図面 (/)

技術 抗PD−L1抗体及び腫瘍溶解性ウイルスでの、肝転移を伴う三種陰性乳がん又は結腸直腸がんの処置

出願人 アムジェンインコーポレイテッドジェネンテック,インコーポレイテッド
発明者 ガンサート,ジェニファーロレインバッタ,スミタシャンカルウッダード,ジョセフポールジュニアチャ,エドワードナムサーク
出願日 2018年8月6日 (2年6ヶ月経過) 出願番号 2020-506208
公開日 2020年10月15日 (4ヶ月経過) 公開番号 2020-530003
状態 未査定
技術分野 突然変異または遺伝子工学 微生物、その培養処理 動物,微生物物質含有医薬 微生物による化合物の製造 化合物または医薬の治療活性 抗原、抗体含有医薬:生体内診断剤 ペプチド又は蛋白質
主要キーワード 総合強度 記録測定 規定体 断面イメージ 救急医療施設 複合式 心臓交感神経 総合効果
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2020年10月15日)のものです。
また、この項目は機械的に抽出しているため、正しく解析できていない場合があります

図面 (1)

課題・解決手段

本明細書において、三種陰性乳がん又は結腸直腸がんの対象を処置する方法が提供される。例示的な実施形態では、本方法は、対象に、タリジーン・ラハーパレプベックなどの腫瘍溶解性ウイルスとアテゾリズマブなどの抗PD−L1抗体との組合せを投与するステップを含む。例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスは、対象に、初回用量の次に2回目用量で投与され、初回用量は2回目用量より低い。例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスは、対象に肝内投与される。

概要

背景

乳がん発生率は世界中で様々であり、その死亡率は、最も世界的な地域において、女性100,000人当たり10〜20人である(Youlden et al,2012)。Surveillance,Epidemiology,and End Results(SEERプログラムによると、米国では、年間およそ232,000人の女性が乳がんと診断され、40,290人の女性が乳がんで死亡している。三種陰性腫瘍は、浸潤性乳がん全体の約15%を占める(Foulkes et al,2010)。転移性三種陰性の症例の中で、最初の遠位部位は、(40%)、脳(30%)、肝臓(20%)、及び骨(10%)である(Foulkes et al,2010)。その次の転移については、転移性三種陰性乳がんの女性の50%までが、肝臓を転移部として診断される(Lin et al,2008)。SEERデータベースによると、転移性三種陰性乳がんの推定年生存率はおよそ22%である。三種陰性乳がんの発生率は、生殖系列乳がん感受性遺伝子1(BRCA1)の変異及びアフリカ系祖先をもつ患者において増加している。三種陰性乳がんは、一般に、遠隔転移の率が高く、乳がんの他のサブタイプより疾患特異的生存率が低い、悪性の腫瘍である(Dent et al,2007;Haffty et al,2006)。三種陰性表現型の腫瘍は、治療標的となる可能性のある明確な特徴を有する(例えば、デオキシリボ核酸(DNA)修復機序障害、並びに基底細胞関連マーカー及び増殖関連マーカーの発現の増加を示す)。

三種陰性乳がんには顕著な多様性がある。ある遺伝子発現プロファイル解析する研究は、6つのサブタイプを同定した。そのうちの1つは、免疫細胞シグナル伝達サイトカインシグナル伝達、抗原プロセシング及び抗原提示、並びにコア免疫シグナル伝達経路を通るシグナル伝達を含む免疫細胞プロセスに関与する遺伝子を豊富に含む免疫調節性サブタイプであった(Lehmann et al,2011)。さらに、腫瘍内免疫浸潤物臨床的重要性が、三種陰性乳がんの研究の領域として浮かび上がってきた。その領域では、免疫浸潤物の数の増加が、化学治療に対する応答及びネオアジュバント療法における生存率の改善の両方を予測しているようであり、アジュバント療法における予後因子となる(Adams et al,2014;Dieci et al,2014;Ono et al,2012)。

PD−1/PD−L1の経路を遮断すると、転移性三種陰性乳がんの患者において臨床活性が生じることが、データによって示されている。PD−L1は、三種陰性乳がんの患者のおよそ20%に発現し、抗PD−1剤及び抗PD−L1剤(例えば、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、又はニボルマブ)での処置は、現在、幾つかの進行中の試験調査中である。

結腸直腸がんの発生率は世界中で様々であり、男性100,000人当たり、インドでの4人からチェコ共和国での59人の範囲の率である(Center et al,2009)。米国では、年間およそ132,700人が結腸直腸がんと診断され、49,700人が結腸直腸がんで死亡している(SEER)。初期診断同時性肝転移のある患者の割合は約15%であり、5年累積異時性肝転移率は、ステージI腫瘍では4%、ステージIIでは13%、ステージIIIでは30%であると報告されている(Manfredi et al,2006)。肝転移の診断の際、4症例中3症例については、肝臓が唯一の転移部である(Manfredi et al,2006)。結腸直腸がんにおけるPD−1ベース治療の活性のエビデンスは、Brahmer et al,2012によって提供され、この文献は、種々の固形腫瘍を有する患者39名を組み入れたニボルマブの第1相試験について記載しており、転移性高頻度MSI結腸直腸がんを有する患者14名中1名が持続的完全奏効であった。さらに、Le et al.,2015は、患者41名での第2相試験について記載しており、その中で、ペンブロリズマブを単剤治療投与すると、MSI表現型の患者の40%に客観的奏効が得られ、MSS結腸直腸がんの患者における0%及び11%と比較して、少なくともSDが78%であった。このような進歩にもかかわらず、結腸直腸がんにおけるチェックポイント阻害剤の正確な機序は依然として解明されていない。

概要

本明細書において、三種陰性乳がん又は結腸直腸がんの対象を処置する方法が提供される。例示的な実施形態では、本方法は、対象に、タリジーン・ラハーパレプベックなどの腫瘍溶解性ウイルスとアテゾリズマブなどの抗PD−L1抗体との組合せを投与するステップを含む。例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスは、対象に、初回用量の次に2回目用量で投与され、初回用量は2回目用量より低い。例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスは、対象に肝内投与される。

目的

例示的な実施形態では、抗PD−L1抗体は、PD−L1とPD−1との結合、及び/又はPD−L1とB7−1との結合の、少なくとも又は約10%の阻害(例えば、少なくとも又は約20%の阻害、少なくとも又は約30%の阻害、少なくとも又は約40%の阻害、少なくとも又は約50%の阻害、少なくとも又は約60%の阻害、少なくとも又は約70%の阻害、少なくとも又は約80%の阻害、少なくとも又は約90%の阻害、少なくとも又は約95%の阻害、少なくとも又は約98%の阻害)を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

この技術が所属する分野

(分野番号表示ON)※整理標準化データをもとに当社作成

ライセンス契約や譲渡などの可能性がある特許掲載中! 開放特許随時追加・更新中 詳しくはこちら

請求項1

三種陰性乳がん又は結腸直腸がんの対象を処置する方法であって、前記方法は、前記対象に、腫瘍溶解性ウイルスと抗PD−L1抗体との組合せを投与するステップを含み、前記腫瘍溶解性ウイルスは、前記対象に、初回用量の次に2回目用量で投与され、前記初回用量は前記2回目用量より低い、方法。

請求項2

前記腫瘍溶解性ウイルスが腫瘍内に投与される、請求項1に記載の方法。

請求項3

転移を伴う三種陰性乳がん又は肝転移を伴う結腸直腸がんの対象を処置する方法であって、前記方法は、前記対象に、腫瘍溶解性ウイルスと抗PD−L1抗体との組合せを投与するステップを含み、前記腫瘍溶解性ウイルスは、前記対象に肝内投与される、方法。

請求項4

前記腫瘍溶解性ウイルスが、前記対象の1つ又は複数の注射可能な肝病変に投与される、請求項3に記載の方法。

請求項5

前記腫瘍溶解性ウイルスが、注射可能な肝病変内への超音波又はコンピューター断層撮影による画像誘導下注射によって、肝転移の中に投与される、請求項3又は4に記載の方法。

請求項6

前記腫瘍溶解性ウイルスが、前記対象に、初回用量の次に2回目用量で投与され、前記初回用量は前記2回目用量より低い、請求項3〜5のいずれか一項に記載の方法。

請求項7

前記PD−L1抗体が前記対象に静脈内投与される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。

請求項8

前記腫瘍溶解性ウイルスが、腫瘍溶解性単純ヘルペスウイルス(HSV)である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。

請求項9

前記腫瘍溶解性HSVが、複製可能な、弱毒化されたHSV−1である、請求項8に記載の方法。

請求項10

前記HSV−1が、機能性ICP34.5をコードする遺伝子を欠き、機能性ICP47をコードする遺伝子を欠き、且つヒト顆粒球マクロファージコロニー刺激因子GMCSF)をコードする遺伝子を含む、請求項9に記載の方法。

請求項11

前記腫瘍溶解性ウイルスがタリジーン・ラハーパレプベックである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。

請求項12

前記PD−L1抗体が遮断抗体である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。

請求項13

前記PD−L1抗体がヒト化抗体である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。

請求項14

前記PD−L1抗体がIgG1抗体である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。

請求項15

前記PD−L1抗体がモノクローナル抗体である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。

請求項16

前記PD−L1抗体がアテゾリズマブである、請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法。

請求項17

三種陰性乳がん又は結腸直腸がんの転移を有する対象を処置する方法であって、前記方法は、前記対象に、腫瘍溶解性ウイルスと抗PD−L1抗体との組合せを投与するステップを含み、前記腫瘍溶解性ウイルスは、前記対象に、初回用量の次に2回目用量で投与され、前記初回用量は前記2回目用量より低い、方法。

請求項18

請求項17に記載の方法であって、前記方法は、前記対象に、タリモジーン・ラハーパレプベックとアテゾリズマブとの組合せを投与するステップを含み、タリモジーン・ラハーパレプベックは、前記対象に、初回用量の次に2回目用量で投与され、前記初回用量は前記2回目用量より低い、方法。

請求項19

三種陰性乳がん又は結腸直腸がんの転移を有する対象を処置する方法であって、前記方法は、前記対象に、腫瘍溶解性ウイルスと抗PD−L1抗体との組合せを投与するステップを含み、前記腫瘍溶解性ウイルスは、前記対象に肝内投与される、方法。

請求項20

請求項19に記載の方法であって、前記方法は、前記対象に、タリモジーン・ラハーパレプベックとアテゾリズマブとの組合せを投与するステップを含み、タリモジーン・ラハーパレプベックは、前記対象に肝内投与される、方法。

請求項21

前記肝病変が切除不可能である、請求項1〜20のいずれか一項に記載の方法。

技術分野

0001

関連出願の相互参照
2017年8月7日に出願された米国仮特許出願第62/542,046号明細書に基づく利益が、米国特許法第119条(e)の下で本明細書によって主張され、当該仮特許出願の開示は、参照により本明細書に援用される。

0002

電子ファイルでの提出物の参照による援用
本明細書と同時に提出されたコンピューター可読のヌクレオチドアミノ酸配列リストは、その全体が参照によって援用され、当該リストは、以下: 23キロバイトCII(テキストファイル、ファイル名“51358A_Seqlisting.txt”、2018年7月23日作成、として識別される。

背景技術

0003

乳がん発生率は世界中で様々であり、その死亡率は、最も世界的な地域において、女性100,000人当たり10〜20人である(Youlden et al,2012)。Surveillance,Epidemiology,and End Results(SEERプログラムによると、米国では、年間およそ232,000人の女性が乳がんと診断され、40,290人の女性が乳がんで死亡している。三種陰性腫瘍は、浸潤性乳がん全体の約15%を占める(Foulkes et al,2010)。転移性三種陰性の症例の中で、最初の遠位部位は、(40%)、脳(30%)、肝臓(20%)、及び骨(10%)である(Foulkes et al,2010)。その次の転移については、転移性三種陰性乳がんの女性の50%までが、肝臓を転移部として診断される(Lin et al,2008)。SEERデータベースによると、転移性三種陰性乳がんの推定年生存率はおよそ22%である。三種陰性乳がんの発生率は、生殖系列乳がん感受性遺伝子1(BRCA1)の変異及びアフリカ系祖先をもつ患者において増加している。三種陰性乳がんは、一般に、遠隔転移の率が高く、乳がんの他のサブタイプより疾患特異的生存率が低い、悪性の腫瘍である(Dent et al,2007;Haffty et al,2006)。三種陰性表現型の腫瘍は、治療標的となる可能性のある明確な特徴を有する(例えば、デオキシリボ核酸(DNA)修復機序障害、並びに基底細胞関連マーカー及び増殖関連マーカーの発現の増加を示す)。

0004

三種陰性乳がんには顕著な多様性がある。ある遺伝子発現プロファイル解析する研究は、6つのサブタイプを同定した。そのうちの1つは、免疫細胞シグナル伝達サイトカインシグナル伝達、抗原プロセシング及び抗原提示、並びにコア免疫シグナル伝達経路を通るシグナル伝達を含む免疫細胞プロセスに関与する遺伝子を豊富に含む免疫調節性サブタイプであった(Lehmann et al,2011)。さらに、腫瘍内免疫浸潤物臨床的重要性が、三種陰性乳がんの研究の領域として浮かび上がってきた。その領域では、免疫浸潤物の数の増加が、化学治療に対する応答及びネオアジュバント療法における生存率の改善の両方を予測しているようであり、アジュバント療法における予後因子となる(Adams et al,2014;Dieci et al,2014;Ono et al,2012)。

0005

PD−1/PD−L1の経路を遮断すると、転移性三種陰性乳がんの患者において臨床活性が生じることが、データによって示されている。PD−L1は、三種陰性乳がんの患者のおよそ20%に発現し、抗PD−1剤及び抗PD−L1剤(例えば、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、又はニボルマブ)での処置は、現在、幾つかの進行中の試験調査中である。

0006

結腸直腸がんの発生率は世界中で様々であり、男性100,000人当たり、インドでの4人からチェコ共和国での59人の範囲の率である(Center et al,2009)。米国では、年間およそ132,700人が結腸直腸がんと診断され、49,700人が結腸直腸がんで死亡している(SEER)。初期診断同時性肝転移のある患者の割合は約15%であり、5年累積異時性肝転移率は、ステージI腫瘍では4%、ステージIIでは13%、ステージIIIでは30%であると報告されている(Manfredi et al,2006)。肝転移の診断の際、4症例中3症例については、肝臓が唯一の転移部である(Manfredi et al,2006)。結腸直腸がんにおけるPD−1ベース治療の活性のエビデンスは、Brahmer et al,2012によって提供され、この文献は、種々の固形腫瘍を有する患者39名を組み入れたニボルマブの第1相試験について記載しており、転移性高頻度MSI結腸直腸がんを有する患者14名中1名が持続的完全奏効であった。さらに、Le et al.,2015は、患者41名での第2相試験について記載しており、その中で、ペンブロリズマブを単剤治療投与すると、MSI表現型の患者の40%に客観的奏効が得られ、MSS結腸直腸がんの患者における0%及び11%と比較して、少なくともSDが78%であった。このような進歩にもかかわらず、結腸直腸がんにおけるチェックポイント阻害剤の正確な機序は依然として解明されていない。

発明が解決しようとする課題

0007

免疫治療がん治療における有効な手法であるが、そのような治療が有効であるのは、ある割合のがん患者に限られるようである。したがって、研究者らは治療有効性を改善するための様々な手法を探索している。このように、三種陰性乳がん及び結腸直腸がんの対象を処置する改善型の方法が依然として求められている。

課題を解決するための手段

0008

本明細書において、三種陰性乳がん又は結腸直腸がんの対象を処置する方法が提供される。例示的な実施形態では、本方法は、対象に、腫瘍溶解性ウイルスと抗PD−L1抗体との組合せを投与するステップを含む。例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスは、腫瘍特異的な免疫活性化を増大させる薬剤であり、抗PD−L1抗体は、抑制性細胞チェックポイントを遮断する。特定の理論に縛られるものではないが、この組合せは、三種陰性乳がん及び結腸直腸がんの両方において、いずれかの薬剤単独より高い抗腫瘍活性を生じる。例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスはタリジーン・ラハーパレプベック(talimogene laherparepvec)であり、抗PD−L1抗体はアテゾリズマブである。特定の理論に縛られるものではないが、タリモジーン・ラハーパレプベックは、GMCSF局所発現を通しての樹状細胞媒介性腫瘍抗原提示、及び直接的な腫瘍溶解による抗原の局所放出を増加させ、アテゾリズマブは、PD−L1の作用を制御し、末梢組織におけるT細胞の消耗を防止する。例示的な実施形態では、腫瘍溶解性ウイルスは、対象に、初回用量の次に2回目用量で投与される。例示的な例では、初回用量は2回目用量より低い。例示的な態様において、本方法は、対象に、タリモジーン・ラハーパレプベックとアテゾリズマブとの組合せを投与するステップを含み、タリモジーン・ラハーパレプベックは、対象に、初回用量の次に2回目用量で投与され、初回用量は2回目用量より低い。

0009

本明細書において、肝転移を伴う三種陰性乳がん又は肝転移を伴う結腸直腸がんの対象を処置する方法も提供される。例示的な態様において、本方法は、対象に、腫瘍溶解性ウイルスと抗PD−L1抗体との組合せを投与するステップを含み、腫瘍溶解性ウイルスは、対象に肝内投与される。例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスは、腫瘍特異的な免疫活性化を増大させる薬剤であり、抗PD−L1抗体は、抑制性T細胞チェックポイントを遮断する。例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスはタリモジーン・ラハーパレプベックであり、抗PD−L1抗体はアテゾリズマブである。例示的な態様において、本方法は、対象に、タリモジーン・ラハーパレプベックとアテゾリズマブとの組合せを投与するステップを含み、タリモジーン・ラハーパレプベックは、対象に肝内投与される。

0010

三種陰性乳がん又は結腸直腸がんの転移を有する対象を処置する方法がさらに提供される。例示的な実施形態では、本方法は、対象に、腫瘍溶解性ウイルスと抗PD−L1抗体との組合せを投与するステップを含み、腫瘍溶解性ウイルスは、対象に、初回用量の次に2回目用量で投与され、初回用量は2回目用量より低い。例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスは、腫瘍特異的な免疫活性化を増大させる薬剤であり、抗PD−L1抗体は、抑制性T細胞チェックポイントを遮断する。例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスはタリモジーン・ラハーパレプベックであり、抗PD−L1抗体はアテゾリズマブである。例示的な態様において、本方法は、対象に、タリモジーン・ラハーパレプベックとアテゾリズマブとの組合せを投与するステップを含み、タリモジーン・ラハーパレプベックは、対象に、初回用量の次に2回目用量で投与され、初回用量は2回目用量より低い。例示的な実施形態では、本方法は、対象に、腫瘍溶解性ウイルスと抗PD−L1抗体との組合せを投与するステップを含み、腫瘍溶解性ウイルスは、対象に肝内投与される。例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスは、腫瘍特異的な免疫活性化を増大させる薬剤であり、抗PD−L1抗体は、抑制性T細胞チェックポイントを遮断する。例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスはタリモジーン・ラハーパレプベックであり、抗PD−L1抗体はアテゾリズマブである。例示的な態様において、本方法は、対象に、タリモジーン・ラハーパレプベックとアテゾリズマブとの組合せを投与するステップを含み、タリモジーン・ラハーパレプベックは、対象に肝内投与される。

図面の簡単な説明

0011

実施例1に記載されている試験デザイン及び処置の概要の模式図である。

0012

本明細書において、三種陰性乳がん又は結腸直腸がんの対象を処置する方法が提供される。例示的な実施形態では、本方法は、対象に、腫瘍溶解性ウイルスと抗PD−L1抗体との組合せを投与するステップを含む。

0013

腫瘍溶解性ウイルス
腫瘍溶解性免疫治療とは、正常組織に害を及ぼさずに、がん組織に選択的に感染して損傷させる複製可能な腫瘍溶解性ウイルスを使用する、新興の処置様式である。各腫瘍溶解性ウイルスはどの組織を優先的に感染させるかを決定する特異的な向細胞性を有し、遺伝子操作を行うことによって、ウイルスをがんに特異的にし、正常な宿主細胞には非病原性にすることができる(Russell et al,2014)。進行中の研究では、単純ヘルペスウイルス(HSV)、ワクチニア、及びレオウイルスに限定されない種々の改変ウイルスが使用されている。

0014

例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスは、ワクチニアウイルス由来する。例示的な例では、腫瘍溶解性ウイルスは、チミジンキナーゼ(tk)遺伝子を破壊した、ヒト顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)を挿入した、β−ガラクトシダーゼを挿入した、又はこれらを組み合わせた、修飾ワクチニアウイルスである。例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスは、JX−594(pexastimogene devacirepvec(Pexa−Vec))である。例えば、Park et al.,2008を参照されたい。

0015

例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスは、単純ヘルペスウイルス1型(HSV1)若しくは単純ヘルペス2型(HSV2)株に、又はそれらの誘導株に、好ましくはHSV1に由来する。誘導株には、HSV1株及びHSV2株由来のDNAを含有する異種組換え株が含まれる。そのような異種組換え株は、当技術分野において、例えば、Thompson et al.,(1998)Virus Genes 1(3);275286、及びMeignier et al.,(1998)J.Infect.Dis.159;602614に記載されている。

0016

単純ヘルペスウイルス株は、臨床分離株に由来するものとしてもよい。そのような株は、再発性単純ヘルペスを有する個体など、感染した個体から単離される。米国特許第7,063,835号明細書及び同第7,223,593号明細書に記載されているように、臨床分離株は、標準実験室株と比較して、in vitro及び/又はin vivoでの、腫瘍中及び/又は他の細胞中での複製の増強などの、所望の能力又は特徴でスクリーニングすることができ、上記文献の各々は、その全体が参照により援用される。一実施形態では、単純ヘルペスウイルスは、再発性単純ヘルペス由来の臨床分離株である。

0017

単純ヘルペスウイルス1型ウイルス株としては、JS1株、17+株、F株、KOS株、及びPatton株が挙げられるが、これらに限定されない。

0018

単純ヘルペスウイルスは修飾することができ、例えば、その前駆体株と比較して、修飾ウイルスに1つ又は複数の機能ウイルス遺伝子欠けるようにすることができる。本明細書で使用する場合、「機能ウイルス遺伝子が欠ける」とは、単純ヘルペスウイルスが、もはやその遺伝子から機能ウイルスタンパク質を発現できないように、単純ヘルペスゲノムの中で、遺伝子が部分的に又は完全に、欠失置換再配列している、又は他の様式で変更されていることを意味する。

0019

修飾することができるHSV遺伝子の例としては、ICP34.5(γ34.5)などのタンパク質をコードする病原性遺伝子が挙げられる。ICP34.5は、HSV感染中に病原性因子として作用し、非分裂細胞における複製を制限し、ウイルスを非病原性にする。修飾することができる別のHSV遺伝子は、ICP47をコードする遺伝子である。ICP47は、感染した宿主細胞の表面での、主要組織適合複合体MHCクラスIの発現、及びMHCクラスIの、抗原提示に関わるペプチド輸送体(TAP)への結合を下方制御する。このような作用は、小胞体中の抗原ペプチド輸送及びMHCクラスI分子担持を遮断する。修飾することができる別のHSV遺伝子はICP6であり、これは、非分裂細胞においてヌクレオチド代謝及びウイルスのDNA合成に関与するが、分裂細胞においては関与しない、リボヌクレオチド還元酵素大サブユニットである。チミジンキナーゼ(アシクロビルリン酸化してアシクロビル一リン酸にするのを担う)、ビリオントランス活性化タンパク質vmw65、糖タンパク質H、vhs、ICP43、並びにICP4、ICP27、ICP22及び/又はICP0をコードする最初期遺伝子も、(上に挙げた遺伝子に加えて、又はそれらの代わりに)修飾することができる。

0020

修飾をして、単純ヘルペスウイルス遺伝子の発現のタイミングを変更することもできる。例えば、Us11遺伝子をUs12プロモーターの下流に配置することによって、Us11を初期遺伝子として発現させることができる(Mulvey et al.(1999)J Virology,73:4,3375−3385;米国特許第5,824,318号明細書;Mohr & Gluzman(1996)EMBO 15:4759−4766)。

0021

修飾単純ヘルペスウイルスの例としては、以下に限定されないが、HSVゲノムの長反復領域のBamHI s断片の各コピー(0〜0−02及び0−81〜0.83マップ単位)内に位置する759bpを欠失し、「a」配列の18bpのDR〜エレメントの1つの完全コピーを除去し、最初期(1E)遺伝子1の5’末端のll05bp上流で終了する単純ヘルペスウイルス1型のSeprehvir(商標)(HSV1716)17+株が挙げられる(MacLean et al.,(1991)Journal of General Virology 79:631−639を参照)。

0022

別の例は、G207、即ち野生型HSV−1のF株に由来する腫瘍溶解性HSV−1であり、これは、HSV神経毒性の主要決定因子であるICP34.5遺伝子の両コピー中の欠失、及び感染細胞のタンパク質6(ICP6)をコードするUL39へのE.coliのlacZ遺伝子の不活化挿入を有する(Mineta et al.(1995)Nat Med.1:938−943を参照)。

0023

別の例はOrienX010であり、これは、U34.5の両コピー及びICP47遺伝子の欠失、並びにICP6遺伝子の中断、及びヒトGM−CSF遺伝子の挿入を有する単純ヘルペスウイルスである(Liu et al.,(2013)World Journal of Gastroenterology 19(31):5138−5143を参照)。

0024

別の例はNV1020であり、これは、ICP34.5の1つのコピー、UL24、及びUL56.34,35を含む、長(L)領域及び短(S)領域の接続領域が欠失した単純ヘルペスウイルスである。欠失した領域は、HSV−2 US DNA(US2、US3(PK)、gJ、及びgG)の断片で置き換えられた(Todo,et al.(2001)Proc Natl Acad Sci USA.98:6396−6401を参照)。

0025

M032は、ICP34.5遺伝子の両コピーが欠失し、インターロイキン12が挿入された単純ヘルペスウイルスである(Cassady and Ness Parker,(2010)The Open Virology Journal 4:103−108を参照)。

0026

別の例は、タリモジーン・ラハーパレプベックであり、これは、臨床株であるHSV−1のJS1株に由来し、European collection of cell cultures(ECAAC)に受託番号01010209で寄託されている。タリモジーン・ラハーパレプベックにおいては、ICP34.5及びICP47をコードするHSV−1ウイルスの遺伝子が機能的に欠失している。ICP47を機能的に欠失すると、腫瘍選択性を低下させずに、腫瘍細胞中でのウイルス増殖を促進する遺伝子であるUS11の発現が速くなる。ヒトGM−CSFのコード配列が、以前のICP34.5の部位でウイルスゲノムに挿入されている(Liu et al.,Gene Ther 10:292−303,2003を参照)。

0027

ImmunoVEX HSV2は、vhs、ICP47、ICP34.5、UL43及びUS5をコードする遺伝子が機能的に欠失した単純ヘルペスウイルス(HSV−2)である。

0028

OncoVEXGALV/CDもまた、HSV−1のJS1株に由来し、ICP34.5及びICP47をコードする遺伝子が機能的に欠失しており、シトシンデアミナーゼ及びテナガザル白血病融合糖タンパク質をコードする遺伝子が、ICP34.5遺伝子の代わりにウイルスゲノムに挿入されている。

0029

修飾単純ヘルペスウイルスのさらなる例としては、NSC−733972、HF−10、BV−2711、JX−594、Myb34.5、AE−618、Brainwel(商標)、及びHeapwel(商標)が挙げられる。

0030

ヘルペスウイルス株、及びそのような株の作製法は、米国特許第5,824,318号明細書;同第6,764,675号明細書;同第6,770,274号明細書;同第7,063,835号明細書;同第7,223,593号明細書;同第7,749,745号明細書;同第7,744,899号明細書;同第8,273,568号明細書;同第8,420,071号明細書;及び同第8,470,577号明細書;WIPO公開番号、国際公開第199600007号パンフレット;国際公開第199639841号パンフレット;国際公開第199907394号パンフレット;国際公開第200054795号パンフレット;国際公開第2006002394号パンフレット;及び国際公開第201306795号パンフレット;中国特許番号、中国特許第128303号明細書、中国特許第10230334号明細書及び中国特許第10230335号明細書;Varghese and Rabkin,(2002)Cancer Gene Therapy 9:967−97、並びにCassady and Ness Parker,(2010)The Open Virology Journal 4:103−108にも記載されている。

0031

本開示の単純ヘルペスウイルスはまた、1つ又は複数の異種遺伝子を含むこともできる。「異種遺伝子」とは、ウイルスのゲノムに導入される遺伝子であって、その遺伝子は、そのウイルスのゲノム中には通常見つからず、又は異なる種由来のウイルスに発現する遺伝子の相同体であり、異なる核酸配列を有し、異なる生化学機序によって作用することができる遺伝子を指す。異種遺伝子は、1種又は複数種のタンパク質、例えば、細胞毒免疫調節タンパク質(即ち、抗原に対する宿主免疫応答を増強又は抑制するタンパク質)、腫瘍抗原、プロドラッグ活性化因子腫瘍抑制因子プロドラッグ変換酵素、細胞同士の融合を引き起こすことができるタンパク質、TAP阻害因子アンチセンスRNA分子、又はリボザイムをコードするものでもよい。免疫調節タンパク質の例としては、例えば、サイトカインが挙げられる。サイトカインとしては、インターロイキン、例えば、IL−1、IL−2、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−8、IL−9、IL−10、IL−11、IL−12、IL−13、IL−14、IL−15、IL−16、IL−17、IL−18、IL−20;インターフェロン(IFN)−α、IFNβ、又はIFN−γ−、腫瘍壊死因子α(TNFα)、CD40L、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、マクロファージコロニー刺激因子(M−CSF)、及び顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)、ケモカイン好中球活性化タンパク質(NAP)、マクロファージ走化性活性化因子(MCAF)、RANTES、並びにマクロファージ炎症性ペプチドMIP−1a及びMIP−1bなど)、補体成分及びその受容体、免疫系アクセサリー分子(例えば、B7.1及びB7.2)、接着分子(例えば、ICAM−1、2、及び3)、並びに接着受容体分子が挙げられる。腫瘍抗原としては、ヒトパピローマウイルスのE6抗原及びE7抗原、EBV由来タンパク質、MUC1などのムチン黒色腫チロシナーゼ、及びMZ2−Eが挙げられる。プロドラッグ活性化因子としては、ニトエダクターゼ(nitroeductase)及びシトクロムp450が挙げられ、腫瘍抑制因子としては、p53が挙げられる。プロドラッグ変換酵素としては、シトシンデアミナーゼが挙げられる。細胞同士の融合を引き起こすことができるタンパク質としては、テナガザル白血病融合糖タンパク質が挙げられる。TAP阻害剤としては、ウシヘルペスウイルス(BHV)UL49.5ポリペプチドが挙げられる。細胞の又は病原体mRNAの発現を阻止するために使用することができるアンチセンスRNA分子。欠損した細胞のRNAを修復する、又は望ましくない細胞のRNA又は病原体にコードされたRNAを破壊するように設計されたリボザイム(例えば、ハンマーヘッド型又はヘアピン型リボザイム)とすることができるRNA分子

0032

複数のウイルス遺伝子の単純ヘルペスゲノムへの挿入、例えば、ウイルスのタンパク質Us11をコードする遺伝子の1つ又は複数のコピーの挿入なども含まれる。

0033

抗PD−L1抗体
種々の適切な抗PD−L1抗体が、本開示の方法用に考えられる。本明細書に記載されているものは、本明細書で提供される方法に使用することができる幾つかの代表的な抗PD−L1抗体である。

0034

本明細書の実施形態のいずれかにおいて、抗PD−L1抗体は、ヒトPD−L1、例えば、UniProtKB/Swiss−Prot受託番号Q9NZQ7.1 1に示されているヒトPD−L1、又はその変異体に結合することができる。例示的な実施形態では、抗PD−L1抗体は、ヒトPD−L1のエピトープに結合することができる。「エピトープ」とは、抗PD−L1抗体が結合する、PD−L1の、又はその中の領域を意味する。一部の実施形態では、エピトープは線状エピトープである。「線状エピトープ」とは、抗PD−L1抗体が結合する、PD−L1の、又はその中の領域であって、PD−L1のアミノ酸配列の、隣接するアミノ酸から構成される領域を指す。線状エピトープのアミノ酸は、PD−L1の一次構造において互いに隣接している。したがって、線状エピトープは、抗原、即ちPD−L1のアミノ酸配列の断片又は部分である。

0035

他の例示的な実施形態では、エピトープは、立体構造エピトープ又は構造的エピトープである。「立体構造エピトープ」又は「構造的エピトープ」とは、PD−L1が適切に折り畳まれた状態にある場合にのみ、互いに近接して位置するアミノ酸から構成されるエピトープを意味する。線状エピトープとは異なり、立体構造エピトープ又は構造的エピトープのアミノ酸は、PD−L1の一次構造(即ちアミノ酸配列)では互いに隣接していない。立体構造エピトープ又は構造的エピトープは、抗原(PD−L1)のアミノ酸配列の隣接するアミノ酸で作られたものではない。

0036

例示的な実施形態では、抗PD−L1抗体は、PD−L1に、非共有結合で、可逆的に結合する。例示的な実施形態では、抗PD−L1抗体のPD−L1への結合強度は、抗PD−L1抗体の結合部位とエピトープとの間の相互作用の強度の尺度である、その抗体の親和性の点から説明することができる。例示的な態様において、抗PD−L1抗体は、PD−L1に対して親和性が高く、このため、親和性の低い抗PD−L1抗体より短時間で、より多くのPD−L1に結合することになる。例示的な態様において、抗PD−L1抗体は、平衡会合定数、KAが、少なくとも105mol−1、少なくとも106mol−1、少なくとも107mol−1、少なくとも108mol−1、少なくとも109mol−1、又は少なくとも1010mol−1である。例示的な態様において、抗PD−L1抗体は、ヒト血液中でPD−L1に対する親和性が高い(例えば、109mol−1〜1012mol−1)。

0037

例示的な実施形態では、抗PD−L1抗体のPD−L1への結合強度は、その抗体の感受性の点から説明することができる。KDは、平衡解離定数、抗PD−L1抗体とPD−L1との間のkoff/konの比である。KDとKAは反比例する。KD値は抗PD−L1抗体の濃度(特定の実験に必要な抗PD−L1抗体の量)に関連し、したがって、KD値が低いほど(濃度が低いほど)、抗PD−L1抗体の親和性が高い。例示的な態様において、抗PD−L1抗体のPD−L1への結合強度は、KDの点から説明することができる。例示的な態様において、抗PD−L1抗体のKDは、約10−1M以下、約10−2M以下、約10−3M以下、約10−4M以下、約10−5M以下、又は約10−6M以下である。例示的な態様において、抗PD−L1抗体のKDは、マイクロモルナノモルピコモル又はフェムトモルである。例示的な態様において、抗PD−L1抗体のKDは、約10−4M〜10−6M、又は10−7M〜10−9M、又は10−10M〜10−12M、又は10−13M〜10−15Mの範囲内である。例示的な態様において、抗PD−L1抗体のKDは、約10−12M〜約10−8Mの範囲内である。例示的な態様において、抗PD−L1抗体のKDは、約10−11M〜約10−9Mの範囲内である。

0038

結合力は、抗体−抗原複合体総合強度の尺度となる。それは、3つの主要なパラメーター:抗PD−L1抗体のエピトープに対する親和性、抗PD−L1抗体とPD−L1の両方の結合価、及び相互作用する部分の構造配置に依存する。抗PD−L1抗体の結合価(抗原結合部位の数)が高いほど、それが結合することができる抗原(PD−L1)が多くなる。例示的な態様において、抗PD−L1抗体はPD−L1に対して強力な結合力を有する。例示的な態様において、抗PD−L1抗体は多価である。例示的な態様において、抗PD−L1抗体は二価である。

0039

一部の実施形態では、抗PD−L1抗体は、PD−L1とPD−1との結合、及び/又はPD−L1とB7−1との結合を阻害することができる。抗PD−L1抗体によるその阻害は、100%ではない場合があり、即ち、PD−L1とPD−1との結合相互作用、及び/又はPD−L1とB7−1との結合相互作用の完全な阻害又は抑止ではない場合がある。むしろ、当業者が潜在的な利益又は治療効果を有すると認識する阻害には様々な程度がある。この点で、抗PD−L1抗体は、PD−L1とPD−1との結合相互作用、及び/又はPD−L1とB7−1との結合相互作用を、いずれかの量又はレベルまで阻害することができる。例示的な実施形態では、抗PD−L1抗体は、PD−L1とPD−1との結合、及び/又はPD−L1とB7−1との結合の、少なくとも又は約10%の阻害(例えば、少なくとも又は約20%の阻害、少なくとも又は約30%の阻害、少なくとも又は約40%の阻害、少なくとも又は約50%の阻害、少なくとも又は約60%の阻害、少なくとも又は約70%の阻害、少なくとも又は約80%の阻害、少なくとも又は約90%の阻害、少なくとも又は約95%の阻害、少なくとも又は約98%の阻害)を提供する。一部の実施形態では、抗PD−L1抗体は、PD−L1とPD−1との結合相互作用、及び/又はPD−L1とB7−1との結合相互作用を完全に抑止し、このため、対象から採取した試料中に、例えば、免疫沈降法、ウエスタンブロット法、及び免疫組織化学検査などによって測定される、PD−L1とPD−1との結合複合体、及び/又はPD−L1とB7−1との結合複合体は検出不可能となる。

0040

本明細書で使用する場合、「抗体」という用語は、重鎖及び軽鎖を含み、可変領域及び定常領域を含む、従来の免疫グロブリン形態を有するタンパク質を指す。例えば、抗体は、2つの同一のペアポリペプチド鎖の「Y字型」構造であり、各ペアが1つの「軽」鎖(通常、分子量が約25kDaである)及び1つの「重」鎖(通常、分子量が約50〜70kDaである)を有する、IgGとすることができる。IgG形態において、可変領域は、一般に、約100〜110以上のアミノ酸であり、3つの相補性決定領域(CDR)を含み、主として抗原認識を担い、様々な抗原に結合する他の抗体の中で、実質的に変動する。定常領域は、抗体が免疫系の細胞及び分子を動員するのを可能にする。可変領域は、各軽鎖及び重鎖のN末端領域から出来ており、定常領域は、重鎖及び軽鎖のそれぞれのC末端部分から出来ている。(Janeway et al.,“Structure of the Antibody Molecule and the Immunoglobulin Genes”,Immunobiology: The Immune System in Health and Disease,4th ed.Elsevier Science Ltd./Garland Publishing,(1999))。

0041

抗体のCDRの一般的な構造及び性質が、当技術分野において記述されている。手短に言えば、抗体の骨格において、CDRは、重鎖及び軽鎖の可変領域中のフレームワークの中に埋め込まれており、そこで、抗原結合及び抗原認識に大きな役割を果たす領域を構成している。可変領域は、通常、少なくとも3つの重鎖又は軽鎖のCDRを含み(Kabat et al.,1991,Sequences of Proteins of Immunological Interest,Public Health Service N.I.H.,Bethesda,Md.;Chothia and Lesk,1987,J.Mol.Biol.196:901−917;Chothia et al.,1989,Nature 342:877−883も参照)、それらはフレームワーク領域(Kabat et al.,1991によってフレームワーク領域1〜4、FR1、FR2、FR3、及びFR4と呼ばれている;Chothia and Lesk,1987,前掲も参照)の中にある。

0042

抗体は、当技術分野において公知のいずれの定常領域を含んでいてもよい。ヒト軽鎖は、カッパ軽鎖及びラムダ軽鎖に分類される。重鎖は、ミューデルタガンマアルファ、又はイプシロンに分類され、抗体のアイソタイプを、それぞれIgMIgD、IgG、IgA、及びIgEと定義する。IgGは、以下に限定されないが、IgG1、IgG2、IgG3、及びIgG4を含む幾つかのサブクラスを有する。IgMは、以下に限定されないが、IgM1及びIgM2を含むサブクラスを有する。本開示の実施形態は、抗体のそのようなクラス又はアイソタイプの全てを含む。軽鎖定常領域は、例えば、カッパ型又はラムダ型軽鎖定常領域、例えば、ヒトカッパ型又はラムダ型軽鎖定常領域とすることができる。重鎖定常領域は、例えば、アルファ型デルタ型イプシロン型ガンマ型、又はミュー型重鎖定常領域、例えば、ヒトアルファ型、デルタ型、イプシロン型、ガンマ型、又はミュー型重鎖定常領域とすることができる。したがって、例示的な実施形態では、抗体は、IgG1、IgG2、IgG3又はIgG4のうちいずれか1つを含む、アイソタイプIgA、IgD、IgE、IgG、又はIgMの抗体である。

0043

抗体は、モノクローナル抗体でもポリクローナル抗体でもよい。一部の実施形態では、抗体は、哺乳動物、例えば、マウスウサギヤギウマニワトリハムスター、及びヒトなどによって産生される天然の抗体と実質的に類似した配列を含む。この点で、抗体は、哺乳動物の抗体、例えば、マウス抗体ウサギ抗体、ヤギ抗体、ウマ抗体、ニワトリ抗体、ハムスター抗体、及びヒト抗体などと考えられ得る。ある特定の態様において、抗体は、キメラ抗体又はヒト化抗体である。「キメラ抗体」という用語は、2つ以上の異なる抗体由来ドメインを含有する抗体を指す。キメラ抗体は、例えば、1つの種由来の定常ドメイン及び第2の種由来の可変ドメインを含有することができるか、又はより一般的には、少なくとも2つの種由来のアミノ酸配列のストレッチを含有することができる。キメラ抗体はまた、同じ種の中の2つ以上の異なる抗体のドメインを含有することもできる。「ヒト化」という用語は、抗体に関して使用する場合、本来の源の抗体より真性のヒト抗体に類似した構造及び免疫学的機能を有するように操作されている、非ヒト源由来のCDR領域を少なくとも有する抗体を指す。例えば、ヒト化は、非ヒト抗体、例えばマウス抗体由来のCDRを、ヒト抗体に移植するものであり得る。ヒト化はまた、アミノ酸置換を選択して、非ヒト配列をヒト配列により類似させるようにするものでもあり得る。

0044

抗体は、例えば、パパイン及びペプシンなどの酵素により、切断して断片にすることができる。パパインは、抗体を切断して、2つのFab断片及び1つのFc断片を産生する。ペプシンは、抗体を切断して、F(ab’)2断片及びpFc’断片を産生する。本開示の例示的な態様において、この方法は、抗PD−L1抗体の代わりに、抗PD−L1抗体の抗原結合性断片(即ち、抗原結合性抗体断片、抗原結合性断片、抗原結合性部分)の使用を含む。例示的な例では、抗原結合性抗体断片は、Fab断片又はF(ab’)2断片である。

0045

抗体の構造が利用されて、分子量範囲が少なくとも約12〜150kDaに及び、結合価(n)範囲が単量体(n=1)から二量体(n=2)、三量体(n=3)、四量体(n=4)まで、及び場合によってはそれ以上である、別の抗体形態の範囲の拡大が創出されている。そのような別の抗体形態を、本明細書において「抗体タンパク質産物」と呼ぶ。

0046

抗体タンパク質産物には、十分な抗原結合能を保持している抗体断片、例えば、scFv、Fab及びVHH/VH(後述)をベースにしたものが含まれる。その完全な抗原結合部位を保持している最小の抗原結合性断片はFv断片であり、その全体が可変(V)領域からなる。可溶性で柔軟なアミノ酸ペプチドリンカーを使用してV領域をscFv(一本鎖断片可変)断片に連結させて、分子を安定化させるか、又は定常(C)ドメインをV領域に加えて、Fab断片[断片、抗原結合性]を生成する。scFv断片とFab断片は両方とも、宿主細胞、例えば、原核生物の宿主細胞の中で容易に産生することが可能である。他の抗体タンパク質産物としては、ジスルフィド結合で安定化したscFv(ds−scFv)、一本鎖Fab(scFab)、並びにダイアボディ(diabody)、トリアディ(triabody)及びテトラボディ(tetrabody)のような、二量体の及び多量体の抗体形態、又はオリゴマー化ドメインに連結しているscFvからなる様々な形態を含むミニボディ(minibody)(miniAb)が挙げられる。最小の断片は、ラクダ科の重鎖AbのVHH/VH及びシングルドメインAb(sdAb)である。新規な抗体形態を創出するために最もよく使用される構成要素は、一本鎖可変(V)−ドメイン抗体断片(scFv)であり、これは、約15アミノ酸残基のペプチドリンカーによって連結されている重鎖及び軽鎖(VH及びVLドメイン)のVドメインを含む。ペプチボディ又はペプチド−Fc融合体は、さらに別の抗体タンパク質産物である。ペプチボディの構造は、Fcドメインに移植された生物学的に活性なペプチドからなる。ペプチボディは、当技術分野においてよく説明されている。例えば、Shimamoto et al.,mAbs 4(5):586−591(2012)を参照されたい。

0047

他の抗体タンパク質産物としては、一本鎖抗体SCA)、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、及び二重特異性抗体又は三重特異性抗体などが挙げられる。二重特異性抗体は、5つの主要なクラス: BsIgG、付加IgG、BsAb断片、二重特異性融合タンパク質及びBsAbコンジュゲートに分類することができる。例えば、Spiess et al.,Molecular Immunology 67(2)Part A:97−106(2015)を参照されたい。

0048

例示的な実施形態では、本開示の方法は、抗PD−L1抗体の代わりとしての、又はこれに加えての、抗体タンパク質産物の使用を含む。例示的な態様において、抗体タンパク質産物は、scFv、FabVHH/VH、Fv断片、ds−scFv、scFab、二量体の抗体、多量体の抗体(例えば、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ)、miniAb、ペプチボディ、ラクダ科の重鎖抗体のVHH/VH、sdAb、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、二重特異性抗体又は三重特異性抗体、BsIgG、付加IgG、BsAb断片、二重特異性融合タンパク質、及びBsAbコンジュゲートのうちいずれか1つを含むか、それから実質的になるか、又はそれからなる。

0049

抗体タンパク質産物は、単量体型又は多量体(polymeric、oligomeric、若しくはmultimeric)型とすることができる。抗体タンパク質産物が2つ以上の異なる抗原結合領域断片を含む、ある特定の実施形態では、抗体タンパク質産物は、抗体タンパク質産物が認識して結合する異なるエピトープの数に依存して、二重特異性、三重特異性、若しくは多重特異性、又は二価、三価、若しくは多価であると考えられる。

0050

一部の実施形態では、抗原結合性抗体断片又は抗体タンパク質産物は、Fab、Fab’−SH、Fv、scFv、及び(Fab’)2の各断片からなる群から選択される。

0051

本開示の方法に有用な抗PD−L1抗体の例、及びその作製方法は、WIPO特許公報番号、国際公開第2010/077634号パンフレット、及び米国特許第8,217,149号明細書に記載されており、この両方が、参照により本明細書に援用される。

0052

一部の実施形態では、抗PD−L1抗体は、アテゾリズマブ(CAS登録番号:1422185−06−5)である。アテゾリズマブ(Genentech)、別名MPDL3280Aは、抗PD−L1抗体である。アテゾリズマブは、ヒト化免疫グロブリンIg)G1モノクローナル抗体である。これは単一アミノ酸置換を有するように操作され、これにより、Fc−エフェクター機能が除去され、Fc受容体に最小結合する非グリコシル化抗体になる。

0053

アテゾリズマブは、
(a)GFTFSDSWIH(配列番号:2)、AWISPYGGSTYYADSVKG(配列番号:3)及びRHWPGFDY(配列番号:4)の、それぞれCDR−H1、CDR−H2、及びCDR−H3配列、並びに
(b)RASQDVSTAVA(配列番号:5)、SASFLYS(配列番号:6)及びQQYLYHPAT(配列番号:7)の、それぞれCDR−L1、CDR−L2、及びCDR−L3配列
を含む。

0054

アテゾリズマブは、重鎖及び軽鎖配列を含み、
(a)重鎖可変領域配列は、アミノ酸配列:




を含み、
且つ
(b)軽鎖可変領域配列は、アミノ酸配列:




を含む。

0055

アテゾリズマブは、重鎖及び軽鎖配列を含み、
(a)重鎖は、アミノ酸配列:




を含み、
且つ
(b)軽鎖は、アミノ酸配列:




を含む。

0056

一部の実施形態では、抗PD−L1抗体は、アベルマブ(CAS登録番号:1537032−82−8)である。アベルマブ、別名MSB0010718Cは、ヒトモノクローナルIgG1抗PD−L1抗体(Merck KGaA、Pfizer)である。アベルマブは、重鎖及び軽鎖配列を含み、
(a)重鎖は、アミノ酸配列:




を含み、
且つ
(b)軽鎖は、アミノ酸配列:




を含む。

0057

一部の実施形態では、抗PD−L1抗体は、アミノ酸配列の配列番号:2〜4及び配列番号:5〜7を含む重鎖及び軽鎖から6つのCDR配列(例えば、それぞれ、配列番号:10から3つの重鎖CDR、及び配列番号:11から3つの軽鎖CDR)を含む。一部の実施形態では、抗PD−L1抗体は、アミノ酸配列の配列番号:8を含む重鎖可変ドメイン、及びアミノ酸配列の配列番号:9)を含む軽鎖可変ドメインを含む。一部の実施形態では、抗PD−L1抗体は、アミノ酸配列の配列番号:10を含む重鎖、及びアミノ酸配列の配列番号:11を含む軽鎖を含む。

0058

一部の実施形態では、抗PD−L1抗体は、デュバルマブ(CAS登録番号:1428935−60−7)である。デュルバルマブ、別名MEDI4736は、国際公開第2011/066389号パンフレット、及び米国特許出願公開第2013/034559号明細書に記載されている、Fc最適化ヒトモノクローナルIgG1カッパ抗PD−L1抗体(MedImmune、AstraZeneca)である。デュルバルマブは、重鎖及び軽鎖配列を含み、
(a)重鎖は、アミノ酸配列:




を含み、
且つ
(b)軽鎖は、アミノ酸配列:




を含む。

0059

一部の実施形態では、抗PD−L1抗体は、配列番号:14及び配列番号:15から6つのCDR配列(例えば、配列番号:14から3つの重鎖CDR、及び配列番号:15から3つの軽鎖CDR)を含む。一部の実施形態では、抗PD−L1抗体は、配列番号:14から重鎖可変ドメイン、及び配列番号:15から軽鎖可変ドメインを含む。

0060

一部の実施形態では、抗PD−L1抗体は、MDX−1105(Bristol Myers Squibb)である。MDX−1105、別名BMS−936559は、WIPO特許公報番号、国際公開第2007/005874号パンフレットに記載されている抗PD−L1抗体である。

0061

一部の実施形態では、抗PD−L1抗体はLY3300054(Eli Lilly)である。

0062

一部の実施形態では、抗PD−L1抗体は、STI−A1014(Sorrento)である。STI−A1014は、ヒト抗PD−L1抗体である。

0063

一部の実施形態では、抗PD−L1抗体は、KN035(Suzhou Alphamab)である。KN035は、ラクダファージディスプレイライブラリーから作製したシングルドメイン抗体(dAB)である。

0064

一部の実施形態では、抗PD−L1抗体は、(例えば、腫瘍微小環境内でプロテアーゼによって)切断されると、抗体抗原結合ドメインを活性化して、例えば、非結合立体部分を除去することによって、その結合ドメインがその抗原に結合するのを可能にする、切断可能な部分又はリンカーを含む。一部の実施形態では、抗PD−L1抗体は、CX−072(CytomX Therapeutics)である。

0065

一部の実施形態では、抗PD−L1抗体は、米国特許公報第20160108123号明細書(Novartisに譲渡);WIPO特許公報番号、国際公開第2016/000619号パンフレット(出願人:Beigene)、国際公開第2012/145493号パンフレット(出願人:Amplimmune)、国際公開第2013/181634号パンフレット(出願人:Sorrento)、及び国際公開第2016/061142号パンフレット(出願人:Novartis)、並びに米国特許第9,205,148号明細書(MedImmuneに譲渡)に記載されているPD−L1抗体の、6つのCDR配列(例えば、3つの重鎖CDR及び3つの軽鎖CDR)、並びに/又は重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含む。

0066

製剤
本開示の方法に使用される腫瘍溶解性ウイルス及び抗PD−L1抗体の各々は、対象に投与するのに適切な組成物に製剤化することができる。例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルス及び抗PD−L1抗体の各々は、例えば、腫瘍溶解性ウイルス及び/又は抗PD−L1抗体を一定の温度、例えば室温で安定化させること、有効期間を延長すること、分解、例えば、酸化プロテアーゼ媒介性分解を低減すること、腫瘍溶解性ウイルス及び/又は抗PD−L1抗体の半減期を延長することなどによって腫瘍溶解性ウイルス及び/又は抗PD−L1抗体の物理化学的特徴を増強する、1種又は複数種の作用剤とともに製剤化することができる。本開示の例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルス及び/又は抗PD−L1抗体は、薬学的に許容される担体希釈剤、又は添加剤を追加で含む組成物に製剤化されてもよい。一部の実施形態では、腫瘍溶解性ウイルス及び/又は抗PD−L1抗体は、腫瘍溶解性ウイルス及び/又は抗PD−L1抗体を、薬学的に許容される担体、希釈剤、又は添加剤とともに含む医薬組成物に製剤化される。本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、標準的な医薬担体、例えば、リン酸緩衝生理食塩水、水、油/水エマルション又は水/油エマルションなどのエマルション、及び種々のタイプの湿潤剤などのうちいずれかを含む。その用語はまた、ヒトを含む動物に使用するために、米国連政府規制当局承認されている、又は米国薬局方収載されている作用剤のいずれかも包含する。本医薬組成物は、例えば、酸性化剤、添加剤、吸着剤エアゾール噴射剤排気剤、アルカリ化剤、固結防止剤抗凝固剤抗菌性保存剤抗酸化剤防腐剤基剤結合剤緩衝剤キレート剤コーティング剤着色剤乾燥剤界面活性剤、希釈剤、消毒剤崩壊剤分散剤溶解促進剤色素軟化剤乳化剤、エマルション安定化剤充填剤膜形成剤風味増強剤香味剤流動促進剤ゲル化剤造粒剤保水剤滑沢剤粘膜付着剤軟膏基剤軟膏剤、油性ビヒクル有機基剤、香錠基剤、顔料可塑剤研磨剤保存剤金属イオン封鎖剤皮膚浸透剤可溶化剤溶媒、安定化剤、坐剤基剤表面活性剤界面活性物質懸濁化剤甘味剤治療剤増粘剤等張化剤毒性剤粘度上昇剤吸水剤水混和性共溶媒、硬水軟化剤、又は湿潤剤を含む任意の薬学的に許容される成分を含むことができる。例えば、次を参照されたい。the Handbook of Pharmaceutical Excipients,Third Edition,A.H.Kibbe(Pharmaceutical Press,London,UK,2000)、この文献は、その全体が参照により援用される。Remington’s Pharmaceutical Sciences,Sixteenth Edition,E.W.Martin(Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1980)、この文献は、その全体が参照により援用される。

0067

例示的な態様において、医薬組成物は、使用される投与量及び濃度でレシピエントに毒性のない製剤材料を含む。特定の実施形態では、活性剤及び1種又は複数種の薬学的に許容される塩、ポリオール、界面活性物質、浸透圧平衡剤、等張化剤、抗酸化剤、抗生物質抗真菌剤増量剤凍結乾燥保護剤消泡剤、キレート剤、保存剤、着色料鎮痛剤、又は追加の医薬剤を含む医薬組成物。例示的な態様において、医薬組成物は、以下に限定されないが、薬学的に許容される塩、浸透圧平衡剤(等張化剤)、抗酸化剤、抗生物質、抗真菌剤、増量剤、凍結乾燥保護剤、消泡剤、キレート剤、保存剤、着色料、及び鎮痛剤を含む1種又は複数種の添加剤に、任意選択により追加して、1種又は複数種のポリオール及び/又は1種又は複数種の界面活性物質を含む。

0068

ある特定の実施形態では、医薬組成物は、例えば、組成物のpH、容積モル浸透圧濃度、粘度、透明度、色、等張性、匂い、無菌性、安定性、溶解又は放出速度、吸着又は浸透性を変更、維持又は保存するための製剤材料を含有することができる。そのような実施形態では、適切な製剤材料として、以下に限定されないが、アミノ酸(グリシングルタミンアスパラギンアルギニン又はリシンなど)、抗微生物剤、抗酸化剤(アスコルビン酸亜硫酸ナトリウム又は亜硫酸水素ナトリウムなど)、緩衝剤(ホウ酸炭酸水素トリス−HCl、クエン酸リン酸又は他の有機酸など)、増量剤(マンニトール又はグリシンなど)、キレート剤(エチレンジアミン四酢酸EDTA)など)、錯化剤カフェインポリビニルピロリドンベータシクロデキストリン又はヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンなど)、充填剤、単糖類二糖類、及び他の炭水化物グルコースマンノース又はデキストリンなど)、タンパク質(血清アルブミンゼラチン又は免疫グロブリンなど)、着色剤、香味剤及び希釈剤、乳化剤、親水性ポリマー(ポリビニルピロリドンなど)、低分子量ポリペプチド塩形成対イオンナトリウムなど)、保存剤(塩化ブクザルコニウム(bcnzalkonium chloride)、安息香酸サリチル酸チメロサールフェネチルアルコールメチルパラベンプロピルパラベンクロルヘキシジンソルビン酸又は過酸化水素など)、溶媒(グリセリンプロピレングリコール又はポリエチレングリコールなど)、糖アルコール(マンニトール又はソルビトールなど)、懸濁化剤、界面活性物質又は湿潤剤(プルロニック、PEG、ソルビタンエステルポリソルベート20などのポリソルベート、ポリソルバトク(polysorbatc)、トリトントロメタミンレシチンコレステロールチロキサパール(tyloxapal)など)、安定性増強剤スクロース又はソルビトールなど)、等張化増強剤(アルカリ金属ハロゲン化物、好ましくは塩化ナトリウム又は塩化カリウム、マンニトール、ソルビトールなど)、送達ビヒクル、希釈剤、添加剤、及び/又は医薬補助剤が挙げられる。REMINGTON’SPHARMACEUTICAL SCIENCES,18”Edition,(A.R.Genrmo,ed.),1990,Mack Publishing Companyを参照されたい。

0069

医薬組成物は、生理学的に適合性のあるpHを実現するように製剤化することができる。一部の実施形態では、医薬組成物のpHは、例えば、約4若しくは約5〜約8.0、又は約4.5〜約7.5、又は約5.0〜約7.5とすることができる。例示的な実施形態では、医薬組成物のpHは、5.5〜7.5である。

0070

例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスはタリモジーン・ラハーパレプベックであり、リン酸水素二ナトリウム二水和物リン酸二水素ナトリウム二水和物、塩化ナトリウム、ミオイノシトール、ソルビトール、及び水を用いて注射用に製剤化される。例示的な態様において、組成物は、注射用に、タリモジーン・ラハーパレプベックを106PFU/mL又は108PFU/mL、リン酸水素二ナトリウム二水和物を15.4mg/mL、リン酸二水素ナトリウム二水和物を2.44mg/mL、塩化ナトリウムを8.5mg/mL、ミオイノシトールを40mg/mL、ソルビトールを20mg/mL、及び水を含む。

0071

例示的な態様において、抗PD−L1抗体はアテゾリズマブであり、氷酢酸、L−ヒスチジン、スクロース、及びポリソルベート20を用いて製剤化される。例示的な態様において、組成物は、アテゾリズマブを60mg/mL、氷酢酸を16.5mg/mL、L−ヒスチジンを62mg/mL、スクロースを821.6mg/mL、及びポリソルベート20を8mg/mL含む。例示的なアセプクト(asepct)において、アテゾリズマブの組成物は、pH5.8を有する。

0072

投与経路
本開示の方法に関して、腫瘍溶解性ウイルス及び抗PD−L1抗体の各々は、対象に、任意の適切な投与経路によって投与することができる。例えば、腫瘍溶解性ウイルス及び抗PD−L1抗体の各々は、対象に、非経口経鼻、経口、経肺、局所、経、又は経直腸の各投与によって投与することができる。投与経路に関する以下の記載は、単に例示的な実施形態を説明するために提供され、決して範囲を限定するものと解釈されるべきではない。

0073

非経口投与に適切な製剤としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤及び対象のレシピエントの血液と製剤とを等張にする溶質を含有し得る、水性及び非水性の、等張滅菌注射用溶液、並びに懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤及び保存剤を含み得る、水性及び非水性の、滅菌懸濁液が挙げられる。「非経口」という用語は、消化管を介するのではなく、皮下、筋肉内、脊髄内、又は静脈内などの他の何らかの経路を介することを意味する。本開示の活性剤は、水、生理食塩水、水性デキストロース及び関連する糖溶液エタノール又はヘキサデシルアルコールなどのアルコール、プロピレングリコール又はポリエチレングリコールなどのグリコールジメチルスルホキシドグリセロール、2,2−ジメチル−l53−ジオキソラン−4−メタノールなどのケタールエーテルポリエチレングリコール)400、油、脂肪酸脂肪酸エステル若しくはグリセリド、又はセッケン若しくは界面活性剤など、薬学的に許容される界面活性物質を添加した、又は添加しないアセチル化脂肪酸グリセリドペクチンカルボマーメチルセルロースヒドロキシプロピルメチルセルロース、若しくはカルボキシメチルセルロースなどの懸濁化剤、又は乳化剤及び他の医薬補助剤を含む、滅菌液体又は液体混合物などの、医薬担体中の生理学的に許容される希釈剤とともに投与することができる。

0074

非経口製剤に使用することができる油としては、石油動物油植物油、又は合成油が挙げられる。油の具体的な例としては、ピーナッツ油ダイズ油ゴマ油綿実油トウモロコシ油オリーブ油ワセリン、及び鉱物油が挙げられる。非経口製剤に使用するための適切な脂肪酸としては、オレイン酸ステアリン酸、及びイソステアリン酸が挙げられる。オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルは、適切な脂肪酸エステルの例である。

0075

非経口製剤に使用するための適切なセッケンとしては、脂肪酸アルカリ金属塩アンモニウム塩、及びトリエタノールアミン塩が挙げられ、適切な界面活性剤としては、(a)カチオン性界面活性剤、例えば、ジメチルジアルキルアンモニウムハロゲン化物、及びアルキルピリジニウムハロゲン化物など、(b)アニオン性界面活性剤、例えば、アルキル、アリール、及びオレフィンの各スルホン酸塩、アルキル、オレフィン、エーテル、及びモノグリセリドの、各硫酸塩及び各スルホコハク酸塩など、(c)非イオン性界面活性剤、例えば、脂肪酸アミンオキシド脂肪酸アルカノールアミド、及びポリオキシエチレンポリプロピレンコポリマーなど、(d)両性界面活性剤、例えば、アルキル−β−アミノプロピオネート、及び2−アルキル−イミダゾリン第四級アンモニウム塩など、並びに(e)これらの混合物が挙げられる。

0076

一部の実施形態では、非経口製剤は、溶液中に約0.5重量%〜約25重量%の本開示の活性剤を含有する。保存剤及び緩衝剤を使用してもよい。注射部位での刺激を最小化するため、又は取り除くために、このような組成物は、約12〜約17の親水性親油性バランスHLB)を有する1種又は複数種の非イオン性界面活性物質を含有してもよい。このような製剤中の界面活性物質の量は、通常、約5重量%〜約15重量%の範囲になる。適切な界面活性物質としては、モノオレイン酸ソルビタンなどのポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、及びプロピレンオキシドとプロピレングリコールとの縮合によって形成される疎水性塩基を有するエチレンオキシド高分子量付加物が挙げられる。一部の態様において、非経口製剤は、アンプル及びバイアルなどの、単位用量又は複数回用量の密封容器に入れて提供され、使用の直前に注射用の滅菌液体添加剤、例えば水を添加することのみを必要とするフリーズドライ凍結乾燥)状態で保管することができる。一部の態様において、即時調合される注射用溶液及び懸濁液は、以前に記載された種類の滅菌の散剤顆粒剤、及び錠剤から調製される。

0077

注射用製剤は、本開示によるものとする。注射用組成物用に有効な医薬担体の要件は、当業者に周知である(例えば、Pharmaceutics and Pharmacy Practice,J.B.Lippincott Company,Philadelphia,PA,Banker and Chalmers,eds.,pages 238−250(1982)、及びASHP Handbook on Injectable Drugs,Toissel,4th ed.,pages 622−630(1986)を参照)。

0078

例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスは、注射によって、皮膚、皮下、及び/又は結節性病変に投与される。例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスはタリモジーン・ラハーパレプベックであり、肝転移への、若しくは皮膚、皮下及び結節性の腫瘍病変への、又はその両方への病巣内注射によって投与される。例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスは、静脈内投与で投与されることはない。例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスは、肝内に、例えば、肝内注射(例えば、直接肝臓に)によって投与される。例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスは、対象の1つ又は複数の注射可能な肝病変に投与される。例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスは、画像誘導下注射(例えば、超音波又はコンピューター断層撮影(CT))によって、注射可能な肝病変内に投与される。例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスは腫瘍内に投与され、例えば、画像誘導下注射(例えば、超音波又はCT)によって腫瘍の中に投与される。例示的な態様において、肝病変は切除不可能である。

0079

例示的な態様において、抗PD−L1抗体は、対象に、静脈内に、例えば静脈内注入によって投与される。例示的な態様において、抗PD−L1抗体は、対象に、静脈内注入により約15分〜約2時間かけて投与される。例示的な態様において、抗PD−L1抗体は、対象に、静脈内注入により約30分〜約100分かけて投与される。例示的な態様において、抗PD−L1抗体は、対象に、静脈内注入により約45分〜約75分かけて投与される。例示的な態様において、抗PD−L1抗体は、対象に、静脈内注入により約60分かけて投与される。例示的な態様において、本開示の方法は、任意選択により、少なくとも1回の追加用量の抗PD−L1抗体を、注入時間を短くして静脈内に投与するステップを含む。例示的な態様において、最初の用量の抗PD−L1抗体は、対象に、静脈内注入により約45分〜約75分(例えば約60分)かけて投与され、対象への1回又は複数回の後続の投与が、対象に、静脈内注入により約20分〜約40分(例えば、約30分)かけて投与される。例示的な態様において、1回又は複数回の後続の投与は、対象に、最初の用量の約21〜24日後に投与される。例示的な態様において、対象に投与される各用量は、約1000mg〜約1500mg又は約1150mg〜約1350mg、例えば、約1200mgである。

0080

投与量
本開示の目的では、対象に投与される腫瘍溶解性ウイルス及び抗PD−L1抗体の各々の量又は用量は、適切な期間にわたり、対象又は動物に、例えば、治療効果又は予防効果をもたらすのに十分であるべきである。例えば、腫瘍溶解性ウイルス及び抗PD−L1抗体の各々の用量は、投与時から約1〜4分、1〜4時間又は1〜4週間以上、例えば、5〜20週間以上の期間、本明細書に記載されているようにがんを処置するのに十分であるべきである。ある特定の実施形態では、その期間はさらに長くなる可能性がある。用量は、特定の腫瘍溶解性ウイルス及び抗PD−L1抗体の有効性、並びに治療を受ける動物(例えば、ヒト)の状態、及びその動物(例えば、ヒト)の体重により、決定されることになる。

0081

投与される用量を決定するための多くのアッセイが、当技術分野において公知である。本明細書の目的では、各群に異なる用量の活性剤が与えられる哺乳動物の群間で、腫瘍溶解性ウイルス及び抗PD−L1抗体の各々の所与の用量を哺乳動物に投与した場合に、がんが処置される程度を比較することを含むアッセイを使用して、哺乳動物に投与される開始用量を決定することが可能である。ある特定用量を投与した場合にがんが処置される程度は、例えば、活性剤の細胞毒性、又はマウス異種移植モデルにおいて腫瘍溶解性ウイルス及び抗PD−L1抗体で達成される腫瘍後退の程度によって表わすことができる。細胞毒性を測定する方法、及び腫瘍後退をアッセイする方法は、当技術分野において公知である。本明細書に記載している実施例を参照されたい。

0082

用量は、特定の腫瘍溶解性ウイルス及び抗PD−L1抗体の投与に伴う場合があるいずれかの有害な副作用の存在、性質及び程度によって決定されることになる。通常、主治医は、年齢、体重、全身健康状態食事性別、投与される治療剤、投与経路、及び処置される状態の重症度などの種々の要因を考慮して、個々の各患者を処置する投与量を決定する。

0083

例として、本開示を限定するものではなく、腫瘍溶解性ウイルスの用量は、約102PFU/mL〜約1012PFU/mLである。例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスの用量は、約104PFU/mL〜約1010PFU/mLである。例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスの用量は、約106PFU/mL〜約108PFU/mLである。例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスの最初の用量は、約106PFU/mL又は約107PFU/mLである。例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスの後続の用量は約108PFU/mLである。

0084

例示的な態様において、本方法は、対象に、腫瘍溶解性ウイルスの初回用量の後に2回目用量を投与するステップを含む。例示的な例では、初回用量は2回目用量より低い。例示的な態様において、初回用量は、2回目用量の約半分以下である。例示的な態様において、初回用量は、2回目用量の4分の1以下である。例示的な態様において、初回用量は、2回目用量の1/10以下である。例示的な態様において、初回用量は、2回目用量の1/100以下である。例示的な態様において、本方法は、対象に、2回目用量の後に少なくとも1回の追加用量を投与するステップを含み、任意選択により、各追加用量は、2回目用量とほぼ同量である。例示的な態様において、本方法は、対象に、2回目用量の後に2回、3回又は4回の追加用量を投与するステップを含む。例示的な態様において、対象に投与される腫瘍溶解性ウイルスの各用量は、およそ21〜24日毎に1回、投与される。例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスの初回用量は、腫瘍溶解性ウイルスを約106PFU/mlの濃度で含む溶液の4.0ml以下である。他の態様において、腫瘍溶解性ウイルスの初回用量は、腫瘍溶解性ウイルスを約106PFU/mlの濃度で含む溶液の8.0ml以下である。例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスの初回用量は、腫瘍溶解性ウイルスを約106PFU/mlの濃度で含む溶液の0.5〜8.0ml(例えば、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、又は8.0mL)である。例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスの2回目用量は、腫瘍溶解性ウイルスを約108PFU/mlの濃度で含む溶液の4.0ml以下である。例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスの2回目用量は、腫瘍溶解性ウイルスを約108PFU/mlの濃度で含む溶液の8.0ml以下である。例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスの2回目用量は、腫瘍溶解性ウイルスを約108PFU/mlの濃度で含む溶液の0.5〜8.0ml(例えば、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、又は8.0mL)である。例示的な態様において、2回目用量の後に投与される腫瘍溶解性ウイルスの各追加用量は、腫瘍溶解性ウイルスを約108PFU/mlの濃度で含む溶液の4.0ml以下である。例示的な態様において、2回目用量の後に投与される腫瘍溶解性ウイルスの各追加用量は、腫瘍溶解性ウイルスを約108PFU/mlの濃度で含む溶液の8.0ml以下である。例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスの追加用量は、腫瘍溶解性ウイルスを約108PFU/mlの濃度で含む溶液の0.5〜8.0ml(例えば、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、又は8.0mL)である。例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスの投与体積は、対象の腫瘍病変に基づいて決定される。下の「レジメン」の見出し下の教示を参照されたい。

0085

例として、本開示を限定するものではなく、抗PD−L1抗体の用量は、約500mg〜約5000mgの間である。例示的な態様において、抗PD−L1抗体の用量は、約800mg〜約2500mgの間である。例示的な態様において、抗PD−L1抗体のダズ(does)は、約1000mg〜約1400mg、例えば、約1200mgである。例示的な態様において、抗PD−L1抗体の用量は、約1mg/kg〜約20mg/kgである。例示的な態様において、抗PD−L1抗体の用量は、約10mg/kg〜約20mg/kgである。例示的な態様において、抗PD−L1抗体の用量は、約12.5mg/kg〜約17.5mg/kgである。例示的な態様において、抗PD−L1抗体の用量は、約15mg/kgである。例示的な態様において、本開示の方法は、対象に、抗PD−L1抗体の1回投与より多くの回を投与するステップを含む。例示的な態様において、対象に投与される抗PD−L1抗体の各用量(例えば、およそ21〜24日毎に1回投与される)は、ほぼ同じである。

0086

レジメン
例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスは、抗PD−L1抗体と同時に投与される。例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスは、抗PD−L1抗体とは別々に投与される。例えば、腫瘍溶解性ウイルスは、抗PD−L1抗体の前に投与されるか、又は腫瘍溶解性ウイルスは、抗PD−L1抗体の後に投与される。例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスは、画像誘導下注射によって投与される。例示的な態様において、抗PD−L1抗体は、静脈内に投与される。

0087

例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスは、2回以上投与される。例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスは、週1回、又は2週、3週若しくは4週毎に1回投与される。例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスは、18日、19日、20日、21日、22日、23日、又は24日毎に1回投与される。例示的な例では、腫瘍溶解性ウイルスは、21(+3)日毎に1回、又は21(±3)日毎に1回投与される。例示的な例では、腫瘍溶解性ウイルスは、18〜21日毎に1回投与される。例示的な例では、腫瘍溶解性ウイルスは、21〜24日毎に1回投与される。例示的な例では、腫瘍溶解性ウイルスは、1〜6サイクルで投与され、第1サイクルは第1の投与後21(±3)日で終了し、したがって、第2サイクルは4週目の初め(+3日)に開始し、第2の投与が4週目の初め(+3日)に行われる。例示的な例では、第2サイクルは21(±2)日で終了し、任意の後続の投与が21(±3)日毎に行われる。例示的な例では、腫瘍溶解性ウイルスはタリモジーン・ラハーパレプベックであり、18〜21日毎に1回、又は21〜24日に1回、例えば、(18日、19日、20日、21日、22日、23日、又は24日毎に1回)投与される。例示的な例では、腫瘍溶解性ウイルス(例えば、タリモジーン・ラハーパレプベック)は、21〜24日毎に1回投与され、対象に、合計で2回、3回、4回、5回、又は6回投与される。例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルス(例えば、タリモジーン・ラハーパレプベック)は、6回より多く、例えば、7回、8回、9回、10回、11回、又は12回投与される。例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルス(例えば、タリモジーン・ラハーパレプベック)は、少なくとも6カ月間又は1年間投与される。例示的な例では、タリモジーン・ラハーパレプベックは、1〜6サイクル投与され、第1サイクルは第1の投与後21(±3)日で終了し、したがって、第2サイクルは4週目の初め(+3日)に開始し、第2の投与が4週目の初め(+3日)に行われる。例示的な例では、第2サイクルは21(±2)日で終了し、任意の後続の投与が21(±3)日毎に行われる。

0088

例示的な例では、腫瘍溶解性ウイルスは、対象に、任意選択により、初回用量の次に2回目用量で投与され、初回用量は2回目用量より低い。ある特定の態様において、腫瘍溶解性ウイルスは、腫瘍内に投与される。例示的な態様において、2回目用量は、初回用量の投与から約14日以上後に投与される。一部のアスセクト(aspsect)において、2回目用量は、対象に、初回用量の投与から約21日以上後に投与される。例示的な例では、2回目用量は、対象に、初回用量の投与から約21日、約22日、約23日、約24日、約25日、若しくは約26日又はそれより後に投与される。一部の態様において、2回目用量は、対象に、初回用量の投与から約27日〜約31日後に投与される。一部の態様において、少なくとも1回の後続の用量(任意選択により、2回、3回、4回又はそれより多回の用量)の腫瘍溶解性ウイルスが、2回目用量の後に投与される。ある特定の例では、本方法は、2回目用量の投与の後に、約21日毎に、後続の用量を投与するステップを含む。例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスの初回用量は、腫瘍溶解性ウイルスを約106PFU/mlの濃度で含む溶液の4.0ml以下である。例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスの2回目用量は、腫瘍溶解性ウイルスを約106PFU/mlの濃度で含む溶液の4.0ml以下である。例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスの1回以上の後続の用量は、腫瘍溶解性ウイルスを約106PFU/mlの濃度で含む溶液の4.0ml以下である。

0089

例示的な実施形態では、腫瘍溶解性ウイルス(例えば、タリモジーン・ラハーパレプベック)は、画像誘導下注射(超音波又はCT)によって、注射可能な肝病変内に投与される。例示的な例において、腫瘍溶解性ウイルス(例えば、タリモジーン・ラハーパレプベック)の第1サイクルは、21(±3)日であり、例えば、18日、19日、20日、21日、22日、23日、24日である。一部の態様において、腫瘍溶解性ウイルス(例えば、タリモジーン・ラハーパレプベック)の後続のサイクルは、21(+/−3日)であり、例えば、18日、19日、20日、21日、22日、23日、24日である。例えば、サイクル1の1日目に、腫瘍溶解性ウイルス(例えば、タリモジーン・ラハーパレプベック)の最初の用量は、106PFU/mLの4.0mLまでであり、第2サイクル中、腫瘍溶解性ウイルス(例えば、タリモジーン・ラハーパレプベック)は、108PFU/mLの4.0mLまでを試験の4週目(±3日)に投与される。後続のサイクル中、腫瘍溶解性ウイルス(例えば、タリモジーン・ラハーパレプベック)は、108PFU/mLの4.0mLまでを、その後の21日(±3日)毎に投与される。

0090

例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスの投与体積は、対象の腫瘍病変に基づいて決定される。例示的な態様において、任意の処置来診で投与されるタリモジーン・ラハーパレプベックの最大体積は、任意の個々の腫瘍病変について、又は腫瘍病変を全て併せて、4.0mLである。腫瘍中に注射される腫瘍溶解性ウイルス(例えば、タリモジーン・ラハーパレプベック)の体積は、腫瘍の最長径及び腫瘍の壊死性コアの最長径(適用可能な場合)に依存することが可能であり、表1の注入体ガイドラインに従って投与されるべきである。

0091

0092

例示的な態様において、腫瘍中に注射される腫瘍溶解性ウイルス(例えば、タリモジーン・ラハーパレプベック)の体積は、表2に従って、処置日に査定される皮膚、皮下及び結節性の腫瘍病変の最長径に基づく。

0093

0094

例示的な態様において、タリモジーン・ラハーパレプベックは、画像誘導下注射(超音波又はCT)によって、注射可能な肝病変内に、少なくとも2サイクル又は少なくとも3サイクル(例えば、1〜6サイクル以上)投与される。一部の態様において、タリモジーン・ラハーパレプベックの第1サイクルは、21(+3)日である。一部の態様において、タリモジーン・ラハーパレプベックの後続のサイクルは、21(+/−3日)である。例示的な例では、サイクル1の1日目に、タリモジーン・ラハーパレプベックの最初の用量は、106PFU/mLの4.0mLまでであり、第2サイクル中、タリモジーン・ラハーパレプベックは、108PFU/mLの4.0mLまでを、試験の4週目(+3日)に投与される。一部の態様において、後続のサイクル中、タリモジーン・ラハーパレプベックは、108PFU/mLの4.0mLまでを、その後の21日(±3日)毎に投与される。

0095

例示的な態様において、抗PD−L1抗体は、2回以上投与される。例示的な態様において、抗PD−L1抗体は、週1回、又は2週、3週、若しくは4週毎に1回投与される。例示的な態様において、抗PD−L1抗体は、18日、19日、20日、21日、22日、23日、又は24日毎に1回投与される。例示的な例では、抗PD−L1抗体は、18〜24日毎に1回投与される。例示的な例では、抗PD−L1抗体は、21〜24日毎に1回投与される。例示的な例では、抗PD−L1抗体はアテゾリズマブであり、21〜24日毎に1回投与される。例示的な例では、抗PD−L1抗体(例えば、アテゾリズマブ)は、21〜24日毎に1回投与され、対象に、合計で2回、3回、4回、5回、又は6回投与される。例示的な態様において、抗PD−L1抗体(例えば、アテゾリズマブ)は、6回より多く、例えば、7回、8回、9回、10回、11回、又は12回投与される。例示的な態様において、抗PD−L1抗体(例えば、アテゾリズマブ)は、少なくとも6カ月間又は1年間投与される。例示的な例では、抗PD−L1抗体(例えば、アテゾリズマブ)は、1サイクルより多く投与され、第1サイクルは第1の投与後21(±3)日で終了し、後続の投与が21(±3)日で行われる。

0096

例示的な実施形態では、抗PD−L1抗体(例えば、アテゾリズマブ)は、約21(±3)日毎に投与される。例えば、抗PD−L1抗体(例えば、アテゾリズマブ)の第1サイクルは、21(±3)日であり、抗PD−L1抗体(例えば、アテゾリズマブ)の後続のサイクルは、21(±3)日である。例示的な態様において、抗PD−L1抗体(例えば、アテゾリズマブ)の用量レベルは、例えば、静脈内注入によって投与される1200mgである。例示的な態様において、アテゾリズマブの初回用量(1日目、サイクル1)は、60(±15)分かけて送達される。例示的な態様において、最初の用量に注入関連の有害事象がなく、耐容性が示されれば、2回目用量(サイクル2)は30(±10)分かけて送達される。30分の静脈内注入に耐容性が高い場合、後続の用量は全て、30(±10)分かけて送達することができる。

0097

例示的な態様において、アテゾリズマブの第1サイクルは、21(+3)日、例えば、18日、19日、20日、21日、22日、23日、又は24日である。場合により、アテゾリズマブの後続のサイクルは21(±3)日、例えば、18日、19日、20日、21日、22日、23日、又は24日である。例示的な態様において、アテゾリズマブの用量レベルは、静脈内注入によって投与される1200mgである。例示的な態様において、アテゾリズマブの初回用量(1日目、サイクル1)は、60(±15)分かけて送達される。最初の用量に注入関連の有害事象がなく、耐容性が示されれば、2回目用量(サイクル2)は30(±10)分かけて送達されてもよい。30分の静脈内注入に耐容性が高い場合、後続の用量は全て、30(±10)分かけて送達されてもよい。対象のバイタルサイン心拍数呼吸数血圧、及び体温)は、各アテゾリズマブ静脈内注入の60分前までに測定されるべきである。バイタルサインはまた、臨床的に必要であれば、アテゾリズマブ静脈内注入の最中又は後にも取得されるべきである。

0098

例示的な例では、本方法は、PD−L1抗体を対象に静脈内投与するステップを含む。一部の態様において、本方法は、PD−L1抗体を対象に約45分〜約75分(例えば、約45分、約50分、約55分、約60分、約65分、約70分、約75分、約45分〜約70分、約45分〜約65分、約45分〜約60分、約45分〜約55分、約45分〜約50、約50分〜タバウト(tabout)75分、約55分〜約75分、約60分〜約75分、約65分〜約75分、約70分〜約75分)かけて投与するステップを含む。ある特定の例では、本方法は、PD−L1抗体の第2の投与を投与するステップをさらに含む。一部の例示的な態様において、第2の投与は、約20分〜約40分(例えば、約20分〜約35分、約20分〜約30分、約20分〜約25分、約25分〜約40分、約30分〜約40分、約35分〜約40分かけて行われる。ある特定の態様において、PD−L1抗体の第2の投与は、第1の投与から約21日〜約24日後、例えば、第1の投与から約21日後、約22日後、約23日後、約24日後に行われる。ある特定の例では、PD−L1抗体の第2の投与は、第1の投与から約21日後に行われる。例示的な態様において、少なくとも1回のPD−L1抗体の後続の投与が、対象に、第2の投与の後に行われる。一部の態様において、少なくとも2回、少なくとも3回、少なくとも4回又はそれより多いPD−L1抗体の後続の投与が、対象に、第2の投与の後に行われる。PD−L1抗体の後続の投与は、場合により、第2の投与から約18日〜約24日後に行われる。任意選択により、PD−L1抗体は、約1000mg〜約1500mg(例えば、約1000mg〜約1450mg、約100mg〜約1400mg、約1000mg〜約1350mg、約1000mg〜約1300mg、約1000mg〜約1250mg、約1000mg〜約1200mg、約1000mg〜約1150mg、約1000mg〜約1100mg、約1000mg〜約1050mg、約1050mg〜約1500mg、約1100mg〜約1500mg、約1150mg〜約1500mg、約1200mg〜約1500mg、約1250mg〜約1500mg、約1300mg〜約1500mg、約1350mg〜約1500mg、約1400mg〜約1500mg、約1450mg〜約1500mgの用量で投与される。一部の態様において、PD−L1抗体は、約1150mg〜約1350mg、任意選択により、約1200mgの用量で投与される。

0099

追加の成分
一部の実施形態では、本方法は、別の治療剤を投与するステップを含む。治療剤は、当技術分野において公知のいずれのものでもよい。本明細書において企図される治療剤の例としては、以下に限定されないが、天然酵素、天然源由来のタンパク質、組換えタンパク質天然ペプチド合成ペプチド環状ペプチド、抗体、受容体アゴニスト細胞毒性薬、免疫グロビン(immunoglobins)、ベータ−アドレナリン遮断薬カルシウムチャネル遮断薬冠血管拡張薬強心配糖体抗不整脈薬心臓交感神経メメティック(cardiac sympathomemetics)、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、利尿薬変力物質、コレステロール及びトリグリセリド低下薬、胆汁酸捕捉薬、フィブラート系薬剤、3−ヒドロキシ−3−メチルグルリル(HMG)−CoA還元酵素阻害剤ナイアシン誘導体抗アドレナリン作動薬、アルファ−アドレナリン遮断薬、中枢性抗アドレナリン作動薬、血管拡張薬カリウム保持性利尿薬チアジド系薬剤及び関連薬剤、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト末梢血管拡張薬抗アンドロゲン薬エストロゲン類、抗生物質、レチノイド類インスリン及び類似体、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤ビグアニド類、メグリチニド系薬剤、スルホニル尿素系薬剤、チザオリジンジオン類(thizaolidinediones)、男性ホルモン剤黄体ホルモン剤、骨代謝調節薬下垂体前葉ホルモン視床下部ホルモン下垂体後葉ホルモンゴナドトロピン類、ゴナドトロピン放出ホルモンアンタゴニスト排卵誘発剤、選択的エストロゲン受容体調節薬、抗甲状腺薬甲状腺ホルモン膨張形成剤緩下薬蠕動抑制薬微生物叢調整剤、腸管吸着剤、腸管抗感染薬、抗アノレキシア薬、抗悪液質薬、抗過食薬、食欲抑制薬抗肥満薬制酸薬上部胃腸管薬、抗コリン薬アミノサリチル酸誘導体生体応答修飾物質コルチコステロイド類、鎮痙薬5−HT部分アゴニスト抗ヒスタミン薬カンナビノイド類ドパミンアンタゴニスト、セロトニンアンタゴニスト、細胞保護剤ヒスタミンH2−受容体アンタゴニスト粘膜保護剤プロトンポンプ阻害剤、H.ピロリ除菌治療剤、赤血球生成促進薬、造血薬貧血薬、ヘパリン類、抗線溶薬止血薬血液凝固因子アデノシン二リン酸阻害剤、糖タンパク質受容体阻害剤、フィブリノゲン血小板結合阻害剤トロンボキサン−A2阻害剤、プラスミノーゲン活性化因子抗血栓薬グルココルチコイド類ミネラルコルチコイド類、コルチコステロイド類、選択的免疫抑制薬抗真菌薬予防的治療に関連する薬物、AIDS関連の感染症サイトメガロウイルス非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤ヌクレオシド類似体トランスクリプツセ(transcriptse)阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、貧血、カポジ肉腫アミノグリコシド系薬、カルバペネム系薬、セファロスポリン類、糖ポプチド類(glycopoptides)、リンコサミド類、マクロリー類(macrolies)、オキサゾリジノン類ペニシリン類ストレログラミン類、スルホンアミド類トリメトプリム及び誘導体、テトラサイクリン類駆虫薬、アメビシー類(amebicies)、ビグアニド類、キナアルカロイド類葉酸アンタゴニストキノリン誘導体、Pneumocystis carinii治療剤、ヒドラジド類イミダゾール類トリアゾール類ニトロイミダゾール類環状アミンノイラミニダーゼ阻害剤ヌクレオシド類、リン吸着薬コリンエステラーゼ阻害剤補助治療剤、バルビツレート及び誘導体、ベンゾジアゼピン系薬、ガンマアミノ酪酸誘導体、ヒダントイン誘導体イミノスチルベン誘導体スクシンイミド誘導体抗痙攣薬麦角アルカロイド類、抗片頭痛製剤、生体応答修飾物質、カルバミン酸イーター(carbamic acid eaters)、三環系誘導体、脱分極薬、非脱分極薬、神経筋麻痺の薬剤、CNS興奮薬、ドパミン作動性試薬モノアミンオキシダーゼ阻害剤、COMT阻害剤、スルホン酸アルキルエチレンイミン類、イミダゾテトラジン類、ナイトロジェンマスタード類似体、ニトロソウレア類、白金を含有する化合物代謝拮抗物質プリン類似体、ピリミジン類似体尿素誘導体アントラサイクリン類、アクチノマイシンド類(actinomycinds)、カンプトテシン誘導体エピポフィトキシン類、タキサン類ビンカアルカロイド類及び類似体、抗アンドロゲン薬、抗エストロゲン薬非ステロイド性アロマターゼ阻害剤プロテインキナーゼ阻害剤抗腫瘍薬アザスピロデカンジオン誘導体抗不安薬刺激薬モノアミンド(monoamind)再取り込み阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤抗うつ薬ベンゾイソオキサゾール誘導体ブチロフェノン誘導体、ジベンゾジアゼピン誘導体ジベンゾチアゼピン誘導体ジフェニルブチルピペリジン誘導体フェノチアジン類チエノベンゾジアゼピン誘導体、チオキサンテン誘導体アレルゲンエキス非ステロイド剤ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、キサンチン類エンドセリン受容体アンタゴニスト、プロスタグランジン類肺界面活性物質粘液溶解薬抗有糸分裂薬尿酸排泄薬、キサンチンオキシダーゼ阻害剤ホスホジエステラーゼ阻害剤、メテアミン(metheamine)塩、ニトロフラン誘導体、キノロン剤、平滑筋弛緩薬副交感神経作動薬ハロゲン化炭化水素アミノ安息香酸エステルアミド類(例えばリドカインアルチカイン塩酸塩ブピバカイン塩酸塩)、解熱薬ハイノティック類(hynotics)及び鎮静剤シクロピロロン類、ピラゾロピリミジン類非ステロイド性抗炎症薬オピオイドパラ−アミノフェノール誘導体アルコールデヒドロゲナーゼ阻害剤、ヘパリンアンタゴニスト、吸着剤、催吐薬、オポイド(opoid)アンタゴニスト、コリンエステラーゼ再賦活薬ニコチン置換治療剤、ビタミンA類似体及びアンタゴニスト、ビタミンB類似体及びアンタゴニスト、ビタミンC類似体及びアンタゴニスト、ビタミンD類似体及びアンタゴニスト、ビタミンE類似体及びアンタゴニスト、ビタミンK類似体及びアンタゴニストが挙げられる。

0100

治療剤は、サイトカイン、リンホカイン増殖因子、又は他の造血因子(M−CSF、GM−CSF、TNF、IL−1、IL−2、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−8、IL−9、IL−10、IL−11、IL−12、IL−13、IL−14、IL−15、IL−16、IL−17、IL−18、IFN、TNFα、TNF1、TNF2、G−CSF、Meg−CSF、GM−CSF、トロンボポエチン幹細胞因子、及びエリスロポエチンを含むが、これらに限定されない)とすることができる。本明細書において使用するためのさらなる増殖因子としては、アンジオゲニン骨形態形成タンパク質−1、骨形態形成タンパク質−2、骨形態形成タンパク質−3、骨形態形成タンパク質−4、骨形態形成タンパク質−5、骨形態形成タンパク質−6、骨形態形成タンパク質−7、骨形態形成タンパク質−8、骨形態形成タンパク質−9、骨形態形成タンパク質−10、骨形態形成タンパク質−11、骨形態形成タンパク質−12、骨形態形成タンパク質−13、骨形態形成タンパク質−14、骨形態形成タンパク質−15、骨形態形成タンパク質受容体IA、骨形態形成タンパク質受容体IB、脳由来神経栄養因子毛様体ニュートロフィック(neutrophic)因子、毛様体ニュートロフィック(neutrophic)因子受容体α、サイトカイン誘導性好中球走化性因子1、サイトカイン誘導性好中球走化性因子2α、サイトカイン誘導性好中球走化性因子2β、β内皮細胞増殖因子、エンドセリン1、上皮由来好中球誘因物質、グリア細胞由来ニュートロフィック(neutrophic)因子受容体α1、グリア細胞由来ニュートロフィック(neutrophic)因子受容体α2、増殖関連タンパク質、増殖関連タンパク質α、増殖関連タンパク質β、増殖関連タンパク質γ、ヘパリン結合性上皮増殖因子肝細胞増殖因子肝細胞増殖因子受容体インスリン様増殖因子I、インスリン様増殖因子受容体、インスリン様増殖因子II、インスリン様増殖因子結合タンパク質ケラチノサイト増殖因子白血病抑制因子、白血病抑制因子受容体α、神経成長因子神経成長因子受容体ニューロトロフィン−3、ニューロトロフィン−4、プレB細胞増殖刺激因子、幹細胞因子、幹細胞因子受容体、トランスフォーミング増殖因子αトランスフォーミング増殖因子β、トランスフォーミング増殖因子β1、トランスフォーミング増殖因子β1.2、トランスフォーミング増殖因子β2、トランスフォーミング増殖因子β3、トランスフォーミング増殖因子β5、潜在型トランスフォーミング増殖因子β1、トランスフォーミング増殖因子β結合タンパク質I、トランスフォーミング増殖因子β結合タンパク質II、トランスフォーミング増殖因子β結合タンパク質III、腫瘍壊死因子受容体I型、腫瘍壊死因子受容体II型ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体、並びにキメラタンパク質及びその生物学的に又は免疫学的に活性な断片が挙げられる。

0101

一部の実施形態では、治療剤は細胞毒性薬である。細胞毒性薬とは、細胞に対して(化学的な又は生化学的な)毒性のある任意の分子のことである。一部の態様において、細胞毒性薬が投与されると、相乗的な結果が得られる。換言すると、腫瘍溶解性ウイルスと、抗PD−L1抗体と、細胞毒性薬との併用治療の効果は相乗的であり、即ち、その効果は、それぞれの個々の相加的効果から期待される効果より大きい。したがって、細胞毒性薬の投与量は低減することができ、そのため、毒性問題リスク及び他の副作用が同時に低減される。一部の実施形態では、細胞毒性薬は化学治療剤である。化学治療剤は当技術分野において公知であり、米国特許第6,630,124号明細書に記載されているように、白金配位化合物トポイソメラーゼ阻害剤、抗生物質、抗有糸分裂アルカロイド、及びジフルオロヌクレオシドを含むが、これらに限定されない。

0102

一部の実施形態では、化学治療剤は白金配位化合物である。「白金配位化合物」という用語は、白金がイオンの形態で提供される、腫瘍細胞増殖を阻害する任意の白金配位化合物を指す。一部の実施形態では、白金配位化合物は、cis−ジアミンアコ白金(II)−イオン;クロロ(ジエチレントリアミン)−白金(II)塩化物ジクロロエチレンジアミン)−白金(II)、ジアミン(1,1−シクロブタンジカルボキシラト)白金(II)(カルボプラチン);スピロプラチン;イプロプラチン;ジアミン(2−エチルマロナト)−白金(II);エチレンジアミンマロナト白金(II);アクア(1,2−ジアミノジクヘキサン)−スルファト白金(II);(1,2−ジアミノシクロヘキサン)マロナト白金(II);(4−カロキシフタラト(caroxyphthalato))(1,2−ジアミノシクロヘキサン)白金(II);(1,2−ジアミノシクロヘキサン)−(イソトラト)白金(II);(1,2−ジアミノシクロヘキサン)cis(ピルバト)白金(II);(1,2−ジアミノシクロヘキサン)オキサラト白金(II);オルマプラチン;又はテトラプラチンである。

0103

一部の実施形態では、シスプラチンは、本開示の組成物及び方法に使用される白金配位化合物である。シスプラチンは、Bristol Myers−Squibb CorporationからPLATINOL(商標)の名称で市販されており、水、滅菌生理食塩水又は他の適切なビヒクルで構成するための粉末として入手可能である。本開示において使用するのに適切な他の白金配位化合物は既知であり、市販品を入手可能であり、及び/又は従来技術によって調製することができる。シスプラチン、又はcis−ジクロロジアミン白金IIは、種々のヒト固形悪性腫瘍の処置において化学治療剤として長年使用され、奏効してきた。最近では、他のジアミノ−白金錯体もまた、種々のヒト固形悪性腫瘍の処置において化学治療剤として有効性を示している。そのようなジアミノ−白金錯体としては、以下に限定されないが、スピロ白金及びカルボ白金が挙げられる。シスプラチン及び他のジアミノ−白金錯体は、ヒトにおける化学治療剤として広く使用されてきたが、それらは高投与量レベルで送達されなければならず、このため腎障害などの毒性問題を招き得る。

0104

一部の実施形態では、化学治療剤はトポイソメラーゼ阻害剤である。トポイソメラーゼは、真核細胞のDNAトポロジーを変更することができる酵素である。これは細胞機能及び細胞増殖に極めて重要である。一般に、真核細胞には2つの種類のトポイソメラーゼ、I型及びII型がある。トポイソメラーゼIは、分子量がおよそ100,000kDaの単量体酵素である。この酵素はDNAに結合し、一過性一本鎖切断を生じさせ、二重らせんをほどき(又は二重らせんがほどけるのを可能にし)、次いで切断部を再接合した後でDNA鎖から分離する。最近、種々のトポイソメラーゼ阻害剤が、卵巣がん食道がん又は非小細胞肺癌罹患しているヒトの処置に臨床有効性を示している。

0105

一部の態様において、トポイソメラーゼ阻害剤は、カンプトテシン又はカンプトテシン類似体である。カンプトテシンは、中国原産のCamptotheca accuminataの木、及びインド原産のNothapodytes foetidaの木によって産生される、水不溶性の細胞毒性アルカロイドである。カンプトテシンは、複数の腫瘍細胞に対して腫瘍細胞増殖阻害活性を示す。カンプトテシン類似体クラスの化合物は、DNAトポイソメラーゼIの典型的に特異的な阻害剤である。「トポイソメラーゼの阻害剤」という用語は、カンプトテシンに構造的に関連する、腫瘍細胞増殖を阻害する任意の化合物を意味する。カンプトテシン類似体クラスの化合物としては、以下に限定されないが、トポテカンイリノテカン及び9−アミノ−カンプトテシンが挙げられる。

0106

さらなる実施形態では、細胞毒性薬は、1991年4月2日に発行された米国特許第5,004,758号明細書、及び公報番号、欧州特許第0321122号明細書として1989年6月21日に公開された、欧州特許出願第88311366.4号明細書;1986年8月5日に発行された米国特許第4,604,463号明細書、及び1985年4月17日に公開された欧州特許出願公開第0137145号明細書;1984年9月25日に発行された米国特許第4,473,692号明細書、及び1983年3月16日に公開された欧州特許出願公開第0074256号明細書;1985年10月8日に発行された米国特許第4,545,880号明細書、及び1983年3月16日に公開された欧州特許出願公開第0074256号明細書;1983年9月14日に公開された欧州特許出願公開第0088642号明細書、;Wani et al.,J.Med.Chem.,29,2358−2363(1986);Nitta et al.,Proc.14th International Congr.Chemotherapy,Kyoto,1985,Tokyo Press,Anticancer Section 1,p.28−30に特許請求されている、又は記載されている、腫瘍細胞増殖を阻害する任意のカンプトテシン類似体、特にCPT−11と呼ばれる化合物である。CPT−11は、4−(ピペリジノ)−ピペリジン側鎖が10−ヒドロキシ−7−エチルカンプトテシンのC−10位でカルバメート結合によって連結しているカンプトテシン類似体である。CPT−11は、現在、ヒト臨床試験が行われており、イリノテカンとも呼ばれる;Wani et al,J.Med.Chem.,23,554(1980);Wani et.al.,J.Med.Chem.,30,1774(1987);1982年8月3日に発行された米国特許第4,342,776号明細書;1990年9月13日に出願された米国特許出願第581,916号明細書、及び1991年3月20日に公開された欧州特許出願公開第418099号明細書;1985年4月23日に発行された米国特許第4,513,138号明細書、及び1983年3月23日に公開された欧州特許出願公開第0074770号明細書;1983年8月16日に発行された米国特許第4,399,276号明細書、及び1982年7月28日に公開された欧州特許出願公開第0056692号明細書;これらの各々の開示の全体が、参照により本明細書に援用される。上記のカンプトテシン類似体クラスの化合物は全て、市販品を入手可能であり、及び/又は上記の参考文献に記載されている技術を含む従来技術によって調製することができる。トポイソメラーゼ阻害剤は、トポテカン、イリノテカン及び9−アミノカンプトテシンからなる群から選択されてもよい。

0107

カンプトテシン類似体クラスの多種の化合物(それらの薬学的に許容される塩、水和物及び溶媒和物を含む)の調製、及びそのようなカンプトテシン類似体クラスの化合物と、不活性で薬学的に許容される担体又は希釈剤とを含む経口及び非経口の医薬組成物の調製は、1991年4月2日に発行された米国特許第5,004,758号明細書、及び欧州特許第0321122号明細書として1989年6月21日に公開された、欧州特許出願第88311366.4号明細書に詳細に記載されており、それらの教示は、参照により本明細書に援用される。

0108

本開示のさらに他の実施形態では、化学治療剤は抗生物質化合物である。適切な抗生物質としては、以下に限定されないが、ドキソルビシンマイトマイシンブレオマイシンダウノルビシン及びストレプトゾシンが挙げられる。

0109

一部の実施形態では、化学治療剤は抗有糸分裂アルカロイドである。一般に、抗有糸分裂アルカロイドは、Cantharanthus roseusから抽出することができ、抗がん化学治療剤として有効であることが分かっている。多くの半合成誘導体が化学的にも薬理学的にも研究されてきた(O.Van Tellingen et al,Anticancer Research,12,1699−1716(1992)を参照)。本開示の抗有糸分裂アルカロイドとしては、以下に限定されないが、ビンブラスチンビンクリスチンビンデシンタキソール及びビノレルビンが挙げられる。最後の2つの抗有糸分裂アルカロイドは、それぞれ、Eli Lilly and Company、及びPierreFabre Laboratoriesから市販されている(米国特許第5,620,985号明細書を参照)。本開示の好ましい態様において、抗有糸分裂アルカロイドはビノレルビンである。

0110

本開示の他の実施形態では、化学治療剤はジフルオロヌクレオシドである。2’−デオキシ−2’,2’−ジフルオロヌクレオシドは、抗ウイルス活性を有するとして当技術分野において公知である。そのような化合物は、米国特許第4,526,988号明細書及び同第4,808614号明細書に開示され、教示されている。欧州特許出願公開第184,365号明細書は、これらの同じジフルオロヌクレオシドが腫瘍溶解活性を有することを開示している。ある特定の態様において、本開示の組成物及び方法に使用される2’−デオキシ−2’,2’−ジフルオロヌクレオシドは、2’−デオキシ−2’,2’−ジフルオロシチジン塩酸塩、別名ゲムシタビン塩酸塩である。ゲムシタビンは市販されており、又は米国特許第4,526,988号明細書、同第4,808,614号明細書、及び同第5,223,608号明細書に開示され、教示されている多段階プロセスで合成することができ、これらの教示は、参照により本明細書に援用される。

0111

使用
本開示の方法は、指示した対象に処置を提供する。本明細書で使用する場合、「処置する」という用語、及びそれに関連する表現は、必ずしも100%又は完全な処置を意味するわけではない。むしろ、当業者が潜在的な利益又は治療効果を有すると認識する処置には様々な程度がある。この点で、本開示の三種陰性がん又は結腸直腸がんを処置する方法は、いずれかの量又はいずれかのレベルの処置を提供することができる。さらに、本開示の方法によって提供される処置は、処置されるがんの1つ又は複数の、状態又は症状又は徴候の処置を含む場合がある。また、本開示の方法によって提供される処置は、がんの進行を緩徐化することを包含する場合がある。例えば、本方法は、がんに対するT細胞活性又は免疫応答を増強すること、腫瘍又はがんの増殖を低減すること、腫瘍細胞の転移を低減すること、及び腫瘍又はがん細胞の細胞死を増加させることなどによって、がんを処置することができる。例示的な態様において、本方法は、がんの発症又は再発を、1日、2日、4日、6日、8日、10日、15日、30日、2カ月、4カ月、6カ月、1年、2年、4年、又はそれ以上遅延させるために処置する。例示的な態様において、本方法は、対象の生存期間を延長するために処置する。

0112

例示的な態様において、本開示の方法は、三種陰性乳がん又は結腸直腸がんの対象において腫瘍量を低減する。本明細書で使用する場合、「腫瘍量」という用語は、標的病変の径の合計+10個(器官当たり最大5個)までの新規の測定可能な病変の径の合計を指す。例示的な態様において、「腫瘍量」は、ベースラインで同定された標的病変の径の合計プラス10個(器官当たり最大5個)までの新規の測定可能な病変の径(非結節性病変では最長径が10mm以上であるか、又は非結節性病変では短軸が15mm以上である)の合計を指す。例示的な態様において、腫瘍量は、少なくとも又は約10%(例えば、少なくとも又は約20%、少なくとも又は約30%、少なくとも又は約40%、少なくとも又は約50%、少なくとも又は約60%、少なくとも又は約70%、少なくとも又は約80%、少なくとも又は約90%、少なくとも又は約95%、少なくとも又は約98%)低減される。

0113

一部の態様において、本開示の方法は、無増悪生存期間をもたらす。例示的な例では、本開示の方法は、少なくとも若しくは約1カ月、少なくとも若しくは約2カ月、少なくとも若しくは約3カ月、少なくとも若しくは約4カ月、少なくとも若しくは約5カ月、少なくとも若しくは約6カ月、少なくとも若しくは約7カ月、少なくとも若しくは約8カ月、少なくとも若しくは約9カ月、少なくとも若しくは約10カ月、少なくとも若しくは約11カ月、少なくとも若しくは約12カ月又はそれ以上(例えば、少なくとも又は約13カ月、少なくとも又は約13カ月、少なくとも又は約13カ月、少なくとも又は約13カ月、少なくとも又は約14カ月、少なくとも又は約15カ月、少なくとも又は約16カ月、少なくとも又は約17カ月、少なくとも又は約18カ月、少なくとも又は約19カ月、少なくとも又は約20カ月、少なくとも又は約21カ月、少なくとも又は約22カ月、少なくとも又は約23カ月、少なくとも又は約24カ月)の無増悪生存期間をもたらす。任意選択により、無増悪生存期間は、約24カ月よりさらに長く、例えば、約30カ月より長く、約36カ月より長く、約48カ月より長く、約60カ月より長い。

0114

例示的な例では、本開示の方法は、全生存期間の延長をもたらす。場合により、本開示は、全生存期間の少なくとも若しくは約1カ月、少なくとも若しくは約2カ月、少なくとも若しくは約3カ月、少なくとも若しくは約4カ月、少なくとも若しくは約5カ月、少なくとも若しくは約6カ月、少なくとも若しくは約7カ月、少なくとも若しくは約8カ月、少なくとも若しくは約9カ月、少なくとも若しくは約10カ月、少なくとも若しくは約11カ月、少なくとも若しくは約12カ月又はそれ以上(例えば、少なくとも又は約13カ月、少なくとも又は約13カ月、少なくとも又は約13カ月、少なくとも又は約13カ月、少なくとも又は約14カ月、少なくとも又は約15カ月、少なくとも又は約16カ月、少なくとも又は約17カ月、少なくとも又は約18カ月、少なくとも又は約19カ月、少なくとも又は約20カ月、少なくとも又は約21カ月、少なくとも又は約22カ月、少なくとも又は約23カ月、少なくとも又は約24カ月)の延長をもたらす。任意選択により、全生存期間は、約24カ月よりさらに長く、例えば、約30カ月より長く、約36カ月より長く、約48カ月より長く、約60カ月より長い。

0115

例示的な例では、本開示の方法は、無増悪生存期間と、全生存期間の延長との両方をもたらす。一部の態様において、一方又は両方が、少なくとも若しくは約1カ月、少なくとも若しくは約2カ月、少なくとも若しくは約3カ月、少なくとも若しくは約4カ月、少なくとも若しくは約5カ月、少なくとも若しくは約6カ月、少なくとも若しくは約7カ月、少なくとも若しくは約8カ月、少なくとも若しくは約9カ月、少なくとも若しくは約10カ月、少なくとも若しくは約11カ月、少なくとも若しくは約12カ月又はそれ以上(例えば、少なくとも又は約13カ月、少なくとも又は約13カ月、少なくとも又は約13カ月、少なくとも又は約13カ月、少なくとも又は約14カ月、少なくとも又は約15カ月、少なくとも又は約16カ月、少なくとも又は約17カ月、少なくとも又は約18カ月、少なくとも又は約19カ月、少なくとも又は約20カ月、少なくとも又は約21カ月、少なくとも又は約22カ月、少なくとも又は約23カ月、少なくとも又は約24カ月)である。任意選択により、全生存期間又は無増悪生存期間の一方又は両方は、約24カ月よりさらに長く、例えば、約30カ月より長く、約36カ月より長く、約48カ月より長く、約60カ月より長い。

0116

対象
本開示の一部の実施形態では、対象は、マウス及びハムスターなどの齧歯目の哺乳動物、ウサギなどのロゴモルファ(Logomorpha)目の哺乳動物、ネコ科の動物(ネコ)及びイヌ科の動物(イヌ)を含む食肉目の哺乳動物、ウシ亜科の動物(ウシ)及びイノシシ科の動物(ブタ)を含む偶蹄目の哺乳動物、又はウマ科の動物(ウマ)を含むペルソダクティラ(Perssodactyla)目の哺乳動物を含むがこれらに限定されない哺乳動物である。一部の態様において、哺乳動物は、霊長目、セボイド(Ceboid)目、若しくはシモイド(Simoid)目(長尾小型のサル(monkey))、又は真猿亜目(ヒト及び短尾大型のサル(ape))の哺乳動物である。一部の態様において、哺乳動物はヒトである。

0117

例示的な態様において、ヒトは、18以上の男性又は女性である。例示的な態様において、対象は、三種陰性乳がん又は結腸直腸がんの確定診断を受けている。例示的な例では、対象は、肝転移を伴う三種陰性乳がん又は肝転移を伴う結腸直腸がんの確定診断を受けている。例示的な態様において、ヒト対象は、浸潤性乳がんを有する女性である。例示的な態様において、対象は、肺、脳、肝臓、及び/又は骨に転移を有する。例示的な態様において、対象は、BRCA1の変異を有する。

0118

例示的な態様において、対象は結腸直腸がんを有し、任意選択によりステージI、II、III、又はIVであり、任意選択により初期診断時に同時性肝転移を、又は異時性肝転移を有する。例示的な態様において、肝臓が唯一の転移部である。例示的な態様において、結腸直腸がんは、マイクロサテライト不安定性結腸直腸がん、又は散発性結腸直腸がんである。例示的な態様において、結腸直腸がんは、マイクロサテライト安定性結腸直腸がん、又は家族性結腸直腸がんである。

0119

一部の態様において、対象は以前、転移性疾患について、1種以上の標準治療の全身抗がん治療(例えば、化学治療、標的治療)の最中に、又はその後に疾患進行を示したことがある。例示的な態様において、対象は、1箇所以上の寸法を正確に且つ連続的に測定することができ、多相CTスキャン又は磁気共鳴画像法MRI)によって測定した際に最長径が1cm以上である1つ以上の転移性肝病変によって定義される、測定可能な疾患を有する。例示的な例では、対象は、最長径が1cm以上の壊死がない、1つ以上の注射可能な転移性肝病変、又は病変の最長径から壊死領域の最長径を減算すると1cm以上になる壊死を伴う、1つ以上の転移性肝病変を有する。場合により、対象は、米国東海岸癌臨床試験グループ(Eastern Cooperative Oncology Group:ECOG)のパフォーマンスステータス0若しくは1、及び/又は平均余命5カ月以上を有する。一部の態様において、対象は、表3の血液学的基準、腎臓の基準、肝臓の基準、又は凝血の基準のうち1つ又は複数に該当する。

0120

0121

キット
本開示はまた、腫瘍溶解性ウイルス及び抗PD−L1抗体を含むキットも提供する。例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスは、抗PD−L1抗体とは別個パッケージ化される。例えば、キットは、腫瘍溶解性ウイルスを収容する第1の容器、及び抗PD−L1抗体を収容する第2の容器を含む。例示的な態様において、第1の容器及び第2の容器は、例えば、1つの箱又はより大きい容器の中に詰められて、一緒に提供される。別の態様において、第1の容器は、第2の容器とは別にユーザーに提供される。別の態様において、腫瘍溶解性ウイルスは、抗PD−L1抗体と一緒にパッケージ化される。例えば、キットは、腫瘍溶解性ウイルスと抗PD−L1抗体との両方を含む単一の容器を含む。例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスはタリモジーン・ラハーパレプベックであり、抗PD−L1抗体はアテゾリズマブである。

0122

例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスと抗PD−L1抗体との各々は、単位用量として提供される。本明細書の目的では、「単位用量」とは、適切な担体中に分散した分散量を指す。例示的な態様において、単位用量は、対象に、所望の効果、例えば、腫瘍量の低減、肝転移を伴う三種陰性乳がん又は結腸直腸がんの処置を提供するのに十分な量である。例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスは、滅菌の凍結懸濁液として提供される。例示的な態様において、抗PD−L1抗体は、冷却溶液として提供される。例示的な態様において、キットは、幾つかの単位用量、例えば、任意選択により半年供給分又は1年供給分の単位用量を含み、各単位用量は個々にパッケージ化されるか、又はそうでなければ他の単位用量から分離される。一部の実施形態では、キット/単位用量の成分は、対象に投与するための説明書と一緒にパッケージ化される。一部の実施形態では、キットは、患者に投与するための1つ又は複数のデバイス、例えば、針及びシリンジ、並びに注入バッグなどを含む。一部の態様において、腫瘍溶解性ウイルス及び/又は抗PD−L1抗体は、そのまま使える形態、例えば、シリンジ、静注バッグなどに予め詰められる。一部の態様において、キットは、本明細書に記載されているもののいずれかを含む、他の治療剤若しくは診断用薬又は薬学的に許容される担体(例えば、溶媒、緩衝剤、希釈剤など)をさらに含む。

0123

例示的な実施形態では、本明細書に開示している方法は、以下に記載のとおりである。
1.三種陰性乳がん又は結腸直腸がんの対象を処置する方法であって、当該方法は、対象に、腫瘍溶解性ウイルスと抗PD−L1抗体との組合せを投与するステップを含み、腫瘍溶解性ウイルスは、対象に、初回用量の次に2回目用量で投与され、初回用量は2回目用量より低い、方法。
2.前記腫瘍溶解性ウイルスが腫瘍内に投与される、実施形態1に記載の方法。
3.肝転移を伴う三種陰性乳がん又は肝転移を伴う結腸直腸がんの対象を処置する方法であって、当該方法は、対象に、腫瘍溶解性ウイルスと抗PD−L1抗体との組合せを投与するステップを含み、腫瘍溶解性ウイルスは、対象に肝内投与される、方法。
4.腫瘍溶解性ウイルスが、対象の1つ又は複数の注射可能な肝病変に投与される、実施形態3に記載の方法。
5.腫瘍溶解性ウイルスが、注射可能な肝病変内への超音波又はコンピューター断層撮影による画像誘導下注射によって、肝転移の中に投与される、実施形態3又は4に記載の方法。
6.腫瘍溶解性ウイルスが、対象に、初回用量の次に2回目用量で投与され、初回用量は2回目用量より低い、実施形態3〜5のいずれか一項に記載の方法。
7.腫瘍溶解性ウイルスの2回目用量が、初回用量から約27日〜約31日後に投与される、実施形態1、2、又は6に記載の方法。
8.腫瘍溶解性ウイルスの少なくとも1回の後続の用量が、2回目用量の後に投与される、実施形態7に記載の方法。
9.腫瘍溶解性ウイルスの少なくとも1回の後続の用量が、2回目用量の約21日後に投与される、実施形態8に記載の方法。
10.腫瘍溶解性ウイルスの少なくとも2回、3回、又は4回の後続の用量を、2回目用量の投与の後に、約21日毎に投与するステップを含む、実施形態9に記載の方法。
11.腫瘍溶解性ウイルスの初回用量が、腫瘍溶解性ウイルスを約106PFU/mlの濃度で含む溶液の4.0ml以下である、実施形態1又は6〜10のいずれか一項に記載の方法。
12.腫瘍溶解性ウイルスの2回目用量が、腫瘍溶解性ウイルスを約108PFU/mlの濃度で含む溶液の4.0ml以下である、実施形態1又は6〜11のいずれか一項に記載の方法。
13.腫瘍溶解性ウイルスの後続の用量が、腫瘍溶解性ウイルスを約108PFU/mlの濃度で含む溶液の4.0ml以下である、実施形態8〜12のいずれか一項に記載の方法。
14.PD−L1抗体が対象に静脈内投与される、実施形態1〜13のいずれか一項に記載の方法。
15.対象にPD−L1抗体を約45分〜約75分かけて投与するステップを含む、実施形態14に記載の方法。
16.PD−L1抗体の第2の投与を投与するステップをさらに含む、実施形態15に記載の方法。
17.第2の投与が約20分〜約40分かけて行われる、実施形態16に記載の方法。
18.PD−L1抗体の第2の投与が、第1の投与から約21日〜約24日後に行われる、実施形態16又は17に記載の方法。
19.PD−L1抗体の第2の投与が、第1の投与から約21日後に行われる、実施形態18に記載の方法。
20.PD−L1抗体の少なくとも1回の後続の投与が、対象に、第2の投与の後に行われる、実施形態16〜19のいずれか一項に記載の方法。
21.PD−L1抗体の後続の投与が、第2の投与から約18日〜約24日後に行われる、実施形態20に記載の方法。
22.PD−L1抗体が、約1000mg〜約1500mgの用量で投与される、実施形態1〜21のいずれか一項に記載の方法。
23.PD−L1抗体が、約1150mg〜約1350mgの用量で投与される、実施形態22に記載の方法。
24.PD−L1抗体が、約1200mgの用量で投与される、実施形態23に記載の方法。
25.腫瘍溶解性ウイルスが、腫瘍溶解性単純ヘルペスウイルス(HSV)である、実施形態1〜24のいずれか一項に記載の方法。
26.腫瘍溶解性HSVが、複製可能な、弱毒化されたHSV−1である、実施形態25に記載の方法。
27.HSV−1が、
機能性ICP34.5をコードする遺伝子を欠き、
機能性ICP47をコードする遺伝子を欠き、且つ
ヒト顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)をコードする遺伝子を含む、
実施形態26に記載の方法。
28.腫瘍溶解性ウイルスがタリモジーン・ラハーパレプベックである、実施形態1〜27のいずれか一項に記載の方法。
29.PD−L1抗体が遮断抗体である、実施形態1〜28のいずれか一項に記載の方法。
30.PD−L1抗体がヒト化抗体である、実施形態1〜29のいずれか一項に記載の方法。
31.PD−L1抗体がIgG1抗体である、実施形態1〜30のいずれか一項に記載の方法。
32.PD−L1抗体がモノクローナル抗体である、実施形態1〜31のいずれか一項に記載の方法。
33.PD−L1抗体がアテゾリズマブである、実施形態1〜32のいずれか一項に記載の方法。
34.三種陰性乳がん又は結腸直腸がんの対象を処置する方法であって、当該方法は、対象に、タリモジーン・ラハーパレプベックとアテゾリズマブとの組合せを投与するステップを含み、タリモジーン・ラハーパレプベックは、対象に、初回用量の次に2回目用量で投与され、初回用量は2回目用量より低い、方法。
35.肝転移を伴う三種陰性乳がん又は肝転移を伴う結腸直腸がんの対象を処置する方法であって、当該方法は、対象に、タリモジーン・ラハーパレプベックとアテゾリズマブとの組合せを投与するステップを含み、タリモジーン・ラハーパレプベックは、対象に肝内投与される、方法。
36.三種陰性乳がん又は結腸直腸がんの転移を有する対象を処置する方法であって、当該方法は、対象に、腫瘍溶解性ウイルスと抗PD−L1抗体との組合せを投与するステップを含み、腫瘍溶解性ウイルスは、対象に、初回用量の次に2回目用量で投与され、初回用量は2回目用量より低い、方法。
37.三種陰性乳がん又は結腸直腸がんの転移を有する対象を処置する方法であって、当該方法は、対象に、腫瘍溶解性ウイルスと抗PD−L1抗体との組合せを投与するステップを含み、腫瘍溶解性ウイルスは、対象に肝内投与される、方法。
38.三種陰性乳がん又は結腸直腸がんの転移を有する対象を処置する方法であって、当該方法は、対象に、タリモジーン・ラハーパレプベックとアテゾリズマブとの組合せを投与するステップを含み、タリモジーン・ラハーパレプベックは、対象に、初回用量の次に2回目用量で投与され、初回用量は2回目用量より低い、方法。
39.三種陰性乳がん又は結腸直腸がんの転移を有する対象を処置する方法であって、当該方法は、対象に、タリモジーン・ラハーパレプベックとアテゾリズマブとの組合せを投与するステップを含み、タリモジーン・ラハーパレプベックは、対象に肝内投与される、方法。
40.肝病変が切除不可能である、実施形態1〜39のいずれか一項に記載の方法。

0124

以下の実施例は、単に本開示を説明するために収載され、決して本開示の範囲を限定するものではない。

0125

実施例1
本実施例は、肝転移を伴う三種陰性乳がん又は結腸直腸がんの患者を処置する例示的な方法を示す。

0126

第1b相試験は、安全性を確認するために実施され、安全性は、三種陰性の乳がん又は結腸直腸がんの対象における、別個に静脈内投与されるアテゾリズマブと併用するタリモジーン・ラハーパレプベックの肝転移への肝内注射の、用量制限毒性(DLT)の発生率によって査定する。本試験はまた、肝転移を伴う転移性三種陰性乳がん又は転移性結腸直腸がんの対象における、別個のアテゾリズマブと併用するタリモジーン・ラハーパレプベックの有効性を評価するためにも実施され、有効性は、コホート(三種陰性の乳がん及び結腸直腸がん)による客観的奏効率(ORR)、最良総合効果(BOR)、奏効期間(DOR)、注射された、及び注射されない腫瘍病変(全体の、肝臓の、肝臓外の)における病変レベル効果(lesion level responses)、疾患制御率(DCR)、持続的奏効率(DRR)、無増悪生存期間(PFS)、全生存期間(OS)によって査定される。さらに、本試験は、三種陰性の乳がん及び結腸直腸がんの対象における、別個に静脈内に投与されるアテゾリズマブと併用するタリモジーン・ラハーパレプベックの肝転移への肝内注射の安全性及び耐容性を確認するために実施される。

0127

第1b相、多施設、非盲検試験は、肝転移を伴う三種陰性の乳がん及び結腸直腸がんの対象における、静脈内に投与されるアテゾリズマブと併用するタリモジーン・ラハーパレプベックの肝内注射の安全性を確認するためにデザインされる。2群の並行コホートにおけるおよそ36名の対象に、静脈内のアテゾリズマブと併用して、タリモジーン・ラハーパレプベックが肝内注射される。コホート1は、肝転移を伴う三種陰性乳がんの対象(n=18)を含む。コホート2は、切除不能な肝転移を伴う結腸直腸がんの対象(n=18)を含む。DLT評価期間は、アテゾリズマブとの併用でのタリモジーン・ラハーパレプベックの初回用量から2サイクルとする。DLTは、各コホートにおいて別々に、最初の18名のDLT評価が可能な対象を基に評価する。用量レベル調査チーム(DLRT)は、安全性データを調査して、予想される薬物効果及びDLTを評価することになる。DLTについて評価可能にするために、対象は、試験処置の初回用量から少なくとも2サイクルの処置を受ける機会を有し、少なくとも2回用量のタリモジーン・ラハーパレプベック及びそれと併用して2回用量のアテゾリズマブを投与されるか、又はDLT評価期間中にDLTを有することになる。DLTの評価が可能な対象18名を獲得するために、DLTについて評価不可能な場合は対象を置き換える。最初の4〜6名の対象が試験に登録した後に、1回目の安全性中間解析があり、18名の対象が各コホートに登録した後に最終解析がある。両コホートへの登録は、最初の安全性中間解析中は中止される。DLRTの判断により、追加の安全性分析正当な場合、それが実施される。処置は、対象にDLT(DLT評価期間中に)が認められるまで、完全奏効(CR)するまで、別の抗がん治療が必要になるまで、又は安全性への懸念が生じるまで継続される。さらに、対象に注射可能な病変がない場合、改正版の免疫関連治療効果基準、固形がんの治療効果判定のための新ガイドライン(immune related response criteria Response Evaluation Criteria in Solid Tumors:irRC−RECIST)による進行性疾患(PD)、又は急激な臨床的増悪が確認され次第、タリモジーン・ラハーパレプベックについて処置は中止される。アテゾリズマブは、症候性疾患進行が生じると中止される。対象は全員、試験処置の最後の投与からおよそ30(+7)日後に安全性追跡調査来院を終えなければならない。安全性追跡調査来院後、対象は全員、長期追跡調査に入ることになる。対象は、最後の対象が登録された後、12週毎に(±28日)およそ24カ月間、生存期間、後続の抗がん治療、及び処置関連の有害事象について追跡される。

0128

およそ36名の対象が登録される(各コホートに18名の対象)。試験対象は、18歳以上で、肝転移を伴う三種陰性乳がん又は結腸直腸がんの診断を受けている。対象は、転移性疾患について1種以上の以前の標準治療の全身性抗がん治療の最中、又はその後に疾患進行がある。対象は、注射に適した測定可能な肝病変を有する。対象は、米国東海岸癌臨床試験グループ(Eastern Cooperative Oncology Group:ECOG)のパフォーマンスステータス0又は1、十分な器官機能及び5カ月以上の平均余命を有する。妊娠可能性のある女性の対象は、血清妊娠試験が陰性である。対象が、治療意図による肝臓の手術又は肝転移の局所領域治療の候補となる場合、又は肝臓の3分の1より多くが転移に関するものであると推定される場合、又は対象が門脈本幹肝静脈、若しくは大静脈への肉眼的血管内浸潤を有する場合、その対象は除外される。対象が、登録の前4週間未満の間に、肝転移を対象とする治療(例えば、放射線照射アブレーション塞栓術)、肝臓の手術、抗体に基づいた治療、又は免疫治療を受けている、又は受けた場合は不適格とする。過去5年以内に悪性疾患(現在の悪性疾患以外)の既往歴のある対象は、一部の例外を除いて除外される。活性な又は未処置中枢神経系(CNS)転移を有する対象、軟髄膜の疾患又は脊髄圧迫のある対象は除外される。症候性自己免疫疾患を有する対象、又は免疫抑制の対象は除外される。活性なヘルペス性皮膚病変若しくは以前にヘルペス性感染症合併疾患(例えば、ヘルペス性角膜炎又はヘルペス脳炎)を有する対象、又は抗ヘルペス薬物での断続的及び長期的な全身性処置を必要とする対象(断続的な局所的使用を除く)は、試験に適格ではない。ワルファリン併用処置を受けている対照は、試験に適格ではない。

0129

タリモジーン・ラハーパレプベックは、単回使用のバイアルに入れた滅菌の凍結液として供給される。各バイアルは、タリモジーン・ラハーパレプベックを、106プラーク形成単位(PFU)/mL又は108PFU/の濃度で、最小1.0mL含有する。タリモジーン・ラハーパレプベックの第1サイクルは21(±3)日である。タリモジーン・ラハーパレプベックの後続のサイクルは21日である。サイクル1の1日目に、タリモジーン・ラハーパレプベックの最初の用量は、106PFU/mLの4.0mLまでである。第2サイクル中、タリモジーン・ラハーパレプベックは、108PFU/mLの4.0mLまでを試験の4週目(±3日)に投与される。後続のサイクル中、タリモジーン・ラハーパレプベックは、108PFU/mLの4.0mLまでを、その後の21日(±3日)毎に投与される。任意の用量で投与されることになるタリモジーン・ラハーパレプベックの最大体積は、任意の個々の腫瘍病変について、又は腫瘍病変を全て併せて、4.0mLである。タリモジーン・ラハーパレプベックは、画像誘導下注射(超音波又はコンピューター断層撮影[CT])によって注射可能な肝病変内に投与される。3サイクルの後に、肝病変に注射した後に体積が残っていれば、肝臓外の病変の注射が可能である。6サイクルの肝内へのタリモジーン・ラハーパレプベックが投与された後に、さらに6サイクルまでタリモジーン・ラハーパレプベックの注射を継続する(最大で全12サイクルのタリモジーン・ラハーパレプベック)という試験責任医師選択肢がある。この追加の投与期間中(サイクル7〜12)、タリモジーン・ラハーパレプベックは、肝転移への、若しくは皮膚、皮下及び結節性の腫瘍病変への、又はその両方への病巣内注射によって投与することができる。サイクル7〜12では、肝病変を優先させる必要はない。

0130

アテゾリズマブは、静脈内投与用に、単回使用の20ccの、米国薬局方(USP)/欧州薬局方(Ph.Eur.)のタイプ1ガラスバイアルで、無色から淡黄色の滅菌で防腐剤を含まない透明な液体溶液として供給される。バイアルは、アテゾリズマブ溶液20mL(1200mg)を送達するようにデザインされているが、20mLの体積全部の送達を可能にするために、規定体積より多めに含有することができる。アテゾリズマブの第1サイクルは21(±3)日である。アテゾリズマブの後続のサイクルは21(±3)日である。アテゾリズマブは、1200mgの用量で静脈内に投与される。アテゾリズマブの投与は、救急医療施設があり、救急医療モニターし、対応するように訓練されているスタッフがいる状況で実施される。アテゾリズマブの初回用量(1日目、サイクル1)は、60(±15)分かけて送達される。最初の注入に注入関連の有害事象がなく、耐容性が示されれば、2回目の注入は30(±10)分かけて送達されてもよい。30分の注入に耐容性が高い場合、後続の注入は全て、30(±10)分かけて送達することができる。対象のバイタルサインは、各アテゾリズマブ注入の60分前までに測定される。バイタルサインはまた、臨床的に必要であれば、アテゾリズマブ注入の最中又は後にも取得される。

0131

可能な場合、アテゾリズマブは、タリモジーン・ラハーパレプベックより前に投与される。タリモジーン・ラハーパレプベックは、アテゾリズマブ投与から23時間以内に投与される。アテゾリズマブがタリモジーン・ラハーパレプベックの後に投与される場合、アテゾリズマブはタリモジーン・ラハーパレプベックの観察期間が終了するまでは投与されない。治験薬の第1の投与の日が1日目(1週目)と定義される。全ての後続の投与及び試験来院が、1日目の日に基づいてスケジュール化される。治験薬投与は、登録後可能な限り早く、登録から5日後までに開始される。治験薬は、必要とされる各来院中に、他の試験手順が全て完了してから投与されることになる。投与は週の同じ曜日に行うことが推奨される(例えば、最初の用量が月曜日に投与される場合、全ての後続の用量は月曜日に投与される)が、別段の指定のない限り、±3日の投与及び試験手順の範囲が許容される。

0132

ノギスによる皮膚、皮下、及び触診可能な結節性の腫瘍病変の臨床的測定値は、ベースライン時に、及び後続の腫瘍査定時に測定される。皮膚病変は、カラー写真で記録され、その写真には、病変のサイズを判定するためにルーラーを含めるべきである。臨床的に適用可能な腫瘍測定には、以下に限定されないが、がん抗原27.29(CA27.29)、がん抗原15−3(CA15−3)、癌胎児性抗原CEA)、及びがん抗原19−9(CA19−9)が含まれる。腫瘍マーカーの測定は、施設のガイドライン及び利用可能性に従って実施される。腫瘍マーカーの測定は、腫瘍マーカーのスクリーニングレベルがULNを超え、改正版irRC−RECISTガイドラインによるCRの基準に見合うならばCRであると確認するために必要である。バイオマーカー分析用の血液は、タリモジーン・ラハーパレプベックの投与の前、及びタリモジーン・ラハーパレプベックの投与からおよそ4時間(+30分)後に採取される。

0133

認められた疾患の部位は全て、スクリーニング時に記録され、後続の腫瘍評価で毎回再査定されることになる。

0134

スクリーニングでの査定には、胸部腹部、及び骨盤のCTスキャン(禁忌でない限り、経口/IV造影剤を使用)又はMRIを含めるべきである。胸部のスパイラルCTスキャンを得ることが可能である。胸部、腹部、及び骨盤のMRI又は非造影CTスキャンは、造影剤を使用するCTスキャンが禁忌である対象(即ち、造影剤アレルギー又は腎クリアランス低下を有する対象)に使用することができる。

0135

三種陰性乳がんの対象におけるCNS転移の存在を評価するために、脳のCT(造影剤を使用)又はMRIスキャンがスクリーニング時に行われる。脳のMRIスキャンは、ベースラインでのCNS転移の診断を確定するため、又は診断の誤りを証明するために、スキャンの結果が疑わしい場合に採用される。活性な又は未処置のCNS転移を有する対象は、この試験に適格ではない。

0136

腫瘍査定のためのCTスキャンが陽電子放出断層撮影(PET)/CTスキャナーにおいて実施される場合、CT撮像は、完全造影診断用CTスキャンの標準に一致しているべきである。

0137

臨床的に必要であれば、骨スキャンが実施される。試験責任医師の判断により、改正版irRC−RECISTによる測定可能な疾患の査定の他の方法を使用してもよい(実施例2)。

0138

スクリーニング時に疾患部位を査定するために使用されるものと同じ放射線手技が、試験を通して使用されるべきである(例えば、CTスキャンについて同じ造影プロトコール)。認められた疾患の部位は全て、スクリーニング時に記録され、後続の腫瘍評価で毎回再査定される。効果は、試験責任医師により、改正版irRC−RECISTの基準を使用して査定される(実施例2)。査定は、来院の度の内部整合性を確保するために、可能であれば同じ評価者によって実施される。

0139

肝腫瘍生検が、1週目、7週目及び16週目のタリモジーン・ラハーパレプベックの投与の直前に実施される。

0140

注射される1つの病変の生検が、各時点で行われる。肝腫瘍生検試料が採取され、薬力学的変化が解析されて、免疫プロファイル及び適応耐性を含む腫瘍微小環境への影響が判定されることになる。

0141

実施例2
この実施例は、例示的な腫瘍病変の測定方法、及び特に実施例1に記載されている試験の内容における処置の有効性を評価するための追加のパラメーターについて説明する。

0142

コンピューター断層撮影スキャン(又は磁気共鳴画像法):
造影又はスパイラルスキャンによるコンピューター断層撮影(CT)スキャン(又は磁気共鳴画像法[MRI]スキャン)が、内蔵組織又は結節組織軟部組織の疾患(リンパ節を含む)の腫瘍応答を評価するために実施される。CTスキャンでの病変の測定可能性は、CT断面厚が5mm以下であるという前提に基づく。MRIは、試験の全体を通して使用されれば、疾患の程度を査定するために使用することができる。

0143

同じ査定方法及び同じ技術は、ベースライン時及び追跡調査中に、同定され、報告される各病変の特徴を明らかにするために使用することができる。造影CTから非造影CTへ又はMRIへ切り換えをしても(又はその逆も同様に)、部位読影医の判定において、様式の変化による査定に有意差がない場合、効果査定を排除することにはならない。これは、試験中に対象にCTスキャン用の静脈内造影剤医学的禁忌が出た場合に起こり得る。

0144

陽電子放出断層撮影(PET)/CTスキャン:
複合式PET/CTスキャンが実施される場合、その試験のCT部分がCT専用試験に置き換わることはない。CTのPET部分は、ルーチンとして又は連続的に実施されなければ、試験責任医師による効果査定にバイアスをかけることもある追加のデータをもたらす可能性がある。しかしながら、試験責任医師又は部位読影医が、PET/CTの部分として実施されたCTが、診断用CT(静脈内造影剤及び経口造影剤を使用)の診断用品質と同一であると記録する場合は、PET/CTのCT部分は腫瘍測定のために使用することができる。

0145

超音波:
一部の態様において、超音波は、処置に対する応答について病変測定を査定する主要な方法として使用されるべきではない。試験期間中に新規の病変が超音波によって同定された場合、CT又はMRIによる確認を実施することができる。

0146

臨床病変の測定
臨床病変は、表在性であり、ノギスを使用して査定される径が10mmを超える(例えば、皮膚結節)場合に、測定可能であるとみなされる。皮膚病変は、カラー写真で記録され、その写真には、病変のサイズを判定するためにルーラーを含めるべきである。病変が臨床検査及び画像診断の両方によって評価可能な場合、画像診断による評価が行われるべきである。

0147

ベースライン時に、病変は、以下の定義に従って、測定可能又は測定不可能に分類される。

0148

ベースライン時の腫瘍病変の測定可能性 測定可能な病変
測定可能な病変は、ベースライン時に、少なくとも1つの寸法(即ち、非結節性病変については最長径、及びリンパ節については短軸が、測定され、追跡されることになる)を正確に測定することができる病変として定義され、その最小サイズは:
CTスキャン(CTスキャンの断面厚が5mm以下)又はMRIにより10mm以上であり、
ノギスで測定される表在性の皮膚又は皮下の病変の、臨床検査によるノギス測定が10mm以上であり、
リンパ節は、CTスキャン又はMRIにより査定される場合、短軸において15mm以上でなければならない。

0149

登録前に、以前に放射線照射を受けた領域に腫瘍進行が記録されていない限り、標的病変は、その領域から選ばれるべきではない。標的病変の分布は、対象の全般的な疾患の代表(例えば、器官毎の最大病変)とするべきである。

0150

測定不可能な病変:
小病変(最長径が10mm未満、又は病的状態のリンパ節の短軸が10mm以上、15mm未満)を含む他の全ての病変、及び他の真に測定不可能な病変は、測定不可能であるとみなされ、非標的病変として特徴づけられる。これには、ベースライン時に合計10個の最大数を超える任意の測定可能な病変(器官当たり最大5個)、及び標的病変として選ばれなかった新規の測定可能な病変を含めることができる。がん性病変のみが測定不可能な病変として選択され、不確定の病変及びがんである可能性がある病変は選択されない。測定不可能な病変の他の例としては、一部の骨病変、軟髄膜の疾患、炎症性胸部疾患、皮膚のリンパ管性関与又は(皮膚/肺リンパ管炎(lymphangitis cutis/pulmonis))、及び小さく数が多い病変の群が挙げられる。

0151

骨病変
骨スキャン、PETスキャン又は単純フィルムは、骨病変の有無を確認するために使用することができる。

0152

CT又はMRIなどの断面イメージング技術によって評価することができ、軟部組織成分が同定可能な、溶骨性(溶解性)骨病変又は混合型溶解性−芽細胞性病変は、軟部組織成分が上記の測定可能性の定義に該当すれば、測定可能な病変とみなすことができる。骨病変の軟部組織成分のみが測定されるべきである。

0153

多くの骨芽細胞性(芽細胞性)骨異常は、良性である可能性があり、ベースライン病変として選択されるべきではない。単離された新規の小さい芽細胞性病変は、後続のスキャンで増殖が示されない限り、新規の病変として選択されるべきではない。明らかにがん性である多発性の新規の芽細胞性病変は、新規の病変とみなされてもよい。

0154

嚢胞性病変
X線撮影で定義された単純嚢胞の基準に該当する病変は、本質的に単純嚢胞であるため、(測定可能でも測定不可能でも)悪性病変とみなされるべきではない。

0155

嚢胞性転移であると思われる嚢胞性病変は、上記の測定可能性の定義に該当すれば、測定可能な病変とみなされるべきである。しかしながら、同じ対象に非嚢胞性病変が存在する場合、こちらを標的病変として選択する方が好ましい。嚢胞性病変が明らかにがん性であり、嚢胞性成分及び固形成分の両方を有する場合、測定の際に、嚢胞性腫瘍病変の嚢胞性部分を除外せず、両成分を含んで、病変全体が測定されるべきである。

0156

以前に局所処置された病変
以前に放射線照射を受けた領域、又は他の限局性治療(例えば、放射線照射、アブレーション、塞栓術)を受ける領域に位置する腫瘍病変は、病変に進行が認められない限り、測定可能とみなされるべきではない。

0157

「標的」及び「非標的」病変のベースライン考証
ベースライン評価は、可能な限り登録に近く、登録日の前4週間以内に、存在する全ての疾患部位を前向きに同定するために使用されるべきである。疾患部位は、標的病変又は非標的病変として特徴づけられることになる。

0158

標的病変のベースライン考証
10個までの標的病変(器官当たり最大5個)が、治療期間中に測定するために選ばれるべきである。測定可能と定義される病的状態のリンパ節が標的病変として同定されるためには、CTスキャンにより短軸が15mm以上という基準に該当しなければならない。

0159

これらの標的病変の分布は、対象の全般的な疾患状態の代表とするべきである。標的病変は、そのサイズ(病変の最長径)、及びイメージング技術による正確な反復測定への適性を基に選択することができる。より大きい病変が正確に反復測定できない(例えば、呼吸器交換が測定値に影響する恐れのあるダイヤフラム近辺)場合、測定可能性の基準に該当する小さめの病変が、代わりに選択されてもよい。

0160

全ての標的病変について、径の合計(非結節性病変については最長径、結節性病変については短軸)が計算され、ベースラインの径の合計として報告されることになる。

0161

非標的病変のベースライン考証
標的病変として選ばれなかった任意の測定可能な病変、及び短軸が10mm以上、15mm未満の病的状態のリンパ節を含む、他の全ての病変(又は疾患部位)は、非標的病変として同定されるべきである。測定可能な非標的病変(即ち、標的として許容される最大数を超えなければ標的病変として認定されるが、それを超えている器官内の病変)もまた、試験期間中に記録され、定性的に査定されるべきである。測定不可能な非標的疾患の測定は不要であるが、これらの病変は各時点で評価を受け、「有」、「無」、又は稀に「明白な進行」と評価されることになる。

0162

腫瘍病変の追跡調査査定
後続の各腫瘍査定時に、ベースラインで同定された標的病変の径の合計プラス10個(器官当たり最大5個)までの新規の測定可能な病変の径の合計(非結節性病変では最長径が10mm以上であるか、又は結節性病変では短軸が15mm以上である)が合計されて、総腫瘍量になる。新規の測定可能な病変の総数が10個(又は器官当たり5個)より多く存在する場合、新規の測定可能な病変は、そのサイズ及びイメージング技術(CT又はMRI)による正確な反復測定への適性を基に選択される。試験期間中に、1名の対象について、新規の測定可能な病変の限界数を超える病変がある場合、さらなる病変は、新規の測定不可能な病変とみなされる。

0163

腫瘍量=標的病変の径の合計+10個(器官当たり最大5個)までの新規の測定可能な病変の径の合計。

0164

非標的疾患の測定は不要であり、これらの病変は、「有」、「無」、又は「明白な進行」として追跡される。

0165

小さくなりすぎて測定できない非結節性の標的病変については、5mmの値が割り当てられる。非結節性病変が、その後サイズにおいて1つの寸法が5mm以上に増加した場合、その真のサイズが記録される。実際の測定値を提供することが可能である場合、5mm未満であってもそれが記録される。読影医の所見において、非結節性病変が消失したようである場合、測定値は「0mm」と記録される。結節性疾患は、一般に、結節が試験において10mm未満に退行した場合でも、実際の短軸の測定値が記録されるべきである。

ページトップへ

この技術を出願した法人

この技術を発明した人物

ページトップへ

関連する挑戦したい社会課題

関連する公募課題

該当するデータがありません

ページトップへ

技術視点だけで見ていませんか?

この技術の活用可能性がある分野

分野別動向を把握したい方- 事業化視点で見る -

(分野番号表示ON)※整理標準化データをもとに当社作成

ページトップへ

おススメ サービス

おススメ astavisionコンテンツ

新着 最近 公開された関連が強い技術

この 技術と関連性が強い技術

関連性が強い 技術一覧

この 技術と関連性が強い人物

関連性が強い人物一覧

この 技術と関連する社会課題

関連する挑戦したい社会課題一覧

この 技術と関連する公募課題

該当するデータがありません

astavision 新着記事

サイト情報について

本サービスは、国が公開している情報(公開特許公報、特許整理標準化データ等)を元に構成されています。出典元のデータには一部間違いやノイズがあり、情報の正確さについては保証致しかねます。また一時的に、各データの収録範囲や更新周期によって、一部の情報が正しく表示されないことがございます。当サイトの情報を元にした諸問題、不利益等について当方は何ら責任を負いかねることを予めご承知おきのほど宜しくお願い申し上げます。

主たる情報の出典

特許情報…特許整理標準化データ(XML編)、公開特許公報、特許公報、審決公報、Patent Map Guidance System データ