図面 (/)

この項目の情報は公開日時点(2020年9月10日)のものです。
また、この項目は機械的に抽出しているため、正しく解析できていない場合があります

図面 (1)

課題・解決手段

本明細書は、式Iの化合物及びその塩を開示する。また、式Iの化合物を含む組成物及び式Iの化合物を使用する方法も開示する。本開示の化合物は、既知抗生物質と組み合わせて試験した場合、その既知の抗生物質の最小阻止濃度下げ、細菌の細胞増殖阻害する。理論に拘束されるわけではないが、かかる化合物は、細菌の排出ポンプ複数可)を阻害することによってこうした作用を示すと考えられている。一実施形態は、本明細書に記載の式Iの化合物またはその薬理学的に許容される塩を含む医薬組成物、及び薬理学的に許容されるビヒクルを提供する。

概要

背景

抗生物質感染症治療において有効な手段とされている。しかしながら、細菌は、抗生物質の作用に打ち勝ついくつかの異なる機構発達させてきた。これらの耐性機構は、分子または抗生物質ファミリーなどに対して特異的であり得、またはかかる機構は非特異的でもあり得る。単一の細菌株に数種の耐性機構が存在し得、それらの機構は、抗生物質または抗生物質の組み合わせの作用に打ち勝つために、単独でも作用することも、または相乗的に作用することもある。具体的な機構としては、例えば、薬物の分解、酵素的修飾による薬物不活性化、及び薬物の標的の改変が含まれる。薬物耐性のさらなる機構には、細胞への抗生物質の輸送を低下させるか、または細胞から外側媒質への薬物排出を増加させることにより、標的への抗生物質到達を妨げるかまたは抑制するという機構が含まれる。これらの機構のいずれも、標的部位での薬物濃度を低下させることができ、本来ならかかる細菌細胞阻害するかまたは死滅させる抗生物質が1つ以上存在しても細菌の生存を可能にする。一部の細菌は、細胞壁(膜を含む)の低透過性と抗生物質の能動的排出を組み合わせて、両方の機構を利用する。抗生物質の排出は単一生物内の2つ以上のポンプにより媒介され得ること、及びほとんどすべての抗生物質はこの機構による耐性の対象となることが示されている。

これらの複数の耐性機構は広範囲に及んできており、抗菌治療の臨床使用を脅かしている。抗生物質耐性株の増加は、大病院及びケアセンターで特に顕著になってきている。耐性株増加の結果として、例えば、高い罹患率及び死亡率患者入院の長期化、ならびに治療費用の増大が挙げられる。したがって、細菌のこれらの耐性機構の1つ以上を阻害するための薬剤及び方法が必要とされている。

概要

本明細書は、式Iの化合物及びその塩を開示する。また、式Iの化合物を含む組成物及び式Iの化合物を使用する方法も開示する。本開示の化合物は、既知の抗生物質と組み合わせて試験した場合、その既知の抗生物質の最小阻止濃度下げ、細菌の細胞増殖を阻害する。理論に拘束されるわけではないが、かかる化合物は、細菌の排出ポンプ複数可)を阻害することによってこうした作用を示すと考えられている。一実施形態は、本明細書に記載の式Iの化合物またはその薬理学的に許容される塩を含む医薬組成物、及び薬理学的に許容されるビヒクルを提供する。なし

目的

したがって、一実施形態は、式I:



[式中、
Aは−C(=O)N(Ra1)−R1、−(C1−C3)アルキル−C(=O)N(Ra1)R1、−(C1−C3)アルキル−O−R1、−O−R1、−(C1−C3)アルキル−N(Ra1)−R1、−N(Ra1)−R1、またはR1であり、
Bは(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C3−C7)カルボシクリル、(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−、(C3−C7)カルボシクリル−(C2−C6)アルキニル−、アリール、アリール−(C1−C4)アルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(C1−C4)アルキル−、3〜7員単環式複素環、または3〜7員単環式複素環−(C1−C4)アルキル−であり、ここで、Bの任意の(C3−C7)カルボシクリル、(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−、(C3−C7)カルボシクリル−(C2−C6)アルキニル−、アリール、アリール−(C1−C4)アルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(C1−C4)アルキル−、3〜7員単環式複素環、または3〜7員単環式複素環−(C1−C4)アルキル−は任意選択で1つ以上のZ1基で置換され、
各R1は独立して、
(a)−NRb2Rc2、−NHNH2、−C(=NRa2)(NRb2Rc2)、−NRa2C(=NRa2)(Rd2)、及び−NRa2C(=NRa2)(NRb2Rc2)からなる群から選択される1つ以上の基で置換される(C1−C14)アルキルであり、ここで、(C1−C14)アルキルは任意選択で独立して1つ以上のハロ、(C1−C4)アルキルもしくは(C3−C7)カルボシクリルで置換されるか、または
(b)(C3−C7)カルボシクリル、(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−、4〜7員単環式ヘテロシクリル、または4〜7員単環式ヘテロシクリル−(C1−C4)アルキル−であり、ここで、各(C3−C7)カルボシクリルまたは(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−は、1つ以上のZ2またはZ3で独立して置換され、各4〜7員単環式ヘテロシクリルまたは4〜7員単環式ヘテロシクリル−(C1−C4)アルキル−は、独立して任意選択で1つ以上のZ2またはZ3で置換され、R1の任意の(C3−C7)カルボシクリル、(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−、4〜7員単環式ヘテロシクリル、または4〜7員単環式ヘテロシクリル−(C1−C4)アルキル−は、任意選択で独立して1つ以上のハロ、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルで置換され、
R2は水素、(C1−C4)アルキルまたはフェニル(C1−C3)アルキル−であり、ここで、フェニルは任意選択で1つ以上の(C1−C4)アルキル、−O(C1−C4)アルキル、ハロゲン、または−NO2で置換され、
R3は水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、アリール、−OH、またはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、任意選択で、ハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、及び(C1−C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換され、
R4は水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、アリール、−OH、またはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、任意選択で、ハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、及び(C1−C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換され、
R5は水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、アリール、−OH、またはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、任意選択で、ハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、及び(C1−C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換され、
R6は水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、アリール、−OH、またはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、任意選択で、ハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、及び(C1−C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換され、
各Z1は独立してハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、−CO2H、CO2H、ベンジルオキシ(−OCH2−フェニル)、または(C1−C4)ハロアルコキシであり、
各Z2は独立して−NRb3Rc3、−NHNH2、−C(=NRa3)(NRb3Rc3)、−NRa3C(=NRa3)(Rd3)、及び−NRa3C(=NRa3)(NRb3Rc3)からなる群から選択され、
各Z3は独立して1つ以上のZ2で置換され、任意選択で1つ以上のZ4で置換される−(C1−C6)アルキルであり、
各Z4は独立してハロまたは(C3−C7)カルボシクリルであり、
各Ra1は独立して水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり、
各Ra2は独立して水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり、
各Rb2及びRc2は独立して水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり、
Rd2は(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり、
各Ra3は独立して水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり、
各Rb3及びRc3は独立して水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり、かつ
Rd3は(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルである]
の化合物またはその塩を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

この技術が所属する分野

(分野番号表示ON)※整理標準化データをもとに当社作成

ライセンス契約や譲渡などの可能性がある特許掲載中! 開放特許随時追加・更新中 詳しくはこちら

請求項1

式I[式中、Aは−C(=O)N(Ra1)−R1、−(C1−C3)アルキル−C(=O)N(Ra1)R1、−(C1−C3)アルキル−O−R1、−O−R1、−(C1−C3)アルキル−N(Ra1)−R1、−N(Ra1)−R1、またはR1であり、Bは(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C3−C7)カルボシクリル、(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−、(C3−C7)カルボシクリル−(C2−C6)アルキニル−、アリール、アリール−(C1−C4)アルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(C1−C4)アルキル−、3〜7員単環式複素環、または3〜7員単環式複素環−(C1−C4)アルキル−であり、ここで、Bの任意の(C3−C7)カルボシクリル、(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−、(C3−C7)カルボシクリル−(C2−C6)アルキニル−、アリール、アリール−(C1−C4)アルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(C1−C4)アルキル−、3〜7員単環式複素環、または3〜7員単環式複素環−(C1−C4)アルキル−は任意選択で1つ以上のZ1基で置換され、各R1は独立して、(a)−NRb2Rc2、−NHNH2、−C(=NRa2)(NRb2Rc2)、−NRa2C(=NRa2)(Rd2)、及び−NRa2C(=NRa2)(NRb2Rc2)からなる群から選択される1つ以上の基で置換される(C1−C14)アルキルであり、ここで、(C1−C14)アルキルは任意選択で独立して1つ以上のハロ、(C1−C4)アルキルもしくは(C3−C7)カルボシクリルで置換されるか、または(b)(C3−C7)カルボシクリル、(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−、4〜7員単環式ヘテロシクリル、または4〜7員単環式ヘテロシクリル−(C1−C4)アルキル−であり、ここで、各(C3−C7)カルボシクリルまたは(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−は、1つ以上のZ2またはZ3で独立して置換され、各4〜7員単環式ヘテロシクリルまたは4〜7員単環式ヘテロシクリル−(C1−C4)アルキル−は、独立して任意選択で1つ以上のZ2またはZ3で置換され、R1の任意の(C3−C7)カルボシクリル、(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−、4〜7員単環式ヘテロシクリル、または4〜7員単環式ヘテロシクリル−(C1−C4)アルキル−は、任意選択で独立して1つ以上のハロ、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルで置換され、R2は水素、(C1−C4)アルキルまたはフェニル(C1−C3)アルキル−であり、ここで、前記フェニルは任意選択で1つ以上の(C1−C4)アルキル、−O(C1−C4)アルキル、ハロゲン、または−NO2で置換され、R3は水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、アリール、−OH、またはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは、任意選択で、ハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、及び(C1−C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換され、R4は水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、アリール、−OH、またはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは、任意選択で、ハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、及び(C1−C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換され、R5は水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、アリール、−OH、またはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは、任意選択で、ハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、及び(C1−C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換され、R6は水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、アリール、−OH、またはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは、任意選択で、ハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、及び(C1−C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換され、各Z1は独立してハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、−CO2H、ベンジルオキシ、または(C1−C4)ハロアルコキシであり、各Z2は独立して−NRb3Rc3、−NHNH2、−C(=NRa3)(NRb3Rc3)、−NRa3C(=NRa3)(Rd3)、及び−NRa3C(=NRa3)(NRb3Rc3)からなる群から選択され、各Z3は独立して1つ以上のZ2で置換され、任意選択で1つ以上のZ4で置換される−(C1−C6)アルキルであり、各Z4は独立してハロまたは(C3−C7)カルボシクリルであり、各Ra1は独立して水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり、各Ra2は独立して水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり、各Rb2及びRc2は独立して水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり、Rd2は(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり、各Ra3は独立して水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり、各Rb3及びRc3は独立して水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり、かつRd3は(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルである]の化合物またはその塩。

請求項2

Aは−C(=O)N(Ra1)−R1、−(C1−C3)アルキル−C(=O)N(Ra1)R1、−(C1−C3)アルキル−O−R1、−O−R1、−(C1−C3)アルキル−N(Ra1)−R1、−N(Ra1)−R1、またはR1であり、Bは(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C3−C7)カルボシクリル、(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−、アリール、アリール−(C1−C4)アルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(C1−C4)アルキル−、3〜7員単環式複素環、または3〜7員単環式複素環−(C1−C4)アルキル−であり、ここで、Bの任意の(C3−C7)カルボシクリル、(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−、アリール、アリール−(C1−C4)アルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(C1−C4)アルキル−、3〜7員単環式複素環、または3〜7員単環式複素環−(C1−C4)アルキル−は任意選択で1つ以上のZ1基で置換され、各R1は独立して、(a)−NRb2Rc2、−NHNH2、−C(=NRa2)(NRb2Rc2)、−NRa2C(=NRa2)(Rd2)、及び−NRa2C(=NRa2)(NRb2Rc2)からなる群から選択される1つ以上の基で置換される(C1−C14)アルキルであり、ここで、(C1−C14)アルキルは任意選択で独立して1つ以上の(C1−C4)アルキルもしくは(C3−C7)カルボシクリルで置換されるか、または(b)(C3−C7)カルボシクリル、(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−、4〜7員単環式ヘテロシクリル、または4〜7員単環式ヘテロシクリル−(C1−C4)アルキル−であり、ここで、各(C3−C7)カルボシクリルまたは(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−は、Zと、1つ以上のZで置換される−(C1−C6)アルキルとからなる群から選択される1つ以上の基で独立して置換され、各4〜7員単環式ヘテロシクリルまたは4〜7員単環式ヘテロシクリル−(C1−C4)アルキル−は、独立して任意選択で、Zと、1つ以上のZで置換される−(C1−C6)アルキルとからなる群から選択される1つ以上の基で置換され、各Zは−NRb3Rc3、−NHNH2、−C(=NRa3)(NRb3Rc3)、−NRa3C(=NRa3)(Rd3)、及び−NRa3C(=NRa3)(NRb3Rc3)からなる群から独立して選択され、各(C3−C7)カルボシクリル、(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−、4〜7員単環式ヘテロシクリル、または4〜7員単環式ヘテロシクリル−(C1−C4)アルキル−は、任意選択で、1つ以上の(C1−C4)アルキルで独立して置換され、R2は水素、(C1−C4)アルキルまたはフェニル(C1−C3)アルキル−であり、ここで、前記フェニルは任意選択で1つ以上の(C1−C4)アルキル、−O(C1−C4)アルキル、ハロゲン、または−NO2で置換され、R3は水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは、任意選択で、ハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、及び(C1−C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換され、R4は水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは、任意選択で、ハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、及び(C1−C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換され、R5は水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは、任意選択で、ハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、及び(C1−C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換され、R6は水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは、任意選択で、ハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、及び(C1−C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換され、各Z1は独立してハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、または(C1−C4)ハロアルコキシであり、各Ra1は独立して水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり、各Ra2は独立して水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり、各Rb2及びRc2は独立して水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり、Rd2は(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり、各Ra3は独立して水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり、各Rb3及びRc3は独立して水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり、かつRd3は(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルである、請求項1に記載の化合物またはその塩。

請求項3

Aは−C(=O)N(Ra1)−R1である、請求項1または2に記載の化合物またはその塩。

請求項4

Ra1は水素である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。

請求項5

R2は水素または(C1−C6)アルキルである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物または塩。

請求項6

R2は水素である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物または塩。

請求項7

式Iaの化合物またはその塩である、請求項1または2に記載の化合物または塩。

請求項8

R3は水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、−OH、または(C1−C4)ハロアルコキシである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物または塩。

請求項9

R3は水素、OHまたはメトキシである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物または塩。

請求項10

R4は水素、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは、任意選択で、ハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、及び(C1−C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物または塩。

請求項11

R4は水素またはフェニルであり、ここで、前記フェニルは、任意選択で、ハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、及び(C1−C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物または塩。

請求項12

R4は水素またはフェニルであり、ここで、前記フェニルは任意選択で1つ以上のハロで置換される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物または塩。

請求項13

R4は4−フルオロフェニルまたは水素である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物または塩。

請求項14

R5は水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、またはフェニルであり、ここで、前記フェニルは、任意選択で、ハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、及び(C1−C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換される、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物または塩。

請求項15

R5は水素、4−フルオロフェニル、フェニル、または3,5−ジメチルフェニルである、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物または塩。

請求項16

R6は水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、または(C1−C4)ハロアルコキシである、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物または塩。

請求項17

R6は水素である、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物または塩。

請求項18

Bは(C3−C7)カルボシクリル、(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−、(C3−C7)カルボシクリル−(C2−C6)アルキニル、アリール、アリール−(C1−C4)アルキル−、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−(C1−C4)アルキル−であり、ここで、Bの任意の(C3−C7)カルボシクリル、(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−、(C3−C7)カルボシクリル−(C2−C6)アルキニル、アリール、アリール−(C1−C4)アルキル−、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−(C1−C4)アルキル−は、任意選択で、1つ以上のZ1基で置換される、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物または塩。

請求項19

Bは(C3−C7)カルボシクリル、(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−、(C3−C7)カルボシクリル−(C2−C4)アルキニル、アリール、アリール−(C1−C4)アルキル−、またはヘテロアリールであり、ここで、Bの任意の(C3−C7)カルボシクリル、アリール、アリール−(C1−C4)アルキル−、またはヘテロアリールは、任意選択で、1つ以上のZ1基で置換される、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物または塩。

請求項20

Bは(C3−C7)カルボシクリル、(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−、(C3−C7)カルボシクリル−(C2−C6)アルキニル、フェニル、フェニル−(C1−C4)アルキル−、または5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、Bの任意の(C3−C7)カルボシクリル、(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−、(C3−C7)カルボシクリル−(C2−C6)アルキニル、フェニル、フェニル−(C1−C4)アルキル−、または5〜6員ヘテロアリールは、任意選択で、1つ以上のZ1基で置換される、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物または塩。

請求項21

Bは(C3−C7)カルボシクリル、フェニル、フェニル−(C1−C4)アルキル−、または5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、Bの任意の(C3−C7)カルボシクリル、フェニル、フェニル−(C1−C4)アルキル−、または5〜6員ヘテロアリールは、任意選択で、1つ以上のZ1基で置換される、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物または塩。

請求項22

Bは(C3−C7)カルボシクリル、フェニル、フェニル−(C1−C4)アルキル−、(C3−C7)カルボシクリルエチニル、(C3−C7)カルボシクリルエチル、または6員ヘテロアリールであり、ここで、Bの任意の(C3−C7)カルボシクリル、フェニル、フェニル−(C1−C4)アルキル−、C3−C7)カルボシクリルエチニル、(C3−C7)カルボシクリルエチル、または6員ヘテロアリールは、任意選択で、1つ以上のZ1基で置換される、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物または塩。

請求項23

Bは(C3−C7)カルボシクリル、フェニル、フェニル−(CH2)−、(C3−C7)カルボシクリルエチニル、(C3−C7)カルボシクリルエチルまたはピリジニルであり、ここで、Bの任意のフェニル、フェニル−(CH2)−、C3−C7)カルボシクリルエチニル、(C3−C7)カルボシクリルエチルまたはピリジニルは、任意選択で、1つ以上のZ1基で置換される、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物または塩。

請求項24

各Z1は独立してハロ、−OH、−CO2H、ベンジルオキシ、または(C1−C4)ハロアルキルである、請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物または塩。

請求項25

Bは4−フルオロフェニル、シクロプロピルベンジルピリジン−4−イル、4−ヒドロキシフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−カルボキシフェニル、3−ベンジルオキシフェニル、3−ヒドロキシフェニル、フェニル、3,5−ジメチルフェニル、2−シクロプロピルエチニル、または2−シクロプロピルエチルである、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物または塩。

請求項26

R1は、−NRb2Rc2から独立して選択される1つ以上の基で置換される(C1−C14)アルキルであり、ここで、前記(C1−C14)アルキルは、任意選択で、1つ以上の(C3−C7)カルボシクリルで置換される、請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物または塩。

請求項27

R1は、−NRb2Rc2から独立して選択される1つ以上の基で置換される(C2−C10)アルキルであり、ここで、前記(C2−C10)アルキルは、任意選択で、1つ以上の(C3−C7)カルボシクリルで置換される、請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物または塩。

請求項28

R1は、−NRb2Rc2から独立して選択される2つ以上の基で置換される(C4−C8)アルキルである、請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物または塩。

請求項29

Rb2及びRc2はそれぞれ水素である、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物または塩。

請求項30

R1は4〜7員単環式ヘテロシクリル−(C1−C4)アルキル−であり、ここで、前記4〜7員単環式ヘテロシクリル−(C1−C4)アルキル−は、Z2と、1つ以上のZ2で置換される−(C1−C6)アルキルとからなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換され、各Z2は、−NRb3Rc3、−NHNH2、−C(=NRa3)(NRb3Rc3)、−NRa3C(=NRa3)(Rd3)、及び−NRa3C(=NRa3)(NRb3Rc3)からなる群から独立して選択され、前記4〜7員単環式ヘテロシクリル−(C1−C4)アルキル−は、任意選択で、1つ以上の(C1−C6)アルキルで置換される、請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物または塩。

請求項31

R1は4〜7員単環式ヘテロシクリル−(C1−C4)アルキル−であり、ここで、前記4〜7員単環式ヘテロシクリル−(C1−C4)アルキル−は、Z2と、1つ以上のZ2で置換される(C1−C6)アルキルとからなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換され、ここで、各Z2は独立して−NRb3Rc3であり、前記4〜7員単環式ヘテロシクリル−(C1−C4)アルキル−は、任意選択で、1つ以上の(C1−C6)アルキルで置換される、請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物または塩。

請求項32

R1はピロリジニル−(C1−C4)アルキル−であり、ここで、前記ピロリジニル−(C1−C4)アルキル−は、Z2と、1つ以上のZ2で置換される−(C1−C6)アルキルとからなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換され、ここで、各Z2は独立して−NRb3Rc3であり、ピロリジニル−(C1−C4)アルキル−は、任意選択で、1つ以上の(C1−C6)アルキルで独立して置換される、請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物または塩。

請求項33

R1はピロリジニル−(CH2)−であり、ここで、前記ピロリジニル−(CH2)−は、Z2と、1つ以上のZ2で置換される−(C1−C6)アルキルとからなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換され、ここで、各Z2は独立して−NRb3Rc3であり、前記ピロリジニル−(CH2)−は任意選択で1つ以上の(C1−C6)アルキルで独立して置換される、請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物または塩。

請求項34

R1はピロリジニル−(CH2)−であり、ここで、前記ピロリジニル−(CH2)−はピロリジニル上で、1つ以上の−NRb3Rc3で置換される(C1−C6)アルキルで置換される、請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物または塩。

請求項35

Rb3及びRc3はそれぞれ水素である、請求項1〜25または請求項30〜34のいずれか1項に記載の化合物または塩。

請求項36

R1はである、請求項1〜35のいずれか1項に記載の化合物または塩。

請求項37

Aはである、請求項1〜35のいずれか1項に記載の化合物または塩。

請求項38

またはその塩である、請求項1に記載の化合物または塩。

請求項39

である、請求項1に記載の塩。

請求項40

請求項1〜39のいずれか1項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩と、薬理学的に許容されるビヒクルとを含む医薬組成物

請求項41

請求項1〜39のいずれか1項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩と、1つ以上の抗菌剤と、薬理学的に許容されるビヒクルとを含む医薬組成物。

請求項42

動物における細菌の排出ポンプ阻害する方法であって、請求項1〜39のいずれか1項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を前記動物に投与することを含む、前記方法。

請求項43

請求項1〜39のいずれか1項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩及び1つ以上の抗菌剤を動物に同時投与することを含む、前記動物の細菌感染治療または予防する方法。

請求項44

前記動物は細菌に感染している、請求項42または請求項43に記載の方法。

請求項45

前記細菌感染はグラム陰性細菌株による感染である、請求項44に記載の方法。

請求項46

前記グラム陰性細菌株は、Acinetobacterbaumannii、Acinetobactercalcoaceticus、Acinetobacterhaemolyticus、Acinetobacterlwoffi、Actinobacillusactinomycetemcomitans、Aeromonashydrophilia、Aggregatibacteractinomycetemcomitans、Agrobacteriumtumefaciens、Bacteroidesdistasonis、Bacteroideseggerthii、Bacteroidesforsythus、Bacteroidesfragilis、Bacteroidesovalus、Bacteroidessplanchnicus、Bacteroidesthetaiotaomicron、Bacteroidesuniformis、Bacteroidesvulgatus、Bordetellabronchiseptica、Bordetellaparapertussis、Bordetellapertussis、Borreliaburgdorferi、Branhamellacatarrhalis、Burkholderiacepacia、Campylobactercoli、Campylobacterfetus、Campylobacterjejuni、Caulobactercrescentus、Chlamydiatrachomatis、Citrobacterdiversus、Citrobacterfreundii、Enterobacteraerogenes、Enterobacterasburiae、Enterobactercloacae、Enterobactersakazakii、Escherchiacoli、Francisellatularensis、Fusobacteriumnucleatum、Gardnerellavaginalis、Haemophilusducreyi、Haemophilushaemolyticus、Haemophilusinfluenzae、Haemophilusparahaemolyticus、Haemophilusparainfluenzae、Helicobacterpylori、Kingelladenitrificans、Kingellaindologenes、Kingellakingae、Kingellaoralis、Klebsiellaoxytoca、Klebsiellapneumoniae、Klebsiellarhinoscleromatis、Legionellapneumophila、Listeriamonocytogenes、Moraxellabovis、Moraxellacatarrhalis、Moraxellalacunata、Morganellamorganii、Neisseriagonorrhoeae、Neisseriameningitidis、Pantoeaagglomerans、Pasteurellacanis、Pasteurellahaemolytica、Pasteurellamultocida、Pasteurellatularensis、Porphyromonasgingivalis、Proteusmirabilis、Proteusvulgaris、Providenciaalcalifaciens、Providenciarettgeri、Providenciastuartii、Pseudomonasacidovorans、Pseudomonasaeruginosa、Pseudomonasalcaligenes、Pseudomonasfluorescens、Pseudomonasputida、Salmonellaenteriditis、Salmonellaparatyphi、Salmonellatyphi、Salmonellatyphimurium、Serratiamarcescens、Shigelladysenteriae、Shigellajlexneri、Shigellasonnei、Stenotrophomonasmaltophilla、Veillonellaparvula、Vibriocholerae、Vibrioparahaemolyticus、Yersiniaenterocolitica、Yersiniaintermedia、Yersiniapestis及びYersiniapseudotuberculosisからなる群から選択される、請求項45に記載の方法。

請求項47

前記細菌感染はグラム陽性細菌株による感染である、請求項44に記載の方法。

請求項48

前記グラム陽性細菌株は、Actinomycesnaeslundii、Actinomycesviscosus、Bacillusanthracis、Bacilluscereus、Bacillussubtilis、Clostridiumdifficile、Corynebacteriumdiphtheriae、Corynebacteriumulcerans、Enterococcusfaecalis、Enterococcusfaecium、Micrococcusluteus、Mycobacteriumavium、Mycobacteriumintracellulare、Mycobacteriumleprae、Mycobacteriumtuberculosis、Propionibacteriumacnes、Staphylococcusaureus、Staphylococcusepidermidis、Staphylococcushaemolyticus、Staphylococcushominis、Staphylococcushyicus、Staphylococcusintermedius、Staphylococcussaccharolyticus、Staphylococcussaprophyticus、Streptococcusagalactiae、Streptococcusmutans、Streptococcuspneumoniae、Streptococcuspyogenes、Streptococcussalivarius及びStreptococcussanguisからなる群から選択される、請求項47に記載の方法。

請求項49

薬物療法で使用するための、請求項1〜39のいずれか1項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。

請求項50

細菌感染の前記治療のために細菌の排出ポンプを予防的または治療的に阻害する、請求項1〜39のいずれか1項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。

請求項51

前記細菌感染の予防的または治療的処置のために1つ以上の抗菌剤と併用される、請求項1〜39のいずれか1項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。

請求項52

細菌の排出ポンプを阻害する医薬品を調製するための、請求項1〜39のいずれか1項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。

請求項53

動物の細菌感染を治療する医薬品を調製するための、請求項1〜39のいずれか1項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。

技術分野

0001

関連出願
本出願は、2017年5月26日に提出された米国仮特許出願第62/511,851号及び2017年6月21日に提出された米国仮特許出願第62/523,156号に対する優先権を主張するものである。これらの出願各々の全記載内容は、本明細書で参照することにより本明細書に組み込まれる。

背景技術

0002

抗生物質感染症治療において有効な手段とされている。しかしながら、細菌は、抗生物質の作用に打ち勝ついくつかの異なる機構発達させてきた。これらの耐性機構は、分子または抗生物質ファミリーなどに対して特異的であり得、またはかかる機構は非特異的でもあり得る。単一の細菌株に数種の耐性機構が存在し得、それらの機構は、抗生物質または抗生物質の組み合わせの作用に打ち勝つために、単独でも作用することも、または相乗的に作用することもある。具体的な機構としては、例えば、薬物の分解、酵素的修飾による薬物不活性化、及び薬物の標的の改変が含まれる。薬物耐性のさらなる機構には、細胞への抗生物質の輸送を低下させるか、または細胞から外側媒質への薬物排出を増加させることにより、標的への抗生物質到達を妨げるかまたは抑制するという機構が含まれる。これらの機構のいずれも、標的部位での薬物濃度を低下させることができ、本来ならかかる細菌細胞阻害するかまたは死滅させる抗生物質が1つ以上存在しても細菌の生存を可能にする。一部の細菌は、細胞壁(膜を含む)の低透過性と抗生物質の能動的排出を組み合わせて、両方の機構を利用する。抗生物質の排出は単一生物内の2つ以上のポンプにより媒介され得ること、及びほとんどすべての抗生物質はこの機構による耐性の対象となることが示されている。

0003

これらの複数の耐性機構は広範囲に及んできており、抗菌治療の臨床使用を脅かしている。抗生物質耐性株の増加は、大病院及びケアセンターで特に顕著になってきている。耐性株増加の結果として、例えば、高い罹患率及び死亡率患者入院の長期化、ならびに治療費用の増大が挙げられる。したがって、細菌のこれらの耐性機構の1つ以上を阻害するための薬剤及び方法が必要とされている。

課題を解決するための手段

0004

本開示の化合物は、既知の抗生物質と組み合わせて試験した場合、その既知の抗生物質の最小阻止濃度下げ、細菌の細胞増殖を阻害する。理論に拘束されるわけではないが、かかる化合物は、細菌の排出ポンプ複数可)を阻害することによってこうした作用を示すと考えられている。

0005

したがって、一実施形態は、式I:



[式中、
Aは−C(=O)N(Ra1)−R1、−(C1−C3)アルキル−C(=O)N(Ra1)R1、−(C1−C3)アルキル−O−R1、−O−R1、−(C1−C3)アルキル−N(Ra1)−R1、−N(Ra1)−R1、またはR1であり、
Bは(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C3−C7)カルボシクリル、(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−、(C3−C7)カルボシクリル−(C2−C6)アルキニル−、アリール、アリール−(C1−C4)アルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(C1−C4)アルキル−、3〜7員単環式複素環、または3〜7員単環式複素環−(C1−C4)アルキル−であり、ここで、Bの任意の(C3−C7)カルボシクリル、(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−、(C3−C7)カルボシクリル−(C2−C6)アルキニル−、アリール、アリール−(C1−C4)アルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(C1−C4)アルキル−、3〜7員単環式複素環、または3〜7員単環式複素環−(C1−C4)アルキル−は任意選択で1つ以上のZ1基で置換され、
各R1は独立して、
(a)−NRb2Rc2、−NHNH2、−C(=NRa2)(NRb2Rc2)、−NRa2C(=NRa2)(Rd2)、及び−NRa2C(=NRa2)(NRb2Rc2)からなる群から選択される1つ以上の基で置換される(C1−C14)アルキルであり、ここで、(C1−C14)アルキルは任意選択で独立して1つ以上のハロ、(C1−C4)アルキルもしくは(C3−C7)カルボシクリルで置換されるか、または
(b)(C3−C7)カルボシクリル、(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−、4〜7員単環式ヘテロシクリル、または4〜7員単環式ヘテロシクリル−(C1−C4)アルキル−であり、ここで、各(C3−C7)カルボシクリルまたは(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−は、1つ以上のZ2またはZ3で独立して置換され、各4〜7員単環式ヘテロシクリルまたは4〜7員単環式ヘテロシクリル−(C1−C4)アルキル−は、独立して任意選択で1つ以上のZ2またはZ3で置換され、R1の任意の(C3−C7)カルボシクリル、(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−、4〜7員単環式ヘテロシクリル、または4〜7員単環式ヘテロシクリル−(C1−C4)アルキル−は、任意選択で独立して1つ以上のハロ、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルで置換され、
R2は水素、(C1−C4)アルキルまたはフェニル(C1−C3)アルキル−であり、ここで、フェニルは任意選択で1つ以上の(C1−C4)アルキル、−O(C1−C4)アルキル、ハロゲン、または−NO2で置換され、
R3は水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、アリール、−OH、またはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、任意選択で、ハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、及び(C1−C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換され、
R4は水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、アリール、−OH、またはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、任意選択で、ハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、及び(C1−C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換され、
R5は水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、アリール、−OH、またはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、任意選択で、ハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、及び(C1−C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換され、
R6は水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、アリール、−OH、またはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、任意選択で、ハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、及び(C1−C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換され、
各Z1は独立してハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、−CO2H、CO2H、ベンジルオキシ(−OCH2−フェニル)、または(C1−C4)ハロアルコキシであり、
各Z2は独立して−NRb3Rc3、−NHNH2、−C(=NRa3)(NRb3Rc3)、−NRa3C(=NRa3)(Rd3)、及び−NRa3C(=NRa3)(NRb3Rc3)からなる群から選択され、
各Z3は独立して1つ以上のZ2で置換され、任意選択で1つ以上のZ4で置換される−(C1−C6)アルキルであり、
各Z4は独立してハロまたは(C3−C7)カルボシクリルであり、
各Ra1は独立して水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり、
各Ra2は独立して水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり、
各Rb2及びRc2は独立して水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり、
Rd2は(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり、
各Ra3は独立して水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり、
各Rb3及びRc3は独立して水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり、かつ
Rd3は(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルである]
の化合物またはその塩を提供する。

0006

一実施形態は、本明細書に記載の式Iの化合物またはその薬理学的に許容される塩を含む医薬組成物、及び薬理学的に許容されるビヒクルを提供する。

0007

一実施形態は、本明細書に記載の式Iの化合物またはその薬理学的に許容される塩を含む医薬組成物、1つ以上の抗菌剤及び薬理学的に許容されるビヒクルを提供する。

0008

一実施形態は、本明細書に記載する式Iの化合物またはその薬理学的に許容される塩を動物投与することを含む、動物(例えば、ヒトなどの哺乳類)において細菌の排出ポンプを阻害する方法を提供する。

0009

一実施形態は、本明細書に記載する式Iの化合物またはその薬理学的に許容される塩を、それを必要とする動物に投与することを含む、動物(例えば、ヒトなどの哺乳類)において細菌の排出ポンプを阻害する方法を提供する。

0010

一実施形態は、本明細書に記載する式Iの化合物またはその薬理学的に許容される塩及び1つ以上の抗菌剤を動物に同時投与することを含む、動物(例えば、ヒトなどの哺乳類)の細菌感染を治療または予防する方法を提供する。

0011

一実施形態は、本明細書に記載する式Iの化合物またはその薬理学的に許容される塩及び1つ以上の抗菌剤を、それを必要とする動物に同時投与することを含む、動物(例えば、ヒトなどの哺乳類)の細菌感染を治療または予防する方法を提供する。

0012

一実施形態は、本明細書に記載する式Iの化合物またはその薬理学的に許容される塩を細菌感染した動物に投与することを含む、動物(例えば、ヒトなどの哺乳類)において細菌の排出ポンプを阻害する方法を提供する。

0013

一実施形態は、本明細書に記載する式Iの化合物またはその薬理学的に許容される塩及び1つ以上の抗菌剤を細菌に感染している動物に同時投与することを含む、動物(例えば、ヒトなどの哺乳類)の細菌感染を治療または予防する方法を提供する。

0014

一実施形態は、薬物療法で使用するための本明細書に記載する式Iの化合物またはその薬理学的に許容される塩を提供する。

0015

一実施形態は、細菌感染を治療するために細菌の排出ポンプを予防的または治療的に阻害する、本明細書に記載する式Iの化合物またはその薬理学的に許容される塩を提供
する。

0016

一実施形態は、細菌感染の予防的または治療的処置用の1つ以上の抗菌剤と併用される、本明細書に記載する式Iの化合物またはその薬理学的に許容される塩を提供する。

0017

一実施形態は、細菌の排出ポンプを阻害する医薬品を調製するための、本明細書に記載する式Iの化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用を提供する。

0018

一実施形態は、動物(例えば、ヒトなどの哺乳類)の細菌感染を治療する医薬品を調製するための、本明細書に記載する式Iの化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用を提供する。

0019

一実施形態は、動物(例えば、ヒトなどの哺乳類)の細菌感染を治療する1つ以上の抗菌剤と併用される医薬品を調製するための、本明細書に記載する式Iの化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用を提供する。

0020

一実施形態は、式Iの化合物またはその塩の調製に有用な、本明細書に開示のプロセス及び中間体を提供する。

0021

特に明記しない限り、以下の定義を使用する。ハロまたはハロゲンは、フルオロクロロ、ブロモ、またはヨードである。アルキル及びアルコキシ等は直鎖の基も分岐鎖の基も表すが、プロピルのような個々のラジカルへの言及は、直鎖ラジカルのみを包含する(イソプロピルのような分岐鎖異性体は個別に言及される)。

0022

本明細書で使用する場合、a及びbが整数である「(Ca−Cb)アルキル」という用語は、a個からb個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキルラジカルを指す。したがって、例えば、aが1、bが6の場合、かかる用語には、メチルエチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチルイソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル及びn−ヘキシルが含まれる。

0023

本明細書で使用する場合、用語「アリール」とは、環原子炭素である単一芳香環または縮合多環系を指す。例えば、アリール基は、6〜10個の炭素原子または6〜12個の炭素原子を有し得る。アリールにはフェニルラジカルが含まれる。アリールには、約9〜12個の炭素原子または9〜10個の炭素原子を有する縮合多環系(例えば、2つの環を含む環系)で、少なくとも1つの環が芳香環であるものも含まれる。そのような縮合多環系は、任意選択で、かかる縮合多環系の任意のシクロアルキル部分上で1つ以上の(例えば、1つまたは2つ)のオキソ基で置換されてよい。上記で定義したような縮合多環系の結合点は、環のアリール部分またはシクロアルキル部分など、環系のいずれの位置でも可能であることを理解されるべきである。典型的なアリール基には、フェニル基インデニル基ナフチル基、1,2,3,4−テトラヒドロナフチル基、アントラセニル基等が挙げられるが、これに限定されるものではない。

0024

本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」とは、単一芳香環または縮合多環系を指す。かかる用語には、環内に炭素原子が約1〜6個、ならびに酸素窒素及び硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子が約1〜4個の単一芳香環が含まれる。環が芳香環である限りは、硫黄原子及び窒素原子酸化形態で存在してもよい。そのような環には、ピリジル環ピリミジニル環オキサゾリル環またはフリル環が挙げられるが、これに限定されるものではない。かかる用語には、上記で定義したようなヘテロアリール基が、1つ以上のヘテロアリール(例えば、ナフチリジニル)、複素環、(例えば、1,2,3,4−テトラヒドロナフチリジニル)、シクロアルキル(例えば、5,6,7,8−テトラヒドロキノリル)またはアリール(例えば、インダゾリル)と縮合して縮合多環系を形成することができる、縮合多環系(例えば、2つの環を含む環系)も含まれる。そのような縮合多環系は、任意選択で、縮合環のシクロアルキル部分または複素環部分で1つ以上の(例えば、1つまたは2つ)のオキソ基で置換されてよい。一実施形態では、単環式または二環式のヘテロアリールは、1〜9個の炭素原子及び1〜4個のヘテロ原子を含む5〜10個の環原子を有する。縮合多環系の結合点(上記ヘテロアリールについての定義と同様)は、縮合多環系のヘテロアリール部分、複素環部分、アリール部分またはシクロアルキル部分など、縮合多環系の任意の位置においてであっても、また炭素原子及びヘテロ原子(例えば、窒素)など、縮合多環系の任意の適切な原子においてであっても可能であることを理解されるべきである。例示的なヘテロアリールには、ピリジルピロリル、ピラジニルピリミジニルピリダジニルピラゾリルチエニルインドリルイミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フリル、オキサジアゾリルチアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリルベンゾオキサゾリル、インダゾリル、キノキサリル、キナゾリル、5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリニルベンゾフラニルベンゾイミダゾリル及びチアフテニルが挙げられるが、これに限定されるものではない。

0025

本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクリル」または「複素環」とは、単一の飽和または部分的不飽和の環または縮合多環系を指す。かかる用語には、環内に炭素原子が約1〜6個、ならびに酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子が約1〜3個の単一の飽和または部分的不飽和の環(例えば、3員、4員、5員、6員または7員の環)が含まれる。環は1つ以上の(例えば、1つ、2つまたは3つ)のオキソ基で置換されてよく、硫黄原子及び窒素原子はその酸化形態で存在してもよい。そのような環には、アゼチジニル、テトラヒドロフラニルまたはピペリジニルが挙げられるが、これに限定されるものではない。複素環での結合点は、その複素環の適切な原子のいずれにおいても可能である。例示的複素環には、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニルチオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピラニル及びテトラヒドロチオピラニルが挙げられるが、これに限定されるものではないことを理解されるべきである。

0026

用語「ハロアルキル」には、1つ以上の(例えば、1つ、2つ、3つ、または4つ)のハロ基で置換される、本明細書で定義するアルキル基が含まれる。一つの具体的ハロアルキルは「(C1−C6)ハロアルキル」である。

0027

用語シクロアルキル、炭素環、またはカルボシクリルには、飽和及び部分的不飽和の炭素環系が含まれる。一実施形態では、シクロアルキルは単環式炭素環である。そのようなシクロアルキルには、「(C3−C7)カルボシクリル」及び「(C3−C8)シクロアルキル」が含まれる。

0028

ラジカル、置換基、及び範囲についての下掲の具体的値は説明のみを目的としており、そのラジカル及び置換基について定義された他の値または定義された範囲内の他の値を除外するものではない。

0029

具体的には、(C1−C6)アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ペンチル、3−ペンチル、またはヘキシルであり得、(C1−C6)アルコキシはメトキシエトキシプロポキシイソプロポキシブトキシイソブトキシ、sec−ブトキシ、ペントキシ、3−ペントキシ、またはヘキシルオキシであり得、(C3−C8)シクロアルキルはシクロプロピルシクロブチルシクロペンチル、またはシクロヘキシルであり得、(C1−C6)ハロアルキルはヨードメチルブロモメチルクロロメチルフルオロメチルトリフルオロメチル、2−クロロエチル、2−フルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、またはペンタフルオロエチルであり得、アリールはフェニル、インデニル、またはナフチルであり得、ヘテロアリールはフリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾイル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、ピリジル、(またはそのN−酸化物)、チエニル、ピリミジニル(またはそのN−酸化物)、インドリル、イソキノリル(またはそのN−酸化物)またはキノリル(またはそのN−酸化物)であり得る。

0030

以下に記載される実施形態は、式I及びその下位の式すべて(例えば、式Ia)の化合物についてであると理解される。2つ以上の実施形態を組み合わせてよいことを理解されるべきである。

0031

一実施形態では、Aは−C(=O)N(Ra1)−R1である。

0032

一実施形態では、Ra1は水素である。

0033

一実施形態では、R2は水素または(C1−C6)アルキルである。

0034

一実施形態では、R2は水素である。

0035

一実施形態では、式Iの化合物は式Ia



の化合物またはその塩である。

0036

一実施形態では、R3は水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、または(C1−C4)ハロアルコキシである。

0037

一実施形態では、R3は水素である。

0038

一実施形態では、R3は水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、−OH、または(C1−C4)ハロアルコキシである。

0039

一実施形態では、R3は水素または−OHである。

0040

一実施形態では、R3は水素、−OH、またはメトキシである。

0041

一実施形態では、R4は水素、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、かかるアリールまたはヘテロアリールは、任意選択で、ハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、及び(C1−C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換される。

0042

一実施形態では、R4はフェニルであり、ここで、かかるフェニルは、任意選択で、ハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、及び(C1−C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換される。

0043

一実施形態では、R4はフェニルであり、ここで、かかるフェニルは任意選択で1つ以上のハロで置換される。

0044

一実施形態では、R4は4−フルオロフェニルである。

0045

一実施形態では、R4は水素またはフェニルであり、ここで、かかるフェニルは、任意選択で、ハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、及び(C1−C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換される。

0046

一実施形態では、R4は水素またはフェニルであり、ここで、かかるフェニルは任意選択で1つ以上のハロで置換される。

0047

一実施形態では、R4は4−フルオロフェニルまたは水素である。

0048

一実施形態では、R5は水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、または(C1−C4)ハロアルコキシである。

0049

一実施形態では、R5は水素である。

0050

一実施形態では、R5は水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、またはフェニルであり、ここで、かかるフェニルは、任意選択で、ハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、及び(C1−C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換される。

0051

一実施形態では、R5は水素またはフェニルであり、ここで、かかるフェニルは、任意選択で、ハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、及び(C1−C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換される。

0052

一実施形態では、R5は水素またはフェニルであり、ここで、かかるフェニルは、任意選択で、ハロ及び(C1−C4)アルキルからなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換される。

0053

一実施形態では、R5は水素、4−フルオロフェニル、フェニル、または3,5−ジメチルフェニルである。

0054

一実施形態では、R6は水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、または(C1−C4)ハロアルコキシである。

0055

一実施形態では、R6は水素である。

0056

一実施形態では、Bは(C3−C7)カルボシクリル、(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−、アリール、アリール−(C1−C4)アルキル−、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−(C1−C4)アルキル−であり、ここで、Bの任意のC3−C7)カルボシクリル、(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−、アリール、アリール−(C1−C4)アルキル−、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−(C1−C4)アルキル−は、任意選択で、1つ以上のZ1基で置換される。

0057

一実施形態では、Bは(C3−C7)カルボシクリル、アリール、アリール−(C1−C4)アルキル−、またはヘテロアリールであり、ここで、Bの任意の(C3−C7)カルボシクリル、アリール、アリール−(C1−C4)アルキル−、またはヘテロアリールは、任意選択で、1つ以上のZ1基で置換される。

0058

一実施形態では、Bは(C3−C7)カルボシクリル、フェニル、フェニル−(C1−C4)アルキル−、または5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、Bの任意の(C3−C7)カルボシクリル、フェニル、フェニル−(C1−C4)アルキル−、または5〜6員ヘテロアリールは、任意選択で、1つ以上のZ1基で置換される。

0059

一実施形態では、Bは(C3−C7)カルボシクリル、フェニル、フェニル−(C1−C4)アルキル−、または5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、Bの任意の(C3−C7)カルボシクリル、フェニル、フェニル−(C1−C4)アルキル−、または5〜6員ヘテロアリールは、任意選択で、1つ以上のZ1基で置換される。

0060

一実施形態では、Bは(C3−C7)カルボシクリル、フェニル、フェニル−(C1−C4)アルキル−、または6員ヘテロアリールであり、ここで、Bの任意の(C3−C7)カルボシクリル、フェニル、フェニル−(C1−C4)アルキル−、または6員ヘテロアリールは、任意選択で、1つ以上のZ1基で置換される。

0061

一実施形態では、Bは(C3−C7)カルボシクリル、フェニル、フェニル−(CH2)−、またはピリジニルであり、ここで、Bの任意のフェニル、フェニル−(CH2)−、またはピリジニルは、任意選択で、1つ以上のZ1基で置換される。

0062

一実施形態では、Bは(C3−C7)カルボシクリル、(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−、(C3−C7)カルボシクリル−(C2−C6)アルキニル、アリール、アリール−(C1−C4)アルキル−、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−(C1−C4)アルキル−であり、ここで、Bの任意の(C3−C7)カルボシクリル、(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−、(C3−C7)カルボシクリル−(C2−C6)アルキニル、アリール、アリール−(C1−C4)アルキル−、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−(C1−C4)アルキル−は、任意選択で、1つ以上のZ基で置換される。

0063

一実施形態では、Bは(C3−C7)カルボシクリル、(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−、(C3−C7)カルボシクリル−(C2−C4)アルキニル、アリール、アリール−(C1−C4)アルキル−、またはヘテロアリールであり、ここで、Bの任意の(C3−C7)カルボシクリル、アリール、アリール−(C1−C4)アルキル−、またはヘテロアリールは、任意選択で、1つ以上のZ基で置換される。

0064

一実施形態では、Bは(C3−C7)カルボシクリル、(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−、(C3−C7)カルボシクリル−(C2−C6)アルキニル、フェニル、フェニル−(C1−C4)アルキル−、または5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、Bの任意の(C3−C7)カルボシクリル、(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−、(C3−C7)カルボシクリル−(C2−C6)アルキニル、フェニル、フェニル−(C1−C4)アルキル−、または5〜6員ヘテロアリールは、任意選択で、1つ以上のZ1基で置換される。

0065

一実施形態では、Bは(C3−C7)カルボシクリル、フェニル、フェニル−(C1−C4)アルキル−、または5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、Bの任意の(C3−C7)カルボシクリル、フェニル、フェニル−(C1−C4)アルキル−、または5〜6員ヘテロアリールは、任意選択で、1つ以上のZ1基で置換される。

0066

一実施形態では、Bは(C3−C7)カルボシクリル、フェニル、フェニル−(C1−C4)アルキル−、(C3−C7)カルボシクリルエチニル、(C3−C7)カルボシクリルエチル、または6員ヘテロアリールであり、ここで、Bの任意の(C3−C7)カルボシクリル、フェニル、フェニル−(C1−C4)アルキル−、C3−C7)カルボシクリルエチニル、(C3−C7)カルボシクリルエチル、または6員ヘテロアリールは、任意選択で、1つ以上のZ1基で置換される。

0067

一実施形態では、Bは(C3−C7)カルボシクリル、フェニル、フェニル−(CH2)−、(C3−C7)カルボシクリルエチニル、(C3−C7)カルボシクリルエチルまたはピリジニルであり、ここで、Bの任意のフェニル、フェニル−(CH2)−、C3−C7)カルボシクリルエチニル、(C3−C7)カルボシクリルエチルまたはピリジニルは、任意選択で、1つ以上のZ1基で置換される。

0068

一実施形態では、Bは4−フルオロフェニル、シクロプロピル、ベンジルピリジン−4−イル、4−ヒドロキシフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−安息香酸、3−ベンジルオキシフェニル、3−ヒドロキシフェニル、フェニル、3,5−ジメチルフェニル、2−シクロプロピルエチニル、または2−シクロプロピルエチルである。

0069

一実施形態では、各Z1は独立してハロ、−OH、または(C1−C4)ハロアルキルである。

0070

一実施形態では、各Z1は独立してハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、または(C1−C4)ハロアルコキシである。

0071

一実施形態では、各Z1は独立してハロ、−OH、−CO2H、ベンジルオキシ、または(C1−C4)ハロアルキルである。

0072

一実施形態では、Bは4−フルオロフェニル、シクロプロピル、ベンジル、ピリジン−4−イル、4−ヒドロキシフェニル、または4−トリフルオロメチルフェニルである。

0073

一実施形態では、R1は、−NRb2Rc2から独立して選択される1つ以上の基で置換される(C1−C14)アルキルであり、ここで、(C1−C14)アルキルは、任意選択で、1つ以上の(C3−C7)カルボシクリルで置換される。

0074

一実施形態では、R1は、−NRb2Rc2から独立して選択される1つ以上の基で置換される(C2−C10)アルキルであり、ここで、(C2−C10)アルキルは、任意選択で、1つ以上の(C3−C7)カルボシクリルで置換される。

0075

一実施形態では、R1は、−NRb2Rc2から独立して選択される2つ以上の基で置換される(C4−C8)アルキルである。

0076

一実施形態では、Rb2及びRc2はそれぞれ水素である。

0077

一実施形態では、R1は4〜7員単環式ヘテロシクリル−(C1−C4)アルキル−であり、ここで、4〜7員単環式ヘテロシクリル−(C1−C4)アルキル−は、Zと、1つ以上のZで置換される−(C1−C6)アルキルとからなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換され、ここで、各Zは、−NRb3Rc3、−NHNH2、−C(=NRa3)(NRb3Rc3)、−NRa3C(=NRa3)(Rd3)、及び−NRa3C(=NRa3)(NRb3Rc3)からなる群から独立して選択され、4〜7員単環式ヘテロシクリル−(C1−C4)アルキル−は、任意選択で、1つ以上の(C1−C6)アルキルで置換される。

0078

一実施形態では、R1は4〜7員単環式ヘテロシクリル−(C1−C4)アルキル−であり、ここで、4〜7員単環式ヘテロシクリル−(C1−C4)アルキル−は、Zと、1つ以上のZで置換される(C1−C6)アルキルとからなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換され、ここで、各Zは独立して−NRb3Rc3であり、4〜7員単環式ヘテロシクリル−(C1−C4)アルキル−は、任意選択で、1つ以上の(C1−C6)アルキルで置換される。

0079

一実施形態では、R1はピロリジニル−(C1−C4)アルキル−であり、ここで、ピロリジニル−(C1−C4)アルキル−は、Zと、1つ以上のZで置換される−(C1−C6)アルキルとからなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換され、ここで、各Zは独立して−NRb3Rc3であり、ピロリジニル−(C1−C4)アルキル−は、任意選択で、1つ以上の(C1−C6)アルキルで独立して置換される。

0080

一実施形態では、R1はピロリジニル−(CH2)−であり、ここで、ピロリジニル−(CH2)−は、Zと、1つ以上のZで置換される−(C1−C6)アルキルとからなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換され、ここで、各Zは独立して−NRb3Rc3であり、ここで、ピロリジニル−(CH2)−は、任意選択で、1つ以上の(C1−C6)アルキルで独立して置換される。

0081

一実施形態では、R1はピロリジニル−(CH2)−であり、ここで、ピロリジニル−(CH2)−は、ピロリジニル上で、1つ以上の−NRb3Rc3で置換される(C1−C6)アルキルで置換される。

0082

一実施形態では、Rb3及びRc3はそれぞれ水素である。一実施形態では、R1は



である。

0083

一実施形態では、Aは



である。

0084

一実施形態は、









である化合物またはその塩(またはその薬理学的に許容される塩)を提供する。

0085

一実施形態は、









である化合物を提供する。

0086

一実施形態は、細菌による排出を阻害することができる被験化合物を同定するための方法を提供し、
1)細菌を阻止濃度以下の抗生物質と接触させること、
2)細菌を、a)阻止濃度の抗生物質、及びb)被験化合物と順次または同時に接触させること、及び
3)抗生物質の最小阻止濃度(MIC)を定量化することを含み、ここで、MICが、かかる抗生物質単独で固有のMICよりも低いことは、かかる被験化合物が阻害剤として細菌の排出ポンプを阻害するのに有効であることを示す。

0087

ある実施形態では、ステップ1とステップ2の間を約1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間、11時間、12時間、13時間、14時間、15時間、16時間、17時間、18時間、19時間、20時間、21時間、22時間、23時間、24時間、25時間、26時間、27時間、28時間、29時間、30時間、31時間、32時間、33時間、34時間、35時間、36時間、37時間、38時間、39時間、40時間、41時間、42時間、43時間、44時間、45時間、46時間、47時間または48時間空ける。ある実施形態では、ステップ1とステップ2の間を約12時間空ける。ある実施形態では、ステップ1とステップ2の間を約24時間空ける。

0088

一実施形態は、細菌による排出を阻害することができる被験化合物を同定するための方法を提供し、
1)細菌を阻止濃度以下の抗生物質と接触させること、
2)細菌の第1のサブセットを阻止濃度の抗生物質と接触させること、
3)細菌の第2のサブセットを、a)阻止濃度の抗生物質、及びb)被験化合物と順次または同時に接触させること、及び
4)細菌の第1のサブセット及び細菌の第2のサブセットに対する抗生物質の最小阻止濃度(MIC)を定量化することを含み、ここで、第2のサブセットのMICの方が低いことは、かかる被験化合物が阻害剤として細菌の排出ポンプを阻害するのに有効であることを示す。

0089

ある実施形態では、ステップ1とステップ2の間及び/またはステップ1とステップ3の間を約1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間、11時間、12時間、13時間、14時間、15時間、16時間、17時間、18時間、19時間、20時間、21時間、22時間、23時間、24時間、25時間、26時間、27時間、28時間、29時間、30時間、31時間、32時間、33時間、34時間、35時間、36時間、37時間、38時間、39時間、40時間、41時間、42時間、43時間、44時間、45時間、46時間、47時間または48時間空ける。ある実施形態では、ステップ1とステップ2の間を約12時間空ける。ある実施形態では、ステップ1とステップ2の間を約24時間空ける。ある実施形態では、ステップ1とステップ3の間を約12時間空ける。ある実施形態では、ステップ1とステップ3の間を約24時間空ける。ある実施形態では、ステップ2及びステップ3を実質的に同時に(例えば、約10秒未満、30秒未満、60秒未満、90秒未満または120秒未満の間隔を置いて、または約3分、4分または5分の間隔を置いて)実施する。

0090

一実施形態は、抗生物質の最小阻止濃度(MIC)を下げることができる被験化合物を同定するための方法を提供し、
1)細菌を阻止濃度以下の抗生物質と接触させること、
2)細菌を、a)阻止濃度の抗生物質、及びb)被験化合物と順次または同時に接触させること、及び
3)抗生物質の最小阻止濃度(MIC)を定量化することを含み、ここで、かかる抗生物質の固有のMICよりも低いMICは、被験化合物が抗生物質のMICを下げるのに有効であることを示す。

0091

ある実施形態では、ステップ1とステップ2の間を約1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間、11時間、12時間、13時間、14時間、15時間、16時間、17時間、18時間、19時間、20時間、21時間、22時間、23時間、24時間、25時間、26時間、27時間、28時間、29時間、30時間、31時間、32時間、33時間、34時間、35時間、36時間、37時間、38時間、39時間、40時間、41時間、42時間、43時間、44時間、45時間、46時間、47時間または48時間空ける。ある実施形態では、ステップ1とステップ2の間を約12時間空ける。ある実施形態では、ステップ1とステップ2の間を約24時間空ける。

0092

一実施形態は、抗生物質の最小阻止濃度(MIC)を下げることができる被験化合物を同定するための方法を提供し、
1)細菌を阻止濃度以下の抗生物質と接触させること、
2)細菌の第1のサブセットを阻止濃度の抗生物質と接触させること、
3)細菌の第2のサブセットを、a)阻止濃度の抗生物質、及びb)被験化合物と順次または同時に接触させること、及び
4)細菌の第1のサブセット及び細菌の第2のサブセットに対する抗生物質の最小阻止濃度(MIC)を定量化することを含み、ここで、第2のサブセットのMICの方が低いことは被験化合物が抗生物質のMICを下げるのに有効であることを示す。

0093

ある実施形態では、ステップ1とステップ2の間及び/またはステップ1とステップ3の間を約1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間、11時間、12時間、13時間、14時間、15時間、16時間、17時間、18時間、19時間、20時間、21時間、22時間、23時間、24時間、25時間、26時間、27時間、28時間、29時間、30時間、31時間、32時間、33時間、34時間、35時間、36時間、37時間、38時間、39時間、40時間、41時間、42時間、43時間、44時間、45時間、46時間、47時間または48時間空ける。ある実施形態では、ステップ1とステップ2の間を約12時間空ける。ある実施形態では、ステップ1とステップ2の間を約24時間空ける。ある実施形態では、ステップ1とステップ3の間を約12時間空ける。ある実施形態では、ステップ1とステップ3の間を約24時間空ける。ある実施形態では、ステップ2及びステップ3を実質的に同時に(例えば、約10秒未満、30秒未満、60秒未満、90秒未満または120秒未満の間隔を置いて、または約3分、4分または5分の間隔を置いて)実施する。

0094

そのような方法を使用して、被験化合物と抗生物質間の相乗効果を決定してもよい。

0095

本明細書で使用する場合、用語「最小阻止濃度(MIC)」とは、細菌の目視可能な発育を防ぐ、化合物(例えば、抗生物質)の最低濃度を指す。化合物のMICを測定するアッセイは当該技術分野で公知であり、例えば、本明細書に記載のようなものがある。本明細書で使用する場合、用語「固有のMIC」とは、ある化合物にそれまでに曝露されたことのない特定の細菌種に対するその化合物(例えば、抗生物質)のMICを指す。

0096

本明細書で使用する場合、用語「阻止濃度以下」とは、細菌の目視可能な発育を抑制しない抗生物質濃度を指す。ある実施形態では、阻止濃度以下は、抗生物質のMICの1/2である。ある実施形態では、阻止濃度以下の抗生物質濃度は、細菌の1つ以上の排出ポンプの発現誘導することができる濃度である。

0097

本明細書で使用する場合、用語「阻止濃度」とは、細菌の目視可能な発育を抑制する抗生物質濃度を指す。ある実施形態では、この濃度が抗生物質の固有のMICである。

0098

ある実施形態では、細菌は本明細書に記載する細菌種である。ある実施形態では、細菌はP.aeruginosaである。

0099

ある実施形態では、抗生物質は本明細書に記載する抗生物質である。ある実施形態では、抗生物質はセフェピムクラリスロマイシン、またはレボフロキサシンである。

0100

ある実施形態では、被験化合物は、式Iの化合物のような本明細書に記載する化合物、排出ポンプ阻害剤EPI)等である。

0101

一実施形態は、動物の敗血症を治療することができる、被験化合物と抗生物質の組み合わせを同定する方法を提供し、
1)被験化合物を動物に静脈内投与すること、
2)抗生物質を動物に経口投与または静脈内投与すること、
3)被験化合物を動物に皮下投与すること、
4)抗生物質を動物に経口投与または静脈内投与すること、及び
5)動物を敗血症の症状について評価することを含み、ここで、症状の軽減は、その組み合わせが敗血症の治療に有効であることを示す。

0102

ある実施形態では、各投与の間を独立しておよそ約1分、2分、3分、4分、5分、6分、7分、8分、9分、10分、11分、12分、13分、14分、15分、16分、17分、18分、19分、20分、21分、22分、23分、24分、25分、26分、27分、28分、29分、30分、35分、40分、45分、50分、55分または60分空ける。ある実施形態では、各投与の間を約5分空ける。

0103

ある実施形態では、方法はさらにステップ1〜4を繰り返すことを含む。例えば、ある実施形態では、ステップ1〜4を、抗生物質の2回目の投与から24時間後に繰り返す。

0104

ある実施形態では、被験化合物と抗生物質の組み合わせは相乗的組み合わせである。

0105

ある実施形態では、動物は非ヒト動物である。例えば、ある実施形態では、動物はマウスである。

0106

ある実施形態では、抗生物質は本明細書に記載する抗生物質である。ある実施形態では、抗生物質はセフェピム、クラリスロマイシン、またはレボフロキサシンである。

0107

ある実施形態では、被験化合物は、式Iの化合物のような本明細書に記載する化合物、排出ポンプ阻害剤(EPI)等である。

0108

一実施形態は、阻害剤として細菌の排出ポンプを阻害することができる化合物を(例えば、実施例に記載のアッセイを使用して)同定するための本明細書に記載の方法を提供する。

0109

一実施形態は、式I



[式中、
Aは−C(=O)N(Ra1)−R1、−(C1−C3)アルキル−C(=O)N(Ra1)R1、−(C1−C3)アルキル−O−R1、−O−R1、−(C1−C3)アルキル−N(Ra1)−R1、−N(Ra1)−R1、またはR1であり、
Bは(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C3−C7)カルボシクリル、(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−、アリール、アリール−(C1−C4)アルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(C1−C4)アルキル−、3〜7員単環式複素環、または3〜7員単環式複素環−(C1−C4)アルキル−であり、ここで、Bの任意の(C3−C7)カルボシクリル、(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−、アリール、アリール−(C1−C4)アルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(C1−C4)アルキル−、3〜7員単環式複素環、または3〜7員単環式複素環−(C1−C4)アルキル−は任意選択で1つ以上のZ1基で置換され、
各R1は独立して、
(a)−NRb2Rc2、−NHNH2、−C(=NRa2)(NRb2Rc2)、−NRa2C(=NRa2)(Rd2)、及び−NRa2C(=NRa2)(NRb2Rc2)からなる群から選択される1つ以上の基で置換される(C1−C14)アルキルであり、ここで、(C1−C14)アルキルは任意選択で独立して1つ以上の(C1−C4)アルキルもしくは(C3−C7)カルボシクリルで置換されるか、または
(b)(C3−C7)カルボシクリル、(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−、4〜7員単環式ヘテロシクリル、または4〜7員単環式ヘテロシクリル−(C1−C4)アルキル−であり、ここで、各(C3−C7)カルボシクリルまたは(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−は、Zと、1つ以上のZで置換される−(C1−C6)アルキルとからなる群から選択される1つ以上の基で独立して置換され、各4〜7員単環式ヘテロシクリルまたは4〜7員単環式ヘテロシクリル−(C1−C4)アルキル−は、独立して任意選択で、Zと、1つ以上のZで置換される−(C1−C6)アルキルとからなる群から選択される1つ以上の基で置換され、各Zは−NRb3Rc3、−NHNH2、−C(=NRa3)(NRb3Rc3)、−NRa3C(=NRa3)(Rd3)、及び−NRa3C(=NRa3)(NRb3Rc3)からなる群から独立して選択され、各(C3−C7)カルボシクリル、(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−、4〜7員単環式ヘテロシクリル、または4〜7員単環式ヘテロシクリル−(C1−C4)アルキル−は、任意選択で、1つ以上の(C1−C4)アルキルで独立して置換され、
R2は水素、(C1−C4)アルキルまたはフェニル(C1−C3)アルキル−であり、ここで、フェニルは任意選択で1つ以上の(C1−C4)アルキル、−O(C1−C4)アルキル、ハロゲン、または−NO2で置換され、
R3は水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、任意選択で、ハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、及び(C1−C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換され、
R4は水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、任意選択で、ハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、及び(C1−C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換され、
R5は水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、任意選択で、ハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、及び(C1−C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換され、
R6は水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、任意選択で、ハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、及び(C1−C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換され、
各Z1は独立してハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、または(C1−C4)ハロアルコキシであり、
各Ra1は独立して水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり、
各Ra2は独立して水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり、
各Rb2及びRc2は独立して水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり、
Rd2は(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり、
各Ra3は独立して水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり、
各Rb3及びRc3は独立して水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり、かつ
Rd3は(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルである]
の化合物またはその塩を提供する。

0110

一実施形態は、式I



[式中、
Aは−C(=O)N(Ra1)−R1、−(C1−C3)アルキル−C(=O)N(Ra1)R1、−(C1−C3)アルキル−O−R1、−O−R1、−(C1−C3)アルキル−N(Ra1)−R1、−N(Ra1)−R1、またはR1であり、
Bは(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C3−C7)カルボシクリル、(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−、アリール、アリール−(C1−C4)アルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(C1−C4)アルキル−、3〜7員単環式複素環、または3〜7員単環式複素環−(C1−C4)アルキル−であり、ここで、Bの任意の(C3−C7)カルボシクリル、(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−、アリール、アリール−(C1−C4)アルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(C1−C4)アルキル−、3〜7員単環式複素環、または3〜7員単環式複素環−(C1−C4)アルキル−は任意選択で1つ以上のZ1基で置換され、
各R1は独立して、
(a)−NRb2Rc2、−NHNH2、−C(=NRa2)(NRb2Rc2)、−NRa2C(=NRa2)(Rd2)、及び−NRa2C(=NRa2)(NRb2Rc2)からなる群から選択される1つ以上の基で置換される(C1−C14)アルキルであり、ここで、(C1−C14)アルキルは任意選択で独立して1つ以上のハロ、(C1−C4)アルキルもしくは(C3−C7)カルボシクリルで置換されるか、または
(b)(C3−C7)カルボシクリル、(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−、4〜7員単環式ヘテロシクリル、または4〜7員単環式ヘテロシクリル−(C1−C4)アルキル−であり、ここで、各(C3−C7)カルボシクリルまたは(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−は、1つ以上のZ2またはZ3で独立して置換され、各4〜7員単環式ヘテロシクリルまたは4〜7員単環式ヘテロシクリル−(C1−C4)アルキル−は、独立して任意選択で1つ以上のZ2またはZ3で置換され、R1の任意の(C3−C7)カルボシクリル、(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−、4〜7員単環式ヘテロシクリル、または4〜7員単環式ヘテロシクリル−(C1−C4)アルキル−は、任意選択で独立して1つ以上のハロ、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルで置換され、
R2は水素、(C1−C4)アルキルまたはフェニル(C1−C3)アルキル−であり、ここで、フェニルは任意選択で1つ以上の(C1−C4)アルキル、−O(C1−C4)アルキル、ハロゲン、または−NO2で置換され、
R3は水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、任意選択で、ハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、及び(C1−C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換され、
R4は水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、任意選択で、ハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、及び(C1−C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換され、
R5は水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、任意選択で、ハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、及び(C1−C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換され、
R6は水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、任意選択で、ハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、及び(C1−C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換され、
各Z1は独立してハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、または(C1−C4)ハロアルコキシであり、
各Z2は独立して−NRb3Rc3、−NHNH2、−C(=NRa3)(NRb3Rc3)、−NRa3C(=NRa3)(Rd3)、及び−NRa3C(=NRa3)(NRb3Rc3)からなる群から選択され、
各Z3は独立して1つ以上のZ2で置換され、任意選択で1つ以上のZ4で置換される−(C1−C6)アルキルであり、
各Z4は独立してハロまたは(C3−C7)カルボシクリルであり、
各Ra1は独立して水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり、
各Ra2は独立して水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり、
各Rb2及びRc2は独立して水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり、
Rd2は(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり、
各Ra3は独立して水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり、
各Rb3及びRc3は独立して水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり、かつ
Rd3は(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルである]
の化合物またはその塩を提供する。

0111

一般に、式Iの化合物ならびに式Iの化合物の調製に使用され得る合成中間体は、以下の一般方法及びスキームに例示のように調製することができる。下記に示す可変基(例えば、R1、R2、R3、R4、R5、R6)は式Iの化合物に存在する最終の対応する基を表し得ること、またはこれらの基は、合成順序好都合ポイントで、式Iの化合物に存在する最終の対応する基に変換可能な基を表し得ることが理解される。例えば、可変基は、式Iの化合物で最終の対応する基を得るために合成順序の好都合なポイントで除去可能な1つ以上の保護基を含有し得る。

0112

スキーム1及びスキーム2では、置換インドールカルボキサミドを調製するいくつかの一般方法を説明する。
スキーム1

0113

本明細書に開示する化合物は細菌の排出ポンプ阻害剤である。排出ポンプ阻害剤は、排出ポンプの基質輸送能を妨げる化合物である。阻害剤は、それ自体の固有の抗菌特性を有してよい。本明細書に開示する化合物は、抗菌剤と共に投与した場合に細菌感染(例えば、グラム陰性及びグラム陽性)の治療に有用であり得る。

0114

一実施形態では、治療される細菌感染はグラム陰性細菌株による感染である。一実施形態では、グラム陰性細菌株は、Acinetobacter baumannii、Acinetobacter calcoaceticus、Acinetobacter haemolyticus、Acinetobacter lwoffi、Actinobacillus actinomycetemcomitans、Aeromonas hydrophilia、Aggregatibacter actinomycetemcomitans、Agrobacterium tumefaciens、Bacteroides distasonis、Bacteroides eggerthii、Bacteroides forsythus、Bacteroides fragilis、Bacteroides ovalus、Bacteroides splanchnicus、Bacteroides thetaiotaomicron、Bacteroides uniformis、Bacteroides vulgatus、Bordetella bronchiseptica、Bordetella parapertussis、Bordetella pertussis、Borrelia burgdorferi、Branhamella catarrhalis、Burkholderia cepacia、Campylobacter coli、Campylobacter fetus、Campylobacter jejuni、Caulobacter crescentus、Chlamydia trachomatis、Citrobacter diversus、Citrobacter freundii、Enterobacter aerogenes、Enterobacter asburiae、Enterobacter cloacae、Enterobacter sakazakii、Escherchia coli、Francisella tularensis、Fusobacterium nucleatum、Gardnerella vaginalis、Haemophilus ducreyi、Haemophilus haemolyticus、Haemophilus influenzae、Haemophilus parahaemolyticus、Haemophilus parainfluenzae、Helicobacter pylori、Kingella denitrificans、Kingella indologenes、Kingella kingae、Kingella oralis、Klebsiella oxytoca、Klebsiella pneumoniae、Klebsiella rhinoscleromatis、Legionella pneumophila、Listeria monocytogenes、Moraxella bovis、Moraxella catarrhalis、Moraxella lacunata、Morganella morganii、Neisseria gonorrhoeae、Neisseria meningitidis、Pantoea agglomerans、Pasteurella canis、Pasteurella haemolytica、Pasteurella multocida、Pasteurella tularensis、Porphyromonas gingivalis、Proteus mirabilis、Proteus vulgaris、Providencia alcalifaciens、Providencia rettgeri、Providencia stuartii、Pseudomonas acidovorans、Pseudomonas aeruginosa、Pseudomonas alcaligenes、Pseudomonas fluorescens、Pseudomonas putida、Salmonella enteriditis、Salmonella paratyphi、Salmonella typhi、Salmonella typhimurium、Serratia marcescens、Shigella dysenteriae、Shigella jlexneri、Shigella sonnei、Stenotrophomonas maltophilla、Veillonella parvula、Vibrio cholerae、Vibrio parahaemolyticus、Yersinia enterocolitica、Yersinia intermedia、Yersinia pestis及びYersinia pseudotuberculosisからなる群から選択される。

0115

一実施形態では、治療される細菌感染はグラム陽性細菌株による感染である。一実施形態では、グラム陽性細菌株は、Actinomyces naeslundii、Actinomyces viscosus、Bacillus anthracis、Bacillus cereus、Bacillus subtilis、Clostridium difficile、Corynebacterium diphtheriae、Corynebacterium ulcerans、Enterococcus faecalis、Enterococcus faecium、Micrococcus luteus、Mycobacterium avium、Mycobacterium intracellulare、Mycobacterium leprae、Mycobacterium tuberculosis、Propionibacterium acnes、Staphylococcus aureus、Staphylococcus epidermidis、Staphylococcus haemolyticus、Staphylococcus hominis、Staphylococcus hyicus、Staphylococcus intermedius、Staphylococcus saccharolyticus、Staphylococcus saprophyticus、Streptococcus agalactiae、Streptococcus mutans、Streptococcus pneumoniae、Streptococcus pyogenes、Streptococcus salivarius及びStreptococcus sanguisからなる群から選択される。

0116

組成物は、必要に応じて、他の活性治療剤、例えば、麻薬非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、鎮痛剤麻酔薬鎮静剤局所麻酔薬神経筋遮断薬抗がん剤抗微生物薬(例えば、アミノグリコシド抗真菌剤、抗寄生虫薬、抗ウイルス薬カルバペネムセファロスポリン(例えば、セフェピム)、フルオロキノロンマクロライドペニシリンスルホンアミドテトラサイクリン、別の抗微生物薬など)、抗乾癬薬、コルチコステロイドタンパク同化ステロイド糖尿病関連薬、ミネラル剤栄養剤甲状腺薬、ビタミン剤カルシウム関連ホルモン止瀉薬鎮咳薬、抗催吐薬抗潰瘍緩下剤抗凝固薬エリスロポエチン(例えば、エポエチンアルファ)、フィルグラスチム(例えば、G−CSF、Neupogen)、サルグラモスチム(GM−CSF、Leukine)、免疫化免疫グロブリン免疫抑制剤(例えば、バシリキシマブシクロスポリンダクリズマブ)、成長ホルモンホルモン補充薬、エストロゲン受容体調節剤散瞳薬毛様体筋麻酔薬、アルキル化剤代謝拮抗剤分裂阻害剤、放射性医薬品抗うつ剤抗躁薬抗精神病薬抗不安薬催眠剤交感神経刺激薬刺激剤ドネペジルタクリン喘息薬ベータ作動薬吸入ステロイドロイコトリエン阻害剤メチルキサンチンクロモリンエピネフリンもしくはその類似体ドルナーゼアルファプルモザイム)、サイトカイン、またはその任意の組み合わせなども含有することができる。

0118

キラル中心を有する本発明の化合物は、光学活性体及びラセミ体で存在しても単離されてもよいことは認識されよう。いくつかの化合物は同質異像を示し得る。本発明は、本発明の化合物の任意のラセミ体、光学活性体、多形、または立体異性体、またはその混合物を包含し、それらは本明細書に記載される有用な特性を有し、光学活性体の調製方法(例えば、再結晶法によるラセミ体の分割によるもの、光学活性出発原料からの合成によるもの、キラル合成によるもの、またはキラル固定相を使用するクロマトグラフ分離法によるもの)は当該技術分野において周知であることを理解されるべきである。

0119

本明細書の化合物の式中の結合が非立体化学的な様式(例えば、平面)で描かれている場合、その結合が結合している原子にはあらゆる立体化学の可能性が含まれる。本明細書の化合物の式中の結合が、定義された立体化学的な様式(例えば、太線、太線のくさび形破線または破線のくさび形)で描かれている場合、立体化学的結合が結合している原子は、特に明記しない限り、描かれた絶対立体異性体で豊富にあることを理解されるべきである。一実施形態では、化合物は少なくとも51%が描かれた絶対立体異性体であってよい。別の実施形態では、化合物は少なくとも60%が描かれた絶対立体異性体であってよい。別の実施形態では、化合物は少なくとも80%が描かれた絶対立体異性体であってよい。別の実施形態では、化合物は少なくとも90%が描かれた絶対立体異性体であってよい。別の実施形態では、化合物は少なくとも95%が描かれた絶対立体異性体であってよい。別の実施形態では、化合物は少なくとも99%が描かれた絶対立体異性体であってよい。

0120

本発明の特定の化合物は2つ以上の互変異性型で存在し得ることも当業者には理解されるであろう。例えば、式(I)の化合物における式−NH−C(=O)Hの置換基は、−N=C(OH)Hのような互変異性型で存在し得ると考えられる。本発明は、本明細書に記載する有用な特性を有する、pHに依存して非荷電実体及び荷電実体と平衡状態で存在し得る、式Iの化合物のあらゆる互変異性型ならびにその混合物を包含する。

0121

化合物が十分に塩基性または酸性の場合には、式Iの化合物の塩は、式Iの化合物を単離または精製するための中間体として有用であり得る。さらに、薬理学的に許容される酸または塩基の塩として式Iの化合物を投与することが適切な場合がある。薬理学的に許容される塩の例は、生理学的に許容される陰イオンを形成する、酸で形成される有機酸付加塩であり、例えば、トシル酸塩メタンスルホン酸塩酢酸塩クエン酸塩マロン酸塩酒石酸塩コハク酸塩フマル酸塩安息香酸塩アスコルビン酸塩、α−ケトグルタン酸塩、及びα−グリセロリン酸塩などである。塩酸塩硫酸塩、硝酸塩重炭酸塩、及び炭酸塩など、適切な無機塩も形成されてよい。塩は、例えば、アミンのような十分に塩基性の化合物と、対応する陰イオンが得られる適切な酸との反応によってなど、当該技術分野で周知の標準的な手順を使用して得てよい。カルボン酸アルカリ金属(例えば、ナトリウムカリウムまたはリチウム)塩またはアルカリ土類金属(例えばカルシウム)の塩を作製することもできる。

0122

薬理学的に適切な対イオンには、当該技術分野で周知の薬理学的に適切な陽イオン及び薬理学的に適切な陰イオンが含まれる。薬理学的に適切な陰イオンの例には、Cl−、Br−、I−、CH3SO3−、H2PO4−、CF3SO3−、p−CH3C6H4SO3−、クエン酸塩、酒石酸塩、リン酸塩リンゴ塩酸、フマル酸塩、ギ酸塩、または酢酸塩を含め、上記のもの(例えば、生理学的に許容される陰イオン)が挙げられるが、これに限定されるものではない。

0123

対イオンを含む本発明の化合物は、異なる対イオンを含む本発明の化合物に変換可能であることは当業者に理解されるであろう。そのような変換は、イオン交換樹脂イオン交換クロマトグラフィー及び選択的結晶化が挙げられるがこれに限定されないさまざまな周知の技術及び材料を使用して達成することができる。

0124

式Iの化合物は、医薬組成物として製剤化してヒト患者などの哺乳類宿主に選択投与経路、すなわち、経口もしくは非経口経路静脈内経路、筋肉内経路、局所もしくは皮下経路に適応した多種多様な形態で投与することができる。経口投与の場合、化合物は、腸溶コーティングの有無を問わず固形製剤として製剤化することができる。

0125

したがって、本願化合物を、不活性な希釈剤添加剤または消化吸収され得る食用担体などの薬理学的に許容されるビヒクルと組み合わせて全身投与、例えば、経口投与してよい。それらをハードシェルもしくはソフトシェルゼラチンカプセル密封しても、打錠しても、または患者の食事食べ物と直接合せてもよい。治療のための経口投与の場合、活性化合物を1つ以上の添加剤と組み合わせて飲み込み可能な錠剤バッカル錠トローチ剤カプセルエリキシル剤、懸濁液、シロップウエハース等の形態で使用してよい。そのような組成物及び調製物は、少なくとも0.1%の活性化合物を含有していなければならない。組成物及び調製物の割合は当然のことながら異なってよく、好都合には、所与単位剤形の重量の約2%〜約90%の間であってよい。そのような治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効用量レベルが得られるような量である。

0126

錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル等は以下のトラガントガムアカシアコーンスターチまたはゼラチンなどの結合剤リン酸二カルシウムなどの添加剤;コーンスターチ、ジャガイモデンプンアルギン酸等などの崩壊剤ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤;及びショ糖果糖乳糖もしくはアスパルタムなどの甘味剤も含有してよく、またはペパーミントウィンターグリーン油、もしくはチェリーフレーバーなどの香味剤を加えてもよい。単位剤形がカプセルの場合は、上記種類の材料に加え、植物油またはポリエチレングリコールなどの液状担体を含有してよい。他のさまざまな材料がコーティング剤として、または固形単位剤形物理的形態を他の形態に変更するために存在してよい。例えば、錠剤、丸剤、またはカプセルをゼラチン、ワックスセラックまたは糖等でコートしてよい。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤としてのショ糖または果糖、保存剤としてのメチル及びプロピルパラベン色素ならびにチェリーフレーバーまたはオレンジフレーバーなどの矯味剤を含有してよい。当然のことながら、いかなる単位剤形の調製に使用するいかなる材料も薬理学的に許容され、かつ、用いる量において実質的に無毒でなければならない。さらに、活性化合物を、徐放性調製物、粒子、及びデバイスに組み込んでよい。

0127

活性化合物を注入または注射によって静脈内投与または筋肉内投与してもよい。活性化合物またはその塩の溶液は水に調製可能であり、任意選択で無毒な界面活性剤と混合可能である。分散液は、グリセロール液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、及びその混合物中ならびに油中に調製することもできる。通常の保存条件及び使用条件下では、これらの調製物は、微生物の発育を防ぐため保存剤を含有する。

0128

注射または注入に好適な投与剤形には、無菌注射液もしくは無菌注入液または分散液の用時調製用適合し、任意選択でリポソーム内封入された、活性成分を含む無菌水溶液または分散液または無菌粉末が含まれ得る。いずれの場合にも、最終的な剤形は、製造条件下及び保存条件下で無菌、流動的、かつ安定でなければならない。液状担体またはビヒクルは、例えば、水、エタノールポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等)、植物油、無毒グリセリルエステル、及びその適切な混合物などを含む、溶媒または液体分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、リポソームの形成、分散液の場合は必要粒径の維持、または界面活性剤の使用などによって維持することができる。微生物作用の予防は、さまざまな抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベンクロロブタノールフェノールソルビン酸チメロサール等によってもたらされ得る。多くの場合、等張剤、例えば、糖、緩衝剤または塩化ナトリウムを含めることが好ましいであろう。注射用組成物持続吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどを組成物中に使用することによってもたらされ得る。

0129

無菌注射液は、適切な溶媒に入れた必要量の活性化合物を他の上掲成分各種と必要に応じて組み合わせ、その後、ろ過滅菌することにより調製される。無菌注射液調製用滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、先の滅菌ろ過溶液中に存在するさらなる所望成分が加わった活性成分の粉末が得られる、真空乾燥法及び凍結乾燥法である。

0130

局所投与の場合、本願化合物は純粋な形態で、すなわち、液体状態にある時に適用され得る。しかしながら、それらは一般に、皮膚科的見地から許容される担体と組み合わせて固体または液体のいずれであり得る組成物または製剤として皮膚に投与することが望ましい。

0131

有用な固体担体には、タルク粘土微結晶セルロースシリカアルミナナノ粒子等などの微粉化固形担体が含まれる。有用な液状担体には、水、アルコールもしくはグリコールまたは水とアルコール/グリコールとのブレンドが含まれ、その中に、任意選択で無毒な界面活性剤を用いて、本願化合物を有効レベルで溶解または分散させることができる。所与の使用に合わせて特性を最適化するため、着香剤などのアジュバント及びさらなる抗菌剤を加えることができる。得られた液体組成物吸収性パッドにより塗布すること、包帯及び他の被覆材含浸に使用すること、またはポンプ式噴霧器もしくはエアロゾル噴霧器を使用して患部スプレーすることが可能である。

0132

合成ポリマー脂肪酸、脂肪酸の塩及びエステル脂肪族アルコール変性セルロースまたは改変鉱物材料などの粘稠剤を液状担体と共に用いて、使用者の皮膚に直接塗布するための塗りペーストゲル軟膏石鹸等を形成することができる。

0133

式Iの化合物の有用な用量は、それらのインビトロ活性と動物モデルにおけるインビボ活性とを比較することにより決定することができる。マウス及び他の動物での有効用量をヒトに外挿する方法は当該技術分野で公知であり、例えば、米国特許第4,938,949号を参照されたい。

0134

治療において使用するために必要とされる、化合物、または活性塩もしくはその誘導体の量は、選択した特定の塩によって異なるばかりではなく、投与経路、治療される病態性質及び患者の年齢と病態によっても異なり、最終的には付添い医師または臨床医の判断に委ねられる。

0135

しかしながら、適切な用量は一般に1日あたり約1〜約500mg/kg体重の範囲内、例えば、約5〜約400mg/kg体重の範囲内であり、例えば、1日あたり被投与者の体重1キログラムにつき1〜約250mgの範囲である。

0136

化合物は単位剤形で好都合に製剤化され、例えば、単位剤形あたり5〜500mg、10〜400mg、または5〜100mgの活性成分を含有する。一実施形態では、本発明は、そのような単位剤形に製剤化された、本発明の化合物を含む組成物を提供する。

0137

所望用量は、好都合に、1回量で提示されても、または適切な間隔で投与される分割量、例えば、1日に2つ、3つ、4つまたはそれ以上の分割用量で提示されてもよい。分割用量それ自体をさらに、例えば、大まかな間隔の多数回の個別投与に分割してよい。

0138

本明細書に開示の化合物と1つ以上の他の活性治療剤(例えば、抗菌剤)の同時投与とは一般に、治療的有効量の本明細書に開示の化合物と1つ以上の他の活性治療剤の両方が患者の体内に存在するよう、本明細書に開示の化合物及び1つ以上の他の活性治療剤を同時または順次に投与することを指す。

0139

本明細書に開示の化合物が細菌の排出ポンプを阻害する能力は、実施例12に記載され表1に示される方法を用いて決定することができる。





















*これらのデータは、抗生物質としてのクラリスロマイシン及びEscherichia coliATCC25922に対するさまざまなEPIを使用して作成された。
**これらのデータは、抗生物質としてのレボフロキサシン及びPseudomonas aeruginosa ATCC27853に対するさまざまなEPIを使用して作成された。

0140

以下の非限定的な例により本発明を説明する。

0141

中間体の調製。
表2は、本明細書に記載する化合物の調製に使用したアミン中間体を示す。

0142

スキーム3は、特定のアミン中間体を調製するための一般方法を示す。
スキーム4



試薬及び条件:a)(i)N−メチルモルホリンクロロぎ酸イソブチル、DME、(ii)NaBH4、DME/H2O);b)(i)フタルイミド、DIAD、PPh3、THF;(ii)ヒドラジンメタノール
変数のX及びYは、必要に応じ、保護基を表す。変数Wは、式Iの化合物のR1変数に対応する(C2−C13)アルキルを表す。Wに結合している2個の窒素原子は、Wの異なる炭素原子に結合していることを理解されるべきである。

0143

アミン中間体A(ジ−tert−ブチル(5−アミノペンタン−1,4−ジイル)(R)−ジカルバマート)の調製。



ジ−tert−ブチル(5−アミノペンタン−1,4−ジイル)(R)−ジカルバマート
ジ−tert−ブチル(5−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ペンタン−1,4−ジイル)(R)−ジカルバマート(1.71g、2.24mmol)をメタノール(20mL)に溶解させ、ヒドラジン一水和物(220μL、4.47mmol)を加えた。その後、反応混合物を2時間還流し、室温に冷却した。形成された沈殿をろ過し、メタノールを使用してろ液洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、残存した油を、シリカを用いるISCOクロマトグラフ(0〜10% メタノール/塩化メチレン+1%NH4OH)を使用して精製し、生成物黄色油状物として得た。(560mg、79%);1H NMR(CDCl3) (300MHz) δ 4.62 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.14−3.09 (m, 2H), 2.79−2.60 (m, 2H), 1.64−1.57 (m, 4H), 1.48−1.23 (m, 18H)

0144

必要な中間体を以下のステップに示すように調製した。

0145

ステップ1)



ジ−tert−ブチル(5−ヒドロキシペンタン−1,4−ジイル)(R)−ジカルバマート
(R)−2,5−ビス((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ペンタン酸(1.70g、5.11mmol)のTHF溶液(30ml、−15℃)にN−メチルモルホリン(620μL、5.70mmol)及びクロロぎ酸イソブチル(668μL、5.11mmol)の溶液を順次加えた。反応物を−15℃〜−10℃で15分間撹拌した。沈殿したN−メチルモルホリンHClをろ過により除去してTHF(10mL)で洗浄し、合わせたろ液を塩浴で−15℃まで冷却した。その後、水素化ホウ素ナトリウム(580mg、15.33mmol)の水溶液(4mL)を−15℃で一度に加えた。この反応混合液をこの温度で10分間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液を加えて反応を停止させ、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、溶液をろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物は、それ以上精製せずに次ステップに直接使用した。

0146

ステップ2)



ジ−tert−ブチル(5−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ペンタン−1,4−ジイル)(R)−ジカルバマート
乾燥THF(40mL)が入っているフラスコに、トリフェニルホスフィン(1.61g、6.13mmol)及びフタルイミド(902mg、6.13mmol)を加えた。ジ−tert−ブチル(5−ヒドロキシペンタン−1,4−ジイル)(R)−ジカルバマート(1.63g、5.11mmol)を加え、フラスコを0℃まで冷却した。DIAD(1.24g、6.13mmol)を滴加し、反応物を0℃で30分間撹拌し、室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカを用いるISCOのクロマトグラフ(0〜100%酢酸エチル/ヘキサン)を使用して精製し、生成物を白色固体として得た。(1.71g、74%);1H NMR(CDCl3) (300MHz) δ 7.89−7.82 (m, 2H), 7.76−7.69 (m, 2H), 4.64−4.62 (m, 2H), 3.97−3.94 (m, 1H) 3.74−3.67 (m, 2H), 3.15−3.13 (m, 2H), 1.66−1.52 (m, 4H), 1.52−1.43 (m, 9H), 1.27−1.23 (m, 9H)。

0147

アミン中間体B(ジ−tert−ブチル(5−アミノペンタン−1,4−ジイル)(S)−ジカルバマート)の調製。



ジ−tert−ブチル(5−アミノペンタン−1,4−ジイル)(S)−ジカルバマート
生成したジ−tert−ブチル(5−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ペンタン−1,4−ジイル)(S)−ジカルバマート(760mg、1.70mmol)をメタノール(30mL)に溶解させ、ヒドラジン一水和物(177μL、3.40mmol)を加えた。その後、反応混合物を2時間還流し、室温に冷却した。形成された沈殿をろ過し、メタノールを使用してろ液を洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、残存した油を、ISCOのシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜10% メタノール/塩化メチレン及び1%NH3・H2O)を使用して精製し、生成物を黄色油状物として得た。(450mg、収率83%);1H NMR(CDCl3) (300MHz) δ 4.63 (m, 2H), 3.52−3.49 (m, 1H), 3.14−3.12 (m, 2H), 2.79−2.60 (m, 2H), 1.54−1.57 (m, 4H), 1.53−1.26 (m, 18H)。

0148

必要な中間体を以下のステップに示すように調製した。

0149

ステップ1)



ジ−tert−ブチル(5−ヒドロキシペンタン−1,4−ジイル)(S)−ジカルバマート
(S)−2,5−ビス((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ペンタン酸(1000mg、3.01mmol)のTHF溶液(30mL、−15℃)にN−メチルモルホリン(305μL、3.32mmol)及びクロロぎ酸イソブチル(411μL、3.01mmol)の溶液を順次加えた。反応物を−15℃〜−10℃で15分間撹拌した。沈殿したN−メチルモルホリンHClをろ過により除去してTHF(10mL)で洗浄し、合わせたろ液を氷塩浴で−15℃まで冷却した。その後、水素化ホウ素ナトリウム(342mg、9.03mmol)の水溶液(4mL)を−15℃で一度に加えた。この反応混合液をこの温度で10分間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液を加えて反応を停止させ、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、溶液をろ過して減圧下で濃縮し、残渣をカラム(0〜100% 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、生成物を白色粉末として得た(750mg、収率78%);1H NMR(CDCl3) (300MHz) δ 4.74−4.64 (m, 2H), 3.63−3.55 (m, 3H), 3.14−3.13 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 1.68−1.58 (m, 4H), 1.56−1.44 (m, 18H)。

0150

ステップ2)



ジ−tert−ブチル(5−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ペンタン−1,4−ジイル)(S)−ジカルバマート
乾燥THF(15mL)が入っているフラスコに、トリフェニルホスフィン(742mg、2.83mmol)及びフタルイミド(417mg、2.83mmol)を加えた。ジ−tert−ブチル(5−ヒドロキシペンタン−1,4−ジイル)(S)−ジカルバマート(750mg、2.36mmol)を加え、フラスコを0℃まで冷却した。DIAD(573mg、2.83mmol)を滴加し、反応物を0℃で30分間撹拌し、室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルを用いるISCOのクロマトグラフィー(0〜100%酢酸エチル/ヘキサン)を使用して精製し、生成物を白色固体として得た。(760mg、収率72%);1H NMR(CDCl3) (300MHz) δ 7.86−7.83 (m, 2H), 7.72−7.69 (m, 2H), 4.64−4.61 (m, 2H), 3.97−3.94 (m, 1H) 3.70−3.67 (m, 2H), 3.15−3.13 (m, 2H), 1.67−1.54 (m, 4H), 1.52−1.37 (m, 9H), 1.37−1.22 (m, 9H)。

0151

アミン中間体Cの調製。
中間体A、B、D、E、及びFの調製で使用した手順と同様の手順を使用して中間体Cを調製した。

0152

アミン中間体D(ジ−tert−ブチル((2S)−1−アミノヘキサン−2,5−ジイル)ジカルバマート)の調製。



ジ−tert−ブチル((2S)−1−アミノヘキサン−2,5−ジイル)ジカルバマート
ジ−tert−ブチル((2S)−1−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ヘキサン−2,5−ジイル)ジカルバマート(320mg、0.694mmol)をメタノール(20mL)に溶解させ、ヒドラジン一水和物(0.136mL、2.78mmol)を加えた。その後、反応混合物を2時間還流し、室温に冷却した。形成された沈殿をろ過し、メタノールを使用してろ液を洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。反応物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、飽和塩アンモニウム及び食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに直接使用した;1H NMR(CDCl3) (300MHz) δ 4.98−4.90 (m, 1H), 4.72−4.41 (m. 1H), 3.59−3.48 (m, 1H), 2.75−2.56 (m, 1H), 1.48−1.021 (m, 25H)。

0153

必要な中間体を以下のステップに示すように調製した。

0154

ステップ1)



(S)−tert−ブチル(1−((tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−5−オキソヘキサン−2−イル)カルバマート
−78℃にて、2−(((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシル)メチル)−5−オキソピロリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル(1.8g、3.97mmol)のTHF溶液(400mL)に3Mのメチルマグネシウムクロリド(1.45mL、4.37mmol)を滴加した。混合液を−78℃で2時間撹拌した後、反応物を0℃まで昇温し、室温でさらに2時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥してから減圧下で濃縮し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。残渣をISCO(0〜70% 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、生成物を白色固体として得た。(1.5g、78%);1H NMR(CDCl3) (300MHz) δ 7.72 (m, 4H), 7.50 (m, 6H), 4.78 (m, 1H), 3.75−3.69 (m, 3H), 2.55 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.16 (s, 9H);

0155

ステップ2)



tert−ブチル((2S)−5−アミノ−1−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)ヘキサン−2−イル)カルバマート
(S)−tert−ブチル(1−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−5−オキソヘキサン−2−イル)カルバマート(0.70mg、9.03mmol)及び酢酸アンモニウム(2.01g、26.1mmol)のMeOH溶液(100mL)にモレキュラーシーブ及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.64g、26.1mmol)を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。モレキュラーシーブをろ去し、EtOAcで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、EtOAcと飽和NaHCO3溶液に分配し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗生成物は、それ以上精製せずに直接次ステップで使用した。

0156

ステップ3)



ジ−tert−ブチル((2S)−1−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)ヘキサン−2,5−ジイル)ジカルバマート
tert−ブチル((2S)−5−アミノ−1−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)ヘキサン−2−イル)カルバマート(0.65g、1.34mmol)のDCM溶液(25mL)にDIPEA(0.47mL、2.68mmol)及び(Boc)2O(0.584g、2.68mmol)を室温で加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥してから減圧下で濃縮した。残渣をISCO(0〜100%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、生成物を白色固体として得た。(586mg、75%);1H NMR(CDCl3) (300MHz) δ 7.74 (m, 5H), 7.50 (m, 5H), 4.78 (m, 1H), 4.40 (m. 1H), 3.69 (m, 5H), 1.54−1.33 (m, 31H), 1.12 (m, 3H);

0157

ステップ4)



ジ−tert−ブチル((2S)−1−ヒドロキシヘキサン−2,5−ジイル)ジカルバマート
0℃にて、ジ−tert−ブチル((2S)−1−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)ヘキサン−2,5−ジイル)ジカルバマート(0.50g、0.86mmol)のTHF溶液(15mL)に1M TBAF(3.43mL、3.43mmol)を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物の反応を飽和塩化アンモニウムで停止させ、EtOAcで3回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥してから減圧下で濃縮した。残渣をISCO(0〜70%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、生成物を白色固体として得た。(290mg、97%)。1H NMR(CDCl3) (300MHz) δ 4.96−4.86 (m, 1H), 4.55−4.36 (m. 1H), 3.57 (m, 3H), 3.13 (m, 1H), 1.61−1.22 (m, 22H), 1.08 (m, 3H);

0158

ステップ5)



ジ−tert−ブチル((2S)−1−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ヘキサン−2,5−ジイル)ジカルバマート
乾燥THF(50mL)が入っているフラスコに、トリフェニルホスフィン(237mg、0.905mmol)及びフタルイミド(133mg、0.905mmol)を加えた。ジ−tert−ブチル((2S)−1−ヒドロキシヘキサン−2,5−ジイル)ジカルバマート(250mg、0.754mmol)を加え、フラスコを0℃まで冷却した。DIAD(183mg、0.905mmol)を滴加して反応物を0℃で30分間撹拌し、室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ISCOのクロマトグラフ(0〜70%酢酸エチル/ヘキサン)を使用して精製し、生成物(320mg)を白色固体として得た。1H NMR(CDCl3) (300MHz) δ 7.82 (m, 2H), 7.69 (m, 2H), 4.70−4.58 (m, 1H), 4.37 (m. 1H), 3.92 (m, 1H), 3.65 (m, 3H), 1.61−1.11 (m, 26H);

0159

ステップ6)



ジ−tert−ブチル((2S)−1−アミノヘキサン−2,5−ジイル)ジカルバマート
ジ−tert−ブチル((2S)−1−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ヘキサン−2,5−ジイル)ジカルバマート(320mg、0.694mmol)をメタノール(20mL)に溶解させ、ヒドラジン一水和物(0.136mL、2.78mmol)を加えた。その後、反応混合物を2時間還流し、室温に冷却した。形成された沈殿をろ過し、メタノールを使用してろ液を洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。反応物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、飽和塩化アンモニウム及び食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに直接使用した;1H NMR(CDCl3) (300MHz) δ 4.98−4.90 (m, 1H), 4.72−4.41 (m. 1H), 3.59−3.48 (m, 1H), 2.75−2.56 (m, 1H), 1.48−1.021 (m, 25H)。

0160

アミン中間体E及びF(tert−ブチル(((3S,5R)−5−(アミノメチル)−1−ベンジルピロリジン−3−イル)メチル)カルバマート及びtert−ブチル(((3R,5S)−5−(アミノメチル)−1−ベンジルピロリジン−3−イル)メチル)カルバマート)の調製。



tert−ブチル(((3S,5R)−5−(アミノメチル)−1−ベンジルピロリジン−3−イル)メチル)カルバマート



tert−ブチル(((3R,5S)−5−(アミノメチル)−1−ベンジルピロリジン−3−イル)メチル)カルバマート。
tert−ブチル(((5S)−1−ベンジル−5−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−3−イル)メチル)カルバマート(1.58g、5.23mmol)、トリフェニルホスフィン(1.51g、5.75mmol)及びフタルイミド(846mg、5.75mmol)のTHF溶液(20mL)にDIAD(1.16mL、5.75mmol)を0℃で加えた。これを0℃から室温で撹拌し、TLCによりモニタリングした。反応終了後、減圧下で濃縮し、残渣を、ヘキサンに酢酸エチルを50〜90%で用いたシリカゲルクロマトグラフィーカラムで精製し、粗生成物をオフホワイトの固体として得た(2.8g、純度約80%)。

0161

上記の粗生成物(2.8g、純度約80%、約5.2mmol)のMeOH溶液(30mL)にヒドラジン一水和物(1.8mL、36.0mmol)を加えた。混合物を80℃で1時間撹拌した後、室温に冷却した。溶媒を除去し、残渣をCH2Cl2でトリチュレートした。白色固体をろ過により除去し、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。EtOAcで溶出し、その後1%NH3.H2O含有10%MeOH/CH2Cl2で溶出することにより、上部スポット(386mg、黄色油状物、収率25%を2段階で得た)をtert−ブチル(((3S,5R)−5−(アミノメチル)−1−ベンジルピロリジン−3−イル)メチル)カルバマートとして得た。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.30 (m, 5H), 5.28 (br. S, 1H), 3.99 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.09 (m, 2H), 2.70−2.90 (m, 3H), 2.51 (m, 1H), 2.04−2.34 (m, 3H), 1.36−1.50 (m, 10H)、及び下部スポット(498mg、白色固体、収率32%を2段階で得た)をtert−ブチル(((3S,5R)−5−(アミノメチル)−1−ベンジルピロリジン−3−イル)メチル)カルバマートとして得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30 (m, 5H), 4.52 (br. S, 1H), 3.57 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.81−3.02 (m, 5H), 1.80−1.95 (m, 2H), 1.59 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 0.70 (m, 1H)。

0162

必要な中間体を以下のステップに示すように調製した。

0163

ステップ1)



tert−ブチル(((5S)−1−ベンジル−5−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−3−イル)メチル)カルバマート
N2下、0℃にて1−ベンジル−4−シアノピロリジン−2−カルボン酸(2S)−メチル(2.37g mg、9.72mmol)の乾燥THF溶液(50mL)にLAH(730mg、19.4mmol)を数回に分けて加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、その後、室温で1時間撹拌した。
その後、反応混合物を0℃に冷却し、H2O(0.7mL)、15%NaOH溶液(0.7mL)、EtOAc、及びH2O(2.8mL)をゆっくりと加えた。室温で30分間撹拌した後、Na2SO4を加えた。撹拌を30分間継続し、その後、セライトパッドに通して固体を除去した。ろ液を濃縮して粗中間体((2S)−4−(アミノメチル)−1−ベンジルピロリジン−2−イル)メタノールを得た。粗中間体はそれ以上精製も同定も行わなかった。これを直接次ステップで使用した。上記中間体をDCM(30mL)に溶解させ、その後、Boc2O(2.54g、11.7mmol)及びTEA(2.02mL、14.6mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、水、食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、残渣を、EtOAcを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の生成物(1.58g、収率54%)を淡黄色油状物として回収した。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.30 (m, 5H), 4.84 (br. S, 1H), 3.98 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.48 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.07 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.43 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。

0164

実施例1。
(R)−N−(2,5−ジアミノペンチル)−3,6−ビス(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド二塩酸塩の調製。






(R)−N−(2,5−ジアミノペンチル)−3,6−ビス(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド二塩酸塩
ジ−tert−ブチル(5−(3,6−ビス(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド)ペンタン−1,4−ジイル)(R)−ジカルバマート(16mg、0.03mmol)のMeOH溶液(5mL)にHCl溶液(4M含有ジオキサン溶液、0.1mL、0.4mmol)を加えた。それを出発原料が消失するまで室温で撹拌した。その後、溶媒を真空下で除去した。残渣をEtOAcでトリチュレートし、沈殿をオフホワイトの粉末(18mg、収率65%)として回収した。1H NMR(300MHz, D2O) δ 7.68 (m, 3H), 7.56 (m, 3H), 7.34 (m, 3H), 7.23 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.03 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.69 (m, 2H)。MS:C26H26F2N4Oに対する計算値449.21 [M+H]+,実測値449.25 [M+H]+。

0165

必要な中間体を以下のステップに示すように調製した。

0166

ステップ1)



3,6−ジブロモ−1H−インドール−2−カルボン酸メチル
6−ブロモ−1H−インドール−2−カルボン酸メチル(1.02g、4mmol)の乾燥THF溶液(25mL)にNBS(783mg、4.4mmol)を加えた。反応混合物を、TLCで出発原料の消失が示されるまで70℃で加熱した。その後、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。形成された結晶をろ去し、THFで洗浄し、生成物(1.09g、収率82%)を白色結晶として得た。それを、それ以上精製せずに次ステップの反応に使用した。MS:C10H7Br2NO2に対する計算値331.88 [M−H]−,実測値331.75 [M−H]−。

0167

ステップ2)



3,6−ビス(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸メチル
3,6−ジブロモ−1H−インドール−2−カルボン酸メチル(890mg、2.5mmol)、(4−フルオロフェニル)ボロン酸(1.22g、8.75mmol)を溶解させた、トルエン(30mL)、EtOH(6mL)及び飽和NaHCO3溶液(6mL)の混合液を脱気し、Pd(dppf)Cl2(200mg、0.25mmol)を加えた。混合液を105℃で一晩加熱し、それをEtOAcで抽出した。有機相を合わせて食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮してから残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40〜60%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、生成物(800mg、収率88%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.98 (br, 1H), 7.63 (m, 3H), 7.54 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (m, 4H), 3.84 (s, 3H)。MS:C22H15F2NO2に対する計算値364.11 [M+H]+,実測値364.15 [M+H]+。

0168

ステップ3)



3,6−ビス(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸
3,6−ビス(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸メチル(0.80g、2.2mmol)のMeOH溶液(10mL)にNaOH溶液(2M、10mL)を加えた。反応混合物を、出発原料が消失するまで室温で撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、残渣をHCl溶液で酸性化した。沈殿をろ過し、水で洗浄した。固体を乾燥して、生成物をオフホワイトの粉末(600mg、収率86%)として得、それ以上精製せずに次ステップの反応に使用した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 11.60 (br, 1H), 7.66 (m, 5H), 7.57 (m, 2H), 7.27 (m, 4H)。MS:C21H13F2NO2に対する計算値,実測値348.09 [M−H]−実測値697.20 [2M−H]−。

0169

ステップ4)



ジ−tert−ブチル(5−(3,6−ビス(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド)ペンタン−1,4−ジイル)(R)−ジカルバマート
3,6−ビス(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸(40mg、0.11mmol)の無水DMF溶液(1mL)に、DIPEA(0.05mL、0.3mmol)、HOBt(11mg、0.07mmol)及びEDC(25mg、0.13mmol)を加えた。反応混合物を室温で撹拌し、ジ−tert−ブチル(5−アミノペンタン−1,4−ジイル)(R)−ジカルバマート(中間体A)(36mg、0.11mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し続けた。その後、反応混合物をEtOAcで抽出し、水及び食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40〜60%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、生成物(35mg、収率47%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.35 (br, 1H), 7.59 (m, 3H), 7.51 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.14 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.03 (br, 1H), 4.62 (br, 1H), 4.47 (br, 1H), 3.51 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.09 (m, 2H), 1.58 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.39 (s, 9H)。MS:C36H42F2N4O5に対する計算値647.35 [M−H]−,実測値647.35 [M−H]−。

0170

実施例2。
(S)−3−シクロプロピル−N−(2,5−ジアミノペンチル)−6−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド二塩酸塩の調製。






(S)−3−シクロプロピル−N−(2,5−ジアミノペンチル)−6−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド二塩酸塩
ジ−tert−ブチル(5−(3−シクロプロピル−6−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド)ペンタン−1,4−ジイル)(S)−ジカルバマート(41mg、0.07mmol)のMeOH溶液(5mL)にHClのジオキサン溶液(4M、0.15mL、0.6mmol)を加えた。反応混合物を、TLCで出発原料の消失が示されるまで室温で撹拌した。それを減圧下で濃縮し、EtOAcでトリチュレートして粗生成物を得、それをMeOH/水(0〜50%)を用いたC18逆相カラムクロマトグラフィーで精製した。溶媒を減圧下で除去した後、白色粉末を回収した(12mg、収率37%)。1H NMR(300MHz, CD3OD) δ 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (m, 3H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.03 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 1.83 (m, 4H), 1.19 (m, 2H), 0.85 (m, 2H)。MS:C23H27FN4Oに対する計算値393.22 [M−H]−,実測値393.15 [M−H]−。

0171

必要な中間体を以下のステップに示すように調製した。

0172

ステップ1)



3−ブロモ−6−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−1,2−ジカルボン酸2−メチル1−(tert−ブチル)
3−ブロモ−6−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸メチル(348mg、1mmol)のDCM溶液(15mL)にBoc2O(330mg、1.5mmol)及びDMAP(24mg、0.2mmol)を加えた。それを室温で一晩撹拌し、TLCで出発原料の消失が示された。それをEtOAcで抽出し、NH4Cl溶液及び食塩水で洗浄した。濃縮後、その白色粉末をそれ以上精製せずに次ステップの反応に使用した(0.42g、94%)。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.35 (m, 1H), 7.64 (m, 3H), 7.60 (m, 1H), 7.16 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 1.63 (s, 9H)。MS (ESI−):C21H19BrFNO4に対する計算値446.05 [M−H]−,実測値491.00 [M+HCOOH−H]−。

0173

ステップ2)



3−シクロプロピル−6−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−1,2−ジカルボン酸2−メチル1−(tert−ブチル)
3−ブロモ−6−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−1,2−ジカルボン酸2−メチル1−(tert−ブチル)(225mg、0.5mmol)及びシクロプロピルボロン酸(86mg、1mmol)を溶解させた、トルエン、エタノール及び飽和Na2CO3の混合液(10/2/2mL)を脱気し、Pd(dppf)Cl2(35mg、0.04mmol)を加えた。反応混合物を105℃で一晩加熱し、それをEtOAcで抽出して食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。その後、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜10%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、生成物(45mg、収率22%)をオフホワイトの粉末として得た。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.65 (m, 4H), 7.42 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.06 (m, 1H), 1.60 (s, 9H), 0.95 (m, 2H), 0.90 (m, 2H)。

0174

ステップ3)



3−シクロプロピル−6−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸
3−シクロプロピル−6−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−1,2−ジカルボン酸2−メチル1−(tert−ブチル)(44mg、0.11mmol)のTHF溶液(3mL)にNaOH溶液(2M、3mL)を加えた。反応混合物を、出発原料が消失するまで70℃で加熱した。THFを減圧下で除去し、残渣をHCl溶液で酸性化した。沈殿をろ過し、水で洗浄した。固体を乾燥して生成物をオフホワイトの粉末(30mg、収率92%)として得、それ以上精製せずに次ステップの反応に使用した。MS:C18H14FNO2に対する計算値294.10 [M−H]−,実測値294.05 [M−H]−。

0175

ステップ4)



ジ−tert−ブチル(5−(3−シクロプロピル−6−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド)ペンタン−1,4−ジイル)(S)−ジカルバマート
3−シクロプロピル−6−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸(30mg、0.09mmol)の乾燥DMF溶液(1mL)にDIPEA(0.05mL、0.3mmol)、HOBt(16mg、0.1mmol)及びEDC(38mg、0.2mmol)を加えた。反応混合物を室温で撹拌し、ジ−tert−ブチル(5−アミノペンタン−1,4−ジイル)(S)−ジカルバマート(中間体B)(32mg、0.1mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。それを希釈してEtOAcで抽出し、水及び食塩水で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、ヘキサンにEtOAcを40〜45%で用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物(41mg、収率73%)をペールホワイトの粉末として得た。MS:C33H43FN4O5に対する計算値595.32 [M+H]+,実測値595.40 [M+H]+。

0176

実施例3。
(S)−3−ベンジル−N−(2,5−ジアミノペンチル)−6−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド二塩酸塩の調製。






(S)−3−ベンジル−N−(2,5−ジアミノペンチル)−6−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド二塩酸塩
ジ−tert−ブチル(5−(3−ベンジル−6−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド)ペンタン−1,4−ジイル)(S)−ジカルバマート(26mg、0.04mmol)のMeOH溶液(3mL)にHCl溶液(4M含有ジオキサン溶液、0.15mL、0.6mmol)を加えた。反応混合物を室温で撹拌し、反応完了後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をEtOAcでトリチュレートし、沈殿をオフホワイトの粉末(12mg、収率56%)として回収した。1H NMR(300MHz, CD3OD) δ 7.60 (m, 3H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (m, 3H), 7.16 (m, 2H), 7.10 (m, 3H), 4.50 (s, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 2.91 (m, 2H), 1.81 (m, 4H)。MS:C27H29FN4Oに対する計算値443.23 [M−H]−,実測値443.25 [M−H]−。

0177

必要な中間体を以下のステップに示すように調製した。

0178

ステップ1)



3−ベンジル−6−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−1,2−ジカルボン酸2−メチル1−(tert−ブチル)
3−ブロモ−6−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−1,2−ジカルボン酸2−メチル1−(tert−ブチル)(270mg、0.6mmol)及び2−ベンジル−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(160mg、0.72mmol)を溶解させた、トルエン、エタノール及び飽和Na2CO3の混合液(10/2/2mL)を脱気し、Pd(dppf)Cl2(70mg、0.08mmol)を加えた。反応混合物を105℃で一晩加熱し、それをEtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜15%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、生成物(50mg、収率18%)をオフホワイトの粉末として得た。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.58 (m, 3H), 7.48 (m, 1H), 7.23 (m, 5H), 7.14 (m, 3H), 4.21 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.54 (s, 9H)。

0179

ステップ2)



3−ベンジル−6−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸
3−ベンジル−6−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−1,2−ジカルボン酸2−メチル1−(tert−ブチル)(50mg、0.11mmol)のTHF溶液(5mL)にNaOH溶液(2M、3mL)を加えた。反応混合物を、出発原料が消失するまで70℃で加熱した。THFを減圧下で除去し、残渣をHCl溶液で酸性化した。沈殿をろ過し、水で洗浄した。それを乾燥し、生成物をオフホワイトの粉末(34mg、収率89%)として得、それ以上精製せずに次ステップの反応に使用した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 7.65 (m, 3H), 7.55 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.21 (m, 6H), 4.50 (s, 2H)。MS:C22H16FNO2に対する計算値344.12 [M−H]−,実測値344.00 [M−H]−。

0180

ステップ3)



ジ−tert−ブチル(5−(3−ベンジル−6−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド)ペンタン−1,4−ジイル)(S)−ジカルバマート
3−ベンジル−6−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸(30mg、0.09mmol)の乾燥DMF溶液(1mL)にDIPEA(0.05mL、0.3mmol)、HOBt(16mg、0.1mmol)及びEDC(38mg、0.2mmol)を加えた。反応混合物を室温で撹拌し、ジ−tert−ブチル(5−アミノペンタン−1,4−ジイル)(S)−ジカルバマート(中間体B)(32mg、0.1mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。それをEtOAcで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、ヘキサンにEtOAcを20〜40%で用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物(26mg、収率45%)を淡黄色の粉末として得た。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.28 (br, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58 (m, 3H), 7.31 (m, 5H), 7.14 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.35 (br, 1H), 4.62 (br, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.63 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.09 (m, 2H), 1.58 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.41 (s, 9H)。MS:C37H45FN4O5に対する計算値643.34 [M−H]−,実測値643.40 [M−H]−。

0181

実施例4。
(S)−N−(2,5−ジアミノペンチル)−6−(4−フルオロフェニル)−3−(ピリジン−4−イル)−1H−インドール−2−カルボキサミド三塩酸塩の調製。



(S)−N−(2,5−ジアミノペンチル)−6−(4−フルオロフェニル)−3−(ピリジン−4−イル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
ジ−tert−ブチル(5−(6−(4−フルオロフェニル)−3−(ピリジン−4−イル)−1H−インドール−2−カルボキサミド)ペンタン−1,4−ジイル)(S)−ジカルバマート(26mg、0.04mmol)のMeOH溶液(3mL)にHCl溶液(4M含有ジオキサン溶液、0.15mL、0.6mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をEtOAcでトリチュレートし、沈殿をオフホワイトの粉末(20mg、収率72%)として回収した。1H NMR(300MHz, D2O) δ 8.73 (m, 2H), 8.27 (m, 3H), 7.91 (m, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.28 (m, 3H), 3.64 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.02 (m, 2H), 1.82 (m, 4H)。MS:C25H26FN5Oに対する計算値430.21 [M−H]−,実測値430.25 [M−H]−。

0182

必要な中間体を以下のステップに示すように調製した。

0183

ステップ1)



6−(4−フルオロフェニル)−3−(ピリジン−4−イル)−1H−インドール−2−カルボン酸メチル
3−ブロモ−6−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−1,2−ジカルボン酸2−メチル1−(tert−ブチル)(270mg、0.6mmol)、ピリジン−4−イルボロン酸(110mg、0.9mmol)の混合物を溶解させた、トルエン、エタノール及び飽和Na2CO3の混合液(10/2/2mL)を脱気し、Pd(dppf)Cl2(70mg、0.08mmol)を加えた。反応混合物を110℃で一晩加熱し、それをEtOAcで抽出して食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。その後、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜30% MeOH/酢酸エチル)で精製し、生成物(120mg、収率58%)をオフホワイトの粉末として得た。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.26 (br, 1H), 8.80 (m, 2H), 7.60 (m, 4H), 7.48 (m, 3H), 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H)。MS:C21H15FN2O2に対する計算値345.11 [M−H]−,実測値345.10 [M−H]−。

0184

ステップ2)



6−(4−フルオロフェニル)−3−(ピリジン−4−イル)−1H−インドール−2−カルボン酸
3−ブロモ−6−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−1,2−ジカルボン酸2−メチル1−(tert−ブチル)(120mg、0.34mmol)のTHF溶液(5mL)にNaOH溶液(2M、5mL)を加えた。反応混合物を、出発原料が消失するまで70℃で加熱した。THFを減圧下で除去し、残渣をHCl溶液でpH約5〜6に酸性化した。沈殿をろ過し、水で洗浄した。それを乾燥し、生成物をオフホワイトの粉末(108mg、収率94%)として得、それ以上精製せずに次ステップの反応に使用した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 8.57 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.59 (m, 3H), 7.51 (m, 2H), 7.32 (m, 2H)。MS:C20H13FN2O2に対する計算値331.510 [M−H]−,実測値331.05 [M−H]−。

0185

ステップ3)



ジ−tert−ブチル(5−(6−(4−フルオロフェニル)−3−(ピリジン−4−イル)−1H−インドール−2−カルボキサミド)ペンタン−1,4−ジイル)(S)−ジカルバマート
6−(4−フルオロフェニル)−3−(ピリジン−4−イル)−1H−インドール−2−カルボン酸(50mg、0.15mmol)の乾燥DMF溶液(1.5mL)にDIPEA(0.05mL、0.3mmol)、HOBt(16mg、0.1mmol)及びEDC(35mg、0.18mmol)を加えた。反応混合物を室温で撹拌し、ジ−tert−ブチル(5−アミノペンタン−1,4−ジイル)(S)−ジカルバマート(中間体B)(57mg、0.18mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。それをEtOAcで抽出し、水及び食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、ヘキサンにEtOAcを50〜100%で用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物(36mg、収率38%)をペールブラウンの粉末として得た。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.46 (br, 1H), 8.88 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.58 (m, 3H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 6.28 (br, 1H), 4.64 (br, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.34 (m, 1H), 3.12 (m, 2H), 1.59 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.43 (s, 9H)。MS:C35H42FN5O5に対する計算値632.32 [M+H]+,実測値632.55 [M+H]+。

0186

実施例5。
(S)−N−(2,5−ジアミノペンチル)−6−(4−フルオロフェニル)−3−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド二塩酸塩の調製。






(S)−N−(2,5−ジアミノペンチル)−6−(4−フルオロフェニル)−3−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド二塩酸塩
ジ−tert−ブチル(5−(6−(4−フルオロフェニル)−3−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド)ペンタン−1,4−ジイル)(S)−ジカルバマート(61mg、0.095mmol)のMeOH溶液(3mL)にHCl溶液(4M含有ジオキサン溶液、0.25mL、1mmol)を加えた。それを室温で一晩撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をEtOAcでトリチュレートし、沈殿をオフホワイトの粉末(40mg、収率81%)として回収した。1H NMR(300MHz, D2O) δ 8.29 (br, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.73(m, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.24 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 2.98 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.62 (m, 2H)。MS:C26H27FN4O2に対する計算値445.21 [M−H]−,実測値445.20 [M−H]−。

0187

必要な中間体を以下のステップに示すように調製した。

0188

ステップ1)



6−(4−フルオロフェニル)−3−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−インドール−1,2−ジカルボン酸2−メチル1−(tert−ブチル)
3−ブロモ−6−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−1,2−ジカルボン酸2−メチル1−(tert−ブチル)(270mg、0.6mmol)及び(4−ヒドロキシフェニル)ボロン酸(138mg、0.9mmol)を、トルエン、エタノール及び飽和Na2CO3の混合液(10/4/2mL)に加え、脱気し、Pd(dppf)Cl2(70mg、0.08mmol)を加えた。反応混合物を105℃で一晩加熱し、それをEtOAcで抽出して食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(30〜60%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、生成物(150mg、収率54%)をオフホワイトの粉末として得た。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.39 (br, 1H), 7.62 (m, 4H), 7.47 ( dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.97 (br, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.64 (s, 9H)。MS:C27H24FNO5に対する計算値460.16 [M−H]−,実測値460.15 [M−H]−。

0189

ステップ2)



6−(4−フルオロフェニル)−3−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸
6−(4−フルオロフェニル)−3−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−インドール−1,2−ジカルボン酸2−メチル1−(tert−ブチル)(150mg、0.33mmol)のTHF溶液(5mL)にNaOH溶液(2M、3mL)を加えた。反応混合物を、出発原料が消失するまで70℃で加熱した。THFを減圧下で除去し、残渣をHCl溶液で酸性化した。沈殿をろ過し、水で洗浄した。固体を乾燥して、生成物をオフホワイトの粉末(104mg、収率92%)として得、それ以上精製せずに次ステップの反応に使用した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 11.73 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.31 (m, 5H), 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 2H)。MS:C21H14FNO3に対する計算値348.10 [M+H]+,実測値348.10 [M+H]+。

0190

ステップ3)



ジ−tert−ブチル(5−(6−(4−フルオロフェニル)−3−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド)ペンタン−1,4−ジイル)(S)−ジカルバマート
6−(4−フルオロフェニル)−3−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸(50mg、0.15mmol)の乾燥DMF溶液(1mL)にDIPEA(0.05mL、0.3mmol)、HOBt(27mg、0.15mmol)及びEDC(35mg、0.18mmol)を加えた。反応混合物を室温で撹拌し、ジ−tert−ブチル(5−アミノペンタン−1,4−ジイル)(S)−ジカルバマート(中間体B)(46mg、0.15mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。それをEtOAcで抽出し、水及び食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、ヘキサンにEtOAcを20〜80%で用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物(62mg、収率67%)を淡黄色の粉末として得た。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.41 (br, 1H), 8.18 (br, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.58 (m, 3H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.14 (m, 3H), 6.00 (br, 1H), 4.81 (br, 1H), 4.59 (br, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 1.50 (m, 4H), 1.49 (s, 9H), 1.41 (s, 9H)。MS:C36H43FN4O6に対する計算値647.32 [M+H]+,実測値647.45 [M+H]+。

0191

実施例6。
(S)−N−(2,5−ジアミノペンチル)−6−(4−フルオロフェニル)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド二塩酸塩の調製。






(S)−N−(2,5−ジアミノペンチル)−6−(4−フルオロフェニル)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド二塩酸塩
ジ−tert−ブチル(5−(6−(4−フルオロフェニル)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド)ペンタン−1,4−ジイル)(S)−ジカルバマート(50mg、0.072mmol)のMeOH溶液(3mL)にHCl溶液(4M含有ジオキサン溶液、0.2mL、0.8mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をEtOAcでトリチュレートし、沈殿をオフホワイトの粉末(27mg、収率66%)として回収した。1H NMR(300MHz, D2O) δ 7.86 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.69 (m, 4H), 7.61 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.97 (m, 2H), 1.67 (m, 4H)。MS:C27H26F4N4Oに対する計算値499.20 [M+H]+,実測値499.25 [M+H]+。

0192

必要な中間体を以下のステップに示すように調製した。

0193

ステップ1)



6−(4−フルオロフェニル)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸メチル
3−ブロモ−6−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−1,2−ジカルボン酸2−メチル1−(tert−ブチル)(140mg、0.4mmol)、(4−トリフルオロフェニル)ボロン酸(115mg、0.6mmol)の混合物を溶解させた、トルエン、エタノール及び飽和Na2CO3の混合液(10/3/2.5mL)を脱気し、Pd(dppf)Cl2(70mg、0.08mmol)を加えた。反応混合物を110℃で一晩加熱した。冷却した反応混合物をEtOAcで抽出して食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(10〜15%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、生成物(130mg、収率79%)をオフホワイトの粉末として得た。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.08 (br, 1H), 7.73 (m, 4H), 7.66 (m, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.38 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.7Hz, 2H), 3.86 (s, 3H)。MS:C23H15F4NO2に対する計算値412.10 [M−H]−,実測値412.00 [M−H]−。

0194

ステップ2)



6−(4−フルオロフェニル)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸
6−(4−フルオロフェニル)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸メチル(130mg、0.31mmol)のTHF溶液(5mL)にNaOH溶液(2M、5mL)を加えた。反応混合物を、出発原料が消失するまで65℃で加熱した。THFを減圧下で除去し、残渣をHCl溶液で酸性化した。沈殿をろ過し、水で洗浄した。それを乾燥し、生成物をオフホワイトの粉末(100mg、収率80%)として得、それ以上精製せずに次ステップの反応に使用した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 11.88 (s, 1H), 7.77 (m, 4H), 7.68 (m, 3H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 8.7 Hz, 2H)。MS:C22H13F4NO2に対する計算値398.09 [M−H]−,実測値797.30 [2M−H]−。

0195

ステップ3)



ジ−tert−ブチル(5−(6−(4−フルオロフェニル)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド)ペンタン−1,4−ジイル)(S)−ジカルバマート
6−(4−フルオロフェニル)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸(50mg、0.125mmol)の乾燥DMF溶液(1mL)にDIPEA(0.07mL、0.4mmol)、HOBt(19mg、0.125mmol)及びEDC(36mg、0.19mmol)を加えた。反応混合物を室温で撹拌し、ジ−tert−ブチル(5−アミノペンタン−1,4−ジイル)(S)−ジカルバマート(中間体B)(40mg、0.125mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をEtOAcで抽出し、水及び食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、ヘキサンにEtOAcを20〜80%で用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物(50mg、収率57%)をペールブラウンの粉末として得た。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.47 (br, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 8.74 Hz, 2H), 4.75 (br, 1H), 4.68 (br, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.16 (m, 2H), 1.58 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.40 (s, 9H)。MS:C37H42F4N4O5に対する計算値697.31 [M−H]−,実測値697.40 [M−H]−。

0196

実施例7。
N−((2S)−2,5−ジアミノ−5−シクロプロピルペンチル)−3,6−ビス(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド二塩酸塩の調製。



N−((2S)−2,5−ジアミノ−5−シクロプロピルペンチル)−3,6−ビス(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド二塩酸塩
ジ−tert−ブチル((4S)−5−(3,6−ビス(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド)−1−シクロプロピルペンタン−1,4−ジイル)ジカルバマート(33mg、0.048mmol)のMeOH溶液(1mL)に0.3mL 4NのHClのジオキサン溶液を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。残渣を減圧下で濃縮してEtOAcでトリチュレートし、生成物(9mg、収率33%)を黄色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 12.21 (s, 1H), 8.33 (m, 1H), 8.16 (s, 3H), 8.06 (s, 3H), 7.74−7.56 (m, 6H), 7.40−7.25 (m, 5H) 3.67−3.15 (m, 4H), 1.78 (m, 4H), 1.22 (m, 1H), 0.86−0.40 (m, 4H)。

0197

必要な中間体を以下のステップに示すように調製した。

0198

ジ−tert−ブチル((4S)−5−(3,6−ビス(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド)−1−シクロプロピルペンタン−1,4−ジイル)ジカルバマート
3,6−ビス(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸(38mg、0.11mmol)のDMF溶液(1mL)にDIPEA(0.070mL、0.40mmol)、HOBt(8mg、0.06mmol)、EDC(22mg、0.11mmol)を加えた。反応混合物を室温で5分間撹拌した。ジ−tert−ブチル((4S)−5−アミノ−1−シクロプロピルペンタン−1,4−ジイル)ジカルバマート(35mg、0.10mmol)を加え、反応物を室温で一晩撹拌し続けた。その後、反応混合物をEtOAcで希釈し、15%LiCl及び食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。その後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルを用いるISCOのクロマトグラフィー(0〜100%酢酸エチル/ヘキサン)を使用して精製し、生成物(33mg、収率44%)を黄色固体として得た。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 10.05 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 7.65−7.43 (m, 6H), 7.34−7.11 (m, 5H), 4.57 (m, 1H), 3.56−3.33 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 1.83−1.61 (m, 4H), 1.61−1.22 (m, 18H), 0.83 (m, 1H), 0.74−0.20 (m, 4H)。

0199

実施例8。
N−((2S)−2,5−ジアミノヘキシル)−3,6−ビス(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド二塩酸塩の調製。



N−((2S)−2,5−ジアミノヘキシル)−3,6−ビス(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド二塩酸塩
ジ−tert−ブチル((4S)−5−(3,6−ビス(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド)−1−シクロプロピルペンタン−1,4−ジイル)ジカルバマート(63mg、0.10mmol)のMeOH溶液(1mL)に0.3mL 4NのHClのジオキサン溶液を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。残渣を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAcでトリチュレートして生成物(24mg、収率47%)を黄色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 12.31 (s, 1H), 8.43 (m, 1H), 8.26 (s, 3H), 8.09 (s, 3H), 7.70−7.55 (m, 6H), 7.39−7.27 (m, 5H) 3.81−3.15 (m, 4H), 1.69 (m, 4H), 1.18 (m, 3H)。

0200

必要な中間体を以下のステップに示すように調製した。

0201

ジ−tert−ブチル((2S)−1−(3,6−ビス(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド)ヘキサン−2,5−ジイル)ジカルバマート
3,6−ビス(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸(64mg、0.18mmol)のDMF溶液(2mL)にDIPEA(0.064mL、0.36mmol)、HOBt(16mg、0.12mmol)、EDC(42mg、0.22mmol)を加えた。反応混合物を室温で5分間撹拌した。ジ−tert−ブチル((2S)−1−アミノヘキサン−2,5−ジイル)ジカルバマート(60mg、0.18mmol)を加え、反応物を室温で一晩撹拌し続けた。その後、反応混合物をEtOAcで希釈し、15%LiCl及び食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。その後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルを用いるISCOのクロマトグラフィー(0〜100%酢酸エチル/ヘキサン)を使用して精製し、生成物(63mg、収率53%)を黄色固体として得た。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 10.02 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 7.68−7.46 (m, 6H), 7.37−7.11 (m, 5H), 4.53−4.37 (m, 1H), 3.71−3.41 (m, 3H), 1.86−1.22 (m, 22H), 1.10−1.08 (d, 3H)。

0202

実施例9。
N−(((2S,4R)−4−(アミノメチル)ピロリジン−2−イル)メチル)−3,6−ビス(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド二塩酸塩の調製。



N−(((2S,4R)−4−(アミノメチル)ピロリジン−2−イル)メチル)−3,6−ビス(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド二塩酸塩
tert−ブチル(((3R,5S)−1−ベンジル−5−((3,6−ビス(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド)メチル)ピロリジン−3−イル)メチル)カルバマート(25mg、0.04mmol)のメタノール溶液(10mL)にPd/C(10%、20mg)を加えた。反応混合物をH2下で一晩撹拌した。固体をセライトパッドに通してろ去し、ろ液を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をMeOH(1mL)に溶解させ、HClのジオキサン溶液(4M、0.1mL)を加えて室温で一晩撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。粗生成物をEtOAcでトリチュレートし、白色固体をろ過により回収して表題化合物を得た(10mg、収率55%を2段階で得た)。1H NMR(300MHz, CD3OD) δ 7.55−7.70 (m, 6H), 7.15−7.40 (m, 5H), 4.29 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.29 (m, 1H)。

0203

必要な中間体を以下のステップに示すように調製した。

0204

tert−ブチル(((3R,5S)−1−ベンジル−5−((3,6−ビス(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド)メチル)ピロリジン−3−イル)メチル)カルバマート
3,6−ビス(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸(40mg、0.11mmol)の乾燥DMF溶液(1.0mL)にDIPEA(0.04mL、0.20mmol)、HOBt(7.0mg、0.05mmol)及びEDC(22mg、0.11mmol)を加えた。反応混合物を室温で5分間撹拌し、tert−ブチル(((3R,5S)−5−(アミノメチル)−1−ベンジルピロリジン−3−イル)メチル)カルバマート(30mg、0.1mmol)を加えた。反応を室温で一晩撹拌し続けた。その後、をEtOAcで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルで精製し、生成物(25mg、収率41%)を黄色固体として得た。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.50 (s, 1H), 7.60 (m, 4H), 7.45−7.50 (m, 6H), 7.21−7.35 (m, 6H), 7.13 (m, 4H), 5.67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.95 (m, 3H), 2.78 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 0.57 (m, 1H)。

ページトップへ

この技術を出願した法人

この技術を発明した人物

ページトップへ

関連する挑戦したい社会課題

関連する公募課題

該当するデータがありません

ページトップへ

技術視点だけで見ていませんか?

この技術の活用可能性がある分野

分野別動向を把握したい方- 事業化視点で見る -

(分野番号表示ON)※整理標準化データをもとに当社作成

ページトップへ

おススメ サービス

おススメ astavisionコンテンツ

新着 最近 公開された関連が強い技術

この 技術と関連性が強い技術

関連性が強い 技術一覧

この 技術と関連性が強い人物

関連性が強い人物一覧

この 技術と関連する社会課題

関連する挑戦したい社会課題一覧

この 技術と関連する公募課題

該当するデータがありません

astavision 新着記事

サイト情報について

本サービスは、国が公開している情報(公開特許公報、特許整理標準化データ等)を元に構成されています。出典元のデータには一部間違いやノイズがあり、情報の正確さについては保証致しかねます。また一時的に、各データの収録範囲や更新周期によって、一部の情報が正しく表示されないことがございます。当サイトの情報を元にした諸問題、不利益等について当方は何ら責任を負いかねることを予めご承知おきのほど宜しくお願い申し上げます。

主たる情報の出典

特許情報…特許整理標準化データ(XML編)、公開特許公報、特許公報、審決公報、Patent Map Guidance System データ