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技術 線維症の治療のための新規化合物およびその医薬組成物

出願人 ガラパゴス・ナムローゼ・フェンノートシャップ
発明者 オスカルマンモリティコエンカレルジャンセンクリステルジャンヌマリーメネットアデリンマリーエリーゼパリッセジョバンニアレッサンドロトリカリコサンディエルブカッシニーアレクシスパトリッククロードジャウネットブリジットアラールトベランゲルデュトヒオンフランクローラントブレビオン
出願日 2018年6月21日 (2年6ヶ月経過) 出願番号 2019-572547
公開日 2020年8月27日 (4ヶ月経過) 公開番号 2020-525508
状態 未査定
技術分野 化合物または医薬の治療活性 複数複素環系化合物 蛋白脂質酵素含有:その他の医薬 窒素含有縮合複素環(3) 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬
主要キーワード チャンバー体積 受け入れ基準 中間作業 バッファーチャンバー 流出比 機器応答 プレート品 背圧レギュレータ
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この項目の情報は公開日時点(2020年8月27日)のものです。
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図面 (1)

本発明は、式Iの化合物を開示する:

化1

(式中、R1、R2、L、A1、A2、A3、Cy、及び下付き文字は、本明細書で定義される通りである)。 本発明は、スフィンゴシン1-ホスフェート(S1P)受容体アンタゴニスト化合物、その製造方法、それを含む医薬組成物、及び本発明の化合物を投与することによる、線維性疾患炎症性疾患呼吸器疾患自己免疫疾患代謝性疾患心血管疾患、及び/又は増殖性疾患を伴う疾患の予防及び/又は治療のための、それを用いた治療の方法に関する。

概要

背景

(発明の背景)
スフィンゴ脂質は、全ての真核生物細胞膜の構造成分である。形質膜中で、それは、機械的に安定でかつ化学的耐性のある脂質二重層外葉を形成することにより、細胞表面を保護すると一般に考えられている。スフィンゴ脂質は全て、アミド結合によって脂肪酸分子に結合しているスフィンゴイド長鎖塩基(スフィンゴシン)骨格を含有する。スフィンゴシン-1-ホスフェート(S1P)は、スフィンゴシンキナーゼによって、スフィンゴシン(2-アミノ-4-オクタデセン-1,3-ジオール;不飽和炭化水素鎖を有する脂肪族18-炭素アミノアルコール)から産生される(Takabeらの文献、2008)。

S1Pは、他の機能の中でも特に、細胞増殖血管新生、炎症、及び悪性形質転換関与する強力な生体活性スフィンゴ脂質である。S1Pは、低ナノモル濃度の親和性で、S1P受容体と命名された5つの関連Gタンパク質共役受容体(S1PR1、S1PR2、S1PR3、S1PR4、及びS1PR5)に結合する(Adadaらの文献、2013; Milstien及びSpiegelの文献、2006)。

S1PR1、S1PR2、及びS1PR3サブタイプがヒトの体内で広範に発現されるのに対し、S1PR4及びS1PR5は、はるかにより制限された組織発現を示す(Sobelらの文献、2013)。

しかしながら、S1PR1、S1PR2、S1PR3、S1PR4、及びS1PR5が全てヒトの生理機能に関与するのに対し、S1PR2は、免疫系、神経系、代謝系、心血管系筋骨格系、及び腎臓系において特に重要であるように思われる(Adadaらの文献、2013; Kitadaらの文献、2016)。

さらに、S1PR1及びS1PR2は、対立する細胞機能を発揮し、免疫抑制リンパ球減少症血圧上昇から、気管支狭窄に及ぶS1PR1拮抗作用に関連する望ましくない副作用が観察されており、これによって、血管内皮バリアー撹乱がもたされ(Blankenbachらの文献、2016)、このことは、多くの疾患又は損傷の合併症発症の根底にある重大な問題である(Yuan及びRigorの文献、2010)。

さらに、S1P及びS1PRシグナル伝達が、一般に、様々な組織及び単離された細胞における線維促進性応答において役割を果たすという証拠が増えているように思われる。実際、様々なS1P受容体アゴニストを正常な肺線維芽細胞で使用すると、線維症促進性応答がS1PR2及びS1PR3の活性化によって観察され、これにより、特異的S1P受容体であるS1P2R及びS1P3Rのアンタゴニストが線維症を軽減するのに特に有益であり得ることが示唆される(Sobelらの文献、2013)。

線維症は、毒物ウイルス感染、炎症、又は機械的ストレスによる慢性的組織損傷によって誘発され得るプロセスであり(Nanthakumarらの文献、2015);かつ細胞外マトリックス(ECM)の異常な又は過剰な産生及び蓄積として定義することができる。

特に、線維症は、特発性肺線維症、進行肝疾患(例えば、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH))、及び進行腎疾患を含む、多くの炎症性疾患及び代謝性疾患における進行性臓器機能不全の重要な駆動因子である。これらの疾病は、疾患メカニズムの理解の進展、及びつい最近では、特に、IPFで新しい治療を特定する必要性を反映した臨床試験の数の増加にもかかわらず、依然として治療が困難である(Nanthakumarらの文献、2015)。例えば、IPFの場合、2種の薬物が、それらの望ましくない副作用にもかかわらず承認されているのみであり(Brunnemerらの文献、2018; Lancasterらの文献、2017; Richeldiらの文献、2014)、それゆえ、療法の改善が明らかに必要とされている(Raghuの文献、2015)。

それゆえ、現在の療法は満足の行くものではなく、効果的な治療手段(therapeutic arsenal)を開発する際に、S1PR、及び特に選択的S1PR2の新規モジュレーターは、線維性疾患、炎症性疾患、呼吸器疾患自己免疫疾患、代謝性疾患、心血管疾患、及び/又は増殖性疾患の予防及び又は治療に特に有益であろう。

概要

本発明は、式Iの化合物を開示する:(式中、R1、R2、L、A1、A2、A3、Cy、及び下付き文字は、本明細書で定義される通りである)。 本発明は、スフィンゴシン1-ホスフェート(S1P)受容体のアンタゴニスト化合物、その製造方法、それを含む医薬組成物、及び本発明の化合物を投与することによる、線維性疾患、炎症性疾患、呼吸器疾患、自己免疫疾患、代謝性疾患、心血管疾患、及び/又は増殖性疾患を伴う疾患の予防及び/又は治療のための、それを用いた治療の方法に関する。なし

目的

本発明は、本発明の化合物の製造方法、本発明の化合物を含む医薬組成物、並びに本発明の化合物を投与することによる、線維性疾患、炎症性疾患、呼吸器疾患、自己免疫疾患、代謝性疾患、心血管疾患、及び/又は増殖性疾患の予防及び/又は治療の方法も提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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牽制数
0件

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請求項1

式Iの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、もしくは溶媒和物もしくは溶媒和物の医薬として許容し得る塩:(式中、各A1、A2、及びA3は独立して、C及びNから選択され、但し、A1、A2、及びA3が同時にC又はNとなることはなく;各R1は、−C1-4アルキル、−C1-4アルコキシ、−C3-6シクロアルキル、−N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、1個又は2個の=O基で任意に置換された、4〜7員の単環式ヘテロアリール、−-S(O)2C1-4アルキル、−-CN、−-C(=O)NH2、及び−ハロから独立に選択され;下付き文字nは、0、1、又は2であり;Cyは、1、2、又は3個のN原子を含む5員環結型9員縮合5-6二環式ヘテロアリールであって、該ヘテロアリールは、1個のR3基及び1個のR4a基で置換されており、かつ任意に、1個のハロ、又はOHでさらに置換されており;R3は、1個以上の独立に選択される−ハロ、−C1-4アルコキシ、又は−1個のC1-4アルキル、ハロ、もしくは-CNで任意に置換されたC3-7シクロアルキルで任意に置換されたC1-6アルコキシであり;R4aは、−1個以上のハロで任意に置換されたC1-4アルキル、−ハロ、又は−-CNであり;Lは、存在しないか、又は-CR5aR5b-であり;R2は、−-C(=O)OH、−-C(=O)NR6aR6b、−-C(O)NHS(O)2-C1-4アルキル、−-C(O)NHS(O)2-C3-7シクロアルキル、−-Cy1、又は−-C(=O)Cy2であり;各R5a及びR5bは、−H、−1、2、又は3個のハロ又は-NR8aR8bで任意に置換されたC1-4アルキル、及び−C1-4アルコキシから独立に選択され;各R6a及びR6bは、−H、−もう1つの独立に選択されたоOH、о-CN、оハロ、оC1-4アルコキシ、оN、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、1個の-CH2-OHで任意に置換された、単環式4〜6員ヘテロシクロアルキル、о-S(O)2C1-4アルキル、о-S(O)2NH2、о-C(O)NR9aR9b、又はоOH又はハロで任意に置換されたC3-7シクロアルキルから任意に置換されたC1-6アルキル;−C1-4アルコキシ、−1個以上のOHで任意に置換されたC3-7シクロアルキル、及び−N、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、1個又は2個のオキソで任意に置換された、単環式4〜6員ヘテロシクロアルキルから独立に選択され;Cy1は、−1個の-C(=O)OHで任意に置換されたC3-7単環式シクロアルキル、−N、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、1個又は2個のо1個の-C(=O)OHで任意に置換されたC1-4アルキルで任意に置換された、単環式4〜6員ヘテロシクロアルキルでありCy2は、−少なくとも1個のN原子、及び任意にN、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、1個以上のоOH、оオキソ、о-CN、оハロ、оC1-4アルコキシ、о1個以上の独立に選択される・ハロ、・OH、で任意に置換されたC1-4アルキルоC3-7シクロアルキル、о-S(O)2C1-4アルキル、もしくはо-NR7aR7bで任意に置換された、N連結型単環式4〜7員ヘテロシクロアルキル;又は−少なくとも1個のN原子、及び任意にN、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、1個以上のハロで任意に置換された、N連結型スピロ環式7〜9員ヘテロシクロアルキルであり;各R7a、R7b、R8a、R8b、R9a、及びR9bは、H及びC1-4アルキルから独立に選択され;但し、−Lが、存在せず、A1及びA2が、Cであり、A3が、Nであり、かつR2が、COOHであり、R3が、非置換C1-6アルコキシ又はハロゲンで置換されたC1-6アルコキシである場合、COOHではなく;かつ−A1及びA2が、Nであり、A3が、Cであり、かつR4aが、-CH3である場合、R3は、非置換C1-4アルコキシではない)。

請求項2

前記下付き文字nが、0である、請求項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。

請求項3

Cyが、CyA、CyB、CyC、及びCyD:から選択される、請求項1又は2記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。

請求項4

R3が、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CH2OCH3、である、請求項3記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。

請求項5

R4bが、H、F、Cl、又はOHである、請求項3又は4記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。

請求項6

R4aが、F、Cl、-CN、又は-CF3である、請求項3又は4記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。

請求項7

前記化合物が、式Va、Vb、Vc、VIa、VIb、又はVIc:のものである、請求項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。

請求項8

各R5a及びR5bが、H、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3、-CH2CH3、-CH3、-CH2CHF2、-CH2CF3、及び-CH2CH2-N(CH3)2から独立に選択される、請求項3又は4記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。

請求項9

前記化合物が、式VIIa、VIIb、又はVIIc:のものである、請求項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。

請求項10

R2が、-C(=O)OH、-C(O)NHS(O)2-CH3、-C(O)NHS(O)2-C3-7シクロアルキル、である、請求項1〜9のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。

請求項11

前記化合物が:6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[4-オキソ-3-(ピロリジン-2-イルメチル)フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、2-(アゼチジン-3-イル)-4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]フタラジン-1-オン、2-[4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]プロパン酸、2-[1-[[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-イル]プロパン酸、1-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-カルボン酸、2-[4-[(5-クロロ-6-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、2-[4-[[6-シアノ-5-(シクロプロピルメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、2-[4-[[5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-インドール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、6-(シクロプロピルメトキシ)-2-[[3-[2-[(3S,4S)-3,4-ジヒドロキシピロリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-シンノリン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、4-[[5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-インドール-2-イル]メチル]-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン、4-[[6-クロロ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-1-オキソ-フタラジン-6-カルボキサミド、6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-[(3S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、2-[(1-アセチルピロリジン-2-イル)メチル]-4-[[5-クロロ-6-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]フタラジン-1-オン、2-[1-[[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-イル]-N-メチルスルホニル-プロパンアミド、2-[1-[[5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-イル]酢酸、((2R)-2-[4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]プロパン酸)、(2S)-2-[4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]プロパン酸、(2S)-2-[1-[[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-4-オキソシンノリン-3-イル]プロパン酸、(2R)-2-[1-[[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-4-オキソシンノリン-3-イル]プロパン酸、(2-[1-[[5-シアノ-6-(シクロプロピルメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-4-オキソシンノリン-3-イル]-3-(ジメチルアミノ)プロパン酸)、2-[4-[(7-クロロ-6-エトキシ-インダゾール-2-イル)メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、2-[4-[[5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-6-シアノ-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、4-[[5-クロロ-6-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-シクロペンチル-フタラジン-1-オン、4-[[5-クロロ-6-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-シクロプロピル-フタラジン-1-オン、4-[[5-クロロ-6-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-シクロブチル-フタラジン-1-オン、4-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(シクロプロピルメチル)フタラジン-1-オン、4-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(シクロブチルメチル)フタラジン-1-オン、4-[[5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-6-メトキシ-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン、4-[[5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-7-メトキシ-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン、4-[[5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-シクロプロピル-フタラジン-1-オン、4-[[5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-7-モルホリノ-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン、4-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(THF-2-イルメチル)フタラジン-1-オン、4-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(テトラヒドロピラン-2-イルメチル)フタラジン-1-オン、4-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]フタラジン-1-オン、4-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル]フタラジン-1-オン、4-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-[(1-メチル-3-ピペリジル)メチル]フタラジン-1-オン、1-[[5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-3-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-フタラジン-6-カルボニトリル、4-[[5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-6-メチルスルホニル-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン、6-(シクロプロピルメトキシ)-2-[(3-シクロプロピル-4-オキソ-フタラジン-1-イル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、4-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-[(2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル]フタラジン-1-オン、4-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(3,3-ジメチル-2-オキソ-ブチル)フタラジン-1-オン、1-[[4-[[5-クロロ-6-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]メチル]シクロプロパンカルボン酸、4-[[6-クロロ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-5-シクロプロピル-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン、6-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-2-[3-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-4H-シンノリン-1-イルメチル]-3H-エンイミダゾール-5-カルボニトリル、1-[5-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-6-フルオロ、-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-3-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-シンノリン-4-オン、6-(2-メトキシエトキシ)-2-[[3-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-2-[[3-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、7-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、2-[[8-シクロプロピル-3-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、4-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(ピロリジン-2-イルメチル)フタラジン-1-オン、4-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(4-ピペリジルメチル)フタラジン-1-オン、4-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(ピロリジン-3-イルメチル)フタラジン-1-オン、4-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(3-ピペリジルメチル)フタラジン-1-オン、4-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-ピロリジン-3-イル-フタラジン-1-オン、2-(アゼチジン-3-イルメチル)-4-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]フタラジン-1-オン、4-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(4-ピペリジル)フタラジン-1-オン、4-[[5-クロロ-6-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(モルホリン-2-イルメチル)フタラジン-1-オン、6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[(4-オキソ-3-ピロリジン-3-イル-フタラジン-1-イル)メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、6-(2-メトキシエトキシ)-2-[(4-オキソ-3-ピロリジン-3-イル-フタラジン-1-イル)メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[8-メチル-3-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、4-[[6-クロロ-5-(2-メトキシエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-ピロリジン-3-イル-フタラジン-1-オン、2-[[3-(アゼチジン-3-イル)-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、2-[3-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]アゼチジン-1-イル]酢酸、2-[2-[[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]メチル]ピロリジン-1-イル]酢酸、2-[3-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]ピロリジン-1-イル]酢酸、6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-(1-メチルピロリジン-3-イル)-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、2-[3-[4-[[7-シアノ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]アゼチジン-1-イル]酢酸、2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-3-(ジメチルアミノ)プロパン酸、3-(アゼチジン-1-イル)-2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]プロパン酸、2-[4-[[6-クロロ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]プロパン酸、2-[4-[(6-クロロ-5-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メチル]-8-メチル-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、{1-[6-クロロ-5-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-シンノリン-3-イル}-酢酸、2-[4-[[7-シアノ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、1-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-4-オキソ-キノリン-3-カルボン酸、2-[4-[[7-シアノ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]プロパン酸、2-[4-[[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、2-[4-[[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]プロパン酸、1-[[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-4-オキソ-キノリン-3-カルボン酸、1-[[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-カルボン酸、2-[4-[[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-6-フルオロ-1-オキソ-フタラジン-2-イル]プロパン酸、2-[3-[4-[[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]ピロリジン-1-イル]酢酸、2-[1-[[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-イル]-2-メチル-プロパン酸、2-[1-[[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-イル]酢酸、1-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-4-オキソ-キノリン-3-カルボン酸、2-[4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]シクロブタンカルボン酸、2-[4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-6-シアノ-1-オキソ-フタラジン-2-イル]プロパン酸、2-[4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-2-イル]プロパン酸、2-[1-[[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-イル]-2-メトキシ-酢酸、1-[4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]シクロプロパンカルボン酸、1-[1-[[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-イル]シクロプロパンカルボン酸、2-[4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-7-メトキシ-1-オキソ-フタラジン-2-イル]プロパン酸、2-[1-[[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-イル]ブタン酸、2-[1-[[6-(シクロプロピルメトキシ)-7-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-イル]酢酸、2-[1-[[6-(シクロプロピルメトキシ)-7-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-イル]プロパン酸、2-[1-[[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-7-フルオロ-4-オキソ-シンノリン-3-イル]酢酸、2-[1-[[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-5-メチル-4-オキソ-シンノリン-3-イル]酢酸、2-[1-[[6-(シクロプロピルメトキシ)-7-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-イル]ブタン酸、(1-[[5-(シクロプロピルメトキシ)-6-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-4-オキソシンノリン-3-カルボン酸)、2-[1-[[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-4-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロシンノリン-3-イル]酢酸、(1-[[5-(シクロプロピルメトキシ)-6-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-4-オキソキノリン-3-カルボン酸)、2-[1-[[6-シアノ-5-(シクロプロピルメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-イル]プロパン酸、2-[1-[[6-シアノ-5-(シクロプロピルメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-イル]酢酸、2-[1-[[6-ブロモ-5-(シクロプロピルメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-イル]酢酸、1-[[5-シアノ-6-(シクロプロピルメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-カルボン酸、2-[4-[[6-ブロモ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、2-[4-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、2-[4-[[5-クロロ-6-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-2-イル]酢酸、2-[4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、2-[4-[[5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、2-[4-[[5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-7-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、2-[4-[[5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-2-イル]酢酸、2-[4-[[5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、2-[4-[[5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-2-イル]酢酸、2-[4-[(5-クロロ-6-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メチル]-1-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-2-イル]酢酸、2-[4-[(5-クロロ-6-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メチル]-1-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-2-イル]酢酸、2-[4-(6-クロロ-5-シクロプロピルメトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-1-オキソ-1H-フタラジン-2-イル]-プロピオン酸、2-[4-[[5-(シクロプロピルメトキシ)-6-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、2-[4-[[5-(シクロプロピルメトキシ)-6-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、{4-[5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-1-オキソ-1H-イソキノリン-2-イル}-酢酸、2-[4-[[6-クロロ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-5,8-ジフルオロ-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、2-[4-[[5-エトキシ-6-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、2-[4-[(5-クロロ-6-エトキシ-3-オキソ-1H-インダゾール-2-イル)メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、2-[4-[(5-エトキシ-6-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、2-[4-[[5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-6-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、2-[4-[[5-クロロ-6-[(1-メチルシクロプロピル)メトキシ]-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、2-[4-[[5-クロロ-6-(2,2-ジメチルプロポキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、2-[4-[[5-クロロ-6-[(1-シアノシクロプロピル)メトキシ]-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、2-[4-[[5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-3-オキソ-1H-インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、2-[4-[[6-シアノ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、2-[4-[(6-クロロ-5-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、2-[4-[(6-ブロモ-5-エトキシ-インダゾール-2-イル)メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、2-[4-[(5-シアノ-6-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、2-[4-[[5-シアノ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、2-[4-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-[(1S,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチル]アセトアミド、2-[4-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-(1,1-ジオキソチアン-4-イル)アセトアミド、4-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン、2-[4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル]アセトアミド、N-tert-ブチル-2-[4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]アセトアミド、4-[[5-クロロ-6-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-1-オン、2-[4-[[5-クロロ-6-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-2-イル]-N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル]アセトアミド、2-[4-[[5-クロロ-6-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-2-イル]-N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル]アセトアミド、4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン、4-[[5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-7-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン、2-[4-[[5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-シクロペンチル-アセトアミド、4-[[5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン、4-[[6-クロロ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-5,8-ジフルオロ-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン、4-[[6-クロロ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-1-オキソ-フタラジン-6-カルボニトリル、4-[(5-クロロ-6-エトキシ-3-オキソ-1H-インダゾール-2-イル)メチル]-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン、4-(6-クロロ-5-シクロプロピルメトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-2-(1-メチル-2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-2H-フタラジン-1-オン、4-[[5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-6-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン、4-[(5-エトキシ-6-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メチル]-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン、6-(シクロプロピルメトキシ)-2-[[3-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、1-[6-クロロ-5-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-3-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-シンノリン-4-オン、4-[[5-クロロ-6-(2,2-ジメチルプロポキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン、1-[[6-クロロ-2-[[3-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンズイミダゾール-5-イル]オキシメチル]シクロプロパンカルボニトリル、1-[[6-クロロ-2-[[3-[2-[(2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンズイミダゾール-5-イル]オキシメチル]シクロプロパンカルボニトリル、4-[[5-クロロ-6-[(1-メチルシクロプロピル)メトキシ]-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン、6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-1-イル]メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、4-[(5-クロロ-6-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メチル]-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン、4-[[5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン、6-エトキシ-2-[[3-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-1-イル]メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、4-[[6-エトキシ-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン、4-[6-クロロ-5-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-2-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-2H-イソキノリン-1-オン、6-エトキシ-2-[[3-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、4-[[5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン、4-[(5-クロロ-6-イソブトキシ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メチル]-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン、4-[[5-クロロ-6-(2-メトキシエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン、2-[[3-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-[3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-[(2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-THF-3-イル-アセトアミド、4-[[5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-6-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-1-オン、2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-メチル-N-(THF-2-イルメチル)アセトアミド、2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-(2-シアノエチル)-N-シクロプロピル-アセトアミド、2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-(2-メトキシ-2-メチル-プロピル)アセトアミド、2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-(2-メトキシエチル)-N-メチル-アセトアミド、2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-テトラヒドロピラン-3-イル-アセトアミド、6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-(4,4-ジフルオロ-1-ピペリジル)-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-1-イル]メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-(3-メトキシピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、2-[4-[[5-シアノ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-(2-メトキシエチル)アセトアミド、6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-(4,4-ジフルオロ-1-ピペリジル)-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-(6-オキサ-9-アザスピロ[3.5]ノナン-9-イル)-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、2-[4-[[5-シアノ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)アセトアミド、2-[4-[[5-シアノ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-[(2S)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-プロピル]アセトアミド、2-[4-[[5-シアノ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-(2-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)アセトアミド、6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-(4-ヒドロキシ-1-ピペリジル)-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、2-[4-[[5-シアノ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-(2,2-ジフルオロエチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)アセトアミド、2-[4-[[5-シアノ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-(2-シアノプロピル)-N-メチル-アセトアミド、2-[4-[[5-シアノ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-(シクロプロピルメチル)-N-メチル-アセトアミド、2-[4-[[5-シアノ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-(2,2-ジフルオロエチル)-N-メチル-アセトアミド、6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、2-[4-[[5-シアノ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-[[3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル]メチル]アセトアミド、2-[[3-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-1-イル]メチル]-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-(2,2-ジメチルプロピル)アセトアミド、N-tert-ブチル-2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-2-イル]アセトアミド、6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-[3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-1-イル]メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]インダゾール-6-カルボニトリル、5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-[(3R)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]インダゾール-6-カルボニトリル、5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-[(3S)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]インダゾール-6-カルボニトリル、2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-シクロペンチル-アセトアミド、5-(シクロプロピルメトキシ)-2-[[3-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]インダゾール-6-カルボニトリル、6-(シクロプロピルメトキシ)-2-[[3-[2-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル、6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-[(3S,4S)-3,4-ジヒドロキシピロリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-(3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-1-ピペリジル)-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、2-[[3-[2-(4-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-1-ピペリジル)-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、2-[[3-[2-(3-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]、-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、2-[[3-[2-(3-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-[3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、1-[[6-ブロモ-5-(シクロプロピルメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-3-[2-[(3S,4S)-3,4-ジヒドロキシピロリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル]シンノリン-4-オン、2-[[3-[2-[4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、2-[[3-[2-(4-シアノ-1-ピペリジル)-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-メチル-N-(2-メチルスルホニルエチル)アセトアミド、6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-(3-メチルスルホニルピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブチル)アセトアミド、2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-(2,2-ジフルオロエチル)アセトアミド、2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-(3,3,3-トリフルオロプロピル)アセトアミド、6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、N-[シアノ(シクロプロピル)メチル]-2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]アセトアミド、6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-(2,2-ジメチルモルホリン-4-イル)-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-(2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-プロピル)アセトアミド、2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-(2-スルファモイルエチル)アセトアミド、2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)アセトアミド、6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-(3-ヒドロキシ-1-ピペリジル)-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル]アセトアミド、6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-(3,3-ジメチルピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-(4,4-ジメチル-1-ピペリジル)-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、2-[[3-[2-(2,2-ジフルオロ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、1-[2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]アセチル]-N,N-ジメチル-ピペリジン-4-カルボキサミド、6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-1-ピペリジル]-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-(4-モルホリノ-1-ピペリジル)-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-(4-エチルスルホニル-1-ピペリジル)-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソ-エチル]-N-メチル-アセトアミド、2-[4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-メチルスルホニル-アセトアミド、2-[4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-メチルスルホニル-アセトアミド、2-[4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-シクロプロピルスルホニル-アセトアミド、2-[4-[[6-クロロ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-6-シアノ-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-メチルスルホニル-アセトアミド、N-{2-[4-(6-クロロ-5-シクロプロピルメトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-1-オキソ-1H-フタラジン-2-イル]-プロピオニル}-メタンスルホンアミド、2-[4-[(5-エトキシ-6-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-メチルスルホニル-アセトアミド、2-[4-[[5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-6-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-メチルスルホニル-アセトアミド、2-[4-[[6-クロロ-5-[(1-シアノシクロプロピル)メトキシ]-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-メチルスルホニル-アセトアミド、2-[4-[[6-クロロ-5-[(1-メチルシクロプロピル)メトキシ]-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-メチルスルホニル-アセトアミド、2-[4-[(6-クロロ-5-エトキシ-インダゾール-2-イル)メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、2-[4-[[6-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、2-[4-[[6-クロロ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、2-[4-[(4-クロロ-5-エトキシ-インダゾール-2-イル)メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、2-[4-[(5-クロロ-6-エトキシ-インダゾール-2-イル)メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル、及び2-[4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸から選択される、請求項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。

請求項12

請求項1〜11のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩、及び医薬として許容し得る担体を含む、医薬組成物

請求項13

さらなる治療剤を含む、請求項12記載の医薬組成物。

請求項14

医薬において使用するための、請求項1〜11のいずれか1項記載の化合物もしくはその医薬として許容し得る塩、又は請求項12又は13記載の医薬組成物。

請求項15

線維性疾患炎症性疾患呼吸器疾患自己免疫疾患代謝性疾患心血管疾患、及び/又は増殖性疾患の予防及び/又は治療において使用するための、請求項1〜11のいずれか1項記載の化合物もしくはその医薬として許容し得る塩、又は請求項12又は13記載の医薬組成物。

請求項16

前記さらなる治療剤が、線維性疾患、炎症性疾患、呼吸器疾患、自己免疫疾患、代謝性疾患、心血管疾患、及び/又は増殖性疾患の予防及び/又は治療のための薬剤である、請求項13記載の医薬組成物。

技術分野

0001

(発明の分野)
本発明は、線維性疾患炎症性疾患呼吸器疾患自己免疫疾患代謝性疾患心血管疾患、及び/又は増殖性疾患の予防及び/又は治療において有用な化合物に関する。特に、本発明の化合物は、線維性疾患、炎症性疾患、呼吸器疾患、自己免疫疾患、代謝性疾患、心血管疾患、及び/又は増殖性疾患に関与するスフィンゴシン受容体ファミリーである、スフィンゴシン 1-ホスフェート(S1P)受容体アンタゴニストであり得る。本発明は、本発明の化合物の製造方法、本発明の化合物を含む医薬組成物、並びに本発明の化合物を投与することによる、線維性疾患、炎症性疾患、呼吸器疾患、自己免疫疾患、代謝性疾患、心血管疾患、及び/又は増殖性疾患の予防及び/又は治療の方法も提供する。

背景技術

0002

(発明の背景)
スフィンゴ脂質は、全ての真核生物細胞膜の構造成分である。形質膜中で、それは、機械的に安定でかつ化学的耐性のある脂質二重層外葉を形成することにより、細胞表面を保護すると一般に考えられている。スフィンゴ脂質は全て、アミド結合によって脂肪酸分子に結合しているスフィンゴイド長鎖塩基(スフィンゴシン)骨格を含有する。スフィンゴシン-1-ホスフェート(S1P)は、スフィンゴシンキナーゼによって、スフィンゴシン(2-アミノ-4-オクタデセン-1,3-ジオール;不飽和炭化水素鎖を有する脂肪族18-炭素アミノアルコール)から産生される(Takabeらの文献、2008)。

0003

S1Pは、他の機能の中でも特に、細胞増殖血管新生、炎症、及び悪性形質転換に関与する強力な生体活性スフィンゴ脂質である。S1Pは、低ナノモル濃度の親和性で、S1P受容体と命名された5つの関連Gタンパク質共役受容体(S1PR1、S1PR2、S1PR3、S1PR4、及びS1PR5)に結合する(Adadaらの文献、2013; Milstien及びSpiegelの文献、2006)。

0004

S1PR1、S1PR2、及びS1PR3サブタイプがヒトの体内で広範に発現されるのに対し、S1PR4及びS1PR5は、はるかにより制限された組織発現を示す(Sobelらの文献、2013)。

0005

しかしながら、S1PR1、S1PR2、S1PR3、S1PR4、及びS1PR5が全てヒトの生理機能に関与するのに対し、S1PR2は、免疫系、神経系、代謝系、心血管系筋骨格系、及び腎臓系において特に重要であるように思われる(Adadaらの文献、2013; Kitadaらの文献、2016)。

0006

さらに、S1PR1及びS1PR2は、対立する細胞機能を発揮し、免疫抑制リンパ球減少症血圧上昇から、気管支狭窄に及ぶS1PR1拮抗作用に関連する望ましくない副作用が観察されており、これによって、血管内皮バリアー撹乱がもたされ(Blankenbachらの文献、2016)、このことは、多くの疾患又は損傷の合併症発症の根底にある重大な問題である(Yuan及びRigorの文献、2010)。

0007

さらに、S1P及びS1PRシグナル伝達が、一般に、様々な組織及び単離された細胞における線維促進性応答において役割を果たすという証拠が増えているように思われる。実際、様々なS1P受容体アゴニストを正常な肺線維芽細胞で使用すると、線維症促進性応答がS1PR2及びS1PR3の活性化によって観察され、これにより、特異的S1P受容体であるS1P2R及びS1P3Rのアンタゴニストが線維症を軽減するのに特に有益であり得ることが示唆される(Sobelらの文献、2013)。

0008

線維症は、毒物ウイルス感染、炎症、又は機械的ストレスによる慢性的組織損傷によって誘発され得るプロセスであり(Nanthakumarらの文献、2015);かつ細胞外マトリックス(ECM)の異常な又は過剰な産生及び蓄積として定義することができる。

0009

特に、線維症は、特発性肺線維症、進行肝疾患(例えば、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH))、及び進行腎疾患を含む、多くの炎症性疾患及び代謝性疾患における進行性臓器機能不全の重要な駆動因子である。これらの疾病は、疾患メカニズムの理解の進展、及びつい最近では、特に、IPFで新しい治療を特定する必要性を反映した臨床試験の数の増加にもかかわらず、依然として治療が困難である(Nanthakumarらの文献、2015)。例えば、IPFの場合、2種の薬物が、それらの望ましくない副作用にもかかわらず承認されているのみであり(Brunnemerらの文献、2018; Lancasterらの文献、2017; Richeldiらの文献、2014)、それゆえ、療法の改善が明らかに必要とされている(Raghuの文献、2015)。

0010

それゆえ、現在の療法は満足の行くものではなく、効果的な治療手段(therapeutic arsenal)を開発する際に、S1PR、及び特に選択的S1PR2の新規モジュレーターは、線維性疾患、炎症性疾患、呼吸器疾患、自己免疫疾患、代謝性疾患、心血管疾患、及び/又は増殖性疾患の予防及び又は治療に特に有益であろう。

0011

(発明の概要)
本発明は、線維性疾患、炎症性疾患、呼吸器疾患、自己免疫疾患、代謝性疾患、心血管疾患、及び/又は増殖性疾患の予防及び/又は治療において有用な本発明の化合物に関する。本発明は、これらの化合物の製造方法、これらの化合物を含む医薬組成物、並びに本発明の化合物を投与することによる、線維性疾患、炎症性疾患、呼吸器疾患、自己免疫疾患、代謝性疾患、心血管疾患、及び/又は増殖性疾患の予防及び/又は治療の方法も提供する。

0012

したがって、本発明の第一の態様において、式Iを有する本発明の化合物が提供される:



(式中、
各A1、A2、及びA3は独立して、C及びNから選択され、但し、A1、A2、及びA3が同時にC又はNとなることはなく;
各R1は独立して、
−C1-4アルキル
−C1-4アルコキシ
−C3-6シクロアルキル
−N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、1個又は2個の=O基で任意に置換された、4〜7員の単環式ヘテロアリール
−-S(O)2C1-4アルキル、
−-CN、
−-C(=O)NH2、及び
ハロ
から選択され;
下付き文字nは、0、1、又は2であり;
Cyは、式Iに示されるように取り付けられた、1、2、又は3個のN原子を含む、9員縮合5-6二環式ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、1個のR3基、1個のR4a基、及び1個のR4b基で置換されており;
R3は、1個以上の独立に選択される
−ハロ、
−C1-4アルコキシ、又は
−1個以上の独立に選択されるC1-4アルキル、ハロ、もしくは-CNで任意に置換されたC3-7シクロアルキル
で任意に置換されたC1-6アルコキシであり;
R4aは、
−1個以上のハロで任意に置換されたC1-4アルキル、
−ハロ、又は
−-CN
であり;
R4bは、H、ハロ、又はOHであり
Lは、存在しないか、又は-CR5aR5b-であり;
R2は、
−-C(=O)OH、
−-C(=O)NR6aR6b、
−-C(O)NHS(O)2-C1-4アルキル、
−-C(O)NHS(O)2-C3-7シクロアルキル、
−-Cy1、又は
−-C(=O)Cy2
であり;
各R5a及びR5bは:
−H、
−C1-4アルコキシ、及び
−1、2、もしくは3個のハロ又は1個の-NR8aR8bで任意に置換されたC1-4アルキル
から独立に選択され;
各R6a及びR6bは:
−H、
−もう一つの独立に選択される
оOH、
о-CN、
оハロ、
оC1-4アルコキシ、
о-S(O)2C1-4アルキル、
о-S(O)2NH2、
о-C(O)NR9aR9b、
оN、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、1個の-CH2-OHで任意に置換された、単環式4〜6員ヘテロシクロアルキル、もしくは
о1個以上の独立に選択されるOH又はハロで任意に置換されたC3-7シクロアルキル
から任意に置換されたC1-6アルキル;
−1個以上のOHで任意に置換されたC3-7シクロアルキル、及び
−N、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、1個又は2個のオキソで任意に置換された、単環式4〜6員ヘテロシクロアルキル
から独立に選択され;
Cy1は、
−1個の-C(=O)OHで任意に置換されたC3-7単環式シクロアルキル、又は
−N、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、1個又は2個の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換され、該アルキルが、1個の-C(=O)OHで任意に置換された、単環式4〜6員ヘテロシクロアルキル
であり、
Cy2は、
−少なくとも1個のN原子、及び任意にN、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、1個以上の独立に選択される:
оOH、
оオキソ、
о-CN、
оハロ、
оC1-4アルコキシ、
о1個以上の独立に選択される
・ハロ、もしくは
・OH
で任意に置換されたC1-4アルキル、
оC3-7シクロアルキル、
о-S(O)2C1-4アルキル、
о-NR7aR7b
で任意に置換された、N連結型単環式4〜7員ヘテロシクロアルキル;
−少なくとも1個のN原子、及び任意にN、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、1個以上のハロで任意に置換された、N連結型スピロ環式7〜9員ヘテロシクロアルキル
であり;
各R7a、R7b、R8a、R8b、R9a及びR9bは、H及びC1-4アルキルから独立に選択され;
但し:
−A1及びA2が、Cであり、A3が、Nであり、Lが、存在せず、R3が、非置換C1-6アルコキシ又はハロゲンで置換されたC1-6アルコキシである場合、R2は、COOHではなく;かつ
−A1及びA2が、Nであり、A3が、Cであり、かつR4aが、-CH3である場合、R3は、非置換C1-4アルコキシではない)。

0013

特定の態様において、本発明の化合物は、線維性疾患、炎症性疾患、呼吸器疾患、自己免疫疾患、代謝性疾患、心血管疾患、及び/又は増殖性疾患の予防及び/又は治療において使用するために提供される。

0014

特定の態様において、本発明の化合物は、スフィンゴシン1-ホスフェート受容体(S1PR)モジュレーターである。より特定的な実施態様において、本発明の化合物は、スフィンゴシン 1-ホスフェート受容体2(S1PR2)アンタゴニストである。最も具体的な実施態様において、本発明の化合物は、S1PR2に対する選択性を示すことができ、そしてこのことが、S1PRの非選択的な調節に伴う望ましくない作用を軽減するのに有益であり得る。

0015

さらに別の態様において、本発明の化合物は、驚くべきことに、良好なADME特性を示し得る。

0016

さらなる態様において、上述の実施態様のうちの1つ以上による本発明の化合物は、代謝的安定性バイオアベイラビリティ、及び/又は低血漿タンパク結合(PPB)において良好なADMEプロファイルを示し得、このことは、より低い投薬レジメン及び/又は良好な投薬レジメンの遵守をもたらし得る。

0017

さらなる態様において、本発明は、本発明の化合物、及び医薬担体賦形剤、又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。特定の態様において、該医薬組成物は、本発明の化合物と組み合わせて使用するのに好適なさらなる治療的活性成分をさらに含むことができる。より具体的な態様において、該さらなる治療的活性成分は、線維性疾患、炎症性疾患、呼吸器疾患、自己免疫疾患、代謝性疾患、心血管疾患、及び/又は増殖性疾患の治療のための薬剤である。

0018

さらに、本明細書に開示される医薬組成物及び治療方法において有用な本発明の化合物は、調製及び使用されるときに、医薬として許容し得るものである。

0019

本発明のさらなる態様において、本発明は、本明細書に記載される疾病の中から選択される疾病、特に、線維性疾患、炎症性疾患、呼吸器疾患、自己免疫疾患、代謝性疾患、心血管疾患、及び/又は増殖性疾患に罹患している、哺乳動物、特に、ヒトを治療する方法であって、本明細書に記載される本発明の医薬組成物又は化合物の有効量を投与することを含む、方法を提供する。

0020

本発明は、本発明の化合物、及び医薬において使用するための好適な医薬担体、賦形剤、又は希釈剤を含む医薬組成物も提供する。特定の態様において、該医薬組成物は、線維性疾患、炎症性疾患、呼吸器疾患、自己免疫疾患、代謝性疾患、心血管疾患、及び/又は増殖性疾患の予防及び/又は治療において使用するためのものである。

0021

さらなる態様において、本発明は、本明細書において後ほど開示される代表的な合成プロトコル及び経路により、本発明の化合物を合成する方法を提供する。

0022

他の目的及び利点は、次の詳細な説明の考慮から当業者に明白になるであろう。

0023

本発明の化合物が代謝されて、生体活性のある代謝体を生じ得ることが認識されるであろう。

0024

(発明の詳細な説明)
(定義)
以下の用語は、それとともに以下に提示される意味を有することが意図されており、本発明の説明及び意図される範囲を理解する際に有用である。

0025

化合物、そのような化合物を含有する医薬組成物、並びにそのような化合物及び組成物を使用する方法を含み得る本発明を説明する場合、以下の用語は、存在するならば、別途示されない限り、以下の意味を有する。本明細書に記載される場合、以下に定義される部分はいずれも種々の置換基で置換され得ること、及びそれぞれの定義がそのような置換された部分を以下に提示されるその範囲内に含むことが意図されることも理解されるべきである。別途明記されない限り、「置換された」という用語は、以下に示される通りに定義されることになる。「基」及び「ラジカル」という用語は、本明細書で使用される場合、互換的であるとみなされ得ることがさらに理解されるべきである。

0026

「a」及び「an」という詞は、本明細書において、該冠詞の1つ又は複数の(すなわち、少なくとも1つの)文法上の対象を指すために使用され得る。例として、「類似体(an analogue)」は、1つの類似体又は複数の類似体を意味する。

0027

「アルキル」は、指定された数の炭素原子を有する線状又は分岐状の脂肪族炭化水素を意味する。特定のアルキル基は、1〜6個の炭素原子又は1〜4個の炭素原子を有する。分岐状とは、メチルエチル、又はプロピルなどの1個以上のアルキル基が線状アルキル鎖に結合していることを意味する。特定のアルキル基は、メチル(-CH3)、エチル(-CH2-CH3)、n-プロピル(-CH2-CH2-CH3)、イソプロピル(-CH(CH3)2)、n-ブチル(-CH2-CH2-CH2-CH3)、tert-ブチル(-CH2-C(CH3)3)、sec-ブチル(-CH2-CH(CH3)2)、n-ペンチル(-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3)、n-ヘキシル(-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3)、及び1,2-ジメチルブチル(-CHCH3)-C(CH3)H2-CH2-CH3)である。特定のアルキル基は1〜4個の炭素原子を有する。

0028

「アルコキシ」は、アルキル基が指定された数の炭素原子を有する基O-アルキルを指す。特に、この用語は、基-O-C1-6アルキルを指す。特定のアルコキシ基は、メトキシエトキシ、n-プロポキシイソプロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシ、n-ヘキソキシ、及び1,2-ジメチルブトキシである。特定のアルコキシ基は、低級アルコキシ、すなわち、1〜6個の炭素原子を有するものである。さらなる特定のアルコキシ基は、1〜4個の炭素原子を有する。

0029

アリール」は、もとの芳香環系の単一の炭素原子からの1つの水素原子の除去により誘導された一価芳香族炭化水素基を指す。特に、アリールは、指定された数の環原子を有する、単環式又は縮合多環式芳香環構造を指す。具体的には、この用語は、6〜10個の環員を含む基を含む。特定のアリール基には、フェニル及びナフチルが含まれる。

0030

「シクロアルキル」は、指定された数の環原子を有する、単環式、縮合多環式、架橋多環式、又はスピロ環式の非芳香族ヒドロカルビル環構造を指す。シクロアルキルは、3〜12個の炭素原子、特に、3〜10個、より特定的には、3〜7個の炭素原子を有し得る。そのようなシクロアルキル基には、例として、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチルシクロヘキシル、及びシクロヘプチルなどの単環構造が含まれる。

0031

シアノ」は、ラジカル-CNを指す。

0032

「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ(F)、クロロ(Cl)、ブロモ(Br)、及びヨード(I)を指す。特定のハロ基は、フルオロ又はクロロのいずれかである。

0033

化合物又は化合物上に存在する基を説明するために使用される場合の「ヘテロ」は、該化合物又は基中の1個以上の炭素原子が、窒素酸素、又は硫黄ヘテロ原子により置き換えられていることを意味する。ヘテロは、1〜4個、特に、1〜3個のヘテロ原子、より典型的には、1又は2個のヘテロ原子、例えば、単一のヘテロ原子を有するアルキル、例えば、ヘテロアルキル、シクロアルキル、例えば、ヘテロシクロアルキル、アリール、例えば、ヘテロアリールなどの、上記のヒドロカルビル基のいずれに適用され得る。

0034

「ヘテロアリール」は、O、N、及びSから独立に選択される1個以上のヘテロ原子並びに指定された数の環原子を含む、単環式又は縮合多環式の芳香環構造を意味する。特に、該芳香環構造は、5〜9個の環員を有し得る。ヘテロアリール基は、例えば、5員もしくは6員単環式環又は縮合5員及び6員環もしくは2つの縮合6員環もしくはさらなる例として、2つの縮合5員環から形成される縮合二環式構造であることができる。各々の環は、窒素、硫黄、及び酸素から典型的に選択される最大4個のヘテロ原子を含有し得る。典型的には、ヘテロアリール環は、最大4個のヘテロ原子、より典型的には、最大3個のヘテロ原子、より一般的には、最大2個、例えば、単一のヘテロ原子を含有する。一実施態様において、ヘテロアリール環は、少なくとも1個の環窒素原子を含有する。ヘテロアリール環中の窒素原子は、イミダゾールもしくはピリジンの場合のように、塩基性であることができるか、又はインドールもしくはピロール窒素の場合のように、本質的に非塩基性であることができる。一般に、環の任意のアミノ基置換基を含む、ヘテロアリール基中に存在する塩基性窒素原子の数は、5個未満である。

0035

5員単環式ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、フラニルチオフェニル、イミダゾリルフラニルオキサゾリルオキサジアゾリルオキサトリアゾリルイソオキサゾリルチアゾリルイソチアゾリルピラゾリル、トリアゾリル、及びテトラゾリル基が挙げられるが、これらに限定されない。

0036

6員単環式ヘテロアリール基の例としては、ピリジニルピラジニルピリダジニルピリミジニル、及びトリアジニルが挙げられるが、これらに限定されない。

0037

別の5員環に縮合した5員環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、イミダゾチアゾリル及びイミダゾイミダゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。

0038

5員環に縮合した6員環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルイソベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、プリニル(例えば、アデニングアニン)、インダゾリルピラゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、及びピラゾロピリジニル基が挙げられるが、これらに限定されない。

0039

2つの縮合6員環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、キノリニルイソキノリニルピリドピリジニル、キノキサリニルキナゾリニルシンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、及びプテリジニル基が挙げられるが、これらに限定されない。特定のヘテロアリール基は、チオフェニル、ピロリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリル、ピリジニル、キノリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、及びピラジニルから誘導されたものである。

0040

代表的なヘテロアリールの例としては、以下のものが挙げられる:



(式中、各々のYは、>C(=O)、NH、O、及びSから選択される)。

0041

「ヘテロシクロアルキル」は、O、N、及びSから独立に選択される1個以上のヘテロ原子及び指定された数の環原子を含む、単環式、縮合多環式、スピロ環式、又は架橋多環式の非芳香族完全飽和環構造を意味する。ヘテロシクロアルキル環構造は、4〜12個の環員、特に、4〜10個の環員、より特定的には、4〜7個の環員を有し得る。各々の環は、窒素、硫黄、及び酸素から典型的に選択される、最大4個のヘテロ原子を含有し得る。典型的には、ヘテロシクロアルキル環は、最大4個のヘテロ原子、より典型的には、最大3個のヘテロ原子、より一般的には、最大2個、例えば、単一のヘテロ原子を含有する。ヘテロ環式環の例としては、アゼチジニルオキセタニルチエタニルピロリジニル(例えば、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、及び3-ピロリジニル)、テトラヒドロフラニル(例えば、1-テトラヒドロフラニル、2-テトラヒドロフラニル、及び3-テトラヒドロフラニル)、テトラヒドロチオフェニル(例えば、1-テトラヒドロチオフェニル、2-テトラヒドロチオフェニル、及び3-テトラヒドロチオフェニル)、ピペリジニル(例えば、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、及び4-ピペリジニル)、テトラヒドロピラニル(例えば、4-テトラヒドロピラニル)、テトラヒドロチオピラニル(例えば、4-テトラヒドロチオピラニル)、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、又はピペラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。

0042

単環式環の特定の例は、以下の実例に示される:



(式中、各々のW及びYは、-CH2-、-NH-、-O-、及び-S-から独立に選択される)。

0043

縮合二環式環の特定の例は、以下の実例に示される:



(式中、各々のW及びYは、-CH2-、-NH-、-O-、及び-S-から独立に選択される)。

0044

架橋二環式環の特定の例は、以下の実例に示される:



(式中、各々のW及びYは、-CH2-、-NH-、-O-、及び-S-から独立に選択され、かつZは、N及びCHから選択される)。

0045

スピロ環式環の特定の例は、以下の実例に示される:



(式中、各々のYは、-CH2-、-NH-、-O-、及び-S-から選択される)。

0046

ヒドロキシル」は、ラジカル-OHを指す。

0047

「オキソ」は、ラジカル=Oを指す。

0048

「置換された」は、1個以上の水素原子が、各々独立に、同じ又は異なる置換基で置換されている基を指す。

0049

スルホ」又は「スルホン酸」は、-SO3Hなどのラジカルを指す。

0050

チオール」は、基-SHを指す。

0051

本明細書で使用される場合、「1個以上で置換された」という用語は、1〜4個の置換基を指す。一実施態様において、この用語は、1〜3個の置換基を指す。さらなる実施態様において、この用語は、1又は2個の置換基を指す。またさらなる実施態様において、この用語は、1個の置換基を指す。

0052

チオアルコキシ」は、基-S-アルキルを指し、ここで、該アルキル基は、指定された数の炭素原子を有する。特に、この用語は、基-S-C1-6アルキルを指す。特定のチオアルコキシ基は、チオメトキシ、チオエトキシ、n-チオプロポキシ、イソチオプロポキシ、n-チオブトキシ、tert-チオブトキシ、sec-チオブトキシ、n-チオペントキシ、n-チオヘキソキシ、及び1,2-ジメチルチオブトキシである。特定のチオアルコキシ基は、低級チオアルコキシ、すなわち、1〜6個の炭素原子を有するものである。さらに特定のアルコキシ基は、1〜4個の炭素原子を有する。

0053

有機合成の分野の当業者は、芳香族であるか、非芳香族であるかを問わず、安定で、化学的に実現可能なヘテロ環式環中のヘテロ原子の最大数が、環の大きさ、不飽和度、及びヘテロ原子の原子価によって決定されることを認識しているであろう。一般に、ヘテロ環式環は、芳香族ヘテロ環が、化学的に実現可能でかつ安定である限り、1〜4個のヘテロ原子を有し得る。

0054

「医薬として許容し得る」とは、動物、より特定的には、ヒトでの使用について、連邦政府もしくは州政府の規制当局又は米国以外の国の対応する規制当局により承認されているか又は承認され得ること、或いは米国薬局方又は他の一般に認められた薬局方に記載されていることを意味する。

0055

「医薬として許容し得る塩」は、医薬として許容し得るものであって、親化合物の所望の薬理活性を有する、本発明の化合物の塩を指す。特に、そのような塩は無毒であり、無機又は有機酸付加塩及び塩基付加塩であり得る。具体的には、そのような塩には、(1)無機酸、例えば、塩化水素酸臭化水素酸硫酸硝酸リン酸などとともに形成される酸付加塩;又は有機酸、例えば、酢酸プロピオン酸ヘキサン酸シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸ピルビン酸乳酸マロン酸コハク酸リンゴ酸マレイン酸フマル酸酒石酸クエン酸安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイ皮酸マンデル酸メタンスルホン酸エタンスルホン酸、1,2-エタン-ジスルホン酸2-ヒドロキシエタンスルホン酸ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸カンファースルホン酸、4-メチルビシクロ[2.2.2]-オクタ-2-エン-1-カルボン酸グルコヘプトン酸、3-フェニルプロピオン酸トリメチル酢酸、第3級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸グルタミン酸ヒドロキシナフトエ酸サリチル酸ステアリン酸ムコン酸などとともに形成される酸付加塩;或いは(2)親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオンアルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンにより置換されているか;又は有機塩基、例えば、エタノールアミンジエタノールアミントリエタノールアミンN-メチルグルカミンなどと配位するときに形成される塩が含まれる。塩には、ほんの一例として、ナトリウムカリウムカルシウムマグネシウムアンモニウムテトラアルキルアンモニウムなど;及び化合物が塩基性官能基を含有する場合、無毒な有機酸又は無機酸の塩、例えば、塩酸塩臭化水素酸塩酒石酸塩メシル酸塩酢酸塩マレイン酸塩シュウ酸塩などがさらに含まれる。「医薬として許容し得るカチオン」という用語は、酸性官能基の許容し得るカチオン性対イオンを指す。そのようなカチオンは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムカチオンなどにより例示される。

0056

「医薬として許容し得るビヒクル」は、それとともに本発明の化合物が投与される希釈剤、補助剤、賦形剤、又は担体を指す。

0057

プロドラッグ」は、切断可能な基を有し、かつ加溶媒分解によるか又は生理的条件下で、インビボで医薬として活性がある本発明の化合物になる、本発明の化合物の誘導体を含む化合物を指す。そのような例としては、コリンエステル誘導体及び同類のもの、N-アルキルモルホリンエステル及び同類のものが挙げられるが、これらに限定されない。

0058

溶媒和物」は、溶媒と、通常、加溶媒分解反応によって会合している化合物の形態を指す。この物理的会合には、水素結合が含まれる。従来の溶媒としては、水、EtOH、酢酸などが挙げられる。本発明の化合物は、例えば、結晶形態で調製することができ、溶媒和されたものであっても、水和されたものであってもよい。好適な溶媒和物には、医薬として許容し得る溶媒和物、例えば、水和物が含まれ、さらに、化学量論的溶媒和物と非化学量論的溶媒和物の両方が含まれる。ある例において、溶媒和物は、例えば、1種以上の溶媒分子結晶性固体結晶格子中に組み込まれている場合、分離することができる。「溶媒和物」は、溶液相分離可能溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物としては、水和物、エタノール和物、及びメタノール和物が挙げられる。

0059

「対象」には、ヒトが含まれる。「ヒト」、「患者」、及び「対象」という用語は、本明細書において互換的に使用される。

0060

「有効量」は、疾患の治療のために対象に投与されたとき、そのような疾患の治療をもたらすのに十分である、本発明の化合物の量を意味する。「有効量」は、化合物、疾患及びその重症度、並びに治療されることになる対象の年齢、体重などによって異なり得る。

0061

「予防する」又は「予防」は、疾患又は障害を獲得又は発症するリスクの軽減(すなわち、疾患を引き起こす原因物質暴露され得るか、又は疾患の発症前に疾患に罹る素因を有し得る対象において、疾患の臨床症状の少なくとも1つを発症させないこと)を指す。

0062

「予防(prophylaxis)」という用語は、「予防(prevention)」に関連し、その目的が、疾患を治療し又は治癒させることではなく、疾患を予防することである対策又は処置を指す。予防対策の非限定的な例としては、ワクチンの投与;例えば、動けないことが原因で血栓症のリスクがある入院患者への低分子量ヘパリンの投与;及びマラリア風土病であるか、又はマラリアに罹るリスクが高い地理的地域への訪問に先立つ抗マラリア剤、例えば、クロロキンの投与を挙げることができる。

0063

任意の疾患もしくは障害を「治療すること」又は任意の疾患もしくは障害の「治療」は、一実施態様において、疾患又は障害を改善すること(すなわち、疾患を止めること、又はその臨床症状のうちの少なくとも1つの発現、範囲、もしくは重症度を低下させること)を指す。別の実施態様において、「治療すること」又は「治療」は、対象によって認識されない可能性がある、少なくとも1つの物理的パラメータを改善することを指す。さらに別の実施態様において、「治療すること」又は「治療」は、疾患又は障害を、物理的に調節すること(例えば、認識可能な症状の安定化)、生理的に調節すること(例えば、物理的パラメータの安定化)、又はその両方のいずれかを指す。さらなる実施態様において、「治療すること」又は「治療」は、疾患の進行を遅らせることに関する。

0064

本明細書で使用される場合、「線維性疾患」という用語は、細胞外マトリックスの過度の産生、沈着、及び収縮による過度の瘢痕化を特徴とし、細胞及び/もしくはフィブロネクチン及び/もしくはコラーゲンの異常な蓄積並びに/又は線維芽細胞動員の増加と関連し、限定されないが、心臓、腎臓、肝臓、関節、胸膜組織、腹膜組織、皮膚、角膜網膜筋骨格、及び消化管などの個々の器官又は組織の線維症を含む疾患である疾患を指す。特に、線維性疾患という用語は、特発性肺線維症(IPF);嚢胞性線維症医原性薬物誘導性線維症、職業誘導型線維症及び/もしくは環境誘導型線維症を含む様々な病因の他のびまん性実質性肺疾患肉芽腫性疾患(サルコイドーシス過敏性肺炎)、膠原血管病肺胞タンパク症ランゲルハンス細胞肉芽腫症リンパ脈管筋腫症、遺伝性疾患(ヘルマンスキー・プドゥラック症候群結節性硬化症神経線維腫症代謝性蓄積症家族性間質性肺疾患);放射線誘導性線維症;慢性閉塞性肺疾患;強皮症;ブレオマイシン誘導性肺線維症;慢性喘息;珪肺症;アスベスト誘導性肺線維症;急性呼吸窮迫症候群(ARDS);腎線維症;尿細管間質線維症;糸球体腎炎;糖尿病性腎症巣状分節状糸球体硬化症;IgA腎症;高血圧;アルポート;腸線維症;肝線維症;肝硬変;アルコール誘導性肝線維症;毒物/薬物誘導性肝線維症;ヘモクロマトーシス;非アルコール性脂肪性肝炎(NASH);胆管損傷;原発性胆汁性肝硬変;感染誘導性肝線維症;ウイルス誘導性肝線維症;及び自己免疫性肝炎;角膜瘢痕化;肥厚性瘢痕化;デュピュイトラン病ケロイド皮膚線維症;皮膚強皮症;全身性硬化症脊髄損傷/線維症;骨髄線維症;デュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)関連筋骨格線維症、血管再狭窄;アテローム性動脈硬化症;動脈硬化症;ウェゲナー肉芽腫症;ペイロニー病、又は慢性リンパ球性を指す。より特定的には、「線維性疾患」という用語は、特発性肺線維症(IPF)、デュピュイトラン病、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、門脈高血圧、全身性硬化症、腎線維症、及び皮膚線維症を指す。

0065

本明細書で使用される場合、「炎症性疾患」という用語は、関節リウマチ(RA)、変形性関節症(OA)、若年性特発性関節炎乾癬乾癬性関節炎強直性脊椎炎アレルギー性気道疾患(例えば、喘息鼻炎)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、炎症性腸疾患(IBD)(例えば、クローン病潰瘍性大腸炎)、内毒素誘発性疾患状態(例えば、バイパス手術後の合併症、又は例えば、慢性心不全の一因となる慢性内毒素状態)、及び軟骨、例えば、関節の軟骨を侵す関連疾患を含む疾病群を指す。特に、この用語は、関節リウマチ、変形性関節症、アレルギー性気道疾患(例えば、喘息)、慢性閉塞性肺疾患、及び炎症性腸疾患を指す。より特定的には、この用語は、関節リウマチ、変形性関節症、アレルギー性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患、及び炎症性腸疾患を指す。

0066

本明細書で使用される場合、「呼吸器疾患」という用語は、例えば、、のど、喉頭耳管気管気管支、肺、関連する筋肉(例えば、横隔膜(diaphram)及び肋間筋)、並びに神経などの呼吸に関与する器官に影響を及ぼす疾患を指す。特に、呼吸器疾患の例としては、喘息、成人呼吸促迫症候群及びアレルギー性(外因性)喘息、非アレルギー性(内因性)喘息、急性重症喘息、慢性喘息、臨床的喘息、夜間性喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン喘息運動誘発性喘息、等炭酸ガス過換気症(isocapnic hyperventilation)、小児発症喘息、成人発症喘息、咳喘息職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、季節性喘息、季節性アレルギー性鼻炎通年性アレルギー性鼻炎慢性気管支炎もしくは肺気腫を含む慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症間質性肺線維症及び/又は気道炎症、嚢胞性線維症、並びに低酸素が挙げられる。より特定的には、この用語は、喘息を指す。

0067

本明細書で使用される場合、本明細書で使用される「喘息」という用語は、原因(内因性、外因性、又は双方;アレルギー性又は非アレルギー性)は何であれ気道狭窄に伴う肺気流の変化を特徴とする肺の任意の疾患を指す。この用語喘息を、原因を示すために1つ以上の形容詞とともに用いてもよい。

0068

本明細書で使用される場合、「自己免疫疾患」という用語は、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息(例えば、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、小児喘息)、特に、慢性又は難治性喘息(例えば、遅発性喘息及び気道過敏)などの疾病を含む閉塞性気道疾患気管支喘息を含む気管支炎全身エリテマトーデス(SLE)、皮膚エリテマトーデスループス腎炎皮膚筋炎シェーグレン症候群多発性硬化症、乾癬、ドライアイ疾患I型糖尿病及びそれと関連する合併症、アトピー性湿疹(アトピー性皮膚炎)、甲状腺炎(橋本甲状腺炎及び自己免疫性甲状腺炎)、接触性皮膚炎及びさらなる湿疹皮膚炎、炎症性腸疾患(例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎)、アテローム性動脈硬化症、並びに筋萎縮性側索硬化症を含む疾患群を指す。特に、この用語は、慢性閉塞性肺疾患、喘息、全身エリテマトーデス、I型糖尿病、及び炎症性腸疾患を指す。より特定的には、この用語は、慢性閉塞性肺疾患、喘息、全身エリテマトーデス、I型糖尿病、及び炎症性腸疾患を指す。

0069

本明細書で使用される場合、「代謝性疾患」という用語は、特定の栄養素及びビタミンを処理する身体の能力に影響を及ぼす疾病群を指す。代謝性疾患のいくつかの例としては、嚢胞性線維症、フェニルケトン尿症(PKU)、II型糖尿病高脂血症痛風肥満症、及びくる病が挙げられる。代謝異常の特定の例は、II型糖尿病及び/又は肥満症である。

0070

本明細書で使用される場合、「心血管疾患」という用語は、心臓もしくは血管又はその両方を冒す疾患を指す。特に、心血管疾患としては、不整脈(心房性もしくは心室性又はその両方);アテローム性動脈硬化症及びその後遺症;狭心症;心律動障害;心筋虚血;心筋梗塞;心臓又は血管動脈瘤;血管炎巨細胞動脈炎、卒中;四肢、器官、又は組織の末梢性閉塞性動脈疾患;虚血後再灌流傷害(例えば、脳、心臓、又は腎臓の虚血);内毒素性ショック手術ショック、又は外傷性ショック;高血圧、心臓弁膜症心不全、異常血圧;ショック;血管収縮(片頭痛に関連するものを含む);血管異常、炎症、単一の器官又は組織に限定される機能不全が挙げられる。特に、この用語は、卒中、アテローム性動脈硬化症、虚血後の再灌流傷害、心筋虚血、狭心症、末梢性閉塞性動脈疾患、又は血管炎を指す。より特定的には、この用語は、卒中、アテローム性動脈硬化症、虚血後の再灌流傷害、心筋虚血、又は血管炎を指す。

0071

本明細書で使用される場合、「増殖性疾患」という用語は、がん(例えば、子宮平滑筋肉腫もしくは前立腺癌)、骨髄増殖性疾患(例えば、真性赤血球増加症本態性血小板血症、及び骨髄線維症)、白血病(例えば、急性骨髄性白血病、急性及び慢性リンパ芽球性白血病)、多発性骨髄腫、乾癬、再狭窄、強皮症、又は線維症などの疾病を指す。特に、この用語は、がん、白血病、多発性骨髄腫、乾癬、再狭窄、又は強皮症を指す。

0072

本明細書で使用される場合、「がん」という用語は、皮膚における、又は例えば、限定されないが、乳房前立腺、肺、腎臓、膵臓、もしくは腸などの身体器官における細胞の悪性又は良性増殖を指す。がんは、隣接組織浸潤し、遠隔器官、例えば、骨、肝臓、肺、又は脳に拡大(転移)する傾向がある。本明細書で使用される場合、がんという用語は、転移性腫瘍細胞型(例えば、限定されないが、黒色腫リンパ腫、白血病、線維肉腫横紋筋肉腫、及び肥満細胞腫)と組織癌腫型(例えば、限定されないが、結腸直腸がん前立腺がん小細胞肺がん及び非小細胞性肺がん乳がん膵臓がん膀胱がん、腎臓がん、胃がん膠芽腫原発性肝臓がん卵巣がん、前立腺がん並びに子宮平滑筋肉腫)の双方を含む。特に、「がん」という用語は、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、肛門がん、虫垂がん、星細胞腫非定型奇形腫様/ラブイド腫瘍基底細胞癌胆管がん、膀胱がん、骨がん(骨肉腫及び悪性線維性組織球腫)、脳幹神経膠腫脳腫瘍脳脊髄腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫子宮頸がん慢性リンパ球性白血病慢性骨髄性白血病結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫皮膚T細胞リンパ腫胚芽腫子宮内膜がん上衣芽細胞腫上衣腫食道がんユーイング肉腫ファミリー腫瘍、眼がん、網膜芽細胞腫胆嚢がん、胃がん、消化管カルチノイド腫瘍消化管間質腫瘍(GIST)、消化管間質細胞腫瘍、胚細胞性腫瘍、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭頸部がん肝細胞(肝臓)がん、ホジキンリンパ腫下咽頭がん眼球内黒色腫、膵島細胞腫(内分泌部)、カポジ肉腫、腎臓がん、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、喉頭がん、白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、肝臓がん、非小細胞性肺がん、小細胞肺がん、バーキットリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症髄芽腫髄様上皮腫、黒色腫、中皮腫口腔がん、慢性骨髄性白血病、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、鼻咽頭がん(asopharyngeal cancer)、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞性肺がん、口腔がん、中咽頭がん、骨肉腫、骨の悪性線維性組織球腫、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣胚細胞性腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓がん、乳頭腫副甲状腺がん、陰茎がん咽頭がん、中分化型松果体実質腫瘍、松果体芽腫及びテント原始神経外胚葉性腫瘍下垂体腫瘍形質細胞新生物/多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞(腎臓)がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、肉腫、カポジセザリー症候群皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、扁平上皮細胞癌、胃(stomach)(胃の(gastric))がん、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、T細胞リンパ腫精巣がん咽喉がん、胸腺腫及び胸腺癌甲状腺がん尿道がん、子宮がん子宮肉腫がん、外陰がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、並びにウィルムス腫瘍を指す。

0073

本明細書で使用される場合、「白血病」という用語は、血液及び造血器官腫瘍性疾患を指す。そのような疾患は、宿主を極めて感染及び出血しやすい状態にする骨髄及び免疫系の機能障害を引き起こし得る。特に、白血病という用語は、急性骨髄性白血病(AML)及び急性リンパ芽球性白血病(ALL)及び慢性リンパ芽球性白血病(CLL)を指す。

0074

「本発明の化合物」及び等価な表現は、本明細書に記載される式の化合物を包含することを意味し、この表現には、文脈上許容される場合、医薬として許容され得る塩、及び溶媒和物、例えば、水和物、並びに医薬として許容され得る塩の溶媒和物が含まれる。同様に、中間体への言及は、文脈上許容される場合、それら自体が特許請求されているかどうかに関わらず、それらの塩及び溶媒和物を包含することを意味する。

0075

本明細書において範囲が言及される場合(例えば、限定するものではないが、C1-8アルキル)、範囲の引用は、該範囲の各々の成員の表示とみなされるべきである。

0076

本発明の化合物の他の誘導体は、それらの酸形態酸誘導体形態の両方で活性を有するが、酸感受性形態は、多くの場合、哺乳動物での溶解性組織適合性、又は遅延放出という利点を提供する(Bundgardの文献、1985)。プロドラッグには、例えば、もとの酸と好適なアルコールとの反応により調製されるエステル、又はもとの酸化合物と置換もしくは非置換アミンとの反応により調製されるアミド、又は酸無水物、又は混合無水物などの、当業者に周知の酸誘導体が含まれる。本発明の化合物上の酸性基ペンダントから誘導される単純な脂肪族又は芳香族エステル、アミド、及び無水物は、特に有用なプロドラッグである。場合によっては、(アシルオキシ)アルキルエステル又は((アルコキシカルボニル)オキシ)アルキルエステルなどの二重エステル型プロドラッグを調製することが望ましい。特定のそのようなプロドラッグは、本発明の化合物のC1-8アルキル、C2-8アルケニル、C6-10で任意に置換されたアリール、及び(C6-10アリール)-(C1-4アルキル)エステルである。

0077

本明細書で使用される場合、「同位体変種」という用語は、そのような化合物を構成する原子のうちの1つ又は複数において非天然比率同位体を含有する化合物を指す。例えば、化合物の「同位体変種」は、例えば、重水素(2H又はD)、炭素-13(13C)、ニトロ(15N)、又は同類のものなどの1つ以上の非放射性同位体を含有し得る。そのような同位体置換が行われる化合物において、以下の原子は、存在する場合、例えば、任意の水素が2H/Dとなり得、任意の炭素が13Cとなり得、又は任意の窒素が15Nとなり得るように、様々に異なり得るということ、並びにそのような原子の存在及び配置は当業者の技量の範囲内で決定され得ることが理解されるであろう。同様に、本発明は、例えば、得られる化合物を薬物及び/又は基質組織分布試験に使用できる場合、放射性同位体を用いた同位体変種の調製を含み得る。放射性同位体トリチウム、すなわち、3H、及び炭素-14、すなわち、14Cは、それらの取込みが容易であり、かつ検出手段が整っていることを考慮すると、本目的に特に有用である。さらに、11C、18F、15O、及び13Nなどの陽電子放出同位体で置換されており、かつ陽電子放出断層撮影(PET)試験において基質受容体占有率を調べるのに有用である化合物を調製することができる。

0078

同じ分子式を有するが、その原子の結合の性質もしくは配列、又はその原子の空間内での配置が異なる化合物が「異性体」と呼ばれることも理解されるべきである。その原子の空間内での配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。

0079

互いの鏡像でない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いの重ね合わせることのできない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、それが4つの異なる基に結合している場合、一対のエナンチオマーが可能となる。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置によって特徴付けることができ、カーン及びプレローグのR-及びS-順位則によるか、又は分子偏光面を回転させる様式によって記述され、右旋性もしくは左旋性として(すなわち、それぞれ(+)又は(-)-異性体として)表記される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとしてか、又はその混合物としてかのいずれかで存在することができる。同じ比率のエナンチオマーを含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。

0080

互変異性体」は、特定の化合物構造の互換的形態であり、かつ水素原子及び電子転位の点で異なる化合物を指す。したがって、2つの構造は、π電子及び原子(通常、H)の移動を介して平衡となり得る。例えば、エノールケトンは、酸又は塩基のいずれかによる処理により速やかに相互変換されるので、互変異性体である。互変異性の別の例は、フェニルニトロメタンアシ形態及びニトロ形態であり、これらは酸又は塩基による処理により同様に形成される。

0081

互変異性形態は、対象となる化合物の最適な化学反応性及び生体活性の実現に関連し得る。

0082

本発明の化合物は、1つ以上の不斉中心を有することができ;したがって、そのような化合物は、個々の(R)-もしくは(S)-立体異性体として、又はそれらの混合物として生成されることができる。

0083

別途示されない限り、本明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の記載又は命名は、個々のエナンチオマーと、ラセミ体かそうでないかは別にして、その混合物の両方を含むことが意図される。立体化学の決定及び立体異性体の分離のための方法は、当技術分野において周知である。

0084

本発明の化合物が代謝されて、生体活性のある代謝産物を生じ得ることが認識されるであろう。

0085

(本発明)
本発明は、新規化合物の同定、並びに線維性疾患、炎症性疾患、呼吸器疾患、自己免疫疾患、代謝性疾患、心血管疾患、及び/又は増殖性疾患の予防及び/又は治療において有用であり得る、スフィンゴシン1-ホスフェート(S1P)受容体アンタゴニストとして作用するその能力に基づいている。

0086

本発明はまた、これらの化合物の製造方法、これらの化合物を含む医薬組成物、並びに発明の化合物を投与することによる、線維性疾患、炎症性疾患、呼吸器疾患、自己免疫疾患、代謝性疾患、心血管疾患、及び/又は増殖性疾患の予防及び/又は治療の方法も提供する。

0087

したがって、本発明の第1の態様において、式Iを有する本発明の化合物が提供される:



(式中、
各A1、A2、及びA3は独立して、C及びNから選択され、但し、A1、A2、及びA3が同時にC又はNとなることはなく;
各R1は、
−C1-4アルキル、
−C1-4アルコキシ、
−C3-6シクロアルキル、
−N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、1個又は2個の=O基で任意に置換された、4〜7員の単環式ヘテロアリール、
−-S(O)2C1-4アルキル、
−-CN、
−-C(=O)NH2、及び
−ハロ
から独立に選択され;
下付き文字nは、0、1、又は2であり;
Cyは、式Iに示されるように取り付けられた、1、2、又は3個のN原子を含む、9員縮合5-6二環式ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、1個のR3基、1個のR4a基、及び1個のR4b基で置換されており;
R3は、1個以上の独立に選択される
−ハロ、
−C1-4アルコキシ、又は
−1個以上の独立に選択されるC1-4アルキル、ハロ、もしくは-CNで任意に置換されたC3-7シクロアルキル
で任意に置換されたC1-6アルコキシであり;
R4aは、
−1個以上のハロで任意に置換されたC1-4アルキル、
−ハロ、又は
−-CN
であり;
R4bは、H、ハロ、又はOHであり
Lは、存在しないか、又は-CR5aR5b-であり;
R2は、
−-C(=O)OH、
−-C(=O)NR6aR6b、
−-C(O)NHS(O)2-C1-4アルキル、
−-C(O)NHS(O)2-C3-7シクロアルキル、
−-Cy1、又は
−-C(=O)Cy2
であり;
各R5a及びR5bは、
−H、
−C1-4アルコキシ、及び
−1、2、もしくは3個のハロ又は1個の-NR8aR8bで任意に置換されたC1-4アルキル
から独立に選択され;
各R6a及びR6bは、
−H、
−もう一つの独立に選択される
оOH、
о-CN、
оハロ、
оC1-4アルコキシ、
о-S(O)2C1-4アルキル、
о-S(O)2NH2、
о-C(O)NR9aR9b、
оN、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、1個の-CH2-OHで任意に置換された、単環式4〜6員ヘテロシクロアルキル、又は
о1個以上の独立に選択されるOHもしくはハロで任意に置換されたC3-7シクロアルキル
から任意に置換されたC1-6アルキル;
−1個以上のOHで任意に置換されたC3-7シクロアルキル、及び
−N、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、1個又は2個のオキソで任意に置換された、単環式4〜6員ヘテロシクロアルキル
から独立に選択され;
Cy1は、
−1個の-C(=O)OHで任意に置換されたC3-7単環式シクロアルキル、又は
−N、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、1個又は2個の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換され、該アルキルが、1個の-C(=O)OHで任意に置換された、単環式4〜6員ヘテロシクロアルキル、
であり
Cy2は、
−少なくとも1個のN原子、及び任意にN、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、1個以上の独立に選択される
оOH、
оオキソ、
о-CN、
оハロ、
оC1-4アルコキシ、
о1個以上の独立に選択される
・ハロ、もしくは
・OH
で任意に置換されたC1-4アルキル、
оC3-7シクロアルキル、
о-S(O)2C1-4アルキル、又は
о-NR7aR7b
で任意に置換されたN連結型単環式4〜7員ヘテロシクロアルキル;又は
−少なくとも1個のN原子、及び任意にN、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、1個以上のハロで任意に置換された、N連結型スピロ環式7〜9員ヘテロシクロアルキル
であり;
各R7a、R7b、R8a、R8b、R9a及びR9bは、H及びC1-4アルキルから独立に選択され;
但し、
−A1及びA2が、Cであり、A3が、Nであり、Lが、存在せず、R3が、非置換C1-6アルコキシ又はハロゲンで置換されたC1-6アルコキシである場合、R2は、COOHではなく;かつ
−A1及びA2が、Nであり、A3が、Cであり、かつR4aが、-CH3である場合、R3は、非置換C1-4アルコキシではない)。

0088

別の実施態様において、本発明の化合物は、下付き文字nが、1又は2である、式Iのものである。特定の実施態様において、下付き文字nは、1である。

0089

一実施態様において、本発明の化合物は、下付き文字nが、2であり、かつ各R1が、独立に選択されるハロである、式Iのものである。特定の実施態様において、各R1は、F及びClから独立に選択される。

0090

一実施態様において、本発明の化合物は、下付き文字nが、1であり、かつR1が、C1-4アルキルである、式Iのものである。特定の実施態様において、R1は、-CH3である。

0091

一実施態様において、本発明の化合物は、下付き文字nが、1であり、かつR1が、C1-4アルコキシである、式Iのものである。特定の実施態様において、R1は、-OCH3である。

0092

一実施態様において、本発明の化合物は、下付き文字nが、1であり、かつR1が、C3-7シクロアルキルである、式Iのものである。特定の実施態様において、R1は、シクロプロピルである。

0093

一実施態様において、本発明の化合物は、下付き文字nが、1であり、かつR1が、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、1個又は2個のオキソで任意に置換された、4〜7員単環式ヘテロシクロアルキルである、式Iのものである。特定の実施態様において、R1は、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員単環式ヘテロシクロアルキルである。より特定的な実施態様において、R1は、モルホリニルである。

0094

一実施態様において、本発明の化合物は、下付き文字nが、1であり、かつR1が、-CN又はハロである、式Iのものである。特定の実施態様において、R1は、-CN、F、又はClである。

0095

一実施態様において、本発明の化合物は、下付き文字nが、0である、式Iのものである。

0096

一実施態様において、本発明の式Iの化合物は、式IIa、IIb、IIc、IId、IIe、又はIIfのいずれか1つのものである:



(式中、R2、L、及びCyは、前述の通りである)。

0097

一実施態様において、本発明の化合物は、Cyが、5員環を介して連結された、1、2、又は3個のN原子を含む、9員縮合5-6二環式ヘテロアリールであって、1個のR3基、1個のR4a基、及び1個のR4b基で置換された、前記ヘテロアリールである、式I〜式IIfのいずれか1つのものである。特定の実施態様において、Cyは、1個のR3基、1個のR4a基、及び1個のR4b基でそれぞれが置換された、イミダゾピリジニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、又はピラゾロピリジニルである。

0098

一実施態様において、本発明の化合物は、Cyが、CyA、CyB、CyC、及びCyD:



(式中、R3、R4a、かつR4bは、前述の通りである)
から選択される、式I〜式IIfのいずれか1つのものである。

0099

一実施態様において、本発明の化合物は、R3が、C1-6アルコキシである、式I〜式IIgのいずれか1つのものである。特定の実施態様において、R3は、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH(CH3)2、又は-OCH2C(CH3)3である。より特定的な実施態様において、R3は、-OCH2CH3である。

0100

別の実施態様において、本発明の化合物は、R3が、1個以上の独立に選択されるハロ、C1-4アルコキシ、又は1個以上の独立に選択されるC1-4アルキル、ハロ、もしくは-CNで任意に置換されたC3-7シクロアルキルで置換されたC1-6アルコキシである、式I〜式IIfのいずれか1つのものである。特定の実施態様において、R3は、1、2、又は3個の独立に選択されるハロ、C1-4アルコキシ、又は1個以上の独立に選択されるC1-4アルキル、ハロ、もしくは-CNで任意に置換されたC3-7シクロアルキルで置換されたC1-6アルコキシである。別の特定の実施態様において、R3は、1個のハロ、C1-4アルコキシ、又は1個以上の独立に選択されるC1-4アルキル、ハロ、もしくは-CNで任意に置換されたC3-7シクロアルキルで置換されたC1-6アルコキシである。より特定的な実施態様において、R3は、1、2、又は3個の独立に選択されるハロ、C1-4アルコキシ、又は1個以上の独立に選択されるC1-4アルキル、ハロ、もしくは-CNで任意に置換されたC3-7シクロアルキルでそれぞれが置換された、-OCH3又は-OCH2CH3である。別のより特定的な実施態様において、R3は、1個のハロ、C1-4アルコキシ、又は1個以上の独立に選択されるC1-4アルキル、ハロ、もしくは-CNで任意に置換されたC3-7シクロアルキルでそれぞれが置換された、-OCH3又は-OCH2CH3である。最も特定的な実施態様において、R3は、-OCF3、-OCH2CF3、又は-OCH2CHF2である。別のより特定的な実施態様において、R3は、1個の-OCH3、-OCH2CH3、又は1個以上の独立に選択されるC1-4アルキル、ハロ、もしくは-CNで任意に置換されたシクロプロピルでそれぞれが置換された、-OCH3又は-OCH2CH3である。

0101

別の実施態様において、本発明の化合物は、R3が、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CH2OCH3、



である、式I〜式IIfのいずれか1つのものである。

0102

別の実施態様において、本発明の化合物は、R4bが、H、ハロ、又はOHである、式I〜式IIfのいずれか1つのものである。特定の実施態様において、R4bは、H、F、Cl、又はOHである。より特定的な実施態様において、R4bは、Hである。

0103

一実施態様において、本発明の化合物は、式IIIa、IIIb、又はIIIcのものである:



(式中、R4a、L及びR2は、前述の通りである)。

0104

一実施態様において、本発明の化合物は、式IVa、IVb、又はIVcのものである:



(式中、R4a、L及びR2 は、前述の通りである)。

0105

一実施態様において、本発明の化合物は、R4aが、ハロ、-CN、又は1個以上のハロで任意に置換されたC1-4アルキルである、式I〜式IVcのいずれか1つのものである。特定の実施態様において、R4aは、F、Cl、-CN、又は-CF3である。より特定的な実施態様において、R4aは、Clである。

0106

一実施態様において、本発明の化合物は、Lが、存在しない、式I〜式IVcのいずれか1つのものである。

0107

別の実施態様において、本発明の化合物は、Lが、-CR5aR5b-である、式I〜式IVcのいずれか1つのものである。

0108

一実施態様において、本発明の化合物は、Lが、存在せず、かつR2が、-Cy1である、式I〜式VIcのいずれか1つのものである。特定の実施態様において、Cy1は、1個の-C(=O)OHで任意に置換されたC3-7単環式シクロアルキルである。より特定的な実施態様において、Cy1は、1個の-C(=O)OHでそれぞれが任意に置換された、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである。最も特定的な実施態様において、Cy1は、シクロプロピル又はシクロブチルである。さらに最も特定的な実施態様において、Cy1は、



である。

0109

一実施態様において、本発明の化合物は、Lが、存在せず、かつR2が、-Cy1であり、N、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、1個又は2個の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換され、該アルキルが、1個の-C(=O)OHで任意に置換された、単環式4〜6員ヘテロシクロアルキルである、式I〜式VIcのいずれか1つのものである。特定の実施態様において、Cy1は、1個又は2個の独立に選択されるC1-4アルキルでそれぞれが任意に置換され、該アルキルが、1個の-C(=O)OHで任意に置換された、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル(pyrolidinyl)、ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はテトラヒドロピラニルである。別の特定の実施態様において、Cy1は、N、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、1個又は2個の独立に選択される-CH3、-CH2CH3、又は-CH2C(=O)OHで任意に置換された、単環式4〜6員ヘテロシクロアルキルである。最も特定的な実施態様において、Cy1は、1個又は2個の独立に選択される-CH3、-CH2CH3、又は-CH2C(=O)OHでそれぞれが任意に置換された、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル(pyrolidinyl)、ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はテトラヒドロピラニルである。

0110

一実施態様において、本発明の化合物は、式Va、Vb、又はVcのものである:



(式中、R4a、L及びR2は、前述の通りである)。

0111

一実施態様において、本発明の化合物は、式VIa、VIb、又はVIcのものである:



(式中、R5a、R5b、L及びR2は、前述の通りである)。

0112

別の実施態様において、本発明の化合物は、Lが、-CR5aR5b-である、式I〜式IVcのいずれか1つのものであるか、又はR5a及びR5bが、Hである、式Va〜式VIcのいずれか1つのものである。

0113

別の実施態様において、本発明の化合物は、Lが、-CR5aR5b-である、式I〜式IVcのいずれか1つのものであるか、又は各R5a及びR5bが、H、C1-4アルコキシ、及び1、2、もしくは3個のハロ又は1個の-NR8aR8b(式中、R8a及びR8bは、既に定義された通りである)で任意に置換されたC1-4アルキルから独立に選択される、式Va〜式VIcのいずれか1つのものである。より特定的な実施態様において、各R5a及びR5bは、H、C1-4アルコキシ、及び1、2、もしくは3個のハロ又は1個の-NR8aR8b(式中、各R8a及びR8bは、H、-CH3、又は-CH2CH3から独立に選択される)で任意に置換されたC1-4アルキルから独立に選択される。最も特定的な実施態様において、各R5a及びR5bは、H、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3、-CH2CH3、-CH3、-CH2CHF2、-CH2CF3、及び-CH2CH2-N(CH3)2から独立に選択される。

0114

別の実施態様において、本発明の化合物は、Lが、-CR5aR5b-である、式I〜式IVcのいずれか1つのものであるか、又はR5aが、Hであり、かつR5bが、H、C1-4アルコキシ、及び1、2、もしくは3個のハロ又は1個の-NR8aR8b(式中、R8a及びR8bは、既に定義された通りである)で任意に置換されたC1-4アルキルから選択される、式Va〜式VIcのいずれか1つのものである。より特定的な実施態様において、R5aは、Hであり、かつR5bは、H、C1-4アルコキシ、及び1、2、もしくは3個のハロ又は1個の-NR8aR8b(式中、各R8a及びR8bは、H、-CH3、又は-CH2CH3から独立に選択される)で任意に置換されたC1-4アルキルから独立に選択される。最も特定的な実施態様において、R5aは、Hであり、かつR5bは、H、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3、-CH2CH3、-CH3、-CH2CHF2、-CH2CF3、及び -CH2CH2-N(CH3)2から選択される。さらに最も特定的な実施態様において、R5aは、Hであり、かつR5bは、-CH3から選択される。

0115

一実施態様において、本発明の化合物は、式VIIa、VIIb、又はVIIcのものである:



(式中、R2は、上述の通りである)。

0116

一実施態様において、本発明の化合物は、R2が、-C(=O)OHである、式I〜式VIIcのいずれか1つのものである。

0117

一実施態様において、本発明の化合物は、R2が、-C(=O)NR6aR6b(式中、各R6a及びR6bは、既に定義された通りである)である、式I〜式VIIcのいずれか1つのものである。特定の実施態様において、R6a及びR6bのうちの一方はHであり、かつ他方は、既に定義された通りである。別の特定の実施態様において、R6a及びR6bの双方が、Hである。

0118

一実施態様において、本発明の化合物は、R2が、-C(=O)NR6aR6b(式中、R6bは、既に述べた通りであり、かつR6aは、C1-6アルキルである)である、式I〜式VIIcのいずれか1つのものである。特定の実施態様において、R6bは、既に述べた通りであり、R6bは、既に述べた通りであり、かつR6aは、-CH3又は-CH2CH3である。

0119

一実施態様において、本発明の化合物は、R2が、-C(=O)NR6aR6b(式中、R6bは、既に述べた通りであり、かつR6aは、1個以上の独立に選択されるOH、CN、ハロ、C1-4アルコキシ、-S(O)2C1-4アルキル、-S(O)2NH2、又は-C(O)NR9aR9b(式中、各R9a及びR9bは、H及びC1-4アルキルから独立に選択される)で置換されたC1-6アルキルである)である、式I〜式VIcのいずれか1つのものである。特定の実施態様において、R6bは、既に述べた通りであり、かつR6aは、1、2、又は3個の独立に選択されるOH、CN、ハロ、C1-4アルコキシ、-S(O)2C1-4アルキル、-S(O)2NH2、又は-C(O)NR9aR9b(式中、各R9a及びR9bは、H及びC1-4アルキルから独立に選択される)で置換されたC1-6アルキルである。より特定的な実施態様において、R6bは、既に述べた通りであり、かつR6aは、1、2、又は3個の独立に選択されるOH、CN、ハロ、C1-4アルコキシ、-S(O)2C1-4アルキル、-S(O)2NH2、又は-C(O)NR9aR9b(式中、各R9a及びR9bは、H及びC1-4アルキルから独立に選択される)でそれぞれが置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2C(CH3)2CH3、-CH2C(CH3)2CH3である。別のより特定的な実施態様において、R6bは、既に述べた通りであり、かつR6aは、2、又は3個の独立に選択されるOH、CN、F、Cl、-OCH3、-OCH2CH3、-S(O)2CH3、-S(O)2CH2CH3、-S(O)2NH2、又は-C(O)NR9aR9b(式中、各R9a及びR9bは、H、-CH3、及び-CH2CH3から独立に選択される)でそれぞれが置換されたC1-6アルキルである。最も特定的な実施態様において、R6bは、既に述べた通りであり、かつR6aは:



から選択される。

0120

一実施態様において、本発明の化合物は、R2が、-C(=O)NR6aR6b(式中、R6aは、既に述べた通りであり、かつR6bは、C1-6アルキルである)である、式I〜式VIIcのいずれか1つのものである。特定の実施態様において、R6bは、既に述べた通りであり、R6aは、既に述べた通りであり、かつR6bは、-CH3又は-CH2CH3である。

0121

一実施態様において、本発明の化合物は、R2が、-C(=O)NR6aR6b(式中、R6aは、既に述べた通りであり、かつR6bが、1個以上の独立に選択されるOH、CN、ハロ、C1-4アルコキシ、-S(O)2C1-4アルキル、-S(O)2NH2、又は-C(O)NR9aR9b(式中、各R9a及びR9bは、H及びC1-4アルキルから独立に選択される)で置換されたC1-6アルキルである、式I〜式IVcのいずれか1つのものである。特定の実施態様において、R6aは、既に述べた通りであり、かつR6bは、1、2、又は3個の独立に選択されるOH、CN、ハロ、C1-4アルコキシ、-S(O)2C1-4アルキル、-S(O)2NH2、又は-C(O)NR9aR9b(式中、各R9a及びR9bは、H及びC1-4アルキルから独立に選択される)で置換されたC1-6アルキルである。より特定的な実施態様において、R6aは、既に述べた通りであり、かつR6bは、1、2、又は3個の独立に選択されるOH、CN、ハロ、C1-4アルコキシ、-S(O)2C1-4アルキル、-S(O)2NH2、又は-C(O)NR9aR9b(式中、各R9a及びR9bは、H及びC1-4アルキルから独立に選択される)でそれぞれが置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2C(CH3)2CH3、-CH2C(CH3)2CH3である。別のより特定的な実施態様において、R6aは、既に述べた通りであり、かつR6bは、1、2、又は3個の独立に選択されるOH、CN、F、Cl、-OCH3、-OCH2CH3、-S(O)2CH3、-S(O)2CH2CH3、-S(O)2NH2、又は-C(O)NR9aR9b(式中、各R9a及びR9bは、H、-CH3、及び-CH2CH3から独立に選択される)でそれぞれが置換された、C1-6アルキルである。最も特定的な実施態様において、R6aは、既に述べた通りであり、かつR6bは:



から選択される。

0122

一実施態様において、本発明の化合物は、R2が、-C(=O)NR6aR6b(式中、R6bは、既に述べた通りであり、かつR6aは、N、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、1個の-CH2-OHで任意に置換された、1個以上の独立に選択される単環式4〜6員ヘテロシクロアルキルで置換されたC1-6アルキルである)である、式I〜式VIIcのいずれか1つのものである。特定の実施態様において、R6bは、既に述べた通りであり、かつR6aは、N、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、1個の-CH2-OHで任意に置換された、1個の単環式4〜6員ヘテロシクロアルキルで置換されたC1-6アルキルである。より特定的な実施態様において、R6bは、既に述べた通りであり、かつR6aは、N、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、1個の-CH2-OHで任意に置換された1個の単環式4〜6員ヘテロシクロアルキルでそれぞれが置換された、-CH3、-CH2CH3である。別のより特定的な実施態様において、R6bは、既に述べた通りであり、かつR6aは、1個の-CH2-OHでそれぞれが任意に置換された1個のオキセタニル又はテトラヒドロフラニルで置換されたC1-6アルキルである。最も特定的な実施態様において、R6bは、既に述べた通りであり、かつR6aは、1個の-CH2-OHでそれぞれが任意に置換された、1個のオキセタニル又はテトラヒドロフラニルでそれぞれが置換された、-CH3又は-CH2CH3である。

0123

一実施態様において、本発明の化合物は、R2が、-C(=O)NR6aR6b(式中、R6aは、既に述べた通りであり、かつR6bは、N、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、1個の-CH2-OHで任意に置換された、1個以上の独立に選択される単環式4〜6員ヘテロシクロアルキルで置換されたC1-6アルキルである)である、式I〜式VIIcのいずれか1つのものである。特定の実施態様において、R6aは、既に述べた通りであり、かつR6bは、N、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、1個の-CH2-OHで任意に置換された、1個の単環式4〜6員ヘテロシクロアルキルで置換されたC1-6アルキルである。より特定的な実施態様において、R6aは、既に述べた通りであり、かつR6bは、N、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、1個の-CH2-OHで任意に置換された、1個の単環式4〜6員ヘテロシクロアルキルでそれぞれが置換された-CH3、-CH2CH3、である。別のより特定的な実施態様において、R6aは、既に述べた通りであり、かつR6bは、1個の-CH2-OHでそれぞれが任意に置換された1個のオキセタニル又はテトラヒドロフラニルで置換された、C1-6アルキルである。最も特定的な実施態様において、R6aは、既に述べた通りであり、かつR6bは、1個の-CH2-OHでそれぞれが任意に置換された1個のオキセタニル又はテトラヒドロフラニルでそれぞれが置換された、-CH3又は-CH2CH3である。

0124

一実施態様において、本発明の化合物は、R2が、-C(=O)NR6aR6b(式中、R6bは、既に述べた通りであり、かつR6aは、1個以上の独立に選択されるOH又はハロで任意に置換された1個以上の独立に選択されるC3-7シクロアルキルで置換されたC1-6アルキルである)である、式I〜式VIIcのいずれか1つのものである。特定の実施態様において、R6bは、既に述べた通りであり、かつR6aは、1個以上の独立に選択されるOH又はハロで任意に置換された1個のC3-7シクロアルキルで置換されたC1-6アルキルである。より特定的な実施態様において、R6bは、既に述べた通りであり、かつR6aは、1個以上の独立に選択されるOH又はハロで任意に置換された1個のC3-7シクロアルキルでそれぞれが置換された-CH3、-CH2CH3である。別のより特定的な実施態様において、R6bは、既に述べた通りであり、かつR6aは、1個以上の独立に選択されるOH又はハロでそれぞれが任意に置換された1個のシクロブチル、シクロペンチルで置換されたC1-6アルキルである。最も特定的な実施態様において、R6bは、既に述べた通りであり、かつR6aは、1個以上の独立に選択されるOH又はハロでそれぞれが任意に置換された1個のシクロブチル又はシクロペンチルでそれぞれが置換された-CH3又は-CH2CH3である。さらに最も特定的な実施態様において、R6bは、既に述べた通りであり、かつR6aは、1個以上の独立に選択されるOH又はFでそれぞれが任意に置換された1個のシクロブチル又はシクロペンチルでそれぞれが置換された-CH3又は-CH2CH3である。

0125

一実施態様において、本発明の化合物は、R2が、-C(=O)NR6aR6b(式中、R6aは、既に述べた通りであり、かつR6bは、1個以上の独立に選択されるOH又はハロで任意に置換された1個以上の独立に選択されるC3-7シクロアルキルで置換されたC1-6アルキルである)である、式I〜式VIIcのいずれか1つのものである。特定の実施態様において、R6aは、既に述べた通りであり、かつR6bは、1個以上の独立に選択されるOH又はハロで任意に置換された1個のC3-7シクロアルキルで置換されたC1-6アルキルである。より特定的な実施態様において、R6aは、既に述べた通りであり、かつR6bは、1個以上の独立に選択されるOH又はハロで任意に置換された1個のC3-7シクロアルキルでそれぞれが置換された-CH3、-CH2CH3である。別のより特定的な実施態様において、R6aは、既に述べた通りであり、かつR6bは、1個以上の独立に選択されるOH又はハロでそれぞれが任意に置換された1個のシクロブチル、シクロペンチルで置換されたC1-6アルキルである。最も特定的な実施態様において、R6aは、既に述べた通りであり、かつR6bは、1個以上の独立に選択されるOH又はハロでそれぞれが任意に置換された1個のシクロブチル又はシクロペンチルでそれぞれが置換された、-CH3又は-CH2CH3である。さらに最も特定的な実施態様において、R6aは、既に述べた通りであり、かつR6bは、1個以上の独立に選択されるOH又はFでそれぞれが任意に置換された1個のシクロブチル又はシクロペンチルでそれぞれが置換された-CH3又は-CH2CH3である。

0126

一実施態様において、本発明の化合物は、R2が、-C(=O)NR6aR6b(式中、R6bは、既に述べた通りであり、かつR6aは、1個以上のOHで任意に置換されたC3-7シクロアルキル)である、式I〜式VIIcのいずれか1つのものである。特定の実施態様において、R6bは、既に述べた通りであり、かつR6aは、1個以上のOHでそれぞれが任意に置換されたシクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである。特定の実施態様において、R6bは、既に述べた通りであり、かつR6aは、1個のOHでそれぞれが任意に置換されたシクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである。

0127

一実施態様において、本発明の化合物は、R2が、-C(=O)NR6aR6b(式中、R6aは、既に述べた通りであり、かつR6bは、1個以上のOHで任意に置換されたC3-7シクロアルキルである)である、式I〜式VIIcのいずれか1つのものである。特定の実施態様において、R6aは、既に述べた通りであり、かつR6bは、1個以上のOHでそれぞれが任意に置換されたシクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである。特定の実施態様において、R6aは、既に述べた通りであり、かつR6bは、1個のOHでそれぞれが任意に置換されたシクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである。

0128

一実施態様において、本発明の化合物は、R2が、-C(=O)NR6aR6b(式中、R6bは、既に述べた通りであり、かつR6aは、N、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、1個又は2個のオキソで任意に置換された、単環式4〜6員ヘテロシクロアルキルである)である、式I〜式VIIcのいずれか1つのものである。特定の実施態様において、R6bは、既に述べた通りであり、かつR6aは、1個又は2個のオキソでそれぞれが任意に置換されたオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、又はテトラヒドロチオピラニルである。特定の実施態様において、R6bは、既に述べた通りであり、かつR6aは、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、又はテトラヒドロピラニルである。

0129

一実施態様において、本発明の化合物は、R2が、-C(=O)NR6aR6b(式中、R6aは、既に述べた通りであり、かつR6bは、N、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、1個又は2個のオキソで任意に置換された、単環式4〜6員ヘテロシクロアルキルである)である、式I〜式VIIcのいずれか1つのものである。特定の実施態様において、R6aは、既に述べた通りであり、かつR6bは、1個又は2個のオキソでそれぞれが任意に置換されたオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、又はテトラヒドロチオピラニルである。特定の実施態様において、R6aは、既に述べた通りであり、かつR6bは、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、又はテトラヒドロピラニルである。

0130

一実施態様において、本発明の化合物は、R2が、-C(O)NHS(O)2-C1-4アルキルである、式I〜式VIIcのいずれか1つのものである。特定の実施態様において、R2は、-C(O)NHS(O)2-CH3である。

0131

一実施態様において、本発明の化合物は、R2が、-C(O)NHS(O)2-C3-7シクロアルキルである、式I〜式VIIcのいずれか1つのものである。特定の実施態様において、R2は、-C(O)NHS(O)2-シクロプロピルである。

0132

一実施態様において、本発明の化合物は、R2が、-Cy1である、式I〜式VIIcのいずれか1つのものである。特定の実施態様において、Cy1は、1個の-C(=O)OHで任意に置換されたC3-7単環式シクロアルキルである。より特定的な実施態様において、Cy1は、1個の-C(=O)OHでそれぞれが任意に置換されたシクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである。最も特定的な実施態様において、Cy1は、シクロプロピル又はシクロブチルである。さらに最も特定的な実施態様において、Cy1は、



である。

0133

一実施態様において、本発明の化合物は、R2が、-Cy1であり、それが、N、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、1個又は2個の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換され、該アルキルが、1個の-C(=O)OHで任意に置換された、単環式4〜6員ヘテロシクロアルキルである、式I〜式VIIcのいずれか1つのものである。特定の実施態様において、Cy1は、1個又は2個の独立に選択されるC1-4アルキルでそれぞれが任意に置換され、該アルキルが、1個の-C(=O)OHで任意に置換された、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル(pyrolidinyl)、ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はテトラヒドロピラニルである。別の特定の実施態様において、Cy1は、N、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、1個又は2個の独立に選択される-CH3、-CH2CH3、又は-CH2C(=O)OHで任意に置換された、単環式4〜6員ヘテロシクロアルキルである。最も特定的な実施態様において、Cy1は、1個又は2個の独立に選択される-CH3、-CH2CH3、又は-CH2C(=O)OHでそれぞれが任意に置換されたアゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル(pyrolidinyl)、ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はテトラヒドロピラニルである。

0134

一実施態様において、本発明の化合物は、R2が、-C(=O)Cy2であり、かつCy2が、少なくとも1個のN原子、及び任意にN、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含むN連結型単環式4〜7員ヘテロシクロアルキルである、式I〜式VIIcのいずれか1つのものである。特定の実施態様において、Cy2は、アゼチジニル、ピロリジニル(pyrolidinyl)、ピペリジニル、ピペラジニル、又はモルホリニルである。より特定的な実施態様において、Cy2は、モルホリニルである。

0135

一実施態様において、本発明の化合物は、R2が、-C(=O)Cy2であり、かつCy2が、少なくとも1個のN原子、及び任意にN、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含むN連結型単環式4〜7員ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるOH、オキソ、-CN、ハロ、C1-4アルコキシ、C1-4アルキル、1個以上の独立に選択されるハロもしくはOHで置換されたC1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、-S(O)2C1-4アルキル、又は-NR7aR7b(式中、R7a及びR7bは、前述の通りである)で置換された、前記ヘテロシクロアルキルである、式I〜式VIIcのいずれか1つのものである。特定の実施態様において、Cy2は、少なくとも1個のN原子、及び任意にN、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含むN連結型単環式4〜7員ヘテロシクロアルキルであって、1、2、又は3個の独立に選択されるOH、オキソ、-CN、ハロ、C1-4アルコキシ、C1-4アルキル、1個以上の独立に選択されるハロもしくはOHで置換されたC1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、-S(O)2C1-4アルキル、又は-NR7aR7b(式中、R7a及びR7bは、前述の通りである)で置換された、前記ヘテロシクロアルキルである。より特定的な実施態様において、Cy2は、1、2、又は3個の独立に選択されるOH、オキソ、-CN、ハロ、C1-4アルコキシ、C1-4アルキル、1個以上の独立に選択されるハロもしくはOHで置換されたC1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、-S(O)2C1-4アルキル、又は-NR7aR7b(式中、R7a及びR7bは、前述の通りである)でそれぞれが置換されたアゼチジニル、ピロリジニル(pyrolidinyl)、ピペリジニル、ピペラジニル、又はモルホリニルである。別のより特定的な実施態様において、Cy2は、少なくとも1個のN原子、及び任意にN、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含むN連結型単環式4〜7員ヘテロシクロアルキルであって、1、2、又は3個の独立に選択されるOH、オキソ、-CN、F、Cl、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-C(CH3)2OH、-CF3、-CH2CF3、シクロプロピル、シクロプロピル、-S(O)2CH3、-S(O)2CH2CH3、-NH2、-NHCH3、又は-N(CH3)2で置換された、前記ヘテロシクロアルキルである。最も特定的な実施態様において、Cy2は、1、2、又は3個の独立に選択されるOH、オキソ、-CN、F、Cl、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-C(CH3)2OH、-CF3、-CH2CF3、シクロプロピル、シクロプロピル、-S(O)2CH3、-S(O)2CH2CH3、-NH2、-NHCH3、又は-N(CH3)2でそれぞれが置換されたアゼチジニル、ピロリジニル(pyrolidinyl)、ピペリジニル、ピペラジニル、又はモルホリニルである。

0136

一実施態様において、本発明の化合物は、R2が、-C(=O)Cy2であり、かつCy2が、少なくとも1個のN原子、及び任意にN、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、1個以上のハロで任意に置換された、N連結型スピロ環式7〜9員ヘテロシクロアルキルである、式I〜式VIIcのいずれか1つのものである。特定の実施態様において、Cy2は、1個以上のハロでそれぞれが任意に置換された7-オキサ-2-アザ-スピロ[3.5]ノナニル又は5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタンである。特定の実施態様において、Cy2は、1個以上のFでそれぞれが任意に置換された7-オキサ-2-アザ-スピロ[3.5]ノナニル、5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタンである。

0137

一実施態様において、式Iの化合物は以下のものから選択される:
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[4-オキソ-3-(ピロリジン-2-イルメチル)フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル
2-(アゼチジン-3-イル)-4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]フタラジン-1-オン
2-[4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]プロパン酸
2-[1-[[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-イル]プロパン酸、
1-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-カルボン酸、
2-[4-[(5-クロロ-6-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[[6-シアノ-5-(シクロプロピルメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[[5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-インドール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
6-(シクロプロピルメトキシ)-2-[[3-[2-[(3S,4S)-3,4-ジヒドロキシピロリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-シンノリン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
4-[[5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-インドール-2-イル]メチル]-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン、
4-[[6-クロロ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-1-オキソ-フタラジン-6-カルボキサミド
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-[(3S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
2-[(1-アセチルピロリジン-2-イル)メチル]-4-[[5-クロロ-6-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]フタラジン-1-オン、
2-[1-[[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-イル]-N-メチルスルホニル-プロパンアミド
2-[1-[[5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-イル]酢酸、
((2R)-2-[4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]プロパン酸)、
(2S)-2-[4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]プロパン酸、
(2S)-2-[1-[[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-4-オキソシンノリン-3-イル]プロパン酸、
(2R)-2-[1-[[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-4-オキソシンノリン-3-イル]プロパン酸、
(2-[1-[[5-シアノ-6-(シクロプロピルメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-4-オキソシンノリン-3-イル]-3-(ジメチルアミノ)プロパン酸)、
2-[4-[(7-クロロ-6-エトキシ-インダゾール-2-イル)メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[[5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-6-シアノ-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
4-[[5-クロロ-6-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-シクロペンチル-フタラジン-1-オン、
4-[[5-クロロ-6-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-シクロプロピル-フタラジン-1-オン、
4-[[5-クロロ-6-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-シクロブチル-フタラジン-1-オン、
4-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(シクロプロピルメチル)フタラジン-1-オン、
4-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(シクロブチルメチル)フタラジン-1-オン、
4-[[5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-6-メトキシ-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン、
4-[[5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-7-メトキシ-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン、
4-[[5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-シクロプロピル-フタラジン-1-オン、
4-[[5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-7-モルホリノ-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン、
4-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(THF-2-イルメチル)フタラジン-1-オン、
4-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(テトラヒドロピラン-2-イルメチル)フタラジン-1-オン、
4-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]フタラジン-1-オン、
4-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル]フタラジン-1-オン、
4-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-[(1-メチル-3-ピペリジル)メチル]フタラジン-1-オン、
1-[[5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-3-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-フタラジン-6-カルボニトリル、
4-[[5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-6-メチルスルホニル-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン、
6-(シクロプロピルメトキシ)-2-[(3-シクロプロピル-4-オキソ-フタラジン-1-イル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
4-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-[(2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル]フタラジン-1-オン、
4-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(3,3-ジメチル-2-オキソ-ブチル)フタラジン-1-オン、
1-[[4-[[5-クロロ-6-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]メチル]シクロプロパンカルボン酸
4-[[6-クロロ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-5-シクロプロピル-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン、
6-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-2-[3-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-4H-シンノリン-1-イルメチル]-3H-エンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
1-[5-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-6-フルオロ、
-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-3-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-シンノリン-4-オン、
6-(2-メトキシエトキシ)-2-[[3-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-2-[[3-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
7-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
2-[[8-シクロプロピル-3-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
4-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(ピロリジン-2-イルメチル)フタラジン-1-オン、
4-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(4-ピペリジルメチル)フタラジン-1-オン、
4-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(ピロリジン-3-イルメチル)フタラジン-1-オン、
4-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(3-ピペリジルメチル)フタラジン-1-オン、
4-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-ピロリジン-3-イル-フタラジン-1-オン、
2-(アゼチジン-3-イルメチル)-4-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]フタラジン-1-オン、
4-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(4-ピペリジル)フタラジン-1-オン、
4-[[5-クロロ-6-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(モルホリン-2-イルメチル)フタラジン-1-オン、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[(4-オキソ-3-ピロリジン-3-イル-フタラジン-1-イル)メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
6-(2-メトキシエトキシ)-2-[(4-オキソ-3-ピロリジン-3-イル-フタラジン-1-イル)メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[8-メチル-3-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
4-[[6-クロロ-5-(2-メトキシエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-ピロリジン-3-イル-フタラジン-1-オン、
2-[[3-(アゼチジン-3-イル)-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
2-[3-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]アゼチジン-1-イル]酢酸、
2-[2-[[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]メチル]ピロリジン-1-イル]酢酸、
2-[3-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]ピロリジン-1-イル]酢酸、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-(1-メチルピロリジン-3-イル)-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
2-[3-[4-[[7-シアノ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]アゼチジン-1-イル]酢酸、
2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-3-(ジメチルアミノ)プロパン酸、
3-(アゼチジン-1-イル)-2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]プロパン酸、
2-[4-[[6-クロロ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]プロパン酸、
2-[4-[(6-クロロ-5-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メチル]-8-メチル-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
{1-[6-クロロ-5-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-シンノリン-3-イル}-酢酸、
2-[4-[[7-シアノ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
1-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-4-オキソ-キノリン-3-カルボン酸、
2-[4-[[7-シアノ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]プロパン酸、
2-[4-[[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]プロパン酸、
1-[[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-4-オキソ-キノリン-3-カルボン酸、
1-[[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-カルボン酸、
2-[4-[[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-6-フルオロ-1-オキソ-フタラジン-2-イル]プロパン酸、
2-[3-[4-[[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]ピロリジン-1-イル]酢酸、
2-[1-[[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-イル]-2-メチル-プロパン酸、
2-[1-[[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-イル]酢酸、
1-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-4-オキソ-キノリン-3-カルボン酸、
2-[4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]シクロブタンカルボン酸
2-[4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-6-シアノ-1-オキソ-フタラジン-2-イル]プロパン酸、
2-[4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-2-イル]プロパン酸、
2-[1-[[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-イル]-2-メトキシ-酢酸、
1-[4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]シクロプロパンカルボン酸、
1-[1-[[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-イル]シクロプロパンカルボン酸、
2-[4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-7-メトキシ-1-オキソ-フタラジン-2-イル]プロパン酸、
2-[1-[[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-イル]ブタン酸
2-[1-[[6-(シクロプロピルメトキシ)-7-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-イル]酢酸、
2-[1-[[6-(シクロプロピルメトキシ)-7-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-イル]プロパン酸、
2-[1-[[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-7-フルオロ-4-オキソ-シンノリン-3-イル]酢酸、
2-[1-[[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-5-メチル-4-オキソ-シンノリン-3-イル]酢酸、
2-[1-[[6-(シクロプロピルメトキシ)-7-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-イル]ブタン酸、
(1-[[5-(シクロプロピルメトキシ)-6-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-4-オキソシンノリン-3-カルボン酸)、
2-[1-[[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-4-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロシンノリン-3-イル]酢酸、
(1-[[5-(シクロプロピルメトキシ)-6-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-4-オキソキノリン-3-カルボン酸)、
2-[1-[[6-シアノ-5-(シクロプロピルメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-イル]プロパン酸、
2-[1-[[6-シアノ-5-(シクロプロピルメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-イル]酢酸、
2-[1-[[6-ブロモ-5-(シクロプロピルメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-イル]酢酸、
1-[[5-シアノ-6-(シクロプロピルメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-カルボン酸、
2-[4-[[6-ブロモ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[[5-クロロ-6-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[[5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[[5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-7-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[[5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[[5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[[5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[(5-クロロ-6-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メチル]-1-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[(5-クロロ-6-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メチル]-1-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-(6-クロロ-5-シクロプロピルメトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-1-オキソ-1H-フタラジン-2-イル]-プロピオン酸、
2-[4-[[5-(シクロプロピルメトキシ)-6-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[[5-(シクロプロピルメトキシ)-6-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
{4-[5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-1-オキソ-1H-イソキノリン-2-イル}-酢酸、
2-[4-[[6-クロロ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-5,8-ジフルオロ-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[[5-エトキシ-6-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[(5-クロロ-6-エトキシ-3-オキソ-1H-インダゾール-2-イル)メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[(5-エトキシ-6-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[[5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-6-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[[5-クロロ-6-[(1-メチルシクロプロピル)メトキシ]-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[[5-クロロ-6-(2,2-ジメチルプロポキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[[5-クロロ-6-[(1-シアノシクロプロピル)メトキシ]-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[[5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-3-オキソ-1H-インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[[6-シアノ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[(6-クロロ-5-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[(6-ブロモ-5-エトキシ-インダゾール-2-イル)メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[(5-シアノ-6-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[[5-シアノ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-[(1S,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチル]アセトアミド
2-[4-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-(1,1-ジオキソチアン-4-イル)アセトアミド、
4-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン、
2-[4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル]アセトアミド、
N-tert-ブチル-2-[4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]アセトアミド、
4-[[5-クロロ-6-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-1-オン、
2-[4-[[5-クロロ-6-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-2-イル]-N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル]アセトアミド、
2-[4-[[5-クロロ-6-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-2-イル]-N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル]アセトアミド、
4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン、
4-[[5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-7-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン、
2-[4-[[5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-シクロペンチル-アセトアミド、
4-[[5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン、
4-[[6-クロロ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-5,8-ジフルオロ-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン、
4-[[6-クロロ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-1-オキソ-フタラジン-6-カルボニトリル、
4-[(5-クロロ-6-エトキシ-3-オキソ-1H-インダゾール-2-イル)メチル]-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン、
4-(6-クロロ-5-シクロプロピルメトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-2-(1-メチル-2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-2H-フタラジン-1-オン、
4-[[5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-6-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン、
4-[(5-エトキシ-6-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メチル]-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン、
6-(シクロプロピルメトキシ)-2-[[3-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
1-[6-クロロ-5-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-3-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-シンノリン-4-オン、
4-[[5-クロロ-6-(2,2-ジメチルプロポキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン、
1-[[6-クロロ-2-[[3-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンズイミダゾール-5-イル]オキシメチル]シクロプロパンカルボニトリル
1-[[6-クロロ-2-[[3-[2-[(2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンズイミダゾール-5-イル]オキシメチル]シクロプロパンカルボニトリル、
4-[[5-クロロ-6-[(1-メチルシクロプロピル)メトキシ]-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-1-イル]メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
4-[(5-クロロ-6-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メチル]-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン、
4-[[5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン、
6-エトキシ-2-[[3-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-1-イル]メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
4-[[6-エトキシ-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン、
4-[6-クロロ-5-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-2-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-2H-イソキノリン-1-オン、
6-エトキシ-2-[[3-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
4-[[5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン、
4-[(5-クロロ-6-イソブトキシ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メチル]-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン、
4-[[5-クロロ-6-(2-メトキシエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン、
2-[[3-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-[3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-[(2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-THF-3-イル-アセトアミド、
4-[[5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-6-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-1-オン、
2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-メチル-N-(THF-2-イルメチル)アセトアミド、
2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-(2-シアノエチル)-N-シクロプロピル-アセトアミド、
2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-(2-メトキシ-2-メチル-プロピル)アセトアミド、
2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-(2-メトキシエチル)-N-メチル-アセトアミド、
2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-テトラヒドロピラン-3-イル-アセトアミド、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-(4,4-ジフルオロ-1-ピペリジル)-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-1-イル]メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-(3-メトキシピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
2-[4-[[5-シアノ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-(2-メトキシエチル)アセトアミド、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-(4,4-ジフルオロ-1-ピペリジル)-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-(6-オキサ-9-アザスピロ[3.5]ノナン-9-イル)-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
2-[4-[[5-シアノ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)アセトアミド、
2-[4-[[5-シアノ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-[(2S)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-プロピル]アセトアミド、
2-[4-[[5-シアノ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-(2-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)アセトアミド、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-(4-ヒドロキシ-1-ピペリジル)-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
2-[4-[[5-シアノ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-(2,2-ジフルオロエチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)アセトアミド、
2-[4-[[5-シアノ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-(2-シアノプロピル)-N-メチル-アセトアミド、
2-[4-[[5-シアノ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-(シクロプロピルメチル)-N-メチル-アセトアミド、
2-[4-[[5-シアノ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-(2,2-ジフルオロエチル)-N-メチル-アセトアミド、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
2-[4-[[5-シアノ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-[[3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル]メチル]アセトアミド、
2-[[3-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-1-イル]メチル]-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-(2,2-ジメチルプロピル)アセトアミド、
N-tert-ブチル-2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-2-イル]アセトアミド、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-[3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-1-イル]メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]インダゾール-6-カルボニトリル、
5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-[(3R)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]インダゾール-6-カルボニトリル、
5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-[(3S)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]インダゾール-6-カルボニトリル、
2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-シクロペンチル-アセトアミド、
5-(シクロプロピルメトキシ)-2-[[3-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]インダゾール-6-カルボニトリル、
6-(シクロプロピルメトキシ)-2-[[3-[2-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-[(3S,4S)-3,4-ジヒドロキシピロリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-(3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-1-ピペリジル)-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
2-[[3-[2-(4-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-1-ピペリジル)-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
2-[[3-[2-(3-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]、
-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
2-[[3-[2-(3-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-[3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
1-[[6-ブロモ-5-(シクロプロピルメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-3-[2-[(3S,4S)-3,4-ジヒドロキシピロリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル]シンノリン-4-オン、
2-[[3-[2-[4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
2-[[3-[2-(4-シアノ-1-ピペリジル)-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-メチル-N-(2-メチルスルホニルエチル)アセトアミド、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-(3-メチルスルホニルピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブチル)アセトアミド、
2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-(2,2-ジフルオロエチル)アセトアミド、
2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-(3,3,3-トリフルオロプロピル)アセトアミド、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
N-[シアノ(シクロプロピル)メチル]-2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]アセトアミド、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-(2,2-ジメチルモルホリン-4-イル)-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-(2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-プロピル)アセトアミド、
2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-(2-スルファモイルエチル)アセトアミド、
2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)アセトアミド、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-(3-ヒドロキシ-1-ピペリジル)-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル]アセトアミド、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-(3,3-ジメチルピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-(4,4-ジメチル-1-ピペリジル)-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
2-[[3-[2-(2,2-ジフルオロ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
1-[2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]アセチル]-N,N-ジメチル-ピペリジン-4-カルボキサミド、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-1-ピペリジル]-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-(4-モルホリノ-1-ピペリジル)-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-(4-エチルスルホニル-1-ピペリジル)-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソ-エチル]-N-メチル-アセトアミド、
2-[4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-メチルスルホニル-アセトアミド、
2-[4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-メチルスルホニル-アセトアミド、
2-[4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-シクロプロピルスルホニル-アセトアミド、
2-[4-[[6-クロロ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-6-シアノ-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-メチルスルホニル-アセトアミド、
N-{2-[4-(6-クロロ-5-シクロプロピルメトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-1-オキソ-1H-フタラジン-2-イル]-プロピオニル}-メタンスルホンアミド
2-[4-[(5-エトキシ-6-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-メチルスルホニル-アセトアミド、
2-[4-[[5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-6-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-メチルスルホニル-アセトアミド、
2-[4-[[6-クロロ-5-[(1-シアノシクロプロピル)メトキシ]-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-メチルスルホニル-アセトアミド、
2-[4-[[6-クロロ-5-[(1-メチルシクロプロピル)メトキシ]-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-メチルスルホニル-アセトアミド、
2-[4-[(6-クロロ-5-エトキシ-インダゾール-2-イル)メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[[6-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[[6-クロロ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[(4-クロロ-5-エトキシ-インダゾール-2-イル)メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[(5-クロロ-6-エトキシ-インダゾール-2-イル)メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル、及び
2-[4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸。

0138

一実施態様において、本発明の化合物は、同位体変種ではない。

0139

一態様において、本明細書に記載される実施態様のいずれか1つによる本発明の化合物は、遊離塩基として存在する。

0140

一態様において、本明細書に記載される実施態様のいずれか1つによる本発明の化合物は、医薬として許容し得る塩である。

0141

一態様において、本明細書に記載される実施態様のいずれか1つによる本発明の化合物は、該化合物の溶媒和物である。

0142

一態様において、本明細書に記載される実施態様のいずれか1つによる本発明の化合物は、化合物の医薬として許容し得る塩の溶媒和物である。

0143

各々の実施態様についての明示された基は、通常、上で個別に記載されているが、本発明の化合物は、上記の式及び本明細書に提示される他の式におけるいくつかの又は各々の実施態様が、各々の変数について、それぞれ指定された1つ以上の特定の成員又は基から選択される化合物を含む。したがって、本発明は、そのような実施態様の全ての組合せをその範囲内に含むことが意図される。

0144

各々の実施態様についての明示された基は、通常、上で個別に記載されているが、本発明の化合物は、1つ以上の変数(例えば、R基)が、上記の式のいずれかによる1つ以上の実施態様から選択される化合物であってもよい。したがって、本発明は、開示された実施態様のいずれかに由来する変数の全ての組合せをその範囲内に含むことが意図される。

0145

或いは、ある基もしくは実施態様、又はそれらの組合せからの1つ以上の明示された変数の排除も、本発明によって企図される。

0146

ある態様において、本発明は、上記の式による化合物のプロドラッグ及び誘導体を提供する。プロドラッグは、代謝的に切断可能な基を有し、かつ加溶媒分解によるか又は生理的条件下で、インビボで医薬として活性がある本発明の化合物になる、本発明の化合物の誘導体である。そのような例としては、コリンエステル誘導体及び同類のもの、N-アルキルモルホリンエステル及び同類のものが挙げられるが、これらに限定されない。

0147

本発明の化合物の他の誘導体は、それらの酸と酸誘導体形態の両方で活性を有するが、酸感受性形態は、多くの場合、哺乳動物での溶解性、組織適合性、又は遅延放出という利点を提供する(Bundgardの文献、1985)。プロドラッグには、例えば、もとの酸と好適なアルコールとの反応により調製されるエステル、又はもとの酸化合物と置換もしくは非置換アミンとの反応により調製されるアミド、又は酸無水物、又は混合無水物などの、当業者に周知の酸誘導体が含まれる。本発明の化合物に付いている酸性基から誘導される単純な脂肪族又は芳香族エステル、アミド、及び無水物は、好ましいプロドラッグである。場合によっては、(アシルオキシ)アルキルエステル又は((アルコキシカルボニル)オキシ)アルキルエステルなどの二重エステル型プロドラッグを調製することが望ましい。特に有用であるのは、本発明の化合物のC1〜C8アルキル、C2-C8アルケニル、アリール、C7-C12置換アリール、及びC7-C12アリールアルキルエステルである。
(条項)
1.式Iの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、もしくは溶媒和物もしくは溶媒和物の医薬として許容し得る塩:



(式中、
各A1、A2、及びA3は独立して、C及びNから選択され、但し、A1、A2、及びA3が同時にC又はNとなることはなく;
各R1は、
−C1-4アルキル、
−C1-4アルコキシ、
−C3-6シクロアルキル、
−N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、1個又は2個の=O基で任意に置換された、4〜7員の単環式ヘテロアリール、
−-S(O)2C1-4アルキル、
−-CN、
−-C(=O)NH2、及び
−ハロ
から独立に選択され;
下付き文字nは、0、1、又は2であり;
Cyは、1、2、又は3個のN原子を含む式Iに示されるように取り付けられた9員縮合5-6二環式ヘテロアリールであって、該ヘテロアリールは、1個のR3基、1個のR4a基、及び1個のR4b基で置換されており;
R3は、1個以上の独立に選択される
−ハロ、
−C1-4アルコキシ、又は
−1個以上の独立に選択されるC1-4アルキル、ハロ、もしくは-CNで任意に置換されたC3-7シクロアルキル
で任意に置換されたC1-6アルコキシであり;
R4aは、
−1個以上のハロで任意に置換されたC1-4アルキル、
−ハロ、又は
−-CN
であり;
R4bは、H、ハロ、又はOHであり
Lは、存在しないか、又は-CR5aR5b-であり;
R2は、
−-C(=O)OH、
−-C(=O)NR6aR6b、
−-C(O)NHS(O)2-C1-4アルキル、
−-C(O)NHS(O)2-C3-7シクロアルキル、
−-Cy1、又は
−-C(=O)Cy2
であり;
各R5a及びR5bは、
−H、
−C1-4アルコキシ、及び
−1、2、もしくは3個のハロ又は1個の-NR8aR8bで任意に置換されたC1-4アルキル
から独立に選択され;
各R6a及びR6bは、
−H、
−もう一つの独立に選択される
оOH、
о-CN、
оハロ、
оC1-4アルコキシ、
о-S(O)2C1-4アルキル、
о-S(O)2NH2、
о-C(O)NR9aR9b、
оN、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、1個の-CH2-OHで任意に置換された、単環式4〜6員ヘテロシクロアルキル、又は
о1個以上の独立に選択されるOH又はハロで任意に置換されたC3-7シクロアルキル
から任意に置換されたC1-6アルキル;
−1個以上のOHで任意に置換されたC3-7シクロアルキル、及び
−N、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、1個又は2個のオキソで任意に置換された、単環式4〜6員ヘテロシクロアルキル
から独立に選択され;
Cy1は、
−1個の-C(=O)OHで任意に置換されたC3-7単環式シクロアルキル、又は
−N、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、1個又は2個の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換され、該アルキルが、1個の-C(=O)OHで任意に置換された、単環式4〜6員ヘテロシクロアルキル
であり;
Cy2は、
−少なくとも1個のN原子、及び任意にN、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、1個以上の独立に選択される
оOH、
оオキソ、
о-CN、
оハロ、
оC1-4アルコキシ、
о1個以上の独立に選択される
・ハロ、
・OH
で任意に置換されたC1-4アルキル、
оC3-7シクロアルキル、
о-S(O)2C1-4アルキル、もしくは
о-NR7aR7b
で任意に置換された、N連結型単環式4〜7員ヘテロシクロアルキル;又は
−少なくとも1個のN原子、及び任意にN、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、1個以上のハロで任意に置換された、N連結型スピロ環式7〜9員ヘテロシクロアルキル
であり;
各R7a、R7b、R8a、R8b、R9a及びR9bは、H及びC1-4アルキルから独立に選択され;
もしくはその医薬として許容し得る塩、もしくは溶媒和物もしくは溶媒和物の医薬として許容し得る塩;
但し、
−A1及びA2が、Cであり、A3が、Nであり、Lが、存在せず、R3が、非置換C1-6アルコキシ又はハロゲンで置換されたC1-6アルコキシである場合、R2は、COOHではなく;かつ
−A1及びA2が、Nであり、A3が、Cであり、かつR4aが、-CH3である場合、R3は、非置換C1-4アルコキシではない)。
2.前記下付き文字nが、2である、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
3.各R1が、独立に選択されるハロである、条項2記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
4.各R1が、F及びClから独立に選択される、条項2記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
5.前記下付き文字nが、1である、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
6.R1が、ハロである、条項5記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
7.R1が、F又はClである、条項5記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
8.R1が、C1-4アルキルである、条項5記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
9.R1が、-CH3である、条項5記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
10.R1が、C1-4アルコキシである、条項5記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
11.R1が、-OCH3である、条項5記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
12.R1が、C3-7シクロアルキルである、条項5記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
13.R1が、シクロプロピルである、条項5記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
14.R1が、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、1個又は2個のオキソで任意に置換された、4〜7員単環式ヘテロシクロアルキルである、条項5記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
15.R1が、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員単環式ヘテロシクロアルキルである、条項5記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
16.R1が、モルホリニルである、条項14又は15記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
17.R1が、-CN又はハロである、条項5記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
18.R1が、-CN、F、又はClである、条項5記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
19.前記下付き文字nが、0である、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
20.式IIa、IIb、IIc、IId、IIe、又はIIf:



のものである、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
21.Cyが、1、2、又は3個のN原子を含む、5員環を介して連結された9員縮合5-6二環式ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールが、1個のR3基、1個のR4a基、及び1個のR4b基で置換されている、条項1〜20のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
22.Cyが、CyA、CyB、CyC、及びCyD:



から選択される、条項1〜20のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
23.R3が、C1-6アルコキシである、条項1〜22のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
24.R3が、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH(CH3)2、又は-OCH2C(CH3)3である、条項1〜22のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
25.R3が、1、2、又は3個の独立に選択されるハロ、C1-4アルコキシ、又は1個以上の独立に選択されるC1-4アルキル、ハロ、もしくは-CNで任意に置換されたC3-7シクロアルキルで置換されたC1-6アルコキシである、条項1〜22のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
26.R3が、1、2、又は3個の独立に選択されるハロ、C1-4アルコキシ、又は1個以上の独立に選択されるC1-4アルキル、ハロ、もしくは-CNで任意に置換されたC3-7シクロアルキルでそれぞれが置換された-OCH3又は-OCH2CH3である、条項1〜22のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
27.R3が、-OCF3、-OCH2CF3、又は-OCH2CHF2である、条項1〜22のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
28.R3が、1個の-OCH3、-OCH2CH3、又は1個以上の独立に選択されるC1-4アルキル、ハロ、もしくは-CNで任意に置換されたシクロプロピルでそれぞれが置換された-OCH3又は-OCH2CH3である、条項1〜22のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
29.R3が、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CH2OCH3、



である、条項1〜22のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
30.R4bが、H、ハロ、又はOHである、条項1〜29のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
31.R4bが、H、F、Cl、又はOHである、条項1〜29のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
32.式IIIa、IIIb、又はIIIc:



のものである、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
33.式IVa、IVb、又はIVc:



のものである、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
34.R4aが、ハロ、-CN、又は1個以上のハロで任意に置換されたC1-4アルキルである、条項1〜33のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
35.R4aが、F、Cl、-CN、又は-CF3である、条項1〜33のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
36.R4aが、Clである、条項1〜33のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
37.Lが、存在しない、条項1〜36のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
38.Lが、-CR5aR5b-である、条項1〜36のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
39.式Va、Vb、又はVc:



のものである、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
40.式VIa、VIb、又はVIc:



のものである、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
41.各R5a及びR5bが、H、C1-4アルコキシ、及び1、2、もしくは3個のハロ又は1個の-NR8aR8bで任意に置換されたC1-4アルキルから独立に選択される、条項1〜40のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
42.各R8a及びR8bが、H、-CH3、又は-CH2CH3から独立に選択される、条項41記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
43.各R5a及びR5bが、H、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3、-CH2CH3、-CH3、-CH2CHF2、-CH2CF3、及び-CH2CH2-N(CH3)2から独立に選択される、条項1〜40のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
44.R5aが、Hであり、かつR5bが、H、C1-4アルコキシ、及び1、2、もしくは3個のハロ又は1個の-NR8aR8bで任意に置換されたC1-4アルキルから選択される、条項1〜40のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
45.各R8a及びR8bが、H、-CH3、又は-CH2CH3から独立に選択される、条項44記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
46.R5aが、Hであり、かつR5bが、H、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3、-CH2CH3、-CH3、-CH2CHF2、-CH2CF3、及び-CH2CH2-N(CH3)2から選択される、条項1〜40のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
47.式VIIa、VIIb、又はVIIc:



のものである、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
48.R2が、-C(=O)OHである、条項1〜47のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
49.R2が、-C(=O)NR6aR6bである、条項1〜47のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
50.R6a及びR6bのうちの一方が、Hである、条項49記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
51.R6a及びR6bの双方が、Hである、条項49記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
52.R6aが、C1-6アルキルである、条項49記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
53.R6aが、-CH3又は-CH2CH3である、条項49記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
54.R6aが、1、2、又は3個の独立に選択されるOH、CN、ハロ、C1-4アルコキシ、-S(O)2C1-4アルキル、-S(O)2NH2、又は-C(O)NR9aR9bで置換されたC1-6アルキルである、条項49記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
55.R6aが、1、2、又は3個の独立に選択されるOH、CN、ハロ、C1-4アルコキシ、-S(O)2C1-4アルキル、-S(O)2NH2、又は-C(O)NR9aR9bでそれぞれが置換された-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2C(CH3)2CH3、-CH2C(CH3)2CH3である、条項49記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
56.各R9a及びR9bが、H及びC1-4アルキルから独立に選択される、条項54又は55記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
57.R6aが:



である、条項49記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
58.R6bが、C1-6アルキルである、条項49記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
59.R6bが、-CH3又は-CH2CH3である、条項49記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
60.R6bが、1、2、又は3個の独立に選択されるOH、CN、ハロ、C1-4アルコキシ、-S(O)2C1-4アルキル、-S(O)2NH2、又は-C(O)NR9aR9bで置換されたC1-6アルキルである、条項49記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
61.R6bが、1、2、又は3個の独立に選択されるOH、CN、ハロ、C1-4アルコキシ、-S(O)2C1-4アルキル、-S(O)2NH2、又は-C(O)NR9aR9bでそれぞれが置換された-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2C(CH3)2CH3、-CH2C(CH3)2CH3、である、条項49記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
62.各R9a及びR9bが、H及びC1-4アルキルから独立に選択される、条項59又は60記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
63.R6bが:



である、条項49記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
64.R6aが、N、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み1個の-CH2-OHで任意に置換された1個の単環式4〜6員ヘテロシクロアルキルで置換されたC1-6アルキルである、条項49記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
65.R6aが、1個の-CH2-OHでそれぞれが任意に置換された1個のオキセタニル又はテトラヒドロフラニルで置換されたC1-6アルキルである、条項49記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
66.R6aが、1個の-CH2-OHでそれぞれが任意に置換された1個のオキセタニル又はテトラヒドロフラニルでそれぞれが置換された-CH3又は-CH2CH3、である、条項49記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
67.R6bが、N、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み1個の-CH2-OHで任意に置換された1個の単環式4〜6員ヘテロシクロアルキルで置換されたC1-6アルキルである、条項49記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
68.R6bが、1個の-CH2-OHでそれぞれが任意に置換された1個のオキセタニル又はテトラヒドロフラニルで置換されたC1-6アルキルである、条項49記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
69.R6bが、1個の-CH2-OHでそれぞれが任意に置換された1個のオキセタニル又はテトラヒドロフラニルでそれぞれが置換された-CH3又は-CH2CH3である、条項49記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
70.R6aが、1個以上の独立に選択されるOH又はハロで任意に置換された1個のC3-7シクロアルキルで置換されたC1-6アルキルである、条項49記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
71.R6aが、1個以上の独立に選択されるOH又はハロでそれぞれが任意に置換された1個のシクロブチル、シクロペンチルで置換されたC1-6アルキルである、条項49記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
72.R6aが、1個以上の独立に選択されるOH又はFでそれぞれが任意に置換された1個のシクロブチル又はシクロペンチルでそれぞれが置換された-CH3又は-CH2CH3である、条項49記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
73.R6bが、1個以上の独立に選択されるOH又はハロで任意に置換された1個のC3-7シクロアルキルで置換されたC1-6アルキルである、条項49記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
74.R6bが、1個以上の独立に選択されるOH又はハロでそれぞれが任意に置換された1個のシクロブチル、シクロペンチルで置換されたC1-6アルキルである、条項49記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
75.R6bが、1個以上の独立に選択されるOH又はFでそれぞれが任意に置換された1個のシクロブチル又はシクロペンチルでそれぞれが置換された-CH3又は-CH2CH3である、条項49記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
76.R6aが、1個以上のOHで任意に置換されたC3-7シクロアルキルである、条項49記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
77.R6aが、1個のOHでそれぞれが任意に置換されたシクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである、条項49記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
78.R6bが、1個以上のOHで任意に置換されたC3-7シクロアルキルである、条項49記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
79.R6bが、1個のOHでそれぞれが任意に置換されたシクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである、条項49記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
80.R6aが、N、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、1個又は2個のオキソで任意に置換された、単環式4〜6員ヘテロシクロアルキルである、条項49記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
81.R6aが、1個又は2個のオキソでそれぞれが任意に置換されたオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、又はテトラヒドロチオピラニルである、条項49記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
82.R6aが、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、又はテトラヒドロピラニルである、条項49記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
83.R6bが、N、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、1個又は2個のオキソで任意に置換された、単環式4〜6員ヘテロシクロアルキルである、条項49記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
84.R6bが、1個又は2個のオキソでそれぞれが任意に置換されたオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、又はテトラヒドロチオピラニルである、条項49記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
85.R6bが、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、又はテトラヒドロピラニルである、条項49記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
86.R2が、-C(O)NHS(O)2-C1-4アルキルである、条項1〜47のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
87.R2が、-C(O)NHS(O)2-CH3である、条項1〜47のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
88.R2が、-C(O)NHS(O)2-C3-7シクロアルキルである、条項1〜47のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
89.R2が、-C(O)NHS(O)2-シクロプロピルである、条項1〜47のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
90.R2が、Cy1である、条項1〜47のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
91.Cy1が、1個の-C(=O)OHで任意に置換されたC3-7単環式シクロアルキルである、条項90記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
92.Cy1が、1個の-C(=O)OHでそれぞれが任意に置換されたシクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである、条項90記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
93.Cy1が、



である、条項90記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
94.Cy1が、N、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、1個又は2個の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換され、該アルキルが、1個の-C(=O)OHで任意に置換された単環式4〜6員ヘテロシクロアルキルである、条項90記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
95.Cy1が、N、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、1個又は2個の独立に選択される-CH3、-CH2CH3、又は-CH2C(=O)OHで任意に置換された、単環式4〜6員ヘテロシクロアルキルである、条項90記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
96.Cy1が、1個又は2個の独立に選択される-CH3、-CH2CH3、又は-CH2C(=O)OHでそれぞれが任意に置換された、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル(pyrolidinyl)、ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はテトラヒドロピラニルである、条項90記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
97.R2が、-C(=O)Cy2である、条項1〜47のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
98.Cy2が、少なくとも1個のN原子、及び任意にN、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含むN連結型単環式4〜7員ヘテロシクロアルキルである、条項97記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
99.Cy2が、アゼチジニル、ピロリジニル(pyrolidinyl)、ピペリジニル、ピペラジニル、又はモルホリニルである、条項97記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
100.Cy2が、少なくとも1個のN原子、及び任意にN、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含むN連結型単環式4〜7員ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるOH、オキソ、-CN、ハロ、C1-4アルコキシ、C1-4アルキル、1個以上の独立に選択されるハロもしくはOHで置換されたC1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、-S(O)2C1-4アルキル、又は-NR7aR7bで置換された、前記ヘテロシクロアルキルである、条項97記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
101.Cy2が、1、2、又は3個の独立に選択されるOH、オキソ、-CN、ハロ、C1-4アルコキシ、C1-4アルキル、1個以上の独立に選択されるハロもしくはOHで置換されたC1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、-S(O)2C1-4アルキル、又は-NR7aR7bでそれぞれが置換されたアゼチジニル、ピロリジニル(pyrolidinyl)、ピペリジニル、ピペラジニル、又はモルホリニルである、条項97記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
102.各R7a及びR7bが、H及び-CH3から独立に選択される、条項100又は101記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
103.Cy2が、少なくとも1個のN原子、及び任意にN、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含むN連結型単環式4〜7員ヘテロシクロアルキルであって、1、2、又は3個の独立に選択されるOH、オキソ、-CN、F、Cl、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-C(CH3)2OH、-CF3、-CH2CF3、シクロプロピル、シクロプロピル、-S(O)2CH3、-S(O)2CH2CH3、-NH2、-NHCH3、又は-N(CH3)2で置換された、前記ヘテロシクロアルキルである、条項97記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
104.Cy2は、1、2、又は3個の独立に選択されるOH、オキソ、-CN、F、Cl、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-C(CH3)2OH、-CF3、-CH2CF3、シクロプロピル、シクロプロピル、-S(O)2CH3、-S(O)2CH2CH3、-NH2、-NHCH3、又は-N(CH3)2でそれぞれが置換されたアゼチジニル、ピロリジニル(pyrolidinyl)、ピペリジニル、ピペラジニル、又はモルホリニルである、条項97記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
105.Cy2が、少なくとも1個のN原子、及び任意にN、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、1個以上のハロで任意に置換された、N連結型スピロ環式7〜9員ヘテロシクロアルキルである、条項97記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
106.Cy2が、1個以上のハロでそれぞれが任意に置換された7-オキサ-2-アザ-スピロ[3.5]ノナニル又は5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタンである、条項97記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
107.Cy2が、1個以上のFでそれぞれが任意に置換された7-オキサ-2-アザ-スピロ[3.5]ノナニル、5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタンである、条項97記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
108.請求項1〜107のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩、及び医薬として許容し得る担体を含む医薬組成物。
109.さらなる治療剤を含む、請求項108記載の医薬組成物。
110.医薬における使用するための、請求項1〜107のいずれか1項記載の化合物もしくはその医薬として許容し得る塩、又は請求項108もしくは109記載の医薬組成物。
111.線維性疾患、炎症性疾患、呼吸器疾患、自己免疫疾患、代謝性疾患、心血管疾患、及び/又は増殖性疾患の予防及び/又は治療における使用のための、請求項1〜107のいずれか1項記載の化合物もしくは又はその医薬として許容し得る塩、又は請求項108もしくは109記載の医薬組成物。
112.前記さらなる治療剤が、線維性疾患、炎症性疾患、呼吸器疾患、自己免疫疾患、代謝性疾患、心血管疾患、及び/又は増殖性疾患の予防及び/又は治療のための薬剤である、請求項109記載の医薬組成物。

0148

(医薬組成物)
医薬として利用される場合、本発明の化合物は、通常、医薬組成物の形態で投与される。そのような組成物は、医薬分野で周知の様式で調製され、式Ia又は式Ibによる少なくとも1つの本発明の活性化合物を含むことができる。通常、本発明の化合物は、医薬として有効な量で投与される。実際に投与される本発明の化合物の量は、通常、治療されることになる状態、選択された投与経路、投与される実際の本発明の化合物、個々の患者の年齢、体重、及び応答、患者の症状の重症度などを含む関連状況を考慮して、医師により決定される。

0149

本発明の医薬組成物は、経口、直腸、経皮、皮下、関節内、静脈内、筋肉内、及び鼻腔内を含む、種々の経路により投与することができる。意図される送達経路に応じて、本発明の化合物は、好ましくは、注射用もしくは経口組成物として、又は全て経皮投与用の、軟膏として、ローションとして、もしくはパッチとしてのいずれかで製剤化される。

0150

経口投与用の組成物は、バルク液体溶液もしくは懸濁液、又はバルク粉末の形態を取ることができる。しかしながら、より一般的には、該組成物は、正確な投薬を容易にするために単位剤形で提示される。「単位剤形」という用語は、ヒト対象及び他の哺乳動物用単位投薬量として好適な物理的に別個の単位を指し、各々の単位は、好適な医薬賦形剤、ビヒクル、又は担体と関連した、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性材料を含有する。典型的な単位剤形としては、液体組成物の予め充填され、予め測定されたアンプルもしくは注射器、又は固体組成物の場合、丸剤錠剤カプセル剤などが挙げられる。そのような組成物において、式Iによる本発明の化合物は、通常、より少ない成分(約0.1〜約50重量%又は好ましくは約1〜約40重量%)であり、残りは、様々なビヒクル又は担体及び所望の投薬形態を形成するのに役立つ加工助剤である。

0151

経口投与に好適な液体形態は、緩衝剤懸濁剤及び分散剤着色料香料などを含む好適な水性又は非水性のビヒクルを含むことができる。固体形態は、例えば、以下の成分:結合剤、例えば、微結晶性セルローストラガカントガム、もしくはゼラチン;賦形剤、例えば、デンプンもしくはラクトース崩壊剤、例えば、アルギン酸プリモジェル、もしくはトウモロコシデンプン;滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム;流動促進剤、例えば、コロイド状二酸化ケイ素;甘味剤、例えば、スクロースもしくはサッカリン;又は着香剤、例えば、ペパーミントもしくはオレンジ香料のうちのいずれか、或いは類似の性質の本発明の化合物を含むことができる。

0152

注射用組成物は、通常、当技術分野で公知の注射用滅菌生理食塩水もしくはリン酸緩衝生理食塩水又は他の注射用担体に基づく。上述の通り、そのような組成物中の式Iによる本発明の活性化合物は、通常、より少ない成分で、多くの場合、約0.05〜10重量%であり、残りは、注射用担体などである。

0153

経皮組成物は、通常、活性成分を、一般に、約0.01〜約20重量%、好ましくは、約0.1〜約20重量%、好ましくは、約0.1〜約10重量%、より好ましくは、約0.5〜約15重量%の範囲の量で含有する局所軟膏剤又はクリーム剤として製剤化される。軟膏剤として製剤化される場合、活性成分は、通常、パラフィン性軟膏基剤又は水混和性軟膏基剤のいずれかと組み合わされる。或いは、活性成分は、例えば、水中油型クリーム基剤とともにクリーム中に製剤化することができる。そのような経皮製剤は当技術分野で周知であり、通常、活性成分又は製剤の安定性の皮膚透過性増進する追加成分を含む。全てのそのような公知の経皮製剤及び成分は、本発明の範囲内に含まれる。

0154

本発明の化合物は、経皮装置により投与することもできる。したがって、経皮投与は、貯留槽型もしくは多孔性膜型又は固体マトリクス型のいずれかのパッチ剤を用いて達成することができる。

0155

経口投与可能な、注射可能な、又は局所投与可能な組成物のための上記の成分は、代表的なものであるに過ぎない。他の材料及び加工技法などは、引用により本明細書中に組み込まれる、レミントンの医薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)、第17版、1985、Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvaniaのパート8に記載されている。

0156

本発明の化合物は、持続放出形態で、又は持続放出薬物送達系から投与することもできる。代表的な持続放出材料の説明は、レミントンの医薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)に見出すことができる。

0157

以下の製剤例は、本発明に従って調製され得る代表的な医薬組成物を例示したものである。しかしながら、本発明は、以下の医薬組成物に限定されない。

0158

(製剤1-錠剤)
式Iによる本発明の化合物を、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤と約1:2の重量比で混合することができる。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加することができる。混合物を、打錠機で240〜270mg錠(1錠当たり80〜90mgの式Iによる本発明の活性化合物)に成形することができる。

0159

(製剤2-カプセル剤)
式Iによる本発明の化合物を、乾燥粉末として、デンプン希釈剤と約1:1の重量比で混合することができる。混合物を、250mgカプセル(1カプセル当たり125mgの式Iによる本発明の活性化合物)中に充填することができる。

0160

(製剤3-液剤)
式Iによる本発明の化合物(125mg)をスクロース(1.75g)及びキサンタンガム(4mg)と混合することができ、結果として得られる混合物をブレンドし、No.10メッシュU.S.シーブに通し、その後、予め作製しておいた微結晶性セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム(11:89、50mg)の水溶液と混合することができる。安息香酸ナトリウム(10mg)、香料、及び着色料を水で希釈し、撹拌しながら添加することができる。その後、十分な水を撹拌しながら添加することができる。その後、さらなる十分な水を添加して、5mLの総容量を生じさせることができる。

0161

(製剤4-錠剤)
式Iによる本発明の化合物を、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤と約1:2の重量比で混合することができる。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加することができる。混合物を、打錠機で450〜900mg錠(150〜300mgの式Iによる本発明の活性化合物)に成形することができる。

0162

(製剤5-注射剤)
式Iによる本発明の化合物を、緩衝滅菌生理食塩水の注射用水性媒体に、約5mg/mLの濃度まで溶解又は懸濁させることができる。

0163

(製剤6-局所剤)
ステアリルアルコール(250g)及び白色ワセリン(250g)を約75℃で融解させることができ、その後、水(約370g)に溶解させた式Iによる本発明の化合物(50g)、メチルパラベン(0.25g)、プロピルパラベン(0.15g)、ラウリル硫酸ナトリウム(10g)、及びプロピレングリコール(120g)の混合物を添加することができ、得られる混合物を凝固するまで撹拌することができる。

0164

(治療方法)
一実施態様において、本発明は、医薬において使用するための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、本発明は、線維性疾患、炎症性疾患、呼吸器疾患、自己免疫疾患、代謝性疾患、心血管疾患、及び/又は増殖性疾患の予防及び/又は治療において使用するための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。

0165

別の実施態様において、本発明は、線維性疾患、炎症性疾患、呼吸器疾患、自己免疫疾患、代謝性疾患、心血管疾患、及び/又は増殖性疾患の予防及び/又は治療において使用するための医薬の製造に使用するための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。

0166

治療態様の追加の方法において、本発明は、線維性疾患、炎症性疾患、呼吸器疾患、自己免疫疾患、代謝性疾患、心血管疾患、及び/又は増殖性疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該疾病の治療又は予防のための本発明の化合物又は1つ以上の本明細書に記載される医薬組成物の有効量の投与を含む、方法を提供する。

0167

一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記別の治療剤は、線維性疾患、炎症性疾患、呼吸器疾患、自己免疫疾患、代謝性疾患、心血管疾患、及び/又は増殖性疾患である。

0168

一実施態様において、本発明は、線維性疾患の予防及び/又は治療において使用するための本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。より特定的な実施態様において、該線維性疾患は、特発性肺線維症、デュピュイトラン病、非アルコール性脂肪性肝炎、門脈高血圧、全身性硬化症、腎線維化、及び皮膚線維症から選択される。最も特定的な実施態様において、該線維性疾患は、特発性肺線維症である。別の最も特定的な実施態様において、該線維性疾患は、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)である。

0169

別の実施態様において、本発明は、線維性疾患の予防及び/又は治療において使用するための医薬の製造において使用するための本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。より特定的な実施態様において、前記線維性疾患は、特発性肺線維症、デュピュイトラン病、非アルコール性脂肪性肝炎、門脈高血圧、全身性硬化症、腎線維症、及び皮膚線維症から選択される。最も特定的な実施態様において、前記線維性疾患は、特発性肺線維症である。別の最も具体的な実施態様において、前記線維性疾患は、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)である。

0170

治療態様の追加の方法において、本発明は、線維性疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該疾病の治療又は予防のための、本発明の化合物又は1つ以上の本明細書に記載される医薬組成物の有効量の投与を含む、前記方法を提供する。より特定的な実施態様において、前記線維性疾患は、特発性肺線維症、デュピュイトラン病、非アルコール性脂肪性肝炎、門脈高血圧、全身性硬化症、腎線維症、及び皮膚線維症から選択される。最も特定的な実施態様において、前記線維性疾患は、特発性肺線維症である。別の最も具体的な実施態様において、前記線維性疾患は、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)である。

0171

一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記別の治療剤は、線維性疾患治療剤である。より特定的な実施態様において、前記線維性疾患は、特発性肺線維症、デュピュイトラン病、非アルコール性脂肪性肝炎、門脈高血圧、全身性硬化症、腎線維症、及び皮膚線維症から選択される。最も特定的な実施態様において、前記線維性疾患は、特発性肺線維症である。別の最も具体的な実施態様において、前記線維性疾患は、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)である。

0172

特定の実施態様において、本発明は、炎症性疾患の予防及び/又は治療において使用するための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記炎症性疾患は、関節リウマチ、変形性関節炎、アレルギー性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患、及び炎症性腸疾患から選択される。

0173

別の実施態様において、本発明は、炎症性疾患の予防及び/又は治療において使用するための医薬の製造において使用するための本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記炎症性疾患は、関節リウマチ、変形性関節炎、アレルギー性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患、及び炎症性腸疾患から選択される。

0174

治療態様の追加の方法において、本発明は、炎症性疾に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該疾病の治療又は予防のための本発明の化合物又は1つ以上の本明細書に記載される医薬組成物の有効量の投与を含む、前記方法を提供する。特定の実施態様において、前記炎症性疾患は、関節リウマチ、変形性関節炎、アレルギー性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患、及び炎症性腸疾患から選択される。

0175

一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記別の治療剤は、炎症性疾患の予防及び/又は治療のための薬剤である。特定の実施態様において、前記炎症性疾患は、関節リウマチ、変形性関節炎、アレルギー性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患、及び炎症性腸疾患から選択される。

0176

特定の実施態様において、本発明は、呼吸器疾患の予防及び/又は治療において使用するための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記呼吸器疾患は、喘息から選択される。

0177

別の実施態様において、本発明は、呼吸器疾患の予防及び/又は治療において使用するための医薬の製造において使用するための本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記呼吸器疾患は、喘息から選択される。

0178

治療態様の追加の方法において、本発明は、呼吸器疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該疾病の治療又は予防のための、本発明の化合物又は1つ以上の本明細書に記載される医薬組成物の有効量の投与を含む、前記方法を提供する。特定の実施態様において、前記呼吸器疾患は、喘息から選択される。

0179

一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記別の治療剤は、呼吸器疾患の予防及び/又は治療のための薬剤である。特定の実施態様において、前記呼吸器疾患は、喘息から選択される。

0180

特定の実施態様において、本発明は、自己免疫疾患の予防及び/又は治療において使用するための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記自己免疫疾患は、慢性閉塞性肺疾患、喘息、全身性エリテマトーデス、I型糖尿病、及び炎症性腸疾患から選択される。

0181

別の実施態様において、本発明は、自己免疫疾患の予防及び/又は治療において使用するための医薬の製造において使用するための本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記自己免疫疾患は、慢性閉塞性肺疾患、喘息、全身性エリテマトーデス、I型糖尿病、及び炎症性腸疾患から選択される。

0182

治療態様の追加の方法において、本発明は、自己免疫疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該疾病の治療又は予防のための本発明の化合物又は1つ以上の本明細書に記載される医薬組成物の有効量の投与を含む、前記方法を提供する。特定の実施態様において、前記自己免疫疾患は、慢性閉塞性肺疾患、喘息、全身性エリテマトーデス、I型糖尿病、及び炎症性腸疾患から選択される。

0183

一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記別の治療剤は、自己免疫疾患治療剤である。特定の実施態様において、前記自己免疫疾患は、慢性閉塞性肺疾患、喘息、全身性エリテマトーデス、I型糖尿病、及び炎症性腸疾患から選択される。

0184

特定の実施態様において、本発明は、代謝性疾患の予防及び/又は治療において使用するための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記代謝性疾患は、II型糖尿病及び/又は肥満症である。

0185

別の実施態様において、本発明は、代謝性疾患の予防及び/又は治療において使用するための医薬の製造において使用するための本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記代謝性疾患は、II型糖尿病及び/又は肥満症である。

0186

治療態様の追加の方法において、本発明は、代謝性疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該疾病の治療又は予防のための本発明の化合物又は1つ以上の本明細書に記載される医薬組成物の有効量の投与を含む、前記方法を提供する。特定の実施態様において、前記代謝性疾患は、II型糖尿病及び/又は肥満症である。

0187

一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記別の治療剤は、代謝性疾患の治療剤である。特定の実施態様において、前記代謝性疾患は、II型糖尿病及び/又は肥満症である。

0188

特定の実施態様において、本発明は、心血管疾患の予防及び/又は治療において使用するための本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記心血管疾患は、卒中、アテローム性動脈硬化症、虚血後の再灌流傷害、心筋虚血、狭心症、末梢性閉塞性動脈疾患、及び/又は血管炎から選択される。より特定的な実施態様において、前記心血管疾患は、卒中及び/又は血管炎である。

0189

別の実施態様において、本発明は、心血管疾患の予防及び/又は治療において使用するための医薬の製造において使用するための本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記心血管疾患は、卒中、アテローム性動脈硬化症、虚血後の再灌流傷害、心筋虚血、狭心症、末梢性閉塞性動脈疾患、及び/又は血管炎から選択される。より特定的な実施態様において、前記心血管疾患は、卒中及び/又は血管炎である。

0190

治療態様の追加の方法において、本発明は、心血管疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該疾病の治療又は予防のための本発明の化合物又は1つ以上の本明細書に記載される医薬組成物の有効量の投与を含む、前記方法を提供する。特定の実施態様において、前記心血管疾患は、卒中、アテローム性動脈硬化症、虚血後の再灌流傷害、心筋虚血、狭心症、末梢性閉塞性動脈疾患、及び/又は血管炎から選択される。より特定的な実施態様において、前記心血管疾患は、卒中及び/又は血管炎である。

0191

一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記別の治療剤は、心血管疾患の治療剤である。特定の実施態様において、前記心血管疾患は、卒中、アテローム性動脈硬化症、虚血後の再灌流傷害、心筋虚血、狭心症、末梢性閉塞性動脈疾患、又は血管炎から選択される。より特定的な実施態様において、前記心血管疾患は、卒中又は血管炎である。

0192

特定の実施態様において、本発明は、増殖性疾患の予防及び/又は治療において使用するための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記増殖性疾患は、ウィルムス腫瘍、膠芽腫、肺がん、乳がん、卵巣がん、黒色腫、多発性骨髄腫、乾癬、再狭窄、及び強皮症から選択される。特定の実施態様において、前記増殖性疾患は、強皮症である。

0193

別の実施態様において、本発明は、増殖性疾患の予防及び/又は治療において使用するための医薬の製造において使用するための本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記増殖性疾患は、ウィルムス腫瘍、膠芽腫、肺がん、乳がん、卵巣がん、黒色腫、多発性骨髄腫、乾癬、再狭窄、及び強皮症から選択される。特定の実施態様において、前記増殖性疾患は、強皮症である。

0194

治療態様の追加の方法において、本発明は、増殖性疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該疾病の治療又は予防のための、本発明の化合物又は1つ以上の本明細書に記載される医薬組成物の有効量の投与を含む、前記方法を提供する。特定の実施態様において、前記増殖性疾患は、ウィルムス腫瘍、膠芽腫、肺がん、乳がん、卵巣がん、黒色腫、多発性骨髄腫、乾癬、再狭窄、及び強皮症から選択される。特定の実施態様において、前記増殖性疾患は、強皮症である。

0195

一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記別の治療剤は、増殖性疾患の治療剤である。特定の実施態様において、前記増殖性疾患は、ウィルムス腫瘍、膠芽腫、肺がん、乳がん、卵巣がん、黒色腫、多発性骨髄腫、乾癬、再狭窄、及び強皮症から選択される。特定の実施態様において、前記増殖性疾患は、強皮症である。

0196

注射用量ベルは、全て約1〜約120時間、特に、24〜96時間の間に、約0.1mg/kg/時〜少なくとも10mg/kg/時の範囲である。適正な定常状態レベルを達成するために、約0.1mg/kg〜約10mg/kg又はそれより多くの前負荷ボーラス(preloading bolus)を投与することもできる。最大総用量は、40〜80kgのヒト患者の場合、約1g/日を超えないと考えられる。

0197

退行性状態などの長期疾病の予防及び/又は治療について、治療用レジメンは、通常、数カ月又は数年にわたるため、患者の便宜及び忍容性のために経口投与が好ましい。経口投与の場合、1日に1〜4回(1〜4)の常用量、特に、1日に1〜3回(1〜3)の常用量、典型的には、1日に1〜2回(1〜2)の常用量、最も典型的には、1日に1回(1)の常用量が代表的なレジメンである。或いは、長期持続作用型薬物について、経口投薬の場合、1週間おき、1週間に1回、及び1日に1回が代表的なレジメンである。特に、投薬レジメンは、1〜14日おき、より特定的には、1〜10日おき、さらにより特定的には、1〜7日おき、最も特定的には、1〜3日おきであり得る。

0198

これらの投薬様式を用いて、各々の用量は、約1〜約1000mgの本発明の化合物を提供するが、特定の用量は、各々、約10〜約500mg、特に、約30〜約250mgを提供する。

0199

経皮用量は、通常、注射用量を用いて達成されるのと同様又はそれよりも低い血液レベルを提供するように選択される。

0200

疾病の開始を妨げるために使用される場合、本発明の化合物は、該疾病を発症するリスクのある患者に、通常、医師の助言に従い、かつその監督下で、上記の投薬量レベルで投与される。特定の疾病を発症するリスクのある患者には、通常、該疾病の家族歴を有する者、又は遺伝子検査もしくはスクリーニングによって該疾病を特に発症しやすいことが確認されている者が含まれる。

0201

本発明の化合物は、唯一活性剤として投与することができ、又はそれは、同一もしくは同様の治療活性を示し、かつそのような組合せ投与に安全かつ有効であることが明らかにされている本発明の他の化合物を含む、他の治療剤と組み合わせて投与することができる。具体的な実施態様において、2つ(又はそれより多く)の薬剤の共投与によって、各々の顕著により少ない用量を使用し、それにより、認められる副作用を軽減することが可能になる。

0202

一実施態様において、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物は、医薬として投与される。具体的な実施態様において、該医薬組成物は、さらなる活性成分をさらに含む。

0203

一実施態様において、本発明の化合物は、線維性疾患の治療及び/又は予防のための1つ以上のさらなる治療剤と共投与される。特定の実施態様において、本発明の化合物は、線維性疾患の治療及び/又は予防のための1つ又は2つのさらなる治療剤と共投与される。より特定的な実施態様において、本発明の化合物は、線維性疾患の治療及び/又は予防のための1つのさらなる治療剤と共投与される。

0204

一実施態様において、線維性疾患の治療及び/又は予防ためのさらなる治療剤としては、5-メチル-1-フェニル-2-(1H)-ピリドン(Pirfenidone(登録商標));ニンテダニブ(Ofev(登録商標)又はVargatef(登録商標));STX-100(ClinicalTrials.gov IdentifierNCT01371305)、FG-3019(ClinicalTrials.gov Identifier NCT01890265)、レブリキズマブ(CAS n# 953400-68-5);トラロキヌマブ(CAS n# 1044515-88-9)、PRM-151(ClinicalTrials.gov Identifier NCT02550873)、及びPBI-4050(ClinicalTrials.gov Identifier NCT02538536)が挙げられるが、これらに限定されない。別の特定の実施態様において、線維性疾患の治療及び/又は予防のためのさらなる治療剤は、オートタキシン(又はエクトヌクレオチドピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼ2、すなわち、NPP2もしくはENPP2)阻害剤であり、その例は、WO 2014/139882に記載されている。

0205

一実施態様において、本発明の化合物は、炎症を伴う疾患の治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、特定の薬剤としては、免疫調節剤、例えば、アザチオプリンコルチコステロイド(例えば、プレドニゾロン又はデキサメタゾン)、シクロホスファミドシクロスポリンAタクロリムスミコフェノール酸モフェチルムロモナブ-CD3(OKT3、例えば、Orthocolone(登録商標))、ATG、アスピリンアセトアミノフェンイブプロフェンナプロキセン、及びピロキシカムが挙げられるが、これらに限定されない。

0206

一実施態様において、本発明の化合物は、関節炎(例えば、関節リウマチ)の治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、特定の薬剤としては、鎮痛薬非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDS)、ステロイド、合成DMARDS(例えば、限定されないが、メトトレキセートレフルノミドスルファサラジンオーラノフィン金チオリンゴ酸ナトリウムペニシラミン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、アザチオプリン、トファシチニブバリシチニブ、ホスタマチニブ、及びシクロスポリン)、並びに生物学的DMARDS(例えば、限定されないが、インフリキシマブエタネルセプトアダリムマブリツキシマブ、及びアバタセプト)が挙げられるが、これらに限定されない。

0207

一実施態様において、本発明の化合物は、増殖性疾患の治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、特定の薬剤としては:メトトレキセート、ロイコボリンアドリアマイシンプレドニゾン、ブレオマイシン、シクロホスファミド、5-フルオロウラシルパクリタキセルドセタキセルビンクリスチンビンブラスチンビノレルビンドキソルビシンタモキシフェントレミフェン酢酸メゲストロールアナストロゾールゴセレリン、抗HER2モノクローナル抗体(例えば、Herceptin(商標))、カペシタビン塩酸ラロキシフェンEGFR阻害剤(例えば、Iressa(登録商標)、Tarceva(商標)、Erbitux(商標))、VEGF阻害剤(例えば、Avastin(商標))、プロテアソーム阻害剤(例えば、Velcade(商標))、Glivec(登録商標)、及びhsp90阻害剤(例えば、17-AAG)が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、式Iによる本発明の化合物は、限定されないが、放射線療法又は外科手術を含む他の療法と組み合わせて投与することができる。具体的な実施態様において、増殖性疾患は、がん、骨髄増殖性疾患、又は白血病から選択される。

0208

一実施態様において、本発明の化合物は、自己免疫疾患の治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、特定の薬剤としては:グルココルチコイド細胞増殖抑制剤(例えば、プリン類似体)、アルキル化剤(例えば、ナイトロジェンマスタード(シクロホスファミド)、ニトロソウレア、本発明の白金化合物、その他)、代謝拮抗薬(例えば、メトトレキセート、アザチオプリン、及びメルカプトプリン)、細胞傷害性抗生物質(例えば、ダクチノマイシンアントラサイクリンマイトマイシンC、ブレオマイシン、及びミトラマイシン)、抗体(例えば、抗CD20、抗CD25、又は抗CD3(OTK3)モノクローナル抗体、Atgam(登録商標)、及びThymoglobuline(登録商標))、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン(シロリムス)、インターフェロン(例えば、IFN-β)、TNF結合タンパク質(例えば、インフリキシマブ、エタネルセプト、又はアダリムマブ)、ミコフェノレート、フィンゴリモド、並びにミリオシンが挙げられるが、これらに限定されない。

0209

一実施態様において、本発明の化合物は、移植片拒絶反応の治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、特定の薬剤としては:カルシニューリン阻害剤(例えば、シクロスポリン又はタクロリムス(FK506))、mTOR阻害剤(例えば、シロリムス、エベロリムス)、抗増殖剤(例えば、アザチオプリン、ミコフェノール酸)、コルチコステロイド(例えば、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン)、抗体(例えば、モノクローナルIL-2Rα受容体抗体、バシリキシマブダクリズマブ)、ポリクローナル抗T細胞抗体(例えば、抗胸腺細胞グロブリン(ATG)、抗リンパ球グロブリン(ALG))が挙げられるが、これらに限定されない。

0210

一実施態様において、本発明の化合物は、喘息及び/又は鼻炎及び/又は慢性閉塞性肺疾患の治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、特定の薬剤としては:β2-アドレナリン受容体作動薬(例えば、サルブタモールレバルブテロールテルブタリン、及びビトルテロール)、エピネフリン(吸入又は錠剤)、抗コリン作動薬(例えば、臭化イプラトロピウム)、グルココルチコイド(経口又は吸収)、長時間作用型β2-作動薬(例えば、サルメテロールホルモテロールバンブテロール、及び持続放出性経口アルブテロール)、吸入ステロイドと長時間作用型気管支拡張薬の組合せ(例えば、フルチカゾン/サルメテロール、ブデソニド/ホルモテロール)、ロイコトリエン拮抗薬及び合成阻害剤(例えば、モンテルカストザフィルルカスト、及びジロイトン)、メディエーター放出阻害剤(例えば、クロモグリケート及びケトチフェン)、IgE応答の生体調節因子(例えば、オマリズマブ)、抗ヒスタミン薬(例えば、セテリジン(ceterizine)、シンナリジンフェキソフェナジン)、並びに血管収縮薬(例えば、オキシメタゾリンキシロメタゾリンナファゾリン、及びトラマゾリン)が挙げられるが、これらに限定されない。

0211

さらに、本発明の化合物は、喘息及び/又は慢性閉塞性肺疾患の緊急治療と組み合わせて投与することができ、そのような治療としては、酸素又はヘリオックス投与、噴霧型サルブタモール又はテルブタリン(抗コリン作動薬(例えば、イプラトロピウム)と任意に組み合わされる)、全身性ステロイド(経口又は静脈内、例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、又はヒドロコルチゾン)、静脈内サルブタモール、非特異的β-作動薬、注射又は吸入(例えば、エピネフリン、イソエタリンイソプロテレノールメタプロテレノール)、抗コリン作動薬(IV又は噴霧、例えば、グリコピロレートアトロピン、イプラトロピウム)、メチルキサンチン(テオフィリンアミノフィリン、バミフィリン)、気管支拡張作用を有する吸入麻酔薬(例えば、イソフルランハロタンエンフルラン)、ケタミン、及び静脈内硫酸マグネシウムが挙げられる。

0212

一実施態様において、本発明の化合物は、炎症性腸疾患(IBD)の治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、特定の薬剤としては:グルココルチコイド(例えば、プレドニゾン、ブデソニド)、合成疾患修飾性免疫調節剤(例えば、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジン、メサラジン、アザチオプリン、6-メルカプトプリン、及びシクロスポリン)、並びに生体疾患修飾性免疫調節剤(インフリキシマブ、アダリブマブ、リツキシマブ、及びアバタセプト)が挙げられるが、これらに限定されない。

0213

一実施態様において、本発明の化合物は、SLEの治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、特定の薬剤としては:ヒトモノクローナル抗体(ベリムマブ(Benlysta))、疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)、例えば、抗マラリア薬(例えば、プラケニル、ヒドロキシクロロキン)、免疫抑制剤(例えば、メトトレキセート及びアザチオプリン)、シクロホスファミド及びミコフェノール酸、免疫抑制薬及び鎮痛薬、例えば、非ステロイド性抗炎症薬、オピエート(例えば、デキストロプロポキシフェン及びココダモール)、オピオイド(例えば、ヒドロコドンオキシコドン、MSコンチン、又はメタドン)、並びにフェンタニルデュラゲシック経皮パッチが挙げられるが、これらに限定されない。

0214

一実施態様において、本発明の化合物は、乾癬の治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、特定の薬剤としては:コールタール、ジトラノール(アントラリン)、デスオキシメタゾン(Topicort(商標))のようなコルチコステロイド、フルオシノニドビタミンD3類似体(例えば、カルシポトリオール)、アルガン油、及びレチノイド(エトレチナート、アシトレチン、タザロテン)を含有する浴溶液、保湿剤薬用クリーム、及び軟膏剤などの局所治療薬、メトトレキセート、シクロスポリン、レチノイド、チオグアニンヒドロキシウレア、スルファサラジン、ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、タクロリムス、フマル酸エステルなどの全身治療薬、又はAmevive(商標)、Enbrel(商標)、Humira(商標)、Remicade(商標)、Raptiva(商標)、及びウステキヌマブ(IL-12及びIL-23遮断薬)などの生物製剤が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、本発明の化合物は、限定されないが、光線療法又は光化学療法(例えば、ソラレン及び紫外線A光線療法(PUVA))を含む他の療法と組み合わせて投与することができる。

0215

一実施態様において、本発明の化合物は、アレルギー反応の治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、特定の薬剤としては:抗ヒスタミン薬(例えば、セチリジンジフェンヒドラミン、フェキソフェナジン、レボセチリジン)、グルココルチコイド(例えば、プレドニゾン、ベタメタゾンベクロメタゾン、デキサメタゾン)、エピネフリン、テオフィリン、又は抗ロイコトリエン剤(例えば、モンテルカストもしくはザフィルルカスト)、抗コリン剤、及び充血除去剤が挙げられるが、これらに限定されない。

0216

当業者には明らかであるように、共投与によって、2以上の治療剤を同じ治療レジメンの一部として患者に送達する任意の手段が含まれる。該2以上の薬剤は、単一の製剤中で、すなわち、単一の医薬組成物として、同時に投与することができるが、これは必須ではない。該薬剤は、異なる製剤中で、かつ異なる時間に投与してもよい。

0217

(化学的合成手順)
(概要)
本発明の化合物は、以下の一般的方法及び手順を用いて容易に入手可能な出発材料から調製することができる。典型的な又は好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応物モル比、溶媒、圧力など)が与えられる場合、別途明記されない限り、他のプロセス条件も使用することができることが理解されるであろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物又は溶媒によって異なり得るが、そのような条件は、当業者によって、ルーチン最適化手順により決定されることができる。

0218

さらに、当業者には明らかであるように、特定の官能基が望ましくない反応を受けるのを防ぐために、従来の保護基が必要となる場合がある。特定の官能基のための好適な保護基、並びに保護及び脱保護のための好適な条件の選択は、当技術分野で周知である(Greene, T W; Wuts, P G Mの文献; 1991)。

0219

以下の方法は、本明細書において上で定義されている本発明の化合物及び比較例の調製に関して詳細に提示されている。本発明の化合物は、有機合成の分野の当業者によって、公知の又は市販の出発材料及び試薬から調製されることができる。

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