図面 (/)

この項目の情報は公開日時点(2020年8月20日)のものです。
また、この項目は機械的に抽出しているため、正しく解析できていない場合があります

図面 (18)

課題・解決手段

所定の場合では、K−Ras及びその変異体を含むRasスーパーファミリータンパク質GTP結合ドメインへの化合物の結合を介する異常なRasスーパーファミリーのシグナル伝達関与するがん炎症性疾患、ラソパシー、及び線維性疾患治療するための方法及び組成物、ならびにそのような組成物をアッセイするための新規な方法が本明細書で提供される。

概要

背景

がん病理生物学
がんは、所与の正常組織から誘導された異常細胞の数の増加、これらの異常細胞による隣接組織浸潤、または所属リンパ節及び離れた部位への悪性細胞リンパもしくは血液媒拡散を主な特徴とする。臨床データ及び分子生物学的研究は、がんが小さな新生物発生前変化から始まる多段階プロセスであり、これは、所定の条件下で新生物形成に進行し得ることを示している。新生物性病変は、特に新生物細胞宿主免疫的監視から逃れる条件下で、クローン的進化し、浸潤、成長転移、及び不均一性についての増大する能力発達させ得る。(Roitt,I.,Brostoff,J.and Kale,D.,Immunology,17.1−17.12(3rd ed.,Mosby,St.Louis,Mo.,1993))

腫瘍成長の様々な段階は一般に次のように説明され得る:

a)正常な集団内の細胞が、その増殖する傾向を拡大する遺伝子変異を維持する場合、腫瘍進展が開始する。

b)そのような遺伝的に変化した細胞及びそれらの子孫は正常に見え続けるが、それらは過剰に増殖し、過形成と称される状態に至る。変化した細胞はまた、それらに対する免疫系の反応を含むがこれらに限定されない、それらの局所的な細胞及び細胞外環境の変化を引き起こすシグナル伝達因子または他の分子分泌し得る。そのような環境的効果は、今度は、変化した細胞の生存率、増殖、及びさらなる変異に影響を及ぼし得る。しばらくすると(数か月または数年)、これらの変化した細胞のごく一部が、その後の細胞成長の制御の喪失及びそれらの環境に対するさらなる潜在的影響を伴って追加的な変異を維持し得る。

c)これらの細胞の子孫は、過剰に増殖するだけでなく、形状及び配向が異常に見える。組織はこの時点で異形成と称される状態を示すと言われている。しばらくすると、1つ以上の追加的な変異が、細胞の挙動及びそれらの環境に対する細胞の影響をさらに変化させ得る。

d)影響を受け、遺伝的に変化した細胞は、成長及び外観がさらにより異常になる。腫瘍塊組織間境界を通って浸潤しない場合、それはインサイチュ腫瘍と称される。この腫瘍は無期限閉じ込められたままとなり得るが、一部の細胞はさらに多くの変異を獲得し得る。

e)遺伝的変化により腫瘍塊が下層組織の浸潤を開始し、細胞を血液またはリンパ液に放出することが可能になると、悪性または浸潤性腫瘍が生じる。不良細胞は、身体全体に新たな腫瘍遺伝子座(転移)を導入し得る。

転移は、浸潤−転移カスケードと称される多段階細胞生物学的プロセスの最終産物を表し、これは、解剖学的に離れた臓器部位へのがん細胞の播種及びそれらのその後の異組織微小環境への適応関与する。これらの事象の各々は、腫瘍細胞内の遺伝的及び/またはエピジェネティックな変化の獲得及び非新生物性間質細胞共存によって進行し、これらは一緒巨視的転移を生成するのに必要な形質初期転移細胞に与える。(Volastyan,S.,et al.,Cell,2011,vol.147,275−292)

膨大な種類のがんが全身の種々の組織に影響を及ぼし、このことは医学文献に詳細に記載されている。ヒトのがんの85%超は、癌腫肉腫及びリンパ腫を含む固形腫瘍である。種々の種類の固形腫瘍は、それらを形成する細胞の種類にちなんで命名される。例には、結腸直腸膵臓前立腺乳房、脳、及び腸のがんが含まれる。他のヒトの腫瘍は、免疫細胞及び他の血液細胞の形成に関与する細胞に由来し、白血病及び骨髄腫を含む。

がんの発生率は、一般集団が高齢化するにつれて、新しいがんが発生するにつれて、及び感受性のある集団が増大するにつれて上昇し続けている。そのため、がんを有する対象を治療するために使用され得る新しい方法及び組成物に対する多大な需要が存在する。

がんを治療する方法
現在のがん療法は、患者における新生物細胞を根絶するために手術化学療法ホルモン療法生物学的療法、標的療法、免疫療法及び/または放射線治療を含み得る(例えば、Stockdale,1998,Medicine,vol.3,Rubenstein and Federman,eds.,Chapter 12,Section IV;及びBaudino TA “Targeted Cancer Therapy:The Next Generation of Cancer Treatment”,Curr Drug Discov Technol.2015;12(1):3−20を参照されたい)。

そのような療法は、独立してまたは組み合わせて使用され得る。療法の選択は、がんの病歴及び性質、患者の状態、ならびに、状況下では、考慮される治療剤及び方法の予期される効力及び有害作用に依存する。

化学療法に関しては、様々な化学療法剤及び種々のがんの治療に利用可能なそのような薬剤送達方法が存在する。ほとんどの第一世代の化学療法剤は、腫瘍特異的ではなく、広範な全身作用を有し、毒性があり、重度吐き気骨髄抑制、及び免疫抑制を含む重大でしばしば危険な副作用を引き起こし得る。

また、化学療法剤の組み合わせを投与しても、多くの腫瘍細胞は化学療法剤に対して耐性であるか、または耐性になる。実際、治療プロトコルで使用される特定の化学療法剤に耐性の細胞は、それらの薬剤が特定の治療で使用される薬物のものとは異なるメカニズムによって作用する場合であっても、他の薬物に耐性があることがしばしば判明している。この現象多剤耐性と呼される。薬物耐性のため、多くのがんは、標準的な化学療法の治療プロトコルに難治性を示す。

それ故、がんを治療、予防及び管理するための代替的な化合物、組成物及び方法に対するかなりの必要性が存在する。

さらに、外科切除及び補助療法は十分に限定された原発腫瘍治癒し得るが、転移性疾患は、その全身的性質及び既存の治療剤に対する散在性腫瘍細胞の耐性のために大部分は不治である。このことは、がんによる死亡の90%超が、これらの悪性病変が発生する原発腫瘍ではなく、転移に起因する理由を説明している。

炎症性疾患の病理生物学
炎症は、免疫細胞、血管及び分子メディエーターが関与する、病原体損傷細胞、または刺激物などの有害な刺激に対する生体組織の複雑な保護的生物学的反応である。炎症の機能は、細胞損傷の初期の原因を排除し、元の傷害及び炎症プロセスから損傷した壊死細胞及び組織を取り除き、組織修復を開始することである。(Ferrero−Miliani L,Nielsen OH,Andersen PS,Girardin SE;Nielsen;Andersen;Girardin (February 2007) Clin.Exp.Immunol.147)

炎症は、急性または慢性のいずれかに分類される。急性炎症は、有害な刺激に対する身体の初期の反応であり、血液から傷害組織への血漿及び白血球(特に顆粒球)の運動の増加によって達成される。一連生化学的事象伝播し、炎症反応成熟させ、これには、局所血管系、免疫系、及び傷害組織内の様々な細胞が関与する。

慢性炎症として知られる長期の炎症は、炎症プロセスからの組織の同時破壊及び治癒を特徴とする。それは、単核細胞などの炎症部位に存在する種類の細胞の進行性変化、ならびにTNF−α、IL−6、及びCRPなどのサイトカインの全身濃度の増加をもたらす。(Petersen,A.M.;Pedersen,B.K.(2005).J Appl Physiol.98(4):1154−1162)

多くのタンパク質が炎症に関与している。それらのいずれもが、それらの正常な機能及び発現を損なうか、そうでなければ調節不全にし得る遺伝子変異の影響を受けやすい。

炎症性疾患を治療する方法
炎症性疾患を治療するために小分子及び生物製剤の両方が使用される。しかしながら、ほとんどの治療は主に緩和的である。

慢性炎症性疾患機械的に低減し得る治療を見つけるために明らかな満たされていない医学的必要性が残っている。

線維性疾患の病理生物学
線維症、すなわち、瘢痕組織を構成する細胞外マトリックス分子の蓄積は、組織傷害の一般的結果である。肺線維症腎線維症、及び肝硬変は、満たされていない大きな医学的必要性を全体的に表す一般的な線維性疾患の一部である。(Friedman SL,Sheppard D,Duffield JS,Violette S.Sci Transl Med Jan9;5(167)

線維形成のメカニズムは、炎症及び他の経路を含み、一般に、上皮細胞線維芽細胞内皮細胞、及びマクロファージを含む罹患細胞アクチン細胞骨格再組織化が関与する。

アクチンフィラメント集合及びアクトミオシン収縮は、セリントレオニンキナーゼのRho関連コイルドコイル形成プロテインキナーゼ(ROCKファミリー(ROCK1及びROCK2)によって指示され、それ故、Rhoは線維形成と関連している。

組織線維症は、罹患率及び死亡率の第1の原因である。米国での死亡の45%は、線維性障害に起因している。(Wynn TA.“Fibrotic Disease and the TH1/TH2 Paradigm.”Nat Rev Immunol 2004 Aug:4(8):583−594.)治療は一般に緩和的である。

特発性肺線維症(IPF)は、進行性の肺瘢痕、短い生存期間中央値、及び限られた治療オプションを特徴とし、新しい薬理療法の必要性が非常に高まっている。それは、肺上皮への反復的な環境的傷害から生じると考えられている。

がん、炎症、及び線維性疾患の標的療法
標的療法は、個人の遺伝子及びタンパク質に関する情報を使用して疾患を予防、診断、及び治療する医療の一形態である精密医療とも称されるものの土台である。そのような治療法は、「分子標的薬」、「分子標的療法」、または同様の名称で呼ばれることがある。それらを発見するプロセスは、しばしば「合理的薬物設計」と称される。

所定のエンドポイントまたは細胞機能につながる細胞内の分子間の一連の作用は、分子経路と称される。

分子標的薬は、経路内の特定の標的分子、または構造的に関連する一連の標的分子と相互作用し;それ故、疾患関連プロセスなどのその経路のエンドポイント効果を調節し;それ故、治療的利益をもたらす。

分子標的薬は、小分子または生物製剤、通常は抗体であり得る。それらは、単独でまたは他の治療剤及び方法と組み合わせて有用であり得る。

それらは、特定の分子、または関連する一連の分子を標的とし、通常はそれらの他の分子との相互作用を最小にするように設計されているので、標的治療法は、より少ない有害な副作用を有し得る。

標的抗がん薬は、広く言えば、がんの成長、進行、抑制もしくは排除の欠如、または拡散に関与する特定の分子または構造的に関連する一連の分子(全体として「分子標的」)と相互作用することによってがんの成長及び拡散を阻止する。そのような分子標的は、例えば、限定されないが、シグナル変換遺伝子発現調節、アポトーシス誘導もしくは抑制、血管新生阻害、または免疫系調節を含む1つ以上の細胞機能に関与するタンパク質または遺伝子を含み得る。

いくつかの場合では、標的がん治療法の開発は、がん細胞には存在するが正常細胞には存在しない、またはがん細胞に豊富に存在するか、もしくはより高度に刺激される遺伝子またはタンパク質を同定すること(特に、それらががんプロセスに関与することが知られている場合)、及び次いでそれらの標的と相互作用し、所望の治療効果に関連する薬剤を発見することを含む。

標的がん療法は一般に、いくつかの点で標準的がん化学療法とは異なる:
a.標的療法は、それらの標的(複数可)と相互作用するように意図的に選択または設計される一方で、多くの標準的化学療法は、それらが細胞を死滅させることが一般に分かっているので同定された。
b.標的療法は、がんに関連する特定の分子標的に作用することが意図されている一方で、ほとんどの標準的化学療法は、急速に分裂する全ての正常細胞及びがん細胞に作用する。しかしながら、それらはまた、知られているまたは時に知られていない他の分子との相互作用、いわゆる非標的効果を有し得る。
c.ほとんどの標的療法は細胞増殖抑制性である(すなわち、それらは腫瘍細胞の増殖を阻止する)一方で、標準的化学療法剤は通常、細胞毒性である(すなわち、それらは腫瘍細胞を死滅させる)。しかしながら、抗体薬物複合体などの一部の標的療法は細胞毒性である。

標的療法のモノクローナル抗体(mAbs)及び標的小分子は、炎症性疾患のための治療として使用されている(Kotsovilis S,Andreakos E.,MethodsMol Biol.2014;1060:37−59)。特に、治療中の疾患が従来の技術のみを使用した療法に対して難治性である場合、それらは単独療法としてまたは他の従来の治療様式と組み合わせてのいずれかで使用される。

特発性肺線維症、肝線維症、及び全身性硬化症などの線維性障害のためのいくつかの治療は、炎症経路を標的としている。

RasGTPアーゼファミリー
タンパク質のRasスーパーファミリーは、細胞表面受容体といくつかの細胞内シグナル伝達カスケードの間のシグナルトランスデューサーとして作用する実質的なアミノ酸配列相同性を有する小さなGTPアーゼである。これらの分子は、細胞の生存、増殖、運動性、及び細胞骨格組織化などのそのような必須の細胞機能の制御に関与している(Karnoub et al.,Nat.Rev.Mol.Cell Biol.,9:517−531(2008)を参照されたい)。

研究では、主にアミノ酸配列相同性に基づいて、Rasスーパーファミリーの多数のサブファミリーが定義されてきた。これらのサブファミリーは、しばしば、クラスの最も一般的に研究されているメンバーに基づいて短縮された手法で称されている。

実質的な配列相同性を有するRasスーパーファミリーの1つのサブファミリーのGTP結合ドメインは、一般的にRasファミリーまたはRasと称される。

3つの異なる遺伝子:H−Ras(ハーベイ肉腫ウイルスがん遺伝子)、N−Ras(神経芽細胞腫がん遺伝子)、ならびにスプライス変種K−Ras4A及びK−Ras4B(キルテン肉腫ウイルスがん遺伝子)から発現されるRasタンパク質の4つのアイソフォームが存在する(Karnoub et al.,supraを参照されたい)。

実質的な配列相同性を有するRasスーパーファミリーの別のサブファミリーのGTP結合ドメインは、一般的にRhoファミリーと称され、Rho、Rac及びCdc42と称されるタンパク質及びタンパク質の群を含む。

Rasの機能及び経路
全てのRasアイソフォームは、GDP/GTP結合、GTPアーゼ活性、及びエフェクター相互作用に関与する領域の全てにおいて配列同一性共有しており、機能的な冗長性示唆している。しかしながら、研究では、各Rasアイソフォームは、正常な生理学的プロセス及び病因において他のRasタンパク質とは異なる独自の手段で機能することが明らかに実証されている(Quinlan et al.,Future Oncol.,5:105−116(2009))。

Rasタンパク質は、それぞれGTP及びGDPの結合によって与えられる「オン」と「オフ」の配置間を循環する。生理学的条件下では、これらの2つの状態間の遷移は、GTP交換のためにGDPの交換を刺激することによってRasタンパク質の活性化を促進するグアニンヌクレオチド交換因子(GEF)によって、及びRasを介したGTPのGDPへの加水分解加速するGTPアーゼ活性化タンパク質(GAP)によって制御される。

受容体チロシンキナーゼRTK)、成長因子受容体サイトカイン受容体及びインテグリンなどのいくつかの細胞表面受容体がRasを活性化する。

活性化されると、Rasは、細胞の成長、分化、増殖、アポトーシス及び移動に影響を及ぼす「MAPK経路」(Ras−RAF−MEK−MAPK/ERK経路とも称される)のシグナル伝達を開始する。また、ホスホイノシチド3−キナーゼ(PI3K)、Rac1 GEF、及びRal−グアニンヌクレオチド解離刺激因子GDS)を含む他の分子経路と関連している。

MAPK経路は、キナーゼ間の一連の相互作用を通じて機能する。「オン」のGTP結合状態のRasによって活性化されると、Raf、MLK、またはTAKなどのMAPKキナーゼキナーゼ(MAPK3)は、MEKなどのMAPKキナーゼをリン酸化及び活性化し、これは次いで、ERK1/2などの1つ以上のMAPKをリン酸化し、その活性を増大させる。PI3Kは、生存、抗アポトーシス及び細胞周期などのいくつかの細胞機能に重要な細胞内シグナル伝達を制御するPI3K/AKT/mTOR経路の一部である。

Ras機能不全は、重要な疾患及び疾患プロセスと因果関係がある
Ras及びMAPKを含むその下流経路は、広く研究されてきた。それらは、所定のがん、炎症性疾患、Ras関連自己免疫性白血球増殖障害、及び所定のラソパシーを含む様々な疾患と因果関係がある。

Ras自体の変異活性化、上流のシグナル伝達を介した野生型タンパク質の過剰活性化、及びタンパク質の活性を終了させるために必要とされるGAP機能の喪失を含む異常なRas活性化に複数の別個の経路がある。

文献では、一年に100万人の死亡がK−Rasの変異だけに起因している。(Frank McCormick.“K−Ras protein as a drug target.” Journal of Molecular Medicine (Berlin) 2016:94:253−258)

Rasは、がん遺伝子として文献によく記載されている。Rasがん遺伝子は、モデル生物でがんを開始し得る。Ras活性を阻止するか、またはRasの特定の変異対立遺伝子を阻止する抗体を用いたマイクロインジェクションの研究;肺腺癌または膵臓癌マウスモデルにおけるK−Rasの除去;及びH−Rasの除去は全て、マウスモデルで腫瘍の退縮をもたらす。

ヒトのがんの約30%(Prior IA,Lewis PD,Mattos C.Cancer Res.2012 May 15;72(10):2457−67)が、残基G12、G13及びQ61で最も頻繁な変異を有する変異したRasタンパク質を有する。これらの発がん性変異は、GTP加水分解の障害及びRas依存性の下流エフェクター経路の活性化の増加につながるGTP結合状態のRasの蓄積をもたらす。

表1は、K−Ras及びN−Ras変異の頻度に関する最近のデータを、ヒトの悪性腫瘍網羅的ではないが例示的なリストで要約している。

Ras変異体、及びいくつかの場合ではRasの過剰活性化は、文献において、細胞増殖、DNAチェックポイント完全性、複製ストレスに関連するクローン選択、アポトーシスの抑制、代謝再プログラミングオートファジー微小環境の再モデリング免疫反応回避、及び転移プロセスを含む広範囲の重大ながん関連プロセスに関連している。種々の腫瘍タイプ及びがん発達のステージにわたるこれらの影響の詳細なメカニズム、相互依存性、及び頻度は、包括的に解明されていないままである。

文献において発がん性Rasに関連する増殖作用には、成長因子転写上方制御;成長因子受容体発現の上方制御;増殖を促進するインテグリンの上方制御及び細胞静止に関連するものの下方制御;細胞周期の進入に必要な転写因子の上方制御;細胞周期の移行を介する加速;抗増殖性TGFβシグナル伝達の下方制御;サイクリン依存性キナーゼ阻害剤の抑制が含まれる。

MAPKシグナル伝達は、KRas変異肺癌細胞においてプログラム死リガンド1(PD−L1)の発現を増強することが示されており、それ故、Ras変異は、がんに対する免疫反応の抑制に関連している。(Sumimoto et al.,PLOS One 2016 November 15;DOI:10.1371/journal.pone.0166626)抗PD−1及び抗PD−L1モノクローナル抗体は、非小細胞肺癌を含む腫瘍に対する臨床活性を実証した。

Rasはまた、MAPK経路を通じて、様々な病理学炎症状態の原因として関係している。ERK1/2に加えて、MAPKのERK5、c−JunN末端キナーゼ(JNK)及びp38アイソフォームは、炎症反応に関与していることが示されてきた。(Huang,et al.2010,Protein Cell,1(3),218−226)

Rasは、以下を含む炎症性疾患と因果関係がある:身体障害の最も一般的な原因である(Hootman JM,Brault MW,HelmickCG,Theis KA,ArmourBS.Prevalence and most common causes of disability among adults−United States 2005,MMWR,2009,58(16):421−6)関節リウマチ(Abreu JR,de Launay D,Sanders ME,Grabiec AM,Sande van de MG,Tak PP,Reedquist KA:The Ras guanine nucleotide exchange factor RasGRF1 promotes matrix metalloproteinase−3 production in rheumatoid arthritis synovial tissue.Arthritis Res Ther.2009,11:R121−10.1186/ar2785);アテローム性動脈硬化症(Fonarow G (2003),Cleve.Clin.J.Med.70:431−434);クーロン病などの炎症性腸疾患(IBD)(Ignacio CS,Sandvik AK,Bruland T,Andreu−Ballester JC,J.Crohns Colitis,2017 Mar 16.doi:10);潰瘍性大腸炎脊椎関節症、特発性肺線維症、若年性関節炎乾癬乾癬性関節炎など。

Rasは、推定自己免疫性リンパ増殖性症候群(ALPS)患者のサブセットで最初に同定された非悪性臨床症候群であるRas関連自己免疫性白血球増殖障害と因果関係がある。(Katherin Calvo,et al.“JMML and RALD(Ras−related autoimmune leukoproliferative disorder):common genetic etiology yet clinically distinct entities”Blood,2015 Apr 30;125(18):2753−2758)

異常なRasシグナル伝達は、神経線維腫症1型ヌーナン症候群、及びコステロ症候群を含むラソパシーのファミリーに因果関係がある。

治療分子標的としてのRas
前述の疾患の細胞ベース及び動物モデルにおけるRasスーパーファミリーメンバーのシグナル伝達との干渉は、疾患プロセスを調節する。

それ故、Rasスーパーファミリータンパク質、特にRas及び下流経路の要素は、標的治療法の開発のための理論的分子標的として長い間論述されてきた。理論的には、分子は、そのようなRasシグナル伝達を妨害する可能性がある場合、異常なRasシグナル伝達に関連する疾患における治療剤として機能する可能性がある。

理論的には、異常なRasシグナル伝達を下方制御するメカニズムは、GTPを「オン」配置以外に留める手法でGTP結合を伴うRasシグナル伝達プロセスの1つ以上の工程を妨害することであり得ると認識されていた。しかしながら、これは、広く受け入れられている2つの知見に基づいた理論上の概念であった一方で、達成することは可能ではないであろうことも科学界によって長い間認められていた。

GTP及びGDPは、1〜2桁のピコモル濃度の親和性でRasのGTP結合ドメインに結合することが分かっている。

GTPの細胞内濃度は、実質的にこの範囲を上回ることが分かっている。

RasのGTP結合ドメインに対するGTP及びGDPの1〜2桁のピコモル濃度の範囲の親和性に関する広く受け入れられている知見は、Rasと放射性標識されたGDP及びGTPとの間の動力学的及びフィルター結合測定によって決定された(Feuerstein J,Kalbitzer HR,John J,Goody RS,Wittinghofer A.Eur.J.Biochem.,1987 Jan 2,162(1):49−55;及びJohn J,Sohmen R,Feuerstein J,Linke R,Wittinghofer A,Goody RS.Biochemistry,1990 Jun 26,29(25):6058−65)。

これらの知見と一貫して、しばしばそれらを引用して、RasのGTP結合ドメインは、卓越した雑誌の諭説、批評、及び研究論文において「薬物化不可(undruggable)」であると広く受け入れられ、報告されている。(Papke B,Der CJ.,Science,2017 Mar 17,355(6330):1158−1163;Stephen AG,Esposito D,Bagni RK,McCormick F,Cancer Cell,2014 Mar 17,25(3):272−81;及びOstrem JM,Shokat KM,Nat.Rev.Drug Discov.,2016 Nov,15(11):771−785)

したがって、標的Ras治療法に関する研究は、GTP結合部位以外のRasタンパク質のドメイン焦点が当てられている。これらには、例えば、細胞膜の内側へのRas結合を防止するファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤(FTI)、及び交換因子SOSまたは下流エフェクターとのRasの相互作用と競合する分子が含まれる。

それ故、RasのGTP結合ドメインへのGTP結合と競合するための分子を開発することはできないと考えられてきた。しかしながら、それをする化合物は、その分野における必要性を満たすであろう。

Rhoファミリーの機能及び経路
RasスーパーファミリーのRhoサブファミリーには現在、およそ22個のタンパク質が含まれており、そのほとんどは、科学者が一般的にCdc42、Rac、及びRhoと称されるものを含むサブグループに分けている。(Boureux A,Vignal E,Faure S,Fort P (2007).‘‘Evolution of the Rho family of ras−likeGTPases in eukaryotes’’.Mol Biol Evol 24(1):203−16)。

Rhoサブファミリーの最も一般的に研究される3つのメンバーは、Cdc42、Rac1、及びRhoAである。

Cdc42グループには、Cdc42、TC10、TCL、Chip、及びWrch−1が含まれる。

Racグループには、Rac1、Rac2、Rac3、及びRhoGが含まれる。

RhoAグループには、RhoA、RhoB、及びRhoCが含まれる。

Cdc42、Rac、またはRhoグループに含まれない他のRhoサブファミリーのGTPアーゼには、RhoE/Rnd3、RhoH/TTF、Rif、RhoBTB1、RhoBTB2、Miro−1、Miro−2、RhoD、Rnd1、及びRnd2が含まれる。

他のRasスーパーファミリータンパク質のように、RhoサブファミリーのGTPアーゼは、それぞれGTP及びGDPの結合によって与えられる「オン」と「オフ」の配置間を循環する。生理学的条件下では、これらの2つの状態間の遷移は、GDPの放出及びGTPの結合を刺激することによってRhoサブファミリータンパク質の活性化を促進するグアニンヌクレオチド交換因子(GEF)によって、ならびにRhoサブファミリーメンバーを介したGTPのGDPへの加水分解を加速するGTPアーゼ活性化タンパク質(GAP)によって制御される。グアニンヌクレオチド解離阻害因子(GDI)タンパク質は、Rhoタンパク質と大きな複合体を形成し、膜内及びサイトゾルへの拡散を防止するのを助け、それ故、アンカーとして機能し、Rho活性化の厳密な空間的制御を可能とする。

Rhoサブファミリーメンバーは、細胞骨格組織化、細胞の極性、移動、転写及び増殖、ならびに、より詳細には、膜及び小胞輸送、細胞周期、微小管定性アクチン膜結合アクチン重合ミオシンリン酸化、API依存性遺伝子発現、細胞接着、細胞収縮性、細胞接着、及びMTOC配向に広く関与する非常に多数の下流経路に影響を及ぼす細胞内タンパク質である。(Martin Schwartz.“Rho Signalling at a Glance.” Journal of Cell Science.2004:(117:pp.5457−5458).及び(Bustelo XR,Sauzeau V,BerenjenoIM(2007).‘‘GTP−binding proteins of the Rho/Rac family:regulation,effectors and functions in vivo’’BioEssays.29 (4):356−370)。

Rhoファミリーの機能不全は、重要な疾患と因果関係がある
RhoサブファミリーGTPアーゼは、制限のない増殖潜在性の獲得、アポトーシスからの生存及び回避、血管新生、組織浸潤、運動性、ならびに転移の確立を含む、がんの発生及び進行のほとんどの段階に寄与することが報告されている。(Matteo Parri and Paolo Chiarugi.“Rac and RhoGTPases in Cancer Cell Motility Control.” Cell Communication and Signalling.2010(8:23))

高いRhoサブファミリータンパク質レベルは頻繁に、ヒトの腫瘍に関連している。高いRhoAレベルは、ヒトの肝臓、皮膚、結腸、卵巣膀胱食道扁平上皮細胞精巣、及び乳癌に関連している。高いRhoB、C、またはHレベルは、乳房、扁平上皮細胞、膵臓、乳房、肝臓、卵巣、頭頸部、前立腺、非小細胞肺、及び胃癌ならびに黒色腫の転移に関連している。高いRac1レベルは、ヒトの精巣、胃、乳房、及び扁平上皮細胞癌に関連している。高いRac2またはRac3は、乳房、結腸、頭頸部、及び扁平上皮細胞癌に関連している。(Matteo Parri and Paolo Chiarugi.“Rac and RhoGTPases in Cancer Cell Motility Control.” Cell Communication and Signalling.2010(8:23)。Rac1のP29Sなどの機能獲得変異は、黒色腫、乳房、頭頸部癌で検出された(Alan JK,Lundquist EA.Mutationally activated Rho GTPases in cancer.Small GTPases.2013Jul−Sep;4(3):159−63)

がんで頻繁に変異する(約30%)Rasタンパク質とは異なり、Rhoサブファミリータンパク質自体は一般に、がんで変異しないことが分かっている。むしろ、がんにおけるRhoサブファミリータンパク質の異常な活性は、これらのタンパク質の過剰発現によって、またはGEFの活性化もしくは過剰発現及びGAPもしくはGDIの不活性化もしくは喪失などのそれらの活性を制御する分子の異常な制御によって生じるようである(Alan JK,Lundquist EA.Mutationally activated RhoGTPases in cancer.Small GTPases.2013Jul−Sep;4(3):159−63)。

RacとRhoタンパク質間の相互作用は、がんに関連する所定の形態の間葉細胞及びアメーバ様細胞の運動を調節すると考えられている。

Rhoサブファミリー関連キナーゼ(ROCK1及びROCK2)は、特発性肺線維症に関連するものを含む複数の線維化プロセスのメディエーターとして関係している。(Knipe RS,TagerEM,and Liao JK.“The Rho kinases:critical mediators of multiple profibrotic processes and rational targets for new therapies for pulmonary fibrosis.” Pharmacol Rev.2015 67(1):103−17.)

治療分子標的としてのRhoファミリーメンバー
疾患のプロセスでのそれらの役割を考慮すると、Rhoサブファミリーメンバーは、潜在的な治療分子標的として同定されている。

Rhoサブファミリーメンバーは、がんにおける潜在的な治療分子標的として同定されている。

Rhoサブファミリーメンバーは、線維性疾患における潜在的な治療分子標的として同定されている。

概要

所定の場合では、K−Ras及びその変異体を含むRasスーパーファミリータンパク質のGTP結合ドメインへの化合物の結合を介する異常なRasスーパーファミリーのシグナル伝達が関与するがん、炎症性疾患、ラソパシー、及び線維性疾患を治療するための方法及び組成物、ならびにそのような組成物をアッセイするための新規な方法が本明細書で提供される。

目的

炎症の機能は、細胞損傷の初期の原因を排除し、元の傷害及び炎症プロセスから損傷した壊死細胞及び組織を取り除き、組織修復を開始することである

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

この技術が所属する分野

(分野番号表示ON)※整理標準化データをもとに当社作成

ライセンス契約や譲渡などの可能性がある特許掲載中! 開放特許随時追加・更新中 詳しくはこちら

請求項1

Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーGTP結合ドメインに対して10マイクロモル濃度未満の結合親和性(Kd)を有する化合物

請求項2

前記Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーは、Rasである、請求項1に記載の化合物。

請求項3

前記Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーは、Rhoである、請求項1に記載の化合物。

請求項4

前記Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーは、Racである、請求項1に記載の化合物。

請求項5

Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーのGTP結合ドメインに結合し、かつ10マイクロモル濃度未満のIC50値で前記Rasスーパーファミリーの前記1つ以上のメンバーを阻害する化合物。

請求項6

前記Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーは、Rasである、請求項5に記載の化合物。

請求項7

前記Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーは、Rhoである、請求項5に記載の化合物。

請求項8

前記Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーは、Racである、請求項5に記載の化合物。

請求項9

Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーのGTP結合ドメインに結合し、かつ20μMで25%を超える阻害で前記Rasスーパーファミリーの前記1つ以上のメンバーを阻害する化合物。

請求項10

前記化合物は、20μMで50%、75%、80%、85%、90%、95%または99%を超える阻害で前記Rasスーパーファミリーの前記1つ以上のメンバーを阻害する、請求項9に記載の化合物。

請求項11

前記Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーは、Rasである、請求項9または10に記載の化合物。

請求項12

前記Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーは、Rhoである、請求項9または10に記載の化合物。

請求項13

前記Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーは、Racである、請求項9または10に記載の化合物。

請求項14

1つ以上の化合物が、GTP結合ドメインに結合する、及びRasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーのGTP結合に競合する能力試験する方法であって、a)Rasスーパーファミリータンパク質またはその変異体タグ付きタンパク質として発現させること;b)前記1つ以上の化合物を前記タグ付きタンパク質に接触させ、続いてその組み合わせたものをインキュベートすること;c)標識GTPまたは標識GDPを各タンパク質−化合物の組み合わせに添加し、続いて得られた混合物をインキュベートすること;及びd)結合した標識GTPまたは結合した標識GDPの量を測定することを含む、前記方法。

請求項15

工程a)と工程b)との間に:リガンドコーティングされたシングルまたはマルチウェルプレートの1つ以上のウェルに前記タグ付きタンパク質を添加すること及び前記タグ付きタンパク質をインキュベートすることをさらに含む、請求項14に記載の方法。

請求項16

前記Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーは、Rasである、請求項14または請求項15に記載の方法。

請求項17

前記Rasは、DIRAS1;DIRAS2;DIRAS3;ERAS;GEM;HRAS;KRAS;MRAS;NKIRAS1;NKIRAS2;NRAS;RALA;RALB;RAP1A;RAP1B;RAP2A;RAP2B;RAP2C;RASD1;RASD2;RASL10A;RASL10B;RASL11A;RASL11B;RASL12;REM1;REM2;RERG;RERGL;RRAD;RRAS;またはRRAS2である、請求項16に記載の方法。

請求項18

前記Rasは、HRAS、KRAS、NRAS、またはその変異体である、請求項17に記載の方法。

請求項19

前記Rasは、HRASまたはその変異体である、請求項18に記載の方法。

請求項20

前記Rasは、KRASまたはその変異体である、請求項18に記載の方法。

請求項21

前記Rasは、NRASまたはその変異体である、請求項18に記載の方法。

請求項22

前記Rasスーパーファミリータンパク質は、KRasG12D変異タンパク質である、請求項20に記載の方法。

請求項23

前記Rasスーパーファミリータンパク質は、KRasG12C変異タンパク質である、請求項20に記載の方法。

請求項24

前記Rasスーパーファミリータンパク質は、KRas野生型タンパク質である、請求項20に記載の方法。

請求項25

前記Rasスーパーファミリータンパク質は、KRasQ61H変異タンパク質である、請求項20に記載の方法。

請求項26

前記Rasスーパーファミリータンパク質は、KRasG12D/Q61H二重変異タンパク質である、請求項20に記載の方法。

請求項27

前記Rasスーパーファミリータンパク質は、KRasG12C/Q61H二重変異タンパク質である、請求項20に記載の方法。

請求項28

前記Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーは、Rhoである、請求項14または請求項15に記載の方法。

請求項29

前記Rhoは、RHOA;RHOB;RHOBTB1;RHOBTB2;RHOBTB3;RHOC;RHOD;RHOF;RHOG;RHOH;RHOJ;RHOQ;RHOU;RHOV;RND1;RND2;RND3;RAC1;RAC2;RAC3;CDC42、またはその変異体である、請求項28に記載の方法。

請求項30

前記Rasスーパーファミリータンパク質は、Rho−Aタンパク質である、請求項29に記載の方法。

請求項31

前記Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーは、Racである、請求項14または請求項15に記載の方法。

請求項32

前記Rhoは、Racまたはその変異体である、請求項29に記載の方法。

請求項33

前記Racは、RAC1;RAC2;RAC3;RHOG、またはその変異体である、請求項31または請求項32に記載の方法。

請求項34

前記Rasスーパーファミリータンパク質は、Rac−1タンパク質である、請求項33に記載の方法。

請求項35

前記タグ付きタンパク質は、Hisでタグ付けされている、請求項14〜34のいずれか1項に記載の方法。

請求項36

前記リガンドは、ニッケルである、請求項15〜35のいずれか1項に記載の方法。

請求項37

前記標識GTPは、Cy3−GTPまたはCy5−GTPである、請求項14〜36のいずれか1項に記載の方法。

請求項38

前記緩衝液は、50mMのTris(pH7.5)、150mMのNaCl、1mMのMgCl2、及び1mMのDTTを含む緩衝液−Iである、請求項14〜37のいずれか1項に記載の方法。

請求項39

請求項14〜38のいずれか1項に記載の無細胞競合アッセイにおいて10μM未満のIC50で前記Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーの前記GTP結合ドメインへのGTP結合を阻害する化合物。

請求項40

請求項14〜38のいずれか1項に記載の無細胞競合アッセイにおいて20μMで25%を超える阻害で前記Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーの前記GTP結合ドメインへのGTP結合を阻害する化合物。

請求項41

前記化合物は、20μMで50%、75%、80%、85%、90%、95%または99%を超える阻害で前記Rasスーパーファミリーの前記1つ以上のメンバーを阻害する、請求項40に記載の化合物。

請求項42

前記Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーは、Rasである、請求項39〜41のいずれか1項に記載の化合物。

請求項43

前記Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーは、Rhoである、請求項39〜41のいずれか1項に記載の化合物。

請求項44

前記Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーは、Racである、請求項39〜41のいずれか1項に記載の化合物。

請求項45

前記Rasは、DIRAS1;DIRAS2;DIRAS3;ERAS;GEM;HRAS;KRAS;MRAS;NKIRAS1;NKIRAS2;NRAS;RALA;RALB;RAP1A;RAP1B;RAP2A;RAP2B;RAP2C;RASD1;RASD2;RASL10A;RASL10B;RASL11A;RASL11B;RASL12;REM1;REM2;RERG;RERGL;RRAD;RRAS;またはRRAS2である、請求項2、6、11または42のいずれかに記載の化合物。

請求項46

前記Rasは、HRAS、KRAS、NRAS、またはその変異体である、請求項45に記載の化合物。

請求項47

前記Rasは、HRASまたはその変異体である、請求項46に記載の化合物。

請求項48

前記Rasは、KRASまたはその変異体である、請求項46に記載の化合物。

請求項49

前記Rasは、NRASまたはその変異体である、請求項46に記載の化合物。

請求項50

前記Rhoは、RHOA;RHOB;RHOBTB1;RHOBTB2;RHOBTB3;RHOC;RHOD;RHOF;RHOG;RHOH;RHOJ;RHOQ;RHOU;RHOV;RND1;RND2;RND3;RAC1;RAC2;RAC3;CDC42、またはその変異体である、請求項3、7、12または43のいずれかに記載の化合物。

請求項51

前記Rhoは、Racである、請求項3、7、12または43のいずれかに記載の化合物。

請求項52

前記Racは、RAC1;RAC2;RAC3;RHOG、またはその変異体である、請求項4、8、13、44または51のいずれかに記載の化合物。

請求項53

Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーの機能を阻害する方法であって、前記Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーのGTP結合ドメインに対して10μM未満の結合親和性(Kd)を有する化合物を対象に投与することを含む、前記方法。

請求項54

前記Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーは、Rasである、請求項53に記載の方法。

請求項55

前記Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーは、Rhoである、請求項53に記載の方法。

請求項56

前記Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーは、Racである、請求項53に記載の方法。

請求項57

Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーの機能を阻害する方法であって、10μM未満のIC50値で前記Rasスーパーファミリーの前記1つ以上のメンバーを阻害する化合物を対象に投与することを含む、前記方法。

請求項58

前記Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーは、Rasである、請求項57に記載の方法。

請求項59

前記Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーは、Rhoである、請求項57に記載の方法。

請求項60

前記Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーは、Racである、請求項57に記載の方法。

請求項61

Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーの機能を阻害する方法であって、20μM以下で25%を超える阻害で前記Rasスーパーファミリーの前記1つ以上のメンバーを阻害する化合物を対象に投与することを含む、前記方法。

請求項62

前記化合物は、20μM以下で50%、75%、80%、85%、90%、95%または99%を超える阻害で前記Rasスーパーファミリーの前記1つ以上のメンバーを阻害する、請求項61に記載の方法。

請求項63

前記Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーは、Rasである、請求項61または62に記載の方法。

請求項64

前記Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーは、Rhoである、請求項61または62に記載の方法。

請求項65

前記Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーは、Racである、請求項61または62に記載の方法。

請求項66

Rasの機能を阻害する方法であって、10μM未満の結合親和性(Kd)でRasのGTP結合ドメインにおけるAla11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147またはMg202のうちの1種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、前記方法。

請求項67

Rasの機能を阻害する方法であって、10μM未満の結合親和性(Kd)でRasのGTP結合ドメインにおけるAla11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147またはMg202のうちの1種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、前記方法。

請求項68

Rhoの機能を阻害する方法であって、10μM未満の結合親和性(Kd)でRhoのGTP結合ドメインにおけるGly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162またはMg202のうちの1種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、前記方法。

請求項69

Racの機能を阻害する方法であって、10μM未満の結合親和性(Kd)でRacのGTP結合ドメインにおけるGly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159またはMg202のうちの1種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、前記方法。

請求項70

Rasの機能を阻害する方法であって、RasのGTP結合ドメインにおけるAla11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147またはMg202のうちの1種以上に結合し、かつ10μM未満のIC50でRasを阻害する化合物を対象に投与することを含む、前記方法。

請求項71

Rasの機能を阻害する方法であって、RasのGTP結合ドメインにおけるAla11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147またはMg202のうちの1種以上に結合し、かつ10μM未満のIC50でRasを阻害する化合物を対象に投与することを含む、前記方法。

請求項72

Rhoの機能を阻害する方法であって、RhoのGTP結合ドメインにおけるGly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162またはMg202のうちの1種以上に結合し、かつ10μM未満のIC50でRhoを阻害する化合物を対象に投与することを含む、前記方法。

請求項73

Racの機能を阻害する方法であって、RacのGTP結合ドメインにおけるGly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159またはMg202のうちの1種以上に結合し、かつ10μM未満のIC50でRacを阻害する化合物を対象に投与することを含む、前記方法。

請求項74

Rasの機能を阻害する方法であって、RasのGTP結合ドメインにおけるAla11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147またはMg202のうちの1種以上に結合し、かつ20μMで50%を超える阻害でRasを阻害する化合物を対象に投与することを含む、前記方法。

請求項75

Rasの機能を阻害する方法であって、RasのGTP結合ドメインにおけるAla11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147またはMg202のうちの1種以上に結合し、かつ20μMで50%を超える阻害でRasを阻害する化合物を対象に投与することを含む、前記方法。

請求項76

Rhoの機能を阻害する方法であって、RhoのGTP結合ドメインにおけるGly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162またはMg202のうちの1種以上に結合し、かつ20μMで50%を超える阻害でRhoを阻害する化合物を対象に投与することを含む、前記方法。

請求項77

Racの機能を阻害する方法であって、RacのGTP結合ドメインにおけるGly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159またはMg202のうちの1種以上に結合し、かつ20μMで50%を超える阻害でRacを阻害する化合物を対象に投与することを含む、前記方法。

請求項78

前記Rasは、DIRAS1;DIRAS2;DIRAS3;ERAS;GEM;HRAS;KRAS;MRAS;NKIRAS1;NKIRAS2;NRAS;RALA;RALB;RAP1A;RAP1B;RAP2A;RAP2B;RAP2C;RASD1;RASD2;RASL10A;RASL10B;RASL11A;RASL11B;RASL12;REM1;REM2;RERG;RERGL;RRAD;RRAS;またはRRAS2である、請求項54、58、63、66、70または74のいずれか1項に記載の方法。

請求項79

前記Rasは、HRAS、KRAS、NRASまたはその変異体である、請求項78に記載の方法。

請求項80

前記Rasは、HRASまたはその変異体である、請求項79に記載の方法。

請求項81

前記Rasは、KRASまたはその変異体である、請求項79に記載の方法。

請求項82

前記Rasは、NRASまたはその変異体である、請求項79に記載の方法。

請求項83

前記Rhoは、RHOA;RHOB;RHOBTB1;RHOBTB2;RHOBTB3;RHOC;RHOD;RHOF;RHOG;RHOH;RHOJ;RHOQ;RHOU;RHOV;RND1;RND2;RND3;RAC1;RAC2;RAC3;CDC42、またはその変異体である、請求項55、59、64、68、72または76のいずれかに記載の方法。

請求項84

前記Rhoは、Racである、請求項83に記載の方法。

請求項85

前記Racは、RAC1;RAC2;RAC3;RHOG、またはその変異体である、請求項56、60、65、69、73、77または84のいずれかに記載の方法。

請求項86

前記Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーの前記機能の前記阻害は、がんの1つ以上の症状の治療、予防または改善である、請求項53、57または62のいずれかに記載の方法。

請求項87

Rasの前記機能の前記阻害は、がんの1つ以上の症状の治療、予防または改善である、請求項54、58、63、66、70、74または78〜82のいずれかに記載の方法。

請求項88

Rhoの前記機能の前記阻害は、がんの1つ以上の症状の治療、予防または改善である、請求項55、59、64、68、72、76、83または84のいずれかに記載の方法。

請求項89

Racの前記機能の前記阻害は、がんの1つ以上の症状の治療、予防または改善である、請求項56、60、65、69、73、77、84または85のいずれかに記載の方法。

請求項90

前記がんは、固形腫瘍である、請求項86〜89のいずれかに記載の方法。

請求項91

前記固形腫瘍は、肝細胞癌前立腺癌膵臓癌肺癌卵巣癌結腸癌小腸癌、胆道癌子宮内膜癌皮膚癌黒色腫)、子宮頸癌尿路癌、または膠芽腫である、請求項90に記載の方法。

請求項92

前記固形腫瘍は、膵臓癌である、請求項91記載の方法。

請求項93

前記固形腫瘍は、結腸癌である、請求項91記載の方法。

請求項94

前記固形腫瘍は、小腸癌である、請求項91記載の方法。

請求項95

前記固形腫瘍は、胆道癌である、請求項91記載の方法。

請求項96

前記固形腫瘍は、子宮内膜癌である、請求項91記載の方法。

請求項97

前記固形腫瘍は、肺癌である、請求項91記載の方法。

請求項98

前記固形腫瘍は、皮膚癌である、請求項91記載の方法。

請求項99

前記固形腫瘍は、子宮頸癌である、請求項91記載の方法。

請求項100

前記固形腫瘍は、尿路癌である、請求項91記載の方法。

請求項101

前記Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーの前記機能の前記阻害は、炎症性疾患の1つ以上の症状の治療、予防または改善である、請求項53、57または62のいずれかに記載の方法。

請求項102

Rasの前記機能の阻害は、炎症性疾患の1つ以上の症状の治療、予防または改善である、請求項54、58、63、66、70、74または78〜82のいずれかに記載の方法。

請求項103

Rhoの前記機能の前記阻害は、炎症性疾患の1つ以上の症状の治療、予防または改善である、請求項55、59、64、68、72、76、83または84のいずれかに記載の方法。

請求項104

Racの前記機能の前記阻害は、炎症性疾患の1つ以上の症状の治療、予防または改善である、請求項56、60、65、69、73、77、84または85のいずれかに記載の方法。

請求項105

請求項106

請求項107

前記炎症性疾患は、アルツハイマー病(AD)である、請求項106に記載の方法。

請求項108

前記炎症性疾患は、強直性脊椎関節炎である、請求項106に記載の方法。

請求項109

前記炎症性疾患は、関節炎(変形性関節症、関節リウマチ(RA)、乾癬性関節炎)である、請求項106に記載の方法。

請求項110

前記炎症性疾患は、喘息である、請求項106に記載の方法。

請求項111

前記炎症性疾患は、アテローム性動脈硬化症である、請求項106に記載の方法。

請求項112

前記炎症性疾患は、クーロン病である、請求項106に記載の方法。

請求項113

前記炎症性疾患は、大腸炎である、請求項106に記載の方法。

請求項114

前記炎症性疾患は、皮膚炎である、請求項106に記載の方法。

請求項115

前記炎症性疾患は、憩室炎である、請求項106に記載の方法。

請求項116

前記炎症性疾患は、線維筋痛である、請求項106に記載の方法。

請求項117

前記炎症性疾患は、肝炎である、請求項106に記載の方法。

請求項118

前記炎症性疾患は、過敏性腸症候群(IBS)である、請求項106に記載の方法。

請求項119

前記炎症性疾患は、全身性狼瘡である、請求項106に記載の方法。

請求項120

前記炎症性疾患は、エリテマトーデス(SLE)である、請求項106に記載の方法。

請求項121

前記炎症性疾患は、腎炎である、請求項106に記載の方法。

請求項122

前記炎症性疾患は、パーキンソン病である、請求項106に記載の方法。

請求項123

前記炎症性疾患は、潰瘍性大腸炎である、請求項106に記載の方法。

請求項124

前記Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーの前記機能の前記阻害は、ラソパシーの1つ以上の症状の治療、予防または改善である、請求項53、57または62のいずれかに記載の方法。

請求項125

Rasの前記機能の前記阻害は、ラソパシーの治療である、請求項54、58、63、66、70、74または78〜82のいずれかに記載の方法。

請求項126

Rhoの前記機能の前記阻害は、ラソパシーの治療である、請求項55、59、64、68、72、76、83または84のいずれかに記載の方法。

請求項127

Racの前記機能の前記阻害は、ラソパシーのための治療である、請求項56、60、65、69、73、77、84または85のいずれかに記載の方法。

請求項128

前記ラソパシーは、神経線維腫症1型ヌーナン症候群またはコステロ症候群である、請求項124〜127のいずれかに記載の方法。

請求項129

Rasの前記機能の前記阻害は、Ras関連自己免疫性白血球増殖障害のための治療である、請求項54、58、63、66、70、74または78〜82のいずれかに記載の方法。

請求項130

前記Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーの前記機能の前記阻害は、線維性疾患の1つ以上の症状の治療、予防または改善である、請求項53、57または62のいずれかに記載の方法。

請求項131

Rasの前記機能の前記阻害は、線維性疾患の1つ以上の症状の治療、予防または改善である、請求項54、58、63、66、70、74または78〜82のいずれかに記載の方法。

請求項132

Rhoの前記機能の前記阻害は、線維性疾患の1つ以上の症状の治療、予防または改善である、請求項55、59、64、68、72、76、83または84のいずれかに記載の方法。

請求項133

Racの前記機能の前記阻害は、線維性疾患の1つ以上の症状の治療、予防または改善である、請求項56、60、65、69、73、77、84または85に記載の方法。

請求項134

前記Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーは、Rasである、請求項80、95、118または124のいずれか1項に記載の方法。

請求項135

前記Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーは、Rhoである、請求項80、95、118または124のいずれか1項に記載の方法。

請求項136

前記Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーは、Racである、請求項80、95、118または124のいずれか1項に記載の方法。

請求項137

前記化合物は、式VIの化合物:またはその薬学的に許容可能な誘導体、(式中、R1は、独立して、H、アルキルアルケニルアルキニルアリールシクロアルキルヘテロシクリルヘテロアリールハロ、疑ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7からなる群から選択され;R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニルシクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり;R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキルアルコキシアルケニルオキシアルキニルオキシアリールオキシ、アルキルアリールオキシヘテロシクリルオキシシクロアルキルオキシアラルコキシ、または−NR6R7であり;R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり;R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアリールスルホニルヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはR6及びR7は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し;pは、0〜2であり;Aは、置換または非置換の5または6員アリール、ヘテロアリール、炭素環式または複素環式環である)である、請求項1〜13または39〜52のいずれかに記載の化合物。

請求項138

式VIの前記化合物は:からなる群から選択される、請求項137に記載の化合物。

請求項139

前記化合物は、式VIIIaまたは式VIIIbの化合物:またはその薬学的に許容可能な誘導体、(式中、R1は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7からなる群から選択され;R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり;R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−NR6R7であり;各R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルから選択され;R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはR6及びR7は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し;pは、0〜2であり;Aは、置換または非置換の5または6員アリール、ヘテロアリール、炭素環式または複素環式環である)である、請求項1〜13または39〜52のいずれかに記載の化合物。

請求項140

式VIIIaまたは式VIIIbの前記化合物は、:からなる群から選択される、請求項139に記載の化合物。

請求項141

前記化合物は、式Iの化合物:またはその薬学的に許容可能な誘導体、(式中、R1及びR2は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7からなる群から選択され;R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり;R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−NR6R7であり;R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり;R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはR6及びR7は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し;pは、0〜2であり;Xは、O、SまたはNR5である)である、請求項1〜13または39〜52のいずれかに記載の化合物。

請求項142

前記化合物は、式IIの化合物:またはその薬学的に許容可能な誘導体、(式中、R1及びR2は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7からなる群から選択され;R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり;R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−NR6R7であり;R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり;R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはR6及びR7は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し;pは、0〜2である)である、請求項1〜13または39〜52のいずれかに記載の化合物。

請求項143

前記化合物は、式IIIの化合物:またはその薬学的に許容可能な誘導体、(式中、R1、R2及びR8は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7からなる群から選択され;R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり;R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−NR6R7であり;R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり;R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはR6及びR7は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し;pは、0〜2であり;Xは、OまたはSであり;またはXは、NR(式中、Rは、それが結合している5員環上の窒素に隣接する炭素原子のうちの1つと非芳香族環を形成する)である、請求項1〜13または39〜52のいずれかに記載の化合物。

請求項144

前記化合物は、式IVの化合物:またはその薬学的に許容可能な誘導体、(式中、R1、R2及びR8は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7からなる群から選択され;R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり;R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−NR6R7であり;R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり;R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはR6及びR7は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し;pは、0〜2であり;Xは、OまたはNR5である)である、請求項1〜13または39〜52のいずれかに記載の化合物。

請求項145

前記化合物は、式Vの化合物:またはその薬学的に許容可能な誘導体、(式中、R1、R2、R8及びR9は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7からなる群から選択され;R2及びR8は、組み合わさってそれらが5員環内で結合している炭素原子を含む環状構造を形成し;R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり;R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−NR6R7であり;R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり;R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはR6及びR7は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し;pは、0〜2であり;Xは、O、SまたはNR5である)である、請求項1〜13または39〜52のいずれかに記載の化合物。

請求項146

前記化合物は、式VItの化合物:またはその薬学的に許容可能な誘導体、(式中、R1は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7からなる群から選択され;R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり;R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−NR6R7であり;R*は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり;R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはR6及びR7は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し;pは、0〜2であり;Aは、置換または非置換の5または6員アリール、ヘテロアリール、炭素環式または複素環式環である)である、請求項1〜13または39〜52のいずれかに記載の化合物。

請求項147

前記化合物は、式VIIの化合物:またはその薬学的に許容可能な誘導体、(式中、R1、R2及びR8は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7からなる群から選択され;R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり;R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−NR6R7であり;R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり;R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはR6及びR7は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し;pは、0〜2である)である、請求項1〜13または39〜52のいずれかに記載の化合物。

請求項148

前記化合物は、式VIItの化合物:またはその薬学的に許容可能な誘導体、(式中、R1、R2及びR8は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7からなる群から選択され;R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり;R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−NR6R7であり;R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり;R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはR6及びR7は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し;R*は、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、pは、0〜2である)である、請求項1〜13または39〜52のいずれかに記載の化合物。

請求項149

前記化合物は、式IXaまたは式IXbの化合物:またはその薬学的に許容可能な誘導体、(式中、R1、R2及びR8は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7からなる群から選択され;R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり;R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−NR6R7であり;R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり;R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはR6及びR7は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し;pは、0〜2である)である、請求項1〜13または39〜52のいずれかに記載の化合物。

請求項150

前記化合物は、式Xの化合物:またはその薬学的に許容可能な誘導体、(式中、R1、R2及びR8は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7からなる群から選択され;R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり;R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−NR6R7であり;R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり;R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはR6及びR7は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し;pは、0〜2である)である、請求項1〜13または39〜52のいずれかに記載の化合物。

請求項151

前記化合物は、式XIの化合物:またはその薬学的に許容可能な誘導体(式中:R1及びR2は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7からなる群から選択され;R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり;R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−NR6R7であり;R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり;R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはR6及びR7は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し;pは、0〜2である)である、請求項1〜13または39〜52のいずれかに記載の化合物。

請求項152

前記化合物は、式XIIの化合物:またはその薬学的に許容可能な誘導体(式中:R1、R2、R8及びR9は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7からなる群から選択され;R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり;R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−NR6R7であり;R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり;R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはR6及びR7は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し;pは、0〜2である)である、請求項1〜13または39〜52のいずれかに記載の化合物。

請求項153

前記化合物は、式XIIIの化合物:またはその薬学的に許容可能な誘導体(式中:R1、R2、R8、R9、R10及びR11は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7からなる群から選択され;R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり;R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−NR6R7であり;R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり;R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはR6及びR7は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し;pは、0〜2である)である、請求項1〜13または39〜52のいずれかに記載の化合物。

請求項154

前記化合物は、式XIVの化合物:またはその薬学的に許容可能な誘導体(式中:R1、R2、R8、R9及びR10は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7からなる群から選択され;R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり;R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−NR6R7であり;R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり;R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはR6及びR7は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し;pは、0〜2であり;Xは、SまたはNR5である)である、請求項1〜13または39〜52のいずれかに記載の化合物。

請求項155

前記化合物は、式XVaまたは式XVbの化合物:またはその薬学的に許容可能な誘導体(式中:R1は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7からなる群から選択され;R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり;R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−NR6R7であり;R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニルまたはヘテロアリールカルボニルであり;R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはR6及びR7は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し;pは、0〜2であり;Arは、アリールまたはヘテロアリールである)である、請求項1〜13または39〜52のいずれかに記載の化合物。

請求項156

前記化合物は、式XVIの化合物:またはその薬学的に許容可能な誘導体(式中:R1、R2、R8及びR9は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7からなる群から選択され;R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり;R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−NR6R7であり;R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり;R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはR6及びR7は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し;pは、0〜2であり;各R及びR’は、独立して、H、アルキル、またはシクロアルキルから選択され;Arは、アリールまたはヘテロアリールである)である、請求項1〜13または39〜52のいずれかに記載の化合物。

請求項157

前記化合物は、式XVIIの化合物:またはその薬学的に許容可能な誘導体(式中:R1、R2、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14及びR15は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7からなる群から選択され;R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり;R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−NR6R7であり;R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり;R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはR6及びR7は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し;pは、0〜2である)である、請求項1〜13または39〜52のいずれかに記載の化合物。

請求項158

前記化合物は、式XVIIIの化合物:またはその薬学的に許容可能な誘導体(式中:R1、R2、R8、R9及びR10は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7からなる群から選択され;R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり;R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−NR6R7であり;R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり;R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはR6及びR7は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し;pは、0〜2であり;Xは、S(O)pまたはCR2(式中、各Rは、独立して、水素及び低級アルキルから選択される)である)である、請求項1〜13または39〜52のいずれかに記載の化合物。

請求項159

前記化合物は、式XIXの化合物:またはその薬学的に許容可能な誘導体(式中:R1、R2、R8及びR9は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、オキソ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7からなる群から選択され;R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり;R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−NR6R7であり;R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキルヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロアリールカルボニルまたはアリールカルボニルであり;R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはR6及びR7は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し;pは、0〜2である)である、請求項1〜13または39〜52のいずれかに記載の化合物。

請求項160

前記化合物は、式XXの化合物:またはその薬学的に許容可能な誘導体(式中:R1及びR2は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7からなる群から選択され;R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり;R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−NR6R7であり;R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり;R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはR6及びR7は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し;pは、0〜2である)である、請求項1〜13または39〜52のいずれかに記載の化合物。

請求項161

前記化合物は、式XXIの化合物:またはその薬学的に許容可能な誘導体(式中:R1、R2及びR8は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7からなる群から選択され;R9は、Hまたはアルキルであり;R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり;R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−NR6R7であり;R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり;R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはR6及びR7は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し;pは、0〜2であり;Arは、アリールまたはヘテロアリールである)である、請求項1〜13または39〜52のいずれかに記載の化合物。

請求項162

前記化合物は、式XXIIの化合物:またはその薬学的に許容可能な誘導体(式中:R1及びR2は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7からなる群から選択され;R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり;R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−NR6R7であり;R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり;R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはR6及びR7は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し;nは、0または1であり;pは、0〜2であり;各Arは、独立して、アリールまたはヘテロアリールから選択される)である、請求項1〜13または39〜52のいずれかに記載の化合物。

請求項163

前記化合物は、式VIの化合物:またはその薬学的に許容可能な誘導体、(式中、R1は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7からなる群から選択され;R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり;R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−NR6R7であり;R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり;R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはR6及びR7は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し;pは、0〜2であり;Aは、置換または非置換の5または6員アリール、ヘテロアリール、炭素環式または複素環式環である)である、請求項14〜38または53〜136のいずれかに記載の方法。

請求項164

式VIの前記化合物は:からなる群から選択される、請求項163に記載の方法。

請求項165

前記化合物は、式VIIIaまたは式VIIIbの化合物:またはその薬学的に許容可能な誘導体、(式中、R1は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7からなる群から選択され;R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり;R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−NR6R7であり;各R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルから選択され;R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはR6及びR7は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し;pは、0〜2であり;Aは、置換または非置換の5または6員アリール、ヘテロアリール、炭素環式または複素環式環である)である、請求項14〜38または53〜136のいずれかに記載の方法。

請求項166

式VIIIaまたは式VIIIbの前記化合物は:からなる群から選択される、請求項165に記載の方法。

請求項167

前記化合物は、式Iの化合物:またはその薬学的に許容可能な誘導体、(式中、R1及びR2は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7からなる群から選択され;R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり;R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−NR6R7であり;R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり;R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはR6及びR7は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し;pは、0〜2であり;Xは、O、SまたはNR5である)である、請求項14〜38または53〜136のいずれかに記載の方法。

請求項168

前記化合物は、式IIの化合物:またはその薬学的に許容可能な誘導体、(式中、R1及びR2は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7からなる群から選択され;R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり;R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−NR6R7であり;R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり;R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはR6及びR7は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し;pは、0〜2である)である、請求項14〜38または53〜136のいずれかに記載の方法。

請求項169

前記化合物は、式IIIの化合物:またはその薬学的に許容可能な誘導体、(式中、R1、R2及びR8は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7からなる群から選択され;R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり;R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−NR6R7であり;R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり;R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはR6及びR7は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し;pは、0〜2であり;Xは、OまたはSであり;またはXは、NR(式中、Rは、それが結合している5員環上の窒素に隣接する炭素原子のうちの1つと非芳香族環を形成する)である)である、請求項14〜38または53〜136のいずれかに記載の方法。

請求項170

前記化合物は、式IVの化合物:またはその薬学的に許容可能な誘導体、(式中、R1、R2及びR8は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7からなる群から選択され;R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり;R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−NR6R7であり;R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり;R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはR6及びR7は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し;pは、0〜2であり;Xは、OまたはNR5である)である、請求項14〜38または53〜136のいずれかに記載の方法。

請求項171

前記化合物は、式Vの化合物:またはその薬学的に許容可能な誘導体、(式中、R1、R2、R8及びR9は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7からなる群から選択され;R2及びR8は、組み合わさってそれらが5員環内で結合している炭素原子を含む環状構造を形成し;R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり;R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−NR6R7であり;R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり;R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはR6及びR7は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し;pは、0〜2であり;Xは、O、SまたはNR5である)である、請求項14〜38または53〜136のいずれかに記載の方法。

請求項172

前記化合物は、式VItの化合物:またはその薬学的に許容可能な誘導体、(式中、R1は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7からなる群から選択され;R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり;R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−NR6R7であり;R*は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり;R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはR6及びR7は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し;pは、0〜2であり;Aは、置換または非置換の5または6員アリール、ヘテロアリール、炭素環式または複素環式環である)である、請求項14〜38または53〜136のいずれかに記載の方法。

請求項173

前記化合物は、式VIIの化合物:またはその薬学的に許容可能な誘導体、(式中、R1、R2及びR8は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7からなる群から選択され;R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり;R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−NR6R7であり;R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり;R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはR6及びR7は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し;pは、0〜2である)である、請求項14〜38または53〜136のいずれかに記載の方法。

請求項174

前記化合物は、式VIItの化合物:またはその薬学的に許容可能な誘導体、(式中、R1、R2及びR8は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7からなる群から選択され;R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり;R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−NR6R7であり;R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり;R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはR6及びR7は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し;R*は、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、pは、0〜2である)である、請求項14〜38または53〜136のいずれかに記載の方法。

請求項175

前記化合物は、式IXaまたは式IXbの化合物:またはその薬学的に許容可能な誘導体、(式中、R1、R2及びR8は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7からなる群から選択され;R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり;R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−NR6R7であり;R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり;R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはR6及びR7は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し;pは、0〜2である)である、請求項14〜38または53〜136のいずれかに記載の方法。

請求項176

前記化合物は、式Xの化合物:またはその薬学的に許容可能な誘導体、(式中、R1、R2及びR8は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7からなる群から選択され;R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり;R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−NR6R7であり;R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり;R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはR6及びR7は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し;pは、0〜2である)である、請求項14〜38または53〜136のいずれかに記載の方法。

請求項177

前記化合物は、式XIの化合物:またはその薬学的に許容可能な誘導体(式中:R1及びR2は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7からなる群から選択され;R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり;R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−NR6R7であり;R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり;R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはR6及びR7は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し;pは、0〜2である)である、請求項14〜38または53〜136のいずれかに記載の方法。

請求項178

前記化合物は、式XIIの化合物:またはその薬学的に許容可能な誘導体(式中:R1、R2、R8及びR9は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7からなる群から選択され;R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり;R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−NR6R7であり;R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり;R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはR6及びR7は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し;pは、0〜2である)である、請求項14〜38または53〜136のいずれかに記載の方法。

請求項179

前記化合物は、式XIIIの化合物:またはその薬学的に許容可能な誘導体(式中:R1、R2、R8、R9、R10及びR11は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7からなる群から選択され;R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり;R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−NR6R7であり;R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり;R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはR6及びR7は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し;pは、0〜2である)である、請求項14〜38または53〜136のいずれかに記載の方法。

請求項180

前記化合物は、式XIVの化合物:またはその薬学的に許容可能な誘導体(式中:R1、R2、R8、R9及びR10は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7からなる群から選択され;R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり;R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−NR6R7であり;R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり;R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはR6及びR7は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し;pは、0〜2であり;Xは、SまたはNR5である)である、請求項14〜38または53〜136のいずれかに記載の方法。

請求項181

前記化合物は、式XVaまたは式XVbの化合物:またはその薬学的に許容可能な誘導体(式中:R1は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7からなる群から選択され;R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり;R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−NR6R7であり;R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニルまたはヘテロアリールカルボニルであり;R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはR6及びR7は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し;pは、0〜2であり;Arは、アリールまたはヘテロアリールである)である、請求項14〜38または53〜136のいずれかに記載の方法。

請求項182

前記化合物は、式XVIの化合物:またはその薬学的に許容可能な誘導体(式中:R1、R2、R8及びR9は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7からなる群から選択され;R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり;R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−NR6R7であり;R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり;R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはR6及びR7は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し;pは、0〜2であり;各R及びR’は、独立して、H、アルキル、またはシクロアルキルから選択され;Arは、アリールまたはヘテロアリールである)である、請求項14〜38または53〜136のいずれかに記載の方法。

請求項183

前記化合物は、式XVIIの化合物:またはその薬学的に許容可能な誘導体(式中:R1、R2、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14及びR15は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7からなる群から選択され;R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり;R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−NR6R7であり;R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり;R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはR6及びR7は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し;pは、0〜2である)である、請求項14〜38または53〜136のいずれかに記載の方法。

請求項184

前記化合物は、式XVIIIの化合物:またはその薬学的に許容可能な誘導体(式中:R1、R2、R8、R9及びR10は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7からなる群から選択され;R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり;R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−NR6R7であり;R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり;R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはR6及びR7は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し;pは、0〜2であり;Xは、S(O)pまたはCR2(式中、各Rは、独立して、水素及び低級アルキルから選択される)である)である、請求項14〜38または53〜136のいずれかに記載の方法。

請求項185

前記化合物は、式XIXの化合物:またはその薬学的に許容可能な誘導体(式中:R1、R2、R8及びR9は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、オキソ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7からなる群から選択され;R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり;R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−NR6R7であり;R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロアリールカルボニルまたはアリールカルボニルであり;R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはR6及びR7は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し;pは、0〜2である)である、請求項14〜38または53〜136のいずれかに記載の方法。

請求項186

前記化合物は、式XXの化合物:またはその薬学的に許容可能な誘導体(式中:R1及びR2は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7からなる群から選択され;R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり;R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−NR6R7であり;R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり;R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはR6及びR7は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し;pは、0〜2である)である、請求項14〜38または53〜136のいずれかに記載の方法。

請求項187

前記化合物は、式XXIの化合物:またはその薬学的に許容可能な誘導体(式中:R1、R2及びR8は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7からなる群から選択され;R9は、Hまたはアルキルであり;R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり;R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−NR6R7であり;R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり;R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはR6及びR7は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し;pは、0〜2であり;Arは、アリールまたはヘテロアリールである)である、請求項14〜38または53〜136のいずれかに記載の方法。

請求項188

前記化合物は、式XXIIの化合物:またはその薬学的に許容可能な誘導体(式中:R1及びR2は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7からなる群から選択され;R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり;R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−NR6R7であり;R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり;R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはR6及びR7は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し;nは、0または1であり;pは、0〜2であり;各Arは、独立して、アリールまたはヘテロアリールから選択される)である、請求項14〜38または53〜136のいずれかに記載の方法。

請求項189

請求項1〜13、39〜52または137〜162のいずれかに記載の化合物及び薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物

請求項190

前記化合物は、式VIの化合物:またはその薬学的に許容可能な誘導体、(式中、R1は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7からなる群から選択され;R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり;R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−NR6R7であり;R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり;R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはR6及びR7は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し;pは、0〜2であり;Aは、置換または非置換の5または6員アリール、ヘテロアリール、炭素環式または複素環式環である)である、請求項189に記載の薬学的組成物。

請求項191

式VIの前記化合物は:からなる群から選択される、請求項190に記載の薬学的組成物。

請求項192

前記化合物は、式VIIIaまたは式VIIIbの化合物:またはその薬学的に許容可能な誘導体、(式中、R1は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7からなる群から選択され;R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり;R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−NR6R7であり;各R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルから選択され;R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはR6及びR7は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し;pは、0〜2であり;Aは、置換または非置換の5または6員アリール、ヘテロアリール、炭素環式または複素環式環である)である、請求項189に記載の薬学的組成物。

請求項193

式のVIIIaまたは式VIIIbの化合物は:からなる群から選択される、請求項192に記載の薬学的組成物。

請求項194

前記化合物は、式Iの化合物:またはその薬学的に許容可能な誘導体、(式中、R1及びR2は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7からなる群から選択され;R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり;R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−NR6R7であり;R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり;R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはR6及びR7は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し;pは、0〜2であり;Xは、O、SまたはNR5である)である、請求項189に記載の薬学的組成物。

請求項195

前記化合物は、式IIの化合物:またはその薬学的に許容可能な誘導体、(式中、R1及びR2は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7からなる群から選択され;R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり;R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−NR6R7であり;R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり;R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはR6及びR7は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し;pは、0〜2である)である、請求項189に記載の薬学的組成物。

請求項196

前記化合物は、式IIIの化合物:またはその薬学的に許容可能な誘導体、(式中、R1、R2及びR8は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7からなる群から選択され;R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり;R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−NR6R7であり;R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり;R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはR6及びR7は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し;pは、0〜2であり;Xは、OまたはSであり;またはXは、NR(式中、Rは、それが結合している5員環上の窒素に隣接する炭素原子のうちの1つと非芳香族環を形成する)である)である、請求項189に記載の薬学的組成物。

請求項197

前記化合物は、式IVの化合物:またはその薬学的に許容可能な誘導体、(式中、R1、R2及びR8は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7からなる群から選択され;R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり;R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−NR6R7であり;R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり;R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはR6及びR7は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し;pは、0〜2であり;Xは、OまたはNR5である)である、請求項189に記載の薬学的組成物。

請求項198

前記化合物は、式Vの化合物:またはその薬学的に許容可能な誘導体、(式中、R1、R2、R8及びR9は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7からなる群から選択され;R2及びR8は、組み合わさってそれらが5員環内で結合している炭素原子を含む環状構造を形成し;R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり;R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−NR6R7であり;R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり;R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはR6及びR7は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し;pは、0〜2であり;Xは、O、SまたはNR5である)である、請求項189に記載の薬学的組成物。

請求項199

前記化合物は、式VItの化合物:またはその薬学的に許容可能な誘導体、(式中、R1は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7からなる群から選択され;R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり;R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−NR6R7であり;R*は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり;R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはR6及びR7は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し;pは、0〜2であり;Aは、置換または非置換の5または6員アリール、ヘテロアリール、炭素環式または複素環式環である)である、請求項189に記載の薬学的組成物。

請求項200

前記化合物は、式VIIの化合物:またはその薬学的に許容可能な誘導体、(式中、R1、R2及びR8は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7からなる群から選択され;R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり;R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−NR6R7であり;R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり;R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはR6及びR7は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し;pは、0〜2である)である、請求項189に記載の薬学的組成物。

請求項201

前記化合物は、式VIItの化合物:またはその薬学的に許容可能な誘導体、(式中、R1、R2及びR8は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7からなる群から選択され;R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり;R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−NR6R7であり;R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり;R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはR6及びR7は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し;R*は、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、pは、0〜2である)である、請求項189に記載の薬学的組成物。

請求項202

前記化合物は、式IXaまたは式IXbの化合物:またはその薬学的に許容可能な誘導体、(式中、R1、R2及びR8は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7からなる群から選択され;R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり;R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−NR6R7であり;R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり;R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはR6及びR7は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し;pは、0〜2である)である、請求項189に記載の薬学的組成物。

請求項203

前記化合物は、式Xの化合物:またはその薬学的に許容可能な誘導体、(式中、R1、R2及びR8は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7からなる群から選択され;R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり;R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−NR6R7であり;R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり;R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはR6及びR7は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し;pは、0〜2である)である、請求項189に記載の薬学的組成物。

請求項204

前記化合物は、式XIの化合物:またはその薬学的に許容可能な誘導体(式中:R1及びR2は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7からなる群から選択され;R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり;R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−NR6R7であり;R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり;R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはR6及びR7は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し;pは、0〜2である)である、請求項189に記載の薬学的組成物。

請求項205

前記化合物は、式XIIの化合物:またはその薬学的に許容可能な誘導体(式中:R1、R2、R8及びR9は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7からなる群から選択され;R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり;R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−NR6R7であり;R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり;R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはR6及びR7は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し;pは、0〜2である)である、請求項189に記載の薬学的組成物。

請求項206

前記化合物は、式XIIIの化合物:またはその薬学的に許容可能な誘導体(式中:R1、R2、R8、R9、R10及びR11は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7からなる群から選択され;R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり;R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−NR6R7であり;R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり;R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはR6及びR7は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し;pは、0〜2である)である、請求項189に記載の薬学的組成物。

請求項207

前記化合物は、式XIVの化合物:またはその薬学的に許容可能な誘導体(式中:R1、R2、R8、R9及びR10は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7からなる群から選択され;R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり;R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−NR6R7であり;R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり;R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはR6及びR7は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し;pは、0〜2であり;Xは、SまたはNR5である)である、請求項189に記載の薬学的組成物。

請求項208

前記化合物は、式XVaまたは式XVbの化合物:またはその薬学的に許容可能な誘導体(式中:R1は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7からなる群から選択され;R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり;R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−NR6R7であり;R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニルまたはヘテロアリールカルボニルであり;R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはR6及びR7は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し;pは、0〜2であり;Arは、アリールまたはヘテロアリールである)である、請求項189に記載の薬学的組成物。

請求項209

前記化合物は、式XVIの化合物:またはその薬学的に許容可能な誘導体(式中:R1、R2、R8及びR9は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7からなる群から選択され;R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり;R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−NR6R7であり;R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり;R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはR6及びR7は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し;pは、0〜2であり;各R及びR’は、独立して、H、アルキル、またはシクロアルキルから選択され;Arは、アリールまたはヘテロアリールである)である、請求項189に記載の薬学的組成物。

請求項210

前記化合物は、式XVIIの化合物:またはその薬学的に許容可能な誘導体(式中:R1、R2、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14及びR15は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7からなる群から選択され;R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり;R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−NR6R7であり;R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり;R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはR6及びR7は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し;pは、0〜2である)である、請求項189に記載の薬学的組成物。

請求項211

前記化合物は、式XVIIIの化合物:またはその薬学的に許容可能な誘導体(式中:R1、R2、R8、R9及びR10は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7からなる群から選択され;R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり;R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−NR6R7であり;R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり;R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはR6及びR7は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し;pは、0〜2であり;Xは、S(O)pまたはCR2(式中、各Rは、独立して、水素及び低級アルキルから選択される)である、請求項189に記載の薬学的組成物。

請求項212

前記化合物は、式XIXの化合物:またはその薬学的に許容可能な誘導体(式中:R1、R2、R8及びR9は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、オキソ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7からなる群から選択され;R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり;R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−NR6R7であり;R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロアリールカルボニルまたはアリールカルボニルであり;R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはR6及びR7は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し;pは、0〜2である)である、請求項189に記載の薬学的組成物。

請求項213

前記化合物は、式XXの化合物:またはその薬学的に許容可能な誘導体(式中:R1及びR2は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7からなる群から選択され;R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり;R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−NR6R7であり;R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり;R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはR6及びR7は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し;pは、0〜2である)である、請求項189に記載の薬学的組成物。

請求項214

前記化合物は、式XXIの化合物:またはその薬学的に許容可能な誘導体(式中:R1、R2及びR8は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7からなる群から選択され;R9は、Hまたはアルキルであり;R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり;R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−NR6R7であり;R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり;R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはR6及びR7は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し;pは、0〜2であり;Arは、アリールまたはヘテロアリールである)である、請求項189に記載の薬学的組成物。

請求項215

前記化合物は、式XXIIの化合物:またはその薬学的に許容可能な誘導体(式中:R1及びR2は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、疑ハロ、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4、及びNR6R7からなる群から選択され;R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり;R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、または−NR6R7であり;R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり;R6及びR7は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルスルホニルもしくはアルキルスルホニルから選択されるか、またはR6及びR7は、組み合わさってそれらが両方結合している窒素原子を含む環状構造を形成し;nは、0または1であり;pは、0〜2であり;各Arは、独立して、アリールまたはヘテロアリールから選択される)である、請求項189に記載の薬学的組成物。

請求項216

治療量の請求項1〜13、39〜52または137〜162のいずれかに記載の化合物を含む薬学的組成物。

請求項217

前記緩衝液は、50mMのTris(pH7.5)、1mMのMgCl2、及び1mMのDTTを含む緩衝液−Iである、請求項14〜37のいずれか1項に記載の方法。

技術分野

0001

本出願は、2017年6月21日に出願された米国仮特許出願第62/523,114号の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

0002

本明細書では、タンパク質のRasスーパーファミリーのRas、Rac、Rho、及びCdc42メンバー関与する異常なRasシグナル伝達に起因するがん炎症性疾患、ラソパシー、及び線維性疾患を、これらの分子GTP結合ドメインへの化合物の結合を介して治療するための組成物及び方法が提供される。

背景技術

0003

がんの病理生物学
がんは、所与の正常組織から誘導された異常細胞の数の増加、これらの異常細胞による隣接組織浸潤、または所属リンパ節及び離れた部位への悪性細胞リンパもしくは血液媒拡散を主な特徴とする。臨床データ及び分子生物学的研究は、がんが小さな新生物発生前変化から始まる多段階プロセスであり、これは、所定の条件下で新生物形成に進行し得ることを示している。新生物性病変は、特に新生物細胞宿主免疫的監視から逃れる条件下で、クローン的進化し、浸潤、成長転移、及び不均一性についての増大する能力発達させ得る。(Roitt,I.,Brostoff,J.and Kale,D.,Immunology,17.1−17.12(3rd ed.,Mosby,St.Louis,Mo.,1993))

0004

腫瘍成長の様々な段階は一般に次のように説明され得る:

0005

a)正常な集団内の細胞が、その増殖する傾向を拡大する遺伝子変異を維持する場合、腫瘍進展が開始する。

0006

b)そのような遺伝的に変化した細胞及びそれらの子孫は正常に見え続けるが、それらは過剰に増殖し、過形成と称される状態に至る。変化した細胞はまた、それらに対する免疫系の反応を含むがこれらに限定されない、それらの局所的な細胞及び細胞外環境の変化を引き起こすシグナル伝達因子または他の分子を分泌し得る。そのような環境的効果は、今度は、変化した細胞の生存率、増殖、及びさらなる変異に影響を及ぼし得る。しばらくすると(数か月または数年)、これらの変化した細胞のごく一部が、その後の細胞成長の制御の喪失及びそれらの環境に対するさらなる潜在的影響を伴って追加的な変異を維持し得る。

0007

c)これらの細胞の子孫は、過剰に増殖するだけでなく、形状及び配向が異常に見える。組織はこの時点で異形成と称される状態を示すと言われている。しばらくすると、1つ以上の追加的な変異が、細胞の挙動及びそれらの環境に対する細胞の影響をさらに変化させ得る。

0008

d)影響を受け、遺伝的に変化した細胞は、成長及び外観がさらにより異常になる。腫瘍塊組織間境界を通って浸潤しない場合、それはインサイチュ腫瘍と称される。この腫瘍は無期限閉じ込められたままとなり得るが、一部の細胞はさらに多くの変異を獲得し得る。

0009

e)遺伝的変化により腫瘍塊が下層組織の浸潤を開始し、細胞を血液またはリンパ液に放出することが可能になると、悪性または浸潤性腫瘍が生じる。不良細胞は、身体全体に新たな腫瘍遺伝子座(転移)を導入し得る。

0010

転移は、浸潤−転移カスケードと称される多段階細胞生物学的プロセスの最終産物を表し、これは、解剖学的に離れた臓器部位へのがん細胞の播種及びそれらのその後の異組織微小環境への適応が関与する。これらの事象の各々は、腫瘍細胞内の遺伝的及び/またはエピジェネティックな変化の獲得及び非新生物性間質細胞共存によって進行し、これらは一緒巨視的転移を生成するのに必要な形質初期転移細胞に与える。(Volastyan,S.,et al.,Cell,2011,vol.147,275−292)

0011

膨大な種類のがんが全身の種々の組織に影響を及ぼし、このことは医学文献に詳細に記載されている。ヒトのがんの85%超は、癌腫肉腫及びリンパ腫を含む固形腫瘍である。種々の種類の固形腫瘍は、それらを形成する細胞の種類にちなんで命名される。例には、結腸直腸膵臓前立腺乳房、脳、及び腸のがんが含まれる。他のヒトの腫瘍は、免疫細胞及び他の血液細胞の形成に関与する細胞に由来し、白血病及び骨髄腫を含む。

0012

がんの発生率は、一般集団が高齢化するにつれて、新しいがんが発生するにつれて、及び感受性のある集団が増大するにつれて上昇し続けている。そのため、がんを有する対象を治療するために使用され得る新しい方法及び組成物に対する多大な需要が存在する。

0013

がんを治療する方法
現在のがん療法は、患者における新生物細胞を根絶するために手術化学療法ホルモン療法生物学的療法、標的療法、免疫療法及び/または放射線治療を含み得る(例えば、Stockdale,1998,Medicine,vol.3,Rubenstein and Federman,eds.,Chapter 12,Section IV;及びBaudino TA “Targeted Cancer Therapy:The Next Generation of Cancer Treatment”,Curr Drug Discov Technol.2015;12(1):3−20を参照されたい)。

0014

そのような療法は、独立してまたは組み合わせて使用され得る。療法の選択は、がんの病歴及び性質、患者の状態、ならびに、状況下では、考慮される治療剤及び方法の予期される効力及び有害作用に依存する。

0015

化学療法に関しては、様々な化学療法剤及び種々のがんの治療に利用可能なそのような薬剤送達方法が存在する。ほとんどの第一世代の化学療法剤は、腫瘍特異的ではなく、広範な全身作用を有し、毒性があり、重度吐き気骨髄抑制、及び免疫抑制を含む重大でしばしば危険な副作用を引き起こし得る。

0016

また、化学療法剤の組み合わせを投与しても、多くの腫瘍細胞は化学療法剤に対して耐性であるか、または耐性になる。実際、治療プロトコルで使用される特定の化学療法剤に耐性の細胞は、それらの薬剤が特定の治療で使用される薬物のものとは異なるメカニズムによって作用する場合であっても、他の薬物に耐性があることがしばしば判明している。この現象多剤耐性と呼される。薬物耐性のため、多くのがんは、標準的な化学療法の治療プロトコルに難治性を示す。

0017

それ故、がんを治療、予防及び管理するための代替的な化合物、組成物及び方法に対するかなりの必要性が存在する。

0018

さらに、外科切除及び補助療法は十分に限定された原発腫瘍治癒し得るが、転移性疾患は、その全身的性質及び既存の治療剤に対する散在性腫瘍細胞の耐性のために大部分は不治である。このことは、がんによる死亡の90%超が、これらの悪性病変が発生する原発腫瘍ではなく、転移に起因する理由を説明している。

0019

炎症性疾患の病理生物学
炎症は、免疫細胞、血管及び分子メディエーターが関与する、病原体損傷細胞、または刺激物などの有害な刺激に対する生体組織の複雑な保護的生物学的反応である。炎症の機能は、細胞損傷の初期の原因を排除し、元の傷害及び炎症プロセスから損傷した壊死細胞及び組織を取り除き、組織修復を開始することである。(Ferrero−Miliani L,Nielsen OH,Andersen PS,Girardin SE;Nielsen;Andersen;Girardin (February 2007) Clin.Exp.Immunol.147)

0020

炎症は、急性または慢性のいずれかに分類される。急性炎症は、有害な刺激に対する身体の初期の反応であり、血液から傷害組織への血漿及び白血球(特に顆粒球)の運動の増加によって達成される。一連生化学的事象伝播し、炎症反応成熟させ、これには、局所血管系、免疫系、及び傷害組織内の様々な細胞が関与する。

0021

慢性炎症として知られる長期の炎症は、炎症プロセスからの組織の同時破壊及び治癒を特徴とする。それは、単核細胞などの炎症部位に存在する種類の細胞の進行性変化、ならびにTNF−α、IL−6、及びCRPなどのサイトカインの全身濃度の増加をもたらす。(Petersen,A.M.;Pedersen,B.K.(2005).J Appl Physiol.98(4):1154−1162)

0022

多くのタンパク質が炎症に関与している。それらのいずれもが、それらの正常な機能及び発現を損なうか、そうでなければ調節不全にし得る遺伝子変異の影響を受けやすい。

0023

炎症性疾患を治療する方法
炎症性疾患を治療するために小分子及び生物製剤の両方が使用される。しかしながら、ほとんどの治療は主に緩和的である。

0024

慢性炎症性疾患機械的に低減し得る治療を見つけるために明らかな満たされていない医学的必要性が残っている。

0025

線維性疾患の病理生物学
線維症、すなわち、瘢痕組織を構成する細胞外マトリックス分子の蓄積は、組織傷害の一般的結果である。肺線維症腎線維症、及び肝硬変は、満たされていない大きな医学的必要性を全体的に表す一般的な線維性疾患の一部である。(Friedman SL,Sheppard D,Duffield JS,Violette S.Sci Transl Med Jan9;5(167)

0026

線維形成のメカニズムは、炎症及び他の経路を含み、一般に、上皮細胞線維芽細胞内皮細胞、及びマクロファージを含む罹患細胞アクチン細胞骨格再組織化が関与する。

0027

アクチンフィラメント集合及びアクトミオシン収縮は、セリントレオニンキナーゼのRho関連コイルドコイル形成プロテインキナーゼ(ROCKファミリー(ROCK1及びROCK2)によって指示され、それ故、Rhoは線維形成と関連している。

0028

組織線維症は、罹患率及び死亡率の第1の原因である。米国での死亡の45%は、線維性障害に起因している。(Wynn TA.“Fibrotic Disease and the TH1/TH2 Paradigm.”Nat Rev Immunol 2004 Aug:4(8):583−594.)治療は一般に緩和的である。

0029

特発性肺線維症(IPF)は、進行性の肺瘢痕、短い生存期間中央値、及び限られた治療オプションを特徴とし、新しい薬理療法の必要性が非常に高まっている。それは、肺上皮への反復的な環境的傷害から生じると考えられている。

0030

がん、炎症、及び線維性疾患の標的療法
標的療法は、個人の遺伝子及びタンパク質に関する情報を使用して疾患を予防、診断、及び治療する医療の一形態である精密医療とも称されるものの土台である。そのような治療法は、「分子標的薬」、「分子標的療法」、または同様の名称で呼ばれることがある。それらを発見するプロセスは、しばしば「合理的薬物設計」と称される。

0031

所定のエンドポイントまたは細胞機能につながる細胞内の分子間の一連の作用は、分子経路と称される。

0032

分子標的薬は、経路内の特定の標的分子、または構造的に関連する一連の標的分子と相互作用し;それ故、疾患関連プロセスなどのその経路のエンドポイント効果を調節し;それ故、治療的利益をもたらす。

0033

分子標的薬は、小分子または生物製剤、通常は抗体であり得る。それらは、単独でまたは他の治療剤及び方法と組み合わせて有用であり得る。

0034

それらは、特定の分子、または関連する一連の分子を標的とし、通常はそれらの他の分子との相互作用を最小にするように設計されているので、標的治療法は、より少ない有害な副作用を有し得る。

0035

標的抗がん薬は、広く言えば、がんの成長、進行、抑制もしくは排除の欠如、または拡散に関与する特定の分子または構造的に関連する一連の分子(全体として「分子標的」)と相互作用することによってがんの成長及び拡散を阻止する。そのような分子標的は、例えば、限定されないが、シグナル変換遺伝子発現調節、アポトーシス誘導もしくは抑制、血管新生阻害、または免疫系調節を含む1つ以上の細胞機能に関与するタンパク質または遺伝子を含み得る。

0036

いくつかの場合では、標的がん治療法の開発は、がん細胞には存在するが正常細胞には存在しない、またはがん細胞に豊富に存在するか、もしくはより高度に刺激される遺伝子またはタンパク質を同定すること(特に、それらががんプロセスに関与することが知られている場合)、及び次いでそれらの標的と相互作用し、所望の治療効果に関連する薬剤を発見することを含む。

0037

標的がん療法は一般に、いくつかの点で標準的がん化学療法とは異なる:
a.標的療法は、それらの標的(複数可)と相互作用するように意図的に選択または設計される一方で、多くの標準的化学療法は、それらが細胞を死滅させることが一般に分かっているので同定された。
b.標的療法は、がんに関連する特定の分子標的に作用することが意図されている一方で、ほとんどの標準的化学療法は、急速に分裂する全ての正常細胞及びがん細胞に作用する。しかしながら、それらはまた、知られているまたは時に知られていない他の分子との相互作用、いわゆる非標的効果を有し得る。
c.ほとんどの標的療法は細胞増殖抑制性である(すなわち、それらは腫瘍細胞の増殖を阻止する)一方で、標準的化学療法剤は通常、細胞毒性である(すなわち、それらは腫瘍細胞を死滅させる)。しかしながら、抗体薬物複合体などの一部の標的療法は細胞毒性である。

0038

標的療法のモノクローナル抗体(mAbs)及び標的小分子は、炎症性疾患のための治療として使用されている(Kotsovilis S,Andreakos E.,MethodsMol Biol.2014;1060:37−59)。特に、治療中の疾患が従来の技術のみを使用した療法に対して難治性である場合、それらは単独療法としてまたは他の従来の治療様式と組み合わせてのいずれかで使用される。

0039

特発性肺線維症、肝線維症、及び全身性硬化症などの線維性障害のためのいくつかの治療は、炎症経路を標的としている。

0040

RasGTPアーゼファミリー
タンパク質のRasスーパーファミリーは、細胞表面受容体といくつかの細胞内シグナル伝達カスケードの間のシグナルトランスデューサーとして作用する実質的なアミノ酸配列相同性を有する小さなGTPアーゼである。これらの分子は、細胞の生存、増殖、運動性、及び細胞骨格組織化などのそのような必須の細胞機能の制御に関与している(Karnoub et al.,Nat.Rev.Mol.Cell Biol.,9:517−531(2008)を参照されたい)。

0041

研究では、主にアミノ酸配列相同性に基づいて、Rasスーパーファミリーの多数のサブファミリーが定義されてきた。これらのサブファミリーは、しばしば、クラスの最も一般的に研究されているメンバーに基づいて短縮された手法で称されている。

0042

実質的な配列相同性を有するRasスーパーファミリーの1つのサブファミリーのGTP結合ドメインは、一般的にRasファミリーまたはRasと称される。

0043

3つの異なる遺伝子:H−Ras(ハーベイ肉腫ウイルスがん遺伝子)、N−Ras(神経芽細胞腫がん遺伝子)、ならびにスプライス変種K−Ras4A及びK−Ras4B(キルテン肉腫ウイルスがん遺伝子)から発現されるRasタンパク質の4つのアイソフォームが存在する(Karnoub et al.,supraを参照されたい)。

0044

実質的な配列相同性を有するRasスーパーファミリーの別のサブファミリーのGTP結合ドメインは、一般的にRhoファミリーと称され、Rho、Rac及びCdc42と称されるタンパク質及びタンパク質の群を含む。

0045

Rasの機能及び経路
全てのRasアイソフォームは、GDP/GTP結合、GTPアーゼ活性、及びエフェクター相互作用に関与する領域の全てにおいて配列同一性共有しており、機能的な冗長性示唆している。しかしながら、研究では、各Rasアイソフォームは、正常な生理学的プロセス及び病因において他のRasタンパク質とは異なる独自の手段で機能することが明らかに実証されている(Quinlan et al.,Future Oncol.,5:105−116(2009))。

0046

Rasタンパク質は、それぞれGTP及びGDPの結合によって与えられる「オン」と「オフ」の配置間を循環する。生理学的条件下では、これらの2つの状態間の遷移は、GTP交換のためにGDPの交換を刺激することによってRasタンパク質の活性化を促進するグアニンヌクレオチド交換因子(GEF)によって、及びRasを介したGTPのGDPへの加水分解加速するGTPアーゼ活性化タンパク質(GAP)によって制御される。

0047

受容体チロシンキナーゼRTK)、成長因子受容体サイトカイン受容体及びインテグリンなどのいくつかの細胞表面受容体がRasを活性化する。

0048

活性化されると、Rasは、細胞の成長、分化、増殖、アポトーシス及び移動に影響を及ぼす「MAPK経路」(Ras−RAF−MEK−MAPK/ERK経路とも称される)のシグナル伝達を開始する。また、ホスホイノシチド3−キナーゼ(PI3K)、Rac1 GEF、及びRal−グアニンヌクレオチド解離刺激因子GDS)を含む他の分子経路と関連している。

0049

MAPK経路は、キナーゼ間の一連の相互作用を通じて機能する。「オン」のGTP結合状態のRasによって活性化されると、Raf、MLK、またはTAKなどのMAPKキナーゼキナーゼ(MAPK3)は、MEKなどのMAPKキナーゼをリン酸化及び活性化し、これは次いで、ERK1/2などの1つ以上のMAPKをリン酸化し、その活性を増大させる。PI3Kは、生存、抗アポトーシス及び細胞周期などのいくつかの細胞機能に重要な細胞内シグナル伝達を制御するPI3K/AKT/mTOR経路の一部である。

0050

Ras機能不全は、重要な疾患及び疾患プロセスと因果関係がある
Ras及びMAPKを含むその下流経路は、広く研究されてきた。それらは、所定のがん、炎症性疾患、Ras関連自己免疫性白血球増殖障害、及び所定のラソパシーを含む様々な疾患と因果関係がある。

0051

Ras自体の変異活性化、上流のシグナル伝達を介した野生型タンパク質の過剰活性化、及びタンパク質の活性を終了させるために必要とされるGAP機能の喪失を含む異常なRas活性化に複数の別個の経路がある。

0052

文献では、一年に100万人の死亡がK−Rasの変異だけに起因している。(Frank McCormick.“K−Ras protein as a drug target.” Journal of Molecular Medicine (Berlin) 2016:94:253−258)

0053

Rasは、がん遺伝子として文献によく記載されている。Rasがん遺伝子は、モデル生物でがんを開始し得る。Ras活性を阻止するか、またはRasの特定の変異対立遺伝子を阻止する抗体を用いたマイクロインジェクションの研究;肺腺癌または膵臓癌マウスモデルにおけるK−Rasの除去;及びH−Rasの除去は全て、マウスモデルで腫瘍の退縮をもたらす。

0054

ヒトのがんの約30%(Prior IA,Lewis PD,Mattos C.Cancer Res.2012 May 15;72(10):2457−67)が、残基G12、G13及びQ61で最も頻繁な変異を有する変異したRasタンパク質を有する。これらの発がん性変異は、GTP加水分解の障害及びRas依存性の下流エフェクター経路の活性化の増加につながるGTP結合状態のRasの蓄積をもたらす。

0055

表1は、K−Ras及びN−Ras変異の頻度に関する最近のデータを、ヒトの悪性腫瘍網羅的ではないが例示的なリストで要約している。

0056

Ras変異体、及びいくつかの場合ではRasの過剰活性化は、文献において、細胞増殖、DNAチェックポイント完全性、複製ストレスに関連するクローン選択、アポトーシスの抑制、代謝再プログラミングオートファジー微小環境の再モデリング免疫反応回避、及び転移プロセスを含む広範囲の重大ながん関連プロセスに関連している。種々の腫瘍タイプ及びがん発達のステージにわたるこれらの影響の詳細なメカニズム、相互依存性、及び頻度は、包括的に解明されていないままである。

0057

文献において発がん性Rasに関連する増殖作用には、成長因子転写上方制御;成長因子受容体発現の上方制御;増殖を促進するインテグリンの上方制御及び細胞静止に関連するものの下方制御;細胞周期の進入に必要な転写因子の上方制御;細胞周期の移行を介する加速;抗増殖性TGFβシグナル伝達の下方制御;サイクリン依存性キナーゼ阻害剤の抑制が含まれる。

0058

MAPKシグナル伝達は、KRas変異肺癌細胞においてプログラム死リガンド1(PD−L1)の発現を増強することが示されており、それ故、Ras変異は、がんに対する免疫反応の抑制に関連している。(Sumimoto et al.,PLOS One 2016 November 15;DOI:10.1371/journal.pone.0166626)抗PD−1及び抗PD−L1モノクローナル抗体は、非小細胞肺癌を含む腫瘍に対する臨床活性を実証した。

0059

Rasはまた、MAPK経路を通じて、様々な病理学炎症状態の原因として関係している。ERK1/2に加えて、MAPKのERK5、c−JunN末端キナーゼ(JNK)及びp38アイソフォームは、炎症反応に関与していることが示されてきた。(Huang,et al.2010,Protein Cell,1(3),218−226)

0060

Rasは、以下を含む炎症性疾患と因果関係がある:身体障害の最も一般的な原因である(Hootman JM,Brault MW,HelmickCG,Theis KA,ArmourBS.Prevalence and most common causes of disability among adults−United States 2005,MMWR,2009,58(16):421−6)関節リウマチ(Abreu JR,de Launay D,Sanders ME,Grabiec AM,Sande van de MG,Tak PP,Reedquist KA:The Ras guanine nucleotide exchange factor RasGRF1 promotes matrix metalloproteinase−3 production in rheumatoid arthritis synovial tissue.Arthritis Res Ther.2009,11:R121−10.1186/ar2785);アテローム性動脈硬化症(Fonarow G (2003),Cleve.Clin.J.Med.70:431−434);クーロン病などの炎症性腸疾患(IBD)(Ignacio CS,Sandvik AK,Bruland T,Andreu−Ballester JC,J.Crohns Colitis,2017 Mar 16.doi:10);潰瘍性大腸炎脊椎関節症、特発性肺線維症、若年性関節炎乾癬乾癬性関節炎など。

0061

Rasは、推定自己免疫性リンパ増殖性症候群(ALPS)患者のサブセットで最初に同定された非悪性臨床症候群であるRas関連自己免疫性白血球増殖障害と因果関係がある。(Katherin Calvo,et al.“JMML and RALD(Ras−related autoimmune leukoproliferative disorder):common genetic etiology yet clinically distinct entities”Blood,2015 Apr 30;125(18):2753−2758)

0062

異常なRasシグナル伝達は、神経線維腫症1型ヌーナン症候群、及びコステロ症候群を含むラソパシーのファミリーに因果関係がある。

0063

治療分子標的としてのRas
前述の疾患の細胞ベース及び動物モデルにおけるRasスーパーファミリーメンバーのシグナル伝達との干渉は、疾患プロセスを調節する。

0064

それ故、Rasスーパーファミリータンパク質、特にRas及び下流経路の要素は、標的治療法の開発のための理論的分子標的として長い間論述されてきた。理論的には、分子は、そのようなRasシグナル伝達を妨害する可能性がある場合、異常なRasシグナル伝達に関連する疾患における治療剤として機能する可能性がある。

0065

理論的には、異常なRasシグナル伝達を下方制御するメカニズムは、GTPを「オン」配置以外に留める手法でGTP結合を伴うRasシグナル伝達プロセスの1つ以上の工程を妨害することであり得ると認識されていた。しかしながら、これは、広く受け入れられている2つの知見に基づいた理論上の概念であった一方で、達成することは可能ではないであろうことも科学界によって長い間認められていた。

0066

GTP及びGDPは、1〜2桁のピコモル濃度の親和性でRasのGTP結合ドメインに結合することが分かっている。

0067

GTPの細胞内濃度は、実質的にこの範囲を上回ることが分かっている。

0068

RasのGTP結合ドメインに対するGTP及びGDPの1〜2桁のピコモル濃度の範囲の親和性に関する広く受け入れられている知見は、Rasと放射性標識されたGDP及びGTPとの間の動力学的及びフィルター結合測定によって決定された(Feuerstein J,Kalbitzer HR,John J,Goody RS,Wittinghofer A.Eur.J.Biochem.,1987 Jan 2,162(1):49−55;及びJohn J,Sohmen R,Feuerstein J,Linke R,Wittinghofer A,Goody RS.Biochemistry,1990 Jun 26,29(25):6058−65)。

0069

これらの知見と一貫して、しばしばそれらを引用して、RasのGTP結合ドメインは、卓越した雑誌の諭説、批評、及び研究論文において「薬物化不可(undruggable)」であると広く受け入れられ、報告されている。(Papke B,Der CJ.,Science,2017 Mar 17,355(6330):1158−1163;Stephen AG,Esposito D,Bagni RK,McCormick F,Cancer Cell,2014 Mar 17,25(3):272−81;及びOstrem JM,Shokat KM,Nat.Rev.Drug Discov.,2016 Nov,15(11):771−785)

0070

したがって、標的Ras治療法に関する研究は、GTP結合部位以外のRasタンパク質のドメイン焦点が当てられている。これらには、例えば、細胞膜の内側へのRas結合を防止するファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤(FTI)、及び交換因子SOSまたは下流エフェクターとのRasの相互作用と競合する分子が含まれる。

0071

それ故、RasのGTP結合ドメインへのGTP結合と競合するための分子を開発することはできないと考えられてきた。しかしながら、それをする化合物は、その分野における必要性を満たすであろう。

0072

Rhoファミリーの機能及び経路
RasスーパーファミリーのRhoサブファミリーには現在、およそ22個のタンパク質が含まれており、そのほとんどは、科学者が一般的にCdc42、Rac、及びRhoと称されるものを含むサブグループに分けている。(Boureux A,Vignal E,Faure S,Fort P (2007).‘‘Evolution of the Rho family of ras−likeGTPases in eukaryotes’’.Mol Biol Evol 24(1):203−16)。

0073

Rhoサブファミリーの最も一般的に研究される3つのメンバーは、Cdc42、Rac1、及びRhoAである。

0074

Cdc42グループには、Cdc42、TC10、TCL、Chip、及びWrch−1が含まれる。

0075

Racグループには、Rac1、Rac2、Rac3、及びRhoGが含まれる。

0076

RhoAグループには、RhoA、RhoB、及びRhoCが含まれる。

0077

Cdc42、Rac、またはRhoグループに含まれない他のRhoサブファミリーのGTPアーゼには、RhoE/Rnd3、RhoH/TTF、Rif、RhoBTB1、RhoBTB2、Miro−1、Miro−2、RhoD、Rnd1、及びRnd2が含まれる。

0078

他のRasスーパーファミリータンパク質のように、RhoサブファミリーのGTPアーゼは、それぞれGTP及びGDPの結合によって与えられる「オン」と「オフ」の配置間を循環する。生理学的条件下では、これらの2つの状態間の遷移は、GDPの放出及びGTPの結合を刺激することによってRhoサブファミリータンパク質の活性化を促進するグアニンヌクレオチド交換因子(GEF)によって、ならびにRhoサブファミリーメンバーを介したGTPのGDPへの加水分解を加速するGTPアーゼ活性化タンパク質(GAP)によって制御される。グアニンヌクレオチド解離阻害因子(GDI)タンパク質は、Rhoタンパク質と大きな複合体を形成し、膜内及びサイトゾルへの拡散を防止するのを助け、それ故、アンカーとして機能し、Rho活性化の厳密な空間的制御を可能とする。

0079

Rhoサブファミリーメンバーは、細胞骨格組織化、細胞の極性、移動、転写及び増殖、ならびに、より詳細には、膜及び小胞輸送、細胞周期、微小管定性アクチン膜結合アクチン重合ミオシンリン酸化、API依存性遺伝子発現、細胞接着、細胞収縮性、細胞接着、及びMTOC配向に広く関与する非常に多数の下流経路に影響を及ぼす細胞内タンパク質である。(Martin Schwartz.“Rho Signalling at a Glance.” Journal of Cell Science.2004:(117:pp.5457−5458).及び(Bustelo XR,Sauzeau V,BerenjenoIM(2007).‘‘GTP−binding proteins of the Rho/Rac family:regulation,effectors and functions in vivo’’BioEssays.29 (4):356−370)。

0080

Rhoファミリーの機能不全は、重要な疾患と因果関係がある
RhoサブファミリーGTPアーゼは、制限のない増殖潜在性の獲得、アポトーシスからの生存及び回避、血管新生、組織浸潤、運動性、ならびに転移の確立を含む、がんの発生及び進行のほとんどの段階に寄与することが報告されている。(Matteo Parri and Paolo Chiarugi.“Rac and RhoGTPases in Cancer Cell Motility Control.” Cell Communication and Signalling.2010(8:23))

0081

高いRhoサブファミリータンパク質レベルは頻繁に、ヒトの腫瘍に関連している。高いRhoAレベルは、ヒトの肝臓、皮膚、結腸、卵巣膀胱食道扁平上皮細胞精巣、及び乳癌に関連している。高いRhoB、C、またはHレベルは、乳房、扁平上皮細胞、膵臓、乳房、肝臓、卵巣、頭頸部、前立腺、非小細胞肺、及び胃癌ならびに黒色腫の転移に関連している。高いRac1レベルは、ヒトの精巣、胃、乳房、及び扁平上皮細胞癌に関連している。高いRac2またはRac3は、乳房、結腸、頭頸部、及び扁平上皮細胞癌に関連している。(Matteo Parri and Paolo Chiarugi.“Rac and RhoGTPases in Cancer Cell Motility Control.” Cell Communication and Signalling.2010(8:23)。Rac1のP29Sなどの機能獲得変異は、黒色腫、乳房、頭頸部癌で検出された(Alan JK,Lundquist EA.Mutationally activated Rho GTPases in cancer.Small GTPases.2013Jul−Sep;4(3):159−63)

0082

がんで頻繁に変異する(約30%)Rasタンパク質とは異なり、Rhoサブファミリータンパク質自体は一般に、がんで変異しないことが分かっている。むしろ、がんにおけるRhoサブファミリータンパク質の異常な活性は、これらのタンパク質の過剰発現によって、またはGEFの活性化もしくは過剰発現及びGAPもしくはGDIの不活性化もしくは喪失などのそれらの活性を制御する分子の異常な制御によって生じるようである(Alan JK,Lundquist EA.Mutationally activated RhoGTPases in cancer.Small GTPases.2013Jul−Sep;4(3):159−63)。

0083

RacとRhoタンパク質間の相互作用は、がんに関連する所定の形態の間葉細胞及びアメーバ様細胞の運動を調節すると考えられている。

0084

Rhoサブファミリー関連キナーゼ(ROCK1及びROCK2)は、特発性肺線維症に関連するものを含む複数の線維化プロセスのメディエーターとして関係している。(Knipe RS,TagerEM,and Liao JK.“The Rho kinases:critical mediators of multiple profibrotic processes and rational targets for new therapies for pulmonary fibrosis.” Pharmacol Rev.2015 67(1):103−17.)

0085

治療分子標的としてのRhoファミリーメンバー
疾患のプロセスでのそれらの役割を考慮すると、Rhoサブファミリーメンバーは、潜在的な治療分子標的として同定されている。

0086

Rhoサブファミリーメンバーは、がんにおける潜在的な治療分子標的として同定されている。

0087

Rhoサブファミリーメンバーは、線維性疾患における潜在的な治療分子標的として同定されている。

0088

シンチレーションプロキシミティアッセイ(SPA)及びマイクロスケールサーモフォレシス(MST)を利用したK−RasのGTP結合ドメインに対するGTPの親和性が本明細書で初めて測定及び開示された。Wittinghofer及び同僚(上記参照)が彼らの研究に着手したとき、これらの方法は利用可能ではなかった。

0089

SPA及びMSTの研究では、野生型及び変異K−RasにわたるK−RasのGTP結合ドメインへのGTPの親和性が100〜465ナノモル濃度の範囲にあることが分かり、本明細書に開示されている。そのため、これにより、RasのGTP結合ドメインに結合し、RasへのGTPの結合と競合する小分子などの化合物を発見することができたという新規予想外結論に至った。

0090

本明細書では、GTP結合ドメインに結合し、かつ、例えば、野生型KRas、KRas G12D変異体、KRas G12C変異体、KRas Q61H変異体、KRas G12D/Q61H二重変異体、KRas G12C/Q61H二重変異体、Rac1及びRhoAタンパク質へのGTP結合と競合する小分子の同定のための新規な無細胞アッセイが提供される。

0091

このアッセイをスクリーニング及び分析ツールとして利用することで、GTPと競合的にRasのGTP結合ドメインに結合する1000種を超える小分子が提供され、それによって新規かつ予期しない結合親和性の知見の重要性を確認する。本明細書では、新規なアッセイを含む、RasのGTP結合ドメインに対する化合物の親和性を試験する方法が提供される。

0092

このアッセイを利用することで、本明細書で提供される1000種を超える小分子がまた、GTPと競合的にRac及びRhoの両方のGTPアーゼ結合ドメインに結合することも実証された。本明細書では、新規なアッセイを含む、Rac及びRhoのGTP結合ドメインに対する化合物の親和性を試験する方法が提供される。

0093

本明細書では、これらの分子の一部が、MAPK経路の活性化を阻害し、種々のヒト腫瘍の増殖を下方制御することも細胞ベースのアッセイで実証されている。

0094

本明細書では、これらの分子の一部が、炎症性サイトカインの排出を下方制御することが細胞ベースのアッセイでさらに実証されている。

0095

本明細書では、これらの分子の一部が、MAPK経路の活性化を阻害し、種々のヒト腫瘍の増殖を下方制御することも細胞ベースのアッセイで実証されている。

0096

本明細書では、これらの分子の一部が、炎症性サイトカインの排出を下方制御することが細胞ベースのアッセイでさらに実証されている。

0097

本明細書では、これらの分子の一部が、MAPK経路の活性化を阻害し、種々のヒト腫瘍の増殖を下方制御することも細胞ベースのアッセイで実証されている。

0098

本明細書では、これらの分子の一部が、炎症性サイトカインの排出を下方制御することが細胞ベースのアッセイでさらに実証されている。

0099

本明細書では、RasのGTP結合ドメインにおける所定のアミノ酸が、小分子などの化合物とGTPとの間のそのドメインへのこれまで予期されなかった競合的結合を可能にすることも発見され、開示されている。それらは次のアミノ酸:Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147、及びさらにGTP結合に必要とされるMg202を含む。それらはまた、アミノ酸Gln61を含む。

0100

本明細書では、Rac1のGTP結合ドメインにおける所定のアミノ酸が、小分子などの化合物とGTPとの間のそのドメインへのこれまで予期されなかった競合的結合を可能にすることも発見され、開示されている。それらは次のアミノ酸:Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159、及びさらにGTP結合に必要とされるMg202を含む。

0101

本明細書では、RhoAのGTP結合ドメインにおける所定のアミノ酸が、小分子などの化合物とGTPとの間のそのドメインへのこれまで予期されなかった競合的結合を可能にすることも発見され、開示されている。それらは次のアミノ酸:Gly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162、及びさらにGTP結合に必要とされるMg202を含む。

0102

そのため、Rasの機能を阻害する方法であって、RasのGTP結合ドメインに競合的に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、方法で使用される化合物は、10μM未満のRasのGTP結合ドメインへの結合親和性(Kd)を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、1μM未満のRasのGTP結合ドメインへの結合親和性(Kd)を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、500nM未満のRasのGTP結合ドメインへの結合親和性(Kd)を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、465nM未満のRasのGTP結合ドメインへの結合親和性(Kd)を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、270nM未満のRasのGTP結合ドメインへの結合親和性(Kd)を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、200nM未満のRasのGTP結合ドメインへの結合親和性(Kd)を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、150nM未満のRasのGTP結合ドメインへの結合親和性(Kd)を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、100nM未満のRasのGTP結合ドメインへの結合親和性(Kd)を有する。一実施形態では、Rasの機能を阻害する方法は、465nM未満の結合親和性(Kd)でRasのGTP結合ドメインにおけるAla11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146及びLys147またはMg202のうちの1種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む。一実施形態では、Rasの機能を阻害する方法は、270nM未満の結合親和性(Kd)でRasのGTP結合ドメインにおけるAla11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146及びLys147またはMg202のうちの1種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む。一実施形態では、Rasの機能を阻害する方法は、10μM未満の結合親和性(Kd)で高度に保存されたRasのGTP結合ドメインにおけるAla11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146及びLys147またはMg202のうちの1種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む。一実施形態では、Rasの機能を阻害する方法は、465nM未満の結合親和性(Kd)でRasのGTP結合ドメインにおけるAla11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146及びLys147またはMg202のうちの1種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む。一実施形態では、Rasの機能を阻害する方法は、270nM未満の結合親和性(Kd)でRasのGTP結合ドメインにおけるAla11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146及びLys147またはMg202のうちの1種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む。一実施形態では、Rasの機能を阻害する方法は、10μM未満の結合親和性(Kd)で高度に保存されたRasのGTP結合ドメインにおけるAla11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146及びLys147またはMg202のうちの1種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む。

0103

本明細書に記載のアッセイ、例えば、無細胞アッセイにおいて、方法で使用される化合物は、Rasを阻害し、かつ10μM未満のIC50値を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、Rasを阻害し、かつ1μM未満のIC50値を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、Rasを阻害し、かつ500nM未満のIC50値を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、Rasを阻害し、かつ465nM未満のIC50値を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、Rasを阻害し、かつ270nM未満のIC50値を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、Rasを阻害し、かつ200nM未満のIC50値を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、Rasを阻害し、かつ150nM未満のIC50値を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、Rasを阻害し、かつ100nM未満のIC50値を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、20μMで25%を超える阻害でRasを阻害する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、20μMで50%を超える阻害でRasを阻害する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、20μMで75%を超える阻害でRasを阻害する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、20μMで80%を超える阻害でRasを阻害する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、20μMで85%を超える阻害でRasを阻害する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、20μMで90%を超える阻害でRasを阻害する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、20μMで95%を超える阻害でRasを阻害する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、20μMで99%を超える阻害でRasを阻害する。一実施形態では、Rasの機能を阻害する方法は、RasのGTP結合ドメインにおけるAla11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147またはMg202のうちの1種以上に結合し、かつ465nM未満の対応するIC50値でRasを阻害する化合物を対象に投与することを含む。一実施形態では、Rasの機能を阻害する方法は、RasのGTP結合ドメインにおけるAla11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147またはMg202のうちの1種以上に結合し、かつ270nM未満の対応するIC50値でRasを阻害する化合物を対象に投与することを含む。一実施形態では、Rasの機能を阻害する方法は、高度に保存されたRasのGTP結合ドメインにおけるAla11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147またはMg202のうちの1種以上に結合し、かつ10μM未満の対応するIC50値でRasを阻害する化合物を対象に投与することを含む。一実施形態では、Rasの機能を阻害する方法は、高度に保存されたRasのGTP結合ドメインにおけるAla11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147またはMg202のうちの1種以上に結合し、かつ20μMで50%を超える阻害でRasを阻害する化合物を対象に投与することを含む。一実施形態では、Rasの機能を阻害する方法は、RasのGTP結合ドメインにおけるAla11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147またはMg202のうちの1種以上に結合し、かつ465nM未満の対応するIC50値でRasを阻害する化合物を対象に投与することを含む。一実施形態では、Rasの機能を阻害する方法は、RasのGTP結合ドメインにおけるAla11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147またはMg202のうちの1種以上に結合し、かつ270nM未満の対応するIC50値でRasを阻害する化合物を対象に投与することを含む。一実施形態では、Rasの機能を阻害する方法は、高度に保存されたRasのGTP結合ドメインにおけるAla11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147またはMg202のうちの1種以上に結合し、かつ10μM未満の対応するIC50値でRasを阻害する化合物を対象に投与することを含む。一実施形態では、Rasの機能を阻害する方法は、高度に保存されたRasのGTP結合ドメインにおけるAla11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147またはMg202のうちの1種以上に結合し、かつ20μMで50%を超える阻害でRasを阻害する化合物を対象に投与することを含む。

0104

一実施形態では、Rasは、DIRAS1;DIRAS2;DIRAS3;ERAS;GEM;HRAS;KRAS;MRAS;NKIRAS1;NKIRAS2;NRAS;RALA;RALB;RAP1A;RAP1B;RAP2A;RAP2B;RAP2C;RASD1;RASD2;RASL10A;RASL10B;RASL11A;RASL11B;RASL12;REM1;REM2;RERG;RERGL;RRAD;RRAS;またはRRAS2である。一実施形態では、Rasは、HRAS、KRASまたはNRASである。一実施形態では、Rasは、HRASである。一実施形態では、Rasは、KRASである。一実施形態では、Rasは、NRASである。別の実施形態では、Rasは、本明細書に記載のRasの変異型である。

0105

また、Rhoの機能を阻害する方法であって、RhoのGTP結合ドメインに競合的に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、方法で使用される化合物は、10μM未満のRhoのGTP結合ドメインへの結合親和性(Kd)を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、1μM未満のRhoのGTP結合ドメインへの結合親和性(Kd)を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、500nM未満のRhoのGTP結合ドメインへの結合親和性(Kd)を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、270nM未満のRhoのGTP結合ドメインへの結合親和性(Kd)を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、200nM未満のRhoのGTP結合ドメインへの結合親和性(Kd)を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、150nM未満のRhoのGTP結合ドメインへの結合親和性(Kd)を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、130nM未満のRhoのGTP結合ドメインへの結合親和性(Kd)を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、100nM未満のRhoのGTP結合ドメインへの結合親和性(Kd)を有する。一実施形態では、Rhoの機能を阻害する方法は、270nM未満の結合親和性(Kd)でRhoのGTP結合ドメインにおけるGly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162またはMg202のうちの1種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む。一実施形態では、Rhoの機能を阻害する方法は、130nM未満の結合親和性(Kd)でRhoのGTP結合ドメインにおけるGly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162またはMg202のうちの1種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む。一実施形態では、Rhoの機能を阻害する方法は、10μM未満の結合親和性(Kd)で高度に保存されたRhoのGTP結合ドメインにおけるGly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162またはMg202のうちの1種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む。

0106

本明細書に記載のアッセイ、例えば、無細胞アッセイにおいて、方法で使用される化合物は、Rhoを阻害し、かつ10μM未満のIC50値を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、Rhoを阻害し、かつ1μM未満のIC50値を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、Rhoを阻害し、かつ500nM未満のIC50値を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、Rhoを阻害し、かつ270nM未満のIC50値を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、Rhoを阻害し、かつ200nM未満のIC50値を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、Rhoを阻害し、かつ150nM未満のIC50値を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、Rhoを阻害し、かつ130nM未満のIC50値を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、Rhoを阻害し、かつ100nM未満のIC50値を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、20μMで25%を超える阻害でRhoを阻害する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、20μMで50%を超える阻害でRhoを阻害する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、20μMで75%を超える阻害でRhoを阻害する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、20μMで80%を超える阻害でRhoを阻害する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、20μMで85%を超える阻害でRhoを阻害する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、20μMで90%を超える阻害でRhoを阻害する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、20μMで95%を超える阻害でRhoを阻害する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、20μMで99%を超える阻害でRhoを阻害する。一実施形態では、Rhoの機能を阻害する方法は、RhoのGTP結合ドメインにおけるGly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162またはMg202のうちの1種以上に結合し、かつ270nM未満の対応するIC50値でRhoを阻害する化合物を対象に投与することを含む。一実施形態では、Rhoの機能を阻害する方法は、RhoのGTP結合ドメインにおけるGly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162またはMg202のうちの1種以上に結合し、かつ130nM未満の対応するIC50値でRhoを阻害する化合物を対象に投与することを含む。一実施形態では、Rhoの機能を阻害する方法は、高度に保存されたRhoのGTP結合ドメインにおけるGly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162またはMg202のうちの1種以上に結合し、かつ10μM未満の対応するIC50値でRhoを阻害する化合物を対象に投与することを含む。一実施形態では、Rhoの機能を阻害する方法は、高度に保存されたRhoのGTP結合ドメインにおけるGly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162またはMg202のうちの1種以上に結合し、かつ20μMで50%を超える阻害でRhoを阻害する化合物を対象に投与することを含む。

0107

一実施形態では、Rhoは、RHOA;RHOB;RHOBTB1;RHOBTB2;RHOBTB3;RHOC;RHOD;RHOF;RHOG;RHOH;RHOJ;RHOQ;RHOU;RHOV;RND1;RND2;RND3;RAC1;RAC2;RAC3またはCDC42である。一実施形態では、Rhoは、RHOAである。別の実施形態では、Rhoは、本明細書に記載のRhoの変異型である。

0108

また、Racの機能を阻害する方法であって、RacのGTP結合ドメインに競合的に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、方法で使用される化合物は、10μM未満のRacのGTP結合ドメインへの結合親和性(Kd)を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、1μM未満のRacのGTP結合ドメインへの結合親和性(Kd)を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、500nM未満のRacのGTP結合ドメインへの結合親和性(Kd)を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、270nM未満のRacのGTP結合ドメインへの結合親和性(Kd)を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、200nM未満のRacのGTP結合ドメインへの結合親和性(Kd)を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、170nM未満のRacのGTP結合ドメインへの結合親和性(Kd)を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、150nM未満のRacのGTP結合ドメインへの結合親和性(Kd)を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、100nM未満のRacのGTP結合ドメインへの結合親和性(Kd)を有する。一実施形態では、Racの機能を阻害する方法は、270nM未満の結合親和性(Kd)でRacのGTP結合ドメインにおけるGly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159、またはMg202のうちの1種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む。一実施形態では、Racの機能を阻害する方法は、170nM未満の結合親和性(Kd)でRacのGTP結合ドメインにおけるGly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159、またはMg202のうちの1種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む。一実施形態では、Racの機能を阻害する方法は、10μM未満の結合親和性(Kd)で高度に保存されたRacのGTP結合ドメインにおけるGly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159、またはMg202のうちの1種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む。

0109

本明細書に記載のアッセイ、例えば、無細胞アッセイにおいて、方法で使用される化合物は、Racを阻害し、かつ10μM未満のIC50値を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、Racを阻害し、かつ1μM未満のIC50値を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、Racを阻害し、かつ500nM未満のIC50値を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、Racを阻害し、かつ270nM未満のIC50値を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、Racを阻害し、かつ200nM未満のIC50値を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、Racを阻害し、かつ170nM未満のIC50値を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、Racを阻害し、かつ150nM未満のIC50値を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、Racを阻害し、かつ100nM未満のIC50値を有する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、20μMで25%を超える阻害でRacを阻害する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、20μMで50%を超える阻害でRacを阻害する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、20μMで75%を超える阻害でRacを阻害する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、20μMで80%を超える阻害でRacを阻害する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、20μMで85%を超える阻害でRacを阻害する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、20μMで90%を超える阻害でRacを阻害する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、20μMで95%を超える阻害でRacを阻害する。一実施形態では、方法で使用される化合物は、20μMで99%を超える阻害でRacを阻害する。一実施形態では、Racの機能を阻害する方法は、RasのGTP結合ドメインにおけるGly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159、またはMg202のうちの1種以上に結合し、かつ270nM未満の対応するIC50値でRacを阻害する化合物を対象に投与することを含む。一実施形態では、Racの機能を阻害する方法は、RacのGTP結合ドメインにおけるGly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159、またはMg202のうちの1種以上に結合し、かつ270nM未満の対応するIC50値でRacを阻害する化合物を対象に投与することを含む。一実施形態では、Racの機能を阻害する方法は、RasのGTP結合ドメインにおけるGly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159、またはMg202のうちの1種以上に結合し、かつ170nM未満の対応するIC50値でRacを阻害する化合物を対象に投与することを含む。一実施形態では、Racの機能を阻害する方法は、RacのGTP結合ドメインにおけるGly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159、またはMg202のうちの1種以上に結合し、かつ170nM未満の対応するIC50値でRacを阻害する化合物を対象に投与することを含む。一実施形態では、Racの機能を阻害する方法は、高度に保存されたRacのGTP結合ドメインにおけるGly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159、またはMg202のうちの1種以上に結合し、かつ10μM未満の対応するIC50値でRacを阻害する化合物を対象に投与することを含む。一実施形態では、Racの機能を阻害する方法は、高度に保存されたRacのGTP結合ドメインにおけるGly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159、またはMg202のうちの1種以上に結合し、かつ20μMで99%を超える阻害でRhoを阻害する化合物を対象に投与することを含む。

0110

一実施形態では、Rhoは、Racである。一実施形態では、Racは、RAC1;RAC2;RAC3またはRHOGである。一実施形態では、Racは、RAC1である。別の実施形態では、Racは、本明細書に記載のRacの変異型である。

0111

一実施形態では、Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーのGTP結合ドメインへのGTPの結合を阻害する化合物を投与することによってがんを治療または予防する方法が本明細書で提供される。一実施形態では、Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーのGTP結合ドメインへのGTPの結合を阻害する化合物を投与することによって炎症を治療または予防する方法が本明細書で提供される。一実施形態では、Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーのGTP結合ドメインへのGTPの結合を阻害する化合物を投与することによってラソパシーを治療または予防する方法が本明細書で提供される。一実施形態では、Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーのGTP結合ドメインへのGTPの結合を阻害する化合物を投与することによって線維性疾患を治療または予防する方法が本明細書で提供される。一実施形態では、RasのGTP結合ドメインへのGTPの結合を阻害する化合物を投与することによってがんを治療または予防する方法が本明細書で提供される。一実施形態では、RasのGTP結合ドメインへのGTPの結合を阻害する化合物を投与することによって炎症を治療または予防する方法が本明細書で提供される。一実施形態では、RasのGTP結合ドメインへのGTPの結合を阻害する化合物を投与することによってラソパシーを治療または予防する方法が本明細書で提供される。一実施形態では、RasのGTP結合ドメインへのGTPの結合を阻害する化合物を投与することによってRas関連自己免疫性白血球増殖障害を治療または予防する方法が本明細書で提供される。一実施形態では、RasのGTP結合ドメインへのGTPの結合を阻害する化合物を投与することによって線維性疾患を治療または予防する方法が本明細書で提供される。一実施形態では、RhoのGTP結合ドメインへのGTPの結合を阻害する化合物を投与することによってがんを治療または予防する方法が本明細書で提供される。一実施形態では、RhoのGTP結合ドメインへのGTPの結合を阻害する化合物を投与することによって炎症を治療または予防する方法が本明細書で提供される。一実施形態では、RhoのGTP結合ドメインへのGTPの結合を阻害する化合物を投与することによってラソパシーを治療または予防する方法が本明細書で提供される。一実施形態では、RhoのGTP結合ドメインへのGTPの結合を阻害する化合物を投与することによって線維性疾患を治療または予防する方法が本明細書で提供される。一実施形態では、RacのGTP結合ドメインへのGTPの結合を阻害する化合物を投与することによってがんを治療または予防する方法が本明細書で提供される。一実施形態では、RacのGTP結合ドメインへのGTPの結合を阻害する化合物を投与することによって炎症を治療または予防する方法が本明細書で提供される。一実施形態では、RacのGTP結合ドメインへのGTPの結合を阻害する化合物を投与することによってラソパシーを治療または予防する方法が本明細書で提供される。一実施形態では、RacのGTP結合ドメインへのGTPの結合を阻害する化合物を投与することによって線維性疾患を治療または予防する方法が本明細書で提供される。

0112

本明細書では、RasのGTP結合ドメインに結合し、かつRasへのGTPの結合と競合する化合物が提供される。一実施形態では、化合物はまた、MAPK、特にMAPK1/2のリン酸化、細胞増殖、IL−6またはTNF−αサイトカインの分泌を阻害する。そのため、本明細書で提供される化合物は、がん、炎症性疾患、Ras関連自己免疫性白血球増殖障害及びラソパシーを治療する組成物及び方法に有用である。

0113

本明細書では、RacのGTP結合ドメインに結合し、かつRacへのGTPの結合と競合する化合物が提供される。一実施形態では、化合物はまた、MAPKシグナル伝達経路を阻害する。一実施形態では、化合物はまた、ROCKシグナル伝達経路を阻害する。そのため、本明細書で提供される化合物は、がん、炎症性疾患及び線維性疾患を治療する組成物及び方法に有用である。

0114

本明細書では、RhoのGTP結合ドメインに結合し、かつRhoへのGTPの結合と競合する化合物が提供される。一実施形態では、化合物はまた、MAPKシグナル伝達経路を阻害する。一実施形態では、化合物はまた、ROCKシグナル伝達経路を阻害する。そのため、本明細書で提供される化合物は、がん、炎症性疾患及び線維性疾患を治療する組成物及び方法に有用である。

0115

一実施形態では、本明細書で提供される化合物は、Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーへのGTP結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される化合物は、RasへのGTP結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される化合物は、RhoへのGTP結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される化合物は、RacへのGTP結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される化合物は、Ras及びRhoへのGTP結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される化合物は、Ras及びRacへのGTP結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される化合物は、Rho及びRacへのGTP結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される化合物は、Ras、Rho及びRacへのGTP結合を阻害する。

0116

一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、2000ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、1750ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、1500ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、1250ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、1000ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、750ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、665ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、500ダルトン未満の分子量を有する。別の実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、オキサジアゾールチアジアゾールまたはトリアゾール部分を含有する。別の実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、1,2,4−オキサジアゾール、1,2,4−チアジアゾール、1,2,4−トリアゾール、2−アシルアミノチアゾール、2−(ピリジン−2−イル)ピリミジン−4−アミン、2−(ピリジン−2−イル)ピリミジン−4−オール、2−(ピリジン−2−イル)ピリミジン−4−(1H)−オン、2−(ピリジン−2−イル)ピリミジン−4(3H)−オン、2−(ピリジン−2−イル)ピリミジン−4(1H)−イミンまたは2−(ピリジン−2−イル)ピリミジン−4(3H)−イミン部分を含有する。別の実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、2−(ピリジン−2−イル)ピリミジン−4−アミン、2−(ピリジン−2−イル)ピリミジン−4−オール、2−(ピリジン−2−イル)ピリミジン−4−(1H)−オン、2−(イミダゾール−2−イル)ピリミジン−4−オール、2−(イミダゾール−2−イル)ピリミジン−4(3H)−オン、2−(イミダゾール−2−イル)ピリミジン−4(1H)−オン、2−(イミダゾール−2−イル)ピリミジン−4−アミン、2−(イミダゾール−2−イル)ピリミジン−4(3H)−イミン、2−(イミダゾール−2−イル)ピリミジン−4(1H)−イミン、2−(イミダゾール−4−イル)ピリミジン−4−オール、2−(イミダゾール−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン、2−(イミダゾール−4−イル)ピリミジン−4(1H)−オン、2−(イミダゾール−4−イル)ピリミジン−4−アミン、2−(イミダゾール−4−イル)ピリミジン−4(3H)−イミン、または2−(イミダゾール−4−イル)ピリミジン−4(1H)−イミン部分を含有する。

図面の簡単な説明

0117

KRasのGTP結合部位に結合したGDPについての結晶構造を図示している(PDBコード:4epr)。
KRas結晶構造PDBコード:4eprでの本明細書に開示される化合物の分子モデリングを通して決定されるKRasのGTP結合部位のグアノシン結合領域に結合する本明細書に開示される化合物を図示している。
KRas結晶構造PDBコード:4eprでの本明細書に開示される化合物の分子モデリングを通して決定されるKRasのGTP結合部位の金属領域に結合する本明細書に開示される化合物を図示している。
KRas結晶構造PDBコード:3gftでの本明細書に開示される化合物の分子モデリングを通して決定されるKRasのGTP結合部位における代替的Tyr32配置のグアノシン結合領域に結合する本明細書に開示される化合物を図示している。
KRas結晶構造PDBコード:3gftでの本明細書に開示される化合物の分子モデリングを通して決定されるKRasのGTP結合部位における代替的Tyr32配置の金属領域に結合する本明細書に開示される化合物を図示している。
KRas結晶構造PDBコード:4eprでの本明細書に開示される化合物の分子モデリングを通して決定されるKRasのGTP結合部位のグアノシン結合領域に結合する本明細書に開示される化合物を図示している。
KRas結晶構造PDBコード:4eprでの本明細書に開示される化合物の分子モデリングを通して決定されるKRasのGTP結合部位の金属領域に結合する本明細書に開示される化合物を図示している。
KRas結晶構造PDBコード:3gftでの本明細書に開示される化合物の分子モデリングを通して決定されるKRasのGTP結合部位における代替的Tyr32配置のグアノシン結合領域に結合する本明細書に開示される化合物を図示している。
KRas結晶構造PDBコード:3gftでの本明細書に開示される化合物の分子モデリングを通して決定されるKRasのGTP結合部位における代替的Tyr32配置の金属領域に結合する本明細書に開示される化合物を図示している。
KRas結晶構造PDBコード:3gftでの本明細書に開示される化合物の分子モデリングを通して決定されるKRasのGTP結合部位における代替的Tyr32配置の金属領域に結合する本明細書に開示される化合物を図示している。
KRas結晶構造PDBコード:3gftでの本明細書に開示される化合物の分子モデリングを通して決定されるKRasのGTP結合部位における代替的Tyr32配置の金属領域に結合する本明細書に開示される化合物を図示している。
KRas結晶構造PDBコード:3gftでの本明細書に開示される化合物の分子モデリングを通して決定されるKRasのGTP結合部位における代替的Tyr32配置の金属領域に結合する本明細書に開示される化合物を図示している。
Rac−1結晶構造PDBコード:2p2lでの本明細書に開示される化合物の分子モデリングを通して決定されるRac−1のGTP結合部位の金属領域に結合する本明細書に開示される化合物を図示している。
Rac−1結晶構造PDBコード:2p2lでの本明細書に開示される化合物の分子モデリングを通して決定されるRac−1のGTP結合部位の金属領域に結合する本明細書に開示される化合物を図示している。
Rac−1結晶構造PDBコード:2p2lでの本明細書に開示される化合物の分子モデリングを通して決定されるRac−1のGTP結合部位の金属領域に結合する本明細書に開示される化合物を図示している。
Rho−A結晶構造PDBコード:5hpyでの本明細書に開示される化合物の分子モデリングを通して決定されるRho−AのGTP結合部位の金属領域に結合する本明細書に開示される化合物を図示している。
Rho−A結晶構造PDBコード:5hpyでの本明細書に開示される化合物の分子モデリングを通して決定されるRho−AのGTP結合部位の金属領域に結合する本明細書に開示される化合物を図示している。
Rho−A結晶構造PDBコード:5hpyでの本明細書に開示される化合物の分子モデリングを通して決定されるRho−AのGTP結合部位の金属領域に結合する本明細書に開示される化合物を図示している。

0118

5.詳細な説明
5.1.定義
本明細書で説明される開示の理解を容易にするため、多数の用語を以下に定義する。

0119

別段定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び科学的用語は、当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。全ての特許、出願、公開された出願及び他の刊行物は、それらの全体が参照により組み込まれる。本明細書において用語について複数の定義がある場合は、別段記述されない限り、本項のものに従う。

0120

単数形「a」、「an」、及び「the」には、文脈がそうでないことを明らかに指示していない限り、複数の言及が含まれる。

0121

本明細書で使用される場合、「対象」は、患者などのヒトを含む哺乳動物などの動物である。

0122

本明細書で使用される場合、生物学的活性は、化合物のインビボ活性または化合物、組成物もしくは他の混合物インビボ投与で生じる生理学的反応を指す。それ故、生物学的活性は、そのような化合物、組成物及び混合物の治療効果及び薬物動態学的挙動を包含する。生物学的活性は、そのような活性について試験するために設計されたインビトロステムで観察され得る。

0123

本明細書で使用される場合、化合物の薬学的に許容可能な誘導体には、塩、エステルエノールエーテルエノールエステル、アセタールケタールオルトエステルヘミアセタールヘミケタール、酸、塩基包接化合物溶媒和物または水和物が含まれるがこれらに限定されない。そのような誘導体は、そのような誘導体化のための既知の方法を使用して当業者によって容易に調製され得る。生成される化合物は、実質的な毒性作用を伴わずに動物またはヒトに投与され得、薬学的に活性であるか、またはプロドラッグであるかのいずれかである。薬学的に許容可能な塩には、アミン塩、例えば限定されないが、N,N’−ジベンジルエチレンジアミンクロプロカインコリンアンモニアジエタノールアミン及び他のヒドロキシアルキルアミン、エチレンジアミン、N−メチルグルカミン、プロカイン、N−ベンジルフェネチルアミン、1−パラ−クロロベンジル−2−ピロリジン−1’−イルメチルベンズイミダゾールジエチルアミン及び他のアルキルアミンピペラジン及びトリス(ヒドロキシメチルアミノメタンアルカリ金属塩、例えば限定されないが、リチウムカリウム及びナトリウムアルカリ土類金属塩、例えば限定されないが、バリウムカルシウム及びマグネシウム遷移金属塩、例えば限定されないが、亜鉛;ならびに無機塩、例えば限定されないが、リン酸水素ナトリウム及びリン酸二ナトリウムが含まれ;また、鉱産の塩、例えば限定されないが、塩酸塩及び硫酸塩;ならびに有機酸の塩、例えば限定されないが、酢酸塩乳酸塩リンゴ酸塩酒石酸塩クエン酸塩アスコルビン酸塩コハク酸塩酪酸塩吉草酸塩メシル酸塩、及びフマル酸塩を含むがこれらに限定されない。薬学的に許容可能なエステルには、カルボン酸リン酸ホスフィン酸スルホン酸スルフィン酸及びボロン酸を含むがこれらに限定されない酸性基アルキルアルケニルアルキニルアリールアラルキル、及びシクロアルキルエステルが含まれるがこれらに限定されない。薬学的に許容可能なエノールエーテルには、式C=C(OR)(式中、Rは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル及びシクロアルキルである)の誘導体が含まれるがこれらに限定されない。薬学的に許容可能なエノールエステルには、式C=C(OC(O)R)(式中、Rは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル及びシクロアルキルである)の誘導体が含まれるがこれらに限定されない。薬学的に許容可能な溶媒和物及び水和物は、化合物と1個以上の溶媒または水分子、あるいは1〜約100個、1〜約10個、または1〜約2、3もしくは4個の溶媒または水分子との錯体である。

0124

本明細書で使用される場合、治療は、疾患または障害の症状の1つ以上が改善されるか、またはそうでなければ有益に変化する任意の手法を意味する。治療はまた、がん、炎症またはラソパシーを治療するための使用などの本明細書における組成物の任意の薬学的使用を包含する。

0125

本明細書で使用される場合、特定の化合物または薬学的組成物の投与による特定の障害の症状の改善は、組成物の投与に起因または関連し得る、永続的または一時的、持続的または一過性であるかに関わらない任意の軽減を指す。

0126

本明細書で使用される場合、別段示されない限り、用語「管理する」、「管理すること」及び「管理」は、すでに疾患もしくは障害に苦しんでいる対象における特定の疾患もしくは障害の再発を防止すること、及び/または疾患もしくは障害に苦しんでいる対象が寛解で留まる時間を長引かせることを包含する。これらの用語は、疾患または障害の閾値発症及び/または持続時間を調節すること、あるいは対象が疾患または障害に反応する方法を変更することを包含する。

0127

本明細書で使用される場合、IC50は、最大反応の50%の阻害を、そのような反応を測定するアッセイにおいて達成する特定の試験化合物の量、濃度または投薬量を指す。

0128

本明細書で使用される場合、Kdは、化合物(またはリガンド)とタンパク質(またはタンパク質の結合ドメイン)との間の測定された平衡解離定数を指す。

0129

本明細書で使用される場合、「Rasスーパーファミリー」は、5つの主要ファミリーRas、Rho、Rab、Ran及びArf、またはそれらの変異体からなる小さなグアノシントリホスファターゼ(GTPアーゼ)のタンパク質スーパーファミリーを意味する。5つの主要ファミリーのサブファミリーも含まれる。例えば、Rho主要ファミリーのRacサブファミリー。

0130

本明細書で使用される場合、「Ras」または「Rasファミリー」または「Rasサブファミリー」または「Rasグループ」は、DIRAS1;DIRAS2;DIRAS3;ERAS;GEM;HRAS;KRAS;MRAS;NKIRAS1;NKIRAS2;NRAS;RALA;RALB;RAP1A;RAP1B;RAP2A;RAP2B;RAP2C;RASD1;RASD2;RASL10A;RASL10B;RASL11A;RASL11B;RASL12;REM1;REM2;RERG;RERGL;RRAD;RRAS;RRAS2、またはそれらの変異体を意味する。

0131

本明細書で使用される場合、「Rho」または「Rhoファミリー」または「Rhoサブファミリー」または「Rhoグループ」は、RHOA;RHOB;RHOBTB1;RHOBTB2;RHOBTB3;RHOC;RHOD;RHOF;RHOG;RHOH;RHOJ;RHOQ;RHOU;RHOV;RND1;RND2;RND3;RAC1;RAC2;RAC3;CDC42、またはそれらの変異体を意味する。

0132

本明細書で使用される場合、「Rac」または「Racファミリー」または「Racサブファミリー」または「Racグループ」は、RAC1;RAC2;RAC3;RHOG、またはそれらの変異体を意味する。

0133

本明細書で使用される場合、「GTP結合部位」または「GTP結合ドメイン」は両方とも、GTPに結合するタンパク質の領域、及び別の化合物が結合し得る前記タンパク質の周囲領域を意味し、そのような結合は、GTPが前記タンパク質に結合する能力を遮断する。

0134

本明細書で使用される場合、「GDP結合部位」または「GDP結合ドメイン」は両方とも、GDPに結合するタンパク質の領域、及び別の化合物が結合し得る前記タンパク質の周囲領域を意味し、そのような結合は、GDPが前記タンパク質に結合する能力を遮断する。

0135

本明細書で使用される場合、「グアノシン結合領域」は、GDPまたはGTPのグアノシン部分との相互作用を媒介する、GDP結合ドメインまたはGTP結合ドメインの一部であるタンパク質の領域を意味する。

0136

本明細書で使用される場合、「金属領域」は、マグネシウム(Mg202)結合部位に近い、GDP結合ドメインまたはGTP結合ドメインの一部であるタンパク質の領域を意味する。

0137

本明細書で使用される場合、「代替的Tyr32配置」は、KRas結晶構造PDBコード:4eprと比較したKRas結晶構造PDBコード:3gftにおけるTyr32の領域におけるGTPまたはGDP結合ドメインの配置を意味する。

0138

本明細書で提供される化合物は、キラル中心を含有し得ることを理解されたい。そのようなキラル中心は、(R)もしくは(S)配置のいずれかのものであり得、またはそれらの混合物であり得る。それ故、本明細書で提供される化合物は、エナンチオマー的に純粋であり得るか、または立体異性体もしくはジアステレオマーの混合物であり得る。このように、当業者は、(R)形態の化合物の投与が、インビボでエピマー化を受ける化合物の場合、(S)形態の化合物の投与と同等であることを認識する。

0139

本明細書で使用される場合、実質的に純粋は、そのような純度を評価するために当業者によって使用される、薄層クロマトグラフィTLC)、ゲル電気泳動高速液体クロマトグラフィHPLC)及び質量分析(MS)などの標準的な分析方法によって決定されるように、容易に検出可能な不純物を含まないように見えるのに十分に均質であるか、またはさらなる精製がその物質酵素的及び生物学的活性を検出可能に変化させないように十分に純粋であることを意味する。実質的に化学的に純粋な化合物を生成するための化合物の精製のための方法は、当業者に知られている。しかしながら、実質的に化学的に純粋な化合物は、立体異性体の混合物であり得る。そのような場合、さらなる精製は、化合物の比活性を増加させる可能性がある。本開示は、全てのそのような可能性のある異性体、ならびに、それらのラセミ体及び光学的に純粋な形態を含むことを意味する。光学活性(+)及び(−)、(R)−及び(S)−、または(D)−及び(L)−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製され得るか、またはキラル逆相HPLCなどの従来の技術を使用して分割され得る。本明細書に記載の化合物がオレフィン性二重結合または幾何学的非対称の他の中心を含有する場合、別段特定されない限り、化合物はE及びZ幾何異性体の両方を含むことが意図される。同様に、全ての互変異性体も含まれることが意図される。例えば、式VIは、R5=Hの場合、以下の3つの互変異性構造を含むがこれらに限定されない。

0140

本明細書で使用される場合、用語体系アルキル、アルコキシカルボニルなどは、当業者によって一般に理解されるように使用される。

0141

本明細書で使用される場合、アルキル、アルケニル及びアルキニル炭素鎖は、特定されない場合、1〜20個の炭素、または1〜16個の炭素を含有し、直鎖または分岐状である。2〜20個の炭素のアルケニル炭素鎖は、所定の実施形態では、1〜8個の二重結合を含有し、2〜16個の炭素のアルケニル炭素鎖は、所定の実施形態では、1〜5個の二重結合を含有する。2〜20個の炭素のアルキニル炭素鎖は、所定の実施形態では、1〜8個の三重結合を含有し、2〜16個の炭素のアルキニル炭素鎖は、所定の実施形態では、1〜5個の三重結合を含有する。本明細書で例示的なアルキル、アルケニル及びアルキニル基には、メチルエチルプロピルイソプロピルイソブチルn−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソペンチルネオペンチル、tert−ペンチル、イソヘキシルエテニルプロペニルブテニルペンテニル、アセチニル及びヘキシニルが含まれるがこれらに限定されない。本明細書で使用される場合、低級アルキル、低級アルケニル、及び低級アルキニルは、約1または約2個の炭素から最大で約6個の炭素を有する炭素鎖を指す。本明細書で使用される場合、「アルキ(エン)(イン)イル(alk(en)(yn)yl)」は、少なくとも1つの二重結合及び少なくとも1つの三重結合を含有するアルキル基を指す。

0142

本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキル」は、炭化水素鎖に挿入された1つ以上の酸素硫黄(S(=O)及びS(=O)2基を含む)、または置換もしくは非置換窒素原子(−NR−及び−N+RR−基を含み、窒素置換基(複数可)は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールヘテロアラルキル、S(=O)2R’またはCOR’であり、R’は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、OYまたは−NYY’であり、Y及びY’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである)を有し、一実施形態では、鎖中に1〜約20個の原子、別の実施形態では1〜12個の原子を有する直鎖または分岐状脂肪族炭化水素基を指す。

0143

本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、所定の実施形態では3〜10個の炭素原子、他の実施形態では3〜6個の炭素原子の飽和単または多環式環系を指し;シクロアルケニル及びシクロアルキニルは、それぞれ少なくとも1つの二重結合及び少なくとも1つの三重結合を含む単または多環式環系を指す。シクロアルケニル及びシクロアルキニル基は、所定の実施形態では、3〜10個の炭素原子を含有し得、シクロアルケニル基は、さらなる実施形態では、4〜7個の炭素原子を含有し、シクロアルキニル基は、さらなる実施形態では、8〜10個の炭素原子を含有する。シクロアルキル、シクロアルケニル及びシクロアルキニル基の環系は、1つの環または縮合架橋もしくはスピロ結合様式で一緒に連結され得る2つ以上の環から構成され得る。「シクロアルキ(エン)(イン)イル」は、少なくとも1つの二重結合及び少なくとも1つの三重結合を含有するシクロアルキル基を指す。いくつかの実施形態では、シクロアルキル環は、不飽和であるか、または部分的に飽和している。

0144

本明細書で使用される場合、「炭素環式」は、環を構成する原子の全てが炭素原子である単または多環式環系、例えばベンゼンまたはシクロプロパンを指す。いくつかの実施形態では、炭素環式環は、不飽和であるか、または部分的に飽和している。

0145

本明細書で使用される場合、「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」、「置換シクロアルキル」、「置換シクロアルケニル」、及び「置換シクロアルキニル」は、それぞれアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル及びシクロアルキニル基であって、1つ以上の置換基、所定の実施形態では1〜3または4つの置換基で置換されており、その置換基は、本明細書で定義されるとおりであり、一実施形態ではQから選択されるものを指す。

0146

本明細書で使用される場合、「アリール」は、6〜19個の炭素原子を含有する単環式または多環式基を指す。アリール基には、フルオレニル、置換フルオレニル、フェニル置換フェニルナフチル及び置換ナフチルなどの基が含まれるがこれらに限定されない。

0147

本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、所定の実施形態では、約5〜15員の単環式または多環式芳香族環系であって、環系中の原子の1つ以上、一実施形態では1〜3つが、窒素、酸素または硫黄を含むがこれらに限定されない炭素以外の原子であるヘテロ原子であるものを指す。ヘテロアリール基は、ベンゼン環に任意に縮合され得る。ヘテロアリール基には、フリルイミダゾリルピリミジニルテトラゾリルチエニルピリジルピロリル、N−メチルピロリルキノリニル及びイソキノリニルが含まれるがこれらに限定されない。

0148

本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクリル」または「複素環式」は、一実施形態では3〜10員、別の実施形態では4〜7員、さらなる実施形態では5〜6員の単環式または多環式非芳香族環系であって、環系中の原子の1つ以上、所定の実施形態では、1〜3つが、窒素、酸素または硫黄を含むがこれらに限定されない炭素以外の原子であるヘテロ原子であるものを指す。ヘテロ原子(複数可)が窒素である実施形態では、窒素は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキルヘテロシクリルアルキルアシル、グアニジノアミジノスルホニルで任意に置換されているか、または窒素は、四級化されてアンモニウム基を形成し得る(置換基は上述したように選択される)。いくつかの実施形態では、複素環式環は飽和している。いくつかの実施形態では、複素環式環は、不飽和であるか、または部分的に飽和している。

0149

本明細書で使用される場合、「置換アリール」、「置換ヘテロアリール」及び「置換ヘテロシクリル」は、それぞれアリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル基であって、1つ以上の置換基、所定の実施形態では1〜3または4つの置換基で置換されており、その置換基は、本明細書で定義されるとおりであり、一実施形態ではQから選択されるものを指す。

0150

本明細書で使用される場合、「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アルキルの水素原子の1つがアリール基によって置き換えられているアルキル基を指す。

0151

本明細書で使用される場合、「ヘテロアラルキル」は、アルキルの水素原子の1つがヘテロアリール基によって置き換えられているアルキル基を指す。

0152

本明細書で使用される場合、「ハロ」、「ハロゲン」または「ハライド」は、F、Cl、BrまたはIを指す。

0153

本明細書で使用される場合、擬似ハライドまたは擬似ハロ基は、ハライドと実質的に同様に挙動する基である。そのような化合物は、ハライドと同じ手法で使用され、同じ手法で処理され得る。疑似ハライドには、シアノ、チオシアネートセレノシアネートトリフルオロメトキシ、及びアジドが含まれるがこれらに限定されない。

0154

本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」は、水素原子の1つ以上がハロゲンによって置き換えられているアルキル基を指す。そのような基には、クロロメチルトリフルオロメチル及び1−クロロ−2−フルオロエチルが含まれるがこれらに限定されない。

0155

本明細書で使用される場合、「ハロアルコキシ」は、RO(Rはハロアルキル基である)を指す。

0156

本明細書で使用する場合、「カルボキシ」は、二価の基、−C(O)O−を指す。

0157

本明細書で使用される場合、「アミノカルボニル」は、−C(O)NH2を指す。

0158

本明細書で使用される場合、「アルキルアミノカルボニル」は、−C(O)NHR(Rは、低級アルキルを含むアルキルである)を指す。本明細書で使用される場合、「ジアルキルアミノカルボニル」は、−C(O)NR’R(R’及びRは、独立して、低級アルキルを含むアルキルである)を指し;「カルボキサミド」は、式−NR’CORの基(R’及びRは、独立して、低級アルキルを含むアルキルである)を指す。

0159

本明細書で使用される場合、「アリールアルキルアミノカルボニル」は、−C(O)NRR’(R及びR’の一方は、低級アリールを含むアリール、例えばフェニルであり、R及びR’の他方は、低級アルキルを含むアルキルである)を指す。

0160

本明細書で使用される場合、「アリールアミノカルボニル」は、−C(O)NHR(Rは、低級アリールを含むアリール、例えばフェニルである)を指す。

0161

本明細書で使用される場合、「ヒドロキシカルボニル」は、−COOHを指す。

0162

本明細書で使用される場合、「アルコキシカルボニル」は、−C(O)OR(Rは、低級アルキルを含むアルキルである)を指す。

0163

本明細書で使用される場合、「アリールオキシカルボニル」は、−C(O)OR(Rは、低級アリールを含むアリール、例えばフェニルである)を指す。

0164

本明細書で使用される場合、「アルコキシ」及び「アルキルチオ」は、RO−及びRS−(Rは、低級アルキルを含むアルキルである)を指す。

0165

本明細書で使用される場合、「アリールオキシ」及び「アリールチオ」は、RO−及びRS−(Rは、低級アリールを含むアリール、例えばフェニルである)を指す。

0166

任意の所与の置換基の数が特定されていない場合(例えば、「ハロアルキル」)、1つ以上の置換基が存在し得る。例えば、「ハロアルキル」は、同じまたは異なるハロゲンの1つ以上を含み得る。

0167

本明細書で使用される場合、「環状構造」は、シクロアルキル、炭素環式、複素環式、アリールまたはヘテロアリール基であり得る。

0168

置換基が特定されていない場合(例えば、「アリール」)、1つ以上の置換基が存在し得る。例えば、「アリール」は「置換アリール」基を含み得る。いくつかの実施形態では、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、1つ以上の置換基、一実施形態では1、2、3または4つの置換基Qで任意に置換されており、各Qは、独立して、(a)重水素、シアノ、ハロ、及びニトロ;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル(その各々が、1つ以上、一実施形態では、1、2、3、または4つ以上の置換基Qaでさらに任意に置換されている);ならびに(c)−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRbRc、−C(NRa)NRbRc、−ORa、−OC(O)Ra、−OC(O)ORa、−OC(O)NRbRc、−OC(=NRa)NRbRc、−OS(O)Ra、−OS(O)2Ra、−OS(O)NRbRc、−OS(O)2NRbRc、−NRbRc、−NRaC(O)Rd、−NRaC(O)ORd、−NRaC(O)NRbRc、−NRaC(=NRd)NRbRc、−NRaS(O)Rd、−NRaS(O)2Rd、−NRaS(O)NRbRc、−NRaS(O)2NRbRc、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−S(O)NRbRc、及び−S(O)2NRbRc(各Ra、Rb、Rc、及びRdは、独立して、(i)水素もしくは重水素;(ii)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル(各々が、1つ以上、一実施形態では、1、2、3、または4つの置換基Qaで任意に置換されている)であるか;または(iii)Rb及びRcは、それらが結合しているN原子と一緒に1つ以上、一実施形態では、1、2、3、もしくは4つの置換基Qaで任意に置換されたヘテロシクリルを形成する)から選択され;
各Qaは、独立して、(a)重水素、シアノ、ハロ、及びニトロ;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル;ならびに(c)−C(O)Re、−C(O)ORe、−C(O)NRfRg、−C(NRe)NRfRg、−ORe、−OC(O)Re、−OC(O)ORe、−OC(O)NRfRg、−OC(=NRe)NRfRg、−OS(O)Re、−OS(O)2Re、−OS(O)NRfRg、−OS(O)2NRfRg、−NRfRg、−NReC(O)Rh、−NReC(O)ORf、−NReC(O)NRfRg、−NReC(=NRh)NRfRg、−NReS(O)Rh、−NReS(O)2Rh、−NReS(O)NRfRg、−NReS(O)2NRfRg、−SRe、−S(O)Re、−S(O)2Re、−S(O)NRfRg、及び−S(O)2NRfRgからなる群から選択され;各Re、Rf、Rg、及びRhは、独立して、(i)水素もしくは重水素;(ii)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか;または(iii)Rf及びRgは、それらが結合しているN原子と一緒にヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、2つのQ置換基は、それらが結合している原子と一緒に縮合環系を形成し得る。

0169

本明細書で使用される場合、任意の保護基、アミノ酸及び他の化合物の略語は、別段示されない限り、それらの一般的用法と一致して、認識されている略語、Biochemical NomenclatureのIUPAC−IUB Commision((1972)Biochem.11:942−944を参照されたい)、またはOrganic ChemistryのIUPAC命名法である(FavreHAand Powell WH,Nomenclature of Organic Chemistry:IUPAC Recommendations and Preferred Names 2013,Cambridge,UK:The Royal Society of Chemistry,2013:Print ISBN 978−0−85404−182−4,PDFeISBN 978−1−84973−306−9,DOI 10.1039/9781849733069;Nomenclature of Organic Chemistry,Sections A,B,C,D,E,F,and H,Pergamon Press,Oxford,1979.Copyright 1979 IUPAC;及びA Guide to IUPAC Nomenclature of Organic Compounds(Recommendations 1993),1993,Blackwell Scientific publications,Copyright 1993 IUPACを参照されたい)。

0170

用語「対象」は、霊長類(例えば、ヒト)、ウシブタヒツジヤギウマイヌネコウサギラット、またはマウスを含むがこれらに限定されない動物を指す。用語「対象」及び「患者」は、本明細書では、例えば、ヒトの対象などの哺乳動物の対象、一実施形態ではヒトに関して互換的に使用される。

0171

用語「治療する」、「治療すること」及び「治療」は、障害、疾患、もしくは状態、または障害、疾患、もしくは状態に関連する症状の1つ以上を軽減または停止すること;あるいは障害、疾患、または状態自体の原因(複数可)を軽減または根絶することを含むことを意味する。

0172

用語「予防する」、「予防すること」、及び「予防」は、障害、疾患、もしくは状態、及び/またはその付随する症状の発症を遅延及び/または予防する;対象が障害、疾患、または状態に罹ることを阻止する;あるいは、障害、疾患、または状態に罹る対象のリスクを低減する方法を含むことを意味する。

0173

用語「治療的有効量」は、投与されたときに、治療されている障害、疾患、または状態の症状の1つ以上の発症を予防するか、またはある程度軽減するのに十分な化合物の量を含むことを意味する。用語「治療的有効量」はまた、生体分子(例えば、タンパク質、酵素、RNA、またはDNA)、細胞、組織、システム、動物、またはヒトの生物学的または医学的反応を引き出すのに十分な化合物の量を指し、それは研究者獣医医師、または臨床医によって求められる。本明細書で提供される化合物の治療的有効量は、1回用量(すなわち、単回用量投与)で投与され得るか、または分割されて経時的に投与(すなわち、連続投与または複数の副次的用量投与)され得る。単回用量投与、連続投与、または複数の副次的用量投与は、例えば、生物学的分子(例えば、タンパク質、酵素、RNA、またはDNA)、細胞、組織、システム、動物、またはヒトにおける化合物のレベルを維持するために繰り返され得る。

0174

用語「薬学的に許容可能な担体」、「薬学的に許容可能な賦形剤」、「生理学的に許容可能な担体」、または「生理学的に許容可能な賦形剤」は、液体または固体充填剤希釈剤、溶媒、または封入材料などの薬学的に許容可能な材料、組成物、またはビヒクルを指す。一実施形態では、各成分は、薬学的製剤の他の成分と適合性があるという意味で「薬学的に許容可能」であり、合理的な利益/リスク比に見合って過度の毒性、刺激、アレルギー反応免疫原性、または他の問題もしくは合併症を伴わずにヒト及び動物の組織または臓器と接触して使用するのに好適である。Remington:The Science and Practice of Pharmacy,22nd ed.;Loyd et al.,Eds.;The Pharmaceutical Press,2012;Handbook of Pharmaceutical Excipients,7th ed.;Rowe et al.,Eds.;The Pharmaceutical Press,2012;Handbook of Pharmaceutical Additives,3rd ed.;Ash and Ash Eds.;Synapse Information Resources,Inc.,2007;Pharmaceutical Preformulation and Formulation,2nd ed.;Gibson Ed.;CRCPressLLC,2009を参照されたい。

0175

用語「約」または「およそ」は、値がどのように測定または決定されるかに部分的に依存する、当業者によって決定される特定の値の許容可能な誤差を意味する。所定の実施形態では、用語「約」または「およそ」は、1、2、3、または4標準偏差以内を意味する。所定の実施形態では、用語「約」または「およそ」は、所与の値または範囲の50%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、または0.05%以内を意味する。

0176

用語「重量パーセント」または「重量%」は、組成物(例えば、薬学的組成物)中の特定の成分(例えば、活性化合物または賦形剤)の重量を組成物の総重量の百分率として指す。それ故、組成物中の全ての成分の重量パーセントの合計は100%である。

0177

用語「活性成分」及び「活性物質」は、状態、障害、または疾患の1つ以上の症状を治療、予防、または改善するために、単独でまたは1つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせて対象に投与される化合物を指す。本明細書で使用される場合、「活性成分」及び「活性物質」は、本明細書に記載の化合物の光学活性異性体または同位体変種であり得る。

0178

用語「薬物」、「治療剤」、及び「化学療法剤」は、状態、障害、または疾患の1つ以上の症状を治療、予防、または改善するために対象に投与される化合物、またはその薬学的組成物を指す。

0179

所定の実施形態では、「光学活性」及び「エナンチオマー的に活性」は、約50%以上、約70%以上、約80%以上、約90%以上、約91%以上、約92%以上、約93%以上、約94%以上、約95%以上、約96%以上、約97%以上、約98%以上、約99%以上、約99.5%以上、または約99.8%以上のエナンチオマー過剰を有する分子の集合を指す。所定の実施形態では、化合物は、対象となるラセミ化合物の総重量を基準として、約95%以上の1つのエナンチオマー及び約5%以下の他のエナンチオマーを含む。

0180

光学活性化合物の説明において、接頭辞R及びSは、そのキラル中心(複数可)に関する分子の絶対配置を示すために使用される。(+)及び(−)は、化合物の旋光度、すなわち、偏光面が光学活性化合物によって回転する方向を示すために使用される。(−)という接頭辞は、化合物が左旋性であること、すなわち、化合物が偏光面を左または反時計回りに回転させることを示す。(+)という接頭辞は、化合物が右旋性であること、すなわち、化合物が偏光面を右または時計回りに回転させることを示す。しかしながら、旋光度の符号(+)及び(−)は、分子の絶対配置R及びSとは関係しない。

0181

用語「同位体変種」は、そのような化合物を構成する原子の1つ以上で不自然な割合の同位体を含有する化合物を指す。所定の実施形態では、化合物の「同位体変種」は、水素(1H)、重水素(2H)、トリチウム(3H)、炭素−11(11C)、炭素−12(12C)、炭素−13(13C)、炭素−14(14C)、窒素−13(13N)、窒素−14(14N)、窒素−15(15N)、酸素−14(14O)、酸素−15(15O)、酸素−16(16O)、酸素−17(17O)、酸素−18(18O)、フッ素−17(17F)、フッ素−18(18F)、リン−31(31P)、リン−32(32P)、リン−33(33P)、硫黄−32(32S)、硫黄−33(33S)、硫黄−34(34S)、硫黄−35(35S)、硫黄−36(36S)、塩素−35(35Cl)、塩素−36(36Cl)、塩素−37(37Cl)、臭素−79(79Br)、臭素−81(81Br)、ヨウ素−123(123I)、ヨウ素−125(125I)、ヨウ素−127(127I)、ヨウ素−129(129I)、及びヨウ素−131(131I)を含むがこれらに限定されない不自然な割合の1つ以上の同位体を含有する。所定の実施形態では、化合物の「同位体変種」は安定形態、すなわち、非放射性である。所定の実施形態では、化合物の「同位体変種」は、水素(1H)、重水素(2H)、炭素−12(12C)、炭素−13(13C)、窒素−14(14N)、窒素−15(15N)、酸素−16(16O)、酸素−17(17O)、酸素−18(18O)、フッ素−17(17F)、リン−31(31P)、硫黄−32(32S)、硫黄−33(33S)、硫黄−34(34S)、硫黄−36(36S)、塩素−35(35Cl)、塩素−37(37Cl)、臭素−79(79Br)、臭素−81(81Br)、及びヨウ素−127(127I)を含むがこれらに限定されない不自然な割合の1つ以上の同位体を含有する。所定の実施形態では、化合物の「同位体変種」は非安定形態、すなわち、放射性である。所定の実施形態では、化合物の「同位体変種」は、トリチウム(3H)、炭素−11(11C)、炭素−14(14C)、窒素−13(13N)、酸素−14(14O)、酸素−15(15O)、フッ素−18(18F)、リン−32(32P)、リン−33(33P)、硫黄−35(35S)、塩素−36(36Cl)、ヨウ素−123(123I)、ヨウ素−125(125I)、ヨウ素−129(129I)、及びヨウ素−131(131I)を含むがこれらに限定されない不自然な割合の1つ以上の同位体を含有する。本明細書で提供される化合物において、当業者の判断に従って実現可能である場合、任意の水素は、例えば、2Hであり得るか、または任意の炭素は、例えば、13Cであり得るか、または任意の窒素は、例えば、15Nであり得、任意の酸素は、18Oであり得ることが理解される。所定の実施形態では、化合物の「同位体変種」は、不自然な割合の重水素を含有する。いくつかの実施形態では、化合物の薬学的に許容可能な誘導体は、同位体変種である。

0182

用語「溶媒和物」は、溶質の1つ以上の分子、例えば、本明細書で提供される化合物、及び化学量論的または非化学量論的量で存在する溶媒の1つ以上の分子によって形成される錯体または凝集体を指す。好適な溶媒には、水、メタノールエタノールn−プロパノールイソプロパノール、及び酢酸が含まれるがこれらに限定されない。所定の実施形態では、溶媒は薬学的に許容可能である。一実施形態では、錯体または凝集体は結晶形態である。別の実施形態では、錯体または凝集体は非結晶形態である。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物である。水和物の例には、半水和物一水和物二水和物三水和物四水和物、及び五水和物が含まれるがこれらに限定されない。

0183

語句「その異性体変種;またはその薬学的に許容可能な塩;もしくはその薬学的に許容可能な溶媒和物」は、語句「そこで参照される化合物の異性体変種;またはそこで参照される化合物の薬学的に許容可能な塩;またはそこで参照される化合物の異性体変種の薬学的に許容可能な塩;またはそこで参照される化合物の薬学的に許容可能な溶媒和物;またはそこで参照される化合物の異性体変種の薬学的に許容可能な溶媒和物;またはそこで参照される化合物の薬学的に許容可能な塩の薬学的に許容可能な溶媒和物;またはそこで参照される化合物もしくはその変種もしくはその変種の異性体変種の薬学的に許容可能な塩の薬学的に許容可能な溶媒和物」と同じ意味を有する。

0184

5.2.RASのGTP結合ドメイン
RasのGTP結合ドメインへのGTPの親和性に関するデータ
シンチレーションプロキシミティアッセイ(SPA)及びマイクロスケールサーモフォレシス(MST)を利用したK−RasのGTP結合ドメインへのGTPの親和性が本明細書で初めて測定及び開示された。Wittinghofer及び同僚が彼らの研究に着手したとき、これらの方法は利用可能ではなかった。

0185

SPA及びMSTの研究では、野生型及び変異K−Rasを介したK−RasのGTP結合ドメインへのGTPの親和性が100〜465ナノモル濃度の範囲にあることが分かり、本明細書に開示されている(表2の結果を参照されたい)。そのため、これにより、RasのGTP結合ドメインに結合し、RasへのGTPの結合と競合する小分子などの化合物を発見することができたという新規で予想外の結論に至った。RhoサブファミリーのRac−1及びRho−Aメンバーで実施されたSPA及びMSTの研究は、これらのRhoサブファミリーメンバーの結合ドメインへのGTPの親和性が、120〜170ナノモル濃度の範囲にあることを示している(表2の結果を参照されたい)

0186

SPAの手順に関してはKhawaja et al.,“Scintillation proximity assay in lead discovery”,Expert Opin.Drug Discov.,2008 Nov;3(11):1267−80を参照されたい。MST技術に関する以下の参考文献を参照されたい:Wienken et al.,Nature Communications (2010),Protein binding assays in biological liquidsusing MicroScale Thermophoresis;Jerabek−Willemsen et al.,ASSAY and Drug Development Technologies (2011),Molecular interaction studies using MicroScale Thermophoresis;Lin et al.,Cell (2012),Inhibition of basal FGF receptor signaling by dimeric Grb2;Seidel et al.,Angewandte Chemie (2012),Label−Free MicroScale Thermophoresis discriminates sites and affinity of protein−ligand binding;Seidel et al.,Methods (2012),MicroScale Thermophoresis quantifies biomolecular interactions under previously challenging conditions;Parker & Newstead,Nature (2014),Molecular basis of nitrate uptake by the plant nitrate transporter NRT1.1;及びJerabek−Willemsen et al.,Journal of Molecular Structure (2014),MicroScale Thermophoresis:Interaction analysis and beyond。

0187

GTPと競合してRasのGTP結合ドメインに結合する小分子の発見
本明細書では、GTPと競合してRasのGTP結合ドメインに結合する小分子の同定のためのアッセイが提供される。

0188

本明細書に記載の薬物発見のための有用かつ新規なアプローチは、GTPとGTP結合タンパク質との間の相互作用と競合し、それを遮断する小分子阻害剤を同定することである。GTP結合タンパク質のGDP/GTP結合部位と相互作用することによって、そのように同定された小分子は、GTP結合タンパク質のGDP結合または他の不活性な配置を誘導し、それ故、GTP結合タンパク質の下流のシグナル変換経路を遮断し得る。

0189

開発されたアッセイは、無細胞系で試験される小分子がGTPまたはGDP結合と競合する能力を測定し、定量化する。そのアッセイは、化合物ライブラリーをスクリーニングするため、及び医薬品化学構造活性相関SAR)の取り組みをサポートするために、少量でまたは高スループットスクリーニング(HTS)に使用され得る。

0190

これは競合的結合アッセイである。それは、固相上でのタンパク質の固定化小分子薬候補との相互作用、及び次いで標識された天然GTPまたはGDPリガンドとの競合的結合を伴う。

0191

一実施形態では、1つ以上の化合物が、GTP結合ドメインに結合する、及びRasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーのGTP結合に競合する能力を試験する方法であって、
a)Rasスーパーファミリータンパク質またはその変異体をタグ付きタンパク質として発現させること;
b)1つ以上の化合物をタグ付きタンパク質に接触させ、続いてその組み合わせたものをインキュベートすること;
c)標識GTPまたは標識GDPを各タンパク質−化合物の組み合わせに添加し、続いて得られた混合物をインキュベートすること;及び
d)結合した標識GTPまたは結合した標識GDPの量を測定すること
を含む、方法が本明細書で提供される。

0192

一実施形態では、その方法は、工程a)と工程b)との間に:リガンドがコーティングされたシングルまたはマルチウェルプレートの1つ以上のウェルにタグ付きタンパク質を添加すること及びタグ付きタンパク質をインキュベートすることをさらに含む。

0193

方法の一実施形態では、Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーは、Rasである。方法の一実施形態では、Rasは、DIRAS1;DIRAS2;DIRAS3;ERAS;GEM;HRAS;KRAS;MRAS;NKIRAS1;NKIRAS2;NRAS;RALA;RALB;RAP1A;RAP1B;RAP2A;RAP2B;RAP2C;RASD1;RASD2;RASL10A;RASL10B;RASL11A;RASL11B;RASL12;REM1;REM2;RERG;RERGL;RRAD;RRAS;またはRRAS2である。方法の一実施形態では、Rasは、HRAS、KRAS、NRAS、またはその変異体である。方法の一実施形態では、Rasは、HRASまたはその変異体である。方法の一実施形態では、Rasは、KRASまたはその変異体である。方法の一実施形態では、Rasは、NRASまたはその変異体である。

0194

方法の一実施形態では、Rasスーパーファミリータンパク質は、KRrasのG12D変異タンパク質である。方法の一実施形態では、Rasスーパーファミリータンパク質は、KRrasのG12C変異タンパク質である。方法の一実施形態では、Rasスーパーファミリータンパク質は、KRrasの野生型タンパク質である。方法の一実施形態では、Rasスーパーファミリータンパク質は、KRrasのQ61H変異タンパク質である。方法の一実施形態では、Rasスーパーファミリータンパク質は、KRrasのG12D/Q61H二重変異タンパク質である。方法の一実施形態では、Rasスーパーファミリータンパク質は、G12C/Q61H二重変異体である。

0195

方法の一実施形態では、Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーは、Rhoである。方法の一実施形態では、Rhoは、RHOA;RHOB;RHOBTB1;RHOBTB2;RHOBTB3;RHOC;RHOD;RHOF;RHOG;RHOH;RHOJ;RHOQ;RHOU;RHOV;RND1;RND2;RND3;RAC1;RAC2;RAC3;CDC42、またはその変異体である。方法の一実施形態では、Rasスーパーファミリータンパク質は、Rho−Aタンパク質である。

0196

方法の一実施形態では、Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーは、Racである。方法の一実施形態では、Rhoは、Racまたはその変異体である。方法の一実施形態では、Racは、RAC1;RAC2;RAC3;RHOG、またはその変異体である。方法の一実施形態では、Rasスーパーファミリータンパク質は、Rac−1タンパク質である。

0197

方法の一実施形態では、タグ付きタンパク質は、Hisでタグ付けされている。方法の一実施形態では、リガンドは、ニッケルである。方法の一実施形態では、標識GTPは、Cy3−GTPまたはCy5−GTPである。方法の一実施形態では、緩衝液は、50mMのTris(pH7.5)、150mMのNaCl、1mMのMgCl2、及び1mMのDTTを含む緩衝液−Iである。方法の別の実施形態では、緩衝液は、50mMのTris(pH7.5)、1mMのMgCl2、及び1mMのDTTを含む緩衝液−Iである。

0198

アッセイの形式は、ニッケルコーティングされたプレート及びCy3またはCy5蛍光プローブ共有結合的に標識された天然型のGTPへのHisタグ付きタンパク質の結合を伴う。

0199

理論的には、アッセイは、任意のGTPまたはGDP結合タンパク質での使用に好適である。実施例は、組換えタンパク質として発現及び精製されたRas及びRas変異体、Rac−1ならびにRho−Aヒトタンパク質についてそのアッセイが利用され得ることを実証している。

0200

アッセイでは、種々のタグ/リガンドの組み合わせが使用され得る。タンパク質は、His、HA、FlagまたはGSTなどのタグを有する融合タンパク質として発現され得;または、タンパク質は、化学反応を介してビオチンなどのタグによって標識され得る。タグと相互作用するカウンター分子(リガンドまたはバインダー)は、固相と結合するか、またはそれをコーティングする。固相は、プレート(96、384または1536ウェルプレート)ならびにセファロースアガロース及びセルロースなどのカラムビーズであり得る。バインダーには、ニッケル、抗体、グルタチオン及びストレプトアビジンが含まれ得る。タグ:リガンドの組み合わせの例には、His(ポリヒスチジン、少なくとも6つのヒスチジン):ニッケル、GST(グルタチオン−S−トランスフェラーゼ):グルタチオン、HA(ヒトインフルエンザ血球凝集素のアミノ酸98〜106):抗HA抗体、Fc(ヒトIgG定常領域):タンパク質A、FLAG(ペプチドDYDDDDK):抗体(M1.M2、4E11)、Myc(ペプチドEQKLISEEDに由来するmycタンパク質):抗myc抗体、及びビオチン:ストレプトアビジン(またはアビジン)が含まれる。

0201

これまで、GTPタンパク質相互作用について小分子の競合剤を測定する試みは、試験される小分子がGTP結合タンパク質への標識GTPの結合を防止する能力に依存してきた。このアッセイの新規成分は、高感度のCy3またはCy5プローブの使用である。使用され得る同様のプローブには、溶液中の1マイクロモル濃度未満の濃度で検出され得る他の高感度フルオロフォア、及び放射性標識が含まれる。本発明者は、競合的結合アッセイで使用するために、我々が使用してきたプローブ、または同様のプローブの適応を示唆する刊行物を知らない。

0202

小分子標的治療法の開発及び機能を可能にするRasのGTP結合ドメインにおけるアミノ酸の同定
上記のように、Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146及びLys147ならびにMg202を含む、RasのGTP結合ドメインにおけるアミノ酸が、小分子などの化合物とGTPとの間のそのドメインへのこれまで予期されなかった競合的結合を可能にすることも発見された。Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146及びLys147ならびにMg202を含む、RasのGTP結合ドメインにおけるアミノ酸が、小分子などの化合物とGTPとの間のそのドメインへのこれまで予期されなかった競合的結合を可能にすることも発見された。

0203

実施例1に記載されるように、GDP、GTP類似体GNP(グアノシン5’−[β,γ−イミドトリホスフェートトリナトリウム塩水和物)、または本明細書で開示される小分子を伴ってRCSB PDB(www.rcsb.org)からRasスーパーファミリータンパク質の構造を組み込む分子モデリング研究は、Rasスーパーファミリータンパク質に結合したときにGDP、GTPまたは小分子に近接するRasスーパーファミリーのドメイン中のアミノ酸を決定するために使用された。

0204

上記のように、Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159、及びMg202を含む、Rac1のGTP結合ドメインにおけるアミノ酸が、小分子などの化合物とGTPとの間のそのドメインへのこれまで予期されなかった競合的結合を可能にすることも発見された。

0205

上記のように、Gly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162、及びMg202を含む、RhoAのGTP結合ドメインにおけるアミノ酸が、小分子などの化合物とGTPとの間のそのドメインへのこれまで予期されなかった競合的結合を可能にすることも発見された。

0206

5.3.治療方法
5.3.1がん
一実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、RasスーパーファミリーのGTP結合ドメインまたは1つ以上のメンバーに結合することによってRasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーの機能を阻害する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、RasのGTP結合ドメインに結合することによってRasの機能を阻害する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、10μM未満のIC50及び10μM未満のKdでRasのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、1μM未満のIC50及び1μM未満のKdでRasのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、500nM未満のIC50及び500nM未満のKdでRasのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、470nM未満のIC50及び470nM未満のKdでRasのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、270nM未満のIC50及び270nM未満のKdでRasのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、200nM未満のIC50及び200nM未満のKdでRasのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、150nM未満のIC50及び150nM未満のKdでRasのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、100nM未満のIC50及び100nM未満のKdでRasのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、20μMで25%を超える阻害でRasのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、20μMで50%を超える阻害でRasのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、20μMで75%を超える阻害でRasのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、20μMで80%を超える阻害でRasのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、20μMで85%を超える阻害でRasのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、20μMで90%を超える阻害でRasのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、20μMで95%を超える阻害でRasのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、20μMで99%を超える阻害でRasのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
一実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、RhoのGTP結合ドメインに結合することによってRhoの機能を阻害する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、10μM未満のIC50及び10μM未満のKdでRhoのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、1μM未満のIC50及び1μM未満のKdでRhoのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、500nM未満のIC50及び500nM未満のKdでRhoのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、270nM未満のIC50及び270nM未満のKdでRhoのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、200nM未満のIC50及び200nM未満のKdでRhoのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、150nM未満のIC50及び150nM未満のKdでRhoのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、130nM未満のIC50及び130nM未満のKdでRhoのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、100nM未満のIC50及び100nM未満のKdでRhoのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、20μMで25%を超える阻害でRhoのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、20μMで50%を超える阻害でRhoのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、20μMで75%を超える阻害でRhoのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、20μMで80%を超える阻害でRhoのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、20μMで85%を超える阻害でRhoのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、20μMで90%を超える阻害でRhoのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、20μMで95%を超える阻害でRhoのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、20μMで99%を超える阻害でRhoのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
一実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、RacのGTP結合ドメインに結合することによってRacの機能を阻害する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、10μM未満のIC50及び10μM未満のKdでRacのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、1μM未満のIC50及び1μM未満のKdでRacのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、500nM未満のIC50及び500nM未満のKdでRacのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、270nM未満のIC50及び270nM未満のKdでRacのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、200nM未満のIC50及び200nM未満のKdでRacのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、170nM未満のIC50及び170nM未満のKdでRacのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、150nM未満のIC50及び150nM未満のKdでRacのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、100nM未満のIC50及び100nM未満のKdでRacのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、20μMで25%を超える阻害でRacのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、20μMで50%を超える阻害でRacのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、20μMで75%を超える阻害でRacのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、20μMで80%を超える阻害でRacのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、20μMで85%を超える阻害でRacのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、20μMで90%を超える阻害でRacのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、20μMで95%を超える阻害でRacのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、20μMで99%を超える阻害でRacのGTP結合ドメインに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。

0207

別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、RasのGTP結合ドメインにおけるAla11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147またはMg202のうちの1種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、RasのGTP結合ドメインにおけるAla11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147またはMg202のうちの2種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、RasのGTP結合ドメインにおけるAla11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147またはMg202のうちの3種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、RasのGTP結合ドメインにおけるAla11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147またはMg202のうちの4種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、RasのGTP結合ドメインにおけるAla11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147またはMg202のうちの5種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、RasのGTP結合ドメインにおけるAla11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147またはMg202のうちの6種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、RasのGTP結合ドメインにおけるAla11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147またはMg202のうちの7種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、RasのGTP結合ドメインにおけるAla11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147またはMg202のうちの8種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、RasのGTP結合ドメインにおけるAla11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147またはMg202のうちの9種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、RasのGTP結合ドメインにおけるAla11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147またはMg202のうちの10種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、RasのGTP結合ドメインにおけるAla11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147またはMg202のうちの11種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、RasのGTP結合ドメインにおけるAla11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147またはMg202のうちの12種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、RasのGTP結合ドメインにおけるAla11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147またはMg202のうちの13種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、RasのGTP結合ドメインにおけるAla11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147またはMg202のうちの14種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、RasのGTP結合ドメインにおけるAla11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147またはMg202のうちの15種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、RasのGTP結合ドメインにおけるAla11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147またはMg202のうちの16種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、RasのGTP結合ドメインにおけるAla11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147またはMg202のうちの17種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、RasのGTP結合ドメインにおけるAla11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147またはMg202のうちの18種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、RasのGTP結合ドメインにおけるAla11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147またはMg202のうちの19種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、RasのGTP結合ドメインにおけるAla11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147またはMg202のうちの20種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、RasのGTP結合ドメインにおけるAla11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147またはMg202のうちの21種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、RasのGTP結合ドメインにおけるAla11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147またはMg202のうちの22種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、RasのGTP結合ドメインにおけるAla11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147またはMg202のうちの23種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、RasのGTP結合ドメインにおけるAla11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147またはMg202のうちの全てに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。

0208

別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、RasのGTP結合ドメインにおけるAla11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147またはMg202のうちの1種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、RasのGTP結合ドメインにおけるAla11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147またはMg202のうちの2種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、RasのGTP結合ドメインにおけるAla11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147またはMg202のうちの3種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、RasのGTP結合ドメインにおけるAla11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147またはMg202のうちの4種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、RasのGTP結合ドメインにおけるAla11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147またはMg202のうちの5種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、RasのGTP結合ドメインにおけるAla11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147またはMg202のうちの6種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、RasのGTP結合ドメインにおけるAla11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147またはMg202のうちの7種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、RasのGTP結合ドメインにおけるAla11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147またはMg202のうちの8種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、RasのGTP結合ドメインにおけるAla11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147またはMg202のうちの9種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、RasのGTP結合ドメインにおけるAla11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147またはMg202のうちの10種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、RasのGTP結合ドメインにおけるAla11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147またはMg202のうちの11種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、RasのGTP結合ドメインにおけるAla11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147またはMg202のうちの12種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、RasのGTP結合ドメインにおけるAla11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147またはMg202のうちの13種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、RasのGTP結合ドメインにおけるAla11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147またはMg202のうちの14種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、RasのGTP結合ドメインにおけるAla11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147またはMg202のうちの15種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、RasのGTP結合ドメインにおけるAla11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147またはMg202のうちの16種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、RasのGTP結合ドメインにおけるAla11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147またはMg202のうちの17種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、RasのGTP結合ドメインにおけるAla11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147またはMg202のうちの18種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、RasのGTP結合ドメインにおけるAla11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147またはMg202のうちの19種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、RasのGTP結合ドメインにおけるAla11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147またはMg202のうちの20種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、RasのGTP結合ドメインにおけるAla11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147またはMg202のうちの21種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、RasのGTP結合ドメインにおけるAla11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147またはMg202のうちの22種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、RasのGTP結合ドメインにおけるAla11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147またはMg202のうちの23種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、RasのGTP結合ドメインにおけるAla11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147またはMg202のうちの全てに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。

0209

一実施形態では、Rasは、DIRAS1;DIRAS2;DIRAS3;ERAS;GEM;HRAS;KRAS;MRAS;NKIRAS1;NKIRAS2;NRAS;RALA;RALB;RAP1A;RAP1B;RAP2A;RAP2B;RAP2C;RASD1;RASD2;RASL10A;RASL10B;RASL11A;RASL11B;RASL12;REM1;REM2;RERG;RERGL;RRAD;RRAS;またはRRAS2である。別の実施形態では、Rasは、HRAS、KRASまたはNRASである。一実施形態では、Rasは、HRASである。一実施形態では、Rasは、KRASである。一実施形態では、Rasは、NRASである。別の実施形態では、Rasは、本明細書に記載のRasの変異型である。

0210

別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、RhoのGTP結合ドメインにおけるGly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162またはMg202のうちの1種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、RhoのGTP結合ドメインにおけるGly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162またはMg202のうちの2種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、RhoのGTP結合ドメインにおけるGly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162またはMg202のうちの3種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、RhoのGTP結合ドメインにおけるGly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162またはMg202のうちの4種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、RhoのGTP結合ドメインにおけるGly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162またはMg202のうちの5種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、RhoのGTP結合ドメインにおけるGly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162またはMg202のうちの6種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、RhoのGTP結合ドメインにおけるGly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162またはMg202のうちの7種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、RhoのGTP結合ドメインにおけるGly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162またはMg202のうちの8種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、RhoのGTP結合ドメインにおけるGly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162またはMg202のうちの9種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、RhoのGTP結合ドメインにおけるGly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162またはMg202のうちの10種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、RhoのGTP結合ドメインにおけるGly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162またはMg202のうちの11種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、RhoのGTP結合ドメインにおけるGly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162またはMg202のうちの12種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、RhoのGTP結合ドメインにおけるGly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162またはMg202のうちの13種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、RhoのGTP結合ドメインにおけるGly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162またはMg202のうちの14種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、RhoのGTP結合ドメインにおけるGly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162またはMg202のうちの15種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、RhoのGTP結合ドメインにおけるGly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162またはMg202のうちの16種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、RhoのGTP結合ドメインにおけるGly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162またはMg202のうちの17種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。別の実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、RhoのGTP結合ドメインにおけるGly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162またはMg202のうちの全てに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。

0211

一実施形態では、Rhoは、RHOA;RHOB;RHOBTB1;RHOBTB2;RHOBTB3;RHOC;RHOD;RHOF;RHOG;RHOH;RHOJ;RHOQ;RHOU;RHOV;RND1;RND2;RND3;RAC1;RAC2;RAC3またはCDC42である。一実施形態では、Rhoは、RHOAである。別の実施形態では、Rhoは、本明細書に記載のRhoの変異型である。

0212

一実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、RacのGTP結合ドメインにおけるGly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159、またはMg202のうちの1種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、高度に保存されたRhoのGTP結合ドメインにおけるGly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159、またはMg202のうちの2種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、RacのGTP結合ドメインにおけるGly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159、またはMg202のうちの3種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、RacのGTP結合ドメインにおけるGly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159、またはMg202のうちの4種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、RacのGTP結合ドメインにおけるGly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159、またはMg202のうちの5種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、RacのGTP結合ドメインにおけるGly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159、またはMg202のうちの6種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、RacのGTP結合ドメインにおけるGly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159、またはMg202のうちの7種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、RacのGTP結合ドメインにおけるGly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159、またはMg202のうちの8種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、RacのGTP結合ドメインにおけるGly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159、またはMg202のうちの9種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、RacのGTP結合ドメインにおけるGly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159、またはMg202のうちの10種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、RacのGTP結合ドメインにおけるGly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159、またはMg202のうちの11種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、RacのGTP結合ドメインにおけるGly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159、またはMg202のうちの12種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、RacのGTP結合ドメインにおけるGly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159、またはMg202のうちの13種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、RacのGTP結合ドメインにおけるGly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159、またはMg202のうちの14種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、RacのGTP結合ドメインにおけるGly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159、またはMg202のうちの15種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、RacのGTP結合ドメインにおけるGly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159、またはMg202のうちの16種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、RacのGTP結合ドメインにおけるGly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159、またはMg202のうちの17種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、RacのGTP結合ドメインにおけるGly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159、またはMg202のうちの18種以上に結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、RacのGTP結合ドメインにおけるGly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159、またはMg202のうちの全てに結合する化合物を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。

0213

一実施形態では、Rhoは、Racである。一実施形態では、Racは、RAC1;RAC2;RAC3またはRHOGである。一実施形態では、Racは、RAC1である。別の実施形態では、Racは、本明細書に記載のRacの変異型である。

0214

一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、Rasスーパーファミリーの1つ以上のメンバーへのGTP結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、RasへのGTP結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される化合物は、RhoへのGTP結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、RacへのGTP結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、Ras及びRhoへのGTP結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、Ras及びRacへのGTP結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、Rho及びRacへのGTP結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、Ras、Rho及びRacへのGTP結合を阻害する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、2000ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、1750ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、1500ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、1250ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、1000ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、750ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、665ダルトン未満の分子量を有する。一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、500ダルトン未満の分子量を有する。別の実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、オキサジアゾール、チアジアゾールまたはトリアゾール部分を含有する。別の実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、1,2,4−オキサジアゾール、1,2,4−チアジアゾール、1,2,4−トリアゾール部分、2−アシルアミノチアゾール、2−(ピリジン−2−イル)ピリミジン−4−アミン、2−(ピリジン−2−イル)ピリミジン−4−オール、2−(ピリジン−2−イル)ピリミジン−4−(1H)−オン、2−(ピリジン−2−イル)ピリミジン−4(3H)−オン、2−(ピリジン−2−イル)ピリミジン−4(1H)−イミンまたは2−(ピリジン−2−イル)ピリミジン−4(3H)−イミン部分を含有する。別の実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物で使用される化合物は、2−(ピリジン−2−イル)ピリミジン−4−アミン、2−(ピリジン−2−イル)ピリミジン−4−オール、2−(ピリジン−2−イル)ピリミジン−4−(1H)−オン、2−(イミダゾール−2−イル)ピリミジン−4−オール、2−(イミダゾール−2−イル)ピリミジン−4(3H)−オン、2−(イミダゾール−2−イル)ピリミジン−4(1H)−オン、2−(イミダゾール−2−イル)ピリミジン−4−アミン、2−(イミダゾール−2−イル)ピリミジン−4(3H)−イミン、2−(イミダゾール−2−イル)ピリミジン−4(1H)−イミン、2−(イミダゾール−4−イル)ピリミジン−4−オール、2−(イミダゾール−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン、2−(イミダゾール−4−イル)ピリミジン−4(1H)−オン、2−(イミダゾール−4−イル)ピリミジン−4−アミン、2−(イミダゾール−4−イル)ピリミジン−4(3H)−イミン、または2−(イミダゾール−4−イル)ピリミジン−4(1H)−イミン部分を含有する。

0215

一実施形態では、がんを治療または予防する方法であって、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。

0216

別の実施形態では、がんを管理する方法であって、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体を対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。

0217

また、本明細書では、以前にがんの治療を受けたが標準療法に非反応性である対象、及び以前に治療を受けていない対象を治療する方法が提供される。また、いくつかの疾患または障害は、所定の年齢群でより一般的であるが、対象の年齢に関係なく対象を治療する方法が提供される。また、問題の疾患または状態を治療する試みにおいて手術を受けた対象、及びそうでない対象を治療する方法が提供される。がんを有する対象は、不均一な臨床的兆候及び様々な臨床的結果を有するので、対象に与えられる治療は、彼/彼の予後に応じて変わり得る。熟練した臨床医は、過度の実験をせずに、がんを有する個々の対象を治療するのに有効に使用され得る特定の二次薬剤、手術の種類、及び非薬物ベースの標準療法の種類を容易に決定することが可能である。

0218

本明細書で使用される場合、用語「がん」には、固形腫瘍及び血液媒介性腫瘍が含まれるがこれらに限定されない。用語「がん」は、膀胱、骨、血液、脳、乳房、子宮頸部胸部、結腸、子宮内膜、食道、眼、頭部、腎臓、肝臓、リンパ節、肺、口、首、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、胃、精巣、、及び子宮のがんを含むがこれらに限定されない皮膚組織、臓器、血液、及び血管の疾患を指す。具体的ながんには、進行性悪性腫瘍、アミロイドーシス、神経芽細胞腫、髄膜腫血管周囲細胞腫多発性脳転移多形性膠芽腫、膠芽腫、脳幹神経膠腫、予後不良悪性脳腫瘍、悪性神経膠腫、再発性悪性神経膠腫、未分化星細胞腫、未分化乏突起膠腫神経内分泌腫瘍、直腸腺癌、デュークスC及びD結腸直腸癌切除不能結腸直腸癌、転移性肝細胞癌カポジ肉腫核型急性骨髄芽球性白血病ホジキンリンパ腫非ホジキンリンパ腫皮膚T細胞リンパ腫、皮膚B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、低悪性度濾胞性リンパ腫悪性黒色腫悪性中皮腫、悪性胸水中皮腫症候群、腹膜癌、乳頭漿液性癌、婦人科肉腫、軟部組織肉腫、強皮症、皮膚血管炎ランゲルハンス細胞組織球増殖症平滑筋肉腫、進行性骨化性線維異形成症ホルモン難治性前立腺癌、切除された高リスク軟部組織肉腫、切除不能肝細胞癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症くすぶり型骨髄腫、無痛性骨髄腫、卵管癌、アンドロゲン非依存性前立腺癌アンドロゲン依存性ステージIV非転移性前立腺癌、ホルモン非感受性前立腺癌、化学療法非感受性前立腺癌、甲状腺乳頭癌濾胞性甲状腺癌甲状腺髄様癌、及び平滑筋腫が含まれるがこれらに限定されない。

0219

所定の実施形態では、がんは、固形腫瘍である。所定の実施形態では、固形腫瘍は、転移性である。所定の実施形態では、固形腫瘍は、薬物耐性である。所定の実施形態では、固形腫瘍は、肝細胞癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌卵巣癌結腸癌小腸癌、胆道癌子宮内膜癌皮膚癌(黒色腫)、子宮頸癌尿路癌、または膠芽腫である。

0220

所定の実施形態では、がんは、血液媒介性腫瘍である。所定の実施形態では、血液媒介性腫瘍は、転移性である。所定の実施形態では、血液媒介性腫瘍は、薬物耐性である。所定の実施形態では、がんは、白血病である。

0221

一実施形態では、本明細書で提供される方法は、治療的有効量の本明細書で提供される化合物またはその誘導体を投与することによって慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病CML)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、及び急性骨髄芽球性白血病(AML)などの様々な種類の白血病を治療、予防、または管理することを包含する。

0222

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、対象における急性白血病を治療、予防、または管理することを包含する。いくつかの実施形態では、急性白血病は、急性骨髄性白血病(AML)であり、これには、未分化AML(M0)、骨髄芽球性白血病(M1)、骨髄芽球性白血病(M2)、前骨髄芽球性白血病(M3またはM3変種(M3V))、骨髄単球性白血病(M4または好酸球増多症を伴うM4変種(M4E))、単球性白血病(M5)、赤白血病(M6)、及び巨核芽球性白血病(M7)が含まれるがこれらに限定されない。一実施形態では、急性骨髄性白血病は、未分化AML(M0)である。一実施形態では、急性骨髄性白血病は、骨髄芽球性白血病(M1)である。一実施形態では、急性骨髄性白血病は、骨髄芽球性白血病(M2)である。一実施形態では、急性骨髄性白血病は、前骨髄芽球性白血病(M3またはM3変種(M3V))である。一実施形態では、急性骨髄性白血病は、骨髄単球性白血病(M4または好酸球増多症を伴うM4変種(M4E))である。一実施形態では、急性骨髄性白血病は、単球性白血病(M5)である。一実施形態では、急性骨髄性白血病は、赤白血病(M6)である。一実施形態では、急性骨髄性白血病は、巨核芽球性白血病(M7)である。それ故、対象における急性骨髄性白血病を治療、予防または管理する方法は、急性骨髄性白血病を治療、予防または管理するのに有効な量の本明細書で提供される化合物またはその誘導体を単独でまたは組み合わせて対象に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、その方法は、本明細書で提供される化合物またはその誘導体を第2の活性剤と組み合わせて急性骨髄性白血病を治療、予防または管理するのに有効な量で対象に投与する工程を含む。

0223

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、対象における急性リンパ性白血病(ALL)を治療、予防、または管理することを包含する。いくつかの実施形態では、急性リンパ性白血病には、骨髄芽球細胞(B細胞)、胸腺(T細胞)、及びリンパ節に由来する白血病が含まれる。急性リンパ性白血病は、フランス−アメリカイギリスFAB)形態学分類スキームに従って、L1−成熟して現れるリンパ芽球(T細胞またはプレB細胞)、L2−未成熟及び多形性(様々な形状の)リンパ芽球(T細胞またはプレB細胞)、及びL3−リンパ芽球(B細胞;バーキット細胞)として分類され得る。一実施形態では、急性リンパ性白血病は、骨髄の芽球細胞(B細胞)に由来する。一実施形態では、急性リンパ性白血病は、胸腺(T細胞)に由来する。一実施形態では、急性リンパ性白血病は、リンパ節に由来する。一実施形態では、急性リンパ性白血病は、成熟して現れるリンパ芽球(T細胞またはプレB細胞)を特徴とするL1型である。一実施形態では、急性リンパ性白血病は、未成熟及び多形性(様々な形状の)リンパ芽球(T細胞またはプレB細胞)を特徴とするL2型である。一実施形態では、急性リンパ性白血病は、リンパ芽球(B細胞;バーキット細胞)を特徴とするL3型である。所定の実施形態では、急性リンパ性白血病は、T細胞白血病である。一実施形態では、T細胞白血病は、末梢性T細胞白血病である。別の実施形態では、T細胞白血病は、T細胞リンパ芽球性白血病である。別の実施形態では、T細胞白血病は、皮膚T細胞白血病である。別の実施形態では、T細胞白血病は、成人T細胞白血病である。それ故、対象における急性リンパ性白血病を治療、予防または管理する方法は、急性リンパ性白血病を治療、予防または管理するのに有効な量の本明細書で提供される化合物またはその誘導体を単独でまたは第2の活性剤と組み合わせて対象に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、その方法は、本明細書で提供される化合物またはその誘導体を第2の活性剤と組み合わせて急性リンパ性白血病を治療、予防または管理するのに有効な量で対象に投与する工程を含む。

0224

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、対象における慢性骨髄性白血病(CML)を治療、予防、または管理することを包含する。その方法は、慢性骨髄性白血病を治療、予防または管理するのに有効な量の本明細書で提供される化合物またはその誘導体を対象に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、その方法は、本明細書で提供される化合物またはその誘導体を第2の活性剤と組み合わせて慢性骨髄性白血病を治療、予防または管理するのに有効な量で対象に投与する工程を含む。

0225

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、対象における慢性リンパ性白血病(CLL)を治療、予防、または管理することを包含する。その方法は、慢性リンパ性白血病を治療、予防または管理するのに有効な量の本明細書で提供される化合物またはその誘導体を対象に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、その方法は、本明細書で提供される化合物またはその誘導体を第2の活性剤と組み合わせて慢性リンパ性白血病を治療、予防または管理するのに有効な量で対象に投与する工程を含む。

0226

所定の実施形態では、腎機能障害を有する対象における疾患を治療、予防、及び/または管理する方法が本明細書で提供される。所定の実施形態では、腎機能障害を有する対象におけるがんを治療、予防、及び/または管理する方法が本明細書で提供される。所定の実施形態では、疾患、加齢、または他の対象の要因(これらに限定されない)に起因する腎機能障害を有する対象に適切な用量調整を提供する方法が本明細書で提供される。

0227

所定の実施形態では、非ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫を治療、予防、及び/または管理する方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、予後因子を使用する、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)を含むがこれに限定されない非ホジキンリンパ腫(NHL)の治療または管理のための方法が本明細書で提供される。

0228

所定の実施形態では、腎機能障害またはその症状を有する対象における再発性/難治性多発性骨髄腫を含む多発性骨髄腫を治療、予防、及び/または管理する方法であって、治療的有効量の本明細書で提供される化合物、またはその誘導体を腎機能障害を有する再発性/難治性多発性骨髄腫を有する対象に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。

0229

所定の実施形態では、化合物の治療的または予防的有効量は、1日当たり約0.005〜約1,000mg、1日当たり約0.01〜約500mg、1日当たり約0.01〜約250mg、1日当たり約0.01〜約100mg、1日当たり約0.1〜約100mg、1日当たり約0.5〜約100mg、1日当たり約1〜約100mg、1日当たり約0.01〜約50mg、1日当たり約0.1〜約50mg、1日当たり約0.5〜約50mg、1日当たり約1〜約50mg、1日当たり約0.02〜約25mg、1日当たり約0.05〜約10mg、1日当たり約0.05〜約5mg、1日当たり約0.1〜約5mg、または1日当たり約0.5〜約5mgである。

0230

所定の実施形態では、治療的または予防的有効量は、1日当たり約0.1、約0.2、約0.5、約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約15、約20、約25、約30、約40、約45、約50、約60、約70、約80、約90、約100、または約150mgである。

0231

一実施形態では、本明細書に記載の条件のために、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体の推奨日用量範囲は、1日当たり約0.5mg〜約50mgの範囲内にあり、一実施形態では1日1回の単回用量として、または1日を通して分割用量で与えられる。いくつかの実施形態では、投薬量は、1日当たり約1mg〜約50mgの範囲である。他の実施形態では、投薬量は、1日当たり約0.5mg〜約5mgの範囲である。1日当たりの具体的な用量には、1日当たり0.1、0.2、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49または50mgが含まれる。

0232

具体的な実施形態では、推奨開始投薬量は、1日当たり0.5、1、2、3、4、5、10、15、20、25または50mgであり得る。別の実施形態では、推奨開始投薬量は、1日当たり0.5、1、2、3、4、または5mgであり得る。用量は、15、20、25、30、35、40、45及び50mg/日に増加され得る。具体的な実施形態では、化合物は、約25mg/日の量で投与され得る。特定の実施形態では、化合物は、約10mg/日の量で投与され得る。特定の実施形態では、化合物は、約5mg/日の量で投与され得る。特定の実施形態では、化合物は、約4mg/日の量で投与され得る。特定の実施形態では、化合物は、約3mg/日の量で投与され得る。

0233

所定の実施形態では、治療的または予防的有効量は、約0.001〜約100mg/kg/日、約0.01〜約50mg/kg/日、約0.01〜約25mg/kg/日、約0.01〜約10mg/kg/日、約0.01〜約9mg/kg/日、0.01〜約8mg/kg/日、約0.01〜約7mg/kg/日、約0.01〜約6mg/kg/日、約0.01〜約5mg/kg/日、約0.01〜約4mg/kg/日、約0.01〜約3mg/kg/日、約0.01〜約2mg/kg/日、約0.01〜約1mg/kg/日、または約0.01〜約0.05mg/kg/日である。

0234

投与される用量はまた、mg/kg/日以外の単位で表され得る。例えば、非経口投与の用量は、mg/m2/日として表され得る。当業者は、対象の身長もしくは体重のいずれかまたはその両方を考慮して用量のmg/kg/日からmg/m2/日への変換の仕方を容易に分かるであろう(www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htmを参照されたい)。例えば、65kgのヒトの場合の1mg/kg/日の用量は、38mg/m2/日とほぼ等しい。

0235

所定の実施形態では、投与される化合物の量は、約0.001〜約500μM、約0.002〜約200μM、約0.005〜約100μM、約0.01〜約50μM、約1〜約50μM、約0.02〜約25μM、約0.05〜約20μM、約0.1〜約20μM、約0.5〜約20μM、または約1〜約20μMの範囲の定常状態での化合物の血漿濃度を提供するのに十分である。

0236

他の実施形態では、投与される化合物の量は、約5〜約100nM、約5〜約50nM、約10〜約100nM、約10〜約50nMまたは約50〜約100nMの範囲の定常状態での化合物の血漿濃度を提供するのに十分である。

0237

本明細書で使用される場合、用語「定常状態での血漿濃度」は、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体の投与の期間後に到達する濃度である。定常状態に到達すると、化合物の血漿濃度の時間依存曲線に小さなピーク及びトラフが存在する。

0238

所定の実施形態では、投与される化合物の量は、約0.001〜約500μM、約0.002〜約200μM、約0.005〜約100μM、約0.01〜約50μM、約1〜約50μM、約0.02〜約25μM、約0.05〜約20μM、約0.1〜約20μM、約0.5〜約20μM、または約1〜約20μMの範囲の化合物の最大血漿濃度ピーク濃度)を提供するのに十分である。

0239

所定の実施形態では、投与される化合物の量は、約0.001〜約500μM、約0.002〜約200μM、約0.005〜約100μM、約0.01〜約50μM、約1〜約50μM、約0.01〜約25μM、約0.01〜約20μM、約0.02〜約20μM、約0.02〜約20μM、または約0.01〜約20μMの範囲の化合物の最小血漿濃度(トラフ濃度)を提供するのに十分である。

0240

所定の実施形態では、投与される化合物の量は、約100〜約100,000ng*時/mL、約1,000〜約50,000ng*時/mL、約5,000〜約25,000ng*時/mL、または約5,000〜約10,000ng*時/mLの範囲の化合物の曲線下面積(AUC)を提供するのに十分である。

0241

所定の実施形態では、本明細書で提供される方法の1つで治療される対象は、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体の投与前抗がん療法で治療されていない。所定の実施形態では、本明細書で提供される方法の1つで治療される対象は、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体の投与前に抗がん療法で治療されている。所定の実施形態では、本明細書で提供される方法の1つで治療される対象は、抗がん療法に対する薬物耐性を発症している。

0242

本明細書で提供される方法は、対象の年齢に関係なく、患者を治療することを包含するが、いくつかの疾患または障害は、所定の年齢群でより一般的である。

0243

治療される疾患及び対象の状態に応じて、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、経口、非経口(例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、CIV、嚢内注射または注入皮下注射、または埋め込み)、吸入経鼻内、直腸、下、または局所(例えば、経皮または局部)の投与経路によって投与され得る。本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、単独でまたは各投与経路に適切な薬学的に許容可能な賦形剤、担体、アジュバント及びビヒクルと一緒に好適な投薬単位で製剤化され得る。

0244

一実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、経口で投与される。別の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、非経口で投与される。さらに別の実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその誘導体は、静脈内に投与される。

ページトップへ

この技術を出願した法人

この技術を発明した人物

ページトップへ

関連する挑戦したい社会課題

関連する公募課題

該当するデータがありません

ページトップへ

技術視点だけで見ていませんか?

この技術の活用可能性がある分野

分野別動向を把握したい方- 事業化視点で見る -

(分野番号表示ON)※整理標準化データをもとに当社作成

ページトップへ

おススメ サービス

おススメ astavisionコンテンツ

新着 最近 公開された関連が強い技術

この 技術と関連性が強い技術

関連性が強い 技術一覧

この 技術と関連性が強い人物

関連性が強い人物一覧

この 技術と関連する社会課題

関連する挑戦したい社会課題一覧

この 技術と関連する公募課題

該当するデータがありません

astavision 新着記事

サイト情報について

本サービスは、国が公開している情報(公開特許公報、特許整理標準化データ等)を元に構成されています。出典元のデータには一部間違いやノイズがあり、情報の正確さについては保証致しかねます。また一時的に、各データの収録範囲や更新周期によって、一部の情報が正しく表示されないことがございます。当サイトの情報を元にした諸問題、不利益等について当方は何ら責任を負いかねることを予めご承知おきのほど宜しくお願い申し上げます。

主たる情報の出典

特許情報…特許整理標準化データ(XML編)、公開特許公報、特許公報、審決公報、Patent Map Guidance System データ