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課題・解決手段

本発明は、ある個体(P)において既往性免疫反応がないかまたは少ないCAR-T細胞の連続用量を用いた免疫療法によって、ヒトにおいて癌を処置するための組成物キットおよび方法を提供する。

概要

背景

発明の背景
養子免疫療法は、ウイルス感染または癌などの疾患を処置するための有望な戦略の1つである。養子免疫療法に用いられる細胞は、免疫細胞前駆体分化抗原特異的T細胞の増大、または遺伝子工学によるT細胞もしくは分化した免疫細胞前駆体のリダイレクション(redirection)によって作製することができる(Park, Rosenberg et al. 2011)。

細胞を特定の病理学的細胞に向けるために、内因性TCRの非存在下でもトランスジェニックT細胞受容体(TCR)またはキメラ抗原受容体(CAR)を細胞表面で首尾良く発現させることができる。これらの合成受容体は、1つの融合分子の形で1つまたは複数のシグナル伝達ドメインと結合したターゲティング部分を含むか、または(WO2014039523A1)に記載のように、いくつかの非共有結合的に連結された膜貫通ドメインにある。

非常に多くの研究において、CARの結合部分は、それを発現する免疫細胞活性を特定の分子、好ましくは、腫瘍または病理学的細胞の表面で発現している特定の分子にリダイレクトすることができる。従って、モノクローナル抗体軽鎖可変断片および重鎖可変断片が可動性リンカーでつながっている単鎖抗体(scFv)は非常に効率的な場合がある。受容体またはリガンドドメインに基づく結合部分も首尾良く用いられてきた。このような細胞外ドメインは、当初はCD28、CD3ζ、4-1BBの細胞質領域から導き出されたシグナル伝達ドメインに連結されたか、または第一世代、第二世代、および第三世代のCARではFc受容体γ鎖から導き出されたシグナル伝達ドメインに連結された。CARが病理学的細胞に結合するとシグナル伝達が生じ、脱顆粒サイトカイン放出を含む事象カスケードが誘発され、最終的には標的細胞破壊される。

従って、CARを用いると、細胞傷害性T細胞を、リンパ腫(Jena, Dotti et al. 2010)を含む腫瘍細胞の表面に発現している特定の抗原にリダイレクトし、これらの標的細胞を破壊することが可能になる。

養子免疫療法を用いて患者を処置する現行プロトコール自己細胞移入に基づいている。このアプローチでは、ある特定の患者から回収されたTリンパ球エクスビボ遺伝子組換えされるかまたは選択され、細胞数を増やすためにインビトロで培養され、最終的には患者に再注入される。

操作された免疫細胞の自己移入は、サイトカインストーム、GVHD(自己免疫疾患の場合がある)、または、マウス抗体断片を含む時がある編集された分子に対する免疫反応を含む、望ましくない免疫反応を誘導すると報告された(Villa NY, Rahman MM, McFadden G, Cogle CR. Therapeutics for Graft-versus-Host Disease: From Conventional Therapies to Novel Virotherapeutic Strategies. Lamfers MLM, Chiocca EA, eds. Viruses. 2016;8(3):85. doi:10.3390/v8030085)。

さらに、自家療法は、実際に適用するのには、かなりの技術的障害およびロジスティックな障害に直面する。自家療法を作製するには高価な専用の設備専門職員が必要であり、患者の診断後に短時間で作製しなければならず、多くの場合、患者の前処置免疫機能劣化をもたらし、そのため患者のリンパ球少数で存在する場合があり、十分に機能しないかまたは機能不全にさえなることがある。これらの障害があるために、それぞれの患者の自己細胞調製物は、実質上、新しい製品であり、そのため効力と安全性にはかなりのばらつきがある。

宿主に対する望ましくない免疫反応が少なく、患者全員において使用することができる操作された細胞を提供する必要に応えるために、癌細胞を破壊するように操作された、健常個体由来する細胞が用いられる場合がある。しかしながら、ある個体に由来するT細胞が別の個体に移入された時に宿主にとって有害な場合があり、そのため移植片対宿主病(GvHD)の原因となり、潜在的に重大な組織損傷死亡につながる。急性GVHDまたは慢性GVHDを担う分子機構が少なくとも部分的に突き止められている。同種異系細胞レシピエントにおけるT細胞増殖とGvHDの発症つながり得る特定のTCRによるMHC認識は、ドナーとレシピエントとの間で一致しない。この問題を克服する目的で、内因性TCRの様々なサブユニットをコードするTCR遺伝子の発現を低減するために新たな遺伝子編集法が用いられてきた(Domain-swapped T cell receptors improve the safety of TCR gene therapy.(BethuneMT, GeeMH, Bunse M, et al. Domain-swapped T cell receptors improve the safety of TCR gene therapy. Rath S, ed. eLife. 2016;5:e19095. doi:10.7554/eLife.19095)。

従って、いわゆる「同種異系TCR KO治療用細胞」または「既製の、すぐ使用できる(off the shelve-ready to use-)CART細胞」は、病理学的細胞、癌にリダイレクトされるか、または感染し、GVHDを誘導しないか、もしくは低減したGVHDを誘導するように操作されている。このようなTCR-KO細胞を患者に注入すると、少なくとも2人の小児患者における難治性AMLに罹患している患者ではGVHDが大幅に低減したか、またはGVHDのリスクが大幅に低下し、生存率が上昇した(Gray N, 2016. http://www.biopharmadive.com/news/cellectis-t-cell-therapy-clears-leukemia-in-second-baby/418862/)。

同種異系細胞療法もしくは臓器移植を用いた時に遭遇する、または異所性抗原を発現する自己細胞療法もしくは移植片を用いた時でも遭遇する問題の1つは、個体が、(細胞に由来する)移植片に存在する1種類または複数種の抗原に以前に曝露されており、免疫系によって寛容されない時の、移植された細胞、組織、または臓器(「移植片」)の起こり得る免疫学的反応および拒絶反応にある。万一、前記抗原に再曝露された場合は、「既往反応」が移植片を効率的および/または迅速に拒絶する可能性が高い。

このような状況は特に、移植片が、移植された個体に存在しない(または個体の免疫系によって寛容されない)高分子特徴(例えば、タンパク質、糖、脂質、またはその組み合わせ)を有する時に起こることが知られている。

この事例は、移植片が、過去に個体に曝露されている場合、個体の分子とは異なる分子、例えば、HLAアレル産物を有する時に観察される。

既往反応による移植片拒絶反応は免疫系の様々な区画関与する。従って、拒絶された抗原は、抗体によっておよび/またはTリンパ球の特定の受容体(TCR)によって、認識される。

しかし、特に固形癌を処置するためには、2回以上の連続移植を行い、既往反応(繰り返し曝露されたことに起因する、あらゆる免疫応答)を最小限にすることが望ましい場合がある。

従って、操作されたT細胞養子免疫療法を用いて、癌細胞に由来する抗原を標的とする時に、同じ癌マーカーの同じ抗原または異なる抗原を標的とする反復処置および連続処置を行うことが有用な場合がある。新たな癌、または再発癌の場合に、または難治性癌の場合でさえ、異なる抗原を標的とする連続処置を行うことも有用な場合がある。全ての場合において既往反応を回避し、副作用を最小限にしなければならない。

従って、「同種異系」免疫療法を用いるか「自己」免疫療法を用いるかに関係なく、連続免疫療法の副作用を低減し、このような処置の効率と安全性を改善するために、これらの問題の解決策を突き止めることが強く必要とされている。

本発明における提案された技術的解決策は既往反応を最小限することに関し、また、免疫療法の間に、特に、CAR発現細胞を用いた同種異系免疫療法または自己免疫療法の間に、腫瘍量を実際に、かつかなり減らし、管理しながら、免疫療法に関係する重大な副作用、例えば、一用量または連続用量のT細胞を移植した時の宿主対移植片反応である移植片対宿主病の非存在下で、既往反応を最小限にするかまたは阻害することにも関する。

概要

本発明は、ある個体(P)において既往性免疫反応がないかまたは少ないCAR-T細胞の連続用量を用いた免疫療法によって、ヒトにおいて癌を処置するための組成物キットおよび方法を提供する。

目的

宿主に対する望ましくない免疫反応が少なく、患者全員において使用することができる操作された細胞を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

操作された細胞薬学的に許容されるビヒクルとを含むn個の薬学的単位用量のセットまたはキットを調製するための方法であって、(i)患者PのHLA分子および/またはHLAアレルジェノタイピングおよび/またはフェノタイピングする工程、(ii)(a)Pの細胞に由来するHLA分子および/またはHLAアレルに完全にマッチする細胞の試料、あるいは(a')Pと比較した時に可能な限り少ない数のミスマッチを有する細胞の試料であって、任意で、該細胞が、Pの細胞に由来するHLA分子および/もしくはHLAアレルにマッチするようにさらに遺伝子組換えされているか、または該細胞が任意の潜在的に既往性の分子を発現しないようにさらに遺伝子組換えされている、試料を選択することによって、ヒトドナーからの細胞の少なくとも5つの試料を選択および/または準備する工程、(iii)少なくとも1種類のキメラ抗原受容体(CAR)もしくは1種類のT細胞受容体(TCR)を導入することによって、および/またはTCR遺伝子の少なくとも1種類の成分を不活化することによって、細胞を改変する工程を含む、方法。

請求項2

HLA分子が、HLA-A、HLA-B、HLA-C、HLA-DR、およびその組み合わせから選択される、請求項1記載の方法。

請求項3

(a')の試料のHLAがPのHLAの80%超にマッチする、請求項1または2記載の方法。

請求項4

細胞の試料を選択する工程が、HLA-A、HLA-B、およびHLA-DR遺伝子におけるトリプルホモ接合体を選択することを含む、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。

請求項5

細胞の試料を選択する工程が、HLA-A、HLA-B、およびHLA-DR遺伝子のうちの2つにおけるダブルホモ接合体を選択することを含む、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。

請求項6

ドナーが、(i)データベースにおける自身のHLAタイピングの頻度、(ii)他のドナーと比較した時の自身のHLAタイピング、ならびに任意で、(iii)少なくとも6/6、好ましくは10/10のHLAアレルマッチング分析および選択するコンピュータソフトウェアまたはプログラムを用いたPとのマッチングのレベルに基づいて選択される、請求項1〜5のいずれか一項記載の方法。

請求項7

既往反応および移植片対宿主病リスク下げることを目標として、患者において、異なるドナーから生じた同種異系末梢血細胞の連続(N=移植片の数)処置を実施する使用のための連続注射用量のセットを調製するための方法であって、(a)ドナーバンクに含まれる5人のドナーからなるいくつかの群をランダムサンプリングする工程、(b)HLA-A、HLA-B、およびHLA-DRアレルについて該群内の5人のドナーの遺伝子型を比較する工程、(c)共通するHLA-A、HLA-B、およびHLA-DRアレルを示さない5人のドナーからなる群を選択する工程、(d)工程(c)から得られた群において、該患者の民族集団の少なくとも80%(fmin)、好ましくは90%超、さらにより優先的には95%超の遺伝子型との、HLA-A、HLA-B、およびHLA-DR対立遺伝子の少なくとも50%マッチを示したものを選択する工程、(e)工程(d)から選択されたドナーのそれぞれに由来する同種異系末梢血細胞を操作して、該末梢血細胞におけるTCRの発現を低減させるかまたは損なう工程、(f)任意で、血液試料から、操作された末梢血細胞を増大する工程、ならびに(g)異なるドナーに由来する操作された末梢血細胞を別々に前処置する工程を含む、方法。

請求項8

末梢血細胞が免疫細胞、好ましくはT細胞である、請求項7記載の方法。

請求項9

請求項1〜6のいずれか一項記載の方法によって入手可能なn個の薬学的単位用量のセットまたはキット。

請求項10

表1に記載されたもののいずれか1つとしてのn個の薬学的単位用量のセットまたはキット。

請求項11

請求項7または8記載の方法によって入手可能な連続用量のキット。

請求項12

既往反応および移植片対宿主病のリスクが低い患者に連続注射するための異なる同種異系末梢血細胞を含む、少なくとも2つ、好ましくは少なくとも3つ、より好ましくは少なくとも4つ、さらにより好ましくは少なくとも5つの組成物を含むキットであって、該同種異系末梢血細胞が、それぞれ、HLA-A、HLA-B、およびHLA-DRアレルについてホモ接合性のドナーから選択され、該ドナーが、共通するHLA-A、HLA-B、およびHLA-DRアレルを共有しない、キット。

請求項13

末梢血細胞がT細胞である、請求項12記載のキット。

請求項14

末梢血細胞がT細胞受容体を不活化するように遺伝子操作されている、請求項12または13記載のキット。

請求項15

末梢血細胞にはキメラ抗原受容体が付与されている、請求項12〜14のいずれか一項記載のキット。

技術分野

0001

発明の分野
本発明は、既往反応誘導しないか、またはわずかな既往反応を誘導する、細胞免疫療法に適した、操作された細胞と、薬学的に許容されるビヒクルとを含む、n個の薬学的単位用量のセットに関する。

背景技術

0002

発明の背景
養子免疫療法は、ウイルス感染または癌などの疾患を処置するための有望な戦略の1つである。養子免疫療法に用いられる細胞は、免疫細胞前駆体分化抗原特異的T細胞の増大、または遺伝子工学によるT細胞もしくは分化した免疫細胞前駆体のリダイレクション(redirection)によって作製することができる(Park, Rosenberg et al. 2011)。

0003

細胞を特定の病理学的細胞に向けるために、内因性TCRの非存在下でもトランスジェニックT細胞受容体(TCR)またはキメラ抗原受容体(CAR)を細胞表面で首尾良く発現させることができる。これらの合成受容体は、1つの融合分子の形で1つまたは複数のシグナル伝達ドメインと結合したターゲティング部分を含むか、または(WO2014039523A1)に記載のように、いくつかの非共有結合的に連結された膜貫通ドメインにある。

0004

非常に多くの研究において、CARの結合部分は、それを発現する免疫細胞活性を特定の分子、好ましくは、腫瘍または病理学的細胞の表面で発現している特定の分子にリダイレクトすることができる。従って、モノクローナル抗体軽鎖可変断片および重鎖可変断片が可動性リンカーでつながっている単鎖抗体(scFv)は非常に効率的な場合がある。受容体またはリガンドドメインに基づく結合部分も首尾良く用いられてきた。このような細胞外ドメインは、当初はCD28、CD3ζ、4-1BBの細胞質領域から導き出されたシグナル伝達ドメインに連結されたか、または第一世代、第二世代、および第三世代のCARではFc受容体γ鎖から導き出されたシグナル伝達ドメインに連結された。CARが病理学的細胞に結合するとシグナル伝達が生じ、脱顆粒サイトカイン放出を含む事象カスケードが誘発され、最終的には標的細胞破壊される。

0005

従って、CARを用いると、細胞傷害性T細胞を、リンパ腫(Jena, Dotti et al. 2010)を含む腫瘍細胞の表面に発現している特定の抗原にリダイレクトし、これらの標的細胞を破壊することが可能になる。

0006

養子免疫療法を用いて患者を処置する現行プロトコール自己細胞移入に基づいている。このアプローチでは、ある特定の患者から回収されたTリンパ球エクスビボ遺伝子組換えされるかまたは選択され、細胞数を増やすためにインビトロで培養され、最終的には患者に再注入される。

0007

操作された免疫細胞の自己移入は、サイトカインストーム、GVHD(自己免疫疾患の場合がある)、または、マウス抗体断片を含む時がある編集された分子に対する免疫反応を含む、望ましくない免疫反応を誘導すると報告された(Villa NY, Rahman MM, McFadden G, Cogle CR. Therapeutics for Graft-versus-Host Disease: From Conventional Therapies to Novel Virotherapeutic Strategies. Lamfers MLM, Chiocca EA, eds. Viruses. 2016;8(3):85. doi:10.3390/v8030085)。

0008

さらに、自家療法は、実際に適用するのには、かなりの技術的障害およびロジスティックな障害に直面する。自家療法を作製するには高価な専用の設備専門職員が必要であり、患者の診断後に短時間で作製しなければならず、多くの場合、患者の前処置免疫機能劣化をもたらし、そのため患者のリンパ球少数で存在する場合があり、十分に機能しないかまたは機能不全にさえなることがある。これらの障害があるために、それぞれの患者の自己細胞調製物は、実質上、新しい製品であり、そのため効力と安全性にはかなりのばらつきがある。

0009

宿主に対する望ましくない免疫反応が少なく、患者全員において使用することができる操作された細胞を提供する必要に応えるために、癌細胞を破壊するように操作された、健常個体由来する細胞が用いられる場合がある。しかしながら、ある個体に由来するT細胞が別の個体に移入された時に宿主にとって有害な場合があり、そのため移植片対宿主病(GvHD)の原因となり、潜在的に重大な組織損傷死亡につながる。急性GVHDまたは慢性GVHDを担う分子機構が少なくとも部分的に突き止められている。同種異系細胞レシピエントにおけるT細胞増殖とGvHDの発症つながり得る特定のTCRによるMHC認識は、ドナーとレシピエントとの間で一致しない。この問題を克服する目的で、内因性TCRの様々なサブユニットをコードするTCR遺伝子の発現を低減するために新たな遺伝子編集法が用いられてきた(Domain-swapped T cell receptors improve the safety of TCR gene therapy.(BethuneMT, GeeMH, Bunse M, et al. Domain-swapped T cell receptors improve the safety of TCR gene therapy. Rath S, ed. eLife. 2016;5:e19095. doi:10.7554/eLife.19095)。

0010

従って、いわゆる「同種異系TCR KO治療用細胞」または「既製の、すぐ使用できる(off the shelve-ready to use-)CART細胞」は、病理学的細胞、癌にリダイレクトされるか、または感染し、GVHDを誘導しないか、もしくは低減したGVHDを誘導するように操作されている。このようなTCR-KO細胞を患者に注入すると、少なくとも2人の小児患者における難治性AMLに罹患している患者ではGVHDが大幅に低減したか、またはGVHDのリスクが大幅に低下し、生存率が上昇した(Gray N, 2016. http://www.biopharmadive.com/news/cellectis-t-cell-therapy-clears-leukemia-in-second-baby/418862/)。

0011

同種異系細胞療法もしくは臓器移植を用いた時に遭遇する、または異所性抗原を発現する自己細胞療法もしくは移植片を用いた時でも遭遇する問題の1つは、個体が、(細胞に由来する)移植片に存在する1種類または複数種の抗原に以前に曝露されており、免疫系によって寛容されない時の、移植された細胞、組織、または臓器(「移植片」)の起こり得る免疫学的反応および拒絶反応にある。万一、前記抗原に再曝露された場合は、「既往反応」が移植片を効率的および/または迅速に拒絶する可能性が高い。

0012

このような状況は特に、移植片が、移植された個体に存在しない(または個体の免疫系によって寛容されない)高分子特徴(例えば、タンパク質、糖、脂質、またはその組み合わせ)を有する時に起こることが知られている。

0013

この事例は、移植片が、過去に個体に曝露されている場合、個体の分子とは異なる分子、例えば、HLAアレル産物を有する時に観察される。

0014

既往反応による移植片拒絶反応は免疫系の様々な区画関与する。従って、拒絶された抗原は、抗体によっておよび/またはTリンパ球の特定の受容体(TCR)によって、認識される。

0015

しかし、特に固形癌を処置するためには、2回以上の連続移植を行い、既往反応(繰り返し曝露されたことに起因する、あらゆる免疫応答)を最小限にすることが望ましい場合がある。

0016

従って、操作されたT細胞養子免疫療法を用いて、癌細胞に由来する抗原を標的とする時に、同じ癌マーカーの同じ抗原または異なる抗原を標的とする反復処置および連続処置を行うことが有用な場合がある。新たな癌、または再発癌の場合に、または難治性癌の場合でさえ、異なる抗原を標的とする連続処置を行うことも有用な場合がある。全ての場合において既往反応を回避し、副作用を最小限にしなければならない。

0017

従って、「同種異系」免疫療法を用いるか「自己」免疫療法を用いるかに関係なく、連続免疫療法の副作用を低減し、このような処置の効率と安全性を改善するために、これらの問題の解決策を突き止めることが強く必要とされている。

0018

本発明における提案された技術的解決策は既往反応を最小限することに関し、また、免疫療法の間に、特に、CAR発現細胞を用いた同種異系免疫療法または自己免疫療法の間に、腫瘍量を実際に、かつかなり減らし、管理しながら、免疫療法に関係する重大な副作用、例えば、一用量または連続用量のT細胞を移植した時の宿主対移植片反応である移植片対宿主病の非存在下で、既往反応を最小限にするかまたは阻害することにも関する。

0019

以下の方法が提供される:
1.
本発明は概して、操作された細胞と薬学的に許容されるビヒクルとを含むn個の薬学的単位用量のセットまたはキットを調製するための方法を提供し、本方法は、
(i)患者PのHLA分子および/またはHLAアレルをジェノタイピングおよび/またはフェノタイピングする工程、
(ii)(a)Pの細胞に由来するHLA分子および/またはHLAアレルに完全にマッチする細胞の試料、あるいは
(a')Pと比較した時に可能な限り少ない数のミスマッチを有する細胞の試料であって、任意で、該細胞が、Pの細胞に由来するHLA分子および/もしくはHLAアレルにマッチするようにさらに遺伝子組換えされているか、または該細胞が任意の潜在的に既往性の分子を発現しないようにさらに遺伝子組換えされている、試料
を選択することによって、ヒトドナーからの細胞の少なくとも5つの試料を選択および/または準備する工程、
(iii)少なくとも1種類のキメラ抗原受容体(CAR)もしくは1種類のT細胞受容体(TCR)を導入することによって、および/またはTCR遺伝子の少なくとも1種類の成分を不活化することによって、細胞を改変する工程
を含む。
2.
HLA分子が、HLA-A、HLA-B、HLA-C、HLA-DR、およびその組み合わせから選択される、1に記載の方法が提供され、かつ好ましい。
3.
(a')の試料のHLAがPのHLAの80%超にマッチする、1または2に記載の方法もまた提供される。
4.
細胞の試料を選択する工程が、HLA-A、HLA-B、およびHLA-DR遺伝子におけるトリプルホモ接合体を選択することを含む、1〜3のいずれか一つに記載の方法が提供される。
5.
細胞の試料を選択する工程が、HLA-A、HLA-B、およびHLA-DR遺伝子のうちの2つにおけるダブルホモ接合体を選択することを含む、1〜3のいずれか一つに記載の方法が提供される。
6.
ドナーが、
(i)データベースにおける自身のHLAタイピングの頻度
(ii)他のドナーと比較した時の自身のHLAタイピング、ならびに
任意で、(iii)少なくとも6/6、好ましくは10/10のHLAアレルマッチング分析および選択するコンピュータソフトウェアまたはプログラムを用いたPとのマッチングのレベル
に基づいて選択される、1〜5のいずれか一つに記載の方法が提供される。
7.
別の概略的な局面として、本発明は、既往反応および移植片対宿主病のリスクを下げることを目標として、患者において、異なるドナーから生じた同種異系末梢血細胞の連続(N=移植片の数)処置を実施する使用のための連続注射用量のセットを調製するための方法を提供し、本方法は、
(a)ドナーバンクに含まれる5人のドナーからなるいくつかの群をランダムサンプリングする工程、
(b)HLA-A、HLA-B、およびHLA-DRアレルについて該群内の5人のドナーの遺伝子型を比較する工程、
(c)共通するHLA-A、HLA-B、およびHLA-DRアレルを示さない5人のドナーからなる群を選択する工程、
(d)工程(c)から得られた群において、該患者の民族集団の少なくとも80%(fmin)、好ましくは90%超、さらにより優先的には95%超の遺伝子型との、HLA-A、HLA-B、およびHLA-DR対立遺伝子の少なくとも50%マッチを示したものを選択する工程、
(e)工程(d)から選択されたドナーのそれぞれに由来する同種異系末梢血細胞を操作して、該末梢血細胞におけるTCRの発現を低減させるかまたは損なう工程、
(f)任意で、血液試料から、操作された末梢血細胞を増大する工程、ならびに
(g)異なるドナーに由来する操作された末梢血細胞を別々に前処置する工程
を含む。
8.
末梢血細胞が免疫細胞、好ましくはT細胞である、7に記載の方法が提供される。
9.
別の概略的な局面として、本発明は、上記1〜6のいずれか一つに記載の方法によって入手可能なn個の薬学的単位用量のセットまたはキットを提供する。
10.
表1に記載されたもののいずれか1つとしてのn個の薬学的単位用量のセットまたはキットは、本発明の一部である。
11.
別の概略的な局面として、本発明は、7または8に記載の方法によって入手可能な連続用量のキットを提供する。
12.
別の概略的な局面として、本発明は、
既往反応および移植片対宿主病のリスクが低い患者に連続注射するための異なる同種異系末梢血細胞を含む、少なくとも2つ、好ましくは少なくとも3つ、より好ましくは少なくとも4つ、さらにより好ましくは少なくとも5つの組成物を含むキットであって、該同種異系末梢血細胞が、それぞれ、HLA-A、HLA-B、およびHLA-DRアレルについてホモ接合性のドナーから選択され、該ドナーが、共通するHLA-A、HLA-B、およびHLA-DRアレルを共有しない、キット
を提供する。
13.
別の概略的な局面として、本発明は、末梢血細胞がT細胞である、12に記載のキットを提供する。
14.
別の概略的な局面として、本発明は、末梢血細胞がT細胞受容体を不活化するように遺伝子操作されている、12または13に記載のキットを提供する。
15.
末梢血細胞にはキメラ抗原受容体が付与されている、12〜14のいずれか一つに記載のキットが提供される。
16.
別の概略的な局面として、本発明は、操作された細胞と、薬学的に許容されるビヒクルとを含む、n個の薬学的単位用量のセットまたはキットを調製するための方法を提供し、本方法は、
(a)互いに、共通するHLAアレルがない免疫細胞の少なくとも5つの試料を選択する工程、または
(a)互いに、Pで以前に免疫された人と共通するHLAアレルがない免疫細胞の少なくとも5つの試料を選択する工程、または
(a)互いに、Pで以前に免疫された人と共通するHLA-A、HLA-B、HLA-C、およびHLA-DRアレルがない免疫細胞の少なくとも5つの試料を選択する工程、または
(a)互いに、Pで以前に免疫された人と共通するHLA-A、HLA-B、HLA-C、およびHLA-DRアレルがない免疫細胞の少なくとも5つの試料を選択する工程であって、これらのアレルが一般集団において表される頻度が0.6%より大きく、かつ0.1%以上である、工程、または
(a)互いに、Pで以前に免疫された人と共通するHLA-A、HLA-B、HLA-C、およびHLA-DRアレルがない免疫細胞の少なくとも5つの試料を選択する工程であって、これらのアレルが一般集団において表される頻度が5e-5より大きい、工程
を含む。

0020

別の局面として、本発明は、患者Pの免疫療法のためのn個の薬学的単位用量のセットまたはキットを調製するための方法を提供し、本方法は、
バンクに由来する少なくとも2つのドナー細胞試料から、好ましくは、本発明に従って選択された5人のドナーn=5、T1、T2、T3、T4、T5から、および/もしくはP自身から、標的細胞(T)を準備する工程、または
バンクに由来する少なくとも2つのドナー細胞試料から、好ましくは、5人のドナーn=5、T1、T2、T3、T4、T5から、および/もしくはP自身から、標的細胞(T)を準備する工程、
T、もしくはT1、T2、T3、T4、T5を放射線照射する工程、
Pが、任意の免疫細胞(例えば、妊娠中輸血された血小板、もしくはドナー細胞試料の操作された免疫細胞)に曝露される前および/もしくは曝露された後に、(T)もしくはT1、T2、T3、T4、T5を、処置することが意図される患者Pの免疫細胞(E)と、少なくとも1回接触させる工程、
1:10000〜10000:1、好ましくは100:1〜1:100、さらにより好ましくは20:1、10:1、5:1、1:1、1:5、1:15、1:30、さらにより好ましくは5:1の異なるE:T比で、1日、2日、3日、4日、もしくは5日にわたってエフェクターと接触した標的生細胞の数を、同じ時間の長さにわたって増殖させたエフェクターの非存在下での標的生細胞の数で割ったものを算出することによって、放射線照射済みドナー細胞試料T(Tは、対照として、もしくは抗CART細胞活性を測定する場合、Pの細胞でもよい)に対するEの細胞溶解活性を測定する工程、
Tに対するEの細胞溶解活性を、自身の放射線照射済み免疫細胞(自己系-図5)および別の個体Yに由来する放射線照射済み免疫細胞(T)に対する個体Xのものと比較する工程であって、Xの細胞がYのハプロタイプ一致の細胞、マッチする細胞、もしくはミスマッチする細胞でもよく、XがYの細胞で免疫されていても免疫されていなくてもよく、Xの細胞がYの細胞に3回曝露された後に、Yに対するXのCTL活性が測定される、工程
を含む。

0021

EがCD3/CD28抗体を用いて活性化される、および/またはEが放射線照射済みTと1:10000〜10000:1、好ましくは100:1〜1:100、さらにより好ましくは20:1、10:1、5:1、1:1、1:5、1:15、1:30の異なるE:T比で1回、2回、または3回接触された後に細胞溶解活性が測定される、前記方法が提供される。

0022

標的生細胞は、Eの非存在下での標的細胞の生存率と比べて確かめられる(正規化される)。

0023

前記方法は、比E:T 1:1で、1日、2日、3日、4日にわたってエフェクターと接触した、または5日目の標的生細胞の数を、同じ時間の長さにわたって増殖させたエフェクターの非存在下での標的生細胞の数で割ったものを測定することによって求めた時に、Eが前記標的細胞で3回活性化された時に、0.2超および0.2〜1、好ましくは0.5、さらにより好ましくは1または0.9の細胞溶解活性を有すれば、免疫療法のためにドナー細胞試料Tのオリジナルの細胞を操作するさらなる工程を含む。

0024

本発明は、第2、第3などの処置として、操作されたT1の後に注射されることが意図されるUCARTに対する潜在的なCTL活性を検出するために、E(Pの免疫細胞)を放射線照射済みT2、T3、T4、T5と接触させる工程であって、Eが、操作されたT1で処理された後のPに由来する細胞を含む、工程をさらに含む方法を提供し、
Eの細胞溶解活性は、放射線照射済みT2(Eの非存在下での生細胞T2の数と比べた、E:T2 1:1混合物中の生細胞の数)に対して検出され、対照と比較した時に1未満または0.5未満であれば、T2は破棄され、Pの処置に用いられない場合がある。

0025

本発明は概して、ある個体(P)における既往性反応と比較した時に、前記個体Pにおいて既往性免疫反応を誘導しないか、またはわずかな既往性免疫反応を誘導する、操作された細胞と薬学的に許容されるビヒクルとを含むn個の薬学的単位用量のセットまたはキットを提供し、細胞に由来する免疫原性抗原に以前に曝露され、免疫原性抗原(好ましくは、T細胞依存性抗原)に対してPに獲得免疫があれば、その後に、Pに獲得免疫がある前記細胞に由来する免疫原性抗原を含む、操作された細胞の単位用量が移植される。

0026

本発明は、Pから得られた薬学的単位用量を含む、上記に従う、操作された細胞と、薬学的に許容されるビヒクルとを含む、n個の薬学的単位用量のセットまたはキットを提供する。

0027

Pとは異なるドナーから得られた薬学的単位用量を含む、上記に従う、操作された細胞と、薬学的に許容されるビヒクルとを含む、n個の薬学的単位用量のセットまたはキット。

0028

nが少なくとも5である、上記のいずれか1つに従うn個の薬学的組成物のセットまたはキット。

0029

本発明は概して、それぞれの薬学的単位用量の中にある細胞が少なくとも1種類のCARまたはTCRを含み、前記CARまたはTCRがn個の連続用量において同じである、および/または異なる、上記に従うn個の薬学的単位用量のセットまたはキットを提供する。

0030

本発明は概して、薬学的単位用量の中にある細胞に由来する免疫原性抗原が、少なくとも、http://hla.alleles.org/nomenclature/updates/201606.htmlに記載のようにHLAアレルの少なくとも1つによってコードされる産物を含む、上記のいずれか1つに従うn個の薬学的単位用量のセットまたはキットを提供する。

0031

本発明は、最初に、操作された細胞に由来する免疫原性抗原が患者のものにマッチする薬学的単位用量が用いられ、次いで、ドナーの操作されていない細胞または操作された細胞に由来する免疫原性抗原がドナーPのものとミスマッチする薬学的単位用量が用いられるように、薬学的単位用量が好みの順序で連続的に用いられる、上記のいずれか1つに従う、n個の薬学的単位用量のセットを提供する。

0032

本発明は、癌を予防または処置するための免疫療法における薬として使用するための上記のいずれか1つに従うn個の薬学的単位用量のセットまたはキットを提供する。

0033

前記癌が、再発性難治性の癌または癌合併症、例えば、転移である、上記に従う使用のためのn個の薬学的単位用量のセットまたはキットも提供される。

0034

一局面において、本発明は、それぞれの薬学的単位用量が少なくとも1種類の免疫抑制薬と組み合わされる、上記に従う使用のための、操作された細胞と、薬学的に許容されるビヒクルとを含む、n個の薬学的単位用量のセットまたはキットを提供する。

0035

本発明は、上記に従う使用のための、操作された細胞と、薬学的に許容されるビヒクルとを含む、n個の薬学的単位用量のセットまたはキットであって、それぞれの薬学的単位用量が、X線γ線荷電粒子コルチコステロイド生物製剤、抗体、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ(IMDH)阻害剤、mtor阻害剤、およびその組み合わせから選択される以下の処置の少なくとも1つと組み合わせられる、セットまたはキットを提供する。

0036

本発明は、上記に従う使用のための、操作された細胞と、薬学的に許容されるビヒクルとを含む、n個の薬学的単位用量のセットまたはキットであって、それぞれの薬学的単位用量がフルダラビンおよびシクロホスファミドと組み合わせられる、セットまたはキットを提供する。

0037

それぞれの薬学的単位用量が、45日ごとに、ならびにフルダラビンおよびシクロホスファミドが3〜5日間投与された日の次の日に投与される、上記に従う使用のための、操作された細胞と、薬学的に許容されるビヒクルとを含む、n個の薬学的単位用量のセットまたはキット。

0038

本発明は、CLL、ALL、MMに罹患している患者の連続処置において使用するための、上記に従う使用のための、操作された細胞と、薬学的に許容されるビヒクルとを含む、n個の薬学的単位用量のセットまたはキットを提供する。

0039

本発明は、1〜14のいずれか1つに従う、n個の薬学的単位用量のセットまたはキットを調製するための少なくとも230人のドナーのバンクを提供する。

0040

本発明は、上記のいずれか1つに従う、n個の薬学的単位用量のセットまたはキットを調製するための少なくとも230人のドナーのバンクを提供する。

0041

本発明は、表1に記載のもののいずれか1つとしての、n個の薬学的単位用量のセットまたはキットを提供する。

0042

この態様では、TCRを不活化し、キメラ抗原受容体をコードする遺伝子を各試料に導入するように、表1に記載の細胞試料を操作した。

0043

本発明は、操作された細胞と、薬学的に許容されるビヒクルとを含む、n個の薬学的単位用量のセットまたはキットを調製するための方法を提供し、本方法は、
(a)患者PのHLA分子および/またはHLAアレルをジェノタイピングおよび/またはフェノタイピングする工程、
(b)前記患者Pの既存の抗体および/またはCTL応答を測定および定量する工程、
(c)(i)Pの細胞に由来する免疫原性抗原に完全にマッチするドナー(ドナー細胞試料)を選択することによって、
(ii)Pと比較した時に可能な限り少ない数のミスマッチを有するドナー(ドナー細胞試料)を選択することによって、好ましくは、ペアのドナー間で共通抗原がない試料を選択し、任意で、Pにマッチするように細胞を改変することによって、
ドナーのバンクに由来する細胞の少なくとも5つの試料を選択および/または準備する工程、
(d)少なくとも1種類のCARもしくはTCRを導入することによって、および/またはTCR遺伝子の少なくとも1つの成分を不活化することによって細胞を改変する工程
を含む。

0044

本発明は、操作された細胞と、薬学的に許容されるビヒクルとを含む、n個の薬学的単位用量のセットまたはキットを調製するための方法を提供し、本方法は、
(a)患者PのHLA分子および/またはHLAアレルをジェノタイピングおよび/またはフェノタイピングする工程、
(b)任意で、前記患者Pの既存の抗体および/またはCTL応答を測定および定量する工程、
(c)(iii)Pの細胞に由来する免疫原性抗原に完全にマッチするドナー(ドナー細胞試料)を選択することによって、および/または
(iv)Pと比較した時に可能な限り少ない数のミスマッチを有するドナー(ドナー細胞試料)を選択することによって、好ましくは、ペアのドナー間で共通抗原がない試料を選択することによって、
(v)任意で、Pにマッチするように細胞を改変することによって、
ドナーのバンクに由来する細胞の少なくとも5つの試料を選択および/または準備する工程、
(d)少なくとも1種類のCARもしくはTCRを導入することによって、および/またはTCR遺伝子の少なくとも1つの成分を不活化することによって細胞を改変する工程
を含む。

0045

一局面において、本発明は、操作された細胞と、薬学的に許容されるビヒクルとを含む、n個の薬学的単位用量のセットまたはキットを調製するための方法を提供し、本方法は、
-コンピュータソフトウェアを用いて、
ペアのドナー間で共通抗原がないドナー(ドナー細胞試料)であって、好ましくは、前記抗原が、MHC分子クラスIおよび/もしくはクラスII、より好ましくは、HLA-A、HLA-B、HLA-C、HLA DR、さらにより好ましくは、HLA-A、HLA-B、HLA-C、HLA-DP、HLA-DQ、HLA-DR、HLA-DM、HLA-DOA、HLA-DOBである、ドナー(ドナー細胞試料)、または
ペアのドナー間で共通抗原がないドナー(ドナー細胞試料)であって、好ましくは、前記抗原が、MHC分子クラスIおよび/もしくはクラスII、より好ましくは、HLA-A、HLA-B、HLA-C、HLADR、さらにより好ましくは、HLA-A、HLA-B、HLA-C、HLA-DP、HLA-DQ、HLA-DR、HLA-DM、HLA-DOA、HLA-DOBである、ドナー(ドナー細胞試料)
を選択することによって、ドナーのバンクに由来する細胞を選択および/または準備する工程であって、前記MHC分子の前記アレルが検出される頻度が一般集団において0.1%の間で観察される、工程、
少なくとも1種類のCARもしくはTCRを導入することによって、および/またはTCR遺伝子の少なくとも1つの成分を不活化することによって、細胞を改変する工程
を含む。

0046

本発明は、操作された細胞と、薬学的に許容されるビヒクルとを含む、n個の薬学的単位用量のセットまたはキットを調製するための方法を提供し、本方法は、
(e)任意で、患者PのHLA分子および/またはHLAアレルをジェノタイピングおよび/またはフェノタイピングする工程、
(f)任意で、前記患者Pの既存の抗体および/またはCTL応答を測定および定量する工程、
(g)(vi)Pと比較した時に可能な限り少ない数のミスマッチを有するドナー(ドナー細胞試料)を選択し、好ましくは、ペアのドナー間で共通抗原がない試料を選択し、
(vii)Pにマッチするように細胞を改変することによって
ドナーのバンクに由来する細胞の少なくとも5つの試料を選択および/または準備する工程、
(e)少なくとも1種類のCARもしくはTCRを導入することによって、および/またはTCR遺伝子の少なくとも1つの成分を不活化することによって細胞を改変する工程
を含む。

0047

本発明は概して、ある個体(P)における既往性反応と比較した時に、前記個体Pにおいて既往性免疫反応を誘導しないか、またはわずかな既往性免疫反応を誘導する連続療法として使用するための、操作された細胞と、薬学的に許容されるビヒクルとを含む、n個の薬学的単位用量のセットまたはキットであって、細胞に由来する免疫原性抗原に以前に曝露され、免疫原性抗原(好ましくは、T細胞依存性抗原)に対してPに獲得免疫があれば、次いで、その後に、Pに獲得免疫がある、前記細胞に由来する免疫原性抗原を含む、操作された細胞の単位用量が移植される、セットまたはキットを提供する。

0048

本発明はまた、単独で、または少なくとも1種類の免疫抑制薬と組み合わせて使用するための、操作された細胞と、薬学的に許容されるビヒクルとを含む、n個の薬学的単位用量のセットまたはキットも提供する。

0049

別の局面において、本発明はまた、同じ細胞試料または同じ操作された細胞の連続用量が連続療法または再投薬(redosing)として用いられる、上記のような、少なくとも1種類の免疫抑制薬と組み合わせて使用するための、操作された細胞と、薬学的に許容されるビヒクルとを含む、n個の薬学的単位用量のセットまたはキットも提供する。

0050

別の局面において、本発明はまた、X線、γ線、荷電粒子、コルチコステロイド、生物製剤、抗体、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ(IMDH)阻害剤、mtor阻害剤、およびその組み合わせから選択される処置の少なくとも1つと組み合わせた、上記のいずれか1つに従う、操作された細胞と、薬学的に許容されるビヒクルとを含む、n個の薬学的単位用量のセットまたはキットも提供する。

0051

別の局面において、本発明はまた、コルチコステロイド、生物製剤、抗体、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ(IMDH)阻害剤、mtor阻害剤、およびその組み合わせから選択される処置の少なくとも1つと組み合わせた、上記のいずれか1つに従う、操作された細胞と、薬学的に許容されるビヒクルとを含む、n個の薬学的単位用量のセットまたはキットも提供する。

0052

別の局面において、本発明はまた、少なくとも2種類の免疫抑制薬物と組み合わされた状態で使用するための、操作された細胞と、薬学的に許容されるビヒクルとを含む、上記に従う、操作された細胞と、薬学的に許容されるビヒクルとを含む、n個の薬学的単位用量のセットまたはキットも提供する。

0053

別の局面において、本発明はまた、フルダラビンおよびシクロホスファミドと組み合わせて使用するための、またはフルダラビンおよびシクロホスファミドと組み合わされる、上記に従う、操作された細胞と、薬学的に許容されるビヒクルとを含む、n個の薬学的単位用量のセットまたはキットも提供する。

0054

さらに別の局面において、本発明はまた、フルダラビンおよびシクロホスファミドと組み合わせて使用するための、上記のいずれか1つに従う、操作された細胞と、薬学的に許容されるビヒクルとを含む、n個の薬学的単位用量のセットまたはキットであって、前記単位用量が、45日ごとに、フルダラビンおよびシクロホスファミドが3〜5日間投与された日の次の日に投与される、セットまたはキットも提供する。

0055

別の局面において、本発明はまた、CLLに罹患している患者において使用するための、上記に従う、操作された細胞と、薬学的に許容されるビヒクルとを含む、n個の薬学的単位用量のセットまたはキットも提供する。

0056

別の局面において、本発明はまた、n個の用量のそれぞれがPから得られた、上記に従う、操作された細胞と、薬学的に許容されるビヒクルとを含む、n個の薬学的単位用量のセットまたはキットも提供する。

0057

一局面において、本発明はまた、n個の用量のそれぞれがドナーから得られた、上記に従うn個の薬学的単位用量のセットまたはキットも提供する。

0058

一局面において、本発明はまた、n個の用量のそれぞれが、異なるドナーから得られ、Pとは異なる、上記に従うn個の薬学的単位用量のセットまたはキットも提供する。

0059

一局面において、本発明はまた、nが少なくとも5である、上記のn個の薬学的組成物のセットまたはキットも提供する。

0060

一局面において、本発明はまた、上記のいずれか1つに従うn個の薬学的単位用量のセットまたはキットも提供し、それぞれの薬学的単位用量の細胞は、少なくとも1種類のCARまたはTCRを含み、n個の連続用量において前記CARまたはTCRが同じおよび/または異なる。

0061

一局面において、本発明はまた、HLA系因子のWHO命名委員会(WHO Nomenclature Committee for Factors of theHLASystem)のSteven G. E. Marsh により編集され、
HLA (2016) 88:142-51. Human Immunology (2016) 77:1309-17. International Journal of Immunogenetics (2016) 43:320-9において公開された、http://hla.alleles.org/nomenclature/updates/201606.htmlに記載のように、特定日と、修正されているのであれば修正日と共に、Nomenclature | How an allele is named | Nomenclature Reports | Nomenclature Updates | Nomenclature Committee | HLA WorkshopsNomenclature for Factors of the HLA System- June 2016において公開されたように、細胞に由来する免疫原性抗原が、少なくとも、HLAアレルの少なくとも1つによってコードされる産物を含む、上記のいずれか1つに従うn個の薬学的単位用量のセットまたはキットも提供する。

0062

これらのアレルが最初に特定された日はデータベースにおいて示される。

0063

さらに、同封されているAnnex Iは、2018年6月29日に、http://hla.alleles.org/nomenclature/updates/201606.htmlにおいて特定されたアレルを複写したものである。

0064

本発明は、Annex Iでも報告され、2017年6月30日以前および2017年6月30日付の、http://hla.alleles.org/nomenclature/updates/201606.htmlに記載のような完成した(finished)数のアレルを含む。

0065

操作された細胞に由来する免疫原性抗原は、MHCの分子と、キメラ抗原受容体を含む他の分子を含む。

0066

一局面において、本発明はまた、n個の用量のセットまたはキットが連続療法として使用するためのものである、上記のいずれか1つに従うn個の薬学的単位用量のセットまたはキットも提供する。

0067

本発明によるn個の薬学的単位用量のセットまたはキットの各用量が、これを必要とする患者Pに順次投与され、2つの投与の時間間隔が1時間〜20年である。

0068

一局面において、本発明はまた、n個の用量のセットまたはキットが、連続療法として使用するために提供される、上記のいずれか1つに従うn個の薬学的単位用量のセットまたはキットを提供し、前記連続療法は、最初に、患者Pのものと完全にマッチする、操作された細胞に由来する免疫原性抗原を含む用量、次に、元々マッチするドナーに由来し、操作された、Pのものにマッチする細胞、または癌を標的とするだけでなく、Pの細胞に由来する免疫原性抗原と可能な限りマッチするように操作された細胞を投与する工程を含む。

0069

Pに完全にマッチする細胞の場合(操作された細胞に由来する免疫原性抗原が、Pの細胞に由来する免疫原性抗原に完全にマッチする)、細胞は最も好ましくは、元々Pに由来し、好ましくは、Pが健康だった時に得られたものである。

0070

本発明に従って、マッチするとは、最も好ましくは、細胞がPに由来しない時に、2つのAマーカー、2つのBマーカー、2つのCマーカー、2つのDRB1マーカー、および2つのDQの10個のうち少なくとも10のHLAマーカー(アレル)が、Pにマッチする10(10/10)ことを意味する。

0071

これより少ないマッチングが許容されることがあり、ミスマッチの限界は10個のうち2個のミスマッチと設定され、いくらかのミスマッチが、下記で定義されるように回避しなければならない。

0072

例えば、成人ドナーは、8つのHLAマーカー(2つのAマーカー、2つのBマーカー、2つのCマーカー、2つのDRB1マーカー)のうち少なくとも6つに、好ましくは、8つのうち少なくとも7つにマッチしなければならない。

0073

最初の材料として臍帯血細胞を用いるのであれば、臍帯血ユニットは、HLA-A、HLA-B、およびHLA-DRB1で6つのマーカーのうち少なくとも4つ(4/6)にマッチしなければならず、ミスマッチは2個以下でなければならない。

0074

マッチするドナーの場合、細胞は、最も好ましいものから、あまり好ましくないものの順序で10/10、9/9、8/8、7/7、6/6個のHLAマッチングがある、マッチする双生児同胞、ドナーに由来してもよく、Pにマッチするように操作された、このような任意の細胞に由来してもよい。操作された細胞の第3のカテゴリーは、2つのHLAミスマッチがある細胞を含む、本発明によるn個の薬学的単位用量のセットまたはキットに存在してもよい。もっと後の場合では、Pが、細胞に由来する同じ抗原に2回曝露されないように、セットまたはキットの細胞は、そのセットまたはキットの他のどの細胞試料とも同じミスマッチを有してはならない。

0075

Pが移植片、細胞組織、または臓器から既に利益を得ていたら、セットまたはキット内の細胞は、そのセットまたはキット内の他のどの細胞試料とも同じミスマッチを有してはならず、もしあれば以前の移植片にあるものとも同じミスマッチを有してはならない。

0076

本発明は、Pと2個以下のミスマッチを有する細胞からなるn個の薬学的単位用量のセットまたはキットを意図し、前記2個のミスマッチは全てのn個の薬学的単位用量において異なり、任意で、Pが骨髄移植を受けていない限り、ミスマッチは、Pに移植された以前の移植片から発現される。もっと後の場合では、n個の薬学的単位用量のセットまたはキットは、n個の薬学的単位用量において、これらの間で2個以下のミスマッチを有し、移植片のHLAを有する細胞からならなければならない。

0077

全ての場合において、操作された細胞に由来する免疫原性抗原は、個体が既に免疫されている、あらゆる免疫原性抗原を発現すること、または有することを、回避しなければならない。これは、Pにおける既存の免疫応答を特定することによって成し遂げられる。

0078

HLA(またはHLAタイピング)の検出レベルは、少なくとも、血清学によるものであり、例えば、微量リンパ球傷害性試験(microlymphocytotoxicity test)を用いてPに存在するAbを分析することによるものであり、良くても、当技術分野において公知の分子的方法によるものである。

0079

Pには、連続処置として、最初に、患者Pのものに完全にマッチする、操作された細胞に由来する免疫原性抗原を含む用量が与えられ、次いで、患者のものにマッチしないn個の用量の、ドナーの操作された細胞に由来する免疫原性抗原を含む用量が与えられてもよい。

0080

言い換えると、(HLA分子の点で)Pに完全にマッチするCAR-T細胞が、好ましくは、最初にPに投与され(自己移入、マッチする個体、双生児、同胞、ハプロタイプ一致の細胞、MHC分子を有さないように操作された同種異系細胞、またはPにマッチするように操作された同種異系細胞)、次いで、これが入手できなければ、Pを同じ抗原に二回曝露することを回避するために、ペアで共通抗原がない同種異系細胞が投与される。さらに、特定のミスマッチが回避され、特定の有害な連続注射が回避される(回避すべき連続用量の特定の組み合わせについては以下を参照されたい)。

0081

一局面において、本発明はまた、癌を予防または処置するための免疫療法における薬として使用するための、上記のいずれか1つに従うn個の薬学的単位用量のセットまたはキットも提供する。

0082

一局面において、本発明はまた、再発性難治性の癌または癌合併症、例えば、転移を処置するための、上記に従うn個の薬学的単位用量のセットまたはキットも提供する。

0083

一局面において、本発明はまた、表1に記載のもののいずれか1つとしてのn個の薬学的単位用量のセットまたはキットも提供する。

0084

一局面において、本発明はまた、上記のいずれか1つに従うn個の薬学的単位用量のセットまたはキットを調製するための少なくとも230人のドナーのバンクも提供する。

0085

一局面において、本発明はまた、操作された細胞と、薬学的に許容されるビヒクルとを含む、n個の薬学的単位用量のセットまたはキットを調製するための方法を提供し、本方法は、
(i)患者PのHLA分子および/またはHLAアレルをジェノタイピングおよび/またはフェノタイピングする工程(任意)、
(ii)前記患者Pの既存の抗体および/またはCTL応答を測定および定量する工程(任意)、
(iii)(a)Pの細胞に由来する免疫原性抗原に完全にマッチする細胞の試料を選択することによって、または
(a')Pと比較した時に可能な限り少ない数のミスマッチを有する細胞の試料を選択し、
細胞がPにマッチするように細胞を改変するか、もしくは
既往反応を潜在的に誘導する、細胞に由来する抗原を細胞が発現しないように細胞を改変することによって、または
(a'')互いに共通抗原の可能性が少なく、Pが以前に免疫されたものと共通抗原の可能性が少ない試料を選択することによって、
ヒトドナーからの細胞の少なくとも5つの試料を選択および/または準備する工程、
(iv)少なくとも1種類のCARもしくは1種類のTCRを導入することによって、および/またはTCR遺伝子の少なくとも1つの成分を不活化することによって、細胞を改変する工程
を含む。

0086

一局面において、本発明は、操作された細胞と、薬学的に許容されるビヒクルとを含む、n個の薬学的単位用量のセットまたはキットを調製するための方法を提供し、本方法は、
患者PのHLA分子および/もしくはHLAアレルをジェノタイピングおよび/もしくはフェノタイピングする工程(任意)、
前記患者Pの既存の抗体および/もしくはCTL応答を測定および定量する工程(任意)、
- Pの細胞に由来する免疫原性抗原に完全にマッチする細胞の試料、もしくは
- Pと比較した時に可能な限り少ない数のミスマッチを有する細胞の試料
を選択することによって、または
- PのHLAアレルに細胞がマッチするように細胞を改変する、もしくは
-既往反応を潜在的に誘導する、細胞に由来する抗原を細胞が発現しないように細胞を改変することによって、または
- 互いに共通抗原がなく、かつPが以前に免疫されたものと共通抗原がない試料を選択することによって、
ヒトドナーからの細胞の少なくとも5つの試料を選択および/もしくは準備する工程、
(v)少なくとも1種類のCARもしくは1種類のTCRを導入することによって、および/またはTCR遺伝子の少なくとも1つの成分を不活化することによって細胞を改変する工程
を含む。

0087

一局面において、本発明は、操作された細胞と、薬学的に許容されるビヒクルとを含む、n個の薬学的単位用量のセットまたはキットを調製するための方法を提供し、本方法は、
互いに共通抗原がなく、かつPが以前に免疫されたものと共通抗原がない試料を選択することによって、ヒトドナーからの細胞の少なくとも5つの試料を選択および/または準備する工程、
(vi)少なくとも1種類のCARもしくは1種類のTCRを導入することによって、および/またはTCR遺伝子の少なくとも1つの成分を不活化することによって、細胞を改変する工程
を含む。

0088

n個の用量がそれぞれPから得られている、本発明の操作された細胞と、薬学的に許容されるビヒクルとを含む、n個の薬学的単位用量のセットまたはキット。

0089

n個の用量がそれぞれドナーから得られており、ドナーの少なくとも1つがPである、上記に従うn個の薬学的単位用量のセットまたはキット。

0090

n個の用量がそれぞれ異なるドナーから得られており、Pとは異なる、上記に従うn個の薬学的単位用量のセットまたはキット。

0091

nが少なくとも5である、上記に従うn個の薬学的組成物のセットまたはキット。

0092

それぞれの薬学的単位用量の細胞が少なくとも1種類のCARまたは1つのTCRを含み、前記CARまたはTCRがn個の連続用量において同じ、および/または異なる、上記に従うn個の薬学的単位用量のセットまたはキット。

0093

細胞に由来する免疫原性抗原が、http://hla.alleles.org/nomenclature/updates/201606.htmlに記載のように、少なくとも、HLAアレルの少なくとも1つによってコードされる産物を含む、上記に従うn個の薬学的単位用量のセットまたはキット。

0094

細胞に由来する免疫原性抗原が、以下の遺伝子座:HLA-A、HLA-B、HLA-C、HLA-DP、HLA-DQ、およびHLA-DR、またはその組み合わせによってコードされる産物の変種アレルである、上記に従うn個の薬学的単位用量のセットまたはキット。

0095

Pの細胞にマッチする操作された細胞が、7/7、好ましくは8/8、より好ましくは9/9、理想的には10/10のスコアで、Pの細胞のHLAタイピングを用いたHLAタイピング、好ましくは(分子HLAタイピング)、より好ましくは高精度分子タイピング]と一致する、上記に従うn個の薬学的単位用量のセットまたはキット。

0096

n個の用量の少なくとも1つのHLAタイピング、好ましくは、n個の用量全てのHLAタイピングが、HLA-A、HLA-B、HLA-C、DRB1、およびDQB1遺伝子座において10/10の高精度マッチであることを特徴とする、上記のいずれか1つに従うn個の薬学的単位用量のセットまたはキット。

0097

n個の用量の少なくとも1つのHLAタイピングが、患者PのHLAタイピングに(6/6または7/7、好ましくは8/8、より好ましくは9/9または10/10のスコアで)マッチし、HLA-A、HLA-B、HLA-C、HLA-DRB1、またはDQB1遺伝子座から選択される遺伝子座において、多くても1個のミスマッチ、好ましくは、HLA-A、HLA-B、HLA-DRB1、またはDQB1遺伝子座から選択される遺伝子座、より好ましくはHLA-DQ、あまり好ましくないがHLA-Cにおいて1個のミスマッチを含むことを特徴とする、上記に従うn個の薬学的用量のセットまたはキット。

0098

上記のいずれか1つに従うn個の薬学的単位用量のセットまたはキットであり、
n個の用量のドナーの操作されていない細胞または操作された細胞に由来する免疫原性抗原が患者ものにマッチし、
Pのものにマッチする操作されていない細胞または操作された細胞に由来する免疫原性抗原が最初に用いられ、ミスマッチがあれば、Pが同じ抗原に二度曝露されないように、操作されていない細胞または操作された細胞に由来するミスマッチする免疫原性抗原が、(他方の後に)使用される単位用量のそれぞれにおいて異ならなければならない
ように、用量が連続療法において好みの順序で用いられる。Pにおいて免疫反応が生じた場合でさえ、Pが免疫反応を生じた抗原に、Pは再度曝露される。

0099

従って、n個の用量のうちのn-m(n≧m≧2)のドナーの操作されていない細胞または操作された細胞に由来する免疫原性抗原が全て患者のものにマッチし、Mkが、m個の連続したマッチしない用量のk番目に存在する、Pにマッチしない免疫原性抗原のセットであれば、これらのm個の投与される用量のk番目(k≧2)は、M1、M2、…、M(k-1)の和集合(union)に存在する免疫原性抗原を有してはならない。さらに、M1は、個体が既に免疫されている、あらゆる免疫原性抗原を回避してもよい。

0100

免疫原性抗原の全てが患者のものに完全にマッチする操作された細胞を含む用量が他の用量の前に投与され、その後に、ミスマッチレベルが増えて他の用量が投与される、上記に従うn個の薬学的単位用量のセットまたはキット。

0101

免疫原性抗原が患者の免疫原性抗原に完全にマッチしない操作された細胞の用量が、患者とのミスマッチが増加する順序で投与され、同じ数の前記ミスマッチを有する場合は、好ましい順序は以下の通りである:
- (Aのミスマッチに既に曝露されていれば)、(Bのミスマッチ)を使用した後に(DQB1のミスマッチ)を使用する、
- (Aのミスマッチに既に曝露されていれば)、(Cのミスマッチ)を使用した後に(DQB1のミスマッチ)を使用する、
- (Cのミスマッチに既に曝露されていれば)、(Aのミスマッチ)を使用した後に(Bのミスマッチ)を使用する、
- (Cのミスマッチに既に曝露されていれば)、(Aのミスマッチ)を使用した後に(DRB1のミスマッチ)を使用する、
- (Cのミスマッチに既に曝露されていれば)、(DQB1のミスマッチ)を使用した後に(DRB1のミスマッチ)を使用する、
- (DPB1のミスマッチに既に曝露されていれば)、(DQB1のミスマッチ)を使用した後に(DRB1のミスマッチ)を使用する、
- (DQB1のミスマッチに既に曝露されていれば)、(Aのミスマッチ)を使用した後に(Bのミスマッチ)を使用する、
- (DQB1のミスマッチに既に曝露されていれば)、(Aのミスマッチ)を使用する、
- (DQB1のミスマッチに既に曝露されていれば)、(Cのミスマッチ)を使用した後に(Aのミスマッチ)を使用する、
- (DPB1のミスマッチに既に曝露されていれば)、(DRB3,4,5のミスマッチ)を使用した後に(Cのミスマッチ)を使用する、
- (DQB1のミスマッチに既に曝露されていれば)、(Aのミスマッチ)を使用した後に(DRB3,4,5のミスマッチ)を使用する、
- (DPB1、DRB3,4,5のミスマッチに既に曝露されていれば)、(DQB1のミスマッチ)を使用した後に(Cのミスマッチ)を使用する、
- (C、DRB3,4,5、DQB1、DPB1のミスマッチに既に曝露されていれば)、(Aのミスマッチ)を使用した後に(B,DRB1のミスマッチ)を使用する、
n個の薬学的単位用量のセットまたはキット。

0102

体重1キログラムあたりの操作された細胞の用量について、以下のマッチ:
体重1キログラムあたり>3x107個の操作された細胞以上を含む用量の場合は少なくとも6/6HLAのマッチ、
体重1キログラムあたり>4x107個の操作された細胞以上を含む用量の場合は少なくとも5/6 HLAのマッチ、
体重1キログラムあたり>5x107個の操作された細胞以上を含む用量の場合は少なくとも4/6 HLAのマッチ
推奨されることを特徴とする、上記のいずれか1つに従うn個の薬学的用量のセットまたはキット。

0103

ヒト集団におけるPにマッチしないHLAアレルのそれぞれの頻度が6%未満であるが、0.1%超であることを特徴とする、上記のいずれか1つに従うn個の薬学的単位用量のセットまたはキット。

0104

ハプロタイプA/DRB1の点でPとミスマッチするHLAアレルを有する操作された細胞に続いて、ハプロタイプB/Cの点でPとミスマッチするHLAアレルを有する操作された細胞に続いて、ハプロタイプDQの点でPとミスマッチするHLAアレルを有する操作された細胞の連続投与を回避すべきことを特徴とする、上記のいずれか1つに従うn個の薬学的単位用量のセットまたはキット。

0105

前記操作された初代細胞がPとHLAハプロタイプ一致であることを特徴とする、上記のいずれか1つに従うn個の薬学的単位用量のセットまたはキット。

0106

各用量にある前記操作された細胞が、健常細胞と比較した時に病理学的細胞上で構成的もしくは一時的に過剰発現している分子、または病理学的細胞上でしか発現していない分子を標的とする少なくとも1種類のCARおよび/またはTCRを発現する、上記のいずれか1つに従うn個の薬学的単位用量のセットまたはキット。

0107

前記少なくとも1種類のCARまたはTCRが、DR4、CD19、CD123、CD20、CD22、CD38、CD30、CS-1、CLL-1、HSP70、BCMA、VEGF、DR4、GD2、癌精巣(CT)抗原、MUC1、GD2、oアセチルGD2、HM1.24(CD317)、CYP1B1、SP17、PRAME、ウィルムス腫瘍1(WT1)、熱ショックタンパク質gp96、甲状腺刺激ホルモン受容体(TSHR);CD171;CS-1(CD2サブセット1、CRACCSLAMF7、CD319、および19A24);C型レクチン様分子-1(CLL-1);ガングリオシドGD3(aNeu5Ac(2-8)aNeu5Ac(2-3)bDGalp(]-4)bDGlcp(l-l)Cer);Tn抗原(TnAg);Fms様チロシンキナーゼ3(FLT3);CD38;CD44v6;B7H3(CD276);KIT(CD117);インターロイキン-13受容体サブユニットα-2(IL-13Ra2);インターロイキン11受容体α(IL-llRa);前立腺幹細胞抗原(PSCA);プロテアーゼセリン21(PRSS21);血管内皮増殖因子受容体2(VEGFR2);ルイス(Y)抗原;CD24;血小板由来増殖因子受容体β(PDGFR-β);stage-specific embryonic antigen-4(SSEA-4);Mucin 1, cell surface associated (MUC1);上皮増殖因子受容体(EGFR);神経細胞接着分子(NCAM);炭酸脱水酵素IX(CAIX);Proteasome(Prosome, Macropain)サブユニット、β型、9(LMP2);エフリンA型受容体2(EphA2);フコシルGM1;シアリルルイス接着分子(sLe);ガングリオシドGM3(aNeu5Ac(2-3)bDGalp(l-4)bDGlcp(l-l)Cer;TGS5;高分子量-黒色腫関連抗原(HMWMAA);o-アセチル-GD2ガングリオシド(OAcGD2);葉酸受容体β;腫瘍内皮マーカー1(TEM1/CD248);tumor endothelial marker 7-related(TEM7R);クローディン6(CLDN6);G protein-coupled receptor class C group 5, member D(GPRC5D);chromosome X open reading frame 61(CXORF61);CD97;CD179a;未分化リンパ腫キナーゼ(ALK);ポリシアル酸胎盤特異的1(PLAC1);hexasaccharide portion of globoH glycoceramide (GloboH);乳腺分化抗原(NY-BR-1);ウロプラキン2(UPK2);A型肝炎ウイルス細胞受容体1(HAVCR1);アドレノセプターβ3(ADRB3);パンネキシン(pannexin)3(PANX3);Gタンパク質共役受容体20(GPR20);リンパ球抗原6複合体、遺伝子座K9(LY6K);嗅覚受容体51E2(OR51E2);TCR Gamma Alternate Reading Frame Protein(TARP);ウィルムス腫瘍タンパク質(WT1);ETS translocation-variant gene 6, located on chromosome 12p(ETV6-AML);精子タンパク質17(SPA17);X Antigen Family, Member 1A(XAGE1);アンジオポエチン結合細胞表面受容体2(Tie2);黒色腫癌精巣抗原-1(MAD-CT-1);黒色腫癌精巣抗原-2(MAD-CT-2);Fos関連抗原1;p53変異体ヒトテロメラーゼ逆転写酵素(hTERT);sarcoma translocation breakpoints;melanoma inhibitor of apoptosis(ML-IAP);ERG(transmembrane protease, serine 2(TMPRSS2)ETS融合遺伝子);N-アセチルグルコサミニル-トランスフェラーゼV(NA17);ペアードボックスタンパク質Pax-3(PAX3);アンドロゲン受容体サイクリンB1;v-myc avian myelocytomatosis viral oncogene neuroblastoma derived homolog(MYCN);RasホモログファミリーメンバーC(RhoC);チトクロムP450 1B1(CYP1B1);CCCTC結合因子(ジンクフィンガータンパク質)様(BORIS);Squamous Cell Carcinoma Antigen Recognized By T Cells 3(SART3);ペアードボックスタンパク質Pax-5(PAX5);プロアクロシン結合タンパク質sp32(OY-TES1);リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ(LCK);A kinase anchor protein 4(AKAP-4);synovial sarcoma, X breakpoint 2 (SSX2);CD79a;CD79b;CD72;白血球関連免疫グロブリン様受容体1(LAIR1);Fc fragment ofIgAreceptor(FCAR);白血球免疫グロブリン様受容体サブファミリーAメンバー2(LILRA2);CD300分子様ファミリーf(CD300LF);C型レクチンドメインファミリー12メンバーA(CLEC12A);骨髄ストローマ細胞抗原2(BST2);EGF様モジュール含有ムチンホルモン受容体様2(EMR2);リンパ球抗原75(LY75);グリピカン-3(GPC3);Fc受容体様5(FCRL5);および免疫グロブリンλ様ポリペプチド1(IGLL1)、ならびに、好ましくは、DR4、CD19、CD123、CD20、CD22、CD38、CD30、CS-1、CLL-1、HSP70、BCMA、VEGF、DR4、GD2、O-アセチルGD2、癌精巣(CT)抗原、MUC1、MUC16、HM1.24(CD317)、CYP1B1、SP17、PRAME、ウィルムス腫瘍1(WT1)、熱ショックタンパク質gp96、クローディン18.2、およびその組み合わせより選択される、その組み合わせからなる群より選択される分子に特異的である、上記のいずれか1つに従うn個の薬学的単位用量のセットまたはキット。

0108

免疫療法における薬として使用するための、上記のいずれか1つに従うn個の薬学的単位用量のセットまたはキット。

0109

癌を予防または処置するための免疫療法における薬として使用するための、上記のいずれか1つに従うn個の薬学的単位用量のセットまたはキット。

0110

慢性ウイルス感染を除去するための、感染症を予防または処置するための免疫療法における薬として使用するための上記のいずれか1つに従うn個の薬学的単位用量のセットまたはキット。

0111

再発性難治性の癌または癌合併症、例えば、転移を処置するための上記のいずれか1つに従うn個の薬学的単位用量のセットまたはキット。

0112

表1に記載のように、上記のいずれか1つに従うn個の薬学的単位用量のセットまたはキット。

0113

血液癌、固形癌、または血液癌および固形癌を処置するための上記のいずれか1つに従うn個の薬学的単位用量のセットまたはキット。

0114

連続的癌、連続的血液癌、連続的固形癌、または連続的血液癌および固形癌を処置するための上記のいずれか1つに従うn個の薬学的単位用量のセットまたはキット。

0115

血液癌または血液悪性腫瘍とは、血液およびリンパ系に影響を及ぼす癌を意味する。癌は造血組織(例えば、骨髄)において発生する場合もあり、免疫系の細胞において発生する場合もある。血液悪性腫瘍のいくつかのタイプには、白血病非ホジキンリンパ腫ホジキンリンパ腫多発性骨髄腫が含まれる。血液癌には、組織において発生したリンパ節の血液中にある任意の細胞、および血液中を循環する任意の細胞が含まれる。

0116

各用量が、別の抗癌薬、抗GVHD薬物と組み合わせて別の薬物と併用され、前記用量中の操作された細胞が前記薬物に対して耐性になるように操作されている、上記のいずれか1つに従うn個の薬学的単位用量のセットまたはキット。

0117

操作された細胞が、TCRαサブユニットをコードする少なくとも1つの不活化された遺伝子を含み、操作された細胞が、TCRαサブユニットアレルをコードする少なくとも1つの不活化された遺伝子を含む、上記のいずれか1つに従うn個の薬学的単位用量のセットまたはキット。

0118

操作された細胞が、不活化されたβ2ミクログロブリン遺伝子、不活化されたCTIIA遺伝子、またはPのものにマッチするMHC分子の遺伝子改変を含む、上記のいずれか1つに従うn個の薬学的単位用量のセットまたはキット。

0119

操作された細胞が、TCRサブユニットをコードする少なくとも1つの不活化された遺伝子と、不活化されたβ2ミクログロブリン遺伝子を含む、上記に従う、操作された細胞と、薬学的に許容されるビヒクルとを含む、n個の薬学的単位用量のセットまたはキット。

0120

操作された細胞が、TCRαサブユニットをコードする少なくとも1つの不活化された遺伝子と、不活化されたCTIIA遺伝子を含む、上記に従う、操作された細胞と、薬学的に許容されるビヒクルとを含む、n個の薬学的単位用量のセットまたはキット。

0121

操作された細胞が、TCRαサブユニットをコードする少なくとも1つの不活化された遺伝子と、PのものにマッチするMHC分子の遺伝子改変を含む、上記に従う、操作された細胞と、薬学的に許容されるビヒクルとを含む、n個の薬学的単位用量のセットまたはキット。

0122

操作された細胞が、TCRαサブユニットをコードする少なくとも1つの不活化された遺伝子と、不活化されたCTIIA遺伝子と、PのものにマッチするMHC分子の遺伝子改変を含む、上記に従う、操作された細胞と、薬学的に許容されるビヒクルとを含む、n個の薬学的単位用量のセットまたはキット。

0123

少なくとも1つの用量における操作された細胞が、抗癌薬に対する耐性を付与する欠失、挿入、または変異を含む、上記のいずれか1つに従うn個の薬学的単位用量のセットまたはキット。

0124

少なくとも1つの用量における操作された細胞が、CAR-T細胞の活性に影響を及ぼす、抗癌薬に対する耐性を付与する欠失、挿入、または変異を含む、上記のいずれか1つに従うn個の薬学的単位用量のセットまたはキット。

0125

少なくとも1つの用量における操作された細胞が、抗癌薬に対する耐性を付与する欠失、挿入、または変異を含み、抗癌活性を有する用量の前記抗癌薬がCART-T細胞の効率および/またはT細胞の生存を変える、上記のいずれか1つに従うn個の薬学的単位用量のセットまたはキット。

0126

少なくとも1つの用量における操作された細胞が、PNAに対する耐性を付与する欠失、挿入、または変異を含む、上記のいずれか1つに従うn個の薬学的単位用量のセットまたはキット。

0127

PNAとはプリンヌクレオシド類似体を意味する。

0128

少なくとも1つの用量における操作された細胞が、以下の分子、CD52、デオキシシチジンキナーゼ(dCK)、グルココルチコイド受容体(GR)、およびその組み合わせの1つをコードする不活化された遺伝子を含む、上記のいずれか1つに従うn個の薬学的単位用量のセットまたはキット。

0129

デオキシシチジンキナーゼ(dCK)は、ヒトにおいてDCK遺伝子によってコードされる酵素である。

0130

少なくとも1つの用量の細胞が腫瘍誘導性低酸素、腫瘍誘導性アデノシンサイトカインおよび/またはケモカインによる抗癌細胞活性の腫瘍誘導性阻害に対して耐性になるように操作されている、上記のいずれか1つに従うn個の薬学的単位用量のセットまたはキット。

0131

nが少なくとも2であり、nが、少なくとも3、または3、少なくとも4、または4、少なくとも5、または5、少なくとも6、または6、少なくとも7、または7、少なくとも8、または8、少なくとも9、または9、少なくとも10または10、好ましくは5である、上記のいずれか1つに従うn個の薬学的単位用量のセットまたはキット。

0132

上記のいずれか1つに従うn個の薬学的単位用量のセットを調製するための少なくとも230人のドナーのバンク。

0133

操作された細胞を含めてnが少なくとも5であるか、または5である、n個の薬学的単位用量のセットを調製するための上記に従うバンク。

0134

免疫療法用の薬を必要とする、ある1人の患者Pにおける免疫療法用の薬として、請求項1〜33のいずれか一項に記載のn個の薬学的単位用量のセットを調製するために使用するための上記に従うバンク。

0135

免疫療法用の薬を必要とする、ある1人の患者Pにおける免疫療法用の薬として、上記のいずれか1つに従うn個の薬学的単位用量のセットを調製するために使用するための上記に従うバンク。

0136

免疫療法用の薬を必要とする、ある1人の患者Pにおける免疫療法用の薬として、上記のいずれか1つに従うn個の薬学的単位用量のセットを調製するために使用するための上記に従うバンク。

0137

操作された細胞のn個の薬学的単位用量のセットを調製するために用いられるドナーがPでなければ、Pにおける細胞、臓器、または組織の以前のドナーを除外する、上記に従うバンク。

0138

前記ドナーがPでなければ、Pにおける細胞、臓器、または組織の以前のドナーが除外される、上記に従うバンク。

0139

共通アレルがPのものにマッチしなければ、ドナーが、ペアの2人のドナー間で共通アレルを有さない、上記のいずれか1つに従うバンク。

0140

ドナーが、ペアの2人のドナー間で共通アレルを有さず、
前記ペアの2人のドナー間の非共通アレルが、既往反応に関与する少なくとも1つの遺伝子座を含むか、もしくは前記ペアの2人のドナー間の非共通アレルが、以下の遺伝子座HLA-A、HLA-B、HLA-C、HLA-DP、HLA-DQ、およびHLA-DRの1つ、好ましくは、HLA-C、より好ましくは、HLA-C、HLA-DP、HLA-DQ、およびHLA-DRを含むか、または
前記ペアの2人のドナー間の非共通アレルが、既往反応に関与する少なくとも1つの遺伝子座を含み、前記ペアの2人のドナー間の非共通アレルが、以下の遺伝子座HLA-A、HLA-B、HLA-C、HLA-DP、HLA-DQ、およびHLA-DR、好ましくはHLA-C、より好ましくは、HLA-C、HLA-DP、HLA-DQ、およびHLA-DRを含む、
上記のいずれか1つに従うバンク。

0141

本発明は、ドナーが、ペアの2人のドナー間で共通アレルを有さず、
前記ペアの2人のドナー間の非共通アレルが、既往反応に関与する少なくとも1つの遺伝子座を含む、ならびに/もしくは前記ペアの2人のドナー間の非共通アレルが、以下の遺伝子座HLA-A、HLA-B、HLA-C、HLA-DP、HLA-DQ、およびHLA-DRの1つを含むか、または
前記ペアの2人のドナー間の非共通アレルが、既往反応に関与する少なくとも1つの遺伝子座を含み、前記ペアの2人のドナー間の非共通アレルが、以下の遺伝子座HLA-A、HLA-B、HLA-C、およびHLA-DRを含む、
上記のいずれか1つに従うバンクを提供する。

0142

操作された細胞がβ2ミクログロブリン欠損および/またはCTIIA欠損であり、前記ペアの2人のドナー間の非共通アレルが以下の分子HLA-DP、HLA-DQ、およびHLA-DRを含む、上記のいずれか1つに従うバンク。

0143

操作された細胞がβ2ミクログロブリン欠損および/またはCTIIA欠損であり、前記ペアの2人のドナー間の非共通アレルが、発現がβ2ミクログロブリンまたはCTIIAによって調節されないMHC分子を含む、上記のいずれか1つに従うバンク。

0144

本発明はまた、ある個体(P)における既往性反応と比較した時に、前記個体Pにおいて既往性免疫反応を誘導しないか、またはわずかな既往性免疫反応を誘導する、操作された細胞と、薬学的に許容されるビヒクルとを含む、n個の薬学的単位用量のセットまたはキットも提供し、細胞に由来する免疫原性抗原に以前に曝露され、免疫原性抗原(好ましくは、T細胞依存性抗原)に対してPに獲得免疫があれば、次いで、その後に、Pに獲得免疫がある前記細胞に由来する免疫原性抗原を含む、操作された細胞の単位用量が移植され、操作された細胞がPの細胞と少なくとも2つのHLAミスマッチを示し、前記細胞が宿主によって寛容されるのを可能にする処置と組み合わせて投与され、少なくとも45日間、抗癌活性を有し、45日、90日、135日、180日、225日、または270日、315日にわたって45日ごとに(投与される)。

0145

細胞のそれぞれの薬理学的単位用量が、半日、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日、20日、30日、40日、45日、50日、60日、90日、120日、180日、225日、270日、315日、8ヶ月、12ヶ月、1年、2年、3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年、10年、11年、12年、13年、14年、15年、16年、17年、18年、19年、20年、30年、40年、50年、60年、70年〜90年、好ましくは6ヶ月、または半日〜80年の任意の時間に及ぶ2回の投与間の時間間隔で、ある個体Pに投与される、上記のいずれか1つに従うバンク。

0146

キメラ抗原受容体(CAR)またはTCRを発現する操作された初代細胞の5個の連続した薬学的単位用量からなるセットを調製するための、多くても230人の異なるドナーを含む、上記のいずれか1つに従うバンク。

0147

キメラ抗原受容体(CAR)またはTCRを発現する操作された初代細胞のn個の連続した薬学的単位用量、n>5からなるセットを調製するための、少なくとも230人の異なるドナーを含む、上記のいずれか1つに従うバンク。

0148

宿主対移植片拒絶反応を阻止するために、少なくとも1つのドナーのHLAが以前の移植片(骨髄)のものにマッチし、Pのものと完全にマッチしないことがある(処置と以前の移植片の間でマッチする)、上記のいずれか1つに従うバンク。

0149

前記操作された初代細胞が少なくとも1つの不活化されたTCR遺伝子アレルを含む、上記に従う操作された初代細胞の5つの用量のセット。

0150

少なくとも1種類のCARまたはT細胞受容体(TCR)が付与された、表1のような操作された初代細胞の5つの用量のセット。

0151

以下のハプロタイプ(A-B-DRB1):
29-58-0807
68-75-0413
32-42-0302
2-70-1322
69-35-1305
のうちの1つを含む、上記のような5つの用量の操作された初代細胞のセットまたはキット。

0152

細胞が、以下のハプロタイプ(A-B-DRB1):
29-58-0807
68-75-0413
32-42-0302
2-70-1322
69-35-1305
のうちの1つを含む、上記のような5つの用量の操作された初代細胞のセットまたはキット。

0153

操作された細胞と、薬学的に許容されるビヒクルとを含む、n個の薬学的単位用量のセットを調製するための方法であって、
- WO0161043(A2)、またはWO0161043(A3)、またはWO0161043(A9)において行われるように、患者PのHLA分子および/またはHLAアレルをジェノタイピングおよび/またはフェノタイピングする工程、
- 前記患者の既存の抗体および/またはCTL応答を測定および定量する工程、
- 好みの順序で、
- Pが既に免疫されている免疫原性抗原を含まない、Pの細胞に由来する免疫原性抗原に完全にマッチする細胞の試料、または
- Pのものと比較した時に可能な限り少ない数の、ミスマッチする、細胞に由来する免疫原性抗原(Pが既に免疫されている免疫原性抗原を含む)を有する細胞の試料
を選択することによって、5人の異なるヒトドナーから少なくとも5つの細胞試料(移植片)を選択および/または準備する工程、ならびに
Pが既に免疫されている、前記細胞に由来する免疫原性抗原がもしあれば、その発現を変えるように細胞を改変する工程、および前記細胞に由来する免疫原性抗原を、Pの細胞に由来する免疫原性抗原にマッチするように細胞を改変する工程、または
(既往性応答を誘導する)任意の潜在的に既往性(anamnestogenic)の分子を発現しないように細胞を改変する工程、あるいは
免疫原性抗原がPのものにマッチしなければ、互いに共通抗原の可能性が少ない、Pが以前に免疫されたものと共通抗原の可能性が少ない試料を選択する工程、
免疫原性抗原がPのものにマッチしなければ、互いに共通抗原がなく、かつPが以前に免疫されたものと共通抗原がない試料を選択する工程、
各試料において異なる少なくとも1種類のCARまたはTCRを導入することによって、および/またはTCR遺伝子の少なくとも1つの成分を不活化することによって細胞を改変する工程
を含む、方法。

0154

操作された細胞と、薬学的に許容されるビヒクルとを含む、n個の薬学的単位用量のセットを調製するための方法であって、
- WO0161043(A2)、またはWO0161043(A3)、またはWO0161043(A9)において行われるような、患者PのHLA分子および/またはHLAアレルをジェノタイピングおよび/またはフェノタイピングする工程、
- 前記患者の既存の抗体および/またはCTL応答を測定および定量する工程、
- 好みの順序で、
- Pが既に免疫されている免疫原性抗原を含まない、Pの細胞に由来する免疫原性抗原に完全にマッチする細胞の試料を選択し、各試料において異なる少なくとも1種類のCARもしくはTCRを導入することによって、および/またはTCR遺伝子の少なくとも1つの成分を不活化することによって細胞を改変することによって、あるいは
- Pのものと比較した時に可能な限り少ない数の、ミスマッチする、細胞に由来する免疫原性抗原(Pが既に免疫されている免疫原性抗原を含む)を有する細胞の試料
を選択し、
Pが既に免疫されている、前記細胞に由来する免疫原性抗原がもしあれば、その発現を変えるように細胞を改変する、ならびに前記細胞に由来する免疫原性抗原を、Pの細胞に由来する免疫原性抗原にマッチさせるように細胞を改変する、ならびに各試料において異なる少なくとも1種類のCARもしくはTCRを導入することによって、および/もしくはTCR遺伝子の少なくとも1つの成分を不活化することによって細胞を改変することによって、または
(既往性応答を誘導する)任意の潜在的に既往性の分子を発現しないように細胞を改変する工程、ならびに各試料において異なる少なくとも1種類のCARもしくはTCRを導入することによって、および/もしくはTCR遺伝子の少なくとも1つの成分を不活化することによって細胞を改変することによって、あるいは
免疫原性抗原がPのものにマッチしなければ、互いに共通抗原がない(好ましくは共通抗原がなく)、Pが以前に免疫されたものと共通抗原がない試料を選択し、各試料において異なる少なくとも1種類のCARもしくはTCRを導入することによって、および/またはTCR遺伝子の少なくとも1つの成分を不活化することによって細胞を改変することによって、
5人の異なるヒトドナーから少なくとも5つの細胞試料(移植片)を選択および/または準備する工程
を含む、方法。

0155

特定の態様では、操作された細胞と、薬学的に許容されるビヒクルとを含む、n個の薬学的単位用量のセットを調製するための方法が提供され、本方法は、
(a)患者PのHLA分子をジェノタイピングする工程
(b)前記患者の既存の抗体および/またはCTL応答を測定および定量する工程、
(c)Pの細胞に由来する免疫原性抗原にマッチする細胞の試料を選択することによって細胞の試料を選択および/または準備する工程、
(d)各試料において異なる少なくとも1種類のCARもしくはTCRを導入することによって、および/またはTCR遺伝子の少なくとも1つの成分を不活化することによって細胞を改変する工程
を含む。工程(c)では、n個の薬学的単位用量の細胞はPの細胞に天然でマッチするか、またはPの細胞にマッチするように操作されている。

0156

特定の態様では、提供される本発明の方法において、選択および操作が終わった時に得られた、n個の用量のうちのn-m(n≧m≧2)のドナーの操作された細胞に由来する免疫原性抗原が全て患者のものにマッチし、Mkが、m個の連続したマッチしない用量のk番目に存在する、Pにマッチしない免疫原性抗原のセットであれば、これらのm個の投与される用量のk番目(k≧2)は、M1、M2、…、M(k-1)の和集合に存在する免疫原性抗原を有してはならない。さらに、M1は、個体が既に免疫されている、あらゆる免疫原性抗原を回避し得る。

0157

細胞を改変する工程が、
外因性ヌクレオチドまたはポリヌクレオチド配列を含む少なくとも1つの核酸と、
ゲノムにある選択された内因性遺伝子座を特異的な標的とする少なくとも1種類の配列特異的試薬
を、前記細胞に同じ時間で導入する工程であって、好ましくは、前記内因性遺伝子座が、TCR遺伝子AまたはB、をコードする内因性遺伝子座である、工程
を含む、上記に従う、操作された細胞と、薬学的に許容されるビヒクルとを含む、n個の薬学的単位用量のセットを調製するための方法。

0158

「同じ時間で」とは、同時、またはもう一方の直後(数時間の間隔の中で)を意味する。

0159

細胞を操作するための方法は、その全体が参照により本明細書に組み入れられるPCT/EP2017/076798に記載されている。一態様では、
外因性ヌクレオチドまたはポリヌクレオチド配列を含む少なくとも1つの核酸と、
ゲノムにある選択された内因性遺伝子座を特異的な標的とする少なくとも1種類の配列特異的試薬と
を、前記細胞に同じ時間で導入する工程であって、好ましくは、前記内因性遺伝子座が、TCR遺伝子AまたはBをコードする内因性遺伝子座である工程が、アデノ随伴ウイルス粒子を用いて行われる。

0160

細胞に由来する免疫原性抗原が、http://hla.alleles.org/nomenclature/updates/201606.htmlに記載のもののいずれか1つから選択されるHLA分子の1つを含む、上記に従う方法。実際に、今や、MHC分子が、外来抗原に対する免疫応答に関与することは十分に確立している。

0161

HLAクラスII(HLA-II)分子またはタンパク質は、細胞表面において、細胞外病原体のタンパク質を含む細胞外タンパク質に由来するペプチド抗原提示するのに対して、HLAクラスIタンパク質は、細胞内タンパク質または病原体に由来するペプチドを提示することが認められている。糖も提示されることがある。細胞表面に詰め込まれたHLAクラスIIタンパク質はCD4+ヘルパーT細胞相互作用する。相互作用が起こると、白血球の動員、炎症、および/またはB細胞を介した体液応答が起こる。現在までに、HLA-DM(HLA-DM a鎖をコードするHLA-DMAおよびHLA-DMβ鎖をコードするHLA-DMB)、HLA-DO(HLA-DOα鎖をコードするHLA-DOAおよびHLA-DOβ鎖をコードするHLA-DOB)、HLA-DP(HLA-DPαをコードするHLA-DPAおよびHLA-DPβ鎖をコードするHLA-DPB)、HLA-DQ(HLA-DQα鎖をコードするHLA-DQAおよびHLA-DQβ鎖をコードするHLA-DQB)、ならびにHLA-DR(HLA-DRα鎖をコードするHLA-DRAおよびHLA-DRβ鎖をコードするHLA-DRB)を含む、いくつかのHLAクラスII遺伝子座が特定されている。

0162

細胞に由来する免疫原性抗原が、HLA-A、HLA-B、HLA-C、HLA-DR、およびその組み合わせから選択されるHLA分子の少なくとも1つを含む、上記のいずれか1つに従う方法。

0163

試料のHLAがPのHLAと80%超マッチする、上記のいずれか1つに従う方法。

0164

少なくとも1つの免疫チェックポイントを不活化するように細胞を遺伝子操作する工程を含む、上記のいずれか1つに従う方法。

0165

薬物に対する耐性を付与するように細胞を遺伝子操作する工程を含む、上記のいずれか1つに従う方法。

0166

細胞に由来する免疫原性抗原をPのものにマッチするように細胞を遺伝子操作する工程を含む、上記のいずれか1つに従う方法。

0167

細胞に由来する免疫原性抗原をPの以前の移植片のものにマッチするように細胞を遺伝子操作する工程を含む、上記のいずれか1つに従う方法。

0168

細胞を遺伝子操作する工程が特異的レアカット(rare-cutting)エンドヌクレアーゼを用いることによって行われる、上記のいずれか1つに従う方法。

0169

前記レアカットエンドヌクレアーゼがTALE-ヌクレアーゼまたはCRISPR/Casヌクレアーゼである、上記のいずれか1つに従う方法。

0170

細胞を遺伝子操作する工程が、WO2016183345(A1)に記載の技術を用いて特異的レアカットエンドヌクレアーゼを用いることによって行われる、上記のいずれか1つに従う方法。

0171

細胞を遺伝子操作する工程が、PCT/EP2017/076798、またはZnフィンガーエンドヌクレアーゼを用いるWO2014153470A2、またはWO2014204729A1に記載のように相同組換えを介した遺伝子ターゲティングを用いることによって行われる、上記のいずれか1つに従う方法。

0172

細胞の試料を選択する工程が、HLA-A、HLA-B、およびHLA-DR遺伝子のトリプルホモ接合体を選択する工程を含む、上記のいずれか1つに従う方法。

0173

細胞の試料を選択する工程が、HLA-A、HLA-B、およびHLA-DR遺伝子のうち2つのダブルホモ接合体を選択する工程を含む、上記のいずれか1つに従う方法。

0174

細胞の試料を選択する工程が、データベースにおいて利用可能なドナーを選択する工程を含む、上記のいずれか1つに従う方法。

0175

細胞の試料を選択する工程が、ヒト集団におけるHLAアレル遺伝子型の頻度が6%未満であるが、0.1%より大きい、データベースにおいて利用可能なドナーを選択する工程を含む、上記のいずれか1つに従う方法。

0176

細胞の試料を選択する工程が、ヒト集団におけるHLAA、B、C、およびDRアレル遺伝子型の頻度が6%未満であるが、0.1%より大きい、データベースにおいて利用可能なドナーを選択する工程を含む、上記のいずれか1つに従う方法。

0177

ドナーが、白人、アフリカ人、アジア人から選択される部分母集団に属すると定義される、上記のいずれか1つに従う前記方法。

0178

ドナーが、約1000万の共通DNA変種を含む、Human Genome Project1、SNP Consortium2、および/またはInternational HapMap Project3に従って少なくとも1つの遺伝子マーカーによって定義される、上記のいずれか1つの請求項に従う前記方法。

0179

さらに別の局面において、本発明者らは、それぞれの単位用量が少なくとも2種類の免疫抑制薬物と組み合わされる、操作された細胞と、薬学的に許容されるビヒクルとを含む、n個の薬学的単位用量のキットを提供する。

0180

さらに別の局面において、本発明者らは、それぞれの単位用量がフルダラビンおよびシクロホスファミドと組み合わされる、操作された細胞と、薬学的に許容されるビヒクルとを含む、n個の薬学的単位用量のキットを提供する。

0181

さらに別の局面において、本発明者らは、上記のような、操作された細胞と、薬学的に許容されるビヒクルとを含む、n個の薬学的単位用量のキットであって、前記キットまたはセットがフルダラビンおよびシクロホスファミドと組み合わされ、定期的に投与され、前記期間が45日ごと、または20日ごと〜50日ごとである、キットを提供する。

0182

さらに別の局面において、本発明者らは、フルダラビンおよびシクロホスファミドが45日ごとに3〜5日間投与された直後に使用するための、操作された細胞と、薬学的に許容されるビヒクルとを含む、n個の薬学的単位用量のキットを提供する。

0183

さらに別の局面において、本発明者らは、CLLに罹患している患者において使用するための、フルダラビンおよびシクロホスファミドが45日ごとに3〜5日間投与された直後に使用するための、操作された細胞と、薬学的に許容されるビヒクルとを含む、n個の薬学的単位用量のキットを提供する。

0184

さらに別の局面において、本発明者らは、AMLに罹患している患者において使用するための、フルダラビンおよびシクロホスファミドが45日ごとに3〜5日間投与された直後に使用するための、CD123に特異的なCARを発現する操作された細胞と、薬学的に許容されるビヒクルとを含む、n個の薬学的単位用量のキットを提供する。

0185

さらに別の局面において、本発明者らは、フルダラビンおよびシクロホスファミドが14日ごとに、30日ごとに、45日ごとに3〜5日間投与された直後に使用するための、または患者において使用するための、CD22および/またはCD19に特異的なCARを発現する操作された細胞と、薬学的に許容されるビヒクルとを含む、n個の薬学的単位用量のキットを提供する。

0186

本発明のn個の薬学的単位用量のキットを調製するための方法が提供され、特定の態様では、細胞に
(i)少なくとも1つのNK細胞阻害剤をコードするように、選択された内因性遺伝子座に組み込まれた外因性ポリヌクレオチド配列を含む少なくとも1種類の核酸、
(ii)前記選択された内因性遺伝子座を特異的な標的とする少なくとも1種類の配列特異的試薬
を導入する工程を含み、前記外因性ポリヌクレオチド配列は、標的遺伝子組込みによって前記内因性遺伝子座に挿入される。

0187

すぐ下に提供される方法において、前記配列特異的試薬は、ヌクレアーゼ、好ましくは、特異的エンドヌクレアーゼ試薬、より好ましくは、TAL-ヌクレアーゼを含み、前記特異的エンドヌクレアーゼ試薬は、RNAガイドエンドヌクレアーゼもしくはDNAガイドエンドヌクレアーゼ、例えば、Cas9もしくはCpf1、RNAガイドもしくはDNAガイド、TAL-エンドヌクレアーゼ、ジンクフィンガーヌクレアーゼホーミングエンドヌクレアーゼ、またはその任意の組み合わせから選択されてもよい。

0188

提供される方法において、前記標的遺伝子組込みは前記免疫細胞への相同組換えまたはNHEJによって操作される。

0189

提供される方法において、外因性ポリヌクレオチド配列は、前記遺伝子座に存在する内因性プロモーター転写制御下で組み込まれてもよい。

0190

提供される方法は、外因性ポリヌクレオチド配列が組み込まれ得る前記内因性遺伝子座が、β2mなどのMHCI成分を発現する遺伝子座である方法でもよい。

0191

提供される方法は、外因性配列のうちの1つを挿入することで遺伝子発現、好ましくは、前記遺伝子によってコードされるタンパク質の細胞表面発現が不活化される方法でもよい。

0192

提供される方法は、前記内因性プロモーターが免疫細胞活性化の間に活性があるように選択される方法でもよい。

0193

前記内因性遺伝子座に、例えば、表6から選択される内因性遺伝子座にある前記内因性プロモーターがT細胞活性化に対して応答する方法。

0194

好ましい態様では、前記方法は、外因性配列を、TCR、PD1、CD25、B2Mから選択される遺伝子に組み込む工程を含み、前記外因性配列はNK阻害剤をコードする、好ましくは、前記NK阻害剤をコードする外因性配列は、非多型クラスI分子、例えば、HLA-F、HLA-G、もしくはHLA-E、またはその重鎖エピトープを含む、その断片をコードする配列を含み、より好ましくは、前記外因性配列はβ2m内因性遺伝子座に組み込まれた時に、HLA-EもしくはHLA-Gまたはその断片とβ2mとの融合をもたらす。さらにより好ましくは、HLA-EもしくはHLA-Gまたはその断片とβ2m断片との融合は、HLA-EまたはHLA-Gの二量体または三量体の発現をもたらす。

0195

特定の態様では、前記NK阻害剤をコードする外因性配列は、例えば、UL16(いわゆる、ULBP1-Uniprot ref.:#Q9BZM6)に由来するウイルスエバシン(aevasin)、またはそのエピトープを含む断片をコードする配列を含む。

0196

すぐ下にある方法によって入手可能な操作されたT細胞、および本発明の操作された細胞のキットまたはセットの一部が提供される。好ましい態様では、操作されたT細胞は少なくとも1つのキメラ抗原受容体を含む。さらに好ましい態様では、操作されたT細胞は、[TCR]neg[β2m]negとして2種類の不活化された遺伝子がある遺伝子型を含む。

0197

セットまたはキット内の薬学的用量のそれぞれについて、操作されたT細胞の少なくとも30%、好ましくは50%、より好ましくは80%を構成する、操作された免疫細胞の治療に有効な集団が提供される。

0198

前記細胞を調製するための前記方法は本明細書において提供され、その全体が参照により本明細書に組み入れられるPCT/EP2018/055957に記載されている。

0199

ある病態を処置するための、好ましくは、数回の処置または持続的な処置(同じ処置を数回、連続して投与する)を必要とする癌を処置するためのキットが意図される。

0200

連続する病態、好ましくは、複数の癌を処置するためのセットがPにおいて用いられてもよい。

0201

連続する病態、好ましくは、1つの癌を処置するためのセットがPにおいて用いられてもよい。

図面の簡単な説明

0202

4つの異なる集団における本発明による薬学的用量単位のキットまたはセットを含む試料サイズ
頻度の大きい順に並べられたCAUにおけるハプロタイプの頻度。
バンクにおけるHLAA(遺伝子A)、HLA B(遺伝子B)、およびHLA DRB1(遺伝子DRB1)の特定のアレルの頻度(パーセント)。
ランダムに選択されたハプロタイプのスコア。
患者におけるCTLを介した既往反応を明らかにするためのインビトロアッセイ
同種異系細胞の細胞傷害活性はHLA I依存性である。

0203

表1:本発明によるセットまたはキットの例。
表1の細胞は少なくとも1種類のCARを発現し、TCR分子のaサブユニットをコードする遺伝子の少なくとも1つが不活化されている。
表2:12〜15のミスマッチ数(m)について行った4つの操作の患者カバレッジ(coverage)(1=100%)。
表3:2種類のミスマッチ値(m=20およびm=22)についての、5人のドナーからなる各群および個々の操作(合計30の操作)のカバレッジ(1=100%)の頻度。
表4:最良のハプロタイプセット
表5:HLAA-BおよびDRB1を用いた、最大化された移植可能性を有する5人のドナー(ホモ接合性)のセットの例
表6:T細胞活性化に対して応答する好ましいヒト内因性遺伝子座。

0204

発明の詳細な説明
本明細書において特に定義のない限り、本明細書において使用される技術用語および科学用語は全て、遺伝子療法生化学遺伝学、および分子生物学の分野の当業者に一般的に理解されているものと同じ意味を有する。

0205

本明細書に記載のものと類似または同等の全ての方法および材料を本発明の実施または試験において使用することができ、適切な方法および材料を本明細書において説明する。本明細書において言及された全ての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献が、その全体が参照により組み入れられる。矛盾する場合は、定義を含む本明細書が優先される。さらに、材料、方法、および実施例は例示にすぎず、特に定めのない限り限定することが意図されない。

0206

本開示の実施では、特に定めのない限り、当技術分野の技術の範囲内である細胞生物学細胞培養、分子生物学、トランスジェニック生物学、微生物学組換えDNA、および免疫学の従来技法が用いられる。このような技法は文献内で十分に説明されている。例えば、Current Protocols in Molecular Biology (Frederick M. AUSUBEL, 2000, Wiley and son Inc, Library of Congress, USA); Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Third Edition, (Sambrook et al, 2001, Cold Spring Harbor, New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press); Oligonucleotide Synthesis (M. J. Gait ed., 1984); Mullis et al. 米国特許第4,683,195号; Nucleic Acid Hybridization (B. D. Harries & S. J. Higgins eds. 1984); Transcription And Translation (B. D. Hames & S. J. Higgins eds. 1984); Culture Of Animal Cells (R. I. Freshney, Alan R. Liss, Inc., 1987); Immobilized Cells And Enzymes (IRL Press, 1986); B. Perbal, A Practical Guide To Molecular Cloning (1984);シリーズ物のMethods In ENZYMOLOGY (J. Abelson and M. Simon,編集長, Academic Press, Inc., New York)、特に、第154巻および155 巻(Wu et al. eds.) and Vol. 185, 「Gene Expression Technology」(D. Goeddel, ed.); Gene Transfer Vectors For Mammalian Cells (J. H. Miller and M. P. Calos eds., 1987, Cold Spring Harbor Laboratory); Immunochemical Methods In Cell And Molecular Biology (Mayer and Walker, eds., Academic Press, London, 1987); Handbook Of Experimental Immunology, Volumes I-IV (D. M. Weir and C. C. Blackwell, eds., 1986);ならびにManipulating the Mouse Embryo, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1986)を参照されたい。

0207

本発明は、ある個体(P)において既往性免疫反応を誘導しないか、またはわずかな既往性免疫反応を誘導する免疫療法のための、操作された細胞のセットまたはキットに向けられる。

0208

HLA系の因子の命名法
HLAアレルの命名法

0209

それぞれのHLAアレルの名前には、コロンで分けられた4つまでの数字集まりに対応する固有の数字がある。アレルの名称の長さはアレルの配列と、その最も近い関係物の配列によって決まる。全てのアレルには、最初の2つの数字の集まりに対応する、少なくとも4桁の名前が与えられる。これより長い名前は必要な時にしか割り当てられない。

0210

1番目のコロンの前の数字はタイプについて説明し、このタイプは、アロタイプによって運ばれる血清学的抗原に対応することが多い。次の数字の集まりはサブタイプを列挙するために用いられ、DNA配列が決定された順序で数字が割り当てられている。2つの数字の集まりにおいて数字が異なるアレルは、コードされているタンパク質のアミノ酸配列を変える1つまたは複数のヌクレオチド置換の点で差がなければならない。コード配列内で同義ヌクレオチド置換(サイレント置換またはノンコーディング置換とも呼ばれる)しか差がないアレルは、3番目の数字の集まりを用いることで区別される。イントロン、またはエキソンおよびイントロンに隣接する5'非翻訳領域もしくは3'非翻訳領域において配列多型しか差がないアレルは、4番目の数字の集まりを用いることで区別される。

0211

ユニークなアレルの数字に加えて、アレルの発現状況を示すためにアレルに加えられることがある、さらなる任意の接尾語がある。発現しないことが示されているアレルである「ヌル」アレルには接尾語「N」が与えられている。選択的に発現することが示されているアレルには、接尾語「L」、「S」、「C」、「A」、または「Q」がある場合がある。

0212

接尾語「L」は、正常レベルと比較した時に「低」細胞表面発現を有することが示されているアレルを示すために用いられる。「S」接尾語は、可溶性の「分泌型」分子として発現し、細胞表面に存在しないタンパク質を指定するアレルを示すために用いられる。「C」接尾語は、「細胞質」に存在し、細胞表面には存在しないタンパク質を産生するアレルに割り当てられる。「A」接尾語は、タンパク質が実際に発現しているかどうかに関して、いくらか疑問がある「異常」発現を示す。「Q」接尾語は、アレルに見られる変異が、他のアレルの正常発現レベルに影響を及ぼすことが示されているのであれば、アレルの発現が「疑わしい」時に用いられる。

0213

2016年6月時点で、「C」または「A」接尾語を付けて命名されているアレルはない。

0214

アレルは遺伝子の変種型である。さらに詳細に説明すると、それぞれの遺伝子は、特定の遺伝子座(染色体上の場所)に2コピーで存在し、片親から1コピーの遺伝子が受け継がれる。しかしながら、コピーは必ず同じであるとは限らない。遺伝子のコピーが互いに異なる時には、アレルとして知られる。ある特定の遺伝子には、複数の異なるアレルがある場合があるが、あらゆる個体において遺伝子の遺伝子座に存在するアレルは2つしかない。

0215

いくつかの局面によれば、免疫療法のための、操作された細胞のセットまたはキットは、ある個体(P)において既往性免疫反応を誘導しないか、またはわずかな既往性免疫反応を誘導する免疫抑制薬の組み合わせと共に用いられる。

0216

本発明は、細胞、任意で操作された細胞に由来する免疫原性抗原に以前に曝露されるか、または操作された細胞を含み、前記Pの既往性分子、もしくはPに獲得免疫がある抗原(好ましくは、T細胞依存性抗原)を発現する単位用量に以前に曝露され、次いで、その後に、前記既往性分子またはPに獲得免疫がある抗原を含む、操作された細胞または組織の単位用量が移植された場合に、ある個体(P)における既往性反応と比較した時に、前記個体Pにおいて既往性免疫反応を誘導しないか、またはわずかな既往性免疫反応を誘導する連続療法として使用するための、操作された細胞と、薬学的に許容されるビヒクルとを含む、n個の薬学的単位用量のセットまたはキットを提供する。

0217

本発明によれば、ある個体(P)において既往性免疫反応がないこと、またはわずかな既往性免疫反応があるとは、Pに獲得免疫がある既往性分子である、細胞に由来する免疫原性抗原および/または操作された細胞に由来する免疫原性抗原に再曝露されたPにおける既往性免疫反応と比較した時に既往性免疫反応がないこと、またはわずかな既往性免疫反応があることを意味する。

0218

連続とは、少なくとも2つ、好ましくは少なくとも3つ、より好ましくは少なくとも4つ、さらにより好ましくは少なくとも5つの連続した用量を連続して(順次)投与することを意味する。

0219

これは、操作された細胞と、薬学的に許容されるビヒクルとを含む、n個の薬学的単位用量がそれぞれ個々に、または一緒に薬として用いられることを意味した。

0220

既往性反応は、同じ抗原既往反応に2回目に(後で)遭遇した時の新たな、迅速な抗体産生でもよく、抗原、例えば、ウイルス抗原または菌類抗原または細菌抗原または移植された臓器もしくは細胞にある抗原を認識し、その抗原に特異的な抗体を産生する免疫反応、免疫応答、免疫学的応答、すなわち、身体防御反応である。

0221

提供されるn個の薬学的単位用量またはn個の薬学的組成物のセットまたはキットは、あるユニークな個体Pを処置するためのものであり、血液製剤、例えば、操作された免疫細胞の骨髄移植または養子移入を含む、Pにおける以前の移植片、例えば、Pにおける以前の自己移植片または以前の同種異系移植片に左右される。

0222

本発明によるドナーは、ドナー細胞、あるドナーに由来する試料または細胞である。

0223

概して、ドナー、すなわちドナー細胞は、異なるドナー細胞に由来してもよく、異なるドナー細胞に由来しなくてもよく、細胞は、本発明の目的のためにPにおいて既往反応を担っている可能性がある抗原を発現しないように操作されてもよい。

0224

本発明は、連続処置として、または患者Pに投与された潜在的な以前の移植片を考慮して既往性免疫反応を阻止するための処置として連続用量の操作された細胞を提供すること含む。

0225

特定の態様では、本発明は、既往性免疫反応に関与する抗原にPを再曝露した時に、既往反応を誘導しないか、またはわずかな既往反応を誘導する、n個の薬学的単位用量またはn個の薬学的組成物のセットを含む。これは、2つの注射間の時間を管理することによって、および/または(前記既往性免疫反応を変えるか、阻害するか、もしくは阻止するために、操作された免疫細胞の投与の前、それと同じ時間で/その後で)薬物もしくは薬物の組み合わせを投与することによって成し遂げられる。

0226

これは、例えば、抗アジュバント作用を有する化合物を投与することにより、このような免疫反応に関与する任意の免疫細胞を一時的に(癌細胞および/または転移を破壊するための時間)破壊することによって行われてもよい。

0227

従って、一態様では、操作された免疫細胞の、あらゆる注射には、薬物の投与、または免疫系の活性に一時的または決定的に影響(免疫抑制)を及ぼす可能性がある処置(デバルキング光線)、例えば、リンパ球枯渇薬物、Tリンパ球および/またはBリンパ球枯渇させる薬物、特定の免疫細胞サブセットの活性を低減する薬物が先行する。

0228

免疫抑制性薬物
最終的に既往反応を誘導しないか、またはわずかな既往反応を誘導する本発明のセットの単位用量を用いた免疫療法の前および/または間に、以下の薬物:
コルチコステロイド
プレドニゾン(Deltasone, Orasone)
ブデソニド(Entocort EC)
プレドニゾロン(Millipred)
カルシニューリン阻害剤
シクロスポリン(Neoral, Sandimmune,SangCya)
タクロリムス(Astagraf XL, Envarsus XR,Prograf)
mTOR阻害剤
シロリムス(Rapamune)
エベロリムス(Afinitor, Zortress)
IMDH阻害剤
アザチオプリン(Azasan, Imuran)
レフルノミド(Arava)
ミコフェノール酸(CellCept, Myfortic)
生物製剤
アバタセプト(Orencia)
アダリムマブ(Humira)
アナキンラ(Kineret)
セルトリズマブ(Cimzia)
エタネルセプト(Enbrel)
・ ゴリムマブ(Simponi)
インフリキシマブ(Remicade)
イキセキズマブ(Taltz)
ナタリズマブ(Tysabri)
リツキシマブ(リツキサン)
・ セクキヌマブ(Cosentyx)
トシリズマブ(Actemra)
ウステキヌマブ(Stelara)
・ ベドリズマブ(Entyvio)
・ QBEN10
抗体
バシリキシマブ(Simulect)
ダクリズマブ(Zinbryta)
ムロモナブ(Orthoclone OKT3)
アレムツズマブ
・ リツキシマブ
・ QBEN10
またはその組み合わせのいずれか1つが用いられてもよい。

0229

免疫療法と交互に用いられる、これらの任意の免疫抑制薬物の有効用量は、二療法(bi-therapy)または三療法(tri-therapy)、例えば、二療法シクロホスファミド、フルダラビン、あるいは三療法、例えば、シクロホスファミド、フルダラビン、リツキシマブ、もしくはシクロホスファミド、フルダラビン、またはミトキサントロンから利益を得る患者に通常与えられるものである。

0230

従って、本発明はまた、デバルキング、光線、X線、γ線、荷電粒子、コルチコステロイド、生物製剤、抗体、imdh阻害剤、mtor阻害剤、およびその組み合わせから選択される以下の処置の少なくとも1つ、好ましくは2つと組み合わされたn個の薬学的単位用量のセットも提供する。

0231

従って、本発明はまた、処置された患者において既往反応を誘導しない、デバルキング、光線、X線、γ線、荷電粒子、コルチコステロイド、生物製剤、抗体、imdh阻害剤、mtor阻害剤、およびその組み合わせから選択される以下の処置の少なくとも1つ、好ましくは4つと組み合わされたn個の薬学的単位用量のセットも提供する。

0232

本発明は、デバルキング、コルチコステロイド、生物製剤、抗体、imdh阻害剤、mtor阻害剤、およびその組み合わせから選択される以下の処置の少なくとも1つと組み合わされた、同種異系細胞、好ましくは、操作された同種異系細胞、より好ましくは、Pとは異なる1人のドナーに由来する操作された同種異系細胞を含むn個の薬学的単位用量のセットを提供する。

0233

mTOR阻害剤は、ホスファチジルイノシトール-3キナーゼ(PI3K)関連キナーゼ(PIKK)のファミリーに属するセリン/スレオニン特異的プロテインキナーゼであるラパマイシン標的タンパク質(mTOR)を阻害する薬物のクラスである。mTORは、2種類のタンパク質複合体mTORC1およびmTORC2を介した形成およびシグナル伝達によって細胞代謝、成長、および増殖を調節する。好ましくは、mTOR阻害剤は、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、またはリダフォロリムスから選択されるラパログ(rapalog)(ラパマイシンおよびその類似体)である。

0234

本発明は、デバルキング、光線、X線、γ線、荷電粒子、およびその組み合わせから選択される以下の処置の少なくとも1つと組み合わされた、同種異系細胞、好ましくは、操作された同種異系細胞、より好ましくは、Pとは異なる1人のドナーに由来する操作された同種異系細胞を含むn個の薬学的単位用量のセットを提供する。

0235

本発明はまた、デバルキング、光線、X線、γ線、荷電粒子、コルチコステロイド、生物製剤、抗体、imdh阻害剤、mtor阻害剤、およびその組み合わせから選択される以下の処置の少なくとも1つと組み合わされた、Pにおける連続免疫療法、すなわち、再投薬のための同じ細胞試料または同じ操作された細胞の連続用量も含む。

0236

本発明はまた、以下のスケジュールに従って使用するための、デバルキング、光線、X線、γ線、荷電粒子、コルチコステロイド、生物製剤、抗体、imdh阻害剤、mtor阻害剤、およびその組み合わせから選択される以下の処置の少なくとも1つと組み合わされた、Pにおける連続免疫療法、すなわち、再投薬のための同じ細胞試料または同じ操作された細胞の連続用量も含む。

0237

同じ抗原(細胞、例えば、UCART123細胞の同じバッチに由来する異なる細胞試料)がそれぞれ、免疫反応を阻害または抑制または減弱する処置(例えば、フルダラビン/シクロホスファミド)、特に(免疫細胞を阻害することによって)既往性免疫反応を阻害または抑制する処置と組み合わされて、(任意で、デバルキング処置、好ましくは、7+3処置を受けた)ある個体において数回(少なくとも2回、好ましくは少なくとも3回)、一定の時間間隔で、例えば、45日ごとに注射される。

0238

特定の態様では、Pは、最初に、1回目の免疫療法注射の前に、免疫系に影響を及ぶことが意図されるレジメン、例えば、「7+3レジメン」を使用し、次に、再度、好ましくは、1回目の注射の45日後に、癌細胞がなくなるまで、リンパ球枯渇処置および第2の用量の操作された免疫細胞の連続注射を使用して処置(デバルキング)される。

0239

化学療法文脈において「7+3」とは、ATRAおよび/または三酸化ヒ素で良好に処置され、化学療法をあまり必要としない(化学療法を必要とする場合。いつも当てはまるというわけではない)急性前骨髄球性白血病型を除いて、急性骨髄性白血病において(軽快を誘導するための)第一選択導入療法として今日(2014年現在)、最もよく用いられている化学療法レジメン頭字語である。

0240

「7+3」という名前は、7日間の標準用量シタラビンと、3日間のアントラサイクリン抗生物質またはアントラセンジオン、ほとんどの場合、(ドキソルビシンまたはイダルビシンまたはミトキサントロンの代わりに使用することができる)ダウノルビシンからなる化学療法コースの期間から来ている。

0241

投与計画
標準用量シタラビン+ダウノルビシン(DAまたはDAC化学療法)

標準用量シタラビン+イダルビシン(IAまたはIAC化学療法)

標準用量シタラビン+ミトキサントロン(MAまたはMAC化学療法)

0242

強化バージョン
効力を改善することを目的とする「7+3」レジメンの強化はコースを延長することによって成し遂げられる(シタラビンの場合は7日ではなく10日、またはダウノルビシン/イダルビシンの場合は3日ではなく4〜5日)。

0243

本発明によれば、ビンカアルカロイド(ビンクリスチンまたはビンブラスチン)は、AMLを処置するために用いられる時には、「7+3」レジメンに関連するグルココルチコイド(プレドニゾロンに似ている)またはメトトレキサテノト(methotrexatenot)である。

0244

本発明の目的では、操作された細胞の各用量は繰り返し、または異なる時間間隔で患者に投与され、前記時間間隔は1日〜70年である。

0245

連続用量を調製するための試料は、良くても患者のMHCにマッチするように、主要組織適合遺伝子複合体の分子の「内容(content)」に基づいて選択されてもよく、Pにマッチしなければ、MHCの内容は、投与しようとする、または既に投与されている、またはその両方の他の試料用量の他のどんなMHCアレルとも異ならなければならない。

0246

概略的な局面において、本発明者らは、Pに獲得免疫がある、細胞に由来する免疫原性抗原(好ましくは、T細胞依存性抗原)に以前に曝露され、次いで、その後に、Pに獲得免疫がある、前記細胞に由来する免疫原性抗原に再曝露された場合に、前記個体Pにおける既往性反応と比較した時に、ある個体(P)において既往性免疫反応を誘導しないか、またはわずかな既往性免疫反応を誘導する連続療法として、単独で使用するか、または少なくとも1種類の免疫抑制薬と組み合わせて使用するための、操作された細胞と、薬学的に許容されるビヒクルとを含む、n個の薬学的単位用量のセットを提供する。

0247

本発明者らは、細胞、任意で、操作された細胞に由来する免疫原性抗原に以前に曝露されるか、または操作された細胞を含み、前記Pの既往性分子、もしくはPに獲得免疫がある抗原(好ましくは、T細胞依存性抗原)を発現する単位用量に以前に曝露され、次いで、その後に、前記既往性分子またはPに獲得免疫がある抗原を含む、操作された細胞または組織の単位用量が移植された場合に、前記個体Pにおける既往性反応と比較した時に、ある個体(P)において既往性免疫反応を誘導しないか、またはわずかな既往性免疫反応を誘導する連続療法として使用するための、単独で使用するか、または少なくとも1種類の免疫抑制薬と組み合わせて使用するための、操作された細胞と、薬学的に許容されるビヒクルとを含む、n個の薬学的単位用量のセットを特定した。

0248

特定の態様では、n個の用量のそれぞれがPから得られた、本発明によるn個の薬学的単位用量のセットが提供される。

0249

特定の態様では、n個の用量のそれぞれがPから得られ、同じバッチ(全く同じ抗原を有する)に由来するか、または同じ抗原を標的とするが、異なって操作されているn個の薬学的単位用量のセットが提供される。この場合、既往反応が開始しないように2回の使用間の時間が決定され、任意で免疫抑制性薬物が投与される。

0250

特定の態様では、本発明は、n個の用量のそれぞれが、好ましくは、Pに由来し、Pの細胞に由来する抗原とマッチする、P以外のドナーに由来してもよい、薬学的単位用量のセットを提供する。

0251

特定の態様では、本発明は、n個の用量のそれぞれが異なるドナーから得られ、Pとは異なるn個の薬学的単位用量のセットを提供する。

0252

特定の態様では、本発明は、nが少なくとも5であるn個の薬学的単位用量のセットを提供する。

0253

特定の態様では、本発明はn個の薬学的単位用量のセットを提供し、ここでそれぞれの薬学的単位用量の細胞は少なくとも1種類のCARまたは1つのTCRを含み、前記CARまたはTCRは、n個の連続用量において、同じであり、同じ抗原特異性を有するか、または異なり、異なる抗原特異性を有する。

0254

本発明による細胞は免疫療法に適している。細胞は、例えば、初代細胞、初代T細胞、初代CD4 T細胞、初代CD4 T調節細胞、初代CD8 T細胞、初代NKT細胞でもよい。

0255

一部の態様では、前記細胞はT細胞である。一部の態様では、前記細胞はT細胞前駆体である。

0256

特定の態様では、本発明による細胞は免疫療法に適しており、幹細胞細胞傷害性細胞に分化するように操作およびプログラムされた細胞でもよい。

0257

本発明によれば、細胞は、初代細胞、例えば、初代免疫細胞、または初代幹細胞、初代T細胞、初代T細胞に由来する初代IPS、初代CD4 T細胞、初代CD4Treg細胞、初代CD8 T細胞、初代NKT細胞でもよい。

0258

本発明は、細胞に由来する免疫原性抗原が、http://hla.alleles.org/nomenclature/updates/201606.htmlに記載のように、少なくとも、HLAアレルの少なくとも1つによってコードされる産物を含む、n個の薬学的単位用量のセットを提供する。最初のリストは、HLA (2016) 88:142-51. Human Immunology (2016) 77:1309-17. International Journal of Immunogenetics (2016)43:320-9に公開された。全て2017年6月30日以前の日付である、http://hla.alleles.org/nomenclature/updates/201606.htmlにあるHLAアレルが本発明の一部である。

0259

本発明は、細胞に由来する免疫原性抗原が全てPのものにマッチするか、またはPに投与されたら、および/またはPに2回投与された時に免疫反応を全く誘導しないn個の薬学的単位用量のセットを提供する。

0260

他の態様では、上記に従うn個の薬学的単位用量のセットは、細胞に由来する免疫原性抗原が、少なくとも、HLA-A、HLA-B、HLA-C、HLA-DP、HLA-DQ、およびHLA-DR、またはその組み合わせから選択されるHLAアレルの少なくとも1つによってコードされる産物を含むセットである。

0261

特定の態様では、細胞に由来する免疫原性抗原は、以下の遺伝子座:HLA-A、HLA-B、HLA-C、HLA-DP、HLA-DQ、およびHLA-DR、またはその組み合わせによってコードされる産物の変種アレルを含み、好ましくは、細胞に由来する免疫原性抗原は、HLA-DP、HLA-DQ、およびHLA-DRによってコードされる産物の変種アレルであり、細胞は、不活化されたβ2ミクログロブリンを有し(もはやMHCクラスIがない)、より好ましくは、細胞は、さらに、CTIIA遺伝子の不活化によりHLA-DP、HLA-DQ、およびHLA-DRアレルを含まないか、または限られたHLA-DP、HLA-DQ、およびHLA-DRアレルを含む。

0262

HLA系
HLA遺伝子ファミリーは、ヒト白血球抗原(HLA)複合体として知られる関連タンパク質のグループを作るための指示を与える。HLA複合体は、免疫系が身体のタンパク質と、外来侵入者、例えば、ウイルス、細菌、または組織移植もしくは臓器移植の場合は同種異系によって作られるタンパク質を区別するのを助ける。ヒトでは、MHC複合体は、6番染色体上ですぐ近くに配置されている200超の遺伝子からなる。ヒトには6つの主なMHCクラスII遺伝子:HLA-DPA1、HLA-DPB1、HLA-DQA1、HLA-DQB1、HLA-DRA、およびHLA-DRB1がある。MHCクラスII遺伝子は、ほぼ、ある特定の免疫系細胞の表面にしか存在しないタンパク質を作るための指示を与える。MHCクラスIタンパク質と同様に、これらのタンパク質はペプチドを免疫系に提示する。HLA遺伝子には、起こり得る多くのバリエーションがあり、このため、一人一人の免疫系は広範にわたる外来侵入者に反応することができる。HLA遺伝子の中には数百種類もの特定されたバージョン(アレル)があり、それぞれに、ある特定の数(例えば、HLA-B27)が与えられている。密接に関連しているアレルは一緒に分類され、例えば、少なくとも40種類の非常に似たアレルはHLA-B27サブタイプである。これらのサブタイプはHLA-B*2701〜HLA-B*2743と呼ばれる。

0263

HLAの精度
HLAタイピングを報告するためのガイドラインによれば、2011年3月17日〜18日、アテネでのHLA-NETミーティングにおいて定義されたように、アレルの精度は、WHO HLA Nomenclature Reportのある特定のバージョンにおいて定義された1つのアレルと一致する、DNAに基づくタイピング結果である。

0264

高精度は、HLA分子のペプチド結合領域の同じタンパク質配列を指定し、かつコードし、細胞表面タンパク質として発現していないアレルを除外するアレルセットと定義される。これは、2番目のフィールド(以前は4桁の数字)の精度レベルまたはそれより大きなレベルでHLAアレルを特定し、少なくとも、クラスI遺伝子座のエキソン2および3ならびにクラスII遺伝子座のエキソン2の中にある多型に起因する全ての曖昧さを解決する。

0265

中間精度は、アレル名の1番目のフィールドにある数字を共有するアレルサブセットを含み、このフィールドを共有する、いくつかのアレルを除外する、DNAに基づくタイピング結果と定義される。

0266

低精度は、DNAに基づく命名法における1番目のフィールド(以前は2桁の数字)のレベルでの、DNAに基づくタイピング結果である。上記の精度のどれにも達することができなかったら、DNAに基づく低精度タイピングが受け入れられる。

0267

本発明によるn個の薬学的単位用量のセットまたはキットは、特定の態様では、Pのものにマッチする、細胞に由来する免疫原性抗原を含む。マッチングは、Pの細胞のHLAタイピングと、HLAタイピング、好ましくは(分子HLAタイピング)、より好ましくは高精度分子タイピング]、7/7、好ましくは8/8、より好ましくは9/9、理想的には10/10のスコアで一致する。

0268

一態様では、単位用量の1つまたはいくつかにある細胞はPのものとハプロタイプ一致し得る。

0269

好ましくは、ドナーとレシピエントPがぴったりとマッチする細胞タイプを有するようにドナーは選択される。タイプは、身体の細胞の表面にあるタンパク質であるヒト白血球抗原(HLA)によって決められる。ヒト白血球抗原(HLA)により、免疫系は、細胞が宿主に属し、放置できるか、または異物か、もしくは病気にかかっており、排除すべきかどうか確かめることが可能になる。移植により正常な健常組織攻撃されるリスクを小さくするために、好ましくは、HLAタイプがレシピエントのものとできる限り近いドナーが選択される。

0270

本発明は、健常な第1度近親者である親、同胞、または子供がドナーとして役立つハプロタイプ一致移植片を含む。ほぼ完全にHLAマッチするのではなく、ハプロタイプ一致移植片用のドナーはレシピエントに50パーセントマッチすることしか必要としない。

0271

もっと後の場合では、移植して数日経った後、Pには非常に高い用量の化学療法薬物シトキサン(シクロホスファミド)が与えられる。これにより、提供された免疫系細胞が身体への攻撃を開始する潜在的な移植副作用である移植片対宿主病(GVHD)の重要な一因である活性T細胞が激減する。

0272

シクロホスファミドの標準用量は、1〜14日間、100〜200mg/m2/日(2,5〜5mg/kg/日)であり、2〜4週間ごとに繰り返される。標準(450〜1000mg/m2)、高用量は500〜1000mg/m2または500〜1000mg/m2IV毎月6用量または>1000mg/m2とみなされる。

0273

特定の態様では、本発明によるn個の薬学的単位用量のセットは、n個の用量の少なくとも1つのHLAタイピング、好ましくは、n個の用量全てのHLAタイピングが、HLA-A、HLA-B、HLA-C、DRB1、およびDQB1遺伝子座においてPと10/10の高精度マッチであることを特徴とする。

0274

特定の態様では、本発明によるn個の薬学的単位用量のセットは、n個の用量の少なくとも1つのHLAタイピングが患者PのHLAタイピングに(6/6または7/7、好ましくは8/8、より好ましくは9/9または10/10で)マッチし、HLA-A、HLA-B、HLA-C、-DRB1、またはDQB1遺伝子座から選択される遺伝子座において多くても1個のミスマッチ、好ましくは、HLA-A、HLA-B、HLA-DRB1、またはDQB1遺伝子座から選択される遺伝子座、より好ましくはHLA-DQ、あまり好ましくなくはHLA-Cにおいて1個のミスマッチを含むことを特徴とする。

0275

本発明によれば、n個の薬学的単位用量のセットにおいて、細胞はPと比べて1個のミスマッチを示してもよく、前記ミスマッチは、それぞれの単位用量において異なってもよい。

0276

本発明によれば、連続療法において好みの順序で最初に用いられるn個の薬学的単位用量のセットにおける用量は、102〜1010個の細胞、102、103、104、105、106、107、108、109、1010個の細胞、好ましくは、CAR発現細胞、または必須の精製された(3%未満のTCR陽性の操作されたTCR陰性細胞である。好ましい態様では、細胞の用量は、104〜108個の細胞/用量/kg、より好ましくは105、106、107/用量/kg、さらにより好ましくは1.25×105細胞/kg〜5.05×106細胞/kgである。

0277

概して、本発明の全ての試料中の細胞は、PにおいてGVHDを誘導しないTCR陰性T細胞である。

0278

本発明によれば、連続療法において好みの順序で最初に用いられるn個の薬学的単位用量のセットにおける用量は、
- 操作されていない細胞または操作された細胞に由来する免疫原性抗原が患者のものに完全にマッチする用量(例えば、少なくとも3回連続した用量の連続した自己移入)、
- 細胞がHLAに基づいて選択されていても(双生児)、患者のものにマッチするように操作されていても、armful HLAがなく、細胞に由来する主要な免疫原性抗原を有さないように操作されていても(参照により本明細書に組み入れられるWO2016183041A3のようにハプロタイプ一致ドナーまたはユニバーサルドナー)、操作されていない細胞または操作された細胞に由来する免疫原性抗原が患者のものにマッチする用量
である。

0279

細胞は、参照により本明細書に組み入れられるWO2017081288A1の方法および発明に従って得られてもよく、参照により本明細書に組み入れられるPCT/US2014/024660もしくはWO/2014/165177に記載の方法および発明に従って得られてもよい。
- 細胞は、Pとの少ないミスマッチを有し、それぞれのミスマッチはそれぞれの単位用量において異なり、従って、以下の場合:
n個の用量のドナーの操作されていない細胞または操作された細胞に由来する免疫原性抗原は患者のものにマッチする、
n個の用量のうちのn-1のドナーの操作されていない細胞または操作された細胞に由来する免疫原性抗原は全て患者のものにマッチする
ことが意図され、本発明の一部である。
n個の用量のうちのn-m(n≧m≧2)のドナーの操作されていない細胞または操作された細胞に由来する免疫原性抗原は全て患者のものにマッチし、
Mkが、m個の連続したマッチしない用量のk番目に存在する、Pにマッチしない免疫原性抗原のセットであれば、これらのm個の投与される用量のk番目(k≧2)は、M1、M2、…、M(k-1)の和集合に存在する免疫原性抗原を有してはならない。さらに、M1は、個体が既に免疫されている、あらゆる免疫原性抗原を回避してもよい。

0280

特定の態様によれば、本発明によるn個の薬学的単位用量のセットは、患者の免疫原性抗原に完全にマッチしない免疫原性抗原が、患者とのミスマッチが増加する順序で、かつ以下:
- (Aのミスマッチに既に曝露されていれば)、(Bのミスマッチ)を使用した後に(DQB1のミスマッチ)を使用する、
- (Aのミスマッチに既に曝露されていれば)、(Cのミスマッチ)を使用した後に(DQB1のミスマッチ)を使用する、
- (Cのミスマッチに既に曝露されていれば)、(Aのミスマッチ)を使用した後に(Bのミスマッチ)を使用する、
- (Cのミスマッチに既に曝露されていれば)、(Aのミスマッチ)を使用した後に(DRB1のミスマッチ)を使用する、
- (Cのミスマッチに既に曝露されていれば)、(DQB1のミスマッチ)を使用した後に(DRB1のミスマッチ)を使用する、
- (DPB1のミスマッチに既に曝露されていれば)、(DQB1のミスマッチ)を使用した後に(DRB1のミスマッチ)を使用する、
- (DQB1のミスマッチに既に曝露されていれば)、(Aのミスマッチ)を使用した後に(Bのミスマッチ)を使用する、
- (DQB1のミスマッチに既に曝露されていれば)、(Aのミスマッチ)を使用する、
- (DQB1のミスマッチに既に曝露されていれば)、(Cのミスマッチ)を使用した後に(Aのミスマッチ)を使用する、
- (DPB1のミスマッチに既に曝露されていれば)、(DRB3,4,5のミスマッチ)を使用した後に(Cのミスマッチ)を使用する、
- (DQB1のミスマッチに既に曝露されていれば)、(Aのミスマッチ)を使用した後に(DRB3,4,5のミスマッチ)を使用する、
- (DPB1、DRB3,4,5のミスマッチに既に曝露されていれば)、(DQB1のミスマッチ)を使用した後に(Cのミスマッチ)を使用する、
- (C、DRB3,4,5、DQB1、DPB1のミスマッチに既に曝露されていれば)、(Aのミスマッチ)を使用した後に(B、DRB1のミスマッチ)を使用する
から選択される順序の1つで投与されることを特徴とする。

0281

さらに、本発明は、体重1キログラムあたりの操作された細胞の用量について、以下のマッチ;
体重1キログラムあたり>3x107個またはそれより多い操作された細胞を含む用量の場合は、少なくとも6/6HLAのマッチ、
体重1キログラムあたり>4x107個またはそれより多い操作された細胞を含む用量の場合は、少なくとも5/6 HLAのマッチ、
体重1キログラムあたり>5x107個またはそれより多い操作された細胞を含む用量の場合は、少なくとも4/6 HLAのマッチ
が推奨されることを特徴とする、n個の薬学的用量のセットを提供する。

0282

さらに、本発明は、ヒト集団におけるPにマッチしないHLAアレルのそれぞれの頻度が6%未満であるが、0.1%超であることを特徴とするn個の薬学的単位用量のセットを提供する。

0283

さらに、本発明は、ハプロタイプA/DRB1の点でPとミスマッチするHLAアレルを有する操作された細胞に続いて、ハプロタイプB/Cの点でPとミスマッチするHLAアレルを有する操作された細胞に続いて、ハプロタイプDQの点でPとミスマッチするHLAアレルを有する操作された細胞の連続投与を回避しなければならないことを特徴する、n個の薬学的単位用量のセットを提供する。

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