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図面 (20)

課題・解決手段

本発明の多孔性シリカ粒子を含む組成物は、表面が改質され、血液内凝集沈殿を抑制することにより、血流内に標的組織または細胞生理活性物質を効果的に伝えることができる。また、本発明の多孔性シリカ粒子を含む塞栓施術用組成物は、前記利点のほか、生分解性徐放性の物性を持って優れた塞栓施術効果を得ることができるとともに、標的腫瘍組織または細胞への標的性に優れて副作用が少ないという利点がある。

概要

背景

薬物送達システムとは、医薬品の副作用を最小限に抑え、効能及び効果を極大化し、必要な量の薬物、例えば、タンパク質核酸又はその他の低分子などを効率よく送達する医薬技術を意味する。新薬開発に必要なコストと時間を軽減する効果を有する前記技術は、最近になってナノテクノロジーと結合し、医薬系において新たな付加価値創出する先端技術の一分野として位置づけられている。米国と日本などの技術先進国では、去る80年代後半から、製薬会社などの企業を中心に新薬開発とともに薬物送達システムの開発に全力を注いでいる。

これまでは、ウイルス遺伝子組換えタンパク質リポソーム(liposome)、陽イオン性高分子、並びに様々な形態のナノ粒子ナノ物質が、動物細胞内への薬物送達に使用されてきた。しかし、多くの陽イオン性リポソームと陽イオン性高分子は、細胞に強い毒性を示すため、臨床に適用するには不適なことが判明した。また、核酸の安定な細胞膜透過のために、核酸の主鎖を化学的に変形する方法も試みられた。しかし、この方法は、高コストで長時間がかかり、労働集約的な工程を必要とするため、臨床への適用には適していない。意味のある試みとして、量子ドット磁性粒子又は金ナノ粒子を含む様々な形態のナノ粒子を用いる薬物送達システム(drug delivery system、DDS)が開発されている。しかし、これらの粒子は、細胞に毒性を示し、核酸などの生体高分子を導入するのに容易でない構造を有し、また細胞内への導入効率も低いという欠点があった。

細胞内における生理活性物質の機能の研究または細胞内送達のためには、効率いい送達システムが必要である。しかしながら、広範な生理活性物質を送達できる汎用的な送達システム、多量の薬物を収容及び送達できるシステム、薬物を徐放的に放出するシステムの開発は、まだ不十分な状況である。

概要

本発明の多孔性シリカ粒子を含む組成物は、表面が改質され、血液内凝集沈殿を抑制することにより、血流内に標的組織または細胞に生理活性物質を効果的に伝えることができる。また、本発明の多孔性シリカ粒子を含む塞栓施術用組成物は、前記利点のほか、生分解性徐放性の物性を持って優れた塞栓施術効果を得ることができるとともに、標的腫瘍組織または細胞への標的性に優れて副作用が少ないという利点がある。

目的

本発明は、血液内安定性を有する多孔性シリカ粒子を含む血管内生活性物質送達用組成物を提供する

効果

実績

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請求項1

表面または気孔内部に生理活性物質担持し、ゼータポテンシャル+3mV以上または−18mV以下の多孔性シリカ粒子を含み、前記粒子は、前記表面または前記気孔内部が化学的改質されたものである、血管内生活性物質送達組成物

請求項2

前記粒子は、前記表面または前記気孔内部のシラノール基の少なくとも一部が、アルデヒド基ケト基カルバメート基スルフェート基、スルホネート基アミノ基、アミン基アミノアルキル基シリル基カルボキシル基スルホン酸基チオール基アンモニウム基スルフヒドリル基ホスフェート基エステル基イミド基チオイミド基、エーテル基インデン基、スルホニル基メチルホスホネート基ポリエチレングリコール基置換または非置換のC1〜C30のアルキル基、置換または非置換のC3〜C30のシクロアルキル基、置換または非置換のC6〜C30のアリール基、およびC1〜C30のエステル基からなる群より選択される少なくとも一つの作用基で置換されたものである請求項1に記載の組成物。

請求項3

前記粒子は、前記表面または前記気孔内部のシラノール基の少なくとも一部が、アミノ基、アミン基、PEG基、プロピル基オクチル基、カルボキシル基、チオール基、スルホン酸基、メチルホスホネート基およびアルデヒド基からなる群より選択される少なくとも一つの作用基で置換されたものである請求項1に記載の組成物。

請求項4

前記粒子は、直径が100〜1,000nmである請求項1に記載の組成物。

請求項5

前記粒子は、前記ゼータポテンシャル+3mV〜+100mVまたは−100mV〜−18mVである請求項1に記載の組成物。

請求項6

前記粒子は、g当たりの体積が0.7〜2.2mlである請求項1に記載の組成物。

請求項7

前記粒子は、下記数式1の吸光度の比が1/2となるtが20以上である請求項1に記載の組成物。[数式1]At/A0(式中、A0は、前記多孔性シリカ粒子1mg/mlの懸濁液5mlを直径50kDaの気孔を有する円筒状の透過膜に入れて測定した前記多孔性シリカ粒子の吸光度であり、前記透過膜の外部には、前記透過膜と接し、前記懸濁液と同じ溶媒15mlが位置し、前記透過膜の内外部は37℃で60rpmで水平攪拌され、Atは、前記A0の測定時からt時間経過後に測定した前記多孔性シリカ粒子の吸光度である。)

請求項8

前記粒子は、前記担持した生理活性物質の最大放出量が99重量%以上である請求項1に記載の組成物。

請求項9

前記生理活性物質は、核酸ヌクレオチドタンパク質ペプチドアミノ酸、糖、脂質、化合物、抗体、抗原サイトカイン成長因子、及びこれらを構成する要素からなる群より選択される少なくとも一つである請求項1に記載の組成物。

請求項10

請求項11

前記組成物は、カテーテルを介して標的組織に放出されるものである請求項1に記載の組成物。

請求項12

請求項1〜11のいずれか一項に記載の組成物を含む塞栓施術用組成物。

請求項13

前記組成物は、造影剤および塞栓物質の少なくとも一つをさらに含む請求項12に記載の組成物。

請求項14

前記組成物は、リピオドールデキストランポリビニルアルコール、N−ブチルシアノアクリレートゼルフォームゼラチンエタノール、デキストラン、シリカポリソジウムアクリレートビニルアルコールコポリマーガラス粒子、ポリ−L−グルニックアルギネートポリグリコリック−ポリアクチック酸、ポリジオキサノンポリグリコール酸−co−カプロラクトンポリプロピレン、および直径10μm以上の多孔性シリカ粒子からなる群より選択される少なくとも一つの塞栓物質をさらに含む請求項12に記載の組成物。

請求項15

前記組成物は、カテーテルを介して腫瘍に直接連結された血管に放出される請求項12に記載の組成物。

技術分野

0001

本発明は、血管内生活性物質送達組成物に関する。

背景技術

0002

薬物送達システムとは、医薬品の副作用を最小限に抑え、効能及び効果を極大化し、必要な量の薬物、例えば、タンパク質核酸又はその他の低分子などを効率よく送達する医薬技術を意味する。新薬開発に必要なコストと時間を軽減する効果を有する前記技術は、最近になってナノテクノロジーと結合し、医薬系において新たな付加価値創出する先端技術の一分野として位置づけられている。米国と日本などの技術先進国では、去る80年代後半から、製薬会社などの企業を中心に新薬開発とともに薬物送達システムの開発に全力を注いでいる。

0003

これまでは、ウイルス遺伝子組換えタンパク質リポソーム(liposome)、陽イオン性高分子、並びに様々な形態のナノ粒子ナノ物質が、動物細胞内への薬物送達に使用されてきた。しかし、多くの陽イオン性リポソームと陽イオン性高分子は、細胞に強い毒性を示すため、臨床に適用するには不適なことが判明した。また、核酸の安定な細胞膜透過のために、核酸の主鎖を化学的に変形する方法も試みられた。しかし、この方法は、高コストで長時間がかかり、労働集約的な工程を必要とするため、臨床への適用には適していない。意味のある試みとして、量子ドット磁性粒子又は金ナノ粒子を含む様々な形態のナノ粒子を用いる薬物送達システム(drug delivery system、DDS)が開発されている。しかし、これらの粒子は、細胞に毒性を示し、核酸などの生体高分子を導入するのに容易でない構造を有し、また細胞内への導入効率も低いという欠点があった。

0004

細胞内における生理活性物質の機能の研究または細胞内送達のためには、効率いい送達システムが必要である。しかしながら、広範な生理活性物質を送達できる汎用的な送達システム、多量の薬物を収容及び送達できるシステム、薬物を徐放的に放出するシステムの開発は、まだ不十分な状況である。

発明が解決しようとする課題

0005

本発明は、血液内定性を有する多孔性シリカ粒子を含む血管内生理活性物質送達用組成物を提供することを目的とする。

0006

また、本発明は、生分解性徐放性を有する多孔性シリカ粒子を含む塞栓施術用組成物を提供することを目的とする。

課題を解決するための手段

0007

1.表面または気孔内部に生理活性物質を担持し、ゼータポテンシャル+3mV以上または−18mV以下の多孔性シリカ粒子を含み、
前記粒子は、表面または気孔内部が化学的改質されたものである、血管内生理活性物質送達用組成物。

0008

2.前記項目1において、
前記粒子は、前記表面または気孔内部のシラノール基の少なくとも一部が、アルデヒド基ケト基カルバメート基スルフェート基、スルホネート基アミノ基、アミン基アミノアルキル基シリル基カルボキシル基スルホン酸基チオール基アンモニウム基スルフヒドリル基ホスフェート基エステル基イミド基チオイミド基、ケト基、エーテル基インデン基、スルホニル基メチルホスホネート基ポリエチレングリコール基置換または非置換のC1〜C30のアルキル基、置換または非置換のC3〜C30のシクロアルキル基、置換または非置換のC6〜C30のアリール基、およびC1〜C30のエステル基からなる群より選択される少なくとも一つの作用基で置換されたものである組成物。

0009

3.前記項目1において、
前記粒子は、前記表面または気孔内部のシラノール基の少なくとも一部が、アミノ基、アミン基、PEG基、プロピル基オクチル基、カルボキシル基、チオール基、スルホン酸基、メチルホスホネート基およびアルデヒド基からなる群より選択される少なくとも一つの作用基で置換されたものである組成物。

0010

4.前記項目1において、
前記粒子は、直径が100〜1,000nmである組成物。

0011

5.前記項目1において、
前記粒子は、ゼータポテンシャル+3mV〜+100mVまたは−100mV〜−18mVである組成物。

0012

6.前記項目1において、
前記粒子は、g当たりの体積が0.7〜2.2mlである組成物。

0013

7.前記項目1において、
前記粒子は、下記数式1の吸光度の比が1/2となるtが20以上である組成物。
[数式1]
At/A0
(式中、A0は、前記多孔性シリカ粒子1mg/mlの懸濁液5mlを直径50kDaの気孔を有する円筒状の透過膜に入れて測定した多孔性シリカ粒子の吸光度であり、
前記透過膜の外部には、前記透過膜と接し、前記懸濁液と同じ溶媒15mlが位置し、前記透過膜の内外部は37℃で60rpmで水平攪拌され、
Atは、前記A0の測定時からt時間経過後に測定した多孔性シリカ粒子の吸光度である。)

0014

8.前記項目1において、
前記粒子は、担持した生理活性物質の最大放出量が99重量%以上である組成物。

0015

9.前記項目1において、
前記生理活性物質は、核酸、ヌクレオチド、タンパク質、ペプチドアミノ酸、糖、脂質、化合物、抗体、抗原サイトカイン成長因子、及びこれらを構成する要素からなる群より選択される少なくとも一つである組成物。

0017

11.前記項目1において、
前記組成物は、カテーテルを介して標的組織に放出されるものである組成物。

0018

12.前記項目1〜11のいずれかの組成物を含む塞栓施術用組成物。

0019

13.前記項目12において、
前記組成物は、造影剤および塞栓物質の少なくとも一つをさらに含む組成物。

0020

14.前記項目12において、
前記組成物は、リピオドールデキストランポリビニルアルコール、リピオドール、N−ブチルシアノアクリレート(N−butylcyanoacrylate)、ゼルフォームゼラチンエタノール、デキストラン、シリカポリソジウムアクリレートビニルアルコールコポリマー(Polysodium acrylate vinylalcohol copolymer)、ガラス粒子、ポリ−L−グルニックアルギネート(poly−L−guluronic alginate)、ポリグリコリック−ポリアクチック酸(Polyglycolic−Polyactic acid)、ポリジオキサノン(Polydioxanone)、ポリグリコール酸−co−カプロラクトン(Polyglycolic acid−co−caprolactone)、ポリプロピレン(Polypropylene)および直径10μm以上の多孔性シリカ粒子からなる群より選択される少なくとも一つの塞栓物質をさらに含む組成物。

0021

15.前記項目12において、前記組成物は、カテーテルを介して腫瘍に直接連結された血管に放出される組成物。

発明の効果

0022

本発明の多孔性シリカ粒子を含む組成物は、表面が改質されて血液内の凝集沈殿を抑制することにより、血流内に標的組織または細胞に生理活性物質を効果的に送達することができる。

0023

また、本発明の多孔性シリカ粒子を含む塞栓施術用組成物は、前述した利点のほか、生分解性と徐放性の物性を持って優れた塞栓施術効果が得られるとともに、標的腫瘍組織または細胞への標的性に優れて副作用が少ないという利点を有する。

図面の簡単な説明

0024

図1は、本発明の一具現例に係る多孔性シリカ粒子の顕微鏡写真である。
図2は、本発明の一具現例に係る多孔性シリカ粒子の顕微鏡写真である。
図3は、本発明の一具現例に係る多孔性シリカ粒子の製造工程中の小気孔粒子の顕微鏡写真である。
図4は、本発明の一具現例に係る小気孔粒子の顕微鏡写真である。
図5は、本発明の一具現例に係る多孔性シリカ粒子の気孔直径別の顕微鏡写真である。DDV(Degradable Delivery Vehicle)は、実施例の粒子であり、括弧内の数字は粒子の直径を、下付き文字の数字は気孔の直径を意味する。例えば、DDV(200)10は、粒子直径が200nm、気孔直径が10nmである実施例の粒子を意味する。
図6は、本発明の一具現例に係る多孔性シリカ粒子の生分解性を確認できる顕微鏡写真である。
図7は、一つの例示による円筒状の透過膜を備えたチューブである。
図8は、本発明の一具現例に係る多孔性シリカ粒子の時間経過による吸光度の減少の結果である。
図9は、本発明の一具現例に係る多孔性シリカ粒子の時間経過による粒径別の吸光度の減少の結果である。
図10は、本発明の一具現例に係る多孔性シリカ粒子の時間経過による気孔直径別の吸光度の減少の結果である。
図11は、本発明の一具現例に係る多孔性シリカ粒子の時間経過による環境のpH別の吸光度の減少の結果である。
図12は、本発明の一具現例に係る多孔性シリカ粒子の時間経過による吸光度の減少の結果である。
図13は、ドキソルビシンを担持した多孔性シリカ粒子の2つの条件でのドキソルビシンの放出量を示す図である。
図14は、イリノテカンを担持した多孔性シリカ粒子のイリノテカン放出量を示す図である。
図15は、ソラフェニブを担持した多孔性シリカ粒子のソラフェニブ放出量を示す図である。
図16は、レチノイン酸を担持した多孔性シリカ粒子のレチノイン酸放出量を示す図である。
図17は、p53タンパク質を担持した多孔性シリカ粒子のp53タンパク質放出量を示す図である。
図18は、担持した生理活性物質の放出を確認するチューブである。
図19は、siRNAを担持した多孔性シリカ粒子のsiRNA放出量を示す図である。
図20は、pDNAを担持した多孔性シリカ粒子のpDNA放出量を示す図である。
図21は、pDNAを担持した多孔性シリカ粒子のpDNA放出量を示す図である。
図22は、linear DNAを担持した多孔性シリカ粒子のlinear DNA放出量を示す図である。
図23は、BSAを担持した多孔性シリカ粒子のBSA放出量を示す図である。
図24は、IgG(A)、抗体1(B)、抗体2(C)を担持した多孔性シリカ粒子のIgG、抗体1、抗体2の放出量を示す図である。
図25は、RNaseを担持した多孔性シリカ粒子のRNase放出量を示す図である。
図26は、多孔性シリカ粒子にCas9タンパク質を担持して細胞内に送達した写真である。
図27は、多孔性シリカ粒子にsiRNAを担持し、マウス内でsiRNAの放出(A)、ドキソルビシン、siRNA、RNase Aおよびペプチド(peptide)を担持した多孔性シリカ粒子を含む組成物の送達性及び治療効果(B)、カテーテルを介した本発明の組成物の送達(C)を示す図である。
図28は、陰イオン性の作用基で改質された多孔性シリカ粒子のFT−IRスペクトル(spectrum)を示す図である。
図29は、疑似血液溶液内の多孔性シリカ粒子の沈殿程度を示す図である。
図30は、改質された多孔性シリカ粒子の赤血球溶血程度を示す図である。
図31は、改質されていない多孔性シリカ粒子の赤血球の溶血程度を示す図である。
図32は、多孔性シリカ粒子のドキソルビシンの担持程度を示す図である。
図33は、多孔性シリカ粒子の細胞毒性テストした結果である。
図34は、多孔性シリカ粒子とリピオドールを混合してエマルジョン化したときの粒子安定性を示す図である。
図35は、多孔性シリカ粒子を含む塞栓施術用組成物を用いて塞栓施術を行った後、摘出したウサギ肝臓肉眼で観察した写真である。
図36は、多孔性シリカ粒子を含む塞栓施術用組成物の標的組織への標的性(A)、標的細胞への標的性(B)、周辺の正常細胞への微々たる毒性(C)、標的腫瘍への標的性(D)を示す図である。
図37は、多孔性シリカ粒子を含む塞栓施術用組成物を用いた塞栓施術時のウサギの肝がん細胞の低い生存率(A、B)と、AST及びALT濃度測定の結果であり、肝毒性がないことを示す図である。

実施例

0025

多孔性シリカ粒子とは、数ナノから数マイクロサイズの細孔(finepore)を有するシリカナノ構造体であり、気孔の配列の規則性が明確に定義されており、使用環境に合わせて物質特性気孔サイズ比表面積表面特性)を調節できることを特徴とし、メソポーラスシリカ粒子(Mesoporous Slica Particle)とも言う。

0026

以下、本発明を詳細に説明する。

0027

本発明は、表面または気孔内部に生理活性物質を担持し、ゼータポテンシャル+3mV以上または−18mV以下の多孔性シリカ粒子を含み、前記粒子は、表面または気孔内部が化学的改質されたものである血管内薬物送達用組成物を提供する。

0028

本発明の組成物において、生理活性物質は、多孔性シリカ粒子に担持され、個体に送達されて活性を示すことができる生理活性物質/生体機能調節物質である。これは、低分子量薬物遺伝子薬物、タンパク質薬物抽出物、核酸、ヌクレオチド、タンパク質、ペプチド、抗体、抗原、RNA、DNA、PNA、アプタマー化学薬品酵素、アミノ酸、糖、脂質、化合物(天然化合物及び/又は合成化合物)、及びこれらを構成する要素からなる群より選択される少なくとも一つであってもよい。例えば、ドキソルビシン、イリノテカン、ソラフェニブ、アドリアマイシン、ダウノマイシン、マイトマイシン、シスプラチン、エピルビシン、メトトレキサート、5−フルオロウラシル、アクラシノマイシン、ナイトロジェンマスタード、シクロホスファミド、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、タモキシフェン、バルルビシン、ピラルビシン、ミトザントロン、ゲムシタビン、イダルビシン、テモゾロミド、パクリタキセル、デキサメタゾン、アルデスロイキン、アベルマブ、ベバシズマブ、カルボプラチン、レゴラフェニブ、ドセタキセル、ドキシル、ゲフィチニブ、イマチニブメシレート、ハーセプチン、イマチニブ、アルデスロイキン、キイトルーダ、オプジーボ、マイトマイシンC、ニボルマブ、オラパリブ、ペンブロリズマブ、リツキシマブ、スニチニブ、アテゾリズマブ、ラパチニブ、およびイピリムマブからなる群より選択される少なくとも一つであってもよいが、これらに限定されるものではない。これらは、後述する具体例を含むものであり得る。

0029

本発明の組成物において、生理活性物質は、ヒトまたは動物有機体に直接的または間接的、治療学的生理学的及び/又は薬理学的な効果を提供できる治療学的活性剤であり得る。

0030

前記治療学的活性剤は、例えば、一般的な医薬、薬物、プロドラッグまたは標的基、または標的基を含む薬物またはプロドラッグであってもよい。

0031

前記治療学的活性剤は、例えば、心血管薬、特に抗高血圧剤(例えば、カルシウムチャネル遮断薬またはカルシウム拮抗薬)および抗不整脈剤うっ血性心不全の医薬品;筋肉収縮剤;血管拡張薬ACE阻害剤利尿薬炭酸脱水酵素阻害剤強心配糖体フォスフォジエステラーゼ阻害剤遮断薬β遮断薬ナトリウムチャネル遮断薬カリウムチャネル遮断薬;β−アドレナリン作用薬血小板阻害剤アンジオテンシンII拮抗薬抗凝固薬血栓溶解剤出血治療剤貧血の治療剤;トロンビン阻害剤抗寄生虫剤抗菌剤抗炎症剤、特に非ステロイド系抗炎症剤(NSAIDs)、より特にCOX−2阻害剤;ステロイド系抗炎症剤;予防的抗炎症剤;抗緑内障剤マスト細胞安定化剤散瞳薬呼吸器系に影響を与える薬剤アレルギー性鼻炎医薬品;α−アドレナリン拮抗薬コルチコステロイド慢性閉塞性肺疾患の医薬品;キサンチンオキシダーゼ阻害剤;抗関節炎薬痛風の治療剤;オータコイドおよびオータコイド拮抗薬;抗結核菌剤抗真菌剤抗原虫剤駆虫剤抗ウイルス剤、特に呼吸器抗ウイルス薬ヘルペスサイトメガロウイルスヒト免疫不全ウイルスおよび肝炎感染に対する抗ウイルス薬;白血病およびカポジ肉腫治療薬疼痛管理剤、特に麻酔薬および鎮痛薬オピオイド受容体作用剤、オピオイド受容体部分作用剤、オピオイド拮抗剤、オピオイド受容体混合作用剤−拮抗剤を含むオピオイド類;精神安定剤交感神経興奮薬;アドレナリン拮抗薬;神経送達物質の取り込みおよび放出に影響を及ぼす薬物;抗コリン医薬品;抗治療薬;放射線もしくは化学療法の効果の予防または治療剤;リポゲネシス薬;脂肪低減治療剤;リパーゼ阻害剤などの抗肥満薬;交感神経興奮薬;プロトンポンプ阻害剤などの胃潰瘍および炎症の治療剤;プロスタグランジンVEGF阻害剤抗高脂血症剤、特にスタチン中枢神経系(CNS)に影響を与える薬物、例えば抗精神病抗てんかんおよび抗発作薬(抗けいれん薬)、精神活性薬、刺激剤抗不安および催眠薬抗うつ剤;抗パーキンソン病の医薬品;性ホルモンなどのホルモンおよびそのフラグメント成長ホルモン拮抗剤;性腺刺激ホルモン放出ホルモンおよびその類似体ステロイドホルモンおよびその拮抗剤;選択的エストロゲン調節薬;成長因子;インスリン、インスリンフラグメント、インスリン類似体グルカゴン様ペプチドおよび血糖降下剤などの抗糖尿病医薬品;H1、H2、H3およびH4抗ヒスタミン薬;ペプチド、タンパク質、ポリペプチド、核酸およびオリゴヌクレオチド薬物;天然タンパク質、ポリペプチド、オリゴヌクレオチドおよび核酸などの類似体、フラグメントおよびバリアント片頭痛治療するために使用される薬剤;喘息のための医薬品;コリン性拮抗剤;グルココルチコイドアンドロゲン抗アンドロゲンアドレノコルチコイド生合成阻害剤;ビスフォスフォネートなどの骨粗しょう症治療薬;抗甲状腺医薬品;日焼け止め、日焼け止めおよびフィルター;サイトカイン拮抗剤;抗腫瘍剤;抗アルツハイマー薬;HMGCoAレダクターゼ阻害剤フィブラートコレステロール吸収阻害剤HDLコレステロール上昇剤トリグリセリド低減剤アンチエージングまたはアンチリンクル剤;ホルモン産生のための前駆体分子コラーゲンおよびエラスチンなどのタンパク質;抗菌剤;抗にきび剤;抗酸化剤ヘアトリートメントおよび美白剤;日焼け止め、日焼け止めおよびフィルター;ヒトアポリポタンパク質のバリアント;ホルモン産生のための前駆体分子;それらのタンパク質およびペプチド;アミノ酸;グレープシード抽出物などの植物抽出物;DHEA;イソフラボンビタミンフィトステロールおよびイリドイドグリコシドを含む栄養剤セスキテルペンラクトンテルペンフェノール性グリコシド、トリテルペンヒドロキノン誘導体フェニルアルカノンレチノールおよび他のレチノイン酸およびコエンザイムQ10を含むレチノイドなどの抗酸化剤;オメガ脂肪酸グルコサミン;核酸、オリゴヌクレオチド、アンチセンス医薬品;酵素;コエンザイムサイトカイン類似体;サイトカイン作用剤;サイトカイン拮抗剤;免疫グロブリン;抗体;抗体医薬品遺伝子治療剤リポタンパク質エリスロポエチンワクチンアレルギー/喘息、関節炎、癌、糖尿病成長障害心血管疾患、炎症、免疫疾患脱毛症、疼痛、眼科疾患てんかん婦人科疾患、CNS疾患、ウイルス感染症細菌感染寄生虫感染GI疾患、肥満および血液疾患などのヒトおよび動物疾患の治療、または予防のための小分子治療薬などがあるが、これらに限定されない。

0032

前記治療学的活性剤は、例えば、エリスロポエチン(erythropoietine(EPO))、トロンボポエチン(thrombopoietine)、インターロイキン(interleukine(IL−1〜IL−17を含む))などのサイトカイン、インスリン、インスリン様成長因子(IGF−1及びIGF−2を含む)、上皮成長因子(epidermal growth factor(EGF))、変換成長因子(transforming growth factor)(TGF−アルファ及びTGF−ベータを含む)、ヒト成長ホルモントランスフェリン(transferrine)、低密度リポタンパク質(low density lipoprotein)、高密度リポタンパク質(high density lipoprotein)、レプチン(leptine)、VEGF、PDGF、毛様体神経栄養因子(ciliary neurotrophic factor)、プロラクチン(prolactine)、副腎皮質刺激ホルモン(adrenocorticotropic hormone(ACTH))、カルシトニン(calcitonine)、ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン(chrorionic gonadotropin)、コルチゾール(cortisol)、エストラジオール(estradiol)、卵胞刺激ホルモン(follicle stimulating hormone(FSH))、甲状腺刺激ホルモン(thyroid−stimulating hormone(TSH))、黄体形成ホルモン(luteinizing hormone(LH))、プロゲステロン(progesterone)、テストステロン(testosterone)、リシン(ricine)を含む毒素などを含む追加的な活性剤であってもよい。

0033

前記治療学的活性剤は、腫瘍疾患(oncological disease)および細胞又は組織の変形を治療するための薬物の群から選択することができる。適切な治療学的製剤は、アルキルスルホネート、例えば、ブスルファン(busulfan)、インプロスルファン(improsulfan)、ピポスルファン(piposulfane)、ベンゾデパ(benzodepa)、カルボオン(carboquone)、メツレデパ(meturedepa)、ウレデパ(uredepa)などのアリジン(arizidine)などのアルキル化剤アルトレタミン(altretamine)、トリエチレンメラミン(triethylene melamine)、トリエチレンホスホラミド(triethylene phosphoramide)、トリエチレンチオホスホラミド(triethylene thiophosphoramide)、トリメチロールメラミン(tromethylolmelamine)などのエチレンイミン(ethyleneimine)およびメチルメラミン(methylmelamine);クロラムブシル(chlorambucil)、クロルファジン(chlornaphazine)、シクロホスファミド(cyclophosphamide)、エストラムスチン(estramustine)、イホスファミド(ifosfamide)、メクロレタミン(mechlorethamine)、メクロレタミンオキシドヒドロクロライド(mechlorethaminoxide hydrochloride)、メルファラン(melphalan)、ノベンビチン(novembichin)、フェネステリン(phenesterine)、プレドニマスチン(prednimustine)、トロホスファミド(trofosfamide)、ウラシルマスタード(uracil mustard)などのいわゆる窒素マスタード(nitrogen mustard);カルムスチン(carmustine)、クロロゾトシン(chlorozotocin)、フォテムスチン(fotenmustine)、ロムスチン(lomustine)、ニムスチン(nimustine)、ラニムスチン(ranimustine)などのニトロソ尿素−化合物(nitroso urea−compound);ダカルバジン(dacarbazine)、マンノムスチン(mannomustine)、ミトブラニトール(mitobranitol)、ミトラクトール(mitolactol);ピポブロマン(pipobroman);ソラフェニブ(sorafenib);ドキソルビシン(doxorubicin)およびシス−プラチナム(cis−platimum)ならびにその誘導体など、および前述したものの任意の組み合わせ及び/又は誘導体を含む抗腫瘍剤(antineoplastic agent)であってもよい。

0034

前記治療学的活性剤は、アクラシノマイシン(aclacinomycin)、アクチノマイシン(actinomycin)、アントラマイシン(anthramycin)、アザセリン(azaserin)、ブレオマイシン(bleomycin)、ククチノマイシン(cuctinomycin)、カルビシン(carubicin)、カルジノフィリン(carzinophilin)、クロモマイシン(chromomycin)、ダクチノマイシン(ductinomycin)、ダウノルビシン(daunorbicin)、6−ジアゾ−5−オキシン−1−ノリオイシン(6−diazo−5−oxn−1−norieucin)、ドキソルビシン(doxorubicin)、エピルビシン(epirubicin)、マイトマイシン(mitomycin)、ミコフェノールゾイレ(mycophenolsaure)、モガルマイシン(mogalumycin)、オリボマイシン(olivomycin)、ペプロマイシン(peplomycin)、プリカマイシン(plicamycin)、ポルフィロマイシン(porfiromycin)、プロマイシン(puromycin)、ストレプトニグリン(streptonigrin)、ストレプトゾシン(streptozocin)、ツベルシジン(tubercidine)、ウベニメクス(ubenimex)、ジノスタチン(zinostatin)、ゾルビシン(zorubicin)、アミノグリコシド(aminoglycoside)もしくはポリエン(polyene)またはマクロライド系抗生物質(macrolid−antibiotics)、およびこれらの任意の組み合わせ及び/又は誘導体のような抗ウイルス剤および抗バクテリア剤を含む群より選択することができる。

0035

前記治療学的活性剤は、エンドスタチン(endostatin)、アンギオスタチン(angiostatin)、インターフェロン(interferone)、血小板因子4(platelet factor4(PF4))、トロンボスポンジン(thrombospondin)、形質転換成長因子β(transforming growth factor beta)、メタロプロテアーゼ−1、−2及び−3の組織阻害剤(tissue inhibitor of the metalloproteinase−1、−2及び−3)(TIMP−1、−2及び−3)、TNP−470、マリマスタット(marimastat)、ネオバスタット(neovastat)、BMS−275291、COL−3、AG3340、サリドマイド(thalidomide)、スクアラミン(squalamine)、コンブレスタスタチン(combrestastatin)、SU5416、SU6668、IFN−[alpha]、EMD121974、CAI、IL−12およびIM−862などの放射線感作剤の薬物(radio−sensitizer drug)、ステロイド性または非ステロイド性抗炎症薬、または新生血管形成(angiogenesis)の製剤、およびこれらの組み合わせ及び/又は誘導体から選択することができる。

0036

前記治療学的活性剤は、核酸を含む群から選択することができる。ここで、核酸という用語は、例えば、遺伝子治療学的またはアンチセンス(antisense)の効果を提供するために、少なくとも2つのヌクレオチドが互いに共有的に連結されているオリゴヌクレオチドを含む。核酸は、好ましくは、ホスホジエステル(phosphodiester)結合を含み、また、異なる骨格を有する類似体(analoque)を含む。類似体は、例えば、ホスホラミド(phosphoramide)、ホスホロチオエート(phosphorothioate)、ホスホロジチオエート(phosphorodithioate)、O−メチルホスホロアミダイト−化合物(O−methylphosphoroamidit−compound)、およびペプチド−核酸骨格(peptide−nukleic acid−backbone)およびその化合物などの骨格を含有することができる。他の類似体は、イオン性骨格を有するもの、非イオン性骨格を有するもの、非リボース骨格(non−ribose−backbone)を有するものである。1以上のカルボサイクリック糖(carbocyclic sugar)を有する核酸は、本発明に用いられる核酸として適したものであり得る。従来技術で知られている核酸および核酸類似体の選択のほか、自然に発生する核酸および核酸類似体または核酸と類似体の混合物の任意の組み合わせも用いることができる。

0037

前記治療学的活性剤は、例えば、エベロリムス(everolimus)、タクロリムス(tacrolimus)、シロリムス(sirolimus)、マイコフェノラート−モフェチル(mycofenolate−mofetil)、ラパマイシン(rapamycin)、パクリタキセル(paclitaxel)、アクチノマイシンD(actinomycine D)、アンギオペプチン(angiopeptin)、バチマステート(batimastate)、エストラジオール(estradiol)、VEGF、スタチン(statine)などとその誘導体及び類似体のような抗移動性(anti−migratory)、抗増殖性(anti−proliferative)または免疫抑制性(immune−suppresive)、抗炎症性(anti−inflammatory)または再内皮化剤(re−endotheliating agent)であってもよい。

0038

前記治療学的活性剤は、オピオイド受容体作用剤および拮抗剤、作用/拮抗混合活性を示す化合物および部分的作用活性を示す化合物、例えばモルヒネデポモルヒネ、エトルフィンジアセチルモルヒネヒドロモルフォンオキシモルフォンレボルファノールメタドン、レボメタジル、メペリジンフェンタニルスルフェンタニル、アルフェンタニルコデインヒドロコドンオキシコドンテバインデソモルヒネ、ニコモルヒネ、ジプロパノイルモルヒネ、ベンジルモルヒネ、エチルモルヒネペチジン、メタドン、トラマドールデキストロプロポキシフェンナロキソンおよびナルトレキソンブプレノルフィンナルブフィンブトルファノールペンタゾシンおよびエチルケトシクラゾシンであってもよい。

0039

前記治療学的活性剤及びその組み合わせは、ヘパリン(heparin)、合成ヘパリン類似体(例えばフォンダパリヌクス(fondaparinux))、ヒルジン(hirudin)、アンチトロンビンIII(antithrombinIII)、ドロトレコジンα(drotrecogin alpha);アルテプラーゼ(alteplase)、プラスミン(plasmin)、リソキナーゼ(lysokinase)、第VIIa因子(factorVIIa)、プロウロキナーゼ(prourokinase)、ウロキナーゼ(urokinase)、アニストレプラーゼ(anistreplase)、ストレプトキナーゼ(streptokinase)などの繊維素分解剤(fibrinolytics);アセチルサリチル酸(acetylsalicylic acid)[アスピリン(aspirine)]、チクロピジン(ticlopidine)、クロピドグレル(clopidogrel)、アブシキシマブ(abciximab)、デキストラン(dextran)などの血小板凝集阻害剤(platelet aggregation inhibitor);アルクロメタゾン(alclometasone)、アムシノニド(amcinonide)、増強ベタメタゾン(augmented betamethasone)、ベクロメタゾン(beclomethasone)、ベタメタゾン(betamethasone)、ブデソニド(budesonide)、コルチゾン(cortisone)、クロベタゾール(clobetasol)、クロコルトロン(clocortolone)、デソニド(desonide)、デソキシメタゾン(desoximetasone)、デキサメタゾン(sexamethasone)、フルオシノロン(fluocinolone)、フルオシノニド(fluocinonide)、フルランドレノリド(flurandrenolide)、フルニソリド(flunisolide)、フルチカゾン(fluticasone)、ハルシノニド(halcinonide)、ハロベタゾール(halobetasol)、ヒドロコルチゾン(hydrocortisone)、メチルプレドニゾロン(methylprednisolone)、モメタゾン(momethasone)、プレドニカルベート(prednicarbate)、プレドニゾン(prednisone)、プレドニゾロン(prednisolone)、トリアムシノロン(triamcinolone)などのコルチコステロイド(corticosteroid);ジクロフェナク(diclofenac)、ジフルニサル(diflunisal)、エトドラク(etodolac)、フェノプロフェン(fenoprofen)、フルルビプロフェン(flurbiprofen)、イブプロフェン(ibuprofen)、インドメタシン(indomethacin)、ケトプロフェン(ketoprofen)、ケトロラク(ketorolac)、メクロフェナマート(meclofenamate)、メフェナム酸(mefenamic acid)、メロキシカム(meloxicam)、ナブメトン(nabumetone)、ナプロキセン(naproxen)、オキサプロジン(oxaprozin)、ピロキシカム(piroxicam)、サルサラート(salsalate)、スリンダク(sulindac)、トルメチン(tolmetin)、セレコキシブ(celecoxib)、ロフェコキシブ(rofecoxib)などのいわゆる非ステロイド系抗炎症薬(non−steroidal anti−inflammatory drugs)(NSAIDs);ビンブラスチン(vinblastine)、ビンクリスチン(vincristine)などのアルカロイド(alkaloide)およびポドフィルムトキシン(podophyllum toxin)などの細胞増殖抑制剤(cytostatics);ダウノルビシン(daunorbicin)、ドキソルビシン(doxorubicin)および他のアントラサイクリン(anthracycline)ならびに関連物質、ブレオマイシン(bleomycin)、マイトマイシン(mitomycin)などの細胞毒性抗生物質(cytotoxic antibiotics);葉酸類似体(folic acid analog)、プリン類似体(purine analog)またはピリミジン類似体(pyrimidine analog)などの代謝拮抗物質(antimetabolite);パクリタキセル(paclitaxel)、ドセタキセル(docetaxel)、シロリムス(sirolumus);カルボプラチン(carboplatin)、シスプラチン(cisplatin)またはオキサリプラチン(oxaliplatin)などの白金(platinum)化合物;アムサクリン(amsacrin)、イリノテカン(irinitecan)、イマチニブ(imatinib)、トポテカン(topotecan)、インターフェロン−α2a(interferone−alpha 2a)、インターフェロン−α2b(interferone−alpha 2b)、ヒドロキシカルバミド(hydroxycarbide)、ミルテホシン(miltefosine)、ペントスタチン(pentostatin)、ポルフィマー(porfimer)、アルデスロイキン(aldesleukin)、ベキサロテン(bexaroten)、トレチノイン(tretinoin);抗アンドロゲン剤(antiandrogen)および抗エストロゲン剤(antiestrogen);キニジン(quinidine)型の不整脈治療剤(antiarrhythmic)、キニジン、ジソピラミドアジマリン(ajmaline)、プラジュマリウム・ビタルトラート(prajmalium bitartrate)、デタジュミウム・ビタルトラート(detajmium bitartrate)などの、特にクラスIの不整脈治療剤である不整脈治療剤;例えば、リドカイン(lidocaine)、メキシレチン(mexiletin)、フェニトイン(phenytoin)、トカイニド(tocainid)などのリドカイン型の不整脈治療剤;例えばプロパフェノン(propafenon)、フレカイニド(flecainid)(アセタート)などのクラスIcの不整脈治療剤;メトプロロール(metoprolol)、エスモロール(esmolol)、プロプラノロール(propranolol)、アテノロール(atenolol)、オクスプレノロール(oxprenolol)などのクラスIIの不整脈治療剤β受容体遮断薬(classIIantiarrhythmics beta−receptor blocker);アミオダロン(amiodarone)、ソタロール(sotalol)などのクラスIIIの不整脈治療剤;ジルチアゼム(diltiazem)、ベラパミル(verapami)、ガロパミル(gallopamil)などのクラスIVの不整脈治療剤;アデノシン(adenosine)、オルシプレナリン(orciprenaline)、イプラトロピウムブロミド(ipratropium bromide)などの他の不整脈治療剤;血管内皮成長因子(vascular endothelial growth factor、VEGF)、基本線維芽細胞成長因子(basicfibroblast growth factor、bFGF)、非ウイルス性DNA、ウイルス性DNA、内皮成長因子などの心筋における血管形成刺激するための物質;FGF−1、FGF−2、VEGF、TGF;抗生物質、モノクローナル抗体(monoclonal antibidy)、アンチカリン(anticalin);幹細胞(stem cell)、内皮前駆細胞(endothelial progenitor cell、EPC);アセチルジゴキシンメチルジゴキシン(acetyl digoxin/metildigoxin)、ジギトキシン(digitoxin)、ジゴキシン(digoxin)などのジギタリス配糖体(digitalis glycoside);ウアバイン(ouabain)、プロスシラリジン(proscillaridin)などの強心配糖体(cardiac glycoside);例えばメチルドパ(methyldopa)、イミダゾリン受容体作用薬(imidazoline receptor agonist)であるCNS活性抗アドレナリン性物質(CNS active antiadrenergic substances)などの抗高血圧薬(antihypertensive);ニフェジピン(nifedipine)、ニトレンジピン(nitrendipine)などのジヒドロピリジン型のカルシウムチャンネル遮断薬(calcium channel blocker);ACE阻害剤;キナプリラート(quinaprilate)、シラザプリル(cilazapril)、モエキシプリル(moexipril)、トランドラプリル(trandolapril)、スピラプリル(spirapril)、イミダプリル(imidapril);アンギオテンシンII拮抗薬(angiotensinIIantagonist);カンデサルタンシレキセチル(candesartancilexetil)、バルサルタン(valsartan)、テルミサルタン(telmisartan)、オルメサルタンメドキソミル(olmesartanmedoxomil)、エプロサルタン(eprosartan);プラゾシン(prozosin)、ウラピジル(urapidil)、ドキサゾシン(doxazosin)、ブナゾシン(bunazosin)、テラゾシン(terazosin)、インドラミン(indoramin)などの末梢活性α受容体遮断薬(peripherally active alpha−receptor blocker);ジヒドララジン(dihydralazine)、ジイソプロピルアミンジクロルアセタート(diisopropylamine dichloraetate)、ミノキシジル(minoxidil)、ニトロプルシドナトリウム(nitroprusside sodium)などの血管拡張剤(vasodilatator);インダパミド(indapamide)、コ−デルゴクリン・メシラート(co−dergocrine mesylate)、ジヒドロエルゴトキシンメタンスルホナート(dihydroergotoxin methanesulfonate)、シクレタニン(cicletanin)、ボセンタン(bosetan)、フルドロコルチゾン(fludrocortisone)などの他の抗高血圧薬;ミルリノン(milrinon)、エノキシモン(enoximon)などのホスホジエステラーゼ阻害剤(phosphodiesterase inhibitor)、および特にドブタミン(dobutamine)、エピネフリン(ephinephrine)、エチレフリン(etilefrine)、ノルフェネフリン(norfenefrine )、ノルエピネフリン(norepinephrine)、オキシフリン(oxilofrine)、ドーパミン(dopamine)、ミドドリン(midodrine)、フォレドリン(pholedrine)、アメジニウムメチル(ameziniummetil)などのアドレナリン性物質およびドーパミン性物質(adrenergic and dopaminergic substance)などの抗高血圧薬;ジヒドロエルゴタミン(dihydroergotamine)などの部分的なアドレナリン受容体作用薬(partial adrenoceptor agonist);フィブロネクチン(fibronectin)、ポリリシン(polylysine)、エチレンビニルアセタート(ethylene vinyl acetate)、TGFβ、PDGF、VEGF、bFGF、TNFα、NGF、GMCSF、IGF−a、IL−1、IL−8、IL−6、成長ホルモンなどの炎症性サイトカイン(inflammatory cytokine);更にはシアノアクリラートベリリウム、シリカなどの接着性物質(adhesive substance);およびエリスロポエチン(erythropoetin)などの成長因子、コルチコトロピン(corticotropin)、ゴナドトロピン(gonadotropin)、ソマトロピン(somatropin)、チロトロピン(thyrotrophin)、デスモプレシン(desmopressin)、テルリプレシン(terlipressin)、ピクシトシン(pxytocin)、セトロレリクス(cetrorelix)、コルチコレリン(corticorelin)、ロイプロレリン(leuprorelin)、トリプトレリン(triptorelin)、ゴナドレリン(gonadorelin)、ガニレリクス(ganirelix)、ブセレリン(buserelin)、ナファレリン(nafarelin)、ゴセレリン(goserelin)などのホルモン、更にはソマトスタチン(somatostatin)、オクトレオチド(octreotid)などの調節ペプチド(regulatory peptide);骨および軟骨の刺激ペプチド(bone and cartilage stimulating peptide)、組換えヒトBMP−2(rhBMP−2)、ビスホスホナート(bisphophonate)(例えばリセドロナート(riseddronate)、パミドロナート(pamidronate)、イバンドロナート(ibandronate )、ゾレドロン酸(zoledronic acid)、クロドロン酸(clodronic acid)、エチドロン酸(etidronic acid)、アレンドロン酸(alendronic acid)、チルドロン酸(tiludronic acid))のような組換えBMPs、二ナトリウムフルオロホスファートナトリウムフルオリドのようなフルオリドである骨形成タンパク質(bone morphogenetic proteins(BMPs));カルシトニン(calcitonin)、ジヒドロキスチロール(dihydrotachystyrol);上皮成長因子(epidermal growth factor(EGF))、血小板由来成長因子(platelet−derived growth factor(PDGF))、線維芽細胞増殖因子(fibrobast growth factor(FGFs))、形質転換成長因子−b(transforming growth factors−b(TGFs−b))、形質転換成長因子−a(transforming growth factors−a(TGFs−a))、エリスロポエチン(erythropoietin(EPO))、インスリン様成長因子−I(insuline−like growth factor−I( IGF−I))、インスリン様成長因子−II(insuline−like growth factor−II(IGF−II))、インターロイキン−1(interleukin−1(IL−1))、インターロイキン−2(interleukin−2(IL−2))、インターロイキン−6(interleukin−6(IL−6))、インターロイキン−8(interleukin−8(IL−8))、腫瘍壊死因子−a(tumor necrosis factor−a(TNF−a))、腫瘍壊死因子−b(tumor necrosis factor−b(TNF−b))、インターフェロン−g(interferon−g(INF−g))、コロニー刺激因子(colony stimulating factors(CSFs));単球走化性タンパク質(monocyte chemotactic protein)、線維芽細胞刺激因子1、ヒスタミン(histamine)、フィブリンまたはフィブリノーゲン(fibrin or fibrinogen)、エンドセリン−1(endothelin−1)、アンギオテンシン
II(angiotensinII)、コラーゲン、ブロモクリプチン(bromocriptine)、メチセルジド(methysergide)、メトトレキサート(methotrexate)、カーボンテトラクロリド(carbon tetrachloride)、チオアセトアミド(thioacetamide)およびエタノール;更には銀(イオン)、チタンジオキシド、特に例えばベンジルペニシリンペニシリンG)、フェノキシメチルペニシリンペニシリンV)などのβ−ラクタムアゼ−感受性ペニシリン(β−lactamase−sensitive penicillin);例えば、アモキシシリン(amoxicillin)、アンピシリン(ampicillin)、バカンピシリン(bacampicillin)などのβ−ラクタマーゼ耐性ペニシリン(β−lactamase−resistent penicillin);メズロシリン(mezlocillin)、ピペラシリン(piperacillin)などのアシルアミノペニシリン;セファゾリン(cefazoline)、セフロキシム(cefuroxim)、セフォキシチン(cefoxitin)、セフォチアム(cefotiam)、セファクロル(cefaclor)、セファドロキシル(cefadroxil)、セファレキシン(cefalexin)、ロラカルベフ(loracarbef)、セフィキシム(cefixim)、セフロキシマキセチル(cefuroximaxetil)、セフチブテン(ceftibuten)、セフポドキシムプロキセチル(cefpodoximproxetil)などのカルボキシペニシリン;アズトレオナム(aztreonam)、エルタペネム(ertapenem)、メロペネム(meropenem);スルバクタム(sulbactam)、スタミシリントシラート(sultamicillintosylate)などのβ−ラクタマーゼ阻害剤ドキシサイクリン(doxycycline)、ミノサイクリン(minocycline)、テトラサイクリン(tetracycline)、クロロテトラサイクリン(chlorotetracycline)、オキシテトラサイクリン(oxytetracycline)などのテトラサイクリン(tetracycline);ゲンタマイシン(gentamicin)、ネオマイシン(neomycin)、ストレプトマイシン(streptomycin)、トブラマイシン(tonramycin)、アミカシン(amikacin)、ネチルマイシン(netilmicin)、パロモマイシン(paromomycin)、フラマイセチン(framyceetin )、スペクチノマイシン(spectinomycin)などのアミノグリコシド;アジスロマイシン(azithromycin)、クラリスロマイシン(clarithromycin)、エリスロマイシン(erythromycin)、ロキシスロマイシン(roxithromycin)、スピラマイシン(spiramycin)、ジョサマイシン(josamycin)などのマクロライド系抗生物質(macrolide antibiotics);クリンダマイシン(clindamycin)、リンコマイシン(lincomycin)などのリンコサミド(limcosamide);例えば、シプロフロキサシン(ciprofloxacin)、オフロキサシン(ofloxacin)、モキシフロキサシン(moxifloxacin)、ノルフロキサシン(norfloxacin)、ガチフロキサシン(gatifloxacin)、エノキサシン(enoxacin)、フレロキサシン(fleroxacin)、レボフロキサシン(levofloxacin)であるフルオロキノロン(fluoroquinolone)などのジャイレース阻害剤(gyrase inhibitor);ピペミド酸(pipemidic acid)などのキノロン(quinolone);スルホンアミド(sulfonamide)、トリメトプリム(trimethoprim)、スルファジアジン(sulfadiazine)、スルファレン(sulfalene);バンコマイシン(vancomycin)、テイコプラニン(teicoplanin)などのグリコペプチド系抗生物質(glycopeptide antibiotics);例えば、コリスチン(colistin)、ポリミキシン−b(polymyxin−b)であるポリマイシン、例えば、メトロニダゾール(metronidazole)、チニダゾール(tinidazole)であるニトロイミダゾール(nitroimidazole)誘導体などのポリペプチド系抗生物質クロロキン(cloroquin)、メフロキン(mefloquin)、ヒドロキシクロロキン(hydroxychloroquin)などのアミノキノロン(aminoquinolone);プログアニル(proguanil)などのビグアニド(biguanid);ピリメタミン(pyrimethamine)などのキニンアルカロイド(quinine alkaloid)およびジアミノピリミジン(diaminopyrimidine);クロラムフェニコール(chloramphenicol)などのアンフェニコール(amphenicol);リファブチン(rifabutin)、ダプソン(dapson)、フシジン酸(fusidic acid)、ホスホマイシン(fosfomycin)、ニフラテル(nifuratel)、テリスロマイシン(telithromycin)、フサフンギン(fusafungin)、ペンタミジンイセチオナート(pentamidine diisethionate)、リファムピシン(rifampicin)、タウロリジン(taurolidin)、アトバコン(atovaquon)、リネゾリド(linezolid);アシクロビル(aciclovir)、ガンシクロビル(ganciclovir)、ファムシクロビル(famciclovir)、フォスカルネット(foscarnet)、イノシン−(ジメプラノール−4−アセトアミドベンゾアート)(ionsine−(dimepranol−4−acetanidobenzoate))、バルガンシクロビル(valganciclovir)、バラシクロビル(valaciclovir)、シドホビル(cidofovir)、ブリブジン(brivudin)などのウイルス抑制剤(virus static);ラミブジン(lamivudine)、ザルシタビン(zalcitabine)、ジダノシン(didanosine)、ジドブジン(zidovudin)、テノホビル(tenofovir)、スタブジン(stavudin)、アバカビル(avacavir)などの抗レトロウイルス活性成分(antiretroviral active ingredient)(ヌクレオシド類似体逆転写酵素阻害剤および誘導体(nucleoside analog reverse−transcriptase inhibitors and derivatives));非ヌクレオシド類似体逆転写酵素阻害剤(non−nucleoside analog reverse−transcriptase inhibitor);アンプレナビル(amprenavir)、インジナビル(indinavir)、サキナビル(saquinavir)、ロピナビル(lopinavir)、リトナビル(ritonavir)、ネルフィナビル(nelfinavir);アマンタジン(amantadine)、リバビリン(ribavirine)、ザナミビル(zanamivir)、オセルタミビル(oseltamivir)またはラミブジン(lamivudine)、並びにそれらの任意の組み合わせおよび混合物から選択することができる。

0041

前記治療学的活性剤は、例えば、オピオイド受容体作用剤および拮抗剤、作用/拮抗混合活性を示す化合物および部分的作用活性を示す化合物、例えば、モルヒネ、デポモルヒネ、エトルフィン、ジアセチルモルヒネ、ヒドロモルフォン、オキシモルフォン、レボルファノール、メタドン、レボメタジル、メペリジン、フェンタニル、スルフェンタニル、アルフェンタニル、コデイン、ヒドロコドン、オキシコドン、テバイン、デソモルヒネ、ニコモルヒネ、ジプロパノイルモルヒネ、ベンジルモルヒネ、エチルモルヒネ、ペチジン、メタドン、トラマドール、デキストロプロポキシフェン;ナロキソンおよびナルトレキソン;ブプレノルフィン、ナルブフィン、ブトルファノール、ペンタゾシンおよびエチルケトシクラゾシンであってもよい。

0042

前記治療学的活性剤は、例えば、アゾチオピン、アミトリプチリンファモチジンプロメタジン、パロキセチン、オキスカルバゼピンおよびメルタザピンを含むトリシクリック化合物であってもよい。

0043

前記治療学的活性剤は、例えば、アセトヘキサミドクロルプロパミドグリベンクライドグリクラジドグリピジドメトホルミントラザミドグリブリドグリメピリドおよびトルブタミドを含む抗糖尿病薬であってもよい。

0046

前記治療学的活性剤は、例えば、アムホテリシンブトコナゾールニトレートクロトリマゾールエコナゾールニトレート、フルコナゾールフルシトシングリセオフルビンイトラコナゾールケトコナゾールミコナゾールナタマイシンナイスタチンスルコナゾールニトレート、テルコナゾールチオコナゾールおよびウンデセン酸ベンズニダゾール、クリオキノール、デコキネート、ジヨードヒドロキシキノリン、ジロキサニドフロアート、ジニトルミド、フラゾリドン、メトロニダゾール、ニモラゾール、ニトロフラゾン、オルニダゾール、テルビナフィン、クロトリマゾール、クロロキン、メフロキン、イトラコナゾール、ピリメタミン、プラジカンテルキナクリンメベンダゾールおよびチニダゾールを含む抗真菌、抗原虫または抗寄生虫薬であってもよい。

0047

前記治療学的活性剤は、例えば、カンデサルタンヒドララジンクロニジントリアムテレンフェロジピンゲムフィブロジルフェノフィブラート、ニフェディカル、プラゾシン、メカミラミン、ドキサゾシン、ドブタミンおよびシレキセチルを含む降圧薬または心臓治療薬であってもよい。

0048

前記治療学的活性剤は、例えば、ジヒドロエルゴタミンメシレートエルゴタミンタータレート、メチセルギドマレート、ピゾチフェンマレートおよびスマトリプタンスクシネートを含む抗片頭痛剤であってもよい。

0050

前記治療学的活性剤は、例えば、アミノグルテチミド、アムサクリン、アザチオプリン、ブスルファン、クロラムブシル、シクロスポリン、ダカルバジン、エストラムスチン、エトポシド、ロムスチン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトザントロン、プロカルバジン、タモキシフェンシトレートテストラクトン、タクロリムス、メルカプトプリンおよびシロリムスを含む抗新生物剤(または免疫抑制剤)であってもよい。

0051

前記治療学的活性剤は、例えば、ブロモクリプチンメシレート、レボドパトルカポンロピニロール、ブロモクリプチン、低血糖剤、例えば、スルホニルウレアビグアナイドα−グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジンジオンカベルゴリンカルビドパおよびリスリドマレートを含む抗パーキンソン剤であってもよい。

0052

前記治療学的活性剤は、例えば、カルビマゾールおよびプロピルチオウラシルを含む抗甲状腺剤であってもよい。

0053

前記治療学的活性剤は、例えば、アムリノン、ミルリノン、ジギトキシン、エノキシモン、ラナトシドCおよびメジゴキシンを含む心筋収縮剤であってもよい。

0054

前記治療学的活性剤は、例えば、フェノフィブラート、クロフィブラートプロブコールエゼチミブおよびトルセトラピブを含む低脂血症剤または高脂血症剤であってもよい。

0055

前記治療学的活性剤は、例えば、メオキシカム、トリアムシノロン、クロモリン、ネドクロミル、ヒドロキシクロロキン、モンテルカストジレウトンザフィルルカストおよびメロキシカムを含む抗炎症剤であってもよい。

0056

前記治療学的活性剤は、例えば、フェキソフェナジンクロラールハイドレート、ヒドロキシジン、プロメタジン、セチラジン、シメチジン、シクリジン、メクリジンジメンヒドリナートロラタジンニザチジンおよびプロメタジンを含む抗ヒスタミン薬であってもよい。

0057

前記治療学的活性剤は、例えば、オメプラゾールランソプラゾールパントプラゾールおよびラニチジンを含む抗潰瘍剤であってもよい。

0058

前記治療学的活性剤は、例えば、ヒドロクロロチアジドアミロリドアセタゾラミドフロセミドおよびトルセミドを含む利尿剤であってもよい。

0059

前記治療学的活性剤は、例えば、レチノール、レチナール、トレチノイン(レチノイン酸、レチン−A)、イソトレチノインおよびアリトレチノインなどの第一世代レチノイド;エトレチナートおよびその代謝物アシトレチンなどの第二世代レチノイド;タザロテン、ベキサロテンおよびアダパレンなどの第三世代レチノイドを含むレチノイドであってもよい。

0060

前記治療学的活性剤は、例えば、アトルバスタチンフルバスタチンロバスタチン、ナイスタチン、ロスバスタチンプラバスタチンオルリスタットおよびシンバスタチンを含むスタチン及び/又はその誘導体であってもよい。

0061

前記治療学的活性剤は、例えば、アンフェタミンフェンテルミンチラミンエフェドリンメタラミノールフェニレフリンデクスアンフェタミン、デキスフェンフルラミンフェンフルラミンニコチンカフェインおよびマジンドールを含む刺激剤であってもよい。

0062

前記治療学的活性剤は、例えば、カルベジロール、テラゾシン、フェントラミンおよびメントールを含む血管拡張剤であってもよい。

0063

前記治療学的活性剤は、例えば、レベチラセタム、レビチラセタムおよびドネペジルを含む抗アルツハイマー薬であってもよい。

0064

前記治療学的活性剤は、例えば、ベンザプリル、エナラプリルラミプリルフォシノプリルナトリウムリシノプリル、ミノキシジル、イソソルビドラムプリルおよびキナプリルを含むACE阻害薬であってもよい。

0065

前記治療学的活性剤は、例えば、アテノロール、チモロールピンドロールプロパノロールヒドロクロリドビソプロロール、エスモロール、メトプロロールスクシネート、メトプロロールおよびメトプロロールタータレートを含むβアドレナリン受容体拮抗剤であってもよい。

0066

前記治療学的活性剤は、例えば、ロサルタンを含むアンジオテンシンII拮抗剤であってもよい。

0067

前記治療学的活性剤は、例えば、アブシキシマブ、クロピドロゲルチロフィバンおよびアスピリンを含む血小板阻害剤であってもよい。

0068

前記治療学的活性剤は、例えば、トラマドール、トラマドールヒドロクロリド、アロプリノールカルシトリオールシロスタゾール、ソルタロール、ウルソジオールブロムペリドールドロペリドールフルペンチキソールデカノエート、アルブテロール、アルブテロールサルフェートカリソプロドール、クロベタゾール、ロピニロール、ラベタロール、およびメトカルバモールを含むアルコールまたはフェノールであってもよい。

0069

前記治療学的活性剤は、例えば、アミオデロン、フルチカゾン、スピロノラクトン、プレドニゾン、トリアゾドンデスオキシメタゾン、メチルプレドニスドン、ベンゾナテートナブメトンおよびブスピロンを含むケトンまたはエステルであってもよい。

0070

前記治療学的活性剤は、例えば、メトクロプラミドを含む制吐薬であってもよい。

0071

前記治療学的活性剤は、例えば、ドルゾラミドブリモニジンオロパタジンシクロペントレートピロカルピンおよびエコチオフェートを含む眼の治療薬であってもよい。

0072

前記治療学的活性剤は、例えば、ワルファリンエノキサパリンおよびレピルジンを含む抗凝固剤または抗血栓症剤であってもよい。

0073

前記治療学的活性剤は、例えば、プロベネシドおよびスルフィンピラゾンを含む痛風の治療薬であってもよい。

0074

前記治療学的活性剤は、例えば、イプラトロピウムを含むCOPDまたは喘息の治療薬であってもよい。

0075

前記治療学的活性剤は、例えば、ラロキシフェンパミドロネートおよびリセドロネートを含む骨粗しょう症の治療薬であってもよい。

0076

前記治療学的活性剤は、例えば、アセチルヘキサペプチド−3、アセチルヘキサペプチド−8、アセチルオクタペプチドおよび1−カルノシンを含む化粧品用ペプチドであってもよい。

0077

前記治療学的活性剤は、例えば、トキソイド不活性化毒性化合物)を含むワクチン;タンパク質、タンパク質サブユニットおよびポリペプチド;DNAおよびRNAなどのポリヌクレオチドコンジュゲートサポニンビロソーム無機および有機アジュバント、例えば、ゾスタバックスを含むワクチンであってもよい。

0078

前記治療学的活性剤は、例えば、コエンザイムQ10(またはユビキノン)、ユビキノールまたはレスベラトロール;α、β、またはγ−カロテンリコピンルテインゼアキサンチンおよびアスタキサンチンなどのカロテノイド;リコピン、ルテインおよびゼアキサンチンなどの植物栄養素リノール酸共役リノール酸ドコサヘキサエン酸(DHA)およびエイコサペンタエン酸(EPA)およびそれらのグリセロール−エステルなどを含むオメガ−3脂肪酸;ビタミンD(D2、D3およびそれらの誘導体)、ビタミンE(α、β、γ、δ−トコフェロール、または、α、β、γ、δ−トコトリエノール)、ビタミンA(レチノール、レチナール、レチノイン酸および誘導体)、ビタミンK(K1、K2、K3およびそれらの誘導体)を含む脂溶性ビタミンカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、葉酸、鉄、ナイアシングリセリルリノレート、オメガ6脂肪酸、ビタミンFセレンシアノコバラミンアロエベラベータグルカンビサボロールカメリアティー緑茶)抽出物、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、ツボクサ(gotu cola)抽出物、セテアリルオリベートクロロフィルオレンジオイル、ココイルプロリン、ジカプリルエーテル、ラウリミノジプロピオネートトコフェリルフォスフェート2ナトリウム(ビタミンEフォスフェート)、グリセリン、グリセリルオレアートリコリス抽出物、ハマメリスバージニア(Witch Hazel)抽出物、乳酸レシチン、ルテイン、マカダミアシードオイルカモミール抽出物、月見草オイルオリーブ葉抽出物米ぬかオイル、アボカドオイル、ポリゴナマルチフロラム抽出物、ポメグラネートステロール、レスベラトロール、ローズヒップオイル、サンダルウッドオイル、チタニウムジオキシド、葉酸、グリセリン、グリセリルリノレート(オメガ6脂肪酸、ビタミンF)、ビタミンAパルミテートグレープシードオイル、ハロベタゾール、アデノシン、アデノシントリフォスフェート、アルファヒドロキシ酸アラントインヒアルロン酸および誘導体、イソルトロールトラネキサム酸グリコール酸アルギニンアスコルビルグルコサミン、アスコルビルパルミテートサリチル酸カルノシン酸アルファリポ酸ガンマリノレン酸(GLA)、パンテノールレチニルプロピオネート、レチニルパルミテート、フルフリルアデニンレチナールデヒド銅ペプチドイデベノンジメチルアミノエタノールDMAE)、ナイアシンアミド、β−グルカンパルミトイルペンタペプチド−4、パルミトイルオリゴペプチドテトラペプチド−7、エトシン、セラミドフェニルアラニングルクロノラクトン、L−カルニチンヒドロキシルアパタイト)、パルミトイルトリペプチド−3、フォルスコリン酸化亜鉛、α−ビサボロール、オイゲノールシリビン大豆イソフラボンカタルポールアルニカカミソニス由来のプソイドグアイアノリド(pseudoguaianolide)、ロスマリン酸ロスマノールサリチレート、例えばサリシンサリゲニンおよびサリチル酸、タキサステロール、α−ラクツセロール、イソラクツセロール、タラキサコシド、セレミド、アルブチンジンゲロールシャオールハイパーシン、エラスチン、コラーゲンおよびそれらのペプチドを含む栄養医学的または化粧医学的活性物質であってもよい。

0079

本発明の組成物において、前記多孔性シリカ粒子(Mesoporous Silica Particle、MSP)は、表面及び/又は気孔内部が改質されたものであり得る。

0080

前記改質とは、シリカ粒子が有するシラノール基(Si−OH)の−OH作用基を他の作用基で置換することを意味し得る。これは本発明の組成物の血管内注入を介して、シラノール基と赤血球表面の4次アンモニウム基との相互作用による溶血などの副作用を軽減する役割を果たすことができる。また、改質される作用基の種類および改質される程度によって、担持に適した前述の生理活性物質の種類が異なり得る。ゼータポテンシャルを変化させてその大きさに差異を生み出して粒子間の電荷反発力により、血流内の粒子間の沈殿または凝集を防止して血流内の流れの円滑性を確保することができる。生理活性物質の放出環境に対する多孔性シリカ粒子の相互作用が調節され、粒子自体の分解速度が調節されて生理活性物質の放出速度を調節することができる。生理活性物質のナノ粒子への結合力を調節して、粒子からの拡散による生理活性物質の放出を調節することができる。

0081

前記改質の方法としては、化学的または生物学的な改質方法を選ぶことができるが、これに限定されず、当業界で周知の方法により行うことができる。しかし、シリカ粒子との共有結合による作用基の置換を考慮して、好ましくは化学的な改質方法を選ぶことができる。また、前記粒子の表面と気孔の内部は、同じように改質してもよく、互いに異なるように改質してもよい。

0082

前記改質は、導入しようとする親水性疎水性陽イオン性、陰イオン性の置換基を有する化合物を粒子と反応させて行うことができるが、これに限定されず、生理活性物質の担持、生理活性物質の標的細胞への移動、その他の目的のための物質の担持、またはその他の追加置換基の結合などのための置換基を有する化合物を粒子と反応させて行うことができる。前記置換基は、抗体、リガンド細胞透過性のペプチドまたはアプタマーなどをさらに含むものであってもよい。

0083

前記化合物は、例えばC1〜C10のアルコキシ基を有するアルコキシシランであってもよいが、これに限定されるものではない。前記アルコキシシランは、前記アルコキシ基を一つ以上有するものであり、例えば1〜3つを有することができ、アルコキシ基の結合していない部位に導入しようとする置換基があるか、又はそれで置換された置換基があり得る。

0084

前記アルコキシシランを多孔性シリカ粒子と反応させると、シリコン原子酸素原子との共有結合が形成され、アルコキシシランが多孔性シリコン粒子の表面及び/又は気孔内部と結合することができる。前記アルコキシシランは、導入しようとする置換基を有しているので、当該置換基を多孔性シリコン粒子の表面及び/又は気孔内部に導入することができる。

0085

前記反応は、溶媒に分散した多孔性シリカ粒子をアルコキシシランと反応させて行うことができる。前記溶媒としては、水及び/又は有機溶媒を用いることができる。有機溶媒としては、例えば、1,4−ジオキサンなどのエーテル類(特に環状エーテル類);クロロホルム塩化メチレン四塩化炭素、1,2−ジクロロエタンジクロロエチレントリクロロエチレンペルクロロエチレンジクロロプロパン塩化アミル、1,2−ジブロモエタンなどのハロゲン化炭化水素類;アセトンメチルイソブチルケトンγ−ブチロラクトン、1,3−ジメチルイミダゾリジノンメチルエチルケトンシクロヘキサノンシクロペンタノン4−ヒドロキシ−4−メチル−2−ペンタノンなどのケトン類ベンゼントルエンキシレンテトラメチルベンゼンなどの炭素芳香族類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジブチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドンなどのアルキルアミド類;メタノール、エタノール、プロパノールブタノールなどのアルコール類エチレングリコールモノエチルエーテルエチレングリコールモノメチルエーテルエチレングリコールモノブチルエーテルジエチレングリコールモノエチルエーテルジエチレングリコールモノメチルエーテルジエチレングリコールモノブチルエーテルプロピレングリコールモノメチルエーテルプロピレングリコールモノエチルエーテルジプロピレングリコールジエチルエーテルトリエチレングリコールモノエチルエーテルなどのグリコールエーテル類セロソルブ);その他ジメチルアセトアミド(DMAc)、N,N−ジエチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジエチルホルムアミド(DEF)、N,N−ジメチルアセトアミド(DMAc)、N−メチルピロリドン(NMP)、N−エチルピロリドンNEP)、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン、N,N−ジメチルメトキシアセトアミド、ジメチルスルホキシドピリジンジメチルスルホンヘキサメチルホスホアミド、テトラメチル尿素、N−メチルカプロラクタムテトラヒドロフラン、m−ジオキサン、P−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなどを使用できる。具体的にはトルエンを使用できるが、これらに制限されるものではない。

0086

前記粒子のアルコキシシランとの反応は、例えば加熱下で行うことができる。前記加熱は、例えば80℃〜180℃、例えば、前記範囲内で80℃〜160℃、80℃〜150℃、100℃〜160℃、100℃〜150℃、110℃〜150℃などで行うことができるが、これらに限定されるものではない。

0087

また、前記粒子のアルコキシシランとの反応は、例えば4時間〜20時間、例えば、前記範囲内で4時間〜18時間、4時間〜16時間、6時間〜18時間、6時間〜16時間、8時間〜18時間、8時間〜16時間、8時間〜14時間、10時間〜14時間などで行うことができるが、これらに限定されるものではない。

0088

前記改質において、陽イオン性置換基での改質は、粒子を陽電荷帯電させるか、または陰電荷性生理活性物質を担持するためのものであってもよく、例えばアミノ基、アミノアルキル基などの窒素含有基などの塩基性基を有するアルコキシシランと反応させて行うことができる。具体的には、N−[3−(Trimethoxysilyl)propyl]ethylenediamine、N1−(3−Trimethoxysilylpropyl)diethylenetriamine、(3−Aminopropyl)trimethoxysilane、N−[3−(Trimethoxysilyl)propyl]aniline、Trimethoxy[3−(methylamino)propyl]silane、3−(2−Aminoethylamino)propyldimethoxymethylsilaneなどを使用できるが、これらに限定されるものではない。

0089

前記改質において、陰イオン性置換基での改質は、粒子を陰電荷に帯電させるか、または陽電荷性生理活性物質を担持するためのものであってもよく、例えばカルボキシ基、スルホン酸基、チオール基などの酸性基を有するアルコキシシランと反応させて行うことができる。具体的には、(3−Mercaptopropyl)trimethoxysilaneなどを使用できるが、これらに限定されるものではない。

0090

前記改質において、親水性置換基での改質は、本発明の組成物の使用および剤形化のし易さなどの側面で利点を有する。例えば、カルボキシ基、アミノ基、カルボニル基、スルフヒドリル基、ホスフェート基、チオール基、アンモニウム基、エステル基、イミド基、チオイミド基、ケト基、エーテル基、インデン基、スルホニル基、ポリエチレングリコール基などを有するアルコキシシランと反応させて行うことができる。具体的には、N−[3−(Trimethoxysilyl)propyl]ethylenediamine、N1−(3−Trimethoxysilylpropyl)diethylenetriamine、(3−Aminopropyl)trimethoxysilane、(3−Mercaptopropyl)trimethoxysilane、Trimethoxy[3−(methylamino)propyl]silane、 3−(2−Aminoethylamino)propyldimethoxymethylsilaneなどを使用できるが、これらに限定されるものではない。

0091

前記改質において、疎水性置換基での改質は、難溶性(疎水性)生理活性物質との結合力が増強する利点を有するが、例えば、置換または非置換のC1〜C30のアルキル基、置換または非置換のC3〜C30のシクロアルキル基、置換または非置換のC6〜C30のアリール基、置換または非置換のC2〜C30のヘテロアリール基ハロゲン基、C1〜C30のエステル基、ハロゲン含有基などを有するアルコキシシランと反応させて行うことができる。具体的には、Trimethoxy(octadecyl)silane、Trimethoxy−n−octylsilane、Trimethoxy(propyl)silane、Isobutyl(trimethoxy)silane、Trimethoxy(7−octen−1−yl)silane、Trimethoxy(3,3,3−trifluoropropyl)silane、Trimethoxy(2−phenylethyl)silane、Vinyltrimethoxysilane、Cyanomethyl、3−(trimethoxysilyl)propyl]trithiocarbonate、(3−Bromopropyl)trimethoxysilaneなどを使用できるが、これらに限定されるものではない。

0092

前記改質は、複合的に行うこともできる。例えば、外部表面または気孔内部に2回以上の表面改質を行うこともできる。より具体的な例として、アミノ基が導入されたシリカ粒子にカルボキシル基を含む化合物をアミド結合で結合して陽電荷に帯電した粒子を、他の表面特性を持つように変化させることができるが、これに限定されるものではない。

0093

前記改質において、反応温度、時間、そして改質に使用される化合物の量などは、所望の改質程度によって選択できる。生理活性物質の親水性、疎水性、電荷の程度によって反応条件を変えて多孔性シリカ粒子の親水性、疎水性、電荷の程度を調節することにより、生理活性物質の放出速度を調節できる。例えば、生理活性物質が中性のpHで強い陰電荷を帯びる場合には、多孔性シリカ粒子が強い陽電荷を帯びるようにするために、反応温度を高くしたり、反応時間を長くしたり、化合物の処理量を増やすことができるが、これらに制限されるものではない。

0094

本発明の組成物において、前記多孔性シリカ粒子(Mesoporous Silica Particle、MSP)は生分解性粒子であり、生理活性物質を担持して体内投与されたとき、体内で生分解されて生理活性物質を放出することができる。このため、前記粒子は体内で徐々に分解され、担持された生理活性物質に徐放性を持たせることができる。例えば、下記数式1の吸光度の比が1/2となるtは、20以上である。

0095

[数式1]
At/A0
(式中、A0は、前記多孔性シリカ粒子1mg/mlの懸濁液5mlを直径50kDaの気孔を有する円筒状の透過膜に入れて測定した多孔性シリカ粒子の吸光度であり、
前記透過膜の外部には、前記透過膜と接し、前記懸濁液と同じ溶媒15mlが位置し、前記透過膜の内外部は、37℃で60rpmで水平攪拌され、
前記懸濁液のpHは、7.4であり、
Atは、前記A0の測定時からt時間経過後に測定した多孔性シリカ粒子の吸光度である。)

0096

前記数式1は、多孔性シリカ粒子が体内と同様の環境でどの程度の速度で分解されるかを意味するものである。前記吸光度A0、Atは、例えば円筒状の透過膜に多孔性シリカ粒子および懸濁液を入れ、透過膜の外部にも同じ懸濁液を入れて測定したものであり得る。

0097

前記懸濁液は緩衝溶液であってもよく、具体的には、PBS(phosphate buffered saline)およびSBF(simulated body fluid)からなる群より選択される1種以上であってもよく、より具体的にはPBSであってもよい。

0098

前記粒子は、生分解性であり、懸濁液中で徐々に分解され得る。直径50kDaは約5nmに相当するものであり、生分解された粒子は、直径50kDaの透過膜を通過することができる。円筒状の透過膜は、60rpmの水平攪拌下にあるので、懸濁液を均一に混合することができ、分解された粒子は、透過膜の外部に放出され得る。

0099

前記数式1での吸光度は、例えば、透過膜の外部の懸濁液が新しい懸濁液に入れ替わる環境下で測定したものであり得る。懸濁液は、持続的に入れ替わるものであってもよく、一定期間ごとに入れ替わるものであってもよい。前記一定期間は、定期的または不定期的な期間であってもよい。たとえば、1時間〜1週間の範囲内で、1時間おき、2時間おき、3時間おき、6時間おき、12時間おき、24時間おき、2日おき、3日おき、4日おき、7日おき等に入れ替えることができるが、これらに限定されるものではない。

0100

前記「吸光度の比が1/2となる」ということは、t時間後の吸光度が初期吸光度の半分になるということであり、これは多孔性シリカ粒子の約半分が分解されたことを意味する。

0101

前記数式1の吸光度の比が1/2となるtは、20以上または24以上であり、例えば、tは20〜120であってもよく、例えば、前記範囲内で20〜96、20〜72、30〜70、40〜70、50〜65などであってもよいが、これらに限定されるものではない。

0102

前記粒子は、前記数式1の吸光度の比が1/5となるtが、例えば70〜140であってもよく、例えば、前記範囲内で80〜140、80〜120、80〜110、70〜140、70〜120、70〜110などであってもよいが、これらに限定されるものではない。

0103

前記粒子は、前記数式1の吸光度の比が1/20となるtが、例えば130〜220であってもよく、例えば、前記範囲内で130〜200、140〜200、140〜180、150〜180などであってもよいが、これらに限定されるものではない。

0104

前記粒子は、測定される吸光度が0.01以下となるtが、例えば250以上、例えば、300以上、350以上、400以上、500以上、1,000以上などであってもよく、その上限は2,000であってもよいが、これらに限定されるものではない。

0105

前記粒子における前記数式1の吸光度の比とtは、高い量の相関関係を有するものであり、例えば、ピアソン相関係数が0.8以上であってもよく、例えば0.9以上、0.95以上であってもよい。

0106

前記数式1のtは、多孔性シリカ粒子が体内と同様の環境でどの程度の速度で分解されるかを意味するものである。これは、例えば多孔性シリカ粒子の表面積粒径、気孔直径、表面及び/又は気孔内部の置換基、表面の緻密さの程度などを調節することによって調節できる。

0107

より具体的には、粒子の表面積を増加させてtを減少させるか、表面積を減少させてtを増加させることができる。表面積は、粒子の直径、気孔の直径を調節することによって調節できる。また、表面及び/又は気孔内部に置換基を位置させ、多孔性シリカ粒子が環境(溶媒など)に直接露出することを減らしてtを増加させることができる。また、多孔性シリカ粒子に生理活性物質を担持させ、生理活性物質と多孔性シリカ粒子間の親和度を増加させ、多孔性シリカ粒子が環境に直接露出することを減らしてtを増加させることができる。また、粒子の製造時に表面をより緻密に製造してtを増加させることもできる。前記に数式1のtを調節できる様々な例を示したが、それらに限定されるものではない。

0108

本発明の組成物において、前記多孔性シリカ粒子(Mesoporous Silica Particle、MSP)は、シリカ(SiO2)素材の粒子であり、数ナノメートルから数マイクロメートルサイズの直径を有する。

0109

前記粒子の平均直径は、例えば100nm〜1,000nmであってもよく、例えば、前記範囲内で例えば100nm〜800nm、100nm〜500nm、100nm〜400nm、100nm〜300nm、100nm〜200nmであってもよいが、これらに制限されるものではない。

0110

本発明の組成物において、前記多孔性シリカ粒子(Mesoporous Silica Particle、MSP)は、多孔性の粒子であり、ナノサイズの気孔をもって、気孔内部または粒子の表面に前述の生理活性物質を担持することができる。

0111

前記粒子の平均気孔直径は、例えば1nm〜100nmであってもよく、例えば、前記範囲内で例えば5nm〜100nm、7nm〜100nm、7nm〜50nm、10nm〜50nm、10nm〜30nm、7nm〜30nmであってもよいが、これらに限定されるものではなく、担持しようとする生理活性物質の量と大きさを考慮して好ましく選択して調節することができる。

0112

本発明の組成物において、前記多孔性シリカ粒子(Mesoporous Silica Particle、MSP)の形状は、特定の形状に特に制限されるものではないが、血流内の流れの円滑性、血流内の血球細胞との相互作用の円滑性、および赤血球の溶血の防止側面で考慮すると、球状であることが好ましい。

0113

本発明の組成物において、前記多孔性シリカ粒子(Mesoporous Silica Particle、MSP)は、BET表面積が例えば200m2/g〜700m2/gであってもよい。例えば、前記範囲内で200m2/g〜700m2/g、200m2/g〜650m2/g、250m2/g〜650m2/g、300m2/g〜700m2/g、300m2/g〜650m2/g、300m2/g〜600m2/g、300m2/g〜550m2/g、300m2/g〜500m2/g、300m2/g〜450m2/gなどであってもよいが、これらに限定されるものではない。

0114

本発明の組成物において、前記多孔性シリカ粒子(Mesoporous Silica Particle、MSP)は、g当たりの体積が例えば0.7ml〜2.2mlであってもよい。例えば、前記範囲内で0.7ml〜2.0ml、0.8ml〜2.2ml、0.8ml〜2.0ml、0.9ml〜2.0ml、1.0ml〜2.0mlなどであってもよいが、これらに限定されるものではない。g当たりの体積が小さすぎると、分解速度が速くなりすぎることがあり、大きすぎると、製造が困難であるか、完全な形状を有しないことがある。

0115

本発明の組成物において、前記多孔性シリカ粒子(Mesoporous Silica Particle、MSP)は、表面電荷を有する、つまり、ゼータポテンシャルが0mVではない粒子である。これは、前述の通り、同じ方法で改質された粒子間の電子反発力により、血液内の粒子が凝集または沈殿する現象を抑制することで血液内の流れを円滑にし、標的組織または細胞に効果的に担持した生理活性物質を送達できるようにする。

0116

前記粒子の表面電荷の値、即ちゼータポテンシャルの値は、例えば陽電荷に帯電した場合には、+1〜+150mVまたは+2〜130mVであってもよく、+3〜+100mVであってもよいが、これらに限定されない。陰電荷に帯電した場合には、−150〜−1mVまたは−130〜−10mVであってもよく、−100〜−18mVであってもよいが、これらに限定されない。ゼータポテンシャルの値は、前記粒子に担持しようとする生理活性物質の種類と量、または放出速度の制御などの側面を考慮して、目的に合わせて調節することができる。ただし、前記ゼータポテンシャルの値が−18mV超え+3mV未満の場合には、多孔性シリカ粒子間の反発力が低下して粒子同士に凝集することがあり、電荷を帯びる生理活性物質の担持が困難になることがある。+100mV超え又は−100mV未満の場合には、電荷を帯びる生理活性物質との結合力が高くなりすぎて、効果的な放出が困難なことがある。

0117

本発明の組成物において、前記多孔性シリカ粒子(Mesoporous Silica Particle、MSP)は、表面及び/又は気孔内部に前述の生理活性物質を担持することができる。

0118

前記粒子への生理活性物質の担持は、例えば、溶媒中の多孔性シリカ粒子と生理活性物質を混合して行うことができ、前記溶媒としては、水及び/又は有機溶媒を使用することができる。有機溶媒としては、例えば、1,4−ジオキサンなどのエーテル類(特に環状エーテル類);クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン、ジクロロエチレン、トリクロロエチレン、ペルクロロエチレン、ジクロロプロパン、塩化アミル、1,2−ジブロモエタンなどのハロゲン化炭化水素類;アセトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノンなどのケトン類;ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭素系芳香族類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジブチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドンなどのアルキルアミド類;メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどのアルコール類;などを使用することができる。

0119

また、前記溶媒として、PBS(phosphate buffered saline solution)、SBF(Simulated Body Fluid)、Borate−buffered saline、Tris−buffered salineなどを使用することもできる。

0120

前記多孔性シリカ粒子と前記生理活性物質との割合は、特に限定されず、例えば重量比が1:0.05〜0.8、例えば、前記範囲内で1:0.05〜0.7、1:0.05〜0.6、1:0.1〜0.8、1:0.1〜0.6、1:0.2〜0.8、1:0.2〜0.6などであってもよい。

0121

本発明の組成物において、前記多孔性シリカ粒子(Mesoporous Silica Particle、MSP)は、担持した生理活性物質を長い時間をかけて段階的に放出することができる。

0122

前記粒子に担持された生理活性物質は、粒子が生分解されながら放出されるが、前記粒子は徐々に分解され、担持された生理活性物質を徐放的に放出させることができる。これは例えば、多孔性シリカ粒子の表面積、粒径、気孔直径、表面及び/又は気孔内部の置換基、表面の緻密さの程度などを調節することで調節できるが、これらに限定されるものではない。

0123

また、前記粒子に担持された生理活性物質は、多孔性シリカ粒子から離脱して拡散しながら放出されることもある。これは多孔性シリカ粒子と生理活性物質、生理活性物質の放出環境との関係に影響を受けるものであるところ、これを調節して生理活性物質の放出を調節することができる。例えば、表面改質によって多孔性シリカ粒子の生理活性物質との結合力を強化または弱化させることによって調節することができる。

0124

より具体的な例として、前記担持された生理活性物質が難溶性(疎水性)である場合には、粒子の表面及び/又は気孔内部が疎水性置換基を有して前記粒子と生理活性物質との結合力が増加したものであってもよく、これにより、生理活性物質を徐放的に放出することができる。これは例えば、前記粒子が疎水性置換基を有するアルコキシシランで表面改質されたものであってもよい。

0125

本明細書で「難溶性」とは、(水に対して)不溶性(insoluble)、実質的に不溶性(practically insoluble)、またはごくわずかの可溶性(only slightly soluble)を含む意味である。これは「Pharmaceutical Science」18th Edition(USP、Remington、Mack Publishing Company発行)に定義されている用語である。

0126

前記難溶性の生理活性物質は、例えば1気圧、25℃での水溶解度が10g/L未満、具体的には5g/L未満、より具体的には1g/L未満であってもよいが、これらに限定されるものではない。

0127

前記担持された生理活性物質が水溶性(親水性)である場合には、粒子の表面及び/又は気孔内部が親水性置換基を有して多孔性シリカ粒子と生理活性物質との結合力が増加したものであってもよい。これにより、生理活性物質を徐放的に放出することができる。これは例えば、多孔性シリカ粒子が親水性置換基を有するアルコキシシランで表面改質されたものであってもよい。

0128

前記水溶性生理活性物質は、例えば1気圧、25℃での水溶解度が10g/L以上であってもよいが、これに限定されるものではない。

0129

前記担持された生理活性物質が電荷を帯びる場合には、粒子の表面及び/又は気孔内部がその逆の電荷に帯電して多孔性シリカ粒子と生理活性物質との結合力が増加したものであってもよい。これにより、生理活性物質を徐放的に放出することができる。これは例えば、多孔性シリカ粒子が酸性基または塩基性基を有するアルコキシシランで表面改質されたものであってもよい。

0130

具体的には、生理活性物質が中性のpHで陽電荷を帯びるものであれば、粒子の表面及び/又は気孔内部が中性のpHで陰電荷に帯電するものであってもよい。これにより、多孔性シリカ粒子と生理活性物質との結合力が増加して生理活性物質を徐放的に放出することができる。これは例えば、多孔性シリカ粒子がカルボキシ基(−COOH)、スルホン酸基(−SO3H)などの酸性基を有するアルコキシシランで表面改質されたものであってもよい。

0131

また、生理活性物質が中性のpHで陰電荷を帯びるものであれば、粒子の表面及び/又は気孔内部が陽電荷に帯電するものであってもよい。これにより、多孔性シリカ粒子と生理活性物質との結合力が増加して生理活性物質を徐放的に放出することができる。これは例えば、多孔性シリカ粒子がアミノ基、その他窒素含有基などの塩基性基を有するアルコキシシランで表面改質されたものであってもよい。

0132

前記担持された生理活性物質は、必要な治療の種類、放出環境、使用される多孔性シリカ粒子に依存して、例えば7日〜1年またはそれ以上の期間にわたって放出され得る。

0133

本発明の組成物において、前記多孔性シリカ粒子(Mesoporous Silica Particle、MSP)は、生分解性で100%分解され得るので、これに担持された生理活性物質は、100%放出され得る。

0134

前記粒子の100%生分解性により、血管内薬物送達において、担持する生理活性物質の量を所望の目的に合う適切な量に設定して使用できるので、生理活性物質の過剰使用による副作用などの問題を回避することができる。また、粒子が完全に分解されずに血管を塞ぐなどの深刻な状況を回避でき、後述する塞栓施術において、従来の塞栓施術の大きな問題点である、同じ経路での施術が不可能な問題を克服できる大きな利点を有する。

0135

本発明の組成物において、前記多孔性シリカ粒子(Mesoporous Silica Particle、MSP)は、例えば、小気孔の粒子の製造および気孔拡張工程を経て製造したものであってもよく、必要に応じて、か焼(calcination)工程、表面改質工程などをさらに経て製造したものであってもよい。か焼及び表面改質工程をすべて経た場合は、か焼後に表面改質されたものであってもよい。

0136

前記小気孔の粒子は、例えば、平均気孔直径が1nm〜5nmである粒子であってもよい。これは、溶媒に界面活性剤シリカ前駆物質を入れて攪拌および均質化して得ることができる。

0137

前記溶媒としては、水及び/又は有機溶媒を使用することができる。有機溶媒は、例えば、1,4−ジオキサンなどのエーテル類(特に環状エーテル類);クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン、ジクロロエチレン、トリクロロエチレン、ペルクロロエチレン、ジクロロプロパン、塩化アミル、1,2−ジブロモエタンなどのハロゲン化炭化水素類;アセトン、メチルイソブチルケトン、γ−ブチロラクトン、1,3−ジメチル−イミダゾリジノン、メチルエチルケトン、シクロヘキサノン、シクロペンタノン、4−ヒドロキシ−4−メチル−2−ペンタノンなどのケトン類;ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラメチルベンゼンなどの炭素系芳香族類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジブチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドンなどのアルキルアミド類;メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどのアルコール類;エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールモノエチルエーテルなどのグリコールエーテル類(セロソルブ);その他ジメチルアセトアミド(DMAc)、N,N−ジエチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジエチルホルムアミド(DEF)、N,N−ジメチルアセトアミド(DMAc)、N−メチルピロリドン(NMP)、N−エチルピロリドン(NEP)、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン、N,N−ジメチルメトキシアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、ジメチルスルホン、ヘキサメチルホスホアミド、テトラメチル尿素、N−メチルカプロラクタム、テトラヒドロフラン、m−ジオキサン、P−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなどを使用できる。具体的にはアルコール、より具体的にはメタノールを使用できるが、これらに限定されるものではない。

0138

前記溶媒として、水と有機溶媒の混合溶媒の使用時の割合は、例えば、水と有機溶媒を1:0.7〜1.5の体積比、例えば1:0.8〜1.3の体積比で使用できるが、これらに限定されるものではない。

0139

前記界面活性剤は、例えば、CTAB(cetyltrimethylammonium bromide)、TMABr(hexadecyltrimethylammonium bromide)、TMPrCl(hexadecyltrimethylpyridinium chloride)、TMACl(tetramethylammonium chloride)などであってもよく、具体的にはCTABを使用することができる。

0140

前記界面活性剤は、例えば、溶媒1リットル当たりに1g〜10g、例えば、前記範囲内で1g〜8g、2g〜8g、3g〜8gなどの量で添加できるが、これらに限定されるものではない。

0141

前記シリカ前駆物質は、溶媒に界面活性剤を添加して攪拌した後に添加することができる。シリカ前駆物質は、例えば、TMOS(Tetramethyl orthosilicate)であってもよいが、これに限定されるものではない。

0142

前記攪拌は、例えば10分〜30分間行うことができるが、これに限定されるものではない。

0143

前記シリカ前駆物質は、例えば溶媒1リットル当たりに0.5ml〜5ml、例えば、前記範囲内で0.5ml〜4ml、0.5ml〜3ml、0.5ml〜2ml、1ml〜2mlなどの量で添加できるが、これらに限定されるものではない。必要に応じて、触媒として水酸化ナトリウムをさらに使用することができるが、これは溶媒に界面活性剤を添加した後、シリカ前駆物質の添加前に撹拌しながら添加することができる。

0144

前記水酸化ナトリウムは、例えば、1M水酸化ナトリウム水溶液を基準で溶媒1リットル当たりに0.5ml〜8ml、例えば、前記範囲内で0.5ml〜5ml、0.5ml〜4ml、1ml〜4ml、1ml〜3ml、2ml〜3mlなどであってもよいが、これらに限定されるものではない。

0145

前記シリカ前駆物質の添加後に溶液を攪拌して反応させることができる。攪拌は、例えば2時間〜15時間行うことができ、例えば、前記範囲内で3時間〜15時間、4時間〜15時間、4時間〜13時間、5時間〜12時間、6時間〜12時間、6時間〜10時間などであってもよいが、これらに限定されるものではない。攪拌時間(反応時間)が短すぎると、結晶核生成(nucleation)が不足することがある。

0146

前記攪拌の後には、溶液を熟成(aging)させることができる。熟成は、例えば、8時間〜24時間行うことができ、例えば、前記範囲内で8時間〜20時間、8時間〜18時間、8時間〜16時間、8時間〜14時間、10時間〜16時間、10時間〜14時間などであってもよいが、これらに限定されるものではない。

0147

その後、反応産物洗浄および乾燥して多孔性シリカ粒子を得ることができる。必要に応じて、洗浄の前に未反応物質の分離を先行することができる。未反応物質の分離は、例えば遠心分離上澄み液を分離して行うことができる。

0148

前記遠心分離は、例えば6,000〜10,000rpmで行うことができる。その時間は、例えば3分〜60分、例えば、前記範囲内で3分〜30分、3分〜30分、5分〜30分などであってもよいが、これらに限定されるものではない。

0149

前記洗浄は、水及び/又は有機溶媒で行うことができる具体的には、溶媒ごとに溶解できる物質が異なるので、水と有機溶媒を1回または数回交互に使用してもよく、水または有機溶媒単独で1回または数回洗浄してもよい。前記数回は、例えば2回以上10回以下、例えば、3回以上10回以下、4回以上8回以下、4回以上6回以下などであってもよい。

0150

前記有機溶媒は、例えば、1,4−ジオキサンなどのエーテル類(特に環状エーテル類);クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン、ジクロロエチレン、トリクロロエチレン、ペルクロロエチレン、ジクロロプロパン、塩化アミル、1,2−ジブロモエタンなどのハロゲン化炭化水素類;アセトン、メチルイソブチルケトン、γ−ブチロラクトン、1,3−ジメチル−イミダゾリジノン、メチルエチルケトン、シクロヘキサノン、シクロペンタノン、4−ヒドロキシ−4−メチル−2−ペンタノンなどのケトン類;ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラメチルベンゼンなどの炭素系芳香族類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジブチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドンなどのアルキルアミド類;メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどのアルコール類;エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールモノエチルエーテルなどのグリコールエーテル類(セロソルブ);その他ジメチルアセトアミド(DMAc)、N,N−ジエチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジエチルホルムアミド(DEF)、N,N−ジメチルアセトアミド(DMAc)、N−メチルピロリドン(NMP)、N−エチルピロリドン(NEP)、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン、N,N−ジメチルメトキシアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、ジメチルスルホン、ヘキサメチルホスホアミド、テトラメチル尿素、N−メチルカプロラクタム、テトラヒドロフラン、m−ジオキサン、P−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなどを使用できる。具体的にはアルコール、より具体的にはエタノールを使用できるが、これらに限定されるものではない。

0151

前記洗浄は遠心分離下で行うことができ、例えば6,000〜10,000rpmで行うことができる。その時間は、例えば3分〜60分、例えば、前記範囲内で3分〜30分、3分〜30分、5分〜30分などであってもよいが、これらに限定されるものではない。

0152

前記洗浄は、遠心分離をせずに、フィルタで粒子をろ過して行うこともできる。フィルタは、多孔性シリカ粒子の直径以下の気孔を有するものであってもよい。反応液を、そのようなフィルタでろ過すると、粒子だけがフィルターの上に残り、そのフィルタの上に水及び/又は有機溶媒を注ぎ、洗浄することができる。

0153

前記洗浄時には、水と有機溶媒を1回または数回交互に使用してもよく、水または有機溶媒単独で1回または数回洗浄してもよい。前記数回は、例えば2回以上10回以下、例えば、3回以上10回以下、4回以上8回以下、4回以上6回以下などであってもよい。

0154

前記乾燥は、例えば20℃〜100℃で行うことができるが、これに限定されず、真空状態で行うこともできる。

0155

その後、前記で得られた多孔性シリカ粒子の気孔を拡張する。気孔の拡張は、気孔膨張剤を用いて行うことができる。

0156

前記気孔膨張剤としては、例えば、トリメチルベンゼントリエチルベンゼン、トリプロピルベンゼントリブチルベンゼン、トリペンチルベンゼン、トリヘキシルベンゼン、トルエン、ベンゼンなどを使用できる。具体的にはトリメチルベンゼンを使用できるが、これらに限定されるものではない。

0157

また、前記気孔膨張剤としては、例えばN,N−ジメチルヘキサデシルアミン(N,N−dimethylhexadecylamine、DMHA)を使用できるが、これに限定されるものではない。

0158

前記気孔の拡張は、例えば、溶媒中の多孔性シリカ粒子を気孔膨張剤と混合し、加熱して反応させて行うことができる。前記溶媒としては、例えば、水及び/又は有機溶媒を用いることができる。有機溶媒としては、例えば、1,4−ジオキサンなどのエーテル類(特に環状エーテル類);クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン、ジクロロエチレン、トリクロロエチレン、ペルクロロエチレン、ジクロロプロパン、塩化アミル、1,2−ジブロモエタンなどのハロゲン化炭化水素類;アセトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノンなどのケトン類;ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭素系芳香族類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジブチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドンなどのアルキルアミド類;メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどのアルコール類;などを使用できる。具体的にはアルコール、より具体的にはエタノールを使用できるが、これらに限定されるものではない。

0159

前記多孔性シリカ粒子は、例えば、溶媒1リットル当たりに10g〜200g、例えば、前記範囲内で10g〜150g、10g〜100g、30g〜100g、40g〜100g、50g〜100g、50g〜80g、60g〜80gなどの割合で添加できるが、これらに限定されるものではない。

0160

前記多孔性シリカ粒子は、溶媒中に均一に分散しているものであってもよく、例えば、溶媒に多孔性シリカ粒子を添加して超音波分散したものであってもよい。混合溶媒を使用する場合には、第1の溶媒に多孔性シリカ粒子を分散した後、第2の溶媒を添加したものであってもよい。

0161

前記気孔膨張剤は、例えば、溶媒100体積部に対して10〜200体積部、前記範囲内で10〜150体積部、10〜100体積部、10〜80体積部、30〜80体積部、30〜70体積部などの割合で添加できるが、これらに限定されるものではない。

0162

前記反応は、例えば120℃〜180℃で行うことができる。例えば、前記範囲内で120℃〜170℃、120℃〜160℃、120℃〜150℃、130℃〜180℃、130℃〜170℃、130℃〜160℃、130℃〜150℃などで行うことができるが、これらに限定されるものではない。

0163

前記反応は、例えば24時間〜96時間行うことができる。例えば、前記範囲内で30時間〜96時間、30時間〜96時間、30時間〜80時間、30時間〜72時間、24時間〜80時間、24時間〜72時間、36時間〜96時間、36時間〜80時間、36時間〜72時間、36時間〜66時間、36時間〜60時間、48時間〜96時間、48時間〜88時間、48時間〜80時間、48時間〜72時間などであってもよいが、これらに限定されるものではない。

0164

前記例示した範囲内で時間および温度を調節して、反応が過剰せずに十分に行われるようにすることができる。例えば、反応温度が低くなると反応時間を増やしたり、反応温度が高くなると反応時間を短くしたりすることができる。反応が十分でないと、気孔の拡張が十分ではないことがあり、反応が進行しすぎると、気孔の過剰拡張により粒子が崩壊することがある。

0165

前記反応は、例えば、段階的に昇温して行うことができる。具体的には、常温から前記温度まで0.5℃/分〜15℃/分の速度で段階的に昇温して行うことができる。例えば、前記範囲内で1℃/分〜15℃/分、3℃/分〜15℃/分、3℃/分〜12℃/分、3℃/分〜10℃/分などであってもよいが、これらに限定されるものではない。

0166

前記反応後は、反応液を徐々に冷却させることができ、例えば、段階的に減温して冷却することができる。具体的には、前記温度から常温まで0.5℃/分〜20℃/分の速度で段階的に減温して行うことができる。例えば、前記範囲内で1℃/分〜20℃/分、3℃/分〜20℃/分、3℃/分〜12℃/分、3℃/分〜10℃/分などであってもよいが、これらに限定されるものではない。

0167

前記冷却後に反応産物を洗浄および乾燥し、気孔が拡張された多孔性シリカ粒子を得ることができる。

0168

必要に応じて、洗浄の前に未反応物質の分離を先行することができる。未反応物質の分離は、例えば遠心分離で上澄み液を分離して行うことができる。

0169

前記遠心分離は、例えば6,000〜10,000rpmで行うことができる。その時間は、例えば3分〜60分、例えば、前記範囲内で3分〜30分、3分〜30分、5分〜30分などであってもよいが、これらに限定されるものではない。

0170

前記洗浄は、水及び/又は有機溶媒で行うことができる。具体的には、溶媒ごとに溶解できる物質が異なるので、水と有機溶媒を1回または数回交互に使用してもよく、水または有機溶媒単独で1回または数回洗浄してもよい。前記数回は、例えば2回以上、10回以下、例えば、3回、4回、5回、6回、7回、8回などであってもよい。

0171

前記有機溶媒としては、例えば、1,4−ジオキサンなどのエーテル類(特に環状エーテル類);クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン、ジクロロエチレン、トリクロロエチレン、ペルクロロエチレン、ジクロロプロパン、塩化アミル、1,2−ジブロモエタンなどのハロゲン化炭化水素類;アセトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノンなどのケトン類;ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭素系芳香族類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジブチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドンなどのアルキルアミド類;メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどのアルコール類;などを使用することができる。具体的にはアルコール、より具体的にはエタノールを使用できるが、これらに限定されるものではない。

0172

前記洗浄は遠心分離下で行うことができ、例えば6,000〜10,000rpmで行うことができる。その時間は、例えば3分〜60分、例えば、前記範囲内で3分〜30分、3分〜30分、5分〜30分などであるが、これらに限定されるものではない。

0173

前記洗浄は遠心分離をせずに、フィルタで粒子をろ過して行うこともできる。フィルタは、多孔性シリカ粒子の直径以下の気孔を有するものであってもよい。反応液をそのようなフィルタでろ過すると、粒子だけがフィルターの上に残り、そのフィルタの上に水及び/又は有機溶媒を注ぎ、洗浄することができる。

0174

前記洗浄時には、水と有機溶媒を1回または数回交互に使用してもよく、水または有機溶媒単独で1回または数回洗浄してもよい。前記数回は、例えば2回以上10回以下、例えば、3回以上10回以下、4回以上8回以下、4回以上6回以下などであってもよい。

0175

前記乾燥は、例えば20℃〜100℃で行うことができるが、これに限定されるものではなく、真空状態で行うこともできる。

0176

その後、得られた粒子は、か焼することができる。か焼は、粒子を加熱してその表面および内部をより緻密な構造にし、気孔を満たす有機物を除去する工程であって、例えば400℃〜700℃で3時間〜8時間、具体的には500℃〜600℃で4時間〜5時間行うことができるが、これらに限定されるものではない。

0177

その後、得られた多孔性シリカ粒子は、前述の方法により表面及び/又は気孔内部を改質することができる。

0178

本発明の組成物において、前記多孔性シリカ粒子(Mesoporous Silica Particle、MSP)はまた、例えば、小気孔の粒子の製造、気孔の拡張、表面改質、気孔内部の改質工程を経て製造されたものであり得る。

0179

前記小気孔の粒子の製造および気孔拡張工程は前述の工程により行うことができ、その後、洗浄および乾燥工程を行うことができる。

0180

必要に応じて、洗浄の前に未反応物質の分離を先行することができる。未反応物質の分離は、例えば遠心分離で上澄み液を分離して行うことができる。

0181

前記遠心分離は、例えば6,000〜10,000rpmで行うことができる。その時間は、例えば3分〜60分、具体的には、前記範囲内で3分〜30分、3分〜30分、5分〜30分などであってもよいが、これらに限定されるものではない。

0182

前記小気孔の粒子の製造後の洗浄は、先に例示した範囲内の方法/条件で行うことができるが、これに限定されるものではない。

0183

前記気孔拡張後の洗浄は、先の例示よりは緩和された条件で行うことができる。例えば、洗浄を3回以内で行うことができるが、これに限定されるものではない。

0184

前記粒子の表面及び/又は気孔内部の改質は、前述通りの方法により行うことができる。表面改質と気孔内部の改質の順に工程を行うことができ、前記二つの工程の間に粒子の洗浄工程をさらに行うことができる。

0185

前記小気孔の粒子の製造および気孔拡張の後に洗浄をより緩和された条件で行う場合、気孔内部には粒子製造、気孔拡張に使用された界面活性剤などの反応液が満たされており、表面改質時に気孔内部が改質されずに、表面だけが改質され得る。その後、粒子を洗浄すると、気孔内部の反応液が除去され得る。

0186

前記表面改質と気孔内部改質工程との間の粒子の洗浄は、水及び/又は有機溶媒で行うことができる。具体的には、溶媒ごとに溶解できる物質が異なるので、水と有機溶媒を1回または数回交互に使用してもよく、水または有機溶媒単独で1回または数回洗浄してもよい。前記数回は、例えば2回以上10回以下、具体的には、3回以上10回以下、4回以上8回以下、4回以上6回以下などであってもよい。

0187

前記洗浄は遠心分離下で行うことができ、例えば6,000〜10,000rpmで行うことができる。その時間は、例えば3分〜60分、具体的には、前記範囲内で3分〜30分、3分〜30分、5分〜30分などであってもよいが、これらに限定されるものではない。

0188

前記洗浄は遠心分離をせずに、フィルタで粒子をろ過して行うこともできる。フィルタは、多孔性シリカ粒子の直径以下の気孔を有するものであってもよい。反応液をそのようなフィルタでろ過すると、粒子だけがフィルターの上に残り、そのフィルタの上に水及び/又は有機溶媒を注ぎ、洗浄することができる。

0189

前記洗浄時には、水と有機溶媒を1回または数回交互に使用してもよく、水または有機溶媒単独で1回または数回洗浄してもよい。前記数回は、例えば2回以上10回以下、具体的には、3回以上10回以下、4回以上8回以下、4回以上6回以下などであってもよい。

0190

前記乾燥は、例えば20℃〜100℃で行うことができるが、これらに限定されるものではなく、真空状態で行うこともできる。

0191

本発明の血管内生理活性物質送達用組成物は、多孔性シリカ粒子に担持された生理活性物質の送達の効率性または前記組成物の使用目的によって、当業界で周知の物質をさらに含んで使用することができる。さらに含むことができる物質としては、蛍光標識物質、血液凝集防止剤、赤血球溶血防止剤または造影剤などを使用できるが、これらに限定されない。

0192

前記血液凝集防止剤は、1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−(ホスホ−RAC−(1−グリセロール))(1,2−DISTEAROYL−SN−GLYCERO−3−(PHOSPHO−RAC−(1−GLYCEROL)))、1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(1,2−DISTEAROYL−SN−GLYCERO−3−PHOSPHOCHOLINE)、セトマクロゴール1000(CETOMACROGOL 1000)、セトステアリルアルコール(CETOSTEARYLALCOHOL)、セチルアルコール(CETYL ALCOHOL)、セチルピリジニウムクロリド(CETYLPYRIDINIUM CHLORIDE)、コレステロール(CHOLESTEROL)、ジパルミトイルホスファチジルグリセロールDIPALMITOYLPHOSPHATIDYLGLYCEROL)、ジステアロイルホスファチジルコリン(DISTEAROYLPHOSPHATIDYLCHOLINE)、アルキルポリグルコシド(ALKYL POLYGLYCOSIDE)、エッグホスホリピド(EGG PHOSPHOLIPIDS)、脂肪酸エステルFATTY ACIDESTERS)、グリセリルラウリン酸塩(GLYCERYL LAURATE)、グリセリルオレイン酸塩(GLYCERYL OLEATE)、ヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸(HYDROXYETHYLPIPERAZINE ETHANE SULFONIC ACID)、ラクトースモノハイドレート(LACTOSE MONOHYDRATE)、ラノリン(LANOLIN)、ラウリルラクテート(LAURYL LACTATE)、レシチン(LECITHIN)、マグネシウムステアレート(MAGNESIUM STEARATE)、モノチオグリセロール(MONOTHIOGLYCEROL)、オレイン酸(OLEIC ACID)、オレイルアルコール(OLEYL ALCOHOL)、パルミチン酸(PALMITIC ACID)、PEG/PPG−18/18ジメチコン(PEG/PPG−18/18 DIMETHICONE)、ポリエチレングリコール(PEG)、PEG−20ソルビタンイソステアレート(PEG−20SORBITAN ISOSTEARATE)、PEG−40キャスターオイル(PEG−40 CASTOR OIL)、PEG−60水素化キャスターオイル(PEG−60 HYDROGENATED CASTOR OIL)、ペンテト酸5ナトリウム(PENTASODIUM PENTETATE)、リン脂質(PHOSPHOLIPID)、ポロキサマ(POLOXAMER)、ポロキサマ188(POLOXAMER 188)、ポロキサマ407(POLOXAMER 407)、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル(POLYOXYETHYLENE FATTY ACID ESTERS)、ポリオキシル30キャスターオイル(POLYOXYL 30 CASTOR OIL)、ポリオキシル31キャスターオイル(POLYOXYL 31 CASTOR OIL)、ポリオキシル32キャスターオイル(POLYOXYL 32 CASTOR OIL)、ポリオキシル33キャスターオイル(POLYOXYL 33 CASTOR OIL)、ポリオキシル34キャスターオイル(POLYOXYL 34 CASTOR OIL)、ポリオキシル35キャスターオイル(POLYOXYL 35 CASTOR OIL)、ポリオキシル36キャスターオイル(POLYOXYL 36 CASTOR OIL)、ポリオキシル37キャスターオイル(POLYOXYL 37 CASTOR OIL)、ポリオキシル38キャスターオイル(POLYOXYL 38 CASTOR OIL)、ポリオキシル39キャスターオイル(POLYOXYL 39 CASTOR OIL)、ポリオキシル40キャスターオイル(POLYOXYL 40 CASTOR OIL)、ポリプロピレングリコール(POLYPROPYLENE GLYCOL)、ポリソルベート(POLYSORBATE)、ポリソルベート20(POLYSORBATE 20)、ポリソルベート40(POLYSORBATE 40)、ポリソルベート80(POLYSORBATE 80)、ポビドンK12(POVIDONE K12)、ポビドンK17(POVIDONE K17)、ポビドンK30(POVIDONE K30)、ポビドン(POVIDONE)、プロピレングリコール(PROPYLENE GLYCOL)、プロピレングリコールモノラウリン酸塩(PROPYLENE GLYCOL MONOLAURATE)、プロタミンスルフェート(PROTAMINE SULFATE)、ソジウムコレステリルスルフェート(SODIUM CHOLESTERYL SULFATE)、ソジウムオレイン酸塩(SODIUM OLEATE)、ソルビタン(SORBITAN)、ソルビタンモノステアレート(SORBITAN MONOSTEARATE)、ソルビタントリステアレート(SORBITAN TRISTEARATE)、ソルビタンモノラウリン酸塩(SORBITAN MONOLAURATE)、ソルビタンモノオレイン酸塩(SORBITAN MONOOLEATE)、ソルビタンモノパルミテート(SORBITAN MONOPALMITATE)、ステアリルアルコール(STEARYL ALCOHOL)、ステアリン酸(STEARIC ACID)、スルファクチン(SULFACTIN)、ステアリン酸亜鉛(ZINCSTEARATE)、コカミドDEA(COCAMIDE DEA)、コカミドMEA(COCAMIDE MEA)、デシルグルコシド(DECYL GLUCOSIDE)、デシルポリグルコース(DECYL POLYGLUCOSE)、グリセロールモノステアレート(GLYCEROL MONOSTEARATE)、IGEPAL CA−630、イソセテス−20(ISOCETETH−20)、ラウリルグルコシデムマルトシド(LAURYL GLUCOSIDEMMALTOSIDE)、モノラウリン(MONOLAURIN)、マイコスブチリン(MYCOSUBTILIN)、エトキシレート(ETHOXYLATE)、ノニデットP−40(NODIDET P−40)、ノノキシノール(NONOXYNOL)、オクタエチレングリコールモノドデシルエーテルOCTAETHYLENE GLYCOL MONODODECYL ETHER)、N−オクチルベータ−D−チオグルコピラノシド(N−OCTYLBETA−D−THIOGLUCOPYRANOSIDE)、オクチルグルコシド(OCTYL GLUCOSIDE)、オレイルアルコール(OLEYL ALCOHOL)、PEG−10サンフラワーグリセリド(PEG−10 SUNFLOWER GLYCERIDES)、ペンタエチレングリコールモノドデシルエーテル(PENTAEHYLENE GLYCOL MONODODEVYL ETHER)、ポリエトキシル化タロウアミン(POLYETHOXYLATED TALLOW AMINE)、ポリグリセロールポリリシノレート(POLYGLYCEROL POLYRICINOLEATE)、トリトンX−100(TRITON X−100)、デキストラン(DEXTRAN)、ポリビニルピロリドン(POLY VINYLPYRROLIDONE)、1,2−ジオレオイル−SN−グリセロ−3−ホスホコリン(1,2−DIOLEOYL−SN−GLYCERO−3−PHOSPHOCHOLINE)、エクソソーム(EXOSOME)、ミセルMICELLE)、リポソーム(LIPOSOME)、ポリビニルアルコール(POLYVINYL ALCOHOL)、シリコン(SILICON)、コポリマー(COPOLYMER)、核酸(NUCLEIC ACID )、ペプチド(PEPTIDE)、及び細胞膜(CELLMEMBRANE)からなる群より選択される少なくとも一つであってもよいが、これらに限定されない。

0193

前記造影剤は、メトラジミド、イオパミドールイオジキサノールイオヘキソールイオプロミド、イオブチリドール、イオメプロール、イオペントール、イオパミロン、イオキシラン、イオトロランガドジアミド、ガドテリドール、イオトロール、イオベルソール、リピオドール、ヨード化オイル(iodized oil)、オイル造影剤、油状造影剤、バリウム造影剤、またはその配合物からなる群より選択される少なくとも一つであってもよいが、これらに限定されない。

0194

本発明の血管内生理活性物質送達用組成物は、具体的には、本発明の組成物の血管内投与に関するものである。用語「血管内」は、患者の「血管の中に」または「血管内に」を意味する、患者の血管系への送達を指すものと理解される。ある特定の態様では、投与は静脈と考えられる血管内に(静脈内)であってもよく、他では、投与は動脈と考えられる血管内にであってもよい。静脈には、内頸静脈(internal jugular vein)、末梢静脈冠状静脈、肝臓静脈、門脈大伏在静脈(great saphenous vein)、肺静脈上大静脈下大静脈胃静脈脾臓静脈、下腸間膜静脈(inferior mesenteric vein)、上腸間膜静脈(superior mesenteric vein)、頭部静脈及び/又は大腿静脈が含まれるが、これらに限定されるものではない。動脈には、冠状動脈肺動脈上腕動脈(brachial artery)、内頸動脈(internal carotid artery)、大動脈弓(aortic arch)、大腿動脈末梢動脈、及び/又は毛様体動脈(ciliary artery)が含まれるが、これらに限定されるものではない。送達は、細動脈または毛細管を介してか又はそれらに対するものであってよいと考えられる。

0195

本発明の血管内生理活性物質送達用組成物の血管内投与は、前記組成物の目的である多孔性シリカ粒子に担持された生理活性物質の送達を効果的に達成するために、標的組織または細胞近くの血管にカテーテルを入れて行うことができる。この場合には、多孔性シリカ粒子の表面に担持された生理活性物質が血流の流れによって洗い流されることや、多孔性シリカ粒子の表面または気孔内部に担持された生理活性物質が血流内で拡散によって放出されることを低減することができ、担持された生理活性物質の送達の標的性を上昇できるなどの利点を持つ。

0196

本発明は、前記血管内生理活性物質送達用組成物を含む特定の疾患の治療用薬学的組成物を提供する。

0197

前記「治療」は、有益な、または望ましい臨床的結果を得るためのアクセスを意味する。本発明の目的のために、有益な、または望ましい臨床的結果は、非限定的に、症状の緩和、疾患の範囲の減少、疾患状態の安定化(即ち、悪化しない)、疾患の進行の遅延化または緩徐化、疾患状態の改善または一時的緩和および軽減(部分的または完全な)、検出可能かまたは検出不可能かを含む。また、「治療」は、治療を受けていないときに予想される生存率と比較して生存率を伸ばすことを意味し得る。治療は、治療学的治療および予防的または予防措置方法のすべてを指す。前記治療は、予防される障害だけでなく、既に発生した障害において要する治療を含む。

0198

前記「予防」とは、関連疾患の発症を抑制または遅延させるあらゆる行為を意味する。本願の組成物が、初期症状、または示される前に投与した場合に関連疾患を予防できることは、当業者に自明であろう。

0199

前記特定の疾患は、肝細胞がん転移性肝がん大腸がん、転移性大腸がん、肺がん、転移性肺がん、胃がん膵臓がん、転移性膵臓がん、皮膚がんメラノーマ、転移性メラノーマ、骨肉腫繊維肉腫脂肪腫胆嚢がん肝内胆管がん膀胱がん子宮がん子宮頸がん卵巣がん乳がん頭頸部がん甲状腺がん腎臓がん、脳がん、膠芽腫縦隔膜腫瘍、縦隔膜リンパ節転移がん、血液がん、白血病、非ホジキンリンパ腫ホジキンリンパ腫多発性骨髄腫リンパ腫悪性リンパ腫骨髄異形成症候群急性リンパ芽球性白血病急性骨髄性白血病慢性リンパ球性白血病慢性骨髄性白血病孤立骨髄腫再生不良性貧血脊髄性筋萎縮症遺伝性疾患遺伝性骨格疾患、遺伝性奇形症候群常染色体劣性遺伝疾患、希少疾患、感染疾患虚血性疾患鼻ポリープ副鼻腔炎肥厚性瘢痕ケロイド、免疫疾患、自己免疫疾患感染性免疫疾患、ウイルス感染症、バクテリア感染症、関節リウマチ、糖尿病、糖尿病性合併症足部潰瘍神経障害代謝症候群腸疾患アトピー、アレルギー、ループス認知症、パーキンソン病、創傷疾患、裂傷疾患、皮膚疾患、蓐瘡、血管疾患動脈疾患静脈疾患リンパ疾患、心血管疾患、虚血性心疾患脳血管疾患高血圧、脂質異常症、動脈硬化症末梢血管疾患、および下肢動脈閉塞症からなる群より選択される少なくとも一つであってもよいが、これらに限定されない。

0200

本発明の生理活性物質を担持した多孔性シリカ粒子を含む前記疾患の予防または治療用の薬学的組成物は、薬学的に許容可能な担体をさらに含むことができ、担体と共に製剤化することができる。本発明で用語「薬学的に許容可能な担体」とは、生物体を刺激せず投与化合物の生物学的活性及び特性を阻害しない担体または希釈剤を意味する。液状溶液に製剤化される組成物における薬学的に許容可能な担体は、滅菌および生体に適したものであり、食塩水滅菌水リンガー液緩衝食塩水、アルブミン注射液デキストロース溶液マルトデキストリン溶液、グリセロール、エタノール及びこれらの成分のうち1つの成分以上を混合して使用することができ、必要に応じて、抗酸化剤、緩衝液及び静菌剤などの他の通常の添加剤を添加することができる。また、希釈剤、分散剤、界面活性剤、結合剤及び潤滑剤を付加的に添加し、水溶液、懸濁液、乳濁液などの注射用剤形、丸薬カプセル顆粒または錠剤に製剤化することができる。

0201

本発明の組成物は、本発明の生理活性物質を担持した多孔性シリカ粒子を有効成分として含むいずれの剤型にも適用可能であり、経口用または非経口用の剤形に製造することができる。本発明の薬学的剤形は、口腔(oral)、直腸(rectal)、鼻腔(nasal)、局所(topical;及び下を含む)、皮下、(vaginal)または非経口(parenteral;筋肉内、皮下及び静脈内を含む)投与に適したもの、あるいは吸入(inhalation)または注入(insufflation)による投与に適した形態を含む。

0202

本発明の組成物は、薬学的に有効な量で投与する。有効容量は、患者の疾患の種類、重症度、薬物の活性、薬物に対する敏感度、投与時間、投与経路排出割合、治療期間、同時使用される薬物を含む要素、及びその他の医学分野でよく知られている要素によって決定できる。本発明の組成物は、個々の治療剤として投与しても、他の治療剤と併用して投与してもよい。また、従来の治療剤と順次または同時に投与することができ、単一または多重投与することができる。前記の要素をすべて考慮して副作用なしに最小限の量で最大の効果を得ることができる量を投与することが重要であり、これは当業者によって容易に決定され得る。

0203

本発明の組成物の投与量は、患者の体重、年齢性別健康状態食物、投与時間、投与方法排泄率および疾患の重症度などによってその範囲が非常に多様である。適正な投与量は、例えば、患者の体内に蓄積された薬物の量及び/又は使用される生理活性物質を担持した多孔性シリカ粒子の具体的な効能程度によって異なり得る。一般的に、イン・ビボ動物モデル及びイン・ビトロで効果的なものと測定されたEC50に基づいて計算することができ、例えば、体重1kg当たりに0.01μg〜1gであってもよい。日、週、月、または年の単位期間に、単位期間当たりの一回または数回に分けて投与してもよく、またはインフュージョンポンプを用いて長期間連続して投与してもよい。反復投与回数は、薬物の体内滞在時間、体内薬物濃度などを考慮して決定する。疾患の治療経過によっては、治療された後でも再発防止のために組成物を投与することができる。

0204

本発明の組成物は、前記疾患の治療に関連して同一または類似の機能を示す有効成分を1種以上、または有効成分の溶解性及び/又は吸収性を維持/増加させる化合物をさらに含有することができる。また必要に応じて、化学治療剤、抗炎症剤、抗ウイルス剤、及び/又は免疫調節剤などをさらに含むことができる。

0205

また、本発明の組成物は、哺乳動物に投与された後、活性成分の迅速、持続または遅延放出を提供できるように、当業界で公知の方法を用いて剤形化することができる。剤形は、粉末、顆粒、錠剤、エマルジョンシロップエアロゾル軟質または硬質ゼラチンカプセル、滅菌注射液、滅菌粉末の形態であってもよい。

0206

本発明は、前記血管内生理活性物質送達用組成物を含む塞栓施術用組成物を提供する。

0207

前記塞栓施術用組成物に使用される多孔性シリカ粒子の物性は、前述した粒子の物性と大きく変わらないが、塞栓施術という目的に応じて粒径を適切な大きさに調節して使用することができる。

0208

より具体的には、ナノメートルサイズの粒子を用いて、腫瘍組織内の微小血管まで進入することにより、腫瘍組織に向かう血管、および腫瘍組織内の血管に溜まりながら腫瘍組織に向かう血流を塞ぎ、腫瘍組織への酸素と栄養分の供給を遮断する。一方で、マイクロメートルサイズの粒子を用いて腫瘍組織に連結された動脈を塞ぎ、より広い範囲の腫瘍組織への塞栓施術を行うことができる。

0209

前記ナノメートルサイズの粒子を用いる場合、粒子の平均直径は、例えば100nm〜1,000nmであってもよい。例えば、前記範囲内で例えば100nm〜800nm、100nm〜500nm、100nm〜400nm、100nm〜300nm、100nm〜200nmであってもよいが、これらに限定されるものではない。

0210

前記マイクロメートルサイズの粒子を用いる場合、粒子の平均直径は、例えば0.1μm〜500μm、0.1μm〜300μm、100〜300μm、300μm〜500μm、0.1μm以上〜100μm、0.1μm〜1μm、0.2μm〜0.8μmであってもよいが、これらに限定されるものではない。

0211

前記多孔性シリカ粒子は、前述の通りに生分解性を有する粒子であり、生体内体液または微生物などによって分解され得るので、注入後数時間から数百時間にわたって抗がん剤を徐放型に放出することができる。血管を永久に遮断しないため、化学塞栓施術後に腫瘍が完全に壊死死滅していない場合の2次施術時に同じ経路(血管)に再投与が可能である。

0212

前記組成物は、ポリビニルアルコール、造影剤、ヨード化オイル、オイル造影剤、油状造影剤、バリウム造影剤、リピオドール、N−ブチルシアノアクリレート(N−butylcyanoacrylate)、コイル、ゼルフォーム、ゼラチン、エタノール、デキストラン、シリカ、フュームドシリカ(fumed silica)、ポリマー、コポリマー、ポリソジウムアクリレートビニルアルコールコポリマー(Polysodium acrylate vinylalcohol copolymer)、放射線物質ガラス、ポリ−L−グルロニックアルギネート(poly−L−guluronic alginate)、ポリグリコリック−ポリアクチック酸(Polyglycolic−Polyactic acid)、ポリジオキサノン(Polydioxanone)、ポリグリコール酸−co−カプロラクトン(Polyglycolic acid−co−caprolactone)、ポリプロピレン(Polypropylene)および直径10μm以上の多孔性シリカ粒子からなる群より選択される少なくとも一つの塞栓物質をさらに含むことができる。しかし、当業界で周知の塞栓施術用組成物であって、本発明の組成物の多孔性シリカ粒子と適切に混合できるものであれば制限なく選択することができる。より好ましくは、エマルジョン状注射剤で塞栓施術を行う当業界の常識を考慮して、本発明の組成物の多孔性シリカ粒子と混合されて安定なエマルジョンを構成する造影剤又はリピオドールを選択することができる。

0213

前記組成物の投与は、前述の利点を有するカテーテルを介した投与であってもよく、カテーテルを介して腫瘍に直接連結された血管に前記組成物を投与して、正常組織の損傷を抑制し標的腫瘍組織だけをターゲットする標的性の上昇効果を得ることができる。

0214

前記組成物を用いた塞栓施術が可能な疾患としては、肝細胞がん、転移性肝がん、大腸がん、転移性大腸がん、肺がん、転移性肺がん、胃がん、膵臓がん、転移性膵臓がん、皮膚がん、メラノーマ、転移性メラノーマ、骨肉腫、繊維肉腫、脂肪腫、胆嚢がん、肝内胆管がん、膀胱がん、子宮がん、子宮頸がん、卵巣がん、乳がん、頭頸部がん、甲状腺がん、腎臓がん、脳がん、膠芽腫、縦隔膜腫瘍、縦隔膜リンパ節転移がん、血液がん、白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、リンパ腫、悪性リンパ腫、骨髄異形成症候群、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、孤立性骨髄腫、再生不良性貧血、脊髄性筋萎縮症、遺伝性疾患、遺伝性骨格疾患、遺伝性奇形症候群、常染色体劣性遺伝疾患、希少疾患、感染疾患、虚血性疾患、鼻ポリープ、副鼻腔炎、肥厚性瘢痕、ケロイド、免疫疾患、自己免疫疾患、感染性免疫疾患、ウイルス感染症、バクテリア感染症、関節リウマチ、糖尿病、糖尿病性合併症、足部潰瘍、神経障害、代謝症候群、腸疾患、アトピー、アレルギー、ループス、認知症、パーキンソン病、創傷疾患、裂傷疾患、皮膚疾患、蓐瘡、血管疾患、動脈疾患、静脈疾患、リンパ疾患、心血管疾患、虚血性心疾患、脳血管疾患、高血圧、脂質異常症、動脈硬化症、末梢血管疾患、および下肢動脈閉塞症からなる群より選択される少なくとも一つであってもよいが、これらに限定されない。

0215

以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。

0216

以下の実施例では、本発明の多孔性シリカ粒子は、DegradaBALL(商標登録番号40−1292208)と言及することがある。

0217

実施例1.多孔性シリカ粒子の製造
(1)粒子1の製造
1)小気孔粒子の製造
2L丸底フラスコ蒸留水DW)の960mLとMeOHの810mLを入れた。前記フラスコにCTABを7.88g入れた後、攪拌しながら1M NaOHの4.52mLを素早く入れた。10分間攪拌して均一な混合液を入れた後、TMOSの2.6mLを入れた。6時間攪拌して均一に混合した後、24時間熟成した。
その後、前記反応液を25℃で10分間8,000rpmで遠心分離して上澄み液を除去し、25℃で10分間8,000rpmで遠心分離し、エタノール及び蒸留水で交互に5回洗浄した。
その後、70℃のオーブンで乾燥し、1.5gの粉末状の小気孔多孔性シリカ粒子(気孔平均直径2nm、粒径200nm)を得た。

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