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技術 ナトリウムチャネルのモジュレーターとしてのカルボキサミド

出願人 バーテックスファーマシューティカルズインコーポレイテッド
発明者 アハマド,ナディアアンダーソン,コーリーアルムガム,ビジャヤラクスミアスギアン,イウリアナルチキャンプ,ジョアンルイーズファニング,レブタイラーデュイーハディダルア,サラサビナハーレイ,デニスシュミット,イボンヌシャウ,デイビッドパテル,ウルビトムソン,スティーブンアンドリューメイレレス,リディオマルクスカルバーリョ
出願日 2018年7月11日 (2年4ヶ月経過) 出願番号 2020-501369
公開日 2020年8月31日 (2ヶ月経過) 公開番号 2020-526561
状態 未査定
技術分野 フラン系化合物 ピリジン系化合物 1,2―ジアゾール系化合物 有機低分子化合物及びその製造 非環式または炭素環式化合物含有医薬 複数複素環系化合物 化合物または医薬の治療活性 2個以上の酸素原子を含む複素環式化合物 1,3-ジアジン系化合物 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬
主要キーワード 上り行程 残存容積 耐圧チューブ 統合コンピュータ 強度ベース 取り扱い器 各構成原子 機能的挙動
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2020年8月31日)のものです。
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課題・解決手段

ナトリウムチャネル阻害剤として有用な化合物およびその薬学的に受容可能な塩が提供される。上記化合物または薬学的に受容可能な塩を含む薬学的組成物、ならびに上記化合物、薬学的に受容可能な塩、および薬学的組成物を、疼痛を含む種々の障害処置において使用するための方法がまた、提供される。別の局面において、本発明は、上記化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および1もしくは複数の薬学的に受容可能なキャリアもしくはビヒクルを含む薬学的組成物に関する。

概要

背景

背景
疼痛は、健常な動物組織の損傷を回避すること、および負傷組織へのさらなる損傷を防止することを可能にする、防御機構である。それにもかかわらず、疼痛がその有用期間を超えて持続する多くの状態、または患者が疼痛の阻害から利益を得る多くの状態が存在する。神経障害性疼痛は、感覚神経に対する傷害によって引き起こされる慢性疼痛の形態である(Dieleman,J.P.,et al.,Incidence rates and treatment of neuropathic pain conditions in the general population.Pain,2008.137(3):p.681−8)。神経障害性疼痛は、2つのカテゴリー、神経に対する全般的な代謝ダメージによって引き起こされる疼痛および孤立性の神経傷害によって引き起こされる疼痛に分けられ得る。その代謝性ニューロパチーとしては、帯状疱疹後ニューロパチー、糖尿病性ニューロパチー、および薬物誘発性ニューロパチーが挙げられる。孤立性の神経傷害適応症は、切断術後疼痛、術後神経傷害疼痛、および神経絞扼傷害様神経障害性背部痛が挙げられる。

電位開口型ナトリウムチャネル(NaV)は、疼痛シグナル伝達関与する。NaVは、電気的シグナル伝達の生物学的メディエーターである。なぜならそれらは、多くの興奮性細胞型(例えば、ニューロン骨格筋細胞心筋細胞)の活動電位の迅速な上り行程を媒介するからである。正常の生理学におけるこれらのチャネル役割に関する証拠ナトリウムチャネル遺伝子の変異から生じる病理学的状態動物モデルにおける前臨床研究、および既知のナトリウムチャネル調節因子臨床薬理学は全て、痛覚におけるNaVの中心的役割を指摘する(Rush,A.M.and T.R.Cummins,Painful Research:Identification of a Small−Molecule Inhibitor that Selectively Targets NaV1.8 Sodium Channels.Mol.Interv.,2007.7(4):p.192−5);England,S.,Voltage−gated sodium channels:the search for subtype−selective analgesics.Expert Opin.Investig.Drugs 17(12),p.1849−64(2008);Krafte,D.S.and Bannon,A.W.,Sodium channels and nociception:recent concepts and therapeutic opportunities.Curr.Opin.Pharmacol.8(1),p.50−56(2008))。NaVは、多くの興奮性細胞型(例えば、ニューロン、骨格筋細胞、心筋細胞)の活動電位の迅速な上り行程を媒介するので、それら細胞におけるシグナル伝達の開始に関与する(Hille,Bertil,Ion Channels of Excitable Membranes,Third ed.(Sinauer Associates,Inc.,Sunderland,MA,2001))。NaVがニューロンシグナルの開始および伝播において果たす役割に起因して、NaV電流を減らすアンタゴニストは、ニューロンシグナル伝達を妨害または減少し得、NaVチャネルは、興奮性亢進が観察される状態において疼痛を減らす標的とおそらく見做されている(Chahine,M.,Chatelier,A.,Babich,O.,and Krupp,J.J.,Voltage−gated sodium channels in neurological disorders.CNSNeurol.Disord.Drug Targets 7(2),p.144−58(2008))。いくつかの臨床上有用な鎮痛薬は、NaVチャネルの阻害剤として同定されている。その局所麻酔薬(例えば、リドカイン)は、NaVチャネルを阻害することによって疼痛を遮断し、他の化合物(例えば、カルバマゼピンラモトリギン、および疼痛を減らすことにおいて有効であると判明している三環系抗うつ薬)はまた、ナトリウムチャネル阻害によって作用することが示唆されている(Soderpalm,B.,Anticonvulsants:aspects of their mechanisms of action.Eur.J.Pain 6 Suppl.A,p.3−9(2002);Wang,G.K.,Mitchell,J.,and Wang,S.Y.,Block of persistent late Na+ currents by antidepressant sertraline and paroxetine.J.Membr.Biol.222(2),p.79−90(2008))。

NaVは、電位開口型イオンチャネルスーパーファミリーサブファミリーを形成し、NaV 1.1〜NaV 1.9と呼ばれる9つのアイソフォームを含む。9つのアイソフォームの組織局在性は多様である。NaV 1.4は、骨格筋の主要ナトリウムチャネルであり、NaV 1.5は、心筋細胞の主要ナトリウムチャネルである。NaV1.7、1.8および1.9が主に末梢神経系に局在する一方、NaV1.1、1.2、1.3および1.6は、中枢神経系および末梢神経系の両方で見られる神経細胞チャネルである。9つのアイソフォームの機能的挙動は同様であるが、その電位依存的および動的な挙動特質は異なる(Catterall W.A.Goldin A.L.およびWaxman S.G.International Union of Pharmacology.XLVII.Nomenclature and structure−function relationships of voltage−gated sodium channels.Pharmacol.Rev.57(4)397(2005))。

それらの発見の際に、NaV1.8チャネルは、おそらく無痛覚の標的として同定された(Akopian,A.N.,L.Sivilotti,and J.N.Wood,A tetrodotoxin−resistant voltage−gated sodium channel expressed by sensory neurons.Nature,1996.379(6562):p.257−62)。それ以来、NaV1.8は、小型DRGニューロンにおいて活動電位発火を維持するナトリウム電流キャリアであることが示された(Blair,N.T.and B.P.Bean,Roles of tetrodotoxin(TTX)−sensitive Na+ current,TTX−resistant Na+ current,and Ca2+ current in the action potentials of nociceptive sensory neurons.J.Neurosci.,2002.22(23):p.10277−90)。NaV1.8は、神経障害性疼痛を駆動するもののように、損傷したニューロンにおける自然発火に関与する(Roza,C.,et al.,The tetrodotoxin−resistant Na+ channel NaV1.8 is essential for the expression of spontaneous activity in damaged sensory axons of mice.J.Physiol.,2003.550(Pt3):p.921−6;Jarvis,M.F.,et al.,A−803467,a potent and selective NaV1.8 sodium channel blocker,attenuates neuropathic and inflammatory pain in the rat.Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2007.104(20):p.8520−5;Joshi,S.K.,et al.,Involvement of the TTX−resistant sodium channel Nav1.8 in inflammatory and neuropathic, but not post−operative, pain states.Pain,2006.123(1−2):pp.75−82;Lai,J.,et al.,Inhibition of neuropathic pain by decreased expression of the tetrodotoxin−resistant sodium channel,NaV1.8.Pain,2002.95(1−2):p.143−52;Dong,X.W.,et al.,Small interfering RNA−mediated selective knockdown of Na(V)1.8 tetrodotoxin−resistant sodium channel reverses mechanical allodynia in neuropathic rats.Neuroscience,2007.146(2):p.812−21;Huang,H.L.,et al.,Proteomic profiling of neuromas reveals alterations in protein composition and local protein synthesis in hyper−excitable nerves.Mol.Pain,2008.4:p.33;Black,J.A.,et al.,Multiple sodium channel isoforms and mitogen−activated protein kinases are present in painful human neuromas.Ann.Neurol.,2008.64(6):p.644−53;Coward,K.,et al.,Immunolocalization of SNS/PN3 and NaN/SNS2 sodium channels in human pain states.Pain,2000.85(1−2):p.41−50;Yiangou,Y.,et al.,SNS/PN3 and SNS2/NaN sodium channel−like immunoreactivity in human adult and neonate injured sensory nerves.FEBSLett.,2000.467(2−3):p.249−52;Ruangsri,S.,et al.,Relationship of axonal voltage−gated sodium channel 1.8(NaV1.8)mRNAaccumulation to sciatic nerve injury−induced painful neuropathy in rats.J.Biol.Chem.286(46):p.39836−47)。NaV1.8が発現されるその小型DRGニューロンは、疼痛シグナル伝達に関与する侵害受容器を含む。NaV1.8は、後根神経節の小型ニューロンにおいて大きい振幅の活動電位を媒介する(Blair,N.T.and B.P.Bean,Roles of tetrodotoxin(TTX)−sensitive Na+ current,TTX−resistant Na+ current,and Ca2+ current in the action potentials of nociceptive sensory neurons.J.Neurosci.,2002.22(23):p.10277−90)。NaV1.8は、侵害受容器における迅速な反復活動電位のために、および損傷したニューロンの自発活動のために必要である(Choi,J.S.and S.G.Waxman,Physiological interactions between NaV1.7 and NaV1.8 sodium channels:a computer simulation study.J.Neurophysiol.106(6):p.3173−84;Renganathan,M.,T.R.Cummins,and S.G.Waxman,Contribution of Na(V)1.8 sodium channels to action potential electrogenesis in DRG neurons.J.Neurophysiol.,2001.86(2):p.629−40;Roza,C.,et al.,The tetrodotoxin−resistant Na+ channel NaV1.8 is essential for the expression of spontaneous activity in damaged sensory axons of mice.J.Physiol.,2003.550(Pt3):p.921−6)。脱分極したかまたは損傷したDRGニューロンでは、NaV1.8は、興奮性亢進の駆動因子であるようである(Rush,A.M.,et al.,A single sodium channel mutation produces hyper− or hypoexcitability in different types of neurons.Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2006.103(21):p.8245−50)。いくつかの動物疼痛モデルでは、NaV1.8mRNA発現ベルは、DRGにおいて増大することが示されている(Sun,W.,et al.,Reduced conduction failure of the main axon of polymodal nociceptive C−fibers contributes to painful diabetic neuropathy in rats.Brain,135(Pt2):p.359−75;Strickland,I.T.,et al.,Changes in the expression of NaV1.7,NaV1.8 and NaV1.9 in a distinct population of dorsal root ganglia innervating the rat knee joint in a model of chronic inflammatory joint pain.Eur.J.Pain,2008.12(5):p.564−72;Qiu,F.,et al.,Increased expression of tetrodotoxin−resistant sodium channels NaV1.8 and NaV1.9 within dorsal root ganglia in a rat model of bone cancer pain.Neurosci.Lett.,512(2):p.61−6)。
いくつかの既知のNaV阻害剤の主要な欠点は、それらの不十分な治療ウインドウ(therapeutic window)であり、これはおそらく、それらのアイソフォーム選択性欠如の結果である。NaV1.8は、疼痛を感じるニューロンに主に制限されることから、選択的NaV1.8遮断薬は、非選択的NaV遮断薬に共通する有害事象を誘発する可能性は低い。従って、さらなるNaVチャネル調節因子(好ましくは、より強力でありかつNav1.8に対して選択的であるもの)を開発する必要性が残っている。

概要

ナトリウムチャネルの阻害剤として有用な化合物およびその薬学的に受容可能な塩が提供される。上記化合物または薬学的に受容可能な塩を含む薬学的組成物、ならびに上記化合物、薬学的に受容可能な塩、および薬学的組成物を、疼痛を含む種々の障害処置において使用するための方法がまた、提供される。別の局面において、本発明は、上記化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および1もしくは複数の薬学的に受容可能なキャリアもしくはビヒクルを含む薬学的組成物に関する。

目的

本発明の化合物の「薬学的に許容される塩」は、任意の無毒性塩であって、レシピエント投与したときに本発明の化合物を直接または間接的に提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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牽制数
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請求項1

式(I−A)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式(I−A)において:Lは、O、C(R)2、または単結合であり;X5は、NまたはCR5であり;X6は、NまたはCR6であり;X7は、NまたはCR7であり;X9は、NまたはCR9であり;X10は、NまたはCR10であり;X11は、NまたはCR11であり;各Rは独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり;R2aは、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシであり;R3aは、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシであり;R4aは、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシであり;R5、R6、およびR7は、以下のように定義され:(i)R5、R6、およびR7は各々独立して、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルアミノ、または−W−(CH2)n−Rwであるか;(ii)R5は、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルアミノ、または−W−(CH2)n−Rwであり;そしてR6およびR7は、これらが結合している炭素原子一緒になって、式:の環を形成するか;あるいは(iii)R5およびR6は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、式:の環を形成し;そしてR7は、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwであり:R8は、Hまたは−O−(CH2)n−Rwであり;R9、R10、およびR11は各々独立して、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwであり;R12およびR13は各々独立して、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwであるか;あるいはR12およびR13は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、式:の環を形成し;Y1、Y2、Z1、およびZ2は各々独立して、OまたはC(R14)2であり;各R14は独立して、H、ハロ、C1〜C4アルキル、またはC1〜C4ハロアルキルであり;各Wは独立して、Oまたは単結合であり;各Rwは独立して、3員〜6員シクロアルキル、フェニル、または5員〜6員ヘテロアリールであり、ここで前記3員〜6員シクロアルキル、フェニル、または5員〜6員ヘテロアリールは、非置換であっても、ハロ、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択される1個〜3個の置換基で置換されていてもよく;そしてnは、0または1であり;ここでR8がHである場合、X5、X6、およびX7のうちの少なくとも1つは、NでもCHでもなく;X7がCR7でありかつR7がC1〜C6アルキルである場合、R2aはHではなく;R4aがハロである場合、R2aはHではなく;X5、X6、およびX7のうちの1個以下がNであり;X9、X10、およびX11のうちの1個以下がNである、化合物またはその薬学的に受容可能な塩;あるいは式(I−B)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式(I−B)において:Lは、O、C(R)2、または単結合であり;X1aは、NまたはCHであり;X2aは、N、N+−O−、またはCR2aであり;X3aは、NまたはCR3aであり;X4aは、NまたはCR4aであり;X5は、NまたはCR5であり;X6は、NまたはCR6であり;X7は、NまたはCR7であり;X9は、NまたはCR9であり;X10は、NまたはCR10であり;X11は、NまたはCR11であり;各Rは独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり;R2aは、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシであり;R3aは、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシであり;R4aは、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシであり;R5、R6、およびR7は、以下のように定義され:(i)R5、R6、およびR7は各々独立して、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルアミノ、または−W−(CH2)n−Rwであるか;(ii)R5は、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルアミノ、または−W−(CH2)n−Rwであり;そしてR6およびR7は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、式:の環を形成するか;あるいは(iii)R5およびR6は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、式:の環を形成し;そしてR7は、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwであり:R8は、Hまたは−O−(CH2)n−Rwであり;R9、R10、およびR11は各々独立して、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwであり;R12およびR13は各々独立して、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwであるか;あるいはR12およびR13は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、式:の環を形成し;Y1、Y2、Z1、およびZ2は各々独立して、OまたはC(R14)2であり;各R14は独立して、H、ハロ、C1〜C4アルキル、またはC1〜C4ハロアルキルであり;各Wは独立して、Oまたは単結合であり;各Rwは独立して、3員〜6員シクロアルキル、フェニル、または5員〜6員ヘテロアリールであり、ここで前記3員〜6員シクロアルキル、フェニル、または5員〜6員ヘテロアリールは、非置換であっても、ハロ、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択される1個〜3個の置換基で置換されていてもよく;そしてnは、0または1であり;ここでR8がHである場合、X5、X6、およびX7のうちの少なくとも1つは、NでもCHでもなく;X1a、X2a、X3a、およびX4aのうちの1つまたは2つは、NまたはN+−O−であり;X5、X6、およびX7のうちの1個以下がNであり;X9、X10、およびX11のうちの1個以下がNである、化合物またはその薬学的に受容可能な塩;あるいは式(II)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式(II)において:Lは、O、C(R)2、または単結合であり;X1bは、NまたはCR1bであり;X2bは、NまたはCR2bであり;X3bは、NまたはCR3bであり;X4bは、NまたはCR4bであり;X5は、NまたはCR5であり;X6は、NまたはCR6であり;X7は、NまたはCR7であり;X9は、NまたはCR9であり;X10は、NまたはCR10であり;X11は、NまたはCR11であり;各Rは独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり;R1bは、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシであり;R2bは、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシであり;R3bは、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシであり;R4bは、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシであり;R5、R6、およびR7は、以下のように定義され:(i)R5、R6、およびR7は各々独立して、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルアミノ、または−W−(CH2)n−Rwであるか;(ii)R5は、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルアミノ、または−W−(CH2)n−Rwであり;そしてR6およびR7は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、式:の環を形成するか;あるいは(iii)R5およびR6は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、式:の環を形成し;そしてR7は、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwであり:R8は、Hまたは−O−(CH2)n−Rwであり;R9、R10、およびR11は各々独立して、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwであり;R12およびR13は各々独立して、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwであるか;あるいはR12およびR13は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、式:の環を形成し;Y1、Y2、Z1、およびZ2は各々独立して、OまたはC(R14)2であり;各R14は独立して、H、ハロ、C1〜C4アルキル、またはC1〜C4ハロアルキルであり;各Wは独立して、Oまたは単結合であり;各Rwは独立して、3員〜6員シクロアルキル、フェニル、または5員〜6員ヘテロアリールであり、ここで前記3員〜6員シクロアルキル、フェニル、または5員〜6員ヘテロアリールは、非置換であっても、ハロ、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択される1個〜3個の置換基で置換されていてもよく;そしてnは、0または1であり;ここでR8がHである場合、X5、X6、およびX7のうちの少なくとも1つは、NでもCHでもなく;X1b、X2b、X3b、およびX4bのうちの2個以下がNであり;X5、X6、およびX7のうちの1個以下がNであり;X9、X10、およびX11のうちの1個以下がNである、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

請求項2

式(I−A)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式(I−A)において:Lは、O、C(R)2、または単結合であり;X5は、NまたはCR5であり;X6は、NまたはCR6であり;X7は、NまたはCR7であり;X9は、NまたはCR9であり;X10は、NまたはCR10であり;X11は、NまたはCR11であり;各Rは独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり;R2aは、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシであり;R3aは、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシであり;R4aは、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシであり;R5、R6、およびR7は、以下のように定義され:(i)R5、R6、およびR7は各々独立して、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルアミノ、または−W−(CH2)n−Rwであるか;(ii)R5は、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルアミノ、または−W−(CH2)n−Rwであり;そしてR6およびR7は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、式:の環を形成するか;あるいは(iii)R5およびR6は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、式:の環を形成し;そしてR7は、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwであり:R8は、Hまたは−O−(CH2)n−Rwであり;R9、R10、およびR11は各々独立して、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwであり;R12およびR13は各々独立して、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwであるか;あるいはR12およびR13は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、式:の環を形成し;Y1、Y2、Z1、およびZ2は各々独立して、OまたはC(R14)2であり;各R14は独立して、H、ハロ、C1〜C4アルキル、またはC1〜C4ハロアルキルであり;各Wは独立して、Oまたは単結合であり;各Rwは独立して、3員〜6員シクロアルキル、フェニル、または5員〜6員ヘテロアリールであり、ここで前記3員〜6員シクロアルキル、フェニル、または5員〜6員ヘテロアリールは、非置換であっても、ハロ、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択される1個〜3個の置換基で置換されていてもよく;そしてnは、0または1であり;ここでR8がHである場合、X5、X6、およびX7のうちの少なくとも1つは、NでもCHでもなく;X7がCR7でありかつR7がC1〜C6アルキルである場合、R2aはHではなく;R4aがハロである場合、R2aはHではなく;X5、X6、およびX7のうちの1個以下がNであり;X9、X10、およびX11のうちの1個以下がNである、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

請求項3

前記化合物が、式(I−A−1)を有する、請求項2に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式(I−A−1)において:L、R、R2a、R3a、R4a、R8、R9、R10、およびR11は、請求項2に定義されるとおりであり;R5、R6、およびR7は各々独立して、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルアミノ、または−W−(CH2)n−Rwであり;そしてR12およびR13は各々独立して、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

請求項4

LがOである、請求項2もしくは3記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

請求項5

各RがHである、請求項2〜4のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

請求項6

R2aが、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシである、請求項2〜5のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

請求項7

R3aがHまたはハロである、請求項2〜6のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

請求項8

R4aがHまたはC1〜C6アルキルである、請求項2〜7のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

請求項9

R5が、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはC1〜C6アルコキシである、請求項2〜8のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

請求項10

R6が、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである、請求項2〜9のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

請求項11

R7が、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである、請求項2〜10のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

請求項12

R8がHまたはOCH2Phである、請求項2〜11のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

請求項13

R9が、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである、請求項2〜12のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

請求項14

R10が、H、ハロ、OH、またはC1〜C6アルコキシである、請求項2〜13のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

請求項15

R11が、H、ハロ、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシである、請求項2〜14のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

請求項16

R12がHであり、そしてR13がHである、請求項2〜15のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

請求項17

前記化合物が、表1、表1A、および表1Bに同定される化合物の群から選択される、請求項2に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

請求項18

請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物。

請求項19

治療上有効な量の、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩、または請求項18に記載の化合物、および1もしくは複数の薬学的に受容可能なキャリアもしくはビヒクルを含む、薬学的組成物

請求項20

請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩、または請求項18に記載の化合物、および1もしくは複数の薬学的に受容可能なキャリアもしくはビヒクルを含む、薬学的組成物。

請求項21

被験体において電位開口型ナトリウムチャネル阻害するための方法であって、前記方法は、前記被験体に、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩、請求項18に記載の化合物、または請求項19もしくは20に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。

請求項22

前記電位開口型ナトリウムチャネルはNav1.8である、請求項21に記載の方法。

請求項23

慢性疼痛腸痛神経障害性疼痛筋骨格系疼痛急性疼痛炎症性疼痛がん性疼痛、特発性疼痛、術後疼痛内臓痛多発性硬化症シャルコー−マリー−トゥース症候群失禁、病的咳嗽、または心不整脈の被験体を処置するかまたはその重篤度を軽減するための方法であって、前記方法は、前記被験体に、有効な量の、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩、請求項18に記載の化合物、または請求項19もしくは20に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。

請求項24

前記方法は、神経障害性疼痛の前記被験体を処置するかまたはその重篤度を軽減する工程を包含する、請求項23に記載の方法。

請求項25

前記神経障害性疼痛は、帯状疱疹後神経痛を含む、請求項24に記載の方法。

請求項26

前記神経障害性疼痛は、特発性小径線維ニューロパチーを含む、請求項24に記載の方法。

請求項27

前記方法は、筋骨格系疼痛の前記被験体を処置するかまたはその重篤度を軽減する工程を包含する、請求項23に記載の方法。

請求項28

前記筋骨格系疼痛は、変形性関節症疼痛を含む、請求項27に記載の方法。

請求項29

前記方法は、急性疼痛の前記被験体を処置するかまたはその重篤度を軽減する工程を包含する、請求項23に記載の方法。

請求項30

前記急性疼痛は、急性術後疼痛を含む、請求項29に記載の方法。

請求項31

前記方法は、術後疼痛の前記被験体を処置するかまたはその重篤度を軽減する工程を包含する、請求項23に記載の方法。

請求項32

前記術後疼痛は、バニオン切除疼痛を含む、請求項31に記載の方法。

請求項33

前記術後疼痛は、腹壁形成術疼痛を含む、請求項31に記載の方法。

請求項34

前記方法は、内臓痛の前記被験体を処置するかまたはその重篤度を軽減する工程を包含する、請求項23に記載の方法。

請求項35

前記被験体は、前記化合物、薬学的に受容可能な塩、または薬学的組成物での処置と同時に、前記処置より前に、または前記処置の後に投与される1または複数のさらなる治療剤で処置される、請求項21〜34のいずれか1項に記載の方法。

請求項36

式(I−B)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式(I−B)において:Lは、O、C(R)2、または単結合であり;X1aは、NまたはCHであり;X2aは、N、N+−O−、またはCR2aであり;X3aは、NまたはCR3aであり;X4aは、NまたはCR4aであり;X5は、NまたはCR5であり;X6は、NまたはCR6であり;X7は、NまたはCR7であり;X9は、NまたはCR9であり;X10は、NまたはCR10であり;X11は、NまたはCR11であり;各Rは独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり;R2aは、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシであり;R3aは、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシであり;R4aは、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシであり;R5、R6、およびR7は、以下のように定義され:(i)R5、R6、およびR7は各々独立して、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルアミノ、または−W−(CH2)n−Rwであるか;(ii)R5は、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルアミノ、または−W−(CH2)n−Rwであり;そしてR6およびR7は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、式:の環を形成するか;あるいは(iii)R5およびR6は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、式:の環を形成し;そしてR7は、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwであり:R8は、Hまたは−O−(CH2)n−Rwであり;R9、R10、およびR11は各々独立して、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwであり;R12およびR13は各々独立して、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwであるか;あるいはR12およびR13は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、式:の環を形成し;Y1、Y2、Z1、およびZ2は各々独立して、OまたはC(R14)2であり;各R14は独立して、H、ハロ、C1〜C4アルキル、またはC1〜C4ハロアルキルであり;各Wは独立して、Oまたは単結合であり;各Rwは独立して、3員〜6員シクロアルキル、フェニル、または5員〜6員ヘテロアリールであり、ここで前記3員〜6員シクロアルキル、フェニル、または5員〜6員ヘテロアリールは、非置換であっても、ハロ、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択される1個〜3個の置換基で置換されていてもよく;そしてnは、0または1であり;ここでR8がHである場合、X5、X6、およびX7のうちの少なくとも1つは、NでもCHでもなく;X1a、X2a、X3a、およびX4aのうちの1つまたは2つは、NまたはN+−O−であり;X5、X6、およびX7のうちの1個以下がNであり;X9、X10、およびX11のうちの1個以下がNである、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

請求項37

前記化合物が、式(I−B−1)を有する、請求項36に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式(I−B−1)において:L、R、R2a、R3a、R4a、R8、R9、R10、およびR11は、請求項36に定義されるとおりであり;X2aは、NまたはN+−O−であり;R5、R6、およびR7は各々独立して、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルアミノ、または−W−(CH2)n−Rwであり;そしてR12およびR13は各々独立して、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

請求項38

LがOである、請求項36もしくは37に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

請求項39

X2aがNである、請求項36〜38のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

請求項40

X2aがN+−O−である、請求項36〜38のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

請求項41

各Rが独立して、HまたはCH3である、請求項36〜40のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

請求項42

R2aがHまたはハロである、請求項36〜41のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

請求項43

R3aがHまたはC1〜C6アルキルである、請求項36〜42のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

請求項44

R4aが、H、ハロ、またはC1〜C6アルキルである、請求項36〜43のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

請求項45

R5が、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6アルキルアミノである、請求項36〜44のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

請求項46

R6が、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである、請求項36〜45のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

請求項47

R7が、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである、請求項36〜46のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

請求項48

R8がHである、請求項36〜47のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

請求項49

R9が、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシである、請求項36〜48のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

請求項50

R10がHまたはハロである、請求項36〜49のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

請求項51

R11が、ハロ、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシである、請求項36〜50のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

請求項52

R12がHであり、そしてR13がHである、請求項36〜51のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

請求項53

前記化合物が、表1、表1A、および表1Bに同定される化合物の群から選択される、請求項36に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

請求項54

請求項36〜53のいずれか1項に記載の化合物。

請求項55

治療上有効な量の、請求項36〜53のいずれか1項に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩、または請求項54に記載の化合物、および1もしくは複数の薬学的に受容可能なキャリアもしくはビヒクルを含む、薬学的組成物。

請求項56

請求項36〜53のいずれか1項に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩、または請求項54に記載の化合物、および1もしくは複数の薬学的に受容可能なキャリアもしくはビヒクルを含む、薬学的組成物。

請求項57

被験体において電位開口型ナトリウムチャネルを阻害するための方法であって、前記方法は、前記被験体に、請求項36〜53のいずれか1項に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩、または請求項54に記載の化合物、または請求項55もしくは56に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。

請求項58

前記電位開口型ナトリウムチャネルはNav1.8である、請求項57に記載の方法。

請求項59

慢性疼痛、腸痛、神経障害性疼痛、筋骨格系疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、がん性疼痛、特発性疼痛、術後疼痛、内臓痛、多発性硬化症、シャルコー−マリー−トゥース症候群、失禁、病的咳嗽、または心不整脈の被験体を処置するかまたはその重篤度を軽減するための方法であって、前記方法は、前記被験体に、有効な量の、請求項36〜53のいずれか1項に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩、請求項54に記載の化合物、または請求項55もしくは56に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。

請求項60

前記方法は、神経障害性疼痛の前記被験体を処置するかまたはその重篤度を軽減する工程を包含する、請求項59に記載の方法。

請求項61

前記神経障害性疼痛は、帯状疱疹後神経痛を含む、請求項60に記載の方法。

請求項62

前記神経障害性疼痛は、特発性小径線維ニューロパチーを含む、請求項60に記載の方法。

請求項63

前記方法は、筋骨格系疼痛の前記被験体を処置するかまたはその重篤度を軽減する工程を包含する、請求項59に記載の方法。

請求項64

前記筋骨格系疼痛は、変形性関節症疼痛を含む、請求項63に記載の方法。

請求項65

前記方法は、急性疼痛の前記被験体を処置するかまたはその重篤度を軽減する工程を包含する、請求項59に記載の方法。

請求項66

前記急性疼痛は、急性術後疼痛を含む、請求項65に記載の方法。

請求項67

前記方法は、術後疼痛の前記被験体を処置するかまたはその重篤度を軽減する工程を包含する、請求項59に記載の方法。

請求項68

前記術後疼痛は、バニオン切除疼痛を含む、請求項67に記載の方法。

請求項69

前記術後疼痛は、腹壁形成術疼痛を含む、請求項67に記載の方法。

請求項70

前記方法は、内臓痛の前記被験体を処置するかまたはその重篤度を軽減する工程を包含する、請求項59に記載の方法。

請求項71

前記被験体は、前記化合物、薬学的に受容可能な塩、または薬学的組成物での処置と同時に、前記処置より前に、または前記処置の後に投与される1または複数のさらなる治療剤で処置される、請求項57〜70のいずれか1項に記載の方法。

請求項72

式(II)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式(II)において:Lは、O、C(R)2、または単結合であり;X1bは、NまたはCR1bであり;X2bは、NまたはCR2bであり;X3bは、NまたはCR3bであり;X4bは、NまたはCR4bであり;X5は、NまたはCR5であり;X6は、NまたはCR6であり;X7は、NまたはCR7であり;X9は、NまたはCR9であり;X10は、NまたはCR10であり;X11は、NまたはCR11であり;各Rは独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり;R1bは、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシであり;R2bは、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシであり;R3bは、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシであり;R4bは、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシであり;R5、R6、およびR7は、以下のように定義され:(i)R5、R6、およびR7は各々独立して、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルアミノ、または−W−(CH2)n−Rwであるか;(ii)R5は、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルアミノ、または−W−(CH2)n−Rwであり;そしてR6およびR7は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、式:の環を形成するか;あるいは(iii)R5およびR6は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、式:の環を形成し;そしてR7は、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwであり:R8は、Hまたは−O−(CH2)n−Rwであり;R9、R10、およびR11は各々独立して、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwであり;R12およびR13は各々独立して、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwであるか;あるいはR12およびR13は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、式:の環を形成し;Y1、Y2、Z1、およびZ2は各々独立して、OまたはC(R14)2であり;各R14は独立して、H、ハロ、C1〜C4アルキル、またはC1〜C4ハロアルキルであり;各Wは独立して、Oまたは単結合であり;各Rwは独立して、3員〜6員シクロアルキル、フェニル、または5員〜6員ヘテロアリールであり、ここで前記3員〜6員シクロアルキル、フェニル、または5員〜6員ヘテロアリールは、非置換であっても、ハロ、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択される1個〜3個の置換基で置換されていてもよく;そしてnは、0または1であり;ここでR8がHである場合、X5、X6、およびX7のうちの少なくとも1つは、NでもCHでもなく;X1b、X2b、X3b、およびX4bのうちの2個以下がNであり;X5、X6、およびX7のうちの1個以下がNであり;X9、X10、およびX11のうちの1個以下がNである、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

請求項73

前記化合物が、式(II−B−1)を有する、請求項36に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式(II−B−1)において:L、R、R1b、R3b、R4b、R8、R9、R10、およびR11は、請求項73に定義されるとおりであり;R5、R6、およびR7は各々独立して、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルアミノ、または−W−(CH2)n−Rwであり;そしてR12およびR13は各々独立して、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

請求項74

LがOである、請求項72もしくは73に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

請求項75

各Rが独立して、HまたはCH3である、請求項72〜74のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

請求項76

R1bが、H、ハロ、またはC1〜C6アルキルである、請求項72〜75のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

請求項77

R2bがHまたはハロである、請求項72〜76のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

請求項78

R3bがHである、請求項72〜77のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

請求項79

R4bがHまたはC1〜C6アルキルである、請求項72〜78のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

請求項80

R5が、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはC1〜C6アルコキシである、請求項72〜79のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

請求項81

R6が、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシである、請求項72〜80のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

請求項82

R7が、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシである、請求項72〜81のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

請求項83

R8がHである、請求項72〜82のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

請求項84

R9が、H、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシである、請求項72〜83のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

請求項85

R10がHまたはハロである、請求項72〜84のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

請求項86

R11が、ハロ、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシである、請求項72〜85のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

請求項87

R12がHであり、そしてR13がHである、請求項72〜86のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

請求項88

前記化合物が、表1、表1A、および表1Bに同定される化合物の群から選択される、請求項72に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

請求項89

請求項72〜88のいずれか1項に記載の化合物。

請求項90

治療上有効な量の、請求項72〜88のいずれか1項に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩、または請求項89に記載の化合物、および1もしくは複数の薬学的に受容可能なキャリアもしくはビヒクルを含む、薬学的組成物。

請求項91

請求項72〜88のいずれか1項に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩、または請求項89に記載の化合物、および1もしくは複数の薬学的に受容可能なキャリアもしくはビヒクルを含む、薬学的組成物。

請求項92

被験体において電位開口型ナトリウムチャネルを阻害するための方法であって、前記方法は、前記被験体に、請求項72〜88のいずれか1項に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩、または請求項89に記載の化合物、または請求項90もしくは91に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。

請求項93

前記電位開口型ナトリウムチャネルはNav1.8である、請求項92に記載の方法。

請求項94

慢性疼痛、腸痛、神経障害性疼痛、筋骨格系疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、がん性疼痛、特発性疼痛、術後疼痛、内臓痛、多発性硬化症、シャルコー−マリー−トゥース症候群、失禁、病的咳嗽、または心不整脈の被験体を処置するかまたはその重篤度を軽減するための方法であって、前記方法は、前記被験体に、有効な量の、請求項72〜88のいずれか1項に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩、請求項89に記載の化合物、または請求項90もしくは91に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。

請求項95

前記方法は、神経障害性疼痛の前記被験体を処置するかまたはその重篤度を軽減する工程を包含する、請求項94に記載の方法。

請求項96

前記神経障害性疼痛は、帯状疱疹後神経痛を含む、請求項95に記載の方法。

請求項97

前記神経障害性疼痛は、特発性小径線維ニューロパチーを含む、請求項95に記載の方法。

請求項98

前記方法は、筋骨格系疼痛の前記被験体を処置するかまたはその重篤度を軽減する工程を包含する、請求項94に記載の方法。

請求項99

前記筋骨格系疼痛は、変形性関節症疼痛を含む、請求項98に記載の方法。

請求項100

前記方法は、急性疼痛の前記被験体を処置するかまたはその重篤度を軽減する工程を包含する、請求項94に記載の方法。

請求項101

前記急性疼痛は、急性術後疼痛を含む、請求項100に記載の方法。

請求項102

前記方法は、術後疼痛の前記被験体を処置するかまたはその重篤度を軽減する工程を包含する、請求項94に記載の方法。

請求項103

前記術後疼痛は、バニオン切除疼痛を含む、請求項102に記載の方法。

請求項104

前記術後疼痛は、腹壁形成術疼痛を含む、請求項102に記載の方法。

請求項105

前記方法は、内臓痛の前記被験体を処置するかまたはその重篤度を軽減する工程を包含する、請求項94に記載の方法。

請求項106

前記被験体は、前記化合物、薬学的に受容可能な塩、または薬学的組成物での処置と同時に、前記処置より前に、または前記処置の後に投与される1または複数のさらなる治療剤で処置される、請求項92〜105のいずれか1項に記載の方法。

技術分野

0001

関連出願への相互参照
この出願は、2017年7月11日に出願された米国仮出願第62/531,313号および2017年12月20日に出願された米国仮出願第62/608,283号(これらの両方は、それらの全体が参考として援用される)の利益を主張する。

背景技術

0002

背景
疼痛は、健常な動物組織の損傷を回避すること、および負傷組織へのさらなる損傷を防止することを可能にする、防御機構である。それにもかかわらず、疼痛がその有用期間を超えて持続する多くの状態、または患者が疼痛の阻害から利益を得る多くの状態が存在する。神経障害性疼痛は、感覚神経に対する傷害によって引き起こされる慢性疼痛の形態である(Dieleman,J.P.,et al.,Incidence rates and treatment of neuropathic pain conditions in the general population.Pain,2008.137(3):p.681−8)。神経障害性疼痛は、2つのカテゴリー、神経に対する全般的な代謝ダメージによって引き起こされる疼痛および孤立性の神経傷害によって引き起こされる疼痛に分けられ得る。その代謝性ニューロパチーとしては、帯状疱疹後ニューロパチー、糖尿病性ニューロパチー、および薬物誘発性ニューロパチーが挙げられる。孤立性の神経傷害適応症は、切断術後疼痛、術後神経傷害疼痛、および神経絞扼傷害様神経障害性背部痛が挙げられる。

0003

電位開口型ナトリウムチャネル(NaV)は、疼痛シグナル伝達関与する。NaVは、電気的シグナル伝達の生物学的メディエーターである。なぜならそれらは、多くの興奮性細胞型(例えば、ニューロン骨格筋細胞心筋細胞)の活動電位の迅速な上り行程を媒介するからである。正常の生理学におけるこれらのチャネル役割に関する証拠ナトリウムチャネル遺伝子の変異から生じる病理学的状態動物モデルにおける前臨床研究、および既知のナトリウムチャネル調節因子臨床薬理学は全て、痛覚におけるNaVの中心的役割を指摘する(Rush,A.M.and T.R.Cummins,Painful Research:Identification of a Small−Molecule Inhibitor that Selectively Targets NaV1.8 Sodium Channels.Mol.Interv.,2007.7(4):p.192−5);England,S.,Voltage−gated sodium channels:the search for subtype−selective analgesics.Expert Opin.Investig.Drugs 17(12),p.1849−64(2008);Krafte,D.S.and Bannon,A.W.,Sodium channels and nociception:recent concepts and therapeutic opportunities.Curr.Opin.Pharmacol.8(1),p.50−56(2008))。NaVは、多くの興奮性細胞型(例えば、ニューロン、骨格筋細胞、心筋細胞)の活動電位の迅速な上り行程を媒介するので、それら細胞におけるシグナル伝達の開始に関与する(Hille,Bertil,Ion Channels of Excitable Membranes,Third ed.(Sinauer Associates,Inc.,Sunderland,MA,2001))。NaVがニューロンシグナルの開始および伝播において果たす役割に起因して、NaV電流を減らすアンタゴニストは、ニューロンシグナル伝達を妨害または減少し得、NaVチャネルは、興奮性亢進が観察される状態において疼痛を減らす標的とおそらく見做されている(Chahine,M.,Chatelier,A.,Babich,O.,and Krupp,J.J.,Voltage−gated sodium channels in neurological disorders.CNSNeurol.Disord.Drug Targets 7(2),p.144−58(2008))。いくつかの臨床上有用な鎮痛薬は、NaVチャネルの阻害剤として同定されている。その局所麻酔薬(例えば、リドカイン)は、NaVチャネルを阻害することによって疼痛を遮断し、他の化合物(例えば、カルバマゼピンラモトリギン、および疼痛を減らすことにおいて有効であると判明している三環系抗うつ薬)はまた、ナトリウムチャネル阻害によって作用することが示唆されている(Soderpalm,B.,Anticonvulsants:aspects of their mechanisms of action.Eur.J.Pain 6 Suppl.A,p.3−9(2002);Wang,G.K.,Mitchell,J.,and Wang,S.Y.,Block of persistent late Na+ currents by antidepressant sertraline and paroxetine.J.Membr.Biol.222(2),p.79−90(2008))。

0004

NaVは、電位開口型イオンチャネルスーパーファミリーサブファミリーを形成し、NaV 1.1〜NaV 1.9と呼ばれる9つのアイソフォームを含む。9つのアイソフォームの組織局在性は多様である。NaV 1.4は、骨格筋の主要ナトリウムチャネルであり、NaV 1.5は、心筋細胞の主要ナトリウムチャネルである。NaV1.7、1.8および1.9が主に末梢神経系に局在する一方、NaV1.1、1.2、1.3および1.6は、中枢神経系および末梢神経系の両方で見られる神経細胞チャネルである。9つのアイソフォームの機能的挙動は同様であるが、その電位依存的および動的な挙動特質は異なる(Catterall W.A.Goldin A.L.およびWaxman S.G.International Union of Pharmacology.XLVII.Nomenclature and structure−function relationships of voltage−gated sodium channels.Pharmacol.Rev.57(4)397(2005))。

0005

それらの発見の際に、NaV1.8チャネルは、おそらく無痛覚の標的として同定された(Akopian,A.N.,L.Sivilotti,and J.N.Wood,A tetrodotoxin−resistant voltage−gated sodium channel expressed by sensory neurons.Nature,1996.379(6562):p.257−62)。それ以来、NaV1.8は、小型DRGニューロンにおいて活動電位発火を維持するナトリウム電流キャリアであることが示された(Blair,N.T.and B.P.Bean,Roles of tetrodotoxin(TTX)−sensitive Na+ current,TTX−resistant Na+ current,and Ca2+ current in the action potentials of nociceptive sensory neurons.J.Neurosci.,2002.22(23):p.10277−90)。NaV1.8は、神経障害性疼痛を駆動するもののように、損傷したニューロンにおける自然発火に関与する(Roza,C.,et al.,The tetrodotoxin−resistant Na+ channel NaV1.8 is essential for the expression of spontaneous activity in damaged sensory axons of mice.J.Physiol.,2003.550(Pt3):p.921−6;Jarvis,M.F.,et al.,A−803467,a potent and selective NaV1.8 sodium channel blocker,attenuates neuropathic and inflammatory pain in the rat.Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2007.104(20):p.8520−5;Joshi,S.K.,et al.,Involvement of the TTX−resistant sodium channel Nav1.8 in inflammatory and neuropathic, but not post−operative, pain states.Pain,2006.123(1−2):pp.75−82;Lai,J.,et al.,Inhibition of neuropathic pain by decreased expression of the tetrodotoxin−resistant sodium channel,NaV1.8.Pain,2002.95(1−2):p.143−52;Dong,X.W.,et al.,Small interfering RNA−mediated selective knockdown of Na(V)1.8 tetrodotoxin−resistant sodium channel reverses mechanical allodynia in neuropathic rats.Neuroscience,2007.146(2):p.812−21;Huang,H.L.,et al.,Proteomic profiling of neuromas reveals alterations in protein composition and local protein synthesis in hyper−excitable nerves.Mol.Pain,2008.4:p.33;Black,J.A.,et al.,Multiple sodium channel isoforms and mitogen−activated protein kinases are present in painful human neuromas.Ann.Neurol.,2008.64(6):p.644−53;Coward,K.,et al.,Immunolocalization of SNS/PN3 and NaN/SNS2 sodium channels in human pain states.Pain,2000.85(1−2):p.41−50;Yiangou,Y.,et al.,SNS/PN3 and SNS2/NaN sodium channel−like immunoreactivity in human adult and neonate injured sensory nerves.FEBSLett.,2000.467(2−3):p.249−52;Ruangsri,S.,et al.,Relationship of axonal voltage−gated sodium channel 1.8(NaV1.8)mRNAaccumulation to sciatic nerve injury−induced painful neuropathy in rats.J.Biol.Chem.286(46):p.39836−47)。NaV1.8が発現されるその小型DRGニューロンは、疼痛シグナル伝達に関与する侵害受容器を含む。NaV1.8は、後根神経節の小型ニューロンにおいて大きい振幅の活動電位を媒介する(Blair,N.T.and B.P.Bean,Roles of tetrodotoxin(TTX)−sensitive Na+ current,TTX−resistant Na+ current,and Ca2+ current in the action potentials of nociceptive sensory neurons.J.Neurosci.,2002.22(23):p.10277−90)。NaV1.8は、侵害受容器における迅速な反復活動電位のために、および損傷したニューロンの自発活動のために必要である(Choi,J.S.and S.G.Waxman,Physiological interactions between NaV1.7 and NaV1.8 sodium channels:a computer simulation study.J.Neurophysiol.106(6):p.3173−84;Renganathan,M.,T.R.Cummins,and S.G.Waxman,Contribution of Na(V)1.8 sodium channels to action potential electrogenesis in DRG neurons.J.Neurophysiol.,2001.86(2):p.629−40;Roza,C.,et al.,The tetrodotoxin−resistant Na+ channel NaV1.8 is essential for the expression of spontaneous activity in damaged sensory axons of mice.J.Physiol.,2003.550(Pt3):p.921−6)。脱分極したかまたは損傷したDRGニューロンでは、NaV1.8は、興奮性亢進の駆動因子であるようである(Rush,A.M.,et al.,A single sodium channel mutation produces hyper− or hypoexcitability in different types of neurons.Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2006.103(21):p.8245−50)。いくつかの動物疼痛モデルでは、NaV1.8mRNA発現ベルは、DRGにおいて増大することが示されている(Sun,W.,et al.,Reduced conduction failure of the main axon of polymodal nociceptive C−fibers contributes to painful diabetic neuropathy in rats.Brain,135(Pt2):p.359−75;Strickland,I.T.,et al.,Changes in the expression of NaV1.7,NaV1.8 and NaV1.9 in a distinct population of dorsal root ganglia innervating the rat knee joint in a model of chronic inflammatory joint pain.Eur.J.Pain,2008.12(5):p.564−72;Qiu,F.,et al.,Increased expression of tetrodotoxin−resistant sodium channels NaV1.8 and NaV1.9 within dorsal root ganglia in a rat model of bone cancer pain.Neurosci.Lett.,512(2):p.61−6)。
いくつかの既知のNaV阻害剤の主要な欠点は、それらの不十分な治療ウインドウ(therapeutic window)であり、これはおそらく、それらのアイソフォーム選択性欠如の結果である。NaV1.8は、疼痛を感じるニューロンに主に制限されることから、選択的NaV1.8遮断薬は、非選択的NaV遮断薬に共通する有害事象を誘発する可能性は低い。従って、さらなるNaVチャネル調節因子(好ましくは、より強力でありかつNav1.8に対して選択的であるもの)を開発する必要性が残っている。

先行技術

0006

Dieleman,J.P.,et al.,Incidence rates and treatment of neuropathic pain conditions in the general population.Pain,2008.137(3):p.681−8
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課題を解決するための手段

0007

要旨
1つの局面において、本発明は、本明細書中に記載される化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。

0008

別の局面において、本発明は、上記化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および1もしくは複数の薬学的に受容可能なキャリアもしくはビヒクルを含む薬学的組成物に関する。

0009

なお別の局面において、本発明は、上記化合物、薬学的に受容可能な塩、または薬学的組成物を被験体投与することによって、上記被験体において電位開口型ナトリウムチャネルを阻害するための方法に関する。

0010

さらに別の局面において、本発明は、上記の化合物、薬学的に受容可能な塩、または薬学的組成物を被験体に投与することによって、種々の疾患、障害、または状態(慢性疼痛、腸痛(gut pain)、神経障害性疼痛、筋骨格系疼痛、急性疼痛炎症性疼痛がん性疼痛、特発性疼痛、術後疼痛(例えば、バニオン切除疼痛または腹壁形成術疼痛)、内臓痛多発性硬化症シャルコー−マリー−トゥース症候群失禁、病的咳嗽、および心不整脈が挙げられるが、これらに限定されない)の被験体を処置するかまたはその重篤度を軽減するための方法に関する。

0011

詳細な説明
1つの局面において、本発明は、式(I−A)



の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式(I−A)において:
Lは、O、C(R)2、または単結合であり;
X5は、NまたはCR5であり;
X6は、NまたはCR6であり;
X7は、NまたはCR7であり;
X9は、NまたはCR9であり;
X10は、NまたはCR10であり;
X11は、NまたはCR11であり;
各Rは独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり;
R2aは、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシであり;
R3aは、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシであり;
R4aは、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシであり;
R5、R6、およびR7は、以下のように定義され:
(i) R5、R6、およびR7は各々独立して、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルアミノ、または−W−(CH2)n−Rwであるか;
(ii) R5は、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルアミノ、または−W−(CH2)n−Rwであり;そしてR6およびR7は、これらが結合している炭素原子一緒になって、式:



の環を形成するか;あるいは
(iii) R5およびR6は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、式:



の環を形成し;そして
R7は、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwであり:
R8は、Hまたは−O−(CH2)n−Rwであり;
R9、R10、およびR11は各々独立して、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwであり;
R12およびR13は各々独立して、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwであるか;あるいはR12およびR13は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、式:



の環を形成し;
Y1、Y2、Z1、およびZ2は各々独立して、OまたはC(R14)2であり;
各R14は独立して、H、ハロ、C1〜C4アルキル、またはC1〜C4ハロアルキルであり;
各Wは独立して、Oまたは単結合であり;
各Rwは独立して、3員〜6員シクロアルキル、フェニル、または5員〜6員ヘテロアリールであり、ここでこの3員〜6員シクロアルキル、フェニル、または5員〜6員ヘテロアリールは、非置換であっても、ハロ、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択される1個〜3個の置換基で置換されていてもよく;そして
nは、0または1であり;
ここでR8がHである場合、X5、X6、およびX7のうちの少なくとも1つは、NでもCHでもなく;
X7がCR7でありかつR7がC1〜C6アルキルである場合、R2aはHではなく;
R4aがハロである場合、R2aはHではなく;
X5、X6、およびX7のうちの1個以下がNであり;
X9、X10、およびX11のうちの1個以下がNである、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩;あるいは
式(I−B)



の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式(I−B)において:
Lは、O、C(R)2、または単結合であり;
X1aは、NまたはCHであり;
X2aは、N、N+−O−、またはCR2aであり;
X3aは、NまたはCR3aであり;
X4aは、NまたはCR4aであり;
X5は、NまたはCR5であり;
X6は、NまたはCR6であり;
X7は、NまたはCR7であり;
X9は、NまたはCR9であり;
X10は、NまたはCR10であり;
X11は、NまたはCR11であり;
各Rは独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり;
R2aは、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシであり;
R3aは、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシであり;
R4aは、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシであり;
R5、R6、およびR7は、以下のように定義され:
(i) R5、R6、およびR7は各々独立して、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルアミノ、または−W−(CH2)n−Rwであるか;
(ii) R5は、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルアミノ、または−W−(CH2)n−Rwであり;そしてR6およびR7は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、式:



の環を形成するか;あるいは
(iii) R5およびR6は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、式:



の環を形成し;そして
R7は、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwであり:
R8は、Hまたは−O−(CH2)n−Rwであり;
R9、R10、およびR11は各々独立して、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwであり;
R12およびR13は各々独立して、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwであるか;あるいはR12およびR13は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、式:



の環を形成し;
Y1、Y2、Z1、およびZ2は各々独立して、OまたはC(R14)2であり;
各R14は独立して、H、ハロ、C1〜C4アルキル、またはC1〜C4ハロアルキルであり;
各Wは独立して、Oまたは単結合であり;
各Rwは独立して、3員〜6員シクロアルキル、フェニル、または5員〜6員ヘテロアリールであり、ここでこの3員〜6員シクロアルキル、フェニル、または5員〜6員ヘテロアリールは、非置換であっても、ハロ、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択される1個〜3個の置換基で置換されていてもよく;そして
nは、0または1であり;
ここでR8がHである場合、X5、X6、およびX7のうちの少なくとも1つは、NでもCHでもなく;
X1a、X2a、X3a、およびX4aのうちの1つまたは2つは、NまたはN+−O−であり;
X5、X6、およびX7のうちの1個以下がNであり;
X9、X10、およびX11のうちの1個以下がNである、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩;あるいは
式(II)



の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式(II)において:
Lは、O、C(R)2、または単結合であり;
X1bは、NまたはCR1bであり;
X2bは、NまたはCR2bであり;
X3bは、NまたはCR3bであり;
X4bは、NまたはCR4bであり;
X5は、NまたはCR5であり;
X6は、NまたはCR6であり;
X7は、NまたはCR7であり;
X9は、NまたはCR9であり;
X10は、NまたはCR10であり;
X11は、NまたはCR11であり;
各Rは独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり;
R1bは、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシであり;
R2bは、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシであり;
R3bは、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシであり;
R4bは、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシであり;
R5、R6、およびR7は、以下のように定義され:
(i) R5、R6、およびR7は各々独立して、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルアミノ、または−W−(CH2)n−Rwであるか;
(ii) R5は、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルアミノ、または−W−(CH2)n−Rwであり;そしてR6およびR7は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、式:



の環を形成するか;あるいは
(iii) R5およびR6は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、式:



の環を形成し;そして
R7は、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwであり:
R8は、Hまたは−O−(CH2)n−Rwであり;
R9、R10、およびR11は各々独立して、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwであり;
R12およびR13は各々独立して、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwであるか;あるいはR12およびR13は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、式:



の環を形成し;
Y1、Y2、Z1、およびZ2は各々独立して、OまたはC(R14)2であり;
各R14は独立して、H、ハロ、C1〜C4アルキル、またはC1〜C4ハロアルキルであり;
各Wは独立して、Oまたは単結合であり;
各Rwは独立して、3員〜6員シクロアルキル、フェニル、または5員〜6員ヘテロアリールであり、ここでこの3員〜6員シクロアルキル、フェニル、または5員〜6員ヘテロアリールは、非置換であっても、ハロ、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択される1個〜3個の置換基で置換されていてもよく;そして
nは、0または1であり;
ここでR8がHである場合、X5、X6、およびX7のうちの少なくとも1つは、NでもCHでもなく;
X1b、X2b、X3b、およびX4bのうちの2個以下がNであり;
X5、X6、およびX7のうちの1個以下がNであり;
X9、X10、およびX11のうちの1個以下がNである、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。

0012

本発明の目的で、本明細書で使用される場合、以下の定義は、他に指示されない限り適用されるものとする。本発明の目的に対して、化学元素は、the Periodic Table of the Elements、CAS version、Handbook of Chemistry and Physics,第75版により明らかにされる。さらに、有機化学の一般的原理は、参照によりその内容が本明細書に援用される「Organic Chemistry」、Thomas Sorrell、University Science Books、Sausalito:1999年、および「March’s Advanced Organic Chemistry」、第5版:編者Smith,M.B.およびMarch,J.、John Wiley & Sons、New York:2001年に記載されている。

0013

本明細書で使用される場合、用語「本発明の化合物」とは、本明細書で記載されるような、式(I−A)、(I−A−1)、(I−A−2)、(I−A−3)、(I−A−4)、(I−A−5)、(I−A−6)、(I−A−7)、(I−A−8)、(I−B)、(I−B−1)、(I−B−2)、(I−B−3)、(I−B−4)、(I−B−5)、(I−B−6)、(I−B−7)、(I−B−8)、(I−B−9)、(I−B−10)、(II)、(II−A−1)、(II−A−2)、(II−B−1)、(II−B−2)、(II−B−3)、(II−B−4)、および(II−B−5)の化合物、およびその実施形態の全て、ならびに表1、表1A、表1B、および表1Cに同定される化合物をいう。

0014

本明細書中で使用される場合、本発明の化合物は、複数の可変基(例えば、L、R、X2a、R5など)を含む。当業者が理解するように、本発明により想定される基の組み合わせは、安定な、または化学的に可能な化合物の形成をもたらす組み合わせである。用語「安定な」とは、この文脈において、これらの生成、検出、および好ましくはこれらの回収、精製、ならびに本明細書中に開示される目的のうちの1つまたはそれより多くのための使用を可能にする条件に供される場合に、実質的に変化しない化合物をいう。いくつかの実施形態において、安定な化合物または化学的に可能な化合物とは、40℃未満の温度で、水分または他の化学反応性条件の非存在下で、少なくとも1週間維持される場合に、実質的に変化しない化合物である。

0015

本明細書中で使用される場合、用語「置換(された)」とは、1個またはそれより多くの水素ラジカルが、特定される置換基で置き換えられている基をいう。他に示されない限り、置換された基は、その基の任意の置換可能な位置に置換基を有し得、そして任意の与えられる構造中の1つより多くの位置が、特定の群から選択される1個より多くの置換基で置換され得る場合、その置換基は、全ての位置で、同じであっても異なっていてもいずれでもよい。当業者が理解するように、本発明により想定される置換された基は、安定な、または化学的に可能な化合物の形成をもたらす基である。

0016

本明細書中で使用される場合、用語「ハロ」とは、F、Cl、BrまたはIを意味する。

0017

本明細書中で使用される場合、用語「アルキル」とは、専ら炭素原子および水素原子からなり、不飽和を含まず、そして特定される数の炭素原子を有し、その分子の残部に単結合により結合している、直鎖または分枝鎖炭化水素鎖ラジカル基をいう。例えば、「C1〜C6アルキル」基とは、1個〜6個の炭素原子を有するアルキル基である。

0018

本明細書中で使用される場合、用語「ハロアルキル」とは、特定される数の炭素原子を有し、そのアルキル基の水素原子のうちの1個またはそれより多くがハロ基によって置き換えられている、アルキル基をいう。例えば、「C1〜C6ハロアルキル」基とは、そのアルキル基の水素原子のうちの1個またはそれより多くがハロ基によって置き換えられている、1個〜6個の炭素原子を有するアルキル基である。

0019

本明細書中で使用される場合、用語「アルコキシ」とは、式−ORaのラジカルをいい、ここでRaは、特定される数の炭素原子を有するアルキル基である。例えば、「C1〜C6アルコキシ」基とは、Raが1個〜6個の炭素原子を有するアルキル基である、式−ORaのラジカルである。

0020

本明細書中で使用される場合、用語「ハロアルコキシ」とは、特定される数の炭素原子を有し、そのアルキル基の水素原子のうちの1個またはそれより多くがハロ基で置き換えられている、アルコキシ基をいう。

0021

本明細書中で使用される場合、用語「シクロアルキル」とは、専ら炭素原子および水素原子からなり、特定される数の炭素原子を有し、そしてその分子の残部に単結合により結合している、安定な、非芳香族の、単環式または二環式縮合、有橋、もしくはスピロ)の、飽和炭化水素ラジカルをいう。

0022

本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロアリール」とは、特定される数の環原子を有し、そして窒素酸素および硫黄から個々に選択される1個またはそれより多くのヘテロ原子を含む、安定な、芳香族の、単環式または二環式の環ラジカルをいう。

0023

本明細書中で使用される場合、下記の構造中の「*5」、「*6」、「*7」、「*12」、および「*13」は、式(I−A)、(I−A−1)、(I−A−2)、(I−A−3)、(I−A−4)、(I−A−5)、(I−A−6)、(I−A−7)、(I−A−8)、(I−B)、(I−B−1)、(I−B−2)、(I−B−3)、(I−B−4)、(I−B−5)、(I−B−6)、(I−B−7)、(I−B−8)、(I−B−9)、(I−B−10)、(II)、(II−A−1)、(II−A−2)、(II−B−1)、(II−B−2)、(II−B−3)、(II−B−4)、または(II−B−5)中の、対応するR基が結合している炭素原子を表す。例えば、「*5」は、R5が結合している炭素原子を表す。

0024

他に特定されない限り、本発明の化合物は、化学名で同定されようと化学構造で同定されようと、本明細書中に提供される化学名および化学構造によって同定される化合物の、全ての立体異性体(例えば、エナンチオマーおよびジアステレオマー)、二重結合異性体(例えば、(Z)および(E))、配座異性体、ならびに互変異性体包含する。さらに、単一の立体異性体、二重結合異性体、配座異性体、および互変異性体、ならびに単一の立体異性体、二重結合異性体、配座異性体、および互変異性体の混合物は、本発明の範囲内である。

0025

本明細書中で使用される場合、任意の化学構造または式において、



においてのような、化合物の立体中心に結合している太線または破線の直線の結合は、太線または破線の直線の結合が結合している他の立体中心(単数または複数)に対する、その立体中心の相対的な立体化学を表す。

0026

本明細書中で使用される場合、任意の化学構造または式において、



においてのような、化合物の立体中心に結合している太線または破線の楔形の結合は、その立体中心の絶対的な立体化学、および太線または破線の楔形の結合が結合している他の立体中心(単数または複数)に対する、その立体中心の相対的な立体化学を表す。

0027

本明細書中で使用される場合、接頭辞「rel−」とは、キラル化合物に関して使用される場合、その化合物が、実質的に単一のエナンチオマーとして得られるが、その絶対立体化学は決定されていないことを意味する。「rel−」接頭辞を有する化合物において、その化学構造においてそれぞれの太線または破線の楔形の結合、ならびにその化学名における各(R)−および(S)−の記号によって示される絶対立体化学は、任意に割り当てられている。他に特定されない限り、「rel−」接頭辞を有する化合物において、このような結合および記号によって示される相対的な立体化学は、この化合物の相対的な立体化学を反映する。

0028

本明細書で使用される場合、用語「化合物」とは、本発明の化合物に言及する場合、分子の構成原子の中で同位体バリエーションが存在し得ることを除いて、同一の化学構造を有する分子の集まりをいう。用語「化合物」は、分子の集まりを含む所定のサンプルの純度に関わらず、このような分子の集まりを含む。従って、用語「化合物」は、純粋形態、1もしくはそれより多くの他の物質との混合物(例えば、溶液懸濁物、もしくはコロイド)中、または水和物、溶媒和物、もしくは共結晶の形態にあるこのような分子の集まりを含む。

0029

本明細書および特許請求の範囲において、別段特定されなければ、本発明の任意の化合物における特定の同位体として具体的に指定されないいかなる原子も、その特定された元素の任意の安定な同位体を表すことが意味される。実施例では、原子が、本発明の任意の化合物において特定の同位体として具体的に指定されない場合、特定の同位体におけるその原子を富化する努力はなされず、従って、当業者は、このような原子がおそらく、およそその特定された元素の天然の存在量の同位体組成において存在したことを理解する。

0030

本明細書で使用される場合、用語「安定な」とは、同位体に言及する場合、その同位体が、自然発生的な放射性崩壊を受けることが公知でないことを意味する。安定な同位体としては、崩壊なしの様式がV.S.Shirley & C.M.Lederer,Isotopes Project,Nuclear Science Division,Lawrence Berkeley Laboratory,Table of Nuclides (January 1980)において同定される同位体が挙げられるが、これらに限定されない。

0031

本明細書および特許請求の範囲において使用される場合、「H」とは、水素をいい、水素の任意の安定な同位体、すなわち1HおよびDを含む。実施例では、原子が「H」と指定されている場合、水素の特定の同位体にあるその原子を富化する努力はなされず、従って、当業者は、このような水素原子がおそらく、およそ水素の天然の存在量の同位体組成において存在したことを理解する。

0032

本明細書中で使用される場合、「1H」とは、プロチウムをいう。本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩における原子がプロチウムと指定される場合、プロチウムは、その特定の位置に、少なくともプロチウムの自然の存在濃度で存在する。

0033

本明細書で使用される場合、「D」、「d」および「2H」は、重水素をいう。

0034

いくつかの実施形態において、本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な塩は、各構成原子を、特定の元素のおよそ自然に存在する同位体組成で含む。

0035

いくつかの実施形態では、本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な塩は、その特定された元素の最も豊富な同位体の原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する1または複数の原子を含む(「同位体標識された」化合物および塩)。市販されておりかつ本発明に適した安定な同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、およびリンの同位体、例えば、それぞれ、2H、13C、15N、18O、17O、および31Pが挙げられるが、これらに限定されない。

0036

その同位体標識された化合物および塩は、多くの有益な方法において(医薬として、が挙げられる)使用され得る。いくつかの実施形態では、その同位体標識された化合物および塩は、重水素(2H)標識される。重水素(2H)標識された化合物および塩は、非2H標識された化合物を超える潜在的な治療上の利点に伴って治療上有用である。一般に、重水素(2H)標識された化合物および塩は、同位体標識されていないものと比較して、以下に記載される速度論的同位体効果のせいで、より高い代謝的安定性を有し得る。より高い代謝的安定性は、増大したインビボ半減期またはより低い投与量へと直接変換され、大部分の環境の下で、本発明の好ましい実施形態を表す。その同位体標識された化合物および塩は通常、その合成スキーム、実施例および関連の記載で開示される手順を、非同位体標識された反応物を容易に入手可能な同位体標識された反応物によって置き換えて、行うことによって調製され得る。

0037

その重水素(2H)標識された化合物および塩は、一次速度論的同位体効果によってその化合物の酸化的代謝の速度を操作し得る。その一次速度論的同位体効果は、同位体の核の交換から生じる化学反応の速度の変化であり、これは、次に、その反応に関与する共有結合基底状態エネルギーの変化によって引き起こされる。重い方の同位体の交換は通常、化学結合に関するその基底状態エネルギーの低下を生じ、このようにして、律速している結合切断の減少を引き起こす。その結合切断が、多生成物反応の座標に沿って鞍点領域においてまたはその付近で起こる場合、その生成物分布比は、実質的に変化し得る。説明のために:重水素が、非交換可能な位置で炭素原子に結合される場合、kH/kD=2−7の速度差(rate difference)が代表的である。さらなる考察に関しては、S.L.Harbeson and R.D.Tung,Deuterium In Drug Discovery and Development,Ann.Rep.Med.Chem.2011,46,403−417(その全体において本明細書に参考として援用される)を参照のこと。

0038

本発明の同位体標識された化合物またはその薬学的に受容可能な塩の所定の位置に組み込まれた同位体(例えば、重水素)の濃度は、同位体濃縮係数によって規定され得る。用語「同位体濃縮係数」とは、本明細書で使用される場合、同位体標識された化合物(または塩)における所定の位置での同位体の存在量とその同位体の天然の存在量との間の比を意味する。

0039

本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の中の原子が、重水素と指定される場合、このような化合物(または塩)は、このような原子に関して少なくとも3000という同位体濃縮係数(45%の重水素組み込み)を有する。いくつかの実施形態では、その同位体濃縮係数は、少なくとも3500(52.5%の重水素組み込み)、少なくとも4000(60%の重水素組み込み)、少なくとも4500(67.5%の重水素組み込み)、少なくとも5000(75%の重水素組み込み)、少なくとも5500(82.5%の重水素組み込み)、少なくとも6000(90%の重水素組み込み)、少なくとも6333.3(95%の重水素組み込み)、少なくとも6466.7(97%の重水素組み込み)、少なくとも6600(99%の重水素組み込み)、または少なくとも6633.3(99.5%の重水素組み込み)である。

0040

治療剤を発見および開発するときに、当業者は、所望のインビトロ特性を維持しながら、薬物速度論パラメータを最適化するように試みる。乏しい薬物速度論的プロフィールを有する多くの化合物は、酸化的代謝を受けやすいと仮定することは、合理的であり得る。

0041

1つの局面において、本発明は、式(I−A)



の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関し、式(I−A)において:
Lは、O、C(R)2、または単結合であり;
X5は、NまたはCR5であり;
X6は、NまたはCR6であり;
X7は、NまたはCR7であり;
X9は、NまたはCR9であり;
X10は、NまたはCR10であり;
X11は、NまたはCR11であり;
各Rは独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり;
R2aは、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシであり;
R3aは、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシであり;
R4aは、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシであり;
R5、R6、およびR7は、以下のように定義され:
(i) R5、R6、およびR7は各々独立して、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルアミノ、または−W−(CH2)n−Rwであるか;
(ii) R5は、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルアミノ、または−W−(CH2)n−Rwであり;そしてR6およびR7は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、式:



の環を形成するか;あるいは
(iii) R5およびR6は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、式:



の環を形成し;そして
R7は、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwであり:
R8は、Hまたは−O−(CH2)n−Rwであり;
R9、R10、およびR11は各々独立して、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwであり;
R12およびR13は各々独立して、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwであるか;あるいはR12およびR13は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、式:



の環を形成し;
Y1、Y2、Z1、およびZ2は各々独立して、OまたはC(R14)2であり;
各R14は独立して、H、ハロ、C1〜C4アルキル、またはC1〜C4ハロアルキルであり;
各Wは独立して、Oまたは単結合であり;
各Rwは独立して、3員〜6員シクロアルキル、フェニル、または5員〜6員ヘテロアリールであり、ここでこの3員〜6員シクロアルキル、フェニル、または5員〜6員ヘテロアリールは、非置換であっても、ハロ、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択される1個〜3個の置換基で置換されていてもよく;そして
nは、0または1であり;
ここでR8がHである場合、X5、X6、およびX7のうちの少なくとも1つは、NでもCHでもなく;
X7がCR7でありかつR7がC1〜C6アルキルである場合、R2aはHではなく;
R4aがハロである場合、R2aはHではなく;
X5、X6、およびX7のうちの1個以下がNであり;
X9、X10、およびX11のうちの1個以下がNである。

0042

いくつかの実施形態において、本発明は、LがOまたは単結合である、式(I−A)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、LはOである。他の実施形態において、Lは単結合である。

0043

いくつかの実施形態において、本発明は、X5がNである、式(I−A)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、X5はCR5である。

0044

いくつかの実施形態において、本発明は、X6がNである、式(I−A)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、X6はCR6である。

0045

いくつかの実施形態において、本発明は、X7がNである、式(I−A)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、X7はCR7である。

0046

いくつかの実施形態において、本発明は、X9がNである、式(I−A)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、X9はCR9である。

0047

いくつかの実施形態において、本発明は、X10がNである、式(I−A)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、X10はCR10である。

0048

いくつかの実施形態において、本発明は、X11がNである、式(I−A)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、X11はCR11である。

0049

いくつかの実施形態において、本発明は、各Rが独立して、HまたはCH3である、式(I−A)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、各RはHである。他の実施形態において、各RはCH3である。

0050

いくつかの実施形態において、本発明は、R2aが、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシである、式(I−A)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R2aは、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R2aは、H、OH、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R2aは、H、ハロ、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R2aは、H、ハロ、OH、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R2aは、H、ハロ、OH、またはC1〜C6アルキルである。他の実施形態において、R2aはハロである。他の実施形態において、R2aはC1〜C6アルキルである。他の実施形態において、R2aはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R2aは、H、F、Cl、OH、CH3、またはOCH3である。他の実施形態において、R2aはHである。他の実施形態において、R2aはFである。他の実施形態において、R2aはClである。他の実施形態において、R2aはOHである。他の実施形態において、R2aはCH3である。他の実施形態において、R2aはOCH3である。

0051

いくつかの実施形態において、本発明は、R3aがHまたはハロである、式(I−A)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R3aはハロである。他の実施形態において、R3aは、HまたはFである。他の実施形態において、R3aはHである。他の実施形態において、R3aはFである。

0052

いくつかの実施形態において、本発明は、R4aがHまたはC1〜C6アルキルである、式(I−A)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R4aはC1〜C6アルキルである。他の実施形態において、R4aは、HまたはCH3である。他の実施形態において、R4aはHである。他の実施形態において、R4aは1Hである。他の実施形態において、R4aはDである。他の実施形態において、R4aはCH3である。

0053

いくつかの実施形態において、本発明は、R5が、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルアミノ、または−W−(CH2)n−Rwである、式(I−A)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R5は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R5は、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R5は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R5は、H、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R5は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R5は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6ハロアルキルである。他の実施形態において、R5はハロである。他の実施形態において、R5はC1〜C6アルキルである。他の実施形態において、R5はC1〜C6ハロアルキルである。他の実施形態において、R5はC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R5は、H、F、CF3、またはOCH3である。他の実施形態において、R5はHである。他の実施形態において、R5はFである。他の実施形態において、R5はCF3である。他の実施形態において、R5はOCH3である。

0054

いくつかの実施形態において、本発明は、R6が、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルアミノ、または−W−(CH2)n−Rwである、式(I−A)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R6は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R6は、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R6は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R6は、H、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R6は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R6は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R6は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R6は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシである。他の実施形態において、R6はハロである。他の実施形態において、R6はC1〜C6アルキルである。他の実施形態において、R6はC1〜C6ハロアルキルである。他の実施形態において、R6はC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R6はC1〜C6ハロアルコキシである。他の実施形態において、R6は−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R6は−W−(CH2)n−Rwであり、ここでWは単結合であり、nは0であり、そしてRwは非置換の3員〜6員シクロアルキルである。他の実施形態において、R6は、H、F、Cl、CHF2、CF3、CF2CF3、OCF3、またはシクロプロピルである。他の実施形態において、R6はHである。他の実施形態において、R6はFである。他の実施形態において、R6はClである。他の実施形態において、R6はCHF2である。他の実施形態において、R6はCF3である。他の実施形態において、R6はCF2CF3である。他の実施形態において、R6はOCF3である。他の実施形態において、R6はシクロプロピルである。

0055

いくつかの実施形態において、本発明は、R5およびR6が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、式:



の環を形成している、式(I−A)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。

0056

いくつかの実施形態において、本発明は、R7が、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルアミノ、または−W−(CH2)n−Rwである、式(I−A)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R7は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R7は、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R7は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R7は、H、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R7は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R7は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R7は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R7はハロである。他の実施形態において、R7はC1〜C6アルキルである。他の実施形態において、R7はC1〜C6ハロアルキルである。他の実施形態において、R7はC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R7は−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R7は−W−(CH2)n−Rwであり、ここでWはOであり、nは1であり、そしてRwはフェニルであり、ここでこのフェニルは、非置換であっても、ハロ、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択される1個〜3個の置換基で置換されていてもよい。他の実施形態において、R7は−W−(CH2)n−Rwであり、ここでWは単結合であり、nは0であり、そしてRwは3員〜6員シクロアルキルであり、ここでこの3員〜6員シクロアルキルは、非置換であっても、ハロ、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択される1個〜3個の置換基で置換されていてもよい。他の実施形態において、R7は、H、F、Cl、CH(CH3)2、C(CH3)3、CF(CH3)2、CF3、OCH3、OCH2Ph、シクロプロピル、1−メチルシクロプロピル(1−methylcylopropyl)、2−メチルシクロプロピル、または2,2−ジフルオロシクロプロピルである。他の実施形態において、R7はHである。他の実施形態において、R7はFである。他の実施形態において、R7はClである。他の実施形態において、R7はCH(CH3)2である。他の実施形態において、R7はC(CH3)3である。他の実施形態において、R7はCF(CH3)2である。他の実施形態において、R7はCF3である。他の実施形態において、R7はOCH3である。他の実施形態において、R7はOCH2Phである。他の実施形態において、R7はシクロプロピルである。他の実施形態において、R7は1−メチルシクロプロピルである。他の実施形態において、R7は2−メチルシクロプロピルである。他の実施形態において、R7は2,2−ジフルオロシクロプロピルである。

0057

いくつかの実施形態において、本発明は、R6およびR7が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、式:



の環を形成している、式(I−A)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。

0058

いくつかの実施形態において、本発明は、R8が−O−(CH2)n−Rwである、式(I−A)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R8は−O−(CH2)n−Rwであり、ここでnは1であり、そしてRwはフェニルであり、ここでこのフェニルは、非置換であっても、ハロ、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択される1個〜3個の置換基で置換されていてもよい。他の実施形態において、R8は、HまたはOCH2Phである。他の実施形態において、R8はHである。他の実施形態において、R8はOCH2Phである。

0059

いくつかの実施形態において、本発明は、R9が、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである、式(I−A)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R9は、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R9は、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R9は、H、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R9は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R9は、H、ハロ、OH、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R9は、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R9は、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R9はハロである。他の実施形態において、R9はC1〜C6アルキルである。他の実施形態において、R9はC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R9は−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R9は−W−(CH2)n−Rwであり、ここでWは単結合であり、nは0であり、そしてRwは5員〜6員ヘテロアリールであり、ここでこの5員〜6員ヘテロアリールは、非置換であっても、ハロ、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択される1個〜3個の置換基で置換されていてもよい。他の実施形態において、R9は、H、F、Cl、OH、CH3、OCH3、または1−メチルピラゾール−5−イルである。他の実施形態において、R9はHである。他の実施形態において、R9は1Hである。他の実施形態において、R9はDである。他の実施形態において、R9はFである。他の実施形態において、R9はClである。他の実施形態において、R9はOHである。他の実施形態において、R9はCH3である。他の実施形態において、R9はOCH3である。他の実施形態において、R9はOC(1H)3である。他の実施形態において、R9はOCD3である。他の実施形態において、R9は1−メチルピラゾール−5−イルである。

0060

いくつかの実施形態において、本発明は、R10が、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである、式(I−A)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R10は、H、ハロ、OH、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R10は、ハロ、OH、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R10は、H、OH、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R10は、H、ハロ、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R10は、H、ハロ、またはOHである。他の実施形態において、R10はハロである。他の実施形態において、R10はC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R10は、H、F、Cl、OH、またはOCH3である。他の実施形態において、R10はHである。他の実施形態において、R10は1Hである。他の実施形態において、R10はDである。他の実施形態において、R10はFである。他の実施形態において、R10はClである。他の実施形態において、R10はOHである。他の実施形態において、R10はOCH3である。

0061

いくつかの実施形態において、本発明は、R11が、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである、式(I−A)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R11は、H、ハロ、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシである。他の実施形態において、R11は、ハロ、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシである。他の実施形態において、R11は、H、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシである。他の実施形態において、R11は、H、ハロ、またはC1〜C6ハロアルコキシである。他の実施形態において、R11は、H、ハロ、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R11はハロである。他の実施形態において、R11はC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R11はC1〜C6ハロアルコキシである。他の実施形態において、R11は、H、F、Cl、OCH3、またはOCF3である。他の実施形態において、R11はHである。他の実施形態において、R11は1Hである。他の実施形態において、R11はDである。他の実施形態において、R11はFである。他の実施形態において、R11はClである。他の実施形態において、R11はOCH3である。他の実施形態において、R11はOCF3である。

0062

いくつかの実施形態において、本発明は、R12がHである、式(I−A)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R12は1Hである。他の実施形態において、R12はDである。

0063

いくつかの実施形態において、本発明は、R13がHである、式(I−A)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R13は1Hである。他の実施形態において、R13はDである。

0064

いくつかの実施形態において、本発明は、R-12およびR13が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、式:



の環を形成している、式(I−A)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。

0065

いくつかの実施形態において、本発明は、Y1がOであり、そしてY2がC(R14)2である、式(I−A)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、Y1はC(R14)2であり、そしてY2はOである。他の実施形態において、Y1はOであり、そしてY2はOである。他の実施形態において、Y1はC(R14)2であり、そしてY2はC(R14)2である。

0066

いくつかの実施形態において、本発明は、Z1がOであり、そしてZ2がC(R14)2である、式(I−A)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、Z1はC(R14)2であり、そしてZ2はOである。他の実施形態において、Z1はOであり、そしてZ2はOである。他の実施形態において、Z1はC(R14)2であり、そしてZ2はC(R14)2である。

0067

いくつかの実施形態において、本発明は、各R14が独立してHまたはFである、式(I−A)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、各R14はHである。他の実施形態において、R14は1Hである。他の実施形態において、R14はDである。

0068

他の実施形態において、各R14はFである。

0069

いくつかの実施形態において、本発明は、式(I−A)の化合物、すなわち、非塩形態の化合物に関する。

0070

別の局面において、本発明は、式(I−A−1)



の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関し、式(I−A−1)において:
Lは、O、C(R)2、または単結合であり;
各Rは独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり;
R2aは、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシであり;
R3aは、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシであり;
R4aは、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシであり;
R5、R6、およびR7は各々独立して、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルアミノ、または−W−(CH2)n−Rwであり;
R8は、Hまたは−O−(CH2)n−Rwであり;
R9、R10、およびR11は各々独立して、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwであり;
R12およびR13は各々独立して、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwであり;
各Wは独立して、Oまたは単結合であり;
各Rwは独立して、3員〜6員シクロアルキル、フェニル、または5員〜6員ヘテロアリールであり、ここでこの3員〜6員シクロアルキル、フェニル、または5員〜6員ヘテロアリールは、非置換であっても、ハロ、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択される1個〜3個の置換基で置換されていてもよく;そして
nは、0または1であり;
ここでR5、R6、R7、およびR8のうちの少なくとも1つはHではなく;
R7がC1〜C6アルキルである場合、R2aはHではなく;
R4aがハロである場合、R2aはHではない。

0071

いくつかの実施形態において、本発明は、LがOまたは単結合である、式(I−A−1)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、LはOである。他の実施形態において、Lは単結合である。

0072

いくつかの実施形態において、本発明は、各Rが独立して、HまたはCH3である、式(I−A−1)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、各RはHである。他の実施形態において、各RはCH3である。

0073

いくつかの実施形態において、本発明は、R2aが、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシである、式(I−A−1)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R2aは、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R2aは、H、OH、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R2aは、H、ハロ、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R2aは、H、ハロ、OH、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R2aは、H、ハロ、OH、またはC1〜C6アルキルである。他の実施形態において、R2aはハロである。他の実施形態において、R2aはC1〜C6アルキルである。他の実施形態において、R2aはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R2aは、H、F、Cl、OH、またはCH3である。他の実施形態において、R2aはHである。他の実施形態において、R2aはFである。他の実施形態において、R2aはClである。他の実施形態において、R2aはOHである。他の実施形態において、R2aはCH3である。

0074

いくつかの実施形態において、本発明は、R3aがHまたはハロである、式(I−A−1)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R3aはハロである。他の実施形態において、R3aは、HまたはFである。他の実施形態において、R3aはHである。他の実施形態において、R3aはFである。

0075

いくつかの実施形態において、本発明は、R4aがHまたはC1〜C6アルキルである、式(I−A−1)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R4aはC1〜C6アルキルである。他の実施形態において、R4aは、HまたはCH3である。他の実施形態において、R4aはHである。他の実施形態において、R4aは1Hである。他の実施形態において、R4aはDである。他の実施形態において、R4aはCH3である。

0076

いくつかの実施形態において、本発明は、R5が、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはC1〜C6アルコキシである、式(I−A−1)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R5は、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R5は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R5は、H、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R5は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R5は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6ハロアルキルである。他の実施形態において、R5はハロである。他の実施形態において、R5はC1〜C6アルキルである。他の実施形態において、R5はC1〜C6ハロアルキルである。他の実施形態において、R5はC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R5は、H、F、CF3、またはOCH3である。他の実施形態において、R5はHである。他の実施形態において、R5はFである。他の実施形態において、R5はCF3である。他の実施形態において、R5はOCH3である。

0077

いくつかの実施形態において、本発明は、R6が、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである、式(I−A−1)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R6は、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R6は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R6は、H、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R6は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R6は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R6は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R6は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシである。他の実施形態において、R6はハロである。他の実施形態において、R6はC1〜C6アルキルである。他の実施形態において、R6はC1〜C6ハロアルキルである。他の実施形態において、R6はC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R6はC1〜C6ハロアルコキシである。他の実施形態において、R6は−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R6は−W−(CH2)n−Rwであり、ここでWは単結合であり、nは0であり、そしてRwは非置換の3員〜6員シクロアルキルである。他の実施形態において、R6は、H、F、Cl、CHF2、CF3、CF2CF3、OCF3、またはシクロプロピルである。他の実施形態において、R6はHである。他の実施形態において、R6はFである。他の実施形態において、R6はClである。他の実施形態において、R6はCHF2である。他の実施形態において、R6はCF3である。他の実施形態において、R6はCF2CF3である。他の実施形態において、R6はOCF3である。他の実施形態において、R6はシクロプロピルである。

0078

いくつかの実施形態において、本発明は、R7が、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである、式(I−A−1)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R7は、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R7は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R7は、H、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R7は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R7は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R7は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R7はハロである。他の実施形態において、R7はC1〜C6アルキルである。他の実施形態において、R7はC1〜C6ハロアルキルである。他の実施形態において、R7はC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R7は−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R7は−W−(CH2)n−Rwであり、ここでWはOであり、nは1であり、そしてRwはフェニルであり、ここでこのフェニルは、非置換であっても、ハロ、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択される1個〜3個の置換基で置換されていてもよい。他の実施形態において、R7は−W−(CH2)n−Rwであり、ここでWは単結合であり、nは0であり、そしてRwは3員〜6員シクロアルキルであり、ここでこの3員〜6員シクロアルキルは、非置換であっても、ハロ、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択される1個〜3個の置換基で置換されていてもよい。他の実施形態において、R7は、H、F、CF3、OCH3、またはOCH2Phである。他の実施形態において、R7はHである。他の実施形態において、R7はFである。他の実施形態において、R7はCF3である。他の実施形態において、R7はOCH3である。他の実施形態において、R7はOCH2Phである。

0079

いくつかの実施形態において、本発明は、R8が−O−(CH2)n−Rwである、式(I−A−1)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R8は−O−(CH2)n−Rwであり、ここでnは1であり、そしてRwはフェニルであり、ここでこのフェニルは、非置換であっても、ハロ、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択される1個〜3個の置換基で置換されていてもよい。他の実施形態において、R8は、HまたはOCH2Phである。他の実施形態において、R8はHである。他の実施形態において、R8はOCH2Phである。

0080

いくつかの実施形態において、本発明は、R9が、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである、式(I−A−1)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R9は、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R9は、H、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R9は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R9は、H、ハロ、OH、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R9は、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R9は、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R9はハロである。他の実施形態において、R9はC1〜C6アルキルである。他の実施形態において、R9はC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R9は−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R9は−W−(CH2)n−Rwであり、ここでWは単結合であり、nは0であり、そしてRwは5員〜6員ヘテロアリールであり、ここでこの5員〜6員ヘテロアリールは、非置換であっても、ハロ、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択される1個〜3個の置換基で置換されていてもよい。他の実施形態において、R9は、H、F、Cl、OH、CH3、OCH3、または1−メチルピラゾール−5−イルである。他の実施形態において、R9はHである。他の実施形態において、R9は1Hである。他の実施形態において、R9はDである。他の実施形態において、R9はFである。他の実施形態において、R9はClである。他の実施形態において、R9はOHである。他の実施形態において、R9はCH3である。他の実施形態において、R9はOCH3である。他の実施形態において、R9はOC(1H)3である。他の実施形態において、R9はOCD3である。他の実施形態において、R9は1−メチルピラゾール−5−イルである。

0081

いくつかの実施形態において、本発明は、R10が、H、ハロ、OH、またはC1〜C6アルコキシである、式(I−A−1)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R10は、ハロ、OH、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R10は、H、OH、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R10は、H、ハロ、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R10は、H、ハロ、またはOHである。他の実施形態において、R10はハロである。他の実施形態において、R10はC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R10は、H、F、Cl、OH、またはOCH3である。他の実施形態において、R10はHである。他の実施形態において、R10は1Hである。他の実施形態において、R10はDである。他の実施形態において、R10はFである。他の実施形態において、R10はClである。他の実施形態において、R10はOHである。他の実施形態において、R10はOCH3である。

0082

いくつかの実施形態において、本発明は、R11が、H、ハロ、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシである、式(I−A−1)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R11は、ハロ、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシである。他の実施形態において、R11は、H、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシである。他の実施形態において、R11は、H、ハロ、またはC1〜C6ハロアルコキシである。他の実施形態において、R11は、H、ハロ、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R11はハロである。他の実施形態において、R11はC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R11はC1〜C6ハロアルコキシである。他の実施形態において、R11は、F、OCH3、またはOCF3である。他の実施形態において、R11はHである。他の実施形態において、R11は1Hである。他の実施形態において、R11はDである。他の実施形態において、R11はFである。他の実施形態において、R11はOCH3である。他の実施形態において、R11はOCF3である。

0083

いくつかの実施形態において、本発明は、R12がHである、式(I−A−1)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。

0084

いくつかの実施形態において、本発明は、R13がHである、式(I−A−1)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R13は1Hである。他の実施形態において、R13はDである。

0085

いくつかの実施形態において、本発明は、式(I−A−1)の化合物、すなわち、非塩形態の化合物に関する。

0086

別の局面において、本発明は、式(I−A−2)



の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関し、式(I−A−2)において:
Lは、O、C(R)2、または単結合であり;
各Rは独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり;
R2aは、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシであり;
R3aは、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシであり;
R4aは、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシであり;
R5およびR7は各々独立して、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルアミノ、または−W−(CH2)n−Rwであり;
R8は、Hまたは−O−(CH2)n−Rwであり;
R9、R10、およびR11は各々独立して、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwであり;
R12およびR13は各々独立して、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwであり;
各Wは独立して、Oまたは単結合であり;
各Rwは独立して、3員〜6員シクロアルキル、フェニル、または5員〜6員ヘテロアリールであり、ここでこの3員〜6員シクロアルキル、フェニル、または5員〜6員ヘテロアリールは、非置換であっても、ハロ、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択される1個〜3個の置換基で置換されていてもよく;そして
nは、0または1であり;
ここでR5、R7、およびR8のうちの少なくとも1つはHではなく;
R7がC1〜C6アルキルである場合、R2aはHではなく;
R4aがハロである場合、R2aはHではない。

0087

いくつかの実施形態において、本発明は、LがOまたは単結合である、式(I−A−2)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、LはOである。他の実施形態において、Lは単結合である。

0088

いくつかの実施形態において、本発明は、各Rが独立して、HまたはCH3である、式(I−A−2)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、各RはHである。他の実施形態において、各RはCH3である。

0089

いくつかの実施形態において、本発明は、R2aが、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシである、式(I−A−2)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R2aは、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R2aは、H、OH、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R2aは、H、ハロ、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R2aは、H、ハロ、OH、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R2aは、H、ハロ、OH、またはC1〜C6アルキルである。他の実施形態において、R2aはハロである。他の実施形態において、R2aはC1〜C6アルキルである。他の実施形態において、R2aはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R2aは、H、ハロ、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R2aは、H、F、CH3、またはOCH3である。他の実施形態において、R2aはHである。他の実施形態において、R2aはFである。他の実施形態において、R2aはCH3である。他の実施形態において、R2aはOCH3である。

0090

いくつかの実施形態において、本発明は、R3aがHまたはハロである、式(I−A−2)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R3aはハロである。他の実施形態において、R3aはHである。

0091

いくつかの実施形態において、本発明は、R4aがHまたはC1〜C6アルキルである、式(I−A−2)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R4aはC1〜C6アルキルである。他の実施形態において、R4aはHである。

0092

いくつかの実施形態において、本発明は、R5が、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはC1〜C6アルコキシである、式(I−A−2)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R5は、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R5は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R5は、H、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R5は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R5は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6ハロアルキルである。他の実施形態において、R5はハロである。他の実施形態において、R5はC1〜C6アルキルである。他の実施形態において、R5はC1〜C6ハロアルキルである。他の実施形態において、R5はC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R5はHである。

0093

いくつかの実施形態において、本発明は、R7が、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである、式(I−A−2)の化合またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R7は、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R7は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R7は、H、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R7は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R7は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R7は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R7はハロである。他の実施形態において、R7はC1〜C6アルキルである。他の実施形態において、R7はC1〜C6ハロアルキルである。他の実施形態において、R7はC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R7は−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R7は−W−(CH2)n−Rwであり、ここでWはOであり、nは1であり、そしてRwはフェニルであり、ここでこのフェニルは、非置換であっても、ハロ、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択される1個〜3個の置換基で置換されていてもよい。他の実施形態において、R7は−W−(CH2)n−Rwであり、ここでWは単結合であり、nは0であり、そしてRwは3員〜6員シクロアルキルであり、ここでこの3員〜6員シクロアルキルは、非置換であっても、ハロ、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択される1個〜3個の置換基で置換されていてもよい。他の実施形態において、R7は、CH(CH3)2、C(CH3)3、CF(CH3)2、CF3、シクロプロピル、1−メチルシクロプロピル、2−メチルシクロプロピル、または2,2−ジフルオロシクロプロピルである。他の実施形態において、R7はCH(CH3)2である。他の実施形態において、R7はC(CH3)3である。他の実施形態において、R7はCF(CH3)2である。他の実施形態において、R7はCF3である。他の実施形態において、R7はシクロプロピルである。他の実施形態において、R7は1−メチルシクロプロピルである。他の実施形態において、R7は2−メチルシクロプロピルである。他の実施形態において、R7は2,2−ジフルオロシクロプロピルである。

0094

いくつかの実施形態において、本発明は、R8が−O−(CH2)n−Rwである、式(I−A−2)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R8は−O−(CH2)n−Rwであり、ここでnは1であり、そしてRwはフェニルであり、ここでこのフェニルは、非置換であっても、ハロ、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択される1個〜3個の置換基で置換されていてもよい。他の実施形態において、R8はHである。

0095

いくつかの実施形態において、本発明は、R9が、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである、式(I−A−2)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R9は、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R9は、H、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R9は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R9は、H、ハロ、OH、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R9は、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R9は、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R9はハロである。他の実施形態において、R9はC1〜C6アルキルである。他の実施形態において、R9はC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R9は−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R9は−W−(CH2)n−Rwであり、ここでWは単結合であり、nは0であり、そしてRwは5員〜6員ヘテロアリールであり、ここでこの5員〜6員ヘテロアリールは、非置換であっても、ハロ、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択される1個〜3個の置換基で置換されていてもよい。他の実施形態において、R9は、HまたはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R9は、HまたはOCH3である。他の実施形態において、R9はHである。他の実施形態において、R9は1Hである。他の実施形態において、R9はDである。他の実施形態において、R9はOCH3である。他の実施形態において、R9はOC(1H)3である。他の実施形態において、R9はOCD3である。

0096

いくつかの実施形態において、本発明は、R10が、H、ハロ、OH、またはC1〜C6アルコキシである、式(I−A−2)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R10は、ハロ、OH、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R10は、H、OH、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R10は、H、ハロ、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R10は、H、ハロ、またはOHである。他の実施形態において、R10はハロである。他の実施形態において、R10はC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R10は、Hまたはハロである。他の実施形態において、R10は、H、FまたはClである。他の実施形態において、R10はHである。他の実施形態において、R10は1Hである。他の実施形態において、R10はDである。他の実施形態において、R10はFである。他の実施形態において、R10はClである。

0097

いくつかの実施形態において、本発明は、R11が、H、ハロ、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシである、式(I−A−2)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R11は、ハロ、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシである。他の実施形態において、R11は、H、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシである。他の実施形態において、R11は、H、ハロ、またはC1〜C6ハロアルコキシである。他の実施形態において、R11は、H、ハロ、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R11はハロである。他の実施形態において、R11はC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R11はC1〜C6ハロアルコキシである。他の実施形態において、R11は、ハロまたはC1〜C6ハロアルコキシである。他の実施形態において、R11は、FまたはOCF3である。他の実施形態において、R11はHである。他の実施形態において、R11は1Hである。他の実施形態において、R11はDである。他の実施形態において、R11はFである。他の実施形態において、R11はOCF3である。

0098

いくつかの実施形態において、本発明は、R12がHである、式(I−A−2)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。

0099

いくつかの実施形態において、本発明は、R13がHである、式(I−A−2)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。

0100

いくつかの実施形態において、本発明は、式(I−A−2)の化合物、すなわち、非塩形態の化合物に関する。

0101

別の局面において、本発明は、式(I−A−3)



の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関し、式(I−A−3)において:
Lは、O、C(R)2、または単結合であり;
各Rは独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり;
R2aは、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシであり;
R3aは、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシであり;
R4aは、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシであり;
R6およびR7は各々独立して、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwであり;
R8は、Hまたは−O−(CH2)n−Rwであり;
R9、R10、およびR11は各々独立して、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwであり;
R12およびR13は各々独立して、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwであり;
各Wは独立して、Oまたは単結合であり;
各Rwは独立して、3員〜6員シクロアルキル、フェニル、または5員〜6員ヘテロアリールであり、ここでこの3員〜6員シクロアルキル、フェニル、または5員〜6員ヘテロアリールは、非置換であっても、ハロ、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択される1個〜3個の置換基で置換されていてもよく;そして
nは、0または1であり;
ここでR6、R7、およびR8のうちの少なくとも1つはHではなく;
R7がC1〜C6アルキルである場合、R2aはHではなく;
R4aがハロである場合、R2aはHではない。

0102

いくつかの実施形態において、本発明は、LがOである、式(I−A−3)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。

0103

いくつかの実施形態において、本発明は、各Rが独立して、HまたはCH3である、式(I−A−3)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、各RはHである。他の実施形態において、各RはCH3である。

0104

いくつかの実施形態において、本発明は、R2aが、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシである、式(I−A−3)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R2aは、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R2aは、H、OH、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R2aは、H、ハロ、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R2aは、H、ハロ、OH、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R2aは、H、ハロ、OH、またはC1〜C6アルキルである。他の実施形態において、R2aはハロである。他の実施形態において、R2aはC1〜C6アルキルである。他の実施形態において、R2aはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R2aは、Hまたはハロである。他の実施形態において、R2aは、HまたはFである。他の実施形態において、R2aはHである。他の実施形態において、R2aはFである。

0105

いくつかの実施形態において、本発明は、R3aがHまたはハロである、式(I−A−3)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R3aはハロである。他の実施形態において、R3aはHである。

0106

いくつかの実施形態において、本発明は、R4aがHまたはC1〜C6アルキルである、式(I−A−3)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R4aはC1〜C6アルキルである。他の実施形態において、R4aはHである。

0107

いくつかの実施形態において、本発明は、R6が、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである、式(I−A−3)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R6は、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R6は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R6は、H、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R6は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R6は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R6は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R6は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシである。他の実施形態において、R6はハロである。他の実施形態において、R6はC1〜C6アルキルである。他の実施形態において、R6はC1〜C6ハロアルキルである。他の実施形態において、R6はC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R6はC1〜C6ハロアルコキシである。他の実施形態において、R6は−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R6は−W−(CH2)n−Rwであり、ここでWは単結合であり、nは0であり、そしてRwは非置換の3員〜6員シクロアルキルである。他の実施形態において、R6はHである。

0108

いくつかの実施形態において、本発明は、R7が、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである、式(I−A−3)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R7は、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R7は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R7は、H、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R7は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R7は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R7は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R7はハロである。他の実施形態において、R7はC1〜C6アルキルである。他の実施形態において、R7はC1〜C6ハロアルキルである。他の実施形態において、R7はC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R7は−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R7は−W−(CH2)n−Rwであり、ここでWはOであり、nは1であり、そしてRwはフェニルであり、ここでこのフェニルは、非置換であっても、ハロ、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択される1個〜3個の置換基で置換されていてもよい。他の実施形態において、R7は−W−(CH2)n−Rwであり、ここでWは単結合であり、nは0であり、そしてRwは3員〜6員シクロアルキルであり、ここでこの3員〜6員シクロアルキルは、非置換であっても、ハロ、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択される1個〜3個の置換基で置換されていてもよい。他の実施形態において、R7はCF3である。

0109

いくつかの実施形態において、本発明は、R8が−O−(CH2)n−Rwである、式(I−A−3)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R8は−O−(CH2)n−Rwであり、ここでnは1であり、そしてRwはフェニルであり、ここでこのフェニルは、非置換であっても、ハロ、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択される1個〜3個の置換基で置換されていてもよい。他の実施形態において、R8はHである。

0110

いくつかの実施形態において、本発明は、R9が、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである、式(I−A−3)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R9は、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R9は、H、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R9は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R9は、H、ハロ、OH、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R9は、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R9は、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R9はハロである。他の実施形態において、R9はC1〜C6アルキルである。他の実施形態において、R9はC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R9は−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R9は−W−(CH2)n−Rwであり、ここでWは単結合であり、nは0であり、そしてRwは5員〜6員ヘテロアリールであり、ここでこの5員〜6員ヘテロアリールは、非置換であっても、ハロ、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択される1個〜3個の置換基で置換されていてもよい。他の実施形態において、R9はHである。他の実施形態において、R9は1Hである。他の実施形態において、R9はDである。他の実施形態において、R9はOCH3である。

0111

いくつかの実施形態において、本発明は、R10が、H、ハロ、OH、またはC1〜C6アルコキシである、式(I−A−3)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R10は、ハロ、OH、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R10は、H、OH、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R10は、H、ハロ、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R10は、H、ハロ、またはOHである。他の実施形態において、R10はハロである。他の実施形態において、R10はC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R10はHである。他の実施形態において、R10は1Hである。他の実施形態において、R10はDである。

0112

いくつかの実施形態において、本発明は、R11が、H、ハロ、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシである、式(I−A−3)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R11は、ハロ、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシである。他の実施形態において、R11は、H、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシである。他の実施形態において、R11は、H、ハロ、またはC1〜C6ハロアルコキシである。他の実施形態において、R11は、H、ハロ、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R11はハロである。他の実施形態において、R11はC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R11はC1〜C6ハロアルコキシである。他の実施形態において、R11はHである。他の実施形態において、R10は1Hである。他の実施形態において、R11はDである。他の実施形態において、R11はOCF3である。

0113

いくつかの実施形態において、本発明は、R12がHである、式(I−A−3)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。

0114

いくつかの実施形態において、本発明は、R13がHである、式(I−A−3)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。

0115

いくつかの実施形態において、本発明は、式(I−A−3)の化合物、すなわち、非塩形態の化合物に関する。

0116

別の局面において、本発明は、式(I−A−4)



の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関し、式(I−A−4)において:
Lは、O、C(R)2、または単結合であり;
各Rは独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり;
R2aは、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシであり;
R3aは、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシであり;
R4aは、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシであり;
R5およびR6は各々独立して、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルアミノ、または−W−(CH2)n−Rwであり;
R8は、Hまたは−O−(CH2)n−Rwであり;
R9、R10、およびR11は各々独立して、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwであり;
R12およびR13は各々独立して、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwであり;
各Wは独立して、Oまたは単結合であり;
各Rwは独立して、3員〜6員シクロアルキル、フェニル、または5員〜6員ヘテロアリールであり、ここでこの3員〜6員シクロアルキル、フェニル、または5員〜6員ヘテロアリールは、非置換であっても、ハロ、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択される1個〜3個の置換基で置換されていてもよく;そして
nは、0または1であり;
ここでR5、R6、およびR8のうちの少なくとも1つはHではなく;
R4aがハロである場合、R2aはHではない。

0117

いくつかの実施形態において、本発明は、LがOまたは単結合である、式(I−A−4)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、LはOである。他の実施形態において、Lは単結合である。

0118

いくつかの実施形態において、本発明は、各Rが独立して、HまたはCH3である、式(I−A−4)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、各RはHである。他の実施形態において、各RはCH3である。

0119

いくつかの実施形態において、本発明は、R2aが、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシである、式(I−A−4)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R2aは、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R2aは、H、OH、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R2aは、H、ハロ、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R2aは、H、ハロ、OH、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R2aは、H、ハロ、OH、またはC1〜C6アルキルである。他の実施形態において、R2aはハロである。他の実施形態において、R2aはC1〜C6アルキルである。他の実施形態において、R2aはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R2aはFである。

0120

いくつかの実施形態において、本発明は、R3aがHまたはハロである、式(I−A−4)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R3aはハロである。他の実施形態において、R3aはHである。

0121

いくつかの実施形態において、本発明は、R4aがHまたはC1〜C6アルキルである、式(I−A−4)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R4aはC1〜C6アルキルである。他の実施形態において、R4aはHである。

0122

いくつかの実施形態において、本発明は、R5が、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはC1〜C6アルコキシである、式(I−A−4)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R5は、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R5は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R5は、H、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R5は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R5は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6ハロアルキルである。他の実施形態において、R5はハロである。他の実施形態において、R5はC1〜C6アルキルである。他の実施形態において、R5はC1〜C6ハロアルキルである。他の実施形態において、R5はC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R5は、H、ハロ、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R5は、H、F、またはOCH3である。他の実施形態において、R5はHである。他の実施形態において、R5はFである。他の実施形態において、R5はOCH3である。

0123

いくつかの実施形態において、本発明は、R6が、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである、式(I−A−4)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R6は、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R6は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R6は、H、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R6は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R6は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R6は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R6は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシである。他の実施形態において、R6はハロである。他の実施形態において、R6はC1〜C6アルキルである。他の実施形態において、R6はC1〜C6ハロアルキルである。他の実施形態において、R6はC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R6はC1〜C6ハロアルコキシである。他の実施形態において、R6は−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R6は−W−(CH2)n−Rwであり、ここでWは単結合であり、nは0であり、そしてRwは非置換の3員〜6員シクロアルキルである。他の実施形態において、R6は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R6は、H、CF3、またはシクロプロピルである。他の実施形態において、R6はHである。他の実施形態において、R6はCF3である。他の実施形態において、R6はシクロプロピルである。

0124

いくつかの実施形態において、本発明は、R8が−O−(CH2)n−Rwである、式(I−A−4)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R8は−O−(CH2)n−Rwであり、ここでnは1であり、そしてRwはフェニルであり、ここでこのフェニルは、非置換であっても、ハロ、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択される1個〜3個の置換基で置換されていてもよい。他の実施形態において、R8はHである。

0125

いくつかの実施形態において、本発明は、R9が、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである、式(I−A−4)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R9は、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R9は、H、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R9は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R9は、H、ハロ、OH、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R9は、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R9は、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R9はハロである。他の実施形態において、R9はC1〜C6アルキルである。他の実施形態において、R9はC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R9は−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R9は−W−(CH2)n−Rwであり、ここでWは単結合であり、nは0であり、そしてRwは5員〜6員ヘテロアリールであり、ここでこの5員〜6員ヘテロアリールは、非置換であっても、ハロ、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択される1個〜3個の置換基で置換されていてもよい。他の実施形態において、R9は、HまたはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R9は、HまたはOCH3である。他の実施形態において、R9はHである。他の実施形態において、R9は1Hである。他の実施形態において、R9はDである。他の実施形態において、R9はOCH3である。

0126

いくつかの実施形態において、本発明は、R10が、H、ハロ、OH、またはC1〜C6アルコキシである、式(I−A−4)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R10は、ハロ、OH、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R10は、H、OH、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R10は、H、ハロ、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R10は、H、ハロ、またはOHである。他の実施形態において、R10はハロである。他の実施形態において、R10はC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R10はHである。他の実施形態において、R10は1Hである。他の実施形態において、R10はDである。

0127

いくつかの実施形態において、本発明は、R11が、H、ハロ、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシである、式(I−A−4)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R11は、ハロ、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシである。他の実施形態において、R11は、H、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシである。他の実施形態において、R11は、H、ハロ、またはC1〜C6ハロアルコキシである。他の実施形態において、R11は、H、ハロ、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R11はハロである。他の実施形態において、R11はC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R11はC1〜C6ハロアルコキシである。他の実施形態において、R11は、ハロまたはC1〜C6ハロアルコキシである。他の実施形態において、R11は、FまたはOCF3である。他の実施形態において、R11はHである。他の実施形態において、R11は1Hである。他の実施形態において、R11はDである。他の実施形態において、R11はFである。他の実施形態において、R11はOCF3である。

0128

いくつかの実施形態において、本発明は、R12がHである、式(I−A−4)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。

0129

いくつかの実施形態において、本発明は、R13がHである、式(I−A−4)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。

0130

いくつかの実施形態において、本発明は、式(I−A−4)の化合物、すなわち、非塩形態の化合物に関する。

0131

別の局面において、本発明は、式(I−A−5)



の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関し、式(I−A−5)において:
Lは、O、C(R)2、または単結合であり;
各Rは独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり;
R2aは、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシであり;
R3aは、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシであり;
R4aは、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシであり;
R5、R6、およびR7は各々独立して、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルアミノ、または−W−(CH2)n−Rwであり;
R8は、Hまたは−O−(CH2)n−Rwであり;
R9およびR11は各々独立して、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwであり;
R12およびR13は各々独立して、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwであり;
各Wは独立して、Oまたは単結合であり;
各Rwは独立して、3員〜6員シクロアルキル、フェニル、または5員〜6員ヘテロアリールであり、ここでこの3員〜6員シクロアルキル、フェニル、または5員〜6員ヘテロアリールは、非置換であっても、ハロ、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択される1個〜3個の置換基で置換されていてもよく;そして
nは、0または1であり;
ここでR5、R6、R7、およびR8のうちの少なくとも1つはHではなく;
R7がC1〜C6アルキルである場合、R2aはHではなく;
R4aがハロである場合、R2aはHではない。

0132

いくつかの実施形態において、本発明は、LがOである、式(I−A−5)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。

0133

いくつかの実施形態において、本発明は、各Rが独立して、HまたはCH3である、式(I−A−5)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、各RはHである。他の実施形態において、各RはCH3である。

0134

いくつかの実施形態において、本発明は、R2aが、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシである、式(I−A−5)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R2aは、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R2aは、H、OH、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R2aは、H、ハロ、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R2aは、H、ハロ、OH、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R2aは、H、ハロ、OH、またはC1〜C6アルキルである。他の実施形態において、R2aはハロである。他の実施形態において、R2aはC1〜C6アルキルである。他の実施形態において、R2aはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R2aはFである。

0135

いくつかの実施形態において、本発明は、R3aがHまたはハロである、式(I−A−5)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R3aはハロである。他の実施形態において、R3aはHである。

0136

いくつかの実施形態において、本発明は、R4aがHまたはC1〜C6アルキルである、式(I−A−5)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R4aはC1〜C6アルキルである。他の実施形態において、R4aはHである。

0137

いくつかの実施形態において、本発明は、R5が、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはC1〜C6アルコキシである、式(I−A−5)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R5は、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R5は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R5は、H、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R5は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R5は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6ハロアルキルである。他の実施形態において、R5はハロである。他の実施形態において、R5はC1〜C6アルキルである。他の実施形態において、R5はC1〜C6ハロアルキルである。他の実施形態において、R5はC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R5は、Hまたはハロである。他の実施形態において、R5は、HまたはFである。他の実施形態において、R5はHである。他の実施形態において、R5はFである。

0138

いくつかの実施形態において、本発明は、R6が、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである、式(I−A−5)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R6は、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R6は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R6は、H、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R6は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R6は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R6は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R6は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシである。他の実施形態において、R6はハロである。他の実施形態において、R6はC1〜C6アルキルである。他の実施形態において、R6はC1〜C6ハロアルキルである。他の実施形態において、R6はC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R6はC1〜C6ハロアルコキシである。他の実施形態において、R6は−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R6は−W−(CH2)n−Rwであり、ここでWは単結合であり、nは0であり、そしてRwは非置換の3員〜6員シクロアルキルである。他の実施形態において、R6は、ハロ、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6ハロアルキルである。他の実施形態において、R6は、ClまたはCF3である。他の実施形態において、R6はClである。他の実施形態において、R6はCF3である。

0139

いくつかの実施形態において、本発明は、R7が、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである、式(I−A−5)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R7は、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R7は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R7は、H、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R7は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R7は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R7は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R7はハロである。他の実施形態において、R7はC1〜C6アルキルである。他の実施形態において、R7はC1〜C6ハロアルキルである。他の実施形態において、R7はC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R7は−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R7は−W−(CH2)n−Rwであり、ここでWはOであり、nは1であり、そしてRwはフェニルであり、ここでこのフェニルは、非置換であっても、ハロ、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択される1個〜3個の置換基で置換されていてもよい。他の実施形態において、R7は−W−(CH2)n−Rwであり、ここでWは単結合であり、nは0であり、そしてRwは3員〜6員シクロアルキルであり、ここでこの3員〜6員シクロアルキルは、非置換であっても、ハロ、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択される1個〜3個の置換基で置換されていてもよい。他の実施形態において、R7は、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R7は、Hまたはハロである。他の実施形態において、R7は、HまたはClである。他の実施形態において、R7はHである。他の実施形態において、R7はClである。

0140

いくつかの実施形態において、本発明は、R8が−O−(CH2)n−Rwである、式(I−A−5)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R8は−O−(CH2)n−Rwであり、ここでnは1であり、そしてRwはフェニルであり、ここでこのフェニルは、非置換であっても、ハロ、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択される1個〜3個の置換基で置換されていてもよい。他の実施形態において、R8はHである。

0141

いくつかの実施形態において、本発明は、R9が、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである、式(I−A−5)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R9は、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R9は、H、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R9は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R9は、H、ハロ、OH、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R9は、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R9は、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R9はハロである。他の実施形態において、R9はC1〜C6アルキルである。他の実施形態において、R9はC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R9は−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R9は−W−(CH2)n−Rwであり、ここでWは単結合であり、nは0であり、そしてRwは5員〜6員ヘテロアリールであり、ここでこの5員〜6員ヘテロアリールは、非置換であっても、ハロ、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択される1個〜3個の置換基で置換されていてもよい。他の実施形態において、R9は、HまたはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R9は、HまたはOCH3である。他の実施形態において、R9はHである。他の実施形態において、R9は1Hである。他の実施形態において、R9はDである。他の実施形態において、R9はOCH3である。

0142

いくつかの実施形態において、本発明は、R11が、H、ハロ、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシである、式(I−A−5)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R11は、ハロ、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシである。他の実施形態において、R11は、H、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシである。他の実施形態において、R11は、H、ハロ、またはC1〜C6ハロアルコキシである。他の実施形態において、R11は、H、ハロ、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R11はハロである。他の実施形態において、R11はC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R11はC1〜C6ハロアルコキシである。他の実施形態において、R11は、H、Cl、OCH3、またはOCF3である。他の実施形態において、R11はHである。他の実施形態において、R11は1Hである。他の実施形態において、R11はDである。他の実施形態において、R11はClである。他の実施形態において、R11はOCH3である。他の実施形態において、R11はOCF3である。

0143

いくつかの実施形態において、本発明は、R12がHである、式(I−A−5)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。

0144

いくつかの実施形態において、本発明は、R13がHである、式(I−A−5)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。

0145

いくつかの実施形態において、本発明は、式(I−A−5)の化合物、すなわち、非塩形態の化合物に関する。

0146

別の局面において、本発明は、式(I−A−6)



の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関し、式(I−A−6)において:
Lは、O、C(R)2、または単結合であり;
各Rは独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり;
R2aは、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシであり;
R3aは、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシであり;
R4aは、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシであり;
R5、R6、およびR7は各々独立して、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルアミノ、または−W−(CH2)n−Rwであり;
R8は、Hまたは−O−(CH2)n−Rwであり;
R9、R10、およびR11は各々独立して、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwであり;
各R14は独立して、H、ハロ、C1〜C4アルキル、またはC1〜C4ハロアルキルであり;
各Wは独立して、Oまたは単結合であり;
各Rwは独立して、3員〜6員シクロアルキル、フェニル、または5員〜6員ヘテロアリールであり、ここでこの3員〜6員シクロアルキル、フェニル、または5員〜6員ヘテロアリールは、非置換であっても、ハロ、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択される1個〜3個の置換基で置換されていてもよく;そして
nは、0または1であり;
ここでR5、R6、R7、およびR8のうちの少なくとも1つはHではなく;
R7がC1〜C6アルキルである場合、R2aはHではなく;
R4aがハロである場合、R2aはHではない。

0147

いくつかの実施形態において、本発明は、LがOである、式(I−A−6)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。

0148

いくつかの実施形態において、本発明は、各Rが独立して、HまたはCH3である、式(I−A−6)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、各RはHである。他の実施形態において、各RはCH3である。

0149

いくつかの実施形態において、本発明は、R2aが、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシである、式(I−A−6)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R2aは、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R2aは、H、OH、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R2aは、H、ハロ、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R2aは、H、ハロ、OH、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R2aは、H、ハロ、OH、またはC1〜C6アルキルである。他の実施形態において、R2aはハロである。他の実施形態において、R2aはC1〜C6アルキルである。他の実施形態において、R2aはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R2aはFである。

0150

いくつかの実施形態において、本発明は、R3aがHまたはハロである、式(I−A−6)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R3aはハロである。他の実施形態において、R3aはHである。

0151

いくつかの実施形態において、本発明は、R4aがHまたはC1〜C6アルキルである、式(I−A−6)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R4aはC1〜C6アルキルである。他の実施形態において、R4aはHである。

0152

いくつかの実施形態において、本発明は、R5が、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはC1〜C6アルコキシである、式(I−A−6)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R5は、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R5は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R5は、H、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R5は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R5は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6ハロアルキルである。他の実施形態において、R5はハロである。他の実施形態において、R5はC1〜C6アルキルである。他の実施形態において、R5はC1〜C6ハロアルキルである。他の実施形態において、R5はC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R5はFである。

0153

いくつかの実施形態において、本発明は、R6が、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである、式(I−A−6)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R6は、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R6は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R6は、H、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R6は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R6は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R6は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R6は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシである。他の実施形態において、R6はハロである。他の実施形態において、R6はC1〜C6アルキルである。他の実施形態において、R6はC1〜C6ハロアルキルである。他の実施形態において、R6はC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R6はC1〜C6ハロアルコキシである。他の実施形態において、R6は−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R6は−W−(CH2)n−Rwであり、ここでWは単結合であり、nは0であり、そしてRwは非置換の3員〜6員シクロアルキルである。他の実施形態において、R6はCF3である。

0154

いくつかの実施形態において、本発明は、R7が、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである、式(I−A−6)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R7は、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R7は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R7は、H、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R7は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R7は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R7は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R7はハロである。他の実施形態において、R7はC1〜C6アルキルである。他の実施形態において、R7はC1〜C6ハロアルキルである。他の実施形態において、R7はC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R7は−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R7は−W−(CH2)n−Rwであり、ここでWはOであり、nは1であり、そしてRwはフェニルであり、ここでこのフェニルは、非置換であっても、ハロ、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択される1個〜3個の置換基で置換されていてもよい。他の実施形態において、R7は−W−(CH2)n−Rwであり、ここでWは単結合であり、nは0であり、そしてRwは3員〜6員シクロアルキルであり、ここでこの3員〜6員シクロアルキルは、非置換であっても、ハロ、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択される1個〜3個の置換基で置換されていてもよい。他の実施形態において、R7はHである。

0155

いくつかの実施形態において、本発明は、R8が−O−(CH2)n−Rwである、式(I−A−6)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R8は−O−(CH2)n−Rwであり、ここでnは1であり、そしてRwはフェニルであり、ここでこのフェニルは、非置換であっても、ハロ、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択される1個〜3個の置換基で置換されていてもよい。他の実施形態において、R8はHである。

0156

いくつかの実施形態において、本発明は、R9が、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである、式(I−A−6)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R9は、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R9は、H、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R9は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R9は、H、ハロ、OH、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R9は、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R9は、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R9はハロである。他の実施形態において、R9はC1〜C6アルキルである。他の実施形態において、R9はC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R9は−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R9は−W−(CH2)n−Rwであり、ここでWは単結合であり、nは0であり、そしてRwは5員〜6員ヘテロアリールであり、ここでこの5員〜6員ヘテロアリールは、非置換であっても、ハロ、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択される1個〜3個の置換基で置換されていてもよい。他の実施形態において、R9はHである。他の実施形態において、R9は1Hである。他の実施形態において、R9はDである。

0157

いくつかの実施形態において、本発明は、R10が、H、ハロ、OH、またはC1〜C6アルコキシである、式(I−A−6)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R10は、ハロ、OH、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R10は、H、OH、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R10は、H、ハロ、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R10は、H、ハロ、またはOHである。他の実施形態において、R10はハロである。他の実施形態において、R10はC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R10はHである。他の実施形態において、R10は1Hである。他の実施形態において、R10はDである。

0158

いくつかの実施形態において、本発明は、R11が、H、ハロ、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシである、式(I−A−6)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R11は、ハロ、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシである。他の実施形態において、R11は、H、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシである。他の実施形態において、R11は、H、ハロ、またはC1〜C6ハロアルコキシである。他の実施形態において、R11は、H、ハロ、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R11はハロである。他の実施形態において、R11はC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R11はC1〜C6ハロアルコキシである。他の実施形態において、R11はHである。他の実施形態において、R11は1Hである。他の実施形態において、R11はDである。

0159

いくつかの実施形態において、本発明は、各R14がHである、式(I−A−6)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。

0160

いくつかの実施形態において、本発明は、式(I−A−6)の化合物、すなわち、非塩形態の化合物に関する。

0161

別の局面において、本発明は、式(I−A−7)



の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関し、式(I−A−7)において:
Lは、O、C(R)2、または単結合であり;
各Rは独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり;
R2aは、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシであり;
R3aは、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシであり;
R4aは、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシであり;
R5は、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルアミノ、または−W−(CH2)n−Rwであり;
R8は、Hまたは−O−(CH2)n−Rwであり;
R9、R10、およびR11は各々独立して、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwであり;
R12およびR13は各々独立して、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwであり;
各R14は独立して、H、ハロ、C1〜C4アルキル、またはC1〜C4ハロアルキルであり;
各Wは独立して、Oまたは単結合であり;
各Rwは独立して、3員〜6員シクロアルキル、フェニル、または5員〜6員ヘテロアリールであり、ここでこの3員〜6員シクロアルキル、フェニル、または5員〜6員ヘテロアリールは、非置換であっても、ハロ、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択される1個〜3個の置換基で置換されていてもよく;そして
nは、0または1であり;
ここでR4aがハロである場合、R2aはHではない。

0162

いくつかの実施形態において、本発明は、LがOである、式(I−A−7)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。

0163

いくつかの実施形態において、本発明は、各Rが独立して、HまたはCH3である、式(I−A−7)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、各RはHである。他の実施形態において、各RはCH3である。

0164

いくつかの実施形態において、本発明は、R2aが、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシである、式(I−A−7)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R2aは、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R2aは、H、OH、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R2aは、H、ハロ、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R2aは、H、ハロ、OH、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R2aは、H、ハロ、OH、またはC1〜C6アルキルである。他の実施形態において、R2aはハロである。他の実施形態において、R2aはC1〜C6アルキルである。他の実施形態において、R2aはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R2aはFである。

0165

いくつかの実施形態において、本発明は、R3aがHまたはハロである、式(I−A−7)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R3aはハロである。他の実施形態において、R3aはHである。

0166

いくつかの実施形態において、本発明は、R4aがHまたはC1〜C6アルキルである、式(I−A−7)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R4aはC1〜C6アルキルである。他の実施形態において、R4aはHである。

0167

いくつかの実施形態において、本発明は、R5が、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはC1〜C6アルコキシである、式(I−A−7)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R5は、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R5は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R5は、H、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R5は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R5は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6ハロアルキルである。他の実施形態において、R5はハロである。他の実施形態において、R5はC1〜C6アルキルである。他の実施形態において、R5はC1〜C6ハロアルキルである。他の実施形態において、R5はC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R5はHである。

0168

いくつかの実施形態において、本発明は、R8が−O−(CH2)n−Rwである、式(I−A−7)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R8は−O−(CH2)n−Rwであり、ここでnは1であり、そしてRwはフェニルであり、ここでこのフェニルは、非置換であっても、ハロ、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択される1個〜3個の置換基で置換されていてもよい。他の実施形態において、R8はHである。

0169

いくつかの実施形態において、本発明は、R9が、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである、式(I−A−7)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R9は、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R9は、H、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R9は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R9は、H、ハロ、OH、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R9は、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R9は、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R9はハロである。他の実施形態において、R9はC1〜C6アルキルである。他の実施形態において、R9はC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R9は−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R9は−W−(CH2)n−Rwであり、ここでWは単結合であり、nは0であり、そしてRwは5員〜6員ヘテロアリールであり、ここでこの5員〜6員ヘテロアリールは、非置換であっても、ハロ、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択される1個〜3個の置換基で置換されていてもよい。他の実施形態において、R9はHである。他の実施形態において、R9は1Hである。他の実施形態において、R9はDである。他の実施形態において、R9はOCH3である。

0170

いくつかの実施形態において、本発明は、R10が、H、ハロ、OH、またはC1〜C6アルコキシである、式(I−A−7)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R10は、ハロ、OH、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R10は、H、OH、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R10は、H、ハロ、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R10は、H、ハロ、またはOHである。他の実施形態において、R10はハロである。他の実施形態において、R10はC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R10はHである。他の実施形態において、R10は1Hである。他の実施形態において、R10はDである。

0171

いくつかの実施形態において、本発明は、R11が、H、ハロ、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシである、式(I−A−7)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R11は、ハロ、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシである。他の実施形態において、R11は、H、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシである。他の実施形態において、R11は、H、ハロ、またはC1〜C6ハロアルコキシである。他の実施形態において、R11は、H、ハロ、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R11はハロである。他の実施形態において、R11はC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R11はC1〜C6ハロアルコキシである。他の実施形態において、R11はHである。他の実施形態において、R10は1Hである。他の実施形態において、R11はDである。他の実施形態において、R11はOCF3である。

0172

いくつかの実施形態において、本発明は、R12がHである、式(I−A−7)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。

0173

いくつかの実施形態において、本発明は、R13がHである、式(I−A−7)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。

0174

いくつかの実施形態において、本発明は、各R14がFである、式(I−A−7)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。

0175

いくつかの実施形態において、本発明は、式(I−A−7)の化合物、すなわち、非塩形態の化合物に関する。

0176

別の局面において、本発明は、式(I−A−8)



の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関し、式(I−A−8)において:
Lは、O、C(R)2、または単結合であり;
各Rは独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり;
R2aは、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシであり;
R3aは、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシであり;
R4aは、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシであり;
R7は、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwであり;
R8は、Hまたは−O−(CH2)n−Rwであり;
R9、R10、およびR11は各々独立して、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwであり;
R12およびR13は各々独立して、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwであり;
各R14は独立して、H、ハロ、C1〜C4アルキル、またはC1〜C4ハロアルキルであり;
各Wは独立して、Oまたは単結合であり;
各Rwは独立して、3員〜6員シクロアルキル、フェニル、または5員〜6員ヘテロアリールであり、ここでこの3員〜6員シクロアルキル、フェニル、または5員〜6員ヘテロアリールは、非置換であっても、ハロ、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択される1個〜3個の置換基で置換されていてもよく;そして
nは、0または1であり;
ここでR7がC1〜C6アルキルである場合、R2aはHではなく;
R4aがハロである場合、R2aはHではない。

0177

いくつかの実施形態において、本発明は、LがOである、式(I−A−8)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。

0178

いくつかの実施形態において、本発明は、各Rが独立して、HまたはCH3である、式(I−A−8)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、各RはHである。他の実施形態において、各RはCH3である。

0179

いくつかの実施形態において、本発明は、R2aが、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシである、式(I−A−8)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R2aは、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R2aは、H、OH、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R2aは、H、ハロ、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R2aは、H、ハロ、OH、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R2aは、H、ハロ、OH、またはC1〜C6アルキルである。他の実施形態において、R2aはハロである。他の実施形態において、R2aはC1〜C6アルキルである。他の実施形態において、R2aはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R2aはFである。

0180

いくつかの実施形態において、本発明は、R3aがHまたはハロである、式(I−A−8)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R3aはハロである。他の実施形態において、R3aはHである。

0181

いくつかの実施形態において、本発明は、R4aがHまたはC1〜C6アルキルである、式(I−A−8)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R4aはC1〜C6アルキルである。他の実施形態において、R4aはHである。

0182

いくつかの実施形態において、本発明は、R7が、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである、式(I−A−8)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R7は、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R7は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R7は、H、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R7は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R7は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R7は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R7はハロである。他の実施形態において、R7はC1〜C6アルキルである。他の実施形態において、R7はC1〜C6ハロアルキルである。他の実施形態において、R7はC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R7は−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R7は−W−(CH2)n−Rwであり、ここでWはOであり、nは1であり、そしてRwはフェニルであり、ここでこのフェニルは、非置換であっても、ハロ、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択される1個〜3個の置換基で置換されていてもよい。他の実施形態において、R7は−W−(CH2)n−Rwであり、ここでWは単結合であり、nは0であり、そしてRwは3員〜6員シクロアルキルであり、ここでこの3員〜6員シクロアルキルは、非置換であっても、ハロ、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択される1個〜3個の置換基で置換されていてもよい。他の実施形態において、R7はHである。

0183

いくつかの実施形態において、本発明は、R8が−O−(CH2)n−Rwである、式(I−A−8)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R8は−O−(CH2)n−Rwであり、ここでnは1であり、そしてRwはフェニルであり、ここでこのフェニルは、非置換であっても、ハロ、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択される1個〜3個の置換基で置換されていてもよい。他の実施形態において、R8はHである。

0184

いくつかの実施形態において、本発明は、R9が、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである、式(I−A−8)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R9は、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R9は、H、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R9は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R9は、H、ハロ、OH、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R9は、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R9は、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R9はハロである。他の実施形態において、R9はC1〜C6アルキルである。他の実施形態において、R9はC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R9は−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R9は−W−(CH2)n−Rwであり、ここでWは単結合であり、nは0であり、そしてRwは5員〜6員ヘテロアリールであり、ここでこの5員〜6員ヘテロアリールは、非置換であっても、ハロ、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択される1個〜3個の置換基で置換されていてもよい。他の実施形態において、R9はHである。他の実施形態において、R9は1Hである。他の実施形態において、R9はDである。

0185

いくつかの実施形態において、本発明は、R10が、H、ハロ、OH、またはC1〜C6アルコキシである、式(I−A−8)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R10は、ハロ、OH、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R10は、H、OH、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R10は、H、ハロ、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R10は、H、ハロ、またはOHである。他の実施形態において、R10はハロである。他の実施形態において、R10はC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R10はHである。他の実施形態において、R10は1Hである。他の実施形態において、R10はDである。

0186

いくつかの実施形態において、本発明は、R11が、H、ハロ、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシである、式(I−A−8)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R11は、ハロ、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシである。他の実施形態において、R11は、H、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシである。他の実施形態において、R11は、H、ハロ、またはC1〜C6ハロアルコキシである。他の実施形態において、R11は、H、ハロ、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R11はハロである。他の実施形態において、R11はC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R11はC1〜C6ハロアルコキシである。他の実施形態において、R11はHである。他の実施形態において、R11は1Hである。他の実施形態において、R11はDである。他の実施形態において、R11はOCF3である。

0187

いくつかの実施形態において、本発明は、R12がHである、式(I−A−8)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。

0188

いくつかの実施形態において、本発明は、R13がHである、式(I−A−8)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。

0189

いくつかの実施形態において、本発明は、各R14が独立して、HまたはFである、式(I−A−8)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。

0190

いくつかの実施形態において、本発明は、式(I−A−8)の化合物、すなわち、非塩形態の化合物に関する。

0191

別の局面において、本発明は、式(I−B)



の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関し、式(I−B)において:
Lは、O、C(R)2、または単結合であり;
X1aは、NまたはCHであり;
X2aは、N、N+−O−、またはCR2aであり;
X3aは、NまたはCR3aであり;
X4aは、NまたはCR4aであり;
X5は、NまたはCR5であり;
X6は、NまたはCR6であり;
X7は、NまたはCR7であり;
X9は、NまたはCR9であり;
X10は、NまたはCR10であり;
X11は、NまたはCR11であり;
各Rは独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり;
R2aは、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシであり;
R3aは、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシであり;
R4aは、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシであり;
R5、R6、およびR7は、以下のように定義され:
(i) R5、R6、およびR7は各々独立して、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルアミノ、または−W−(CH2)n−Rwであるか;
(ii) R5は、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルアミノ、または−W−(CH2)n−Rwであり;そしてR6およびR7は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、式:



の環を形成するか;あるいは
(iii) R5およびR6は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、式:



の環を形成し;そして
R7は、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwであり:
R8は、Hまたは−O−(CH2)n−Rwであり;
R9、R10、およびR11は各々独立して、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwであり;
R12およびR13は各々独立して、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwであるか;あるいはR12およびR13は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、式:



の環を形成し;
Y1、Y2、Z1、およびZ2は各々独立して、OまたはC(R14)2であり;
各R14は独立して、H、ハロ、C1〜C4アルキル、またはC1〜C4ハロアルキルであり;
各Wは独立して、Oまたは単結合であり;
各Rwは独立して、3員〜6員シクロアルキル、フェニル、または5員〜6員ヘテロアリールであり、ここでこの3員〜6員シクロアルキル、フェニル、または5員〜6員ヘテロアリールは、非置換であっても、ハロ、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択される1個〜3個の置換基で置換されていてもよく;そして
nは、0または1であり;
ここでR8がHである場合、X5、X6、およびX7のうちの少なくとも1つは、NでもCHでもなく;
X1a、X2a、X3a、およびX4aのうちの1つまたは2つは、NまたはN+−O−であり;
X5、X6、およびX7のうちの1個以下がNであり;
X9、X10、およびX11のうちの1個以下がNである。

0192

いくつかの実施形態において、本発明は、LがOである、式(I−B)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。

0193

いくつかの実施形態において、本発明は、X1aがNである、式(I−B)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、X1aはCHである。

0194

いくつかの実施形態において、本発明は、X2aがNまたはN+−O−である、式(I−B)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、X2aはNである。他の実施形態において、X2aはN+−O−である。他の実施形態において、X2aはCR2aである。

0195

いくつかの実施形態において、本発明は、X3aがNである、式(I−B)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、X3aはCR3aである。

0196

いくつかの実施形態において、本発明は、X4aがNである、式(I−B)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、X4aはCR4aである。

0197

いくつかの実施形態において、本発明は、X5がNである、式(I−B)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、X5はCR5である。

0198

いくつかの実施形態において、本発明は、X6がNである、式(I−B)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、X6はCR6である。

0199

いくつかの実施形態において、本発明は、X7がNである、式(I−B)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、X7はCR7である。

0200

いくつかの実施形態において、本発明は、X9がNである、式(I−B)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、X9はCR9である。

0201

いくつかの実施形態において、本発明は、X10がNである、式(I−B)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、X10はCR10である。

0202

いくつかの実施形態において、本発明は、X11がNである、式(I−B)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、X11はCR11である。

0203

いくつかの実施形態において、本発明は、各Rが独立して、HまたはCH3である、式(I−B)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、各RはHである。他の実施形態において、各RはCH3である。

0204

いくつかの実施形態において、本発明は、R2aがHまたはハロである、式(I−B)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R2aはハロである。他の実施形態において、R2aは、HまたはFである。他の実施形態において、R2aはHである。他の実施形態において、R2aはFである。

0205

いくつかの実施形態において、本発明は、R3aがHまたはC1〜C6アルキルである、式(I−B)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R3aはC1〜C6アルキルである。他の実施形態において、R3aは、HまたはCH3である。他の実施形態において、R3aはHである。他の実施形態において、R3aはCH3である。

0206

いくつかの実施形態において、本発明は、R4aが、H、ハロ、またはC1〜C6アルキルである、式(I−B)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R4aは、ハロまたはC1〜C6アルキルである。他の実施形態において、R4aは、HまたはC1〜C6アルキルである。他の実施形態において、R4aは、Hまたはハロである。他の実施形態において、R4aはハロである。他の実施形態において、R4aはC1〜C6アルキルである。他の実施形態において、R4aは、H、F、Cl、またはCH3である。他の実施形態において、R4aはHである。他の実施形態において、R4aはFである。他の実施形態において、R4aはClである。他の実施形態において、R4aはCH3である。

0207

いくつかの実施形態において、本発明は、R5が、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルアミノ、または−W−(CH2)n−Rwである、式(I−B)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R5は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6アルキルアミノである。他の実施形態において、R5は、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6アルキルアミノである。他の実施形態において、R5は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6アルキルアミノである。他の実施形態において、R5は、H、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6アルキルアミノである。他の実施形態において、R5は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6アルキルアミノである。他の実施形態において、R5は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはC1〜C6アルキルアミノである。他の実施形態において、R5は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R5はハロである。他の実施形態において、R5はC1〜C6アルキルである。他の実施形態において、R5はC1〜C6ハロアルキルである。他の実施形態において、R5はC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R5はC1〜C6アルキルアミノである。他の実施形態において、R5は、H、F、Cl、NHCH3、CF3、OCH3、またはOCH2CH3である。他の実施形態において、R5はHである。他の実施形態において、R5はFである。他の実施形態において、R5はClである。他の実施形態において、R5はNHCH3である。他の実施形態において、R5はCF3である。他の実施形態において、R5はOCH3である。他の実施形態において、R5はOCH2CH3である。

0208

いくつかの実施形態において、本発明は、R6が、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルアミノ、または−W−(CH2)n−Rwである、式(I−B)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R6は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R6は、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R6は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R6は、H、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R6は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R6は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R6は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R6は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシである。他の実施形態において、R6はハロである。他の実施形態において、R6はC1〜C6アルキルである。他の実施形態において、R6はC1〜C6ハロアルキルである。他の実施形態において、R6はC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R6はC1〜C6ハロアルコキシである。他の実施形態において、R6は−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R6は−W−(CH2)n−Rwであり、ここでWは単結合であり、nは0であり、そしてRwは非置換の3員〜6員シクロアルキルである。他の実施形態において、R6は、H、F、Cl、CH3、CHF2、CF3、CF2CF3、OCHF2、OCF3、またはシクロプロピルである。他の実施形態において、R6はHである。他の実施形態において、R6はFである。他の実施形態において、R6はClである。他の実施形態において、R6はCH3である。他の実施形態において、R6はC(1H)3である。他の実施形態において、R6はCD3である。他の実施形態において、R6はCHF2である。他の実施形態において、R6はCF3である。他の実施形態において、R6はCF2CF3である。他の実施形態において、R6はOCHF2である。他の実施形態において、R6はOCF3である。他の実施形態において、R6はシクロプロピルである。

0209

いくつかの実施形態において、本発明は、R5およびR6が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、式:



の環を形成している、式(I−B)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。

0210

いくつかの実施形態において、本発明は、R7が、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルアミノ、または−W−(CH2)n−Rwである、式(I−B)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R7は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R7は、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R7は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R7は、H、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R7は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R7は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R7は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R7は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシである。他の実施形態において、R7はハロである。他の実施形態において、R7はC1〜C6アルキルである。他の実施形態において、R7はC1〜C6ハロアルキルである。他の実施形態において、R7はC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R7はC1〜C6ハロアルコキシである。他の実施形態において、R7は−W−(CH2)n−Rwである。他の実施形態において、R7は−W−(CH2)n−Rwであり、ここでWは単結合であり、nは0であり、そしてRwは3員〜6員シクロアルキルであり、ここでこの3員〜6員シクロアルキルは、非置換であっても、ハロ、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択される1個〜3個の置換基で置換されていてもよい。他の実施形態において、R7は、H、Cl、C(CH3)3、CF(CH3)2、CF3、OCHF2、OCF3、シクロプロピル、1−メチルシクロプロピル、2−メチルシクロプロピル、2,2−ジフルオロシクロプロピル、または1−トリフルオロメチルシクロプロピルである。他の実施形態において、R7はHである。他の実施形態において、R7はClである。他の実施形態において、R7はC(CH3)3である。他の実施形態において、R7はCF(CH3)2である。他の実施形態において、R7はCF3である。他の実施形態において、R7はOCHF2である。他の実施形態において、R7はOCF3である。他の実施形態において、R7はシクロプロピルである。他の実施形態において、R7は1−メチルシクロプロピルである。他の実施形態において、R7は2−メチルシクロプロピルである。他の実施形態において、R7は2,2−ジフルオロシクロプロピルである。他の実施形態において、R7は1−トリフルオロメチルシクロプロピルである。

0211

いくつかの実施形態において、本発明は、R6およびR7が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、式:



の環を形成している、式(I−B)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。

0212

いくつかの実施形態において、本発明は、R8がHである、式(I−B)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。

0213

いくつかの実施形態において、本発明は、R9が、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシである、式(I−B)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R9は、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシである。他の実施形態において、R9は、H、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシである。他の実施形態において、R9は、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシである。他の実施形態において、R9は、H、ハロ、OH、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシである。他の実施形態において、R9は、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6ハロアルコキシである。他の実施形態において、R9は、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R9はハロである。他の実施形態において、R9はC1〜C6アルキルである。他の実施形態において、R9はC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R9はC1〜C6ハロアルコキシである。他の実施形態において、R9は、H、F、Cl、OH、CH3、OCH3、OCHF2、またはOCF3である。他の実施形態において、R9はHである。他の実施形態において、R9は1Hである。他の実施形態において、R9はDである。他の実施形態において、R9はFである。他の実施形態において、R9はClである。他の実施形態において、R9はOHである。他の実施形態において、R9はCH3である。他の実施形態において、R9はC(1H)3である。他の実施形態において、R9はCD3である。他の実施形態において、R9はOCH3である。他の実施形態において、R9はOC(1H)3である。他の実施形態において、R9はOCD3である。他の実施形態において、R9はOCHF2である。他の実施形態において、R9はOCF3である。

0214

いくつかの実施形態において、本発明は、R10がHまたはハロである、式(I−B)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R10はハロである。他の実施形態において、R10は、H、F、またはClである。他の実施形態において、R10はHである。他の実施形態において、R10は1Hである。他の実施形態において、R10はDである。他の実施形態において、R10はFである。他の実施形態において、R10はClである。

0215

いくつかの実施形態において、本発明は、R11が、ハロ、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシである、式(I−B)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R11は、C1〜C6アルコキシまたはC1〜C6ハロアルコキシである。他の実施形態において、R11は、ハロまたはC1〜C6ハロアルコキシである。他の実施形態において、R11は、ハロまたはC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R11はハロである。他の実施形態において、R11はC1〜C6アルコキシである。他の実施形態において、R11はC1〜C6ハロアルコキシである。他の実施形態において、R11は、F、OCH3、OCHF2、またはOCF3である。他の実施形態において、R11はHである。他の実施形態において、R11は1Hである。他の実施形態において、R11はDである。他の実施形態において、R11はFである。他の実施形態において、R11はOCH3である。他の実施形態において、R11はOCHF2である。他の実施形態において、R11はOCF3である。

0216

いくつかの実施形態において、本発明は、R12が、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである、式(I−B)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R12はHである。

0217

いくつかの実施形態において、本発明は、R13が、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwである、式(I−B)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、R13はHである。

0218

いくつかの実施形態において、本発明は、Y1がOであり、そしてY2がC(R14)2である、式(I−B)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、Y1はC(R14)2であり、そしてY2はOである。他の実施形態において、Y1はOであり、そしてY2はOである。他の実施形態において、Y1はC(R14)2であり、そしてY2はC(R14)2である。

0219

いくつかの実施形態において、本発明は、Z1がOであり、そしてZ2がC(R14)2である、式(I−B)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、Z1はC(R14)2であり、そしてZ2はOである。他の実施形態において、Z1はOであり、そしてZ2はOである。他の実施形態において、Z1はC(R14)2であり、そしてZ2はC(R14)2である。

0220

いくつかの実施形態において、本発明は、各R14が独立してHまたはFである、式(I−B)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、各R14はHである。他の実施形態において、各R14はFである。

0221

いくつかの実施形態において、本発明は、式(I−B)の化合物、すなわち、非塩形態の化合物に関する。

0222

別の局面において、本発明は、式(I−B−1)



の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関し、式(I−B−1)において:
Lは、O、C(R)2、または単結合であり;
X2aは、NまたはN+−O−であり;
各Rは独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり;
R3aは、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシであり;
R4aは、H、ハロ、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシであり;
R5、R6、およびR7は各々独立して、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルアミノ、または−W−(CH2)n−Rwであり;
R8は、Hまたは−O−(CH2)n−Rwであり;
R9、R10、およびR11は各々独立して、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwであり;
R12およびR13は各々独立して、H、ハロ、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または−W−(CH2)n−Rwであり;
各Wは独立して、Oまたは単結合であり;
各Rwは独立して、3員〜6員シクロアルキル、フェニル、または5員〜6員ヘテロアリールであり、ここでこの3員〜6員シクロアルキル、フェニル、または5員〜6員ヘテロアリールは、非置換であっても、ハロ、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択される1個〜3個の置換基で置換されていてもよく;そして
nは、0または1であり;
ここでR5、R6、R7、およびR8のうちの少なくとも1つはHではない。

0223

いくつかの実施形態において、本発明は、LがOである、式(I−B−1)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。

0224

いくつかの実施形態において、本発明は、X2aがNである、式(I−B−1)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、X2aはN+−O−である。

0225

いくつかの実施形態において、本発明は、各Rが独立して、HまたはCH3である、式(I−B−1)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。他の実施形態において、各RはHである。他の実施形態において、各RはCH3である。

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