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技術 哺乳動物の望ましい組織に電気パルスを送達するためのパルス発生装置

出願人 スカンディナヴィアン キーモテック アーベー
発明者 フリック,モーハンペアッソン,ベアティルアールアール
出願日 2018年7月27日 (2年7ヶ月経過) 出願番号 2020-504406
公開日 2020年10月1日 (4ヶ月経過) 公開番号 2020-528802
状態 未査定
技術分野 電気治療装置
主要キーワード 横チャネル 減少電圧 擬似指 電気パルス発生装置 修正因子 シャットオフ回路 測定番号 双極パルス
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課題・解決手段

電気パルスを望ましい組織送達し、望ましい組織に配置された針電極(201、202)に接続されるように構成されたパルス発生装置(100)。装置は、第1のパルス一次電圧振幅および発生する連続するパルスの数を決定するように構成された決定モジュール(104)を含む。さらに、装置は、1つ以上の決定された数の連続するパルスを発生させ、その結果、発生した第1のパルスが一次電圧振幅を有し、発生した連続するパルスが、連続するパルス間で連続して減少するそれぞれの電圧振幅を有し、これにより、発生した連続するパルスの電流値閾値を超えて増加することが回避されるように構成されたパルス発生器(105)を備える。さらに、装置は、総吸収エネルギーの値が閾値を超えると、1つ以上のパルスの発生が終了するように構成された終了モジュール(106)を備える。

概要

背景

生体細胞および組織印加されるパルス電界は、細胞膜横チャネルまたは細孔を作成し、これは、電気透過処理またはエレクトロポレーションと呼ばれる現象である。細孔形成の説明は、パルス印加電界による脂質二重層膜の構造における界面水の再編成である。

エレクトロポレーションは、細胞膜を通る親水性分子の移動の確率を高める。したがって、細胞外分子細胞質に移動し、細胞質から細胞内抗原分子を細胞外空間に移動する。膜の再密閉および細胞回復の速度は、印加電圧の強さと、印加電気パルスの数および長さとに依存する。

実験、臨床およびバイオテクノロジーの用途向けのほとんどのエレクトロポレーションプロトコルは、パルス、例えば少なくとも100μSの持続時間を有する約1000V/cmの直流(DC)パルスを使用する。しかし、膜透過処理は、100nsの範囲のパルス長のより短いパルスでも起こり得るが、電界強度ははるかに高くなる。

電気透過処理の概念は、腫瘍細胞透過性を高めることにより腫瘍治療に採用され、したがって、投与された細胞毒性剤固形腫瘍へのアクセス強化する。一般的に、通常は腫瘍細胞膜浸透しない高毒性の抗生物質である低用量のブレオマイシンを、電気パルス腫瘍に印加される前に、静脈内投与(15000〜25000国際単位(IU))するか、腫瘍に直接投与(260〜1000IU/cm3)する。しかしながら、薬剤の静脈内投与と直接投与の組み合わせが適用されてもよい。電気パルスを印加することにより、化学療法治療効果を高めることができる。

臨床的に適用されるこの手順は通常、電気化学療法(ECT)と呼ばれ、通常8個の矩形パルスパルス列パッケージが、パルス毎に100μsの持続時間で、約1000V/cm(つまり、約4〜12mm、例えば8〜10mmの距離のピン電極間に印加される1000Vの電圧を意味する)の公称電界強度で2秒間以内で送達される。例示的なプロトコルでは、アプリケータ内の複数(例えば、12個)の対の電極にわたって合計96個の電気パルスが送達される。一般的な仮説によると、ECTの効果は印加電圧と電極間の距離によるものである。パルスあたり吸収エネルギーは約500J/kg、電流は約16Aと推定される。ただし、これは、特に頭頸部治療において、組織に有害であると思われる。高すぎる電界強度および高すぎる電流を使用すると、炎症反応および免疫抑制が生じ、キラーT細胞治療腫瘍への浸潤が制限される。

特許文献1は、電離放射線のための手段と、装置に含まれる電極の電圧印加のための短い電圧パルスを発生させる高電圧発生器とを含む装置を開示している。電極は、人間または動物の制限された領域の組織に固定または導入され、電極間の組織に電界を発生させるように設計されている。治療されるその領域の組織の腫瘍に電離放射線を放出する手段が提供され、一方、電極は腫瘍内または腫瘍に置かれるように配置されて、その結果電界が腫瘍を通過する。

特許文献2は、装置に含まれる電極に電圧を印加するための短い電圧パルスを発生させる電圧発生器と、電極に結合された測定ユニットとを含む装置を開示している。これらは、ヒトまたは動物の制限された領域の組織に固定または挿入され、これらの間の組織に電界を発生させるように設計されている。測定ユニットは、電極間のインピーダンスを決定するために配置され、インピーダンスは、電極の間に位置する組織の電気特性によって実質的に決定される。登録および計算装置制御ユニットを形成し、これは測定ユニットによって決定されたインピーダンスに基づいて、組織に形成される電界が常に所定の値になるように、電圧発生器の出力電圧を制御する。電界による治療は、組織内の細胞膜の穿孔を実現し、それにより、身体に供給された物質、例えば、細胞増殖抑制または遺伝物質の通過を可能にする。

これまでに知られている装置の欠点は、哺乳動物治療体積に高すぎる電界強度と高電流が印加される可能性があり、治療反応した腫瘍へのキラーT細胞の浸潤を制限する炎症反応と免疫抑制を引き起こすことである。

概要

電気パルスを望ましい組織に送達し、望ましい組織に配置された針電極(201、202)に接続されるように構成されたパルス発生装置(100)。装置は、第1のパルスの一次電圧振幅および発生する連続するパルスの数を決定するように構成された決定モジュール(104)を含む。さらに、装置は、1つ以上の決定された数の連続するパルスを発生させ、その結果、発生した第1のパルスが一次電圧振幅を有し、発生した連続するパルスが、連続するパルス間で連続して減少するそれぞれの電圧振幅を有し、これにより、発生した連続するパルスの電流値閾値を超えて増加することが回避されるように構成されたパルス発生器(105)を備える。さらに、装置は、総吸収エネルギーの値が閾値を超えると、1つ以上のパルスの発生が終了するように構成された終了モジュール(106)を備える。

目的

国際公開第9814238号
国際公開第9952589号





本明細書に開示されるいくつかの実施形態の目的は、先行技術の欠点の少なくともいくつかを克服または緩和することである

効果

実績

技術文献被引用数
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牽制数
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請求項1

哺乳動物の望ましい組織電気パルス送達するためのパルス発生装置(100)であって、前記パルス発生装置(100)は、前記哺乳動物の望ましい組織に配置されるように構成される少なくとも2つの針電極(201、202)に接続されるように構成され、前記パルス発生装置(100)は、決定モジュール(104)であって、前記少なくとも2つの針電極(201、202)間に発生する第1の電気パルスの一次電圧振幅を決定し、発生する連続する電気パルスの数を決定するように構成された、決定モジュールと、パルス発生器(105)であって、前記少なくとも2つの針電極(201、202)と電気通信し、1つ以上の決定された数の連続する電気パルスを発生するように構成され、その結果、前記発生した第1の電気パルスは前記一次電圧振幅を有し、前記1つ以上の発生した連続する電気パルスは、連続して発生した電気パルス間で連続して減少するそれぞれの電圧振幅を有するので、前記1つ以上の発生した連続する電気パルスの電流値閾値を超えて増加することが回避される、パルス発生器と、終了モジュール(106)であって、前記1つ以上の発生した電気パルスによって前記望ましい組織で引き起こされる総吸収エネルギーの値が望ましい閾値を超えたときに、前記1つ以上の決定された数の電気パルスの発生を終了するように構成された、終了モジュールとを備える、パルス発生装置。

請求項2

前記第1の電気パルスの前記一次電圧振幅は、望ましい電流間隔内にある前記第1の電気パルスの第1の電流に対応する、請求項1に記載のパルス発生装置(100)。

請求項3

前記終了モジュール(106)は、前記発生した電気パルスの前記それぞれの電流値の1つが前記望ましい電流間隔外にあるときに、前記1つ以上の決定された数の電気パルスの発生を終了するようにさらに構成される、請求項2に記載のパルス発生装置(100)。

請求項4

前記パルス発生器(105)は、2つの連続する電気パルス間の事前設定された振幅値で減少するそれぞれの電圧振幅を有する前記1つ以上の決定された数の連続する電気パルスを発生させるように構成され、前記事前設定された振幅値は100〜1200V、例えば400〜1200Vの範囲にある、請求項1から3のいずれか一項に記載のパルス発生装置(100)。

請求項5

前記パルス発生器(105)は、2つの連続する電気パルスの間で指数関数的に減少するそれぞれの電圧振幅を有する前記1つ以上の決定された数の連続する電気パルスを発生させるように構成された、請求項1から3のいずれか一項に記載のパルス発生装置(100)。

請求項6

前記それぞれの電圧振幅は、e−fc・tの関数として発生した2つの連続する電気パルス間で指数関数的に減少し、ここでfc=σ/C、σは前記望ましい組織の伝導率であり、Cは前記パルス発生器(105)のコンデンサの容量であり、tは前記発生した2つの連続する電気パルス間の時間である、請求項5に記載のパルス発生装置。

請求項7

前記決定モジュール104は、前記少なくとも2つの針電極(201,202)間に発生する前記第1の電気パルスの前記一次電圧振幅と、前記望ましい組織の前記伝導率σ電流制限値および修正因子MFに基づいて発生する前記連続する電気パルスの数とを決定するように構成された、請求項1から6のいずれか一項に記載のパルス発生装置(100)。

請求項8

フィードバックモジュール(107)であって、前記1つ以上の発生した電気パルスのそれぞれの、それぞれの吸収エネルギーを決定し、前記決定されたそれぞれの吸収エネルギーおよび場合によっては前記それぞれの発生した電気パルスに関する情報を前記終了モジュール(106)に送信するように構成されるフィードバックモジュールをさらに備え、前記終了モジュール(106)が、前記決定されたそれぞれの吸収エネルギーに関する前記受信情報に基づいて前記総吸収エネルギーを決定し、前記総吸収エネルギーが前記望ましい閾値を超えるか否かを決定するように構成される、請求項1から6のいずれか一項に記載のパルス発生装置(100)。

請求項9

前記フィードバックモジュール(107)は、各パルスに対して以下の式によって与えられるそれぞれの比吸収エネルギーとして前記それぞれの吸収エネルギーを決定するように構成され、ここで、pは適用されたパルスを特定し、σはS/mで与えられる前記望ましい組織の前記伝導率であり、Jは電流密度A/m2であり、ρは1060kg/m3で与えられる組織密度であり、tpは秒で与えられる前記適用されたパルスの長さである、請求項8に記載のパルス発生装置(100)。

請求項10

前記フィードバックモジュール(107)は、前記1つ以上の発生した各電気パルスの、それぞれの電流を取得または受信するように構成され、また前記決定されたそれぞれの電流に関する、および場合によっては前記それぞれの発生した電気パルスに関する情報を、前記終了モジュール(106)に送信するように構成された、請求項8または9に記載のパルス発生装置。

請求項11

哺乳動物の望ましい組織に電気パルスを送達するためのパルス発生装置(100)によって実行される方法であって、前記パルス発生装置(100)は、前記哺乳動物の望ましい組織に配置されるように構成される少なくとも2つの針電極(201、202)に接続されるように構成され、前記方法は、前記少なくとも2つの針電極(201、202)間に発生する第1の電気パルスの一次電圧振幅と、発生する連続する電気パルスの数とを決定することと、前記少なくとも2つの針電極(201、202)と電気通信するパルス発生器(105)によって、1つ以上の決定された数の連続する電気パルスを発生させ、その結果、前記発生した第1の電気パルスは前記一次電圧振幅を有し、前記1つ以上の発生した連続する電気パルスは、連続して発生した電気パルス間で連続して減少するそれぞれの電圧振幅を有するので、前記1つ以上の発生した連続する電気パルスの電流値が閾値を超えて増加することが回避されるようにすることと、前記1つ以上の発生した電気パルスによって前記望ましい組織で引き起こされる総吸収エネルギーの値が望ましい閾値を超えたときに、前記1つ以上の決定された数の電気パルスの発生を終了することとを含む、方法。

請求項12

コンピュータプログラムであって、少なくとも1つのプロセッサで実行されると、前記少なくとも1つのプロセッサに請求項11に記載の方法を実行させる命令を含む、コンピュータプログラム。

請求項13

請求項12に記載のコンピュータプログラムを含むキャリアであって、前記キャリアが電子信号光信号無線信号またはコンピュータ可読記憶媒体のうちの1つである、キャリア。

技術分野

0001

本明細書の実施形態は、パルス発生装置およびその方法に関する。特に、本明細書の実施形態は、哺乳動物の望ましい組織への電気パルス送達に関する。

背景技術

0002

生体細胞および組織に印加されるパルス電界は、細胞膜横チャネルまたは細孔を作成し、これは、電気透過処理またはエレクトロポレーションと呼ばれる現象である。細孔形成の説明は、パルス印加電界による脂質二重層膜の構造における界面水の再編成である。

0003

エレクトロポレーションは、細胞膜を通る親水性分子の移動の確率を高める。したがって、細胞外分子細胞質に移動し、細胞質から細胞内抗原分子を細胞外空間に移動する。膜の再密閉および細胞回復の速度は、印加電圧の強さと、印加電気パルスの数および長さとに依存する。

0004

実験、臨床およびバイオテクノロジーの用途向けのほとんどのエレクトロポレーションプロトコルは、パルス、例えば少なくとも100μSの持続時間を有する約1000V/cmの直流(DC)パルスを使用する。しかし、膜透過処理は、100nsの範囲のパルス長のより短いパルスでも起こり得るが、電界強度ははるかに高くなる。

0005

電気透過処理の概念は、腫瘍細胞透過性を高めることにより腫瘍治療に採用され、したがって、投与された細胞毒性剤固形腫瘍へのアクセス強化する。一般的に、通常は腫瘍細胞膜浸透しない高毒性の抗生物質である低用量のブレオマイシンを、電気パルスが腫瘍に印加される前に、静脈内投与(15000〜25000国際単位(IU))するか、腫瘍に直接投与(260〜1000IU/cm3)する。しかしながら、薬剤の静脈内投与と直接投与の組み合わせが適用されてもよい。電気パルスを印加することにより、化学療法治療効果を高めることができる。

0006

臨床的に適用されるこの手順は通常、電気化学療法(ECT)と呼ばれ、通常8個の矩形パルスパルス列パッケージが、パルス毎に100μsの持続時間で、約1000V/cm(つまり、約4〜12mm、例えば8〜10mmの距離のピン電極間に印加される1000Vの電圧を意味する)の公称電界強度で2秒間以内で送達される。例示的なプロトコルでは、アプリケータ内の複数(例えば、12個)の対の電極にわたって合計96個の電気パルスが送達される。一般的な仮説によると、ECTの効果は印加電圧と電極間の距離によるものである。パルスあたり吸収エネルギーは約500J/kg、電流は約16Aと推定される。ただし、これは、特に頭頸部治療において、組織に有害であると思われる。高すぎる電界強度および高すぎる電流を使用すると、炎症反応および免疫抑制が生じ、キラーT細胞治療腫瘍への浸潤が制限される。

0007

特許文献1は、電離放射線のための手段と、装置に含まれる電極の電圧印加のための短い電圧パルスを発生させる高電圧発生器とを含む装置を開示している。電極は、人間または動物の制限された領域の組織に固定または導入され、電極間の組織に電界を発生させるように設計されている。治療されるその領域の組織の腫瘍に電離放射線を放出する手段が提供され、一方、電極は腫瘍内または腫瘍に置かれるように配置されて、その結果電界が腫瘍を通過する。

0008

特許文献2は、装置に含まれる電極に電圧を印加するための短い電圧パルスを発生させる電圧発生器と、電極に結合された測定ユニットとを含む装置を開示している。これらは、ヒトまたは動物の制限された領域の組織に固定または挿入され、これらの間の組織に電界を発生させるように設計されている。測定ユニットは、電極間のインピーダンスを決定するために配置され、インピーダンスは、電極の間に位置する組織の電気特性によって実質的に決定される。登録および計算装置制御ユニットを形成し、これは測定ユニットによって決定されたインピーダンスに基づいて、組織に形成される電界が常に所定の値になるように、電圧発生器の出力電圧を制御する。電界による治療は、組織内の細胞膜の穿孔を実現し、それにより、身体に供給された物質、例えば、細胞増殖抑制または遺伝物質の通過を可能にする。

0009

これまでに知られている装置の欠点は、哺乳動物の治療体積に高すぎる電界強度と高電流が印加される可能性があり、治療反応した腫瘍へのキラーT細胞の浸潤を制限する炎症反応と免疫抑制を引き起こすことである。

先行技術

0010

国際公開第9814238号
国際公開第9952589号

0011

本明細書に開示されるいくつかの実施形態の目的は、先行技術の欠点の少なくともいくつかを克服または緩和することである。

0012

したがって、本明細書に開示されるいくつかの実施形態の目的は、電気パルスの発生の制御が改善されたパルス発生装置を提供することである。それにより、開示された実施形態によって、組織の電流密度および比吸収エネルギーが制御され、治療効果を最適に強化し、従来技術に関連する有害な副作用の確率を最小化する。

0013

本明細書の実施形態の一態様によれば、目的は、哺乳動物の望ましい組織に電気パルスを送達するためのパルス発生装置によって達成され、パルス発生装置は、哺乳動物の望ましい組織に配置されるように構成される少なくとも2つの針電極に接続されるように構成される。

0014

パルス発生装置は、少なくとも2つの針電極間に発生する第1の電気パルスの一次電圧振幅を決定し、発生する連続する電気パルスの数を決定するように構成される決定モジュールを備える。発生する一次電圧振幅および連続する電気パルスの数は、望ましい組織における所定の電流密度を超えず、また連続する電気パルスの数が望ましい組織に適用されるとき、所定の出力密度を超えないように決定されてもよい。

0015

さらに、パルス発生装置は、少なくとも2つの針電極と電気通信し、1つ以上の決定された数の連続する電気パルスを発生するように構成されたパルス発生器を備え、その結果、発生した第1の電気パルスは一次電圧振幅を有し、1つ以上の発生した連続する電気パルスは、連続して発生した電気パルス間で連続して減少するそれぞれの電圧振幅を有する。それにより、1つ以上の決定された数の電気パルスの電流値閾値を超えて増加することが回避される。これはまた、閾値を超える1つ以上の発生した連続電気パルスの電流密度が回避されることとして表現されてもよい。

0016

さらに、パルス発生装置は、終了モジュールであって、1つ以上の発生した電気パルスによって望ましい組織で引き起こされる総吸収エネルギーの値が望ましい閾値を超えたときに、1つ以上の決定された数の電気パルスの発生を終了するように構成される、終了モジュールを含む。

0017

例えば、終了モジュールは、1つ以上の発生した電気パルスによって望ましい組織で引き起こされた総比吸収エネルギーの累積値が望ましい閾値、例えば1000Wkgを超えた場合、1つ以上の決定された数の電気パルスの発生を終了してもよい。代替的または追加的に、終了モジュールは、記録された電流が所定の閾値レベル、例えば、6Aを超えた場合、1つ以上の決定された数の電気パルスの発生を終了してもよい。

0018

本明細書の実施形態の別の態様によれば、目的は、哺乳動物の望ましい組織に電気パルスを送達するためのパルス発生装置によって実行される方法によって達成され、パルス発生装置は、哺乳動物の望ましい組織に配置されるように構成される少なくとも2つの針電極に接続されるように構成される。

0019

パルス発生装置は、少なくとも2つの針電極間に発生する第1の電気パルスの一次電圧振幅を決定し、発生する連続する電気パルスの数を決定する。

0020

さらに、パルス発生装置は、1つ以上の決定された数の連続する電気パルスを発生し、その結果、発生した第1の電気パルスは一次電圧振幅を有し、1つ以上の発生した連続する電気パルスは、連続して発生した電気パルス間で連続して減少するそれぞれの電圧振幅を有する。それにより、閾値を超える1つ以上の発生した連続する電気パルスの電流値の増加が回避される。

0021

さらに、パルス発生装置は、1つ以上の発生した電気パルスによって望ましい組織で引き起こされる総吸収エネルギーの電流値が望ましい閾値を超えたときに、1つ以上の決定された数の電気パルスの発生を終了する。

0022

本明細書の実施形態の別の態様によれば、目的は、コンピュータプログラムであって、少なくとも1つのプロセッサ上で実行されると、少なくとも1つのプロセッサにパルス発生装置によって実行される方法を実行させる命令を含む、コンピュータプログラムによって達成される。

0023

本明細書の実施形態の別の態様によれば、目的は、コンピュータプログラムを含むキャリアによって達成され、キャリアは、電子信号光信号無線周波数信号またはコンピュータ可読記憶媒体のうちの1つである。

0024

パルス発生器は1つ以上の決定された数の連続する電気パルスを発生するように構成され、その結果、発生した第1の電気パルスは一次電圧振幅を有し、1つ以上の発生した連続する電気パルスは、連続して発生した電気パルス間で連続して減少するそれぞれの電圧振幅を有するので、1つ以上の発生した連続する電気パルスの電流値が閾値を超えて増加することが回避される。さらに、終了モジュールは、総吸収エネルギーの値が望ましい閾値を超えると、1つ以上の決定された数の電気パルスの発生を終了するように構成されているため、免疫抑制を強化する場合もある高すぎる総吸収エネルギーによる有害な炎症作用を回避しながら、最適な治療効果が達成される。

0025

本明細書に開示されるいくつかの実施形態の利点は、有害な副作用を回避しながら最適化された治療効果の向上である。

0026

本明細書に開示されるいくつかの実施形態のさらなる利点は、線量測定量としての比吸収エネルギー(J/kg)の使用が、放射線療法における吸収線量Gy=J/kg)などの他の物理ベース治療法調和することである。

0027

本明細書の実施形態の例は、添付の図面を参照してより詳細に説明される。

図面の簡単な説明

0028

治療によって達成される効果の程度と可逆的効果の程度を視覚化するために、治療前の値に対するコンダクタンス比を概略的に示す。
電極装置に接続されたパルス発生装置の実施形態を概略的に示す。
電気的に強化された化学療法後撮影されたラットガンマカメラ画像を概略的に示しており、治療された標的における投与された医薬品の取り込みの向上を示している。
擬似指関数的に減少する電圧を有する事前プログラムされたパルスシーケンスを概略的に示す。
上の図に各パルス中に記録された相対伝導率を、下の図にそれぞれの連続するパルスによって引き起こされる伝導率の変化を概略的に示す。

実施例

0029

本明細書の実施形態によって対処される目的は、哺乳動物の望ましい組織に電気パルスを送達するためのパルス発生装置の性能を改善する方法である。

0030

本開示では、動的電気強化化学療法(Dynamic Electro Enhanced Chemotherapy(D−EECT(商標)))と呼ばれる新しい概念について説明する。D−EECTプロトコルでは、徐々に電圧が低下する電気パルスのパルス列、例えば擬似指数関数的に減少する電圧が印加され、各パルスの電流が上限電流閾値、例えば6〜14Aのオーダー、例えば6〜10Aのオーダーの事前設定された電流閾値を超えないように制御される。各パルスの電流を制御する理由は、各パルスで生成される電流の大きさが治療の臨床結果に影響を与えるため、制御する必要があるためである。

0031

パルスの電流は、治療する臓器または組織の伝導率に依存する。さらに、伝導率は様々な組織や臓器の間で大きく異なる。

0032

例えば、in vivoのヒト組織伝導率値は、1kHz未満の低周波数で0.02〜1.5S/mの間で変化する。磁気共鳴画像法MRI)と電気インピーダンストモグラフィを組み合わせて検査した組織ファントム生理食塩水フィルム)では、伝導率は約0.09S/mである。さらに、前立腺組織では、高電圧パルス、例えば1100V/cmのパルスの露出により、電気伝導率が0.3から0.9S/mに増加する。

0033

したがって、電流が約6〜14A、例えば6〜10Aに制限されるように、D−EECTプロトコルのパラメータを選択するために、治療前および治療中の組織コンダクタンスを知ることが重要である。メモリ、例えばデータベースは、事前治療値をプロトコルに提供できる。

0034

治療中に、電流および電圧が各パルスで記録され、治療中のコンダクタンスは電流対電圧比を評価することで評価できる。例えば、電流対電圧比が1%増加すると、コンダクタンスは1%増加し、電流対電圧比が1%減少すると、コンダクタンスは1%減少する。

0035

図1は、各パルス後に記録されたコンダクタンスと治療前の値との比を概略的に示しており、治療によって達成される効果の程度と治療後の可逆的効果の程度、すなわち測定番号14の後の弛緩を視覚化している。コンダクタンスは1/抵抗=電流/電圧で与えられる。

0036

以下において、本明細書の実施形態は、例示的な実施形態によって例示される。これらの実施形態は相互に排他的ではないことに留意されたい。一実施形態からの構成要素は、別の実施形態に存在することを暗黙のうちに想定することができ、それらの構成要素が他の例示的な実施形態でどのように使用できるかは当業者には明らかであろう。

0037

さらに、当業者は、主に同等の機能を備えた以下の実施形態のいくつかの実現があることに留意されたい。

0038

図2は、電気パルスを哺乳動物の望ましい組織に送達するためのパルス発生装置100の実施形態を概略的に示している。

0039

パルス発生装置100は、電極装置200に接続されるように構成されている。電極装置200は、哺乳動物の望ましい組織に配置されるように構成された少なくとも2つの針電極201、202を含む。例えば、少なくとも2つの針電極201、202は、哺乳動物の望ましい組織に挿入されるように構成されてもよい。図2では、2つの針電極201、202のみが示されているが、針電極の数は3つ以上、例えば4つであってもよいことを理解されたい。さらに、パルス発生装置100は、電気配線またはケーブル203を介して電極装置200に接続されてもよい。

0040

パルス発生装置100は、パルス発生装置100のオペレータなどのユーザとの通信を容易にするために、入力/出力インタフェース101を備えてもよい。インタフェースは、例えば、モニタ、例えばディスプレイ装置などの出力装置キーボードキーパッドマウスなどの入力装置、またはタッチスクリーンなどの入装置と出力装置の組み合わせとを備えてもよい。入力および出力インタフェース101は、追加または代替として、別の装置(図示せず)との有線または無線通信のための手段を備えてもよい。

0041

パルス発生装置100は、受信するように構成された受信モジュール102によって、情報またはデータを1つ以上の他の装置から受信するように構成されてもよい。受信モジュール102は、パルス発生装置100のプロセッサ110によって実施されるか、プロセッサと通信するように構成されてもよい。プロセッサ110については、以下でより詳細に説明する。

0042

パルス発生装置100は、送信するように構成された送信モジュール103によって、情報またはデータを1つ以上の他の装置に送信するように構成されてもよい。送信モジュール103は、パルス発生装置100のプロセッサ110によって実施されるか、プロセッサと通信するように構成されてもよい。

0043

パルス発生装置100は、例えば、少なくとも2つの針電極間に発生する第1の電気パルスの一次電圧振幅を決定し、発生する連続する電気パルスの数を決定するように構成される決定モジュール104によって、少なくとも2つの針電極間201、202に発生する第1の電気パルスの一次電圧振幅を決定し、発生する連続する電気パルスの数を決定するように構成される。決定モジュール104は、パルス発生装置100のプロセッサ110によって実施されるか、プロセッサと通信するように構成されてもよい。

0044

いくつかの実施形態では、第1の電気パルスの一次電圧振幅は、望ましい電流間隔内にある第1の電気パルスの一次電流を与える。例えば、いくつかの実施形態では、一次電流は、約4Aより大きく、6〜10Aの上限閾値未満、例えば6A未満でなければならない。

0045

パルス発生装置100は、例えば、決定モジュール104によって、発生する電気パルスのパルス形状、および/または休止期間、例えばパルスの発生が一時停止される期間、したがってパルスが発生しない期間、を決定するようにさらに構成されてもよい。

0046

いくつかの実施形態では、パルス発生装置100は、例えば、決定モジュール104によって、少なくとも2つの針電極間に発生する第1の電気パルスの一次電圧振幅と、1kHzでの望ましい組織の特性周波数fc=σ/Cに基づいて発生する連続する電気パルスの数とを決定するように構成され、ここでσは望ましい組織の伝導率、Cはパルス発生装置100のコンデンサの容量である。

0047

パルス発生装置100は、例えば、決定モジュール104によって、正電位出力を生成する電極対に含まれる電極201、202のうちの1つと、ゼロ電位出力を生成する電極対に含まれる電極201、202のうちの別の1つを決定するように構成することができる。

0048

いくつかの実施形態では、パルス発生装置100は、例えば、決定モジュール104によって、メモリ、例えば、以下でより詳細に説明されるメモリ109などのデータベースから望ましい組織に特有の伝導率値を取得するように構成される。さらに、決定モジュール104は、取得した伝導率値に基づいて、1つ以上の治療パラメータを決定するように構成される。

0049

例えば、決定モジュール104は、発生したパルスの電流が下限電流閾値より大きく、上限電流閾値未満になるように、取得した伝導率値に基づいて1つ以上の治療パラメータを判定するように構成され得る。例えば、下限電流閾値は4Aであってもよく、上限電流閾値は6〜10Aの範囲内、例えば6Aであってもよい。

0050

パルス発生装置100は、例えば、1つ以上の電気パルスを発生させるように構成されたパルス発生器105によって、1つ以上の電気パルスを発生させるように構成される。パルス発生器105は、パルス発生装置100のプロセッサ110と通信するように配置されてもよい。

0051

パルス発生装置100は、例えば、パルス発生器105によって、少なくとも2つの針電極201、202と電気通信するように配置され、1つ以上の決定された、例えば予め決定された、連続する電気パルスの数を発生し、その結果、発生した第1の電気パルスが一次電圧振幅を有し、1つ以上の発生した連続する電気パルスが連続して発生した電気パルス間で連続して減少するそれぞれの電圧振幅を有する、ように構成される。それにより、閾値を超える1つ以上の発生した連続する電気パルスの電流値の増加が回避される。

0052

いくつかの実施形態では、パルス発生装置100は、例えばパルス発生器105によって、2つの連続する電気パルス間の事前設定された振幅値で減少するそれぞれの電圧振幅を有する1つ以上の決定された数の連続する電気パルスを発生させるように構成され、事前設定された振幅値は100〜1200Vの範囲、例えば400〜1200Vの範囲にある。

0053

パルス発生装置100は、例えばパルス発生器105によって、2つの連続する電気パルスの間で指数関数的に減少するそれぞれの電圧振幅を有する1つ以上の決定された数の連続する電気パルスを発生させるように構成されてもよい。例えば、それぞれの電圧振幅は、e−fc・tの関数として発生した2つの連続する電気パルス間で指数関数的に減少する場合があり、ここでfc=σ/C、σは望ましい組織の伝導率であり、Cはパルス発生器105のコンデンサの容量であり、tは発生した2つの連続する電気パルス間の時間である。この開示では、fcは定数と呼ばれることがある。fc=σ/Cとして上記で与えられた定数fcは組織伝導率σに依存し、これは組織、発生したパルスおよびパルスの数に応じて変化する可能性があるため、パルス発生器105は、代替的に、事前にプログラムされたパルスシーケンスに従って1つ以上の決定された数の連続する電気パルスを発生するように構成されてもよく、連続する電気パルスのそれぞれの電圧振幅は、メモリなどのデータベースから取得した伝導率値から得られる時定数を有する擬似指数関数的に減少する電圧である。例えば、定数は装置の伝導率値および容量負荷から導出することができる。

0054

定数fcは、最適な治療を得るために、腫瘍の種類ごとに異なる場合があることを理解されたい。したがって、様々な腫瘍の定数の値は、データベース、例えばメモリ109から取得した伝導率値から導出することができる。

0055

いくつかの実施形態では、パルス発生装置100は、例えば、パルス発生器105によって、異なる極性および例えば100〜1200Vで変化する振幅を有する電気パルスを発生するように構成される。

0056

パルス発生器105は、プロセッサ110によって与えられたコードを用いて、各別個電極対間正電圧パルスを発生するように構成されてもよい。コードは、発生する1つ以上のパルスの1つ以上のパラメータに関連していてもよい。パラメータは、発生する1つ以上のパルスの極性、電圧、電極番号などに関連していてもよい。

0057

いくつかの実施形態では、パルス発生装置100は、例えば、パルス発生器105によって、2つの電極201、202のうちの第1の電極を正電圧で、2つの電極201、202のうちの第2の電極をゼロ電圧で最初に励起するように構成される。次に、パルス発生器105は、第2の励起において、2つの電極201、202のうちの第2の電極を正電圧で励起し、2つの電極のうちの第1の電極をゼロ電圧で励起し得る。それにより、標的容積における治療効果の改善された均一性が達成される。第3の励起において、パルス発生器105は、2つの電極201、202の第1の電極を正電圧で、2つの電極201、202のうちの第2の電極をゼロ電圧で励起してもよく、これは後続の励起ごとに繰り返すことができることを理解されたい。さらに、各励起は、発生した1つのパルスに対応することを理解されたい。

0058

いくつかの実施形態では、パルス発生装置100は、例えば、パルス発生器105によって、望ましい組織の正方形のそれぞれの角に位置する4つの針電極にパルスを発生するように構成される。電極のそのような位置決めにより、治療体積は容易に変更され得る。4つの電極を備えた治療体積内の均一な電界分布を促進するために、水平、垂直および対角線を含む正および負のパルス適用の12個の可能な組み合わせすべてが適用され、各電極対の第1の励起では、電極のうちの1つの電圧は正で、対応する電極は負またはゼロの電圧であり、第2の励起では、電極の電圧が反転する。このパターンは、すべての電極の組み合わせに対してパルス発生装置100により実行されて、標的容積における電気強化化学療法効果の均一性を促進することができる。

0059

1つ以上のドライバユニット105aは、パルス発生器105に含まれるか、またはパルス発生器105に接続され得る。1つ以上のドライバユニット105aの各々は、一対の電極201、202間に電気パルスを発生させるように構成されてもよい。したがって、数対の電極201、202の場合、パルス発生器105は、電極の各対に対してドライバユニット105aを備えてもよく、したがって、ドライバユニット105aの数は、電極の対の数に対応する。しかしながら、ドライバユニット105aの数は、電極対の数より少なくても多くてもよいことを理解されたい。

0060

1つ以上のコンデンサ105bは、パルス発生器105に含まれるか、またはパルス発生器105に接続され得る。1つ以上のコンデンサ105bのそれぞれは、望ましい電圧値、例えば、事前設定された電圧値まで充電されてもよく、放電して1つ以上の電気パルスを発生させるように構成されてもよい。例えば、コンデンサ105bは、パルス列を発生させるために段階的に放電されるように構成されてもよい。

0061

パルス発生装置100は、例えば、1つ以上の電気パルスの発生を終了するように構成された終了モジュール106によって、1つ以上の電気パルスの発生を終了するように構成される。終了モジュール106は、パルス発生装置100のプロセッサ110によって実施されるか、プロセッサと通信するように構成されてもよい。

0062

パルス発生装置100は、例えば終了モジュール106によって、1つ以上の発生した電気パルスによって望ましい組織で引き起こされる総吸収エネルギーの値が望ましい閾値を超えたときに、1つ以上の決定された数の電気パルスの発生を終了するように構成されてもよい。

0063

いくつかの実施形態では、吸収エネルギーは、比吸収エネルギー、例えば、キログラムあたりの与えられた吸収エネルギーである。

0064

パルス発生装置100は、例えば終了モジュール106によって、発生した電気パルスのそれぞれの電流値の1つが望ましい電流間隔外にあるときに、1つ以上の決定された数の電気パルスの発生を終了するようにさらに構成され得る。

0065

以下で説明するように、パルス発生装置100は、1つ以上の発生した電気パルスに関するフィードバックを終了モジュール106に与えるフィードバックモジュール107を備えてもよい。そのような実施形態では、終了モジュール106は、決定されたそれぞれの吸収エネルギーに関する受信情報に基づいて総吸収エネルギーを決定し、総吸収エネルギーが望ましい閾値を超えるか否かを決定するように構成される。

0066

パルス発生装置100は、例えば、1つ以上の発生した電気パルスに関連するフィードバックを与えるように構成されたフィードバックモジュール107によって、1つ以上の発生した電気パルスに関連するフィードバックを与えるように構成される。フィードバックモジュール107は、パルス発生装置100のプロセッサ110によって実施されるか、プロセッサと通信するように構成されてもよい。

0067

いくつかの実施形態では、パルス発生装置100は、例えばフィードバックモジュール107によって、1つ以上の発生した電気パルスのそれぞれの、それぞれの吸収エネルギーを決定し、決定されたそれぞれの吸収エネルギーおよび場合によってはそれぞれの発生した電気パルスに関する情報を終了モジュール106に送信するように構成される。

0068

パルス発生装置100は、例えばフィードバックモジュール107によって、各パルスに対して以下の式によって与えられる比吸収エネルギーSEとしてそれぞれの吸収エネルギーを決定するように構成されてもよく、

ここで、pはパルスを特定し、σはS/mで与えられる望ましい組織の伝導率であり、Jは針間、例えば針電極201、202間のA/m2で与えられる電流密度であり、これは記録された電流J(A.cm−2)≒1,2×l(A)に比例し、pは1060kg/m3で与えられる組織密度、tpはsで与えられる適用されるパルスの長さである。

0069

いくつかの実施形態では、パルス発生装置100は、例えばフィードバックモジュール107によって、1つ以上の発生した電気パルスのそれぞれの、それぞれの電流に関する情報を受信または取得するように構成され、またそれぞれの電流に関する、および場合によってはそれぞれの発生した電気パルスに関する情報を、終了モジュール106に送信するように構成される。装置100は、例えばフィードバックモジュール107によって、電流測定モジュール108からパルスの電流に関する情報を受信または取得するように構成することができ、これについては以下で説明する。

0070

いくつかの実施形態では、パルス発生装置100は、例えば、フィードバックモジュール107によって、1つ以上の発生した電気パルスのそれぞれの、それぞれの電圧値を決定するように構成される。フィードバックモジュール107は、それぞれの電圧値VをV=MFIL/σとして決定するように構成されてもよく、ここで、ILは電流制限値、例えば6Aであり、σは標的組織の伝導率(S/m)であり、MFは電極構成および臨床経験によって決定される修正係数である。例えば、パラメータの値は、単なるいくつかの例として以下の値を有してもよく、σ=1S/m、IL=6A、MF≒100、またはσ=0.01S/m、IL=6A、MF≒2である。

0071

フィードバックモジュール107は、決定されたそれぞれの電圧、および場合によってはそれぞれの発生した電気パルスに関する情報を終了モジュール106に送信するように構成され得る。

0072

パルス発生装置100は、例えばフィードバックモジュール107によって、それぞれの発生した電気パルスに関する決定されたそれぞれの電流値、決定されたそれぞれの電圧値および情報のうちの1つ以上を、メモリ、例えばメモリ109などのデータベースに格納するようにさらに構成されてもよく、これは以下でより詳細に説明する。

0073

パルス発生装置100は、例えば、パルスの電流、例えば発生したパルスの電流を測定するように構成された電流測定モジュール108によって、パルスの電流、例えば発生したパルスの電流を測定するように構成される。電流測定モジュール108は、パルス発生装置100のプロセッサ110によって実施されるか、またはプロセッサと通信するように構成されてもよい。

0074

パルス発生装置100はまた、データを記憶する手段を含むか、またはデータを記憶する手段に接続することができる。いくつかの実施形態では、パルス発生装置100は、電気パルスの哺乳動物の望ましい組織への送達に関するデータを記憶するように構成されたメモリ109をさらに含むか、またはメモリ109に接続することができる。データは、処理済みまたは未処理のデータおよび/またはそれに関連する情報であり得る。メモリ109は、1つ以上のメモリユニットを備えてもよい。さらに、メモリ109は、コンピュータデータ記憶装置、またはコンピュータメモリ読み取り専用メモリ揮発性メモリまたは不揮発性メモリなどの半導体メモリであってもよい。メモリ109は、取得された情報、データ、構成およびアプリケーションを格納して、パルス発生装置100で実行されるときに本明細書の方法を実行するために使用されるように構成される。

0075

例えば、メモリ109は、患者の腫瘍縮小および記述子変数に関する情報、腫瘍、およびインピーダンスパラメータを含むことができる。情報および記述変数は、応答の値の信頼できる予測と治療の最良の結果を開発するために、潜在変数回帰の予測などの多変量統計法でモデル化される。例えば、主成分分析PCA)などの多変量データ処理方法を使用し、Projection to Latent Structures(PLS)、また部分最小自乗回帰(PLSR)とも呼ばれる方法でモデル化された統計的手法が使用されてもよい。

0076

メモリ109の実施形態を以下により詳細に説明する。
哺乳動物の望ましい組織に電気パルスを送達するための本明細書の実施形態は、本明細書の実施形態の機能および/または方法動作を実行するためのコンピュータプログラムコードとともに、図1に示された配置のプロセッサ110などの、1つ以上のプロセッサを通じて実施され得る。上述のプログラムコードは、例えば、パルス発生装置100にロードされたときに、本明細書の実施形態を実行するためのコンピュータプログラムコードを運ぶデータキャリアの形態で、コンピュータプログラム製品として提供されてもよい。そのようなキャリアの1つは、電子信号、光信号、無線信号またはコンピュータ可読記憶媒体の形態であり得る。コンピュータ可読記憶媒体は、CD−ROMディスクSIMカードまたはメモリスティックであり得る。

0077

コンピュータプログラムコードはさらに、サーバに格納され、パルス発生装置100にダウンロードされるプログラムコードとして提供されてもよい。

0078

当業者はまた、上記の入力/出力インタフェース101、受信モジュール102、送信モジュール103、決定モジュール104、パルス発生器105、終了モジュール106、フィードバックモジュール107および電流測定モジュール108は、アナログおよびデジタル回路の組み合わせ、および/またはパルス発生装置100内のプロセッサなどの1つ以上のプロセッサによって実行されたときに、上記のように実行する、例えばメモリ109に格納された、ソフトウェアおよび/またはファームウェアで構成された1つ以上のプロセッサを指してもよいことを理解するであろう。1つ以上のこれらのプロセッサ、ならびにデジタルハードウェアは、単一の特定用途向け集積回路ASIC)に含まれていてもよいか、あるいはいくつかのプロセッサおよび様々なデジタルハードウェアは、個別にパッケージ化されているか、またはシステムオンチップ(SoC)に組み込まれているかに関係なく、いくつかの個別の構成要素に分散されてもよい。

0079

治療薬の取り込み)
電気強化(Electro−Enhancement)の結果に対する様々な変数の重要性は、ラットの筋肉への放射性トレーサ、例えば、99Tcm−ジエチレントリアミンペンタ酢酸(99Tcm−DTPA)の取り込みを研究することにより調査されている。8mmの距離で生きているラットの筋肉組織に挿入されたピン電極、例えば電極201、202間に印加された電圧は、100〜1200Vの間で変化し、パルス長は0.1〜20msの間で変化し、印加パルス数は2〜12パルスの間で変化した。図3は、800V/cmの電界強度と250sの長さの12個のパルスのエレクトロポレーション処理の6時間後に撮影されたラットのガンマカメラ画像を概略的に示す。

0080

さらに、図3は、エレクトロポレーションされた部位での高い活性を示すが、参照部位では低い活性が記録されている。図3では、注入部位、エレクトロポレーション部位および3つの参照部位が示されている。さらに、腎臓はKで、膀胱はBで示される。

0081

驚くべきことに、本発明者らは、印加された電界強度が増加すると、投与された薬物の相対的取り込み対印加された電界強度の相関係数が負になることを発見し、これは、高すぎる電界強度が応答に有害であることを裏付ける。これは、電界強度が高すぎると高すぎる電流が発生するためである。したがって、高すぎる電流の有害な影響を回避するために、印加電圧は擬似指数関数的に減少され、電流はシャットオフ回路、例えばパルスの発生を終了する終了モジュール106によって、送達される最大電流を、6〜10Aの範囲内の電流、例えば6Aに制限する。

0082

さらに、in vivo電気透過処理が行われた後のラット筋肉組織において、ブレオマイシンを模倣する放射性標識された医薬品の99mTc−DTPAの蓄積に関して、100および500μsのパルス長、および2、4、6または12個のパルスを有する、600、800、1000、1200V/cmの印加電気パルスの影響の調査が行われた。前述のように、ガンマカメラ測定を適用して、電気パルスで治療した領域での99mTc−DTPAの蓄積を非侵襲的定量化する。

0083

主成分分析(PCA)などの多変量データ処理方法を使用して実行され、化学量論生物薬理学および関連分野で一般的に使用される部分最小自乗回帰(PLSR)とも呼ばれるProjection to Latent Structures(PLS)の方法でモデル化されたデータの統計分析およびモデリングにより、発明者らは驚くべきことに、以下の式に従って、6時間後および24時間後の取り込み比(UR)と印加された電界の振幅との負の相関関係を発見した。
UR(6h)=1,709−1.32・10−3×E(V/cm)+7.67・10−3×PL(μs)+0.571×N(パルス)
UR(24h)=12,342−5.87・10−3xE(V/cm)−2,01・10−3×PL(μs)+0,409×N(パルス)

0084

(動的電気パルス発生装置、例えばパルス発生装置100の例示的実施形態)
統合されたコンピュータ、例えば、プロセッサ110によって制御されるドライバユニット105aは、高電圧、例えば300〜1200Vの範囲、および低電圧、例えば0V、ならびにパルスの持続時間およびパルス列の送達速度を決定するコード化信号によって、矩形パルスを発生させることができる。したがって、2電極出力のうちの1つはパルス中に高い正電位にあり、別の1つはゼロ電位にある。パルス発生器ユニット、例えばパルス発生器105は、いくつかのドライバユニット105aを装備することができ、1つは各電極201、202用であり、統合されたマイクロコンピュータ、例えばプロセッサ110によって制御される。パルス発生装置100は、診断および治療のためのいくつかの任意の電極の組み合わせおよびパルス列パターンに到達するようにプログラムされてもよい。

0085

動的電気強化パルス列は、高電圧電源によってロードされるコンデンサ(C)放電装置105bによって生じてもよい。前述のように、コンデンサ105bはパルス発生器105に含まれてもよい。コンデンサ105bの容量が低い場合、後続のパルスの電圧は、例えばおおよそexp(−fc・time)などの指数関数的に、大きな定数fcで急速に低下する。

0086

特性周波数fc=σ/Cに等しい定数fcは組織の伝導率σに依存するため、代わりに、パルス発生装置100によって設定された定数を使用して、事前にプログラムされたパルスシーケンスを適用して、擬似指数関数的に減少する電圧を得ることができる。この定数は、最適な治療を得るために、様々な種類の腫瘍によって異なる場合がある。図4は、擬似指数関数的に減少する電圧を有する事前にプログラムされたパルスシーケンスの例を概略的に示す。

0087

事前設定された電圧に負荷されたコンデンサ(C)105bは、処置対象に挿入された電極装置200に接続され、段階的に放電されて、パルスの電圧が擬似指数関数的に徐々に減少するパルス列を生成する。各パルスの電流は次第に増加するが、例えば6〜10Aの事前設定されたレベルを超えることはできない。このレベルに達する場合、パルスは即座に停止する。この動的電気パルスにより、細胞膜の高度に可逆的な透過性と免疫応答の強化が実現する。

0088

事前にプログラムされた様々な治療プロトコルを選択できることを理解されたい。例えば、単なる例として、プロトコルは、電気化学療法の欧州標準操作手順(European Standard Operating Procedures of Electrochemotherapy、ESOPE)プロトコル、単極パルスを使用する可逆放電容量プロトコル(Reversible Discharging capacitance protocol)、擬似指数関数的に減少する電圧の双極パルスを使用する可逆動的事前プログラムプロトコル(Reversible Dynamic Pre−programmed protocol)、および擬似指数関数的に減少する電圧の双極パルスを使用する口腔用の可逆動的プロトコル(Reversible Dynamic Protocol)であってもよい。

0089

ESOPEプロトコルとは、振幅が1000Vでパルス長が100μsの8つの単極パルスが、10mm離間した針電極に5kHzのレートで送達されるプロトコルを意味する。

0090

単極パルスを使用した可逆放電容量プロトコル(Reversible Discharging capacitance protocol)とは、それぞれ0.1msの長さの単極パルスが減少した容量によって送達され、その結果、パルス中の制限された電流および総比吸収電力によって制御されて後続の減少した電圧になるプロトコルを意味する。

0091

擬似指数関数的に減少する電圧の双極パルスを使用する可逆動的事前プログラムプロトコル(Reversible Dynamic Pre−programmed protocol)とは、それぞれ0.1ミリ秒の長さの双極パルスが、パルス中の制限された電流および総比吸収電力によって制御されて、事前にプログラムされた連続的な擬似指数関数的な減少電圧によって送達されるプロトコルを意味する。

0092

擬似指数関数的に減少する電圧の双極パルスを使用する口腔用の可逆動的プロトコル(Reversible Dynamic Protocol)とは、それぞれ0.1ミリ秒の長さの双極パルスが、パルス中の制限された電流および総比吸収電力によって制御されて、事前にプログラムされた連続的な擬似指数関数的な減少電圧によって送達されるプロトコルを意味する。

0093

図5では、上の図は各パルス中に記録された相対コンダクタンスを概略的に示し、下の図はそれぞれの連続するパルスによって引き起こされる伝導率の変化を示す。図5の図は、最初の3つのパルスの後に組織コンダクタンスの主な増加が達成され、後続のパルスがわずかなさらなる増加だけを与えることを示すが、吸収された電力は免疫抑制を強化する有害な炎症効果を組織に加える。

0094

前述のように、各パルスによって送達される比吸収エネルギーSEpは、パルスごとの電気線量に相当し、

ここで、σはパルス中に記録された伝導率(S.m−1)、ρは組織密度(1060kg.m−3)、Jは電流密度(A.m−2)、tρは印加されたパルスの長さ(s)である。

0095

以下の表1は、同じ印加振幅で各パルスによって送達される比吸収エネルギーSEがどのように増加するかを示す。図5の上の図に示されているように、伝導率は各パルスの送達後に増加する。比吸収エネルギーSEは、本明細書では電気線量と呼ぶこともある。

0096

パルスごとの吸収エネルギーの実験値SEρ、および連続累積吸収エネルギー、例えば連続累積電気線量、SE(J.kg−1)

0097

図5に示すように、4つのパルスを超えることによって送達されるパルスあたりの比エネルギーは、エレクトロポレーションにわずかに寄与する。したがって、本明細書の実施形態では、DEECTプロトコルは第2の制限基準を含み、累積電気線量「SE」(J.kg−1)は、ある特定の制限未満、例えば、総吸収エネルギーの望ましい閾値未満でなければならない。総吸収エネルギーの望ましい閾値は、およそ1000〜10000J.kg−1の範囲内、例えば1000〜2000J.kg−1の範囲であってもよい。しかしながら、最適な閾値は、データベースなどのメモリ、例えばメモリ109に保存された情報および値に基づいて導出されてもよい。

0098

(データベース、例えばメモリ109の例示的な実施形態)
患者のデータと、治療に関するその他の記述子、治療の構成や電極の種類、例えば針電極201、202など、電極対の電極間の距離、各電極対構成に対する印加電圧、ならびに各パルス中に記録された電圧および電流値などは、パルス発生装置100のデータベースに治療記述子変数として格納されてもよい。

0099

さらに、データベースには様々な臓器、組織および腫瘍の伝導率値を格納でき、これらの値を使用して、治療する組織の治療前の伝導率と吸収エネルギーの制限値を設定できる。

0100

フォローアップ時の治療の反応、および副作用は従属変数として記録されてもよい。
データベースは、パルスパラメータ、電流および吸収エネルギー(J.kg−1)の制限因子の値を生成および更新するために、第2世代の多変量統計法を使用して定期的にモデル化でき、治療中の最適な治療記述子および電流密度を達成できる。

0101

例えば、電流Iおよび比吸収エネルギーSEの閾値は、臨床経験により決定されてもよく、I=4〜10A、SE=1000〜10000J/kg、例えばSE=1000〜2000J/kgの範囲であり得る。

0102

「含む」または「備える」という単語が本開示で使用される場合、非限定的、すなわち「少なくとも〜からなる」という意味として解釈されるものとする。

0103

前述の説明および関連する図面に提示された教示の利益を有する当業者は、説明された実施形態の修正および他の変形を思いつくであろう。したがって、本明細書の実施形態は、開示された特定の例に限定されず、修正および他の変形が本開示の範囲内に含まれることが意図されることを理解されたい。本明細書では特定の用語を使用することがあるが、それらは一般的かつ説明的な意味でのみ使用されており、限定の目的ではない。

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