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技術 新規なスルホンアミドカルボキサミド化合物

出願人 インフレイゾーム リミテッド
発明者 クーパー,マシューミラー,デイビッドマクラウド,アンガスヴァンウィルテンバーグ,ジミートム,スティーブンエスティー‐ギャレイ,スティーブンシャノン,ジョナサン
出願日 2018年7月4日 (2年7ヶ月経過) 出願番号 2020-522783
公開日 2020年8月31日 (5ヶ月経過) 公開番号 2020-526589
状態 未査定
技術分野 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 1,3-ジアジン系化合物 1,4-ジアジン系化合物 エチレンイミン系化合物、アゼチジノン系化合物 その他のIN系複素環式化合物 水添ピリジン系化合物 化合物または医薬の治療活性 その他のN系縮合複素環1 複数複素環系化合物 キノリン系化合物 第4族元素を含む化合物及びその製造 ピロ-ル系化合物 ピリジン系化合物
主要キーワード ボルダ 自動逆 タブ中 アラーミン 部分品 二塩化水銀 エンゲージメント 脱水酸
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この項目の情報は公開日時点(2020年8月31日)のものです。
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図面 (1)

本発明は、式(I):

化1

(式中、Qは、OまたはSから選択され;R1は、少なくとも1個の環窒素原子を含む非芳香族複素環基であり、R1は、環炭素原子によりスルホニルウレア基硫黄原子に付着され、R1は、場合により置換されていてもよく;R2は、α位を置換された環状基であり、R2は、場合によりさらに置換されていてもよい)で示される化合物に関する。本発明はさらに、そのような化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグに関し、そのような化合物を含む医薬組成物に関し、そして最も特別にはNLRP3の阻害による、医療的障害および疾患の処置および予防におけるそのような化合物の使用に関する。

概要

背景

背景
OD様受容体NLR)ファミリーピリンドメイン含有タンパク質3(NLRP3)インフラマソームは、炎症工程の成分であり、その異常な活性は、クリオピリン関連周期症候群CAPS)などの遺伝的障害、ならびに多発性硬化症2型糖尿病アルツハイマー病およびアテローム性硬化症などの複合疾患において病原性がある。

NLRP3は、多くの病原由来因子環境因子および宿主由来因子を感知する細胞シグナル伝達分子である。NLRP3は、活性化の際に、カスパーゼ活性化および動員ドメイン含有アポトーシス関連スペック様タンパク質(ASC)に結合する。その後、ASCは重合して、ASCスペックとして知られる大きな凝集体を形成する。重合ASCは、順次、システインプロテアーゼカスパーゼ−1と相互作用して、インフラマソームと称される複合体を形成する。これがカスパーゼ−1の活性化をもたらし、炎症促進性サイトカインIL−1βおよびIL−18の前駆形態(それぞれプロIL−1βおよびプロIL−18と称される)を切断し、それによりこれらのサイトカインを活性化する。カスパーゼ−1はまた、パイロトーシスとして知られる型の炎症性細胞死を媒介する。ASCスペックはまた、カスパーゼ−8を動員して活性化することができ、プロIL−1βおよびプロIL−18をプロセシングしてアポトーシス性細胞死惹起することができる。

カスパーゼ−1は、プロIL−1βおよびプロIL−18を活性形態に切断して、それらは細胞から分泌される。活性カスパーゼ−1はまた、ガスダーミン−Dを切断して、パイロトーシスを惹起する。カスパーゼ−1はまた、パイロトーシス性細胞経路の制御を通して、IL−33および高移動度ボックスタンパク質(HMGB1)などのアラーミン分子の放出を媒介する。カスパーゼ−1はまた、細胞内IL−1R2を切断してその分解をもたらし、IL−1αの放出を可能にする。ヒト細胞において、カスパーゼ−1はまた、IL−37のプロセシングおよび分泌を制御し得る。細胞骨格および解糖経路の成分などの複数の他のカスパーゼ−1基質が、カスパーゼ−1依存性炎症に寄与し得る。

NLRP3依存性ASCスペックは、細胞外環境に放出され、そこでそれらは、カスパーゼ−1を活性化してカスパーゼ−1基質のプロセシングを誘導し、炎症を伝播する可能性がある。

NLRP3インフラマソーム活性化に由来する活性サイトインは、炎症の重要な駆動因子であり、他のサイトカイン経路を相互作用して、免疫応答を感染および傷害に具象化する。例えばIL−1βシグナル伝達は、炎症促進性サイトカインIL−6およびTNFの分泌を誘導する。IL−1βおよびIL−18は、IL−23と相乗作用して、メモリーCD4 Th17細胞により、そしてT細胞受容体エンゲージメント非存在下ではγδT細胞により、IL−17生成を誘導する。IL−18およびIL−12も相乗作用して、メモリーT細胞およびNK細胞からのIFN−γ生成を誘導して、Th1応答を駆動する。

遺伝的CAPS病であるマックル・ウェルズ症候群(MWS)、家族性寒冷自己炎症性症候群FCAS)および新生児期発症臓器炎症性疾患(NOMID)は、NLRP3における機能獲得型突然変異により誘発され、これによりNLRP3は炎症工程の不可欠成分として定義される。NLRP3はまた、特に2型糖尿病、アテローム性硬化症、肥満および痛風などの代謝障害をはじめとする複数の複合疾患の病原性に関連づけられている。

中枢神経系の疾患におけるNLRP3の役割が、話題になっており、肺疾患が、NLRP3により影響を受けることも示されている。さらにNLRP3は、肝臓疾患腎臓疾患および加齢の発生における役割を有する。これらの関連性の多くは、Nlrp3−/−マウスを用いて定義されたが、これらの疾患におけるNLRP3の特異的活性化も洞察されている。2型糖尿病(T2D)では、膵臓膵島アミロイドポリペプチド沈着が、NLRP3およびIL−1βシグナル伝達を活性化し、細胞死および炎症を起こす。

複数の小分子が、NLRP3インフラマソームを阻害することが示されている。グリブリドは、NLRP3の活性化に応答してマイクロモル濃度でIL−1β生成を阻害するが、NLRC4またはNLRP1では阻害しない。他の過去に特徴づけられた弱いNLRP3阻害剤としては、パルテノリド、3,4−メチレンジオキシ−β−ニトロスチレンおよびジメチルスルホキシドDMSO)が挙げられるが、これらの薬剤は、限定された効能を有し、非特異的である。

NLRP3関連疾患の現行処置には、IL−1を標的とする生物学的薬剤がある。これらは、組換えIL−1受容体アンタゴニストアナキンラ中和IL−1β抗体のカナキヌマブおよび可溶性デコイIL−1受容体リロナセプトである。これらのアプローチは、CAPSの処置に成功することが立証されており、これらの生物学的薬剤は、他のIL−1β関連疾患への臨床試験で用いられた。

幾つかのジアリールスルホニルウレア含有化合物が、サイトカイン放出阻害剤(CRID)として同定されている(Perregaux et al.; J. Pharmacol. Exp. Ther. 299, 187−197, 2001)。CRIDは、IL−1βの翻訳後プロセシングを阻害するジアリールスルホニルウレア含有化合物の一分類である。IL−1βの翻訳後プロセシングは、カスパーゼ−1の活性化および細胞死を伴う。CRIDは、活性化された単球静止させと、カスパーゼ−1は不活性のままになり、形質膜潜在が維持される。

特定のスルホニルウレア含有化合物もまた、NLRP3の阻害剤として開示されている(例えば、Baldwin et al., J. Med. Chem., 59(5)、1691−1710, 2016;ならびにWO2016/131098 A1、WO2017/129897 A1、WO2017/140778 A1、WO2017/184604 A1、WO2017/184623 A1、WO2017/184624 A1およびWO2018/015445 A1参照)。

改善された薬理学的および/もしくは生理学的および/もしくは生理化学的特性を有する化合物、ならびに/または既知の化合物の有用な代替物を提供するそれらのものを提供する必要がある。

概要

本発明は、式(I): (式中、Qは、OまたはSから選択され;R1は、少なくとも1個の環窒素原子を含む非芳香族複素環基であり、R1は、環炭素原子によりスルホニルウレア基硫黄原子に付着され、R1は、場合により置換されていてもよく;R2は、α位を置換された環状基であり、R2は、場合によりさらに置換されていてもよい)で示される化合物に関する。本発明はさらに、そのような化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグに関し、そのような化合物を含む医薬組成物に関し、そして最も特別にはNLRP3の阻害による、医療的障害および疾患の処置および予防におけるそのような化合物の使用に関する。なし

目的

改善された薬理学的および/もしくは生理学的および/もしくは生理化学的特性を有する化合物、ならびに/または既知の化合物の有用な代替物を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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請求項1

式(I):(式中、Qは、OまたはSから選択され;R1は、少なくとも1個の環窒素原子を含む非芳香族複素環基であり、R1は、環炭素原子によりスルホニルウレア基硫黄原子に付着され、R1は、場合により置換されていてもよく;R2は、α位を置換された環状基であり、R2は、場合によりさらに置換されていてもよい)で示される、化合物

請求項2

R1が、単環式または二環式の非芳香族複素環基であり、R1が、場合により置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。

請求項3

R1が、4、5、6もしくは7員単環式非芳香族複素環基、または7、8、9もしくは10員二環式非芳香族複素環基であり、R1が、場合により置換されていてもよい、請求項2に記載の化合物。

請求項4

R1の前記非芳香族複素環基が、完全に飽和されている、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。

請求項5

R1が、1、2または3個の環窒素酸素または硫黄原子を含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。

請求項6

R1が、1または2個の環窒素または酸素原子を含む、請求項5に記載の化合物。

請求項7

R1が、1または2個の環窒素原子を含む、請求項6に記載の化合物。

請求項8

R1が、(ここでR1は、非芳香族環炭素原子により前記スルホニルウレア基の硫黄原子に付着されており、R1は、場合により置換されていても、またはさらに置換されていてもよい)から選択される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。

請求項9

R1が、独立して、ハロ;−CN;−NO2;−N3;−Rβ;−OH;−ORβ;−SH;−SRβ;−SORβ;−SO2H;−SO2Rβ;−SO2NH2;−SO2NHRβ;−SO2N(Rβ)2;−Rα−SH;−Rα−SRβ;−Rα−SORβ;−Rα−SO2H;−Rα−SO2Rβ;−Rα−SO2NH2;−Rα−SO2NHRβ;−Rα−SO2N(Rβ)2;−NH2;−NHRβ;−N(Rβ)2;−Rα−NH2;−Rα−NHRβ;−Rα−N(Rβ)2;−CHO;−CORβ;−COOH;−COORβ;−OCORβ;−Rα−CHO;−Rα−CORβ;−Rα−COOH;−Rα−COORβ;−Rα−OCORβ;−NH−CHO;−NRβ−CHO;−NH−CORβ;−NRβ−CORβ;−CONH2;−CONHRβ;−CON(Rβ)2;−Rα−NH−CHO;−Rα−NRβ−CHO;−Rα−NH−CORβ;−Rα−NRβ−CORβ;−Rα−CONH2;−Rα−CONHRβ;−Rα−CON(Rβ)2;−O−Rα−OH;−O−Rα−ORβ;−O−Rα−NH2;−O−Rα−NHRβ;−O−Rα−N(Rβ)2;−NH−Rα−OH;−NH−Rα−ORβ;−NH−Rα−NH2;−NH−Rα−NHRβ;−NH−Rα−N(Rβ)2;−NRβ−Rα−OH;−NRβ−Rα−ORβ;−NRβ−Rα−NH2;−NRβ−Rα−NHRβ;−NRβ−Rα−N(Rβ)2;1個もしくは複数のC1〜C3アルキルもしくはC1〜C3ハロアルキル基で場合により置換されたC3〜C7シクロアルキル基;1個もしくは複数のC1〜C3アルキルもしくはC1〜C3ハロアルキル基で場合により置換されたC3〜C7シクロアルケニル基;1個もしくは複数のC1〜C6アルキルもしくはC1〜C3ハロアルキル基で場合により置換された3〜7員非芳香族複素環基;オキソ(=O);またはC1〜C4アルキレン架橋から選択される1個または複数の置換基で置換されており;各−Rα−が、独立して、アルキレンアルケニレンまたはアルキニレン基から選択され、前記アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基が、バックボーンに1〜6個の原子を含有し、前記アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基の前記バックボーンの中の1個または複数の炭素原子が、1個または複数のヘテロ原子N、OまたはSにより場合により置き換えられていてもよく、前記アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基が、1個または複数のハロおよび/または−Rβ基で場合により置換されていてもよく;そして各−Rβが、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルまたはC2〜C6環状基から選択され、任意の−Rβが、1個または複数のC1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、−O(C1〜C3アルキル)、ハロ、−CN、−C≡CH、またはオキソ(=O)基で場合により置換されていてもよい、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。

請求項10

R1が、1個または複数の環窒素原子を、独立して、ハロ;−CN;−NO2;−N3;−Rβ;−OH;−ORβ;−SH;−SRβ;−SORβ;−SO2H;−SO2Rβ;−SO2NH2;−SO2NHRβ;−SO2N(Rβ)2;−Rα−SH;−Rα−SRβ;−Rα−SORβ;−Rα−SO2H;−Rα−SO2Rβ;−Rα−SO2NH2;−Rα−SO2NHRβ;−Rα−SO2N(Rβ)2;−NH2;−NHRβ;−N(Rβ)2;−Rα−NH2;−Rα−NHRβ;−Rα−N(Rβ)2;−CHO;−CORβ;−COOH;−COORβ;−OCORβ;−Rα−CHO;−Rα−CORβ;−Rα−COOH;−Rα−COORβ;−Rα−OCORβ;−NH−CHO;−NRβ−CHO;−NH−CORβ;−NRβ−CORβ;−CONH2;−CONHRβ;−CON(Rβ)2;−Rα−NH−CHO;−Rα−NRβ−CHO;−Rα−NH−CORβ;−Rα−NRβ−CORβ;−Rα−CONH2;−Rα−CONHRβ;−Rα−CON(Rβ)2;1個もしくは複数のC1〜C3アルキルもしくはC1〜C3ハロアルキル基で場合により置換されたC3〜C7シクロアルキル基;1個もしくは複数のC1〜C3アルキルもしくはC1〜C3ハロアルキル基で場合により置換されたC3〜C7シクロアルケニル基;;オキソ(=O);またはC1〜C4アルキレン架橋から選択される置換基で置換されており;各−Rα−が、独立して、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基から選択され、前記アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基が、バックボーンに1〜6個の炭素原子を含有し、前記アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基が、1個または複数のハロおよび/または−Rβ基で場合により置換されていてもよく;各−Rβが、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルまたはC2〜C6環状基から選択され、任意の−Rβが、1個または複数のC1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、−O(C1〜C3アルキル)、ハロ、−CN、−C≡CH、またはオキソ(=O)基で場合により置換されていてもよく;各−Rδが、独立して、C1〜C6アルキルまたはC1〜C3ハロアルキル基から選択され;各mが、独立して、1、2または3から選択され;各nが、独立して、1、2または3から選択される、請求項9に記載の化合物。

請求項11

R2が、アリールまたはヘテロアリール基であり、前記アリールまたは前記ヘテロアリール基が、α位を置換されており、R2が、場合によりさらに置換されていてもよい、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。

請求項12

R2が、アリールまたはヘテロアリール基であり、前記アリールまたは前記ヘテロアリール基が、αおよびα’位を置換されており、R2が、場合によりさらに置換されていてもよい、請求項11に記載の化合物。

請求項13

R2が、縮合されたアリールまたは縮合されたヘテロアリール基であり、第一のシクロアルキル、シクロアルケニル非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環が、α,β位にまたがって前記アリールまたはヘテロアリール基に縮合され、第二のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環が、α’,β’位にまたがって前記アリールまたはヘテロアリール基に縮合され、R2が、場合によりさらに置換されていてもよい、請求項12に記載の化合物。

請求項14

R2が、αおよびα’位を置換された環状基であり、R2が、場合によりさらに置換されていてもよい、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。

請求項15

Qが、Oである、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。

請求項16

からなる群から選択される、化合物。

請求項17

請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物の、医薬的に許容できる塩、溶媒和物またはプロドラッグ

請求項18

請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物、または請求項17に記載の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと、医薬的に許容できる賦形剤と、を含む、医薬組成物

請求項19

薬品中での使用のための、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物、または請求項17に記載の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または請求項18に記載の医薬組成物。

請求項20

NLRP3阻害応答性の疾患、障害または病気処置または予防における使用のための、請求項19に記載の化合物、医薬的に許容できる塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物。

請求項21

(i)炎症;(ii)自己免疫性疾患;(iii)癌;(iv)感染;(v)中枢神経系疾患;(vi)代謝疾患;(vii)心血管疾患;(viii)呼吸器疾患;(ix)肝臓疾患;(x)腎臓疾患;(xi)眼科疾患;(xii)皮膚疾患;(xiii)リンパ病;(xiv)精神障害;(xv)移植片対宿主病;(xvi)アロディニア;および(xvii)個体がNLRP3の生殖系または体細胞系非サイレント突然変異を担うことが決定された任意の疾患、から選択される疾患、障害または病気の処置または予防における使用のための、請求項19または20に記載の化合物、医薬的に許容できる塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物。

請求項22

(i)クリオピリン関連周期症候群CAPS);(ii)マックル・ウェルズ症候群(MWS);(iii)家族性寒冷自己炎症性症候群FCAS);(iv)新生児期発症臓器炎症性疾患(NOMID);(v)家族性地中海熱FMF);(vi)化膿性関節炎壊疽性膿皮症ざ瘡症候群(PAPA);(vii)高免疫グロブリンDおよび周期性発熱症候群(HIDS);(viii)腫瘍壊死因子(TNF)受容体関連周期性症候群(TRAPS);(ix)全身若年性特発性関節炎;(x)成人発症スチル病AOSD);(xi)再発性多発性軟骨炎;(xii)シュニッツラー症候群;(xiii)スウィート症候群;(xiv)ベーチェット病;(xv)抗合成酵素症候群;(xvi)インターロイキン受容体アンタゴニスト欠損症(DIRA);ならびに(xvii)A20ハプロ不全症HA20)から選択される疾患、障害または病気の処置または予防における使用のための、請求項19または20に記載の化合物、医薬的に許容できる塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物。

請求項23

NLRP3を阻害するための、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物、または請求項17に記載の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または請求項18に記載の医薬組成物の使用を含む、NLRP3を阻害する方法。

技術分野

0001

発明の分野
本発明は、少なくとも1個の環窒素原子を含む非芳香族複素環基を含み、α位を置換された第二の環状基をさらに含む、スルホニルウレアおよびスルホニルチオウレアに関し、そして関連の塩、溶媒和物プロドラッグおよび医薬組成物に関する。本発明はさらに、最も特別にはNLRP3阻害による、医療的障害および疾患の処置および予防におけるそのような化合物の使用に関する。

背景技術

0002

背景
OD様受容体(NLR)ファミリーピリンドメイン含有タンパク質3(NLRP3)インフラマソームは、炎症工程の成分であり、その異常な活性は、クリオピリン関連周期症候群CAPS)などの遺伝的障害、ならびに多発性硬化症2型糖尿病アルツハイマー病およびアテローム性硬化症などの複合疾患において病原性がある。

0003

NLRP3は、多くの病原由来因子環境因子および宿主由来因子を感知する細胞シグナル伝達分子である。NLRP3は、活性化の際に、カスパーゼ活性化および動員ドメイン含有アポトーシス関連スペック様タンパク質(ASC)に結合する。その後、ASCは重合して、ASCスペックとして知られる大きな凝集体を形成する。重合ASCは、順次、システインプロテアーゼカスパーゼ−1と相互作用して、インフラマソームと称される複合体を形成する。これがカスパーゼ−1の活性化をもたらし、炎症促進性サイトカインIL−1βおよびIL−18の前駆形態(それぞれプロIL−1βおよびプロIL−18と称される)を切断し、それによりこれらのサイトカインを活性化する。カスパーゼ−1はまた、パイロトーシスとして知られる型の炎症性細胞死を媒介する。ASCスペックはまた、カスパーゼ−8を動員して活性化することができ、プロIL−1βおよびプロIL−18をプロセシングしてアポトーシス性細胞死惹起することができる。

0004

カスパーゼ−1は、プロIL−1βおよびプロIL−18を活性形態に切断して、それらは細胞から分泌される。活性カスパーゼ−1はまた、ガスダーミン−Dを切断して、パイロトーシスを惹起する。カスパーゼ−1はまた、パイロトーシス性細胞経路の制御を通して、IL−33および高移動度ボックスタンパク質(HMGB1)などのアラーミン分子の放出を媒介する。カスパーゼ−1はまた、細胞内IL−1R2を切断してその分解をもたらし、IL−1αの放出を可能にする。ヒト細胞において、カスパーゼ−1はまた、IL−37のプロセシングおよび分泌を制御し得る。細胞骨格および解糖経路の成分などの複数の他のカスパーゼ−1基質が、カスパーゼ−1依存性炎症に寄与し得る。

0005

NLRP3依存性ASCスペックは、細胞外環境に放出され、そこでそれらは、カスパーゼ−1を活性化してカスパーゼ−1基質のプロセシングを誘導し、炎症を伝播する可能性がある。

0006

NLRP3インフラマソーム活性化に由来する活性サイトインは、炎症の重要な駆動因子であり、他のサイトカイン経路を相互作用して、免疫応答を感染および傷害に具象化する。例えばIL−1βシグナル伝達は、炎症促進性サイトカインIL−6およびTNFの分泌を誘導する。IL−1βおよびIL−18は、IL−23と相乗作用して、メモリーCD4 Th17細胞により、そしてT細胞受容体エンゲージメント非存在下ではγδT細胞により、IL−17生成を誘導する。IL−18およびIL−12も相乗作用して、メモリーT細胞およびNK細胞からのIFN−γ生成を誘導して、Th1応答を駆動する。

0007

遺伝的CAPS病であるマックル・ウェルズ症候群(MWS)、家族性寒冷自己炎症性症候群FCAS)および新生児期発症臓器炎症性疾患(NOMID)は、NLRP3における機能獲得型突然変異により誘発され、これによりNLRP3は炎症工程の不可欠成分として定義される。NLRP3はまた、特に2型糖尿病、アテローム性硬化症、肥満および痛風などの代謝障害をはじめとする複数の複合疾患の病原性に関連づけられている。

0008

中枢神経系の疾患におけるNLRP3の役割が、話題になっており、肺疾患が、NLRP3により影響を受けることも示されている。さらにNLRP3は、肝臓疾患腎臓疾患および加齢の発生における役割を有する。これらの関連性の多くは、Nlrp3−/−マウスを用いて定義されたが、これらの疾患におけるNLRP3の特異的活性化も洞察されている。2型糖尿病(T2D)では、膵臓膵島アミロイドポリペプチド沈着が、NLRP3およびIL−1βシグナル伝達を活性化し、細胞死および炎症を起こす。

0009

複数の小分子が、NLRP3インフラマソームを阻害することが示されている。グリブリドは、NLRP3の活性化に応答してマイクロモル濃度でIL−1β生成を阻害するが、NLRC4またはNLRP1では阻害しない。他の過去に特徴づけられた弱いNLRP3阻害剤としては、パルテノリド、3,4−メチレンジオキシ−β−ニトロスチレンおよびジメチルスルホキシドDMSO)が挙げられるが、これらの薬剤は、限定された効能を有し、非特異的である。

0010

NLRP3関連疾患の現行の処置には、IL−1を標的とする生物学的薬剤がある。これらは、組換えIL−1受容体アンタゴニストアナキンラ中和IL−1β抗体のカナキヌマブおよび可溶性デコイIL−1受容体リロナセプトである。これらのアプローチは、CAPSの処置に成功することが立証されており、これらの生物学的薬剤は、他のIL−1β関連疾患への臨床試験で用いられた。

0011

幾つかのジアリールスルホニルウレア含有化合物が、サイトカイン放出阻害剤(CRID)として同定されている(Perregaux et al.; J. Pharmacol. Exp. Ther. 299, 187−197, 2001)。CRIDは、IL−1βの翻訳後プロセシングを阻害するジアリールスルホニルウレア含有化合物の一分類である。IL−1βの翻訳後プロセシングは、カスパーゼ−1の活性化および細胞死を伴う。CRIDは、活性化された単球静止させと、カスパーゼ−1は不活性のままになり、形質膜潜在が維持される。

0012

特定のスルホニルウレア含有化合物もまた、NLRP3の阻害剤として開示されている(例えば、Baldwin et al., J. Med. Chem., 59(5)、1691−1710, 2016;ならびにWO2016/131098 A1、WO2017/129897 A1、WO2017/140778 A1、WO2017/184604 A1、WO2017/184623 A1、WO2017/184624 A1およびWO2018/015445 A1参照)。

0013

改善された薬理学的および/もしくは生理学的および/もしくは生理化学的特性を有する化合物、ならびに/または既知の化合物の有用な代替物を提供するそれらのものを提供する必要がある。

0014

発明の概要
本発明の第一の態様は、式(I):



(式中、
Qは、OまたはSから選択され;
R1は、少なくとも1個の環窒素原子を含む非芳香族複素環基であり、R1は、環炭素原子によりスルホニルウレア基硫黄原子に付着され、R1は、場合により置換されていてもよく;
R2は、α位を置換された環状基であり、R2は、場合によりさらに置換されていてもよい)で示される化合物を提供する。

0015

本明細書の文脈において、「ヒドロカルビル置換基または置換基内のヒドロカルビル部分は、炭素および水素原子のみを含むが、他に断りがなければ、炭素骨格内にN、OまたはSなどの任意のヘテロ原子を含まない。ヒドロカルビル基/部分は、飽和または不飽和(芳香族を含む)であってもよく、直鎖もしくは分枝鎖であっても、または環状基を含んでいてもよく、該環状基は、他に断りがなければ、炭素骨格内にN、OまたはSなどの任意のヘテロ原子を含まない。ヒドロカルビル基の例としては、アルキルアルケニルアルキニルシクロアルキルシクロアルケニルおよびアリール基/部分、ならびにこれらの基/部分の全ての組み合わせが挙げられる。典型的にはヒドロカルビル基は、C1〜C20ヒドロカルビル基である。より典型的にはヒドロカルビル基は、C1〜C15ヒドロカルビル基である。より典型的にはヒドロカルビル基は、C1〜C10ヒドロカルビル基である。「ヒドロカルビレン」基は、同様に二価ヒドロカルビル基と定義される。

0016

本明細書の文脈において、他に断りがなければ、「アルキル」置換基または置換基内のアルキル部分は、直鎖状または分枝状であってもよい。アルキル基/部分の例としては、メチルエチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、t−ブチルおよびn−ペンチル基/部分が挙げられる。他に断りがなければ、用語「アルキル」は、「シクロアルキル」を包含しない。典型的にはアルキル基は、C1〜C12アルキル基である。より典型的にはアルキル基は、C1〜C6アルキル基である。「アルキレン」基は、同様に二価アルキル基と定義される。

0017

「アルケニル」置換基または置換基内のアルケニル部分は、1つまたは複数の炭素−炭素二重結合を有する不飽和アルキル基または部分を指す。アルケニル基/部分の例としては、エテニルプロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、1−ペンテニル、1−ヘキセニル、1,3−ブタジエニル、1,3−ペンタジエニル、1,4−ペンタジエニルおよび1,4−ヘキサジエニル基/部分が挙げられる。他に断りがなければ、用語「アルケニル」は、「シクロアルケニル」を包含しない。典型的にはアルケニル基は、C2〜C12アルケニル基である。より典型的にはアルケニル基は、C2〜C6アルケニル基である。「アルケニレン」基は、同様に二価アルケニル基と定義される。

0018

「アルキニル」置換基または置換基内のアルキニル部分は、1つまたは複数の炭素−炭素三重結合を有する不飽和アルキル基または部分を指す。アルキニル基/部分の例としては、エチニルプロパルギルブタ−1−イニルおよびブタ−2−イニルが挙げられる。典型的にはアルキニル基は、C2〜C12アルキニル基である。より典型的にはアルキニル基は、C2〜C6アルキニル基である。「アルキニレン」基は、同様に二価アルキニル基と定義される。

0019

「環状」置換基または置換基内の環状部分は、任意のヒドロカルビル環を指し、該ヒドロカルビル環は、飽和または不飽和(芳香族を含む)であってもよく、炭素骨格内に1個または複数のヘテロ原子、例えばN、OまたはSを含んでいてもよい。環状基の例としては、以下に議論されるシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環式アリールおよびヘテロアリール基が挙げられる。環状基は、単環式二環式(例えば、架橋式、縮合式またはスピロ環式)または多環式であってもよい。典型的には、環状基は、3〜12員環状基であり、それは、3〜12個の環原子を含むことを意味する。より典型的には環状基は、3〜7員単環基であり、それは、3〜7個の環原子を含むことを意味する。

0020

本明細書で用いられる通り、環状基が単環式であることが述べられれば、環状基が架橋式、縮合式またはスピロ環式置換基を形成するような二価架橋置換基(例えば、−O−、−S−、−NH−、−N(Rβ)−または−Rα−)で置換されていない、と理解されなければならない。しかし、他に断りがなければ、置換された単環式基は、1個または複数の一価環状基で置換されていてもよい。同様に、基が二環式であることが述べられた場合、該環状基に付着された任意の架橋式、縮合式またはスピロ環式二価架橋置換基を含むが、任意の一価環状置換基を除外する該環状基が二環式である、と理解されなければならない。

0021

「複素環式」置換基または置換基内の複素環部分は、環構造内に1個または複数の炭素原子および1個または複数のヘテロ原子、例えばN、OまたはSを含む環状基または部分を指す。複素環基の例としては、以下に議論されるヘテロアリール基および非芳香族ヘテロ環式基、例えばアゼチジニル、アゼチニルテトラヒドロフラニルピロリジニル、テトラヒドロチオフェニルテトラヒドロピラニルピペリジニルピペラジニルモルホリニル、チオモルホリニル、オキセタニルチエタニルピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ジオキソラニル、オキサチオラニル、チアニル、およびジオキサニル基が挙げられる。

0022

「シクロアルキル」置換基または置換基内のシクロアルキル部分は、例えば3〜7個の炭素原子を含有する飽和ヒドロカルビル環を指し、その例としては、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。他に断りがなければ、シクロアルキル置換基または部分としては、単環式、二環式または多環式ヒドロカルビル環を挙げることができる。

0023

「シクロアルケニル」置換基または置換基内のシクロアルケニル部分は、1つまたは複数の炭素−炭素二重結合を有し、例えば3〜7個の炭素原子を含有する非芳香族不飽和ヒドロカルビル環を指し、その例としては、シクロペンタ−1−エン−1−イルシクロヘキサ−1−エン−1−イルおよびシクロヘキサ−1,3−ジエン−1−イルが挙げられる。他に断りがなければ、シクロアルケニル置換基または部分は、単環式、二環式または多環式ヒドロカルビル環を挙げることができる。

0024

「アリール」置換基または置換基内のアリール部分は、芳香族ヒドロカルビル環を指す。用語「アリール」は、単環式芳香族炭化水素および多環式縮合環芳香族炭化水素を包含し、該縮合環系の全て(任意選択による置換基の一部である、またはそれにより形成される任意の環系を除外する)が、芳香族である。アリール基/部分の例としては、フェニル、ナフチルアントラセニルおよびフェナントレニルが挙げられる。他に断りがなければ、用語「アリール」は、「ヘテロアリール」を包含しない。

0025

「ヘテロアリール」置換基または置換基内のヘテロアリール部分は、芳香族複素環基または部分を指す。用語「ヘテロアリール」は、単環式芳香族複素環および多環式縮合環芳香族複素環を包含し、該縮合環系の全て(任意選択による置換基の一部である、またはそれにより形成される任意の環系を除外する)が、芳香族である。ヘテロアリール基/部分の例としては、以下のものが挙げられる:



(ここで、G=O、SまたはNH)。

0026

他に断りがなければ、環状基または部分が、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは非芳香族複素環基などの非芳香族であると述べられていれば、任意選択による置換基の一部である、またはそれにより形成された任意の環系を除くその基または部分が非芳香族である、と理解されなければならない。同様に、環状基または部分が、アリールまたはヘテロアリール基などの芳香族であると述べられていれば、任意選択による置換基の一部である、またはそれにより形成された任意の環系を除くその基または部分が芳香族である、と理解されなければならない。典型的には環状基または部分が、芳香族である任意の互変異性体を有さない場合、それは、非芳香族と見なされる。典型的には、環状基または部分が、芳香族である互変異性体を有する場合、それは、非芳香族である互変異性体を有するとしても、芳香族と見なされる。

0027

本明細書の目的では、部分の組み合わせが、1個の基、例えばアリールアルキルアリールアルケニルアリールアルキニルアルキルアリールアルケニルアリールまたはアルキニルアリールと称される場合、最後に挙げられた部分は、その基を分子の残りに付着させた原子を含有する。アリールアルキル基の例は、ベンジルである。

0028

本明細書の目的では、場合により置換された基または部分において、
(i)各水素原子は、独立して、ハロ;−CN;−NO2;−N3;−Rβ;−OH;−ORβ;−Rα−ハロ;−Rα−CN;−Rα−NO2;−Rα−N3;−Rα−Rβ;−Rα−OH;−Rα−ORβ;−SH;−SRβ;−SORβ;−SO2H;−SO2Rβ;−SO2NH2;−SO2NHRβ;−SO2N(Rβ)2;−Rα−SH;−Rα−SRβ;−Rα−SORβ;−Rα−SO2H;−Rα−SO2Rβ;−Rα−SO2NH2;−Rα−SO2NHRβ;−Rα−SO2N(Rβ)2;−Si(Rβ)3;−O−Si(Rβ)3;−Rα−Si(Rβ)3;−Rα−O−Si(Rβ)3;−NH2;−NHRβ;−N(Rβ)2;−N(O)(Rβ)2;−N+(Rβ)3;−Rα−NH2;−Rα−NHRβ;−Rα−N(Rβ)2;−Rα−N(O)(Rβ)2;−Rα−N+(Rβ)3;−CHO;−CORβ;−COOH;−COORβ;−OCORβ;−Rα−CHO;−Rα−CORβ;−Rα−COOH;−Rα−COORβ;−Rα−OCORβ;−C(=NH)Rβ;−C(=NH)NH2;−C(=NH)NHRβ;−C(=NH)N(Rβ)2;−C(=NRβ)Rβ;−C(=NRβ)NHRβ;−C(=NRβ)N(Rβ)2;−C(=NOH)Rβ;−C(N2)Rβ;−Rα−C(=NH)Rβ;−Rα−C(=NH)NH2;−Rα−C(=NH)NHRβ;−Rα−C(=NH)N(Rβ)2;−Rα−C(=NRβ)Rβ;−Rα−C(=NRβ)NHRβ;−Rα−C(=NRβ)N(Rβ)2;−Rα−C(=NOH)Rβ;−Rα−C(N2)Rβ;−NH−CHO;−NRβ−CHO;−NH−CORβ;−NRβ−CORβ;−CONH2;−CONHRβ;−CON(Rβ)2;−Rα−NH−CHO;−Rα−NRβ−CHO;−Rα−NH−CORβ;−Rα−NRβ−CORβ;−Rα−CONH2;−Rα−CONHRβ;−Rα−CON(Rβ)2;−O−Rα−OH;−O−Rα−ORβ;−O−Rα−NH2;−O−Rα−NHRβ;−O−Rα−N(Rβ)2;−O−Rα−N(O)(Rβ)2;−O−Rα−N+(Rβ)3;−NH−Rα−OH;−NH−Rα−ORβ;−NH−Rα−NH2;−NH−Rα−NHRβ;−NH−Rα−N(Rβ)2;−NH−Rα−N(O)(Rβ)2;−NH−Rα−N+(Rβ)3;−NRβ−Rα−OH;−NRβ−Rα−ORβ;−NRβ−Rα−NH2;−NRβ−Rα−NHRβ;−NRβ−Rα−N(Rβ)2;−NRβ−Rα−N(O)(Rβ)2;−NRβ−Rα−N+(Rβ)3;−N(O)Rβ−Rα−OH;−N(O)Rβ−Rα−ORβ;−N(O)Rβ−Rα−NH2;−N(O)Rβ−Rα−NHRβ;−N(O)Rβ−Rα−N(Rβ)2;−N(O)Rβ−Rα−N(O)(Rβ)2;−N(O)Rβ−Rα−N+(Rβ)3;−N+(Rβ)2−Rα−OH;−N+(Rβ)2−Rα−ORβ;−N+(Rβ)2−Rα−NH2;−N+(Rβ)2−Rα−NHRβ;−N+(Rβ)2−Rα−N(Rβ)2;もしくは−N+(Rβ)2−Rα−N(O)(Rβ)2から選択される基により場合により置き換えられていてもよく、そして/または
(ii)同じ原子に付着された任意の2個の水素原子は、独立して、オキソ(=O)、=S、=NHもしくは=NRβから選択されるπ結合した置換基により場合により置き換えられていてもよく、そして/または
(iii)同じ場合により置換された基もしくは部分の中の同じもしくは異なる原子に付着された任意の2個の水素原子は、独立して、−O−、−S−、−NH−、−N=N−、−N(Rβ)−、−N(O)(Rβ)−、−N+(Rβ)2−もしくは−Rα−から選択される架橋した置換基により場合により置き換えられていてもよく;
各−Rα−は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基から選択され、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、バックボーンに1〜6個の原子を含有し、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基のバックボーンの中の1個または複数の炭素原子は、1個または複数のヘテロ原子N、OまたはSにより場合により置き換えられていてもよく、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基のバックボーンの中の1個または複数の−CH2−基は、1個または複数の−N(O)(Rβ)−または−N+(Rβ)2−基により場合により置き換えられていてもよく、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、1個または複数のハロおよび/または−Rβ基で場合により置換されていてもよく;そして
各−Rβは、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルもしくはC2〜C6環状基から選択されるか、または同じ窒素原子に付着された任意の2もしくは3個の−Rβは、付着した窒素原子と一緒になって、C2〜C7環状基を形成しており、任意の−Rβは、1個または複数のC1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7ハロシクロアルキル、−O(C1〜C4アルキル)、−O(C1〜C4ハロアルキル)、−O(C3〜C7シクロアルキル)、−O(C3〜C7ハロシクロアルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4ハロアルキル)、−COO(C1〜C4アルキル)、−COO(C1〜C4ハロアルキル)、ハロ、−OH、−NH2、−CN、−C≡CH、オキソ(=O)、または4〜6員複素環基で場合により置換されていてもよい。

0029

典型的には本発明の化合物は、−N+(Rβ)3または−N+(Rβ)2−などの最大1個の第四級アンモニウム基を含む。

0030

−Rα−C(N2)Rβ基を参照する際、意図するものは、



である。

0031

典型的には、場合により置換された基または部分において:
(i)各水素原子は、独立して、ハロ;−CN;−NO2;−N3;−Rβ;−OH;−ORβ;−SH;−SRβ;−SORβ;−SO2H;−SO2Rβ;−SO2NH2;−SO2NHRβ;−SO2N(Rβ)2;−Rα−SH;−Rα−SRβ;−Rα−SORβ;−Rα−SO2H;−Rα−SO2Rβ;−Rα−SO2NH2;−Rα−SO2NHRβ;−Rα−SO2N(Rβ)2;−NH2;−NHRβ;−N(Rβ)2;−Rα−NH2;−Rα−NHRβ;−Rα−N(Rβ)2;−CHO;−CORβ;−COOH;−COORβ;−OCORβ;−Rα−CHO;−Rα−CORβ;−Rα−COOH;−Rα−COORβ;−Rα−OCORβ;−NH−CHO;−NRβ−CHO;−NH−CORβ;−NRβ−CORβ;−CONH2;−CONHRβ;−CON(Rβ)2;−Rα−NH−CHO;−Rα−NRβ−CHO;−Rα−NH−CORβ;−Rα−NRβ−CORβ;−Rα−CONH2;−Rα−CONHRβ;−Rα−CON(Rβ)2;−O−Rα−OH;−O−Rα−ORβ;−O−Rα−NH2;−O−Rα−NHRβ;−O−Rα−N(Rβ)2;−NH−Rα−OH;−NH−Rα−ORβ;−NH−Rα−NH2;−NH−Rα−NHRβ;−NH−Rα−N(Rβ)2;−NRβ−Rα−OH;−NRβ−Rα−ORβ;−NRβ−Rα−NH2;−NRβ−Rα−NHRβ;−NRβ−Rα−N(Rβ)2;1個もしくは複数のC1〜C3アルキルもしくはC1〜C3ハロアルキル基で場合により置換されたC3〜C7シクロアルキル基;1個もしくは複数のC1〜C3アルキルもしくはC1〜C3ハロアルキル基で場合により置換されたC3〜C7シクロアルケニル基;または1個もしくは複数のC1〜C6アルキルもしくはC1〜C3ハロアルキル基で場合により置換された3〜7員非芳香族複素環基から選択される基により場合により置き換えられていてもよく、そして/あるいは
(ii)同じ炭素原子に付着された任意の2個の水素原子は、独立して、オキソ(=O)、=S、=NHまたは=NRβから選択されるπ結合した置換基により場合により置き換えられていてもよく、そして/あるいは
(iii)同じ場合により置換された基または部分の中の同じまたは異なる原子に付着された任意の2個の水素原子は、独立して、−O−、−S−、−NH−、−N(Rβ)−、または−Rα−から選択される架橋した置換基により場合により置き換えられていてもよく;
各−Rα−は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基から選択され、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、バックボーンに1〜6個の原子を含有し、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基のバックボーンの中の1個または複数の炭素原子は、1個または複数のヘテロ原子N、OまたはSにより場合により置き換えられていてもよく、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、1個または複数のハロおよび/または−Rβ基で場合により置換されていてもよく;そして
各−Rβは、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルまたはC2〜C6環状基から選択され、任意の−Rβは、1個または複数のC1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、−O(C1〜C3アルキル)、ハロ、−CN、−C≡CH、またはオキソ(=O)基で場合により置換されていてもよい。

0032

典型的には、場合により置換された基または部分において:
(i)各水素原子は、独立して、ハロ;−CN;−NO2;−N3;−Rβ;−OH;−ORβ;−SH;−SRβ;−SORβ;−SO2H;−SO2Rβ;−SO2NH2;−SO2NHRβ;−SO2N(Rβ)2;−Rα−SH;−Rα−SRβ;−Rα−SORβ;−Rα−SO2H;−Rα−SO2Rβ;−Rα−SO2NH2;−Rα−SO2NHRβ;−Rα−SO2N(Rβ)2;−NH2;−NHRβ;−N(Rβ)2;−Rα−NH2;−Rα−NHRβ;−Rα−N(Rβ)2;−CHO;−CORβ;−COOH;−COORβ;−OCORβ;−Rα−CHO;−Rα−CORβ;−Rα−COOH;−Rα−COORβ;−Rα−OCORβ;−NH−CHO;−NRβ−CHO;−NH−CORβ;−NRβ−CORβ;−CONH2;−CONHRβ;−CON(Rβ)2;−Rα−NH−CHO;−Rα−NRβ−CHO;−Rα−NH−CORβ;−Rα−NRβ−CORβ;−Rα−CONH2;−Rα−CONHRβ;−Rα−CON(Rβ)2;1個もしくは複数のC1〜C3アルキルもしくはC1〜C3ハロアルキル基で場合により置換されたC3〜C7シクロアルキル基;1個もしくは複数のC1〜C3アルキルもしくはC1〜C3ハロアルキル基で場合により置換されたC3〜C7シクロアルケニル基;



から選択される基により場合により置き換えられていてもよく、そして/あるいは
(ii)同じ炭素原子に付着された任意の2個の水素原子は、独立して、オキソ(=O)、=S、=NHまたは=NRβから選択されるπ結合した置換基により場合により置き換えられていてもよく、そして/あるいは
(iii)同じ場合により置換された基または部分の中の同じまたは異なる原子に付着された任意の2個の水素原子は、独立して、−O−、−S−、−NH−、−N(Rβ)−、または−Rα−から選択される架橋した置換基により場合により置き換えられていてもよく;
各−Rα−は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基から選択され、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、バックボーンに1〜6個の原子を含有し、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、1個または複数のハロおよび/または−Rβ基で場合により置換されていてもよく;
各−Rβは、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルまたはC2〜C6環状基から選択され、任意の−Rβは、1個または複数のC1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、−O(C1〜C3アルキル)、ハロ、−CN、−C≡CH、またはオキソ(=O)基で場合により置換されていてもよく;
各−Rδは、独立して、C1〜C6アルキルまたはC1〜C3ハロアルキル基から選択され;
各mは、独立して、1、2または3から選択され;
各nは、独立して、1、2または3から選択される。

0033

典型的には、置換された基は、1、2、3または4個の置換基、より典型的には1、2または3個の置換基、より典型的には1または2個の置換基、より典型的には1個の置換基を含む。

0034

他に断りがなければ、場合により置換された基または部分(例えば、R1)の任意の二価架橋置換基(例えば、−O−、−S−、−NH−、−N(Rβ)−、−N(O)(Rβ)−、−N+(Rβ)2−または−Rα−)は、指定された基または部分だけに付着されていなければならず、第二の基または部分(例えば、R2)そのものが場合により置換され得るとしても、第二の基または部分に付着されていなくてもよい。

0035

用語「ハロ」は、フルオロクロロ、ブロモおよびヨードを包含する。

0036

他に断りがなければ、元素の任意の参照は、その元素の全ての同位体の参照を考慮しなければならない。したがって例えば、他に断りがなければ、水素の任意の参照は、ジュウテリウムおよびトリチウムをはじめとする全ての水素同位体を包含すると見なされる。

0037

炭素骨格内に1個もしくは複数のヘテロ原子N、OもしくはSを含むヒドロカルビルもしくは他の基を参照する場合、またはN、OもしくはS原子により置き換えられているヒドロカルビルもしくは他の基の炭素原子を参照する場合、意図するものは、







により置き換えられていること;
−CH2−が−NH−、−O−もしくは−S−により置き換えられていること;
−CH3が−NH2、−OH、もしくは−SHにより置き換えられていること;
−CH=が−N=により置き換えられていること;
CH2=がNH=、O=もしくはS=により置き換えられていること;または
CH≡がN≡により置き換えられていること;
であるが、但し
得られた基が少なくとも1個の炭素原子を含むことを条件とする。例えばメトキシジメチルアミノおよびアミノエチル基は、炭素骨格内に1個または複数のヘテロ原子N、OまたはSを含むヒドロカルビルであると見なされる。

0038

−N(O)(Rβ)−または−N+(Rβ)2−基によって置換えられたヒドロカルビルまたは他の基のバックボーンの中の−CH2−基を参照する場合、意図されるのは、
−CH2−が



により置き換えられていること;または
−CH2−が



により置き換えられていること、
である。

0039

本明細書の文脈において、他に断りがなければ、Cx〜Cy基は、x〜y個の炭素原子を含有する基と定義される。例えばC1〜C4アルキル基は、1〜4個の炭素原子を含有するアルキル基と定義される。任意選択による置換基および部分は、任意選択による置換基で置換された、そして/または任意選択による部分を含有する、親基の中の炭素原子の総数を計算する際に、考慮されない。疑念を避けるために、置き換えられるヘテロ原子、例えばN、OまたはSは、Cx〜Cy基の中の炭素原子の数を計算する際に炭素原子として計数されてはならない。例えばモルホリニル基は、C4複素環基と見なされるべきで、C6複素環基と見なされてはならない。

0040

本明細書の目的では、第一の原子または基が第二の原子または基に「直接付着している」と述べられた場合、第一の原子または基が、介在する原子(複数可)または基が存在せずに第二の原子に共有結合されていると理解されなければならない。そのため例えば、基(C=O)N(CH3)2の場合、各メチル基の炭素原子は、窒素原子に直接付着し、カルボニル基の炭素原子は、窒素原子に直接付着するが、カルボニル基の炭素原子は、どちらのメチル基の炭素原子にも直接付着しない。

0041

R1は、場合により置換され得る非芳香族複素環基である。疑念を避けるために、それがスルホニルウレア基の硫黄原子に直接付着したR1の非芳香族複素環基の環原子であり、いずれの任意選択による置換基でもない、ということに留意されたい。

0042

R1は、単環式、二環式(架橋式、縮合式およびスピロ環式など)、三環式または多環式であり得る非芳香族複素環基である。二環式、三環式および多環式環構造は、部分的に芳香族であってもよい。疑念を避けるために、R1が、部分的に芳香族の二環、三環または多環基である場合、スルホニルウレア基の硫黄原子に直接付着したR1の環が、非芳香族であることに留意されたい。疑念を避けるために、R1が、二環、三環または多環基である場合、R1の少なくとも1個の環窒素原子が、非芳香族環内にあるが、スルホニルウレア基の硫黄原子に直接付着したR1の非芳香族環内に必ずしもないことに留意されたい。一実施形態において、R1が、二環、三環または多環基である場合、R1の少なくとも1個の環窒素原子は、スルホニルウレア基の硫黄原子に直接付着したR1の非芳香族環内にある。

0043

典型的にはR1は、単環式または二環式である。一実施形態において、R1は、4、5、6もしくは7員単環式化合物、または7、8、9もしくは10員二環式化合物であり、R1は、場合により置換されていてもよい。一実施形態において、R1は、4、5もしくは6員単環式化合物、または7、8、9もしくは10員二環式化合物であり、R1は、場合により置換されていてもよい。

0044

R1の非芳香族複素環基は、完全に飽和されていても、または部分的に不飽和であってもよい。一実施形態において、R1の非芳香族複素環基は、完全に飽和されている。

0045

一実施形態において、R1の非芳香族複素環基は、単環式である。R1の非芳香族複素環基は、単環式である場合、それは、先に定義されたものなどの任意の一価置換基または任意の二価π結合置換基で場合により置換されていてもよいが、架橋式、縮合式またはスピロ環式置換基を形成するような二価架橋置換基(例えば、−O−、−S−、−NH−、−N(Rβ)−または−Rα−)で置換されなくてもよい。単環式非芳香族複素環基の例としては、




が挙げられる。

0046

R1の非芳香族複素環基は、該複素環式化合物内に1つまたは複数の二重結合を含んでいてもよいが、但し該複素環が非芳香族であることを条件とする。R1の非芳香族複素環基は、芳香族である任意の互変異性体を有さない。

0047

以下のものは、芳香族互変異性体を有するため、芳香族複素環基と見なされる:

0048

疑念を避けるために、用語「非芳香族複素環基」は、共鳴電荷分離のみを考慮して芳香族性を有し得る複素環基または部分を除外しない。例えば以下のものは、共鳴電荷分離のせいで最後に示された互変異性体が考慮されないため、芳香族互変異性体を有さず、非芳香族複素環基と見なされる:

0049

一実施形態において、R1の非芳香族複素環基は、単環式であり、



(ここでR1は、場合により置換されていても、またはさらに置換されていてもよい)から選択される。そのような非芳香族複素環式R1基は、任意の適切な環炭素原子によりスルホニルウレア基の硫黄原子に付着されている。R1の非芳香族複素環基が、単環式であり、



から選択される場合、カルボニル基に隣接した少なくとも1個の環窒素原子は、置換されており、そのため、R1の非芳香族複素環基は、芳香族である任意の互変異性体を有さない。

0050

別の実施形態において、R1の非芳香族複素環基は、1個または複数の縮合式シクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環で置換されていてもよいため、得られた基は、二環式、三環式または多環式である。例えばR1の非芳香族複素環基は、先に定義された−Rα−で場合により置換されていてもよい。得られた基は、先に定義されたものなどの任意の一価置換基または任意の二価π結合置換基で場合によりさらに置換されていてもよい。典型的にはそのような実施形態において、得られた基は、二環式または三環式であり、最も典型的には二環式である。そのような得られた二環基の例としては:



(式中、各Xは、独立して、CH2、NH、OまたはSであり、各Yは、独立して、CHまたはNであり、R1の少なくとも1個の環窒素原子は、非芳香族環であるが、但し非芳香族ヘテロ原子が互いに隣接しないことを条件とする)が挙げられる。典型的にはそのような二環基は、1、2または3個の環ヘテロ原子N、OまたはSを含む。一実施形態において、R1の少なくとも1個の環窒素原子は、スルホニルウレア基の硫黄原子に直接付着されたR1の非芳香族環内にある。

0051

一実施形態において、R1の非芳香族複素環基は、縮合式二環式化合物である。例えばR1の非芳香族複素環基は、



(ここでR1は、場合により置換されていてもよい)であってもよい。そのような非芳香族複素環式R1基は、任意の適切な非芳香族環炭素原子によりスルホニルウレア基の硫黄原子に付着されている。

0052

別の実施形態において、R1の非芳香族複素環基は、架橋式二環式化合物である。例えばR1の非芳香族複素環基は、



(ここでR1は、場合により置換されていてもよい)であってもよい。そのような非芳香族複素環式R1基は、任意の適切な環炭素原子によりスルホニルウレア基の硫黄原子に付着されている。

0053

さらに別の実施形態において、R1の非芳香族複素環基は、スピロ環式二環式化合物である。例えばR1の非芳香族複素環基は、



(ここでR1は、場合により置換されていてもよい)であってもよい。そのような非芳香族複素環式R1基は、任意の適切な環炭素原子によりスルホニルウレア基の硫黄原子に付着されている。

0054

一実施形態において、R1の非芳香族複素環基は:



(ここでR1は、場合により置換されていても、またはさらに置換されていてもよい)から選択される。そのような非芳香族複素環式R1基は、任意の適切な非芳香族環炭素原子によりスルホニルウレア基の硫黄原子に付着されている。R1の非芳香族複素環基が:



から選択される場合、カルボニル基に隣接した少なくとも1個の環窒素原子は、置換されており、そのためR1の非芳香族複素環基は、芳香族である任意の互変異性体を有さない。

0055

一実施形態において、R1の非芳香族複素環基は:



(ここでR1は、場合により置換されていても、またはさらに置換されていてもよい)から選択される。そのような非芳香族複素環式R1基は、任意の適切な環炭素原子によりスルホニルウレア基の硫黄原子に付着されている。R1の非芳香族複素環基が:



から選択される場合、カルボニル基に隣接した少なくとも1個の環窒素原子は、置換されており、そのためR1の非芳香族複素環基は、芳香族である任意の互変異性体を有さない。

0056

一実施形態において、R1の非芳香族複素環基は:



(ここでR1は、場合により置換されていても、またはさらに置換されていてもよい)から選択される。そのような非芳香族複素環式R1基は、任意の適切な非芳香族環炭素原子によりスルホニルウレア基の硫黄原子に付着されている。R1の非芳香族複素環基が:



から選択される場合、少なくとも1個の環窒素原子は、置換されており、そのためR1の非芳香族複素環基は、芳香族である任意の互変異性体を有さない。

0057

一実施形態において、R1の非芳香族複素環基は:



(ここでR1は、場合により置換されていても、またはさらに置換されていてもよい)から選択される。そのような非芳香族複素環式R1基は、任意の適切な環炭素原子によりスルホニルウレア基の硫黄原子に付着されている。

0058

R1は、少なくとも1個の環窒素原子を含む非芳香族複素環基である。一実施形態において、R1は、1、2または3個の環窒素酸素または硫黄原子を含む。別の実施形態において、R1は、1または2個の窒素または酸素原子を含む。別の実施形態において、R1は、1または2個の環窒素原子を含む。さらに別の実施形態において、R1は、1個の環窒素原子を含む。

0059

R1は、先に定義されたものなどの1個または複数の置換基で場合により置換されていてもよい。

0060

一実施形態において、R1は、独立して、ハロ;−CN;−NO2;−N3;−Rβ;−OH;−ORβ;−Rα−ハロ;−Rα−CN;−Rα−NO2;−Rα−N3;−Rα−Rβ;−Rα−OH;−Rα−ORβ;−SH;−SRβ;−SORβ;−SO2H;−SO2Rβ;−SO2NH2;−SO2NHRβ;−SO2N(Rβ)2;−Rα−SH;−Rα−SRβ;−Rα−SORβ;−Rα−SO2H;−Rα−SO2Rβ;−Rα−SO2NH2;−Rα−SO2NHRβ;−Rα−SO2N(Rβ)2;−Si(Rβ)3;−O−Si(Rβ)3;−Rα−Si(Rβ)3;−Rα−O−Si(Rβ)3;−NH2;−NHRβ;−N(Rβ)2;−N(O)(Rβ)2;−N+(Rβ)3;−Rα−NH2;−Rα−NHRβ;−Rα−N(Rβ)2;−Rα−N(O)(Rβ)2;−Rα−N+(Rβ)3;−CHO;−CORβ;−COOH;−COORβ;−OCORβ;−Rα−CHO;−Rα−CORβ;−Rα−COOH;−Rα−COORβ;−Rα−OCORβ;−C(=NH)Rβ;−C(=NH)NH2;−C(=NH)NHRβ;−C(=NH)N(Rβ)2;−C(=NRβ)Rβ;−C(=NRβ)NHRβ;−C(=NRβ)N(Rβ)2;−C(=NOH)Rβ;−C(N2)Rβ;−Rα−C(=NH)Rβ;−Rα−C(=NH)NH2;−Rα−C(=NH)NHRβ;−Rα−C(=NH)N(Rβ)2;−Rα−C(=NRβ)Rβ;−Rα−C(=NRβ)NHRβ;−Rα−C(=NRβ)N(Rβ)2;−Rα−C(=NOH)Rβ;−Rα−C(N2)Rβ;−NH−CHO;−NRβ−CHO;−NH−CORβ;−NRβ−CORβ;−CONH2;−CONHRβ;−CON(Rβ)2;−Rα−NH−CHO;−Rα−NRβ−CHO;−Rα−NH−CORβ;−Rα−NRβ−CORβ;−Rα−CONH2;−Rα−CONHRβ;−Rα−CON(Rβ)2;−O−Rα−OH;−O−Rα−ORβ;−O−Rα−NH2;−O−Rα−NHRβ;−O−Rα−N(Rβ)2;−O−Rα−N(O)(Rβ)2;−O−Rα−N+(Rβ)3;−NH−Rα−OH;−NH−Rα−ORβ;−NH−Rα−NH2;−NH−Rα−NHRβ;−NH−Rα−N(Rβ)2;−NH−Rα−N(O)(Rβ)2;−NH−Rα−N+(Rβ)3;−NRβ−Rα−OH;−NRβ−Rα−ORβ;−NRβ−Rα−NH2;−NRβ−Rα−NHRβ;−NRβ−Rα−N(Rβ)2;−NRβ−Rα−N(O)(Rβ)2;−NRβ−Rα−N+(Rβ)3;−N(O)Rβ−Rα−OH;−N(O)Rβ−Rα−ORβ;−N(O)Rβ−Rα−NH2;−N(O)Rβ−Rα−NHRβ;−N(O)Rβ−Rα−N(Rβ)2;−N(O)Rβ−Rα−N(O)(Rβ)2;−N(O)Rβ−Rα−N+(Rβ)3;−N+(Rβ)2−Rα−OH;−N+(Rβ)2−Rα−ORβ;−N+(Rβ)2−Rα−NH2;−N+(Rβ)2−Rα−NHRβ;−N+(Rβ)2−Rα−N(Rβ)2;または−N+(Rβ)2−Rα−N(O)(Rβ)2から選択される1個または複数の(1、2または3個などの)置換基で置換されており;
各−Rα−は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基から選択され、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、バックボーンに1〜6個の原子を含有し、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基のバックボーンの中の1個または複数の炭素原子は、1個または複数のヘテロ原子N、OまたはSにより場合により置き換えられていてもよく、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基のバックボーンの中の1個または複数の−CH2−基は、1個または複数の−N(O)(Rβ)−または−N+(Rβ)2−基により場合により置き換えられていてもよく、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、1個または複数のハロおよび/または−Rβ基で場合により置換されていてもよく;そして
各−Rβは、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルもしくはC2〜C6環状基から選択されるか、または同じ窒素原子に付着された任意の2もしくは3個の−Rβは、付着した窒素原子と一緒になって、C2〜C7環状基を形成しており、任意の−Rβは、1個または複数のC1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7ハロシクロアルキル、−O(C1〜C4アルキル)、−O(C1〜C4ハロアルキル)、−O(C3〜C7シクロアルキル)、−O(C3〜C7ハロシクロアルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4ハロアルキル)、−COO(C1〜C4アルキル)、−COO(C1〜C4ハロアルキル)、ハロ、−OH、−NH2、−CN、−C≡CH、オキソ(=O)、または4〜6員複素環基で場合により置換されていてもよい。典型的にはR1は、1個または複数の環窒素原子がそのような置換基で置換されている。

0061

別の実施形態において、R1は、独立して、ハロ;−CN;−NO2;−N3;−Rβ;−OH;−ORβ;−SH;−SRβ;−SO2Rβ;−NH2;−NHRβ;−N(Rβ)2;−CHO;−CORβ;−COOH;−COORβ;−OCORβ;−Rα−CHO;−Rα−CORβ;−Rα−COOH;−Rα−COORβ;−Rα−OCORβ;−NH−CHO;−NRβ−CHO;−NH−CORβ;−NRβ−CORβ;−CONH2;−CONHRβ;−CON(Rβ)2;−Rα−NH−CHO;−Rα−NRβ−CHO;−Rα−NH−CORβ;−Rα−NRβ−CORβ;−Rα−CONH2;−Rα−CONHRβ;−Rα−CON(Rβ)2;−O−Rα−OH;−O−Rα−ORβ;−O−Rα−NH2;−O−Rα−NHRβ;−O−Rα−N(Rβ)2;−NH−Rα−OH;−NH−Rα−ORβ;−NH−Rα−NH2;−NH−Rα−NHRβ;−NH−Rα−N(Rβ)2;−NRβ−Rα−OH;−NRβ−Rα−ORβ;−NRβ−Rα−NH2;−NRβ−Rα−NHRβ;−NRβ−Rα−N(Rβ)2;1個もしくは複数のC1〜C3アルキルもしくはC1〜C3ハロアルキル基で場合により置換されたC3〜C7シクロアルキル基;1個もしくは複数のC1〜C3アルキルもしくはC1〜C3ハロアルキル基で場合により置換されたC3〜C7シクロアルケニル基;1個もしくは複数のC1〜C6アルキルもしくはC1〜C3ハロアルキル基で場合により置換された3〜7員非芳香族複素環基;オキソ(=O);またはC1〜C4アルキレン架橋から選択される1個または複数の(1、2または3個などの)置換基で置換されており;
各−Rα−は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基から選択され、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、バックボーンに1〜6個の原子を含有し、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基のバックボーンの中の1個または複数の炭素原子は、1個または複数のヘテロ原子N、OまたはSにより場合により置き換えられていてもよく、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、1個または複数のハロおよび/または−Rβ基で場合により置換されていてもよく;そして
各−Rβは、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルまたはC2〜C6環状基から選択され、任意の−Rβは、1個または複数のC1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、−O(C1〜C3アルキル)、ハロ、−CN、−C≡CH、またはオキソ(=O)基で場合により置換されていてもよい。典型的にはR1は、1個または複数の環窒素原子がそのような置換基で置換されている。

0062

別の実施形態において、R1は、独立して、ハロ;−CN;−NO2;−N3;−Rβ;−OH;−ORβ;−SH;−SRβ;−SO2Rβ;−NH2;−NHRβ;−N(Rβ)2;−CHO;−CORβ;−COOH;−COORβ;−OCORβ;−Rα−CHO;−Rα−CORβ;−Rα−COOH;−Rα−COORβ;−Rα−OCORβ;−NH−CHO;−NRβ−CHO;−NH−CORβ;−NRβ−CORβ;−CONH2;−CONHRβ;−CON(Rβ)2;−Rα−NH−CHO;−Rα−NRβ−CHO;−Rα−NH−CORβ;−Rα−NRβ−CORβ;−Rα−CONH2;−Rα−CONHRβ;−Rα−CON(Rβ)2;1個もしくは複数のC1〜C3アルキルもしくはC1〜C3ハロアルキル基で場合により置換されたC3〜C7シクロアルキル基;1個もしくは複数のC1〜C3アルキルもしくはC1〜C3ハロアルキル基で場合により置換されたC3〜C7シクロアルケニル基;



;オキソ(=O);またはC1〜C4アルキレン架橋から選択される1個または複数の(1、2または3個などの)置換基で置換されており;
各−Rα−は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基から選択され、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、バックボーンに1〜6個の炭素原子を含有し、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、1個または複数のハロおよび/または−Rβ基で場合により置換されていてもよく;
各−Rβは、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルまたはC2〜C6環状基から選択され、任意の−Rβは、1個または複数のC1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、−O(C1〜C3アルキル)、ハロ、−CN、−C≡CH、またはオキソ(=O)基で場合により置換されていてもよく;
各−Rδは、独立して、C1〜C6アルキルまたはC1〜C3ハロアルキル基から選択され;
各mは、独立して、1、2または3から選択され;
各nは、独立して、1、2または3から選択される。典型的にはR1は、1個または複数の環窒素原子がそのような置換基で置換されている。

0063

別の実施形態において、R1は、独立して、ハロ;−CN;−N3;−Rβ;−SO2Rβ;−NH2;−NHRβ;−N(Rβ)2;−Rα−NH2;−Rα−NHRβ;−Rα−N(Rβ)2;−CHO;−CORβ;−COORβ;−OCORβ;−Rα−CHO;−Rα−CORβ;−Rα−COORβ;−Rα−OCORβ;−NH−CHO;−NRβ−CHO;−NH−CORβ;−NRβ−CORβ;−CONH2;−CONHRβ;−CON(Rβ)2;



またはオキソ(=O)から選択される1個または複数の(1、2または3個などの)置換基で置換されており;
各−Rα−は、独立して、C1〜C3アルキレン基から選択され;
各−Rβは、独立して、C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルから選択され、任意の−Rβは、1個または複数のC3〜C6シクロアルキル、−O(C1〜C3アルキル)、ハロ、−CNまたは−C≡CH基で場合により置換されていてもよく;
各−Rδは、独立して、C1〜C6アルキル基から選択され;
各mは、独立して、1または2から選択され;
各nは、独立して、1または2から選択される。典型的にはR1は、1個または複数の環窒素原子がそのような置換基で置換されている。

0064

一実施形態において、R1は、独立して、ハロ;C1〜C6アルキル;C1〜C6ハロアルキル;C2〜C6アルケニル;C2〜C6ハロアルケニル;C2〜C6アルキニル;C2〜C6ハロアルキニル;−R5−CN;−R5−N3;−R5−NO2;−R5−N(R6)2;−R5−OR6;−R5−SR6;−R5−Si(R6)3;−R5−O−Si(R6)3;−R5−COR6;−R5−COOR6;−R5−CO−R5−OR6;−R5−CON(R6)2;−R5−CO−R5−N(R6)2;−R5−C(=NR6)R6;−R5−C(=NR6)N(R6)2;−R5−C(=NOH)R6;−R5−SO2R6;−R5−フェニル;−R5−(Het);



オキソ(=O);−CH2CH2−;−CH2CH2CH2−;−CH2CH2CH2CH2−;−CH=CH−CH=CH2−;または−R5−(C3〜C6シクロアルキル)から選択される1個または複数の(1、2または3個などの)置換基で置換されており;
ここでC3〜C6シクロアルキル基は、独立してC1〜C3アルキルから選択される1または2個の置換基で場合により置換されており;
R5は、独立して、結合またはC1〜C5アルキレンから選択され;
R6は、独立して、水素、C1〜C5アルキル、C1〜C5ハロアルキル、C3〜C6シクロアルキル、−CO−(C1〜C3アルキル)、−COO−(C1〜C4アルキル)またはベンジルから選択され;
Hetは、ピリジニル、2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジニル、ピリダジニルピリミジニルピラジニルピロリル、ピラゾリルイミダゾリルまたはジアジニル基から選択され、そのそれぞれは、独立して、ハロ、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニルまたはC2〜C4アルキニルから選択される1または2個の置換基で場合により置換されていてもよく;
Xは、O、S、SOまたはSO2から選択され;
mは、1、2または3であり;
nは、1、2または3であり;
pは、0、1または2である。典型的にはR1は、1個または複数の環窒素原子がそのような置換基で置換されている。

0065

一実施形態において、R1は、1個または複数の(1、2または3個などの)環窒素原子が、独立して、ハロ;C1〜C6アルキル;C1〜C6ハロアルキル;C2〜C6アルケニル;C2〜C6ハロアルケニル;C2〜C6アルキニル;C2〜C6ハロアルキニル;−R5−CN;−R5−N3;−R5−NO2;−R5−N(R6)2;−R5−OR6;−R5−SR6;−R5−Si(R6)3;−R5−O−Si(R6)3;−R5−COR6;−R5−COOR6;−R5−CO−R5−OR6;−R5−CON(R6)2;−R5−CO−R5−N(R6)2;−R5−C(=NR6)R6;−R5−C(=NR6)N(R6)2;−R5−C(=NOH)R6;−R5−SO2R6;−R5−フェニル;−R5−(Het);



オキソ(=O);−CH2CH2−;−CH2CH2CH2−;−CH2CH2CH2CH2−;または−R5−(C3〜C6シクロアルキル)から選択される置換基で置換されており;ここでC3〜C6シクロアルキル基は、独立してC1〜C3アルキルから選択される1または2個の置換基で場合により置換されており;
R5は、独立して、結合またはC1〜C5アルキレンから選択され;
R6は、独立して、水素、C1〜C5アルキル、C1〜C5ハロアルキル、C3〜C6シクロアルキル、−CO−(C1〜C3アルキル)、−COO−(C1〜C4アルキル)またはベンジルから選択され;
Hetは、ピリジニル、2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはジアジリニル基から選択され、そのそれぞれは、独立して、ハロ、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニルまたはC2〜C4アルキニルから選択される1または2個の置換基で場合により置換されていてもよく;
Xは、O、S、SOまたはSO2から選択され;
mは、1、2または3であり;
nは、1、2または3であり;
pは、0、1または2である。

0066

一実施形態において、R1は、1個または複数の(1、2または3個などの)環窒素原子が、独立して、ハロ;C1〜C6アルキル;C1〜C6ハロアルキル;C2〜C6アルケニル;C2〜C6ハロアルケニル;C2〜C6アルキニル;C2〜C6ハロアルキニル;−R5−CN;−R5−N3;−R5−NO2;−R5−N(R6)2;−R5−OR6;−R5−COR6;−R5−COOR6;−R5−CO−R5−OR6;−R5−CON(R6)2;−R5−CO−R5−N(R6)2;−R5−SO2R6;−R5−フェニル;−R5−ピリジニル;−R5−(C3〜C6シクロアルキル);



オキソ(=O);−CH2CH2CH2−;または−CH2CH2CH2CH2−から選択される置換基で置換されており;ここで;
R5は、独立して、結合またはC1〜C5アルキレンから選択され;
R6は、独立して、水素、C1〜C5アルキル、C1〜C5ハロアルキル、C3〜C6シクロアルキル、−CO−(C1〜C3アルキル)またはベンジルから選択され;
mは、1、2または3であり;
nは、1、2または3である。

0067

一実施形態において、R1は、1個または複数の(1、2または3個などの)環炭素原子が、独立して、オキソ(=O);−CH2CH2−;−CH2CH2CH2−;−CH2CH2CH2CH2−;−CH=CH−CH=CH2−;−OR7または−CON(R7)2(ここでR7は、独立して、水素またはC1〜C3アルキルから選択される)から選択される置換基で置換されている。

0068

一実施形態において、R1は、1個または複数の(1、2または3個などの)環炭素原子が、独立して、オキソ(=O);−CH2CH2CH2−;−CH2CH2CH2CH2−;または−CH=CH−CH=CH2−から選択される置換基で置換されている。

0069

上記実施形態のいずれかの一態様において、R1は、水素以外の原子を4〜25個含有する。より典型的にはR1は、水素以外の原子を4〜20個含有する。より典型的にはR1は、水素以外の原子を4〜17個含有する。

0070

R2は、α位を置換された環状基であり、R2は、場合によりさらに置換されていてもよい。疑念を避けるために、それが、ウレアまたはチオウレア基の窒素原子に直接付着されたR2の環状基の環原子であり、任意の置換基でないことに留意されたい。

0071

本発明の第一の態様の一実施形態において、R2は、アリールまたはヘテロアリール基であり、該アリールまたはヘテロアリール基は、α位を置換されており、R2は、場合によりさらに置換されていてもよい。典型的にはR2は、フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリール基であり、該フェニルまたはヘテロアリール基は、α位を置換されており、R2は、場合によりさらに置換されていてもよい。典型的にはR2は、アリールまたはヘテロアリール基であり、該アリールまたはヘテロアリール基は、αおよびα’位を置換されており、R2は、場合によりさらに置換されていてもよい。典型的にはR2は、フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリール基であり、該フェニルまたはヘテロアリール基は、αおよびα’位を置換されており、R2は、場合によりさらに置換されていてもよい。例えばR2は、2−および6−位を置換されたフェニル基、または2−、4−および6−位を置換されたフェニル基であってもよい。

0072

本明細書で用いられる命名法のα、β、α’、β’は、分子の残り部分への環状基の付着点に対する、−R2などの環状基の原子の位置を指す。例えば−R2が、1,2,3,5,6,7−ヘキサヒドロ−s−インダセン−4−イル部分である場合、α、β、α’およびβ’位は、以下の通りである:

0073

別の実施形態において、R2は、αおよびα’位を置換された環状基であり、R2は、場合によりさらに置換されていてもよい。例えば、R2は、αおよびα’位を置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルまたは非芳香族複素環基であってもよい。

0074

上記実施形態のいずれかにおいて、R2の親環状基のαおよび/またはα’位の典型的な置換基は、炭素原子を含む。例えばR2の親環状基のαおよび/またはα’位の典型的な置換基は、独立して、−R4、−OR4および−COR4基から選択されてもよく、各R4は、独立して、C1〜C6アルキル;C2〜C6アルケニル;C2〜C6アルキニルまたはC2〜C6環状基から選択され;各R4は、1個または複数のハロ基で場合によりさらに置換されている。より典型的にはαおよび/またはα’位の置換基は、独立して、C3〜C6分枝状アルキルおよびC3〜C6シクロアルキル基などのアルキルおよびシクロアルキル基、例えばイソプロピル、シクロプロピル、シクロヘキシルまたはt−ブチル基から選択され、該アルキルおよびシクロアルキル基は、1個または複数のフルオロおよび/またはクロロ基で場合によりさらに置換されている。

0075

上記実施形態のいずれかの一態様において、αおよびα’位の各置換基は、炭素原子を含む。

0076

一実施形態において、−R2は、



(ここで、R8およびR9は、独立して、C1〜C4アルキルから選択され、Xは、水素またはハロである)から選択される式を有する。

0077

典型的には−R2は、



から選択される式を有する。

0078

R2の親環状基のαおよび/またはα’位の他の典型的な置換基としては、それぞれ、α,βおよび/またはα’,β’位にまたがって(across)親環状基に縮合されている、シクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリール、またはヘテロアリール環を挙げることができる。そのような縮合された環状基を、以下により詳細に記載する。

0079

一実施形態において、R2は、縮合アリールまたは縮合ヘテロアリール基であり、該アリールまたはヘテロアリール基は、1個または複数のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環に縮合され、R2は、場合によりさらに置換されていてもよい。

0080

別の実施形態において、R2は、縮合されたアリールまたは縮合されたヘテロアリール基であり、該アリールまたはヘテロアリール基は、独立してシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環から選択される2個以上に縮合され、R2は、場合によりさらに置換されていてもよい。典型的には該2個以上のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環は、それぞれが該アリールまたはヘテロアリール基にオルト縮合されており、即ち、各縮合されたシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環は、該アリールまたはヘテロアリール基と共通する2個の原子および1つの結合のみを有する。典型的にはR2は、三環式である。

0081

さらに別の実施形態において、R2は、縮合されたアリールまたは縮合されたヘテロアリール基であり、第一のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環は、α,β位にまたがってアリールまたはヘテロアリール基に縮合され、第二のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環は、α’,β’位にまたがってアリールまたはヘテロアリール基に縮合され、R2は、場合によりさらに置換されていてもよい。

0082

一実施形態において、−R2は、



(ここでA1およびA2は、それぞれ独立して、場合により置換されたアルキレンまたはアルケニレン基から選択され、該アルキレンまたはアルケニレン基のバックボーンの1個または複数の炭素原子は、1個または複数のヘテロ原子N、OまたはSで場合により置き換えられていてもよく、B1は、水素またはいずれかの任意選択による置換基である)から選択される式を有する。A1またはA2に付着されたB1およびいずれかの任意選択による置換基は、付着した原子と一緒になって、さらに縮合されたシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環を形成していてもよく、それら自体が、場合により置換されていてもよい。同様に、A1に付着されたいずれかの任意選択による置換基およびA2に付着されたいずれかの任意選択による置換基はまた、付着した原子と一緒になって、さらに縮合されたシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環を形成していてもよく、それら自体が、場合により置換されていてもよい。

0083

典型的にはB1は、水素、またはハロ、ヒドロキシ、−CN、NO2、−B2もしくは−OB2基であり、B2は、場合によりハロ置換され得るC1〜C4アルキル基である。

0084

典型的にはA1またはA2を含有する任意の環は、5または6員環である。典型的にはA1およびA2は、非置換であるか、または1個もしくは複数のハロ、ヒドロキシル、−CN、NO2、−B3もしくは−OB3基で置換されており、B3は、場合によりハロ置換され得るC1〜C4アルキル基である。

0085

さらなる実施形態において、−R2は、



から選択される式を有する。

0086

典型的には−R2は、式:



を有する。

0087

R2の親環状基のα位のさらに別の典型的な置換基としては、一価複素環基および一価芳香族基を挙げることができ、該複素環または芳香族基の環原子は、単結合を介して親環状基のα環原子に直接付着しており、該複素環または芳香族基は、場合により置換されていてもよく、該親環状基は、場合によりさらに置換されていてもよい。そのようなR2基を、以下により詳細に記載する。

0088

一実施形態において、R2のα−置換された親環状基は、5または6員環状基であり、該環状基は、場合によりさらに置換されていてもよい。一実施形態において、R2のα−置換された親環状基は、アリールまたはヘテロアリール基であり、それらの全てが、場合によりさらに置換されていてもよい。一実施形態において、R2のα−置換された親環状基は、フェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリール基であり、それらの全てが、場合によりさらに置換されていてもよい。一実施形態において、R2のα−置換された親環状基は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリルイソオキサゾリルチアゾリルイソチアゾリルトリアゾリルまたはオキサジアゾリル基であり、それらの全てが、場合によりさらに置換されていてもよい。一実施形態において、R2のα−置換された親環状基は、フェニル基であり、場合によりさらに置換されていてもよい。

0089

一実施形態において、R2のα−置換された親環状基は、αおよびα’位を置換されており、場合によりさらに置換されていてもよい。例えばR2のα−置換された親環状基は、2および6位を置換されたフェニル基、または2、4および6位を置換されたフェニル基であってもよい。

0090

一実施形態において、R2は、α位を一価複素環基または一価芳香族基で置換された親環状基であり、該複素環基または芳香族基は、場合により置換されていてもよく、該親環状基は、場合によりさらに置換されていてもよい。一実施形態において、該α位の一価複素環基または芳香族基は、フェニルまたは5もしくは6員複素環基であり、それらの全てが、場合によりさらに置換されていてもよい。一実施形態において、該α位の一価複素環基または芳香族基は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、アゼチニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、1,3−ジオキソラニル、1,2−オキサチオラニル、1,3−オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペラジニル、1,4−ジオキサニル、モルホリニルまたはチオモルホリニル基であり、それらの全てが、場合により置換されていてもよい。一実施形態において、該α位の一価複素環基または芳香族基は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニル基であり、それらの全てが、場合により置換されていてもよい。一実施形態において、該α位の一価複素環基または芳香族基は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルまたはテトラヒドロピラニル基であり、それらの全てが、場合により置換されていてもよい。一実施形態において、該α位の一価複素環基または芳香族基は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラゾリル基であり、それらの全てが、独立してハロ、−OH、−NH2、−CN、−NO2、−B4、−OB4、−NHB4または−N(B4)2から選択される1または2個の置換基で場合により置換されていてもよく、B4は、独立して、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニルまたはC2〜C4アルキニルから選択され、それらの全ては、場合によりハロ置換されていてもよい。一実施形態において、該α位の一価複素環基または芳香族基は、非置換のフェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラゾリル基である。一実施形態において、該α位の一価複素環基は、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イルまたはピリジン−4−イル基であり、それらの全てが、独立してハロ、−OH、−NH2、−CN、−NO2、−B4、−OB4、−NHB4または−N(B4)2から選択される1または2個の置換基で場合により置換されていてもよく、B4は、独立して、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニルまたはC2〜C4アルキニルから選択され、それらの全ては、場合によりハロ置換されていてもよい。一実施形態において、該α位の一価複素環基は、非置換のピリジン−3−イル基、または独立してハロ、−OH、−NH2、−CN、−NO2、−B4、−OB4、−NHB4もしくは−N(B4)2から選択される1もしくは2個の置換基で場合により置換されたピリジン−4−イル基であり、B4は、独立して、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニルまたはC2〜C4アルキニル基から選択され、それらの全ては、場合によりハロ置換されていてもよい。あるいはα位のこれらの一価複素環基のいずれかは、ハロ、−OH、−NH2、−CN、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、C1〜C4ハロアルキル、−OB8または−N(B8)2から選択される1または2個の置換基で場合により置換されていてもよく、B8は、独立して、場合によりハロ置換され得るC1〜C4アルキルから選択される。

0091

一実施形態において、R2は、α位を一価複素環基または一価芳香族基で置換された親環状基であり、該複素環基または芳香族基は、場合により置換されていてもよく、該親環状基は、場合によりさらに置換されていてもよい。一実施形態において、そのようなさらなる置換基は、R2のα−置換された親環状基のα’位にある。そのようなさらなる置換基は、独立してハロ、−Rδ、−ORδまたは−CORδ基から選択されてもよく、各Rδは、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルまたはC2〜C6環状基から選択され、各Rδは、1個または複数のハロ基で場合によりさらに置換されている。典型的には、R2のα−置換された親環状基のそのようなさらなる置換基は、独立して、ハロ、C1〜C6アルキル(特にC3〜C6分枝状アルキル)またはC3〜C6シクロアルキル基、例えばフルオロ、クロロ、イソプロピル、シクロプロピル、シクロヘキシルまたはt−ブチル基から選択され、該アルキルおよびシクロアルキル基は、1個または複数のフルオロおよび/またはクロロ基で場合によりさらに置換されている。

0092

一実施形態において、−R2は、



(ここでR10は、C1〜C4アルキルであり、R11は、5または6員の場合により置換された複素環または芳香族基であり、Xは、水素またはハロである)から選択される式を有する。一実施形態において、該複素環または芳香族基の任意選択による置換基は、ハロ、−OH、−NH2、−CN、−NO2、−B5、−OB5、−NHB5もしくは−N(B5)2から選択され、B5は、独立して、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニルまたはC2〜C4アルキニル基から選択され、それらの全ては、場合によりハロ置換されていてもよい。あるいは複素環または芳香族基の任意選択による置換基は、ハロ、−OH、−NH2、−CN、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、C1〜C4ハロアルキル、−OB8、または−N(B8)2から選択され、B8は、独立して、場合によりハロ置換され得るC1〜C4アルキルから選択される。

0093

典型的には−R2は、



(ここで、R11は、5または6員の場合により置換された複素環または芳香族基である)から選択される式を有する。一実施形態において、該複素環または芳香族基の任意選択による置換基は、ハロ、−OH、−NH2、−CN、−NO2、−B6、−OB6、−NHB6もしくは−N(B6)2から選択され、B6は、独立して、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニルまたはC2〜C4アルキニル基から選択され、それらの全ては、場合によりハロ置換されていてもよい。あるいは複素環または芳香族基の任意選択による置換基は、ハロ、−OH、−NH2、−CN、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、C1〜C4ハロアルキル、−OB8、または−N(B8)2から選択され、B8は、独立して、場合によりハロ置換され得るC1〜C4アルキルから選択される。

0094

一実施形態において、R2は、α位を一価複素環基または一価芳香族基で置換された親環状基であり、該複素環基または芳香族基は、場合により置換されていてもよく、該親環状基は、場合によりさらに置換されていてもよい。R2のα−置換された親環状基上のさらなる置換基としては、シクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリール、またはヘテロアリール環も挙げられ、R2のα−置換された親環状基に縮合されている。典型的には該シクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリール、またはヘテロアリール環は、R2のα−置換された親環状基にオルト縮合され、即ち、各縮合されたシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリール、またはヘテロアリール環は、R2のα−置換された親環状基に共通する2個の原子および1つの結合のみを有する。典型的には該シクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリール、またはヘテロアリール環は、α’,β’位にまたがるR2のα−置換された親環状基にオルト縮合されている。

0095

一実施形態において、−R2は、



(ここでR11は、5または6員の場合により置換された複素環または芳香族基である)から選択される式を有する。一実施形態において、該複素環または芳香族基の任意選択による置換基は、ハロ、−OH、−NH2、−CN、−NO2、−B7、−OB7、−NHB7もしくは−N(B7)2から選択され、B7は、独立して、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニルまたはC2〜C4アルキニルから選択され、それらの全ては、場合によりハロ置換されていてもよい。あるいは複素環または芳香族基の任意選択による置換基は、ハロ、−OH、−NH2、−CN、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、C1〜C4ハロアルキル、−OB8、または−N(B8)2から選択され、B8は、独立して、場合によりハロ置換され得るC1〜C4アルキルから選択される。

0096

一実施形態において、R2は、フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリール基(フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルなど)であり、ここで
(i)該フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリール基は、α位を−R4、−OR4および−COR4から選択される置換基で置換されており、R4は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルまたはC2〜C6環状基から選択され、R4は、1個または複数のハロ基で場合により置換されており;
場合により該フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリール基は、α’位を−R14、−OR14および−COR14から選択される置換基でさらに置換されており、R14は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルまたはC2〜C6環状基から選択され、R14は、1個または複数のハロ基で場合によりさらに置換されており;
場合により該フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリール基は、さらに置換されており(典型的には、独立してハロ、−NO2、−CN、−COOR15、−CONH2、−CONHR15または−CON(R15)2から選択される1、2または3個の置換基により、そして各−R15は、独立してC1〜C4アルキルまたはC1〜C4ハロアルキル基から選択され);あるいは
(ii)該フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリール基は、α,β位にまたがって親フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリール基に縮合され、1個または複数のハロ基で場合により置換された、シクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリール、またはヘテロアリール環で置換されており;
場合により該フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリール基は、α’位を−R4、−OR4および−COR4から選択される置換基でさらに置換されており、R4は、C1〜C6アルキル;C2〜C6アルケニル;C2〜C6アルキニルまたはC2〜C6環状基から選択され;R4は、1個または複数のハロ基で場合によりさらに置換されており;そして
場合により該フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリール基は、さらに置換されており(典型的には、独立してハロ、−NO2、−CN、−COOR15、−CONH2、−CONHR15または−CON(R15)2から選択される1または2個の置換基により、そして各−R15は、独立してC1〜C4アルキルまたはC1〜C4ハロアルキル基から選択され);あるいは
(iii)該フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリール基は、α,β位にまたがって親フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリール基に縮合され、1個または複数のハロ基で場合により置換された、第一のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリール、またはヘテロアリール環で置換されており;
該フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリール基は、α’,β’位にまたがって親フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリール基に縮合され、1個または複数のハロ基で場合により置換された、第二のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリール、またはヘテロアリール環で置換されており;
場合により該フェニル基は、さらに置換されており(典型的には、ハロ、−NO2、−CN、−COOR15、−CONH2、−CONHR15または−CON(R15)2から選択される置換基により、そして各−R15は、独立してC1〜C4アルキルまたはC1〜C4ハロアルキル基から選択され);あるいは
(iv)該フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリール基は、α位をフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはテトラヒドロピラニルから選択される一価複素環基または一価芳香族基で置換されており、該一価複素環または芳香族基は、独立してハロ、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、−R12−OR13、−R12−N(R13)2、−R12−CNまたは−R12−C≡CR13から選択される1または2個の置換基で場合により置換されていてもよく、該一価複素環または芳香族基の環原子は、親フェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリール基のα環原子に直接付着され;R12は、独立して、結合またはC1〜C3アルキレン基から選択され;R13は、独立して、水素、またはC1〜C3アルキルもしくはC1〜C3ハロアルキル基から選択され;
場合により該フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリール基は、α’位を−R4、−OR4および−COR4から選択される置換基でさらに置換されており、R4は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルまたはC2〜C6環状基から選択され、R4は、1個または複数のハロ基で場合により置換されており;
場合により該フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリール基は、さらに置換されており(典型的には、独立してハロ、−NO2、−CN、−COOR15、−CONH2、−CONHR15または−CON(R15)2から選択される1、2または3個の置換基により、そして各−R15は、独立してC1〜C4アルキルまたはC1〜C4ハロアルキル基から選択され);あるいは
(v)該フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリール基は、α位をフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはテトラヒドロピラニルから選択される一価複素環基または一価芳香族基で置換されており、該一価複素環または芳香族基は、独立してハロ、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、−R12−OR13、−R12−N(R13)2、−R12−CNまたは−R12−C≡CR13から選択される1または2個の置換基で場合により置換されていてもよく、該一価複素環または芳香族基の環原子は、親フェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリール基のα環原子に直接付着され;R12は、独立して、結合またはC1〜C3アルキレン基から選択され;R13は、独立して、水素、またはC1〜C3アルキルもしくはC1〜C3ハロアルキル基から選択され;
場合により該フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリール基は、α’,β’位にまたがって親フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリール基に縮合され、1個または複数のハロ基で場合により置換された、シクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリール、またはヘテロアリール環でさらに置換されており;
場合により該フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリール基は、さらに置換されている(典型的には、独立してハロ、−NO2、−CN、−COOR15、−CONH2、−CONHR15または−CON(R15)2から選択される1または2個の置換基により、そして各−R15は、独立してC1〜C4アルキルまたはC1〜C4ハロアルキル基から選択される)。

0097

直前の実施形態において、基または部分が、1個または複数のハロ基で場合により置換されている場合、それは、例えば1、2、3、4、5、または6個のハロ基で置換されていてもよい。

0098

上記実施形態のいずれかの一態様において、R2は、15〜50個の原子を含有する。より典型的には、R2は、20〜40個の原子を含有する。最も典型的には、R2は、25〜35個の原子を含有する。

0099

上記実施形態のいずれかの別の態様において、R2は、水素以外の原子を10〜50個含有する。より典型的には、R2は、水素以外の原子を10〜40個含有する。より典型的には、R2は、水素以外の原子を10〜35個含有する。最も典型的にはR2は、水素以外の原子を12〜30個含有する。

0100

Qは、OまたはSから選択される。本発明の第一の態様の一実施形態において、Qは、Oである。

0101

1つの具体的な実施形態において、本発明は、
Qが、Oであり;
R1が、



から選択される非芳香族複素環基であり;
ここでR1が、非芳香族環炭素原子によりスルホニルウレア基の硫黄原子に付着され、R1が、場合により置換されていてもよく;
R2が、フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリール基であり、ここで
(i)該フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリール基が、α位を−R4、−OR4および−COR4から選択される置換基で置換されており、R4が、C1〜C6アルキル;C2〜C6アルケニル;C2〜C6アルキニルまたはC2〜C6環状基から選択され;R4が、1個または複数のハロ基で場合によりさらに置換されており;
場合により該フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリール基が、α’位を−R14、−OR14および−COR14から選択される置換基でさらに置換されており、R14が、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルまたはC2〜C6環状基から選択され、R14が、1個または複数のハロ基で場合により置換されており;
場合により該フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリール基が、さらに置換されており(典型的には、独立してハロ、−NO2、−CN、−COOR15、−CONH2、−CONHR15または−CON(R15)2から選択される1、2または3個の置換基により、そして各−R15は、独立してC1〜C4アルキルまたはC1〜C4ハロアルキル基から選択され);あるいは
(ii)該フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリール基が、α,β位にまたがって親フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリール基に縮合され、1個または複数のハロ基で場合により置換された、シクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリール、またはヘテロアリール環で置換されており;
場合により該フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリール基が、α’位を−R4、−OR4および−COR4から選択される置換基でさらに置換されており、R4が、C1〜C6アルキル;C2〜C6アルケニル;C2〜C6アルキニルまたはC2〜C6環状基から選択され;R4が、1個または複数のハロ基で場合により置換されており;
場合により該フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリール基が、さらに置換されており(典型的には、ハロ、−NO2、−CN、−COOR15、−CONH2、−CONHR15または−CON(R15)2から選択される1または2個の置換基により、そして各−R15は、独立してC1〜C4アルキルまたはC1〜C4ハロアルキル基から選択され);あるいは
(iii)該フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリール基が、α,β位にまたがって親フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリール基に縮合され、1個または複数のハロ基で場合により置換された、第一のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリール、またはヘテロアリール環で置換されており;
該フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリール基が、α’,β’位にまたがって親フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリール基に縮合され、1個または複数のハロ基で場合により置換された、第二のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリール、またはヘテロアリール環で置換されており;
場合により該フェニル基が、さらに置換されており(典型的には、ハロ、−NO2、−CN、−COOR15、−CONH2、−CONHR15または−CON(R15)2から選択される置換基により、そして各−R15は、独立してC1〜C4アルキルまたはC1〜C4ハロアルキル基から選択され);あるいは
(iv)該フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリール基が、α位をフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはテトラヒドロピラニルから選択される一価複素環基または一価芳香族基で置換されており、該一価複素環または芳香族基が、独立してハロ、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、−R12−OR13、−R12−N(R13)2、−R12−CNまたは−R12−C≡CR13から選択される1または2個の置換基で場合により置換されていてもよく、該一価複素環または芳香族基の環原子が、親フェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリール基のα環原子に直接付着され;R12が、独立して、結合またはC1〜C3アルキレン基から選択され;R13が、独立して、水素、またはC1〜C3アルキルもしくはC1〜C3ハロアルキル基から選択され;
場合により該フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリール基が、α’位を−R4、−OR4および−COR4から選択される置換基でさらに置換されており、R4が、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルまたはC2〜C6環状基から選択され、R4が、1個または複数のハロ基で場合により置換されており;
場合により該フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリール基が、さらに置換されており(典型的には、独立してハロ、−NO2、−CN、−COOR15、−CONH2、−CONHR15または−CON(R15)2から選択される1、2または3個の置換基により、そして各−R15は、独立してC1〜C4アルキルまたはC1〜C4ハロアルキル基から選択され);あるいは
(v)該フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリール基が、α位をフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはテトラヒドロピラニルから選択される一価複素環基または一価芳香族基で置換されており、該一価複素環または芳香族基が、独立してハロ、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、−R12−OR13、−R12−N(R13)2、−R12−CNまたは−R12−C≡CR13から選択される1または2個の置換基で場合により置換されていてもよく、該一価複素環または芳香族基の環原子が、親フェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリール基のα環原子に直接付着され;R12が、独立して、結合またはC1〜C3アルキレン基から選択され;R13が、独立して、水素、またはC1〜C3アルキルもしくはC1〜C3ハロアルキル基から選択され;
場合により該フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリール基が、α’,β’位にまたがって親フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリール基に縮合され、1個または複数のハロ基で場合により置換された、シクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリール、またはヘテロアリール環でさらに置換されており;
場合により該フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリール基が、さらに置換されている(典型的には、独立してハロ、−NO2、−CN、−COOR15、−CONH2、−CONHR15または−CON(R15)2から選択される1または2個の置換基により、そして各−R15は、独立してC1〜C4アルキルまたはC1〜C4ハロアルキル基から選択される)が、但し、
R1の非芳香族複素環基が、



から選択される場合、カルボニル基に隣接する少なくとも1個の環窒素原子が、置換されいることを条件とする、
式(I)で示される化合物を提供する。

0102

直前のこの具体的実施形態において、基または部分が、1個または複数のハロ基で場合により置換されている場合、それは、例えば1、2、3、4、5、または6個のハロ基で置換されていてもよい。

0103

直前のこの具体的実施形態において、R2の親フェニル、または5もしくは6員ヘテロアリール基は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルから選択されてもよい。

0104

直前のこの具体的実施形態において、R1は、独立して、ハロ;C1〜C6アルキル;C1〜C6ハロアルキル;C2〜C6アルケニル;C2〜C6ハロアルケニル;C2〜C6アルキニル;C2〜C6ハロアルキニル;−R5−CN;−R5−N3;−R5−NO2;−R5−N(R6)2;−R5−OR6;−R5−SR6;−R5−Si(R6)3;−R5−O−Si(R6)3;−R5−COR6;−R5−COOR6;−R5−CO−R5−OR6;−R5−CON(R6)2;−R5−CO−R5−N(R6)2;−R5−C(=NR6)R6;−R5−C(=NR6)N(R6)2;−R5−C(=NOH)R6;−R5−SO2R6;−R5−フェニル;−R5−(Het);



オキソ(=O);−CH2CH2−;−CH2CH2CH2−;−CH2CH2CH2CH2−;−CH=CH−CH=CH2−;または−R5−(C3〜C6シクロアルキル)から選択される1個または複数の(1、2または3個などの)置換基で場合により置換されていてもよく;
ここでC3〜C6シクロアルキル基は、独立してC1〜C3アルキルから選択される1または2個の置換基で場合により置換されており;
R5は、独立して、結合またはC1〜C5アルキレンから選択され;
R6は、独立して、水素、C1〜C5アルキル、C1〜C5ハロアルキル、C3〜C6シクロアルキル、−CO−(C1〜C3アルキル)、−COO−(C1〜C4アルキル)またはベンジルから選択され;
Hetは、ピリジニル、2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはジアジリニル基から選択され、そのそれぞれは、独立して、ハロ、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニルまたはC2〜C4アルキニルから選択される1または2個の置換基で場合により置換されていてもよく;
Xは、O、S、SOまたはSO2から選択され;
mは、1、2または3であり;
nは、1、2または3であり;
pは、0、1または2である。典型的にはR1は、1個または複数(1、2または3個など)の環窒素原子がそのような置換基で置換されている。

0105

上記実施形態のいずれかの一態様において、式(I)で示される化合物は、250〜2000Daの分子量を有する。典型的には、式(I)で示される化合物は、280〜900Daの分子量を有する。より典型的には、式(I)で示される化合物は、310〜550Daの分子量を有する。

0106

本発明の第二の態様は、









































からなる群から選択される化合物を提供する。

0107

本発明の第三の態様は、本発明の第一または第二の態様の任意の化合物の医薬的に許容できる塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。

0108

本発明の化合物は、その遊離塩基形態および酸付加塩形態の両方で用いることができる。本発明の目的では、本発明の化合物の「塩」は、酸付加塩を包含する。酸付加塩は、好ましくは、非限定的にハロゲン化水素酸(例えば、フッ化水素酸塩酸臭化水素酸またはヨウ化水素酸)もしくは他の無機酸(例えば、硝酸過塩素酸硫酸またはリン酸)などの無機酸;または有機カルボン酸(例えば、プロピオン酸酪酸グリコール酸乳酸マンデル酸クエン酸酢酸安息香酸サリチル酸コハク酸リンゴ酸もしくはヒドロキシコハク酸、酒石酸フマル酸マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ムチン酸もしくはガラクタル酸グルコン酸パントテン酸、またはパモ酸)、有機スルホン酸(例えば、メタンスルホン酸トリフルオロメタンスルホン酸エタンスルホン酸2−ヒドロキシエタンスルホン酸ベンゼンスルホン酸トルエン−p−スルホン酸ナフタレン−2−スルホン酸またはカンファースルホン酸)もしくはアミノ酸(例えば、オルニチン酸(ornithinic acid)、グルタミン酸またはアスパラギン酸)などの有機酸をはじめとし、適切な酸との医薬的に許容できる非毒性付加塩である。該酸付加塩は、一酸、二酸、三酸、または多酸付加塩であってもよい。好ましい塩は、ハロゲン化水素酸、硫酸、リン酸または有機酸付加塩である。好ましい塩は、塩酸付加塩である。

0109

本発明の化合物が、第四級アンモニウム基を含む場合、典型的には該化合物は、塩形態で使用される。該第四級アンモニウム基の対イオンは、任意の医薬的に許容できる非毒性の対イオンであってもよい。適切な対イオンの例としては、酸付加塩に関連して先に議論されたプロトン酸共役塩基が挙げられる。

0110

本発明の化合物はまた、その遊離酸形態および塩形態の両方で使用することができる。本発明の目的では、本発明の化合物の「塩」は、本発明の化合物のプロトン酸官能基性カルボン酸基など)と適切なカチオンとの間に形成されたものを包含する。適切なカチオンとしては、リチウムナトリウムカリウムマグネシウムカルシウムおよびアンモニウムが挙げられるが、これらに限定されない。該塩は、一塩、二塩、三塩、または多塩であってもよい。好ましくは該塩は、一または二−リチウム塩ナトリウム塩カリウム塩マグネシウム塩カルシウム塩またはアンモニウム塩である。より好ましくは該塩は、一もしくは二ナトリウム塩、または一もしくは二カリウム塩である。

0111

好ましくは任意の塩は、医薬的に許容できる非毒性塩である。しかし、他の、例えば医薬的に許容できる塩の精製もしくは調製において中間体として働く能力を有するため、または遊離酸もしくは塩基の同定、特徴づけもしくは精製に有用であるため、医薬的に許容できる塩に加えて、他の塩が、本発明に包含される。

0112

本発明の化合物および/または塩は、無水であっても、または水和物(例えば、半水和物一水和物二水和物または三水和物)もしくは他の溶媒和物の形態であってもよい。そのような溶媒和物は、非限定的にアルコール溶媒、例えばメタノールエタノールまたはイソプロパノールをはじめとする共通有機溶媒で形成されてもよい。

0113

本発明の幾つかの実施形態において、治療的に不活性のプロドラッグが、提供される。プロドラッグは、ヒトなどの対象に投与されると、全体が、または一部が本発明の化合物に変換される化合物である。ほとんどの実施形態において、該プロドラッグは、インビボ活性薬物分子に変換されて治療効果を発揮し得る薬理学的に不活性の化学的誘導体である。本明細書に記載された化合物のいずれも、プロドラッグとして投与されて、該化合物の活性、生物学的利用度もしくは安定性を上昇させることができ、または他の方法で該化合物の特性を改変することができる。プロドラッグの典型的な例としては、活性化合物官能基部分にある生物学的に不安定な保護基を有する化合物が挙げられる。プロドラッグとしては、酸化還元アミノ化脱アミノ化水酸化脱水酸化、加水分解、脱加水分解(dehydrolyzed)、アルキル化脱アルキル化アシル化脱アシル化リン酸化、および/または脱リン酸化されて、該活性化合物を生成し得る化合物が挙げられるが、これらに限定されない。本発明はまた、先に記載されたようなプロドラッグの塩および溶媒和物を包含する。

0114

本発明の化合物、塩、溶媒和物およびプロドラッグは、少なくとも1種のキラル中心を含有していてもよい。それゆえ該化合物、塩、溶媒和物およびプロドラッグは、少なくとも2種の異性体形態で存在してもよい。本発明は、本発明の化合物、塩、溶媒和物およびプロドラッグのラセミ混合物、ならびに鏡像異性体について濃縮された異性体および実質的に鏡像異性体として純粋な異性体を包含する。本発明の目的では、化合物の「実質的に鏡像異性体として純粋な」異性体は、5重量%未満の、より典型的には2%重量未満の、最も典型的には0.5%重量未満の同化合物の他の異性体を含む。

0115

本発明の化合物、塩、溶媒和物およびプロドラッグは、非限定的に12C、13C、1H、2H(D)、14N、15N、16O、17O、18O、19Fおよび127Iをはじめとする任意の安定した同位体、ならびに非限定的に11C、14C、3H(T)、13N、15O、18F、123I、124I、125Iおよび131Iをはじめとする任意の放射性同位体を含有してもよい。

0116

本発明の化合物、塩、溶媒和物およびプロドラッグは、任意の多形または非晶質形態であってもよい。

0117

本発明の第四の態様は、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと、医薬的に許容できる賦形剤と、を含む医薬組成物を提供する。

0118

適切な医薬配合物の選択および調製のための従来の手順は、例えば“Aulton’s Pharmaceutics − The Design and Manufacture of Medicines”, M. E. Aulton and K. M. G. Taylor, Churchill Livingstone Elsevier, 4th Ed., 2013に記載されている。

0120

一実施形態において、本発明の第四の態様の医薬的組成物は、追加として1種または複数のさらなる活性剤を含む。

0121

さらなる実施形態において、本発明の第四の態様の医薬的組成物は、部分品キットの一部として提供されてもよく、該部分品のキットは、本発明の第四の態様の医薬的組成物と、1種または複数のさらなる医薬組成物と、を含み、該1種または複数のさらなる医薬組成物のそれぞれは、医薬的に許容できる賦形剤と、1種または複数のさらなる活性剤とを含む。

0122

本発明の第五の態様は、薬品中での使用のための、そして/または疾患、障害もしくは病気の処置もしくは予防における使用のための、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または本発明の第四の態様の医薬組成物を提供する。典型的には該使用は、対象への該化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物の投与を含む。一実施形態において、該使用は、1種または複数のさらなる活性剤の共投与を含む。

0123

本明細書で用いられる用語「処置」は、同等に治癒的な治療、および改善もしくは緩和療法を指す。その用語は、有益な、または所望の生理学的結果を得ることを包含し、臨床的確定されていても、または確定されていなくてもよい。有益な、または所望の臨床結果としては、検出可能であるか、または検出可能でないかに関わらず、症状の改善、症状の予防、疾患の程度の軽減、病気の安定化(即ち増悪しないこと)、病気/症状の進行/増悪の遅延または緩徐化、病気/症状の改善または緩和、および寛解(部分または全体のいずれかに関わらず)が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で用いられる用語「緩和」およびその変形は、本発明の化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは医薬組成物を投与しなかった場合に比較して、生理学的条件または症状の程度および/もしくは望まない症状発現が低減すること、ならびに/または進行の時間経過が緩徐化もしくは延長すること、を意味する。疾患、障害または病気に関連して本明細書で用いられる用語「予防」は、防護的または予防的治療、および該疾患、障害または病気を発症するリスクを低減する治療に関する。用語「予防」は、疾患、障害または病気の出現の回避と、疾患、障害または病気の開始の遅延の両方を包含する。制御された臨床試験による測定で、統計学的に有意な(p≦0.05)出現回避、開始遅延またはリスク低減が、疾患、障害または病気の予防と見なされてもよい。予防を施すことができる対象としては、遺伝的または生化学的マーカーによる同定で、疾患、障害または病気のリスクの高い対象が挙げられる。典型的には該遺伝的または生化学的マーカーは、考慮されている疾患、障害または病気に適するもので、例えば炎症の場合のC反応性タンパク質CRP)および単球走化性タンパク質1(MCP−1)などの炎症バイオマーカー;NAFLDおよびNASHの場合の総コレステロールトリグリセリドインスリン抵抗性およびCペプチド;ならびにより一般的にはNLRP3阻害に応答性の疾患、障害または病気の場合のIL1βおよびIL18を挙げることができる。

0124

本発明の第六の態様は、疾患、障害または病気の処置または予防のための医薬の製造における、第一もしくは第二の態様の化合物、または第三の態様の医薬的に有効な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用を提供する。典型的には該処置または予防は、対象への該化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬の投与を含む。一実施形態において、該処置または予防は、1種または複数のさらなる活性剤の共投与を含む。

0125

本発明の第七の態様は、疾患、障害または病気の処置または予防の方法であって、第一もしくは第二の態様の化合物、または第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または第四の態様の医薬組成物の有効量を投与し、それにより該疾患、障害または病気を処置または予防するステップを含む、方法を提供する。一実施形態において該方法は、1種またはさらなる活性剤の有効量を共投与するステップをさらに含む。典型的には該投与は、必要とする対象へなされる。

0126

本発明の第八の態様は、NLRP3における生殖系または体細胞系非サイレント突然変異を有する個体における疾患、障害または病気の処置または予防における使用のための、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または本発明の第四の態様の医薬組成物を提供する。該突然変異は、例えば機能獲得型、または結果としてNLRP3活性を上昇させる他の突然変異であってもよい。典型的には該使用は、該個体への該化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物の投与を含む。一実施形態において、該使用は、1種または複数のさらなる活性剤の共投与を含む。該使用はまた、該化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物が突然変異のための陽性診断に基づいて個体に投与される、NLRP3における生殖系または体細胞系非サイレント突然変異を有する個体の診断も含んでいてよい。典型的には該個体におけるNLRP3の突然変異の同定は、任意の適切な遺伝的または生化学的手段によるものであってもよい。

0127

本発明の第九の態様は、NLRP3における生殖系または体細胞系非サイレント突然変異を有する個体における疾患、障害または病気の処置または予防のための医薬の製造における、第一もしくは第二の態様の化合物、または第三の態様の医薬的に有効な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用を提供する。該突然変異は、例えば機能獲得型、または結果としてNLRP3活性を上昇させる他の突然変異であってもよい。典型的には該処置または予防は、該個体への該化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬の投与を含む。一実施形態において、該処置または予防は、1種または複数のさらなる活性剤の共投与を含む。該処置または予防はまた、該化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬が突然変異のための陽性診断に基づいて個体に投与される、NLRP3における生殖系または体細胞系非サイレント突然変異を有する個体の診断を含んでいてもよい。典型的には該個体におけるNLRP3の突然変異の同定は、任意の適切な遺伝的または生化学的手段によるものであってもよい。

0128

本発明の第十の態様は、疾患、障害または病気の処置または予防の方法であって、NLRP3における生殖系または体細胞系非サイレント突然変異を有する個体を診断するステップと、第一もしくは第二の態様の化合物、または第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または第四の態様の医薬組成物の有効量を、陽性と診断された個体へ投与し、それにより該疾患、障害または病気を処置または予防するステップと、を含む、方法を提供する。一実施形態において、該方法は、1種または複数のさらなる活性剤の有効量を共投与するステップをさらに含む。典型的には該投与は、必要とする対象へなされる。

0129

一般的実施形態において、該疾患、障害または病気は、免疫系、心血管系内分泌系消化器系腎臓系、肝臓系、代謝系、呼吸器系、中枢神経系の疾患、障害もしくは病気であってもよく、癌もしくは他の悪性疾患であってもよく、そして/または病原により誘発されても、もしくは病原に関連してもよい。

0130

疾患、障害および病気の大まかな分類に従って定義されたこれらの一般的実施形態が互いに排他的でないことは、察知されよう。これに関連して、任意の特別な疾患、障害または病気が、上記一般的実施形態の1つより多くに従って分類されてもよい。非限定的例は、自己免疫疾患および内分泌系の疾患であるI型糖尿病である。

0131

本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様の一実施形態において、該疾患、障害または病気は、NLRP3阻害に応答する。本明細書で用いられる用語「NLRP3阻害」は、NLRP3の活性レベルの完全なまたは部分的な低下を指し、例えば活性NLRP3の阻害および/またはNLRP3の活性化の阻害が挙げられる。

0132

複数の異なる障害に関連して、またはそれの結果として生じた炎症応答におけるNLRP3誘導性IL−1およびIL−18の役割についてのエビデンスがある(Menu et al., Clinical and Experimental Immunology, 166: 1−15, 2011; Strowig et al., Nature,481:278−286, 2012)。

0133

NLRP3は、家族性地中海熱FMF)、TNF受容体関連周期性症候群(TRAPS)、高免疫グロブリンDおよび周期性発熱症候群(HIDS)、化膿性関節炎壊疽性膿皮症ざ瘡PAPA)、スウィート症候群、慢性非細菌性骨髄炎(CNO)、および尋常性ざ瘡をはじめとする複数の自己炎症性疾患に関連づけられている(Cook et al., Eur. J. Immunol., 40: 595−653, 2010)。特にNLRP3突然変異は、CAPSとして知られる希少な自己炎症性疾患の組み合わせを担うことが見出されている(Ozaki et al., J. Inflammation Research, 8:15−27, 2015; Schroder et al., Cell, 140: 821−832, 2010;およびMenu et al., Clinical and Experimental Immunology, 166: 1−15, 2011)。CAPSは、再発性の発熱および炎症を特徴とする遺伝性疾患であり、臨床連続体を形成する3つの自己炎症性障害で構成される。これらの疾患は、重症度が高い順に、家族性寒冷自己炎症症候群(FCAS)、マックル・ウェルズ症候群(MWS)、および慢性乳児経皮関節症候群(CINCA;新生児期発症多臓器系炎症性疾患NOMIDとも呼ばれる)であり、全て、NLRP3遺伝子の機能獲得型突然変異から生じてIL−1βの分泌増加を導くことが示されている。

0134

特に、多発性硬化症、1型糖尿病(T1D)、乾癬関節リウマチ(RA)、ベーチェット病、シュニッツラー症候群、マクロファージ活性化症候群(Masters Clin. Immunol. 2013; Braddock et al. Nat. Rev. Drug Disc. 2004 3: 1−10; Inoue et al., Immunology 139: 11−18, Coll et al. Nat. Med. 2015 21(3):248−55;およびScott et al. Clin. Exp. Rheumatol 2016 34(1): 88−93)、全身性エリテマトーデス(Lu et al. J Immunol. 2017 198(3):1119−29)、および全身性硬化症(Artlett et al. Arthritis Rheum. 2011; 63(11): 3563−74)をはじめとする複数の自己免疫疾患が、NLRP3に関与することが示されている。NLRP3はまた、慢性閉塞性肺疾患COPD)、喘息ステロイド耐性喘息を含む)、石綿症および珪肺をはじめとする複数の肺疾患においても役割を担うことが示されている(De Nardo et al., Am. J. Pathol., 184: 42−54, 2014、およびKim et al. Am J Respir Crit Care Med. 2017 196(3):283−97)。NLRP3はまた、パーキンソン病(PD)、アルツハイマー病(AD)、認知症ハンチントン病、脳マラリア肺炎球菌髄膜炎による脳傷害(Walsh et al., Nature Reviews, 15: 84−97, 2014、およびDempsey et al. Brain. Behav. Immun. 2017 61:306−316)、頭蓋内動脈瘤(Zhang et al. J. Stroke & Cerebrovascular Dis. 2015 24;5:972−979)および外傷性脳傷害(Ismael et al. J Neurotrauma. 2018 Jan 2)をはじめとする複数の中枢神経系の病気において役割を有することが示唆されている。NLRP3はまた、2型糖尿病(T2D)、アテローム性硬化症、肥満、痛風、偽痛風代謝症候群(Wen et al., Nature Immunology, 13:352−357, 2012; Duewell et al., Nature, 464:1357−1361, 2010; Strowig et al., Nature, 481:278−286, 2012)、および非アルコール性脂肪性肝炎(Mridha et al. J Hepatol. 2017 66(5):1037−46)をはじめとする様々な代謝疾患に関与することが示されている。IL−1βを介したNLRP3の役割は、アテローム性硬化症、心筋梗塞(van Hout et al. Eur. Heart J 2017 38(11):828−36)、心不全(Sano et al. J AM. Coll. Cardiol. 2018 71(8):875−66)、大動脈瘤および解離(Wu et al. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2017 37(4):694−706)、ならびに他の心血管病(Ridker et al, N Engl J Med., doi:10.1056/ NEJMoa1707914, 2017)において示唆されている。NLRP3が関与することが示された他の疾患としては、湿潤型および乾燥型加齢黄斑変性(Doyle et al., Nature Medicine, 18:791−798, 2012、およびTarallo et al. Cell 2012 149(4):847−59)、糖尿病性網膜症(Loukovaara et al. Acta Ophthalmol. 2017;95(8):803−808)、および視神経損傷(Puyang et al. Sci Rep. 2016 Feb 19;6:20998)などの眼科疾患;非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)(Henao−Meija et al., Nature, 482:179−185, 2012)などの肝臓疾患;接触過敏症水疱性類天疱瘡など(Fang et al. J Dermatol Sci. 2016;83(2):116−23))、アトピー性皮膚炎(Niebuhr et al. Allergy 2014 69(8):1058−67)、化膿性汗腺炎(Alikhan et al. 2009 J Am Acad Dermatol 60(4):539−61)、尋常性ざ瘡(Qin et al. J Invest. Dermatol. 2014 134(2):381−88)、およびサルコイドーシス(Jager et al. Am J Respir Crit Care Med 2015 191:A5816)をはじめとするおよび皮膚における炎症反応(Primiano et al. J Immunol. 2016 197(6):2421−33);関節内の炎症反応(Braddock et al., Nat. Rev. Drug Disc., 3:1−10, 2004);筋萎縮性側索硬化症(Gugliandolo et al. Inflammation 2018 41(1):93−103);嚢胞性線維症(Iannitti et al. Nat. Commun. 2016 7:10791);卒中(Walsh et al., Nature Reviews, 15:84−97, 2014);慢性腎臓疾患(Granata et al.PLoS One 2015 10(3):e0122272);ならびに潰瘍性大腸炎およびクローン病をはじめとする炎症性腸疾患(Braddock et al., Nat. Rev. Drug Disc., 3:1−10, 2004、Neudecker et al. J Exp. Med. 2017 214(6):1737−52、およびLazaridis et al. Dig. Dis. Sci. 2017 62(9):2348−56)が挙げられる。NLRP3インフラマソームは、酸化ストレスおよびUVB照射に応答して活性化されることも見出されている(Schroder et al., Science, 327:296−300, 2010)。NLRP3はまた、炎症性痛覚過敏に関与することが示されている(Dolunay et al., Inflammation, 40:366−386, 2017)。

0135

インフラマソームおよび具体的にはNLRP3は、DNAウイルスなどのウイルスをはじめとする様々な病原によるモジュレーションのための標的として提案されている(Amsler et al., Future Virol.(2013) 8(4), 357−370)。

0136

NLRP3はまた、多くの癌の病原に関連づけられている(Menu et al., Clinical and Experimental Immunology 166:1−15, 2011;およびMasters Clin. Immunol. 2013)。例えば、複数の過去の試験で、癌の浸潤成長および転移におけるIL−1βの役割が示唆されており、カナキヌマブでのIL−1βの阻害が、無作為化二重盲検プラセボ対照試験において肺癌発症率および全癌死亡率を低下させることが示されている(Ridker et al. Lancet,S0140−6736(17)32247−X,2017)。NLRP3インフラマソームまたはIL−1βの阻害はまた、インビトロ肺癌細胞の増殖および遊走を阻害することが示されている(Wang et al. Oncol Rep. 2016;35(4):2053−64)。NLRP3インフラマソームの役割は、骨髄異形成症候群において(Basiorka et al. Blood. 2016 Dec 22;128(25):2960−2975)、そして神経膠腫(Li et al. Am J Cancer Res. 2015;5(1):442−449)、炎症誘導性腫瘍(Allen et al. J Exp Med. 2010;207(5):1045−56、およびHu et al. PNAS. 2010;107(50):21635−40)、多発性骨髄腫(Li et al. Hematology 2016 21(3):144−51)、および頭頸部扁平上皮癌(Huang et al. J Exp Clin Cancer Res. 2017 2; 36(1):116)をはじめとする様々な他の癌の発癌性においても示唆されている。NLRP3インフラマソームの活性化はまた、5−フルオロウラシルへの腫瘍細胞化学療法抵抗性に介在することが示されており(Feng et al. J Exp Clin Cancer Res. 2017 21;36(1):81)、末梢神経におけるNLRP3インフラマソームの活性化は、化学療法誘導性神経因性疼痛に寄与する(Jia et al. Mol Pain. 2017;13:1−11)。

0137

NLRP3はまた、ウイルス、細菌、真菌、および蠕虫病原感染の効率的制御に必要であることが示されている(Strowig et al., Nature, 481:278−286, 2012)。

0138

したがってNLRP3阻害に応答する可能性があり、本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様により処置または予防される可能性がある疾患、障害または病気の例としては:
(i)炎症性障害の結果として生じた炎症、例えば自己炎症性疾患、非炎症性障害の症状として生じた炎症、感染の結果として生じた炎症、または外傷、傷害もしくは自己免疫性続発した炎症をはじめとする炎症;
(ii)急性散在性脳脊髄炎アジソン病強直性脊椎炎抗リン脂質抗体症候群(APS)、抗合成酵素症候群、再生不良性貧血、自己免疫性副腎炎自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性多内分泌腺不全、自己免疫性甲状腺炎セリアック病、クローン病、1型糖尿病(T1D)、グッドパスチャー症候群グレーブス病ギランバレー症候群(GBS)、橋本病特発性血小板減少性紫斑病川崎病、全身性エリテマトーデス(SLE)をはじめとするエリテマトーデス原発性進行性多発性硬化症(PPMS)、続発性進行性多発性硬化症(SPMS)および再発性寛解型多発性硬化症(RRMS)をはじめとする多発性硬化症(MS)、重症筋無力症、オプソクローヌスミオクローヌス症候群(OMS)、視神経炎オルド甲状腺炎、天疱瘡悪性貧血多発性関節炎、原発性胆汁胆管炎、関節リウマチ(RA)、乾癬性関節炎若年性特発性関節炎またはスチル病難治性痛風関節炎ライター病シェーグレン症候群、全身性硬化症、全身性結合組織障害、高安関節炎側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血ウェゲナー肉芽腫全身性脱毛、ベーチェット病、シャーガス病自律神経障害子宮内膜症、化膿性汗腺炎(HS)、間質性膀胱炎神経筋緊張症、乾癬、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性大腸炎、シュニッツラー症候群、マクロファージ活性化症候群、ブラウ症候群、白斑、または外陰部痛などの自己免疫性疾患
(iii)肺癌膵臓癌胃癌(gastric cancer)、骨髄異形成症候群、急性リンパ球性白血病(ALL)および急性骨髄性白血病(AML)をはじめとする白血病副腎癌、肛門癌、基底細胞および扁平上皮癌、胆管癌膀胱癌骨癌、脳および脊髄腫瘍、乳癌子宮頸癌慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病CML)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、大腸癌子宮内膜癌食道癌ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、目の癌、胆嚢癌消化管悪性腫瘍消化管間質腫瘍GIST)、妊娠性絨毛疾患、神経膠腫、ホジキンリンパ腫カポジ肉腫腎臓癌喉頭および下咽頭癌肝臓癌、肺悪性腫瘍、皮膚T細胞リンパ腫をはじめとするリンパ腫悪性中皮腫黒色腫皮膚癌メルケル細胞皮膚癌、多発性骨髄腫、鼻腔および副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽腫非ホジキンリンパ腫非小細胞肺癌口腔および口咽頭癌、骨肉腫卵巣癌精巣癌、脳下垂体腫瘍、前立腺癌網膜芽細胞種、横紋筋肉腫唾液腺癌、皮膚癌、小細胞肺癌小腸癌、軟組織肉腫、胃癌(stomach cancer)、精巣癌、胸腺癌未分化甲状腺癌をはじめとする甲状腺癌子宮肉腫癌、外陰部癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、およびウィルムス腫瘍をはじめとする癌;
(iv)ウイルス感染(例えば、インフルエンザウイルスヒト免疫不全ウイルスHIV)、アルファウイルスチクングニアおよびロスリバーウイルスなど)、フラビウイルスデングウイルスおよびジカウイルスなど)、ヘルペスウイルスエプスタイン・バー・ウイルス、サイトメガロウイルス膵島帯状疱疹ウイルス、およびKSHVなど)、ポックスウイルスワクシニアウイルス(改変ワクシニアウイルスアンカラ)およびミクソーマウイルスなど)、アデノウイルス(アデノウイルス5など)、またはパピローマウイルス由来)、細菌感染(例えば、スタフィロコッカスアウレウスヘリコバクター・ピロリ、バシラス・アントラシス、ボルダテラペルツシス、ブルクホルデリアシュードマレイコリネバクテリウムジフテリア(Corynebacterium diptheriae)、クロストリジウム・テタニ、クロストリジウム・ボツリヌム、ストレプトコッカスニューモニエ、ストレプトコッカス・ピオゲネスリステリアモノサイトゲネスヘモフィリスインフルエンザパステウレラ・ムルトシダシゲラディセンテリエ、マイコバクテリウムチュベルクローシス、マイコバクテリウム・レプラエ、マイコプラズマ・ニューモニエ、マイコプラズマ・ホミニスナイセリアメニンギティディス、ナイセリア・ゴノレアリケッチア・リケッチイ、レジオネラニューモフィラクレブシエラ・ニューモニエ、シュードモナスアエルギノサプロピオニバクテリウムアクネストレポネーマパリダムクラミジアトラコマティスビブリオコレラサルモネラタイフィムリウム、サルモネラ・タイフィ、ボレリアブルグドルフェリまたはエルシニアペスティス由来)、真菌感染(例えば、カンジダまたはアスペルギルス種由来)、原生動物感染(例えば、プラスモジウムバベシアギアルジア、エンタモエバリーシュマニア症またはトリパノソーム由来)、蠕虫感染(例えば、住血吸虫回虫条虫または吸虫)およびプリオン感染をはじめとする感染;
(v)パーキンソン病、アルツハイマー病、認知症、運動ニューロン疾患、ハンチントン病、脳マラリア、肺炎球菌性髄膜炎による脳傷害、頭蓋内動脈瘤、外傷性脳傷害、および筋萎縮性側索硬化症などの中枢神経系疾患
(vi)2型糖尿病(T2D)、アテローム性硬化症、肥満、痛風および偽痛風などの代謝疾患;
(vii)高血圧虚血、MI後虚血性再灌流傷害をはじめとする再灌流傷害、虚血発作をはじめとする発作、一過性虚血発作、再発性心筋梗塞をはじめとする心筋梗塞、充血性心不全および駆出率が保持される心不全をはじめとする心不全、塞栓症腹部大動脈瘤をはじめとする動脈瘤、およびドレスラー症候群をはじめとする心膜炎などの心血管疾患
(viii)慢性閉塞性肺疾患(COPD)、アレルギー性喘息およびステロイド耐性喘息などの喘息、石綿症、珪肺、ナノ粒子誘導性炎症、嚢胞性線維症および特発性肺線維症などの呼吸器疾患
(ix)進行性線維症ステージF3およびF4をはじめとする非アルコール性脂肪肝臓疾患(NAFLD)および非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール性脂肪肝臓疾患(AFLD)、ならびにアルコール性脂肪性肝炎(ASH)をはじめとする肝臓疾患;
(x)慢性腎臓疾患、シュウ酸塩腎症腎臓結石糸球体腎炎、および糖尿病性腎症をはじめとする腎臓疾患;
(xi)目の上皮の疾患、加齢黄斑変性(AMD)(乾燥型および湿潤型)、ブドウ膜炎角膜感染、糖尿病性腎症、視神経損傷、ドライアイ、および緑内障をはじめとする眼科疾患;
(xii)接触皮膚炎およびアトピー性皮膚炎などの皮膚炎、接触過敏症、日焼け皮膚病変、化膿性汗腺炎(HS)、他の嚢胞誘発性皮膚疾患、および集簇性ざ瘡をはじめとする皮膚疾患;
(xiii)リンパ管炎およびキャッスルマン病などのリンパ病;
(xiv)うつ病および精神的ストレスなどの精神障害
(xv)移植片対宿主病
(xvi)機械的アロディニアをはじめとするアロディニア;ならびに
(xvii)個体がNLRP3の生殖系または体細胞系非サイレント突然変異を担うことが決定された任意の疾患、
が挙げられる。

0139

一実施形態において、該疾患、障害または病気は、
(i)癌、
(ii)感染;
(iii)中枢神経系疾患;
(iv)心血管疾患;
(v)肝臓疾患;
(vi)眼科疾患;または
(vii)皮膚疾患、
から選択される。

0140

より典型的には、該疾患、障害または病気は、
(i)癌、
(ii)感染;
(iii)中枢神経系疾患;または
(iv)心血管疾患;
から選択される。

0141

一実施形態において、該疾患、障害または病気は、
(i)集簇性ざ瘡;
(ii)アトピー性皮膚炎;
(iii)アルツハイマー病;
(iv)筋萎縮性側索硬化症;
(v)加齢黄斑変性(AMD);
(vi)未分化甲状腺癌;
(vii)クリオピリン関連周期性症候群(CAPS);
(viii)接触皮膚炎
(ix)嚢胞性線維症;
(x)住血性心不全;
(xi)慢性腎臓疾患;
(xii)クローン病;
(xiii)家族性寒冷自己炎症性症候群(FCAS);
(xiv)ハンチントン病;
(xv)心不全;
(xvi)駆出率が保持される心不全;
(xvii)虚血性再灌流傷害;
(xviii)若年性特発性関節炎;
(xix)心筋梗塞;
(xx)マクロファージ活性化症候群;
(xxi)骨髄異形成症候群;
(xxii)多発性骨髄腫;
(xxiii)運動ニューロン病;
(xxiv)多発性硬化症;
(xxv)マックル・ウェルズ症候群;
(xxvi)非アルコール性脂肪性肝炎(NASH);
(xxvii)新生児期発症多臓器系炎症性疾患(NOMID);
(xxviii)パーキンソン病;
(xxvix)全身若年性特発性関節炎;
(xxx)全身性エリテマトーデス;
(xxxi)外傷性脳傷害;
(xxxii)一過性虚血発作;および
(xxxiii)潰瘍性大腸炎
から選択される。

0142

本発明のさらなる典型的実施形態において、該疾患、障害または病気は、炎症である。本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様に従って処置または予防され得る炎症の例としては、
(i)接触過敏症、水疱性類天疱瘡、日焼け、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎脂漏性皮膚炎扁平苔癬、強皮症、天疱瘡、表皮水疱症、じんましん紅斑、または脱毛などの皮膚病
(ii)骨関節炎、全身若年性特発性関節炎、成人発症スチル病再発性多発性軟骨炎、関節リウマチ、若年性慢性関節炎、痛風、または血清陰性脊椎関節症(例えば、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎またはライター病)などの関節病
(iii)多発性菌炎または重症筋無力症などの筋肉病;
(iv)炎症性腸疾患(クローン病および潰瘍性大腸炎を含む)、胃潰瘍、セリアック病、直腸炎膵臓炎好酸球胃腸炎マストサイトーシス抗リン脂質症候群、または腸から離れた作用を有し得る食物関連アレルギー(例えば、偏頭痛鼻炎または湿疹)などの消化管病;
(v)慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息(気管支アレルギー性内因性外因性または塵埃喘息、特に慢性または常習的な喘息、例えば遅発型喘息および気道過敏症)、気管支炎、鼻炎(急性鼻炎アレルギー性鼻炎アトピー性鼻炎、慢性鼻炎乾酪性鼻炎肥厚性鼻炎化膿性鼻炎(rhinitis pumlenta)、乾燥性鼻炎薬物性鼻炎膜性鼻炎季節性鼻炎、例えば枯れ草熱、および血管運動性鼻炎を含む)、副鼻腔炎、特発性肺線維症(IPF)、サルコイドーシス、農夫肺、珪肺、石綿症、成人呼吸窮迫症候群過敏性肺炎、または特発性間質性肺炎などの呼吸器系病
(vi)アテローム性硬化症、ベーチェット病、脈管炎、またはウェゲナー肉芽腫などの血管病
(vii)全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、全身性硬化症、橋本甲状腺炎、I型糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、またはグレーブス病などの自己免疫病
(viii)ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、または春季カタルなどの眼病;
(ix)多発性硬化症または脳脊髄炎などの神経病
(x)後天性免疫不全症AIDS)、急性もしくは慢性細菌感染、急性もしくは慢性寄生虫感染、急性もしくは慢性ウイルス感染、急性もしくは慢性真菌感染、髄膜炎、肝炎(A、BもしくはC型、または他のウイルス性肝炎)、腹膜炎肺炎喉頭蓋炎、マラリア、デング出血熱、リーシュマニア症、連鎖球菌筋炎、マイコバクテリウム・チュベルクローシス、マイコバクテリウム・アビウムイントラセルラーレ、ニューシスチス・カリニ肺炎、精巣炎/精巣上体炎、レジオネラ、ライム病インフルエンザA型、エプスタイン・バー・ウイルス、ウイルス性脳炎無菌性髄膜炎、または骨盤内炎症性疾患などの感染または感染関連病;
(xi)メサンギウム増殖性糸球体腎炎ネフローゼ症候群腎炎、糸球体腎炎、急性腎不全尿毒症、または腎炎症候群などの腎臓病
(xii)キャッスルマン病などのリンパ病;
(xiii)高IgE症候群、ライ腫性ハンセン病、家族性血球貪食性リンパ組織球症、または移植片対宿主病などの免疫系の病気または免疫系に関与する病気;
(xiv)慢性活動性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール誘導性肝炎、非アルコール性脂肪性肝臓疾患(NAFLD)、アルコール性脂肪性肝臓疾患(AFLD)、アルコール性脂肪性肝炎(ASH)または原発性胆汁性肝硬変などの肝臓病
(xv)先に列挙されたそれらの癌をはじめとする癌;
(xvi)熱傷創傷、外傷、出血または卒中;
(xvii)放射線照射;および/あるいは
(xviii)肥満;および/あるいは
(xix)炎症性痛覚過敏などの疼痛
に関連して、またはその結果として生じた炎症応答が挙げられる。

0143

本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様の一実施形態において、該疾患、障害または病気は、クリオピリン関連周期熱症候群(CAPS)、マックル・ウェルズ症候群(MWS)、家族性寒冷自己炎症性症候群(FCAS)、家族性地中海熱(FMF)、新生児期発症多臓器系炎症性疾患(NOMID)、腫瘍壊死因子(TNF)受容体関連周期性症候群(TRAPS)、高免疫グロブリンDおよび周期性発熱症候群(HIDS)、インターロイキン1受容体アンタゴニスト欠損症(DIRA)、マアジード症候群、化膿性関節炎・壊疽性膿皮症・ざ瘡症候群(PAPA)、成人発症スチル病(AOSD)、A20ハプロ不全症HA20)、小児期肉芽腫性関節炎(PGA)、PLCG関連抗体欠損免疫異常症(PLAID)、PLCG2関連自己炎症性抗体欠損・免疫異常症(APLAID)、またはB細胞免疫欠損・周期性発熱・発達遅延を伴う鉄芽球性貧血(SIFD)などの自己炎症性疾患である。

0144

NLRP3阻害に応答する可能性があり、本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様により処置または予防される可能性がある疾患、障害または病気の例を先に列挙している。これらの疾患、障害または病気の幾つかは、NLRP3インフラマソーム活性、ならびにNLRP3誘導性IL−1βおよび/またはIL−18により実質的に、または全体として媒介される。結果として、そのような疾患、障害または病気は、NLRP3阻害に特に応答する可能性があり、本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様に従う処置または予防に特に適する可能性がある。そのような疾患、障害または病気の例としては、クリオピリン関連周期熱症候群(CAPS)、マックル・ウェルズ症候群(MWS)、家族性寒冷自己炎症性症候群(FCAS)、新生児期発症多臓器系炎症性疾患(NOMID)、家族性地中海熱(FMF)、化膿性関節炎・壊疽性膿皮症・ざ瘡症候群(PAPA)、高免疫グロブリンDおよび周期性発熱症候群(HIDS)、腫瘍壊死因子(TNF)受容体関連周期性症候群(TRAPS)、全身若年性特発性関節炎、成人発症スチル病(AOSD)、再発性多発性軟骨炎、シュニッツラー症候群、スウィート症候群、ベーチェット病、抗合成酵素症候群、インターロイキン1受容体アンタゴニスト欠損症(DIRA)、およびA20ハプロ不全症(HA20)が挙げられる。

0145

さらに、先に言及された該疾患、障害または病気の幾つかは、NLRP3における突然変異により生じ、特にNLRP3活性上昇をもたらす。その結果、そのような疾患、障害または病気は、NLRP3阻害に特に応答する可能性があり、本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様に従う処置または予防に特に適する可能性がある。そのような疾患、障害または病気の例としては、クリオピリン関連周期熱症候群(CAPS)、マックル・ウェルズ症候群(MWS)、家族性寒冷自己炎症性症候群(FCAS)、および新生児期発症多臓器系炎症性疾患(NOMID)が挙げられる。

0146

本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様の一実施形態において、該疾患、障害または病気は、目の炎症性疾患、または目の炎症性疾患の症状でない。本発明の第五、第六または第七の態様の一実施形態において、該疾患、障害または病気は、皮膚疾患でない。本発明の第五、第六または第七の態様の一実施形態において、該疾患、障害または病気は、ケモカイン受容体に関与する疾患でない。本発明の第五、第六または第七の態様の一実施形態において、該疾患、障害または病気は、皮膚疾患(dermatic disease)でない。本発明の第五、第六または第七の態様の一実施形態において、該疾患、障害または病気は、皮膚炎ではない。本発明の第五、第六または第七の態様の一実施形態において、該疾患、障害または病気は、好酸球の増加に関与する疾患でない。本発明の第五、第六または第七の態様の一実施形態において、該疾患、障害または病気は、アレルギー性疾患でない。本発明の第五、第六または第七の態様の一実施形態において、該疾患、障害または病気は、キマーゼ阻害剤での処置を受け易い疾患でない。本発明の第五、第六または第七の態様の一実施形態において、該疾患、障害または病気は、線維症または細胞外マトリックス代謝異常でない。本発明の第五、第六または第七の態様の一実施形態において、該疾患、障害または病気は、異常な血管機能を伴う疾患でない。本発明の第五、第六または第七の態様の一実施形態において、該疾患、障害または病気は、リウマチ性疾患でない。本発明の第五、第六または第七の態様の一実施形態において、該疾患、障害または病気は、心臓または循環器系疾患でない。本発明の第五、第六または第七の態様の一実施形態において、該疾患、障害または病気は、炎症性腸疾患でない。本発明の第五、第六または第七の態様の一実施形態において、該疾患、障害または病気は、HCV感染でない。本発明の第五、第六または第七の態様の一実施形態において、該疾患、障害または病気は、癌でない。本発明の第五、第六または第七の態様の一実施形態において、該疾患、障害または病気は、血糖低下剤での処置を受け易い疾患でない。

0147

本発明の第十一の態様は、NLRP3を阻害するための、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または本発明の第四の態様の医薬組成物の使用を含む、NLRP3を阻害する方法を提供する。

0148

本発明の第十一の態様の一実施形態において、該方法は、1種または複数のさらなる活性剤と組み合わせた、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または本発明の第四の態様の医薬組成物の使用を含む。

0149

本発明の第十一の態様の一実施形態において、該方法は、例えばNLRP3阻害の細胞に及ぼす影響を分析するために、エクスビボまたはインビトロで実施される。

0150

本発明の第十一の態様の別の実施形態において、該方法は、インビボで実施される。例えば該方法は、第一もしくは第二の態様の化合物、または第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または第四の態様の医薬組成物の有効量を投与し、それによりNLRP3を阻害するステップを含んでいてもよい。一実施形態において、該方法は、1種または複数のさらなる活性剤の有効量を共投与するステップをさらに含む。典型的には該投与は、必要とする対象になされる。

0151

あるいは本発明の第十一の態様の方法は、非ヒト動物対象においてNLRP3を阻害する方法であって、該化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物を該非ヒト動物対象に投与するステップ、および場合により続いて該非ヒト動物対象を損傷または殺処分するステップ、を含む、方法であってもよい。典型的にはそのような方法は、場合により損傷または殺処分された非ヒト動物対象由来の1種または複数の組織または流体試料を分析するステップをさらに含む。一実施形態において、該方法は、1種または複数のさらなる活性剤の有効量を共投与するステップをさらに含む。

0152

本発明の十二の態様は、NLRP3の阻害における使用のための、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または本発明の第四の態様の医薬組成物を提供する。典型的には該使用は、対象への該化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物の投与を含む。一実施形態において、該化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物は、1種または複数のさらなる活性剤と共投与される。

0153

本発明の第十三の態様は、NLRP3の阻害のための医薬の製造における、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用を提供する。典型的には該阻害は、対象への該化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬の投与を含む。一実施形態において、該化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬は、1種または複数のさらなる活性剤と共投与される。

0154

1種または複数のさらなる活性剤の使用または共投与を含む本発明の第五〜第十三の態様の任意の実施形態において、該1種または複数のさらなる活性剤は、例えば1、2または3種の異なるさらなる活性剤を含んでいてもよい。

0155

該1種または複数のさらなる活性剤は、互いの前に、同時に、連続で、または次に、そして/あるいは本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または本発明の第四の態様の医薬組成物の前に、同時に、連続で、または次に、使用または投与されてもよい。該1種または複数のさらなる活性剤が、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと同時に投与される場合、該1種または複数のさらなる活性剤を追加的に含む本発明の第四の態様の医薬組成物が、投与されてもよい。

0156

1種または複数のさらなる活性剤の使用または共投与を含む本発明の第五〜第十三の態様のいずれかの一実施形態において、該1種または複数のさらなる活性剤は、
(i)化学療法剤
(ii)抗体;
(iii)アルキル化剤
(iv)代謝抑制剤
(v)血管新生阻害剤
(vi)植物アルカロイドおよび/もしくはテルペノイド
(vii)トポイソメラーゼ阻害剤
(viii)mTOR阻害剤
(ix)スチルベノイド
(x)STINGアゴニスト
(xi)癌ワクチン
(xii)免疫調整剤
(xiii)抗生物質
(xiv)抗真菌剤
(xv)抗寄生虫剤;ならびに/または
(xvi)他の活性剤、
から選択される。

0157

活性剤の大まかな分類に従って定義されたこれらの一般的実施形態が互いに排他的でないことは、察知されよう。これに関連して、任意の特別な活性剤が、上記一般的実施形態の1つより多くに従って分類されてもよい。非限定的例は、癌の処置のための免疫調整剤である抗体のウレルマブである。

0158

幾つかの実施形態において、該1種または複数の化学療法剤は、アビラテロン酢酸エステルアルトレタミンアムサクリンアンヒドロビンブラスチンアウリスタチンアザチオプリンアドリアマイシンン、ベキサロテンビカルタミド、BMS184476、ブレオマイシン、N,N−ジメチル−L−バリル−L−バリル−N−メチル−L−バリル−L−プロリル−L−プロリン−t−ブチルアミドシスプラチンカルボプラチン、カルボプラチンシクロホスファミドクロラムブシルカケクチン、セマドチン、シクロホスファミド、カルムスチンクリプトフィシン、キタラビンドセタキセルドキセタキセル(doxetaxel)、ドキソルビシンダカルバジン(DTIC)、ダクチノマイシンダウノルビシンデシタビンドラスタチンエトポシド、リン酸エトポシド、エンザルタミド(MDV3100)、5−フルオロウラシル、フルダラビンフルタミドゲムシタビンヒドロキシウレアおよびヒドロキシウレアタキサン(hydroxyureataxanes)、イダルビシンイホスファミドイリノテカンロイコボリンロニダミンロムスチン(CCNU)、ラロタキセル(RPR109881)、メクロレタミン、メルカプトプリンメトトレキサートマイトマイシンCマイトキサントロンメルファラン、ミボブリン、3’,4’−ジデヒドロ−4’−デオキシ−8’−ノルビン−カロイコブラスチン、ニルタミドオキサリプラチン、オナプリストンプレニムスチンプロカルバジンパクリタキセル白金含有抗癌剤、2,3,4,5,6−ペンタフルオロ−N−(3−フルオロ−4−メトキシフェニルベンゼンスルホンアミド、プレドニムスチン、プロカルバジン、リゾキシンセルテネフ、ストレプトゾシン、リン酸ストラムスチン、トレチノイン、タソネルミン、タキソールトポテカンタモキシフェン、テニポシド、タキサン、テガフルウラシルビンクリスチンビンブラスチンビノレルビンビンデシン硫酸ビンデシン、および/またはビンフルニンから選択される。

0159

代わりまたは追加として、該1種または複数の化学療法剤は、CD59補体フラグメントフィブロネクチンフラグメント、Gro−β(CXCL2)、ヘパリナーゼヘパリン六糖フラグメント、ヒトコリン作動性ゴナドトロピン(hCG)、インターフェロンアルファインターフェロンベータインターフェロンガンマインターフェロン誘導性タンパク質(IP−10)、インターロイキン−12、クリングル5(プラスミノーゲンフラグメント)、メタロプロテイナーゼ阻害剤TIMP)、2−メトキシエストラジオール胎盤リボヌクレアーゼ阻害剤、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤、血小板第四因子(PF4)、プロラクチン16kDフラグメント、プロリフェリン関連タンパク質(PRP)、様々なレチノイド、テトラヒドロコルチゾール−S、トリンボスポンジン−1(TSP−1)、トランスフォーミング成長因子ベータ(TGF−β)、バスキュロスタチン、バソスタチン(カルレチキュリンフラグメント)、および/またはサイトカイン(インターロイキン−2(IL−2)またはIL−10などのインターロイキンを含む)から選択されてもよい。

0160

幾つかの実施形態において、1種または複数の抗体は、1種または複数のモノクローナル抗体を含んでいてもよい。幾つかの実施形態において、該1種または複数の抗体は、アブシキシマブアダリムマブアレムツズマブアトリズマブ、バシリキシマブ、ベリムマブ、ベバシズマブブレツキシマブ・ベドチン、カナキヌマブ、セツキシマブ、セエルトリズマブ・ペゴル、ダクリズマブ、デノスマブ、エクリズマブエファリズマブゲムツズマブ、ゴリムマブ、イブツモマブ・チウキセタンインフリキシマブイピリムマブムロモナブ−CD3、ナタリズマブオファツムマブオマリズマブパリビズマブパニツムマブ(panitumuab)、ラニビズマブリツキシマブトシリズマブトシツモマブ、および/またはトラスツズマブから選択される。

0161

幾つかの実施形態において、該1種または複数のアルキル化剤は、例えば癌細胞をはじめとする細胞中に存在する条件下で、求核官能基をアルキル化することが可能な薬剤を含んでいてもよい。幾つかの実施形態において、該1種または複数のアルキル化剤は、シスプラチン、カルボプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、イホスファミドおよび/またはオキサリプラチンから選択される。幾つかの実施形態において、該アルキル化剤は、生物学的に重要な分子中のアミノカルボキシルスルフヒドリル、および/またはリン酸基と共有結合を形成して細胞機能を減じることにより機能してもよい。幾つかの実施形態において、該アルキル化剤は、細胞のDNAを修飾することにより機能してもよい。

0162

幾つかの実施形態において、該1種または複数の代謝抑制剤は、RNAまたはDNA合成に影響を及ぼす、またはそれを予防することが可能な薬剤を含んでいてもよい。幾つかの実施形態において、該1種または複数の代謝抑制剤は、アザチオプリンおよび/またはメルカプトプリンから選択される。

0163

幾つかの実施形態において、該1種または複数の血管新生阻害剤は、エンドスタチンアンギオゲニン阻害剤、アンギオスタチンアンギオアレスチン、アンギオスタチン(プラスミノーゲンフラグメント)、基底膜コラーゲン由来血管新生阻害因子(ツムスタチンカンスタチン、またはアレスタチン)、血管新生抑制アンチトロンビンIII、および/または軟骨由来阻害剤(CDI)から選択される。

0164

幾つかの実施形態において、該1種または複数の植物アルカロイドおよび/またはテルペノイドは、微細管機能を予防してもよい。幾つかの実施形態において、該1種または複数の植物アルカロイドおよび/またはテルペノイドは、ビンカアルカロイドポドフィロトキシンおよび/またはタキサンから選択される。幾つかの実施形態において、該1種または複数のビンカアルカロイドは、マダガスカルニチニチソウ、ニチニチソウ(以前は、ニチニチカとして知られた)に由来してもよく、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビンおよび/またはビンデシンから選択されてもよい。幾つかの実施形態において、該1種または複数のタキサンは、タキソール、パクリタキセル、ドセタキセル、および/またはオルタタキセルから選択される。幾つかの実施形態において、該1種または複数のポドフィロトキシンは、エトポシドおよび/またはテニポシドから選択される。

0165

幾つかの実施形態において、該1種または複数のトポイソメラーゼ阻害剤は、I型トポイソメラーゼ阻害剤および/またはII型トポイソメラーゼ阻害剤から選択され、DNAスーパーコイリングを妨害することによりDNAの転写および/または複製を妨害してもよい。幾つかの実施形態において、該1種または複数のI型トポイソメラーゼ阻害剤は、エキサテカン、イリノテカン、ルルトテカン、トポテカン、BNP1350、CKD602、DB67(AR67)および/またはST1481から選択され得るカンプトテシンを含んでいてもよい。幾つかの実施形態において、該1種または複数のII型トポイソメラーゼ阻害剤は、アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシドおよび/またはテニポシドから選択され得るエピポフィトキシンを含んでいてもよい。

0166

幾つかの実施形態において、該1種または複数のmTOR(ラパマイシン哺乳動物ターゲット;ラパマイシン機構的標的としても知られる)阻害剤は、ラパマイシン、エベロリムステムシロリムスおよび/またはデフォロリムスから選択される。

0167

幾つかの実施形態において、該1種または複数のスチルベノイドは、レスベラトロールピセアタンノールピノシルビンプテロスチルベンアルファビニフェリン、アムペロプシンA、アムペロプシンE、ジプトインドネシンC、ジプトインドネシンF、イプシロン−ビニフェリン、フレクスソールA、グネチンH、ヘムスレイアノールD、ホペアフェノールトランス−ジプトインドネシンB、アストリンギン、ピセイドおよび/またはジプトインドネシンAから選択される。

0168

幾つかの実施形態において、該1種または複数のSTING(インターフェロン遺伝子刺激物質膜貫通タンパク質(TMEM)173としても知られる)アゴニストは、以下の修飾特性の1つまたは複数を含み得るcAMPcGMP、およびcGAMPなどの環状ジヌクレオチド、ならびに/または修飾環状ジヌクレオチドを含んでいてもよい:2’−O/3’−O結合ホスホロチオアート結合アデニンおよび/またはグアニン類似体、および/または2’−OH修飾(例えば、メチル基での2’−OH保護、または−Fもしくは−N3による2’−OHの置き換え)。

0169

幾つかの実施形態において、該1種または複数の癌ワクチンは、HPVワクチンB型肝炎ワクチン、Oncophageおよび/またはProvengeから選択される。

0170

幾つかの実施形態において、該1種または複数の免疫調整剤は、免疫チェックポイント阻害剤を含んでいてもよい。該免疫チェックポイント阻害剤は、例えば、CTLA−4、PD−1、PD−L1、PD−L2、T細胞免疫グロブリンおよびムチン3(TIM3またはHAVCR2)、ガレクチン9、ホスファチジルセリンリンパ球活性化遺伝子3タンパク質(LAG3)、MHCクラスI、MHCクラスII、4−1BB、4−1BBL、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD27、CD70、TNFRSF25、TL1A、CD40、CD40L、HVEM、LIGHT、BTLA、CD160、CD80、CD244、CD48、ICOS、ICOSL、B7−H3、B7−H4、VISTA、TMIGD2、HHLA2、TMIGD2、ブチロフィリン(BTNL2を含む)、シグレックファミリーメンバー、TIGIT、PVR、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、ILT、白血球免疫グロブリン様受容体、NKG2D、NKG2A、MICA、MICB、CD28、CD86、SIRPA、CD47、VEGF、ニューロピリン、CD30、CD39、CD73、CXCR4、および/またはCXCL12を含む、免疫チェックポイント受容体、または受容体の組み合わせを標的にしてもよい。

0171

幾つかの実施形態において、該免疫チェックポイント阻害剤は、ウレルマブ、PF−05082566、MEDI6469、TRX518、バルリルマブ、CP−870893、ペンブロリズマブ(PD1)、ニボルマブ(PD1)、アテゾリズマブ(以前は、MPDL3280A)(PD−L1)、MEDI4736(PD−L1)、アベルマブ(PD−L1)、PDR001(PD1)、BMS−986016、MGA271、リリルマブ、IPH2201、エマクツズマブ、INCB024360、ガルニセルチブ、ウロプルマブ、BKT140、バビツキシマブ、CC−90002、ベバシズマブ、および/またはMNRP1685Aから選択される。

0172

幾つかの実施形態において、該1種または複数の抗生物質は、アミカシンゲンタマイシンカナマイシンネオマイシンネチルマイシントブラマイシンパロモマイシンストレプトマイシンスペクチノマイシンゲルダナマイシン、ヘルビマイシン、リファキシミン、ロラカルベフ、エルタペネムドリペネム、イミペネムシラスタチンメロペネムセファドロキシルセファゾリン、セファティン(cefalotin)、セファロチンセファレキシンセファクロルセファマンドールセフォキシチンセフプロジルセフロキシムセフィキシムセフジニルセフジトレンセフォペラゾンセフォタキシムセフポドキシムセフタジジムセフチブテンセフチゾキシムセフトリアキソンセフェピムセフタロリンフォミルセフトビプロールテイコプラニンバンコマイシンテラバンシンダルババンシンオリタバンシンクリンダマイシン、リノコマイシン、ダプトマイシンアジスロマイシンクラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシンロキシスロマイシントロレアンドマイシンテリスロマイシンスピラマイシンアズトレオナムフラゾリドンニトロフラントインリネゾリド、ポシゾリド、ラデゾリド、トレゾリド、アモキシシリンアンピシリン、アズロシリン、カルベニシリンクロキサシリンジクロキサシリンフルクロキサシリンメズロシリンメチシリンナフシリンオキサシリンペニシリンGペニシリンVピペラシリン、テモシリン、チカルシリンカルブラナート、アンピシリン、スバクタム(subbactam)、タゾバクタム、チカルシリン、クラブラナート、バシトラシンコリスチンポリミキシンBシプロフロキサシンエノキサシンガチフロキサシンゲミフロキサシンレボフロキサシンロメフロキサシンモキシフロキサシンナリジキシン酸ノルフロキサシンオフロキサシントロバフロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、マフェニドスルファセタミドスルファジアジンスルファジアジン銀スルファジメトキシンスルファメトキサゾールスルファナミド、スルファサラジンスルフィソキサゾールトリメトプリム−スルファメトキサゾール、スルホンアミドクリソイジンデメクロサイクリンミノサイクリンオキシテトラサイクリン(oytetracycline)、テトラサイクリンクロファジミンダプソンカプレオマイシン(dapreomycin)、シクロセリンエタンブトールエチオナミドイソニアジドピラジナミドリファンピシンリファブチン、リファペンチン、ストレプトマイシン、アルスフェナミンクロラムフェニコールホスホマイシンフシジン酸メトロニダゾールムピロシンプラテンシマイシン、キヌプリスチンダルホプリスチン(dalopristin)、チアンフェニコール、チゲシサイクリンチニダゾール、トリメトプリム、および/またはテイソバクチンから選択される。

0173

幾つかの実施形態において、該1種または複数の抗生物質は、1種または複数の細胞傷害性抗生物質を含んでいてもよい。幾つかの実施形態において、該1種または複数の細胞傷害性抗生物質は、アクチノマイシンアントラセンジオンアントラサイクリンサリドマイドジクロロ酢酸ニコチン酸、2−デオキシグルコース、および/またはクロファジミンから選択される。幾つかの実施形態において、該1種または複数のアクチノマイシンは、アクチノマイシンD、バシトラシン、コリスチン(ポリミキシンE)および/またはポリミキシンBから選択される。幾つかの実施形態において、該1種または複数のアントラセンジオンは、ミトキサントロンおよび/またはピクサントロンから選択される。幾つかの実施形態において、該1種または複数のアントラサイクリンは、ブレオマイシン、ドキソルビシ(Adriamycin)、ダウノルビシン(Daunomycin)、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンプリカマイシンおよび/またはバルルビシンから選択される。

0174

幾つかの実施形態において、該1種または複数の抗真菌剤は、ビフォナゾールブトコナゾールクロトリマゾールエコナゾールケトコナゾールルリコナゾールミコナゾール、オモコナゾールオキシコナゾールセルタコナゾールスルコナゾールチオコナゾールアルバコナゾールエフィナコナゾール、エポキシコナゾール(epoziconazole)、フルコナゾール、イサブコナゾール、イトラコナゾールポサコナゾールプロピコナゾールラブコナゾール(ravusconazole)、テルコナゾール、ボリコナゾール、アバファンギン、アモロルフィンブテナフィンナフチフィンテルビナフィンアニデュラファンギン、カスポファンギン、ミカファンギン、安息香酸、シクロピロックスフルシトシン、5−フルオロシトシングリセオフルビン、ハロプロギン、トルナフタート(tolnaflate)、ウンデシレン酸、および/またはペルーバルサムから選択される。

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