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技術 ROCKの阻害剤としての5員および二環式のヘテロ環アミド

出願人 ブリストル-マイヤーズスクイブカンパニー
発明者 ピーター・ダブリュー・グランツウラジミール・ラジアタインダワティ・デルッカジョージ・オー・トラタルン・クマール・マイシャルラグラム・タンギララカマルラジ・ティヤガラジャン
出願日 2018年7月11日 (2年4ヶ月経過) 出願番号 2020-501316
公開日 2020年8月31日 (2ヶ月経過) 公開番号 2020-526556
状態 未査定
技術分野 窒素含有縮合複素環(3) Nおよび(O又はS)縮合複素環 その他のN系縮合複素環2 1,2―ジアゾール系化合物 複数複素環系化合物 O,S系縮合複素環 化合物または医薬の治療活性 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬
主要キーワード 規則的配置 質的属性 大量販売 ガラス物 管理物質 流動性制御剤 応答形式 プロセススキーム
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重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2020年8月31日)のものです。
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図面 (1)

課題・解決手段

本発明は、式(I)で示され、その可変基はすべて本明細書にて定義されるとおりであるところの化合物あるいはその立体異性体互変異性体または医薬的に許容される塩を提供する。これらの化合物は選択的ROCK阻害剤である。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、およびこれらの化合物を用いる、心臓血管平滑筋腫瘍性神経病理学的自己免疫性線維性、および/または炎症性障害治療方法にも関する。

概要

背景

Rho−Kinase(ROCK)は、セリンスレオニンタンパク質キナーゼファミリー構成員である。ROCKは2種のアイソファーム、ROCK1およびROCK2で存在する(Ishizaki, T.ら、EMBO J.,15:1885-1893(1996))。ROCKは、複数の細胞シグナル伝達経路にて重要な役割を果たす、RhoAのエフェクター分子スモールGTP結合タンパク質Gタンパク質)として同定された。ROCKおよびRhoAは組織を越えて遍在的に発現される。RhoA/ROCKシグナル伝達経路は、アクチン(ACTIN)(登録商標)構成、細胞接着細胞移動、および細胞質分裂などの多くの細胞機能と関連付けられる(Riento, K.ら、Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 4:446-456(2003))。それはまた、平滑筋収縮を調節することとも直接関連付けられる(Somlyo, A.P.、Nature, 389:908-911(1997))。RhoAの受容体活性化されると、RhoAが活性化され、順次、ROCKを活性化する。ROCKの活性化は、ミオシン軽鎖ホスファターゼミオシン結合サブユニットリン酸化し、それはホスファターゼの活性を阻害し、収縮するに至る。血管系での平滑筋の収縮は血圧を上昇させ、高血圧に至る。

RhoA/ROCKシグナル伝達経路が、数種の血管作動性因子、例えば、アンジオテンシンII(Yamakawa, T.ら、Hypertension, 35:313-318(2000))、ウロテンシンII(Sauzeau, V.ら、Circ. Res., 88:1102-1104(2001))、エンドセリン−1(Tangkijvanich, P.ら、Hepatology, 33:74-80(2001))、セロトニン(Shimokawa, H.、Jpn. Circ. J., 64:1-12(2000))、ノルエピネフリン(Martinez, M.C.ら、Am. J. Physiol., 279:H1228-H1238(2000))および血小板誘導性成長因子(PDGF)(Kishi, H.ら、J. Biochem., 128:719-722(2000))によって開始されるシグナル変換において重要な役割を果たすという相当な証拠が文献にて存在する。これらの因子の多くは心血管疾患の原因とも関連付けられる。

さらなる研究であって、既知ROCK阻害剤であるファスジルまたはY−27632を用いるいくつかの研究によって、ROCKと心血管疾患との間の繋がりをさらに証明している(各々、Asano, T.ら、J. Pharmacol. Exp. Ther., 241:1033-1040(1987)およびUehata, M.ら、Nature, 389:990-994(1997)を参照のこと)。例えば、自然発生高血圧ラットにおいて、ROCK発現および活性が高いことが示され、これらの動物において高血圧の発症リンクしていることを示唆する(Mukai, Y.ら、FASEB J., 15:1062-1064(2001))。ROCK阻害剤のY−27632(Uehata, M.ら、Nature、同掲)は、対照のラットでは血圧に対してほんの小さな影響しか及ぼさないのに対して、自然発生高血圧ラット、腎性高血圧ラット、および酢酸デオキシコルチコステロン(deoxycortisone acetate)高血圧ラットモデルを含む、高血圧の3種のラット実験にて血圧を有意に降下させることが示された。これはROCKと高血圧との繋がりを強化するものである。

別の研究はROCKとアテローム性動脈硬化症との繋がりを示唆する。例えば、ドミナントネガティブ形態のROCKの遺伝子導入は、ブタ大腿動脈においてバルーン傷害の後の新生内膜形成を抑制した(Eto, Y.ら、Am. J. Physiol. HeartCirc. Physiol.、278:H1744-H1750(2000))。同様の実験において、ROCK阻害剤のY−27632もラットにおける新生内膜形成を阻害した(Sawada, N.ら、Circulation, 101:2030-2033(2000))。IL−1ベータ誘発の冠動脈狭窄のブタ実験にて、ROCK阻害剤のファスジルを用いる長期間にわたる治療が、冠動脈狭窄を漸進的に減少させること、ならびに冠動脈収縮リモデリング退行を促進することが明らかにされた(Shimokawa, H.ら、Cardiovasc. Res., 51:169-177(2001))。

さらなる研究は、ROCK阻害剤が他の心臓血管疾患を治療するのに有用であることを示唆する。例えば、ラットの発作実験において、ファスジルは梗塞の大きさおよび神経学的欠損の両方を減少させることが示された(Toshima, Y.、Stroke, 31:2245-2250(2000))。ROCK阻害剤のY−27632は、ダール食塩感受性ラット(Dahl salt-sensitive rat)での鬱血性心不全の実験にて、心室肥大線維化および機能を改善することが示された(Kobayashi, N.ら、Cardiovasc. Res., 55:757-767(2002))。

他の動物または臨床実験は、ROCKを、冠状動脈攣縮(Shimokawa, H.ら、Cardiovasc. Res., 43:1029-1039(1999))、脳血管攣縮(Sato, M.ら,Circ. Res., 87:195-200(2000))、虚血再灌流傷害(Yada, T.ら、J. Am. Coll. Cardiol., 45:599-607(2005))、肺高血圧(Fukumoto、Y.ら、Heart, 91:391-392(2005))、狭心症(Shimokawa, H.ら、J. Cardiovasc. Pharmacol., 39:319-327(2002))、腎疾患(Satoh, S.ら、Eur. J. Pharmacol., 455:169-174(2002))および勃起不全(Gonzalez-Cadavid, N.F.ら、Endocrine, 23:167-176(2004))を含む、さらなる疾患にも関連付けた。

もう一つ別の実験において、RhoA/ROCKシグナル伝達経路の阻害が、単球の産生的遊走中断する、複数の競合するラメリポディアの形成を可能とすることが証明された(Worthylake, R.A.ら、J. Biol. Chem., 278:13578-13584(2003))。Rhoキナーゼの小分子阻害剤インビトロにてMCP−1介在性化学走性の阻害能を有することも報告された(Iijima, H.、Bioorg. Med. Chem., 15:1022-1033(2007))。免疫細胞の移動はRhoA/ROCKシグナル伝達経路に依存しているため、Rhoキナーゼの阻害も関節リウマチ乾癬および炎症性腸疾患などの疾患に対して利益があるはずであると考えられた。

上記の実験は、ROCKと、高血圧、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、発作、心不全、冠状動脈攣縮、脳血管攣縮、虚血性再灌流損傷、肺高血圧および狭心症、ならびに腎疾患および勃起不全を含む、心血管疾患との結び付きについての証拠を提供する。ROCKの平滑筋に対する作用が明らかにされているため、ROCK阻害剤は、喘息および緑内障を含む、平滑筋過敏性関与する他の疾患においても有用であるかもしれない(Shimokawa, H.ら、Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 25:1767-1775(2005))。さらには、Rhoキナーゼは、気道炎症および気道過敏症(Henry, P.J.ら、Pulm. Pharmacol Ther., 18:67-74(2005))、がん(Rattan, R.ら、J. Neurosci. Res., 83:243-255(2006);Lepley, D.ら、Cancer Res., 65:3788-3795(2005))、線維性疾患(Jiang, C.ら、Int. J. Mol. Sci., 13:8293-8307(2012);Zhou, L.ら、Am. J. Nephrol., 34:468-475(2011))、ならびに脊髄損傷アルツハイマー病多発性硬化症、発作および神経因性疼痛などの神経障害(Mueller, B.K.ら、Nat. Rev. Drug Disc., 4:387-398(2005);Sun, X.ら、J. Neuroimmunol., 180:126-134(2006))を含む、種々の他の疾患を治療するための薬物標的であることが示された。

心血管疾患を治療するための新規な薬物に対する満たされていない医療ニーズが依然として存在する。アメリカ心臓協会からの2012年にアップデートしたHeart Disease and Stroke Statistics(Circulation, 125:e2-e220(2012))において、心血管疾患が米国における全死亡の32.8%を占め、冠動脈心疾患が米国にて死亡全体の約6分の1を占めると報告された。これらの数値に起因して、米国の成人集団の約33.5%が高血圧であることが判明し、2010年にて約6.6百万人の米国成人が心不全であろうと推定された。従って、心血管疾患(CVD)を治療するのに、利尿薬ベータブロッカーアンジオテンシン変換酵素阻害剤アンジオテンシン遮断薬およびカルシウムチャネル遮断薬を含め、多くの医薬があるにも拘わらず、多くの患者で、CVDは依然として制御が不十分であるか、現在の医薬に対して耐性がある。

ROCK阻害剤を検査している多くの報告があるが(例えば、米国2012/0122842A1、米国2010/0041645A1、米国2008/0161297A1、およびHu, E.ら、Exp. Opin. Ther. Targets, 9:715-736(2005)、ならびにWO2014/113620、WO2014/134388、WO2014/134391、WO2015/002915、WO2015/002926、WO2016/010950、WO2016/028971、WO2016/112236、およびWO2016/144936を参照のこと、このうち後半の9件は本願出願人に譲渡されている)、現時点では、ファスジルが唯一市販されているROCK阻害剤である。静脈内製剤が日本で脳血管攣縮の治療に承認された。ROCK阻害剤を含め、心血管疾患、がん、神経疾患、腎疾患、線維症気管支喘息、勃起不全、および緑内障を治療するための、新規な療法に対する要求が依然として存在する。

概要

本発明は、式(I)で示され、その可変基はすべて本明細書にて定義されるとおりであるところの化合物あるいはその立体異性体互変異性体または医薬的に許容される塩を提供する。これらの化合物は選択的ROCK阻害剤である。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、およびこれらの化合物を用いる、心臓血管、平滑筋、腫瘍性神経病理学的自己免疫性線維性、および/または炎症性障害治療方法にも関する。

目的

上記の実験は、ROCKと、高血圧、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、発作、心不全、冠状動脈攣縮、脳血管攣縮、虚血性/再灌流損傷、肺高血圧および狭心症、ならびに腎疾患および勃起不全を含む、心血管疾患との結び付きについての証拠を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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牽制数
0件

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請求項1

式(I):[式中:環Aは、5員のヘテロアリール炭素原子と、N、OおよびSより選択される1−4個のヘテロ原子とを含む)および二環式ヘテロ環より選択され;R1は、HおよびC1−4アルキルより選択され;R1aはC(O)R4であるか;またはR1とR1aはそれらが結合する窒素原子一緒になって式(Ia);で示される環を形成し;R2は、H、C1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、−(CR10R10)nC3−10カルボサイクル、および−(CR10R10)n−4ないし15員のヘテロサイクル(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pより選択される1−4個のヘテロ原子とを含む)より選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは1−4個のR7で置換され;R3は、各々、H、ハロゲン、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4ハロアルキル、−CH2OH、−OCH2F、−OCHF2、−OCF3、CN、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、−CO2H、−CH2CO2H、−CO2(C1−4アルキル)、−CO(C1−4アルキル)、−CH2NH2、−CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−OCH2CO2H、−NHCO(C1−4アルキル)、−NHCO2(C1−4アルキル)、−NHSO2(C1−4アルキル)、−SO2NH2、−C(=NH)NH2、カルボサイクル、およびヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは0−4個のR9で置換され;R4は、−(CR10R10)nC3−10カルボサイクルおよび−(CR10R10)n−4ないし15員のヘテロサイクル(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pより選択される1−4個のヘテロ原子とを含む)より選択され、ここで該カルボサイクルおよびヘテロサイクルは1−4個のR7で置換され;R5はHであるか;またはR2およびR5は一緒になって=Oを形成するか;あるいはR2およびR5はそれらの両方が結合する炭素原子と一緒になってカルボサイクルまたはヘテロサイクルを形成し、ここで該カルボサイクルおよびヘテロサイクルは1−4個のR7で置換され;R6は、H、C1−4アルキル、(CR10R10)nC3−10カルボサイクルおよび−(CR10R10)n−4ないし15員のヘテロサイクル(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pより選択される1−4個のヘテロ原子とを含む)より選択され、ここで該アルキル、アルケニル、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは1−4個のR7で置換される;ただし、R2、R5およびR6のすべてがHであることはなく;R7は、各々、H、=O、NO2、ハロゲン、C1−7アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、CN、OH、CHF2、CF3、−(CH2)n−CO2H、−(CH2)n−CO2(C1−4アルキル)、−(CH2)n−NR8R8、−NHCOH、−NHCO(C1−4アルキル)、−NHCOCF3、−NHCO2(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)2O(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)3O(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)2OH、−NHCO2(CH2)2NH2、−NHCO2(CH2)2N(C1−4アルキル)2、−NHCO2CH2CO2H、−CH2NHCO2(C1−4アルキル)、−NHC(O)NR8R8、−NHSO2(C1−4アルキル)、−S(O)p(C1−4アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−4アルキル)、−SO2N(C1−4アルキル)2、−SO2NH(CH2)2OH、−SO2NH(CH2)2O(C1−4アルキル)、−(CH2)n−CONR8R8、−O(CH2)n−カルボサイクル、−O(CH2)n−ヘテロサイクル、−NHCOカルボサイクル、−NHCO−ヘテロサイクル、−(CH2)n−カルボサイクル、および−(CH2)n−ヘテロサイクル(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pより選択される1−4個のヘテロ原子とを含む)より独立して選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは0−4個のR9で置換され;R8は、各々、H、C1−6アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、−(CH2)n−C(O)C1−4アルキル、−(CH2)n−C(O)カルボサイクル、−(CH2)n−C(O)ヘテロサイクル、−(CH2)n−C(O)NRaRa、−(CH2)n−NRaC(O)C1−4アルキル、−(CH2)n−C(O)OC1−4アルキル、−(CH2)n−C(O)C1−4アルキル、−(CH2)n−C(O)O−カルボサイクル、−(CH2)n−C(O)O−ヘテロサイクル、−(CH2)n−SO2アルキル、−(CH2)n−SO2カルボサイクル、−(CH2)n−SO2ヘテロサイクル、−(CH2)n−SO2NRaRa、−(CH2)n−カルボサイクル、および−(CH2)n−ヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは0−4個のR9で置換されるか;あるいはまた、R8およびR8はそれらが結合する窒素原子と一緒になって4ないし10員のヘテロサイクル(0−4個のR9で置換される)を形成し;R9は、各々、ハロゲン、OH、=O、CN、NO2、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CO(C1−4アルキル)、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、−(CHR10)nNRaRa、S(O)p(C1−4アルキル)、−(CHR10)nCONRaRa、−(CHR10)nNRaCO(C1−4アルキル)、−(CHR10)nOCONRa(CH2)nCO2Ra、S(O)pC1−4アルキル、S(O)pNRaRa、−O(CHR10)n−カルボサイクル、−O(CHR10)nヘテロサイクル、−O(CHR10)nNRaRa、および−(CR10R10)n−4ないし10員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは0−4個のRbで置換され;R10は、各々、HおよびC1−4アルキルより独立して選択され;R11は、HおよびC1−3アルキル(ハロゲン、C1−4アルコキシ、OH、CN、−CO2H、−CO2(C1−4アルキル)、−CO(C1−4アルキル)、−CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、および−CON(C1−4アルキル)2で置換されてもよく)より独立して選択され;R12およびR13は、H、OH、−OC1−3アルキル(0−4個のRdで置換される)、C1−3アルキル(0−4個のRdで置換される)より独立して選択され;Raは、各々、H、C1−4アルキル、−(CH2)nOH、CO(C1−4アルキル)、COCF3、CO2(C1−4アルキル)、−CONH2、−CONH−C1−4アルキレン−CO2(C1−4アルキル)、C1−4アルキレン−CO2(C1−4アルキル)、Rc、CO2Rc、およびCONHRcより独立して選択されるか;あるいは、RaおよびRaはそれらが結合する窒素原子と一緒になって4ないし10員のヘテロサイクルを形成し、ここで該アルキル、アルキレン、およびヘテロサイクルは0−4個のRbで置換され;Rbは、各々、=O、OH、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、OCF3、OC(O)C1−4アルキル、NH2、NO2、N(C1−4アルキル)2、CO(C1−4アルキル)、CO(C1−4ハロアルキル)、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−CONH−C1−4アルキレン−O(C1−4アルキル)、−CONH−C1−4アルキレン−NH(C1−4アルキル)、−CONH−C1−4アルキレン−N(C1−4アルキル)2、−C1−4アルキレン−O−P(O)(OH)2、−NHCO2(C1−4アルキル)、−Rc、CORc、CO2Rc、およびCONHRcより独立して選択され、ここで該アルキルおよびアルコキシは0−2個のRdで置換され;Rcは、各々、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−フェニル、および−(CH2)n−5ないし6員のヘテロサイクル(炭素原子と、N、NH、N(C1−4アルキル)、O、およびS(O)pからなる群より選択される1−4個のヘテロ原子とを含有する)より独立して選択され、ここで各環部分は0−2個のRdで置換され;Rdは、各々、=O、ハロゲン、OH、C1−4アルキル、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、C1−4アルコキシ、および−NHCO(C1−4アルキル)より独立して選択され;nは、各々、0、1、2、3、および4より独立して選択され;およびpは、各々、0、1、および2より独立して選択される]で示される化合物、あるいはその立体異性体エナンチオマージアステレオマー互変異性体医薬的に許容される塩。

請求項2

式(II):[式中:はより選択され;R3は、各々、H、ハロゲン、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4ハロアルキル、−CH2OH、−OCH2F、−OCHF2、−OCF3、CN、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、−CO2H、−CH2CO2H、−CO2(C1−4アルキル)、−CO(C1−4アルキル)、−CH2NH2、−CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−OCH2CO2H、−NHCO(C1−4アルキル)、−NHCO2(C1−4アルキル)、−NHSO2(C1−4アルキル)、−SO2NH2、−C(=NH)NH2、カルボサイクル、およびヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは0−4個のR9で置換され;R4は、C3−10カルボサイクルおよび4ないし15員のヘテロサイクル(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pより選択される1−4個のヘテロ原子とを含む)より選択され、ここで該カルボサイクルおよびヘテロサイクルは1−4個のR7で置換され;R7は、各々、H、=O、NO2、ハロゲン、C1−7アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、CN、OH、CHF2、CF3、−(CH2)n−CO2H、−(CH2)n−CO2(C1−4アルキル)、−(CH2)n−NR8R8、−NHCOH、−NHCO(C1−4アルキル)、−NHCOCF3、−NHCO2(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)2O(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)3O(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)2OH、−NHCO2(CH2)2NH2、−NHCO2(CH2)2N(C1−4アルキル)2、−NHCO2CH2CO2H、−CH2NHCO2(C1−4アルキル)、−NHC(O)NR8R8、−NHSO2(C1−4アルキル)、−S(O)p(C1−4アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−4アルキル)、−SO2N(C1−4アルキル)2、−SO2NH(CH2)2OH、−SO2NH(CH2)2O(C1−4アルキル)、−(CH2)n−CONR8R8、−O(CH2)n−カルボサイクル、−O(CH2)n−ヘテロサイクル、−NHCOカルボサイクル、−NHCO−ヘテロサイクル、−(CH2)n−カルボサイクル、および−(CH2)n−ヘテロサイクル(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pより選択される1−4個のヘテロ原子とを含む)より独立して選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは0−4個のR9で置換され;R8は、各々、H、C1−6アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、−(CH2)n−C(O)C1−4アルキル、−(CH2)n−C(O)カルボサイクル、−(CH2)n−C(O)ヘテロサイクル、−(CH2)n−C(O)NRaRa、−(CH2)n−NRaC(O)C1−4アルキル、−(CH2)n−C(O)OC1−4アルキル、−(CH2)n−C(O)C1−4アルキル、−(CH2)n−C(O)O−カルボサイクル、−(CH2)n−C(O)O−ヘテロサイクル、−(CH2)n−SO2アルキル、−(CH2)n−SO2カルボサイクル、−(CH2)n−SO2ヘテロサイクル、−(CH2)n−SO2NRaRa、−(CH2)n−カルボサイクル、および−(CH2)n−ヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは0−4個のR9で置換されるか;あるいはまた、R8およびR8はそれらが結合する窒素原子と一緒になって4ないし10員のヘテロサイクル(0−4個のR9で置換される)を形成し;R9は、各々、ハロゲン、OH、=O、CN、NO2、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CO(C1−4アルキル)、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、−(CHR10)nNRaRa、S(O)p(C1−4アルキル)、−(CHR10)nCONRaRa、−(CHR10)nNRaCO(C1−4アルキル)、−(CHR10)nOCONRa(CH2)nCO2Ra、S(O)pC1−4アルキル、S(O)pNRaRa、−O(CHR10)n−カルボサイクル、−O(CHR10)nヘテロサイクル、−O(CHR10)nNRaRa、および−(CR10R10)n−4ないし10員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは0−4個のRbで置換され;R10は、各々、HおよびC1−4アルキルより独立して選択され;R11は、HおよびC1−3アルキル(ハロゲン、C1−4アルコキシ、OHおよびCNで置換されてもよく)より独立して選択され;Raは、各々、H、C1−4アルキル、−(CH2)nOH、CO(C1−4アルキル)、COCF3、CO2(C1−4アルキル)、−CONH2、−CONH−C1−4アルキレン−CO2(C1−4アルキル)、C1−4アルキレン−CO2(C1−4アルキル)、Rc、CO2Rc、およびCONHRcより独立して選択されるか;あるいはまた、RaおよびRaはそれらが結合する窒素原子と一緒になって4ないし10員のヘテロサイクルを形成し、ここで該アルキル、アルキレンおよびヘテロサイクルは0−4個のRbで置換され;Rbは、各々、=O、OH、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、OCF3、OC(O)C1−4アルキル、NH2、NO2、N(C1−4アルキル)2、CO(C1−4アルキル)、CO(C1−4ハロアルキル)、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−CONH−C1−4アルキレン−O(C1−4アルキル)、−CONH−C1−4アルキレン−N(C1−4アルキル)2、−NHCO2(C1−4アルキル)、−Rc、CORc、CO2Rc、およびCONHRcより独立して選択され、ここで該アルキルおよびアルコキシは0−2個のRdで置換され;Rcは、各々、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−フェニル、および−(CH2)n−5ないし6員のヘテロサイクル(炭素原子と、N、NH、N(C1−4アルキル)、O、およびS(O)pからなる群より選択される1−4個のヘテロ原子とを含有する)より独立して選択され、ここで各環部分は0−2個のRdで置換され;Rdは、各々、=O、ハロゲン、OH、C1−4アルキル、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、C1−4アルコキシ、および−NHCO(C1−4アルキル)より独立して選択され;nは、各々、0、1、2、3および4より独立して選択され;およびpは、各々、0、1および2より独立して選択される]で示される請求項1に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩。

請求項3

がより選択され;R3が、各々、H、C1−4アルキル、カルボサイクル、およびヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、カルボサイクル、およびヘテロサイクルが0−4個のR9で置換され;R4がより選択され;R7が、各々、H、=O、NO2、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CN、OH、CF3、−(CH2)n−CO2H、−(CH2)n−CO2(C1−4アルキル)、−(CH2)n−NR8R8、−NHCO(C1−4アルキル)、−NHCOCF3、−NHCO2(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)2O(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)3O(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)2OH、−NHCO2(CH2)2NH2、−NHCO2(CH2)2N(C1−4アルキル)2、−NHCO2CH2CO2H、−CH2NHCO2(C1−4アルキル)、−NHC(O)NR8R8、−NHSO2(C1−4アルキル)、−S(O)2(C1−4アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−4アルキル)、−SO2N(C1−4アルキル)2、−SO2NH(CH2)2OH、−SO2NH(CH2)2O(C1−4アルキル)、−(CH2)n−CONR8R8、−O(CH2)n−カルボサイクル、−O(CH2)n−ヘテロサイクル、−NHCOカルボサイクル、−NHCO−ヘテロサイクル、−SO2N(C1−4アルキル)2カルボサイクル、−SO2N(C1−4アルキル)ヘテロサイクル(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pより選択される1−4個のヘテロ原子とを含む)、−(CH2)n−カルボサイクル、および−(CH2)n−ヘテロサイクル(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pより選択される1−4個のヘテロ原子とを含む)より独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは0−4個のR9で置換され;R8が、各々、H、C1−4アルキル、C(O)C1−4アルキル、C(O)カルボサイクル、C(O)ヘテロサイクル、−(CH2)n−C(O)NRaRa、C(O)OC1−4アルキル、C(O)O−カルボサイクル、C(O)O−ヘテロサイクル、SO2アルキル、SO2カルボサイクル、SO2ヘテロサイクル、SO2NRaRa、−(CH2)n−カルボサイクル、および−(CH2)n−ヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは0−4個のR9で置換されるか;あるいはまた、R8およびR8がそれらが結合する窒素原子と一緒になって4ないし10員のヘテロサイクル(0−4個のR9で置換される)を形成し;R9が、各々、ハロゲン、OH、=O、CN、NO2、CHF2、CF3、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CH2OH、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、CONH2、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nCONRaRa、−(CH2)nNHCO(C1−4アルキル)、−S(O)2(C1−4アルキル)、−S(O)2(C1−4アルキル)、−O(CH2)nヘテロサイクル、−O(CH2)2−4NRaRa、および−(CH2)n−4ないし10員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは0−4個のRbで置換され;Raが、各々、HおよびC1−4アルキルより独立して選択されるか;あるいはまた、RaおよびRaがそれらが結合する窒素原子と一緒になって4ないし10員のヘテロサイクルを形成し、ここで該アルキル、アルキレン、およびヘテロサイクルは0−4個のRbで置換され;およびRbが、各々、=O、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、OCF3、NH2、NO2、N(C1−4アルキル)2、CO(C1−4アルキル)、CO(C1−4ハロアルキル)、CO2(C1−4アルキル)、CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−CONH−C1−4アルキレン−O(C1−4アルキル)、−CONH−C1−4アルキレン−N(C1−4アルキル)2、および−NHCO2(C1−4アルキル)より独立して選択される、ところの請求項2に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩。

請求項4

R3が、各々、H、C1−4アルキル、フェニル、C3−6シクロアルキル、およびヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、フェニル、シクロアルキル、およびヘテロサイクルは0−4個のR9で置換され;R4がより選択され;R7が、各々、H、ハロゲン、C1−7アルキル、C1−7アルコキシ、−NR8R8、C3−6シクロアルキル、フェニル、および−(CH2)n−ヘテロサイクル(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pより選択される1−4個のヘテロ原子とを含む)より独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、フェニル、およびヘテロサイクルは0−4個のR9で置換され;R8が、各々、H、C1−4アルキル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−フェニル、および−(CH2)n−ヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、フェニル、およびヘテロサイクルは0−4個のR9で置換されるか;あるいはまた、R8およびR8がそれらが結合する窒素原子と一緒になってより選択されるヘテロサイクルを形成し;R9が、各々、F、Cl、OH、=O、CN、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nCONRaRa、C3−6シクロアルキル、および4ないし10員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、およびヘテロサイクルは0−4個のRbで置換され;Raが、各々、H、C1−4アルキル、−(CH2)nOH、CO(C1−4アルキル)、COCF3、CO2(C1−4アルキル)、−CONH2、−CONH−C1−4アルキレン−CO2(C1−4アルキル)、およびC1−4アルキレン−CO2(C1−4アルキル)より独立して選択され;およびRbが、各々、ハロゲン、OH、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、OCF3、NH2、NO2、N(C1−4アルキル)2、CO(C1−4アルキル)、CO(C1−4ハロアルキル)、CO2(C1−4アルキル)、CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−CONH−C1−4アルキレン−O(C1−4アルキル)、−CONH−C1−4アルキレン−N(C1−4アルキル)2、および−NHCO2(C1−4アルキル)より独立して選択されるところの請求項3に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩。

請求項5

R3が、各々、H、C1−4アルキル、フェニル、C3−6シクロアルキル、およびヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、フェニル、シクロアルキル、およびヘテロサイクルは0−4個のR9で置換され;R4がより選択され;R7が、各々、H、ハロゲン、CN、C1−7アルキル、C1−7アルコキシ、−NR8R8、C3−6シクロアルキル、フェニル、および−(CH2)n−ヘテロサイクル(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pより選択される1−4個のヘテロ原子とを含む)より独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、フェニル、およびヘテロサイクルは0−4個のR9で置換され;R8が、各々、H、C1−4アルキル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−フェニル、および−(CH2)n−ヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、フェニル、およびヘテロサイクルは0−4個のR9で置換されるか;あるいはまた、R8およびR8がそれらが結合する窒素原子と一緒になってより選択されるヘテロサイクルを形成し;R9が、各々、F、Cl、OH、=O、CN、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nCONRaRa、C3−6シクロアルキル、および4ないし10員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、およびヘテロサイクルは0−4個のRbで置換され;Raが、各々、H、C1−4アルキル、−(CH2)nOH、CO(C1−4アルキル)、COCF3、CO2(C1−4アルキル)、−CONH2、−CONH−C1−4アルキレン−CO2(C1−4アルキル)、およびC1−4アルキレン−CO2(C1−4アルキル)より独立して選択され;およびRbが、各々、ハロゲン、OH、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、OCF3、NH2、NO2、N(C1−4アルキル)2、CO(C1−4アルキル)、CO(C1−4ハロアルキル)、CO2(C1−4アルキル)、CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−CONH−C1−4アルキレン−O(C1−4アルキル)、−CONH−C1−4アルキレン−N(C1−4アルキル)2、および−NHCO2(C1−4アルキル)より独立して選択されるところの請求項4に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩。

請求項6

がより選択され;R3が、各々、HおよびC1−4アルキルより独立して選択され;R4がより選択され;R7が、各々、H、ハロゲン、CN、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−NR8R8、C3−6シクロアルキル、フェニル、および−(CH2)n−ヘテロサイクル(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pより選択される1−4個のヘテロ原子とを含む)より独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、フェニル、およびヘテロサイクルは0−4個のR9で置換され;R8が、各々、H、C1−4アルキル、−(CH2)n−フェニル、および−(CH2)n−ヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、フェニル、およびヘテロサイクルは0−4個のR9で置換され;R9が、各々、F、Cl、OH、=O、CN、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nCONRaRa、C3−6シクロアルキル、および4ないし10員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、およびヘテロサイクルは0−4個のRbで置換され;Raが、各々、H、C1−4アルキル、−(CH2)nOH、CO(C1−4アルキル)、COCF3、CO2(C1−4アルキル)、−CONH2、−CONH−C1−4アルキレン−CO2(C1−4アルキル)、およびC1−4アルキレン−CO2(C1−4アルキル)より独立して選択され;およびRbが、各々、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、OCF3、NH2、NO2、およびN(C1−4アルキル)2より独立して選択されるところの請求項2に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩。

請求項7

R4がより選択され;R7が、各々、H、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−NR8R8、C3−6シクロアルキル、フェニル、および−(CH2)n−ヘテロサイクル(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pより選択される1−4個のヘテロ原子とを含む)より独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、フェニル、およびヘテロサイクルは0−4個のR9で置換され;R8が、各々、H、C1−4アルキル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−フェニル、および−(CH2)n−ヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、フェニル、およびヘテロサイクルは0−4個のR9で置換され;R9が、各々、F、Cl、OH、=O、CN、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nCONRaRa、C3−6シクロアルキル、および4ないし10員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、およびヘテロサイクルは0−4個のRbで置換され;Raが、各々、H、C1−4アルキル、−(CH2)nOH、CO(C1−4アルキル)、COCF3、CO2(C1−4アルキル)、−CONH2、−CONH−C1−4アルキレン−CO2(C1−4アルキル)、およびC1−4アルキレン−CO2(C1−4アルキル)より独立して選択され;およびRbが、各々、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、OCF3、NH2、NO2、N(C1−4アルキル)2、CO(C1−4アルキル)、CO(C1−4ハロアルキル)、CO2(C1−4アルキル)、CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−CONH−C1−4アルキレン−O(C1−4アルキル)、−CONH−C1−4アルキレン−N(C1−4アルキル)2、および−NHCO2(C1−4アルキル)より独立して選択されるところの請求項6に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩。

請求項8

式(III):[式中:はより選択され;R2は、C1−4アルキル、−(CH2)0−1−フェニル、および−(CH2)−4−6員のヘテロアリール(炭素原子、ならびにN、OおよびS(O)pより選択される1−2個のヘテロ原子を含む)より選択され、ここで該アルキル、フェニル、およびヘテロアリールは1−4個のR7で置換され;R3は、各々、H、C1−4アルキル、およびシクロプロピルより独立して選択され;およびR7は、各々、H、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CN、OH、CHF2、およびCF3より独立して選択される]で示される請求項1に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩。

請求項9

式(IV):[式中:はより選択され;R3は、各々、H、C1−4アルキル、およびシクロプロピルより独立して選択され;およびR6は、C1−4アルキル、−(CH2)0−1−フェニルおよび−(CH2)−4−6員のヘテロアリール(炭素原子、ならびにN、OおよびS(O)pより選択される1−2個のヘテロ原子を含む)より選択される]で示される請求項1に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩。

請求項10

がであり;R3がC1−4アルコキシであり;R4がより選択され;R7が、各々、H、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CN、およびOHより独立して選択され、ここで該アルキルおよびアルコキシは0−4個のR9で置換され;R8が6員のアリールおよび6員のヘテロサイクルより選択され、ここで該アリールおよびヘテロサイクルは0−4個のR9で置換され;R9が、各々、ハロゲン、OH、CN、CHF2、およびCF3より独立して選択されるところの請求項3に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩。

請求項11

がより選択され;R3が、各々、H、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−4アルコキシ、カルボサイクル、およびヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは0−4個のR9で置換され;R4がより選択され;R7が、各々、H、C1−3アルキル、C1−4アルコキシ、NHR8、およびカルボサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、およびカルボサイクルは0−4個のR9で置換され;R8が、各々、H、C1−6アルキル、カルボサイクル、およびヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは0−4個のR9で置換され;R9が、各々、ハロゲン、OH、CN、C1−4アルキル、S(O)pC1−4アルキル、−4ないし10員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキルおよびヘテロサイクルは0−4個のRbで置換され;Raが、各々、HおよびC1−4アルキル(0−4個のRbで置換される)より独立して選択され;Rbが、各々、ハロゲンおよびC1−4アルキル(0−2個のRdで置換される)より独立して選択され;Rdがハロゲンであり;およびpが、各々、0、1および2より独立して選択されるところの請求項2に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩。

請求項12

がであり;R2が1−4個のR7で置換されるC1−4アルキルであり;R7が、各々、H、OH、CHF2、およびCF3より独立して選択されるところの請求項8に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩。

請求項13

請求項1−12のいずれか一項に記載の1または複数の化合物、および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物

請求項14

医薬として用いるための、請求項1−12のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩。

請求項15

Rhoキナーゼの異常活性付随する障害の予防および/または治療において用いるための、請求項1−12のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩。

請求項16

障害が、心臓血管障害平滑筋関連障害線維症炎症性疾患神経障害腫瘍性障害、および自己免疫障害からなる群より選択されるところの、使用のための請求項15に記載の化合物、その立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩。

請求項17

心臓血管障害が、狭心症アテローム性動脈硬化症発作脳血管疾患心不全冠状動脈疾患心筋梗塞末梢血管疾患狭窄症血管攣縮高血圧症、および肺高血圧症からなる群より選択されるところの、使用のための請求項15に記載の化合物、その立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩。

技術分野

0001

(関連出願の相互参照
本願は、2017年7月12日付け出願の米国仮特許出願番号62/531,563について、35 U.S.C. §119(e)の規定に従って優先権を主張するものであり、その内容をすべて本明細書に組み込むものとする。

0002

(発明の分野)
本発明は、一般に、Rhoキナーゼ阻害剤である、新規な5員のまたは二環式ヘテロ環アミドおよびそのアナログに、それらを含有する組成物に、例えばRhoキナーゼの異常活性付随する障害治療または予防のためにそれらを使用する方法に関する。

背景技術

0003

Rho−Kinase(ROCK)は、セリンスレオニンタンパク質キナーゼファミリー構成員である。ROCKは2種のアイソファーム、ROCK1およびROCK2で存在する(Ishizaki, T.ら、EMBO J.,15:1885-1893(1996))。ROCKは、複数の細胞シグナル伝達経路にて重要な役割を果たす、RhoAのエフェクター分子スモールGTP結合タンパク質Gタンパク質)として同定された。ROCKおよびRhoAは組織を越えて遍在的に発現される。RhoA/ROCKシグナル伝達経路は、アクチン(ACTIN)(登録商標)構成、細胞接着細胞移動、および細胞質分裂などの多くの細胞機能と関連付けられる(Riento, K.ら、Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 4:446-456(2003))。それはまた、平滑筋収縮を調節することとも直接関連付けられる(Somlyo, A.P.、Nature, 389:908-911(1997))。RhoAの受容体が活性化されると、RhoAが活性化され、順次、ROCKを活性化する。ROCKの活性化は、ミオシン軽鎖ホスファターゼミオシン結合サブユニットリン酸化し、それはホスファターゼの活性を阻害し、収縮するに至る。血管系での平滑筋の収縮は血圧を上昇させ、高血圧に至る。

0004

RhoA/ROCKシグナル伝達経路が、数種の血管作動性因子、例えば、アンジオテンシンII(Yamakawa, T.ら、Hypertension, 35:313-318(2000))、ウロテンシンII(Sauzeau, V.ら、Circ. Res., 88:1102-1104(2001))、エンドセリン−1(Tangkijvanich, P.ら、Hepatology, 33:74-80(2001))、セロトニン(Shimokawa, H.、Jpn. Circ. J., 64:1-12(2000))、ノルエピネフリン(Martinez, M.C.ら、Am. J. Physiol., 279:H1228-H1238(2000))および血小板誘導性成長因子(PDGF)(Kishi, H.ら、J. Biochem., 128:719-722(2000))によって開始されるシグナル変換において重要な役割を果たすという相当な証拠が文献にて存在する。これらの因子の多くは心血管疾患の原因とも関連付けられる。

0005

さらなる研究であって、既知ROCK阻害剤であるファスジルまたはY−27632を用いるいくつかの研究によって、ROCKと心血管疾患との間の繋がりをさらに証明している(各々、Asano, T.ら、J. Pharmacol. Exp. Ther., 241:1033-1040(1987)およびUehata, M.ら、Nature, 389:990-994(1997)を参照のこと)。例えば、自然発生高血圧ラットにおいて、ROCK発現および活性が高いことが示され、これらの動物において高血圧の発症リンクしていることを示唆する(Mukai, Y.ら、FASEB J., 15:1062-1064(2001))。ROCK阻害剤のY−27632(Uehata, M.ら、Nature、同掲)は、対照のラットでは血圧に対してほんの小さな影響しか及ぼさないのに対して、自然発生高血圧ラット、腎性高血圧ラット、および酢酸デオキシコルチコステロン(deoxycortisone acetate)高血圧ラットモデルを含む、高血圧の3種のラット実験にて血圧を有意に降下させることが示された。これはROCKと高血圧との繋がりを強化するものである。

0006

別の研究はROCKとアテローム性動脈硬化症との繋がりを示唆する。例えば、ドミナントネガティブ形態のROCKの遺伝子導入は、ブタ大腿動脈においてバルーン傷害の後の新生内膜形成を抑制した(Eto, Y.ら、Am. J. Physiol. HeartCirc. Physiol.、278:H1744-H1750(2000))。同様の実験において、ROCK阻害剤のY−27632もラットにおける新生内膜形成を阻害した(Sawada, N.ら、Circulation, 101:2030-2033(2000))。IL−1ベータ誘発の冠動脈狭窄のブタ実験にて、ROCK阻害剤のファスジルを用いる長期間にわたる治療が、冠動脈狭窄を漸進的に減少させること、ならびに冠動脈収縮リモデリング退行を促進することが明らかにされた(Shimokawa, H.ら、Cardiovasc. Res., 51:169-177(2001))。

0007

さらなる研究は、ROCK阻害剤が他の心臓血管疾患を治療するのに有用であることを示唆する。例えば、ラットの発作実験において、ファスジルは梗塞の大きさおよび神経学的欠損の両方を減少させることが示された(Toshima, Y.、Stroke, 31:2245-2250(2000))。ROCK阻害剤のY−27632は、ダール食塩感受性ラット(Dahl salt-sensitive rat)での鬱血性心不全の実験にて、心室肥大線維化および機能を改善することが示された(Kobayashi, N.ら、Cardiovasc. Res., 55:757-767(2002))。

0008

他の動物または臨床実験は、ROCKを、冠状動脈攣縮(Shimokawa, H.ら、Cardiovasc. Res., 43:1029-1039(1999))、脳血管攣縮(Sato, M.ら,Circ. Res., 87:195-200(2000))、虚血再灌流傷害(Yada, T.ら、J. Am. Coll. Cardiol., 45:599-607(2005))、肺高血圧(Fukumoto、Y.ら、Heart, 91:391-392(2005))、狭心症(Shimokawa, H.ら、J. Cardiovasc. Pharmacol., 39:319-327(2002))、腎疾患(Satoh, S.ら、Eur. J. Pharmacol., 455:169-174(2002))および勃起不全(Gonzalez-Cadavid, N.F.ら、Endocrine, 23:167-176(2004))を含む、さらなる疾患にも関連付けた。

0009

もう一つ別の実験において、RhoA/ROCKシグナル伝達経路の阻害が、単球の産生的遊走中断する、複数の競合するラメリポディアの形成を可能とすることが証明された(Worthylake, R.A.ら、J. Biol. Chem., 278:13578-13584(2003))。Rhoキナーゼの小分子阻害剤インビトロにてMCP−1介在性化学走性の阻害能を有することも報告された(Iijima, H.、Bioorg. Med. Chem., 15:1022-1033(2007))。免疫細胞の移動はRhoA/ROCKシグナル伝達経路に依存しているため、Rhoキナーゼの阻害も関節リウマチ乾癬および炎症性腸疾患などの疾患に対して利益があるはずであると考えられた。

0010

上記の実験は、ROCKと、高血圧、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、発作、心不全、冠状動脈攣縮、脳血管攣縮、虚血性再灌流損傷、肺高血圧および狭心症、ならびに腎疾患および勃起不全を含む、心血管疾患との結び付きについての証拠を提供する。ROCKの平滑筋に対する作用が明らかにされているため、ROCK阻害剤は、喘息および緑内障を含む、平滑筋過敏性関与する他の疾患においても有用であるかもしれない(Shimokawa, H.ら、Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 25:1767-1775(2005))。さらには、Rhoキナーゼは、気道炎症および気道過敏症(Henry, P.J.ら、Pulm. Pharmacol Ther., 18:67-74(2005))、がん(Rattan, R.ら、J. Neurosci. Res., 83:243-255(2006);Lepley, D.ら、Cancer Res., 65:3788-3795(2005))、線維性疾患(Jiang, C.ら、Int. J. Mol. Sci., 13:8293-8307(2012);Zhou, L.ら、Am. J. Nephrol., 34:468-475(2011))、ならびに脊髄損傷アルツハイマー病多発性硬化症、発作および神経因性疼痛などの神経障害(Mueller, B.K.ら、Nat. Rev. Drug Disc., 4:387-398(2005);Sun, X.ら、J. Neuroimmunol., 180:126-134(2006))を含む、種々の他の疾患を治療するための薬物標的であることが示された。

0011

心血管疾患を治療するための新規な薬物に対する満たされていない医療ニーズが依然として存在する。アメリカ心臓協会からの2012年にアップデートしたHeart Disease and Stroke Statistics(Circulation, 125:e2-e220(2012))において、心血管疾患が米国における全死亡の32.8%を占め、冠動脈心疾患が米国にて死亡全体の約6分の1を占めると報告された。これらの数値に起因して、米国の成人集団の約33.5%が高血圧であることが判明し、2010年にて約6.6百万人の米国成人が心不全であろうと推定された。従って、心血管疾患(CVD)を治療するのに、利尿薬ベータブロッカーアンジオテンシン変換酵素阻害剤アンジオテンシン遮断薬およびカルシウムチャネル遮断薬を含め、多くの医薬があるにも拘わらず、多くの患者で、CVDは依然として制御が不十分であるか、現在の医薬に対して耐性がある。

0012

ROCK阻害剤を検査している多くの報告があるが(例えば、米国2012/0122842A1、米国2010/0041645A1、米国2008/0161297A1、およびHu, E.ら、Exp. Opin. Ther. Targets, 9:715-736(2005)、ならびにWO2014/113620、WO2014/134388、WO2014/134391、WO2015/002915、WO2015/002926、WO2016/010950、WO2016/028971、WO2016/112236、およびWO2016/144936を参照のこと、このうち後半の9件は本願出願人に譲渡されている)、現時点では、ファスジルが唯一市販されているROCK阻害剤である。静脈内製剤が日本で脳血管攣縮の治療に承認された。ROCK阻害剤を含め、心血管疾患、がん、神経疾患、腎疾患、線維症気管支喘息、勃起不全、および緑内障を治療するための、新規な療法に対する要求が依然として存在する。

0013

本発明は、Rhoキナーゼの選択的阻害剤として有用である、新規な5員のまたは二環式のヘテロ環アミド、そのアナログ(その立体異性体エナンチオマージアステレオマー互変異性体、医薬的に許容される塩、または溶媒和物を含む)を提供する。
本発明は、本発明の化合物を製造するための方法および中間体も提供する。

0014

本発明は、医薬的に許容される担体と、本発明の少なくとも1つの化合物あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、または溶媒和物とを含む、医薬組成物も提供する。

0015

本発明の化合物は、ROCKの異常活性に付随した症状の治療および/または予防にて使用されてもよい。
本発明の化合物は療法にて使用されてもよい。
本発明の化合物は、ROCKの異常活性に付随した症状の治療および/または予防用の医薬を製造するのに使用されてもよい。

0016

もう一つ別の態様において、本発明は、心血管疾患または関連疾患を治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に上記されるような本発明の化合物を投与することを含む、方法に関する。治療され得るかかる疾患の例として、例えば、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、発作、心不全、腎不全冠動脈疾患末梢動脈疾患冠動脈攣縮、脳血管攣縮、虚血/再灌流損傷、肺高血圧症、狭心症、勃起不全および腎疾患が挙げられる。

0017

もう一つ別の態様において、本発明は、喘息、勃起不全および緑内障を含む平滑筋過反応と関連付けられる疾患の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に上記されるような本発明の化合物を投与することを含む、方法に関する。

0018

もう一つ別の態様において、本発明は、線維症、がん、脊髄損傷、アルツハイマー病、多発性硬化症、発作、神経因性疼痛、関節リウマチ、乾癬および炎症性腸疾患を含む、Rhoキナーゼが少なくとも部分的に介在する疾患の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に上記されるような本発明の化合物を投与することを含む、方法に関する。

0019

さらに別の態様において、本発明は、上記される化合物を含む医薬組成物、上記される化合物を製造する方法、およびこれらの方法にて使用される中間体に関する。
本発明の化合物は、単独で、本発明の別の化合物と組み合わせて、あるいは1または複数の、好ましくは1ないし2個の他の薬剤と組み合わせて使用され得る。
本発明のこれらのおよび他の特徴は、開示が進むにつれて、拡充された形態で記載されるであろう。

実施例

0020

I. 発明の化合物
1の態様において、本発明は、とりわけ、式(I):



[式中:
環Aは、5員のヘテロアリール炭素原子と、N、OおよびSより選択される1−4個のヘテロ原子とを含む)および二環式ヘテロ環より選択され;
R1は、HおよびC1−4アルキルより選択され;
R1aはC(O)R4であるか;またはR1およびR1aはそれらが結合する窒素原子一緒になって式(Ia);



で示される環を形成し;
R2は、H、C1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、−(CR10R10)nC3−10カルボサイクル、および−(CR10R10)n−4ないし15員のヘテロサイクル(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pより選択される1−4個のヘテロ原子とを含む)より選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは1−4個のR7で置換され;
R3は、各々、H、ハロゲン、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4ハロアルキル、−CH2OH、−OCH2F、−OCHF2、−OCF3、CN、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、−CO2H、−CH2CO2H、−CO2(C1−4アルキル)、−CO(C1−4アルキル)、−CH2NH2、−CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−OCH2CO2H、−NHCO(C1−4アルキル)、−NHCO2(C1−4アルキル)、−NHSO2(C1−4アルキル)、−SO2NH2、−C(=NH)NH2、カルボサイクル、およびヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは0−4個のR9で置換され;
R4は、−(CR10R10)nC3−10カルボサイクルおよび−(CR10R10)n−4ないし15員のヘテロサイクル(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pより選択される1−4個のヘテロ原子とを含む)より選択され、ここで該カルボサイクルおよびヘテロサイクルは1−4個のR7で置換され;
R5はHであるか;またはR2およびR5は一緒になって=Oを形成するか;あるいはR2およびR5はそれらの両方が結合する炭素原子と一緒になってカルボサイクルまたはヘテロサイクルを形成し、ここで該カルボサイクルおよびヘテロサイクルは1−4個のR7で置換され;
R6は、H、C1−4アルキル、(CR10R10)nC3−10カルボサイクルおよび−(CR10R10)n−4ないし15員のヘテロサイクル(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pより選択される1−4個のヘテロ原子とを含む)より選択され、ここで該アルキル、アルケニル、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは1−4個のR7で置換される;ただし、R2、R5およびR6のすべてがHであることはなく;
R7は、各々、H、=O、NO2、ハロゲン、C1−7アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、CN、OH、CHF2、CF3、−(CH2)n−CO2H、−(CH2)n−CO2(C1−4アルキル)、−(CH2)n−NR8R8、−NHCOH、−NHCO(C1−4アルキル)、−NHCOCF3、−NHCO2(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)2O(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)3O(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)2OH、−NHCO2(CH2)2NH2、−NHCO2(CH2)2N(C1−4アルキル)2、−NHCO2CH2CO2H、−CH2NHCO2(C1−4アルキル)、−NHC(O)NR8R8、−NHSO2(C1−4アルキル)、−S(O)p(C1−4アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−4アルキル)、−SO2N(C1−4アルキル)2、−SO2NH(CH2)2OH、−SO2NH(CH2)2O(C1−4アルキル)、−(CH2)n−CONR8R8、−O(CH2)n−カルボサイクル、−O(CH2)n−ヘテロサイクル、−NHCOカルボサイクル、−NHCO−ヘテロサイクル、−(CH2)n−カルボサイクル、および−(CH2)n−ヘテロサイクル(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pより選択される1−4個のヘテロ原子とを含む)より独立して選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは0−4個のR9で置換され;
R8は、各々、H、C1−6アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、−(CH2)n−C(O)C1−4アルキル、−(CH2)n−C(O)カルボサイクル、−(CH2)n−C(O)ヘテロサイクル、−(CH2)n−C(O)NRaRa、−(CH2)n−NRaC(O)C1−4アルキル、−(CH2)n−C(O)OC1−4アルキル、−(CH2)n−C(O)C1−4アルキル、−(CH2)n−C(O)O−カルボサイクル、−(CH2)n−C(O)O−ヘテロサイクル、−(CH2)n−SO2アルキル、−(CH2)n−SO2カルボサイクル、−(CH2)n−SO2ヘテロサイクル、−(CH2)n−SO2NRaRa、−(CH2)n−カルボサイクル、および−(CH2)n−ヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは0−4個のR9で置換されるか;
あるいはまた、R8およびR8はそれらが結合する窒素原子と一緒になって4ないし10員のヘテロサイクル(0−4個のR9で置換される)を形成し;
R9は、各々、ハロゲン、OH、=O、CN、NO2、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CO(C1−4アルキル)、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、−(CHR10)nNRaRa、S(O)p(C1−4アルキル)、−(CHR10)nCONRaRa、−(CHR10)nNRaCO(C1−4アルキル)、−(CHR10)nOCONRa(CH2)nCO2Ra、S(O)pC1−4アルキル、S(O)pNRaRa、−O(CHR10)n−カルボサイクル、−O(CHR10)nヘテロサイクル、−O(CHR10)nNRaRa、および−(CR10R10)n−4ないし10員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは0−4個のRbで置換され;
R10は、各々、HおよびC1−4アルキルより独立して選択され;
R11は、HおよびC1−3アルキル(ハロゲン、C1−4アルコキシ、OH、CN、−CO2H、−CO2(C1−4アルキル)、−CO(C1−4アルキル)、−CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、および−CON(C1−4アルキル)2で所望により置換されてもよく)より独立して選択され;
R12およびR13は、H、OH、−OC1−3アルキル(0−4個のRdで置換される)、C1−3アルキル(0−4個のRdで置換される)より独立して選択され;
Raは、各々、H、C1−4アルキル、−(CH2)nOH、CO(C1−4アルキル)、COCF3、CO2(C1−4アルキル)、−CONH2、−CONH−C1−4アルキレン−CO2(C1−4アルキル)、C1−4アルキレン−CO2(C1−4アルキル)、Rc、CO2Rc、およびCONHRcより独立して選択されるか;あるいはまた、RaおよびRaはそれらが結合する窒素原子と一緒になって4ないし10員のヘテロサイクルを形成し、ここで該アルキル、アルキレン、およびヘテロサイクルは0−4個のRbで置換され;
Rbは、各々、=O、OH、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、OCF3、OC(O)C1−4アルキル、NH2、NO2、N(C1−4アルキル)2、CO(C1−4アルキル)、CO(C1−4ハロアルキル)、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−CONH−C1−4アルキレン−O(C1−4アルキル)、−CONH−C1−4アルキレン−NH(C1−4アルキル)、−CONH−C1−4アルキレン−N(C1−4アルキル)2、−C1−4アルキレン−O−P(O)(OH)2、−NHCO2(C1−4アルキル)、−Rc、CORc、CO2Rc、およびCONHRcより独立して選択され、ここで該アルキルおよびアルコキシはRdで置換され;
Rcは、各々、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−フェニル、および−(CH2)n−5ないし6員のヘテロサイクル(炭素原子と、N、NH、N(C1−4アルキル)、O、およびS(O)pからなる群より選択される1−4個のヘテロ原子とを含有するヘテロサイクル)より独立して選択され;ここで各環部分は0−2個のRdで置換され;
Rdは、各々、=O、ハロゲン、OH、C1−4アルキル、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、C1−4アルコキシ、および−NHCO(C1−4アルキル)より独立して選択され;
nは、各々、0、1、2、3、および4より独立して選択され;および
pは、各々、0、1、および2より独立して選択される]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。

0021

もう一つ別の態様において、本発明は、式(II):



[式中:







より選択され;
R3は、各々、H、ハロゲン、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4ハロアルキル、−CH2OH、−OCH2F、−OCHF2、−OCF3、CN、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、−CO2H、−CH2CO2H、−CO2(C1−4アルキル)、−CO(C1−4アルキル)、−CH2NH2、−CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−OCH2CO2H、−NHCO(C1−4アルキル)、−NHCO2(C1−4アルキル)、−NHSO2(C1−4アルキル)、−SO2NH2、−C(=NH)NH2、カルボサイクル、およびヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは0−4個のR9で置換され;
R4は、C3−10カルボサイクルおよび4ないし15員のヘテロサイクル(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pより選択される1−4個のヘテロ原子とを含む)より選択され;ここで該カルボサイクルおよびヘテロサイクルは1−4個のR7で置換され;
R7は、各々、H、=O、NO2、ハロゲン、C1−7アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、CN、OH、CHF2、CF3、−(CH2)n−CO2H、−(CH2)n−CO2(C1−4アルキル)、−(CH2)n−NR8R8、−NHCOH、−NHCO(C1−4アルキル)、−NHCOCF3、−NHCO2(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)2O(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)3O(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)2OH、−NHCO2(CH2)2NH2、−NHCO2(CH2)2N(C1−4アルキル)2、−NHCO2CH2CO2H、−CH2NHCO2(C1−4アルキル)、−NHC(O)NR8R8、−NHSO2(C1−4アルキル)、−S(O)p(C1−4アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−4アルキル)、−SO2N(C1−4アルキル)2、−SO2NH(CH2)2OH、−SO2NH(CH2)2O(C1−4アルキル)、−(CH2)n−CONR8R8、−O(CH2)n−カルボサイクル、−O(CH2)n−ヘテロサイクル、−NHCOカルボサイクル、−NHCO−ヘテロサイクル、−(CH2)n−カルボサイクル、および−(CH2)n−ヘテロサイクル(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pより選択される1−4個のヘテロ原子とを含む)より独立して選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは0−4個のR9で置換され;
R8は、各々、H、C1−6アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、−(CH2)n−C(O)C1−4アルキル、−(CH2)n−C(O)カルボサイクル、−(CH2)n−C(O)ヘテロサイクル、−(CH2)n−C(O)NRaRa、−(CH2)n−NRaC(O)C1−4アルキル、−(CH2)n−C(O)OC1−4アルキル、−(CH2)n−C(O)C1−4アルキル、−(CH2)n−C(O)O−カルボサイクル、−(CH2)n−C(O)O−ヘテロサイクル、−(CH2)n−SO2アルキル、−(CH2)n−SO2カルボサイクル、−(CH2)n−SO2ヘテロサイクル、−(CH2)n−SO2NRaRa、−(CH2)n−カルボサイクル、および−(CH2)n−ヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは0−4個のR9で置換されるか;
あるいはまた、R8およびR8はそれらが結合する窒素原子と一緒になって4ないし10員のヘテロサイクル(0−4個のR9で置換される)を形成し;
R9は、各々、ハロゲン、OH、=O、CN、NO2、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CO(C1−4アルキル)、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、−(CHR10)nNRaRa、S(O)p(C1−4アルキル)、−(CHR10)nCONRaRa、−(CHR10)nNRaCO(C1−4アルキル)、−(CHR10)nOCONRa(CH2)nCO2Ra、S(O)pC1−4アルキル、S(O)pNRaRa、−O(CHR10)n−カルボサイクル、−O(CHR10)nヘテロサイクル、−O(CHR10)nNRaRa、および−(CR10R10)n−4ないし10員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは0−4個のRbで置換され;
R10は、各々、HおよびC1−4アルキルより独立して選択され;
R11は、H、およびC1−3アルキル(ハロゲン、C1−4アルコキシ、OH、およびCNで所望により置換されてもよく)より独立して選択され;
Raは、各々、H、C1−4アルキル、−(CH2)nOH、CO(C1−4アルキル)、COCF3、CO2(C1−4アルキル)、−CONH2、−CONH−C1−4アルキレン−CO2(C1−4アルキル)、C1−4アルキレン−CO2(C1−4アルキル)、Rc、CO2Rc、および−CONHRcより独立して選択されるか;あるいはまた、RaおよびRaはそれらが結合する窒素原子と一緒になって4ないし10員のヘテロサイクルを形成し、ここで該アルキル、アルキレン、およびヘテロサイクルは0−4個のRbで置換され;
Rbは、各々、=O、OH、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、OCF3、OC(O)C1−4アルキル、NH2、NO2、N(C1−4アルキル)2、CO(C1−4アルキル)、CO(C1−4ハロアルキル)、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−CONH−C1−4アルキレン−O(C1−4アルキル)、−CONH−C1−4アルキレン−N(C1−4アルキル)2、−NHCO2(C1−4アルキル)、−Rc、CORc、CO2Rc、およびCONHRcより独立して選択され、ここで該アルキルおよびアルコキシはRdで置換され;
Rcは、各々、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−フェニル、および−(CH2)n−5ないし6員のヘテロサイクル(炭素原子と、N、NH、N(C1−4アルキル)、O、およびS(O)pからなる群より選択される1−4個のヘテロ原子とを含有するヘテロサイクル)より独立して選択され;ここで各環部分は0−2個のRdで置換され;
Rdは、各々、=O、ハロゲン、OH、C1−4アルキル、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、C1−4アルコキシ、および−NHCO(C1−4アルキル)より独立して選択され;
nは、各々、0、1、2、3、および4より独立して選択され;および
pは、各々、0、1、および2より独立して選択される]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。

0022

もう一つ別の態様において、本発明は、式(II)で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグであって、ここで:







より選択され;
R3が、各々、H、C1−4アルキル、カルボサイクル、およびヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、カルボサイクル、およびヘテロサイクルが0−4個のR9で置換され;
R4が









より選択され;
R7が、各々、H、=O、NO2、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CN、OH、CF3、−(CH2)n−CO2H、−(CH2)n−CO2(C1−4アルキル)、−(CH2)n−NR8R8、−NHCO(C1−4アルキル)、−NHCOCF3、−NHCO2(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)2O(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)3O(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)2OH、−NHCO2(CH2)2NH2、−NHCO2(CH2)2N(C1−4アルキル)2、−NHCO2CH2CO2H、−CH2NHCO2(C1−4アルキル)、−NHC(O)NR8R8、−NHSO2(C1−4アルキル)、−S(O)2(C1−4アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−4アルキル)、−SO2N(C1−4アルキル)2、−SO2NH(CH2)2OH、−SO2NH(CH2)2O(C1−4アルキル)、−(CH2)n−CONR8R8、−O(CH2)n−カルボサイクル、−O(CH2)n−ヘテロサイクル、−NHCOカルボサイクル、−NHCO−ヘテロサイクル、−SO2N(C1−4アルキル)2カルボサイクル 、−SO2N(C1−4アルキル)ヘテロサイクル(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pより選択される1−4個のヘテロ原子とを含む)、−(CH2)n−カルボサイクル、および−(CH2)n−ヘテロサイクル(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pより選択される1−4個のヘテロ原子とを含む)より独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは0−4個のR9で置換され;
R8が、各々、H、C1−4アルキル、C(O)C1−4アルキル、C(O)カルボサイクル、C(O)ヘテロサイクル、−(CH2)n−C(O)NRaRa、C(O)OC1−4アルキル、C(O)O−カルボサイクル、C(O)O−ヘテロサイクル、SO2アルキル、SO2カルボサイクル、SO2ヘテロサイクル、SO2NRaRa、−(CH2)n−カルボサイクル、および−(CH2)n−ヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは0−4個のR9で置換されるか;
あるいはまた、R8およびR8がそれらが結合する窒素原子と一緒になって4ないし10員のヘテロサイクル(0−4個のR9で置換される)を形成し;
R9が、各々、ハロゲン、OH、=O、CN、NO2、CHF2、CF3、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CH2OH、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、CONH2、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nCONRaRa、−(CH2)nNHCO(C1−4アルキル)、−S(O)2(C1−4アルキル)、−S(O)2(C1−4アルキル)、−O(CH2)nヘテロサイクル、−O(CH2)2−4NRaRa、および−(CH2)n−4ないし10員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは0−4個のRbで置換され;
Raが、各々、HおよびC1−4アルキルより独立して選択されるか;あるいはまた、RaおよびRaがそれらが結合する窒素原子と一緒になって4ないし10員のヘテロサイクルを形成し、ここで該アルキル、アルキレン、およびヘテロサイクルは0−4個のRbで置換され;および
Rbが、各々、=O、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、OCF3、NH2、NO2、N(C1−4アルキル)2、CO(C1−4アルキル)、CO(C1−4ハロアルキル)、CO2(C1−4アルキル)、CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−CONH−C1−4アルキレン−O(C1−4アルキル)、−CONH−C1−4アルキレン−N(C1−4アルキル)2、および−NHCO2(C1−4アルキル)より独立して選択され;
他の可変基は上記した式(II)にて定義されるとおりである、
化合物、あるいは立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。

0023

もう一つ別の態様において、本発明は、式(II)で示される化合物、あるいは立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグであって、ここで:
R3が、各々、H、C1−4アルキル、フェニル、C3−6シクロアルキル、およびヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、フェニル、シクロアルキル、およびヘテロサイクルが0−4個のR9で置換され;
R4が



より選択され;
R7が、各々、H、ハロゲン、C1−7アルキル、C1−7アルコキシアルコキシ、−NR8R8、C3−6シクロアルキル、フェニル、および−(CH2)n−ヘテロサイクル(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pより選択される1−4個のヘテロ原子とを含む)より独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、フェニル、およびヘテロサイクルが0−4個のR9で置換され;
R8が、各々、H、C1−4アルキル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−フェニル、および−(CH2)n−ヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、フェニル、およびヘテロサイクルが0−4個のR9で置換されるか;
あるいはまた、R8およびR8がそれらが結合する窒素原子と一緒になって



より選択される、ヘテロサイクルを形成し;
R9が、各々、F、Cl、OH、=O、CN、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nCONRaRa、C3−6シクロアルキル、および4ないし10員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、およびヘテロサイクルが0−4個のRbで置換され;
Raが、各々、H、C1−4アルキル、−(CH2)nOH、CO(C1−4アルキル)、COCF3、CO2(C1−4アルキル)、−CONH2、−CONH−C1−4アルキレン−CO2(C1−4アルキル)、およびC1−4アルキレン−CO2(C1−4アルキル)より独立して選択され;および
Rbが、各々、ハロゲン、OH、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、OCF3、NH2、NO2、N(C1−4アルキル)2、CO(C1−4アルキル)、CO(C1−4ハロアルキル)、CO2(C1−4アルキル)、CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−CONH−C1−4アルキレン−O(C1−4アルキル)、−CONH−C1−4アルキレン−N(C1−4アルキル)2、および−NHCO2(C1−4アルキル)より独立して選択され;
他の可変基は上記した式(II)にて定義されるとおりである、
化合物、あるいは立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。

0024

もう一つ別の態様において、本発明は、式(II)で示される化合物、あるいは立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグであって、ここで:
R3が、各々、H、C1−4アルキル、フェニル、C3−6シクロアルキル、およびヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、フェニル、シクロアルキル、およびヘテロサイクルが0−4個のR9で置換され;
R4が



より選択され;
R7が、各々、H、ハロゲン、CN、C1−7アルキル、C1−7アルコキシ、−NR8R8、C3−6シクロアルキル、フェニル、および−(CH2)n−ヘテロサイクル(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pより選択される1−4個のヘテロ原子とを含む)より独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、フェニル、およびヘテロサイクルが0−4個のR9で置換され;
R8が、各々、H、C1−4アルキル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−フェニル、および−(CH2)n−ヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、フェニル、およびヘテロサイクルが0−4個のR9で置換されるか;
あるいはまた、R8およびR8がそれらが結合する窒素原子と一緒になって



より選択されるヘテロサイクルを形成し;
R9が、各々、F、Cl、OH、=O、CN、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nCONRaRa、C3−6シクロアルキル、および4ないし10員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、およびヘテロサイクルが0−4個のRbで置換され;
Raが、各々、H、C1−4アルキル、−(CH2)nOH、CO(C1−4アルキル)、COCF3、CO2(C1−4アルキル)、−CONH2、−CONH−C1−4アルキレン−CO2(C1−4アルキル)、およびC1−4アルキレン−CO2(C1−4アルキル)より独立して選択され;および
Rbが、各々、ハロゲン、OH、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、OCF3、NH2、NO2、N(C1−4アルキル)2、CO(C1−4アルキル)、CO(C1−4ハロアルキル)、CO2(C1−4アルキル)、CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−CONH−C1−4アルキレン−O(C1−4アルキル)、−CONH−C1−4アルキレン−N(C1−4アルキル)2、および−NHCO2(C1−4アルキル)より独立して選択され;
他の可変基が上記した式(II)にて定義されるとおりである、
化合物、あるいは立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。

0025

もう一つ別の態様において、本発明は、式(II)で示される化合物、あるいは立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグであって、ここで:







より選択され;
R3が、各々、HおよびC1−4アルキルより独立して選択され;
R4が



より選択され;
R7が、各々、H、ハロゲン、CN、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−NR8R8、C3−6シクロアルキル、フェニル、および−(CH2)n−ヘテロサイクル(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pより選択される1−4個のヘテロ原子とを含む)より独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、フェニル、およびヘテロサイクルは0−4個のR9で置換され;
R8が、各々、H、C1−4アルキル、−(CH2)n−フェニル、および−(CH2)n−ヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、フェニル、およびヘテロサイクルは0−4個のR9で置換され;
R9が、各々、F、Cl、OH、=O、CN、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nCONRaRa、C3−6シクロアルキル、および4ないし10員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、およびヘテロサイクルは0−4個のRbで置換され;
Raが、各々、H、C1−4アルキル、−(CH2)nOH、CO(C1−4アルキル)、COCF3、CO2(C1−4アルキル)、−CONH2、−CONH−C1−4アルキレン−CO2(C1−4アルキル)、およびC1−4アルキレン−CO2(C1−4アルキル)より独立して選択され;および
Rbが、各々、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、OCF3、NH2、NO2、およびN(C1−4アルキル)2より独立して選択され;
他の可変基が上記した式(II)にて定義されるとおりである、
化合物、あるいは立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。

0026

もう一つ別の態様において、本発明は、式(II)で示される化合物、あるいは立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグであって、ここで:
R4が



より選択され;
R7が、各々、H、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−NR8R8、C3−6シクロアルキル、フェニル、および−(CH2)n−ヘテロサイクル(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pより選択される1−4個のヘテロ原子とを含む)より独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、フェニル、およびヘテロサイクルは0−4個のR9で置換され;
R8が、各々、H、C1−4アルキル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−フェニル、および−(CH2)n−ヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、フェニル、およびヘテロサイクルは0−4個のR9で置換され;
R9が、各々、F、Cl、OH、=O、CN、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nCONRaRa、C3−6シクロアルキル、および4ないし10員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、およびヘテロサイクルは0−4個のRbで置換され;
Raが、各々、H、C1−4アルキル、−(CH2)nOH、CO(C1−4アルキル)、COCF3、CO2(C1−4アルキル)、−CONH2、−CONH−C1−4アルキレン−CO2(C1−4アルキル)、およびC1−4アルキレン−CO2(C1−4アルキル)より独立して選択され;および
Rbが、各々、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、OCF3、NH2、NO2、N(C1−4アルキル)2、CO(C1−4アルキル)、CO(C1−4ハロアルキル)、CO2(C1−4アルキル)、CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−CONH−C1−4アルキレン−O(C1−4アルキル)、−CONH−C1−4アルキレン−N(C1−4アルキル)2、および−NHCO2(C1−4アルキル)より独立して選択され;
他の可変基が上記した式(II)にて定義されるとおりである、
化合物、あるいは立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。

0027

もう一つ別の態様において、本発明は、式(III):



[式中:







より選択され;
R2は、C1−4アルキル、−(CH2)0−1−フェニル、および−(CH2)−4−6員のヘテロアリール(炭素原子、ならびにN、OおよびS(O)pより選択される1−2個のヘテロ原子を含む)より選択され、ここで該アルキル、フェニル、およびヘテロアリールは1−4個のR7で置換され;
R3は、各々、H、C1−4アルキル、およびシクロプロピルより独立して選択され;および
R7は、各々、H、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CN、OH、CHF2、およびCF3より独立して選択される]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。

0028

もう一つ別の態様において、本発明は、式(IV):



[式中:







より選択され;
R3は、各々、H、C1−4アルキル、およびシクロプロピルより独立して選択され;および
R6は、C1−4アルキル、−(CH2)0−1−フェニルおよび−(CH2)−4−6員のヘテロアリール(炭素原子、ならびにN、OおよびS(O)pより選択される1−2個のヘテロ原子を含む)より選択される]
で示される化合物、あるいは立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。

0029

もう一つ別の態様において、本発明は、本願において具体的に示されるいずれかの下位群の化合物より選択される化合物を提供する。

0030

もう一つ別の態様において、本発明は、式(II)で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグであって、ここで:







であり;
R3がC1−4アルコキシであり;
R4が



より選択され、
R7が、各々、H、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CN、およびOHより独立して選択され、ここで該アルキルおよびアルコキシは0−4個のR9で置換され;
R8が、6員のアリールおよび6員のヘテロサイクルより選択され、ここで該アリールおよびヘテロサイクルは0−4個のR9で置換され;
R9が、各々、ハロゲン、OH、CN、CHF2、およびCF3より独立して選択される、
化合物、あるいは立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。

0031

もう一つ別の態様において、本発明は、式(II)で示される化合物、あるいは立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグであって、ここで:







より選択され;
R3が、各々、H、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−4アルコキシ、カルボサイクル、およびヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは0−4個のR9で置換され;
R4が



より選択され;
R7が、各々、H、C1−3アルキル、C1−4アルコキシ、NHR8、およびカルボサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、およびカルボサイクルは0−4個のR9で置換され;
R8が、各々、H、C1−6アルキル、カルボサイクル、およびヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは0−4個のR9で置換され;
R9が、各々、ハロゲン、OH、CN、C1−4アルキル、S(O)pC1−4アルキル、4ないし10員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキルおよびヘテロサイクルは0−4個のRbで置換され;
Raが、各々、HおよびC1−4アルキル(0−4個のRbで置換されるアルキル)より独立して選択され;
Rbが、各々、ハロゲンおよびC1−4アルキル(0−2個のRdで置換されるアルキル)より独立して選択され;
Rdがハロゲンであり;および
pが、各々、0、1、および2より独立して選択される、
化合物、あるいは立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。

0032

もう一つ別の態様において、本発明は、式(III)で示される化合物、あるいは立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグであって、ここで:







であり;
R2が1−4個のR7で置換されるC1−4アルキルであり;
R7が、各々、H、OH、CHF2、およびCF3より独立して選択される、
化合物、あるいは立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。

0033

本発明は、その精神または本質的属性から逸脱することなく、他の特定の形態にて具現化されてもよい。本発明はまた本明細書に記載の発明のもう一つ別の態様のあらゆる組み合わせを包含する。本発明のありとあらゆる実施態様は他のいずれの実施態様とも合わさって、式(I)、(II)、(III)または(IV)に示されるような本発明のさらなる実施態様を記載するものと理解される。

0034

例えば、限定するものではないが、一の実施態様において、



は、



であり;R4は



より選択され;
R3は、H、C1−4アルキル、シクロプロピル、およびフェニルより選択され;R7は、各々、H、ハロゲン、CN、C1−7アルキル、C1−7アルコキシ、−NR8R8、C3−6シクロアルキル、フェニル、および−(CH2)n−ヘテロサイクル(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pより選択される1−4個のヘテロ原子とを含む)より独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、フェニル、およびヘテロサイクルは0−4個のR9で置換され;R8は、各々、H、C1−4アルキル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−フェニル、および−(CH2)n−ヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、フェニル、およびヘテロサイクルは0−4個のR9で置換され;R9は、各々、F、Cl、OH、=O、CN、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nCONRaRa、C3−6シクロアルキル、および4ないし10員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、およびヘテロサイクルは0−4個のRbで置換される。

0035

もう一つ別の限定されない実施態様において、







であり;R4は



より選択され;R3はC1−3アルコキシであり;R7は、各々、H、C1−7アルキルおよびC1−7アルコキシより独立して選択され、ここで該アルキルおよびアルコキシは0−4個のR9で置換され;R8はH、フェニルおよびピリジルより選択され、ここで該フェニルおよびピリジルは0−4個のR9で置換され;R9は、各々、F、Cl、OH、およびC1−4アルキル(0−2個のRbで置換されるアルキル)より独立して選択され、Rbはハロゲンである。

0036

もう一つ別の限定されない実施態様において、







より選択され、R3はH、C1−4アルキル(所望によりF、アルコキシ、NRaRaで置換されてもよく)、シクロプロピル、フェニル(所望によりCNで置換されてもよく)、−(CH2)0−1−ヘテロサイクルより選択され;R4は



より選択され;R3はH、C1−4アルキル(所望によりF、アルコキシ、NRaRaで置換されてもよく)、CH2NR、シクロプロピル、およびフェニル(所望によりCNで置換されてもよく)より選択され;R7は、各々、H、ハロゲン、CN、C1−7アルキル、C1−7アルコキシ、−NR8R8、C3−6シクロアルキル、フェニル、および−(CH2)n−ヘテロサイクル(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pより選択される1−4個のヘテロ原子とを含む)より独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、フェニル、およびしヘテロサイクルは0−4個のR9で置換され;R8は、各々、H、C1−4アルキル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−フェニル、および−(CH2)n−ヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、フェニル、およびヘテロサイクルは0−4個のR9で置換され;R9は、各々、F、Cl、OH、=O、CN、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nCONRaRa、C3−6シクロアルキル、および4ないし10員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、およびヘテロサイクルは0−4個のRbで置換される。

0037

もう一つ別の限定されない実施態様において、







より選択され、R3はH、C1−4アルキル(所望によりF、アルコキシ、NRaRaで置換されてもよく)、シクロプロピル、フェニル(所望によりCNで置換されてもよく)、−(CH2)0−1−ヘテロサイクルより選択され;R4は



であり;
R7はHおよびC1−7アルキルより選択され;R8はフェニルおよびピリジルより選択され、各々、所望によりF、Cl、OH、CN、C1−4アルキル、およびC1−4アルコキシで置換されてもよい。

0038

もう一つ別の限定されない実施態様において、







より選択され、R3はH、C1−4アルキル、シクロプロピル、フェニル、−(CH2)0−1−ヘテロサイクルより選択され;R4は



である。

0039

もう一つ別の限定されない実施態様において、







より選択され;R3はH、C1−4アルキル(所望によりF、アルコキシ、NRaRaで置換されてもよく)、シクロプロピル、フェニル(所望によりCNで置換されてもよく)、−(CH2)0−1−ヘテロサイクルより選択され;R4は



であり;R7は−NR8R8であり、ここでR8およびR8は一緒になって



を形成し;R9は、各々、F、Cl、OH、=O、CN、C1−4アルキル(所望によりF、Cl、およびOHで置換されてもよく)より独立して選択される。

0040

もう一つ別の限定されない実施態様において、







であり;R4は



より選択され;R7は、各々、H、F、Cl、Br、C1−7アルキル(所望によりFで置換されてもよく)、C1−7アルコキシ(所望によりOHで置換されてもよく)、−NR8R8より独立して選択され、ここでR8およびR8は一緒になって



を形成する。

0041

もう一つ別の限定されない実施態様において、







であり;R4は



より選択され;R7は、各々、H、F、Cl、Br、C1−7アルキル(所望によりFで置換されてもよく)、C1−7アルコキシ(所望によりOHで置換されてもよく)、−NR8R8より独立して選択され、ここでR8およびR8は一緒になって



を形成する。

0042

もう一つ別の限定されない実施態様において、







であり;R3はH、F、C1−2アルキル(所望により1−3個のFで置換されてもよく)、C1−2アルコキシ、フェニル、およびピリジル(所望によりFで置換されてもよく)より選択され;R4は



より選択され;R7は、各々、H、C1−7アルキルおよびC1−7アルコキシより独立して選択され、ここで該アルキルおよびアルコキシは、0−4個のR9で置換され;R8はH、フェニル、およびピリジルより選択され、ここで該フェニルおよびピリジルは0−4個のR9で置換され;R9は、各々、F、Cl、OH、およびC1−4アルキル(0−4個のRbで置換され、Rbはハロゲンである)より独立して選択される。

0043

もう一つ別の限定されない実施態様において、







であり;R4は



より選択され;R7は、各々、H、F、Cl、Br、C1−7アルキル(所望によりFで置換されてもよく)、C1−7アルコキシ(所望によりOHで置換されてもよいアルコキシ)、−NR8R8より独立して選択され、ここでR8およびR8は一緒になって



を形成する。

0044

もう一つ別の限定されない実施態様において、







であり;R4は



より選択され;R7は、各々、H、F、Cl、Br、C1−7アルキル(所望によりFで置換されてもよく)、C1−7アルコキシ(所望によりOHで置換されてもよく)より独立して選択される。

0045

もう一つ別の限定されない実施態様において、







であり;R3はHおよびC1−4アルキルより選択され;R4は



より選択され;R7は、各々、H、CN、C1−7アルコキシ(所望によりOHで置換されてもよく)、およびピリジルより独立して選択される。

0046

もう一つ別の限定されない実施態様において、







であり;R4は



より選択され;R7は、各々、H、CN、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ(所望によりOHで置換されてもよく)、C3−6シクロアルキル、フェニル(所望によりF、Cl、CF3、SO2C1−4アルキルで置換されてもよく)、およびピリジル(所望によりCH2OHで置換されてもよく)より独立して選択され;R8はH、CHF2、CH2CHF2、フェニル(所望によりCN、SO2C1−2アルキル、ピラゾール(所望によりメチルエチル、およびCHF2で置換されてもよく)で置換されてもよく)より独立して選択される。

0047

もう一つ別の限定されない実施態様において、







であり;R3はHおよびC1−4アルキルより選択され;R4は



より選択され;R7は、各々、H、F、Cl、Br、CN、C1−7アルキル(所望によりFおよびCNで置換されてもよく)、およびC1−7アルコキシ(所望によりOHで置換されてもよく)より独立して選択される。

0048

もう一つ別の限定されない実施態様において、







であり;R4は



より選択され;R7は、各々、H、NHR8、C1−3アルキル、およびC1−3アルコキシ(所望によりFで置換されてもよく)より独立して選択され;R8はHおよびC1−3アルキル(所望によりFおよびOHで置換されてもよく)より独立して選択される。

0049

もう一つ別の限定されない実施態様において、







であり;R3はHおよびC1−4アルキルより選択され;R4は



より選択され;R7は、各々、H、F、Cl、Br、CN、C1−7アルキル(所望によりFで置換されてもよく)、およびC1−7アルコキシ(所望によりOHで置換されてもよく)より独立して選択され;およびR8は−(CH2)0−1−フェニルである。

0050

もう一つ別の限定されない実施態様において、







であり;R4は



より選択され;R7はH、C1−3アルキル、およびNHR8より選択され;およびR8はH、C1−4アルキル、および1−2個のFで所望により置換されてもよいフェニルより選択される。

0051

もう一つ別の限定されない実施態様において、







であり;R3はH、C1−4アルキル、およびシクロプロピルより選択され;







であり;R2は、−(CH2)1−2−C3−6シクロアルキル(所望によりFで置換されてもよく)、−(CH2)1−2−フェニル、−(CH2)1−2−ヘテロサイクル(所望によりC1−4アルキルで置換されてもよく)、C1−6アルキル(所望によりFで置換されてもよく)、OH、C1−4アルコキシ(所望によりFで置換されてもよく)、NHCO2(C1−4アルキル)、SC1−4アルキル、S(O)2NH2、OCH2−フェニル)、C2−4アルケニル、およびC2−4アルキニルより選択される。

0052

もう一つ別の限定されない実施態様において、







であり;







であり;R2は1−3個のFで所望により置換されてもよいC1−6アルキルより選択される。

0053

もう一つ別の限定されない実施態様において、







であり;







であり;R2は−(CH2)1−2−C3−6シクロアルキル(所望によりFで置換されてもよく)、−(CH2)0−2−フェニル、−(CH2)1−2−ヘテロサイクル(所望によりC1−4アルキルで置換されてもよく)、C1−6アルキル(所望によりFで置換されてもよく)、OH、C1−4アルコキシ(所望によりFで置換されてもよく)、NHCO2(C1−4アルキル)、SC1−4アルキル、S(O)2NH2、OCH2−フェニル)、C2−4アルケニル、およびC2−4アルキニルより選択される。

0054

もう一つ別の限定されない実施態様において、







であり;







であり;R6は−(CH2)1−2−C3−6シクロアルキルおよび−(CH2)1−2−フェニルより選択される。

0055

もう一つ別の実施態様において、本発明の化合物は、そのROCKIC50値が<10μMである。
もう一つ別の実施態様において、本発明の化合物は、そのROCK IC50値が<1μMである。
もう一つ別の実施態様において、本発明の化合物は、そのROCK IC50値が<0.1μMである。
もう一つ別の実施態様において、本発明の化合物は、そのROCK IC50値が<0.05μMである。
もう一つ別の実施態様において、本発明の化合物は、そのROCK IC50値が<0.01μMである。

0056

II. 発明の他の実施態様
もう一つ別の実施態様において、本発明は、少なくとも1つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体と、少なくとも1つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組成物を提供する。

0057

もう一つ別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体と、治療上有効量の少なくとも1つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組成物を提供する。

0058

もう一つ別の実施態様において、本発明は本発明の化合物の製造方法を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は本発明の化合物を製造するための中間体を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、さらなる治療剤をさらに含む医薬組成物を提供する。

0059

もう一つ別の実施態様において、本発明は、ROCKの異常活性に伴う症状を治療および/または予防する方法であって、かかる治療および/または予防を必要とする患者に、治療上有効量の少なくとも1つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法を提供する。本明細書中で用いる際の「患者」なる語はすべての哺乳類を包含する。

0060

もう一つ別の実施態様において、本発明は医薬として用いるための本発明に係る化合物を提供する。
本明細書で使用される場合の「治療する」または「治療」は、哺乳類、特にヒトでの病態の治療に及び、(a)病態を阻害すること、すなわちその進行を阻むこと;および/または(b)病態を緩和すること、すなわちその病態の退行を惹起することを含む。

0061

本明細書で使用される場合の「予防」は、治療上有効量の少なくとも1つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を患者に投与することにより、病態の危険性を軽減および/または最小限とするか、および/または病態の再発の危険性を減らすように病態を予防的に処置することである。患者は、予防的治療のために、一般的集団と比べて、臨床的病態を罹患する危険性を増大させることが判っている因子に基づいて選択されてもよい。予防的治療では、臨床的病態の症状は既にあってもなくてもよい。「予防的」治療は、(a)一次予防と、(b)二次予防に分けることができる。一次予防は、臨床的病態を未だ発症していない患者において病態の危険性を減少または最小限とするための処置として規定され、それに対して二次予防は、同じまたは類似する臨床的病態の再発または2度目の発症の危険性を最小限または減少させるものとして規定される。

0062

本明細書で使用される場合の「防止」は、臨床的病態の発症の可能性を下げることを目的とした、哺乳動物、特にヒトにおいて、無症候性病態を予防的に処理することに及ぶ。患者は、一般的集団と比べて、臨床的病態に罹患するリスクを高めることが分かっている因子に基づいて、予防的療法のために選択される。

0063

もう一つ別の実施態様において、本発明は、治療にて同時に、別個に、または連続的に使用するための、本発明の化合物と、さらなる治療薬との併用製剤を提供する。

0064

本発明はその精神または本質から逸脱することなく別の特定の形態に具体化され得る。本発明は、本明細書中に記載される本発明の全ての好ましい態様の組み合わせを包含する。本発明のありとあらゆる実施態様が任意の他の実施態様と組み合わさってさらなる実施態様を記載すると理解される。実施態様のそれぞれ個々の要素もそれ自体が独立した実施態様であると理解される。さらには、実施態様の任意の要素が任意の実施態様のありとあらゆる別の要素と組み合わさって、さらなる実施態様を記載するものとする。

0065

III.化学
本明細書および添付される特許請求の範囲を通し、所定の化学式または名称は、異性体が存在する場合には、そのすべての立体および光学異性体ならびにそのラセミ体を包含する。特に断りがなければ、すべてのキラル(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ体は本発明の範囲内にある。C=C二重結合、C=N二重結合、環系等の多数の幾何異性体も本発明の化合物中に存在し得、かかるすべての安定した異性体は本発明に含まれると考えられる。本発明の化合物のシス−およびトランス−(あるいはE−およびZ−)幾何異性体が記載されており、それは異性体の混合物としてあるいは別個の異性体の形態として単離されてもよい。本発明の化合物は光学活性な形態またはラセミ形態にて単離され得る。光学活性体は、ラセミ体を分割することにより、あるいは光学活性な出発物質より合成することにより、調製されてもよい。本発明の化合物を調製するのに使用されるすべての方法、およびその方法の中で製造される中間体は本発明の一部であると考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が調製される場合、それらは従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶により分離されてもよい。プロセス条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離中性)または塩の形態のいずれかで得られる。これらの最終生成物の遊離および塩の両方の形態が本発明の範囲内にある。所望により、一の形態の化合物を別の形態に変換してもよい。遊離塩基または酸は塩に変換されてもよく;塩は遊離化合物または他の塩に変換されてもよい;本発明の異性化合物の混合物は、個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物、その遊離形態および塩は、水素原子が該分子の他の部分に転位し、該分子の原子間の化学結合がその結果として再編成された複数の互変異性体の形態にて存在してもよい。存在する限り、すべての互変異性体の形態が本発明に含まれることは明らかである。

0066

「立体異性体」なる語は、同じ構成で、空間におけるそれらの原子の配置が異なる異性体をいう。エナンチオマーおよびジアステレオマーは立体異性体の例である。「エナンチオマー」なる語は、相互に鏡像体であり、重ね合わせることができない一対の分子種の一方をいう。「ジアステレオマー」なる語は、鏡像体でない立体異性体をいう。「ラセミ体」または「ラセミ混合物」なる語は、等モル量の2つのエナンチオマー種からなる組成物であって、光学活性を有しない組成物をいう。

0067

「R」および「S」なる符号は不斉炭素原子の回りの置換基の配置を示す。「aR」および「aS」なる符合キラリティの軸を含有する分子の周りの置換基の配置を示す。異性体の記述子である「R」、「S」、「aR」および「aS」は、本明細書で記載されるように、コア分子に対する原子配置を示すのに使用され、文献(IUPAC Recommendations 1996, Pure and Applied Chemistry, 68, 2193-2222(1996))で定義されるように使用されるものとする。

0068

「キラル」なる語は、一の分子をその鏡像体に重ね合わせることを不可能とする分子の構造的特徴をいう。「ホモキラル」なる語は、エナンチオマーとして純粋である状態をいう。「光学活性」なる語は、ホモキラル分子またはキラル分子の非ラセミ混合物が偏光面を回転させる程度をいう。

0069

本明細書で使用される場合の「アルキル」または「アルキレン」なる語は、特定される数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。例えば、「C1〜C10アルキル」または「C1−10アルキル」(またはアルキレン)は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9およびC10アルキル基を含むものとする。また、例えば、「C1〜C6アルキル」または「C1−C6アルキル」は1ないし6個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は置換されていなくてもよく、または少なくとも1つの水素が別の化学基で置き換えられるように置換され得る。アルキル基の例として、以下に限定されないが、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(例えば、n−プロピルおよびイソプロピル)、ブチル(例えば、n−ブチルイソブチル、t−ブチル)、およびペンチル(例えば、n−ペンチル、イソペンチルネオペンチル)が挙げられる。「C0アルキル」または「C0アルキレン」が使用される場合、それは直接結合を意味するものとする。

0070

「アルケニル」または「アルケニレン」は、直鎖または分岐鎖のいずれかの配置の炭化水素鎖で、特定数の炭素原子と、その鎖に沿った安定した位置にて存在してもよい、1または複数の、好ましくは1ないし2個の炭素−炭素の二重結合とを有する炭化水素鎖を包含するものとする。例えば、「C2〜C6アルケニル」または「C2−6アルケニル」(またはアルケニレン)は、C2、C3、C4、C5、およびC6アルケニル基を包含するものとする。アルケニルの例として、以下に限定されないが、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、2−ブテニル、3−ブテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、2−ヘキセニル、3−ヘキセニル、4−ヘキセニル、5−ヘキセニル、2−メチル−2−プロペニル、または4−メチル−3−ペンテニルが挙げられる。

0071

「アルキニル」または「アルキニレン」は、直鎖または分岐鎖のいずれかの配置の炭化水素鎖で、その鎖に沿った安定した位置にて存在してもよい、1または複数の、好ましくは1ないし3個の炭素−炭素の三重結合を有する炭化水素鎖を包含するものとする。例えば、「C2〜C6アルキニル」または「C2−6アルキニル」(またはアルキニレン)は、エチニルプロピニルブチニルペンチニルおよびヘキシニルなどのC2、C3、C4、C5およびC6アルキニル基を包含するものとする。

0072

「アルコキシ」または「アルキルオキシ」なる語は、−O−アルキル基をいう。「C1〜C6アルコキシ」または「C1−6アルコキシ」(またはアルキルオキシ)はC1、C2、C3、C4、C5およびC6アルコキシ基を包含するものとする。アルコキシ基の例として、以下に限定されないが、メトキシエトキシプロポキシ(例えば、n−プロポキシおよびイソプロポキシ)およびt−ブトキシが挙げられる。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合した上と同義の特定される数の炭素原子を有するアルキル基;例えば、メチル−S−およびエチル−S−を表す。

0073

ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ(F)、クロロ(Cl)、ブロモ(Br)およびヨード(I)を包含する。「ハロアルキル」は特定数の炭素原子を有し、1または複数のハロゲンで置換される分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。ハロアルキルの例として、以下に限定されないが、フルオロメチルジフルオロメチルトリフルオロメチルトリクロロメチルペンタフルオロエチルペンタクロロエチル、2,2,2−トリフルオロエチルヘプタフルオロプロピルおよびヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例としてはまた、特定数の炭素原子を有し、1または複数のフッ素原子で置換される分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図とする、「フルオロアルキル」が挙げられる。

0074

ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、特定数の炭素原子を有し、酸素架橋を介して結合する上記のハロアルキル基を表す。例えば、「C1〜C6ハロアルコキシ」または「C1−6ハロアルコキシ」は、C1、C2、C3、C4、C5およびC6ハロアルコキシ基を包含するものとする。ハロアルコキシの例として、以下に限定されないが、トリフルオロメトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシおよびペンタフルオロエトキシが挙げられる。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、特定数の炭素原子を有し、硫黄架橋を介して結合する上記のハロアルキル基;例えば、トリフルオロメチル−S−、およびペンタフルオロエチル−S−を表す。

0075

「シクロアルキル」なる語は、単環式、二環式または多環式環系を含む、環状アルキル基をいう。「C3〜C7シクロアルキル」または「C3−7シクロアルキル」はC3、C4、C5、C6およびC7シクロアルキル基を包含するものとする。シクロアルキル基の例として、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチルシクロペンチルシクロヘキシルおよびノルボルニルが挙げられる。1−メチルシクロプロピルおよび2−メチルシクロプロピルなどの分枝したシクロアルキル基は「シクロアルキル」の定義に含まれる。

0076

本明細書で使用される場合の「炭素環」または「炭素環残基」は、いずれか安定した3、4、5、6、7または8員の単環式または二環式あるいは7、8、9、10、11、12または13員の二環式または三環炭化水素環を意味するものとし、それらは飽和部分不飽和、不飽和または芳香族のいずれであってもよい。かかる炭素環の例として、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニルシクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニルシクロオクタジエニル、[3.3.0]ビシクロオクタン、[4.3.0]ビシクロノナン、[4.4.0]ビシクロデカンデカリン)、[2.2.2]ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチルインダニル、アダマンチル、アントラセニルおよびテトラヒドロナフチル(テトラリン)が挙げられる。上記されるように、架橋環も、炭素環(例えば、[2.2.2]ビシクロオクタン)の定義に含まれる。好ましい炭素環は、特に断りがなければ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルおよびインダニルである。「炭素環」なる語が使用される場合、「アリール」を包含するものとする。架橋環は1または複数の炭素原子が2個の隣接しない炭素原子を連結する場合に派生する。好ましい架橋は1または2個の炭素原子からなる。架橋は単環式環を三環式環に常に変換することに留意する。環が架橋されると、その環にある置換基はまた架橋上に存在してもよい。

0077

本明細書で使用される場合の「二環式炭素環」または「二環式炭素環基」なる語は、2個の縮合環を含有し、炭素原子からなる安定した9または10員の炭素環式環系を意味するものとする。2個の縮合環のうち1つの環は第二の環に縮合したベンゾ環であり、第二の環は、飽和、部分不飽和または不飽和の5または6員の炭素環である。二環式炭素環基は任意の炭素原子でそのペンダント基に結合し、安定な構造となっていてもよい。本明細書に記載の二環式炭素環基は、得られる化合物が安定しているならば、いずれの炭素上で置換されてもよい。二環式炭素環基の例として、以下に限定されないが、ナフチル、1,2−ジヒドロナフチル、1,2,3,4−テトラヒドロナフチルおよびインダニルが挙げられる。

0078

本明細書で使用される場合の「二環式スピロ炭素環」なる語は、共通する1個の炭素原子(スピロ原子と称される)を介して環の結合した、5ないし20員の多環式炭化水素基をいい、ここで1または複数の環は1または複数の二重結合を有してもよいが、環の一つも完全にコンジュゲートしたパイ電子系を有しない。二環式スピロ炭素環は、好ましくは、6ないし14員であり、より好ましくは7ないし10員である。二環式スピロ炭素環は、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員、または5員/6員のスピロ環であってもよい。

0079

「アリール」基は、例えば、フェニル、ナフチルおよびフェナントラニルを含む、単環式または多環式芳香族炭化水素をいう。アリール基は周知であり、例えば、Lewis, R.J.編、Hawleys Condensed Chemical Dictionary(13th Ed.)、J.Wiley & Sons, Inc., New York(1997)に記載されている。「C6またはC10アリール」または「C6−10アリール」はフェニルおよびナフチルをいう。特に断りがなければ、「アリール」、「C6またはC10アリール」または「C6−10アリール」あるいは「芳香族残基」は、置換されていないか、あるいは1ないし5個の基、好ましくは1ないし3個の基、OH、OCH3、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NH2、N(CH3)H、N(CH3)2、CF3、OCF3、C(=O)CH3、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、CH3、CH2CH3、CO2HおよびCO2CH3で置換されてもよい。

0080

本明細書で使用される場合の「ベンジル」なる語は、水素原子の1つがフェニル基で置き換えられているメチル基をいい、該フェニル基は、1ないし5個の基、好ましくは1ないし3個の基、OH、OCH3、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NH2、N(CH3)H、N(CH3)2、CF3、OCF3、C(=O)CH3、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、CH3、CH2CH3、CO2HおよびCO2CH3で所望により置換されてもよい。

0081

本明細書で使用される場合の「ヘテロ環」または「ヘテロ環基」なる語は、飽和、部分不飽和または完全に不飽和であり、炭素原子およびN、OおよびSからなる群より独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する、安定した3、4、5、6または7員の単環式または二環式あるいは7、8、9、1O、11、12、13または14員の多環式ヘテロ環式環を意味するものとし;上記したヘテロ環式環はいずれもベンゼン環に縮合するいずれの多環基も包含する。窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されてもよい(すなわち、N→OおよびS(O)pであり、ここでpは0、1または2である)。窒素原子は置換されていても、置換されていなくてもよい(すなわち、NまたはNRであり、ここでRは、定義されるとすれば、Hまたは他の置換基である)。ヘテロ環式環は、安定な構造をもたらす、任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合してもよい。本明細書に記載のヘテロ環式環は、得られる化合物が安定しているならば、炭素原子上でまたは窒素原子上で置換されてもよい。ヘテロ環の窒素は所望により四級化されてもよい。ヘテロ環中のSおよびO原子の総数が1を超える場合、その時にはこれらのヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロ環中のSおよびO原子の総数は1以下であることが好ましい。「ヘテロ環」なる語が用いられる場合、それはヘテロアリールを包含するものとする。

0082

ヘテロ環の例として、以下に限定されないが、アクリジニル、アゼチジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリルベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリルベンズオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリルベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、4aH−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニルシンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3−b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、イミダゾロピリジニルインドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イサチノイルイソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニルモルホリニルナフチリジニルオクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、オキサゾリジニルオキサゾリルオキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルペリミジニル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニルピペリジニルピペリドニル、4−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニルプリニル、ピラニル、ピラジニルピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリルピリダジニルピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニルピロリニル、2−ピロリドニル、2H−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、6H−1,2,5−チアジアジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニルチアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリルおよびキサンテニルが挙げられる。また、例えば上記のヘテロ環を含有する、縮合環およびスピロ化合物も包含される。

0083

5ないし10員のヘテロ環の例として、以下に限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、1H−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリル、オキシインドリル、ベンズオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニルおよびピラゾロピリジニルが挙げられる。

0084

5ないし6員のヘテロ環の例として、以下に限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニルおよびトリアゾリルが挙げられる。また、例えば上記のヘテロ環を含有する、縮合環およびスピロ化合物も包含される。

0085

本明細書で使用される場合の「二環式ヘテロ環」または「二環式ヘテロ環基」は、2個の縮合環を含有し、炭素原子と、N、OおよびSからなる群より独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子とから構成される、安定した9または10員のヘテロ環式環系を意味するものとする。2個の縮合環のうち、一の環は、5員のヘテロアリール環、6員のヘテロアリール環またはベンゾ環を含む5または6員の単環式芳香族環であり、それぞれが第二の環に縮合する。第二の環は、飽和、部分不飽和または不飽和であり、5員のヘテロ環、6員のヘテロ環または炭素環を含む(ただし、第二の環が炭素環の場合、第一の環はベンゾ以外の環である)、5または6員の単環式環である。

0086

二環式ヘテロ環基は、任意のヘテロ原子または炭素原子を介してそのペンダント基に結合し、安定構造となってもよい。本明細書に記載の二環式ヘテロ環基は、得られる化合物が安定しているならば、炭素または窒素原子上で置換されてもよい。ヘテロ環でのSおよびO原子の総数が1を越える場合、その時はこれらヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロ環でのSおよびO原子の総数は1を越えないことが好ましい。

0087

二環式ヘテロ環基の例は、以下に限定されないが、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、1H−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、5,6,7,8−テトラヒドロキノリニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、クロマニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリニルおよび1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリニルである。

0088

本明細書で使用される場合の「芳香族ヘテロ環基」または「ヘテロアリール」なる語は、少なくとも1つの硫黄、酸素または窒素などのヘテロ原子の環原子を含む、安定した単環式および多環式芳香族炭化水素を意味するものとする。ヘテロアリール基は、限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリルキノリルイソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニルおよびベンゾジオキサンを包含する。ヘテロアリール基は置換されているか、置換されていないかである。窒素原子は置換されているか、置換されていないかである(すなわち、NまたはNRであり、ここでRは、定義されるとすれば、Hまたはもう一つ別の置換基である)。窒素および硫黄のヘテロ原子は所望により酸化されていてもよい(すなわち、N→OおよびS(O)pであり、ここでpは0、1または2である)。

0089

架橋環はヘテロ環の定義にも含められる。1または複数の原子(すなわち、C、O、NまたはS)が隣接しない2個の炭素または窒素原子を連結する場合に架橋環が生じる。架橋環の例は、限定されないが、1個の炭素原子、2個の炭素原子、1個の窒素原子、2個の窒素原子、および炭素−窒素基を包含する。架橋が起こればいつでも単環は三環式環に変換されることに留意する。環を架橋すると、その環に示される置換基もまた、架橋上に存在してもよい。

0090

対イオン」なる語は、クロリドブロミドヒドロキシドアセテートおよびサルフェートなどの負に帯電したものを表すのに使用される。
点線を付した環が環構造式で使用される場合、これは環構造が飽和、部分不飽和または不飽和であってもよいことを示す。

0091

本明細書中で言及されるように、「置換」なる語は、少なくとも1つの水素原子が水素以外の基と置き換えられていることを意味する、ただし通常の原子価が維持され、置換が安定した化合物をもたらすものとする。置換基がケト(すなわち、=O)である場合、その場合にはその原子上の2個の水素が置き換えられている。ケト置換基は芳香族部分には存在しない。環系(例えば、炭素環またはヘテロ環系)がカルボニル基または二重結合で置換されるといった場合、カルボニル基または二重結合は環の一部である(すなわち、範囲内にある)ものとする。本明細書で使用されるように、環二重結合は、2個の隣接する環原子の間で形成される二重結合(例えば、C=C、C=NまたはN=N)である。

0092

本発明の化合物で窒素原子(例えば、アミン)がある場合、これらの原子は、酸化剤(例えば、mCPBAおよび/または過酸化水素)で処理することによりN−オキシドに変換され、本発明の他の化合物を形成してもよい。かくして、特定される窒素原子はその特定される窒素と、そのN−オキシド(N→O)誘導体の両方に及ぶものと考えられる。

0093

任意の可変基が化合物の構成成分または式中で2回以上示される場合、その定義は、各々、他の場合のその定義からは独立している。かくして、例えば、一の基が0〜3個のR基で置換されると示される場合、その場合、該基は3個までのR基で所望により置換されてもよく、Rは、各々、Rの定義から独立して選択される。また、置換基および/または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。

0094

置換基との結合が環中の2つの原子を結ぶ結合と交差して示される場合、その場合にはかかる置換基は環上のいずれの原子と結合してもよい。一の置換基が、かかる置換基が所定の式で示される化合物の残基と結合する原子を特定することなく、列挙される場合、その場合にはかかる置換基はその置換基にある任意の原子を介して結合してもよい。置換基および/または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容される。

0095

「医薬的に許容される」なる語は、本明細書にて、正常な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激アレルギー反応および/または他の問題または合併症がなく、利点/危険性の合理的割合を考慮して、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適する、それらの化合物、材料、組成物および/または剤形をいうのに利用される。

0096

本明細書で使用される場合の「医薬的に許容される塩」は、親化合物がその酸または塩基塩を製造することによって修飾されるところの、開示される化合物の誘導体をいう。医薬的に許容される塩の例として、以下に限定されないが、アミン等の塩基性基鉱酸または有機酸の塩;カルボン酸等の酸性基アルカリまたは有機塩基の塩である。医薬的に許容される塩は、例えば、無毒無機または有機酸より形成される、親化合物の通常の無毒の塩または四級アンモニウム塩を包含する。例えば、かかる通常の無毒の塩は、無機酸(塩酸臭化水素酸硫酸スルファミン酸リン酸および硝酸等)より誘導される塩;有機酸(酢酸プロピオン酸コハク酸グリコール酸ステアリン酸乳酸リンゴ酸酒石酸クエン酸アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸グルタミン酸安息香酸サリチル酸スルファニル酸、2−アセトキシ安息香酸フマル酸トルエンスルホン酸メタンスルホン酸エタンジスルホン酸シュウ酸およびイセチオン酸等)から調製される塩を包含する。

0097

本発明の医薬的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性または酸性の部分を含有する親化合物より合成され得る。一般に、かかる塩は、遊離した酸または塩基の形態のこれらの化合物を、化学量論量の適切な塩基または酸と、水または有機溶媒、あるいはその2種の混合液中で反応させることにより調製することができ;一般に、エーテル酢酸エチルエタノールイソプロパノールまたはアセトニトリル等の非水性媒体が好ましい。適当な塩の一覧は、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA(1990)に記載されており、その開示を引用することにより本明細書に組み入れることとする。

0098

また、式Iの化合物はプロドラッグの形態を有してもよい。インビボにて変換して生物活性剤(すなわち、式Iの化合物)を提供する化合物はいずれも、本発明の範囲内および精神内にあるプロドラッグである。種々の形態のプロドラッグが当該分野にて周知である。かかるプロドラッグ誘導体の例として、以下の文献を参照のこと:
a)Bundgaard, H.編, Design of Prodrugs, Elsevier(1985)、およびWidder, K.ら編, Methodsin Enzymology, 112:309-396, Academic Press(1985);
b)Bundgaard、H.、Chapter 5, 「Design and Application of Prodrugs」, A Textbook of Drug Design and Development、pp.113-191, Krosgaard-Larsen, P.ら編、Harwood Academic Publishers(1991);
c)Bundgaard, H.、Adv. Drug Deliv Rev., 8:1-38(1992);
d)Bundgaard, H.ら、J. Pharm. Sci., 77:285(1988);および
e)Kakeya, N.ら、Chem. Pharm. Bull., 32:692(1984)

0099

カルボキシ基を含む化合物は、体内加水分解されることで式Iの化合物そのものを生成するプロドラッグとして役立つ、生理学的に加水分解され得るエステルを形成し得る。かかるプロドラッグは、加水分解が、大抵の場合で、主に消化酵素の影響下で生じるため、経口投与されるのが好ましい。非経口投与は、エステルそのものが活性であるか、または加水分解が血中で起こる場合に、使用されてもよい。式Iの化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例として、C1−6アルキル、C1−6アルキルベンジル、4−メトキシベンジル、インダニル、フタリルメトキシメチル、C1−6アルカノイルオキシ−C1−6アルキル(例えば、アセトキシメチルピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル)、C1−6アルコキシカルボニルオキシ−C1−6アルキル(例えば、メトキシカルボニルオキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)−メチル)、ならびに、例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野にて使用される別の周知の生理的に加水分解されるエステルが挙げられる。かかるエステルは当該分野で公知の一般的技法により製造され得る。

0100

プロドラッグの調製は当該分野で周知であり、例えば、King, F.D.編、Medicinal Chemistry:Principles and Practice、The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK(1994);Testa, Bら、Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology,VCHAand Wiley-VCH, Zurich, Switzerland(2003);Wermuth, C.G.編、The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, CA(1999)に記載されている。

0101

本発明は、本発明の化合物に存在する原子のすべての同位体を包含するものとする。同位体は原子番号が同じであるが、質量数の異なる原子を包含する。一般的な例として、限定されないが、水素の同位体は重水素および三重水素を含む。重水素はその原子核にて1個のプロトンと1個の中性子とを有し、質量は通常の水素の二倍となる。重水素は「2H」または「D」などの記号で表すことができる。本明細書中で「重水素化」なる語は、それだけで、または化合物もしくは基を修飾するために使用され、炭素と結合する1または複数の水素原子を重水素原子と置き換えることをいう。炭素の同位体は13Cおよび14Cを包含する。

0102

本発明の同位体標識された化合物は、通常、当業者に公知の一般的技法により、あるいはそうでなければ使用される非標識試薬の代わりに適切に同位体標識された試薬を用いて、本明細書に記載の方法に類似する方法により調製され得る。かかる化合物は、種々の使用の可能性、例えば、潜在的な医薬化合物標的タンパク質または受容体との結合能を測定する標体および試薬として、あるいは本発明の化合物とインビボまたはインビトロでの生物学的受容体との結合を画像化するのに、使用され得る。

0103

「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度にまで単離し、効果的な治療薬に処方しても残存するほどに十分に強固である化合物を示すことを意図とする。本発明の化合物は、N−ハロ、S(O)2HまたはS(O)H基を含まないことが好ましい。

0104

溶媒和」なる語は、本発明の化合物と、有機または無機のいずれかの、1または複数の溶媒分子との物理会合を意味する。この物理的会合は水素結合を包含する。ある場合には、溶媒和物は、例えば、1または複数の溶媒分子が結晶固体結晶格子に組み込まれた場合に、単離可能であろう。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的配置および/または非規則的配置にて存在し得る。溶媒和物は化学量論量または非化学量論量の溶媒分子を含みうる。「溶媒和物」は液相および分離可能な溶媒和物の両方を包含する。溶媒和物の例は、以下に限定されないが、水和物、エタノレート、メタノレート、およびイソプロパノレートを包含する。溶媒和の方法は一般に当該分野で公知である。

0105

本明細書で使用される略語は以下のように定義される:「1x」は1回と、「2x」は2回と、「3x」は3回と、「℃」は摂氏温度と、「eq」は当量と、「g」はグラムと、「mg」はミリグラムと、「L」はリットルと、「mL」はミリリットルと、「μL」はマイクロリットルと、「N」は規定度と、「M」はモルと、「mmol」はミリモルと、「min」は分と、「h」は時間と、「rt」は 室温と、「RT」は保持時間と、「atm」は大気圧と、「psi」はポンド平方インチと、「conc.」は濃縮と、「sat」または「saturated」は飽和と、「MW」は分子量と、「mp」は融点と、「ee」はエナンチオマー過剰率と、「MS」または「Mass Spec」は質量分析と、「ESI」はエレクトロスプレーイオン化質量分析、「HR」は高分解能と、「HRMS」は高分解能質量分析と、「LCMS」は液体クロマトグラフィー質量分析と、「HPLC」は高圧液体クロマトグラフィーと、「RP HPLC」は逆相HPLCと、「TLC」または「tlc」は薄層クロマトグラフィーと、「NMR」は核磁気共鳴分光法と、「nOe」は核オーバーハウザー効果分光法と、「1H」はプロトンと、「δ」はデルタと、「s」は一重項と、「d」はニ重項と、「t」は三重項と、「q」は四重項と、「m」は多重項と、「br」はブロードなと、「Hz」はヘルツと定義され、「α」、「β」、「R」、「S」、「E」および「Z」は当業者に周知の立体化学記号である。

0106

0107

本発明の化合物は有機合成の分野における当業者に公知の多くの方法にて調製され得る。

0108

IV.生物学
インビトロアッセイ
本発明の化合物のROCK阻害剤としての有効性は、20mMHEPES(pH7.5)、20mM MgCl2、0.015% Brij−35、4mM DTT、5μMATPおよび1.5μMペプチド基質FITCAHA−AKRRRSSLRA−OH)(配列番号:1)を含有する30μLのアッセイで測定され得る。DMSOの最終濃度が<2%であるように化合物をDMSOに溶かし、変異型Rhoキナーゼを用いて反応を開始させた。インキュベートさせた後、EDTAを添加することで反応を停止させ、LABCHIP(登録商標)3000リーダー(Caliper Life Sciences)を用いてリン酸化ペプチド非リン酸化ペプチドを分離した。対照は化合物を含有しないアッセイで構成され、バックグラウンド酵素および基質を含有するアッセイで構成されるが、キナーゼ活性を阻害するのに反応の最初からEDTAを含めた。化合物を用量−応答形式試験し、各濃度の化合物でキナーゼ活性の阻害を算定した。阻害データを曲線適合プログラムを用いて当てはめ、そのIC50;すなわち、キナーゼ活性の50%を阻害するのに必要とされる化合物の濃度を測定した。

0109

IV.生物学
インビトロアッセイ
本発明の化合物のROCK阻害剤としての効能は、20mMHEPES(pH7.5)、20mM MgCl2、0.015%Brij−35、4mM DTT、5μMATPおよび1.5μMペプチド基質(FITC−AHA−AKRRRLSSLRA−OH)(配列番号1)をが有する、30μLのアッセイにおいて測定され得る。DMSOの最終濃度が<2%であるように化合物をDMSOに溶かし、Rhoキナーゼ変種で反応を開始させた。インキュベーションの後、EDTAを添加することで反応を終わらせ、LABCHIP(登録商標)3000リーダー(Capiper life Sciences)を用いてリン酸化および非リン酸化ペプチドを分離した。対照は化合物を含まないアッセイからなり、バックグラウンドは酵素と基質を含有するが、キナーゼ活性を阻害するために反応の開始からEDTAを有するアッセイで構成された。化合物を用量−応答フォーマットにて試験し、キナーゼ活性の阻害を各濃度の化合物で算定した。阻害データをカーブフィッティングプログラムを用いて当て嵌め、IC50、すなわち、キナーゼ活性を50%阻害するのに必要とされる化合物の濃度を測定した。

0110

代表的な実施例の化合物を上記したROCK2アッセイで試験し、ROCK2阻害活性のあることが判明した。その<3μM(3000nM)のROCK2阻害活性(IC50値)が観察され、以下の表Aにて示された。

0111

表A

0112

V.医薬組成物、製剤および合剤
本発明の化合物は、錠剤カプセル(それぞれ、徐放性または持続放出性製剤を含む)、丸剤散剤顆粒エリキシルチンキ、懸濁液、シロップおよび乳剤といった経口用剤形で投与することができる。それらはまた、静脈内(ボーラスまたは点滴)、腹腔内、皮下、または筋肉内剤形の、全て製剤学分野の当業者に周知である剤形を用いて投与することができる。それらはそれ単独で投与されてもよいが、通常、選択される投与経路および標準的な薬務に基づき選択される医薬的担体と共に投与されるであろう。

0113

「医薬組成物」なる語は、本発明の化合物を少なくとも1つのさらなる医薬的に許容される担体と組み合わせて含む組成物を意味する。「医薬的に許容される担体」は、投与方法および剤形の性質に応じて、生物学的に活性な薬剤を、動物、特に哺乳類に送達する分野で一般的に許容される媒体、すなわち、希釈剤保存剤増量剤流動性制御剤崩壊剤湿潤剤乳化剤懸濁剤甘味剤矯味矯臭剤芳香剤抗菌剤抗真菌剤滑沢剤および分散剤などのアジュバント賦形剤またはベヒクルをいう。医薬的に許容される担体は、当業者に周知の数多くの因子に従い製剤化される。これらは、限定されないが、製剤化される活性薬剤の型および性質;薬剤を含む組成物が投与される患者;該組成物の意図される投与経路;標的とされる治療指標を包含する。医薬的に許容される担体は水性および非水性の液体媒体、ならびに様々な固形および半固形の剤形を含む。かかる担体は活性成分に加えて数多くの異なる成分および添加剤を含み得、かかるさらなる成分は、当業者に周知の様々な理由、例えば、活性薬剤の安定化、結合剤などの理由で該製剤に含まれる。適切な医薬的に許容される担体およびそれらの選択に関与する因子に関する記載は、容易に入手できる様々な情報源、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (1990)に見られる。

0114

本発明の化合物の用量レジメンは、当然のことながら、特定の薬剤の薬物動態学的性質ならびにその投与方法および投与経路;レシピエントの種、年齢性別健康状態病状、および体重;症状の性質および度合い;現在行われている治療の種類;治療頻度;投与経路、患者の腎機能および肝機能、ならびに所望の効果といった既知の因子に応じて変化するであろう。医師または獣医師は障害の進行を防止、対抗、または停止させるために必要とする薬剤の有効量を決定かつ処方することができる。

0115

一般的な指標として、各活性成分の1日あたりの経口投与量は、指示された効果に用いる場合、1日当たり約0.001から約1000mg/kg体重、好ましくは約0.01から約100mg/kg体重、最も好ましくは約0.1から約20mg/kg/日の範囲にある。静脈内投与の場合、最も好ましい用量は持続静注の間で約0.001から約10mg/kg/分の範囲にある。本発明の化合物は1日当たり単回投与でもよく、あるいは、1日当たりの総用量を1日に付き2、3、または4回に分割した用量で投与されてもよい。

0116

本発明の化合物はまた、非経口投与(例えば、静脈内、動脈内、筋肉内もしくは皮下)で投与されてもよい。静脈内または動脈内投与される場合、投与量は連続的または断続的に投与され得る。さらに、製剤は、活性薬理成分徐放するために筋肉内または皮下送達用に開発され得る。

0117

本発明の化合物は、適切な経鼻用ベヒクルを局所的に用いた経鼻内形態、または経皮パッチを用いた経皮経路を介して投与され得る。経皮送達系の形態で投与される場合、用量の投与は、当然のことながら、用量レジメンを通して断続的ではなく連続的なものとなろう。

0118

該化合物は、典型的には、意図される投与形態、例えば、経口の錠剤、カプセル、エリキシル、およびシロップに関して、一般的な薬務に一致して適切に選択される適切な医薬的希釈剤、賦形剤または担体(本明細書中では医薬担体と総称する)と混合して投与される。

0119

例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与では、活性薬物成分経口用の無毒な医薬的に許容される不活性な担体、例えば、ラクトースデンプンシュークロースグルコースメチルセルロースステアリン酸マグネシウムリン酸二カルシウム硫酸カルシウムマンニトールソルビトール等と組み合わせることができ;液体形態の経口投与では、経口用薬物成分は任意の経口用の無毒な医薬的に許容される不活性な担体、例えば、エタノール、グリセロール、水等と組み合わせることができる。さらに、望ましいまたは必要な場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色料もまた、混合物に組み込むことができる。適切な結合剤として、デンプン、ゼラチン、グルコースもしくはベータ−ラクトースといった天然糖、トウモロコシ甘味料、天然もしくは合成ガムアカシアトラガカントもしくはアルギン酸ナトリウムなど)、カルボキシメチルセルロースポリエチレングリコールワックス等が挙げられる。これらの剤形に用いられる滑沢剤として、オレイン酸ナトリウムステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム酢酸ナトリウム塩化ナトリウム等が挙げられる。崩壊剤として、限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天ベントナイトキサンタンガム等が挙げられる。

0120

本発明の化合物はまた、小単膜小胞、大単膜小胞、および多重膜小胞などのリポソーム送達システムの形態にて投与され得る。リポソームは、コレステロールステアリルアミン、またはホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から形成することができる。

0121

本発明の化合物はまた、標的可能な薬物担体としての可溶性ポリマーカップリングさせてもよい。かかるポリマーとして、ポリビニルピロリドンピラン共重合体ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンを挙げることができる。さらに、本発明の化合物は、薬物の放出制御の達成に有用な一連生物分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸の共重合体、ポリイプシロンカプロラクトンポリヒドロキシ酪酸ポリオルトエステルポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロック共重合体とカップリングされてもよい。

0122

投与に適した剤形(医薬組成物)は、用量単位当たり約1ミリグラムから約1000ミリグラムの活性成分を含んでいてもよい。これらの医薬組成物において、活性成分は、一般的に、該組成物の総重量に基づき約0.1−95重量%の量で存在するであろう。

0123

ゼラチンカプセルは、活性成分と、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等などの粉末の担体を含んでいてもよい。同様の希釈剤が圧縮錠剤の製造に用いることができる。錠剤およびカプセルは共に、数時間にわたって薬剤の継続的な放出を提供する徐放性製剤として製造され得る。圧縮錠剤は、任意の不快な味をマスクし、錠剤をその環境から保護するために糖衣またはフィルムコーティングされ得、あるいは胃腸管での選択的な崩壊のために腸溶性コーティングされ得る。
経口投与用液体剤形は患者の服薬の向上のため、着色料および矯味矯臭剤を含み得る。

0124

一般的に、水、適切な油、生理食塩水、水性デキストロース(グルコース)、および関連する糖溶液、ならびにプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコール類は、非経口液剤の適切な担体である。非経口投与用の溶剤は、活性成分の水溶性塩、適切な安定化剤、および必要ならば緩衝物質を含んでいてもよい。亜硫酸水素ナトリウム亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸などの酸化防止剤は、単独または組み合わせのいずれにおいても、適切な安定化剤である。クエン酸およびその塩、ならびにEDTAナトリウムも用いられる。さらに、非経口用溶液は、塩化ベンザルコニウム、メチルまたはプロピルパラベン、およびクロロブタノールなどの保存剤を含み得る。

0125

本発明の化合物は、単独で、1または複数のさらなる治療薬と組み合わせて投与され得る。「組み合わせて投与」または「併用療法」なる語は、本発明の化合物と、1または複数のさらなる治療薬が、治療される哺乳動物に同時に投与されることを意味する。組み合わせて投与される場合、各成分は、同時に、あるいは異なる時点でいずれかの順序で連続的に投与されてもよい。かくして、各成分は、別々であるが、所望とする治療効果を提供するために、時間的に十分に近接して投与されてもよい。

0126

本発明の化合物は、ROCKの阻害に関連する試験またはアッセイにおける、標体または参照となる化合物として、例えば品質基準または管理物質として有用でもある。かかる化合物は、例えば、ROCKに関する医薬研究に使用するための市販のキットにて提供されてもよい。例えば、本発明の化合物は、一のアッセイにて対照として用い、その既知の活性を、活性が未知の化合物と比較することができる。このことは、実験者に、該アッセイが適切に行われていることを保証し、特に試験化合物が対照となる化合物の誘導体である場合に、比較となる根拠を提供する。新たなアッセイまたはプロトコルが開発されると、本発明の化合物はその有効性を試験するのに使用され得る。

0127

本発明はまた、製造品も包含する。本明細書中で用いられるように、製造品は、限定されないが、キットおよびパッケージを含むものとする。本発明の製造品は、(a)第1の容器;(b)第1の容器内にある医薬組成物(ここで、該組成物は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩の形態を含む第1の治療薬を含む);および(c)該医薬組成物が心血管性および/または炎症性障害(上記と同意義)の治療に用いることができる旨を記載した添付文書を含む。もう一つ別の実施態様において、該添付文書には、該医薬組成物が第2の治療薬と組み合わせて(上記と同意義)、心血管性および/または炎症性障害の治療に使用され得る旨が記載される。該製造品はさらに、(d)第2の容器(ここで、構成要素(a)および(b)を第2の容器に入れ、構成要素(c)を第2の容器の内または外に配置する)を含んでいてもよい。第1および第2の容器内に入れるとは、各容器が該構成要素をその領域内に保持することを意味する。

0128

第1の容器は、医薬組成物を保持するのに用いられる容器である。この容器は、製造、貯蔵運搬、および/または個別/大量販売のためのものである。第1の容器は、ボトルジャーバイアルフラスコシリンジチューブ(例えば、クリーム製剤用のもの)、または医薬製剤の製造、保持、貯蔵、または流通に用いられる任意の別の容器を包含するものとする。

0129

第2の容器は、第1の容器を保持し、所望により添付文書を保持してもよいために用いられるものである。第2の容器の例として、限定されないが、箱(例えば、ダンボールまたはプラスチック)、木箱カートン、袋(例えば、紙またはプラスチックの袋)、ポーチ、およびサックが挙げられる。添付文書は、テープ接着剤ホッチキス、または他の付着方法により第1の容器の外側に物理的に付着させることができ、あるいは、第1の容器に付着させる物理的手段を何ら用いることなく第2の容器内に入れて置くこともできる。あるいはまた、添付文書は第2の容器の外に置かれる。第2の容器の外に置く場合、添付文書はテープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により物理的に付着していることが好ましい。あるいはまた、物理的に付着することなく第2の容器の外側に近接させることも、または接触させることもできる。

0130

添付文書は、第1の容器内に入れられた医薬組成物に関連する情報を記載する、ラベル、タグ、マーカー等である。該情報は、通常、該製造品が販売される地域を管理する規制当局(例えば、アメリカ食品医薬品局)により決定されるであろう。好ましくは、添付文書は、具体的に、該医薬組成物が認可された事柄の表示を記載したものである。添付文書は、ある人がそれ内またはそれ上に含まれる情報を読み取ることができる何らかの材料で作られてもよい。好ましくは、添付文書は、それ上に所望の情報を形成する(例えば、印刷または貼り付ける)印刷可能な材料(例えば、紙、プラスチック、ダンボール、ホイール、あるいは紙またはプラスチック製のシール等)である。

0131

本発明の別の特徴は、本発明を説明する目的で提供され、限定を意図するものはない以下の例示的な実施態様の記載により明らかとなろう。以下の実施例は、本明細書中で開示される方法を用いて製造、単離、および特徴付けられた。

0132

VI.一般的な合成に関するスキーム
本発明の化合物は、有機化学の分野における当業者に利用可能な方法により合成され得る(Maffrand, J.P.ら、Heterocycles, 16(1): 35-37 (1981))。本発明の化合物を調製するための一般的な合成スキームを以下に記載する。これらのスキームは例示であって、当業者が本明細書に開示の化合物を調製するのに用いてもよい可能性のある技法を限定するものではない。本発明の化合物を調製する別法は当業者に明らかである。また、その合成における種々の工程は、所望の化合物を製造するのに別の反応経路で実施されてもよい。

0133

一般的スキームに記載の方法により調製される本発明の化合物の例を、後記する中間体および実施例のセクションに示す。ホモキラルな例の化合物の調製は当業者に既知の技法により実施されてもよい。例えば、ホモキラル化合物ラセミ生成物をキラル相分取性HPLCで分離することで調製されてもよい。あるいはまた、実施例の化合物はエナンチオマーに富む生成物を得るための既知の方法により調製されてもよい。これらは、トランスフォーメーションジアステレオ選択性を調整し、キラル補助基を切断してエナンチオに富む生成物を提供することに供する、キラル補助官能基のラセミ中間体への取り込みを包含するが、これらに限定されない。

0134

本発明の化合物は有機合成の分野における当業者に公知の多くの方法にて調製され得る。本発明の化合物は、以下に記載の方法を、合成有機化学の分野にて公知の合成方法と一緒に用いて、あるいは当業者に明らかなようにそれを変形することによって、合成され得る。好ましい方法は、下記の方法を包含するが、これらに限定されない。反応は、使用する試薬および材料に適しており、変換がなされるのに適する溶媒または溶媒混合液中で行われる。分子上にある官能基が提案される変形を相容れるものでなければならないことは当業者であれば理解するであろう。これは、時に、合成工程の順序を修飾する判断を、または本発明の所望の化合物を得るために他のプロセススキームよりも好ましい一の特定のプロセススキームを選択する判断を求めることとなる。

0135

この分野で合成経路計画するにおいて別に大きく考えるべきことは、本発明にて記載される化合物中に存在する反応性官能基を保護するのに使用される保護基を正しく選択することであることも理解されよう。訓練を受けている実務者に対して代替となる多数の保護基を記載する信頼できる参考書が、Greeneらの書籍である(Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley-Interscience (2006))。

0136

スキーム1

0137

スキーム1は、化合物1gの、スピロヘプタンアルコール1aと、ヘテロアリールニトリル1bとからの合成を示す。スピロヘプタンアルコール1aおよびヘテロアリールニトリル1bは商業的に入手可能であるか、既知の方法により調製され得るかのいずれかである。アルコール1aをNaHなどの塩基で処理し、つづいてヘテロアリールニトリル1b(XはF、Cl、Brまたはメシラートなどの脱離基である)に添加する。別法として、1aと1b(X=OHの時)との間のカップリングは、トリフェニルホスフィンおよびDIADなどの試薬を用い、光延(Mitsunobu)反応を介して達成され得る。R6=Hの時、塩基の存在下で求電子試薬と反応させ、生成物1c(R6はアルキルまたは置換アルキル基である)を得る。R6は、1cに導入された後に、またはその後の化合物においてさらに誘導化されてもよい。ニトリル中間体1cはK2CO3/MgOおよびH2O2での処理を通して第1アミド1dに変換され得る。1dにある保護基(PG)を個々の保護基に基づく適切な手段を介して除去し、アミン1eを得る。R6=Hの時、NaBH3CNまたはNa(OAc)3BHなどの試薬を用い、適切なケトンまたはアルデヒド還元的アミノ化に付し、生成物1e(R6はアルキルまたは置換アルキル基である)を得る。R6は、1eに導入された後に、またはその後の化合物においてさらに誘導化されてもよい。アミン1eは適切な試薬で処理することで1g(アミド、カルバメート、または尿素)に直に変換される。アミドは、BOP、T3PまたはHATUなどのカップリング試薬を用いるカルボン酸のカップリングを介して、または酸塩化物との反応を介して変形され得る。カルバメートは、クロロホルメート試薬とTEAまたはDIEAなどの塩基との反応を介して調製され得る。尿素はイソシアナートでの処理を介して形成され得る。別法として、アミン1eをクロロギ酸4−ニトロフェニルと反応させてカルバメート1fを得る。1fを塩基の存在下でアルコールで処理し、カルバメート生成物1gを得る。1fを塩基の存在下でアミンで処理し、尿素生成物1g得る。

0138

スキーム2

0139

スキーム2は、化合物1gの、スピロヘプタンアルコール1aおよびヘテロアリールエステル2aからの合成を示す。スピロヘプタンアルコール1aおよびヘロアリールエステル2aは、商業的に入手可能であるか、既知の方法により製造され得るかのいずれかである。アルコール1aをNaHなどの塩基で処理し、つづいてヘテロアリールエステル2a(ここで、XはF、Cl、Brまたはメシレートなどの脱離基である)を添加する。別法として、1aと2a(X=OHである場合)との間のカップリングは、トリフェニルホスフィンおよびDIADなどの試薬を用い、光延(Mitsunobu)反応を介して達成され得る。次にエステル2bは、アンモニアで処理することで直接的に、あるいはLiOHでケン化し、その後でアンモニアおよびBOPなどのカップリング試薬を用いるアミド形成を介して段階的にアミド1dに変換され得る。1dはスキーム1に示されるように1gに変換される。別法として、1dにある保護基(PG)を、個々の保護基に基づいて適切な手段を介して除去し、アミンをを得、それをスキーム1にあるように適切な試薬で処理することにより2c(アミド、カルバメートまたは尿素)に変換する。エステル2cは2bの1dへの変換について上記されるようにアミド1gに変換され得る。

0140

スキーム3

0141

スキーム3は、ヒダントイン3bの、カルバメート1fからの合成を示す。カルバメート1fをアミノ酸エステル(ここで、R=Me、Etであり、R3=H、アルキル、アリールである;商業的に入手可能であるか、既知の方法により製造されるかのいずれかである)と反応させて尿素3aを得ることができる。次に尿素3aはNaOMeで処理することによりヒダントイン3bに環化され得る。

0142

中間体および最終生成物の精製は順相または逆相クロマトグラフィーのいずれかを介して実施された。順相クロマトグラフィーは、特記されない限り、予め充填したSiO2カートリッジを用い、ヘキサンとEtOAcの、DCMとMeOHのいずれかの勾配溶出して実施された。逆相分取性HPLCは、C18カラムを用い、溶媒A(90%水、10%MeOH、0.1%TFA)と溶媒B(10%水、90%MeOH、0.1%TFA、UV220nm)の勾配で、または溶媒A(90%水、10%CH3CN、0.1%TFA)と溶媒B(10%水、90%CH3CN、0.1%TFA、UV220nm)の勾配で、または溶媒A(98%水、2%CH3CN、0.05%TFA)と溶媒B(98%CH3CN、2%水、0.05%TFA、UV220nm)の勾配で溶出して、(あるいは)サンファイア(Sunfire)プレパラティブ(Prep)C18 OBD(5μ 30x100mm、25分間にわたって0−100%Bの勾配とする(A=H2O/CH3CN/TFA 90:10:0.1;B=CH3CN/H2O/TFA 90:10:0.1))を用いて実施された。

0143

特記されない限り、最終生成物の分析は逆相分析性HPLCにより実施された。
方法A:ウォーターズ・アクイティ(Waters Acquity)UPLC BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子移動相A:5:95アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;温度:50℃;勾配:3分間にわたって0−100%Bとし、次に100%Bで0.75分間保持する;流速:1.11mL/分

0144

方法B:ウォーターズ・アクイティUPLC BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水+0.1%TFA;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.1%TFA;温度:50℃;勾配:3分間にわたって0−100%Bとし、次に100%Bで0.75分間保持する;流速:1.11mL/分

0145

方法C:サンファイア(SunFire)C18カラム(3.5μm、3.0x150mm);勾配溶出(1.0mL/分):10分間にわたって10−100%溶媒Bとし、次に100%Bで5分間保持する;溶媒Aは(95%水、5%アセトニトリル、0.05%TFA)であり、溶媒Bは(5%水、95%アセトニトリル、0.05%TFA、UV220nm)である。

0146

方法D:エックスブリッジ・フェニル(XBridge Phenyl)カラム(3.5μm、3.0x150mm);勾配溶出(1.0mL/分):10分間にわたって10−100%溶媒Bとし、ついで100%溶媒Bで5分間保持する;溶媒Aは(95%水、5%アセトニトリル、0.05%TFA)であり、溶媒Bは(5%水、95%アセトニトリル、0.05%TFA、UV220nm)である。

0147

方法E:フェノメネックス・ルナ(Phenomenex Luna)C18(2μm、2.0x30mm);勾配溶出(1.0mL/分):2分間にわたって0−100%溶媒Bとし、ついで100%溶媒Bを1分間保持する;溶媒Aは(90%水、10%MeOH、0.1%TFA)および溶媒Bは(10%水、90%MeOH、0.1%TFA、UV220nm)である。

0148

中間体1.ベンジル(6−ヒドロキシスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)カルバメートの製造

0149

中間体1A.ベンジル(6−オキソスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)カルバメートの製造

0150

商業的に入手可能な(6−オキソスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)カルバミン酸tert-ブチル(0.150g、0.666ミリモル)をHCl(ジオキサン中4M)(5.0mL、20ミリモル)に溶かした。2時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、Et2O(4x10mL)と一緒に蒸発させ、高真空下でさらに乾燥させた。脱保護したアミノスピロケトン・HCl塩無水THF(5mL)に懸濁させ、0℃に冷却した。ついで、Cbz−Cl(0.105mL、0.732ミリモル)を滴下して加え、つづいてDIEA(0.291mL、1.66ミリモル)を即時に添加した。該反応混合物を0℃で30分間攪拌し、次に氷浴を取り外し、その反応混合物を室温で攪拌した。1時間後、反応混合物をMeOH(0.5mL)を添加してクエンチさせ、減圧下で濃縮し、その残渣を順相クロマトグラフィーに付して精製し、(6−オキソスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)カルバミン酸ベンジル(0.15g、収率89%)を無色のシロップとして得た。MS(ESI) m/z:260.1(M+H)+;1H NMR(500MHz、CDCl3)δ ppm 7.36(s,5H)、5.10(s,2H)、4.95(brs,1H)、4.31−4.15(m,1H)、3.14(brd,J=2.9Hz,2H)、3.09−3.04(m,2H)、2.71−2.50(m,2H)、2.27−2.13(m,2H)

0151

中間体1

0152

(6−オキソスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)カルバミン酸ベンジル(0.153g、0.590ミリモル)を無水THF(3mL)/MeOH(3mL)に溶かし、0℃に冷却した。NaBH4(0.033g、0.89ミリモル)を一度に加え、0℃で30分間攪拌し、その後で該反応混合物を室温への加温に付した。さらに30分間経過した後、反応物を飽和NH4Cl(1mL)を添加してクエンチさせた。有機溶媒を減圧下で濃縮することで除去した。得られた残渣をEtOAc(50mL)に溶かし、飽和NH4Cl(25mL)で処理した。5分後、有機相を分離し、ブライン(25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して(6−ヒドロキシスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)カルバミン酸ベンジル(0.154g、0.589ミリモル、収率100%)を白色の固体として得た。該材料をさらに精製することなく次の工程に使用した。MS(ESI) m/z:262.1(M+H)+;1H NMR(500MHz、CDCl3)δ ppm 7.27(s,5H)、5.10−4.95(m,2H)、4.08−3.95(m,1H)、3.74(brs,3H)、2.47−2.13(m,4H)、1.94−1.70(m,4H)

0153

中間体2.ベンジル((aR)−6−ヒドロキシスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)カルバメートの製造
中間体3. ベンジル((aS)−6−ヒドロキシスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)カルバメートの製造

0154

中間体1(100mg、0.383ミリモル)をキラル分取性HPLC(装置:PIC Solution PrepSFC;カラム:キラルパック(Chiralpak)IF、30x250mm、5ミクロン;移動相:15%MeOH+0.1%DEA/85%CO2;流れ条件:85mL/分、150バール、40℃;検出器波長:220nm)に供し、中間体2(48mg、収率48%)を、つづいて中間体3(47mg、収率47%)を、共にオフホワイトの固体として得た。

0155

中間体2:MS(ESI) m/z:262.0(M+H)+;1H NMR(500MHz、CDCl3)δ ppm 7.35(s,5H)、5.08(brs,2H)、4.82(brs,1H)、4.20(quin,J=7.2Hz,1H)、4.10(brd,J=7.4Hz,1H)、2.47(brd,J=4.4Hz,1H)、2.44−2.33(m,2H)、2.31−2.24(m,1H)、1.99−1.80(m,4H)

0156

中間体3:MS(ESI) m/z:262.0(M+H)+;1H NMR(500MHz、CDCl3)δ ppm 7.35(s,5H)、5.08(brs,2H)、4.81(brs,1H)、4.20(quin,J=7.1Hz,1H)、4.10(brd,J=8.0Hz,1H)、2.53−2.44(m,1H)、2.43−2.32(m,2H)、2.29(dt,J=11.6、6.1Hz,1H)、1.99−1.79(m,4H)

0157

中間体4. 6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)ピラゾロ−[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸の製造

0158

6−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸エチル(0.250g、1.21ミリモル)をMeCN(10mL)に懸濁させ、次に2,2−ジメチルオキシラン(1.62mL、18.2ミリモル)、K2CO3(0.67g、4.85ミリモル)および水(0.667mL)を添加した。反応混合物をマイクロ波照射の下で120℃で30分間攪拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をMeOH(4.5mL)/THF(4.5mL)に溶かし、LiOH(1M水溶液)(3.64mL、3.64ミリモル)を添加した。該反応混合物をマイクロ波照射の下で120℃で15分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相HPLCに付して精製し、中間体4(0.19g、収率61%)を白色の固体として得た。MS(ESI) m/z:251.0(M+H)+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ ppm 8.55(d,J=1.7Hz,1H)、8.28(s,1H)、7.96(d,J=9.4Hz,1H)、7.38(dd,J=9.6、2.2Hz,1H)、3.82(s,2H)、1.22(s,6H)

0159

中間体5.メチル6−(ベンジルオキシ)−7−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシレートの製造

0160

TFA(30mL)を磁気攪拌子を準備した丸底フラスコに入れ、該反応混合物をAr下で0℃に冷却した。次に、(メシチルスルホニル)オキシカルバミン酸tert-ブチル(6.34g、20.0ミリモル)を5分間にわたって少しずつ添加し、該反応混合物をAr下にて0℃で1時間攪拌した。ついで、該反応混合物を氷水(100mL)を添加してクエンチさせて白色の沈殿物を形成させた。該反応混合物を冷水(150mL)で希釈し、固体を濾過し、pH約7.0まで冷水で洗浄した。得られた固体をDCM(75mL)に溶かし、Na2SO4と一緒に0℃で15分間攪拌して残りの水を除去した。Na2SO4を濾過で除去し、そのDCM溶液を3−(ベンジルオキシ)−2−ブロモピリジン(4.41g、16.1ミリモル)のDCM(25mL)中の冷却した(氷浴)溶液に添加した。反応混合物を0℃で2時間攪拌した。氷浴を取り外し、該反応混合物を室温とし、この温度で1時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をDMF(100mL)に溶かし、次にプロピオール酸メチル(2.86mL、32.1ミリモル)およびK2CO3(6.66g、48.2ミリモル)を連続して添加した。得られた懸濁液を室温で16時間攪拌した。該反応混合物をEtOAc(500mL)で希釈し、水(3x250mL)、ブライン(250mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させて濾過した。残渣を順相クロマトグラフィーに付して精製し、中間体5(0.88g、収率15%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI) m/z:360.8(M+H)+;1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm 8.45(s,1H)、8.15(d,J=9.6Hz,1H)、7.48−7.16(m,6H)、5.24(s,2H)、3.91(s,3H)

0161

中間体6. 7−シクロプロピル−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸の製造

0162

中間体6A.メチル6−(ベンジルオキシ)−7−シクロプロピル−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシレートの製造

0163

中間体5(350mg、0.969ミリモル)、シクロプロピルボロン酸(333mg、3.88ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(11.0mg、0.0480ミリモル)、テトラフルオロホウ酸トリシクロヘキシルホスホニウム(35.7mg、0.0970ミリモル)およびリン酸カリウム塩(617mg、2.91ミリモル)を圧力バイアルに入れ、その混合物を脱気処理(3x、Ar/真空)に付した。トルエン(10mL)および水(0.2mL)を加え、該反応混合物を再び脱気処理に付した。バイアルに栓をし、該反応混合物を100℃で16時間加熱した。溶媒の容量を減圧下で減らし、残渣を順相クロマトグラフィーに付して精製し、中間体6A(280mg、収率89%)を白色の固体として得た。MS(ESI) m/z:323.0(M+H)+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ ppm 8.38(s,1H)、7.98(d,J=9.4Hz,1H)、7.46−7.38(m,4H)、7.37−7.33(m,1H)、7.30(d,J=9.6Hz,1H)、5.11(s,2H)、3.89(s,3H)、2.49(tt,J=8.7、5.6Hz,1H)、1.46−1.41(m,2H)、1.17−1.11(m,2H)

0164

中間体6B.メチル7−シクロプロピル−6−ヒドロキシピラゾロ−[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシレートの製造

0165

中間体6A(150mg、0.465ミリモル)をTHF(4mL)/MeOH(4mL)に溶かし、TEA(0.324mL、2.33ミリモル)を加えた。該反応混合物を脱気処理(3x、真空/Ar)に付し、次にパラジウム/炭素(10重量%)(49.5mg、0.0470ミリモル)を添加した。該反応混合物を再び脱気処理に付し、それを水素雰囲気下(1atm;バルーン)にて1時間攪拌した。Pd−Cを膜フィルターを用いて濾過し、濾液を減圧下で濃縮して中間体6B(100mg、収率95%)を白色の固体として得た。MS(ESI) m/z:233.1(M+H)+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ ppm 9.74(brs,1H)、8.32(s,1H)、7.81(d,J=9.4Hz,1H)、7.30(d,J=9.4Hz,1H)、3.79(s,3H)、2.48−2.44(m,1H)、1.44−1.37(m,2H)、1.06−0.98(m,2H)

0166

中間体6
中間体6B(0.050g、0.215ミリモル)をMeCN(2.0mL)に懸濁させ、次に2,2−ジメチルオキシラン(0.288mL、3.23ミリモル)、K2CO3(0.119g、0.861ミリモル)および水(0.133mL)を添加した。反応混合物をマイクロ波照射の下で120℃で30分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をMeOH(1mL)/THF(1mL)に溶かし、LiOH(1M水溶液)(0.646mL、0.646ミリモル)を添加した。該反応混合物をマイクロ波照射の下で120℃で15分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相HPLCに付して精製し、中間体6(0.037g、収率59%)を白色の固体として得た。MS(ESI) m/z:291.0(M+H)+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ ppm 8.34(s,1H)、7.90(d,J=9.6Hz,1H)、7.57(d,J=9.6Hz,1H)、3.81(s,2H)、2.63(tt,J=8.8、5.6Hz,1H)、1.55−1.49(m,2H)、1.25(s,6H)、1.11−1.02(m,2H)

0167

中間体7. 6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸

0168

エチル6−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシレート(0.080g、0.39ミリモル)をMeCN(3.0mL)中に懸濁させ、次に2,2−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(0.062mL、0.47ミリモル)および炭酸セシウム(0.379g、1.16ミリモル)を添加した。該反応混合物をマイクロ波照射の下で120℃で15分間撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をMeOH(1.5mL)/THF(1.5mL)に溶かし、LiOH(1M水溶液)(1.94mL、1.94ミリモル)を加えた。該反応混合物をマイクロ波照射の下で120℃で15分間撹拌した。該反応混合物を分取性HPLCに付して精製し、中間体7(0.064g、収率68%)を白色の固体として得た。MS(ESI) m/z:243.0(M+H)+;1H−NMR:(500MHz、DMSO−d6)δ ppm 12.41(s,1H)、8.72(d,J=1.7Hz,1H)、8.32(s,1H)、7.99(d,J=10.2Hz,1H)、7.43(dd,J=9.6、2.5Hz,1H)、6.45(tt,J=54.3、3.5Hz,1H)、4.44(td,J=14.6、3.4Hz,2H);19F−NMR:(471MHz、DMSO−d6)δ ppm −125.92(s,2F)

0169

中間体8.メチル6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシレート

0170

メチル6−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシレート(0.100g、0.520ミリモル)、3,3,3−トリフルオロプロパン−1−オール(0.096mL、1.0ミリモル)および1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(0.394g、1.56ミリモル)を圧力バイアルに入れた。無水トルエン(5mL)およびトリ−N−ブチルホスフィン(0.390mL、1.56ミリモル)を加え、該反応混合物をマイクロ波照射の下で140℃で15分間撹拌した。該反応混合物をMeOH(1mL)を添加してクエンチさせ、EtOAc(50mL)で希釈し、セライト(Celite)を加え、溶媒を減圧下で除去した。残渣をISCO(セライトでの固体ローディング、0−60%EtOAc/DCM勾配)に付して精製し、中間体8(0.064g、収率42%)を白色の固体として得た。MS(ESI) m/z:289.0(M+H)+;1H−NMR:(500MHz、DMSO−d6)δ ppm 8.70(d,J=1.9Hz,1H)、8.38(s,1H)、7.98(d,J=9.6Hz,1H)、7.40(dd,J=9.6、2.2Hz,1H)、4.33(t,J=5.9Hz,2H)、3.82(s,3H)、2.85(qt,J=11.3、5.8Hz,2H);19F−NMR:(471MHz、DMSO−d6)δ ppm −63.03(s,3F)

0171

中間体9. 6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸の製造

0172

中間体8(0.675g、2.34ミリモル)をMeOH(24.0mL)/THF(24.0mL)に溶かし、LiOH(7.03mL、7.03ミリモル)を添加した。該反応混合物を100℃で15分間照射し、その後で1.0N HCl溶液で酸性にし、ついでEtOAcで抽出した。有機部を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して中間体9(0.61g、収率95%)を白色の固体として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.41(s,1H)、8.18(d,J=1.9Hz,1H)、8.14−8.10(m,1H)、7.26−7.19(m,1H)、4.25(t,J=6.3Hz,2H)、2.76−2.66(m,2H)

0173

中間体10.メチル6−(ベンジルオキシ)−1−(ジフルオロメチル)−1H−インダゾール−3−カルボキシレートの製造

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