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課題・解決手段

本発明は、ペプチド類化合物、その使用及びそれを含む組成物公開した。本発明は、式1で表されるペプチド類化合物、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグを提供した。当該化合物は、安定性が比較的によく、Kiss1Rに対する活性も比較的によい。

化1】

概要

背景

Kiss-1遺伝子は、Jeong-Hyung Leeらが研究により発見したヒト黒色腫転移を抑制する新規遺伝子である(Lee JH, et. al. Journal of the National Cancer Institute, Vol. 88(23): 1731-1737 (1996))。Kiss-1遺伝子は、ヒト染色体1q32に位置し、4つのエクソン、即ち2つの非翻訳エクソンと2つは部分的に翻訳されるエクソンからなり、これは145個のアミノ酸からなる前駆体ポリペプチドをコードする。前駆体ペプチドは、長さ54個のアミノ酸長さのKisspeptin-54(別名、metastin又は転移ンヒビン)に切断され、これがさらに14[Kisspeptin-14/metastin(40-54)]、13[Kisspeptin-13/metastin(41-54)]又は10 [Kisspeptin-10/metastin(45-54)]個のアミノ酸に切断され得る。これらの短縮体及び前駆体は、キスペプチン(Kisspeptin,略称Kp)と総称され、かつ哺乳動物において高度に保存的である(Kotani M, et. Al. Journal of Biological Chemistry, Vol. 276(27): 34631-34636; Ohtaki T. et al., Nature Vol, 411(6837): 613-671 (2001))。4つのキスペプチンは、いずれも共通の10個のアミノ酸残基を含み、C末端アルギニン及びアミド化されたフェニルアラニン(RF-amide)を有するが、N末端ポリペプチドの長さが異なっている。キスペプチンのC末端部分は、受容体と有効的に結合し、及び受容体活性を引き出す部分に関わり、Kisspeptin-10及びKisspeptin-14のような切断されたペプチド活性は、Kisspeptin-54より3〜10倍高い。Kiss-1のmRNAは主にヒト胎盤発現し、中枢神経系全体でも広く発現しており、そのうち、シェルでの発現が最も高く、尾状核淡蒼球視床下部側坐核及び小脳での発現が比較的に高く、上前頭回、へんとう体、帯状回海馬、傍海馬回、視床黒質青斑、及び延髄での表現が比較的に少なく、脊髄での表現が非常に少ない。

現在、これらのキスペプチンの受容体(Kiss1R)は、オーファンGタンパク質共役受容体のレチノイン酸ファミリーメンバーとして知られている(ラットではGPR54と呼ばれ、ヒトではAXOR12と呼ばれている)。Kiss1Rは398個のアミノ酸残基を含み、ガラニン(galanin)受容体ファミリーに関連しているが、ガラニンに結合しない。ラットGPR54は哺乳動物において高度に保存されており、ヒト受容体に対して81%の相同性を、マウスに対して85%の相同性を有する。ヒトKiss1RのmRNAは、胎盤下垂体、脊髓及び膵臓豊富に発現しているが、様々な脳部(視床、尾状核、黒質、海馬、へんとう体、小脳)、小腸胸腺脾臓精巣腎臓及び胎児肝臓での発現レベルが低い。Kisspeptin及びその受容体は、視床下部、大動脈卵巣前立腺及び胎盤を含む脳及び末梢のさまざまな組織器官において分布しており、また下垂体にも発現している。それらの役割は、生殖機能を調節し、内分泌に影響を与え、腫瘍細胞成長と転移に影響を与えることである。

キスペプチンとKiss1R(GPR54)のシグナル伝達は、ポリペプチドがその受容体と結合した後に、細胞内のホスホリパーゼC(PLC)を活性化し、ホスファチジルイノシトール4,5-ビスリン酸(PIP2)を加水分解してイノシトール三リン酸(IP3)及びジアシルグリセロール(DAG)を生成し、細胞内のカルシウムイオンの増加、アラキドン酸の放出、プロテインキナーゼC(PKC)の活性化、細胞外シグナル調節キナーゼ(ERK1とERK2)及びp38分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ(MAPK)のリン酸化を促進し、生物学的効果を生じることである。キスペプチンとKiss1R(GPR54)のシグナル伝達の重要な役割の1つは、思春期性腺刺激ホルモン放出ホルモン(gonadotropin-releasing hormone, GnRH)を分泌させることである。性腺刺激ホルモン放出ホルモンの放出は、下垂体前葉行動であり、黄体形成ホルモン(luteinizing hormone,LH)及び卵胞刺激ホルモン(follicle stimulating hormone,FSH)の放出をも含む。このシグナル経路破壊すると、GnRHの放出が不十分になり、ヒト及びげっ歯類性腺機能低下症を引き起こす。異常な放出又は喪失は、男性女性の性的生殖異常の主な原因となる。研究によれば、GnRH類似体であるキスペプチンは視床下部のレベルで作用し、GnRH放出を刺激することが実証されている(US7754220)。キスペプチンの導入は、すべての段階でGnRH放出を刺激できる。Kiss1Rアゴニストは、前立腺癌乳癌子宮内膜症子宮筋腫閉経前乳癌、中枢性思春期早発症性機能障害などのホルモン関連疾患を予防又は治療する方法である。そして、体外受精において排卵を誘発するため、及び新世代の避妊薬として使用される。

キスペプチン結合Kiss1R(GPR54)には、複数の機能があり、細胞の増殖を阻害することが重要な1つである(Kotani M, et al., J. Biol. Chem. Vol 276: 34631-34636)。Kiss1Rアゴニストは、良性前立腺過形成、前立腺癌、乳癌、卵巣癌子宮癌子宮頸癌子宮内膜癌、黒色腫、膵臓癌胃癌、腎臓細胞癌食道癌膀胱癌、脳癌などの疾患から選択される細胞増殖疾患を抑制することができる。

Kiss1遺伝子は、発見初期段階でKiss1転移抑制遺伝子と呼ばれ、腫瘍細胞の転移を制御でき、臨床的価値がある。Kiss1遺伝子を発現している原発性黒色腫細胞株の発現レベルは、黒色腫細胞株の転移能反比例している。C8161細胞はKiss1遺伝子を発現し、肺転移を95%以上抑制した(Nash et al., “TheKISS1 metastasis suppressor: mechanistic insights and clinical utility”, Front. Biosci. vol. 11, pp. 647-659 (2006).)。キスペプチンは、過剰な細胞接着表現型誘導することにより、細胞の移動性を低下させ、腫瘍細胞の転移を阻害することができる(Lee JH and Welch DR, Int. J. Cancer. Vol. 71(6): 1035-1044(1997))。転移抑制誘導体は、優れた生物学的活性(例えば、癌細胞転移抑制活性、癌細胞増殖抑制活性など)をさらに持っている(US 6800611B2, US 7625869B2, US 8361968B2, US 8592379B2)。Kiss1Rアゴニストは、腫瘍の転移と移動を阻害し、栄養細胞浸潤に影響を与え、ここで、疾患又は疾患状態は、黒色腫、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、膀胱癌、食道扁平上皮癌、胃癌、肝臓癌などの癌から選択される。

Kiss1R(GPR54)は、中枢神経系(CNS)、脳の海馬領域においても高度に発現し、カルシウム活性化キナーゼ及びチロシンキナーゼにより制御されていると思われるMAPキナーゼ関与するメカニズムにより海馬歯状顆粒細胞におけるシナプス伝達を可逆的に増大させることが示された[Roa, J., Hypothalamic expression of KiSS-1 system and gonadotropin-releasing effects of kisspeptin in different reproductive states of the female Rat.et. al. Endocrinology 147(6): 1624-1632, 2006]。研究では、キスペプチンの注射が末梢脳の活動を強化し、性的刺激を与えることができると実証された。従って、キスペプチンは、本質的に性的欲求を刺激することができ、且つセクシー、ロマンス、性的興奮感情に関連している。Kiss1Rアゴニストは、脳と感情の性欲シグナルを強化し、心理的な原因による性機能障害を治療することができる。

キスペプチンは、また胎盤の機能に影響を与える機能がり、Kiss1Rアゴニストは、絨毛癌侵襲性くろ流産胎児発育不全グルコース代謝異常、脂質代謝異常などから選択される疾患又は疾患状態の治療に効果的である(WO00/24890; WO01/75104 2; WO 02/85399)。

武田薬品会社は、特許CN101341168B、US8592379B2、US8765909B2、US9778871B2でキスペプチン類似体であるTAK448を公開した。

概要

本発明は、ペプチド類化合物、その使用及びそれを含む組成物を公開した。本発明は、式1で表されるペプチド類化合物、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグを提供した。当該化合物は、安定性が比較的によく、Kiss1Rに対する活性も比較的によい。

目的

本発明が解決しようとする課題は、既存のペプチド類化合物に安定性が低く、Kiss1Rに対する活性が低いなどの欠点があるため、安定性が比較的によく、Kiss1Rに対する活性も比較的によいペプチド類化合物、その使用、及びそれを含む組成物を提供する

効果

実績

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請求項1

式1で表されるペプチド類化合物、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ。 [式中、Capはであり;RaはCH3-、qは0〜18であり;或いは、RaはHOOC-、qは1〜18であり;mは0〜2であり;PEGは独立してであり;Xは独立して-NHRb又は-OHであり、Rbは独立して水素又はC1-3アルキルであり;kは独立して2〜24であり;X XX0は独立してであり;nは0〜3であり;全てのAA0は独立してGly、Beta-Ala、Ahx又はAc-Lysであり;但し、qが0である場合、m及びnが同時に0ではなく;PEG’はであり;RcはC14-C18直鎖アルキルであり、X’は「ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種であり、ヘテロ原子の数が1〜3個である5員又は6員のヘテロアリール」又はであり、k’は5〜9であり;n’は0〜3であり;全てのAA0’は独立してGly、Beta-Ala、Ahx又はAc-Lysであり;AA1はアミノ置換されていない、又はアミノが1つのC1-3アルキルにより置換されている以下のアミノ酸:D-Ala、Leu、D-Leu、Tyr、D-Tyr、Thi、(S)-Pip、Ala、αMeTyr、1Nal、2Nal、4Pal、Dap(Dnp)、D-2Fua、Pro(5Ph)、2Pal、3Pal、Tyr(Me)、Ala(dip)、A6c、ACPA、D-Tic、3-[(1-メチルピリジニウム)-3-イル]アラニン、及びであり;n1は0〜2であり、全てのR1は独立してC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ又はハロゲンであり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり;AA2はAsn、Hyp、Pro、Ala、Thz、Pro(diF)、Pro(4-NH2)、Thi、NAsn、ACPA、D-2Fua、A6c、azaPro、Ind、(S)-Pip、(R)-Pip、Oic、azaTic、AlphaMeLeu、Cba、A6c、Aze、Cpa又はD-Ticであり;XX3はTrp、Ala、Phe(4-I)又は化学結合であり; AA5は2Fua、Thr又はSerであり;AA6はアミノが置換されていない、又はアミノが1つのC1-3アルキルにより置換されている以下のアミノ酸:Ala、1Nal、2Nal、Trp、αMePhe、Bta、4Pal、HoPhe、BetaPhe、BetaHomoPhe、Bpa、Ala(dip)、Bip、D-2Fua、A6c、Tic、azaTic、azaPhe、及び、であり;n6は0〜5であり、全てのR6は独立してハロゲン化C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキル又はハロゲンであり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり;AA7はアミノが置換されていない、又はアミノが1つのC1-3アルキルにより置換されている以下のアミノ酸:Gly、azaGly、Ala、Alg、Ava、Aib、Sar、Chg、BetaAla、ACPO、Aze、D-2Fua、A6c、azaPro、Ind、(S)-Pip、(R)-Pip、azaTic、Oic、Hyp、cycloLeu、BetaHomoAla、Cba、ACPA、Alg、morpholino cyclic amino acid、beta-(thiazoly-4-yl)-L-Ala、であり;AA6がである場合、「AA6-AA7」はAA6のカルボキシルとAA7のアミノとが結合して形成された含有基、又は、「AA6のカルボキシルとAA7のアミノとが結合して形成された含有基」におけるが、のうちの任意の1つの基により置換された基を指し、前記基の左端がAA6に結合しており;或いは、AA6とAA7とが一緒になってを形成し;「AA7-Leu」はAA7のカルボキシルとLeuのアミノとが結合して形成された含有基、又は、「AA7のカルボキシルとLeuのアミノとが結合して形成された含有基」におけるが、のうちの任意の1つの基により置換されて形成された基を指し、前記基の左端はAA7に結合しており;AA9はアミノが置換されていない、又はアミノが1つのC1-3アルキルにより置換されている以下のアミノ酸:Arg、Arg(Me)、Ala、His、HoLeu、D-HoLeu、4Pal、Phe(4-amidino)、であり;AA10はアミノが置換されていない、又はアミノが1つのC1-3アルキルにより置換されている以下のアミノ酸:Trp、Ala、αMePhe、1Nal、2Nal、4Pal、BetaPhe、BetaHoPhe、Bpa、Ala(dip)、NPhe、Bip、D-2Fua、A6c、Tic、及び、であり;n10は0〜5であり、全てのR10は独立してハロゲン化C1〜C4アルキル又はハロゲンであり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり;Pは-NH2、-OH、-NH-tBu、-NH-Et、-NH-Me、1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル又は2H-テトラゾール-5-イルである。]

請求項2

RaがCH3-である場合、前記qは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17及び18のうちの任意の2つの数値端点とする範囲であり;及び/又は、RaがHOOC-である場合、前記qは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17及び18のうちの任意の2つの数値を端点とする範囲であり;及び/又は、前記mは0、1又は2であり;及び/又は、前記RbにおけるC1-3アルキルはメチルエチルイソプロピル又はn-プロピルであり; 及び/又は、前記kは独立して2、3、4、5、6、8、12、16、20又は24のうちの任意の2つの数値を端点とする範囲であり;及び/又は、前記nは0、1、2又は3であり;及び/又は、mが0、nが0である場合、前記qは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17及び18のうちの任意の2つの数値を端点とする範囲であり;及び/又は、前記RcにおけるC14-C18直鎖アルキルはC16直鎖アルキルであり; 及び/又は、前記X’における「ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種であり、ヘテロ原子の数が1〜3個である5員又は6員のヘテロアリール」は「ヘテロ原子がNであり、ヘテロ原子の数が1〜3個である5員又は6員のヘテロアリール」であり; 及び/又は、前記k’は5〜7であり;及び/又は、前記n’は0、1、2又は3であり;及び/又は、前記AA1において、アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、前記アミノ基はキラル炭素原子におけるアミノ基であり;及び/又は、前記AA1において、アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、前記アミノ基は第一級アミノ基であり;及び/又は、前記AA1において、前記C1-3アルキルはメチル、エチル、n-プロピル又はイソプロピルであり;及び/又は、前記n1は0、1又は2であり;及び/又は、前記R1において、前記C1〜C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル又はイソブチルであり;及び/又は、前記R1において、前記C1〜C4アルコキシはメトキシエトキシ、n-プロポキシイソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ又はイソブトキシであり;及び/又は、前記R1において、前記ハロゲンはフッ素塩素又はヨウ素であり;及び/又は、全てのR1は独立してアミノ酸側鎖オルト位メタ位又はパラ位に位置しており;及び/又は、前記はであり;及び/又は、前記AA6において、アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、前記アミノ基はキラル炭素原子におけるアミノ基であり;及び/又は、前記AA6において、アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、前記アミノ基は第一級アミノ基であり;及び/又は、前記AA6において、前記C1-3アルキルはメチル、エチル、n-プロピル又はイソプロピルであり;及び/又は、前記n6は0、1、2、3、4又は5であり;及び/又は、前記R1はハロゲン化C1〜C4アルキルである場合、前記「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり;及び/又は、前記R1がハロゲン化C1〜C4アルキルである場合、前記「C1〜C4アルキル」はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル又はイソブチルであり;及び/又は、前記R6はC1〜C4アルキルである場合、前記C1〜C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル又はイソブチルであり;及び/又は、前記R6において、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり;及び/又は、全てのR6は独立してアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置しており;及び/又は、前記はであり;及び/又は、前記AA7において、アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、前記アミノ基はキラル炭素原子におけるアミノ基であり;及び/又は、前記AA7において、アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、前記アミノ基は第一級アミノ基であり;及び/又は、前記AA7において、前記C1-3アルキルはメチル、エチル、n-プロピル又はイソプロピルであり;及び/又は、前記AA9において、アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、前記アミノ基はキラル炭素原子におけるアミノ基であり;及び/又は、前記AA9において、アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、前記アミノ基は第一級アミノ基であり;及び/又は、前記AA9において、前記C1-3アルキルはメチル、エチル、n-プロピル又はイソプロピルであり;及び/又は、前記AA10において、アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、前記アミノ基はキラル炭素原子におけるアミノ基であり;及び/又は、前記AA10において、アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、前記アミノ基は第一級アミノ基であり;及び/又は、前記AA10において、前記C1-3アルキルはメチル、エチル、n-プロピル又はイソプロピルであり;及び/又は、前記n10は0、1、2、3、4又は5であり;及び/又は、前記R10はハロゲン化C1〜C4アルキルである場合、前記「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり;及び/又は、前記R10はハロゲン化C1〜C4アルキルである場合、前記「C1〜C4アルキル」はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル又はイソブチルであり;及び/又は、前記R10において、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり;及び/又は、全てのR10は独立してアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置しており;及び/又は、前記はである、ことを特徴とする請求項1に記載のペプチド類化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ。

請求項3

RaがCH3-である場合、前記qは0〜14であり;及び/又は、RaがHOOC-である場合、前記qは1〜16であり;及び/又は、前記kは独立して2〜12であり;及び/又は、mが0、nが0である場合、前記qは4〜14であり;及び/又は、前記X’における「ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種であり、ヘテロ原子の数が1〜3個である5員又は6員のヘテロアリール」はであり; 及び/又は、前記n’は2であり;及び/又は、n1が1である場合、R1はアミノ酸側鎖のメタ位又はパラ位に位置しており;及び/又は、n1が2である場合、R1はアミノ酸側鎖のオルト位及びパラ位に位置しており;及び/又は、n6が1である場合、R6はアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置しており、前記n6は0、1、2、3、4又は5であり;及び/又は、n10が1である場合、R10はアミノ酸側鎖のオルト位又はパラ位に位置している、ことを特徴とする請求項2に記載のペプチド類化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ。

請求項4

RaがCH3-である場合、前記qは4〜14であり;及び/又は、前記kは独立して2〜8であり;及び/又は、前記は独立してOEG、PEG4、PEG5、PEG8、PEG12、であり;及び/又は、nが2又は3である場合、少なくとも2つのAA0はGlyであり;及び/又は、前記PEG’はであり;及び/又は、n’が2又は3である場合、少なくとも2つのAA0’はGlyであり;及び/又は、前記はPhe、D-Phe、Phe(4-F)、D-Phe(4-F)、Phe(3-Cl)、D-Phe(3-Cl)、Phe(4-Cl)、D-Phe(4-Cl)、Phe(4-I)、D-Phe(4-I)、Phe(4-Me)、Phe(4-tBu)、又は、D-Phe(2,4-diCl)であり;及び/又は、前記はPhe、D-Phe、Phe(4-F)、Phe(pentaF)、Phe(3-Cl)、Phe(2-Br)、Phe(4-I)、Phe(4-tBu)、又は、Phe(4-CF3)であり;及び/又は、前記はPhe、D-Phe、Phe(4-F)、Phe(pentaF)、Phe(2-Br)、Phe(4-I)、又は、Phe(4-CF3)である、ことを特徴とする請求項3に記載のペプチド類化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ。

請求項5

RaはCH3-、qは0〜16であり;及び/又は、RaはHOOC-、qは2〜18であり;及び/又は、kは独立して2〜8であり;及び/又は、AA1はアミノが置換されていない、又はアミノが1つのC1-3アルキルにより置換されている以下のアミノ酸:Tyr、D-Tyr、Thi、(S)-Pip、αMeTyr、1Nal、2Nal、4Pal、Dap(Dnp)、D-2Fua、Pro(5Ph)、2Pal、3Pal、Tyr(Me)、Ala(dip)、A6c、ACPA、D-Tic、3-[(1-メチルピリジニウム)-3-イル]アラニン、及びであり;n1は0〜2であり、全てのR1は独立してメチル、メトキシ、C4アルコキシ又はハロゲンであり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり;及び/又は、AA2はAsn、Hyp、Pro、Ala、Thz、Pro(diF)、Pro(4-NH2)、Thi、ACPA、D-2Fua、A6c、azaPro、Ind、(S)-Pip、(R)-Pip、Oic、AlphaMeLeu、Cba、A6c、Aze、Cpa又はD-Ticであり;及び/又は、XX3はTrp又は化学結合であり;及び/又は、AA5はThr又はSerであり;及び/又は、AA6はアミノが置換されていない、又はアミノが1つのC1-3アルキルにより置換されている以下のアミノ酸:1Nal、2Nal、αMePhe、4Pal、HoPhe、BetaPhe、BetaHomoPhe、Bpa、D-2Fua、A6c、Tic、azaPhe、及び、であり;n6は0、1又は2であり、全てのR6は独立してC1〜C4アルキル又はハロゲンであり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり;及び/又は、AA7はアミノが置換されていない、又はアミノが1つのC1-3アルキルにより置換されている以下のアミノ酸:Gly、azaGly、Ala、Alg、Ava、Aib、Sar、Chg、BetaAla、ACPO、Aze、D-2Fua、A6c、azaPro、Ind、(S)-Pip、(R)-Pip、Oic、Hyp、cycloLeu、BetaHomoAla、Cba、ACPA、Alg、morpholino cyclic amino acid、beta-(thiazoly-4-yl)-L-Ala、であり;及び/又は、AA6がである場合、「AA6-AA7」はAA6のカルボキシルとAA7のアミノとが結合して形成された含有基、又は、「AA6のカルボキシルとAA7のアミノとが結合して形成された含有基」におけるが、のうちの任意の1つの基により置換された基を指し、前記基の左端がAA6に結合しており;及び/又は、AA7がGlyである場合、「AA7-Leu」はAA7のカルボキシルとLeuのアミノとが結合して形成された含有基、又は、「AA7のカルボキシルとLeuのアミノとが結合して形成された含有基」におけるが、のうちの任意の1つの基により置換された基を指し、前記基の左端はAA7に結合しており;及び/又は、AA9はアミノが置換されていない、又はアミノが1つのC1-3アルキルにより置換されている以下のアミノ酸:Arg、Arg(Me)、His、HoLeu、D-HoLeu、4Pal、Phe(4-amidino)、及びであり;及び/又は、AA10はアミノが置換されていない、又はアミノが1つのC1-3アルキルにより置換されている以下のアミノ酸:Trp、αMePhe、1Nal、2Nal、4Pal、BetaPhe、BetaHoPhe、Bpa、NPhe、D-2Fua、A6c、Tic、及び、であり;n10は0であり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり;及び/又は、Pは-NH2である、ことを特徴とする請求項1〜4のいずれか1項に記載のペプチド類化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ。

請求項6

RaはCH3-、qは0〜14であり;及び/又は、RaはHOOC-、qは14〜18であり;及び/又は、kは独立して4〜8であり;及び/又は、AA1は、Tyr、D-Tyr、D-2Fua、及び、のうちの任意の1つのアミノ酸であり;n1は0〜2であり、全てのR1は独立してメチル、メトキシ、C4アルコキシ又はハロゲンであり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり;及び/又は、AA2はAsn、Hyp、Thz、Pro(diF)、Pro(4-NH2)、Thi、AlphaMeLeu、Cba、A6c、Aze、Cpa又はA6cであり;及び/又は、AA6はであり;n6は0、1又は2であり、全てのR6は独立してC1〜C4アルキル又はハロゲンであり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり;及び/又は、AA7は、Gly、azaGly、Alg、Aze、D-2Fua、morpholino cyclic amino acid、beta-(thiazoly-4-yl)-L-Ala、及びA6cのうちの任意の1つのアミノ酸であり;及び/又は、AA6はである場合、「AA6-AA7」はAA6のカルボキシルとAA7のアミノとが結合して形成された含有基を指し;及び/又は、AA7がGlyである場合、「AA7-Leu」はAA7のカルボキシルとLeuのアミノとが結合して形成された含有基、又は、「AA7のカルボキシルとLeuのアミノとが結合して形成された含有基」におけるが、のうちの任意の1つの基により置換された基を指し、前記基の左端はAA7に結合しており;及び/又は、AA9は、Arg及びArg(Me)のうちの任意の1つのアミノ酸であり;及び/又は、AA10はTrp又はであり;n10は0であり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子である、ことを特徴とする請求項5に記載のペプチド類化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ。

請求項7

AA1はTyr、D-Tyr、D-2Fua、D-Phe(4-I)又はPhe(4-I)であり;及び/又は、AA2はAsn、Hyp、Pro(diF)又はA6cであり;及び/又は、AA6はPheであり;及び/又は、AA7はGly、azaGly、Alg、Aze、D-2Fua又はA6cであり;及び/又は、AA9は、Arg及びArg(Me)のうちの任意の1つのアミノ酸であり;及び/又は、AA10はTrp又はPheである、ことを特徴とする請求項6に記載のペプチド類化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ。

請求項8

AA1はTyr、D-Tyr、D-2Fua又はD-Phe(4-I)である、ことを特徴とする請求項7に記載のペプチド類化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ。

請求項9

CaPはであり;RaはCH3-、qは0〜16であり;或いは、RaはHOOC-、qは2〜18であり;mは0〜2であり;PEGは独立してであり;Xは独立して-NHRb又は-OHであり、Rbは独立して水素又はC1-3アルキルであり;kは独立して2〜12であり;X XX0は独立してであり;nは0〜3であり;全てのAA0は独立してGly、Beta-Ala、Ahx又はAc-Lysであり;但し、qが0である場合、m及びnが同時に0ではなく;PEG’はであり;RcはC14-C18直鎖アルキルであり、X’は「ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種であり、ヘテロ原子の数が1〜3個である5員又は6員のヘテロアリール」又はであり、k’は5〜9であり;n’は0〜3であり;全てのAA0’は独立してGly、Beta-Ala、Ahx又はAc-Lysであり;AA1はアミノが置換されていない、又はアミノが1つのC1-3アルキルにより置換されている以下のアミノ酸:Tyr、D-Tyr、Thi、(S)-Pip、αMeTyr、1Nal、2Nal、4Pal、Dap(Dnp)、D-2Fua、Pro(5Ph)、2Pal、3Pal、Tyr(Me)、Ala(dip)、A6c、ACPA、D-Tic、3-[(1-メチルピリジニウム)-3-イル]アラニン、及びであり;n1は0〜2であり、全てのR1は独立してメチル、メトキシ、C4アルコキシ又はハロゲンであり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり;AA2はAsn、Hyp、Pro、Ala、Thz、Pro(diF)、Pro(4-NH2)、Thi、ACPA、D-2Fua、A6c、azaPro、Ind、(S)-Pip、(R)-Pip、Oic、AlphaMeLeu、Cba、A6c、Aze、Cpa又はD-Ticであり;XX3はTrp、Ala、Phe(4-I)又は化学結合であり; AA5は2Fua、Thr又はSerであり;AA6はアミノが置換されていない、又はアミノが1つのC1-3アルキルにより置換されている以下のアミノ酸:1Nal、2Nal、αMePhe、4Pal、HoPhe、BetaPhe、BetaHomoPhe、Bpa、D-2Fua、A6c、Tic、azaPhe、及び、であり;n6は0、1又は2であり、全てのR6は独立してC1〜C4アルキル又はハロゲンであり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり;AA7はアミノが置換されていない、又はアミノが1つのC1-3アルキルにより置換されている以下のアミノ酸:Gly、azaGly、Ala、Alg、Ava、Aib、Sar、Chg、BetaAla、ACPO、Aze、D-2Fua、A6c、azaPro、Ind、(S)-Pip、(R)-Pip、Oic、Hyp、cycloLeu、BetaHomoAla、Cba、ACPA、Alg、morpholino cyclic amino acid、beta-(thiazoly-4-yl)-L-Ala、であり;AA6がである場合、「AA6-AA7」はAA6のカルボキシルとAA7のアミノとが結合して形成された含有基、又は、「AA6のカルボキシルとAA7のアミノとが結合して形成された含有基」におけるがのうちの任意の1つの基により置換された基を指し、前記基の左端がAA6に結合しており;或いは、AA6とAA7とが一緒になってを形成し;「AA7-Leu」はAA7のカルボキシルとLeuのアミノとが結合して形成された含有基、又は、「AA7のカルボキシルとLeuのアミノとが結合して形成された含有基」におけるが、のうちの任意の1つの基により置換された基を指し、前記基の左端はAA7に結合しており;AA9はアミノが置換されていない、又はアミノが1つのC1-3アルキルにより置換されている以下のアミノ酸:Arg、Arg(Me)、His、HoLeu、D-HoLeu、4Pal、Phe(4-amidino)、及びであり;AA10はアミノが置換されていない、又はアミノが1つのC1-3アルキルにより置換されている以下のアミノ酸:Trp、αMePhe、1Nal、2Nal、4Pal、BetaPhe、BetaHoPhe、Bpa、NPhe、D-2Fua、A6c、Tic、及び、であり;n10は0であり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり;Pは-NH2、-OH、-NH-tBu、-NH-Et、-NH-Me、1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル又は2H-テトラゾール-5-イルである、ことを特徴とする請求項1〜4のいずれか1項に記載のペプチド類化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ。

請求項10

CaPはであり;RaはCH3-、qは0〜14であり;或いは、RaはHOOC-、qは14〜18であり;mは0〜2であり;PEGは独立してであり;Xは独立して-NHRbであり、Rbは独立して水素であり;kは独立して2〜8であり;XX0は独立してであり;nは0〜3であり;全てのAA0は独立してGly、Beta-Ala、Ahx又はAc-Lysであり;但し、qが0である場合、m及びnは同時に0ではなく;PEG’はであり;RcはC14-C18直鎖アルキルであり、X’は「ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種であり、ヘテロ原子の数が1〜3個である5員又は6員のヘテロアリール」又はであり、k’は5〜9であり;n’は0〜3であり;全てのAA0’は独立してGly、Beta-Ala、Ahx又はAc-Lysであり;AA1は、Tyr、D-Tyr、D-2Fua、及び、のうちの任意の1つのアミノ酸であり;n1は0〜2であり、全てのR1は独立してC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ又はハロゲンであり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり;AA2はAsn、Hyp、Thz、Pro(diF)、Pro(4-NH2)、Thi、AlphaMeLeu、Cba、A6c、Aze、Cpa又はA6cであり;XX3はTrp又は化学結合であり; AA5はThr又はSerであり;AA6はであり;n6は0〜5であり、全てのR6は独立してハロゲン化C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキル又はハロゲンであり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり;AA7は、Gly、azaGly、Alg、Aze、D-2Fua、Alg、morpholino cyclic amino acid、beta-(thiazoly-4-yl)-L-Ala、及びA6cのうちの任意の1つのアミノ酸であり;AA6がである場合、「AA6-AA7」はAA6のカルボキシルとAA7のアミノとが結合して形成された含有基を指し;AA7がGlyである場合、「AA7-Leu」はAA7のカルボキシルとLeuのアミノとが結合して形成された含有基、又は、「AA7のカルボキシルとLeuのアミノとが結合して形成された含有基」におけるが、のうちの任意の1つの基により置換された基を指し、前記基の左端はAA7に結合しており;AA9は、Arg及びArg(Me)のうちの任意の1つのアミノ酸であり;AA10はTrp、又はであり;n10は0〜5であり、全てのR10は独立してハロゲン化C1〜C4アルキル又はハロゲンであり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり;Pは-NH2である、ことを特徴とする請求項1〜4のいずれか1項に記載のペプチド類化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ。

請求項11

CaPはであり;RaはCH3-、qは0〜14であり;或いは、RaはHOOC-、qは14〜18であり;mは0〜2であり;PEGは独立してであり;Xは独立して-NHRbであり、Rbは独立して水素であり;kは独立して2〜8であり;XX0は独立してであり;nは0〜3であり;全てのAA0は独立してGly、Beta-Ala、Ahx又はAc-Lysであり;但し、qが0である場合、m及びnは同時に0ではなく;PEG’はであり;RcはC14-C18直鎖アルキルであり、X’は「ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種であり、ヘテロ原子の数が1〜3個である5員又は6員のヘテロアリール」又はであり、k’は5〜9であり;n’は0〜3であり;全てのAA0’は独立してGly、Beta-Ala、Ahx又はAc-Lysであり;AA1は、Tyr、D-Tyr、D-2Fua、及び、のうちの任意の1つのアミノ酸であり;n1は0〜2であり、全てのR1は独立してC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ又はハロゲンであり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり;AA2はAsn、Hyp、Pro(diF)又はA6cであり;XX3はTrp又は化学結合であり; AA5はThr又はSerであり;AA6はであり;n6は0〜5であり、全てのR6は独立してハロゲン化C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキル又はハロゲンであり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり;AA7は、Gly、azaGly、Alg、Aze、D-2Fua及びA6cのうちの任意の1つのアミノ酸であり;AA6がである場合、「AA6-AA7」はAA6のカルボキシルとAA7のアミノとが結合して形成された含有基を指し;AA7がGlyである場合、「AA7-Leu」はAA7のカルボキシルとLeuのアミノとが結合して形成された含有基、又は、「AA7のカルボキシルとLeuのアミノとが結合して形成された含有基」におけるが、のうちの任意の1つの基により置換された基を指し、前記基の左端はAA7に結合しており;AA9はArg及びArg(Me)のうちの任意の1つのアミノ酸であり;AA10はTrp、又はであり;n10は0〜5であり、全てのR10は独立してハロゲン化C1〜C4アルキル又はハロゲンであり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり;Pは-NH2である、ことを特徴とする請求項1〜4のいずれか1項に記載のペプチド類化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ。

請求項12

CaPはであり;RaはCH3-、qは0〜18であり;或いは、RaはHOOC-、qは1〜18であり;mは0〜2であり;PEGは独立してであり;Xは独立して-NHRb又は-OHであり、Rbは独立して水素又はC1-3アルキルであり;kは独立して2〜24であり;XX0は独立してであり;nは0〜3であり;全てのAA0は独立してGly、Beta-Ala、Ahx又はAc-Lysであり;但し、qが0である場合、m及びnは同時に0ではなく;AA1は、アミノが1つのC1-3アルキルにより置換されている、又はアミノが置換されていない以下のアミノ酸:D-Ala、Leu、D-Leu、Tyr、D-Tyr、Thi、(S)-Pip、Ala、αMeTyr、1Nal、2Nal、4Pal、Dap(Dnp)、D-2Fua、Pro(5Ph)、2Pal、3Pal、Tyr(Me)、Ala(dip)、A6c、ACPA、D-Tic、3-[(1-メチルピリジニウム)-3-イル]アラニン、及びであり;n1は0〜2であり、全てのR1は独立してC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ又はハロゲンであり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり;AA2はAsn、Hyp、Pro、Ala、Thz、Pro(diF)、Pro(4-NH2)、Thi、NAsn、ACPA、D-2Fua、A6c、azaPro、Ind、(S)-Pip、(R)-Pip、Oic、azaTic又はD-Ticであり;XX3はTrp、Ala、Phe(4-I)又は化学結合であり; AA5は2Fua、Thr又はSerであり;AA6は、アミノが1つのC1-3アルキルにより置換されている、又はアミノが置換されていない以下のアミノ酸:Ala、1Nal、2Nal、Trp、αMePhe、Bta、4Pal、HoPhe、BetaPhe、BetaHomoPhe、Bpa、Ala(dip)、Bip、D-2Fua、A6c、Tic、azaTic、azaPhe、及び、であり;n6は0〜5であり、全てのR6は独立してハロゲン化C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキル又はハロゲンであり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり;AA7は、アミノが1つのC1-3アルキルにより置換されている、又はアミノが置換されていない以下のアミノ酸:Gly、azaGly、Ala、Ava、Aib、Sar、Chg、BetaAla、ACPO、Aze、D-2Fua、A6c、azaPro、Ind、(S)-Pip、(R)-Pip、azaTic、Oic、Hyp、cycloLeu、BetaHomoAla、Cba、ACPA及びであり;AA6がである場合、「AA6-AA7」はAA6のカルボキシルとAA7のアミノとが結合して形成された含有基、又は、「AA6のカルボキシルとAA7のアミノとが結合して形成された含有基」におけるが、のうちの任意の1つの基により置換された基を指し、前記基の左端がAA6に結合しており;或いは、AA6とAA7とが一緒になってを形成し;AA9は、アミノが1つのC1-3アルキルにより置換されている、又はアミノが置換されていない以下のアミノ酸:Arg、Arg(Me)、Ala、His、HoLeu、D-HoLeu、4Pal、Phe(4-amidino)、AA10は、アミノが1つのC1-3アルキルにより置換されている、又はアミノが置換されていない以下のアミノ酸:Trp、Ala、αMePhe、1Nal、2Nal、4Pal、BetaPhe、BetaHoPhe、Bpa、Ala(dip)、NPhe、Bip、D-2Fua、A6c、Tic、及び、であり;n10は0〜5であり、全てのR10は独立してハロゲン化C1〜C4アルキル又はハロゲンであり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり;Pは-NH2、-OH、-NH-tBu、-NH-Et、-NH-Me、1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル又は2H-テトラゾール-5-イルである、ことを特徴とする請求項1に記載のペプチド類化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ。

請求項13

RaがCH3-である場合、前記qは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17及び18のうちの任意の2つの数値を端点とする範囲であり;及び/又は、RaがHOOC-である場合、前記qは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17及び18のうちの任意の2つの数値を端点とする範囲であり;及び/又は、前記mは0、1又は2であり;及び/又は、前記RbにおけるC1-3アルキルはメチル、エチル、イソプロピル又はn-プロピルであり; 及び/又は、前記kは独立して2、3、4、5、6、8、12、16、20又は24のうちの任意の2つの数値を端点とする範囲であり;及び/又は、前記XX0は独立してであり;及び/又は、前記nは0、1、2又は3であり;及び/又は、mが0、nが0である場合、前記qは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17又は18のうちの任意の2つの数値を端点とする範囲であり;及び/又は、前記AA1において、アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、前記アミノ基はキラル炭素原子におけるアミノ基であり;及び/又は、前記AA1において、アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、前記アミノ基は第一級アミノ基であり;及び/又は、前記AA1において、前記C1-3アルキルはメチル、エチル、n-プロピル又はイソプロピルであり;及び/又は、前記n1は0、1又は2であり;及び/又は、前記R1において、前記C1〜C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル又はイソブチルであり;及び/又は、前記R1において、前記C1〜C4アルコキシはメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ又はイソブトキシであり;及び/又は、前記R1において、前記ハロゲンはフッ素又は塩素;及び/又は、全てのR1は独立してアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置しており;及び/又は、前記はであり;及び/又は、前記AA6において、アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、前記アミノ基はキラル炭素原子におけるアミノ基であり;及び/又は、前記AA6において、アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、前記アミノ基は第一級アミノ基であり;及び/又は、前記AA6において、前記C1-3アルキルはメチル、エチル、n-プロピル又はイソプロピルであり;及び/又は、前記n6は0、1、2、3、4又は5であり;及び/又は、前記R6において、前記C1〜C4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル又はイソブチルであり;及び/又は、前記R1はハロゲン化C1〜C4アルキルである場合、前記「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり;及び/又は、前記R1はハロゲン化C1〜C4アルキルである場合、前記「C1〜C4アルキル」はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル又はイソブチルであり;及び/又は、前記R6において、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり;及び/又は、全てのR6は独立してアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置しており;及び/又は、前記はであり;及び/又は、前記AA7において、アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、前記アミノ基はキラル炭素原子におけるアミノ基であり;及び/又は、前記AA7において、アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、前記アミノ基は第一級アミノ基であり;及び/又は、前記AA7において、前記C1-3アルキルはメチル、エチル、n-プロピル又はイソプロピルであり;及び/又は、前記AA9において、アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、前記アミノ基はキラル炭素原子におけるアミノ基であり;及び/又は、前記AA9において、アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、前記アミノ基は第一級アミノ基であり;及び/又は、前記AA9において、前記C1-3アルキルはメチル、エチル、n-プロピル又はイソプロピルであり;及び/又は、前記AA10において、アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、前記アミノ基はキラル炭素原子におけるアミノ基であり;及び/又は、前記AA10において、アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、前記アミノ基は第一級アミノ基であり;及び/又は、前記AA10において、前記C1-3アルキルはメチル、エチル、n-プロピル又はイソプロピルであり;及び/又は、前記n10は0、1、2、3、4又は5であり;及び/又は、前記R10はハロゲン化C1〜C4アルキルである場合、前記「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり;及び/又は、前記R10はハロゲン化C1〜C4アルキルである場合、前記「C1〜C4アルキル」はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル又はイソブチルであり;及び/又は、前記R10において、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり;及び/又は、全てのR10は独立してアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置しており;及び/又は、前記はである、ことを特徴とする請求項12に記載のペプチド類化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ。

請求項14

RaがCH3-である場合、前記qは0〜14であり;及び/又は、RaがHOOC-である場合、前記qは1〜16であり;及び/又は、前記Xは-NH2であり;及び/又は、前記kは独立して2〜12であり;及び/又は、mが0、nが0である場合、前記qは4〜14であり;及び/又は、n1が1である場合、R1はアミノ酸側鎖のメタ位又はパラ位に位置しており;及び/又は、n1が2である場合、R1はアミノ酸側鎖のオルト位及びパラ位に位置しており;及び/又は、前記はPhe、D-Phe、Phe(4-F)、Phe(pentaF)、Phe(3-Cl)、Phe(2-Br)、Phe(4-I)、Phe(4-tBu)、又は、Phe(4-CF3)であり;及び/又は、前記AA7において、前記「置換されたアミノ酸」はN-Me-A6c又はAza-N-Me-Glyであり;及び/又は、前記AA9において、前記「置換されたアミノ酸」はN-Me-Arg、N-Me-HoLeu又はN-Me-D-HoLeuであり;及び/又は、n10が1である場合、R10はアミノ酸側鎖のオルト位又はパラ位に位置している、ことを特徴とする請求項13に記載のペプチド類化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ。

請求項15

RaがCH3-である場合、前記qは4〜14であり;及び/又は、前記は独立してOEG、PEG4、PEG5、PEG8、PEG12、であり;及び/又は、nが2又は3である場合、少なくとも2つのAA0はGlyであり;及び/又は、前記はPhe、D-Phe、Phe(4-F)、D-Phe(4-F)、Phe(3-Cl)、D-Phe(3-Cl)、Phe(4-Cl)、D-Phe(4-Cl)、Phe(4-I)、Phe(4-Me)、Phe(4-tBu)、又は、D-Phe(2,4-diCl)であり;及び/又は、前記AA6において、前記「置換されたアミノ酸」はN-Me-Pheであり;及び/又は、前記はPhe、D-Phe、Phe(4-F)、Phe(pentaF)、Phe(2-Br)、Phe(4-I)、又は、Phe(4-CF3)である、ことを特徴とする請求項14に記載のペプチド類化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ。

請求項16

前記は化学結合、「OEG」、「PEG4」、「PEG8」、「OEG-OEG」、「PEG4-PEG4」又はであり;及び/又は、前記は化学結合、「Gly-Gly」又は「Ac-Lys-Gly-Gly」であり;及び/又は、前記AA1において、前記「置換されたアミノ酸」はN-Me-Ala、N-Me-D-Ala、N-Me-Leu、N-Me-D-Leu、N-Me-Phe又はN-Me-D-Pheであり;及び/又は、前記「AA6-AA7」は、であり;及び/又は、前記AA10において、前記「置換されたアミノ酸」はN-Me-Pheである、ことを特徴とする請求項15に記載のペプチド類化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ。

請求項17

mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記Xは-NH2であり;及び/又は、mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記kは2〜4であり;及び/又は、mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記XX0はである、ことを特徴とする請求項12〜16のいずれか1項に記載のペプチド類化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ。

請求項18

mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記はOEG又はPEG4である、ことを特徴とする請求項17に記載のペプチド類化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ。

請求項19

mは1又は2であり;或いは、mは0、nは0、RaはCH3-又はHOOC-、qは1〜18であり;或いは、mは0、nは1〜3である、ことを特徴とする請求項12〜16のいずれか1項に記載のペプチド類化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ。

請求項20

RaはCH3-、qは0〜14であり;或いは、RaはHOOC-、qは1〜16であり;及び/又は、前記Xは-NH2であり;及び/又は、前記kは独立して2〜8であり;及び/又は、前記XX0は独立してであり;及び/又は、全てのAA0は独立してGly又はAc-Lysであり;及び/又は、前記AA1はTyr、D-Tyr、又はD-2Fuaであり;及び/又は、前記AA2はAsn、Hyp、又は、Pro(diF)であり;及び/又は、前記XX3はTrp又は化学結合であり;及び/又は、前記AA5はThr又はSerであり;及び/又は、前記AA6はPheであり;及び/又は、前記AA7はGly、azaGly、Aze、D-2Fua又はA6cであり;及び/又は、前記AA9はArg又はArg(Me)であり;及び/又は、前記AA10はTrp又はPheであり;及び/又は、前記Pは-NH2である、ことを特徴とする請求項12〜16のいずれか1項に記載のペプチド類化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ。

請求項21

RaはCH3-、qは0〜14であり;或いは、RaはHOOC-、qは1〜16であり;及び/又は、前記Xは-NH2であり;及び/又は、前記kは独立して2〜8であり;及び/又は、前記XX0は独立してであり;及び/又は、全てのAA0は独立してGly又はAc-Lysであり;及び/又は、AA1はDap(Dnp)、D-Phe(2,4-diCl)、D-Tic、2Pal、3Pal、D-Tyr、Ala(dip)、又は、D-2Fuaであり;及び/又は、前記AA2はThz、(S)-Pip、Oic、A6c、Thi、D-2Fua、ACPA又はProであり;及び/又は、前記AA5は2Fuaであり;及び/又は、前記AA6はPheであり;前記AA7はazaGly、Aib、A6c、cycloLeu、Ind、Cba、Aze又はGlyであり;或いは、前記AA6とAA7とが一緒になってを形成し;及び/又は、前記AA10は2-Nalであり;及び/又は、前記Pは-NH2である、ことを特徴とする請求項12〜16のいずれか1項に記載のペプチド類化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ。

請求項22

RaはCH3-、qは0〜14であり;或いは、RaはHOOC-、qは1〜16であり;及び/又は、前記Xは-NH2であり;及び/又は、前記kは独立して2〜8であり;及び/又は、前記XX0は独立してであり;及び/又は、全てのAA0は独立してGly、BetaAla、Ac-Lys又はAhxであり;及び/又は、AA1はD-Tyr、D-Phe(2,4-DiCl)、D-2Fua、L-Phe(4-F)、D-Phe(4-F)、Thi、(S)-Pip、D-Tic、Dap(Dnp)、D-Phe(4-Cl)、D-Phe(3-Cl)、2-Pal、3Pal、Ala(dip)、又は、ACPAであり;及び/又は、AA2はHyp、Thi、A6c、Thz、Pro(diF)、Pro、Pro(4-NH2)、D-2Fua、(S)-Pip、ACPA、(R)-Pip又はOicであり;及び/又は、XX3はTrp又は化学結合であり;及び/又は、AA5は2Fua又はThrであり;及び/又は、AA6はPheであり;AA7はazaGly、Aib、A6c、cycloLeu、Ind、Cba、Aze、Gly、D-2Fua又はAzeであり;AA6とAA7とが一緒になってを形成し;及び/又は、AA9はArg(Me)であり;及び/又は、AA10はTrp又は2-Nalであり;及び/又は、PはOH又はNH2である、ことを特徴とする請求項12〜16のいずれか1項に記載のペプチド類化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ。

請求項23

RaはCH3-、qは0〜14であり;或いは、RaはHOOC-、qは1〜16であり;及び/又は、前記Xは-NH2であり;及び/又は、前記kは独立して2〜8であり;及び/又は、前記XX0は独立してであり;及び/又は、全てのAA0は独立してGly、BetaAla、Ac-Lys又はAhxであり;及び/又は、AA1はD-Tyr、D-Phe(2,4-DiCl)、D-2Fua、Thi、(S)-Pip又はD-Phe(4-F) であり;及び/又は、AA2はHyp、Thi、A6c、Thz、Pro(diF)、Pro(4-NH2)、D-2Fua、(S)-Pip、(R)-Pip又はOicであり;及び/又は、XX3は化学結合であり;及び/又は、AA6はPheであり;AA7はAzaGly、A6c、D-2Fua又はAzeであり;或いは、AA6とAA7とが一緒になって、を形成し;及び/又は、AA9はArg(Me)であり;及び/又は、AA10はTrp又は2-Nalであり;及び/又は、PはOH又はNH2である、ことを特徴とする請求項12〜16のいずれか1項に記載のペプチド類化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ。

請求項24

前記化合物1は以下の化合物:Ac-PEG4-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Ac-PEG8-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Palm-PEG8-Gly-Gly-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Ac-Lys(Palm-PEG8)-Gly-Gly-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Palm-PEG8-Gly-Gly-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2、Palm-PEG8-Gly-Gly-[3-(2-furyl)-D-Ala]-DifluorPro-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Palm-PEG8-Gly-Gly-DTyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Palm-PEG8-(D-2Fua)-Pro(diF)-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Palm-PEG8-G-G-DY-A6c-Asn-Thr-Phe-azaG-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、C18 diacid-OEG-OEG-DY-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaG-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Palm-PEG8-Gly-Gly-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-Aze-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Palm-PEG8-Gly-Gly-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-(D-2Fua)-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Hexanoyl-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Nonanoyl-OEG-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Dodecanoyl-PEG4-PEG4-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Palm-DY-Hyp-N-T-F-azaG-L-R(Me)-W-NH2、Palm-PEG8-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Nonanoyl-PEG4-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-Aze-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Dodecanoyl-PEG4-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-(D-2Fua)-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Palm-PEG8-Gly-Gly-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-Alg-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Palm-PEG8-Gly-Gly-(D-Phe(4-I))-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、のいずれかであることを特徴とする請求項1に記載のペプチド類化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ。

請求項25

キスペプチン受容体関連疾患の治療及び/又は予防のための医薬品の製造における、請求項1〜24のいずれか1項に記載のペプチド類化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その結晶多形、その溶媒和物、又はそのプロドラッグの使用。

請求項26

前記キスペプチン受容体関連疾患は、ホルモン関連疾患、細胞増殖性疾患、及び胎盤機能関連疾患のうちの少なくとも1種である、ことを特徴とする請求項25に記載の使用。

請求項27

前記ホルモン関連疾患は、前立腺癌乳癌子宮内膜症子宮筋腫中枢性思春期早発症エストロゲン受容体陽性性機能障害不妊症うつ病又は妊娠であり;及び/又は、前記細胞増殖性疾患は、良性前立腺過形成又は癌であり;及び/又は、前記胎盤機能関連疾患は、絨毛癌侵襲性くろ流産胎児発育不全グルコース代謝異常、又は脂質代謝異常である、ことを特徴とする請求項26に記載の使用。

請求項28

前記癌は前立腺癌、乳癌、卵巣癌子宮癌子宮頸癌子宮内膜癌甲状腺癌膀胱癌肝臓癌黒色腫膵臓癌胃癌腎臓細胞癌食道癌、膀胱癌、又は脳癌である、ことを特徴とする請求項27に記載の使用。

請求項29

請求項1〜24のいずれか1項に記載の化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その結晶多形、その溶媒和物、又はそのプロドラッグ、及び薬用賦形剤を含む医薬組成物

請求項30

以下の化合物:Ac-Dap(Dnp)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Ac-[D-Phe(2,4-DiCl)]-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Ac-(D-2Fua)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Ac-Pro(5Ph)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Ac-(D-Tyr)-Thz-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Ac-2Pal-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Ac-3Pal-Hyp- Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Ac-Phe(3-Cl)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Ac-Phe(4-F)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Ac-Phe(4-Me)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Ac-(D-Tyr)-diFluorPro-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-2Nal-NH2、Ac-(D-Tyr)-Pro(4-NH2)-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Ac-(D-Tyr)-Thi-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Ac-(D-Tyr)-(S-Pip)-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Ac-Ala(dip)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-2Fua-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thi-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Ac-(D-Tyr)-ACPA-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-Aze-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Ac-(D-Tyr)-(D-2Fua)-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-[3-(2-furyl)-D-Ala]-Phe-azaGly-L-Arg(Me)-Trp-NH2、Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr--(D-2Fua)-azaGly-L-Arg(Me)-Trp-NH2、Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-[3-(2-furyl)-D-Ala]-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Ac-[D-Phe(4-F)]-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Ac-(D-Tyr)-A6c-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Ac-[D-Phe(2,4-DiCl)]-Thi-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Ac-[D-Phe(2,4-DiCl)]-Pro(diF)-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Ac-(D-2Fua)-(S-Pip)-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Ac-[D-Phe(2,4-DiCl)]-(S-Pip)-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Ac-(D-2Fua)-Pro(diF)-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Ac-[D-Phe(2,4-DiCl)]-Hyp-Asn-Thr-Phe-Aze-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Ac-(D-Tyr)-Thi-Asn-Thr-Phe-Aze-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Ac-(D-Tyr)-(S-Pip)-Asn-Thr-Phe-Aze-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Ac-[D-Phe(4-F)]-Hyp-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Ac-[D-Phe(2,4-DiCl)]-Hyp-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Ac-(D-2Fua)-Hyp-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Ac-[3-(2-furyl)-D-Ala]-DiFluorPro-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-{(S)-2-(1-amino-2-phenylethyl)-1H-imidazole-5-carboxylic acid}-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-{(S)-5-(1-amino-2-phenylethyl)-4H-1,2,4-triazole-3-carboxylic acid}-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Ac-[D-Phe(4-F)]-DiFluorPro-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Ac-[D-Phe(4-F)]-DiFluorPro-Asn-Thr-Phe-Aze-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Ac-[D-Phe(4-Cl)]-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Ac-[D-Phe(3-Cl)]-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Tic-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-Ind-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Ac-(D-Tyr)-(S-Pip)-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Ac-(D-Tyr)-Oic-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Ac-(D-Tic)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Ac-[D-Phe(2,4-DiCl)]-(S-Pip)-Asn-Thr-azaPhe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Ac-(D-Tyr)-A6c-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Ac-D-Phe(2,4-DiCl)-DiFluorPro-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Ac-DTyr-DiFluorPro-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Ac-DTyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-ψ(NHCS)G-Leu-Arg(Me)-Trp -NH2、Ac-D-Phe(2,4-DiCl)-DiFluorPro-Asn-Thr-Phe-ψ(NHCS)G-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Ac-D-Phe(2,4-DiCl)-A6c-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Ac-A6c-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Ac-(D-2Fua)-A6c-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-cycloLeu-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Ac-GRKKRRQRRRPQ-beta-Ala-beta-Ala-DY-Hyp--N-T-F-azaGly-L-R(Me)-W-NH2、Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-ψ(NHCO)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Ac-[D-Phe(2,4-diCl)]-HomoPro-Asn-Thr-Phe-ψ(NHCO)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Ac-(D-2Fua)-HomoPro-Asn-Thr-Phe-ψ(NHCO)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Ac-[D-Phe(2,4-diCl)]-Pro(diF)-Asn-Thr-Phe-ψ(NHCO)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-Alg-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-morpholino cyclic amino acid-Leu-Arg(Me)- Trp-NH2、Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-Beta-(thiazoly-4-yl)-L-Ala-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Ac-(D-Phe(4-I))-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Ac-(D-Tyr)-AlphaMeLeu-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Ac-(D-Tyr)-Cba-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Ac-(D-Tyr)-A6c-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Ac-(D-Tyr)-Aze-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Ac-(D-Tyr)-Cpa-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Ac-(D-Tyr)-ACBC-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-A6c-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Aze-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-beta,beta-diMe-L-serine-Phe-azaGly-Leu-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、のいずれかであることを特徴とするペプチド類化合物3、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ。

請求項31

キスペプチン受容体関連疾患の治療及び/又は予防のための医薬品の製造における、請求項30に記載のペプチド類化合物3、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形、又はそのプロドラッグの使用。

請求項32

前記キスペプチン受容体関連疾患は、ホルモン関連疾患、細胞増殖性疾患、及び胎盤機能関連疾患のうちの少なくとも1種である、ことを特徴とする請求項31に記載の使用。

請求項33

前記ホルモン関連疾患は、前立腺癌、乳癌、子宮内膜症、子宮筋腫、中枢性思春期早発症、エストロゲン受容体陽性、性機能障害、不妊症、うつ病又は妊娠であり;及び/又は、前記細胞増殖性疾患は、良性前立腺過形成又は癌であり;及び/又は、前記胎盤機能関連疾患は、絨毛癌、侵襲性ほくろ、流産、胎児発育不全、グルコース代謝異常、又は脂質代謝異常である、ことを特徴とする請求項32に記載の使用。

請求項34

前記癌は前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、膀胱癌、肝臓癌、黒色腫、膵臓癌、胃癌、腎臓細胞癌、食道癌、膀胱癌、又は脳癌である、ことを特徴とする請求項33に記載の使用。

請求項35

請求項30に記載の化合物3、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その結晶多形、その溶媒和物、又はそのプロドラッグ、及び薬用賦形剤を含む医薬組成物。

技術分野

0001

本願は、出願日が2017年7月5日である中国特許出願CN201710543383.0、出願日が2018年7月4日である中国特許出願CN201810725881.1に基づく優先権を主張した。上記中国特許出願の全内容を本願に引用する。

0002

本発明は、ペプチド類化合物、その使用及びそれを含む組成物に関する。

背景技術

0003

Kiss-1遺伝子は、Jeong-Hyung Leeらが研究により発見したヒト黒色腫転移を抑制する新規遺伝子である(Lee JH, et. al. Journal of the National Cancer Institute, Vol. 88(23): 1731-1737 (1996))。Kiss-1遺伝子は、ヒト染色体1q32に位置し、4つのエクソン、即ち2つの非翻訳エクソンと2つは部分的に翻訳されるエクソンからなり、これは145個のアミノ酸からなる前駆体ポリペプチドをコードする。前駆体ペプチドは、長さ54個のアミノ酸長さのKisspeptin-54(別名、metastin又は転移ンヒビン)に切断され、これがさらに14[Kisspeptin-14/metastin(40-54)]、13[Kisspeptin-13/metastin(41-54)]又は10 [Kisspeptin-10/metastin(45-54)]個のアミノ酸に切断され得る。これらの短縮体及び前駆体は、キスペプチン(Kisspeptin,略称Kp)と総称され、かつ哺乳動物において高度に保存的である(Kotani M, et. Al. Journal of Biological Chemistry, Vol. 276(27): 34631-34636; Ohtaki T. et al., Nature Vol, 411(6837): 613-671 (2001))。4つのキスペプチンは、いずれも共通の10個のアミノ酸残基を含み、C末端アルギニン及びアミド化されたフェニルアラニン(RF-amide)を有するが、N末端ポリペプチドの長さが異なっている。キスペプチンのC末端部分は、受容体と有効的に結合し、及び受容体活性を引き出す部分に関わり、Kisspeptin-10及びKisspeptin-14のような切断されたペプチド活性は、Kisspeptin-54より3〜10倍高い。Kiss-1のmRNAは主にヒト胎盤発現し、中枢神経系全体でも広く発現しており、そのうち、シェルでの発現が最も高く、尾状核淡蒼球視床下部側坐核及び小脳での発現が比較的に高く、上前頭回、へんとう体、帯状回海馬、傍海馬回、視床黒質青斑、及び延髄での表現が比較的に少なく、脊髄での表現が非常に少ない。

0004

現在、これらのキスペプチンの受容体(Kiss1R)は、オーファンGタンパク質共役受容体のレチノイン酸ファミリーメンバーとして知られている(ラットではGPR54と呼ばれ、ヒトではAXOR12と呼ばれている)。Kiss1Rは398個のアミノ酸残基を含み、ガラニン(galanin)受容体ファミリーに関連しているが、ガラニンに結合しない。ラットGPR54は哺乳動物において高度に保存されており、ヒト受容体に対して81%の相同性を、マウスに対して85%の相同性を有する。ヒトKiss1RのmRNAは、胎盤下垂体、脊髓及び膵臓豊富に発現しているが、様々な脳部(視床、尾状核、黒質、海馬、へんとう体、小脳)、小腸胸腺脾臓精巣腎臓及び胎児肝臓での発現レベルが低い。Kisspeptin及びその受容体は、視床下部、大動脈卵巣前立腺及び胎盤を含む脳及び末梢のさまざまな組織器官において分布しており、また下垂体にも発現している。それらの役割は、生殖機能を調節し、内分泌に影響を与え、腫瘍細胞成長と転移に影響を与えることである。

0005

キスペプチンとKiss1R(GPR54)のシグナル伝達は、ポリペプチドがその受容体と結合した後に、細胞内のホスホリパーゼC(PLC)を活性化し、ホスファチジルイノシトール4,5-ビスリン酸(PIP2)を加水分解してイノシトール三リン酸(IP3)及びジアシルグリセロール(DAG)を生成し、細胞内のカルシウムイオンの増加、アラキドン酸の放出、プロテインキナーゼC(PKC)の活性化、細胞外シグナル調節キナーゼ(ERK1とERK2)及びp38分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ(MAPK)のリン酸化を促進し、生物学的効果を生じることである。キスペプチンとKiss1R(GPR54)のシグナル伝達の重要な役割の1つは、思春期性腺刺激ホルモン放出ホルモン(gonadotropin-releasing hormone, GnRH)を分泌させることである。性腺刺激ホルモン放出ホルモンの放出は、下垂体前葉行動であり、黄体形成ホルモン(luteinizing hormone,LH)及び卵胞刺激ホルモン(follicle stimulating hormone,FSH)の放出をも含む。このシグナル経路破壊すると、GnRHの放出が不十分になり、ヒト及びげっ歯類性腺機能低下症を引き起こす。異常な放出又は喪失は、男性女性の性的生殖異常の主な原因となる。研究によれば、GnRH類似体であるキスペプチンは視床下部のレベルで作用し、GnRH放出を刺激することが実証されている(US7754220)。キスペプチンの導入は、すべての段階でGnRH放出を刺激できる。Kiss1Rアゴニストは、前立腺癌乳癌子宮内膜症子宮筋腫閉経前乳癌、中枢性思春期早発症性機能障害などのホルモン関連疾患を予防又は治療する方法である。そして、体外受精において排卵を誘発するため、及び新世代の避妊薬として使用される。

0006

キスペプチン結合Kiss1R(GPR54)には、複数の機能があり、細胞の増殖を阻害することが重要な1つである(Kotani M, et al., J. Biol. Chem. Vol 276: 34631-34636)。Kiss1Rアゴニストは、良性前立腺過形成、前立腺癌、乳癌、卵巣癌子宮癌子宮頸癌子宮内膜癌、黒色腫、膵臓癌胃癌、腎臓細胞癌食道癌膀胱癌、脳癌などの疾患から選択される細胞増殖疾患を抑制することができる。

0007

Kiss1遺伝子は、発見初期段階でKiss1転移抑制遺伝子と呼ばれ、腫瘍細胞の転移を制御でき、臨床的価値がある。Kiss1遺伝子を発現している原発性黒色腫細胞株の発現レベルは、黒色腫細胞株の転移能反比例している。C8161細胞はKiss1遺伝子を発現し、肺転移を95%以上抑制した(Nash et al., “TheKISS1 metastasis suppressor: mechanistic insights and clinical utility”, Front. Biosci. vol. 11, pp. 647-659 (2006).)。キスペプチンは、過剰な細胞接着表現型誘導することにより、細胞の移動性を低下させ、腫瘍細胞の転移を阻害することができる(Lee JH and Welch DR, Int. J. Cancer. Vol. 71(6): 1035-1044(1997))。転移抑制誘導体は、優れた生物学的活性(例えば、癌細胞転移抑制活性、癌細胞増殖抑制活性など)をさらに持っている(US 6800611B2, US 7625869B2, US 8361968B2, US 8592379B2)。Kiss1Rアゴニストは、腫瘍の転移と移動を阻害し、栄養細胞浸潤に影響を与え、ここで、疾患又は疾患状態は、黒色腫、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、膀胱癌、食道扁平上皮癌、胃癌、肝臓癌などの癌から選択される。

0008

Kiss1R(GPR54)は、中枢神経系(CNS)、脳の海馬領域においても高度に発現し、カルシウム活性化キナーゼ及びチロシンキナーゼにより制御されていると思われるMAPキナーゼ関与するメカニズムにより海馬歯状顆粒細胞におけるシナプス伝達を可逆的に増大させることが示された[Roa, J., Hypothalamic expression of KiSS-1 system and gonadotropin-releasing effects of kisspeptin in different reproductive states of the female Rat.et. al. Endocrinology 147(6): 1624-1632, 2006]。研究では、キスペプチンの注射が末梢脳の活動を強化し、性的刺激を与えることができると実証された。従って、キスペプチンは、本質的に性的欲求を刺激することができ、且つセクシー、ロマンス、性的興奮感情に関連している。Kiss1Rアゴニストは、脳と感情の性欲シグナルを強化し、心理的な原因による性機能障害を治療することができる。

0009

キスペプチンは、また胎盤の機能に影響を与える機能がり、Kiss1Rアゴニストは、絨毛癌侵襲性くろ流産胎児発育不全グルコース代謝異常、脂質代謝異常などから選択される疾患又は疾患状態の治療に効果的である(WO00/24890; WO01/75104 2; WO 02/85399)。

0010

武田薬品会社は、特許CN101341168B、US8592379B2、US8765909B2、US9778871B2でキスペプチン類似体であるTAK448を公開した。

0011

発明が解決しようとする課題

0012

本発明が解決しようとする課題は、既存のペプチド類化合物に安定性が低く、Kiss1Rに対する活性が低いなどの欠点があるため、安定性が比較的によく、Kiss1Rに対する活性も比較的によいペプチド類化合物、その使用、及びそれを含む組成物を提供することである。

課題を解決するための手段

0013

本発明は、式1で表されるペプチド類化合物、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形及びそのプロドラッグを提供する。

0014

0015

式中、Capは

0016

0017

であり;

0018

RaはCH3-、qは0〜18(例えば、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17及び18のうちの任意の2つの数値端点とする範囲;また例えば0〜14;また例えば4〜14)であり;或いは、RaはHOOC-、qは1〜18(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17及び18のうちの任意の2つの数値を端点とする範囲;また例えば1〜16)であり;

0019

mは0〜2(例えば0、1又は2)であり;

0020

PEGは独立して

0021

0022

であり;Xは独立して-NHRb又は-OHであり、Rbは独立して水素又はC1-3アルキル(例えばメチルエチルイソプロピル又はn-プロピル)であり;kは独立して2〜24(例えば、2、3、4、5、6、8、12、16、20又は24のうちの任意の2つの数値を端点とする範囲;また例えば2〜8、また例えば4〜8)であり;XX0は独立して

0023

0024

であり;

0025

(PEGのX末端カルボニルに結合し、XX0末端はAA0又はAA1に結合しており;

0026

前記Xは-NH2であってもよく;前記kは独立して2〜8{例えば4〜8}であってもよく;前記

0027

0028

は独立してOEG、PEG4、PEG5、PEG8、

0029

0030

であってもよく;

0031

mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記Xは-NH2であってもよく;mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記kは2〜4{例えば2、3又は4}であってもよく;mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記XX0は

0032

0033

であってもよく;mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記

0034

0035

はOEG又はPEG4であってもよく;

0036

前記

0037

0038

化学結合、「OEG」、「PEG4」、「PEG8」、「OEG-OEG」、「PEG4-PEG4」、

0039

0040

であってもよい。)

0041

nは0〜3(例えば0、1、2又は3)であり;

0042

全てのAA0は独立してGly、Beta-Ala、Ahx又はAc-Lysであり;(例えば、nが2又は3である場合、少なくとも2つのAA0はGlyであり;また例えば、

0043

0044

は化学結合、「Gly-Gly」又は「Ac-Lys-Gly-Gly」{その左側がXX0に結合する}であってもよい。)

0045

しかし、qが0である場合、m及びnが同時に0ではなく;(即ち、

0046

0047

アセチルではなく;例えばmが0、nが0である場合、qは1〜18であり;また例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17及び18のうちの任意の2つの数値を端点とする範囲;また例えば4〜14);

0048

PEG’は

0049

0050

であり;RcはC14-C18直鎖アルキル(例えばC16直鎖アルキル)であり、X’は「ヘテロ原子がN、O、Sのうちの1種又は複数種であり、ヘテロ原子の数が1〜3個である5員又は6員のヘテロアリール」(例えば「ヘテロ原子がNであり、ヘテロ原子の数が1〜3個である5員又は6員のヘテロアリール」、また例えば

0051

0052

{その左端がRcに結合する})又は

0053

0054

(その左端がRcに結合する)であり、k’は5〜9(また例えば5〜7)であり;

0055

(前記PEG’は

0056

0057

であってもよい)

0058

n’は0〜3(例えば0、1、2又は3、また例えば2)であり;

0059

全てのAA0’は独立してGly、Beta-Ala、Ahx又はAc-Lys;(例えば、当n’が2又は3である場合、少なくとも2つのAA0’はGlyであり;また例えば

0060

0061

は化学結合、「Gly-Gly」又は「Ac-Lys-Gly-Gly」{その左側がPEG’に結合する}であってもよい)

0062

AA1はアミノ置換されていない、又はアミノ(アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい)が1つのC1-3アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル又はイソプロピル)により置換されている以下のアミノ酸:D-Ala、Leu、D-Leu、Tyr、D-Tyr、Thi、(S)-Pip、Ala、αMeTyr、1Nal、2Nal、4Pal、Dap(Dnp)、D-2Fua、Pro(5Ph)、2Pal、3Pal、Tyr(Me)、Ala(dip)、A6c、ACPA、D-Tic、3-[(1-メチルピリジニウム)-3-イル]アラニン、及び

0063

0064

{例えばPhe、D-Phe、Phe(4-F)、D-Phe(4-F)、Phe(3-Cl)、D-Phe(3-Cl)、Phe(4-Cl)、D-Phe(4-Cl)、Phe(4-I)、D-Phe(4-I)、Phe(4-Me)、Phe(4-tBu)、又はD-Phe(2,4-diCl) }であり(前記「置換されたアミノ酸」は例えばN-Me-Ala、N-Me-D-Ala、N-Me-Leu、N-Me-D-Leu、N-Me-Phe又はN-Me-D-Pheである);n1は0〜2(例えば0、1又は2)であり、全てのR1は独立してC1〜C4アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル又はイソブチル)、C1〜C4アルコキシ(例えばメトキシエトキシ、n-プロポキシイソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ又はイソブトキシ)又はハロゲン(例えばフッ素塩素又はヨウ素)であり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり(全てのR1は独立してアミノ酸側鎖オルト位メタ位又はパラ位に位置してもよく、例えば、n1が1である場合、R1はアミノ酸側鎖のメタ位又はパラ位に位置してもよく;n1が2である場合、R1はアミノ酸側鎖のオルト位又はパラ位に位置してもよく;また例えば、

0065

0066

である);

0067

AA2はAsn、Hyp、Pro、Ala、Thz、Pro(diF)、Pro(4-NH2)、Thi、NAsn、ACPA、D-2Fua、A6c、azaPro、Ind、(S)-Pip、(R)-Pip、Oic、azaTic、AlphaMeLeu、Cba、A6c、Aze、Cpa又はD-Ticであり;

0068

XX3はTrp、Ala、Phe(4-I)又は化学結合であり;

0069

AA5は2Fua、Thr又はSerであり;

0070

AA6はアミノが置換されていない、又はアミノ(アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい)が1つのC1-3アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル又はイソプロピル)により置換されている以下のアミノ酸:Ala、1Nal、2Nal、Trp、αMePhe、Bta、4Pal、HoPhe、BetaPhe、BetaHomoPhe、Bpa、Ala(dip)、Bip、D-2Fua、A6c、Tic、azaTic、azaPhe、及び、

0071

0072

{例えばPhe、D-Phe、Phe(4-F)、Phe(pentaF)、Phe(3-Cl)、Phe(2-Br)、Phe(4-I)、Phe(4-tBu)、又は、Phe(4-CF3)}であり(前記「置換されたアミノ酸」は例えばN-Me-Pheである);n6は0〜5(例えば0、1、2、3、4又は5)であり、全てのR6は独立してハロゲン化C1〜C4アルキル(前記「ハロゲン」は例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり;前記「C1〜C4アルキル」は例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル又はイソブチルであり;前記「ハロゲン化C1〜C4アルキル」は例えばトリフルオロメチルである)、C1〜C4アルキル(例えばメチル、エチル、イソプロピル又はイソブチル)又はハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素)であり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり(全てのR6は独立してアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してもよく、例えば、n6が1である場合、R6はアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してもよく;例えば、

0073

0074

であってもよい);

0075

AA7はアミノが置換されていない、又はアミノ(アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい)が1つのC1-3アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル又はイソプロピル)により置換されている以下のアミノ酸:Gly、azaGly、Ala、Alg、Ava、Aib、Sar、Chg、BetaAla、ACPO、Aze、D-2Fua、A6c、azaPro、Ind、(S)-Pip、(R)-Pip、azaTic、Oic、Hyp、cycloLeu、BetaHomoAla、Cba、ACPA、Alg、morpholino cyclic amino acid、beta-(thiazoly-4-yl)-L-Ala、

0076

0077

であり(前記「置換されたアミノ酸」は例えばN-Me-A6c又はaza-N-Me-Glyである);

0078

AA6が

0079

0080

である場合、「AA6-AA7」はAA6のカルボキシル(アミノ酸に複数個のカルボキシルが存在する場合、キラル炭素原子におけるカルボキシルであってもよい)と、AA7のアミノ(アミノ酸に複数のアミノが存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい)とが結合して形成された

0081

0082

含有基、又は、「AA6のカルボキシルとAA7のアミノとが結合して形成された

0083

0084

含有基」における

0085

0086

が、

0087

0088

のうちの任意の1つの基により置換された基を指し、前記基の左端はAA6に結合しており(例えば、AA6がPhe、AA7がGlyである場合、「AA6-AA7」は

0089

0090

を指す);

0091

或いは、AA6とAA7とが一緒になって

0092

0093

を形成し;

0094

「AA7-Leu」は、AA7のカルボキシル(アミノ酸に複数個のカルボキシルが存在する場合、キラル炭素原子におけるカルボキシルであってもよい)と、Leuのアミノ(アミノ酸に複数のアミノが存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい)とが結合して形成された

0095

含有基、又は、「AA7のカルボキシルとLeuのアミノとが結合して形成された

0096

0097

含有基」における

0098

が、

0099

0100

のうちの任意の1つの基により置換された基を指し、前記基の左端はAA7に結合しており(例えば、AA7がGly、AA7がLeuである場合、「AA7-Leu」は

0101

0102

を指す);

0103

AA9はアミノが置換されていない、又はアミノ(アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい)が1つのC1-3アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル又はイソプロピル)により置換されている以下のアミノ酸:Arg、Arg(Me)、Ala、His、HoLeu、D-HoLeu、4Pal、Phe(4-amidino)、

0104

0105

であり(前記「置換されたアミノ酸」は例えばN-Me-Arg、N-Me-HoLeu又はN-Me-D-HoLeuである);

0106

AA10はアミノが置換されていない、又はアミノ(アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい)が1つのC1-3アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル又はイソプロピル)により置換されている以下のアミノ酸:Trp、Ala、αMePhe、1Nal、2Nal、4Pal、BetaPhe、BetaHoPhe、Bpa、Ala(dip)、NPhe、Bip、D-2Fua、A6c、Tic、及び、

0107

0108

{例えばPhe、D-Phe、Phe(4-F)、Phe(pentaF)、Phe(2-Br)、Phe(4-I)、又は、Phe(4-CF3) }であり(前記「置換されたアミノ酸」は例えばN-Me-Pheである);n10は0〜5(例えば0、1、2、3、4又は5)であり、全てのR10は独立してハロゲン化C1〜C4アルキル(前記「ハロゲン」は例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり;前記「C1〜C4アルキル」は例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル又はイソブチルであり;前記「ハロゲン化C1〜C4アルキル」は例えばトリフルオロメチルである)又はハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素)であり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり(全てのR10は独立してアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してもよく、例えば、n10が1である場合、R10はアミノ酸側鎖のオルト位又はパラ位に位置してもよく;例えば、

0109

0110

であってもよい);

0111

Pは-NH2、-OH、-NH-tBu、-NH-Et、-NH-Me、1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル又は2H-テトラゾール-5-イルである。

0112

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0113

Capは

0114

0115

であり;

0116

RaはCH3-、qは0〜16(例えば、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15及び16のうちの任意の2つの数値を端点とする範囲;また例えば0〜14;また例えば4〜14)であり;或いは、RaはHOOC-、qは2〜18(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15及び16のうちの任意の2つの数値を端点とする範囲;また例えば2〜16)であり;

0117

mは0〜2(例えば0、1又は2)であり;

0118

PEGは独立して

0119

0120

であり;Xは独立して-NHRb又は-OHであり、Rbは独立して水素又はC1-3アルキル(例えばメチル、エチル、イソプロピル又はn-プロピル)であり;kは独立して2〜12(例えば、2、3、4、5、6、8又は12のうちの任意の2つの数値を端点とする範囲)であり;XX0は独立して

0121

であり;

0122

(前記Xは-NH2であってもよく;前記kは独立して2〜8{例えば4〜8}であってもよく;前記

0123

0124

は独立してOEG、PEG4、PEG5、PEG8、

0125

0126

であってもよく;

0127

mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記Xは-NH2であってもよく;mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記kは2〜4{例えば2、3又は4}であってもよく;mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記XX0は

0128

0129

であってもよく;mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記

0130

0131

はOEG又はPEG4であってもよく;

0132

前記

0133

0134

は化学結合、「OEG」、「PEG4」、「PEG8」、「OEG-OEG」、「PEG4-PEG4」、

0135

「OEG」、「PEG4」、「PEG8」、「OEG-OEG」、「PEG4-PEG4」、

0136

0137

であってもよい)

0138

nは0〜3(例えば0、1、2又は3)であり;

0139

全てのAA0は独立してGly、Beta-Ala、Ahx又はAc-Lysであり;(例えば、nが2又は3である場合、少なくとも2つのAA0がGlyであり;また例えば、

0140

0141

は化学結合、「Gly-Gly」又は「Ac-Lys-Gly-Gly」{その左側がXX0に結合する}であってもよい)

0142

しかし、qが0である場合、m及びnが同時に0ではなく(即ち、

0143

0144

はアセチルではなく;例えばmが0、nが0である場合、qは1〜18であり;また例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17及び18のうちの任意の2つの数値を端点とする範囲;また例えば4〜14);

0145

PEG’は

0146

0147

であり;RcはC14-C18直鎖アルキル(例えばC16直鎖アルキル)であり、X’は「ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種であり、ヘテロ原子の数が1〜3個である5員又は6員のヘテロアリール」(例えば「ヘテロ原子がNであり、ヘテロ原子の数が1〜3個である5員又は6員のヘテロアリール」、また例えば

0148

0149

{その左端がRcに結合する})又は

0150

0151

(その左端がRcに結合する)であり、k’は5〜9(また例えば5〜7)であり;

0152

(前記PEG’は

0153

0154

である)

0155

n’は0〜3(例えば0、1、2又は3、また例えば2)であり;

0156

全てのAA0’は独立してGly、Beta-Ala、Ahx又はAc-Lys;(例えば、n’が2又は3である場合、少なくとも2つのAA0’はGlyであり;また例えば、

0157

0158

は化学結合、「Gly-Gly」又は「Ac-Lys-Gly-Gly」{その左側がPEG’に結合する}であってもよい)

0159

AA1はアミノが置換されていない、又はアミノ(アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい)が1つのC1-3アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル又はイソプロピル)により置換されている以下のアミノ酸:Tyr、D-Tyr、Thi、(S)-Pip、αMeTyr、1Nal、2Nal、4Pal、Dap(Dnp)、D-2Fua、Pro(5Ph)、2Pal、3Pal、Tyr(Me)、Ala(dip)、A6c、ACPA、D-Tic、3-[(1-メチルピリジニウム)-3-イル]アラニン、及び、

0160

0161

{例えばPhe、D-Phe、Phe(4-F)、D-Phe(4-F)、Phe(3-Cl)、D-Phe(3-Cl)、Phe(4-Cl)、D-Phe(4-Cl)、Phe(4-I)、D-Phe(4-I)、Phe(4-Me)、Phe(4-tBu)、又は、D-Phe(2,4-diCl)}であり(前記「置換されたアミノ酸」は例えばN-Me-Phe又はN-Me-D-Pheである);n1は0〜2(例えば0、1又は2)であり、全てのR1は独立してメチル、メトキシ、C4アルコキシ(例えばイソブトキシ)又はハロゲン(例えばフッ素、塩素又はヨウ素)であり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり(全てのR1は独立してアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してもよく、例えば、n1が1である場合、R1はアミノ酸側鎖のメタ位又はパラ位に位置してもよく;n1が2である場合、R1はアミノ酸側鎖のオルト位又はパラ位に位置してもよく;また例えば、

0162

0163

である);

0164

AA2はAsn、Hyp、Pro、Ala、Thz、Pro(diF)、Pro(4-NH2)、Thi、ACPA、D-2Fua、A6c、azaPro、Ind、(S)-Pip、(R)-Pip、Oic、AlphaMeLeu、Cba、A6c、Aze、Cpa又はD-Ticであり;

0165

XX3はTrp、Ala、Phe(4-I)又は化学結合であり;

0166

AA5は2Fua、Thr又はSerであり;

0167

AA6はアミノが置換されていない、又はアミノ(アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい)が1つのC1-3アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル又はイソプロピル)により置換されている以下のアミノ酸:1Nal、2Nal、αMePhe、4Pal、HoPhe、BetaPhe、BetaHomoPhe、Bpa、D-2Fua、A6c、Tic、azaPhe、及び

0168

0169

{例えばPhe、D-Phe、Phe(4-F)、Phe(pentaF)、Phe(3-Cl)、Phe(2-Br)、Phe(4-I)、Phe(4-tBu)、又は、Phe(4-CF3)}であり(前記「置換されたアミノ酸」は例えばN-Me-Pheである);n6は0、1又は2であり、全てのR6は独立してC1〜C4アルキル(例えばメチル、エチル、イソプロピル又はイソブチル)又はハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素)であり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり(全てのR6は独立してアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してもよく、例えば、n6が1である場合、R6はアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してもよく;例えば、

0170

0171

であってもよい);

0172

AA7はアミノが置換されていない、又はアミノ(アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい)が1つのC1-3アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル又はイソプロピル)により置換されている以下のアミノ酸:Gly、azaGly、Ala、Alg、Ava、Aib、Sar、Chg、BetaAla、ACPO、Aze、D-2Fua、A6c、azaPro、Ind、(S)-Pip、(R)-Pip、Oic、Hyp、cycloLeu、BetaHomoAla、Cba、ACPA、Alg、morpholino cyclic amino acid、beta-(thiazoly-4-yl)-L-Ala、

0173

0174

であり(前記「置換されたアミノ酸」は例えばN-Me-A6c又はaza-N-Me-Glyである);

0175

AA6が

0176

0177

である場合、「AA6-AA7」はAA6のカルボキシル(アミノ酸に複数個のカルボキシルが存在する場合、キラル炭素原子におけるカルボキシルであってもよい)と、AA7のアミノ(アミノ酸に複数のアミノが存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい)とが結合して形成された

0178

0179

含有基、又は、「AA6のカルボキシルとAA7のアミノとが結合して形成された

0180

0181

含有基」における

0182

0183

が、

0184

0185

のうちの任意の1つの基により置換された基を指し、前記基の左端がAA6に結合しており(例えば、AA6がPhe、AA7がGlyである場合、「AA6-AA7」は

0186

0187

を指す);

0188

或いは、AA6とAA7とが一緒になって

0189

0190

を形成し;

0191

「AA7-Leu」は、AA7のカルボキシル(アミノ酸に複数個のカルボキシルが存在する場合、キラル炭素原子におけるカルボキシルであってもよい)と、Leuのアミノ(アミノ酸に複数のアミノが存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい)とが結合して形成された

0192

0193

含有基、或いは、「AA7のカルボキシルとLeuのアミノとが結合して形成された

0194

0195

含有基」における

0196

0197

が、

0198

0199

のうちの任意の1つの基により置換された基を指し、前記基の左端はAA7に結合しており(例えば、AA7がGly、AA7がLeuである場合、「AA7-Leu」は

0200

0201

を指す);

0202

AA9はアミノが置換されていない、又はアミノ(アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい)が1つのC1-3アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル又はイソプロピル)により置換されている以下のアミノ酸:Arg、Arg(Me)、His、HoLeu、D-HoLeu、4Pal、Phe(4-amidino)、及び、

0203

0204

であり(前記「置換されたアミノ酸」は例えばN-Me-Arg、N-Me-HoLeu又はN-Me-D-HoLeuである);

0205

AA10はアミノが置換されていない、又はアミノ(アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい)が1つのC1-3アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル又はイソプロピル)により置換されている以下のアミノ酸:Trp、αMePhe、1Nal、2Nal、4Pal、BetaPhe、BetaHoPhe、Bpa、NPhe、D-2Fua、A6c、Tic、及び、

0206

0207

{例えばPhe、D-Phe、Phe(4-F)、Phe(pentaF)、Phe(2-Br)、Phe(4-I)、又は、Phe(4-CF3) }であり(前記「置換されたアミノ酸」は例えばN-Me-Pheである);n10は0であり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり(全てのR10は独立してアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してもよく、例えば、n10が1である場合、R10はアミノ酸側鎖のオルト位又はパラ位に位置してもよく;例えば、

0208

0209

であってもよい);

0210

Pは-NH2、-OH、-NH-tBu、-NH-Et、-NH-Me、1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル又は2H-テトラゾール-5-イルである。

0211

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0212

但し、Capは

0213

0214

であり;

0215

RaはCH3-であり、qは0〜14(例えば、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13及び14のうちの任意の2つの数値を端点とする範囲;また例えば4〜14)であり;或いは、RaはHOOC-であり、qは14〜18(例えば、14、15、16、17及び18のうちの任意の2つの数値を端点とする範囲;また例えば14〜16)であり;

0216

mは0〜2(例えば0、1又は2)であり;

0217

PEGは独立して

0218

0219

であり;Xは独立して-NHRbであり、Rbは独立して水素であり;kは独立して2〜8(例えば、2、3、4、5、6及び8のうちの任意の2つの数値を端点とする範囲、また例えば4〜8)であり;XX0は独立して

0220

0221

であり;

0222

(前記

0223

0224

は独立してOEG、PEG4、PEG5、PEG8、

0225

0226

であってもよく;

0227

mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記Xは-NH2であってもよく;mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記kは2〜4{例えば2、3又は4}であってもよく;mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記XX0は

0228

0229

であってもよく;mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記




はOEG又はPEG4であってもよく;

0230

前記




は化学結合、「OEG」、「PEG4」、「PEG8」、「OEG-OEG」、「PEG4-PEG4」、

0231

0232

であってもよい)

0233

nは0〜3(例えば0、1、2又は3)であり;

0234

全てのAA0は独立してGly、Beta-Ala、Ahx又はAc-Lysであり;(例えば、nが2又は3である場合、少なくとも2つのAA0はGlyであり;また例えば、




は化学結合、「Gly-Gly」又は「Ac-Lys-Gly-Gly」{その左側がXX0に結合する}であってもよい)

0235

しかし、qが0である場合、m及びnが同時に0ではなく;

0236

PEG’は

0237

0238

であり;RcはC14-C18直鎖アルキル(例えばC16直鎖アルキル)であり、X’は「ヘテロ原子がN、O、Sのうちの1種又は複数種であり、ヘテロ原子の数が1〜3個である5員又は6員のヘテロアリール」であり(例えば「ヘテロ原子がNであり、ヘテロ原子の数が1〜3個である5員又は6員のヘテロアリール」、また例えば

0239

0240

{その左端がRcに結合する})又は

0241

0242

(その左端がRcに結合する)であり、k’は5〜9(また例えば5〜7)であり;

0243

(前記PEG’は

0244

0245

であってもよい)

0246

n’は0〜3(例えば0、1、2又は3、また例えば2)であり;

0247

全てのAA0’は独立してGly、Beta-Ala、Ahx又はAc-Lysであり;(例えば、n’が2又は3である場合、少なくとも2つのAA0’はGlyであり;また例えば、

0248

は化学結合、「Gly-Gly」又は「Ac-Lys-Gly-Gly」{その左側がPEG’に結合する}であってもよい)

0249

AA1は、Tyr、D-Tyr、D-2Fua、及び、

0250

0251

{例えばPhe、D-Phe、Phe(4-F)、D-Phe(4-F)、Phe(3-Cl)、D-Phe(3-Cl)、Phe(4-Cl)、D-Phe(4-Cl)、Phe(4-I)、D-Phe(4-I)、Phe(4-Me)、Phe(4-tBu)、又は、D-Phe(2,4-diCl) }のうちの任意の1つのアミノ酸であり;n1は0〜2(例えば0、1又は2)であり、全てのR1は独立してC1〜C4アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル又はイソブチル)、C1〜C4アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ又はイソブトキシ)又はハロゲン(例えばフッ素、塩素又はヨウ素)であり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり(全てのR1は独立してアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してもよく、例えば、n1が1である場合、R1はアミノ酸側鎖のメタ位又はパラ位に位置してもよく;n1が2である場合、R1はアミノ酸側鎖のオルト位又はパラ位に位置してもよく;また例えば、

0252

0253

である);

0254

AA2はAsn、Hyp、Thz、Pro(diF)、Pro(4-NH2)、Thi、AlphaMeLeu、Cba、A6c、Aze、Cpa又はA6cであり;

0255

XX3はTrp又は化学結合であり;

0256

AA5はThr又はSerであり;

0257

AA6は

0258

0259

{例えばPhe、D-Phe、Phe(4-F)、Phe(pentaF)、Phe(3-Cl)、Phe(2-Br)、Phe(4-I)、Phe(4-tBu)、又は、Phe(4-CF3)}であり;n6は0〜5(例えば0、1、2、3、4又は5)であり、全てのR6は独立してハロゲン化C1〜C4アルキル(前記「ハロゲン」は例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり;前記「C1〜C4アルキル」は例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル又はイソブチルであり;前記「ハロゲン化C1〜C4アルキル」は例えばトリフルオロメチルである)、C1〜C4アルキル(例えばメチル、エチル、イソプロピル又はイソブチル)又はハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素)であり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり(全てのR6は独立してアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してもよく、例えば、n6が1である場合、R6はアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してもよく;例えば、

0260

0261

であってもよい);

0262

AA7はGly、azaGly、Alg、Aze、D-2Fua、Alg、morpholino cyclic amino acid、beta-(thiazoly-4-yl)-L-Ala、

0263

0264

及びA6cのうちの任意の1つのアミノ酸であり;

0265

AA6が

0266

0267

である場合、「AA6-AA7」は、AA6のカルボキシル(アミノ酸に複数個のカルボキシルが存在する場合、キラル炭素原子におけるカルボキシルであってもよい)と、AA7のアミノ(アミノ酸に複数のアミノが存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい)とが結合して形成された

0268

0269

含有基であり;

0270

AA7がGlyである場合、「AA7-Leu」は、AA7のカルボキシル(アミノ酸に複数個のカルボキシルが存在する場合、キラル炭素原子におけるカルボキシルであってもよい)と、Leuのアミノ(アミノ酸に複数のアミノが存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい)とが結合して形成された

0271

0272

含有基、又は、「AA7のカルボキシルとLeuのアミノとが結合して形成された

0273

0274

含有基」における

0275

0276

が、

0277

0278

のうちの任意の1つの基により置換されて形成された基を指し、前記基の左端はAA7に結合しており(例えば、AA7がGly、AA7がLeuである場合、「AA7-Leu」は

0279

0280

を指す);

0281

AA9は、Arg及びArg(Me)のうちの任意の1つのアミノ酸であり;

0282

AA10は、Trp、又は

0283

0284

{例えばPhe、D-Phe、Phe(4-F)、Phe(pentaF)、Phe(2-Br)、Phe(4-I)、又は、Phe(4-CF3) }であり;n10は0〜5(例えば0、1、2、3、4又は5)であり、全てのR10は独立してハロゲン化C1〜C4アルキル(前記「ハロゲン」は例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり;前記「C1〜C4アルキル」は例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル又はイソブチルであり;前記「ハロゲン化C1〜C4アルキル」は例えばトリフルオロメチルである)又はハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素)であり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり(全てのR10は独立してアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してもよく、例えば、n10が1である場合、R10はアミノ酸側鎖のオルト位又はパラ位に位置してもよく;例えば、

0285

0286

であってもよい);

0287

Pは-NH2である。

0288

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0289

但し、Capは

0290

0291

であり;

0292

RaはCH3-、qは0〜14(例えば、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13及び14のうちの任意の2つの数値を端点とする範囲;また例えば4〜14)であり;或いは、RaはHOOC-、qは14〜18(例えば、14、15、16、17及び18のうちの任意の2つの数値を端点とする範囲;また例えば14〜16)であり;

0293

mは0〜2(例えば0、1又は2)であり;

0294

PEGは独立して

0295

0296

であり;Xは独立して-NHRbであり、Rbは独立して水素であり;kは独立して2〜8(例えば、2、3、4、5、6及び8のうちの任意の2つの数値を端点とする範囲、また例えば4〜8)であり;XX0は独立して

0297

0298

であり;

0299

(前記

0300

0301

は独立してOEG、PEG4、PEG5、PEG8、

0302

0303

であってもよく;

0304

mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記Xは-NH2であってもよく;mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記kは2〜4{例えば2、3又は4}であってもよく;mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記XX0は

0305

0306

であってもよく;mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記

0307

0308

はOEG又はPEG4であってもよく;

0309

前記

0310

0311

は化学結合、「OEG」、「PEG4」、「PEG8」、「OEG-OEG」、「PEG4-PEG4」、

0312

0313

であってもよい)

0314

nは0〜3(例えば0、1、2又は3)であり;

0315

全てのAA0は独立してGly、Beta-Ala、Ahx又はAc-Lysであり;(例えば、nが2又は3である場合、少なくとも2つのAA0はGlyであり;また例えば、

0316

0317

は化学結合、「Gly-Gly」又は「Ac-Lys-Gly-Gly」{その左側がXX0に結合する}であってもよい)

0318

しかし、qが0である場合、m及びnが同時に0ではなく;

0319

PEG’は

0320

0321

であり;RcはC14-C18直鎖アルキル(例えばC16直鎖アルキル)であり、X’は

0322

0323

{その左端がRcに結合する}又は

0324

0325

(その左端がRcに結合する)であり、k’は5〜9(また例えば5〜7)であり;

0326

(前記PEG’は

0327

0328

であってもよい)

0329

n’は0〜3(例えば0、1、2又は3、また例えば2)であり;

0330

全てのAA0’は独立してGly、Beta-Ala、Ahx又はAc-Lysであり;(例えば、n’が2又は3である場合、少なくとも2つのAA0’はGlyであり;また例えば、

0331

0332

は化学結合、「Gly-Gly」又は「Ac-Lys-Gly-Gly」{その左側がPEG’に結合する}であってもよい)

0333

AA1はTyr、D-Tyr、D-2Fua、D-Phe(4-I)又はPhe(4-I)であり;

0334

AA2はAsn、Hyp、Thz、Pro(diF)、Pro(4-NH2)、Thi、AlphaMeLeu、Cba、A6c、Aze、Cpa又はA6cであり;

0335

XX3はTrp又は化学結合であり;

0336

AA5はThr又はSerであり;

0337

AA6はPheであり;

0338

AA7は、Gly、azaGly、Alg、Aze、D-2Fua、Alg、morpholino cyclic amino acid、beta-(thiazoly-4-yl)-L-Ala、

0339

0340

及びA6cのうちの任意の1つのアミノ酸であり;

0341

AA6が

0342

0343

である場合、「AA6-AA7」はAA6のカルボキシル(アミノ酸に複数個のカルボキシルが存在する場合、キラル炭素原子におけるカルボキシルであってもよい)と、AA7のアミノ(アミノ酸に複数のアミノが存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい)とが結合して形成された

0344

0345

含有基を指し;

0346

AA7がGlyである場合、「AA7-Leu」は、AA7のカルボキシル(アミノ酸に複数個のカルボキシルが存在する場合、キラル炭素原子におけるカルボキシルであってもよい)と、Leuのアミノ(アミノ酸に複数のアミノが存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい)とが結合して形成された

0347

0348

含有基、又は、「AA7のカルボキシルとLeuのアミノとが結合して形成された

0349

0350

含有基」における

0351

0352

が、

0353

0354

のうちの任意の1つの基により置換されて形成された基を指し、前記基の左端はAA7に結合しており(例えば、AA7がGly、AA7がLeuである場合、「AA7-Leu」は

0355

0356

を指す);

0357

AA9は、Arg及びArg(Me)のうちの任意の1つのアミノ酸であり;

0358

AA10はTrp又はPheであり;

0359

Pは-NH2である。

0360

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0361

但し、Capは

0362

0363

であり;

0364

RaはCH3-、qは0〜14(例えば、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13及び14のうちの任意の2つの数値を端点とする範囲;また例えば4〜14)であり;或いは、RaはHOOC-、qは14〜18(例えば、14、15、16、17及び18のうちの任意の2つの数値を端点とする範囲;また例えば14〜16)であり;

0365

mは0〜2(例えば0、1又は2)であり;

0366

PEGは独立して

0367

0368

であり;Xは独立して-NHRbであり、Rbは独立して水素であり;kは独立して2〜8(例えば、2、3、4、5、6及び8のうちの任意の2つの数値を端点とする範囲、また例えば4〜8)であり;XX0は独立して

0369

0370

であり;

0371

(前記

0372

0373

は独立してOEG、PEG4、PEG5、PEG8、

0374

0375

であってもよく;

0376

mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記Xは-NH2であってもよく;mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記kは2〜4{例えば2、3又は4}であってもよく;mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記XX0は

0377

0378

であってもよく;mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記

0379

0380

はOEG又はPEG4であってもよく;

0381

前記

は、化学結合、「OEG」、「PEG4」、「PEG8」、「OEG-OEG」、「PEG4-PEG4」、

0382

0383

であってもよい)

0384

nは0〜3(例えば0、1、2又は3)であってもよく;

0385

全てのAA0は独立してGly、Beta-Ala、Ahx又はAc-Lysであってもよく;(例えば、nが2又は3である場合、少なくとも2つのAA0はGlyであり;また例えば、

0386

0387

は化学結合、「Gly-Gly」又は「Ac-Lys-Gly-Gly」{その左側がXX0に結合する}であってもよい)

0388

しかし、qが0である場合、m及びnが同時に0ではなく;

0389

PEG’は

0390

0391

であり;RcはC14-C18直鎖アルキル(例えばC16直鎖アルキル)であり、X’は「ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種であり、ヘテロ原子の数が1〜3個である5員又は6員のヘテロアリール」(例えば「ヘテロ原子がNであり、ヘテロ原子の数が1〜3個である5員又は6員のヘテロアリール」、また例えば

0392

0393

{その左端がRcに結合する})又は

0394

0395

(その左端がRcに結合する)であり、k’は5〜9(また例えば5〜7)であり;

0396

(前記PEG’は

0397

0398

であってもよい)

0399

n’は0〜3(例えば0、1、2又は3、また例えば2)であり;

0400

全てのAA0’は独立してGly、Beta-Ala、Ahx又はAc-Lysであり;(例えば、n’が2又は3である場合、少なくとも2つのAA0’はGlyであり;また例えば、

0401

0402

は化学結合、「Gly-Gly」又は「Ac-Lys-Gly-Gly」{その左側がPEG’に結合する}であってもよい)

0403

AA1は、Tyr、D-Tyr、D-2Fua、及び、

0404

0405

{例えばPhe、D-Phe、Phe(4-F)、D-Phe(4-F)、Phe(3-Cl)、D-Phe(3-Cl)、Phe(4-Cl)、D-Phe(4-Cl)、Phe(4-I)、D-Phe(4-I)、Phe(4-Me)、Phe(4-tBu)、又は、D-Phe(2,4-diCl) }のうちの任意の1つのアミノ酸であり;n1は0〜2(例えば0、1又は2)であり、全てのR1は独立してC1〜C4アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル又はイソブチル)、C1〜C4アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ又はイソブトキシ)又はハロゲン(例えばフッ素、塩素又はヨウ素)であり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり(全てのR1は独立してアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してもよく、例えば、n1が1である場合、R1はアミノ酸側鎖のメタ位又はパラ位に位置してもよく;n1が2である場合、R1はアミノ酸側鎖のオルト位又はパラ位に位置してもよく;また例えば、

0406

0407

である);

0408

AA2はAsn、Hyp、Pro(diF)、Pro(4-NH2)又はA6cであり;

0409

XX3はTrp又は化学結合であり;

0410

AA5はThr又はSerであり;

0411

AA6は

0412

0413

{例えばPhe、D-Phe、Phe(4-F)、Phe(pentaF)、Phe(3-Cl)、Phe(2-Br)、Phe(4-I)、Phe(4-tBu)、又は、Phe(4-CF3)}であり;n6は0〜5(例えば0、1、2、3、4又は5)であり、全てのR6は独立してハロゲン化C1〜C4アルキル(前記「ハロゲン」は例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり;前記「C1〜C4アルキル」は例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル又はイソブチルであり;前記「ハロゲン化C1〜C4アルキル」は例えばトリフルオロメチルである)、C1〜C4アルキル(例えばメチル、エチル、イソプロピル又はイソブチル)又はハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素)であり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり(全てのR6は独立してアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してもよく、例えば、n6が1である場合、R6はアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してもよく;例えば、

0414

0415

であってもよい);

0416

AA7は、Gly、azaGly、Alg、Aze、D-2Fua及びA6cのうちの任意の1つのアミノ酸であり;

0417

AA6が

0418

0419

である場合、「AA6-AA7」はAA6のカルボキシル(アミノ酸に複数個のカルボキシルが存在する場合、キラル炭素原子におけるカルボキシルであってもよい)と、AA7のアミノ(アミノ酸に複数のアミノが存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい)とが結合して形成された

0420

0421

含有基を指し;

0422

AA7がGlyである場合、「AA7-Leu」は、AA7のカルボキシル(アミノ酸に複数個のカルボキシルが存在する場合、キラル炭素原子におけるカルボキシルであってもよい)と、Leuのアミノ(アミノ酸に複数のアミノが存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい)とが結合して形成された

0423

0424

含有基、又は、「AA7のカルボキシルとLeuのアミノとが結合して形成された

0425

0426

含有基」における

0427

0428

が、

0429

0430

のうちの任意の1つの基により置換されて形成された基を指し、前記基の左端はAA7に結合しており(例えば、AA7がGly、AA7がLeuである場合、「AA7-Leu」は

0431

0432

を指す);

0433

AA9は、Arg及びArg(Me)のうちの任意の1つのアミノ酸であり;

0434

AA10はTrp、又は

0435

0436

{例えばPhe、D-Phe、Phe(4-F)、Phe(pentaF)、Phe(2-Br)、Phe(4-I)、又は、Phe(4-CF3)}であり;n10は0〜5(例えば0、1、2、3、4又は5)であり、全てのR10は独立してハロゲン化C1〜C4アルキル(前記「ハロゲン」は例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり;前記「C1〜C4アルキル」は例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル又はイソブチルであり;前記「ハロゲン化C1〜C4アルキル」は例えばトリフルオロメチルである)又はハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素)であり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり(全てのR10は独立してアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してもよく、例えば、n10が1である場合、R10はアミノ酸側鎖のオルト位又はパラ位に位置してもよく;例えば、

0437

0438

であってもよい);

0439

Pは-NH2である。

0440

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0441

但し、Capは

0442

0443

であり;

0444

RaはCH3-、qは0〜14(例えば、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13及び14のうちの任意の2つの数値を端点とする範囲;また例えば4〜14)であり;或いは、RaはHOOC-、qは14〜18(例えば、14、15、16、17及び18のうちの任意の2つの数値を端点とする範囲;また例えば14〜16)であり;

0445

mは0〜2(例えば0、1又は2)であり;

0446

PEGは独立して

0447

0448

であり;Xは独立して-NHRbであり、Rbは独立して水素であり;kは独立して2〜8(例えば、2、3、4、5、6及び8のうちの任意の2つの数値を端点とする範囲、また例えば4〜8)であり;XX0は独立して

0449

0450

であり;

0451

前記

0452

0453

は独立してOEG、PEG4、PEG5、PEG8、

0454

0455

であってもよく;

0456

mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記Xは-NH2であってもよく;mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記kは2〜4{例えば2、3又は4}であってもよく;mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記XX0は

0457

0458

であってもよく;mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記

0459

0460

はOEG又はPEG4であってもよく;

0461

前記

0462

0463

は化学結合、「OEG」、「PEG4」、「PEG8」、「OEG-OEG」、「PEG4-PEG4」、

0464

0465

であってもよい)

0466

nは0〜3(例えば0、1、2又は3)であり;

0467

全てのAA0は独立してGly、Beta-Ala、Ahx又はAc-Lysであり;(例えば、nが2又は3である場合、少なくとも2つのAA0はGlyであり;また例えば、

0468

0469

は化学結合、「Gly-Gly」又は「Ac-Lys-Gly-Gly」{その左側がXX0に結合する}であってもよい)

0470

但し、qが0である場合、m及びnが同時に0ではなく;

0471

PEG’は

0472

0473

であり;RcはC14-C18直鎖アルキル(例えばC16直鎖アルキル)であり、X’は

0474

0475

{その左端がRcに結合する}又は

0476

0477

(その左端がRcに結合する)であり、k’は5〜9(また例えば5〜7)であり;

0478

(前記PEG’は

0479

0480

であってもよい)

0481

n’は0〜3(例えば0、1、2又は3、また例えば2)であり;

0482

全てのAA0’は独立してGly、Beta-Ala、Ahx又はAc-Lysであり;(例えば、n’が2又は3である場合、少なくとも2つのAA0’はGlyであり;また例えば、

0483

0484

は化学結合、「Gly-Gly」又は「Ac-Lys-Gly-Gly」{その左側がPEG’に結合する}であってもよい)

0485

AA1はTyr、D-Tyr、D-2Fua又はD-Phe(4-I)であり;

0486

AA2はAsn、Hyp、Pro(diF)、Pro(4-NH2)又はA6cであり;

0487

XX3はTrp又は化学結合であり;

0488

AA5はThr又はSerであり;

0489

AA6はPheであり;

0490

AA7はGly、azaGly、Alg、Aze、D-2Fua及びA6cうちの任意の1つのアミノ酸であり;

0491

AA6が

0492

0493

である場合、「AA6-AA7」はAA6のカルボキシル(アミノ酸に複数個のカルボキシルが存在する場合、キラル炭素原子におけるカルボキシルであってもよい)と、AA7のアミノ(アミノ酸に複数のアミノが存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい)とが結合して形成された

0494

0495

含有基を指し;

0496

AA7がGlyである場合、「AA7-Leu」はAA7のカルボキシル(アミノ酸に複数個のカルボキシルが存在する場合、キラル炭素原子におけるカルボキシルであってもよい)と、Leuのアミノ(アミノ酸に複数のアミノが存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい)とが結合して形成された

0497

0498

含有基、又は、「AA7のカルボキシルとLeuのアミノとが結合して形成された

0499

0500

含有基」における

0501

0502

が、

0503

0504

のうちの任意の1つの基により置換されて形成された基を指し、前記基の左端はAA7に結合しており(例えば、AA7がGly、AA7がLeuである場合、「AA7-Leu」は

0505

0506

を指す);

0507

AA9は、Arg及びArg(Me)のうちの任意の1つのアミノ酸であり;

0508

AA10はTrp又はPheであり;

0509

Pは-NH2である。

0510

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0511

但し、Capは

0512

0513

であり;

0514

RaはCH3-、qは0〜14(例えば、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13及び14のうちの任意の2つの数値を端点とする範囲;また例えば4〜14)であり;或いは、RaはHOOC-、qは14〜18(例えば、14、15、16、17及び18のうちの任意の2つの数値を端点とする範囲;また例えば14〜16)であり;

0515

mは0〜2(例えば0、1又は2)であり;

0516

PEGは独立して

0517

0518

であり;Xは独立して-NHRbであり、Rbは独立して水素であり;kは独立して2〜8(例えば、2、3、4、5、6及び8のうちの任意の2つの数値を端点とする範囲、また例えば4〜8)であり;XX0は独立して

0519

0520

であり;

0521

(前記

0522

0523

は独立してOEG、PEG4、PEG5、PEG8、

0524

0525

であってもよく;

0526

mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記Xは-NH2であってもよく;mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記kは2〜4{例えば2、3又は4}であってもよく;mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記XX0は

0527

0528

であってもよく;mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記

0529

0530

はOEG又はPEG4であってもよく;

0531

前記

0532

0533

は化学結合、「OEG」、「PEG4」、「PEG8」、「OEG-OEG」、「PEG4-PEG4」、

0534

0535

であってもよい)

0536

nは0〜3(例えば0、1、2又は3)であり;

0537

全てのAA0は独立してGly、Beta-Ala、Ahx又はAc-Lysであり;(例えば、nが2又は3である場合、少なくとも2つのAA0はGlyであり;また例えば、

0538

0539

は化学結合、「Gly-Gly」又は「Ac-Lys-Gly-Gly」{その左側がXX0に結合する}であってもよい)

0540

但し、qが0である場合、m及びnが同時に0ではなく;

0541

PEG’は

0542

0543

であり;RcはC14-C18直鎖アルキル(例えばC16直鎖アルキル)であり、X’は「ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種であり、ヘテロ原子の数が1〜3個である5員又は6員のヘテロアリール」(例えば「ヘテロ原子がNであり、ヘテロ原子の数が1〜3個である5員又は6員のヘテロアリール」、また例えば

0544

0545

{その左端がRcに結合する})又は

0546

0547

(その左端がRcに結合する)であり、k’は5〜9(また例えば5〜7)であり;

0548

(前記PEG’は

0549

0550

であってもよい)

0551

n’は0〜3(例えば0、1、2又は3、また例えば2)であり;

0552

全てのAA0’は独立してGly、Beta-Ala、Ahx又はAc-Lysであり;(例えば、n’が2又は3である場合、少なくとも2つのAA0’はGlyであり;また例えば、

0553

0554

は化学結合、「Gly-Gly」又は「Ac-Lys-Gly-Gly」{その左側がPEG’に結合する}であってもよい)

0555

AA1は、Tyr、D-Tyr、D-2Fua、及び、

0556

0557

{例えばPhe、D-Phe、Phe(4-F)、D-Phe(4-F)、Phe(3-Cl)、D-Phe(3-Cl)、Phe(4-Cl)、D-Phe(4-Cl)、Phe(4-I)、D-Phe(4-I)、Phe(4-Me)、Phe(4-tBu)、又は、D-Phe(2,4-diCl) }のうちの任意の1つのアミノ酸であり;n1は0〜2(例えば0、1又は2)であり、全てのR1は独立してC1〜C4アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル又はイソブチル)、C1〜C4アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ又はイソブトキシ)又はハロゲン(例えばフッ素、塩素又はヨウ素)であり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり(全てのR1は独立してアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してもよく、例えば、n1が1である場合、R1はアミノ酸側鎖のメタ位又はパラ位に位置してもよく;n1が2である場合、R1はアミノ酸側鎖のオルト位又はパラ位に位置してもよく;また例えば、

0558

0559

である);

0560

AA2はAsn、Hyp、Pro(diF)又はA6cであり;

0561

XX3はTrp又は化学結合であり;

0562

AA5はThr又はSerであり;

0563

AA6は

0564

0565

{例えばPhe、D-Phe、Phe(4-F)、Phe(pentaF)、Phe(3-Cl)、Phe(2-Br)、Phe(4-I)、Phe(4-tBu)、又は、Phe(4-CF3)}であり;n6は0〜5(例えば0、1、2、3、4又は5)であり、全てのR6は独立してハロゲン化C1〜C4アルキル(前記「ハロゲン」は例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり;前記「C1〜C4アルキル」は例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル又はイソブチルであり;前記「ハロゲン化C1〜C4アルキル」は例えばトリフルオロメチルである)、C1〜C4アルキル(例えばメチル、エチル、イソプロピル又はイソブチル)又はハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素)であり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり(全てのR6は独立してアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してもよく、例えば、n6が1である場合、R6はアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してもよく;例えば、

0566

0567

であってもよい);

0568

AA7は、Gly、azaGly、Alg、Aze、D-2Fua及びA6cのうちの任意の1つのアミノ酸であり;

0569

AA6が

0570

0571

である場合、「AA6-AA7」はAA6のカルボキシル(アミノ酸に複数個のカルボキシルが存在する場合、キラル炭素原子におけるカルボキシルであってもよい)と、AA7のアミノ(アミノ酸に複数のアミノが存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい)とが結合して形成された

0572

0573

含有基を指し;

0574

AA7がGlyである場合、「AA7-Leu」は、AA7のカルボキシル(アミノ酸に複数個のカルボキシルが存在する場合、キラル炭素原子におけるカルボキシルであってもよい)と、Leuのアミノ(アミノ酸に複数のアミノが存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい)とが結合して形成された

0575

0576

含有基、又は、「AA7のカルボキシルとLeuのアミノとが結合して形成された

0577

0578

含有基」における

0579

0580

が、

0581

0582

のうちの任意の1つの基により置換された基を指し、前記基の左端はAA7に結合しており(例えば、AA7がGly、AA7がLeuである場合、「AA7-Leu」は

0583

0584

を指す);

0585

AA9は、Arg及びArg(Me)のうちの任意の1つのアミノ酸であり;

0586

AA10はTrp、又は

0587

0588

{例えばPhe、D-Phe、Phe(4-F)、Phe(pentaF)、Phe(2-Br)、Phe(4-I)、又は、Phe(4-CF3) }であり;n10は0〜5(例えば0、1、2、3、4又は5)であり、全てのR10は独立してハロゲン化C1〜C4アルキル(前記「ハロゲン」は例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり;前記「C1〜C4アルキル」は例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル又はイソブチルであり;前記「ハロゲン化C1〜C4アルキル」は例えばトリフルオロメチルである)又はハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素)であり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり(全てのR10は独立してアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してもよく、例えば、n10が1である場合、R10はアミノ酸側鎖のオルト位又はパラ位に位置してもよく;例えば、

0589

0590

であってもよい);

0591

Pは-NH2である。

0592

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0593

但し、Capは

0594

0595

であり;

0596

RaはCH3-、qは0〜14(例えば、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13及び14のうちの任意の2つの数値を端点とする範囲;また例えば4〜14)であり;或いは、RaはHOOC-、qは14〜18(例えば、14、15、16、17及び18のうちの任意の2つの数値を端点とする範囲;また例えば14〜16)であり;

0597

mは0〜2(例えば0、1又は2)であり;

0598

PEGは独立して

0599

0600

であり;Xは独立して-NHRbであり、Rbは独立して水素であり;kは独立して2〜8(例えば、2、3、4、5、6及び8のうちの任意の2つの数値を端点とする範囲、また例えば4〜8)であり;XX0は独立して

0601

0602

であり;

0603

(前記

0604

0605

は独立してOEG、PEG4、PEG5、PEG8、

0606

0607

であってもよく;

0608

mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記Xは-NH2であってもよく;mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記kは2〜4{例えば2、3又は4}であってもよく;mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記XX0は

0609

0610

であってもよく;mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記

0611

0612

はOEG又はPEG4であってもよく;

0613

前記

0614

0615

は化学結合、「OEG」、「PEG4」、「PEG8」、「OEG-OEG」、「PEG4-PEG4」、

0616

0617

であってもよい)

0618

nは0〜3(例えば0、1、2又は3)であり;

0619

全てのAA0は独立してGly、Beta-Ala、Ahx又はAc-Lysであり;(例えば、nが2又は3である場合、少なくとも2つのAA0はGlyであり;また例えば、

0620

0621

は化学結合、「Gly-Gly」又は「Ac-Lys-Gly-Gly」{その左側がXX0に結合する}であってもよい)

0622

但し、qが0である場合、m及びnが同時に0ではなく;

0623

PEG’は

0624

0625

であり;RcはC14-C18直鎖アルキル(例えばC16直鎖アルキル)であり、X’は

0626

0627

{その左端がRcに結合する}又は

0628

0629

(その左端がRcに結合する)であり、k’は5〜9(また例えば5〜7)であり;

0630

(前記PEG’は

0631

0632

であってもよい)

0633

n’は0〜3(例えば0、1、2又は3、また例えば2)であり;

0634

全てのAA0’は独立してGly、Beta-Ala、Ahx又はAc-Lysであり;(例えば、n’が2又は3である場合、少なくとも2つのAA0’はGlyであり;また例えば、

0635

0636

は化学結合、「Gly-Gly」又は「Ac-Lys-Gly-Gly」{その左側がPEG’に結合する}であってもよい)

0637

AA1はTyr、D-Tyr、D-2Fua又はPhe(4-I)であり;

0638

AA2はAsn、Hyp、Pro(diF)又はA6cであり;

0639

XX3はTrp又は化学結合であり;

0640

AA5はThr又はSerであり;

0641

AA6はPheであり;

0642

AA7は、Gly、azaGly、Alg、Aze、D-2Fua及びA6cのうちの任意の1つのアミノ酸であり;

0643

AA6が

0644

0645

である場合、「AA6-AA7」はAA6のカルボキシル(アミノ酸に複数個のカルボキシルが存在する場合、キラル炭素原子におけるカルボキシルであってもよい)と、AA7のアミノ(アミノ酸に複数のアミノが存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい)とが結合して形成された

0646

0647

含有基を指し;

0648

AA7がGlyである場合、「AA7-Leu」は、AA7のカルボキシル(アミノ酸に複数個のカルボキシルが存在する場合、キラル炭素原子におけるカルボキシルであってもよい)と、Leuのアミノ(アミノ酸に複数のアミノが存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい)とが結合して形成された

0649

0650

含有基、又は、「AA7のカルボキシルとLeuのアミノとが結合して形成された

0651

0652

含有基」における

0653

0654

が、

0655

0656

のうちの任意の1つの基により置換されて形成された基を指し、前記基の左端はAA7に結合しており(例えば、AA7がGly、AA7がLeuである場合、「AA7-Leu」は

0657

0658

を指す);

0659

AA9は、Arg及びArg(Me)のうちの任意の1つのアミノ酸であり;

0660

AA10はTrp又はPheであり;

0661

Pは-NH2である。

0662

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0663

RaはCH3-、qは0〜16(例えば、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15及び16のうちの任意の2つの数値を端点とする範囲;また例えば0〜14;また例えば4〜14)である。

0664

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0665

RaはCH3-、qは0〜14(例えば、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13及び14のうちの任意の2つの数値を端点とする範囲;また例えば4〜14)である。

0666

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0667

RaはHOOC-、qは2〜18(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15及び16のうちの任意の2つの数値を端点とする範囲;また例えば2〜16)である。

0668

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0669

RaはHOOC-、qは14〜18(例えば、14、15、16、17及び18のうちの任意の2つの数値を端点とする範囲;また例えば14〜16)である。

0670

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0671

kは独立して2〜8(例えば、2、3、4、5、6及び8のうちの任意の2つの数値を端点とする範囲、また例えば4〜8)である。

0672

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0673

AA1はアミノが置換されていない、又はアミノ(アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい)が1つのC1-3アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル又はイソプロピル)により置換されている以下のアミノ酸:Tyr、D-Tyr、Thi、(S)-Pip、αMeTyr、1Nal、2Nal、4Pal、Dap(Dnp)、D-2Fua、Pro(5Ph)、2Pal、3Pal、Tyr(Me)、Ala(dip)、A6c、ACPA、D-Tic、3-[(1-メチルピリジニウム)-3-イル]アラニン、及び

0674

0675

{例えばPhe、D-Phe、Phe(4-F)、D-Phe(4-F)、Phe(3-Cl)、D-Phe(3-Cl)、Phe(4-Cl)、D-Phe(4-Cl)、Phe(4-I)、D-Phe(4-I)、Phe(4-Me)、Phe(4-tBu)、又は、D-Phe(2,4-diCl) }であり(前記「置換されたアミノ酸」は例えばN-Me-Phe又はN-Me-D-Pheである);n1は0〜2(例えば0、1又は2)であり、全てのR1は独立してメチル、メトキシ、C4アルコキシ(例えばイソブトキシ)又はハロゲン(例えばフッ素、塩素又はヨウ素)であり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり(全てのR1は独立してアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してもよく、例えば、n1が1である場合、R1はアミノ酸側鎖のメタ位又はパラ位に位置してもよく;n1が2である場合、R1はアミノ酸側鎖のオルト位又はパラ位に位置してもよく;また例えば、

0676

0677

である)。

0678

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0679

AA1は、Tyr、D-Tyr、D-2Fua、及び、

0680

0681

{例えばPhe、D-Phe、Phe(4-F)、D-Phe(4-F)、Phe(3-Cl)、D-Phe(3-Cl)、Phe(4-Cl)、D-Phe(4-Cl)、Phe(4-I)、D-Phe(4-I)、Phe(4-Me)、Phe(4-tBu)、又は、D-Phe(2,4-diCl) }のうちの任意の1つのアミノ酸であり;n1は0〜2(例えば0、1又は2)であり、全てのR1は独立してC1〜C4アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル又はイソブチル)、C1〜C4アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ又はイソブトキシ)又はハロゲン(例えばフッ素、塩素又はヨウ素)であり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり(全てのR1は独立してアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してもよく、例えば、n1が1である場合、R1はアミノ酸側鎖のメタ位又はパラ位に位置してもよく;n1が2である場合、R1はアミノ酸側鎖のオルト位又はパラ位に位置してもよく;また例えば、

0682

0683

である)。

0684

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0685

AA1はTyr、D-Tyr、D-2Fua、D-Phe(4-I)又はPhe(4-I)である。

0686

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0687

AA1はTyr、D-Tyr、D-2Fua又はD-Phe(4-I)である。

0688

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0689

AA1はTyr、D-Tyr、D-2Fua又はPhe(4-I)である。

0690

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0691

AA2はAsn、Hyp、Pro、Ala、Thz、Pro(diF)、Pro(4-NH2)、Thi、ACPA、D-2Fua、A6c、azaPro、Ind、(S)-Pip、(R)-Pip、Oic、AlphaMeLeu、Cba、A6c、Aze、Cpa又はD-Ticである。

0692

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0693

AA2はAsn、Hyp、Thz、Pro(diF)、Pro(4-NH2)、Thi、AlphaMeLeu、Cba、A6c、Aze、Cpa又はA6cである。

0694

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0695

AA2はAsn、Hyp、Pro(4-NH2)、AlphaMeLeu、Cba、A6c、Aze、Cpa又はA6c。

0696

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0697

AA2はAsn、Hyp、AlphaMeLeu、Cba、A6c、Aze、Cpa又はA6cである。

0698

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0699

AA2はAsn、Hyp、Pro(4-NH2)、Pro(diF)又はA6cである。

0700

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0701

AA2はAsn、Hyp、Pro(diF)又はA6cである。

0702

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0703

XX3はTrp又は化学結合である。

0704

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0705

AA5はThr又はSerである。

0706

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0707

AA6はアミノが置換されていない、又はアミノ(アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい)が1つのC1-3アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル又はイソプロピル)により置換されている以下のアミノ酸:1Nal、2Nal、αMePhe、4Pal、HoPhe、BetaPhe、BetaHomoPhe、Bpa、D-2Fua、A6c、Tic、azaPhe、及び、

0708

0709

{例えばPhe、D-Phe、Phe(4-F)、Phe(pentaF)、Phe(3-Cl)、Phe(2-Br)、Phe(4-I)、Phe(4-tBu)、又は、Phe(4-CF3)}であり(前記「置換されたアミノ酸」は例えばN-Me-Pheである);n6は0、1又は2であり、全てのR6は独立してC1〜C4アルキル(例えばメチル、エチル、イソプロピル又はイソブチル)又はハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素)であり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり(全てのR6は独立してアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してもよく、例えば、n6が1である場合、R6はアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してもよく;例えば、

0710

0711

であってもよい)。

0712

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0713

AA6は

0714

0715

{例えばPhe、D-Phe、Phe(4-F)、Phe(pentaF)、Phe(3-Cl)、Phe(2-Br)、Phe(4-I)、Phe(4-tBu)、又は、Phe(4-CF3)}であり;n6は0〜5(例えば0、1、2、3、4又は5)であり、全てのR6は独立してハロゲン化C1〜C4アルキル(前記「ハロゲン」は例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり;前記「C1〜C4アルキル」は例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル又はイソブチルであり;前記「ハロゲン化C1〜C4アルキル」は例えばトリフルオロメチルである)、C1〜C4アルキル(例えばメチル、エチル、イソプロピル又はイソブチル)又はハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素)であり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり(全てのR6は独立してアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してもよく、例えば、n6が1である場合、R6はアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してもよく;例えば、

0716

0717

であってもよい)。

0718

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0719

AA6はPheである。

0720

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0721

AA7はアミノが置換されていない、又はアミノ(アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい)が1つのC1-3アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル又はイソプロピル)により置換されている以下のアミノ酸:Gly、azaGly、Ala、Alg、Ava、Aib、Sar、Chg、BetaAla、ACPO、Aze、D-2Fua、A6c、azaPro、Ind、(S)-Pip、(R)-Pip、Oic、Hyp、cycloLeu、BetaHomoAla、Cba、ACPA、Alg、morpholino cyclic amino acid、beta-(thiazoly-4-yl)-L-Ala、

0722

0723

である(前記「置換されたアミノ酸」は例えばN-Me-A6c又はAza-N-Me-Glyである)。

0724

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0725

AA7はアミノが置換されていない、又はアミノが1つのC1-3アルキルにより置換されている以下のアミノ酸:Gly、azaGly、Ala、Ava、Aib、Sar、Chg、BetaAla、ACPO、Aze、Alg、D-2Fua、A6c、azaPro、Ind、(S)-Pip、(R)-Pip、azaTic、Oic、Hyp、cycloLeu、BetaHomoAla、Cba、ACPA及び

0726

0727

である。

0728

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0729

AA7は、Gly、azaGly、Alg、Aze、D-2Fua、Alg、morpholino cyclic amino acid、beta-(thiazoly-4-yl)-L-Ala、

0730

0731

及びA6cのうちの任意の1つのアミノ酸である。

0732

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0733

AA7は、Gly、azaGly、Alg、Aze、D-2Fua、morpholino cyclic amino acid、beta-(thiazoly-4-yl)-L-Ala、

0734

0735

及びA6cのうちの任意の1つのアミノ酸である。

0736

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0737

AA7はazaGly、Aib、A6c、Alg、cycloLeu、Ind、Cba、Aze、Gly又はD-2Fuaである。

0738

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0739

AA7はazaGly、Aib、A6c、Alg、cycloLeu、Ind、Cba、Aze又はGlyである。

0740

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0741

AA7は、Gly、azaGly、Alg、Aze、D-2Fua及びA6cのうちの任意の1つのアミノ酸である。

0742

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0743

AA7はAzaGly、A6c、Alg、D-2Fua又はAzeである。

0744

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0745

AA6が

0746

0747

である場合、「AA6-AA7」はAA6のカルボキシル(アミノ酸に複数個のカルボキシルが存在する場合、キラル炭素原子におけるカルボキシルであってもよい)と、AA7のアミノ(アミノ酸に複数のアミノが存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい)とが結合して形成された

0748

0749

含有基、又は、「AA6のカルボキシルとAA7のアミノとが結合して形成された

0750

0751

含有基」における

0752

0753

が、

0754

0755

のうちの任意の1つの基により置換された基を指し、前記基の左端がAA6に結合している(例えば、AA6がPhe、AA7がGlyである場合、「AA6-AA7」は

0756

0757

を指す)。

0758

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0759

AA6が

0760

0761

である場合、「AA6-AA7」はAA6のカルボキシル(アミノ酸に複数個のカルボキシルが存在する場合、キラル炭素原子におけるカルボキシルであってもよい)と、AA7のアミノ(アミノ酸に複数のアミノが存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい)とが結合して形成された

0762

0763

含有基を指す。

0764

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0765

AA7がGlyである場合、「AA7-Leu」は、AA7のカルボキシル(アミノ酸に複数個のカルボキシルが存在する場合、キラル炭素原子におけるカルボキシルであってもよい)Leuのアミノ(アミノ酸に複数のアミノが存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい)とが結合して形成された

0766

0767

含有基、又は、「AA7のカルボキシルとLeuのアミノとが結合して形成された

0768

0769

含有基」における

0770

0771

が、

0772

0773

のうちの任意の1つの基により置換された基を指し、前記基の左端はAA7に結合している(例えば、AA7がGly、AA7がLeuである場合、「AA7-Leu」は

0774

0775

を指す)。

0776

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0777

AA7がGlyである場合、「AA7-Leu」は、AA7のカルボキシル(アミノ酸に複数個のカルボキシルが存在する場合、キラル炭素原子におけるカルボキシルであってもよい)Leuのアミノ(アミノ酸に複数のアミノが存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい)とが結合して形成された

0778

0779

含有基、又は、「AA7のカルボキシルとLeuのアミノとが結合して形成された

0780

0781

含有基」における

0782

0783

が、

0784

0785

のうちの任意の1つの基により置換された基を指し、前記基の左端はAA7に結合している(例えば、AA7がGly、AA7がLeuである場合、「AA7-Leu」は

0786

0787

を指す)。

0788

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0789

AA9はアミノが置換されていない、又はアミノ(アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい)が1つのC1-3アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル又はイソプロピル)により置換されている以下のアミノ酸:Arg、Arg(Me)、His、HoLeu、D-HoLeu、4Pal、Phe(4-amidino)、及び、

0790

0791

である(前記「置換されたアミノ酸」は例えばN-Me-Arg、N-Me-HoLeu又はN-Me-D-HoLeuである)。

0792

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0793

AA9は、Arg及びArg(Me)のうちの任意の1つのアミノ酸である。

0794

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0795

AA10はアミノが置換されていない、又はアミノ(アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい)が1つのC1-3アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル又はイソプロピル)により置換されている以下のアミノ酸:Trp、αMePhe、1Nal、2Nal、4Pal、BetaPhe、BetaHoPhe、Bpa、NPhe、D-2Fua、A6c、Tic、及び、

0796

0797

{例えばPhe、D-Phe、Phe(4-F)、Phe(pentaF)、Phe(2-Br)、Phe(4-I)、又は、Phe(4-CF3) }であり(前記「置換されたアミノ酸」は例えばN-Me-Pheである);n10は0であり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり(全てのR10は独立してアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してもよく、例えば、n10が1である場合、R10はアミノ酸側鎖のオルト位又はパラ位に位置してもよく;例えば、

0798

0799

であってもよい)。

0800

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0801

AA10はTrp、又は

0802

0803

{例えばPhe、D-Phe、Phe(4-F)、Phe(pentaF)、Phe(2-Br)、Phe(4-I)、又は、Phe(4-CF3) }であり;n10は0〜5(例えば0、1、2、3、4又は5)であり、全てのR10は独立してハロゲン化C1〜C4アルキル(前記「ハロゲン」は例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり;前記「C1〜C4アルキル」は例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル又はイソブチルであり;前記「ハロゲン化C1〜C4アルキル」は例えばトリフルオロメチルである)又はハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素)であり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子である(全てのR10は独立してアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してもよく、例えば、n10が1である場合、R10はアミノ酸側鎖のオルト位又はパラ位に位置してもよく;例えば、

0804

0805

であってもよい)。

0806

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0807

AA10はTrp又はPheである。

0808

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0809

Pは-NH2である。

0810

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0811

Capは

0812

0813

(即ち、

0814

0815

)であり;

0816

式中、RaはCH3-、qは0〜18(例えば、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17及び18のうちの任意の2つの数値を端点とする範囲;また例えば0〜14;また例えば4〜14)であり;或いは、RaはHOOC-、qは1〜18(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17及び18のうちの任意の2つの数値を端点とする範囲;また例えば1〜16)であり;

0817

mは0〜2(例えば0、1又は2)であり;

0818

PEGは独立して

0819

0820

であり;Xは独立して-NHRb又は-OHであり、Rbは独立して水素又はC1-3アルキル(例えばメチル、エチル、イソプロピル又はn-プロピル)であり;kは独立して2〜24(例えば、2、3、4、5、6、8、12、16、20又は24のうちの任意の2つの数値を端点とする範囲)であり;XX0は独立して

0821

0822

であり;

0823

(前記Xは-NH2であってもよく;前記kは独立して2〜12{例えば4〜8}であってもよく;前記

0824

0825

は独立してOEG、PEG4、PEG5、PEG8、PEG12、

0826

0827

であってもよく;

0828

mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記Xは-NH2であってもよく;mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記kは2〜4{例えば2、3又は4}であってもよく;mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記XX0は

0829

0830

であってもよく;mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記

0831

0832

はOEG又はPEG4であってもよく;

0833

前記

0834

0835

は化学結合、「OEG」、「PEG4」、「PEG8」、「OEG-OEG」、「PEG4-PEG4」又は

0836

0837

であってもよく)であり;

0838

nは0〜3(例えば0、1、2又は3)であり;

0839

全てのAA0は独立してGly、Beta-Ala、Ahx又はAc-Lysであり;(例えば、nが2又は3である場合、少なくとも2つのAA0はGlyであり;また例えば、

0840

0841

は化学結合、「Gly-Gly」又は「Ac-Lys-Gly-Gly」{その左側がXX0に結合する}であってもよい)

0842

但し、qが0である場合、m及びnが同時に0ではなく;(即ち、

0843

0844

はアセチルではなく;例えばmが0、nが0である場合、qは1〜18であり;また例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17及び18のうちの任意の2つの数値を端点とする範囲;また例えば4〜14);

0845

AA1はアミノ(アミノ酸に複数のアミノが存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい)が置換されていない、又は1つのC1-3アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル又はイソプロピル)により置換された以下のアミノ酸:D-Ala、Leu、D-Leu、Tyr、D-Tyr、Thi、(S)-Pip、Ala、αMeTyr、1Nal、2Nal、4Pal、Dap(Dnp)、D-2Fua、Pro(5Ph)、2Pal、3Pal、Tyr(Me)、Ala(dip)、A6c、ACPA、D-Tic、3-[(1-メチルピリジニウム)-3-イル]アラニン、及び

0846

0847

{例えばPhe、D-Phe、Phe(4-F)、D-Phe(4-F)、Phe(3-Cl)、D-Phe(3-Cl)、Phe(4-Cl)、D-Phe(4-Cl)、Phe(4-I)、Phe(4-Me)、Phe(4-tBu)、又は、D-Phe(2,4-diCl) }であり(前記「置換されたアミノ酸」は例えばN-Me-Ala、N-Me-D-Ala、N-Me-Leu、N-Me-D-Leu、N-Me-Phe又はN-Me-D-Pheである);n1は0〜2(例えば0、1又は2)であり、全てのR1は独立してC1〜C4アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル又はイソブチル)、C1〜C4アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ又はイソブトキシ)又はハロゲン(例えばフッ素又は塩素)であり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり(全てのR1は独立してアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してもよく、例えば、n1が1である場合、R1はアミノ酸側鎖のメタ位又はパラ位に位置してもよく;n1が2である場合、R1はアミノ酸側鎖のオルト位又はパラ位に位置してもよく;また例えば、

0848

0849

である);

0850

AA2はAsn、Hyp、Pro、Ala、Thz、Pro(diF)、Pro(4-NH2)、Thi、NAsn、ACPA、D-2Fua、A6c、azaPro、Ind、(S)-Pip、(R)-Pip、Oic、azaTic又はD-Ticであり;

0851

XX3はTrp、Ala、Phe(4-I)又は化学結合であり;

0852

AA5は2Fua、Thr又はSerであり;

0853

AA6はアミノ(アミノ酸に複数のアミノが存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい)が置換されていない、又は1つのC1-3アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル又はイソプロピル)により置換された以下のアミノ酸:Ala、1Nal、2Nal、Trp、αMePhe、Bta、4Pal、HoPhe、BetaPhe、BetaHomoPhe、Bpa、Ala(dip)、Bip、D-2Fua、A6c、Tic、azaTic、azaPhe、及び、

0854

0855

{例えばPhe、D-Phe、Phe(4-F)、Phe(pentaF)、Phe(3-Cl)、Phe(2-Br)、Phe(4-I)、Phe(4-tBu)、又は、Phe(4-CF3)}であり(前記「置換されたアミノ酸」は例えばN-Me-Pheである);n6は0〜5(例えば0、1、2、3、4又は5)であり、全てのR6は独立してハロゲン化C1〜C4アルキル(前記「ハロゲン」は例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり;前記「C1〜C4アルキル」は例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル又はイソブチルであり;前記「ハロゲン化C1〜C4アルキル」は例えばトリフルオロメチルである)、C1〜C4アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル又はイソブチル)又はハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素)であり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり(全てのR6は独立してアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してもよく、例えば、n6が1である場合、R6はアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してもよく;例えば、

0856

0857

であってもよい);

0858

AA7はアミノ(アミノ酸に複数のアミノが存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい)が置換されていない、又は1つのC1-3アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル又はイソプロピル)により置換された以下のアミノ酸:Gly、azaGly、Ala、Ava、Aib、Sar、Chg、BetaAla、ACPO、Aze、D-2Fua、A6c、azaPro、Ind、(S)-Pip、(R)-Pip、azaTic、Oic、Hyp、cycloLeu、BetaHomoAla、Cba、ACPA及び

0859

0860

であり(前記「置換されたアミノ酸」は例えばN-Me-A6c又はAza-N-Me-Glyである);

0861

AA6が

0862

0863

である場合、「AA6-AA7」はAA6のカルボキシル(アミノ酸に複数個のカルボキシルが存在する場合、キラル炭素原子におけるカルボキシルであってもよい)と、AA7のアミノ(アミノ酸に複数のアミノが存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい)とが結合して形成された

0864

0865

含有基、又は、「AA6のカルボキシルとAA7のアミノとが結合して形成された

0866

0867

含有基」における

0868

0869

が、

0870

0871

のうちの任意の1つの基により置換された基を指し、前記基の左端がAA6に結合しており(例えば、AA6がPhe、AA7がGlyである場合、「AA6-AA7」は

0872

0873

を指す);

0874

或いは、AA6とAA7とが一緒になって

0875

0876

を形成し;

0877

AA9はアミノ(アミノ酸に複数のアミノが存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい)が置換されていない、又は1つのC1-3アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル又はイソプロピル)により置換された以下のアミノ酸:Arg、Arg(Me)、Ala、His、HoLeu、D-HoLeu、4Pal、Phe(4-amidino)、

0878

0879

であり(前記「置換されたアミノ酸」は例えばN-Me-Arg、N-Me-HoLeu又はN-Me-D-HoLeuである);

0880

AA10はアミノ(アミノ酸に複数のアミノが存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい)が置換されていない、又は1つのC1-3アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル又はイソプロピル)により置換された以下のアミノ酸:Trp、Ala、αMePhe、1Nal、2Nal、4Pal、BetaPhe、BetaHoPhe、Bpa、Ala(dip)、NPhe、Bip、D-2Fua、A6c、Tic、及び、

0881

0882

{例えばPhe、D-Phe、Phe(4-F)、Phe(pentaF)、Phe(2-Br)、Phe(4-I)、又は、Phe(4-CF3) }であり(前記「置換されたアミノ酸」は例えばN-Me-Pheである);n10は0〜5(例えば0、1、2、3、4又は5)であり、全てのR10は独立してハロゲン化C1〜C4アルキル(前記「ハロゲン」は例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり;前記「C1〜C4アルキル」は例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル又はイソブチルであり;前記「ハロゲン化C1〜C4アルキル」は例えばトリフルオロメチルである)又はハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素)であり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり(全てのR10は独立してアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してもよく、例えば、n10が1である場合、R10はアミノ酸側鎖のオルト位又はパラ位に位置してもよく;例えば、

0883

0884

であってもよい);

0885

Pは-NH2、-OH、-NH-tBu、-NH-Et、-NH-Me、1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル又は2H-テトラゾール-5-イルである。

0886

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0887

mは1又は2である。

0888

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0889

mは0、nは0であり、RaはCH3-又はHOOC-であり、qは1〜18(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17及び18のうちの任意の2つの数値を端点とする範囲;また例えば4〜14)であり。

0890

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0891

mは0、nは1〜3である。

0892

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0893

但し、RaはCH3-であり、qは0〜14(例えば、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15及び16のうちの任意の2つの数値を端点とする範囲)であり;或いは、RaはHOOC-であり、qは1〜16(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15及び16のうちの任意の2つの数値を端点とする範囲)である。

0894

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0895

mは0〜2(例えば1)である。

0896

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0897

Xは-NH2である。

0898

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0899

kは独立して2〜8(例えば、2、3、4、5、6、7及び8のうちの任意の2つの数値を端点とする範囲;また例えば4〜8)である。

0900

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0901

XX0は独立して

0902

0903

であり;(例えば、

0904

0905

は化学結合、「OEG」、「PEG4」、「PEG8」、「OEG-OEG」、「PEG4-PEG4」又は

0906

0907

であってもよい)。

0908

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0909

nは0〜3(例えば0、1、2又は3)である。

0910

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0911

全てのAA0は独立してGly又はAc-Lysである。(例えば、nが2又は3である場合、少なくとも2つのAA0はGlyであり;また例えば、


は化学結合、「Gly-Gly」又は「Ac-Lys-Gly-Gly」{その左側がXX0に結合する}であってもよい)

0912

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0913

AA1はTyr、D-Tyr、又は、D-2Fuaである。

0914

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0915

AA2はAsn、Hyp、又は、Pro(diF)である。

0916

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0917

XX3はTrp又は化学結合である。

0918

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0919

AA5はThr又はSerである。

0920

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0921

AA6はPheである。

0922

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0923

AA7はGly、azaGly、Aze、D-2Fua又はA6cである。

0924

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0925

AA9はArg又はArg(Me)である。

0926

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0927

AA10はTrp又はPheである。

0928

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0929

Pは-NH2である。

0930

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0931

AA1はDap(Dnp)、D-Phe(2,4-diCl)、D-Tic、2Pal、3Pal、D-Tyr、Ala(dip)、又は、D-2Fuaである。

0932

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0933

AA2はThz、(S)-Pip、Oic、A6c、Thi、D-2Fua、ACPA又はProである。

0934

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0935

AA5は2Fuaである。

0936

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0937

AA6はPheである。

0938

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0939

AA7はazaGly、Aib、A6c、cycloLeu、Ind、Cba、Aze又はGlyである(例えば「AA6-AA7」は

0940

0941

を指す)。

0942

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0943

或いは、AA6とAA7とが一緒になって

0944

0945

を形成する。

0946

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0947

AA10は2-Nalである。

0948

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0949

Pは-NH2である。

0950

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0951

AA1はDap(Dnp)、D-Phe(2,4-diCl)、D-Tic、2Pal、3Pal、

0952

0953

、Tyr、D-Tyr、Ala(dip)、又は、D-2Fuaであり;n1は1又は2であり、全てのR1は独立してC1〜C3アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル又はイソプロピル)、C1〜C3アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ又はイソプロポキシ)又はハロゲン(例えばフッ素又は塩素)である。

0954

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0955

AA2はThz、(S)-Pip、Oic、A6c、Thi、D-2Fua、ACPA、Pro、Asn、Hyp、又は、Pro(diF)である。

0956

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0957

XX3はTrp又は化学結合である。

0958

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0959

AA5は2Fua、Thr又はSerである。

0960

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0961

AA6はPheであり;

0962

AA7はAib、cycloLeu、Ind、Cba、Gly、azaGly、Aze、D-2Fua又はA6cであり(例えば「AA6-AA7」は

0963

0964

を指す);

0965

或いは、AA6とAA7とが一緒になって

0966

0967

形成する。

0968

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0969

AA9はArg又はArg(Me)である。

0970

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0971

AA10は2-Nal、Trp又はPheである。

0972

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0973

Pは-NH2である。

0974

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0975

全てのAA0は独立してGly、BetaAla、Ac-Lys又はAhxである。

0976

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0977

AA1はD-Tyr、D-Phe(2,4-DiCl)、D-2Fua、L-Phe(4-F)、D-Phe(4-F)、Thi、(S)-Pip、D-Tic、Dap(Dnp)、D-Phe(4-Cl)、D-Phe(3-Cl)、2-Pal、3Pal、Ala(dip)、又は、ACPAである。

0978

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0979

AA2はHyp、Thi、A6c、Thz、Pro(diF)、Pro、Pro(4-NH2)、D-2Fua、(S)-Pip、ACPA、(R)-Pip又はOicである。

0980

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0981

XX3はTrp又は化学結合である。

0982

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0983

AA5は2Fua又はThrである。

0984

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0985

AA6はPheである。

0986

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0987

AA7はazaGly、Aib、A6c、cycloLeu、Ind、Cba、Aze、Gly又はD-2Fua又はAzeである。(例えば「AA6-AA7」は

0988

0989

である)

0990

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0991

或いは、AA6とAA7とが一緒になって

0992

0993

を形成する。

0994

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0995

AA9はArg(Me)である。

0996

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0997

AA10はTrp又は2-Nalである。

0998

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

0999

PはOH又はNH2である。

1000

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

1001

AA1はD-Tyr、D-Phe(2,4-DiCl)、D-2Fua、Thi、(S)-Pip又はD-Phe(4-F)である。

1002

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

1003

AA2はHyp、Thi、A6c、Thz、Pro(diF)、Pro(4-NH2)、D-2Fua、(S)-Pip、(R)-Pip又はOicである。

1004

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

1005

XX3は化学結合である。

1006

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

1007

AA6はPheである。

1008

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

1009

AA7はAzaGly、A6c、D-2Fua又はAzeである。(例えば「AA6-AA7」は

1010

1011

である)

1012

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

1013

或いは、AA6とAA7とが一緒になって

1014

1015

を形成する。

1016

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

1017

AA9はArg(Me)である。

1018

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

1019

AA10はTrp又は2-Nalである。

1020

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである(注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである):

1021

PはOH又はNH2である。

1022

ある技術案において、前記化合物1は以下の化合物のいずれかであってもよい。

1023

1024

1025

本発明は、さらにキスペプチン受容体関連疾患の治療及び/又は予防のための医薬品の製造における、前記化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その結晶多形、その溶媒和物、又はそのプロドラッグの使用を提供する。

1026

前記キスペプチン受容体関連疾患は、例えば、ホルモン関連疾患、細胞増殖性疾患、又は胎盤機能関連疾患である。

1027

前記ホルモン関連疾患は、例えば、前立腺癌、乳癌(例えば閉経前乳癌)、子宮内膜症、子宮筋腫、中枢性思春期早発症、エストロゲン受容体陽性、性機能障害(例えば性機能障害、性嫌悪障害)、不妊症うつ病又は妊娠である。

1028

前記細胞増殖性疾患は、例えば、良性前立腺過形成又は癌である。前記癌は例えば、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、膀胱癌、肝臓癌、黒色腫、膵臓癌、胃癌、腎臓細胞癌、食道癌(例えば食道扁平上皮癌)、膀胱癌、又は脳癌である。

1029

前記胎盤機能関連疾患は、例えば、絨毛癌、侵襲性ほくろ、流産、胎児発育不全、グルコース代謝異常、又は脂質代謝異常である。

1030

本発明は、さらに前記化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その結晶多形、その溶媒和物、又はそのプロドラッグ、及び1種又は複数種の薬用賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

1031

前記薬用賦形剤は、医薬品製造の分野で広く使用されているものであり得る。賦形剤は主に、安全で安定した機能的な医薬組成物を提供するために使用され、さらに対象が投与を受けた後に所望の速度で活性成分溶出する方法、又は対象が組成物の投与を受けた後に活性成分の効果的な吸収を促進する方法も提供することができる。前記医薬賦形剤は、不活性充填剤であるか、又は当該組成物の全体的なpH値の安定化又は組成物の活性成分の分解の防止などの機能を提供することができる。前記医薬賦形剤は、結合剤懸濁剤乳化剤希釈剤充填剤造粒剤接着剤崩壊剤潤滑剤、粘着防止剤流動促進剤湿潤剤ゲル化剤、吸収遅延剤溶解阻害剤エンハンサー吸着剤緩衝剤キレート剤防腐剤着色剤、矯味薬及び甘味料などの賦形剤の一種又は複数種を含むことができる。

1032

本発明の医薬組成物は、当業者に知られている任意の方法を使用して、開示された内容に従って調製することができる。例えば、従来の混合、溶解、造粒乳化微粉砕カプセル化包埋又は凍結乾燥プロセスが含まれる。

1033

本発明の医薬組成物は、注射(静脈内)、粘膜、経口(固体及び液体製剤)、吸入、目、直腸局所又は非経口注入、注射、インプラント、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内)投与を含む任意の投与形態用に製剤化することができる。本発明の医薬組成物は、制御放出又は遅延放出剤形(例えばリポソーム又はミクロスフェア)であってもよい。固体経口製剤の実例には、粉末カプセルカプレットソフトカプセル、及び錠剤が含まれるが、これらに限定されない。経口又は粘膜投与用の液体製剤の実例には、懸濁液、乳濁液エリキシル剤及び溶液が含まれるが、これらに限定されない。局所製剤の実例には、乳剤ゲル剤軟膏剤クリームパッチ剤パスタ剤フォーム剤ローション剤ドロップ剤、又は血清製剤が含まれるが、これらに限定されない。非経口投与用製剤の実例には、注射用溶液、薬学的に許容される担体に溶解又は懸濁できる乾燥製剤、注射用懸濁液、及び注射用乳剤が含まれるが、これらに限定されない。前記医薬組成物の他の適切な製剤の実例には、点眼薬及びその他の眼用製剤エアロゾル剤(例えば鼻スプレー又は吸入剤);非経口投与に適した液体剤形坐剤及びトローチ剤が含まれるが、これらに限定されない。

1034

本発明は、さらに以下の構造のいずれかであるペプチド類化合物3、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグを提供する。

1035

1036

1037

1038

1039

1040

1041

本発明は、さらにキスペプチン受容体関連疾患の治療及び/又は予防のための医薬品の製造における、前記化合物3、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その結晶多形、その溶媒和物、又はそのプロドラッグの使用を提供する。

1042

前記キスペプチン受容体関連疾患は、例えば、ホルモン関連疾患、細胞増殖性疾患、又は胎盤機能関連疾患である。

1043

前記ホルモン関連疾患は、例えば、前立腺癌、乳癌(例えば閉経前乳癌)、子宮内膜症、子宮筋腫、中枢性思春期早発症、エストロゲン受容体陽性、性機能障害(例えば性機能障害、性嫌悪障害)、不妊症、うつ病又は妊娠である。

1044

前記細胞増殖性疾患は、例えば、良性前立腺過形成又は癌である。前記癌は例えば、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、膀胱癌、肝臓癌、黒色腫、膵臓癌、胃癌、腎臓細胞癌、食道癌(例えば食道扁平上皮癌)、膀胱癌、又は脳癌である。

1045

前記胎盤機能関連疾患は、例えば、絨毛癌、侵襲性ほくろ、流産、胎児発育不全、グルコース代謝異常、又は脂質代謝異常である。

1046

本発明は、さらに前記化合物3、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その結晶多形、その溶媒和物、又はそのプロドラッグ、及び1種又は複数種の薬用賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

1047

前記薬用賦形剤は、医薬品製造の分野で広く使用されているものであり得る。賦形剤は主に、安全で安定した機能的な医薬組成物を提供するために使用され、さらに対象が投与を受けた後に所望の速度で活性成分を溶出する方法、又は対象が組成物の投与を受けた後に活性成分の効果的な吸収を促進する方法も提供することができる。前記医薬賦形剤は、不活性充填剤であるか、又は当該組成物の全体的なpH値の安定化又は組成物の活性成分の分解の防止などの機能を提供することができる。前記医薬賦形剤は、結合剤、懸濁剤、乳化剤、希釈剤、充填剤、造粒剤、接着剤、崩壊剤、潤滑剤、粘着防止剤、流動促進剤、湿潤剤、ゲル化剤、吸収遅延剤、溶解阻害剤、エンハンサー、吸着剤、緩衝剤、キレート剤、防腐剤、着色剤、矯味薬及び甘味料などの賦形剤の一種又は複数種を含むことができる。

1048

本発明の医薬組成物は、当業者に知られている任意の方法を使用して、開示された内容に従って調製することができる。例えば、従来の混合、溶解、造粒、乳化、微粉砕、カプセル化、包埋又は凍結乾燥プロセスが含まれる。

1049

本発明の医薬組成物は、注射(静脈内)、粘膜、経口(固体及び液体製剤)、吸入、目、直腸、局所又は非経口(注入、注射、インプラント、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内)投与を含む任意の投与形態用に製剤化することができる。本発明の医薬組成物は、制御放出又は遅延放出の剤形(例えばリポソーム又はミクロスフェア)であってもよい。固体経口製剤の実例には、粉末、カプセル、カプレット、ソフトカプセル、及び錠剤が含まれるが、これらに限定されない。経口又は粘膜投与用の液体製剤の実例には、懸濁液、乳濁液、エリキシル剤及び溶液が含まれるが、これらに限定されない。局所製剤の実例には、乳剤、ゲル剤、軟膏剤、クリーム、パッチ剤、パスタ剤、フォーム剤、ローション剤、ドロップ剤、又は血清製剤が含まれるが、これらに限定されない。非経口投与用製剤の実例には、注射用溶液、薬学的に許容される担体に溶解又は懸濁できる乾燥製剤、注射用懸濁液、及び注射用乳剤が含まれるが、これらに限定されない。前記医薬組成物の他の適切な製剤の実例には、点眼薬及びその他の眼用製剤;エアロゾル剤(例えば鼻スプレー又は吸入剤);非経口投与に適した液体剤形;坐剤及びトローチ剤が含まれるが、これらに限定されない。

1050

当該分野の常識に違反しないことに基づいて、上記の好ましい条件を任意に組み合わせて、本発明の各好ましい実例を得ることができる。

1051

本発明で使用される試薬及び原料はすべて市販されている。

1052

特に明記しない限り、本発明で使用される用語は以下の意味を有する:

1053

構造式において、

1054

1055

は、PEGにおけるアミノ又はヒドロキシの1つの水素原子

1056

1057

に置換されて(即ち、

1058

1059

はPEGにおけるアミノ又はヒドロキシに結合する)形成された基を指す。例えば、Raがメチル、qが0、PEGが

1060

1061

である場合、

1062

1063

1064

1065

を指す。

1066

構造式において、

1067

1068

は、AA0におけるアミノの1つの水素原子が

1069

1070

に置換されて(即ち、

1071

1072

はAA0のアミノに結合する)形成された基を指す。

1073

1074

は同様である。例えば、Raがメチル、qが0、mが0、nが1、AA0がGlyである場合、

1075

1076

1077

1078

を指す。

1079

構造式において、「AA0-AA1」は、AA0におけるカルボキシル(アミノ酸に複数個のカルボキシルが存在する場合、キラル炭素原子におけるカルボキシルであってもよい)と、AA1におけるアミノ(アミノ酸に複数のアミノが存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい)とが結合して形成された

1080

1081

含有基を指す。「PEG-PEG」(ここで、前者のPEGのカルボキシルは、後者のPEGのアミノ又はヒドロキシルに結合する)、「PEG-AA0」、「PEG-AA1」、「PEG’-AA0’」、「PEG’-AA1」、「AA0-AA0」、「AA1-AA2」、「AA2-XX3」、「AA2-Asn」、「XX3-Asn」、「Asn-AA5」、「AA5-AA6」、「AA6-AA7」、「AA7-Leu」及び「AA9-AA10」は同様である。例えば、AA6がPhe、AA7がGlyである場合、「AA6-AA7」は

1082

1083

を指す。即ち、式1の左端がN端であり、右端がC端である。

1084

構造式において、「AA10-P」は、AA10のカルボキシル(-COOH)における-OHがPに置換されて形成された基を指し、例えば、AA10がPhe、Pが-NH2である場合、「AA10-P」は

1085

1086

を指す。特定の配列の右端がアミノ酸(AA10)で終わり、Pがどの基であるかが明確ではない場合、Pが-OHであることを黙認する。

1087

構造式において、XX3における「化学結合」は、当該部位の前後の基が化学結合「-」で結合することを指し、具体的な化学結合の定義は上記のとおりである。例えば、XX3が化学結合である場合、AA2とAsnとが化学結合「-」で結合し、この場合、即ち、「AA2-Asn」である。

1088

本明細書では、アミノ酸を表す従来の1文字コードを使用して、本発明のペプチド分子を定義する。用語「アミノ酸」には、水溶性の、α-炭素原子に結合したカルボキシル(-COOH)及びアミノ(-NH2)基を有する有機化合物が含まれる。アミノ酸は一般式R-CH(NH2)COOHで表すことができ、R基は水素又は有機基であり、任意の特定アミノ酸の特性を決定する。α-炭素原子の周りの4つの異なる基の四面体配列は、アミノ酸に光学活性を持たせる。二つの鏡像異性体は、L-異性体及びD-異性体と呼ばれる。一般に、L-アミノ酸のみがタンパク質(例えば、真核生物タンパク質)の構成成分である。

1089

特に明記しない限り、本発明のペプチド分子にはL-アミノ酸が含まれる。D-アミノ酸が本発明のペプチド分子に存在する場合、それらは接頭辞「(D)」を有する従来の1文字のアミノ酸コードによって表される。

1090

上記したとおり、本発明の分子は、特定の位置に「任意のD-アミノ酸」を有するペプチド配列を含むか、又は特定の位置に「任意のD-アミノ酸」を有するペプチド配列から構成されることができる。前記「任意のD-アミノ酸」には、配列の特定の位置にある任意の天然又は非天然(例えば化学修飾)D-アミノ酸が含まれる。天然D-アミノ酸の実例としては、D-アラニン;D-アスパラギン酸;D-システイン;D-グルタミン酸;D-フェニルアラニン;D-グリシン;D-ヒスチジン;D-イソロイシン;D-リジン;D-ロイシン;D-メチオニン;D-アスパラギン;D-プロリン;D-グルタミン;D-アルギニン;D-セリン;D-スレオニン;D-バリン;D-トリプトファン;D-チロシンがある。非天然D-アミノ酸の実例としては、ナフチルアラニン;D-ピリジルアラニン;D-tert-ブチルセリン;D-オルニチン;D-εアミノリジン;D-ホモアルギニン;D-αメチルロイシン、及びこれらおよび他の非天然アミノ酸プロトンをハロゲン(例えばF)で置換されたものがある。

1091

ペプチド結合を形成することにより、アミノ酸は結合して短鎖(ペプチド)又は長鎖(ポリペプチド)を形成する。タンパク質及び/又はペプチドは、移動相の比例が異なる約20種の一般的なアミノ酸で構成され、それらの配列がタンパク質及び/又はペプチドの形状、特性、及び生物学的効果を決定することが知られている。そのようなペプチド又はポリペプチド鎖のアミノ酸残基は、通常、鎖上のそれらの配置位置によって表され、最初の部位(即ち、部位1)は、鎖のN末端のアミノ酸として指定される。

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