図面 (/)

技術 NIK阻害剤としての新規の置換アザインドリン誘導体

出願人 ヤンセンファーマシューティカエヌ.ベー.
発明者 ハインド,ジョージマクレオド,カルムマン,サミュエル,エドワードクラゴースキ,ヤヌシュ,ヨセフスタンスフィールド,イアンクエロール,オリバー,アレクシス,ジョージポンスレ,ヴァージニー,ソフィーグロス,ガーハード,マックスジャコビー,エドガーミーアポール,リーベン
出願日 2018年7月4日 (2年5ヶ月経過) 出願番号 2019-572022
公開日 2020年8月27日 (3ヶ月経過) 公開番号 2020-525471
状態 未査定
技術分野 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 Nおよび(O又はS)縮合複素環 化合物または医薬の治療活性 その他のN系縮合複素環2
主要キーワード マイクロ波活性化 基本画 温度目盛 直線温度勾配 ORデータ デシメートル マルチターゲット 同位体混合物
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2020年8月27日)のものです。
また、この項目は機械的に抽出しているため、正しく解析できていない場合があります

図面 (1)

課題・解決手段

本発明は、哺乳動物における治療及び/又は予防に有用な医薬品、特に癌、炎症性疾患代謝異常及び自己免疫性疾患などの病気の治療に有用なNF−κ誘導キナーゼ(NIK −MAP3K14としても知られている)阻害剤に関する。本発明はまた、そのような化合物を含む医薬組成物と、そのような化合物又は医薬組成物の、癌、炎症性疾患、肥満及び糖尿病を含む代謝異常並びに自己免疫性疾患などの病気の予防又は治療のための使用とに関する。

化1】

概要

背景

本発明は、哺乳動物における治療及び/又は予防に有用な医薬品、特に癌及び炎症性疾患などの病気の治療に有用なNF−κ誘導キナーゼ(NIK −MAP3K14としても知られている)阻害剤に関する。核因子κB(NF−κB)は、免疫応答細胞増殖接着性アポトーシス及び発癌に関係する各種遺伝子の発現を調節する転写因子である。NF−κB依存性転写活性化は、リン酸化反応及びタンパク質分解を含む連続事象により厳密に制御されるシグナル伝達経路である。NIKは、NF−κB経路活性化を調節するセリンスレオニンキナーゼである。古典的及び非古典的の2つのNF−κBシグナル伝達経路がある。NIKは、IKKαをリン酸化する非古典的シグナル伝達経路で不可欠なものであり、p100を部分タンパク質分解し、p52を遊離させる。これは、その後、RelBとヘテロ二量体化し、核内に移動し、遺伝子を発現させる。非古典的経路は、CD40リガンドB細胞活性化因子(BAFF)、リンフォトキシンβ受容体リガンド及びTNF関連のアポトーシスの弱い誘導因子(TWEAK)などの少数のリガンドのみによって活性化され、これらのリガンドによる経路の活性化にNIKが必要であることが示されている。その重要な役割のために、NIKの発現は、厳密に調節されている。通常の非刺激条件下では、NIKタンパク質濃度は、非常に低い。これは、ユビキチンリガーゼであり、NIK分解作用を有する、ある範囲のTNF受容体関連因子(TRAF2及びTRAF3)とNIKタンパク質との相互作用のためである。非古典的経路がリガンドによって刺激されると、活性化された受容体がここでTRAFを得ようとし、TRAF−NIK複合体を解離させ、それによりNIK濃度が増加すると考えられている(Thu and Richmond,Cytokine Growth F.R.2010,21,213−226)。

癌細胞におけるNF−κBシグナル伝達経路をブロックすることにより、細胞の増殖を停止させ、死に至らしめ、他の抗癌治療作用に対する感受性を高められることが研究により明らかとなった。悪性血液疾患及び固形腫瘍の両方の発症におけるNIKの役割が明らかとなった。

多発性骨髄腫では、古典的及び非古典的経路の関与につながる多様な遺伝子異常により、NF−κB経路が調節不全となる(Annuziata et al.Cancer Cell 2007,12,115−130;Keats et al.Cancer Cell 2007,12,131−144;Demchenko et al.Blood 2010,115,3541−3552)。骨髄腫患者サンプルは、多くの場合、NIK活性レベルを増加させた。これは、染色体増幅、(TRAF結合ドメイン喪失したNIKタンパク質を生じさせる)転座、(NIKのTRAF結合ドメインにおける)突然変異又はTRAF機能喪失型変異が原因であり得る。研究者らは、骨髄腫の細胞株の増殖がNIKに依存し得、NIK活性能がshRNA又は化合物阻害のいずれかによって低下する場合、これらの細胞株でNF−κBシグナル伝達がなされず、細胞死を誘発できることを示した(Annuziata 2007)。

同様に、TRAFの突然変異及びNIK濃度の上昇もホジキンリンパ腫(HL)患者からのサンプルで見られた。HL患者由来の細胞株の再度の増殖は、shRNA及び化合物の両方によるNIK機能の阻害を受けやすい(Ranuncolo et al.Blood First Edition Paper,2012,DOI 10.1182/blood−2012−01−405951)。

NIK濃度は、成人T細胞白血病(ATL)細胞でも増加し、shRNAでNIKを標的とすると、in vivoでATLの増殖を抑えた(Saitoh et al.Blood 2008,111,5118−5129)。

粘膜関連リンパ組織(MALTリンパ腫において、再発性転座t(11;18)(q21;q21)によって作られたAPI2−MALT1融合腫瘍性タンパク質は、NF−κB誘導キナーゼ(NIK)のアルギニン325位におけるタンパク質分解性切断を誘発することが示されている。NIKの切断により、キナーゼ活性を保ち、プロテアソームによる分解(TRAF結合領域の欠損による)に抵抗するC末端NIKフラグメントが生じる。この切断されたNIKの存在は、構成的な非古典的NF−κBシグナル伝達、強化されたB細胞接着及びアポトーシス抵抗性につながる。したがって、NIK阻害剤は、難治性のt(11;18)−陽性MALTリンパ腫の新しい治療法となり得るであろう(Rosebeck et al.Science 2011,331,468−472)。

NIKは、B細胞活性化因子(BAFF)の構成的な活性化により、自己由来Bリンパ球刺激因子BLyS)リガンドとの相互作用を介して、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫(DLBCL)細胞中に異常に蓄積する。ヒトDLBCL細胞株及び患者の腫瘍サンプル中におけるNIKの蓄積から、構成的なNIKキナーゼの活性化は、異常なリンパ腫細胞の増殖に関与する重要なシグナル伝達機構である可能性が高いことが示唆された。増殖アッセイによれば、GCB−及びABC−様DLBCL細胞中において、NIKキナーゼタンパク質の発現を阻害するようにshRNAを使用すると、in vitroでリンパ腫細胞の増殖が抑えられることが示されており、NIK誘導NF−κB経路の活性化がDLBCLの増殖に重大な役割を有していることを示唆している(Pham et al.Blood 2011,117,200−210)。

更に、近年では、また、TRAF3における機能喪失変異は、ヒト及びイヌのDLBCLで特徴付けられている(Bushell et al.,Blood 2015,125,999−1005)。

近年では、非古典的NFκBシグナル伝達経路における同様の変異(TRAF2、TRAF3、NIK、BIRC3)がイブルチニブ抵抗性マントル細胞リンパ腫細胞株で発見された(Rahal et al.,Nat Med 2014,1,87−92)。

先に述べたように、腫瘍細胞の増殖におけるNIKの役割は、血液細胞に限らず、報告によれば、いくつかの膵臓癌細胞株でNIKタンパク質濃度が安定化し、血液細胞で見られたように、これらの膵臓癌細胞株の増殖は、NIKのsiRNA処理に敏感であるとされている(Nishina et al.Biochem.Bioph.Res.Co.2009,388,96−101)。NF−κBの構成的な活性化は、特定株のNIKタンパク質濃度の増大など、基底サブタイプ乳癌細胞株の増殖に優先的に関係する(Yamamoto et al.Cancer Sci.2010,101,2391−2397)。NIK発現の組織マイクロアレイ解析により、メラノーマ腫瘍では、良性組織と比べると、統計的に有意なNIK発現の亢進があることが明らかになった。更に、NIKをノックダウンするのにshRNA手法が使用され、そうして得られたNIK枯渇メラノーマ細胞株は、異種移植片マウスモデルで増殖の減退、アポトーシスの亢進、細胞周期進行遅延及び腫瘍増殖の減退を示した(Thu et al.Oncogene 2012,31(20),2580−92)。NF−κBは、非小細胞肺癌組織標本及び細胞株で多くの場合に構成的に活性化されることが豊富証拠によって示された。RNAiでNIKを枯渇させると、アポトーシスが誘発され、足場非依存性NSCLC細胞増殖の効率に影響を及ぼした。

更に、研究により、NF−κBが炎症に関係する多くの遺伝子の発現を制御することが示され、またNF−κBシグナル伝達が関節リウマチ炎症性腸疾患敗血症などの多くの炎症性疾患で慢性的に活性であることが見出された。このように、NIKを阻害し、それによってNF−κBのシグナル伝達経路を減衰させることができる医薬品は、NF−κBシグナル伝達の過剰な活性化が認められる疾患及び障害に対して治療効果を有する。

調節不全のNF−κBの活性化は、結腸炎及び結腸癌と関連しており、Nlrp12欠損マウスは、大腸炎及び大腸炎関連結腸癌に非常に罹りやすいことが示されている。これに関連して、NLRP12は、NIK及びTRAF3との相互作用及びそれらの調節を介してNF−κB経路の負の調節剤として機能すること、また炎症及び炎症関連腫瘍形成に関連するクリティカルパスチェックポイントとして機能することが研究で示された(Allen et al.Immunity 2012,36,742−754)。

腫瘍壊死因子(TNF)−αは、関節リウマチ及び炎症性腸疾患などの病気で炎症性刺激に応答して分泌される。結腸上皮細胞及びマウスの線維芽細胞における一連実験では、TNF−αは、NF−κB活性化の非古典的経路を介して炎症カスケードを刺激し、核内のRelB及びp52を増加させて、アポトーシス及び炎症の両方を仲介する。TNF−αは、NIKと相互作用するTRAFのユビキチン化を誘導し、リン酸化NIKの濃度の増加をもたらした(Bhattacharyya et al.J Biol.Chem.2011,285,39511−39522)。

炎症応答は、慢性閉塞性肺疾患COPD)の重要な構成要素であるため、グラム陰性菌分類不能のヘモフィルスインフルエンザ(Hemophilus influenza)菌の感染後に病気を悪化させる点においてNIKが重要な役割を有していることが示されている(Shuto et al.PNAS 2001,98,8774−8779)。同様に、煙草の煙(CS)は、COPD及び肺癌などの慢性炎症肺疾患の最も重要な発症原因のいくつかであると考えられている多くの反応性酸素窒素化学種反応性アルデヒド及びキノンを含有する。喫煙者及びCOPD患者の抹消部でNIK及びp−IKKα濃度の増加が観察されている。更に、CS又はTNFαに応答して、内因性NIKは、炎症促進性遺伝子のプロモータ部位に補充され、ヒストン翻訳後修飾を誘導し、それにより遺伝子の発現プロファイルを修飾することが示されている(Chung et al.PLoS ONE 2011,6(8):e23488.doi:10.1371/journal.pone.0023488)。細胞死を誘発した酸化ストレスのin vitroモデル(COPDのモデルとして)でshRNAスクリーンを使用し、ストレスに対する細胞応答を調節する遺伝子を特定するために、ヒト用の新薬の開発につながるようなゲノムのsiRNAライブラリーを調べた。NIKは、このスクリーンでは、慢性肺疾患上皮アポトーシスを調節する新しい潜在的治療標的として特定された遺伝子の1つであった。(Wixted et al.Toxicol.In Vitro 2010,24,310−318)。

糖尿病の個体は、炎症に伴う様々な追加的な症状の発現に悩まされることがある。そのような余病の1つは、心血管疾患であり、糖尿病の大動脈組織でp−NIK、p−IKK−α/β及びp−IκB−α濃度が上昇することが示されている(Bitar et al.Life Sci.2010,86,844−853)。同様に、NIKは、TRAF3を伴うメカニズムを介して、近位尿細管上皮細胞の炎症促進性応答を調節することが示されている。これは、腎臓尿細管上皮における糖尿病誘発性の炎症を調節する際、NF−κBの非古典的経路の活性化が果たす役割を示唆するものである(Zhao et al.Exp.Diabetes Res.2011,1−9)。同じグループは、非古典的NF−κB経路活性化誘導骨格筋インスリン耐性にNIKが重要な役割を果たしていることをin vitroで示し、NIKが肥満及び2型糖尿病における炎症関連インスリン耐性の治療に対する重要な治療標的になり得ることを示唆している(Choudhary et al.Endocrinology 2011,152,3622−3627)。

NF−κBは、自己免疫及び関節リウマチ(RA)骨破壊の両方において重要な成分である。機能性NIK欠損マウスは、抹消リンパ節欠陥B及びT細胞並びにNF−κBリガンド刺激破骨細胞形成の損傷した受容体活性化因子を有しない。Aya et al.(J.Clin.Invest.2005,115,1848−1854)は、Nik−/−マウスを使用して、マウス炎症性関節炎モデルにおけるNIKの役割を調べた。血清移入関節炎モデル既成抗体により開始した。それには、受容者無処置好中球及び補体系を必要とした。Nik−/−マウスは、Nik+/+コントロールと同程度の炎症を有したが、関節周囲の破骨細胞の形成が著しく少なく、骨びらんも少ないことが示された。対照的に、Nik−/−マウスは、抗原誘導関節炎AIA)に完全に耐性があり、これは、無処置の抗原の提供と、リンパ節ではなくリンパ球機能とを必要とする。更に、Nik+/+脾臓細胞又はT細胞のRag2−/−マウスへの移入は、AIAへの感受性を与えたが、Nik−/−細胞の移入ではそうではなかった。Nik−/−マウスは、KRNT細胞受容体及びH−2g7の両方を発現するマウスで発生した遺伝子的自発的形態の関節炎にも耐性を有した。同じグループは、TRAF3結合ドメイン(NT3)欠損NIKのOC−系統発現を有する遺伝子導入マウスを使用し、NIKの構成的な活性化が破骨細胞形成及び骨吸収の両方を基底状態で且つ炎症性刺激に応答して亢進することを示した(Yang et al.PLoS ONE 2010,5(11):e15383.doi:10.1371/journal.pone.0015383)。したがって、このグループは、炎症性関節炎の免疫及び骨破壊成分中でNIKが重要であり、これらの病気に対して潜在的治療標的を代表するものであると結論した。

T細胞のNIK濃度を操作することは、治療上の価値を有し得るという仮説提出されている。T細胞のNIKの活性を減退させると、古典的NF−κB活性化阻害剤のように免疫系を厳しく無力化せずに、GVHD(移植片対宿主病)及び移植拒絶反応のような自己免疫応答及びアロレスポンスを顕著に改善する。

国際公開第2003030909号パンフレットは、癌の治療におけるキナーゼ阻害剤として使用するための、二環式環によってN−置換された2−及び4−アミノピリミジンの調製について記載している。

国際公開第2002079197号パンフレットは、c−JunN末端キナーゼ(JNK)及び他のタンパク質キナーゼの阻害剤として有用な4−アリール置換2−ピリミジンアミン及び2−ピリジンアミンについて記載している。

概要

本発明は、哺乳動物における治療及び/又は予防に有用な医薬品、特に癌、炎症性疾患、代謝異常及び自己免疫性疾患などの病気の治療に有用なNF−κB誘導キナーゼ(NIK −MAP3K14としても知られている)阻害剤に関する。本発明はまた、そのような化合物を含む医薬組成物と、そのような化合物又は医薬組成物の、癌、炎症性疾患、肥満及び糖尿病を含む代謝異常並びに自己免疫性疾患などの病気の予防又は治療のための使用とに関する。

目的

式(I)の化合物、その互変異性体若しくは立体異性形態又はその薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物有用性を考慮して、前述の疾患のいずれか1つに罹っている、ヒトを含む温血動物を治療する方法を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

この技術が所属する分野

(分野番号表示ON)※整理標準化データをもとに当社作成

ライセンス契約や譲渡などの可能性がある特許掲載中! 開放特許随時追加・更新中 詳しくはこちら

請求項1

式(I):(式中、R1は、C1〜4アルキルを表し;R2は、C1〜6アルキル又は1つのR5で置換されたC1〜6アルキルを表し;Yは、CR4又はNを表し;R4は、水素又はハロを表し;R5は、ハロ、シアノ、Het3a、−NR6aR6b又は−OR7を表し;R6aは、水素又はC1〜4アルキルを表し;R6bは、水素;C1〜4アルキル;C3〜6シクロアルキル;−C(=O)−C1〜4アルキル;−C(=O)−Het4;−S(=O)2−C1〜4アルキル;−OH及び−NR16aR16bからなる群から選択される1つの置換基で置換された−C(=O)−C1〜4アルキル;又は−OH及び−S(=O)2−C1〜4アルキルからなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し;R7は、水素、C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−NR8aR8b、−C(=O)−R9、−S(=O)2−OH、−P(=O)2−OH、−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル−Ar1又は−C1〜4アルキル−Het3bを表し;R8aは、水素又はC1〜4アルキルを表し;R8bは、水素、C1〜4アルキル又はC3〜6シクロアルキルを表し;R9は、C1〜6アルキル又は−NH2、−COOH及びHet6からなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜6アルキルを表し;R16a及びR16bは、各々独立して、水素、C1〜4アルキル又はC3〜6シクロアルキルを表し;R3は、ハロ;シアノ;C1〜6アルキル;−O−C1〜4アルキル;−C(=O)−R10;−S(=O)2−C1〜4アルキル;−S(=O)(=N−R20a)−C1〜4アルキル;1つ、2つ又は3つのハロ原子で置換された−O−C1〜4アルキル;−O−C1〜4アルキル−R12;C3〜6シクロアルキル;−O−C3〜6シクロアルキル;Het1a;−O−Het1b;R18;R21;−P(=O)−(C1〜4アルキル)2;−NH−C(=O)−C1〜4アルキル;−NH−C(=O)−Het1g;−NR17aR17b;1つ、2つ又は3つのハロ原子で置換されたC1〜4アルキル;1つ、2つ又は3つの−OH置換基で置換されたC1〜4アルキル;1つのR13で置換されたC1〜4アルキル;1つのR18で置換されたC1〜4アルキル;C2〜6アルケニル;1つのR13で置換されたC2〜6アルケニル;C2〜6アルキニル;及び1つのR13で置換されたC2〜6アルキニルからなる群から各々独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルを表し;R10は、−OH、−O−C1〜4アルキル、−NR11aR11b又はHet2を表し;R18は、1つ、2つ又は3つのN−原子を含有する5員の芳香環を表し、ここで、前記5員の芳香環は、C1〜4アルキル及びC3〜6シクロアルキルからなる群から選択される1つの置換基で任意選択的に置換され得;R21は、3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル又は1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニルを表し、ここで、1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニルは、N−原子上において、C1〜4アルキル又はC3〜6シクロアルキルで任意選択的に置換され得;Het1a、Het1c及びHet1dは、各々独立して、O、S、S(=O)p及びNから各々独立して選択される1つ若しくは2つのヘテロ原子を含有する4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリル;又はO、S、S(=O)p及びNから各々独立して選択される1つ、2つ若しくは3つのヘテロ原子を含有する、縮合スピロ及び架橋環を含む6〜11員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し;前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリル又は前記6〜11員の二環式飽和ヘテロシクリルは、可能であれば、1つ、2つ又は3つの環状N−原子上において、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル並びに−OH及び−O−C1〜4アルキルからなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキルからなる群から各々独立して選択される置換基で任意選択的に置換され得;前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリル又は前記6〜11員の二環式飽和ヘテロシクリルは、1つ、2つ又は3つの環状C−原子上において、−OH、ハロ、C1〜4アルキル、シアノ、−C(=O)−C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキル、NH2、−NH(C1〜4アルキル)及び−N(C1〜4アルキル)2からなる群から各々独立して選択される1つ又は2つの置換基で任意選択的に置換され得;Het1b、Het1e、Het1g、Het4、Het7及びHet8は、各々独立して、式(I)の分子の残部に任意の利用可能な環炭素原子を介して結合された4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Het1b、Het1e、Het1g、Het4、Het7及びHet8は、O、S、S(=O)p及びNから各々独立して選択される1つ又は2つのヘテロ原子を含有しており;前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能であれば、1つ又は2つの環状N−原子上において、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル並びに−OH及び−O−C1〜4アルキルからなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキルからなる群から各々独立して選択される置換基で任意選択的に置換され得;前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、1つ、2つ又は3つの環状C−原子上において、−OH、ハロ、C1〜4アルキル、シアノ、−C(=O)−C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキル、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)及び−N(C1〜4アルキル)2からなる群から各々独立して選択される1つ又は2つの置換基で任意選択的に置換され得;Het2は、式(b−1):のヘテロシクリルを表し;(b−1)は、O、S、S(=O)p及びNから選択される1つの更なるヘテロ原子を任意選択的に含有するN−結合された4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリル又はO、S、S(=O)p及びNから各々独立して選択される1つ若しくは2つの更なるヘテロ原子を任意選択的に含有する、縮合、スピロ及び架橋環を含むN−結合された6〜11員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し;(b−1)が1つ又は2つの更なるN−原子を含有する場合、前記1つ又は2つのN−原子は、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル及びHet7からなる群から各々独立して選択される置換基で任意選択的に置換され得;(b−1)は、1つ、2つ又は3つの環状C−原子上において、ハロ、−OH、シアノ、C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキル、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2及びC1〜4アルキル−OHからなる群から各々独立して選択される1つ又は2つの置換基で任意選択的に置換され得;R11bは、水素;Het1e;C1〜4アルキル;−C1〜4アルキル−Het5;−C1〜4アルキル−Het8;ハロ、−OH及び−O−C1〜4アルキルからなる群から各々独立して選択される1つ、2つ若しくは3つの置換基で置換されたC1〜4アルキル;C3〜6シクロアルキル;又はハロ、−OH及び−O−C1〜4アルキルからなる群から各々独立して選択される1つ、2つ若しくは3つの置換基で置換されたC3〜6シクロアルキルを表し;R13は、−O−C1〜4アルキル、−C(=O)NR15aR15b、−NR19aR19b、C3〜6シクロアルキル、Het1d又は−C(=O)−Het1fを表し;R12は、−OH、−O−C1〜4アルキル、−NR14aR14b、−C(=O)NR14cR14d、−S(=O)2−C1〜4アルキル、−S(=O)(=N−R20b)−C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、Ar2又はHet1cを表し;Ar1は、1つのヒドロキシで任意選択的に置換されたフェニルを表し;Ar2は、1つのC1〜4アルキルで任意選択的に置換されたフェニルを表し;Het3a、Het3b、Het5、Het6及びHet1fは、各々独立して、式(c−1):のヘテロシクリルを表し;(c−1)は、O、S、S(=O)p及びNから選択される1つの更なるヘテロ原子を任意選択的に含有するN−結合された4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し;(c−1)が1つの更なるN−原子を含有する場合、前記更なるN−原子は、C1〜4アルキル又はC3〜6シクロアルキルで任意選択的に置換され得;(c−1)は、1つ又は2つの環状C−原子上において、ハロ、C1〜4アルキル及びC3〜6シクロアルキルからなる群から各々独立して選択される1つ又は2つの置換基で任意選択的に置換され得;R11a、R14a、R14c、R15a、R17a及びR19aは、各々独立して、水素又はC1〜4アルキルを表し;R14b、R14d、R15b、R17b及びR19bは、各々独立して、水素;C1〜6アルキル;C3〜6シクロアルキル;−C(=O)−C1〜4アルキル;ハロ、−OH及び−O−C1〜4アルキルからなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜6アルキル;ハロ、−OH及び−O−C1〜4アルキルからなる群から選択される1つの置換基で置換された−C(=O)−C1〜4アルキル;又は−S(=O)2−C1〜4アルキルを表し;R20a及びR20bは、各々独立して、水素;C1〜4アルキル;C3〜6シクロアルキル;又は−OH及び−O−C1〜4アルキルからなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し;pは、1又は2を表す)の化合物、その互変異性体若しくは立体異性形態又はその薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物

請求項2

Yは、CR4を表し;R5は、シアノ又は−OR7を表し;R7は、水素を表し;R3は、ハロ;シアノ;C1〜6アルキル;−O−C1〜4アルキル;−C(=O)−R10;−S(=O)2−C1〜4アルキル;1つ、2つ又は3つのハロ原子で置換された−O−C1〜4アルキル;−O−C1〜4アルキル−R12;C3〜6シクロアルキル;Het1a;−O−Het1b;R18;−NH−C(=O)−C1〜4アルキル;−NR17aR17b;1つ、2つ又は3つのハロ原子で置換されたC1〜4アルキル;1つ、2つ又は3つの−OH置換基で置換されたC1〜4アルキル;1つのR13で置換されたC1〜4アルキル;及び1つのR18で置換されたC1〜4アルキルからなる群から各々独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルを表し;R10は、−OH、−NR11aR11b又はHet2を表し;R18は、1つ、2つ又は3つのN−原子を含有する5員の芳香環を表し、ここで、前記5員の芳香環は、1つのC1〜4アルキルで任意選択的に置換され得;Het1a、Het1c及びHet1dは、各々独立して、O及びNから各々独立して選択される1つ若しくは2つのヘテロ原子を含有する4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリル;又はO及びNから各々独立して選択される1つ、2つ若しくは3つのヘテロ原子を含有する、縮合、スピロ及び架橋環を含む6〜11員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し;前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリル又は前記6〜11員の二環式飽和ヘテロシクリルは、可能であれば、1つ、2つ又は3つの環状N−原子上において、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル及び1つの−O−C1〜4アルキルで置換されたC1〜4アルキルからなる群から各々独立して選択される置換基で任意選択的に置換され得;前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリル又は前記6〜11員の二環式飽和ヘテロシクリルは、1つ、2つ又は3つの環状C−原子上において、−OH、ハロ、C1〜4アルキル、シアノ、−O−C1〜4アルキル及び−N(C1〜4アルキル)2からなる群から各々独立して選択される1つ又は2つの置換基で任意選択的に置換され得;Het1b及びHet1eは、各々独立して、式(I)の分子の残部に任意の利用可能な環炭素原子を介して結合された4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Het1b及びHet1eは、O及びNから各々独立して選択される1つ又は2つのヘテロ原子を含有しており;前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能であれば、1つ又は2つの環状N−原子上においてC1〜4アルキルで任意選択的に置換され得;Het2は、式(b−1):のヘテロシクリルを表し;(b−1)は、O、S(=O)p及びNから選択される1つの更なるヘテロ原子を任意選択的に含有するN−結合された4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し;(b−1)が1つ又は2つの更なるN−原子を含有する場合、前記1つ又は2つのN−原子は、C1〜4アルキルで任意選択的に置換され得;(b−1)は、1つ、2つ又は3つの環状C−原子上において、−OH、シアノ、C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキル及びC1〜4アルキル−OHからなる群から各々独立して選択される1つ又は2つの置換基で任意選択的に置換され得;R11bは、Het1e;C1〜4アルキル;−OH及び−O−C1〜4アルキルからなる群から各々独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し;R13は、−O−C1〜4アルキル、−NR19aR19b又はHet1dを表し;R12は、−O−C1〜4アルキル、−NR14aR14b、−C(=O)NR14cR14d又はHet1cを表し;R11a、R14a、R14c、R17a及びR19aは、各々独立して、水素又はC1〜4アルキルを表し;R14b、R14d、R17b及びR19bは、各々独立して、水素;C1〜6アルキル;−C(=O)−C1〜4アルキル;1つの−O−C1〜4アルキルで置換されたC1〜6アルキル;又は1つの−O−C1〜4アルキルで置換された−C(=O)−C1〜4アルキルを表し;pは、2を表す、請求項1に記載の化合物。

請求項3

R2は、1つのR5で置換されたC1〜6アルキルを表し;R4は、水素を表し;R5は、−OR7を表し;R3は、ハロ;C1〜6アルキル;−O−C1〜4アルキル;−C(=O)−R10;Het1a;−O−Het1b;及び1つのR13で置換されたC1〜4アルキルからなる群から各々独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルを表し;R10は、−NR11aR11b又はHet2を表し;Het1aは、O及びNから各々独立して選択される1つ若しくは2つのヘテロ原子を含有する4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリル;又はO及びNから各々独立して選択される1つ、2つ若しくは3つのヘテロ原子を含有する、縮合、スピロ及び架橋環を含む6〜11員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し;前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリル又は前記6〜11員の二環式飽和ヘテロシクリルは、可能であれば、1つ、2つ又は3つの環状N−原子上においてC1〜4アルキルで任意選択的に置換され得;Het1b及びHet1eは、各々独立して、式(I)の分子の残部に任意の利用可能な環炭素原子を介して結合された4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Het1b及びHet1eは、O及びNから各々独立して選択される1つ又は2つのヘテロ原子を含有しており;前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能であれば、1つ又は2つの環状N−原子上においてC1〜4アルキルで任意選択的に置換され得;Het2は、式(b−1):のヘテロシクリルを表し;(b−1)は、N−結合された4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し;(b−1)は、1つ、2つ又は3つの環状C−原子上において、1つの−O−C1〜4アルキルで任意選択的に置換され得;R11bは、Het1eを表し;R13は、−NR19aR19bを表し;R11a及びR19aは、各々独立して、水素を表し;R19bは、−C(=O)−C1〜4アルキルを表す、請求項2に記載の化合物。

請求項4

Yは、CR4を表す、請求項1に記載の化合物。

請求項5

R4は、水素を表す、請求項4に記載の化合物。

請求項6

R2は、1つのR5で置換されたC1〜6アルキルを表し;R4は、水素を表し;R5は、−OR7を表し;R7は、水素を表し;及びR3は、ハロ;シアノ;及びC1〜6アルキルからなる群から各々独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で置換されたフェニルを表す、請求項1に記載の化合物。

請求項7

R1は、メチルを表し;R2は、メチル又は−CH2−OHを表す、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。

請求項8

R5は、−OR7を表し;及びR7は、水素を表す、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。

請求項9

請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む医薬組成物

請求項10

薬剤として使用するための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。

請求項11

癌の予防又は治療に使用するための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。

請求項12

温血動物細胞増殖性疾患を治療又は予防する方法であって、有効量の、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物を前記動物投与することを含む方法。

技術分野

0001

本発明は、哺乳動物における治療及び/又は予防に有用な医薬品、特に癌(特に白血病リンパ腫骨髄腫などのB細胞悪性腫瘍)、炎症性疾患肥満及び糖尿病を含む代謝異常並びに自己免疫性疾患などの病気の治療に有用なNF−κ誘導キナーゼ(NIK −MAP3K14としても知られている)阻害剤に関する。本発明はまた、そのような化合物を含む医薬組成物と、そのような化合物又は医薬組成物の、癌、炎症性疾患、肥満及び糖尿病を含む代謝異常並びに自己免疫性疾患などの病気の予防又は治療のための使用とに関する。

背景技術

0002

本発明は、哺乳動物における治療及び/又は予防に有用な医薬品、特に癌及び炎症性疾患などの病気の治療に有用なNF−κB誘導キナーゼ(NIK −MAP3K14としても知られている)阻害剤に関する。核因子κB(NF−κB)は、免疫応答細胞増殖接着性アポトーシス及び発癌に関係する各種遺伝子の発現を調節する転写因子である。NF−κB依存性転写活性化は、リン酸化反応及びタンパク質分解を含む連続事象により厳密に制御されるシグナル伝達経路である。NIKは、NF−κB経路活性化を調節するセリンスレオニンキナーゼである。古典的及び非古典的の2つのNF−κBシグナル伝達経路がある。NIKは、IKKαをリン酸化する非古典的シグナル伝達経路で不可欠なものであり、p100を部分タンパク質分解し、p52を遊離させる。これは、その後、RelBとヘテロ二量体化し、核内に移動し、遺伝子を発現させる。非古典的経路は、CD40リガンドB細胞活性化因子(BAFF)、リンフォトキシンβ受容体リガンド及びTNF関連のアポトーシスの弱い誘導因子(TWEAK)などの少数のリガンドのみによって活性化され、これらのリガンドによる経路の活性化にNIKが必要であることが示されている。その重要な役割のために、NIKの発現は、厳密に調節されている。通常の非刺激条件下では、NIKタンパク質濃度は、非常に低い。これは、ユビキチンリガーゼであり、NIK分解作用を有する、ある範囲のTNF受容体関連因子(TRAF2及びTRAF3)とNIKタンパク質との相互作用のためである。非古典的経路がリガンドによって刺激されると、活性化された受容体がここでTRAFを得ようとし、TRAF−NIK複合体を解離させ、それによりNIK濃度が増加すると考えられている(Thu and Richmond,Cytokine Growth F.R.2010,21,213−226)。

0003

癌細胞におけるNF−κBシグナル伝達経路をブロックすることにより、細胞の増殖を停止させ、死に至らしめ、他の抗癌治療作用に対する感受性を高められることが研究により明らかとなった。悪性血液疾患及び固形腫瘍の両方の発症におけるNIKの役割が明らかとなった。

0004

多発性骨髄腫では、古典的及び非古典的経路の関与につながる多様な遺伝子異常により、NF−κB経路が調節不全となる(Annuziata et al.Cancer Cell 2007,12,115−130;Keats et al.Cancer Cell 2007,12,131−144;Demchenko et al.Blood 2010,115,3541−3552)。骨髄腫患者サンプルは、多くの場合、NIK活性レベルを増加させた。これは、染色体増幅、(TRAF結合ドメイン喪失したNIKタンパク質を生じさせる)転座、(NIKのTRAF結合ドメインにおける)突然変異又はTRAF機能喪失型変異が原因であり得る。研究者らは、骨髄腫の細胞株の増殖がNIKに依存し得、NIK活性能がshRNA又は化合物阻害のいずれかによって低下する場合、これらの細胞株でNF−κBシグナル伝達がなされず、細胞死を誘発できることを示した(Annuziata 2007)。

0005

同様に、TRAFの突然変異及びNIK濃度の上昇もホジキンリンパ腫(HL)患者からのサンプルで見られた。HL患者由来の細胞株の再度の増殖は、shRNA及び化合物の両方によるNIK機能の阻害を受けやすい(Ranuncolo et al.Blood First Edition Paper,2012,DOI 10.1182/blood−2012−01−405951)。

0006

NIK濃度は、成人T細胞白血病(ATL)細胞でも増加し、shRNAでNIKを標的とすると、in vivoでATLの増殖を抑えた(Saitoh et al.Blood 2008,111,5118−5129)。

0007

粘膜関連リンパ組織(MALT)リンパ腫において、再発性転座t(11;18)(q21;q21)によって作られたAPI2−MALT1融合腫瘍性タンパク質は、NF−κB誘導キナーゼ(NIK)のアルギニン325位におけるタンパク質分解性切断を誘発することが示されている。NIKの切断により、キナーゼ活性を保ち、プロテアソームによる分解(TRAF結合領域の欠損による)に抵抗するC末端NIKフラグメントが生じる。この切断されたNIKの存在は、構成的な非古典的NF−κBシグナル伝達、強化されたB細胞接着及びアポトーシス抵抗性につながる。したがって、NIK阻害剤は、難治性のt(11;18)−陽性MALTリンパ腫の新しい治療法となり得るであろう(Rosebeck et al.Science 2011,331,468−472)。

0008

NIKは、B細胞活性化因子(BAFF)の構成的な活性化により、自己由来Bリンパ球刺激因子BLyS)リガンドとの相互作用を介して、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫(DLBCL)細胞中に異常に蓄積する。ヒトDLBCL細胞株及び患者の腫瘍サンプル中におけるNIKの蓄積から、構成的なNIKキナーゼの活性化は、異常なリンパ腫細胞の増殖に関与する重要なシグナル伝達機構である可能性が高いことが示唆された。増殖アッセイによれば、GCB−及びABC−様DLBCL細胞中において、NIKキナーゼタンパク質の発現を阻害するようにshRNAを使用すると、in vitroでリンパ腫細胞の増殖が抑えられることが示されており、NIK誘導NF−κB経路の活性化がDLBCLの増殖に重大な役割を有していることを示唆している(Pham et al.Blood 2011,117,200−210)。

0009

更に、近年では、また、TRAF3における機能喪失変異は、ヒト及びイヌのDLBCLで特徴付けられている(Bushell et al.,Blood 2015,125,999−1005)。

0010

近年では、非古典的NFκBシグナル伝達経路における同様の変異(TRAF2、TRAF3、NIK、BIRC3)がイブルチニブ抵抗性マントル細胞リンパ腫細胞株で発見された(Rahal et al.,Nat Med 2014,1,87−92)。

0011

先に述べたように、腫瘍細胞の増殖におけるNIKの役割は、血液細胞に限らず、報告によれば、いくつかの膵臓癌細胞株でNIKタンパク質濃度が安定化し、血液細胞で見られたように、これらの膵臓癌細胞株の増殖は、NIKのsiRNA処理に敏感であるとされている(Nishina et al.Biochem.Bioph.Res.Co.2009,388,96−101)。NF−κBの構成的な活性化は、特定株のNIKタンパク質濃度の増大など、基底サブタイプ乳癌細胞株の増殖に優先的に関係する(Yamamoto et al.Cancer Sci.2010,101,2391−2397)。NIK発現の組織マイクロアレイ解析により、メラノーマ腫瘍では、良性組織と比べると、統計的に有意なNIK発現の亢進があることが明らかになった。更に、NIKをノックダウンするのにshRNA手法が使用され、そうして得られたNIK枯渇メラノーマ細胞株は、異種移植片マウスモデルで増殖の減退、アポトーシスの亢進、細胞周期進行遅延及び腫瘍増殖の減退を示した(Thu et al.Oncogene 2012,31(20),2580−92)。NF−κBは、非小細胞肺癌組織標本及び細胞株で多くの場合に構成的に活性化されることが豊富証拠によって示された。RNAiでNIKを枯渇させると、アポトーシスが誘発され、足場非依存性NSCLC細胞増殖の効率に影響を及ぼした。

0012

更に、研究により、NF−κBが炎症に関係する多くの遺伝子の発現を制御することが示され、またNF−κBシグナル伝達が関節リウマチ炎症性腸疾患敗血症などの多くの炎症性疾患で慢性的に活性であることが見出された。このように、NIKを阻害し、それによってNF−κBのシグナル伝達経路を減衰させることができる医薬品は、NF−κBシグナル伝達の過剰な活性化が認められる疾患及び障害に対して治療効果を有する。

0013

調節不全のNF−κBの活性化は、結腸炎及び結腸癌と関連しており、Nlrp12欠損マウスは、大腸炎及び大腸炎関連結腸癌に非常に罹りやすいことが示されている。これに関連して、NLRP12は、NIK及びTRAF3との相互作用及びそれらの調節を介してNF−κB経路の負の調節剤として機能すること、また炎症及び炎症関連腫瘍形成に関連するクリティカルパスチェックポイントとして機能することが研究で示された(Allen et al.Immunity 2012,36,742−754)。

0014

腫瘍壊死因子(TNF)−αは、関節リウマチ及び炎症性腸疾患などの病気で炎症性刺激に応答して分泌される。結腸上皮細胞及びマウスの線維芽細胞における一連実験では、TNF−αは、NF−κB活性化の非古典的経路を介して炎症カスケードを刺激し、核内のRelB及びp52を増加させて、アポトーシス及び炎症の両方を仲介する。TNF−αは、NIKと相互作用するTRAFのユビキチン化を誘導し、リン酸化NIKの濃度の増加をもたらした(Bhattacharyya et al.J Biol.Chem.2011,285,39511−39522)。

0015

炎症応答は、慢性閉塞性肺疾患COPD)の重要な構成要素であるため、グラム陰性菌分類不能のヘモフィルスインフルエンザ(Hemophilus influenza)菌の感染後に病気を悪化させる点においてNIKが重要な役割を有していることが示されている(Shuto et al.PNAS 2001,98,8774−8779)。同様に、煙草の煙(CS)は、COPD及び肺癌などの慢性炎症肺疾患の最も重要な発症原因のいくつかであると考えられている多くの反応性酸素窒素化学種反応性アルデヒド及びキノンを含有する。喫煙者及びCOPD患者の抹消部でNIK及びp−IKKα濃度の増加が観察されている。更に、CS又はTNFαに応答して、内因性NIKは、炎症促進性遺伝子のプロモータ部位に補充され、ヒストン翻訳後修飾を誘導し、それにより遺伝子の発現プロファイルを修飾することが示されている(Chung et al.PLoS ONE 2011,6(8):e23488.doi:10.1371/journal.pone.0023488)。細胞死を誘発した酸化ストレスのin vitroモデル(COPDのモデルとして)でshRNAスクリーンを使用し、ストレスに対する細胞応答を調節する遺伝子を特定するために、ヒト用の新薬の開発につながるようなゲノムのsiRNAライブラリーを調べた。NIKは、このスクリーンでは、慢性肺疾患上皮アポトーシスを調節する新しい潜在的治療標的として特定された遺伝子の1つであった。(Wixted et al.Toxicol.In Vitro 2010,24,310−318)。

0016

糖尿病の個体は、炎症に伴う様々な追加的な症状の発現に悩まされることがある。そのような余病の1つは、心血管疾患であり、糖尿病の大動脈組織でp−NIK、p−IKK−α/β及びp−IκB−α濃度が上昇することが示されている(Bitar et al.Life Sci.2010,86,844−853)。同様に、NIKは、TRAF3を伴うメカニズムを介して、近位尿細管上皮細胞の炎症促進性応答を調節することが示されている。これは、腎臓尿細管上皮における糖尿病誘発性の炎症を調節する際、NF−κBの非古典的経路の活性化が果たす役割を示唆するものである(Zhao et al.Exp.Diabetes Res.2011,1−9)。同じグループは、非古典的NF−κB経路活性化誘導骨格筋インスリン耐性にNIKが重要な役割を果たしていることをin vitroで示し、NIKが肥満及び2型糖尿病における炎症関連インスリン耐性の治療に対する重要な治療標的になり得ることを示唆している(Choudhary et al.Endocrinology 2011,152,3622−3627)。

0017

NF−κBは、自己免疫及び関節リウマチ(RA)骨破壊の両方において重要な成分である。機能性NIK欠損マウスは、抹消リンパ節欠陥B及びT細胞並びにNF−κBリガンド刺激破骨細胞形成の損傷した受容体活性化因子を有しない。Aya et al.(J.Clin.Invest.2005,115,1848−1854)は、Nik−/−マウスを使用して、マウス炎症性関節炎モデルにおけるNIKの役割を調べた。血清移入関節炎モデル既成抗体により開始した。それには、受容者無処置好中球及び補体系を必要とした。Nik−/−マウスは、Nik+/+コントロールと同程度の炎症を有したが、関節周囲の破骨細胞の形成が著しく少なく、骨びらんも少ないことが示された。対照的に、Nik−/−マウスは、抗原誘導関節炎AIA)に完全に耐性があり、これは、無処置の抗原の提供と、リンパ節ではなくリンパ球機能とを必要とする。更に、Nik+/+脾臓細胞又はT細胞のRag2−/−マウスへの移入は、AIAへの感受性を与えたが、Nik−/−細胞の移入ではそうではなかった。Nik−/−マウスは、KRNT細胞受容体及びH−2g7の両方を発現するマウスで発生した遺伝子的自発的形態の関節炎にも耐性を有した。同じグループは、TRAF3結合ドメイン(NT3)欠損NIKのOC−系統発現を有する遺伝子導入マウスを使用し、NIKの構成的な活性化が破骨細胞形成及び骨吸収の両方を基底状態で且つ炎症性刺激に応答して亢進することを示した(Yang et al.PLoS ONE 2010,5(11):e15383.doi:10.1371/journal.pone.0015383)。したがって、このグループは、炎症性関節炎の免疫及び骨破壊成分中でNIKが重要であり、これらの病気に対して潜在的治療標的を代表するものであると結論した。

0018

T細胞のNIK濃度を操作することは、治療上の価値を有し得るという仮説提出されている。T細胞のNIKの活性を減退させると、古典的NF−κB活性化阻害剤のように免疫系を厳しく無力化せずに、GVHD(移植片対宿主病)及び移植拒絶反応のような自己免疫応答及びアロレスポンスを顕著に改善する。

0019

国際公開第2003030909号パンフレットは、癌の治療におけるキナーゼ阻害剤として使用するための、二環式環によってN−置換された2−及び4−アミノピリミジンの調製について記載している。

0020

国際公開第2002079197号パンフレットは、c−JunN末端キナーゼ(JNK)及び他のタンパク質キナーゼの阻害剤として有用な4−アリール置換2−ピリミジンアミン及び2−ピリジンアミンについて記載している。

課題を解決するための手段

0021

本発明は、式(I):




(式中、
R1は、C1〜4アルキルを表し;
R2は、C1〜6アルキル又は1つのR5で置換されたC1〜6アルキルを表し;
Yは、CR4又はNを表し;
R4は、水素又はハロを表し;
R5は、ハロ、シアノ、Het3a、−NR6aR6b又は−OR7を表し;
R6aは、水素又はC1〜4アルキルを表し、
R6bは、水素;C1〜4アルキル;C3〜6シクロアルキル;−C(=O)−C1〜4アルキル;−C(=O)−Het4;−S(=O)2−C1〜4アルキル;−OH及び−NR16aR16bからなる群から選択される1つの置換基で置換された−C(=O)−C1〜4アルキル;又は−OH及び−S(=O)2−C1〜4アルキルからなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し;
R7は、水素、C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−NR8aR8b、−C(=O)−R9、−S(=O)2−OH、−P(=O)2−OH、−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル−Ar1又は−C1〜4アルキル−Het3bを表し;
R8aは、水素又はC1〜4アルキルを表し;
R8bは、水素、C1〜4アルキル又はC3〜6シクロアルキルを表し;
R9は、C1〜6アルキル又は−NH2、−COOH及びHet6からなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜6アルキルを表し;
R16a及びR16bは、各々独立して、水素、C1〜4アルキル又はC3〜6シクロアルキルを表し;
R3は、ハロ;シアノ;C1〜6アルキル;−O−C1〜4アルキル;−C(=O)−R10;−S(=O)2−C1〜4アルキル;−S(=O)(=N−R20a)−C1〜4アルキル;1つ、2つ又は3つのハロ原子で置換された−O−C1〜4アルキル;−O−C1〜4アルキル−R12;C3〜6シクロアルキル;−O−C3〜6シクロアルキル;Het1a;−O−Het1b;R18;R21;−P(=O)−(C1〜4アルキル)2;−NH−C(=O)−C1〜4アルキル;−NH−C(=O)−Het1g;−NR17aR17b;1つ、2つ又は3つのハロ原子で置換されたC1〜4アルキル;1つ、2つ又は3つの−OH置換基で置換されたC1〜4アルキル;1つのR13で置換されたC1〜4アルキル;1つのR18で置換されたC1〜4アルキル;C2〜6アルケニル;1つのR13で置換されたC2〜6アルケニル;C2〜6アルキニル;及び1つのR13で置換されたC2〜6アルキニルからなる群から各々独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルを表し;
R10は、−OH、−O−C1〜4アルキル、−NR11aR11b又はHet2を表し;
R18は、1つ、2つ又は3つのN−原子を含有する5員の芳香環を表し、ここで、前記5員の芳香環は、C1〜4アルキル及びC3〜6シクロアルキルからなる群から選択される1つの置換基で任意選択的に置換され得;
R21は、3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル又は1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニルを表し、ここで、1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニルは、N−原子上において、C1〜4アルキル又はC3〜6シクロアルキルで任意選択的に置換され得;
Het1a、Het1c及びHet1dは、各々独立して、O、S、S(=O)p及びNから各々独立して選択される1つ若しくは2つのヘテロ原子を含有する4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリル;又はO、S、S(=O)p及びNから各々独立して選択される1つ、2つ若しくは3つのヘテロ原子を含有する、縮合スピロ及び架橋環を含む6〜11員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し;
前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリル又は前記6〜11員の二環式飽和ヘテロシクリルは、可能であれば、1つ、2つ又は3つの環状N−原子上において、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル並びに−OH及び−O−C1〜4アルキルからなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキルからなる群から各々独立して選択される置換基で任意選択的に置換され得;
前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリル又は前記6〜11員の二環式飽和ヘテロシクリルは、1つ、2つ又は3つの環状C−原子上において、−OH、ハロ、C1〜4アルキル、シアノ、−C(=O)−C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキル、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)及び−N(C1〜4アルキル)2からなる群から各々独立して選択される1つ又は2つの置換基で任意選択的に置換され得;
Het1b、Het1e、Het1g、Het4、Het7及びHet8は、各々独立して、式(I)の分子の残部に任意の利用可能な環炭素原子を介して結合された4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Het1b、Het1e、Het1g、Het4、Het7及びHet8は、O、S、S(=O)p及びNから各々独立して選択される1つ又は2つのヘテロ原子を含有しており;
前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能であれば、1つ又は2つの環状N−原子上において、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル並びに−OH及び−O−C1〜4アルキルからなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキルからなる群から各々独立して選択される置換基で任意選択的に置換され得;
前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、1つ、2つ又は3つの環状C−原子上において、−OH、ハロ、C1〜4アルキル、シアノ、−C(=O)−C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキル、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)及び−N(C1〜4アルキル)2からなる群から各々独立して選択される1つ又は2つの置換基で任意選択的に置換され得;
Het2は、式(b−1):




ヘテロシクリルを表し;
(b−1)は、O、S、S(=O)p及びNから選択される1つの更なるヘテロ原子を任意選択的に含有するN−結合された4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリル又はO、S、S(=O)p及びNから各々独立して選択される1つ若しくは2つの更なるヘテロ原子を任意選択的に含有する、縮合、スピロ及び架橋環を含むN−結合された6〜11員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し;
(b−1)が1つ又は2つの更なるN−原子を含有する場合、前記1つ又は2つのN−原子は、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル及びHet7からなる群から各々独立して選択される置換基で任意選択的に置換され得;
(b−1)は、1つ、2つ又は3つの環状C−原子上において、ハロ、−OH、シアノ、C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキル、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2及びC1〜4アルキル−OHからなる群から各々独立して選択される1つ又は2つの置換基で任意選択的に置換され得;
R11bは、水素;Het1e;C1〜4アルキル;−C1〜4アルキル−Het5;−C1〜4アルキル−Het8;ハロ、−OH及び−O−C1〜4アルキルからなる群から各々独立して選択される1つ、2つ若しくは3つの置換基で置換されたC1〜4アルキル;C3〜6シクロアルキル;又はハロ、−OH及び−O−C1〜4アルキルからなる群から各々独立して選択される1つ、2つ若しくは3つの置換基で置換されたC3〜6シクロアルキルを表し;
R13は、−O−C1〜4アルキル、−C(=O)NR15aR15b、−NR19aR19b、C3〜6シクロアルキル、Het1d又は−C(=O)−Het1fを表し;
R12は、−OH、−O−C1〜4アルキル、−NR14aR14b、−C(=O)NR14cR14d、−S(=O)2−C1〜4アルキル、−S(=O)(=N−R20b)−C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、Ar2又はHet1cを表し;
Ar1は、1つのヒドロキシで任意選択的に置換されたフェニルを表し;
Ar2は、1つのC1〜4アルキルで任意選択的に置換されたフェニルを表し;
Het3a、Het3b、Het5、Het6及びHet1fは、各々独立して、式(c−1):




のヘテロシクリルを表し;
(c−1)は、O、S、S(=O)p及びNから選択される1つの更なるヘテロ原子を任意選択的に含有するN−結合された4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し;
(c−1)が1つの更なるN−原子を含有する場合、前記更なるN−原子は、C1〜4アルキル又はC3〜6シクロアルキルで任意選択的に置換され得;
(c−1)は、1つ又は2つの環状C−原子上において、ハロ、C1〜4アルキル及びC3〜6シクロアルキルからなる群から各々独立して選択される1つ又は2つの置換基で任意選択的に置換され得;
R11a、R14a、R14c、R15a、R17a及びR19aは、各々独立して、水素又はC1〜4アルキルを表し;
R14b、R14d、R15b、R17b及びR19bは、各々独立して、水素;C1〜6アルキル;C3〜6シクロアルキル;−C(=O)−C1〜4アルキル;ハロ、−OH及び−O−C1〜4アルキルからなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜6アルキル;ハロ、−OH及び−O−C1〜4アルキルからなる群から選択される1つの置換基で置換された−C(=O)−C1〜4アルキル;又は−S(=O)2−C1〜4アルキルを表し;
R20a及びR20bは、各々独立して、水素;C1〜4アルキル;C3〜6シクロアルキル;又は−OH及び−O−C1〜4アルキルからなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し;
pは、1又は2を表す)
新規な化合物、その互変異性体及び立体異性形態並びにそれらの薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物に関する。

0022

本発明は、治療有効量の式(I)の化合物、その薬学的に許容される付加塩又は溶媒和物及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物にも関する。

0023

更に、本発明は、薬剤として使用するための、式(I)の化合物、その薬学的に許容される付加塩又は溶媒和物と、癌、炎症性疾患、自己免疫性疾患並びに糖尿病及び肥満を含む代謝異常の治療又は予防に使用するための、式(I)の化合物、その薬学的に許容される付加塩又は溶媒和物に関する。

0024

特定の実施形態では、本発明は、悪性血液疾患又は固形腫瘍の治療又は予防に使用するための、式(I)の化合物、その薬学的に許容される付加塩又は溶媒和物に関する。

0025

特定の実施形態では、前記悪性血液疾患は、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、T細胞白血病、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫及びマントル細胞リンパ腫からなる群から選択される。本発明の他の特定の実施形態において、固形腫瘍は、膵臓癌乳癌黒色腫及び非小細胞肺癌からなる群から選択される。

0026

本発明は、癌、炎症性疾患、自己免疫性疾患並びに糖尿病及び肥満を含む代謝異常の治療又は予防に使用するための、式(I)の化合物、その薬学的に許容される付加塩又は溶媒和物の、追加の医薬品と組み合わせた使用にも関する。

0027

更に、本発明は、薬学的に許容される担体が治療有効量の式(I)の化合物、その薬学的に許容される付加塩又は溶媒和物と密に混合されることを特徴とする、本発明の医薬組成物を調製する方法に関する。

0028

本発明は、癌、炎症性疾患、自己免疫性疾患並びに糖尿病及び肥満を含む代謝異常の治療又は予防に同時に、個別に又は連続的に使用するための組み合わせ製剤としての、式(I)の化合物、その薬学的に許容される付加塩又は溶媒和物及び追加の医薬品を含む製品にも関する。

0029

更に、本発明は、温血動物細胞増殖性疾患を治療又は予防する方法であって、有効量の、本明細書で定義されたとおりの式(I)の化合物、その薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物又は本明細書で定義されたとおりの医薬組成物若しくは組み合わせを前記動物投与することを含む方法に関する。

0030

本発明の化合物の一部は、in vivoでより活性のある形態への代謝を受け得る(プロドラッグ)。

0031

用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、本明細書で使用する場合、フッ素塩素臭素又はヨウ素を表す。

0032

接頭語Cx〜y」(ここで、x及びyは整数である)は、本明細書で使用する場合、所与の基の炭素原子数を指す。したがって、例えば、C1〜6アルキル基は、1〜6個の炭素原子を含み、C3〜6シクロアルキル基は、3〜6個の炭素原子を含む。

0033

用語「C1〜4アルキル」は、本明細書で基又は基の一部として使用する場合、1〜4個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチルエチル、n−プロピルイソプロピルn−ブチル、s−ブチル、t−ブチルなどを表す。

0034

用語「C1〜6アルキル」は、本明細書で基又は基の一部として使用する場合、1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基、例えば、C1〜4アルキルで定義された基及びn−ペンチル、n−ヘキシル、2−メチルブチルなどを表す。

0035

用語「C2〜6アルケニル」は、本明細書で基又は基の一部として使用する場合、限定はされないが、エテニルプロペニルブテニルペンテニル、1−プロペン−2−イル、ヘキセニルなどの2〜6個の炭素原子を含有する、炭素炭素二重結合を含有する直鎖又は分枝鎖炭化水素基を表す。

0036

用語「C2〜6アルキニル」は、本明細書で基又は基の一部として使用する場合、2〜6個の炭素原子を有する、炭素炭素三重結合を含有する直鎖又は分枝鎖炭化水素基を表す。

0037

用語「C3〜6シクロアルキル」は、本明細書で基又は基の一部として使用する場合、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチル又はシクロヘキシルなど、3〜6個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基を表す。

0038

一般に、本発明において「置換された」という用語を使用するときには常に、特記しない限り又は文脈から明らかでない限り、「置換された」を使用する表現で示される原子又は基上の1つ以上の水素、特に1〜4つの水素、より特に1〜3つの水素、好ましくは1つ又は2つの水素、より好ましくは1つの水素が、示されている群から選択されるもので置き換えられていることを示すものであるが、但し、通常の原子価を超えず、置換により化学的に安定な化合物、すなわち反応混合物から有用な程度の純度での単離及び治療薬への製剤化に十分に耐え得る堅牢な化合物が得られるものとする。

0039

置換基及び/又は可変部分の組み合わせは、このような組み合わせによって化学的に安定な化合物がもたらされる場合にのみ許容される。「安定な化合物」は、反応混合物からの有用な純度への単離及び治療薬への製剤化に十分に耐える堅牢な化合物を示すことを意味する。

0040

業者であれば、用語「任意選択的に置換された」が、「任意選択的に置換された」を使用した表現で示される原子又は基が、置換されていても置換されていなくてもよい(これは、それぞれ置換又は非置換を意味する)ことを意味することを理解するであろう。

0041

2つ以上の置換基がある部分に存在する場合、可能であれば、特記しない限り又は文脈から明らかでない限り、それらは、同じ原子上の水素を置換し得るか、又はその部分中の異なる原子上の水素原子を置換し得る。

0042

特記しない限り又は文脈から明らかでない限り、例えば、R18の定義で使用される飽和ヘテロシクリル基又は5員芳香環において、ヘテロシクリル基上の置換基が環炭素原子上又は環ヘテロ原子上の任意の水素を置換し得る(例えば、窒素原子上の水素が置換基で置換され得る)ことは、当業者に明らかであろう。

0043

C(O)又はC(=O)は、カルボニル部分を表す。

0044

S(O)2又はSO2は、スルホニル部分を表す。

0045

当業者であれば、−S(=O)(=N−R20a)−C1〜4アルキルが、




に対応することを理解するであろう。

0046

本発明に関連して、「飽和」は、特に明記しない限り、「完全飽和」を意味する。

0047

Het1a、Het1c及びHet1dは、特に明記しない限り、式(I)の分子の残部に任意の利用可能な環炭素原子又は環窒素原子を介して適宜結合され得る。

0048

R18の定義で言及されるように、1つ、2つ又は3つのN−原子を含有する5員の芳香環は、特に明記しない限り、任意の利用可能な環炭素原子又は環窒素原子を介して式(I)の分子の残部に結合され得る。

0049

飽和環状部分が2つの環炭素原子上において1つの置換基で置換されている場合、合計2つの炭素結合置換基が飽和環状部分上に存在すること(各炭素原子上に1つの置換基)は、明らかである。

0050

飽和環状部分が2つの環炭素原子上において2つの置換基で置換されている場合、合計4つの炭素結合置換基が飽和環状部分上に存在すること(各炭素原子上に2つの置換基)は、明らかである。

0051

飽和環状部分が3つの環炭素原子上において2つの置換基で置換されている場合、合計6つの炭素結合置換基が飽和環状部分上に存在すること(各炭素原子上に2つの置換基)は、明らかである。

0052

飽和環状部分が2つの環状N−原子上において1つの置換基で置換されている場合、合計2つのN−結合置換基が飽和環状部分上に存在すること(各N−原子上に1つの置換基)は、明らかである。

0053

特に指示がない限り又は文脈から明らかでない限り、飽和環状部分は、可能であれば、炭素原子及びN原子の両方の上に置換基を有し得ることは、明らかであろう。

0054

本発明に関連して、二環式飽和ヘテロシクリル基は、縮合、スピロ及び架橋飽和ヘテロシクリルを含む。

0055

縮合二環式基は、2つの原子及びこれらの原子間の結合を共有する2つの環である。

0056

スピロ二環式基は、単一原子で結合された2つの環である。

0057

架橋二環式基は、3つ以上の原子を共有する2つの環である。

0058

N−結合6〜11縮合二環式飽和ヘテロシクリル基の例としては、




などが挙げられるが、これらに限定されない。

0059

N−結合6〜11スピロ二環式飽和ヘテロシクリル基の例としては、




などが挙げられるが、これらに限定されない。

0060

N−結合6〜11架橋二環式飽和ヘテロシクリル基の例としては、




などが挙げられるが、これらに限定されない。

0061

当業者は、Het1a、Het1c及びHet1dの定義がC−結合二環式(任意の利用可能な環炭素原子を介して式(I)の分子の残部に結合された)も含むことを理解するであろう。

0062

上記で言及した例示された二環式飽和ヘテロシクリル基は、可能であれば、実施形態のいずれかによる炭素及び/又は窒素原子上において任意選択的に置換され得ることを理解すべきである。

0063

O、S、S(=O)p及びNから各々独立して選択される1つ又は2つのヘテロ原子を含有する4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリル部分(Het1a、Het1c及びHet1dにおける定義のとおり)の非限定的な例は、以下:




などで示される。

0064

その各々は、可能であれば、実施形態のいずれかによる炭素及び/又は窒素原子上において任意選択的に置換され得る。

0065

式(I)の分子の残部に任意の利用可能な環炭素原子を介して結合され(C−結合)、O、S、S(=O)p及びNから各々独立して選択される1つ又は2つのヘテロ原子を含有する4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリル部分(Het1b、Het1e、Het1g、Het4、Het7及びHet8における定義のとおり)の非限定的な例は、以下:




などで示される。

0066

その各々は、可能であれば、実施形態のいずれかによる炭素及び/又は窒素原子上において任意選択的に置換され得る。

0067

O、S、S(=O)p及びNから選択される1つの更なるヘテロ原子を任意選択的に含有するN−結合された4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリル部分((b−1)及び(c−1)における定義のとおり)の非限定的な例は、以下:




などで示される。

0068

その各々は、可能であれば、実施形態のいずれかによる炭素及び/又は窒素原子上において任意選択的に置換され得る。

0069

R18の定義で言及されるように、1つ、2つ又は3つのN−原子を含有する5員の芳香環の非限定的な例は、以下:




などで示される。

0070

その各々は、可能であれば、実施形態のいずれかによる炭素及び/又は窒素原子上において任意選択的に置換され得る。

0071

置換基が化学構造により表される場合には常に、「−−−」は、式(I)の分子の残部との結合を示す。

0072

環系内に描かれる線(「−−−」など)は、その結合が好適な環原子のいずれかに結合し得ることを示す。

0073

任意の可変部分が任意の構成要素に複数回出現する場合、各定義は、独立している。

0074

任意の可変部分が任意の式(例えば、式(I))に複数回出現する場合、各定義は、独立している。

0075

本明細書で使用する場合、「対象」という用語は、治療、観察又は実験の対象であるか又は対象となっている動物、好ましくは哺乳動物(例えば、ネコ、イヌ、霊長類又はヒト)、より好ましくはヒトを指す。

0076

本明細書で使用する場合、「治療有効量」という用語は、研究者、獣医医学博士又は他の臨床医によって求められる、組織系、動物又はヒトにおける生物学的又は医学的応答治療対象の疾患又は障害の症状の改善又は逆転を含む)を誘発する活性化合物又は医薬品の量を意味する。

0077

組成物」という用語は、指定された成分を指定された量で含む生成物並びに指定された量での指定された成分の組み合わせから直接又は間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。

0078

本明細書で使用する場合、「治療」という用語は、疾患の進行の緩徐化中断、抑制又は停止を含み得るあらゆるプロセスを指すものとするが、必ずしも全ての症状の完全な排除を示すわけではない。

0079

本明細書で使用される用語「(本)発明の化合物」又は「(本)発明による化合物は、式(I)の化合物並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物を含むことが意図される。

0080

本明細書で使用する場合、実線くさび形結合としてでも、破線のくさび形結合としてでもなく、結合が実線としてのみで示されている任意の化学式又は1つ以上の原子の周りに特定の配置(例えば、R、S)を有するものとして別の方法で示されている任意の化学式は、それぞれあり得る立体異性体又は2つ以上の立体異性体の混合物企図するものである。

0081

上記及び下記において、「式(I)の化合物」という用語は、その互変異性体及びその立体異性形態を含むものとする。

0082

本明細書の上記又は下記において、「立体異性体」、「立体異性形態」又は「立体化学的異性形態」という用語は、同じ意味で用いられる。

0083

本発明は、純粋な立体異性体として又は2つ以上の立体異性体の混合物として、本発明の化合物の全ての立体異性体を含む。

0084

エナンチオマーは、重ね合わせることができない互いの鏡像となっている立体異性体である。1対のエナンチオマーの1:1混合物は、ラセミ体又はラセミ混合物である。

0085

アトロプ異性体(又はアトロポ異性体)は、大きい立体障害が原因で単結合の周りの回転が制限されることによって生じる特定の空間配置を有する立体異性体である。式(I)の化合物のアトロプ異性形態は、全て本発明の範囲内に含まれるものとする。

0086

ジアステレオマー(又はジアステレオ異性体)は、エナンチオマーではない立体異性体であり、すなわち、それらは、鏡像の関係にない。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、E配置又はZ配置となり得る。

0087

二価の環状飽和基又は部分的飽和基上の置換基は、シス配置又はトランス配置のいずれかを有し得る。例えば、化合物が二置換のシクロアルキル基を含有する場合、置換基は、シス配置又はトランス配置であり得る。

0088

したがって、本発明は、化学的に可能であれば常に、エナンチオマー、アトロプ異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、E異性体、Z異性体、シス異性体トランス異性体及びこれらの混合物を含む。

0089

これらの全ての用語、すなわちエナンチオマー、アトロプ異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、E異性体、Z異性体、シス異性体、トランス異性体及びこれらの混合物の意味は、当業者に知られている。

0090

絶対配置は、カーンインルドプレローグ表示法に従って特定される。不斉原子における配置は、R又はSによって特定される。絶対配置が不明の分割された立体異性体は、それらが平面偏光を回転させる方向に応じて、(+)又は(−)で示すことができる。例えば、絶対配置が不明の分割されたエナンチオマーは、それらが平面偏光を回転させる方向に応じて(+)又は(−)で示すことができる。

0091

特定の立体異性体が同定される場合、これは、前記立体異性体が他の立体異性体を実質的に含まない、すなわち他の立体異性体を50%未満、好ましくは20%未満、より好ましくは10%未満、更により好ましくは5%未満、特に2%未満、最も好ましくは1%未満のみ伴うことを意味する。したがって、式(I)の化合物が例えば(R)として特定される場合、これは、その化合物が(S)異性体を実質的に含まないことを意味し、式(I)の化合物が例えばEとして特定される場合、これは、その化合物がZ異性体を実質的に含まないことを意味し、式(I)の化合物が例えばシスとして特定される場合、これは、その化合物がトランス異性体を実質的に含まないことを意味する。

0092

式(I)による化合物の一部は、その互変異性形態で存在する場合もある。このような形態は、たとえ上記式(I)に明示されていなくても、それらが存在する限り、本発明の範囲内に含まれるものとする。したがって、単一の化合物が立体異性形態及び互変異性形態の両方で存在し得ることになる。

0093

薬学的に許容される付加塩としては、酸付加塩及び塩基付加塩が挙げられる。そのような塩は、従来の手段により、例えば遊離酸又は遊離塩基形態の、適切な酸又は塩基の1つ又は複数の均等物との、任意選択的に溶媒中又は塩が溶解しない媒体中での反応、それに続く標準的な手法による(例えば、真空中での、凍結乾燥による、又は濾過による)前記溶媒又は前記媒体の除去により生成し得る。塩は、塩の形態の本発明の化合物の対イオンを、例えば適切なイオン交換樹脂を用いて別の対イオンと交換することによっても調製され得る。

0094

上記又は下記の薬学的に許容される付加塩は、式(I)の化合物及びその溶媒和物を生じることができる、治療上有効な非毒性の酸付加塩及び塩基付加塩の形態を含むものとする。

0095

適切な酸には、例えば、無機酸、例えば塩酸若しくは臭化水素酸などのハロゲン化水素酸硫酸硝酸リン酸などの酸;又は有機酸、例えば酢酸プロパン酸ヒドロキシ酢酸乳酸ピルビン酸シュウ酸(すなわちエタン二酸)、マロン酸コハク酸(すなわちブタン二酸)、マレイン酸フマル酸リンゴ酸酒石酸クエン酸メタンスルホン酸エタンスルホン酸ベンゼンスルホン酸p−トルエンスルホン酸シクラミン酸サリチル酸p−アミノサリチル酸、パモ酸などの酸が含まれる。逆に、前記塩形態は、適切な塩基で処理することによって遊離塩基形態に変換することができる。

0096

酸性プロトンを含有する式(I)の化合物及びその溶媒和物は、適切な有機塩基及び無機塩基で処理することにより、それらの非毒性の金属付加塩又はアミン付加塩の形態に変換することもできる。

0097

適切な塩基塩の形態には、例えば、アンモニウム塩アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩、例えばリチウム塩ナトリウム塩カリウム塩マグネシウム塩及びカルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばメチルアミンエチルアミンプロピルアミンイソプロピルアミン、4種のブチルアミン異性体、ジメチルアミンジエチルアミンジエタノールアミンジプロピルアミンジイソプロピルアミン、ジ−n−ブチルアミンピロリジンピペリジンモルホリントリメチルアミントリエチルアミントリプロピルアミン、キヌクリジンピリジンキノリン及びイソキノリンなどの一級二級及び三級脂肪族及び芳香族アミンとの塩;ベンザチン塩、N−メチル−D−グルカミン塩、ヒドラバミン塩並びに例えばアルギニン及びリシンなどのアミノ酸との塩が含まれる。逆に、塩の形態を、酸で処理することにより遊離酸の形態に変換することができる。

0098

溶媒和物という用語は、式(I)の化合物が形成することができるその溶媒付加形態並びにその塩を含む。このような溶媒付加形態の例としては、例えば、水和物、アルコラートなどがある。

0099

下記の方法で調製される本発明の化合物は、エナンチオマーの混合物、特にエナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成され得、それらは、当該技術分野で知られる分割手順に従って相互に分離することができる。式(I)の化合物並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物のエナンチオマー形態の分離方法では、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーが利用される。前記純粋な立体化学的異性形態は、適切な出発材料の対応する純粋な立体化学的異性形態から誘導することもできるが、但し、反応は、立体特異的に起こるものとする。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合、前記化合物は、立体特異的な調製方法で合成される。これらの方法は、鏡像異性的に純粋な出発材料を使用することが有利であろう。

0100

本発明は、自然界で通常見られる原子質量又は質量数(又は自然界で見られる最も豊富なもの)と異なる原子質量又は質量数を有する原子により1つ以上の原子が置換されているという事実以外、本明細書に記載の化合物と同一の同位体標識された本発明の化合物も包含する。

0101

本明細書において特定される任意の特定の原子又は元素の全ての同位体及び同位体混合物は、天然に存在するものか又は合成的に生成されたものかのいずれか、天然に豊富であるものか又は同位体的に豊富な形態のものかのいずれかで本発明の化合物の範囲内と考えられる。本発明の化合物に組み込むことができる例示的な同位体としては、水素、炭素、窒素、酸素リン硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体、例えば2H、3H、11C、13C、14C、13N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br及び82Brが挙げられる。好ましくは、放射性同位体は、2H、3H、11C及び18Fの群から選択される。より好ましくは、放射性同位体は、2Hである。特に、重水素化化合物は、本発明の範囲内に含まれるものとする。

0102

本発明の特定の同位体標識化合物(例えば、3H及び14Cで標識されたもの)は、化合物において、また基質組織分布アッセイにとって有用である。三重水素化(3H)及び炭素−l4(14C)同位体は、それらの調製及び検出性の容易さから有用である。更に、重水素(すなわち、2Hなどのより重い同位体による置換は、より大きい代謝安定性の結果としてもたらされる特定の治療上の利点(例えば、in vivoでの半減期の増加又は投薬必要量の減少)をもたらし得、したがって好ましい場合があり得る。例えば、15O、13N、11C及び18Fなどの陽電子放射性同位体は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放射断層撮影(PET)の研究に有用である。

0103

本発明は、特に、本明細書で定義されたとおりの式(I)(式中、
R1は、C1〜4アルキルを表し;
R2は、C1〜6アルキル又は1つのR5で置換されたC1〜6アルキルを表し;
Yは、CR4を表し;
R4は、水素又はハロを表し;
R5は、シアノ又は−OR7を表し;
R7は、水素を表し;
R3は、ハロ;シアノ;C1〜6アルキル;−O−C1〜4アルキル;−C(=O)−R10;−S(=O)2−C1〜4アルキル;1つ、2つ又は3つのハロ原子で置換された−O−C1〜4アルキル;−O−C1〜4アルキル−R12;C3〜6シクロアルキル;Het1a;−O−Het1b;R18;−NH−C(=O)−C1〜4アルキル;−NR17aR17b;1つ、2つ又は3つのハロ原子で置換されたC1〜4アルキル;1つ、2つ又は3つの−OH置換基で置換されたC1〜4アルキル;1つのR13で置換されたC1〜4アルキル;及び1つのR18で置換されたC1〜4アルキルからなる群から各々独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルを表し;
R10は、−OH、−NR11aR11b又はHet2を表し;
R18は、1つ、2つ又は3つのN−原子を含有する5員の芳香環を表し、ここで、前記5員の芳香環は、C1〜4アルキルで任意選択的に置換され得;
Het1a、Het1c及びHet1dは、各々独立して、O及びNから各々独立して選択される1つ若しくは2つのヘテロ原子を含有する4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリル;又はO及びNから各々独立して選択される1つ、2つ若しくは3つのヘテロ原子を含有する、縮合、スピロ及び架橋環を含む6〜11員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し;
前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリル又は前記6〜11員の二環式飽和ヘテロシクリルは、可能であれば、1つ、2つ又は3つの環状N−原子上において、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル及び1つの−O−C1〜4アルキルで置換されたC1〜4アルキルからなる群から各々独立して選択される置換基で任意選択的に置換され得;
前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリル又は前記6〜11員の二環式飽和ヘテロシクリルは、1つ、2つ又は3つの環状C−原子上において、−OH、ハロ、C1〜4アルキル、シアノ、−O−C1〜4アルキル及び−N(C1〜4アルキル)2からなる群から各々独立して選択される1つ又は2つの置換基で任意選択的に置換され得;
Het1b及びHet1eは、各々独立して、式(I)の分子の残部に任意の利用可能な環炭素原子を介して結合された4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Het1b及びHet1eは、O及びNから各々独立して選択される1つ又は2つのヘテロ原子を含有しており;
前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能であれば、1つ又は2つの環状N−原子上においてC1〜4アルキルで任意選択的に置換され得;
Het2は、式(b−1):




のヘテロシクリルを表し;
(b−1)は、O、S(=O)p及びNから選択される1つの更なるヘテロ原子を任意選択的に含有するN−結合された4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し;
(b−1)が1つ又は2つの更なるN−原子を含有する場合、前記1つ又は2つのN−原子は、C1〜4アルキルで任意選択的に置換され得;
(b−1)は、1つ、2つ又は3つの環状C−原子上において、−OH、シアノ、C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキル及びC1〜4アルキル−OHからなる群から各々独立して選択される1つ又は2つの置換基で任意選択的に置換され得;
R11bは、Het1e;C1〜4アルキル;−OH及び−O−C1〜4アルキルからなる群から各々独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し;
R13は、−O−C1〜4アルキル、−NR19aR19b又はHet1dを表し;
R12は、−O−C1〜4アルキル、−NR14aR14b、−C(=O)NR14cR14d又はHet1cを表し;
R11a、R14a、R14c、R17a及びR19aは、各々独立して、水素又はC1〜4アルキルを表し;
R14b、R14d、R17b及びR19bは、各々独立して、水素;C1〜6アルキル;−C(=O)−C1〜4アルキル;1つの−O−C1〜4アルキルで置換されたC1〜6アルキル;又は1つの−O−C1〜4アルキルで置換された−C(=O)−C1〜4アルキルを表し;
pは、2を表す)
の化合物、その互変異性体及び立体異性形態並びにそれらの薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物に関する。

0104

本発明は、特に、本明細書で定義されたとおりの式(I)(式中、
R1は、C1〜4アルキルを表し;
R2は、1つのR5で置換されたC1〜6アルキルを表し;
Yは、CR4を表し;
R4は、水素を表し;
R5は、−OR7を表し;
R7は、水素を表し;
R3は、ハロ;C1〜6アルキル;−O−C1〜4アルキル;−C(=O)−R10;Het1a;−O−Het1b;及び1つのR13で置換されたC1〜4アルキルからなる群から各々独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルを表し;
R10は、−NR11aR11b又はHet2を表し;
Het1aは、O及びNから各々独立して選択される1つ若しくは2つのヘテロ原子を含有する4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリル;又はO及びNから各々独立して選択される1つ、2つ若しくは3つのヘテロ原子を含有する、縮合、スピロ及び架橋環を含む6〜11員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し;
前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリル又は前記6〜11員の二環式飽和ヘテロシクリルは、可能であれば、1つ、2つ又は3つの環状N−原子上においてC1〜4アルキルで任意選択的に置換され得;
Het1b及びHet1eは、各々独立して、式(I)の分子の残部に任意の利用可能な環炭素原子を介して結合された4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Het1b及びHet1eは、O及びNから各々独立して選択される1つ又は2つのヘテロ原子を含有しており;
前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能であれば、1つ又は2つの環状N−原子上においてC1〜4アルキルで任意選択的に置換され得;
Het2は、式(b−1):




のヘテロシクリルを表し;
(b−1)は、N−結合された4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し;
(b−1)は、1つ、2つ又は3つの環状C−原子上において、1つの−O−C1〜4アルキルで任意選択的に置換され得;
R11bは、Het1eを表し;
R13は、−NR19aR19bを表し;
R11a及びR19aは、各々独立して、水素を表し;
R19bは、−C(=O)−C1〜4アルキルを表す)
の化合物、その互変異性体及び立体異性形態並びにそれらの薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物に関する。

0105

本発明は、特に、本明細書で定義されたとおりの式(I)(式中、
R1は、C1〜4アルキルを表し;
R2は、C1〜6アルキル又は1つのR5で置換されたC1〜6アルキルを表し;
Yは、CR4を表し;
R4は、水素又はハロを表し;
R5は、Het3a、−NR6aR6b又は−OR7を表し;
R6aは、水素又はC1〜4アルキルを表し;
R6bは、水素;C1〜4アルキル;C3〜6シクロアルキル;−C(=O)−C1〜4アルキル;−S(=O)2−C1〜4アルキル;−OH及び−NR16aR16bからなる群から選択される1つの置換基で置換された−C(=O)−C1〜4アルキル;又は−OH及び−S(=O)2−C1〜4アルキルからなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し;
R7は、水素、C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−NR8aR8b、−C(=O)−R9、−S(=O)2−OH、−P(=O)2−OH、−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル−Ar1又は−C1〜4アルキル−Het3bを表し;
R8aは、水素又はC1〜4アルキルを表し;
R8bは、水素、C1〜4アルキル又はC3〜6シクロアルキルを表し;
R9は、C1〜4アルキル又は−NH2、−COOH及びHet6からなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し;
R16a及びR16bは、各々独立して、水素、C1〜4アルキル又はC3〜6シクロアルキルを表し;
R3は、ハロ;シアノ;C1〜6アルキル;−O−C1〜4アルキル;−C(=O)−R10;−S(=O)2−C1〜4アルキル;−S(=O)(=N−R20a)−C1〜4アルキル;1つ、2つ又は3つのハロ原子で置換された−O−C1〜4アルキル;−O−C1〜4アルキル−R12;C3〜6シクロアルキル;−O−C3〜6シクロアルキル;Het1a;−O−Het1b;R18;R21;−P(=O)−(C1〜4アルキル)2;−NH−C(=O)−C1〜4アルキル;−NH−C(=O)−Het1g;−NR17aR17b;1つ、2つ又は3つのハロ原子で置換されたC1〜4アルキル;1つ、2つ又は3つの−OH置換基で置換されたC1〜4アルキル;1つのR13で置換されたC1〜4アルキル;1つのR18で置換されたC1〜4アルキル;C2〜6アルケニル;及び1つのR13で置換されたC2〜6アルケニルからなる群から各々独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルを表し;
R10は、−OH、−O−C1〜4アルキル、−NR11aR11b又はHet2を表し;
R18は、1つ、2つ又は3つのN−原子を含有する5員の芳香環を表し、ここで、前記5員の芳香環は、C1〜4アルキル及びC3〜6シクロアルキルからなる群から選択される1つの置換基で任意選択的に置換され得;
R21は、3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル又は1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニルを表し、ここで、1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニルは、N−原子上において、C1〜4アルキル又はC3〜6シクロアルキルで任意選択的に置換され得;
Het1a、Het1c及びHet1dは、各々独立して、O、S、S(=O)p及びNから各々独立して選択される1つ又は2つのヘテロ原子を含有する4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し;
前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能であれば、1つ又は2つの環状N−原子上において、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル並びに−OH及び−O−C1〜4アルキルからなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキルからなる群から各々独立して選択される置換基で任意選択的に置換され得;
前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、1つ、2つ又は3つの環状C−原子上において、−OH、ハロ、C1〜4アルキル、シアノ、−C(=O)−C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキル、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)及び−N(C1〜4アルキル)2からなる群から各々独立して選択される1つ又は2つの置換基で任意選択的に置換され得;
Het1b、Het1e及びHet1gは、各々独立して、式(I)の分子の残部に任意の利用可能な環炭素原子を介して結合された4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Het1b、Het1e及びHet1gは、O、S、S(=O)p及びNから各々独立して選択される1つ又は2つのヘテロ原子を含有しており;
前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能であれば、1つ又は2つの環状N−原子上において、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル並びに−OH及び−O−C1〜4アルキルからなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキルからなる群から各々独立して選択される置換基で任意選択的に置換され得;
前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、1つ、2つ又は3つの環状C−原子上において、−OH、ハロ、C1〜4アルキル、シアノ、−C(=O)−C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキル、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)及び−N(C1〜4アルキル)2からなる群から各々独立して選択される1つ又は2つの置換基で任意選択的に置換され得;
Het2は、式(b−1):




のヘテロシクリルを表し;
(b−1)は、O、S、S(=O)p及びNから選択される1つの更なるヘテロ原子を任意選択的に含有するN−結合された4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリル又はO、S、S(=O)p及びNから各々独立して選択される1つ若しくは2つの更なるヘテロ原子を任意選択的に含有する、縮合、スピロ及び架橋環を含むN−結合された6〜11員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し;
(b−1)が1つ又は2つの更なるN−原子を含有する場合、前記1つ又は2つのN−原子は、C1〜4アルキルで任意選択的に置換され得;
(b−1)は、1つ、2つ又は3つの環状C−原子上において、ハロ、−OH、シアノ、C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキル、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2及びC1〜4アルキル−OHからなる群から各々独立して選択される1つ又は2つの置換基で任意選択的に置換され得;
R11bは、水素;Het1e;C1〜4アルキル;−C1〜4アルキル−Het5;ハロ、−OH及び−O−C1〜4アルキルからなる群から各々独立して選択される1つ、2つ若しくは3つの置換基で置換されたC1〜4アルキル;C3〜6シクロアルキル;又はハロ、−OH及び−O−C1〜4アルキルからなる群から各々独立して選択される1つ、2つ若しくは3つの置換基で置換されたC3〜6シクロアルキルを表し;
R13は、−O−C1〜4アルキル、−C(=O)NR15aR15b、−NR19aR19b、C3〜6シクロアルキル、Het1d又は−C(=O)−Het1fを表し;
R12は、−OH、−O−C1〜4アルキル、−NR14aR14b、−C(=O)NR14cR14d、−S(=O)2−C1〜4アルキル、−S(=O)(=N−R20b)−C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、Ar2又はHet1cを表し;
Ar1は、1つのヒドロキシで任意選択的に置換されたフェニルを表し;
Ar2は、1つのC1〜4アルキルで任意選択的に置換されたフェニルを表し;
Het3a、Het3b、Het5、Het6及びHet1fは、各々独立して、式(c−1):




のヘテロシクリルを表し;
(c−1)は、O、S、S(=O)p及びNから選択される1つの更なるヘテロ原子を任意選択的に含有するN−結合された4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し;
(c−1)が1つの更なるN−原子を含有する場合、前記更なるN−原子は、C1〜4アルキル又はC3〜6シクロアルキルで任意選択的に置換され得;
(c−1)は、1つ又は2つの環状C−原子上において、ハロ、C1〜4アルキル及びC3〜6シクロアルキルからなる群から各々独立して選択される1つ又は2つの置換基で任意選択的に置換され得;
R11a、R14a、R14c、R15a、R17a及びR19aは、各々独立して、水素又はC1〜4アルキルを表し;
R14b、R14d、R15b、R17b及びR19bは、各々独立して、水素;C1〜4アルキル;C3〜6シクロアルキル;又はハロ、−OH及び−O−C1〜4アルキルからなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し;
R20a及びR20bは、各々独立して、水素;C1〜4アルキル;C3〜6シクロアルキル;又は−OH及び−O−C1〜4アルキルからなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し;
pは、1又は2を表す)
の化合物、その互変異性体及び立体異性形態並びにそれらの薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物に関する。

0106

本発明は、特に、本明細書で定義されたとおりの式(I)(式中、
R1は、C1〜4アルキルを表し;
R2は、C1〜6アルキル又は1つのR5で置換されたC1〜6アルキルを表し;
Yは、CR4又はNを表し、
R4は、水素又はハロを表し;
R5は、ハロ、Het3a、−NR6aR6b又は−OR7を表し;
R6aは、水素又はC1〜4アルキルを表し;
R6bは、水素;C1〜4アルキル;C3〜6シクロアルキル;−C(=O)−C1〜4アルキル;−C(=O)−Het4;−S(=O)2−C1〜4アルキル;−OH及び−NR16aR16bからなる群から選択される1つの置換基で置換された−C(=O)−C1〜4アルキル;又は−OH及び−S(=O)2−C1〜4アルキルからなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し;
R7は、水素、C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−NR8aR8b、−C(=O)−R9、−S(=O)2−OH、−P(=O)2−OH、−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル−Ar1又は−C1〜4アルキル−Het3bを表し;
R8aは、水素又はC1〜4アルキルを表し;
R8bは、水素、C1〜4アルキル又はC3〜6シクロアルキルを表し;
R9は、C1〜4アルキル又は−NH2、−COOH及びHet6からなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し;
R16a及びR16bは、各々独立して、水素、C1〜4アルキル又はC3〜6シクロアルキルを表し;
R3は、ハロ;シアノ;C1〜6アルキル;−O−C1〜4アルキル;−C(=O)−R10;−S(=O)2−C1〜4アルキル;−S(=O)(=N−R20a)−C1〜4アルキル;1つ、2つ又は3つのハロ原子で置換された−O−C1〜4アルキル;−O−C1〜4アルキル−R12;C3〜6シクロアルキル;−O−C3〜6シクロアルキル;Het1a;−O−Het1b;R18;R21;−P(=O)−(C1〜4アルキル)2;−NH−C(=O)−C1〜4アルキル;−NH−C(=O)−Het1g;−NR17aR17b;1つ、2つ又は3つのハロ原子で置換されたC1〜4アルキル;1つ、2つ又は3つの−OH置換基で置換されたC1〜4アルキル;1つのR13で置換されたC1〜4アルキル;1つのR18で置換されたC1〜4アルキル;C2〜6アルケニル;1つのR13で置換されたC2〜6アルケニル;C2〜6アルキニル;及び1つのR13で置換されたC2〜6アルキニルからなる群から各々独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルを表し;
R10は、−OH、−O−C1〜4アルキル、−NR11aR11b又はHet2を表し;
R18は、1つ、2つ又は3つのN−原子を含有する5員の芳香環を表し、ここで、前記5員の芳香環は、C1〜4アルキル及びC3〜6シクロアルキルからなる群から選択される1つの置換基で任意選択的に置換され得;
R21は、3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル又は1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニルを表し、ここで、1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニルは、N−原子上において、C1〜4アルキル又はC3〜6シクロアルキルで任意選択的に置換され得;
Het1a、Het1c及びHet1dは、各々独立して、O、S、S(=O)p及びNから各々独立して選択される1つ若しくは2つのヘテロ原子を含有する4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリル;又はO、S、S(=O)p及びNから各々独立して選択される1つ、2つ若しくは3つのヘテロ原子を含有する、縮合、スピロ及び架橋環を含む6〜11員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し;
前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリル又は前記6〜11員の二環式飽和ヘテロシクリルは、可能であれば、1つ、2つ又は3つの環状N−原子上において、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル並びに−OH及び−O−C1〜4アルキルからなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキルからなる群から各々独立して選択される置換基で任意選択的に置換され得;
前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリル又は前記6〜11員の二環式飽和ヘテロシクリルは、1つ、2つ又は3つの環状C−原子上において、−OH、ハロ、C1〜4アルキル、シアノ、−C(=O)−C1〜4アルキル、NH2、−NH(C1〜4アルキル)及び−N(C1〜4アルキル)2からなる群から各々独立して選択される1つの置換基で任意選択的に置換され得;
Het1b、Het1e、Het1g、Het4、Het7及びHet8は、各々独立して、式(I)の分子の残部に任意の利用可能な環炭素原子を介して結合された4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Het1b、Het1e、Het1g、Het4、Het7及びHet8は、O、S、S(=O)p及びNから各々独立して選択される1つ又は2つのヘテロ原子を含有しており;
前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能であれば、1つ又は2つの環状N−原子上において、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル並びに−OH及び−O−C1〜4アルキルからなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキルからなる群から各々独立して選択される置換基で任意選択的に置換され得;
前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、1つ、2つ又は3つの環状C−原子上において、−OH、ハロ、C1〜4アルキル、シアノ、−C(=O)−C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキル、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)及び−N(C1〜4アルキル)2からなる群から各々独立して選択される1つの置換基で任意選択的に置換され得;
Het2は、式(b−1):




のヘテロシクリルを表し;
(b−1)は、O、S、S(=O)p及びNから選択される1つの更なるヘテロ原子を任意選択的に含有するN−結合された4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリル又はO、S、S(=O)p及びNから各々独立して選択される1つ若しくは2つの更なるヘテロ原子を任意選択的に含有する、縮合、スピロ及び架橋環を含むN−結合された6〜11員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し;
(b−1)が1つ又は2つの更なるN−原子を含有する場合、前記1つ又は2つのN−原子は、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル及びHet7からなる群から各々独立して選択される置換基で任意選択的に置換され得;
(b−1)は、1つ、2つ又は3つの環状C−原子上において、ハロ、−OH、シアノ、C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキル、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2及びC1〜4アルキル−OHからなる群から各々独立して選択される1つの置換基で任意選択的に置換され得;
R11bは、水素;Het1e;C1〜4アルキル;−C1〜4アルキル−Het5;−C1〜4アルキル−Het8;ハロ、−OH及び−O−C1〜4アルキルからなる群から各々独立して選択される1つ、2つ若しくは3つの置換基で置換されたC1〜4アルキル;C3〜6シクロアルキル;又はハロ、−OH及び−O−C1〜4アルキルからなる群から各々独立して選択される1つ、2つ若しくは3つの置換基で置換されたC3〜6シクロアルキルを表し;
R13は、−O−C1〜4アルキル、−C(=O)NR15aR15b、−NR19aR19b、C3〜6シクロアルキル、Het1d又は−C(=O)−Het1fを表し;
R12は、−OH、−O−C1〜4アルキル、−NR14aR14b、−C(=O)NR14cR14d、−S(=O)2−C1〜4アルキル、−S(=O)(=N−R20b)−C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、Ar2又はHet1cを表し;
Ar1は、1つのヒドロキシで任意選択的に置換されたフェニルを表し;
Ar2は、1つのC1〜4アルキルで任意選択的に置換されたフェニルを表し;
Het3a、Het3b、Het5、Het6及びHet1fは、各々独立して、式(c−1):




のヘテロシクリルを表し;
(c−1)は、O、S、S(=O)p及びNから選択される1つの更なるヘテロ原子を任意選択的に含有するN−結合された4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し;
(c−1)が1つの更なるN−原子を含有する場合、前記更なるN−原子は、C1〜4アルキル又はC3〜6シクロアルキルで任意選択的に置換され得;
(c−1)は、1つ又は2つの環状C−原子上において、ハロ、C1〜4アルキル及びC3〜6シクロアルキルからなる群から各々独立して選択される1つの置換基で任意選択的に置換され得;
R11a、R14a、R14c、R15a、R17a及びR19aは、各々独立して、水素又はC1〜4アルキルを表し;
R14b、R14d、R15b、R17b及びR19bは、各々独立して、水素;C1〜4アルキル;C3〜6シクロアルキル;−C(=O)−C1〜4アルキル;ハロ、−OH及び−O−C1〜4アルキルからなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキル;ハロ、−OH及び−O−C1〜4アルキルからなる群から選択される1つの置換基で置換された−C(=O)−C1〜4アルキル;又は−S(=O)2−C1〜4アルキルを表し;
R20a及びR20bは、各々独立して、水素;C1〜4アルキル;C3〜6シクロアルキル;又は−OH及び−O−C1〜4アルキルからなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し;
pは、1又は2を表す)
の化合物、その互変異性体及び立体異性形態並びにそれらの薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物に関する。

0107

本発明は、特に、本明細書で定義されたとおりの式(I)(式中、
R1は、C1〜4アルキルを表し;
R2は、C1〜6アルキル又は1つのR5で置換されたC1〜6アルキルを表し;
Yは、CR4を表し;
R4は、水素又はハロを表し;
R5は、Het3a、−NR6aR6b又は−OR7を表し;
R6aは、水素又はC1〜4アルキルを表し;
R6bは、水素;C1〜4アルキル;C3〜6シクロアルキル;−C(=O)−C1〜4アルキル;−C(=O)−Het4;−S(=O)2−C1〜4アルキル;−OH及び−NR16aR16bからなる群から選択される1つの置換基で置換された−C(=O)−C1〜4アルキル;又は−OH及び−S(=O)2−C1〜4アルキルからなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し;
R7は、水素、C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−NR8aR8b、−C(=O)−R9、−S(=O)2−OH、−P(=O)2−OH、−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル−Ar1又は−C1〜4アルキル−Het3bを表し;
R8aは、水素又はC1〜4アルキルを表し;
R8bは、水素、C1〜4アルキル又はC3〜6シクロアルキルを表し;
R9は、C1〜4アルキル又は−NH2、−COOH及びHet6からなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し;
R16a及びR16bは、各々独立して、水素、C1〜4アルキル又はC3〜6シクロアルキルを表し;
R3は、ハロ;シアノ;C1〜6アルキル;−O−C1〜4アルキル;−C(=O)−R10;−S(=O)2−C1〜4アルキル;−S(=O)(=N−R20a)−C1〜4アルキル;1つ、2つ又は3つのハロ原子で置換された−O−C1〜4アルキル;−O−C1〜4アルキル−R12;C3〜6シクロアルキル;−O−C3〜6シクロアルキル;Het1a;−O−Het1b;R18;R21;−P(=O)−(C1〜4アルキル)2;−NH−C(=O)−C1〜4アルキル;−NH−C(=O)−Het1g;−NR17aR17b;1つ、2つ又は3つのハロ原子で置換されたC1〜4アルキル;1つ、2つ又は3つの−OH置換基で置換されたC1〜4アルキル;1つのR13で置換されたC1〜4アルキル;1つのR18で置換されたC1〜4アルキル;C2〜6アルケニル;及び1つのR13で置換されたC2〜6アルケニルからなる群から各々独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルを表し;
R10は、−OH、−O−C1〜4アルキル、−NR11aR11b又はHet2を表し;
R18は、1つ、2つ又は3つのN−原子を含有する5員の芳香環を表し、ここで、前記5員の芳香環は、C1〜4アルキル及びC3〜6シクロアルキルからなる群から選択される1つの置換基で任意選択的に置換され得;
R21は、3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル又は1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニルを表し、ここで、1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニルは、N−原子上において、C1〜4アルキル又はC3〜6シクロアルキルで任意選択的に置換され得;
Het1a、Het1c及びHet1dは、各々独立して、O、S、S(=O)p及びNから各々独立して選択される1つ若しくは2つのヘテロ原子を含有する4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリル;又はO、S、S(=O)p及びNから各々独立して選択される1つ、2つ若しくは3つのヘテロ原子を含有する、縮合、スピロ及び架橋環を含む6〜11員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し;
前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリル又は前記6〜11員の二環式飽和ヘテロシクリルは、可能であれば、1つ、2つ又は3つの環状N−原子上において、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル並びに−OH及び−O−C1〜4アルキルからなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキルからなる群から各々独立して選択される置換基で任意選択的に置換され得;
前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリル又は前記6〜11員の二環式飽和ヘテロシクリルは、1つ、2つ又は3つの環状C−原子上において、−OH、ハロ、C1〜4アルキル、シアノ、−C(=O)−C1〜4アルキル、NH2、−NH(C1〜4アルキル)及び−N(C1〜4アルキル)2からなる群から各々独立して選択される1つの置換基で任意選択的に置換され得;
Het1b、Het1e、Het1g及びHet4は、各々独立して、式(I)の分子の残部に任意の利用可能な環炭素原子を介して結合された4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Het1b、Het1e、Het1g及びHet4は、O、S、S(=O)p及びNから各々独立して選択される1つ又は2つのヘテロ原子を含有しており;
前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能であれば、1つ又は2つの環状N−原子上において、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル並びに−OH及び−O−C1〜4アルキルからなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキルからなる群から各々独立して選択される置換基で任意選択的に置換され得;
前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、1つ、2つ又は3つの環状C−原子上において、−OH、ハロ、C1〜4アルキル、シアノ、−C(=O)−C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキル、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)及び−N(C1〜4アルキル)2からなる群から各々独立して選択される1つの置換基で任意選択的に置換され得;
Het2は、式(b−1):




のヘテロシクリルを表し;
(b−1)は、O、S、S(=O)p及びNから選択される1つの更なるヘテロ原子を任意選択的に含有するN−結合された4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリル又はO、S、S(=O)p及びNから各々独立して選択される1つ若しくは2つの更なるヘテロ原子を任意選択的に含有する、縮合、スピロ及び架橋環を含むN−結合された6〜11員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し;
(b−1)が1つ又は2つの更なるN−原子を含有する場合、前記1つ又は2つのN−原子は、C1〜4アルキルで任意選択的に置換され得;
(b−1)は、1つ、2つ又は3つの環状C−原子上において、ハロ、−OH、シアノ、C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキル、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2及びC1〜4アルキル−OHからなる群から各々独立して選択される1つの置換基で任意選択的に置換され得;
R11bは、水素;Het1e;C1〜4アルキル;−C1〜4アルキル−Het5;ハロ、−OH及び−O−C1〜4アルキルからなる群から各々独立して選択される1つ、2つ若しくは3つの置換基で置換されたC1〜4アルキル;C3〜6シクロアルキル;又はハロ、−OH及び−O−C1〜4アルキルからなる群から各々独立して選択される1つ、2つ若しくは3つの置換基で置換されたC3〜6シクロアルキルを表し;
R13は、−O−C1〜4アルキル、−C(=O)NR15aR15b、−NR19aR19b、C3〜6シクロアルキル、Het1d又は−C(=O)−Het1fを表し;
R12は、−OH、−O−C1〜4アルキル、−NR14aR14b、−C(=O)NR14cR14d、−S(=O)2−C1〜4アルキル、−S(=O)(=N−R20b)−C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、Ar2又はHet1cを表し;
Ar1は、1つのヒドロキシで任意選択的に置換されたフェニルを表し;
Ar2は、1つのC1〜4アルキルで任意選択的に置換されたフェニルを表し;
Het3a、Het3b、Het5、Het6及びHet1fは、各々独立して、式(c−1):




のヘテロシクリルを表し;
(c−1)は、O、S、S(=O)p及びNから選択される1つの更なるヘテロ原子を任意選択的に含有するN−結合された4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し;
(c−1)が1つの更なるN−原子を含有する場合、前記更なるN−原子は、C1〜4アルキル又はC3〜6シクロアルキルで任意選択的に置換され得;
(c−1)は、1つ又は2つの環状C−原子上において、ハロ、C1〜4アルキル及びC3〜6シクロアルキルからなる群から各々独立して選択される1つの置換基で任意選択的に置換され得;
R11a、R14a、R14c、R15a、R17a及びR19aは、各々独立して、水素又はC1〜4アルキルを表し;
R14b、R14d、R15b、R17b及びR19bは、各々独立して、水素;C1〜4アルキル;C3〜6シクロアルキル;又はハロ、−OH及び−O−C1〜4アルキルからなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し;
R20a及びR20bは、各々独立して、水素;C1〜4アルキル;C3〜6シクロアルキル;又は−OH及び−O−C1〜4アルキルからなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し;
pは、1又は2を表す)
の化合物、その互変異性体及び立体異性形態並びにそれらの薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物に関する。

0108

本発明は、特に、本明細書で定義されたとおりの式(I)(式中、
R1は、C1〜4アルキルを表し;
R2は、C1〜6アルキル又は1つのR5で置換されたC1〜6アルキルを表し;
Yは、CR4又はNを表し、
R4は、水素又はハロを表し;
R5は、ハロ、−NR6aR6b又は−OR7を表し;
R6aは、水素又はC1〜4アルキルを表し;
R6bは、水素;C1〜4アルキル;C3〜6シクロアルキル;−C(=O)−C1〜4アルキル;−S(=O)2−C1〜4アルキル;−OH及び−NR16aR16bからなる群から選択される1つの置換基で置換された−C(=O)−C1〜4アルキル;又は−OH及び−S(=O)2−C1〜4アルキルからなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し;
R7は、水素、C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−NR8aR8b、−C(=O)−R9、−S(=O)2−OH、−P(=O)2−OH又は−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル−Ar1を表し;
R8aは、水素又はC1〜4アルキルを表し;
R8bは、水素、C1〜4アルキル又はC3〜6シクロアルキルを表し;
R9は、C1〜4アルキル;又は−NH2及び−COOHからなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し;
R16a及びR16bは、各々独立して、水素、C1〜4アルキル又はC3〜6シクロアルキルを表し;
R3は、ハロ;シアノ;C1〜6アルキル;−O−C1〜4アルキル;−C(=O)−R10;−S(=O)2−C1〜4アルキル;−S(=O)(=N−R20a)−C1〜4アルキル;1つ、2つ又は3つのハロ原子で置換された−O−C1〜4アルキル;−O−C1〜4アルキル−R12;C3〜6シクロアルキル;−O−C3〜6シクロアルキル;−P(=O)−(C1〜4アルキル)2;−NH−C(=O)−C1〜4アルキル;−NR17aR17b;1つ、2つ又は3つのハロ原子で置換されたC1〜4アルキル;1つ、2つ又は3つの−OH置換基で置換されたC1〜4アルキル;1つのR13で置換されたC1〜4アルキル;C2〜6アルケニル;1つのR13で置換されたC2〜6アルケニル;C2〜6アルキニル;及び1つのR13で置換されたC2〜6アルキニルからなる群から各々独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルを表し;
R10は、−OH、−O−C1〜4アルキル又は−NR11aR11bを表し;
R11bは、水素;C1〜4アルキル;ハロ、−OH及び−O−C1〜4アルキルからなる群から各々独立して選択される1つ、2つ若しくは3つの置換基で置換されたC1〜4アルキル;C3〜6シクロアルキル;又はハロ、−OH及び−O−C1〜4アルキルからなる群から各々独立して選択される1つ、2つ若しくは3つの置換基で置換されたC3〜6シクロアルキルを表し;
R13は、−O−C1〜4アルキル、−C(=O)NR15aR15b、−NR19aR19b又はC3〜6シクロアルキルを表し;
R12は、−OH、−O−C1〜4アルキル、−NR14aR14b、−C(=O)NR14cR14d、−S(=O)2−C1〜4アルキル、−S(=O)(=N−R20b)−C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル又はAr2を表し;
Ar1は、1つのヒドロキシで任意選択的に置換されたフェニルを表し;
Ar2は、1つのC1〜4アルキルで任意選択的に置換されたフェニルを表し;
R11a、R14a、R14c、R15a、R17a及びR19aは、各々独立して、水素又はC1〜4アルキルを表し;
R14b、R14d、R15b、R17b及びR19bは、各々独立して、水素;C1〜4アルキル;C3〜6シクロアルキル;−C(=O)−C1〜4アルキル;ハロ、−OH及び−O−C1〜4アルキルからなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキル;ハロ、−OH及び−O−C1〜4アルキルからなる群から選択される1つの置換基で置換された−C(=O)−C1〜4アルキル;又は−S(=O)2−C1〜4アルキルを表し;
R20a及びR20bは、各々独立して、水素;C1〜4アルキル;C3〜6シクロアルキル;又は−OH及び−O−C1〜4アルキルからなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキルを表す)
の化合物、その互変異性体及び立体異性形態並びにそれらの薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物に関する。

0109

本発明は、特に、本明細書で定義されたとおりの式(I)(式中、
R1は、C1〜4アルキルを表し;
R2は、C1〜6アルキル又は1つのR5で置換されたC1〜6アルキルを表し;
Yは、CR4を表し;
R4は、水素又はハロを表し;
R5は、−NR6aR6b又は−OR7を表し;
R6aは、水素又はC1〜4アルキルを表し;
R6bは、水素;C1〜4アルキル;C3〜6シクロアルキル;−C(=O)−C1〜4アルキル;−S(=O)2−C1〜4アルキル;−OH及び−NR16aR16bからなる群から選択される1つの置換基で置換された−C(=O)−C1〜4アルキル;又は−OH及び−S(=O)2−C1〜4アルキルからなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し;
R7は、水素、C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−NR8aR8b、−C(=O)−R9、−S(=O)2−OH、−P(=O)2−OH又は−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル−Ar1を表し;
R8aは、水素又はC1〜4アルキルを表し;
R8bは、水素、C1〜4アルキル又はC3〜6シクロアルキルを表し;
R9は、C1〜4アルキル;又は−NH2及び−COOHからなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し;
R16a及びR16bは、各々独立して、水素、C1〜4アルキル又はC3〜6シクロアルキルを表し;
R3は、ハロ;シアノ;C1〜6アルキル;−O−C1〜4アルキル;−C(=O)−R10;−S(=O)2−C1〜4アルキル;−S(=O)(=N−R20a)−C1〜4アルキル;1つ、2つ又は3つのハロ原子で置換された−O−C1〜4アルキル;−O−C1〜4アルキル−R12;C3〜6シクロアルキル;−O−C3〜6シクロアルキル;−P(=O)−(C1〜4アルキル)2;−NH−C(=O)−C1〜4アルキル;−NR17aR17b;1つ、2つ又は3つのハロ原子で置換されたC1〜4アルキル;1つ、2つ又は3つの−OH置換基で置換されたC1〜4アルキル;1つのR13で置換されたC1〜4アルキル;C2〜6アルケニル;及び1つのR13で置換されたC2〜6アルケニルからなる群から各々独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルを表し;
R10は、−OH、−O−C1〜4アルキル又は−NR11aR11bを表し;
R11bは、水素;C1〜4アルキル;ハロ、−OH及び−O−C1〜4アルキルからなる群から各々独立して選択される1つ、2つ若しくは3つの置換基で置換されたC1〜4アルキル;C3〜6シクロアルキル;又はハロ、−OH及び−O−C1〜4アルキルからなる群から各々独立して選択される1つ、2つ若しくは3つの置換基で置換されたC3〜6シクロアルキルを表し;
R13は、−O−C1〜4アルキル、−C(=O)NR15aR15b、−NR19aR19b又はC3〜6シクロアルキルを表し;
R12は、−OH、−O−C1〜4アルキル、−NR14aR14b、−C(=O)NR14cR14d、−S(=O)2−C1〜4アルキル、−S(=O)(=N−R20b)−C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル又はAr2を表し;
Ar1は、1つのヒドロキシで任意選択的に置換されたフェニルを表し;
Ar2は、1つのC1〜4アルキルで任意選択的に置換されたフェニルを表し;
R11a、R14a、R14c、R15a、R17a及びR19aは、各々独立して、水素又はC1〜4アルキルを表し;
R14b、R14d、R15b、R17b及びR19bは、各々独立して、水素;C1〜4アルキル;C3〜6シクロアルキル;又はハロ、−OH及び−O−C1〜4アルキルからなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し;
R20a及びR20bは、各々独立して、水素;C1〜4アルキル;C3〜6シクロアルキル;又は−OH及び−O−C1〜4アルキルからなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキルを表す)
の化合物、その互変異性体及び立体異性形態並びにそれらの薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物に関する。

0110

本発明は、特に、本明細書で定義されたとおりの式(I)(式中、
R1は、C1〜4アルキルを表し;
R2は、C1〜6アルキル又は1つのR5で置換されたC1〜6アルキルを表し;
Yは、CR4又はNを表し、
R4は、水素又はハロを表し;
R5は、ハロ、−NR6aR6b又は−OR7を表し;
R6aは、水素を表し;
R6bは、−C(=O)−C1〜4アルキル;又は−S(=O)2−C1〜4アルキルを表し;
R7は、水素、−C1〜4アルキル−NR8aR8b、−C(=O)−R9、−S(=O)2−OH又は−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル−Ar1を表し;
R8aは、水素を表し;
R8bは、C3〜6シクロアルキルを表し;
R9は、C1〜6アルキル又は−NH2、−COOH及びHet6からなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜6アルキルを表し;
R3は、ハロ;シアノ;C1〜6アルキル;−O−C1〜4アルキル;−C(=O)−R10;−S(=O)2−C1〜4アルキル;−O−C1〜4アルキル−R12;C3〜6シクロアルキル;−O−C3〜6シクロアルキル;Het1a;−O−Het1b;R18;−P(=O)−(C1〜4アルキル)2;−NH−C(=O)−C1〜4アルキル;−NH−C(=O)−Het1g;−NR17aR17b;1つ、2つ又は3つのハロ原子で置換されたC1〜4アルキル;1つ、2つ又は3つの−OH置換基で置換されたC1〜4アルキル;1つのR13で置換されたC1〜4アルキル;1つのR13で置換されたC2〜6アルケニル;及び1つのR13で置換されたC2〜6アルキニルからなる群から各々独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルを表し;
R10は、−OH、−O−C1〜4アルキル、−NR11aR11b又はHet2を表し;
R18は、1つ、2つ又は3つのN−原子を含有する5員の芳香環を表し、ここで、前記5員の芳香環は、C1〜4アルキルからなる群から選択される1つの置換基で任意選択的に置換され得;
Het1a、Het1c及びHet1dは、各々独立して、O及びNから各々独立して選択される1つ又は2つのヘテロ原子を含有する4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し;
前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能であれば、1つ又は2つの環状N−原子上において、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル及び1つの−O−C1〜4アルキルで置換されたC1〜4アルキルからなる群から各々独立して選択される置換基で任意選択的に置換され得;
前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、1つ、2つ又は3つの環状C−原子上において、−OH、ハロ、C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキル及び−N(C1〜4アルキル)2からなる群から各々独立して選択される1つ又は2つの置換基で任意選択的に置換され得;
Het1b、Het1e、Het1g、Het7及びHet8は、各々独立して、式(I)の分子の残部に任意の利用可能な環炭素原子を介して結合された4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Het1b、Het1e、Het1g、Het7及びHet8は、O及びNから各々独立して選択される1つ又は2つのヘテロ原子を含有しており;
前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能であれば、1つ又は2つの環状N−原子上において、C1〜4アルキル及びC3〜6シクロアルキルからなる群から各々独立して選択される置換基で任意選択的に置換され得;
前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、1つ、2つ又は3つの環状C−原子上において、−OH及びハロからなる群から各々独立して選択される1つ又は2つの置換基で任意選択的に置換され得;
Het2は、式(b−1):




のヘテロシクリルを表し;
(b−1)は、O及びNから選択される1つの更なるヘテロ原子を任意選択的に含有するN−結合された4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリル又は1つ若しくは2つの更なるN−原子を任意選択的に含有する、縮合、スピロ及び架橋環を含むN−結合された6〜11員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し;
(b−1)が1つ又は2つの更なるN−原子を含有する場合、前記1つ又は2つのN−原子は、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル及びHet7からなる群から各々独立して選択される置換基で任意選択的に置換され得;
(b−1)は、1つ、2つ又は3つの環状C−原子上において、−OH、シアノ、C1〜4アルキル及びC1〜4アルキル−OHからなる群から各々独立して選択される1つ又は2つの置換基で任意選択的に置換され得;
R11bは、Het1e;C1〜4アルキル;−C1〜4アルキル−Het5;−C1〜4アルキル−Het8;1つ、2つ若しくは3つのOH置換基で置換されたC1〜4アルキル;又はハロ及び−OHからなる群から各々独立して選択される1つ、2つ若しくは3つの置換基で置換されたC3〜6シクロアルキルを表し;
R13は、−O−C1〜4アルキル、−C(=O)NR15aR15b、−NR19aR19b、C3〜6シクロアルキル、Het1d又は−C(=O)−Het1fを表し;
R12は、−OH、−O−C1〜4アルキル、−NR14aR14b、−C(=O)NR14cR14d、−S(=O)2−C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、Ar2又はHet1cを表し;
Ar1は、フェニルを表し;
Ar2は、1つのC1〜4アルキルで任意選択的に置換されたフェニルを表し;
Het5、Het6及びHet1fは、各々独立して、式(c−1):




のヘテロシクリルを表し;
(c−1)は、O及びNから選択される1つの更なるヘテロ原子を任意選択的に含有するN−結合された4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し;
(c−1)が1つの更なるN−原子を含有する場合、前記更なるN−原子は、C1〜4アルキルで任意選択的に置換され得;
R11a、R14a、R14c、R15a、R17a及びR19aは、各々独立して、水素又はC1〜4アルキルを表し;
R14b、R14d、R15b、R17b及びR19bは、各々独立して、水素;C1〜4アルキル;C3〜6シクロアルキル;−C(=O)C1〜4アルキル;−OH及び−O−C1〜4アルキルからなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキル;又は−S(=O)2−C1〜4アルキルを表す)
の化合物、その互変異性体及び立体異性形態並びにそれらの薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物に関する。

0111

本発明は、特に、本明細書で定義されたとおりの式(I)(式中、
R1は、C1〜4アルキルを表し;
R2は、C1〜6アルキル又は1つのR5で置換されたC1〜6アルキルを表し;
Yは、CR4を表し;
R4は、水素又はハロを表し;
R5は、−NR6aR6b又は−OR7を表し;
R6aは、水素を表し;
R6bは、−C(=O)−C1〜4アルキル;又は−S(=O)2−C1〜4アルキルを表し;
R7は、水素、−C(=O)−R9、−S(=O)2−OH又は−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル−Ar1を表し;
R9は、C1〜4アルキル又は−NH2、−COOH及びHet6からなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し;
R3は、ハロ;シアノ;C1〜6アルキル;−O−C1〜4アルキル;−C(=O)−R10;−S(=O)2−C1〜4アルキル;−O−C1〜4アルキル−R12;C3〜6シクロアルキル;−O−C3〜6シクロアルキル;Het1a;−O−Het1b;R18;−P(=O)−(C1〜4アルキル)2;−NH−C(=O)−C1〜4アルキル;−NH−C(=O)−Het1g;1つ、2つ又は3つのハロ原子で置換されたC1〜4アルキル;1つ、2つ又は3つの−OH置換基で置換されたC1〜4アルキル;及び1つのR13で置換されたC1〜4アルキルからなる群から各々独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルを表し;
R10は、−OH、−O−C1〜4アルキル、−NR11aR11b又はHet2を表し;
R18は、1つ、2つ又は3つのN−原子を含有する5員の芳香環を表し、ここで、前記5員の芳香環は、C1〜4アルキルからなる群から選択される1つの置換基で任意選択的に置換され得;
Het1a、Het1c及びHet1dは、各々独立して、O及びNから各々独立して選択される1つ又は2つのヘテロ原子を含有する4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し;
前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能であれば、1つ又は2つの環状N−原子上において、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル及び1つの−O−C1〜4アルキルで置換されたC1〜4アルキルからなる群から各々独立して選択される置換基で任意選択的に置換され得;
前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、1つ、2つ又は3つの環状C−原子上において、−OH、ハロ、C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキル及び−N(C1〜4アルキル)2からなる群から各々独立して選択される1つ又は2つの置換基で任意選択的に置換され得;
Het1b、Het1e及びHet1gは、各々独立して、式(I)の分子の残部に任意の利用可能な環炭素原子を介して結合された4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Het1b、Het1e及びHet1gは、O及びNから各々独立して選択される1つ又は2つのヘテロ原子を含有しており;
前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能であれば、1つ又は2つの環状N−原子上において、C1〜4アルキル及びC3〜6シクロアルキルからなる群から各々独立して選択される置換基で任意選択的に置換され得;前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、1つ、2つ又は3つの環状C−原子上において、1つ又は2つの−OH置換基で任意選択的に置換され得;
Het2は、式(b−1):




のヘテロシクリルを表し;
(b−1)は、1つの更なるN−原子を任意選択的に含有するN−結合された4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリル又は1つ若しくは2つの更なるN−原子を任意選択的に含有する、縮合、スピロ及び架橋環を含むN−結合された6〜11員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し;
(b−1)が1つ又は2つの更なるN−原子を含有する場合、前記1つ又は2つのN−原子は、C1〜4アルキルで任意選択的に置換され得;
(b−1)は、1つ、2つ又は3つの環状C−原子上において、−OH、シアノ及びC1〜4アルキル−OHからなる群から各々独立して選択される1つ又は2つの置換基で任意選択的に置換され得;
R11bは、Het1e;C1〜4アルキル;−C1〜4アルキル−Het5;1つ、2つ若しくは3つのOH置換基で置換されたC1〜4アルキル;又はハロ及び−OHからなる群から各々独立して選択される1つ、2つ若しくは3つの置換基で置換されたC3〜6シクロアルキルを表し;
R13は、−O−C1〜4アルキル、−C(=O)NR15aR15b、−NR19aR19b、C3〜6シクロアルキル、Het1d又は−C(=O)−Het1fを表し;
R12は、−OH、−O−C1〜4アルキル、−NR14aR14b、−C(=O)NR14cR14d、−S(=O)2−C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、Ar2又はHet1cを表し;
Ar1は、フェニルを表し;
Ar2は、1つのC1〜4アルキルで任意選択的に置換されたフェニルを表し;
Het5、Het6及びHet1fは、各々独立して、式(c−1):




のヘテロシクリルを表し;
(c−1)は、O及びNから選択される1つの更なるヘテロ原子を任意選択的に含有するN−結合された4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し;
(c−1)が1つの更なるN−原子を含有する場合、前記更なるN−原子は、C1〜4アルキルで任意選択的に置換され得;
R11a、R14a、R14c、R15a及びR19aは、各々独立して、水素又はC1〜4アルキルを表し;
R14b、R14d、R15b及びR19bは、各々独立して、水素;C1〜4アルキル;C3〜6シクロアルキル;又は1つの−O−C1〜4アルキルで置換されたC1〜4アルキルを表す)
の化合物、その互変異性体及び立体異性形態並びにそれらの薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物に関する。

0112

本発明は、特に、本明細書で定義されたとおりの式(I)(式中、
R1は、C1〜4アルキルを表し;
R2は、C1〜6アルキル又は1つのR5で置換されたC1〜6アルキルを表し;
Yは、CR4を表し;
R4は、水素又はハロを表し;
R5は、−OR7を表し;
R7は、水素又は−C(=O)−R9を表し;
R9は、C1〜4アルキルを表し;
R3は、ハロ;シアノ;C1〜6アルキル;−O−C1〜4アルキル;−C(=O)−R10;−S(=O)2−C1〜4アルキル;−O−C1〜4アルキル−R12;C3〜6シクロアルキル;−O−C3〜6シクロアルキル;Het1a;−O−Het1b;−P(=O)−(C1〜4アルキル)2;−NH−C(=O)−C1〜4アルキル;−NH−C(=O)−Het1g;1つ、2つ又は3つのハロ原子で置換されたC1〜4アルキル;1つ、2つ又は3つの−OH置換基で置換されたC1〜4アルキル;及び1つのR13で置換されたC1〜4アルキルからなる群から各々独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルを表し;
R10は、−O−C1〜4アルキル、−NR11aR11b又はHet2を表し;
Het1a、Het1c及びHet1dは、各々独立して、O及びNから各々独立して選択される1つ又は2つのヘテロ原子を含有する4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し;
前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能であれば、1つ又は2つの環状N−原子上において、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル及び1つの−O−C1〜4アルキルで置換されたC1〜4アルキルからなる群から各々独立して選択される置換基で任意選択的に置換され得;
前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、1つ、2つ又は3つの環状C−原子上において、−OH、C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキル及び−N(C1〜4アルキル)2からなる群から各々独立して選択される1つ又は2つの置換基で任意選択的に置換され得;
Het1b、Het1e及びHet1gは、各々独立して、式(I)の分子の残部に任意の利用可能な環炭素原子を介して結合された4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Het1b、Het1e及びHet1gは、O及びNから各々独立して選択される1つ又は2つのヘテロ原子を含有しており;
前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能であれば、1つ又は2つの環状N−原子上において、C1〜4アルキル及びC3〜6シクロアルキルからなる群から各々独立して選択される置換基で任意選択的に置換され得;
前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、1つ、2つ又は3つの環状C−原子上において、1つ又は2つの−OH置換基で任意選択的に置換され得;
Het2は、式(b−1):




のヘテロシクリルを表し;
(b−1)は、1つの更なるN−原子を任意選択的に含有するN−結合された4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリル又は1つ若しくは2つの更なるN−原子を任意選択的に含有する、縮合、スピロ及び架橋環を含むN−結合された6〜11員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し;
(b−1)が1つ又は2つの更なるN−原子を含有する場合、前記1つ又は2つのN−原子は、C1〜4アルキルで任意選択的に置換され得;
(b−1)は、1つ、2つ又は3つの環状C−原子上において、−OH、シアノ及びC1〜4アルキル−OHからなる群から各々独立して選択される1つ又は2つの置換基で任意選択的に置換され得;
R11bは、Het1e;C1〜4アルキル;1つ、2つ若しくは3つのOH置換基で置換されたC1〜4アルキル;又はハロ及び−OHからなる群から各々独立して選択される1つ、2つ若しくは3つの置換基で置換されたC3〜6シクロアルキルを表し;
R13は、−O−C1〜4アルキル、−C(=O)NR15aR15b、C3〜6シクロアルキル、Het1d又は−C(=O)−Het1fを表し;
R12は、−OH、−O−C1〜4アルキル、−NR14aR14b、−C(=O)NR14cR14d、−S(=O)2−C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、Ar2又はHet1cを表し;
Ar2は、1つのC1〜4アルキルで任意選択的に置換されたフェニルを表し;
Het1fは、式(c−1):




のヘテロシクリルを表し;
(c−1)は、O及びNから選択される1つの更なるヘテロ原子を任意選択的に含有するN−結合された4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し;
(c−1)が1つの更なるN−原子を含有する場合、前記更なるN−原子は、C1〜4アルキルで任意選択的に置換され得;
R11a、R14a、R14c及びR15aは、各々独立して、水素又はC1〜4アルキルを表し;
R14b、R14d及びR15bは、各々独立して、水素;C1〜4アルキル;又はC3〜6シクロアルキルを表す)
の化合物、その互変異性体及び立体異性形態並びにそれらの薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物に関する。

0113

本発明は、特に、本明細書で定義されたとおりの式(I)(式中、
R1は、C1〜4アルキルを表し;
R2は、C1〜6アルキル又は1つのR5で置換されたC1〜6アルキルを表し;
Yは、CR4を表し;
R4は、水素を表し;
R5は、−OR7を表し;
R7は、水素又は−C(=O)−R9を表し;
R9は、C1〜4アルキル;又は1つの−NH2置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し;
R3は、ハロ;シアノ;C1〜6アルキル;−O−C1〜4アルキル;−C(=O)−R10;−S(=O)2−C1〜4アルキル;−O−C1〜4アルキル−R12;−O−C3〜6シクロアルキル;−O−Het1b;−NH−C(=O)−Het1g;及び1つのR13で置換されたC1〜4アルキルからなる群から各々独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で置換されたフェニルを表し;
R10は、−NR11aR11b又はHet2を表し;
Het1gは、式(I)の分子の残部に任意の利用可能な環炭素原子を介して結合された4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Het1gは、1つ又は2つのN−原子を含有しており;
前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能であれば、1つ又は2つの環状N−原子上においてC1〜4アルキル置換基で任意選択的に置換され得;
Het1bは、式(I)の分子の残部に任意の利用可能な環炭素原子を介して結合された4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Het1bは、1つ又は2つのN−原子を含有しており;
前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能であれば、1つ又は2つの環状N−原子上においてC1〜4アルキル置換基で任意選択的に置換され得;
前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、1つの環状C−原子上において、1つのハロ置換基で任意選択的に置換され得;
Het2は、式(b−1):




のヘテロシクリルを表し;
(b−1)は、N−結合された4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し;
(b−1)は、1つのC−原子上において、1つの−OH置換基で任意選択的に置換され得;
R11bは、C1〜4アルキルを表し;
R13は、−O−C1〜4アルキルを表し;
R12は、−O−C1〜4アルキルを表し;
R11aは、水素を表す)
の化合物、その互変異性体及び立体異性形態並びにそれらの薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物に関する。

0114

本発明は、特に、本明細書で定義されたとおりの式(I)(式中、
R1は、C1〜4アルキルを表し;
R2は、C1〜6アルキル又は1つのR5で置換されたC1〜6アルキルを表し;
Yは、CR4を表し;
R4は、水素を表し;
R5は、−OR7を表し;
R7は、水素又は−C(=O)−R9を表し;
R9は、C1〜4アルキルを表し;
R3は、ハロ;シアノ;C1〜6アルキル;−O−C1〜4アルキル;−C(=O)−R10;−S(=O)2−C1〜4アルキル;−O−C1〜4アルキル−R12;−NH−C(=O)−Het1g;及び1つのR13で置換されたC1〜4アルキルからなる群から各々独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で置換されたフェニルを表し;
R10は、−NR11aR11b又はHet2を表し;
Het1gは、式(I)の分子の残部に任意の利用可能な環炭素原子を介して結合された4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Het1gは、1つ又は2つのN−原子を含有しており;
前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能であれば、1つ又は2つの環状N−原子上においてC1〜4アルキル置換基で任意選択的に置換され得;
Het2は、式(b−1):




のヘテロシクリルを表し;
(b−1)は、N−結合された4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し;
(b−1)は、1つのC−原子上において、1つの−OH置換基で任意選択的に置換され得;
R11bは、C1〜4アルキルを表し;
R13は、−O−C1〜4アルキルを表し;
R12は、−O−C1〜4アルキルを表し;
R11aは、水素を表す)
の化合物、その互変異性体及び立体異性形態並びにそれらの薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物に関する。

0115

本発明は、特に、本明細書で定義されたとおりの式(I)(式中、
R1は、C1〜4アルキルを表し;
R2は、C1〜6アルキル又は1つのR5で置換されたC1〜6アルキルを表し;
Yは、CR4を表し;
R4は、水素を表し;
R5は、−OR7を表し;
R7は、水素又は−C(=O)−R9を表し;
R9は、C1〜4アルキル;又は1つの−NH2置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し;
R3は、ハロ;シアノ;C1〜6アルキル;−O−C1〜4アルキル;−C(=O)−R10;−S(=O)2−C1〜4アルキル;−O−C1〜4アルキル−R12;−O−C3〜6シクロアルキル;及び1つのR13で置換されたC1〜4アルキルからなる群から各々独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で置換されたフェニルを表し;
R10は、−NR11aR11bを表し;
R11bは、C1〜4アルキルを表し;
R13は、−O−C1〜4アルキルを表し;
R12は、−O−C1〜4アルキルを表し;
R11aは、水素を表す)
の化合物、その互変異性体及び立体異性形態並びにそれらの薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物に関する。

0116

本発明は、特に、本明細書で定義されたとおりの式(I)(式中、
R1は、C1〜4アルキルを表し;
R2は、C1〜6アルキル又は1つのR5で置換されたC1〜6アルキルを表し;
Yは、CR4を表し;
R4は、水素を表し;
R5は、−OR7を表し;
R7は、水素又は−C(=O)−R9を表し;
R9は、C1〜4アルキルを表し;
R3は、ハロ;シアノ;C1〜6アルキル;−O−C1〜4アルキル;−C(=O)−R10;−S(=O)2−C1〜4アルキル;−O−C1〜4アルキル−R12;−O−C3〜6シクロアルキル;及び1つのR13で置換されたC1〜4アルキルからなる群から各々独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で置換されたフェニルを表し;
R10は、−NR11aR11bを表し;
R11bは、C1〜4アルキルを表し;
R13は、−O−C1〜4アルキルを表し;
R12は、−O−C1〜4アルキルを表し;
R11aは、水素を表す)
の化合物、その互変異性体及び立体異性形態並びにそれらの薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物に関する。

0117

本発明は、特に、本明細書で定義されたとおりの式(I)(式中、
R1は、C1〜4アルキルを表し;
R2は、1つのR5で置換されたC1〜6アルキルを表し;
Yは、CR4を表し;
R4は、水素を表し;
R5は、−OR7を表し;
R7は、水素又は−C(=O)−R9を表し;
R9は、C1〜4アルキル;又は1つの−NH2置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し;
R3は、ハロ;シアノ;C1〜6アルキル;−O−C1〜4アルキル;−C(=O)−R10;−O−C3〜6シクロアルキル;及び−O−Het1bからなる群から各々独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で置換されたフェニルを表し;
R10は、−NR11aR11bを表し;
Het1bは、式(I)の分子の残部に任意の利用可能な環炭素原子を介して結合された4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Het1bは、1つ又は2つのN−原子を含有しており;
前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能であれば、1つ又は2つの環状N−原子上においてC1〜4アルキル置換基で任意選択的に置換され得;
前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、1つの環状C−原子上において、1つのハロ置換基で任意選択的に置換され得;
R11bは、C1〜4アルキルを表し;
R11aは、水素を表す)
の化合物、その互変異性体及び立体異性形態並びにそれらの薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物に関する。

0118

本発明は、特に、本明細書で定義されたとおりの式(I)(式中、
R1は、C1〜4アルキルを表し;
R2は、1つのR5で置換されたC1〜4アルキルを表し、
Yは、CR4を表し;
R4は、水素を表し;
R5は、−OR7を表し;
R7は、水素を表し;
R3は、ハロ;シアノ;C1〜6アルキル;−O−C1〜4アルキル;−C(=O)−R10;−S(=O)2−C1〜4アルキル;−O−C1〜4アルキル−R12;−O−C3〜6シクロアルキル;−O−Het1b;−NH−C(=O)−Het1g;及び1つのR13で置換されたC1〜4アルキルからなる群から各々独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で置換されたフェニルを表し;
R10は、−NR11aR11bを表し;
Het1bは、式(I)の分子の残部に任意の利用可能な環炭素原子を介して結合されたピロリジンを表し、ここで、N−原子は、メチルで置換されており、1つの環状C−原子は1つのハロ置換基で置換されており;
Het1gは、4−ピペリジニルを表し、ここで、N−原子は、メチルで置換されており;
R11bは、C1〜4アルキルを表し;
R13は、−O−C1〜4アルキルを表し;
R12は、−O−C1〜4アルキルを表し;
R11aは、水素を表す)
の化合物、その互変異性体及び立体異性形態並びにそれらの薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物に関する。

0119

本発明は、特に、本明細書で定義されたとおりの式(I)(式中、
R1は、C1〜4アルキルを表し;
R2は、1つのR5で置換されたC1〜4アルキルを表し、
Yは、CR4を表し;
R4は、水素を表し;
R5は、−OR7を表し;
R7は、水素を表し;
R3は、ハロ;シアノ;C1〜6アルキル;−O−C1〜4アルキル;−C(=O)−R10;−S(=O)2−C1〜4アルキル;−O−C1〜4アルキル−R12;−NH−C(=O)−Het1g;及び1つのR13で置換されたC1〜4アルキルからなる群から各々独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で置換されたフェニルを表し;
特に、R3は、ハロ;シアノ;C1〜6アルキル;−O−C1〜4アルキル;−C(=O)−R10;−S(=O)2−C1〜4アルキル;−O−C1〜4アルキル−R12;及び1つのR13で置換されたC1〜4アルキルからなる群から各々独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で置換されたフェニルを表し;
R10は、−NR11aR11bを表し;
Het1gは、4−ピペリジニルを表し、ここで、N−原子は、メチルで置換されており;
R11bは、C1〜4アルキルを表し;
R13は、−O−C1〜4アルキルを表し;
R12は、−O−C1〜4アルキルを表し;
R11aは、水素を表す)
の化合物、その互変異性体及び立体異性形態並びにそれらの薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物に関する。

0120

本発明は、特に、本明細書で定義されたとおりの式(I)(式中、
R1は、C1〜4アルキルを表し;
R2は、1つのR5で置換されたC1〜6アルキルを表し;
Yは、CR4を表し;
R4は、水素を表し;
R5は、−OR7を表し;
R7は、水素又は−C(=O)−R9を表し;
R9は、C1〜4アルキル;又は−NH2及び−COOHからなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し;
R3は、ハロ;シアノ;及びC1〜6アルキルからなる群から各々独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で置換されたフェニルを表す)
の化合物、その互変異性体及び立体異性形態並びにそれらの薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物に関する。

0121

本発明は、特に、本明細書で定義されたとおりの式(I)(式中、
R1は、C1〜4アルキルを表し;
R2は、1つのR5で置換されたC1〜6アルキルを表し;
Yは、CR4を表し;
R4は、水素を表し;
R5は、−OR7を表し;
R7は、水素を表し;
R3は、ハロ;シアノ;及びC1〜6アルキルからなる群から各々独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で置換されたフェニルを表す)
の化合物、その互変異性体及び立体異性形態並びにそれらの薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物に関する。

0122

本発明は、特に、本明細書で定義されたとおりの式(I)(式中、
R1は、メチルを表し;
R2は、1つのR5で置換されたメチルを表し;
Yは、CR4を表し;
R4は、水素を表し;
R5は、−OR7を表し;
R7は、水素又は−C(=O)−R9を表し;
R9は、1つの−NH2置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し;
R3は、シアノ;及びC1〜6アルキルからなる群から各々独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で置換されたフェニルを表す)
の化合物、その互変異性体及び立体異性形態並びにそれらの薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物に関する。

0123

本発明は、特に、本明細書で定義されたとおりの式(I)(式中、
R1は、メチルを表し;
R2は、1つのR5で置換されたメチルを表し;
Yは、CR4を表し;
R4は、水素を表し;
R5は、−OR7を表し;
R7は、水素を表し;
R3は、シアノ;及びC1〜6アルキルからなる群から各々独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で置換されたフェニルを表す)
の化合物、その互変異性体及び立体異性形態並びにそれらの薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物に関する。

0124

一実施形態において、本発明は、式(I)(式中、
R5は、−NR6aR6b又は−OR7を表し;
R6bは、水素;C1〜4アルキル;C3〜6シクロアルキル;−C(=O)−C1〜4アルキル;−S(=O)2−C1〜4アルキル;−OH及び−NR16aR16bからなる群から選択される1つの置換基で置換された−C(=O)−C1〜4アルキル;又は−OH及び−S(=O)2−C1〜4アルキルからなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し;
R7は、水素、C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−NR8aR8b、−C(=O)−R9、−S(=O)2−OH、−P(=O)2−OH又は−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル−Ar1を表す)
の化合物並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関する。

0125

本発明の他の実施形態は、式(I)(式中、Yは、CR4又はNを表し、特にYは、CR4を表し、以下の限定:
(a)R5は、ハロ、−NR6aR6b又は−OR7を表す;特にR5は、−NR6aR6b又は−OR7を表す;
(b)R6aは、水素を表す;
(c)R6bは、−C(=O)−C1〜4アルキル;又は−S(=O)2−C1〜4アルキルを表す;
(d)R7は、水素、−C1〜4アルキル−NR8aR8b、−C(=O)−R9、−S(=O)2−OH又は−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル−Ar1を表す;特にR7は、水素、−C(=O)−R9、−S(=O)2−OH又は−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル−Ar1を表す;
(e)R3は、ハロ;シアノ;C1〜6アルキル;−O−C1〜4アルキル;−C(=O)−R10;−S(=O)2−C1〜4アルキル;−O−C1〜4アルキル−R12;C3〜6シクロアルキル;−O−C3〜6シクロアルキル;Het1a;−O−Het1b;R18;−P(=O)−(C1〜4アルキル)2;−NH−C(=O)−C1〜4アルキル;−NH−C(=O)−Het1g;−NR17aR17b;1つ、2つ又は3つのハロ原子で置換されたC1〜4アルキル;1つ、2つ又は3つの−OH置換基で置換されたC1〜4アルキル;1つのR13で置換されたC1〜4アルキル;1つのR13で置換されたC2〜6アルケニル;及び1つのR13で置換されたC2〜6アルキニルからなる群から各々独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルを表す;
特に、R3は、ハロ;シアノ;C1〜6アルキル;−O−C1〜4アルキル;−C(=O)−R10;−S(=O)2−C1〜4アルキル;−O−C1〜4アルキル−R12;C3〜6シクロアルキル;−O−C3〜6シクロアルキル;Het1a;−O−Het1b;R18;−P(=O)−(C1〜4アルキル)2;−NH−C(=O)−C1〜4アルキル;−NH−C(=O)−Het1g;1つ、2つ又は3つのハロ原子で置換されたC1〜4アルキル;1つ、2つ又は3つの−OH置換基で置換されたC1〜4アルキル;及び1つのR13で置換されたC1〜4アルキルからなる群から各々独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルを表す;
(f)R18は、1つ、2つ又は3つのN−原子を含有する5員の芳香環を表し、ここで、前記5員の芳香環は、C1〜4アルキルからなる群から選択される1つの置換基で任意選択的に置換され得る;
(g)Het1a、Het1c及びHet1dは、各々独立して、O及びNから各々独立して選択される1つ又は2つのヘテロ原子を含有する4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し;
前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能であれば、1つ又は2つの環状N−原子上において、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル及び1つの−O−C1〜4アルキルで置換されたC1〜4アルキルからなる群から各々独立して選択される置換基で任意選択的に置換され得;
前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、1つ、2つ又は3つの環状C−原子上において、−OH、ハロ、C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキル及び−N(C1〜4アルキル)2からなる群から各々独立して選択される1つ又は2つの置換基で任意選択的に置換され得る;
(h)Het1b、Het1e、Het1g、Het7及びHet8は、式(I)の分子の残部に各々独立して任意の利用可能な環炭素原子を介して結合された4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Het1b、Het1e、Het1g、Het7及びHet8は、O及びNから各々独立して選択される1つ又は2つのヘテロ原子を含有しており;
前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能であれば、1つ又は2つの環状N−原子上において、C1〜4アルキル及びC3〜6シクロアルキルからなる群から各々独立して選択される置換基で任意選択的に置換され得;
前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、1つ、2つ又は3つの環状C−原子上において、−OH及びハロからなる群から各々独立して選択される1つ又は2つの置換基で任意選択的に置換され得;特にHet1b、Het1e及びHet1gは、各々独立して、式(I)の分子の残部に任意の利用可能な環炭素原子を介して結合された4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Het1b、Het1e及びHet1gは、O及びNから各々独立して選択される1つ又は2つのヘテロ原子を含有しており;
前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能であれば、1つ又は2つの環状N−原子上において、C1〜4アルキル及びC3〜6シクロアルキルからなる群から各々独立して選択される置換基で任意選択的に置換され得;
前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、1つ、2つ又は3つの環状C−原子上において、1つ又は2つの−OH置換基で任意選択的に置換され得る;
(i)Het2は、式(b−1):




のヘテロシクリルを表し;
(b−1)は、O及びNから選択される1つの更なるヘテロ原子を任意選択的に含有するN−結合された4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリル又は1つ若しくは2つの更なるN−原子を任意選択的に含有する、縮合、スピロ及び架橋環を含むN−結合された6〜11員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し;
(b−1)が1つ又は2つの更なるN−原子を含有する場合、前記1つ又は2つのN−原子は、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル及びHet7からなる群から各々独立して選択される置換基で任意選択的に置換され得;
(b−1)は、1つ、2つ又は3つの環状C−原子上において、−OH、シアノ、C1〜4アルキル及びC1〜4アルキル−OHからなる群から各々独立して選択される1つ又は2つの置換基で任意選択的に置換され得;
特にHet2は、式(b−1):




のヘテロシクリルを表し;
(b−1)は、1つの更なるN−原子を任意選択的に含有するN−結合された4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリル又は1つ若しくは2つの更なるN−原子を任意選択的に含有する、縮合、スピロ及び架橋環を含むN−結合された6〜11員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し;
(b−1)が1つ又は2つの更なるN−原子を含有する場合、前記1つ又は2つのN−原子は、C1〜4アルキルで任意選択的に置換され得;
(b−1)は、1つ、2つ又は3つの環状C−原子上において、−OH、シアノ及びC1〜4アルキル−OHからなる群から各々独立して選択される1つ又は2つの置換基で任意選択的に置換され得る;
(j)R11bは、Het1e;C1〜4アルキル;−C1〜4アルキル−Het5;−C1〜4アルキル−Het8;1つ、2つ若しくは3つのOH置換基で置換されたC1〜4アルキル;又はハロ及び−OHからなる群から各々独立して選択される1つ、2つ若しくは3つの置換基で置換されたC3〜6シクロアルキルを表す;特にR11bは、Het1e;C1〜4アルキル;−C1〜4アルキル−Het5;1つ、2つ若しくは3つのOH置換基で置換されたC1〜4アルキル;又はハロ及び−OHからなる群から各々独立して選択される1つ、2つ若しくは3つの置換基で置換されたC3〜6シクロアルキルを表す;
(k)R13は、−O−C1〜4アルキル、−C(=O)NR15aR15b、−NR19aR19b、C3〜6シクロアルキル、Het1d又は−C(=O)−Het1fを表す;
(l)R12は、−OH、−O−C1〜4アルキル、−NR14aR14b、−C(=O)NR14cR14d、−S(=O)2−C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、Ar2又はHet1cを表す;
(m)Ar1は、フェニルを表す;
(n)Het5、Het6及びHet1fは、各々独立して、式(c−1):




のヘテロシクリルを表し;
(c−1)は、O及びNから選択される1つの更なるヘテロ原子を任意選択的に含有するN−結合された4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し;
(c−1)が1つの更なるN−原子を含有する場合、前記更なるN−原子は、C1〜4アルキルで任意選択的に置換され得る;
(o)R14b、R14d、R15b、R17b及びR19bは、各々独立して、水素;C1〜4アルキル;C3〜6シクロアルキル;−C(=O)−C1〜4アルキル;−OH及び−O−C1〜4アルキルからなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキル;又は−S(=O)2−C1〜4アルキルを表す;特にR14b、R14d、R15b及びR19bは、各々独立して、水素;C1〜4アルキル;C3〜6シクロアルキル;又は1つの−O−C1〜4アルキルで置換されたC1〜4アルキルを表す
ことの1つ以上が適用される)
の化合物並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関する。

0126

本発明の他の実施形態は、式(I)(式中、Yは、CR4又はNを表し、特にYは、CR4を表し、以下の限定:
(a)R4は、水素を表す;
(b)R5は、−OR7を表す;
(c)R7は、水素又は−C(=O)−R9を表す;
(d)R9は、C1〜4アルキルを表す;
(e)R3は、ハロ;シアノ;C1〜6アルキル;−O−C1〜4アルキル;−C(=O)−R10;−S(=O)2−C1〜4アルキル;−O−C1〜4アルキル−R12;−NH−C(=O)−Het1g;及び1つのR13で置換されたC1〜4アルキルからなる群から各々独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基で置換されたフェニルを表す;
(f)R10は、−NR11aR11b又はHet2を表す;
(g)Het1gは、式(I)の分子の残部に任意の利用可能な環炭素原子を介して結合された4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し、前記Het1gは、1つ又は2つのN−原子を含有しており;
前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能であれば、1つ又は2つの環状N−原子上においてC1〜4アルキル置換基で任意選択的に置換され得る;
(h)Het2は、式(b−1):




のヘテロシクリルを表し;
(b−1)は、N−結合された4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し;
(b−1)は、1つのC−原子上において、1つの−OH置換基で任意選択的に置換され得る;
(i)R11bは、C1〜4アルキルを表す;
(j)R13は、−O−C1〜4アルキルを表す;
(k)R12は、−O−C1〜4アルキルを表す;
(l)R11aは、水素を表す
ことの1つ以上が適用される)
の化合物並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関する。

0127

一実施形態において、本発明は、本明細書では、式(I’):




(式中、R1は、C1〜4アルキルを表し;
R2は、1つのR5で置換されたC1〜6アルキルを表し;
特に、R1は、C1〜4アルキルを表し;
R2は、1つのR5で置換されたC1〜6アルキルを表し;
R5は、−OR7を表し;
より特定すると、R1は、C1〜4アルキルを表し;
R2は、1つのR5で置換されたC1〜6アルキルを表し;
R5は、−OR7を表し;
R7は、水素を表し;
全ての他の可変部分は、他の実施形態のいずれかに従って定義される)
の化合物と称される、式(I)の部分群並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物に関する。

0128

一実施形態において、本発明は、本明細書では、式(I’’):




(式中、全ての可変部分は、他の実施形態のいずれかに従って定義される)
の化合物と称される、式(I)の部分群並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物に関する。

0129

一実施形態において、本発明は、本明細書では、式(I’’’):




(式中、全ての可変部分は、他の実施形態のいずれかに従って定義される)
の化合物と称される、式(I)の部分群並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物に関する。

0130

一実施形態において、本発明は、本明細書では、式(I’’):




(式中、R1は、C1〜4アルキルを表し;
R2は、1つのR5で置換されたC1〜6アルキルを表し;
特に、R1は、C1〜4アルキルを表し;
R2は、1つのR5で置換されたC1〜6アルキルを表し;
R5は、−OR7を表し;
より特定すると、R1は、C1〜4アルキルを表し;
R2は、1つのR5で置換されたC1〜6アルキルを表し;
R5は、−OR7を表し;
R7は、水素を表し;
全ての他の可変部分は、他の実施形態のいずれかに従って定義される)
の化合物と称される、式(I)の部分群並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物に関する。

0131

一実施形態において、本発明は、式(I)(式中、
R1は、メチルを表し;
R2は、メチル又は−CH2−OHを表す)
の化合物並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関する。

0132

一実施形態において、本発明は、式(I)(式中、Yは、CR4を表す)の化合物並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関する。

0133

一実施形態において、本発明は、式(I)(式中、R1は、メチルを表し;R2は、−CH2−OHを表す)の化合物並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関する。

0134

一実施形態において、本発明は、式(I)(式中、R3は、他の実施形態のいずれかに従って、1つ、2つ又は3つの置換基で置換されたフェニルを表す)の化合物並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関する。

0135

一実施形態において、本発明は、式(I)(式中、R3は、他の実施形態のいずれかに従って、1つ、2つ又は3つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルを表すが、ただし、置換基は、−S(=O)2−C1〜4アルキル;−S(=O)(=N−R20a)−C1〜4アルキル;及び−P(=O)−(C1〜4アルキル)2からなる群から選択されない)の化合物並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関する。

0136

一実施形態において、本発明は、式(I)(式中、R4は、水素又はフッ素を表す)の化合物並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関する。

0137

一実施形態において、本発明は、式(I)(式中、R4は、水素を表す)の化合物並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関する。

0138

一実施形態において、本発明は、式(I)(式中、R7は、水素を表す)の化合物並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関する。

0139

一実施形態において、本発明は、式(I)(式中、
R5は、−OR7を表し;及び
R7は、水素を表す)
の化合物並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関する。

0140

一実施形態において、本発明は、式(I)(式中、R9は、C1〜4アルキル又は−NH2、−COOH及びHet6からなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキルを表す)の化合物並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関する。

0141

一実施形態において、本発明は、式(I)(式中、R18は、式(I)の分子の残部に炭素原子を介して結合されている)の化合物並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関する。

0142

一実施形態において、本発明は、式(I)(式中、R18は、各々が他の実施形態のいずれかに従って炭素及び/又は窒素原子上において任意選択的に置換された




特に




を表す)の化合物並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関する。

0143

一実施形態において、本発明は、式(I)(式中、R18は、各々がNH上でC1〜4アルキルで置換された




特に




を表す)の化合物並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関する。

0144

一実施形態において、本発明は、式(I)(式中、Het1a、Het1c及びHet1dは、各々独立して、各々が他の実施形態のいずれかに従って炭素及び/又は窒素原子上において任意選択的に置換されたモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルオキセタニルアゼチジニルピペラジニル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、テトラヒドロフラニル又はヘキサヒドロ−1,4−オキサゼピニルを表す)の化合物並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関する。

0145

一実施形態において、本発明は、式(I)(式中、Het1a、Het1c及びHet1dは、各々独立して、各々が他の実施形態のいずれかに従って炭素及び/又は窒素原子上において任意選択的に置換されたモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−2H−ピラニル又はヘキサヒドロ−1,4−オキサゼピニルを表す)の化合物並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関する。

0146

一実施形態において、本発明は、式(I)(式中、Het1a、Het1c及びHet1dは、各々独立して、各々が他の実施形態のいずれかに従って炭素及び/又は窒素原子上において任意選択的に置換された




を表す)の化合物並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関する。

0147

一実施形態において、本発明は、式(I)(式中、Het1aは、各々が他の実施形態のいずれかに従って炭素及び/又は窒素原子上において任意選択的に置換された




を表す)の化合物並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関する。

0148

一実施形態において、本発明は、式(I)(式中、Het1cは、各々が他の実施形態のいずれかに従って炭素及び/又は窒素原子上において任意選択的に置換された




を表す)の化合物並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関する。

0149

一実施形態において、本発明は、式(I)(式中、Het1dは、各々が他の実施形態のいずれかに従って炭素及び/又は窒素原子上において任意選択的に置換された




を表す)の化合物並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関する。

0150

一実施形態において、本発明は、式(I)(式中、Het1b、Het1e、Het1g及びHet4は、各々独立して、式(I)の分子の残部に任意の利用可能な環炭素原子を介して結合され、各々が他の実施形態のいずれかに従って炭素及び/又は窒素原子上において任意選択的に置換されたモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、テトラヒドロフラニル又はヘキサヒドロ−1,4−オキサゼピニルを表す)の化合物並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関する。

0151

一実施形態において、本発明は、式(I)(式中、Het1b、Het1e、Het1g及びHet4は、各々独立して、式(I)の分子の残部に任意の利用可能な環炭素原子を介して結合され、各々が他の実施形態のいずれかに従って炭素及び/又は窒素原子上において任意選択的に置換されたピペリジニル、テトラヒドロ−2H−ピラニル又はピロリジニルを表す)の化合物並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関する。

0152

一実施形態において、本発明は、式(I)(式中、Het1b、Het1e、Het1g及びHet4は、各々独立して、各々が他の実施形態のいずれかに従って炭素及び/又は窒素原子上において任意選択的に置換された




を表す)の化合物並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関する。

0153

一実施形態において、本発明は、式(I)(式中、Het1gは、他の実施形態のいずれかに従って炭素及び/又は窒素原子上において任意選択的に置換された




を表す)の化合物並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関する。

0154

一実施形態において、本発明は、式(I)(式中、Het1eは、各々が他の実施形態のいずれかに従って炭素及び/又は窒素原子上において任意選択的に置換された




を表す)の化合物並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関する。

0155

一実施形態において、本発明は、式(I)(式中、Het1bは、各々が他の実施形態のいずれかに従って炭素及び/又は窒素原子上において任意選択的に置換された




を表す)の化合物並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関する。

0156

一実施形態において、本発明は、式(I)(式中、Het2は、各々が他の実施形態のいずれかに従って炭素及び/又は窒素原子上において任意選択的に置換された




を表す)の化合物並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関する。

0157

一実施形態において、本発明は、式(I)(式中、Het3a、Het3b、Het5、Het6及びHet1fは、各々独立して、各々が他の実施形態のいずれかに従って炭素及び/又は窒素原子上において任意選択的に置換された




を表す)の化合物並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関する。

0158

一実施形態において、本発明は、式(I)(式中、Het4は、各々が他の実施形態のいずれかに従って炭素及び/又は窒素原子上において任意選択的に置換されたピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル又は1,1−ジオキシドチオピラニルを表す)の化合物並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関する。

0159

一実施形態において、本発明は、式(I)(式中、Het5は、各々が他の実施形態のいずれかに従って任意選択的に置換された




を表す)の化合物並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関する。

0160

一実施形態において、本発明は、式(I)(式中、Het6は、各々が他の実施形態のいずれかに従って炭素及び/又は窒素原子上において任意選択的に置換された




を表す)の化合物並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関する。

0161

一実施形態において、本発明は、式(I)(式中、Het1fは、各々が他の実施形態のいずれかに従って炭素及び/又は窒素原子上において任意選択的に置換された




を表す)の化合物並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関する。

0162

一実施形態において、本発明は、式(I)(式中、Het7及びHet8は、各々独立して、他の実施形態のいずれかに従って炭素原子上において任意選択的に置換された




を表す)の化合物並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関する。

0163

一実施形態において、本発明は、式(I)(式中、
Het1a、Het1c及びHet1dは、各々独立して、O、S、S(=O)p及びNから各々独立して選択される1つ又は2つのヘテロ原子を含有する4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し;
前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能であれば、1つ又は2つの環状N−原子上において、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル並びに−OH及び−O−C1〜4アルキルからなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキルからなる群から各々独立して選択される置換基で任意選択的に置換され得;
前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルは、1つ、2つ又は3つの環状C−原子上において、−OH、ハロ、C1〜4アルキル、シアノ、−C(=O)C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキル、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)及び−N(C1〜4アルキル)2からなる群から各々独立して選択される1つ又は2つの置換基で任意選択的に置換され得る)
の化合物並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関する。

0164

一実施形態において、本発明は、式(I)(式中、
Het2は、式(b−1):




のヘテロシクリルを表し;
(b−1)は、O、S、S(=O)p及びNから選択される1つの更なるヘテロ原子を任意選択的に含有するN−結合された4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し;
(b−1)は、1つの更なるN−原子を含有する場合、前記N−原子は、C1〜4アルキルで任意選択的に置換され得;
(b−1)は、1つ、2つ又は3つの環状C−原子上において、ハロ、−OH、シアノ、C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキル、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2及びC1〜4アルキル−OHからなる群から各々独立して選択される1つ又は2つの置換基で任意選択的に置換され得る)
の化合物並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関する。

0165

一実施形態において、本発明は、式(I)(式中、
Het1aは、O、S、S(=O)p及びNから各々独立して選択される1つ若しくは2つのヘテロ原子を含有する4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリル;又はO、S、S(=O)p及びNから各々独立して選択される1つ、2つ若しくは3つのヘテロ原子を含有する、縮合、スピロ及び架橋環を含む6〜11員の二環式飽和ヘテロシクリルを表し;
前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリル又は前記6〜11員の二環式飽和ヘテロシクリルは、可能であれば、1つ又は2つの環状N−原子上において、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル並びに−OH及び−O−C1〜4アルキルからなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキルからなる群から各々独立して選択される置換基で任意選択的に置換され得;
前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリル又は前記6〜11員の二環式飽和ヘテロシクリルは、1つ、2つ又は3つの環状C−原子上において、−OH、ハロ、C1〜4アルキル、シアノ、−C(=O)C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキル、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)及び−N(C1〜4アルキル)2からなる群から各々独立して選択される1つ又は2つの置換基で任意選択的に置換され得;
Het1c及びHet1dは、各々独立して、O、S、S(=O)p及びNから各々独立して選択される1つ若しくは2つのヘテロ原子を含有する4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリルを表し;又はHet1c及びHet1dが式(I)の分子の残部にN−原子を介して結合されている場合、Het1c及びHet1dは、O、S、S(=O)p及びNから各々独立して選択される1つ若しくは2つの更なるヘテロ原子を任意選択的に含有する、縮合、スピロ及び架橋環を含むN−結合された6〜11員の二環式飽和ヘテロシクリルも表し得;
前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリル又は前記N−結合された6〜11員の二環式飽和ヘテロシクリルは、可能であれば、1つ又は2つの環状N−原子上において、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル並びに−OH及び−O−C1〜4アルキルからなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキルからなる群から各々独立して選択される置換基で任意選択的に置換され得;
前記4〜7員の単環式飽和ヘテロシクリル又は前記N−結合された6〜11員の二環式飽和ヘテロシクリルは、1つ、2つ又は3つの環状C−原子上において、−OH、ハロ、C1〜4アルキル、シアノ、−C(=O)−C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキル、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)及び−N(C1〜4アルキル)2からなる群から各々独立して選択される1つ又は2つの置換基で任意選択的に置換され得る)
の化合物並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関する。

0166

一実施形態において、本発明は、式(I)(式中、Yは、CR4を表し;特にYは、CR4を表し、R4は、水素を表す)の化合物並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関する。

0167

一実施形態において、本発明は、本明細書では、式(I−x):




(式中、全ての可変部分は、他の実施形態のいずれかに従って定義される)
の化合物と称される、式(I)の部分群並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物に関する。

0168

一実施形態において、本発明は、式(I)(式中、Yは、Nを表す)の化合物並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関する。

0169

一実施形態において、本発明は、本明細書では、式(I−y):




(式中、全ての可変部分は、他の実施形態のいずれかに従って定義される)
の化合物と称される、式(I)の部分群並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物に関する。

0170

一実施形態において、本発明は、一般反応スキームに定義されている式(I)の部分群に関する。

0171

一実施形態において、式(I)の化合物は、化合物2、3S、6S、7S、8、9、12、14、15及び16、その互変異性体及び立体異性形態並びにその遊離塩基、任意の薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物からなる群から選択される。

0172

一実施形態において、式(I)の化合物は、化合物2、3S、6S、7S、8、9、12、14、15及び16からなる群から選択される。

0173

一実施形態において、式(I)の化合物は、例示した化合物のいずれか、その互変異性体及び立体異性形態並びにその遊離塩基、任意の薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物からなる群から選択される。

0174

上記の実施形態のあらゆる可能な組み合わせが本発明の範囲に包含されると考えられる。

0175

式(I)の化合物の調製方法
本節では、他の全ての節と同様に、文脈に別段の記載がない限り、式(I)への言及は、本明細書において定義されている全ての他の部分群及びその例も含む。

0176

式(I)の化合物のいくつかの典型的な例の一般的な調製を以下及び具体例において記載するが、それらは、市販されているか、又は当業者に一般に用いられる標準的な合成方法によって調製される出発物質から一般に調製される。以下のスキームは、単に本発明の例を示すものであり、決して本発明を限定するものではない。

0177

代わりに、本発明の化合物は、有機化学分野における当業者によって一般に用いられている標準的な合成方法と組み合わせた、以下の一般スキームの記載と類似した反応プロトコルによっても調製され得る。

0178

当業者は、YがCR4である式(I)の化合物について以下のスキームに示される官能化反応が、YがNである化合物についても実施され得ることを認識するであろう。当業者は、これが、例えば、限定することなく、スキーム2及びスキーム18のステップ3及び4に適用されることを理解するであろう。

0179

当業者は、スキームに記載する反応が、常に明白に示されているわけではないが、最終生成物に所望される場合、反応において望ましくない沈殿を避けるために反応性官能基(例えば、ヒドロキシ、アミノ又はカルボキシ基)の保護を必要とし得ることを理解するであろう。例えば、スキーム6において、ピリミジニル上のNH部分は、t−ブトキシカルボニル保護基で保護することができる。一般に、従来の保護基を標準的な実践に従って使用することができる。保護基は、当該技術分野で公知の方法を使用して、都合のよい後段階で除去することができる。これを具体例において説明する。

0180

当業者は、スキームに記載される反応では、反応を例えばN2ガス雰囲気下などの不活性雰囲気下で行うことが望ましいか又は必要であり得ることを理解するであろう。

0181

反応ワークアップ(例えば、クエンチングカラムクロマトグラフィー、抽出などの化学反応の生成物を単離及び精製するのに必要な一連の操作を指す)前に反応混合物を冷却することが必要な場合があることは、当業者に明らかであろう。

0182

反応混合物を撹拌しながら加熱することで、反応による成果を高め得ることを当業者は理解するであろう。いくつかの反応では、全反応時間を短縮するために通常加熱に代えてマイクロ波加熱を使用し得る。

0183

以下のスキームに示される化学反応の別の順序によっても、所望の式(I)の化合物が得られ得ることを当業者は理解するであろう。

0184

以下のスキームに示される中間体及び最終化合物を当業者に周知の方法に従って更に官能化し得ることを当業者は理解するであろう。

0185

スキーム1
一般に、本明細書では、式(Ia)の化合物と称される、式(I)(式中、R2は、C1〜6アルキルであるR2aであり、Yは、CR4であり、他の全ての可変部分は、本発明の範囲に従って定義される)の化合物は、以下の反応スキーム1に従って調製することができる。スキーム1において、ハロ1は、Cl、Br又はIとして定義され;PG1は、例えば、tert−(ブトキシカルボニル)などの好適な保護基を表す。スキーム1における他の全ての可変部分は、本発明の範囲に従って定義される。

0186

スキーム1において、以下の反応条件が適用される:




1:例えば80℃などの好適な温度で、例えば4,4’−ジ−tert−ブチル−2,2’−ジピリジルなどの好適なリガンド、例えばビス(1,5−シクロオクタジエン)ジ−μ−メトキシジイリジウム(I)([Ir(OCH3)(C8H12)]2)などの好適な触媒及び例えばヘプタンなどの好適な溶媒の存在下において;
2:例えば85℃などの好適な温度で、例えば任意選択的にジクロロメタン錯体を有する[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウム(II)などの好適な触媒、例えば酢酸カリウムなどの好適な塩基及び例えば1,4−ジオキサンなどの好適な溶媒の存在下において;
3:例えば85℃などの好適な温度で、例えばテトラキスパラジウム(Pd(PPh3)4)などの好適な触媒、例えば炭酸ナトリウムなどの好適な塩基及び例えば1,4−ジオキサンなどの好適な溶媒の存在下において;
4:例えば室温などの好適な温度で、例えば水素化ナトリウムなどの好適な塩基及び例えばジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下において;
5:例えば100℃などの好適な温度で、例えば酢酸パラジウム(Pd(OAc)2)などの好適な触媒、例えば2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(BINAP)などの好適なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基及び例えば1,4−ジオキサンなどの好適な溶媒の存在下において、任意選択的にマイクロ波活性化下において;
又は代わりに、例えば95℃などの好適な温度で、例えばp−トルエンスルホン酸などの好適な酸及び例えば1,4−ジオキサンなどの好適な溶媒の存在下において;
6:例えば0℃又は室温又は還流などの好適な温度で、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸水溶液などの好適な酸の存在下において、例えばジクロロメタン、メタノール酢酸エチル若しくは1,4−ジオキサンなどの好適な溶媒とともに、又は代わりに例えばトルエンなどの好適な溶媒中のシリカの存在下において、例えば125℃などの好適な温度で、例えば3時間などの好適な時間。

0187

スキーム2
一般に、本明細書では、式(Ib)の化合物と称される、式(I)(式中、R2は、C1〜6アルキルであるR2aであり、R3は、−C(=O)−R10で置換され、本発明の範囲に従って他の置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり、Yは、CR4であり、他の全ての可変部分は、本発明の範囲に従って定義される)の化合物は、以下の反応スキーム2に従って調製することができる。スキーム2において、ハロ1は、Cl、Br又はIとして定義され;PG1は、例えば、tert−(ブトキシカルボニル)などの好適な保護基を表す。スキーム2における他の全ての可変部分は、本発明の範囲に従って定義される。

0188

スキーム2において、以下の反応条件が適用される:




1:例えば100℃などの好適な温度で、例えば酢酸パラジウム(Pd(OAc)2)などの好適な触媒、例えば2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(BINAP)などの好適なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基及び例えば1,4−ジオキサンなどの好適な溶媒の存在下において、任意選択的にマイクロ波活性化下において;
2:例えば70℃などの好適な温度で、例えば水酸化リチウムなどの好適な塩基並びに例えばテトラヒドロフラン及び水の混合物などの好適な溶媒の存在下において;
3:例えば室温などの好適な温度で、例えば1−[ビス(ジメチルアミノメチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェートHATU)などの好適なカップリング試薬、例えばN,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基及び例えばジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下において;
4:例えば0℃又は室温又は還流などの好適な温度で、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸水溶液などの好適な酸の存在下において、例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル又は1,4−ジオキサンなどの好適な溶媒とともに、例えば3時間などの好適な時間。

0189

スキーム3
一般に、本明細書では、式(Ic)の化合物と称される、式(I)(式中、R2は、1つのOHで置換されたC1〜6アルキルであるR2bであり、Yは、CR4であり、他の全ての可変部分は、本発明の範囲に従って定義される)の化合物は、以下の反応スキーム3に従って調製することができる。スキーム3において、ハロ1は、Cl、Br又はIとして定義され;PG1は、例えば、tert−(ブトキシカルボニル)などの好適な保護基を表し、PG2は、例えば、tert−ブチル−ジメチルシリルなどの好適な保護基を表す。スキーム3における他の全ての可変部分は、本発明の範囲に従って定義される。

0190

スキーム3において、以下の反応条件が適用される:




1:例えば80℃などの好適な温度で、例えば4,4’−ジ−tert−ブチル−2,2’−ジピリジルなどの好適なリガンド、例えばビス(1,5−シクロオクタジエン)ジ−μ−メトキシジイリジウム(I)([Ir(OCH3)(C8H12)]2)などの好適な触媒及び例えばヘプタンなどの好適な溶媒の存在下において;
2:例えば85℃などの好適な温度で、例えば[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)などの好適な触媒、任意選択的にジクロロメタン錯体とともに、例えば酢酸カリウムなどの好適な塩基及び例えば1,4−ジオキサンなどの好適な溶媒の存在下において;
3:例えば85℃などの好適な温度で、例えばテトラキスパラジウム(Pd(PPh3)4)などの好適な触媒、例えば炭酸ナトリウムなどの好適な塩基及び例えば1,4−ジオキサンなどの好適な溶媒の存在下において;
4:例えば室温などの好適な温度で、例えば水素化ナトリウムなどの好適な塩基及び例えばジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下において;
5:例えば100℃などの好適な温度で、例えば酢酸パラジウム(Pd(OAc)2)などの好適な触媒、例えば2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(BINAP)などの好適なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基及び例えば1,4−ジオキサンなどの好適な溶媒の存在下において、任意選択的にマイクロ波活性化下において;
6:例えば0℃又は室温又は還流などの好適な温度で、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸水溶液などの好適な酸の存在下において、例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル若しくは1,4−ジオキサンなどの好適な溶媒とともに、又は代わりに例えばトルエンなどの好適な溶媒中のシリカの存在下において、例えば125℃などの好適な温度で、例えば3時間などの好適な時間;
7:例えば室温などの好適な温度で、例えばテトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリドなどの好適な脱シリル化剤及び例えば2−メチルテトラヒドロフラン又はテトラヒドロフランなどの好適な溶媒の存在下において;
8:例えば還流などの好適な温度で、例えば塩酸水溶液などの好適な酸の存在下において、例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル又は1,4−ジオキサンなどの好適な溶媒とともに、例えば6時間などの好適な時間;
9:例えば95℃などの好適な温度で、例えばp−トルエンスルホン酸などの好適な酸及び例えば1,4−ジオキサンなどの好適な溶媒の存在下において。

0191

スキーム4
一般に、本明細書では、式(Id)の化合物と称される、式(I)(式中、R2は、1つのOHで置換されたC1〜6アルキルであるR2bであり、R3は、−C(=O)−R10で置換され、本発明の範囲に従って他の置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり、Yは、CR4であり、他の全ての可変部分は、本発明の範囲に従って定義される)の化合物は、以下の反応スキーム4に従って調製することができる。スキーム4において、ハロ1は、Cl、Br又はIとして定義され;PG1は、例えば、tert−(ブトキシカルボニル)などの好適な保護基を表し、PG2は、例えば、tert−ブチル−ジメチルシリルなどの好適な保護基を表す。スキーム4における他の全ての可変部分は、本発明の範囲に従って定義される。

ページトップへ

この技術を出願した法人

この技術を発明した人物

ページトップへ

関連する挑戦したい社会課題

関連する公募課題

該当するデータがありません

ページトップへ

技術視点だけで見ていませんか?

この技術の活用可能性がある分野

分野別動向を把握したい方- 事業化視点で見る -

(分野番号表示ON)※整理標準化データをもとに当社作成

ページトップへ

おススメ サービス

おススメ astavisionコンテンツ

新着 最近 公開された関連が強い技術

この 技術と関連性が強い技術

関連性が強い 技術一覧

この 技術と関連性が強い人物

関連性が強い人物一覧

この 技術と関連する社会課題

関連する挑戦したい社会課題一覧

この 技術と関連する公募課題

該当するデータがありません

astavision 新着記事

サイト情報について

本サービスは、国が公開している情報(公開特許公報、特許整理標準化データ等)を元に構成されています。出典元のデータには一部間違いやノイズがあり、情報の正確さについては保証致しかねます。また一時的に、各データの収録範囲や更新周期によって、一部の情報が正しく表示されないことがございます。当サイトの情報を元にした諸問題、不利益等について当方は何ら責任を負いかねることを予めご承知おきのほど宜しくお願い申し上げます。

主たる情報の出典

特許情報…特許整理標準化データ(XML編)、公開特許公報、特許公報、審決公報、Patent Map Guidance System データ