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課題・解決手段

新規キノリノン化合物、上記化合物を含む医薬組成物、上記化合物の調製のプロセス、並びに上記化合物のFGFR阻害剤としての使用、及び疾病、例えば、癌の治療におけるそれらの使用が提供される。

概要

背景

線維芽細胞増殖因子(FGF)シグナル伝達経路は、胚形成から創傷治癒までのプロセスで重要な役割を果たすことが実証されており、癌のいくつかの特徴との強いつながりも示している。FGFRファミリーメンバーにおける遺伝子的変化は、腫瘍増殖転移血管新生、及び生存と関係している。様々なFGFR阻害剤臨床試験中であり、FGFR異常を有する患者において臨床応答を示している。しかし、FGFRのアミノ酸に影響を与える突然変異、例えば、FGFR1、2、又は3は、FGFR阻害剤に対する耐性を引き起こしたり、FGFR阻害剤に対する感受性を低下させたりする場合があると報告されている。FGFR阻害剤による治療時の二次的なFGFRキナーゼドメイン変異の発生は、FGFR阻害に対する獲得耐性の重要なメカニズムである。同等のFGFR点突然変異も癌に新たに存在する。ゲートキーパー変異は、チロシンキナーゼ阻害剤への耐性につながる主要なメカニズムの1つとして報告されている。ゲートキーパー変異としては、FGFR3 V555L/V555M、FGFR1 V561M、FGFR2 V564F/V564I/V564M、及びFGFR4 V550Lが挙げられる。FGFR耐性変異は、臨床試験及びin vitro細胞系で報告されている。したがって、第一世代のFGFR阻害剤療法に対する臨床的に獲得された耐性を克服するためのFGFRシグナル伝達経路中の変化を有する癌におけるより持続的な活性化には、新しい(第二世代)FGFR阻害剤が必要である。上記のゲートキーパー変異を有するFGFRに対する第一世代のFGFR阻害剤で観察される活性の低下を克服することによってFGFR阻害活性を維持するために、第二世代のFGFR阻害剤が必要である。

本発明の化合物は、変異FGFRに対して、特にゲートキーパー変異を有するFGFRに対して、又は変異FGFR1若しくは変異FGFR2若しくは変異FGFR3に対して、特にFGFR3 V555L、FGFR3 V555M、FGFR1 V561M、及びFGFR2 V564Iに対して、とりわけ、FGFR3 V555L及びFGFR3 V555Mに対して活性を示すことが見出された。

国際公開第2002/022598号パンフレット、同第2003/087095号パンフレット、同第2004/018419号パンフレット、同第2004/043389号パンフレット、同第2005/046589号パンフレットは、各々、一連キノリノン誘導体を開示する。

概要

新規キノリノン化合物、上記化合物を含む医薬組成物、上記化合物の調製のプロセス、並びに上記化合物のFGFR阻害剤としての使用、及び疾病、例えば、癌の治療におけるそれらの使用が提供される。

目的

本発明は、任意の互変異性体形態及び立体異性体形態を含む式(I):




[式中、
A1、A2、及びA3は、各々独立して、炭素原子又は窒素原子を表し;
C1は、水素若しくはC1〜4アルキルであり;
C2は、水素、C1〜4アルキル、ヒドロキシル、若しくはC1〜4アルコキシであり;
又はC1及びC2は一緒になって、それらが結合している炭素原子と共にC3〜6シクロアルキルを形成し;
Yは、直接的結合、−O−、C(=O)、NRy、S(=O)2、又はC1〜4アルキルであり;
Ryは、水素又はC1〜4アルキルであり;
各Raは、独立して、水素、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ハロ、C1〜6アルコキシ、カルボキシル、C1〜6アルキルオキシカルボニル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルシアノ、シアノC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、−C(=O)−NH2、−C(=O)−NH(C1〜4アルキル)、−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2、又はN、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式飽和ヘテロシクリルであり;
naは、1又は2に等しい整数であり;
各Rbは、独立して、水素、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ハロ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルオキシカルボニル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シアノ、シアノC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、
−C(=O)−NH2、−C(=O)−NH(C1〜4アルキル)、−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2、C3〜6シクロアルキル、フェニル、N、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式ヘテロシクリル、又はC3〜6シクロアルキル若しくはフェニル若しくはN、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式ヘテロシクリルで置換されているC1〜6アルキルであり;
nbは、1又は2に等しい整数であり;
Dは、N、O、又はSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜12員のヘテロシクリルであって、上記ヘテロシクリルは、任意選択的に、1〜5つのRc置換基で置換されており;
各Rcは、独立して、オキソ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルオキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキルオキシ、カルボキシル、HOOC−C1〜6アルキル−、−C(=O)−O−C1〜6アルキルで置換されているC1〜6アルキル、C1〜6アルキル−O−C(=O)−、シアノ、シアノC1〜6アルキル、C1〜6アルキル−C(=O)−、−SO2−C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニル、N、O、若しくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式飽和ヘテロシクリル、又はN、O、若しくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する5若しくは6員の単環式芳香族ヘテロシクリルであり;
Bは、N、O、又はSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜12員のカルボシクリル又は3〜12員のヘテロシクリルであって、上記カルボシクリル及びヘテロシクリルは、各々任意選択的に、1〜5つのR置換基で置換されており;
各Rは、独立して、C1〜6アルキル、シアノ、ハロ、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、オキソ、−SO2−NH2、−SO2−NH(C1〜4アルキル)、−SO2−N(C1〜4アルキル)2、
−NH−C(=O)−C2〜6アルケニル、−C(=O)−C1〜6アルキル、−C(=O)−C2〜6アルケニル、C1〜6アルキル−O−C(=O)−、C3〜6シクロアルキル、フェニル、又はN、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式ヘテロシクリルである]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物を提供する

効果

実績

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請求項1

任意の互変異性体形態及び立体異性体形態を含む式(I)[式中、A1、A2、及びA3は、各々独立して、炭素原子又は窒素原子を表し;C1は、水素若しくはC1〜4アルキルであり;C2は、水素、C1〜4アルキル、ヒドロキシル、若しくはC1〜4アルコキシであり;又はC1及びC2は一緒になって、それらが結合している炭素原子と共にC3〜6シクロアルキルを形成し;Yは、直接的結合、−O−、C(=O)、NRy、S(=O)2、又はC1〜4アルキルであり;Ryは、水素又はC1〜4アルキルであり;各Raは、独立して、水素、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ハロ、C1〜6アルコキシ、カルボキシル、C1〜6アルキルオキシカルボニル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルシアノ、シアノC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、−C(=O)−NH2、−C(=O)−NH(C1〜4アルキル)、−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2、又はN、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式飽和ヘテロシクリルであり;naは、1又は2に等しい整数であり;各Rbは、独立して、水素、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ハロ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルオキシカルボニル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シアノ、シアノC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、−C(=O)−NH2、−C(=O)−NH(C1〜4アルキル)、−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2、C3〜6シクロアルキル、フェニル、N、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式ヘテロシクリル、又はC3〜6シクロアルキル若しくはフェニル若しくはN、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式ヘテロシクリルで置換されているC1〜6アルキルであり;nbは、1又は2に等しい整数であり;Dは、N、O、又はSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜12員のヘテロシクリルであって、上記ヘテロシクリルは、任意選択的に、1〜5つのRc置換基で置換されており;各Rcは、独立して、オキソ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルオキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキルオキシ、カルボキシル、HOOC−C1〜6アルキル−、−C(=O)−O−C1〜6アルキルで置換されているC1〜6アルキル、C1〜6アルキル−O−C(=O)−、シアノ、シアノC1〜6アルキル、C1〜6アルキル−C(=O)−、−SO2−C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニル、N、O、若しくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式飽和ヘテロシクリル、又はN、O、若しくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する5若しくは6員の単環式芳香族ヘテロシクリルであり;Bは、3〜12員のカルボシクリル又はN、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜12員のヘテロシクリルであって、上記カルボシクリル及びヘテロシクリルは、各々任意選択的に、1〜5つのR置換基で置換されており;各Rは、独立して、C1〜6アルキル、シアノ、ハロ、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、オキソ、−SO2−NH2、−SO2−NH(C1〜4アルキル)、−SO2−N(C1〜4アルキル)2、−NH−C(=O)−C2〜6アルケニル、−C(=O)−C1〜6アルキル、−C(=O)−C2〜6アルケニル、C1〜6アルキル−O−C(=O)−、C3〜6シクロアルキル、フェニル、又はN、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式ヘテロシクリルである]の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物

請求項2

任意の互変異性体形態及び立体異性体形態を含む式(I)[式中、A1、A2、及びA3は、各々独立して、炭素原子又は窒素原子を表し;C1は、水素若しくはC1〜4アルキルであり;C2は、水素若しくはC1〜4アルキル若しくはヒドロキシルであり;又はC1及びC2は一緒になって、それらが結合している炭素原子と共にC3〜6シクロアルキルを形成し;Yは、直接的結合、−O−、C(=O)、NRy、S(=O)2、又はC1〜4アルキルであり;Ryは、水素又はC1〜4アルキルであり;各Raは、独立して、水素、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ハロ、C1〜6アルコキシ、カルボキシル、C1〜6アルキルオキシカルボニル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シアノ、シアノC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、−C(=O)−NH2、−C(=O)−NH(C1〜4アルキル)、−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2、又はN、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式飽和ヘテロシクリルであり;naは、1又は2に等しい整数であり;各Rbは、独立して、水素、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ハロ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルオキシカルボニル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シアノ、シアノC1〜6アルキル、ヒドロキシルC1〜6アルキル、−C(=O)−NH2、−C(=O)−NH(C1〜4アルキル)、−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2、C3〜6シクロアルキル、フェニル、N、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式ヘテロシクリル、又はC3〜6シクロアルキル若しくはフェニル若しくはN、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式ヘテロシクリルで置換されているC1〜6アルキルであり;nbは、1又は2に等しい整数であり;Dは、N、O、又はSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜12員のヘテロシクリルであって、上記ヘテロシクリルは、任意選択的に、1〜5つのRc置換基で置換されており;各Rcは、独立して、オキソ、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキルオキシ、カルボキシル、HOOC−C1〜6アルキル−、−C(=O)−O−C1〜6アルキルで置換されているC1〜6アルキル、C1〜6アルキル−O−C(=O)−、シアノ、シアノC1〜6アルキル、C1〜6アルキル−C(=O)−、−SO2−C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニル、N、O、若しくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式飽和ヘテロシクリル、又はN、O、若しくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する5若しくは6員の単環式芳香族ヘテロシクリルであり;Bは、3〜12員のカルボシクリル又はN、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜12員のヘテロシクリルであって、上記カルボシクリル及びヘテロシクリルは、各々任意選択的に、1〜5つのR置換基で置換されており;各Rは、独立して、C1〜6アルキル、シアノ、ハロ、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、オキソ、−SO2−NH2、−SO2−NH(C1〜4アルキル)、−SO2−N(C1〜4アルキル)2、−NH−C(=O)−C2〜6アルケニル、−C(=O)−C1〜6アルキル、−C(=O)−C2〜6アルケニル、C1〜6アルキル−O−C(=O)−、C3〜6シクロアルキル、フェニル、又はN、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式ヘテロシクリルである]を有する請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物。

請求項3

以下の式(I−a)を有する請求項1又は2に記載の化合物。

請求項4

Dが、ピペラジン−1−イルであって、前記ピペラジン−1−イルが、任意選択的に、1〜5つのRc置換基で置換されている、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。

請求項5

Dが、モルホリン−1−イルであって、前記モルホリン−1−イルが、任意選択的に、1〜5つのRc置換基で置換されている、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。

請求項6

Dが、4、5、6、又は7員の単環式ヘテロシクリルであって、前記ヘテロシクリルが、任意選択的に、1〜5つのRc置換基で置換されている、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。

請求項7

A1、A2、及びA3が、各々、炭素原子を表す、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。

請求項8

A1、A2、及びA3のうちの1つが窒素原子であり、残りのA置換基が炭素原子である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。

請求項9

Yが直接的結合である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。

請求項10

Yが、−O−、C(=O)、NRy、S(=O)2、又はC1〜4アルキルである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。

請求項11

C1が、水素であり、C2が、C1〜4アルキルである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。

請求項12

C1及びC2が一緒になって、それらが結合している炭素原子と共にC3〜6シクロアルキルを形成する、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。

請求項13

Raが、水素である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。

請求項14

Rbが、水素である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。

請求項15

Dが、任意選択的に、1つ又は2つのRc置換基で置換されており、各Rcが、オキソ;C1〜6アルキル、特にC1〜4アルキル、例えば、メチル;ハロC1〜6アルキル;ハロC1〜6アルキルオキシ、例えば、トリフルオロメトキシ;HOOC−C1〜6アルキル−、例えば、−CH2−COOH;カルボキシル;−C(=O)−O−C1〜6アルキルで置換されているC1〜6アルキル、例えば、−CH2−C(=O)−O−CH2−CH3;C1〜6アルキル−O−C(=O)−、例えば、−C(=O)−O−CH3から各々独立して選択される、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。

請求項16

Bが、5又は6員のカルボシクリル又はN、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであって、前記カルボシクリル及びヘテロシクリルが、各々任意選択的に、1〜5つのR置換基で置換されている、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。

請求項17

Bが、芳香族カルボシクリル又はヘテロシクリルである、請求項16に記載の化合物。

請求項18

A1、A2、及びA3が、各々独立して、炭素を表し;C1が、水素若しくはC1〜4アルキルであり;C2が、水素若しくはC1〜4アルキルであり;又はC1及びC2が一緒になって、それらが結合している炭素原子と共にC3〜6シクロアルキルを形成し;Yが、直接的結合、C(=O)又はNRyであり;Ryが、水素又はC1〜4アルキルであり;各Raが、独立して、水素、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、又はハロであり;naが1に等しい整数であり;各Rbが、独立して、水素又はハロであり;nbが1に等しい整数であり;Dが、N、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する5若しくは6員の単環式飽和若しくは芳香族ヘテロシクリルであって、前記ヘテロシクリルは、任意選択的に、1つ若しくは2つのRc置換基で置換されているか;又はDが、N、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する橋架けヘテロシクリルであって、前記ヘテロシクリルが、任意選択的に、1つ若しくは2つのRc置換基で置換されており;各Rcが、独立して、オキソ、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキルオキシ、カルボキシル、HOOC−C1〜6アルキル−、−C(=O)−O−C1〜6アルキルで置換されているC1〜6アルキル、又はC1〜6アルキル−O−C(=O)−であり;Bが、N、O、又はSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する5又は6員の芳香族単環式ヘテロシクリルであって、前記ヘテロシクリルが、任意選択的に、1つのR置換基で置換されており;Rが、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、又はC3〜6シクロアルキルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。

請求項19

前記化合物が、から選択される、請求項1若しくは2に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物。

請求項20

請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物

請求項21

療法に使用するための、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物。

請求項22

GFRキナーゼにより媒介される病状又は病態の予防又は治療に使用するための、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物。

請求項23

癌の予防又は治療に使用するための、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物。

請求項24

FGFRキナーゼにより媒介される病状又は病態の予防又は治療のための医薬品の製造のための、請求項1〜19のいずれか一項に定義の化合物の使用。

請求項25

癌の予防又は治療のための医薬品の製造のための、請求項1〜19のいずれか一項に定義の化合物の使用。

請求項26

FGFRキナーゼにより媒介される病状又は病態の予防又は治療の方法であって、それを必要とする対象に、請求項1〜19のいずれか一項に定義の化合物を投与することを含む方法。

技術分野

0001

本発明は、新規キノリノン化合物、上記化合物を含む医薬組成物、上記化合物の調製のプロセス、並びに上記化合物のFGFR線維芽細胞増殖因子受容体阻害剤としての使用、及び疾病、例えば、癌の治療におけるそれらの使用に関する。

背景技術

0002

線維芽細胞増殖因子(FGF)シグナル伝達経路は、胚形成から創傷治癒までのプロセスで重要な役割を果たすことが実証されており、癌のいくつかの特徴との強いつながりも示している。FGFRファミリーメンバーにおける遺伝子的変化は、腫瘍増殖転移血管新生、及び生存と関係している。様々なFGFR阻害剤臨床試験中であり、FGFR異常を有する患者において臨床応答を示している。しかし、FGFRのアミノ酸に影響を与える突然変異、例えば、FGFR1、2、又は3は、FGFR阻害剤に対する耐性を引き起こしたり、FGFR阻害剤に対する感受性を低下させたりする場合があると報告されている。FGFR阻害剤による治療時の二次的なFGFRキナーゼドメイン変異の発生は、FGFR阻害に対する獲得耐性の重要なメカニズムである。同等のFGFR点突然変異も癌に新たに存在する。ゲートキーパー変異は、チロシンキナーゼ阻害剤への耐性につながる主要なメカニズムの1つとして報告されている。ゲートキーパー変異としては、FGFR3 V555L/V555M、FGFR1 V561M、FGFR2 V564F/V564I/V564M、及びFGFR4 V550Lが挙げられる。FGFR耐性変異は、臨床試験及びin vitro細胞系で報告されている。したがって、第一世代のFGFR阻害剤療法に対する臨床的に獲得された耐性を克服するためのFGFRシグナル伝達経路中の変化を有する癌におけるより持続的な活性化には、新しい(第二世代)FGFR阻害剤が必要である。上記のゲートキーパー変異を有するFGFRに対する第一世代のFGFR阻害剤で観察される活性の低下を克服することによってFGFR阻害活性を維持するために、第二世代のFGFR阻害剤が必要である。

0003

本発明の化合物は、変異FGFRに対して、特にゲートキーパー変異を有するFGFRに対して、又は変異FGFR1若しくは変異FGFR2若しくは変異FGFR3に対して、特にFGFR3 V555L、FGFR3 V555M、FGFR1 V561M、及びFGFR2 V564Iに対して、とりわけ、FGFR3 V555L及びFGFR3 V555Mに対して活性を示すことが見出された。

0004

国際公開第2002/022598号パンフレット、同第2003/087095号パンフレット、同第2004/018419号パンフレット、同第2004/043389号パンフレット、同第2005/046589号パンフレットは、各々、一連キノリノン誘導体を開示する。

課題を解決するための手段

0005

本発明は、任意の互変異性体形態及び立体異性体形態を含む式(I):




[式中、
A1、A2、及びA3は、各々独立して、炭素原子又は窒素原子を表し;
C1は、水素若しくはC1〜4アルキルであり;
C2は、水素、C1〜4アルキル、ヒドロキシル、若しくはC1〜4アルコキシであり;
又はC1及びC2は一緒になって、それらが結合している炭素原子と共にC3〜6シクロアルキルを形成し;
Yは、直接的結合、−O−、C(=O)、NRy、S(=O)2、又はC1〜4アルキルであり;
Ryは、水素又はC1〜4アルキルであり;
各Raは、独立して、水素、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ハロ、C1〜6アルコキシ、カルボキシル、C1〜6アルキルオキシカルボニル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルシアノ、シアノC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、−C(=O)−NH2、−C(=O)−NH(C1〜4アルキル)、−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2、又はN、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式飽和ヘテロシクリルであり;
naは、1又は2に等しい整数であり;
各Rbは、独立して、水素、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ハロ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルオキシカルボニル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シアノ、シアノC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、
−C(=O)−NH2、−C(=O)−NH(C1〜4アルキル)、−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2、C3〜6シクロアルキル、フェニル、N、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式ヘテロシクリル、又はC3〜6シクロアルキル若しくはフェニル若しくはN、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式ヘテロシクリルで置換されているC1〜6アルキルであり;
nbは、1又は2に等しい整数であり;
Dは、N、O、又はSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜12員のヘテロシクリルであって、上記ヘテロシクリルは、任意選択的に、1〜5つのRc置換基で置換されており;
各Rcは、独立して、オキソ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルオキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキルオキシ、カルボキシル、HOOC−C1〜6アルキル−、−C(=O)−O−C1〜6アルキルで置換されているC1〜6アルキル、C1〜6アルキル−O−C(=O)−、シアノ、シアノC1〜6アルキル、C1〜6アルキル−C(=O)−、−SO2−C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニル、N、O、若しくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式飽和ヘテロシクリル、又はN、O、若しくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する5若しくは6員の単環式芳香族ヘテロシクリルであり;
Bは、N、O、又はSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜12員のカルボシクリル又は3〜12員のヘテロシクリルであって、上記カルボシクリル及びヘテロシクリルは、各々任意選択的に、1〜5つのR置換基で置換されており;
各Rは、独立して、C1〜6アルキル、シアノ、ハロ、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、オキソ、−SO2−NH2、−SO2−NH(C1〜4アルキル)、−SO2−N(C1〜4アルキル)2、
−NH−C(=O)−C2〜6アルケニル、−C(=O)−C1〜6アルキル、−C(=O)−C2〜6アルケニル、C1〜6アルキル−O−C(=O)−、C3〜6シクロアルキル、フェニル、又はN、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式ヘテロシクリルである]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物を提供する。

0006

本発明はまた、任意の互変異性体形態及び立体異性体形態を含む式(I):




[式中、
A1、A2、及びA3は、各々独立して、炭素原子又は窒素原子を表し;
C1は、水素若しくはC1〜4アルキルであり;
C2は、水素若しくはC1〜4アルキル若しくはヒドロキシルであり;
又はC1及びC2は一緒になって、それらが結合している炭素原子と共にC3〜6シクロアルキルを形成し;
Yは、直接的結合、−O−、C(=O)、NRy、S(=O)2、又はC1〜4アルキルであり;
Ryは、水素又はC1〜4アルキルであり;
各Raは、独立して、水素、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ハロ、C1〜6アルコキシ、カルボキシル、C1〜6アルキルオキシカルボニル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シアノ、シアノC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、
−C(=O)−NH2、−C(=O)−NH(C1〜4アルキル)、−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2、又はN、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式飽和ヘテロシクリルであり;
naは、1又は2に等しい整数であり;
各Rbは、独立して、水素、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ハロ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルオキシカルボニル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シアノ、シアノC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、
−C(=O)−NH2、−C(=O)−NH(C1〜4アルキル)、−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2、C3〜6シクロアルキル、フェニル、N、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式ヘテロシクリル、又はC3〜6シクロアルキル若しくはフェニル若しくはN、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式ヘテロシクリルで置換されているC1〜6アルキルであり;
nbは、1又は2に等しい整数であり;
Dは、N、O、又はSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜12員のヘテロシクリルであって、上記ヘテロシクリルは、任意選択的に、1〜5つのRc置換基で置換されており;
各Rcは、独立して、オキソ、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキルオキシ、カルボキシル、HOOC−C1〜6アルキル−、−C(=O)−O−C1〜6アルキルで置換されているC1〜6アルキル、C1〜6アルキル−O−C(=O)−、シアノ、シアノC1〜6アルキル、C1〜6アルキル−C(=O)−、−SO2−C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニル、N、O、若しくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式飽和ヘテロシクリル、又はN、O、若しくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する5若しくは6員の単環式芳香族ヘテロシクリルであり;
Bは、N、O、又はSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜12員のカルボシクリル又は3〜12員のヘテロシクリルであって、上記カルボシクリル及びヘテロシクリルは、各々任意選択的に、1〜5つのR置換基で置換されており;
各Rは、独立して、C1〜6アルキル、シアノ、ハロ、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、オキソ、−SO2−NH2、−SO2−NH(C1〜4アルキル)、−SO2−N(C1〜4アルキル)2、
−NH−C(=O)−C2〜6アルケニル、−C(=O)−C1〜6アルキル、−C(=O)−C2〜6アルケニル、C1〜6アルキル−O−C(=O)−、C3〜6シクロアルキル、フェニル、又はN、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式ヘテロシクリルである]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物を提供する。

0007

別の態様では、FGFRキナーゼにより媒介される病状又は病態の予防又は治療の方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に定義される式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物を投与することを含む方法が提供される。

0008

さらなる態様では、FGFRキナーゼにより媒介される病状又は病態の予防又は治療に使用するための、本明細書に定義される式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物が提供される。

0009

なおさらなる態様では、FGFRキナーゼにより媒介される病状又は病態の予防又は治療のための医薬品の製造のための、本明細書に定義される式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物の使用が提供される。

0010

別の態様では、癌の予防又は治療の方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に定義される式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物を投与することを含む方法が提供される。特に、癌は、FGFRキナーゼにより媒介される癌である。

0011

さらなる態様では、癌の予防又は治療に使用するための、本明細書に定義される式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物が提供される。特に、癌は、FGFRキナーゼにより媒介される癌である。

0012

なおさらなる態様では、癌の予防又は治療のための医薬品の製造のための、本明細書に定義される式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物の使用が提供される。特に、癌は、FGFRキナーゼにより媒介される癌である。

0013

文脈が他の意味を示す場合を除き、本文書の全項(本発明の用途、方法、及び他の態様を含む)における式(I)への言及は、本明細書に定義される他の全ての下位式(sub−formula)(例えば、(I−a)、(I−A)、(I−A−a)、(I−B)、(I−B−a)、(I−C)、(I−C−a)、(I−D)、(I−D−a))、下位群(sub−groups)、選択物(preferences)、実施形態、及び実施例への言及を含む。

0014

本明細書で使用する場合、前置Cx〜y」(式中、x及びyは整数である)は、所与の炭素原子の数を指す。したがって、C1〜6アルキル基は、1〜6個の炭素原子を含み、C3〜6シクロアルキル基は、3〜6個の炭素原子を含み、C1〜4アルコキシ基は、1〜4個の炭素原子を含むなどである。

0015

本明細書で使用する場合、用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、フッ素塩素臭素、又はヨウ素原子を指す。

0016

本明細書で使用する場合、基又は基の一部としての用語「C1〜4アルキル」又は「C1〜6アルキル」は、1〜4個又は1〜6個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素基を指す。そのような基の例としては、メチルエチル、n−プロピルイソプロピルn−ブチルイソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチルネオペンチル、又はヘキシルなどが挙げられる。

0017

本明細書で使用する場合、基又は基の一部としての用語「C2〜4アルケニル」又は「C2〜6アルケニル」は、2〜4個又は2〜6個の炭素原子を含有し、炭素炭素二重結合を含む直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を指す。

0018

本明細書で使用する場合、基又は基の一部としての用語「C2〜4アルキニル」又は「C2〜6アルキニル」は、2〜4個又は2〜6個の炭素原子を有し、炭素炭素三重結合を含む直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を指す。

0019

本明細書で使用する場合、基又は基の一部としての用語「C1〜4アルコキシ」又は「C1〜6アルコキシ」は、−O−C1〜4アルキル基又はO−C1〜6アルキル基を指し、ここで、C1〜4アルキル及びC1〜6アルキルは、本明細書に定義されるとおりである。このような基の例としては、メトキシエトキシプロポキシブトキシなどが挙げられる。

0020

本明細書で使用する場合、用語「C3〜6シクロアルキル」は、3〜6個の炭素原子の飽和単環式炭化水素環を指す。そのような基の例としては、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチル、又はシクロヘキシルが挙げられる。

0021

本明細書で使用する場合、基又は基の一部としての用語「ヒドロキシC1〜4アルキル」又は「ヒドロキシC1〜6アルキル」は、1個又は2個以上の水素原子ヒドロキシル基に置き換えられている、本明細書に定義されるC1〜4アルキル又はC1〜6アルキル基を指す。したがって、用語「ヒドロキシC1〜4アルキル」又は「ヒドロキシC1〜6アルキル」は、モノヒドロキシC1〜4アルキル、モノヒドロキシC1〜6アルキル、並びにポリヒドロキシC1〜4アルキル、及びポリヒドロキシC1〜6アルキルも含む。1個、2個、3個以上の水素原子がヒドロキシル基で置換されていてもよく、したがって、ヒドロキシC1〜4アルキル又はヒドロキシC1〜6アルキルは、1個、2個、3個以上のヒドロキシル基を有していてもよい。このような基の例としては、ヒドロキシメチルヒドロキシエチルヒドロキシプロピルなどが挙げられる。

0022

本明細書で使用する場合、基又は基の一部としての用語「ハロC1〜4アルキル」又は「ハロC1〜6アルキル」は、1個又は2個以上の水素原子がハロゲンに置き換えられている、本明細書に定義されるC1〜4アルキル又はC1〜6アルキル基を指す。したがって、用語「ハロC1〜4アルキル」又は「ハロC1〜6アルキル」は、モノハロC1〜4アルキル、モノハロC1〜6アルキル、並びにポリハロC1〜4アルキル、及びポリハロC1〜6アルキルを含む。1個、2個、3個以上の水素原子がハロゲンで置換されていてもよく、したがって、ハロC1〜4アルキル又はハロC1〜6アルキルは1個、2個、3個以上のハロゲンを有していてもよい。このような基の例としては、フルオロエチルフルオロメチルトリフルオロメチル、又はトリフルオロエチルなどが挙げられる。

0023

本明細書で使用する場合、基又は基の一部としての用語「ハロC1〜4アルキル」又は「ハロC1〜6アルキル」は、1個又は2個以上の水素原子がハロゲンで置換されている、本明細書で定義される−O−C1〜4アルキル基又は−O−C1〜6アルキル基を指す。したがって、用語「ハロC1〜4アルコキシ」又は「ハロC1〜6アルコキシ」は、モノハロC1〜4アルコキシ、モノハロC1〜6アルコキシ、並びにポリハロC1〜4アルコキシ、及びポリハロC1〜6アルコキシを含む。1個、2個、3個以上の水素原子がハロゲンで置換されていてもよく、したがって、ハロC1〜4アルコキシ又はハロC1〜6アルコキシは1個、2個、3個以上のハロゲンを有していてもよい。このような基の例としては、フルオロエチルオキシジフルオロメトキシ、又はトリフルオロメトキシなどが挙げられる。

0024

本明細書で使用する場合、用語シアノC1〜4アルキル又はシアノC1〜6アルキルは、本明細書で定義されるC1〜4アルキル又はC1〜6アルキル基を指し、これは、1個又は2個のシアノ基、特に1個のシアノ基で置換されている。

0025

本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクリル」は、文脈に別段の記載がない限り、芳香族及び非芳香族環系の両方を含むべきである。したがって、例えば、用語「ヘテロシクリル」は、その範囲内に、芳香族、非芳香族、不飽和、部分的飽和、及び完全飽和ヘテロシクリル環系を含む。一般に、文脈に別段の記載がない限り、このような環系は、単環式又は二環式又は橋架けであってもよく、例えば、3〜12個の環員、又は4〜10個の環員、又はより一般的には5〜10個の環員を含有してもよい。4〜7個の環員への言及は、環内に4、5、6、又は7個の原子を含み、3〜6個の環員への言及は、環内に3、4、5、又は6個の原子を含み、4〜6個の環員への言及は、環内に4、5、又は6個の原子を含む。単環式ヘテロシクリル環系の例は、3、4、5、6、7、又は8個の環員、より一般的には3〜7個、好ましくは4、5、6、又は7個の環員、より好ましくは5又は6個の環員を含有する環系である。二環式ヘテロシクリル環系の例は、8、9、10、11、又は12個の環員、より一般的には9又は10個の環員を含有するものである。

0026

ヘテロシクリル環系は、典型的には、窒素酸素、及び硫黄から選択される少なくとも1個のヘテロ原子、特に、最大5個、最大4個、最大3個、最大2個、又は単独のヘテロ原子を含有する。本明細書でヘテロシクリル環系への言及がなされる場合、ヘテロシクリル環は、文脈に別段の記載がない限り、本明細書で議論されているような1つ以上の置換基で、任意選択的に置換(すなわち、非置換又は置換)され得る。

0027

ヘテロシクリル環系は、5〜12個の環員、より一般的には5〜10個の環員を有するヘテロアリール環系であり得る。用語「ヘテロアリール」は、本明細書では、芳香族の特徴を有するヘテロシクリル環系を表すのに使用する。用語「ヘテロアリール」は、多環式(例えば、二環式)環系を包含し、ここで、少なくとも1つの環が芳香族であれば、1つ以上の環は、非芳香族である。このような多環式系において、環系は、芳香族環又は非芳香族環によって化合物の残部に結合していてもよい。

0028

ヘテロアリール基の例は、5〜12個の環員、より一般的には5〜10個の環員を含有する単環式及び二環式基である。ヘテロアリール基は、例えば、縮合5員及び6員環、又は2つの縮合6員環、又は2つの縮合5員環から形成される5員又は6員の単環式環又は二環式構造であり得る。ヘテロアリール環系は、典型的には、窒素、酸素、及び硫黄から選択される最大約5個のヘテロ原子を含有し得る。典型的には、ヘテロアリール環は、最大4個のヘテロ原子、より典型的には最大3個のヘテロ原子、より一般的には最大2個、例えば、単一のヘテロ原子を含有する。一実施形態では、ヘテロアリール環は、少なくとも1個の環窒素原子を含有する。ヘテロアリール環中の窒素原子は、イミダゾール若しくはピリジンの場合は塩基性、又は本質的には、インドール若しくはピロール窒素の場合は、非塩基性であり得る。一般に、任意の環のアミノ基置換基を含む、ヘテロアリール基中に存在する塩基性窒素原子の数は、5未満である。

0029

5員のヘテロアリール基の例としては、ピロリル、フラニルチエニルイミダゾリルオキサゾリルオキサジアゾリルオキサトリアゾールイソキサゾリルチアゾリルチアジアゾリルイソチアゾリルピラゾリルトリアゾリル、及びテトラゾリル基が挙げられるが、これらに限定されない。特に、5員のヘテロアリール基の例としては、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、及びトリアゾリル基が挙げられるが、これらに限定されない。

0030

6員のヘテロアリール基の例としては、ピリジルピラジニルピリダジニルピリミジニル、及びトリアジニルが挙げられるがこれらに限定されない。

0031

二環式ヘテロアリール基は、例えば:
a)1、2、又は3個の環ヘテロ原子を含有する5又は6員環に縮合したベンゼン環
b)0、1、2、又は3個の環ヘテロ原子を含有する5又は6員環に縮合したピリジン環
c)0、1、又は2個の環ヘテロ原子を含有する5又は6員環に縮合したピリミジン環
d)0、1、2、又は3個の環ヘテロ原子を含有する5又は6員環に縮合したピロール環
e)0、1、又は2個の環ヘテロ原子を含有する5又は6員環に縮合したピラゾール環;
f)0、1、又は2個の環ヘテロ原子を含有する5又は6員環に縮合したイミダゾール環
g)0、1、又は2個の環ヘテロ原子を含有する5又は6員環に縮合したオキサゾール環;
h)0、1、又は2個の環ヘテロ原子を含有する5又は6員環に縮合したイソオキサゾール環;
i)0、1、又は2個の環ヘテロ原子を含有する5又は6員環に縮合したチアゾール環
j)0、1、又は2個の環ヘテロ原子を含有する5又は6員環に縮合したイソチアゾール環;
k)0、1、2、又は3個の環ヘテロ原子を含有する5又は6員環に縮合したチオフェン環
l)0、1、2、又は3個の環ヘテロ原子を含有する5又は6員環に縮合したフラン環
m)1、2、又は3個の環ヘテロ原子を含有する5又は6員環に縮合したシクロヘキシル環;及び
n)1、2、又は3個の環ヘテロ原子を含有する5又は6員環に縮合したシクロペンチル環から選択される基であり得る。

0032

別の5員環に縮合した5員環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定例としては、イミダゾチアゾリル(例えば、イミダゾ[2,1−b]チアゾール)及びイミダゾイミダゾリル(例えば、イミダゾ[1,2−a]イミダゾール)が挙げられるがこれらに限定されない。

0033

5員環に縮合した6員環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定例としては、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルイソベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、プリニル、インダゾリルピラゾロピリミジニル(例えば、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン)、トリアゾロピリミジニル(例えば、[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン)、ベンゾジオキソリル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリダジニル、イミダゾピリジニル、及びピラゾロピリジニル(例えば、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン)基が挙げられるが、これらに限定されない。

0034

5員環に縮合した6員環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定例としては、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、インダゾリル、ピラゾロピリミジニル(例えば、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン)、トリアゾロピリミジニル(例えば、[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン)、イミダゾピラジニル、イミダゾピリダジニル、イミダゾピリジニル、及びピラゾロピリジニル(例えば、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン)基が挙げられるが、これらに限定されない。

0035

5員環に縮合した6員環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定例としては、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インドリニル基が挙げられるが、これらに限定されない。

0036

2つの縮合6員環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定例としては、キノリジニル、キノリニルイソキノリニルシンノリニル、クロマニル、イソクロマニル、チオクロマニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジニル、ピリドピリジニル、キノキサリニルキナゾリニルフタラジニル、ナフチリジニル、及びプテリジニル基が挙げられるが、これらに限定されない。

0037

2つの縮合6員環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定例としては、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、及びプテリジニル基が挙げられるが、これらに限定されない。

0038

2つの縮合6員環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定例としては、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、及びプテリジニル基が挙げられるが、これらに限定されない。

0039

芳香族環及び非芳香族環を含有する多環式ヘテロアリール基の例としては、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、4,5,6,7−テトラヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロトリアゾロピラジニル(例えば、5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジニル)、及びインドリニルが挙げられる。

0040

窒素含有ヘテロアリール環は、少なくとも1個の環窒素原子を含有しなければならない。加えて、各環は、典型的には、窒素、酸素、及び硫黄から選択される最大約4個の他のヘテロ原子を含有し得る。典型的には、ヘテロアリール環は、最大3個のヘテロ原子、例えば、1個、2個、又は3個、より一般的には、最大2個の窒素原子、例えば、単一の窒素原子を含有する。ヘテロアリール環中の窒素原子は、イミダゾール若しくはピリジンの場合は塩基性、又は本質的には、インドール若しくはピロール窒素の場合は、非塩基性であり得る。一般に、任意の環のアミノ基置換基を含む、ヘテロアリール基中に存在する塩基性窒素原子の数は、5未満である。

0041

窒素含有ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル(例えば、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル)、テトラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル及びベンゾイソチアゾール、インドリル、3H−インドリル、イソインドリル、インドリジニル、イソインドリニル、プリニル、インダゾリル、キノリジニル、ベンゾオキサジニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、並びにプテリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。

0042

芳香族環及び非芳香族環を含有する窒素含有多環式ヘテロアリール基の例としては、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、及びインドリニルが挙げられる。

0043

用語「非芳香族基」は、文脈に別段の記載がない限り、芳香族の特徴を含まない不飽和環系、部分的飽和、及び完全飽和ヘテロシクリル環系を包含する。用語「不飽和」及び「部分的飽和」は、環構造が2以上の原子価結合共有する原子を含有する、すなわち環が、少なくとも1つの多重結合、例えば、C=C、C≡C、又はN=C結合を含有する環を指す。用語「完全飽和」は、環原子間に多重結合が存在しない環を指す。飽和ヘテロシクリル基としては、ピペリジンモルホリンチオモルホリンピペラジンが挙げられる。部分的飽和ヘテロシクリル基としては、ピラゾリン、例えば、2−ピラゾリン及び3−ピラゾリンが挙げられる。

0044

非芳香族ヘテロシクリル基の例は、3〜12個の環員、より一般的には5〜10個の環員を有する基である。このような基は、単環式又は二環式であり得、例えば、典型的には、通常、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1〜5個のヘテロ原子環員(より一般的には、1、2、3、又は4個のヘテロ原子環員)を有し得る。ヘテロシクリル基は、例えば、環状エーテル部分(例えば、テトラヒドロフラン及びジオキサンにおけるような)、環状チオエーテル部分(例えば、テトラヒドロチオフェン及びジチアンにおけるような)、環状アミン部分(例えば、ピロリジンにおけるような)、及びこれらの組合せ(例えば、チオモルホリン)を含有し得る。

0045

特定例としては、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル(例えば、1−ピペリジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、及び4−ピペリジニル)、ピロリジニル(例えば、1−ピロリジニル、2−ピロリジニル、及び3−ピロリジニル)、アゼチジニル、ピラニル(2H−ピラニル又は4H−ピラニル)、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリニル、オキサゾリニルオキサゾリジニルオキセタニルチアゾリニル、2−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、及びピペラジニルが挙げられる。一般に、好ましい非芳香族ヘテロシクリル基としては、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、及びピペラジニルなどの飽和基が挙げられる。

0046

特定例としては、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル(例えば、1−ピペリジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、及び4−ピペリジニル)、ピロリジニル(例えば、1−ピロリジニル、2−ピロリジニル、及び3−ピロリジニル)、ピラニル(2H−ピラニル又は4H−ピラニル)、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジオキサニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、2−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、及びピペラジニルが挙げられる。一般に、好ましい非芳香族ヘテロシクリル基としては、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、及びピペラジニルなどの飽和基が挙げられる。

0047

窒素含有非芳香族ヘテロシクリル環において、環は、少なくとも1個の環窒素原子を含有しなければならない。窒素含有非芳香族ヘテロシクリル基の特定例としては、アジリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル(例えば、1−ピペリジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、及び4−ピペリジニル)、ピロリジニル(例えば、1−ピロリジニル、2−ピロリジニル、及び3−ピロリジニル)、ジヒドロチアゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、2−ピラゾリニル、3−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、及びピペラジニルが挙げられる。

0048

3〜6員の単環式飽和ヘテロシクリルの特定例としては、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ピペリジニル(例えば、1−ピペリジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、及び4−ピペリジニル)、ピペラジニル、ピロリジニル(例えば、1−ピロリジニル、2−ピロリジニル、及び3−ピロリジニル)、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル(例えば、4−テトラヒドロピラニル)、ジチアニル、トリオキサニル、トリチアニル、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、ジアジリジニル、ジオキサリニル(dioxarinyl)、オキセタニル、アゼチジニル、チエタニルジオキセタニル環系が挙げられる。

0049

3〜6員の単環式飽和ヘテロシクリルの特定例としては、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ピペリジニル(例えば、1−ピペリジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、及び4−ピペリジニル)、ピペラジニル、ピロリジニル(例えば、1−ピロリジニル、2−ピロリジニル、及び3−ピロリジニル)、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル(例えば、4−テトラヒドロピラニル)、オキシラニル、アゼチジニル環系が挙げられる。

0050

3〜6員の単環式飽和ヘテロシクリルの特定例としては、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ピペリジニル(例えば、1−ピペリジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、及び4−ピペリジニル)、ピペラジニル、ピロリジニル(例えば、1−ピロリジニル、2−ピロリジニル、及び3−ピロリジニル)、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル(例えば、4−テトラヒドロピラニル)環系が挙げられる。

0051

3〜6員の単環式ヘテロシクリルとしては、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル(例えば、1−ピペリジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、及び4−ピペリジニル)、ピロリジニル(例えば、1−ピロリジニル、2−ピロリジニル、及び3−ピロリジニル)、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジオキサニル、テトラヒドロピラニル(例えば、4−テトラヒドロピラニル)、ジチアニル、トリオキサニル、トリチアニル、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、ジアジリジニル、ジオキサリニル、オキセタニル、アゼチジニル、チエタニル、ジオキセタニル、アジリニル、アゼチル、1,2−ジチエチル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリル、ピリジニル、ピラニル、チオピラニル、ピリミジニル、チアジニル、オキサジニル、トリアジニル環系が挙げられる。

0052

3〜6員の単環式ヘテロシクリルの特定例としては、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル(例えば、1−ピペリジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、及び4−ピペリジニル)、ピロリジニル(例えば、1−ピロリジニル、2−ピロリジニル、及び3−ピロリジニル)、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジオキサニル、テトラヒドロピラニル(例えば、4−テトラヒドロピラニル)、オキシラニル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリル、ピリジニル、ピラニル、チオピラニル、ピリミジニル、チアジニル、オキサジニル、トリアジニル環系が挙げられる。

0053

3〜12員の複素環の特定例としては、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル(例えば、1−ピペリジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、及び4−ピペリジニル)、ピロリジニル(例えば、1−ピロリジニル、2−ピロリジニル、及び3−ピロリジニル)、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジオキサニル、テトラヒドロピラニル(例えば、4−テトラヒドロピラニル)、ジチアニル、トリオキサニル、トリチアニル、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、ジアジリジニル、ジオキサリニル、オキセタニル、アゼチジニル、チエタニル、ジオキセタニル、アジリニル、アゼチル、1,2−ジチエチル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリル、ピリジニル、ピラニル、チオピラニル、ピリミジニル、チアジニル、オキサジニル、トリアジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、1,2−ジアゼパニル、1,4−ジアゼパニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、アゾカニル、アゾシニル、イミダゾチアゾリル(例えば、イミダゾ[2,1−b]チアゾリル)、イミダゾイミダゾリル(例えば、イミダゾ[1,2−a]イミダゾリル)、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、プリニル、インダゾリル、ピラゾロピリミジニル(例えば、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジニル)、トリアゾロピリミジニル(例えば、[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジニル)、ベンゾジオキソリル、イミダゾピリジニル及びピラゾロピリジニル(例えば、ピラゾロ[1,5−a]ピリジニル)、キノリニル、イソキノリニル、クロマニル、チオクロマニル、イソクロマニル、ベンゾジオキサニル、キノリジニル、ベンゾオキサジニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、4,5,6,7−テトラヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロトリアゾロピラジニル(例えば、5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジニル)、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル環系が挙げられる。

0054

3〜12員の複素環の特定例としては、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル(例えば、1−ピペリジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、及び4−ピペリジニル)、ピロリジニル(例えば、1−ピロリジニル、2−ピロリジニル、及び3−ピロリジニル)、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジオキサニル、テトラヒドロピラニル(例えば、4−テトラヒドロピラニル)、オキシラニル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリル、ピリジニル、ピラニル、チオピラニル、ピリミジニル、チアジニル、オキサジニル、トリアジニル、イミダゾチアゾリル(例えば、イミダゾ[2,1−b]チアゾリル)、イミダゾイミダゾリル(例えば、イミダゾ[1,2−a]イミダゾリル)、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、インダゾリル、ピラゾロピリミジニル(例えば、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジニル)、トリアゾロピリミジニル(例えば、[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジニル)、ベンゾジオキソリル、イミダゾピリジニル及びピラゾロピリジニル(例えば、ピラゾロ[1,5−a]ピリジニル)、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾジオキサニル、キノリジニル、ベンゾオキサジニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、4,5,6,7−テトラヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロトリアゾロピラジニル(例えば、5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジニル)環系が挙げられる。

0055

5〜6員の芳香族複素環の特定例としては、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、フラザニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、及びトリアジニル環系が挙げられるが、これらに限定されない。

0056

B又はD又はD3置換基を表すヘテロシクリル及びカルボシクリル環としては、橋架け環系、例えば、ノルボルナン(1,4−エンドメチレンシクロヘキサン)、アダマンタン、オキサ−アダマンタンなどの橋架けシクロアルカン;例えば、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン、2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンなどの橋架けモルホリン環;例えば、3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタンなどの橋架けピペラジン環;例えば、1,4−エチレンピペリジンなどの橋架けピペリジン環が挙げられる。縮合と橋架け環系との間の違いの説明については、Advanced Organic Chemistry,by Jerry March,4th Edition,Wiley Interscience,pages 131−133,1992を参照のこと。

0057

本明細書で使用する場合、用語「カルボシクリル」は、文脈に別段の記載がない限り、芳香族及び非芳香族炭素環系の両方を含むべきである。したがって、例えば、用語「カルボシクリル」は、その範囲内に、芳香族、非芳香族、不飽和、部分的飽和、及び完全飽和カルボシクリル環系を含む。一般に、文脈に別段の記載がない限り、このような環系は、単環式又は二環式又は橋架けであってもよく、例えば、3〜12個の環員、又は4〜10個の環員、又はより一般的には5〜10個の環員を含有してもよい。4〜7個の環員への言及は、環内に4、5、6、又は7個の原子を含み、4〜6個の環員への言及は、環内に4、5、又は6個の原子を含む。単環式カルボシクリル環系の例は、3、4、5、6、7、及び8個の環員、より一般的には3〜7個、好ましくは4、5、6、又は7個の環員、より好ましくは5又は6個の環員を含有する環系である。二環式カルボシクリル環系の例は、8、9、10、11、及び12個の環員、より一般的には9又は10個の環員を含有するものである。本明細書でカルボシクリル環系への言及がなされる場合、カルボシクリル環は、文脈に別段の記載がない限り、本明細書で議論されているような1つ以上の置換基で、任意選択的に置換(すなわち、非置換又は置換)され得る。

0058

カルボシクリル環系は、アリール環系であり得る。本明細書で使用する場合、用語「アリール」は、カルボシクリル芳香族基を指し、多環式(例えば、二環式)環系を包含し、ここで、少なくとも1つの環が芳香族であれば、1つ以上の環は、非芳香族である。このような多環式系において、環系は、芳香族環又は非芳香族環によって化合物の残部に結合していてもよい。用語「アリール」には、フェニル、ナフチルインデニル、及びテトラヒドロナフチル基が含まれる。

0059

3〜12員の炭素環の特定例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクリヘキシル(cyclyhexyl)、シクロヘプチルシクロオクチル、フェニルナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル、アズレニル、ノルボルナン(1,4−エンド−メチレン−シクロヘキサン)、アダマンタン環系が挙げられる。

0060

環系内に描かれる線(−(Ra)naにおける「−」など)は、結合が好適且利用可能な環原子のいずれかに結合し得ることを指す。

0061

2個以上のヘテロ原子が含まれる実施例において、これらのヘテロ原子は同じであっても、2つ以上のヘテロ原子の一部又は全部が異なっていてもよい。

0062

用語「任意選択の」又は「任意選択的に」は、それに続いて記載される事象が起こっても、起こらなくてもよいことを意味する。本用語は、当該事象が起こっても、起こらなくてもよい場合を包含する。

0063

本明細書で使用する場合、表現「1つ以上の」は、可能な場合、及び文脈に応じて、少なくとも1つ、例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ以上を指す。

0064

式(I)の化合物において、以下の式で「*」と共に示される炭素原子は、キラル中心である。本発明は、上記キラル中心が特定の立体化学(S又はR)を表す式(I)の化合物、特に上記キラル中心が特定のS−立体化学を有する式(I)の化合物を提供する。

0065

したがって、本発明は、任意の互変異性体形態及び立体異性体形態を含む式(I−a)




[式中、
A1、A2、及びA3は、各々独立して、炭素原子又は窒素原子を表し;
C1は、水素若しくはC1〜4アルキルであり;
C2は、水素若しくはC1〜4アルキル若しくはヒドロキシルであり;
又はC1及びC2は一緒になって、それらが結合している炭素原子と共にC3〜6シクロアルキルを形成し;
Yは、直接的結合、−O−、C(=O)、NRy、S(=O)2、又はC1〜4アルキルであり;
Ryは、水素又はC1〜4アルキルであり;
各Raは、独立して、水素、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ハロ、C1〜6アルコキシ、カルボキシル、C1〜6アルキルオキシカルボニル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シアノ、シアノC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、
−C(=O)−NH2、−C(=O)−NH(C1〜4アルキル)、−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2、又はN、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式飽和ヘテロシクリルであり;
naは、1又は2に等しい整数であり;
各Rbは、独立して、水素、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ハロ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルオキシカルボニル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シアノ、シアノC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、
−C(=O)−NH2、−C(=O)−NH(C1〜4アルキル)、−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2、C3〜6シクロアルキル、フェニル、N、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式ヘテロシクリル、又はC3〜6シクロアルキル若しくはフェニル若しくはN、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式ヘテロシクリルで置換されているC1〜6アルキルであり;
nbは、1又は2に等しい整数であり;
Dは、N、O、又はSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜12員のヘテロシクリルであって、上記ヘテロシクリルは、任意選択的に、1〜5つのRc置換基で置換されており;
各Rcは、独立して、オキソ、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキルオキシ、カルボキシル、HOOC−C1〜6アルキル−、−C(=O)−O−C1〜6アルキルで置換されているC1〜6アルキル、C1〜6アルキル−O−C(=O)−、シアノ、シアノC1〜6アルキル、C1〜6アルキル−C(=O)−、−SO2−C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニル、N、O、若しくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式飽和ヘテロシクリル、又はN、O、若しくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する5若しくは6員の単環式芳香族ヘテロシクリルであり;
Bは、N、O、又はSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜12員のカルボシクリル又は3〜12員のヘテロシクリルであって、上記カルボシクリル及びヘテロシクリルは、各々任意選択的に、1〜5つのR置換基で置換されており;
各Rは、独立して、C1〜6アルキル、シアノ、ハロ、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、オキソ、−SO2−NH2、−SO2−NH(C1〜4アルキル)、
−SO2−N(C1〜4アルキル)2、−NH−C(=O)−C2〜6アルケニル、−C(=O)−C1〜6アルキル、−C(=O)−C2〜6アルケニル、
C1〜6アルキル−O−C(=O)−、C3〜6シクロアルキル、フェニル、又はN、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式ヘテロシクリルである]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物を提供する。

0066

本発明は、任意の互変異性体形態及び立体異性体形態を含む式(I−A)




[式中、
A1、A2、及びA3は、各々独立して、炭素原子又は窒素原子を表し;
C1は、水素若しくはC1〜4アルキルであり;
C2は、水素若しくはC1〜4アルキル若しくはヒドロキシルであり;
又はC1及びC2は一緒になって、それらが結合している炭素原子と共にC3〜6シクロアルキルを形成し;
Yは、直接的結合、−O−、C(=O)、NRy、S(=O)2、又はC1〜4アルキルであり;
Ryは、水素又はC1〜4アルキルであり;
各Raは、独立して、水素、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ハロ、C1〜6アルコキシ、カルボキシル、C1〜6アルキルオキシカルボニル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シアノ、シアノC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、
−C(=O)−NH2、−C(=O)−NH(C1〜4アルキル)、−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2、又はN、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式飽和ヘテロシクリルであり;
naは、1又は2に等しい整数であり;
各Rbは、独立して、水素、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ハロ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルオキシカルボニル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シアノ、シアノC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、
−C(=O)−NH2、−C(=O)−NH(C1〜4アルキル)、−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2、C3〜6シクロアルキル、フェニル、N、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式ヘテロシクリル、又はC3〜6シクロアルキル若しくはフェニル若しくはN、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式ヘテロシクリルで置換されているC1〜6アルキルであり;
nbは、1又は2に等しい整数であり;
D1は、ピペラジン−1−イルであって、上記ピペラジン−1−イルは、任意選択的に、1〜5つのRc置換基で置換されており;
各Rcは、独立して、オキソ、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキルオキシ、カルボキシル、HOOC−C1〜6アルキル−、−C(=O)−O−C1〜6アルキルで置換されているC1〜6アルキル、C1〜6アルキル−O−C(=O)−、シアノ、シアノC1〜6アルキル、C1〜6アルキル−C(=O)−、−SO2−C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニル、N、O、若しくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式飽和ヘテロシクリル、又はN、O、若しくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する5若しくは6員の単環式芳香族ヘテロシクリルであり;
Bは、N、O、又はSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜12員のカルボシクリル又は3〜12員のヘテロシクリルであって、上記カルボシクリル及びヘテロシクリルは、各々任意選択的に、1〜5つのR置換基で置換されており;
各Rは、独立して、C1〜6アルキル、シアノ、ハロ、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、オキソ、−SO2−NH2、−SO2−NH(C1〜4アルキル)、
−SO2−N(C1〜4アルキル)2、−NH−C(=O)−C2〜6アルケニル、−C(=O)−C1〜6アルキル、−C(=O)−C2〜6アルケニル、C1〜6アルキル−O−C(=O)−、C3〜6シクロアルキル、フェニル、又はN、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式ヘテロシクリルである]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物を提供する。

0067

本発明は、任意の互変異性体形態及び立体異性体形態を含む以下式(I−A−a):




[式中、
置換基は、式(I−A)の化合物について上記で定義したとおりである]
のような、S立体中心を有する本明細書上記で定義される式(I−A)の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物を提供する。

0068

本発明は、任意の互変異性体形態及び立体異性体形態を含む式(I−B)




[式中、
A1、A2、及びA3は、各々独立して、炭素原子又は窒素原子を表し;
C1は、水素若しくはC1〜4アルキルであり;
C2は、水素若しくはC1〜4アルキル若しくはヒドロキシルであり;
又はC1及びC2は一緒になって、それらが結合している炭素原子と共にC3〜6シクロアルキルを形成し;
Yは、直接的結合、−O−、C(=O)、NRy、S(=O)2、又はC1〜4アルキルであり;
Ryは、水素又はC1〜4アルキルであり;
各Raは、独立して、水素、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ハロ、C1〜6アルコキシ、カルボキシル、C1〜6アルキルオキシカルボニル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シアノ、シアノC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、
−C(=O)−NH2、−C(=O)−NH(C1〜4アルキル)、−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2、又はN、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式飽和ヘテロシクリルであり;
naは、1又は2に等しい整数であり;
各Rbは、独立して、水素、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ハロ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルオキシカルボニル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シアノ、シアノC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、
−C(=O)−NH2、−C(=O)−NH(C1〜4アルキル)、−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2、C3〜6シクロアルキル、フェニル、N、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式ヘテロシクリル、又はC3〜6シクロアルキル若しくはフェニル若しくはN、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式ヘテロシクリルで置換されているC1〜6アルキルであり;
nbは、1又は2に等しい整数であり;
D2は、モルホリン−1−イルであって、上記モルホリン−1−イルは、任意選択的に、1〜5つのRc置換基で置換されており;
各Rcは、独立して、オキソ、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキルオキシ、カルボキシル、HOOC−C1〜6アルキル−、−C(=O)−O−C1〜6アルキルで置換されているC1〜6アルキル、C1〜6アルキル−O−C(=O)−、シアノ、シアノC1〜6アルキル、C1〜6アルキル−C(=O)−、−SO2−C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニル、N、O、若しくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式飽和ヘテロシクリル、又はN、O、若しくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する5若しくは6員の単環式芳香族ヘテロシクリルであり;
Bは、N、O、又はSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜12員のカルボシクリル又は3〜12員のヘテロシクリルであって、上記カルボシクリル及びヘテロシクリルは、各々任意選択的に、1〜5つのR置換基で置換されており;
各Rは、独立して、C1〜6アルキル、シアノ、ハロ、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、オキソ、−SO2−NH2、−SO2−NH(C1〜4アルキル)、−SO2−N(C1〜4アルキル)2、
−NH−C(=O)−C2〜6アルケニル、−C(=O)−C1〜6アルキル、−C(=O)−C2〜6アルケニル、C1〜6アルキル−O−C(=O)−、C3〜6シクロアルキル、フェニル、又はN、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式ヘテロシクリルである]
で定義される式(I−B)の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物を提供する。

0069

本発明は、任意の互変異性体形態及び立体異性体形態を含む、以下式(I−B−a):




[式中、
置換基は、式(I−B)の化合物について上記で定義したとおりである]
のような、S立体中心を有する本明細書上記で定義される式(I−B)の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物を提供する。

0070

本発明は、任意の互変異性体形態及び立体異性体形態を含む式(I−C)




[式中、
A1、A2、及びA3は、各々独立して、炭素原子又は窒素原子を表し;
C1は、水素若しくはC1〜4アルキルであり;
C2は、水素若しくはC1〜4アルキル若しくはヒドロキシルであり;
又はC1及びC2は一緒になって、それらが結合している炭素原子と共にC3〜6シクロアルキルを形成し;
Yは、直接的結合、−O−、C(=O)、NRy、S(=O)2、又はC1〜4アルキルであり;
Ryは、水素又はC1〜4アルキルであり;
各Raは、独立して、水素、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ハロ、C1〜6アルコキシ、カルボキシル、C1〜6アルキルオキシカルボニル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シアノ、シアノC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、
−C(=O)−NH2、−C(=O)−NH(C1〜4アルキル)、−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2、又はN、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式飽和ヘテロシクリルであり;
naは、1又は2に等しい整数であり;
各Rbは、独立して、水素、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ハロ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルオキシカルボニル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シアノ、シアノC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、
−C(=O)−NH2、−C(=O)−NH(C1〜4アルキル)、−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2、C3〜6シクロアルキル、フェニル、N、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式ヘテロシクリル、又はC3〜6シクロアルキル若しくはフェニル若しくはN、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式ヘテロシクリルで置換されているC1〜6アルキルであり;
nbは、1又は2に等しい整数であり;
D3は、4、5、6、又は7員の単環式ヘテロシクリルであって、上記ヘテロシクリルは、任意選択的に、1〜5つのRc置換基で置換されており;
各Rcは、独立して、オキソ、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキルオキシ、カルボキシル、HOOC−C1〜6アルキル−、−C(=O)−O−C1〜6アルキルで置換されているC1〜6アルキル、C1〜6アルキル−O−C(=O)−、シアノ、シアノC1〜6アルキル、C1〜6アルキル−C(=O)−、−SO2−C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニル、N、O、若しくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式飽和ヘテロシクリル、又はN、O、若しくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する5若しくは6員の単環式芳香族ヘテロシクリルであり;
Bは、N、O、又はSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜12員のカルボシクリル又は3〜12員のヘテロシクリルであって、上記カルボシクリル及びヘテロシクリルは、各々任意選択的に、1〜5つのR置換基で置換されており;
各Rは、独立して、C1〜6アルキル、シアノ、ハロ、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、オキソ、−SO2−NH2、−SO2−NH(C1〜4アルキル)、
−SO2−N(C1〜4アルキル)2、−NH−C(=O)−C2〜6アルケニル、−C(=O)−C1〜6アルキル、−C(=O)−C2〜6アルケニル、C1〜6アルキル−O−C(=O)−、C3〜6シクロアルキル、フェニル、又はN、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式ヘテロシクリルである]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物を提供する。

0071

本発明は、任意の互変異性体形態及び立体異性体形態を含む、以下式(I−C−a):




[式中、
置換基は、式(I−C)の化合物について上記で定義したとおりである]
のような、S立体中心を有する本明細書上記で定義される式(I−C)の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物を提供する。

0072

本発明は、任意の互変異性体形態及び立体異性体形態を含む式(I−D):




[式中、
A1、A2、及びA3は、各々独立して、炭素原子又は窒素原子を表し;
C1は、水素若しくはC1〜4アルキルであり;
C2は、水素若しくはC1〜4アルキル若しくはヒドロキシルであり;
又はC1及びC2は一緒になって、それらが結合している炭素原子と共にC3〜6シクロアルキルを形成し;
各Raは、独立して、水素、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ハロ、C1〜6アルコキシ、カルボキシル、C1〜6アルキルオキシカルボニル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シアノ、シアノC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、
−C(=O)−NH2、−C(=O)−NH(C1〜4アルキル)、−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2、又はN、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式飽和ヘテロシクリルであり;
naは、1又は2に等しい整数であり;
各Rbは、独立して、水素、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ハロ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルオキシカルボニル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シアノ、シアノC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、
−C(=O)−NH2、−C(=O)−NH(C1〜4アルキル)、−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2、C3〜6シクロアルキル、フェニル、N、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式ヘテロシクリル、又はC3〜6シクロアルキル若しくはフェニル若しくはN、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式ヘテロシクリルで置換されているC1〜6アルキルであり;
nbは、1又は2に等しい整数であり;
Dは、N、O、又はSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜12員のヘテロシクリルであって、上記ヘテロシクリルは、任意選択的に、1〜5つのRc置換基で置換されており;
各Rcは、独立して、オキソ、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキルオキシ、カルボキシル、HOOC−C1〜6アルキル−、−C(=O)−O−C1〜6アルキルで置換されているC1〜6アルキル、C1〜6アルキル−O−C(=O)−、シアノ、シアノC1〜6アルキル、C1〜6アルキル−C(=O)−、−SO2−C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニル、N、O、若しくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式飽和ヘテロシクリル、又はN、O、若しくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する5若しくは6員の単環式芳香族ヘテロシクリルであり;
Bは、N、O、又はSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜12員のカルボシクリル又は3〜12員のヘテロシクリルであって、上記カルボシクリル及びヘテロシクリルは、各々任意選択的に、1〜5つのR置換基で置換されており;
各Rは、独立して、C1〜6アルキル、シアノ、ハロ、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、オキソ、−SO2−NH2、−SO2−NH(C1〜4アルキル)、
−SO2−N(C1〜4アルキル)2、−NH−C(=O)−C2〜6アルケニル、−C(=O)−C1〜6アルキル、−C(=O)−C2〜6アルケニル、C1〜6アルキル−O−C(=O)−、C3〜6シクロアルキル、フェニル、又はN、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式ヘテロシクリルである]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物を提供する。

0073

本発明は、任意の互変異性体形態及び立体異性体形態を含む、以下式(I−D−a):




[式中、
置換基は、式(I−D)の化合物について上記で定義したとおりである]
のような、S立体中心を有する本明細書上記で定義される式(I−D)の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物を提供する。

0074

本発明は、上記に定義されるとおりの式(I−a)、(I−A)、(I−A−a)、(I−B)、(I−B−a)、(I−C)、(I−C−a)、(I−D)、又は(I−D−a)
[式中、各Rcは、独立して、オキソ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルオキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキルオキシ、カルボキシル、HOOC−C1〜6アルキル−、−C(=O)−O−C1〜6アルキルで置換されているC1〜6アルキル、C1〜6アルキル−O−C(=O)−、シアノ、シアノC1〜6アルキル、C1〜6アルキル−C(=O)−、−SO2−C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニル、N、O、若しくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式飽和ヘテロシクリル、又はN、O、若しくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する5若しくは6員の単環式芳香族ヘテロシクリルである]
の化合物を提供する。

0075

一実施形態では、式(I)、(I−a)、(I−A)、(I−A−a)、(I−B)、(I−B−a)、(I−C)、(I−C−a)、(I−D)、又は(I−D−a)の化合物において、A1、A2、及びA3は炭素原子を表す。

0076

したがって、本発明は、式(I)、(I−a)、(I−A)、(I−A−a)、(I−B)、(I−B−a)、(I−C)、(I−C−a)、(I−D)、又は(I−D−a)
[式中、




は、




を表す]の化合物を提供する。

0077

一実施形態では、式(I)、(I−a)、(I−A)、(I−A−a)、(I−B)、(I−B−a)、(I−C)、(I−C−a)、(I−D)、又は(I−D−a)の化合物において、A1、A2、及びA3のうちの1つは窒素原子であり、残りのA置換基は炭素原子である。

0078

したがって、本発明は、式(I)、(I−a)、(I−A)、(I−A−a)、(I−B)、(I−B−a)、(I−C)、(I−C−a)、(I−D)、又は(I−D−a)
[式中、




は、




を表す]の化合物を提供する。

0079

一実施形態では、式(I)、(I−a)、(I−A)、(I−A−a)、(I−B)、(I−B−a)、(I−C)、(I−C−a)、(I−D)、又は(I−D−a)の化合物において、A1、A2、及びA3置換基のうちの2つは窒素原子であり、残りのAは炭素原子である。

0080

したがって、本発明は、式(I)、(I−a)、(I−A)、(I−A−a)、(I−B)、(I−B−a)、(I−C)、(I−C−a)、(I−D)、又は(I−D−a)
[式中、




は、




を表す]の化合物を提供する。

0081

一実施形態では、式(I)、(I−a)、(I−A)、(I−A−a)、(I−B)、(I−B−a)、(I−C)、又は(I−C−a)の化合物において、Yは、直接的結合である。

0082

一実施形態では、式(I)、(I−a)、(I−A)、(I−A−a)、(I−B)、(I−B−a)、(I−C)、又は(I−C−a)の化合物において、Yは、−O−、C(=O)、NRy、S(=O)2、又はC1〜4アルキルである。

0083

一実施形態では、式(I)、(I−a)、(I−A)、(I−A−a)、(I−B)、(I−B−a)、(I−C)、又は(I−C−a)の化合物において、Yは、直接的結合、C(=O)、又はNRy、例えば、NCH3である。

0084

一実施形態では、式(I)、(I−a)、(I−A)、(I−A−a)、(I−B)、(I−B−a)、(I−C)、(I−C−a)、(I−D)、又は(I−D−a)の化合物において、C1は、水素である。

0085

一実施形態では、式(I)、(I−a)、(I−A)、(I−A−a)、(I−B)、(I−B−a)、(I−C)、(I−C−a)、(I−D)、又は(I−D−a)の化合物において、C2は、水素である。

0086

一実施形態では、式(I)、(I−a)、(I−A)、(I−A−a)、(I−B)、(I−B−a)、(I−C)、(I−C−a)、(I−D)、又は(I−D−a)の化合物において、C1は、水素であり、C2は、C1〜4アルキルである。

0087

一実施形態では、式(I)、(I−a)、(I−A)、(I−A−a)、(I−B)、(I−B−a)、(I−C)、(I−C−a)、(I−D)、又は(I−D−a)の化合物において、C1は、水素であり、C2は、ヒドロキシルである。

0088

一実施形態では、式(I)、(I−a)、(I−A)、(I−A−a)、(I−B)、(I−B−a)、(I−C)、(I−C−a)、(I−D)、又は(I−D−a)の化合物において、C1及びC2は一緒になって、それらが結合している炭素原子と共にC3〜6シクロアルキルを形成する。

0089

一実施形態では、式(I)、(I−a)、(I−A)、(I−A−a)、(I−B)、(I−B−a)、(I−C)、(I−C−a)、(I−D)、又は(I−D−a)の化合物において、




は、−CH3を表す。

0090

一実施形態では、式(I)、(I−a)、(I−A)、(I−A−a)、(I−B)、(I−B−a)、(I−C)、(I−C−a)、(I−D)、又は(I−D−a)の化合物において、




は、−CH2(C1〜4アルキル)、特に−CH2CH3又は−CH2CH2CH3を表す。

0091

一実施形態では、式(I)、(I−a)、(I−A)、(I−A−a)、(I−B)、(I−B−a)、(I−C)、(I−C−a)、(I−D)、又は(I−D−a)の化合物において、




は、−CH(C1〜4アルキル)2、特に−CH(CH3)2を表す。

0092

一実施形態では、式(I)、(I−a)、(I−A)、(I−A−a)、(I−B)、(I−B−a)、(I−C)、(I−C−a)、(I−D)、又は(I−D−a)の化合物において、




は、−シクロプロピルを表す。

0093

一実施形態では、式(I)、(I−a)、(I−A)、(I−A−a)、(I−B)、(I−B−a)、(I−C)、又は(I−C−a)の化合物において、Ryは、水素である。

0094

一実施形態では、式(I)、(I−a)、(I−A)、(I−A−a)、(I−B)、(I−B−a)、(I−C)、又は(I−C−a)の化合物において、Ryは、C1〜4アルキル、特にメチルである。

0095

一実施形態では、式(I)、(I−a)、(I−A)、(I−A−a)、(I−B)、(I−B−a)、(I−C)、(I−C−a)、(I−D)、又は(I−D−a)の化合物において、Raは、水素である。

0096

一実施形態では、式(I)、(I−a)、(I−A)、(I−A−a)、(I−B)、(I−B−a)、(I−C)、(I−C−a)、(I−D)、又は(I−D−a)の化合物において、1つのRaは、水素であり、その他のRaは、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ハロ、C1〜6アルコキシ、カルボキシル、C1〜6アルキルオキシカルボニル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シアノ、シアノC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、−C(=O)−NH2、−C(=O)−NH(C1〜4アルキル)、−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2、N、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式飽和ヘテロシクリルである。

0097

一実施形態では、式(I)、(I−a)、(I−A)、(I−A−a)、(I−B)、(I−B−a)、(I−C)、(I−C−a)、(I−D)、又は(I−D−a)の化合物において、naは、1に等しい整数である。

0098

一実施形態では、式(I)、(I−a)、(I−A)、(I−A−a)、(I−B)、(I−B−a)、(I−C)、(I−C−a)、(I−D)、又は(I−D−a)の化合物において、naは、1に等しい整数であり、Raは、水素;C1〜6アルキル、特にC1〜4アルキル、例えば、メチル;ハロC1〜6アルキル、例えば、トリフルオロメチル;又はハロ、例えば、フルオロである。

0099

一実施形態では、式(I)、(I−a)、(I−A)、(I−A−a)、(I−B)、(I−B−a)、(I−C)、(I−C−a)、(I−D)、又は(I−D−a)の化合物において、Rbは、水素である。

0100

一実施形態では、式(I)、(I−a)、(I−A)、(I−A−a)、(I−B)、(I−B−a)、(I−C)、(I−C−a)、(I−D)、又は(I−D−a)の化合物において、nbは1に等しい整数であり、Rbは、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ハロ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルオキシカルボニル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シアノ、シアノC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、−C(=O)−NH2、−C(=O)−NH(C1〜4アルキル)、−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2、C3〜6シクロアルキル、フェニル、N、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式ヘテロシクリル、又はC3〜6シクロアルキル、若しくはフェニル、若しくはN、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式ヘテロシクリルで置換されているC1〜6アルキルである。

0101

一実施形態では、式(I)、(I−a)、(I−A)、(I−A−a)、(I−B)、(I−B−a)、(I−C)、(I−C−a)、(I−D)、又は(I−D−a)の化合物において、nbは1に等しい整数であり、Rbは、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ハロ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルオキシカルボニル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シアノ、シアノC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、−C(=O)−NH2、−C(=O)−NH(C1〜4アルキル)、又は−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2である。

0102

一実施形態では、式(I)、(I−a)、(I−A)、(I−A−a)、(I−B)、(I−B−a)、(I−C)、(I−C−a)、(I−D)、又は(I−D−a)の化合物において、nbは、1に等しい整数であり、Rbは、水素又はハロ、例えば、クロロ又はフルオロである。

0103

一実施形態では、式(I)、(I−a)、(I−A)、(I−A−a)、(I−B)、(I−B−a)、(I−C)、(I−C−a)、(I−D)、又は(I−D−a)の化合物において、nbは、2に等しい整数である。

0104

一実施形態では、式(I)、(I−a)、(I−A)、(I−A−a)、(I−B)、(I−B−a)、(I−C)、(I−C−a)、(I−D)、又は(I−D−a)の化合物において、各Rbは、独立して、水素、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ハロ、C1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シアノ、シアノC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、−C(=O)−NH2、−C(=O)−NH(C1〜4アルキル)、−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2、C3〜6シクロアルキル、フェニル、N、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式ヘテロシクリル、又はC3〜6シクロアルキル若しくはフェニル若しくはN、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式ヘテロシクリルで置換されているC1〜6アルキルである。

0105

一実施形態では、式(I)、(I−a)、(I−A)、(I−A−a)、(I−B)、(I−B−a)、(I−C)、(I−C−a)、(I−D)、又は(I−D−a)の化合物において、各Rbは、独立して、水素、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルオキシカルボニル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シアノC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、−C(=O)−NH2、−C(=O)−NH(C1〜4アルキル)、−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2、C3〜6シクロアルキル、フェニル、N、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式ヘテロシクリル、又はC3〜6シクロアルキル、若しくはフェニル、若しくはN、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式ヘテロシクリルで置換されているC1〜6アルキルである。

0106

一実施形態では、式(I)、(I−a)、(I−A)、(I−A−a)、(I−B)、(I−B−a)、(I−C)、(I−C−a)、(I−D)、又は(I−D−a)の化合物において、D、D1、D2、又はD3は、置換されていない。

0107

一実施形態では、式(I)、(I−a)、(I−A)、(I−A−a)、(I−B)、(I−B−a)、(I−C)、(I−C−a)、(I−D)、又は(I−D−a)の化合物において、D、D1、D2、又はD3は、1つ、2つ、3つ、又は4つのRc置換基で置換されている。

0108

一実施形態では、式(I)、(I−a)、(I−A)、(I−A−a)、(I−B)、(I−B−a)、(I−C)、(I−C−a)、(I−D)、又は(I−D−a)の化合物において、D、D1、D2、又はD3は、2つのRc置換基で置換されている。

0109

一実施形態では、式(I)、(I−a)、(I−A)、(I−A−a)、(I−B)、(I−B−a)、(I−C)、(I−C−a)、(I−D)、又は(I−D−a)の化合物において、D、D1、D2、又はD3は、1つ又は2つのRc置換基で置換されている。

0110

一実施形態では、式(I)、(I−a)、(I−A)、(I−A−a)、(I−B)、(I−B−a)、(I−C)、(I−C−a)、(I−D)、又は(I−D−a)の化合物において、D、D1、D2、又はD3は、1つ又は2つのRc置換基で置換されており、各Rcは、オキソ;C1〜6アルキル、特にC1〜4アルキル、例えば、メチル;ハロC1〜6アルキル;ハロC1〜6アルキルオキシ、例えば、トリフルオロメトキシ;HOOC−C1〜6アルキル−、例えば、−CH2−COOH;カルボキシル;−C(=O)−O−C1〜6アルキルで置換されているC1〜6アルキル、例えば、−CH2−C(=O)−O−CH2−CH3;C1〜6アルキル−O−C(=O)−、例えば、−C(=O)−O−CH3から独立して選択される。

0111

一実施形態では、式(I)、(I−a)、(I−A)、(I−A−a)、(I−B)、(I−B−a)、(I−C)、(I−C−a)、(I−D)、又は(I−D−a)の化合物において、D、D1、D2、又はD3は、4つのRc置換基で置換されており、各Rc置換基は、独立して、C1〜6アルキル、特にC1〜4アルキル、例えば、メチルを表す。

0112

一実施形態では、式(I)、(I−a)、(I−C)、(I−C−a)、(I−D)、又は(I−D−a)の化合物において、D又はD3は、橋架けヘテロシクリル、例えば、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタンである。

0113

一実施形態では、式(I)、(I−a)、(I−C)、(I−C−a)、(I−D)、又は(I−D−a)の化合物において、D又はD3は、橋架けヘテロシクリルであり、ここで橋架けは、例えば、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタンなどにおける、−CH2−、−CH2−CH2−、又は−CH2−CH2−CH2−、特に−CH2−CH2−である。

0114

一実施形態では、式(I−C)又は(I−C−a)の化合物において、D3は、N、O、又はSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する4、5、6、又は7員の飽和単環式ヘテロシクリルであって、上記ヘテロシクリルは、任意選択的に、1〜5つのRc置換基で、1〜4つのRc置換基で、1〜3つのRc置換基で、1若しくは2つのRc置換基で、又は1つのRc置換基で置換されている。

0115

一実施形態では、式(I−C)又は(I−C−a)の化合物において、D3は、N、O、又はSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する、5又は6員の単環式ヘテロシクリルであって、上記ヘテロシクリルは、任意選択的に、1〜5つのRc置換基で置換されているものであり、特にN、O、又はSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する6員の飽和単環式ヘテロシクリルであって、上記ヘテロシクリルは、任意選択的に、1〜5つのRc置換基で、1〜4つのRc置換基で、1〜3つのRc置換基で、1若しくは2つのRc置換基で又は1つのRc置換基で置換されている。

0116

一実施形態では、式(I−C)又は(I−C−a)の化合物において、D3は、N、O、又はSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する5又は6員の飽和単環式ヘテロシクリルであって、上記ヘテロシクリルは、任意選択的に、1〜5つのRc置換基で置換されているものであり、特にN、O、又はSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する5員の芳香族単環式ヘテロシクリルであって、上記ヘテロシクリルは、任意選択的に、1〜5つのRc置換基で、1〜4つのRc置換基で、1〜3つのRc置換基で、1若しくは2つのRc置換基で、又は1つのRc置換基で置換されており、例えば、任意選択的に、置換ピラゾールである。

0117

一実施形態では、式(I)、(I−a)、(I−A)、(I−A−a)、(I−B)、(I−B−a)、(I−C)、(I−C−a)、(I−D)、又は(I−D−a)の化合物において、各Rcは、独立して、オキソ、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキルオキシ、カルボキシル、HOOC−C1〜6アルキル−、シアノ、シアノC1〜6アルキル、C1〜6アルキル−C(=O)−、−SO2−C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニル、N、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式飽和ヘテロシクリル、又はN、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する5若しくは6員の単環式芳香族ヘテロシクリルである。

0118

一実施形態では、式(I)、(I−a)、(I−A)、(I−A−a)、(I−B)、(I−B−a)、(I−C)、(I−C−a)、(I−D)、又は(I−D−a)の化合物において、Bは、N、O、又はSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する5又は6員のカルボシクリル又はヘテロシクリルであって、上記カルボシクリル及びヘテロシクリルは、各々任意選択的に、1〜5つ、特に、1〜4つ、又は1〜3つ、又は1若しくは2つ、又は1つのR置換基で置換されている。一実施形態では、Bは置換されていない。

0119

一実施形態では、式(I)、(I−a)、(I−A)、(I−A−a)、(I−B)、(I−B−a)、(I−C)、(I−C−a)、(I−D)、又は(I−D−a)の化合物において、Bは、フェニル、又はN、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する5若しくは6員の芳香族ヘテロシクリルであって、上記フェニル及びヘテロシクリルは、各々任意選択的に、1〜5つ、特に、1〜4つ、又は1〜3つ、又は1若しくは2つ、又は1つのR置換基で置換されている。一実施形態では、Bは置換されていない。

0120

一実施形態では、式(I)、(I−a)、(I−A)、(I−A−a)、(I−B)、(I−B−a)、(I−C)、(I−C−a)、(I−D)、又は(I−D−a)の化合物において、Bは、N、O、又はSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式カルボシクリル又はヘテロシクリルであって、上記カルボシクリル及びヘテロシクリルは、各々任意選択的に、1〜5つ、特に、1〜4つ、又は1〜3つ、又は1若しくは2つ、又は1つのR置換基で置換されている。一実施形態では、Bは置換されていない。

0121

一実施形態では、式(I)、(I−a)、(I−A)、(I−A−a)、(I−B)、(I−B−a)、(I−C)、(I−C−a)、(I−D)、又は(I−D−a)の化合物において、Bは、N、O、又はSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式非芳香族カルボシクリル又はヘテロシクリルであって、上記カルボシクリル及びヘテロシクリルは、各々任意選択的に、1〜5つ、特に、1〜4つ、又は1〜3つ、又は1若しくは2つ、又は1つのR置換基で置換されている。一実施形態では、Bは置換されていない。

0122

一実施形態では、式(I)、(I−a)、(I−A)、(I−A−a)、(I−B)、(I−B−a)、(I−C)、(I−C−a)、(I−D)、又は(I−D−a)の化合物において、Bは、N、O、又はSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する6員の芳香族単環式ヘテロシクリルであって、上記ヘテロシクリルは、任意選択的に、1〜4つ、特に、1〜3つ、又は1若しくは2つ、又は1つのR置換基で置換されている。例えば、Bは、任意選択的に、置換されたピリジル、ピリミジニル、又はピラジニルである。一実施形態では、Bは置換されていない。一実施形態では、Bは、1つのR置換基で置換されている。一実施形態では、R置換基は、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、及びC3〜6シクロアルキルから選択される。

0123

一実施形態では、式(I)、(I−a)、(I−A)、(I−A−a)、(I−B)、(I−B−a)、(I−C)、(I−C−a)、(I−D)、又は(I−D−a)の化合物において、Bは、N、O、又はSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する5員の芳香族単環式ヘテロシクリルであって、上記ヘテロシクリルは、任意選択的に、1〜3つ、特に、1若しくは2つ、又は1つのR置換基で置換されている。例えば、Bは、任意選択的に、置換されたピラゾリル、オキサゾリル、又はチアゾリルである。一実施形態では、Bは置換されていない。一実施形態では、Bは、1つのR置換基で置換されている。一実施形態では、R置換基は、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、及びC3〜6シクロアルキルから選択される。

0124

一実施形態では、式(I)、(I−a)、(I−A)、(I−A−a)、(I−B)、(I−B−a)、(I−C)、(I−C−a)、(I−D)、又は(I−D−a)の化合物において、Bは、N、O、又はSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する9〜12員の二環式カルボシクリル又はヘテロシクリルであって、上記カルボシクリル及びヘテロシクリルは、各々任意選択的に、1〜5つ、特に、1〜4つ、又は1〜3つ、又は1若しくは2つ、又は1つのR置換基で置換されている。一実施形態では、Bは置換されていない。

0125

一実施形態では、式(I)、(I−a)、(I−A)、(I−A−a)、(I−B)、(I−B−a)、(I−C)、(I−C−a)、(I−D)、又は(I−D−a)の化合物において、Bは、任意選択的に、1〜3つのR置換基、特に、1若しくは2つ、又は1つのR置換基で置換されているピリミジニルであり;特にBは、非置換のピリミジニルである。

0126

一実施形態では、式(I)、(I−a)、(I−A)、(I−A−a)、(I−B)、(I−B−a)、(I−C)、(I−C−a)、(I−D)、又は(I−D−a)の化合物において、各Rは、独立して、C1〜6アルキル、シアノ、ハロ、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、オキソ、−SO2−NH2、−SO2−NH(C1〜4アルキル)、−SO2−N(C1〜4アルキル)2、−NH−C(=O)−C2〜6アルケニル、−C(=O)−C1〜6アルキル、−C(=O)−C2〜6アルケニル、又はC1〜6アルキル−O−C(=O)−である。

0127

一実施形態では、式(I)、(I−a)、(I−A)、(I−A−a)、(I−B)、(I−B−a)、(I−C)、(I−C−a)、(I−D)、又は(I−D−a)の化合物において、各Rは、独立して、C1〜6アルキル、シアノ、ハロ、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、オキソ、−SO2−NH2、−SO2−NH(C1〜4アルキル)、−SO2−N(C1〜4アルキル)2、−NH−C(=O)−C2〜6アルケニル、−C(=O)−C1〜6アルキル、−C(=O)−C2〜6アルケニル、C3〜6シクロアルキル、フェニル、又はN、O、若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜6員の単環式ヘテロシクリルである。

0128

一実施形態では、式(I)、(I−a)、(I−A)、(I−A−a)、(I−B)、(I−B−a)、(I−C)、(I−C−a)、(I−D)、又は(I−D−a)の化合物において、Bは、置換されていない。

0129

一実施形態では、式(I)、(I−a)、(I−A)、(I−A−a)、(I−B)、(I−B−a)、(I−C)、(I−C−a)、(I−D)、又は(I−D−a)の化合物において、Bは、1〜5つのR置換基、特に、1〜4つのR置換基、又は1〜3つのR置換基、又は1若しくは2つのR置換基、又は1つのR置換基で置換されている。

0130

一実施形態では、式(I)、(I−a)、(I−A)、(I−A−a)、(I−B)、(I−B−a)、(I−C)、(I−C−a)、(I−D)、又は(I−D−a)の化合物において、以下の条件の1つ以上、特に可能な場合は全てが適用される:
A1、A2、及びA3の各々は、炭素である;
C1は、水素若しくはC1〜4アルキル、特に水素、メチル、若しくはエチルである;
C2は、水素若しくはC1〜4アルキル、特に水素若しくはメチルである;
又はC1及びC2は一緒になって、それらが結合している炭素原子と共にC3〜6シクロアルキル、特にシクロプロピルを形成する;
Yは、直接的結合、C(=O)又はNRyである;
Ryは、水素又はC1〜4アルキル、特に水素又はメチルである;
各Raは、独立して、水素、C1〜6アルキル、例えば、メチル、ハロC1〜6アルキル、例えば、トリフルオロメチル、又はハロ、例えば、フルオロである;
naは1に等しい整数である;
各Rbは、独立して、水素又はハロ、例えば、フルオロ又はクロロである;
nbは1に等しい整数である;
Dは、N、O、又はSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する5若しくは6員の単環式飽和又は芳香族ヘテロシクリルであって、上記ヘテロシクリルは、任意選択的に、1つ又は2つのRc置換基で置換されている;特に、Dは、ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラン、又はピラゾリルであって、上記環系は、任意選択的に、1つ又は2つのRc置換基で置換されている;
Dは、N、O、又はSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する橋架けヘテロシクリルであって、上記ヘテロシクリルは、任意選択的に、1つ又は2つのRc置換基で置換されており、特にここで、橋架けヘテロシクリルは置換されていない;
各Rcは、独立して、オキソ、C1〜6アルキル、例えば、メチル若しくはイソプロピル、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキルオキシ、カルボキシル、HOOC−C1〜6アルキル−、−C(=O)−O−C1〜6アルキルで置換されているC1〜6アルキル、又はC1〜6アルキル−O−C(=O)−である;
Bは、N、O、又はSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する5又は6員の芳香族単環式ヘテロシクリルであって、上記ヘテロシクリルは、任意選択的に、1つのR置換基で置換されている;特にBは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリルである;
各Rは、独立して、C1〜6アルキル、例えば、メチル若しくはイソプロピル、C1〜6アルコキシ、例えば、メトキシ、又はC3〜6シクロアルキル、例えば、シクロプロピルである。

0131

一実施形態では、化合物は、式(I−D)又は(I−D−a)の化合物であり、ここで、以下の条件の1つ以上、特に可能な場合は、全てが適用される:
A1、A2、及びA3の各々は、炭素である;
C1及びC2は、水素である;又はC1及びC2は、C1〜4アルキル、特にメチルである;
Raは、水素である;
naは1に等しい整数である;
Rbは、水素である;
nbは1に等しい整数である;
Dは、N、O、又はSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する6員の単環式飽和ヘテロシクリルであって、上記ヘテロシクリルは、任意選択的に、1つ又は2つのRc置換基で置換されている;特に、Dは、ピペラジニル、モルホリニル、又はピペリジニルであって、上記環系は、任意選択的に、1つ又は2つのRc置換基で置換されている;より特定すると、Dは、非置換モルホリニル;1つのC1〜6アルキル、例えばメチルで置換されているモルホリニル;又は2つのC1〜6アルキルで置換されている、例えばメチルで2回置換されているモルホリニルである;
Bは、N、O、又はSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する6員の芳香族単環式ヘテロシクリルであって、上記ヘテロシクリルは、任意選択的に、1つのR置換基で置換されている;特に、Bは、任意選択的に、C1〜6アルキル、例えば、メチル若しくはイソプロピル、C1〜6アルコキシ、例えば、メトキシ、又はC3〜6シクロアルキル、例えば、シクロプロピルから選択される1つのRで置換されているピリジル、ピリミジニル、ピラジニルであり;より特定するとBは、非置換のピリミジニルである。

0132

一実施形態では、本発明の化合物は、




又はその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物から選択される。

0133

誤解を避けるために記すが、一置換基の各全般的及び具体的な選択物、実施形態、並びに実施例が、化学的に可能であれば、本明細書に定義される1つ以上の、好ましくは、他の全置換基の各全般的及び具体的な選択物、実施形態、並びに実施例と組み合わされ得ること、並びにそのような実施形態が全て本願により包含されることを理解されたい。

0134

式(I)の化合物の調製方法
本項においては、本願の他の全項と同様に文脈に別段の記載がない限り、式(I)への言及は、本明細書において定義されている全ての他の下位群及びその例(例えば、(I−a)、(I−A)、(I−A−a)、(I−B)、(I−B−a)、(I−C)、(I−C−a)、(I−D)、又は(I−D−a))も含む。

0135

一般に、式(I)の化合物は、以下の反応スキーム1に従って調製することができる。スキーム1において、W1は、好適な脱離基、例えば、ハロ(例えば、クロロ)などを表す。スキーム1の他の可変要素は全て、本発明に従って定義される。

0136

スキーム1の反応は、例えばN,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基、及び例えばジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下で実施される。

0137

スキーム1において、式(III)の中間体は、特定の立体異性体、例えば、特定の立体異性体をもたらすSエナンチオマー、例えば、式(I−a)の化合物の調製について以下のスキーム1aで示すような式(I)のSエナンチオマーであり得る。

0138

式(I)の化合物はまた、以下の反応スキーム2に従って調製することができる。スキーム2において、W2は、好適な脱離基、例えば、ハロ(例えば、ブロモ)などを表す。スキーム2の他の可変要素は全て、本発明に従って定義される。

0139

スキーム2の反応は、例えばパラジウム触媒(例えばPd2(dba)3)などの好適な触媒、例えばdavephos(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノビフェニル)などの好適なリガンド、例えばLiHMDS(リチウムビストリメチルシリルアミド)などの好適な塩基、及び例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒の存在下で実施される。

0140

スキーム2において、式(IV)の中間体は、特定の立体異性体、例えば、特定の立体異性体をもたらすSエナンチオマー、例えば、式(I−a−1)の化合物の調製について以下のスキーム2aで示すような式(I)のSエナンチオマーであり得る。

0141

Yが直接結合を表す式(I)の化合物であって、式(I−D)で表される上記化合物はまた、以下の反応スキーム3に従って調製することができる。スキーム3において、W2は、好適な脱離基、例えば、ハロ(例えば、ブロモ)などを表す。スキーム3の他の可変要素は全て、本発明に従って定義される。

0142

スキーム3の反応は、例えばパラジウム触媒(例えばPd2(dba)3)などの好適な触媒、例えばPCy3(トリシクロヘキシルホスフィン)などの好適なリガンド、例えばK3PO4(リン酸三カリウム)などの好適な塩基、並びに例えばジオキサン及び水などの好適な溶媒の存在下で実施される。

0143

スキーム3において、式(IV)の中間体は、特定の立体異性体、例えば、特定の立体異性体をもたらすSエナンチオマー、例えば、式(I−D−a)の化合物の調製について以下のスキーム3aで示すような式(I−D)のSエナンチオマーであり得る。

0144

式(II)の中間体は、以下の反応スキーム4に従って調製することができる。スキーム4において、W1は、好適な脱離基、例えば、ハロ(例えば、クロロ)などを表す。スキーム4の他の可変要素は全て、本発明に従って定義される。

0145

スキーム4において、以下の反応条件
1:例えばH2などの好適な還元剤、例えば炭上パラジウムなどの好適な触媒、及び例えばアルコール(例えばエタノール)などの好適な溶媒の存在下、室温などの好適な温度で;
2:例えばアルコール(例えばエタノール)などの好適な溶媒の存在下、例えば80℃などの好適な温度で
が適用される。

0146

式(IV)の中間体は、以下の反応スキーム5に従って調製することができる。スキーム5において、W1は、例えば、ハロ(例えば、クロロ)などの好適な脱離基を表し、W2は、例えば、ハロ(例えば、ブロモ)などの好適な脱離基を表す。スキーム5の他の可変要素は全て、本発明に従って定義される。

0147

スキーム5において、以下の反応条件:
1:例えばアルコール(例えばエタノール)などの好適な溶媒の存在下、例えば70℃などの好適な温度で;
2:例えばNaHCO3などの好適な塩基、例えばジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下、例えば80℃などの
好適な温度で
が適用される。

0148

式(I)の化合物はまた、当該技術分野において公知の反応又は官能基形質転換を介して相互に変換され得る。例えば、式(I)[式中、Rcは、−C(=O)−O−C1〜6アルキルで置換されているC1〜6アルキル、又はC1〜6アルキル−O−C(=O)−を表す]の化合物は、水酸化リチウムの存在下、及びテトラヒドロフラン又はアルコール(例えば、メタノール)などの好適な溶媒の存在下、式(I)[式中、Rcは、HOOC−C1〜6アルキル又はカルボキシルである]の化合物に変換され得る。

0149

本明細書に記載の方法で調製される本発明の化合物は、エナンチオマーの混合物、特にエナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成してもよく、それらは当該技術分野で公知の分割手順に従って相互に分離することができる。塩基性窒素原子を含有する式(I)のラセミ化合物は、好適なキラル酸との反応により、対応するジアステレオマー塩の形態に変換され得る。その後、上記ジアステレオマー塩形態は、例えば、選択的又は分別結晶化により分離され、エナンチオマーはアルカリでそれから脱離される。式(I)の化合物、並びにその薬学的に許容されるその付加塩、及び溶媒和物のエナンチオマー形態の代替的な分離方法においては、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィー、例えば超臨界流体クロマトグラフィーが利用される。上記純粋な立体化学的異性体形態は、適切な出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体形態から誘導することもできるが、但し、反応は立体特異的に起こるものとする。特定の立体異性体が所望される場合、上記化合物は、立体特異的な調製方法で合成することが好ましいであろう。これらの方法は、鏡像異性的に純粋な出発材料を使用することが有利であろう。

0150

本発明の化合物の調製において、中間体の離れた官能基(例えば、第一級又は第二級アミン)を保護することは必要であり得る。そのような保護に対する必要性は、離れた官能基の性質と、調製法の条件に応じて変わる。好適なアミノ保護基(NH−PG)としては、アセチルトリフルオロアセチル、t−ブトキシカルボニル(Boc)、ベンジルオキシカルボニル(CBz)、及び9−フルオレニルメチレンオキシカルボニル(Fmoc)が挙げられる。そのような保護に対する必要性は、当業者により容易に決定される。保護基とその使用方法概要は、T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,4th ed.,Wiley,Hoboken,New Jersey,2007を参照されたい。

0151

これらの調製の全てにおいて、反応生成物は、反応媒体から単離することができ、必要であれば、当該技術分野において一般に知られている方法、例えば、抽出、結晶化、トリチュレーション及びクロマトグラフィーなどによってさらに精製することができる。

0152

本発明のさらなる態様は、本明細書に定義される式(I)の化合物の調製のプロセスであって:
(i)例えばN,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基、及び例えばジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下で、式(II)




[式中、W1は、例えば、ハロ(例えば、クロロ)などの好適な脱離基を表す]の中間体を、式(III)




の中間体と反応させること
;又は
(ii)例えばパラジウム触媒(例えばPd2(dba)3)などの好適な触媒、例えばdavephos(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル)などの好適なリガンド、例えばLiHMDS(リチウムビス(トリメチルシリル)アミド)などの好適な塩基、及び例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒の存在下、式(IV)




[式中、W2は、例えば、ハロ(例えば、ブロモ)などの好適な脱離基を表す]の中間体を、式(V)




の中間体と反応させること
;又は
(iii)例えばパラジウム触媒(例えばPd2(dba)3)などの好適な触媒、例えばPCy3(トリシクロヘキシルホスフィン)などの好適なリガンド、例えばK3PO4(リン酸三カリウム)などの好適な塩基、並びに例えばジオキサン及び水などの好適な溶媒の存在下で、式(IV)




[式中、W2は、例えば、ハロ(例えば、ブロモ)などの好適な脱離基を表す]の中間体を、式(VI)




の中間体と反応させること
を含み;
変数は本明細書で定義されているとおりであり;その後、任意選択的に、式(I)の1つの化合物を式(I)の別の化合物に変換する、プロセス。

0153

その薬学的に許容される塩、溶媒和物、又は誘導体
本項では、本願の他の全項と同様に、文脈が他の意味を示す場合を除き、式(I)への言及は、本明細書に定義される他のその下位群、選択物、実施形態、及び実施例の全てへの言及を含む。

0154

特に指示がない限り、特定の化合物への言及は、そのイオン形態、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、及び同位体、例えば、好ましくは、その塩又は異性体又は溶媒和物も含まれる。式(I)の化合物は、塩、例えば酸付加塩又は、特定の場合、カルボン酸塩スルホン酸塩、及びリン酸塩などの有機及び無機塩基の塩の形態で存在し得る。そのような塩は全て本発明の範囲内にあり、式(I)の化合物への言及は、化合物の塩形態を含む。

0155

本発明の化合物の塩形態は、典型的には、薬学的に許容される塩であり、薬学的に許容される塩の例は、Berge et al.(1977)“Pharmaceutically Acceptable Salts,”J.Pharm.Sci.,Vol.66,pp.1−19で論じられている。しかし、薬学的に許容されない塩も、中間体形態として調製でき、次いで、これを薬学的に許容される塩に変換できる。そのような薬学的に許容されない塩形態は、例えば、本発明の化合物の精製又は分離において有用になることがあり、また本発明の一部を形成する。

0156

本発明の塩は、Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use,P.Heinrich Stahl(Editor),Camille G.Wermuth(Editor),ISBN:3−90639−026−8,Hardcover,388 pages,August 2002に記載されている方法などの従来の化学的方法により、塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸形態又は遊離塩基形態を水中若しくは有機溶媒中又はその2つの混合物中(一般にはエーテル酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルなどの非水性媒体が使用される)で適切な塩基又は酸と反応させることにより調製することができる。本発明の化合物は、塩が形成される元の酸のpKaによって一塩又は二塩として存在し得る。

0157

酸付加塩は、無機及び有機の両方の多様な酸で形成され得る。酸付加塩の例としては、酢酸、2,2−ジクロロ酢酸アジピン酸アルギン酸アスコルビン酸(例えば、L−アスコルビン酸)、L−アスパラギン酸ベンゼンスルホン酸安息香酸、4−アセトアミド安息香酸、ブタン酸、(+)ショウノウ酸、カンファースルホン酸、(+)−(1S)−カンファー−10−スルホン酸、カプリン酸カプロン酸カプリル酸ケイ皮酸クエン酸シクラミン酸ドデシル硫酸エタン−1,2−ジスルホン酸エタンスルホン酸2−ヒドロキシエタンスルホン酸ギ酸フマル酸ガラクタル酸ゲンチジン酸グルコヘプトン酸、D−グルコン酸グルクロン酸(例えば、D−グルクロン酸)、グルタミン酸(例えば、L−グルタミン酸)、α−オキソグルタル酸グリコール酸馬尿酸臭化水素酸塩化水素酸ヨウ化水素酸イセチオン酸乳酸(例えば、(+)−L−乳酸、(±)−DL−乳酸)、ラクトビオン酸マレイン酸リンゴ酸、(−)−L−リンゴ酸、マロン酸、(±)−DL−マンデル酸メタンスルホン酸ナフタレンスルホン酸(例えば、ナフタレン−2−スルホン酸)、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸ニコチン酸硝酸オレイン酸オロト酸シュウ酸パルミチン酸、パモ酸、リン酸プロピオン酸、L−ピログルタミン酸ピルビン酸サリチル酸、4−アミノ−サリチル酸、セバシン酸ステアリン酸コハク酸、硫酸、タンニン酸、(+)−L−酒石酸チオシアン酸トルエンスルホン酸(例えば、p−トルエンスルホン酸)、ウンデシレン酸、及び吉草酸、並びにアシル化アミノ酸及びカチオン交換樹脂からなる群から選択される酸で形成される塩が挙げられる。

0158

ある特定の群の塩は、酢酸、塩化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸(メシレート)、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、吉草酸、酢酸、プロパン酸、ブタン酸、マロン酸、グルクロン酸、及びラクトビオン酸から形成される塩からなる。別の群の酸付加塩としては、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、クエン酸、DL−乳酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、馬尿酸、塩化水素酸、グルタミン酸、DL−リンゴ酸、メタンスルホン酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、及び酒石酸から形成される塩が挙げられる。

0159

化合物がアニオン性であるか、又はアニオン性であり得る官能基を有する場合(例えば、−COOHは、−COO−であり得る)、次いで塩は、好適なカチオンで形成され得る。好適な無機カチオンの例としては、Na+及びK+などのアルカリ金属イオン、Ca2+及びMg2+などのアルカリ土類金属カチオン並びにAl3+などの他のカチオンが挙げられるが、これらに限定されない。好適な有機カチオンの例としては、アンモニウムイオン(すなわちNH4+)及び置換アンモニウムイオン(例えば、NH3R+、NH2R2+、NHR3+、NR4+)が挙げられるが、これらに限定されない。

0160

いくつかの好適な置換アンモニウムイオンの例には、エチルアミンジエチルアミンジシクロヘキシルアミントリエチルアミンブチルアミンエチレンジアミンエタノールアミンジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリンメグルミン及びトロメタミン、並びにリシン及びアルギニンなどのアミノ酸から誘導されたものがある。一般的な四級アンモニウムイオンの一例は、N(CH3)4+である。

0161

式(I)の化合物がアミン官能基を含む場合、これらは、当業者に周知である方法により、例えば、アルキル化剤との反応により四級アンモニウム塩を形成し得る。そのような四級アンモニウム化合物は、式(I)の範囲内である。

0162

本発明の化合物は、例えば水(すなわち水和物)又は一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成し得る。本明細書で使用する場合、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物が1つ以上の溶媒分子、並びにそれらの薬学的に許容される付加塩と物理的に結合していることを意味する。この物理的会合は、水素結合を含む様々な程度のイオン結合及び共有結合を含む。特定の場合、例えば1つ以上の溶媒分子が結晶性固体結晶格子に取り込まれる場合、溶媒和物を単離することが可能である。用語「溶媒和物」とは、溶液相及び分離可能溶媒和物の両方を包含することを意図する。好適な溶媒和物の非限定的な例としては、水(水和物)、イソプロパノール、エタノール、メタノール、DMSO、酢酸エチル、酢酸、又はエタノールアミンなどと組み合わせた本発明の化合物が挙げられる。本発明の化合物は、溶解状態でその生物学的作用を発揮し得る。溶媒和物は、物質調製のプロセス(例えば、その精製に関連して)、物質の保存(例えば、その安定性)及び物質の取り扱いの容易さにとって重要であり得、多くの場合、化学合成の単離段階又は精製段階の一部として生成される。当業者は、標準的で長く利用された手法により、水和物又は他の溶媒和物が、所与の化合物を調製するのに利用された単離条件又は精製条件により生成されたかどうかを決定できる。そのような手法の例としては、熱重量分析(TGA)、示差走査熱量測定DSC)、X線結晶学(例えば、単結晶X線結晶学又はX線粉末回折)、及び固体MRSS−NMR、別名マジックアングルスピニングNMR又はMAS−NMR)が挙げられる。そのような手法は、NMR、IR、HPLC、及びMSと同様に、熟練した化学者の標準的な分析道具一式の一部である。代わりに、当業者は、特定の溶媒和物に要する溶媒の量を含む結晶化条件を利用して、意図的に溶媒和物を生成することができる。その後、上述の標準的な方法を利用して、溶媒和物が生成したかどうかを確認することができる。

0163

さらに、本発明の化合物は、1つ以上の多形体(結晶性)又は非晶質形態を有してもよく、そのようなこれらの形態は、本発明の範囲内に含まれるものとする。

0164

式(I)の化合物は、いくつかの異なる幾何異性体形態及び互変異性体形態で存在してもよく、式(I)の化合物への言及は、そのような形態全てを含む。誤解を避けるために記すと、化合物がいくつかの幾何異性体形態又は互変異性体形態の1つとして存在してもよく、1つのみが具体的に記載又は示されている場合、それにもかかわらず他の全てが式(I)により包含される。互変異性体形態の例としては、例えば、以下の互変異性の対:ケトエノール(以下に示す)、イミンエナミン、アミド/イミノアルコール、アミジンエンジアミンニトロソオキシムチオケトン/エンチオール、及びニトロ/aci−ニトロなどの、例えば、ケト−、エノール−、及びエノラート−形態が挙げられる。

0165

このような形態は、存在し得る限り、本発明の範囲内に含まれるものとする。したがって、1つの化合物は、立体異性体形態と互変異性体形態の両方で存在し得るということになる。

0166

式(I)の化合物が1つ以上のキラル中心を含み、2つ以上の光学異性体の形態で存在し得る場合、式(I)の化合物への言及は、文脈から反対の意味が要求されない限り、その全ての光学異性体形態(例えば、エナンチオマー、エピマー、及びジアステレオ異性体)を、個別の光学異性体か又は2つ以上の光学異性体の混合物(例えば、ラセミ混合物)のいずれかとして含む。式(I)の化合物が、2つ以上のキラル中心を有し、1つのキラル中心が、式(I−a)、(I−A−a)、(I−B−a)、(I−C−a)又は(I−D−a)の化合物などにおいて絶対立体配置を有するものとして示される場合、その他のキラル中心は、文脈から反対の意味が要求されない限り、個別の光学異性体、又はその2つ以上の光学異性体の混合物(ラセミ混合物など)のいずれかとしての、全ての光学異性体が含まれる。光学異性体は、その光学活性(すなわち、これらが平面偏光を回転させる方向に応じた+及び−異性体、又はd及びl異性体として)により特性化及び同定されるか、又はそれらが、Cahn,Ingold and Prelogにより開発された「R及びS」命名法を利用してその絶対立化学の点で特性化されることがあり、Jerry MarchによるAdvanced Organic Chemistry,4th Edition,John Wiley & Sons,New York,1992,pages 109−114を参照されたく、また、Cahn,Ingold & Prelog(1966)Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,5,385−415も参照されたい。例えば、絶対配置が不明の分割エナンチオマーは、これらが平面偏光を回転させる方向に応じて(+)又は(−)によって示すことができる。

0167

光学異性体は、キラルクロマトグラフィーキラル担体上のクロマトグラフィー)を含むいくつかの技法により分離でき、そのような技法は当業者に周知である。キラルクロマトグラフィーに代わるものとして、光学異性体は、(+)−酒石酸、(−)−ピログルタミン酸、(−)−ジ−トルオイル−L−酒石酸、(+)−マンデル酸、(−)−リンゴ酸、及び(−)−カンファースルホン酸などのキラルな酸とジアステレオ異性体塩を形成し、ジアステレオ異性体を優先晶出により分離し、次いで、塩を解離させて、遊離塩基の個別のエナンチオマーを与えることによって分離できる。

0168

式(I)の化合物が2つ以上の異性体形態として存在する場合、1つの異性体形態、例えば1対のエナンチオマーのうち1つのエナンチオマーは、例えば生物学的活性の点で、他の異性体形態に優る、例えば他のエナンチオマーに優る利点を示し得る。そのため、特定の状況で、1対のエナンチオマーの一方のみ、又は複数のジアステレオ異性体の1つのみを治療剤として使用するのが望ましくなり得る。以下の構造




中の*で示されるキラル中心が、S配置を有する化合物は、対応するR配置よりも高い生物活性を示すことが見出された。特定の立体異性体が同定される場合、これは、上記立体異性体が他の立体異性体を実質的に含まない、すなわち、他の立体異性体を、50%未満、好ましくは20%未満、より好ましくは10%未満、より一層好ましくは5%未満、特に2%未満、最も好ましくは1%未満しか伴わないことを意味する。したがって、式(I)の化合物が例えば(S)と特定される場合、これは、化合物が(R)異性体を実質的に含まないことを意味し、式(I)の化合物が例えばEと特定される場合、これは、化合物がZ異性体を実質的に含まないことを意味し、式(I)の化合物が例えばシスと特定される場合、これは、化合物がトランス異性体を実質的に含まないことを意味する。

0169

本明細書で使用する場合、実線くさび形結合又は破線のくさび形結合としてではなく、結合が実線としてのみ示される任意の化学式、又はそうでなくとも1個以上の原子の周りに特定の配置(例えばR、S)を有するものとして示されない任意の化学式は全て、各々可能な立体異性体、又は2つ以上の立体異性体の混合物を企図するものである。

0170

本明細書の上記又は下記において、「立体異性体」、「立体異性体形態」又は「立体化学的異性体形態」という用語は、置き換え可能に用いられる。

0171

エナンチオマーは、重ね合わせることができない互いの鏡像となっている立体異性体である。エナンチオマーの対の1:1混合物は、ラセミ体又はラセミ混合物である。

0172

アトロプ異性体(又はアトロポ異性体)は、大きな立体障害が原因で単結合の周りの回転が制限されることによって生じる特定の空間配置を有する立体異性体である。式(I)の化合物のアトロプ異性体形態は全て、本発明の範囲内に含まれるものとする。

0173

ジアステレオマー(又はジアステレオ異性体)は、エナンチオマーではない立体異性体であり、すなわち鏡像の関係にない。化合物が二重結合を含有する場合、置換基はE配置又はZ配置となり得る。二価の環状(部分的)飽和基上の置換基は、シス配置又はトランス配置を有し得る。例えば、化合物が二置換のシクロアルキル基を含有する場合、置換基はシス配置又はトランス配置であり得る。したがって、本発明は、化学的に可能な場合は常に、エナンチオマー、アトロプ異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、E異性体、Z異性体、シス異性体、トランス異性体、及びこれらの混合物を含む。

0174

これらの全ての用語、即ち、エナンチオマー、アトロプ異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、E異性体、Z異性体、シス異性体、トランス異性体及びこれらの混合物の意味は、当業者に知られている。

0175

本発明の化合物は、1つ以上の同位体置換を有する化合物を含み、特定の元素への言及は、その元素の全同位元素天然に存在するものか又は合成的に生成されたものかのいずれか、天然に豊富であるものか又は同位体的に豊富な形態のものかのいずれかをその範囲内に含む。例えば、水素への言及は、その範囲内に1H、2H(D)及び3H(T)を含む。同様に、炭素及び酸素への言及は、その範囲内にそれぞれ12C、13C及び14C並びに16O及び18Oを含む。同位体は、放射性又は非放射性であり得る。本発明の一実施形態では、化合物は放射性同位体を全く含まない。そのような化合物は、治療用途に好ましい。しかし、別の実施形態では、化合物は、1つ以上の放射性同位体を含み得る。そのような放射性同位体を含む化合物は、診断に関連して有用であり得る。放射標識された式(I)の化合物は、2H、3H、11C、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br、及び82Brの群から選択される放射性同位体を含み得る。好ましくは、放射性同位体は、2H、3H、11C、及び18Fの群から選択される。より好ましくは、放射性同位体は2Hである。特に、重水素化化合物は本発明の範囲内に含まれるものとする。

0176

薬効薬理
プロテインチロシンキナーゼ(PTK)
本明細書に記載される本発明の化合物は、特定のチロシンキナーゼの活性を阻害又は調節し、そのため、化合物は、これらのチロシンキナーゼ、特にFGFRにより媒介される病状又は病態の治療又は予防、特に治療に有用であろう。

0177

FGFR
プロテインチロシンキナーゼ(PTK)受容体の線維芽細胞増殖因子(FGF)ファミリーは、有糸分裂誘発、創傷治癒、細胞分化及び血管新生、並びに発生を含む多種多様生理機能を制御する。正常と悪性の両方の細胞成長並びに増殖は、自己分泌並びに傍分泌因子として作用する細胞外シグナル伝達分子であるFGFの局所濃度の変化により影響を受ける。自己分泌FGFシグナル伝達は、ステロイドホルモン依存性癌ホルモン非依存性状態への進行において特に重要になり得る。FGF及びそれらの受容体は、いくつかの組織及び細胞株で増加したレベル発現され、過剰発現は悪性表現型の一因であると考えられている。さらに、いくつかの発癌遺伝子は、成長因子受容体をコードする遺伝子のホモログであり、ヒト膵臓癌においてFGF依存性シグナル伝達の異常な活性化の可能性がある(Knights et al.,Pharmacology and Therapeutics 2010 125:1(105−117);Korc M.et al Current Cancer Drug Targets 2009 9:5(639−651))。

0178

2つのプロトタイプメンバーは、酸性線維芽細胞増殖因子(aFGF又はFGF1)及び塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF又はFGF2)であり、現在までに少なくとも20の異なるFGFファミリーメンバーが特定されてきた。FGFに対する細胞応答は、1〜4の番号のついた(FGFR1〜FGFR4)4種の高親和性膜貫通型プロテインチロシンキナーゼ線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)により伝えられる。このキナーゼは、内皮細胞を増殖させる他に、多くの腫瘍タイプで活性化されるため、FGFR1経路混乱は、腫瘍細胞増殖に影響するはずである。腫瘍関連脈管構造におけるFGFR1の過剰発現及び活性化は、腫瘍血管新生におけるこれらの分子の役割を示唆した。

0179

最近の研究は、FGFR1発現と古典的小葉癌(Classic Lobular Carcinomas)(CLC)における発癌性との間の関連を示した。CLCは全乳癌の10〜15%を占め、一般に、p53及びHer2発現を欠く一方で、エストロゲン受容体の発現を保つ。8p12−p11.2の遺伝子増幅がCLC症例の約50%に示され、これはFGFR1の発現増大と関連していることが示された。FGFR1に対して向けられたsiRNA、又は受容体の小分子阻害剤による予備試験は、この増幅を有する細胞株が、このシグナル伝達経路の阻害に特に感受性を有することを示した。横紋筋肉腫(RMS)は、骨格筋形成の間の異常な増殖及び分化から恐らく生じる最もよく見られる小児科軟部肉腫である。FGFR1は、原発横紋筋肉腫腫瘍において過剰発現され、5’CpGアイランド低メチル化並びにAKT1、NOG、及びBMP4遺伝子の異常な発現と関連している。

0180

線維芽細胞増殖因子受容体2は、酸性及び/又は塩基性線維芽細胞増殖因子、並びにケラチン生成細胞成長因子リガンドに高い親和性を有する。線維芽細胞増殖因子受容体2は、骨芽細胞成長及び分化の間にFGFの強力な骨形成効果も伝達する。線維芽細胞増殖因子受容体2の突然変異は、複雑な機能改変につながるが、頭蓋縫合の異常な骨化頭蓋骨縫合早期癒合症)を誘発することが示され、膜内骨形成におけるFGFRシグナル伝達の主要な役割を意味する。例えば、早期の頭蓋縫合骨化を特徴とするアペールAP症候群において、ほとんどの症例は、線維芽細胞増殖因子受容体2における機能獲得を発生させる点突然変異と関連している。さらに、症候性頭蓋骨縫合早期癒合症を有する患者における突然変異スクリーニングは、いくつかのFGFR2反復突然変異が、重症な形態のファイファー症候群の原因となることを示す。FGFR2の特定の突然変異には、FGFR2中のW290C、D321A、Y340C、C342R、C342S、C342W、N549H、K641Rがある。

0181

アペール、クルーゾン、ジャソン・ワイス、ベーレ・スティーブンソン脳回状頭皮症、及びファイファー症候群を含むヒトの骨格発達におけるいくつかの重度の異常は、線維芽細胞増殖因子受容体2における突然変異の発生と関連している。ファイファー症候群(PS)の症例の全部でないとしてもほとんども、線維芽細胞増殖因子受容体2遺伝子の新規突然変異により起こり、線維芽細胞増殖因子受容体2における突然変異が、リガンド特異性を管理する基本ルールの1つを破ることが最近示された。すなわち、線維芽細胞増殖因子受容体の2つの突然変異体スプライス形態、FGFR2c及びFGFR2bは、非定型なFGFリガンドに結合し、それにより活性化される能力を獲得した。このリガンド特異性の喪失は、異常なシグナル伝達につながり、これらの疾病症候群の重度な表現型が、線維芽細胞増殖因子受容体2の異所性リガンド依存性活性化から生じることを示唆している。

0182

染色体転座又は点突然変異などのFGFR3受容体型チロシンキナーゼの遺伝子異常は、異所的に発現した、又は脱制御された構成的活性型のFGFR3受容体をもたらす。そのような異常は、多発性骨髄腫サブセットに、並びに、膀胱癌肝細胞癌口腔扁平上皮癌、及び子宮頸癌において関連付けられている。したがって、FGFR3阻害剤があれば、多発性骨髄腫、膀胱癌、及び子宮頸癌の治療に有用であろう。FGFR3は、膀胱癌、特に浸潤性膀胱癌においても過剰発現している。FGFR3は、尿路上皮癌(UC)において突然変異により頻繁に活性化されている。発現増加は、突然変異と関連していたが(変異腫瘍の85%は高レベルの発現を示した)、多くの筋浸潤性腫瘍を含む、検出可能な突然変異がない腫瘍の42%も過剰発現を示した。

0183

FGFR4の過剰発現は、前立腺癌甲状腺癌の両方の予後不良と関連付けられてきた。さらに、生殖細胞系多型(Gly388Arg)が、肺癌乳癌結腸癌肝臓癌(HCC)及び前立腺癌の発生率増加と関連している。さらに、FGFR4の欠失型(キナーゼドメインを含む)が、下垂体腫瘍の40%に存在しているが正常組織には存在していないことも見出された。FGFR4過剰発現は、肝臓腫瘍、結腸腫瘍、及び肺腫瘍においても観察されている。FGFR4は、そのリガンドFGF19の発現が多くの場合増大している大腸癌及び肝臓癌の原因とされてきた。

0184

線維化の病態は、線維組織の異常又は過度沈着から生じる主要な医学的問題である。これは、肝硬変糸球体腎炎肺線維症全身性線維症関節リウマチを含む多くの疾病、並びに創傷治癒の自然なプロセスで起こる。病的な線維症の機構は完全には理解されていないが、線維芽細胞の増殖及び細胞外マトリックスタンパク質コラーゲン及びフィブロネクチンを含む)の沈着に関与する種々のサイトカイン腫瘍壊死因子(TNF)、線維芽細胞増殖因子(FGF)、血小板由来成長因子(PDGF)及びトランスフォーミング成長因子β(TGFβ)の作用から生じると考えられている。これが、組織の構造及び機能の変化並びにその後の病状を引き起こす。

0185

いくつかの前臨床試験は、肺線維症の前臨床モデルにおける線維芽細胞増殖因子の上方制御を表した。TGFβ1及びPDGFは、線維形成プロセスに関与していることが報告され、さらに発表された研究は、FGFの上昇とその結果として生じる線維芽細胞増殖の増加が、上昇したTGFβ1に対する反応であり得ることを示唆する。特発性肺線維症(IPF)などの病態において線維形成機構を標的とする潜在的な治療効果は、抗線維化剤ピルフェニドンの報告される臨床効果により示唆される。特発性肺線維症(原因不明の線維化肺胞炎とも称される)は、瘢痕化を伴う進行性病態である。肺の肺胞が徐々に線維組織に置き換えられ、それは厚くなり、酸素を血流運ぶ組織の能力の不可逆な喪失を起こす。病態の症状には、息切れ慢性乾性、疲労、胸痛、及び急速な体重減少を起こす食欲不振がある。病態は非常に重篤であり、5年後におよそ50%死亡率を有する。

0186

したがって、FGFRを阻害する化合物は、特に血管新生を阻害することにより、腫瘍の成長を防ぎ、又は腫瘍のアポトーシスを誘導する手段を与えることに有用だろう。したがって、化合物が癌などの増殖性疾患を治療又は予防するのに有用であると判明することが予期される。特に、受容体型チロシンキナーゼの活性化変異体(activating mutant)又は受容体型チロシンキナーゼの上方制御を有する腫瘍は、阻害剤に特に感受性があり得る。本明細書で議論される具体的なRTKのアイソフォームのいずれかの活性化変異体を有する患者も、RTK阻害剤による治療が特に有益であることに気づくだろう。

0187

本明細書上記で示されるとおり、様々なFGFR阻害剤が臨床試験中であり、FGFR異常を有する患者において臨床応答を示している。しかし、FGFRのアミノ酸に影響を与える突然変異、例えば、FGFR1、2、又は3は、FGFR阻害剤に対する耐性を引き起こしたり、FGFR阻害剤に対する感受性を低下させたりする場合があると報告されている。FGFR阻害剤による治療時の二次的なFGFRキナーゼドメイン変異の発生は、FGFR阻害に対する獲得耐性の重要なメカニズムである。同等のFGFR点突然変異も癌に新たに存在する。ゲートキーパー変異は、チロシンキナーゼ阻害剤への耐性につながる主要なメカニズムの1つとして報告されている。ゲートキーパー変異としては、FGFR3 V555L/V555M、FGFR1 V561M、FGFR2 V564F/V564I/V564M、及びFGFR4 V550Lが挙げられる。FGFR耐性変異は、臨床試験及びin vitro細胞系で報告されている。したがって、第一世代のFGFR阻害剤療法に対する臨床的に獲得された耐性を克服し、同時に一次活性化FGFR変異に対するFGFR阻害活性を維持するには、新しい(第二世代)FGFR阻害剤が必要である。

0188

本発明の化合物は、野生型FGFR、特にFGFR1、2、3、又は4、より特定するとFGFR3に対して活性を示すが、変異FGFRに対して、特にゲートキーパー変異を有するFGFRに対して、又は変異FGFR1若しくは変異FGFR2若しくは変異FGFR3に対して、特にFGFR3 V555L、FGFR3 V555M、FGFR1 V561M、及びFGFR2 V564Iに対して、とりわけ、FGFR3 V555L及びFGFR3 V555Mに対して活性を示すことも見出された。

0189

生物学的活性及び治療用途
本発明の化合物及びその下位群は、線維芽細胞成長因子受容体(FGFR)活性を阻害又は調節し、本明細書に記載の病状又は病態の予防又は治療、特に治療に有用である。さらに、本発明の化合物及びその下位群は、キナーゼにより媒介される疾病又は病態の予防又は治療、特に治療に有用であろう。癌などの病状又は病態の予防(preventing)又は予防(prophylaxis)又は治療への言及は、その範囲内に、癌の発生率を緩和又は減少させることを含む。

0190

本明細書では、キナーゼの活性に適用される場合の用語「調節」は、プロテインキナーゼの生物学的活性のレベルの変化を定義するものとする。そのため、調節は、関連するプロテインキナーゼ活性の増加又は減少をもたらす生理学的変化を包含する。後者の場合、調節は「阻害」と記載され得る。調節は直接にも間接にも生じることがあり、あらゆる機構により、例えば、遺伝子発現のレベル(例えば、転写翻訳、及び/又は翻訳後修飾を含む)、キナーゼ活性のレベルに直接又は間接に作用する調節エレメントをコードする遺伝子の発現のレベルを含むあらゆる生理学的レベルで媒介され得る。そのため、調節は、転写効果による遺伝子増幅(すなわち複数の遺伝子コピー)及び/又は増加若しくは減少した発現、並びに突然変異によるプロテインキナーゼの過剰(又は低)活性及び(不)活性化((不)活性化を含む)を含む、キナーゼの上昇した/抑制された発現又は過剰若しくは過小発現を意味し得る。用語「調節された」、「調節すること」、及び「調節する」は、適宜解釈されるものとする。

0191

本明細書では、例えば、本明細書に記載されるキナーゼと共に使用される(且つ、例えば、種々の生理学的プロセス、疾病、状態、病態、療法、治療、又は介入に適用される)用語「媒介された」は、用語が適用される種々のプロセス、疾病、状態、病態、治療、及び介入が、キナーゼが生物学的役割を果たすものであるように限定的に作用するものとする。用語が病状又は病態に適用される場合、キナーゼにより果たされる生物学的役割は直接のことも間接のこともあり、病状又は病態の症状(又はその病因若しくは進行)の現れに必要及び/又は充分であり得る。そのため、キナーゼ活性(及び特に異常なレベルのキナーゼ活性、例えば、キナーゼ過剰発現)は、必ずしも病状又は病態の近因である必要はない。むしろ、キナーゼにより媒介される疾病、状態、又は病態が、多因子の病因を有し、着目しているキナーゼが部分的にしか関与していない複雑な進行を有するものを含むことが企図される。用語が治療、予防、又は介入に適用される場合、キナーゼにより果たされる役割は、直接のことも間接のこともあり、治療、予防の操作又は介入の結果に必要及び/又は充分であり得る。そのため、キナーゼにより媒介される病状又は病態は、特定の癌の薬又は治療に対する耐性の発生を含む。

0192

そのため、例えば、本発明の化合物は、癌の発生率の緩和又は減少に有用であり得る。

0193

より詳細には、式(I)の化合物及びその下位群はFGFRの阻害剤である。例えば、本発明の化合物は、FGFR1、FGFR2、FGFR3、及び/又はFGFR4に対して、特にFGFR1、2、及び3に対して活性を有する。より特定すると、本発明の化合物は、野生型FGFRに対して、及び/又は変異FGFR、特に点突然変異を有するFGFRに対して、より特定するとゲートキーパー変異に対して活性を示す。ゲートキーパー変異としては、FGFR3 V555L/V555M、FGFR1 V561M、FGFR2 V564F/V564I/V564M、及びFGFR4 V550Lが挙げられる。特に、本発明の化合物は、ゲートキーパー変異FGFR1、FGFR2、及びFGFR3に対して、より特定するとFGFR3 V555L、FGFR3 V555M、FGFR1 V561M、及びFGFR2 V564Iに対して、特にFGFR3 V555L及びFGFR3 V555Mに対して活性を示す。

0194

突然変異を有する腫瘍の診断は、RT−PCR及びFISHなど、当業者に公知であり本明細書に記載される技法を利用して実施できる。

0195

治療(又は阻害)され得る癌の例としては、限定はされないが、癌、例えば、膀胱癌、乳癌、結腸癌(例えば、結腸腺癌及び結腸腺腫などの大腸癌)、腎臓癌、尿路上皮癌、子宮癌表皮癌、肝臓癌、肺癌(例えば小細胞肺癌及び非小細胞肺癌(例えば、腺癌及び扁平上皮癌))、食道癌頭頸部癌胆嚢癌卵巣癌、膵臓癌(例えば、外分泌性膵臓癌)、胃癌消化管胃腸としても知られている)癌(例えば、消化管間質腫瘍)、癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、前立腺癌、又は皮膚癌(例えば扁平上皮細胞癌又は隆起性皮膚線維肉腫);下垂体癌、リンパ系造血器腫瘍、例えば白血病急性リンパ性白血病慢性リンパ性白血病B細胞リンパ腫(例えば、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫)、T細胞リンパ腫ホジキンリンパ腫非ホジキンリンパ腫有毛細胞リンパ腫、又はバーキットリンパ腫骨髄細胞系の造血器腫瘍、例えば白血病、急性及び慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、骨髄増殖性疾患骨髄増殖性症候群骨髄異形成症候群、又は前骨髄球性白血病;多発性骨髄腫;濾胞性甲状腺癌;肝細胞癌、間葉由来する腫瘍(例えば、ユーイング肉腫)、例えば線維肉腫又は横紋筋肉腫;中枢又は末梢神経系の腫瘍、例えば星細胞腫神経芽細胞腫神経膠腫多形性膠芽腫など)又は神経鞘腫黒色腫精上皮腫奇形腫骨肉腫色素性乾皮症角化棘細胞腫;濾胞性甲状腺癌;又はカポジ肉腫が挙げられる。特に、扁平上皮肺癌、乳癌、結腸直腸癌グリア芽細胞腫星状細胞腫、前立腺癌、小細胞肺癌、メラノーマ、頭頸部癌、甲状腺癌、子宮の癌、胃癌、肝細胞癌、頚部癌、多発性骨髄腫、膀胱癌、子宮内膜癌、尿路上皮性癌、大腸癌、横紋筋肉腫、脳下垂体癌、胆管癌が挙げられる。

0196

治療(又は阻害)され得る癌の例としては、膀胱癌、尿路上皮癌、転移性尿路上皮癌、外科切除不能な尿路上皮癌、乳癌、膠芽腫、肺癌、非小細胞肺癌、扁平上皮細胞肺癌、肺の腺癌(adenocarcinoma of the lung)、肺腺癌(pulmonary adenocarcinoma)、小細胞肺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、軟部肉腫、頭頚部扁平上皮癌、胃癌、食道癌、食道扁平上皮癌、食道腺癌、胆管癌、肝細胞癌が挙げられるが、これらに限定されない。

0197

ある種の癌は、特定の薬物による治療に耐性を有する。これは、腫瘍の種類によることも、化合物による治療により発生することもある。この点で、多発性骨髄腫への言及は、ボルテゾミブ感受性多発性骨髄腫又は難治性多発性骨髄腫を含む。同様に、慢性骨髄性白血病への言及は、イミタニブ(imitanib)感受性慢性骨髄性白血病及び難治性慢性骨髄性白血病を含む。慢性骨髄性白血病(chronic myelogenous leukemia)は、慢性骨髄性白血病(chronic myeloid leukemia)、慢性顆粒球性白血病又はCMLとしても知られている。同様に、急性骨髄性白血病は、急性骨髄芽球性白血病急性顆粒球性白血病、急性非リンパ球性白血病又はAMLとしても知られている。

0198

本発明の化合物はまた、前癌状態か又は安定状態かにかかわらず、骨髄増殖性疾患などの異常な細胞増殖造血疾患の治療にも使用され得る。骨髄増殖性疾患(「MPD」)は、過剰量の細胞が生産される骨髄の疾患の一群である。これらは、骨髄異形成症候群に関連すると共に、進化し得るものである。骨髄増殖性疾患は、真性多血症本能性血小板血症及び原発性骨髄線維症を含む。さらなる血液学的障害好酸球増多症候群である。T細胞リンパ増殖性疾患は、ナチュラルキラー細胞に由来するものを含む。

0199

さらに、本発明の化合物は、消化器の(別名、の)癌、例えば、消化管間質腫瘍を治療するために使用できる。消化器癌は、食道、胃、肝臓、胆管系膵臓、腸、及び肛門を含む消化管の悪性病態を指す。

0200

したがって、医薬組成物において、本発明の使用又は方法は、異常細胞増殖を含む疾患又は病態を治療するためのものであり、一実施形態における異常細胞増殖を含む疾患又は状態は癌である。

0201

癌の特定のサブセットとしては、多発性骨髄腫、膀胱癌、子宮頸癌、前立腺癌、甲状腺癌、肺癌、乳癌、及び結腸癌が挙げられる。

0202

癌のさらなるサブセットとしては、多発性骨髄腫、膀胱癌、肝細胞癌、口腔扁平上皮癌、及び子宮頸癌が挙げられる。

0203

FGFR1などのFGFR阻害活性を有する本発明の化合物は、乳癌、特に古典的小葉癌(CLC)、及びFGFR1増幅若しくはFGFR1変異を有する肺癌の治療又は予防に特に有用であり得る。

0204

本発明の化合物はFGFR4活性を有するので、それらは、前立腺癌又は下垂体癌の治療にも有用であるか、又は、それらは、乳癌、肺癌、前立腺癌、肝臓癌(HCC)、若しくは肺癌の治療に有用であろう。

0205

特に、FGFR阻害剤としての本発明の化合物は、多発性骨髄腫、骨髄増殖性疾患、子宮内膜癌、前立腺癌、膀胱癌、肺癌、卵巣癌、乳癌、胃癌、大腸癌、及び口腔扁平上皮癌の治療に有用である。

0206

癌のさらなるサブセットは、多発性骨髄腫、子宮内膜癌、膀胱癌、子宮頸癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、大腸癌、及び甲状腺癌である。

0207

特に、本発明の化合物は、多発性骨髄腫(特に、t(4;14)転座又は過剰発現しているFGFR3を有する多発性骨髄腫)、前立腺癌(ホルモン不応性匍匐性(prostrate)癌腫)、子宮内膜癌(特に、FGFR2中に活性化突然変異を有する子宮内膜の腫瘍)、及び乳癌(特に乳房小葉癌)の治療に有用である。

0208

特に、本発明の化合物は、胆管癌、特に、FGFR転座及び変異、又はFGF19増幅を有する胆管癌の治療に有用である。

0209

特に、化合物は、CLC(古典的小葉癌)などの小葉癌の治療に有用である。

0210

化合物がFGFR3に対する活性を有するので、それらは多発性骨髄腫及び膀胱癌の治療に有用であろう。

0211

特に、化合物は、FGFR3−TACC3転座を有する腫瘍、特に、FGFR3−TACC3転座を有する膀胱又は脳の腫瘍に対して活性を有する。

0212

特に、化合物は、t(4;14)転座陽性の多発性骨髄腫の治療に有用である。

0213

一実施形態では、化合物は肉腫の治療に有用であり得る。一実施形態では、化合物は、肺癌、例えば、扁平上皮癌の治療に有用であり得る。

0214

化合物はFGFR2に対する活性を有するので、それらは、子宮内膜癌、卵巣癌、胃癌、肝細胞癌、子宮癌、子宮頸癌、及び大腸癌の治療に有用だろう。FGFR2は上皮卵巣癌においても過剰発現しているので、本発明の化合物は、上皮卵巣癌などの卵巣癌の治療にとりわけ有用であり得る。

0215

一実施形態では、化合物は、肺癌、特にNSCLC(非小細胞肺癌)、扁平上皮癌、肝臓癌、腎臓癌、乳癌、結腸癌、大腸癌、前立腺癌の治療に有用であり得る。

0216

癌は、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4から選択されるいずれか1つ以上のFGFR、例えば、FGFR1、FGFR2、又はFGFR3から選択される1つ以上のFGFRの阻害に感受性がある癌であり得る。

0217

特定の癌がFGFRシグナル伝達の阻害に感受性のあるものであるかどうかは、以下に述べられる細胞成長アッセイにより、又は「診断の方法」という見出しの項に述べられる方法により決定できる。

0218

本発明の化合物は、特に、高レベルのFGFRの存在に関連する又は特徴づけられるタイプの癌の治療又は予防に有用であり得る。

0219

本発明の化合物及びその組成物は、2型糖尿病すなわちインスリン非依存型糖尿病自己免疫疾患頭部外傷、脳卒中、てんかんアルツハイマー病などの神経変性疾患運動ニューロン疾患、進行性核上まひ大脳皮質基底核変性症及びピック病、例えば自己免疫疾患及び神経変性疾患などの、増殖の異常に起因する他の状態を治療するのに有用であり得る。

0220

本発明の化合物が有用であり得る病状及び病態の一下位群は、炎症性疾患心血管疾患、及び創傷治癒からなる。

0221

FGFRはまた、アポトーシス、血管新生、増殖、分化及び転写に役割を果たすことも知られており、したがって、本発明の化合物はまた、癌以外の以下の疾病;慢性炎症性疾患、例えば全身性エリテマトーデス自己免疫介在性糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬炎症性腸疾患自己免疫性糖尿病、湿疹過敏性反応喘息COPD、鼻炎、及び上気道疾患;心血管疾患、例えば心臓肥大再狭窄アテローム性動脈硬化症;神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、AIDS関連認知症パーキンソン病筋萎縮性側索硬化症網膜色素変性症脊髄性筋萎縮症及び小脳変性症;糸球体腎炎;骨髄異形成症候群、虚血傷害に伴う心筋梗塞、脳卒中及び再かん流傷害、不整脈、アテローム性動脈硬化症、毒素による又はアルコールに関連する肝疾患血液疾患、例えば、慢性貧血及び再生不良性貧血筋骨格系変性疾患、例えば、骨粗鬆症及び関節炎アスピリン感受性鼻副鼻腔炎嚢胞性線維症多発性硬化症腎臓病及び癌疼痛の治療に有用であり得る。

0222

さらに、FGFR2の突然変異は、ヒトの骨格発達におけるいくつかの重度の異常と関連しており、そのため、本発明の化合物は、頭蓋縫合の異常な骨化(頭蓋骨縫合早期癒合症)、アペール(AP)症候群、クルーゾン症候群、ジャクソン・ワイス症候群、ベーレ・スティーブンソン脳回状頭皮(cutis gyrate)症候群、及びファイファー症候群を含む、ヒトの骨格発達における異常の治療に有用になり得る。

0223

FGFR2又はFGFR3などのFGFR阻害活性を有する本発明の化合物は、骨格疾病の治療又は予防に特に有用であり得る。特定の骨格疾病は、軟骨発育不全症又は致死性小人症(別名、致死性骨異形成症)である。

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