図面 (/)

この項目の情報は公開日時点(2020年8月6日)のものです。
また、この項目は機械的に抽出しているため、正しく解析できていない場合があります

図面 (3)

課題・解決手段

式(I)の化合物(式中、R1、R2、R3、R4、X、Y、およびAは本明細書に定義される通り)本発明の化合物は、造血器型プロスタグランジンシンターゼ(H−PGDS)の阻害剤であり、デュシェンヌ型筋ジストロフィー治療において有用であり得る。よって、本発明はさらに、本発明の化合物を含んでなる医薬組成物を対象とする。本発明はまたさらに、本発明の化合物または本発明の化合物を含んでなる医薬組成物を用いて、H−PGDS活性阻害する方法およびそれらに関連する障害の治療を対象とする。

概要

背景

発明の背景
プロスタグランジンD2(PGD2)は、アラキドン酸代謝の産物であり、アレルゲンにより媒介される高親和性IgE受容体架橋を含め、複数の機構および細胞活性経路を介した刺激応答して肥満細胞によって合成される主要なプロスタノイドメディエーターである(Lewis et al. (1982) Prostaglandin D2 generation after activation of rat and human mast cells with anti-IgE. J. Immunol., 129, 1627-1631)。樹状細胞、Th2細胞、および上皮細胞などの他の細胞もPGD2を産生するが、肥満細胞よりも低いレベルである。PGD2は特定のGタンパク質共役受容体DP1(Boie et al. (1995) Molecular cloning and characterization of the human prostanoid DP receptor. J. Biol. Chem., 270, 18910-18916)およびDP2(CRTH2)(Abe et al. (1999), Molecular cloning, chromosome mappingand characterization of the mouse CRTH2 gene, a putative member of the leukocyte chemo-attractant receptor family. Gene, 227, 71-77)の活性化を介してその効果を媒介し、また、TP受容体であるトロンボキサンA2(TXA2)の受容体を介して標的細胞に作用する。

プロスタグランジンDシンターゼ(PGDS)は、プロスタグランジンエンドペルオキシドPGH2からPGD2への触媒イソメラーゼ変換を担う酵素である。PGD2は、H−PGDS(造血器型またはH型)酵素またはL−PGDS(リポカリン型またはL型)酵素のいずれかの作用によって生成される(Urade et al., (2000) Prostaglandin D synthase structure and function. Vitamins and hormones, 58, 89-120)。H−PGDS活性はグルタチオンに依存し、肥満細胞、抗原提示細胞(例えば、樹状細胞)、マクロファージ、およびTh2細胞を含む免疫細胞および炎症細胞によるPGD2の生成に重要な役割を果たし、これらの細胞は総てアレルギー性疾患病理に重要な細胞である。これに対し、L型はグルタチオン非依存性であり、主として中枢神経系、生殖器官、および心臓に存在する。PGDSのこれら2つのアイソフォームは、明瞭に異なる触媒特性三次構造、ならびに細胞および組織分布を有すると思われる。

分子阻害剤HQL−79を用い、H−PGDSは、デュシェンヌ型筋ジストロフィー(Nakagawa et al. (2013) A prostaglandin D2 metabolite is elevated in the urine of Duchenne muscular dystrophy patients and increases further from 8 years old, Clinica Chimica Acta 423, 10-14)および(Mohri et al. (2009), Inhibition of prostaglandin D synthase suppresses muscular necrosis, Am. J. Pathol. 174, 1735-1744)および(Okinaga et al. (2002), Induction of hematopoietic prostaglandin D synthase in hyalinated necrotic muscle fibers: its implication in grouped necrosis, Acta Neuropathologica 104, 377-84)、脊髄挫傷(Redensek et al. (2011) Expression and detrimental role of hematopoietic prostaglandin D synthase in spinal cord contusion injury, Glia 59, 603-614)、神経炎症(Mohri et al. (2006) Prostaglandin D2-mediated microglia/astrocyte interaction enhances astrogliosis and demyelination in twitcher. J. Neurosci. 26, 4383-4393)、および神経変性疾患(Ikuko et al. (2007) Hematopoietic prostaglandin D synthase andDP1 receptor are selectively upregulated in microglia and astrocytes within senile plaques from human patients and in a mouse model of Alzheimer disease. J. Neuropath. Exp. Neur. 66, 469-480)などの疾患に調節的役割を果たすことが示されている。また、PGD2は脂肪生成を促し得るPPARγの強力なリガンドである15−デオキシ−Δ12,14PGJ2に変換される(Tanaka et al (2011) Mast cells function as an alternative modulator of adipogenesis through 15-deoxy-delta-12, 14-prostaglandin J2. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 301, C1360-C1367)ので、H−PGDSは、糖尿病および肥満などの代謝疾患に役割を果たすことも暗示されている。PGD2は、ナイアシンにより誘発される皮膚紅潮に役割を果たすことが暗示されている(Papaliodis et al (2008) Niacin-induced “flush” involves release of prostaglandin D2 from mast cells and serotonin from platelets: Evidence from human cells in vitro and an animal model. JPET 327:665-672)。

Weber et al. (2010), Identification and characterisation of new inhibitors for the human hematopoietic prostaglandin D2 synthase. Eur. J. Med. Chem. 45, 447-454, Carron et al. (2010), Discovery of an Oral Potent Selective Inhibitor of Hematopoietic Prostaglandin D Synthase (H-PGDS). ACS Med. Chem. Lett. 1, 59-63; Christ et al. (2010), Development and Characterization of New Inhibitors of the Human and Mouse Hematopoietic Prostaglandin D2 Synthases, J. Med. Chem., 53, 5536-5548;およびHohwy et al. (2008), Novel Prostaglandin D Synthase Inhibitors Generated by Fragment-Based Drug Design. J. Med. Chem., 51, 2178-2186も興味深い。

この証拠に基づけば、PGD2形成を阻害するH−PGDSの化学阻害剤は、PGD2とその代謝産物生物学的作用を複数の受容体で同時に阻害し、PGD2が病理学的役割を果たすと考えられる一定範囲の疾患の治療において治療的利益の可能性を与える。

国際特許出願WO2005/094805、WO2007/007778、WO2007/041634、2008/121670、WO2008/122787、WO2009/153720、WO2009/153721、WO2010/033977、WO2010/104024、WO2011/043359、WO2011044307、WO2011/090062、日本国特許出願第2007−51121号および米国特許出願第2008/0146569号には、特定のH−PGDS阻害剤およびH−PGDSの活性に関連する疾患の治療におけるそれらの使用が開示されている。

本発明の一つの目的は、好適には筋ジストロフィーの治療のための、さらなるH−PGDS阻害剤を提供することである。

概要

式(I)の化合物(式中、R1、R2、R3、R4、X、Y、およびAは本明細書に定義される通り)本発明の化合物は、造血器型プロスタグランジンDシンターゼ(H−PGDS)の阻害剤であり、デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療において有用であり得る。よって、本発明はさらに、本発明の化合物を含んでなる医薬組成物を対象とする。本発明はまたさらに、本発明の化合物または本発明の化合物を含んでなる医薬組成物を用いて、H−PGDS活性を阻害する方法およびそれらに関連する障害の治療を対象とする。

目的

本発明の一つの目的は、好適には筋ジストロフィーの治療のための、さらなるH−PGDS阻害剤を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

この技術が所属する分野

(分野番号表示ON)※整理標準化データをもとに当社作成

ライセンス契約や譲渡などの可能性がある特許掲載中! 開放特許随時追加・更新中 詳しくはこちら

請求項1

式(I)に従う化合物またはその薬学的に許容可能な塩:[式中、XがNであってYがCであるか、XがCHであってYがNであるか、またはXがNであってYがNであるかのいずれかであり;R1は存在しないか、または水素フルオロクロロ、ブロモヨードシアノ、−OR5、C1−5アルキル置換C1−5アルキル、C3−5シクロアルキル、置換C3−5シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され;R2は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、−OR5、−SR6、C1−5アルキル、置換C1−5アルキル、C3−5シクロアルキル、(フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1−4アルキルオキシ、−OH、C1−4アルキル、オキソ、−COOH、−NO2、−NH2および−CNから独立に選択される1〜4個の置換基で置換された)C3−5シクロアルキル、アミノ、−NHR7、−NR7R8、アゼチジニル、および(フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1−4アルキルオキシ、−OH、C1−4アルキル、オキソ、−COOH、−NO2、−NH2および−CNから独立に選択される1〜4個の置換基で置換された)アゼチジニル、ならびにヘテロシクロアルキルから選択され;Aは、C4−7シクロアルキル、OおよびNから独立に選択される1または2個のヘテロ原子を含有する4員、5員、または6員のヘテロシクロアルキル、ならびに1または2個のヘテロ原子を含有する5〜12員のヘテロアリールであって、少なくても1個のヘテロ原子は窒素であり、第2のヘテロ原子は、存在する場合、NおよびSから選択される、ヘテロアリールから選択され;R3およびR4は、水素、−OS(O)2NH2、−S(O)2CH3、−OH、−C≡N、F、Cl、Br、I、テトラゾリルメチル−テトラゾリル、エチル−テトラゾリル、シクロアルキル、フルオロ、−OH、−OCH3、および−CH3から独立に選択される1または2個の置換基で置換されたシクロアルキル、モルホリニル、アゼチジニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−OH、−CF3、および−CH3から独立に選択される1または2個の置換基で置換されたアゼチジニル、ピリジニル、−C≡Nで置換されたピリジニル、オキサゾリル、−C(O)OCH2CH3で置換されたオキサゾリル、−C≡Nで置換されたオキサゾリル、−N(H)オキサゾリル、−C(O)OCH2CH3で置換された−N(H)オキサゾリル、−C≡Nで置換された−N(H)オキサゾリル、−N(H)S(O)2CH3、オキソ、C1−8アルキル、−OH、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1−4アルコキシ、シクロアルキル、モルホリニル、メチルピペラジニル、−NH2、−N(H)C1−4アルキル、−N(H)C1−4アルキルであってアルキルが1〜5個のフルオロで置換されている−N(H)C1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2、および−N(C1−4アルキル)2であって前記アルキルが1〜7個のフルオロで独立に置換されている−N(C1−4アルキル)2から独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたC1−8アルキル、C1−8アルコキシ、−OH、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1−4アルコキシ、シクロアルキル、−NH2、−N(H)C1−4アルキル、−N(H)C1−4アルキルであって前記アルキルが1〜5個のフルオロで置換されている−N(H)C1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2、−N(C1−4アルキル)2であって前記アルキルが1〜7個のフルオロで独立に置換されている−N(C1−4アルキル)2、−S(O)2CH3、−S(O)2NH2、および−S(O)2N(H)C1−4アルキルから独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたC1−8アルコキシ、ジメチルアミンオキシド、N(C1−6アルキル)2であって、各アルキルが、−OH、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、および−S(O)2CH3から独立に選択される1〜6個の置換基で置換されていてもよい、N(C1−6アルキル)2N(H)C1−6アルキル、ならびに−OH、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、CF3、CHF2、CH2F、および−S(O)2CH3から独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたN(H)C1−6アルキルから独立に選択され;R5は、水素、C3−5シクロアルキル、(フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1−4アルキルオキシ、−OH、C1−4アルキル、オキソ、−COOH、−NO2、−NH2および−CNから独立に選択される1〜4個の置換基で置換された)C3−5シクロアルキル、C1−6アルキル、ならびに(フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1−4アルキルオキシ、−OH、C1−4アルキル、オキソ、−COOH、−NO2、−NH2および−CNから独立に選択される1〜6個の置換基で置換された)C1−6アルキルから選択され;R6は、水素、C3−5シクロアルキル、(フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1−4アルキルオキシ、−OH、C1−4アルキル、オキソ、−COOH、−NO2、−NH2および−CNから独立に選択される1〜4個の置換基で置換された)C3−5シクロアルキル、C1−6アルキル、ならびに(フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1−4アルキルオキシ、−OH、C1−4アルキル、オキソ、−COOH、−NO2、−NH2および−CNから独立に選択される1〜6個の置換基で置換された)C1−6アルキルから選択され;R7は、アリール、ヘテロアリール、C3−6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−OC1−6アルキル、(フルオロ、クロロ、オキソ、および−OHから独立に選択される1〜6個の置換基で置換された)−OC1−6アルキル、−C1−6アルキル、ならびに(フルオロ、クロロ、オキソ、−OH、−OC1−6アルキル、−COOH、−NH2、−NHシクロアルキル、および−CNから独立に選択される1〜6個の置換基で置換された)C1−6アルキルから選択され;かつR8は、アリール、ヘテロアリール、C3−6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−OC1−6アルキル、(フルオロ、クロロ、オキソ、および−OHから独立に選択される1〜6個の置換基で置換された)−OC1−6アルキル、−C1−6アルキル、ならびに(フルオロ、クロロ、オキソ、−OH、−OC1−6アルキル、−COOH、−NH2、−NHシクロアルキル、および−CNから独立に選択される1〜6個の置換基で置換された)C1−6アルキルから選択され;ただし、YがNである場合は、R1は不在であり、かつただし、R2、R3およびR4は総てが水素であることはない]。

請求項2

下式(II)により表される請求項1の化合物またはその薬学的に許容可能な塩:[式中、X1がNであってY1がCであるか、X1がCHであってY1がNであるか、またはX1がNであってY1がNであるかのいずれかであり;R11は存在しないか、または水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、−OR15、C1−5アルキル、フルオロにより1〜6回置換されたC1−5アルキル、C3−5シクロアルキル、およびフルオロにより1〜4回置換されたC3−5シクロアルキルから選択され;R12は、水素、−OR15、−SR16、C1−5アルキル、フルオロにより1〜6回置換されたC1−5アルキル、C3−5シクロアルキル、フルオロにより1〜4回置換されたC3−5シクロアルキル、アミノ、−NHR17、−NR17R18、アゼチジニル、ならびに(フルオロ、クロロ、C1−4アルキル、およびフルオロにより1〜4回置換されたC1−4アルキルから独立に選択される1〜3個の置換基で置換された)アゼチジニルから選択される;Bは、C4−7シクロアルキル、およびOおよびNから独立に選択される1または2個のヘテロ原子を含有する4員、5員、または6員のヘテロシクロアルキルから選択され;R13およびR14は、水素、−OH、−C≡N、F、Cl、C3−6シクロアルキル、フルオロ、−OH、−OCH3、および−CH3から独立に選択される1または2個の置換基で置換されたC3−6シクロアルキル、アゼチジニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−OH、−CF3、および−CH3から独立に選択される1または2個の置換基で置換されたアゼチジニル、オキソ、C1−6アルキル、−OH、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1−4アルコキシ、シクロアルキル、モルホリニル、メチルピペラジニル、−NH2、−N(H)C1−4アルキル、−N(H)C1−4アルキルであって前記アルキルが1〜5個のフルオロで置換されている−N(H)C1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2、および−N(C1−4アルキル)2であって前記アルキルが1〜7個のフルオロで独立に置換されている−N(C1−4アルキル)2から独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたC1−6アルキル、C1−8アルコキシ、−OH、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1−4アルコキシ、シクロアルキル、−NH2、−N(H)C1−4アルキル、−N(H)C1−4アルキルであって前記アルキルが1〜5個のフルオロで置換されている−N(H)C1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2、−N(C1−4アルキル)2であって前記アルキルが1〜7個のフルオロで独立に置換されている−N(C1−4アルキル)2、−S(O)2CH3、−S(O)2NH2、および−S(O)2N(H)C1−4アルキルから独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたC1−8アルコキシ、N(C1−6アルキル)2であって、各アルキルが−OH、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、および−S(O)2CH3から独立に選択される1〜6個の置換基で置換されていてもよいN(C1−6アルキル)2、N(H)C1−6アルキル、−OH、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、および−S(O)2CH3から独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたN(H)C1−6アルキルから独立に選択され;R15は、水素、C3−5シクロアルキル、1〜4個のフルオロにより置換されたC3−5シクロアルキル、C1−5アルキル、ならびにフルオロ、クロロ、C1−3アルキルオキシ、−OH、オキソ、−COOH、−NH2および−CNから独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたC1−5アルキルから選択され;R16は、水素、C3−5シクロアルキル、フルオロにより1〜4回置換されたC3−5シクロアルキル、C1−5アルキル、ならびにフルオロ、クロロ、C1−3アルキルオキシ、−OH、オキソ、−COOH、−NH2および−CNから独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたC1−5アルキルから選択され;R17は、C3−6シクロアルキル、−OC1−6アルキル、(フルオロ、クロロ、オキソ、および−OHから独立に選択される1〜6個の置換基で置換された)−OC1−6アルキル、C1−6アルキル、ならびに(フルオロ、クロロ、オキソ、および−OHから独立に選択される1〜6個の置換基で置換された)C1−6アルキルから選択され;かつR18は、C3−6シクロアルキル、−OC1−6アルキル、(フルオロ、クロロ、オキソ、および−OHから独立に選択される1〜6個の置換基で置換された)−OC1−6アルキル、C1−6アルキル、ならびに(フルオロ、クロロ、オキソ、および−OHから独立に選択される1〜6個の置換基で置換された)C1−6アルキルから選択され;ただし、Y1がNである場、R11は存在せず、かつただし、R12、R13およびR14は総てが水素であることはない]。

請求項3

下式(III)により表される請求項1または2記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩:[式中、R21は、水素およびクロロから選択され;R22は、水素、−OR25、−SR26、シクロプロピルシクロブチル、−NHR27、アゼチジニル、ならびにフルオロ、および−CH3から独立に選択される1または2個の置換基で置換されたアゼチジニルから選択され;R25は、フルオロにより1〜3回置換された水素、C1−2アルキル、およびC1−2アルキルから選択され、R26は、水素、およびC1−2アルキルから選択され、かつR27は、C1−2アルキル、およびフルオロにより1〜3回置換されたC1−2アルキルから選択され;Cは、シクロヘキシル、シクロブチル、ピロリジニルピペリジニルスピロ[3.3]ヘプタニル、およびアゼチジニルから選択され;かつR23およびR24は、水素、−OH、F、アゼチジニル、フルオロにより1〜2回置換されたアゼチジニル、オキソ、C1−6アルキル、−OH、オキソ、およびフルオロから独立に選択される1〜5個の置換基で置換されたC1−6アルキル、N(H)C1−3アルキル、ならびに−OH、およびフルオロから独立に選択される1〜5個の置換基で置換されたN(H)C1−3アルキルから独立に選択され、ただし、R22、R23およびR24は総てが水素であることはない]。

請求項4

下式(V)により表される請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩:[式中、R42は、水素、−OR45、−SR46、シクロプロピル、シクロブチル、−NHR47、アゼチジニル、ならびに、フルオロ、および−CH3から独立に選択される1または2個の置換基で置換されたアゼチジニルから選択され;R45は、水素、C1−2アルキル、およびフルオロにより1〜3回置換されたC1−2アルキルから選択され;R46は、水素、およびC1−2アルキルから選択され、かつR47は、C1−2アルキル、およびフルオロにより1〜3回置換されたC1−2アルキルから選択され;Eは、シクロヘキシル、シクロブチル、ピロリジニル、ピペリジニル、スピロ[3.3]ヘプタニル、およびアゼチジニルから選択され;かつR43およびR44は、水素、−OH、F、アゼチジニル、フルオロにより1〜2回置換されたアゼチジニル、オキソ、C1−6アルキル、−OH、オキソ、およびフルオロから独立に選択される1〜5個の置換基で置換されたC1−6アルキル、N(H)C1−3アルキル、ならびに−OH、およびフルオロから独立に選択される1〜5個の置換基で置換されたN(H)C1−3アルキルから独立に選択され;ただし、R42、R43およびR44は総てが水素であることはない]。

請求項5

N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド;N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;7−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)−N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド;7−(アゼチジン−1−イル)−N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド;7−(アゼチジン−1−イル)−N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;7−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)−N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−7−(2−メチルアゼチジン−1−イル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−7−((R)−2−メチルアゼチジン−1−イル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−7−((S)−2−メチルアゼチジン−1−イル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;7−シクロプロピル−N−((トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド;N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−7−(2−メチルアゼチジン−1−イル)−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド;N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−7−((R)−2−メチルアゼチジン−1−イル)−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド;N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−7−((S)−2−メチルアゼチジン−1−イル)−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド;7−(シクロプロピルアミノ)−N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド;7−(アゼチジン−1−イル)−N−((1s,3s)−3−ヒドロキシ−3−メチルシクロブチル)−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド;7−((2,2−ジフルオロエチル)アミノ)−N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−7−((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;7−(アゼチジン−1−イル)−N−((1s,3s)−3−ヒドロキシ−3−メチルシクロブチル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;(S)−7−(アゼチジン−1−イル)−N−(2−オキソピロリジン−3−イル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;(S)−7−(アゼチジン−1−イル)−N−(2−オキソピロリジン−3−イル)−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド;7−シクロプロピル−N−((トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;7−((S)−2−メチルアゼチジン−1−イル)−N−((S)−2−オキソピロリジン−3−イル)−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド;N−((1s,3R)−3−ヒドロキシ−3−メチルシクロブチル)−7−((S)−2−メチルアゼチジン−1−イル)−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド;(S)−N−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパノイルピペリジン−4−イル)−7−(2−メチルアゼチジン−1−イル)−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド;7−(アゼチジン−1−イル)−6−クロロ−N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;N−(トランス−3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロブチル)−7−((S)−2−メチルアゼチジン−1−イル)−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド;6−クロロ−7−シクロプロピル−N−((トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;N−((3S,4R)−4−メチル−2−オキソピロリジン−3−イル)−7−((S)−2−メチルアゼチジン−1−イル)−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド;(S)−7−シクロプロピル−N−(2−オキソピロリジン−3−イル)−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド;7−シクロプロピル−N−((1r,4r)−4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド;7−シクロプロピル−N−((1s,3s)−3−ヒドロキシ−3−メチルシクロブチル)−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド;7−シクロプロピル−N−(トランス−3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロブチル)−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド;7−シクロプロピル−N−((1r,4r)−4−(ジフルオロメチル)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド;7−シクロプロピル−N−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)スピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド;7−シクロプロピル−N−(トランス−4−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)シクロヘキシル)−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド;7−シクロプロピル−N−((1s,4s)−4−(ジフルオロメチル)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド;7−シクロプロピル−N−((トランス)−4−(((R)−1,1,1−トリフルオロ−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド;7−シクロプロピル−N−(トランス−4−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)シクロヘキシル)−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド;7−シクロプロピル−N−(トランス−4−((1,1−ジフルオロプロパン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド;7−シクロプロピル−N−((1s,3s)−3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)シクロブチル)−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド;7−シクロプロピル−N−((1r,3r)−3−ヒドロキシ−3−メチルシクロブチル)−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド;7−シクロプロピル−N−(シス−3−(((R)−1,1,1−トリフルオロ−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)アミノ)シクロブチル)−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド;7−シクロプロピル−N−(トランス−3−(((R)−1,1,1−トリフルオロ−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)アミノ)シクロブチル)−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド;(S)−7−シクロプロピル−N−(2−オキソピロリジン−3−イル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;7−シクロプロピル−N−((1s,3s)−3−ヒドロキシ−3−メチルシクロブチル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;7−シクロプロピル−N−((1r,3r)−3−ヒドロキシ−3−メチルシクロブチル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;7−シクロプロピル−N−(トランス−3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロブチル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;7−シクロプロピル−N−((1r,4r)−4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;7−シクロプロピル−N−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)スピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−7−メトキシ−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−7−メトキシ−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド;7−シクロプロピル−N−((1r,4r)−4−(ジフルオロメチル)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;7−シクロプロピル−N−((1s,3s)−3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)シクロブチル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;7−シクロプロピル−N−(トランス−4−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)シクロヘキシル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−7−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;7−エトキシ−N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;7−シクロプロピル−N−(トランス−4−((1,1−ジフルオロプロパン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;6−クロロ−N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−7−((S)−2−メチルアゼチジン−1−イル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;6−クロロ−N−((1r,4S)−4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)−7−((S)−2−メチルアゼチジン−1−イル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;6−クロロ−7−((S)−2−メチルアゼチジン−1−イル)−N−((S)−2−オキソピロリジン−3−イル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;(S)−6−クロロ−N−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)スピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−7−(2−メチルアゼチジン−1−イル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;6−クロロ−N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−7−メトキシ−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;6−クロロ−N−((1s,3R)−3−ヒドロキシ−3−メチルシクロブチル)−7−((S)−2−メチルアゼチジン−1−イル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;6−クロロ−N−((1r,3S)−3−ヒドロキシ−3−メチルシクロブチル)−7−((S)−2−メチルアゼチジン−1−イル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;6−クロロ−N−(トランス−3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロブチル)−7−((S)−2−メチルアゼチジン−1−イル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;6−クロロ−N−((1s,3R)−3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)シクロブチル)−7−((S)−2−メチルアゼチジン−1−イル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;6−クロロ−N−((3S,4R)−4−メチル−2−オキソピロリジン−3−イル)−7−((S)−2−メチルアゼチジン−1−イル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;7−シクロプロピル−N−(シス−3−(((R)−1,1,1−トリフルオロ−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)アミノ)シクロブチル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;7−シクロプロピル−N−(トランス−3−(((R)−1,1,1−トリフルオロ−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)アミノ)シクロブチル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−2−(メチルチオピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;(S)−6−クロロ−7−シクロプロピル−N−(2−オキソピロリジン−3−イル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;7−シクロブチル−N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;6−クロロ−7−シクロプロピル−N−(トランス−3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロブチル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;6−クロロ−7−シクロプロピル−N−((1r,4r)−4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;6−クロロ−7−シクロプロピル−N−((1r,3r)−3−ヒドロキシ−3−メチルシクロブチル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;6−クロロ−7−シクロプロピル−N−((1s,3s)−3−ヒドロキシ−3−メチルシクロブチル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;6−クロロ−7−シクロプロピル−N−((1s,3s)−3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)シクロブチル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;N−((S)−4,4−ジメチル−2−オキソピロリジン−3−イル)−7−((S)−2−メチルアゼチジン−1−イル)−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド;2−(アゼチジン−1−イル)−N−((トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;N−((トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−2−メトキシピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;および2−シクロプロピル−N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミドから選択される請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項6

療法において使用するための、請求項1〜5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項7

H−PGDS阻害剤が必要とされる病態治療のための、請求項1〜5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項8

喘息の治療のための、請求項1〜5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項9

デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療のための、請求項1〜5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項10

ヒトにおけるH−PGDSの阻害が有益な障害治療方法であって、それを必要とするヒトに治療上有効な量の請求項1〜5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。

請求項11

ヒトにおけるアレルギー性疾患およびその他の炎症性病態、例えば、喘息、アスピリン喘息AERD)、咳嗽慢性閉塞性肺疾患慢性気管支炎および肺気腫を含む)、気管支収縮アレルギー性鼻炎季節性または通年性)、血管運動性鼻炎鼻結膜炎アレルギー性結膜炎食物アレルギー過敏性肺疾患好酸球性喘息、好酸球性肺炎好酸球性食道炎好酸球性肉芽腫を含む好酸球性症候群遅延型過敏性障害、アテローム性動脈硬化症関節リウマチ膵炎胃炎炎症性腸疾患骨関節炎乾癬サルコイドーシス肺線維症呼吸窮迫症候群細気管支炎副鼻腔炎嚢胞性線維症光線性角化症皮膚形成異常、慢性じんま疹湿疹、およびアトピー性皮膚炎または接触性皮膚炎を含むあらゆる種類の皮膚炎の治療方法であって、それを必要とするヒトに治療上有効な量の請求項1〜5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。

請求項12

ヒトにおける喘息の治療または予防方法であって、それを必要とするヒトに治療上有効な量の請求項1〜5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。

請求項13

ヒトにおけるデュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療方法であって、それを必要とするヒトに治療上有効な量の請求項1〜5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。

請求項14

請求項1〜5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と1種類以上の薬学的に許容可能な担体または賦形剤とを含んでなる医薬組成物

請求項15

H−PGDSの阻害が有益な障害の治療のための、請求項14に記載の医薬組成物。

請求項16

喘息の治療または予防のための、請求項15に記載の医薬組成物。

請求項17

デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療または予防のための、請求項15に記載の医薬組成物。

請求項18

ヒトにおけるデュシェンヌ型筋ジストロフィー(MD)、ベッカー型MD、先天性MD(福山型)、ドレフュス型MD、肢帯型MD、顔面肩甲上腕型MD、筋強直性ジストロフィーI型DM1またはスタイナート型)、筋強直性ジストロフィーII型(DM2または近位型筋強直性ミオパチー)、先天性ミオトニー多発性筋炎皮膚筋炎筋萎縮性側索硬化症ALS)、筋損傷手術関連筋損傷、外傷性筋損傷、作業関連骨格筋損傷、オーバートレーニング関連筋損傷、置換による筋傷害前十字靱帯(ACL)修復による筋傷害、整形手術による筋傷害、股関節置換術による筋傷害、関節置換術による筋傷害、修復術による筋傷害、腱板疾患の外科的修復による筋傷害、腱板損傷の外科的修復による筋傷害、切断術による筋傷害、戦場の筋損傷、自動車事故関連の筋損傷、スポーツ関連の筋損傷、筋裂傷、鈍力挫傷による外傷性損傷榴散弾負傷による外傷性損傷、肉離れまたは筋断裂火傷による外傷性損傷、急性筋緊張慢性筋緊張、体重または加重運動筋損傷、反復運動筋損傷、剥離筋損傷、コンパートメント症候群高頻度反復運動により引き起こされる筋損傷、力を要する運動により引き起こされる筋損傷、不自然姿勢により引き起こされる筋損傷、身体と物体との間の、長期の力を要する機械的結合により引き起こされる筋損傷、振動により引き起こされる筋損傷、回復欠如または身体的作業能力の増大の欠如と同期した未修復または修復中の筋傷害による筋損傷、運動誘発性遅発性筋肉痛DOMS)、創傷治癒および非活動萎縮から選択される神経筋関連病態の治療方法であって、それを必要とするヒトに治療上有効な量の請求項1〜5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。

請求項19

デュシェンヌ型筋ジストロフィー(MD)、ベッカー型MD、先天性MD(福山型)、ドレフュス型MD、肢帯型MD、顔面肩甲上腕型MD、筋強直性ジストロフィーI型(DM1またはスタイナート型)、筋強直性ジストロフィーII型(DM2または近位型筋強直性ミオパチー)、先天性ミオトニー、多発性筋炎、皮膚筋炎、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、筋損傷、手術関連筋損傷、外傷性筋損傷、作業関連骨格筋損傷、オーバートレーニング関連筋損傷、膝置換による筋傷害、前十字靱帯(ACL)修復による筋傷害、整形手術による筋傷害、股関節置換術による筋傷害、関節置換術による筋傷害、腱修復術による筋傷害、腱板疾患の外科的修復による筋傷害、腱板損傷の外科的修復による筋傷害、切断術による筋傷害、戦場の筋損傷、自動車事故関連の筋損傷、スポーツ関連の筋損傷、筋裂傷、鈍力挫傷による外傷性損傷、榴散弾負傷による外傷性損傷、肉離れまたは筋断裂、火傷による外傷性損傷、急性筋緊張、慢性筋緊張、体重または加重運動筋損傷、反復運動筋損傷、剥離筋損傷、コンパートメント症候群、高頻度反復運動により引き起こされる筋損傷、力を要する運動により引き起こされる筋損傷、不自然な姿勢により引き起こされる筋損傷、身体と物体との間の、長期の力を要する機械的結合により引き起こされる筋損傷、振動により引き起こされる筋損傷、回復の欠如または身体的作業能力の増大の欠如と同期した未修復または修復中の筋傷害による筋損傷、運動誘発性遅発性筋肉痛(DOMS)、創傷治癒および非活動性萎縮から選択される神経筋関連病態の治療のための、請求項14に記載の医薬組成物。

請求項20

0.5〜1,000mgの請求項1〜5のいずれか一項に定義される化合物またはその薬学的に許容可能な塩と0.5〜1,000mgの薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物。

請求項21

H−PGDS阻害剤として使用するための薬剤の製造における請求項1〜5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。

請求項22

デュシェンヌ型筋ジストロフィーなどの筋骨格疾患脊髄挫傷多発性硬化症などの神経炎症性疾患、またはアルツハイマー病もしくは筋萎縮性側索硬化症(ALS)などの神経変性疾患を治療するための薬剤の製造における請求項1〜5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。

技術分野

0001

発明の分野
本発明は、新規化合物、これらの化合物の造血器型プロスタグランジンシンターゼ(H−PGDS)阻害剤としての使用、これらの化合物を含んでなる医薬組成物、療法、特に、H−PGDS阻害剤が必要とされる病態(conditions for which a H-PGDS inhibitor is indicated)、例えば、PGD2が病理学役割を果たすと考えられる、神経変性疾患およびデュシェンヌ型筋ジストロフィーを含む筋骨格疾患治療における化合物の使用、H−PGDSの阻害剤が必要とされる病態の治療のための薬剤の製造における化合物の使用、ならびにヒトにおけるH−PGDSの阻害が必要とされる障害の治療または予防のための方法に関する。

背景技術

0002

発明の背景
プロスタグランジンD2(PGD2)は、アラキドン酸代謝の産物であり、アレルゲンにより媒介される高親和性IgE受容体架橋を含め、複数の機構および細胞活性経路を介した刺激応答して肥満細胞によって合成される主要なプロスタノイドメディエーターである(Lewis et al. (1982) Prostaglandin D2 generation after activation of rat and human mast cells with anti-IgE. J. Immunol., 129, 1627-1631)。樹状細胞、Th2細胞、および上皮細胞などの他の細胞もPGD2を産生するが、肥満細胞よりも低いレベルである。PGD2は特定のGタンパク質共役受容体DP1(Boie et al. (1995) Molecular cloning and characterization of the human prostanoid DP receptor. J. Biol. Chem., 270, 18910-18916)およびDP2(CRTH2)(Abe et al. (1999), Molecular cloning, chromosome mappingand characterization of the mouse CRTH2 gene, a putative member of the leukocyte chemo-attractant receptor family. Gene, 227, 71-77)の活性化を介してその効果を媒介し、また、TP受容体であるトロンボキサンA2(TXA2)の受容体を介して標的細胞に作用する。

0003

プロスタグランジンDシンターゼ(PGDS)は、プロスタグランジンエンドペルオキシドPGH2からPGD2への触媒イソメラーゼ変換を担う酵素である。PGD2は、H−PGDS(造血器型またはH型)酵素またはL−PGDS(リポカリン型またはL型)酵素のいずれかの作用によって生成される(Urade et al., (2000) Prostaglandin D synthase structure and function. Vitamins and hormones, 58, 89-120)。H−PGDS活性はグルタチオンに依存し、肥満細胞、抗原提示細胞(例えば、樹状細胞)、マクロファージ、およびTh2細胞を含む免疫細胞および炎症細胞によるPGD2の生成に重要な役割を果たし、これらの細胞は総てアレルギー性疾患病理に重要な細胞である。これに対し、L型はグルタチオン非依存性であり、主として中枢神経系、生殖器官、および心臓に存在する。PGDSのこれら2つのアイソフォームは、明瞭に異なる触媒特性三次構造、ならびに細胞および組織分布を有すると思われる。

0004

分子阻害剤HQL−79を用い、H−PGDSは、デュシェンヌ型筋ジストロフィー(Nakagawa et al. (2013) A prostaglandin D2 metabolite is elevated in the urine of Duchenne muscular dystrophy patients and increases further from 8 years old, Clinica Chimica Acta 423, 10-14)および(Mohri et al. (2009), Inhibition of prostaglandin D synthase suppresses muscular necrosis, Am. J. Pathol. 174, 1735-1744)および(Okinaga et al. (2002), Induction of hematopoietic prostaglandin D synthase in hyalinated necrotic muscle fibers: its implication in grouped necrosis, Acta Neuropathologica 104, 377-84)、脊髄挫傷(Redensek et al. (2011) Expression and detrimental role of hematopoietic prostaglandin D synthase in spinal cord contusion injury, Glia 59, 603-614)、神経炎症(Mohri et al. (2006) Prostaglandin D2-mediated microglia/astrocyte interaction enhances astrogliosis and demyelination in twitcher. J. Neurosci. 26, 4383-4393)、および神経変性疾患(Ikuko et al. (2007) Hematopoietic prostaglandin D synthase andDP1 receptor are selectively upregulated in microglia and astrocytes within senile plaques from human patients and in a mouse model of Alzheimer disease. J. Neuropath. Exp. Neur. 66, 469-480)などの疾患に調節的役割を果たすことが示されている。また、PGD2は脂肪生成を促し得るPPARγの強力なリガンドである15−デオキシ−Δ12,14PGJ2に変換される(Tanaka et al (2011) Mast cells function as an alternative modulator of adipogenesis through 15-deoxy-delta-12, 14-prostaglandin J2. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 301, C1360-C1367)ので、H−PGDSは、糖尿病および肥満などの代謝疾患に役割を果たすことも暗示されている。PGD2は、ナイアシンにより誘発される皮膚紅潮に役割を果たすことが暗示されている(Papaliodis et al (2008) Niacin-induced “flush” involves release of prostaglandin D2 from mast cells and serotonin from platelets: Evidence from human cells in vitro and an animal model. JPET 327:665-672)。

0005

Weber et al. (2010), Identification and characterisation of new inhibitors for the human hematopoietic prostaglandin D2 synthase. Eur. J. Med. Chem. 45, 447-454, Carron et al. (2010), Discovery of an Oral Potent Selective Inhibitor of Hematopoietic Prostaglandin D Synthase (H-PGDS). ACS Med. Chem. Lett. 1, 59-63; Christ et al. (2010), Development and Characterization of New Inhibitors of the Human and Mouse Hematopoietic Prostaglandin D2 Synthases, J. Med. Chem., 53, 5536-5548;およびHohwy et al. (2008), Novel Prostaglandin D Synthase Inhibitors Generated by Fragment-Based Drug Design. J. Med. Chem., 51, 2178-2186も興味深い。

0006

この証拠に基づけば、PGD2形成を阻害するH−PGDSの化学阻害剤は、PGD2とその代謝産物生物学的作用を複数の受容体で同時に阻害し、PGD2が病理学的役割を果たすと考えられる一定範囲の疾患の治療において治療的利益の可能性を与える。

0007

国際特許出願WO2005/094805、WO2007/007778、WO2007/041634、2008/121670、WO2008/122787、WO2009/153720、WO2009/153721、WO2010/033977、WO2010/104024、WO2011/043359、WO2011044307、WO2011/090062、日本国特許出願第2007−51121号および米国特許出願第2008/0146569号には、特定のH−PGDS阻害剤およびH−PGDSの活性に関連する疾患の治療におけるそれらの使用が開示されている。

0008

本発明の一つの目的は、好適には筋ジストロフィーの治療のための、さらなるH−PGDS阻害剤を提供することである。

0009

発明の概要
本発明は、式Iに従う化合物:



を対象とし、式中、R1、R2、R3、R4、X、Y、およびAは以下に定義される通りである。

0010

式(I)の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩はH−PGDS活性を有し、特定の障害の治療または予防に使用されると考えられる。

0011

よって、本発明の別の側面では、第1の側面による式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と1種類以上の薬学的に許容可能な担体または賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。

0012

いくつかの実施態様では、医薬組成物は、H−PGDSの阻害が有益である障害の治療または予防のためのものである。

0013

さらなる側面において、本発明は、療法において使用するための本発明の第1の側面による式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

0014

本発明はまた、H−PGDS阻害剤が必要とされる病態の治療において使用するための式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩も提供する。

0015

本発明はまた、デュシェンヌ型筋ジストロフィーを治療する方法に関し、その方法は、それを必要とする対象に有効量の式(I)のH−PGDS阻害化合物投与することを含んでなる。

0016

本発明はまた、先天性ミオトニーを治療する方法に関し、その方法は、それを必要とする対象に有効量の式(I)のH−PGDS阻害化合物を投与することを含んでなる。

0017

本発明はまた、筋損傷を治療する方法に関し、その方法は、それを必要とする対象に有効量の式(I)のH−PGDS阻害化合物を投与することを含んでなる。

0018

本発明はまた、損傷を治療する方法に関し、その方法は、それを必要とする対象に有効量の式(I)のH−PGDS阻害化合物を投与することを含んでなる。

0019

本発明はまた、筋裂傷を治療する方法に関し、その方法は、それを必要とする対象に有効量の式(I)のH−PGDS阻害化合物を投与することを含んでなる。

0020

本発明はまた、慢性筋緊張を治療する方法に関し、その方法は、それを必要とする対象に有効量の式(I)のH−PGDS阻害化合物を投与することを含んでなる。

0021

本発明はまた、筋強直性ジストロフィーI型を治療する方法に関し、その方法は、それを必要とする対象に有効量の式(I)のH−PGDS阻害化合物を投与することを含んでなる。

0022

本発明はまた、筋強直性ジストロフィーII型を治療する方法に関し、その方法は、それを必要とする対象に有効量の式(I)のH−PGDS阻害化合物を投与することを含んでなる。

0023

本発明はまた、喘息を治療する方法に関し、その方法は、それを必要とする対象に有効量の式(I)のH−PGDS阻害化合物を投与することを含んでなる。

0024

本発明はまた、慢性閉塞性肺疾患を治療する方法に関し、その方法は、それを必要とする対象に有効量の式(I)のH−PGDS阻害化合物を投与することを含んでなる。

0025

本発明はまた、関節リウマチを治療する方法に関し、その方法は、それを必要とする対象に有効量の式(I)のH−PGDS阻害化合物を投与することを含んでなる。

0026

本発明はまた、炎症性腸疾患を治療する方法に関し、その方法は、それを必要とする対象に有効量の式(I)のH−PGDS阻害化合物を投与することを含んでなる。

0027

本発明はまた、骨関節炎を治療する方法に関し、その方法は、それを必要とする対象に有効量の式(I)のH−PGDS阻害化合物を投与することを含んでなる。

0028

本発明はまた、乾癬を治療する方法に関し、その方法は、それを必要とする対象に有効量の式(I)のH−PGDS阻害化合物を投与することを含んでなる。

0029

本発明はまた、アトピー性皮膚炎を治療する方法に関し、その方法は、それを必要とする対象に有効量の式(I)のH−PGDS阻害化合物を投与することを含んでなる。

0030

本発明はまた、筋変性障害を治療する方法に関し、その方法は、それを必要とする対象に有効量の式(I)のH−PGDS阻害化合物を投与することを含んでなる。

0031

本発明はまた、筋ジストロフィーを治療する方法に関し、その方法は、それを必要とする対象に有効量の式(I)のH−PGDS阻害化合物を投与することを含んでなる。

0032

本発明にはまた、本発明のH−PGDS阻害化合物をさらなる有効成分とともに共投与する方法も含まれる。

0033

本発明はまた、デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療において使用するための式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。

0034

本発明はまた、先天性ミオトニーの治療において使用するための式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。

0035

本発明はまた、筋損傷の治療において使用するための式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。

0036

本発明はまた、腱損傷の治療において使用するための式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。

0037

本発明はまた、筋裂傷の治療において使用するための式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。

0038

本発明はまた、慢性筋緊張の治療において使用するための式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。

0039

本発明はまた、筋強直性ジストロフィーI型の治療において使用するための式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。

0040

本発明はまた、筋強直性ジストロフィーII型の治療において使用するための式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。

0041

本発明はまた、喘息の治療において使用するための式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。

0042

本発明はまた、慢性閉塞性肺疾患の治療において使用するための式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。

0043

本発明はまた、関節リウマチの治療において使用するための式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。

0044

本発明はまた、炎症性腸疾患の治療において使用するための式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。

0045

本発明はまた、骨関節炎の治療において使用するための式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。

0046

本発明はまた、乾癬の治療において使用するための式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。

0047

本発明はまた、アトピー性皮膚炎の治療において使用するための式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。

0048

本発明はまた、筋変性障害の治療において使用するための式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。

0049

本発明はまた、筋ジストロフィーの治療において使用するための式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。

0050

本発明は、H−PGDSの阻害剤が必要とされる病態の治療のための薬剤の製造における式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。

0051

本発明はさらに、ヒトにおけるH−PGDSの阻害が必要とされる障害の治療または予防のための方法を提供し、その方法は、それを必要とするヒトに治療上有効な量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる。

図面の簡単な説明

0052

図1は、雄C57Bl/6Nマウスにおける四肢筋肉損傷後の、実施例21の化合物を用いた保護およびH−PGDS阻害の機能修復用応答曲線加速化を示す。
図2は、48/80により誘導される肥満細胞脱顆粒後の正常C57Bl6/NマウスにおけるプロスタグランジンD2生成に対する種々の用量の実施例21のH−PGDS阻害剤の効果を示す。

実施例

0053

発明の詳細な説明
本発明は、式(I)の化合物:



[式中、
XがNであってYがCであるか、XがCHであってYがNであるか、またはXがNであってYがNであるかのいずれかであり;
R1は存在しないか、または水素フルオロクロロ、ブロモヨードシアノ、−OR5、C1−5アルキル置換C1−5アルキル、C3−5シクロアルキル、置換C3−5シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され;
R2は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、−OR5、−SR6、C1−5アルキル、置換C1−5アルキル、C3−5シクロアルキル、(フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1−4アルキルオキシ、−OH、C1−4アルキル、オキソ、−COOH、−NO2、−NH2および−CNから独立に選択される1〜4個の置換基で置換された)C3−5シクロアルキル、アミノ、−NHR7、−NR7R8、アゼチジニル、および(フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1−4アルキルオキシ、−OH、C1−4アルキル、オキソ、−COOH、−NO2、−NH2および−CNから独立に選択される1〜4個の置換基で置換された)アゼチジニル、ならびにヘテロシクロアルキルから選択され;
Aは、
C4−7シクロアルキル、
OおよびNから独立に選択される1または2個のヘテロ原子を含有する4員、5員、または6員のヘテロシクロアルキル、
ならびに
1または2個のヘテロ原子を含有し、ここで、少なくても1個のヘテロ原子は窒素であり、第2のヘテロ原子は、存在する場合、NおよびSから選択される、5〜12員のヘテロアリール
から選択され;
R3およびR4は、
水素、
−OS(O)2NH2、
−S(O)2CH3、
−OH、
−C≡N、
F、
Cl、
Br、
I、
テトラゾリル
メチル−テトラゾリル、
エチル−テトラゾリル、
シクロアルキル、
フルオロ、−OH、−OCH3、および−CH3から独立に選択される1または2個の置換基で置換されたシクロアルキル、
モルホリニル
アゼチジニル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−OH、−CF3、および−CH3から独立に選択される1または2個の置換基で置換されたアゼチジニル、
ピリジニル
−C≡Nで置換されたピリジニル、
オキサゾリル
−C(O)OCH2CH3で置換されたオキサゾリル、
−C≡Nで置換されたオキサゾリル、
−N(H)オキサゾリル、
−C(O)OCH2CH3で置換された−N(H)オキサゾリル、
−C≡Nで置換された−N(H)オキサゾリル、
−N(H)S(O)2CH3、
オキソ、
C1−8アルキル、
−OH、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1−4アルコキシ、シクロアルキル、モルホリニル、メチルピペラジニル、−NH2、−N(H)C1−4アルキル、−N(H)C1−4アルキルであってアルキルが1〜5個のフルオロで置換されている−N(H)C1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2、および−N(C1−4アルキル)2であって前記アルキルが1〜7個のフルオロで独立に置換されている−N(C1−4アルキル)2から独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたC1−8アルキル、
C1−8アルコキシ、
−OH、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1−4アルコキシ、シクロアルキル、−NH2、−N(H)C1−4アルキル、−N(H)C1−4アルキルであって前記アルキルが1〜5個のフルオロで置換されている−N(H)C1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2、−N(C1−4アルキル)2であって前記アルキルが1〜7個のフルオロで独立に置換されている−N(C1−4アルキル)2、−S(O)2CH3、−S(O)2NH2、および−S(O)2N(H)C1−4アルキルから独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたC1−8アルコキシ、
ジメチルアミンオキシド
N(C1−6アルキル)2であって、各アルキルが、−OH、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、および−S(O)2CH3から独立に選択される1〜6個の置換基で置換されていてもよい(optionally substituted)N(C1−6アルキル)2
N(H)C1−6アルキル、ならびに
−OH、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、CF3、CHF2、CH2F、および−S(O)2CH3から独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたN(H)C1−6アルキル
から独立に選択され;
R5は、水素、C3−5シクロアルキル、(フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1−4アルキルオキシ、−OH、C1−4アルキル、オキソ、−COOH、−NO2、−NH2および−CNから独立に選択される1〜4個の置換基で置換された)C3−5シクロアルキル、C1−6アルキル、ならびに(フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1−4アルキルオキシ、−OH、C1−4アルキル、オキソ、−COOH、−NO2、−NH2および−CNから独立に選択される1〜6個の置換基で置換された)C1−6アルキルから選択され;
R6は、水素、C3−5シクロアルキル、(フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1−4アルキルオキシ、−OH、C1−4アルキル、オキソ、−COOH、−NO2、−NH2および−CNから独立に選択される1〜4個の置換基で置換された)C3−5シクロアルキル、C1−6アルキル、ならびに(フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1−4アルキルオキシ、−OH、C1−4アルキル、オキソ、−COOH、−NO2、−NH2および−CNから独立に選択される1〜6個の置換基で置換された)C1−6アルキルから選択され;
R7は、アリール、ヘテロアリール、C3−6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−OC1−6アルキル、(フルオロ、クロロ、オキソ、および−OHから独立に選択される1〜6個の置換基で置換された)−OC1−6アルキル、−C1−6アルキル、ならびに(フルオロ、クロロ、オキソ、−OH、−OC1−6アルキル、−COOH、−NH2、−NHシクロアルキル、および−CNから独立に選択される1〜6個の置換基で置換された)C1−6アルキルから選択され;かつ
R8は、アリール、ヘテロアリール、C3−6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−OC1−6アルキル、(フルオロ、クロロ、オキソ、および−OHから独立に選択される1〜6個の置換基で置換された)−OC1−6アルキル、−C1−6アルキル、ならびに(フルオロ、クロロ、オキソ、−OH、−OC1−6アルキル、−COOH、−NH2、−NHシクロアルキル、および−CNから独立に選択される1〜6個の置換基で置換された)C1−6アルキルから選択され;
ただし、YがNである場合は、R1は不在であり、かつ
ただし、R2、R3およびR4は総てが水素であることはない]
またはその薬学的に許容可能な塩および本発明の方法における式(I)の化合物の使用に関する。

0054

好適には、式(I)の化合物において、XはNであってYはCである。好適には、式(I)の化合物において、XはCHであってYはNである。好適には、式(I)の化合物において、XはNであってYはNである。

0055

好適には、式(I)の化合物において、R1は、YがNである場合には不在であり、または水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、−OR5、C1−5アルキル、置換C1−5アルキル、C3−5シクロアルキル、置換C3−5シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され;
ここで、
R5は、水素、C3−5シクロアルキル、C3−5シクロアルキル(フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1−4アルキルオキシ、−OH、C1−4アルキル、オキソ、−COOH、−NO2、−NH2および−CNから独立に選択される1〜4個の置換基で置換されている)、C1−6アルキル、および(フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1−4アルキルオキシ、−OH、C1−4アルキル、オキソ、−COOH、−NO2、−NH2および−CNから独立に選択される1〜6個の置換基で置換された)C1−6アルキルから選択される。

0056

好適には、式(I)の化合物において、R2は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、−OR5、−SR6、C1−5アルキル、置換C1−5アルキル、C3−5シクロアルキル、(フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1−4アルキルオキシ、−OH、C1−4アルキル、オキソ、−COOH、−NO2、−NH2および−CNから独立に選択される1〜4個の置換基で置換された)C3−5シクロアルキル、アミノ、−NHR7、−NR7R8、アゼチジニル、および(フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1−4アルキルオキシ、−OH、C1−4アルキル、オキソ、−COOH、−NO2、−NH2および−CNから独立に選択される1〜4個の置換基で置換された)アゼチジニル、ならびにヘテロシクロアルキルから選択される;
ここで、
R5は、水素、C3−5シクロアルキル、(フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1−4アルキルオキシ、−OH、C1−4アルキル、オキソ、−COOH、−NO2、−NH2および−CNから独立に選択される1〜4個の置換基で置換された)C3−5シクロアルキル、C1−6アルキル、および(フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1−4アルキルオキシ、−OH、C1−4アルキル、オキソ、−COOH、−NO2、−NH2および−CNから独立に選択される1〜6個の置換基で置換された)C1−6アルキルから選択され、
R6は、水素、C3−5シクロアルキル、(フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1−4アルキルオキシ、−OH、C1−4アルキル、オキソ、−COOH、−NO2、−NH2および−CNから独立に選択される1〜4個の置換基で置換された)C3−5シクロアルキル、C1−6アルキル、ならびに(フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1−4アルキルオキシ、−OH、C1−4アルキル、オキソ、−COOH、−NO2、−NH2および−CNから独立に選択される1〜6個の置換基で置換された)C1−6アルキルから選択され、
R7は、アリール、ヘテロアリール、C3−6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−OC1−6アルキル、(フルオロ、クロロ、オキソ、および−OHから独立に選択される1〜6個の置換基で置換された)−OC1−6アルキル、−C1−6アルキル、および(フルオロ、クロロ、オキソ、−OH、−OC1−6アルキル、−COOH、−NH2、−NHシクロアルキル、および−CNから独立に選択される1〜6個の置換基で置換された)C1−6アルキルから選択され、かつ
R8は、アリール、ヘテロアリール、C3−6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−OC1−6アルキル、(フルオロ、クロロ、オキソ、および−OHから独立に選択される1〜6個の置換基で置換された)−OC1−6アルキル、−C1−6アルキル、および(フルオロ、クロロ、オキソ、−OH、−OC1−6アルキル、−COOH、−NH2、−NHシクロアルキル、および−CNから独立に選択される1〜6個の置換基で置換された)C1−6アルキルから選択される。

0057

好適には、式(I)の化合物において、Aは、
C4−7シクロアルキル、
OおよびNから独立に選択される1または2個のヘテロ原子を含有する4員、5員、または6員のヘテロシクロアルキル、
ならびに
1または2個のヘテロ原子を含有し、少なくとも1個のヘテロ原子が窒素であり、第のヘテロ原子が、存在する場合、NおよびSから選択される5〜12員のヘテロアリール
から選択される。

0058

好適には、式(I)の化合物において、R3およびR4は、
水素、
−OS(O)2NH2、
S(O)2CH3、
−OH、
−C≡N、
F、
Cl、
Br、
I、
テトラゾリル、
メチル−テトラゾリル、
エチル−テトラゾリル、
シクロアルキル、
フルオロ、−OH、−OCH3、および−CH3から独立に選択される1または2個の置換基で置換されたシクロアルキル、
モルホリニル、
アゼチジニル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−OH、−CF3、および−CH3から独立に選択される1または2個の置換基で置換されたアゼチジニル、
ピリジニル、
−C≡Nで置換されたピリジニル、
オキサゾリル、
−C(O)OCH2CH3で置換されたオキサゾリル、
−C≡Nで置換されたオキサゾリル、
−N(H)オキサゾリル、
−C(O)OCH2CH3で置換された−N(H)オキサゾリル、
−C≡Nで置換された−N(H)オキサゾリル、
−N(H)S(O)2CH3、
オキソ、
C1−8アルキル、
−OH、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1−4アルコキシ、シクロアルキル、モルホリニル、メチルピペラジニル、−NH2、−N(H)C1−4アルキル、−N(H)C1−4アルキルであってアルキルが1〜5個のフルオロで置換されている−N(H)C1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2、および−N(C1−4アルキル)2であって前記アルキルが1〜7個のフルオロで独立に置換されている−N(C1−4アルキル)2から独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたC1−8アルキル、
C1−8アルコキシ、
−OH、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1−4アルコキシ、シクロアルキル、−NH2、−N(H)C1−4アルキル、−N(H)C1−4アルキルであって前記アルキルが1〜5個のフルオロで置換されている−N(H)C1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2、−N(C1−4アルキル)2であって前記アルキルは1〜7個のフルオロで独立に置換されている−N(C1−4アルキル)2、−S(O)2CH3、−S(O)2NH2、および−S(O)2N(H)C1−4アルキルから独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたC1−8アルコキシ、
ジメチルアミンオキシド、
N(C1−6アルキル)2であって、各アルキルが、−OH、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、および−S(O)2CH3から独立に選択される1〜6個の置換基で場合により置換されていてもよいN(C1−6アルキル)2、
N(H)C1−6アルキル、ならびに
−OH、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、および−S(O)2CH3から独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたN(H)C1−6アルキル
から独立に選択される。

0059

好適には、式(I)の化合物において、R1は、YがNである場合には不在であり、または水素、およびクロロから選択される。

0060

好適には、式(I)の化合物において、R2は、水素、−OR5、−SR6、シクロプロピルシクロブチル、−NHR7、アゼチジニル、ならびにフルオロ、および−CH3から独立に選択される1または2個の置換基で置換されたアゼチジニルから選択され;
ここで、
R5は、水素、C1−2アルキル、およびフルオロにより1〜3回置換れたC1−2アルキルから選択され、
R6は、水素、およびC1−2アルキルから選択され、
R7は、C1−2アルキル、およびフルオロにより1〜3回置換されたC1−2アルキルから選択される。

0061

好適には、式(I)の化合物において、Aは、シクロヘキシル、シクロブチル、ピロリジニルピペリジニルスピロ[3.3]ヘプタニル、およびアゼチジニルから選択される。

0062

好適には、式(I)の化合物において、R3およびR4は、
水素、
−OH、
F、
アゼチジニル、
フルオロにより1〜2回置換されたアゼチジニル、
オキソ、
C1−6アルキル、
−OH、オキソ、およびフルオロから独立に選択される1〜5個の置換基で置換されたC1−6アルキル、
N(H)C1−3アルキル、ならびに
−OH、およびフルオロから独立に選択される1〜5個の置換基で置換されたN(H)C1−3アルキル
から独立に選択される。

0063

本発明はまた、式(II)の化合物:



[式中、
X1がNであってY1がCであるか、X1がCHであってY1がNであるか、またはX1がNであってY1がNであるかのいずれかであり;
R11は存在しないか、または水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、−OR15、C1−5アルキル、フルオロにより1〜6回置換されたC1−5アルキル、C3−5シクロアルキル、およびフルオロにより1〜4回置換されたC3−5シクロアルキルから選択され;
R12は、水素、−OR15、−SR16、C1−5アルキル、フルオロにより1〜6回置換されたC1−5アルキル、C3−5シクロアルキル、フルオロにより1〜4回置換されたC3−5シクロアルキル、アミノ、−NHR17、−NR17R18、アゼチジニル、ならびに(フルオロ、クロロ、C1−4アルキル、およびフルオロにより1〜4回置換されたC1−4アルキルから独立に選択される1〜3個置換基で置換された)アゼチジニルから選択される;
Bは、
C4−7シクロアルキル、および
OおよびNから独立に選択される1または2個のヘテロ原子を含有する4員、5員、または6員のヘテロシクロアルキル
から選択され;
R13およびR14は、
水素、
−OH、
−C≡N、
F、
Cl、
C3−6シクロアルキル、
フルオロ、−OH、−OCH3、および−CH3から独立に選択される1または2個の置換基で置換されたC3−6シクロアルキル、
アゼチジニル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−OH、−CF3、および−CH3から独立に選択される1または2個の置換基で置換されたアゼチジニル、
オキソ、
C1−6アルキル、
−OH、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1−4アルコキシ、シクロアルキル、モルホリニル、メチルピペラジニル、−NH2、−N(H)C1−4アルキル、−N(H)C1−4アルキルであってアルキルが1〜5個のフルオロで置換されている−N(H)C1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2、および−N(C1−4アルキル)2であって前記アルキルが1〜7個のフルオロで独立に置換されている−N(C1−4アルキル)2から独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたC1−6アルキル、
C1−8アルコキシ、
−OH、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1−4アルコキシ、シクロアルキル、−NH2、−N(H)C1−4アルキル、−N(H)C1−4アルキルであって前記アルキルは1〜5個のフルオロで置換されている−N(H)C1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2、−N(C1−4アルキル)2であって前記アルキルが1〜7個のフルオロで独立に置換されている−N(C1−4アルキル)2、−S(O)2CH3、−S(O)2NH2、および−S(O)2N(H)C1−4アルキルから独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたC1−8アルコキシ、
N(C1−6アルキル)2であって、各アルキルは−OH、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、および−S(O)2CH3から独立に選択される1〜6個の置換基で置換されていてもよいN(C1−6アルキル)2、
N(H)C1−6アルキル、
−OH、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、および−S(O)2CH3から独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたN(H)C1−6アルキル
から独立に選択され;
R15は、水素、C3−5シクロアルキル、1〜4個のフルオロにより置換されたC3−5シクロアルキル、C1−5アルキル、ならびにフルオロ、クロロ、C1−3アルキルオキシ、−OH、オキソ、−COOH、−NH2および−CNから独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたC1−5アルキルから選択され;
R16は、水素、C3−5シクロアルキル、フルオロにより1〜4回置換されたC3−5シクロアルキル、C1−5アルキル、ならびにフルオロ、クロロ、C1−3アルキルオキシ、−OH、オキソ、−COOH、−NH2および−CNから独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたC1−5アルキルから選択され;
R17は、C3−6シクロアルキル、−OC1−6アルキル、(フルオロ、クロロ、オキソ、および−OHから独立に選択される1〜6個の置換基で置換された)−OC1−6アルキル、C1−6アルキル、ならびに(フルオロ、クロロ、オキソ、および−OHから独立に選択される1〜6個の置換基で置換された)C1−6アルキルから選択され;かつ
R18は、C3−6シクロアルキル、−OC1−6アルキル、(フルオロ、クロロ、オキソ、および−OHから独立に選択される1〜6個の置換基で置換された)−OC1−6アルキル、C1−6アルキル、ならびに(フルオロ、クロロ、オキソ、および−OHから独立に選択される1〜6個の置換基で置換された)C1−6アルキルから選択され;
ただし、Y1がNである場、R11は存在せず、かつ
ただし、R12、R13およびR14は総てが水素であることはない]。
またはその薬学的に許容可能な塩および本発明の方法における式(II)の化合物の使用に関する。

0064

好適には、式(II)の化合物において、X1はNであってY1はCである。好適には、式(II)の化合物において、X1はCHであってY1はNであ。好適には、式(II)の化合物において、X1はNであってY1はNである。

0065

好適には、式(II)の化合物において、R11は、Y1がNである場合には存在せず、または水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、C1−5アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、および−OR15から選択され、ここで、R15は、−CH3、−CF3、−CF2H、−CH2CF3、−CH2CH3、C3−5アルキル、フルオロにより1〜6回置換されたC1−5アルキル、およびシクロプロピルから選択される。好適には、式(II)の化合物において、R11は、存在せず(Y1がNである場合)、水素、およびクロロから選択される。

0066

好適には、式(II)の化合物において、R12は、水素、シクロプロピル、シクロブチル、C1−5アルキル、−OR15、−SR16、アミノ、−NHR17、−NR17R18、アゼチジニル、およびフルオロ、クロロ、C1−4アルキル、およびフルオロにより1〜4回置換されたC1−4アルキルから独立に選択される1〜3個置換基で置換されたアゼチジニルから選択され、
ここで、
R15は、−CH3、−CF3、−CF2H、−CH2CF3、−CH2CH3、C3−5アルキル、フルオロにより1〜6回置換されたC1−5アルキル、およびシクロプロピルから選択され、
R16は、−CH3、−CF3、−CF2H、−CH2CF3、−CH2CH3、C3−5アルキル、フルオロにより1〜6回置換されたC1−5アルキル、およびシクロプロピルから選択され、
R17は、−CH3、−CF3、−CF2H、−CH2CF3、−CH2CH3、−CH(CH3)2、およびシクロプロピルから選択される、かつ
R18は、−CH3、−CF3、−CF2H、−CH2CF3、−CH2CH3、−CH(CH3)2、およびシクロプロピルから選択される。

0067

好適には、式(II)の化合物において、R12は、水素、アゼチジニル、フルオロにより置換されたアゼチジニル、アゼチジニル(−CH3により置換)、シクロプロピル、−NHCH2CF3、−NHCH2CHF2、−OCH3、−OCH2CF3、および−OCH2CH3から選択される。

0068

好適には、式(II)の化合物において、Bは、
C4−7シクロアルキル、および
OおよびNから独立に選択される1または2個のヘテロ原子を含有する4員、5員、または6員のヘテロシクロアルキル
から選択される。

0069

好適には、式(II)の化合物において、R13およびR14は、
水素、
−OH、
−C≡N、
F、
Cl、
C3−6シクロアルキル、
フルオロ、−OH、−OCH3、および−CH3、アゼチジニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−OH、−CF3、および−CH3から独立に選択される1または2個の置換基で置換されたアゼチジニルから独立に選択される1または2個の置換基で置換されたシクロアルキル、
オキソ、
C1−6アルキル、
−OH、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1−4アルコキシ、シクロアルキル、モルホリニル、メチルピペラジニル、−NH2、−N(H)C1−4アルキル、−N(H)C1−4アルキルであってアルキルが1〜5個のフルオロで置換されている−N(H)C1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2、ならびに−N(C1−4アルキル)2であって前記アルキルは1〜7個のフルオロで独立に置換されている−N(C1−4アルキル)2から独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたC1−6アルキル、
C1−8アルコキシ
−OH、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1−4アルコキシ、シクロアルキル、−NH2、−N(H)C1−4アルキル、−N(H)C1−4アルキルであって前記アルキルが1〜5個のフルオロで置換されている−N(H)C1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2、−N(C1−4アルキル)2であって前記アルキルが1〜7個のフルオロで独立に置換されている−N(C1−4アルキル)2、−S(O)2CH3、−S(O)2NH2、および−S(O)2N(H)C1−4アルキルから独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたC1−8アルコキシ、
N(C1−6アルキル)2であって、各アルキルが−OH、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、および−S(O)2CH3から独立に選択される1〜6個の置換基で場合により置換されていてもよいN(C1−6アルキル)2、
N(H)C1−6アルキル、
−OH、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、および−S(O)2CH3から独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたN(H)C1−6アルキル
から独立に選択される。

0070

好適には、式(II)の化合物において、R13およびR14は、水素、−OH、−C(CH3)2OH、−CH3、オキソ、−C(O)C(CH3)2OH、−CHF2、アゼチジニル、フルオロにより置換されたアゼチジニル、フルオロにより2回置換されたアゼチジニル、−NHCH(CF3)CH2OH、−CF3、および−NHCH(CHF2)CH3
から独立に選択される。

0071

好適には、式(II)の化合物において、R11は、Y1がNである場合に不在であり、または水素、およびクロロから選択される。

0072

好適には、式(II)の化合物において、R12は、水素、−OR15、−SR16、シクロプロピル、シクロブチル、−NHR17、アゼチジニル、およびフルオロ、および−CH3から独立に選択される1または2個の置換基で置換されたアゼチジニルから選択され;
ここで、
R15は、水素、C1−2アルキル、およびフルオロにより1〜3回置換されたC1−2アルキルから選択され、
R16は、水素、およびC1−2アルキルから選択され、
R17は、C1−2アルキル、およびフルオロにより1〜3回置換されたC1−2アルキルから選択される。

0073

好適には、式(II)の化合物において、Bは、シクロヘキシル、シクロブチル、ピロリジニル、ピペリジニル、スピロ[3.3]ヘプタニル、およびアゼチジニルから選択される。

0074

好適には、式(II)の化合物において、R13およびR14は、
水素、
−OH、
F、
アゼチジニル、
フルオロにより1〜2回置換されたアゼチジニル、
オキソ、
C1−6アルキル、
−OH、オキソ、およびフルオロから独立に選択される1〜5個の置換基で置換された、
N(H)C1−3アルキルC1−6アルキル、ならびに
−OH、およびフルオロから独立に選択される1〜5個の置換基で置換されたN(H)C1−3アルキル
から独立に選択される。

0075

本発明は、式(III)の化合物:



[式中、
R21は、水素およびクロロから選択され;
R22は、水素、−OR25、−SR26、シクロプロピル、シクロブチル、−NHR27、アゼチジニル、ならびにフルオロ、および−CH3から独立に選択される1または2個の置換基で置換されたアゼチジニルから選択され;
R25は、フルオロにより1〜3回置換された水素、C1−2アルキル、およびC1−2アルキルから選択され、
R26は、水素、およびC1−2アルキルから選択され、かつ
R27は、C1−2アルキル、およびフルオロにより1〜3回置換されたC1−2アルキルから選択され;
Cは、シクロヘキシル、シクロブチル、ピロリジニル、ピペリジニル、スピロ[3.3]ヘプタニル、およびアゼチジニルから選択され;かつ
R23およびR24は、
水素、
−OH、
F、
アゼチジニル、
フルオロにより1〜2回置換されたアゼチジニル、
オキソ、
C1−6アルキル、
−OH、オキソ、およびフルオロから独立に選択される1〜5個の置換基で置換されたC1−6アルキル、
N(H)C1−3アルキル、ならびに
−OH、およびフルオロから独立に選択される1〜5個の置換基で置換されたN(H)C1−3アルキル
から独立に選択され、
ただし、R22、R23およびR24は総てが水素であることはない]
またはその薬学的に許容可能な塩、および本発明の方法における式(III)の化合物の使用に関する。

0076

本発明は、式(IV)の化合物:



[式中、
R31は、水素およびクロロから選択され;
R32は、水素、アゼチジニル、フルオロにより置換されたアゼチジニル、−CH3により置換されたアゼチジニル、シクロプロピル、−NHCH2CF3、−NHCH2CHF2、−OCH3、−OCH2CF3、および−OCH2CH3から選択され;
Dは、シクロヘキシル、シクロブチル、ピロリジニル、ピペリジニル、スピロ[3.3]ヘプタニル、およびアゼチジニルから選択され;かつ
R33およびR34は、水素、−OH、−C(CH3)2OH、−CH3、オキソ、−C(O)C(CH3)2OH、−CHF2、アゼチジニル、フルオロにより置換されたアゼチジニル、フルオロにより2回置換されたアゼチジニル、−NHCH(CF3)CH2OH、−CF3、および−NHCH(CHF2)CH3から独立に選択され;
ただし、R32、R33およびR34は総てが水素であることはない]
またはその薬学的に許容可能な塩、および本発明の方法における式(IV)の化合物の使用に関する。

0077

本発明は、式(V)の化合物:



[式中、
R42は、水素、−OR45、−SR46、シクロプロピル、シクロブチル、−NHR47、アゼチジニル、ならびにフルオロ、および−CH3から独立に選択される1または2個の置換基で置換されたアゼチジニルから選択され;
R45は、水素、C1−2アルキル、およびフルオロにより1〜3回置換されたC1−2アルキルから選択され;
R46は、水素、およびC1−2アルキルから選択され、かつ
R47は、C1−2アルキル、およびフルオロにより1〜3回置換されたC1−2アルキルから選択され;
Eは、シクロヘキシル、シクロブチル、ピロリジニル、ピペリジニル、スピロ[3.3]ヘプタニル、およびアゼチジニルから選択され;かつ
R43およびR44は、
水素、
−OH、
F、
アゼチジニル、
フルオロにより1〜2回置換されたアゼチジニル、
オキソ、
C1−6アルキル、
−OH、オキソ、およびフルオロから独立に選択される1〜5個の置換基で置換されたC1−6アルキル、
N(H)C1−3アルキル、ならびに
−OH、およびフルオロから独立に選択される1〜5個の置換基で置換されたN(H)C1−3アルキル
から独立に選択され;
ただし、R42、R43およびR44は総てが水素であることはない]
またはその薬学的に許容可能な塩、および本発明の方法における式(V)の化合物の使用に関する。

0078

本発明は、式(VI)の化合物:



[式中、
R52は、水素、アゼチジニル、フルオロにより置換されたアゼチジニル、−CH3により置換されたアゼチジニル、シクロプロピル、−NHCH2CF3、−NHCH2CHF2、−OCH3、−OCH2CF3、および−OCH2CH3から選択され;
Fは、シクロヘキシル、シクロブチル、ピロリジニル、ピペリジニル、スピロ[3.3]ヘプタニル、およびアゼチジニルから選択され;かつ
R53およびR54は、水素、−OH、−C(CH3)2OH、−CH3、オキソ、−C(O)C(CH3)2OH、−CHF2、アゼチジニル、フルオロにより置換されたアゼチジニル、フルオロにより2回置換されたアゼチジニル、−NHCH(CF3)CH2OH、−CF3、および−NHCH(CHF2)CH3から独立に選択され;
ただし、R52、R53およびR54は総てが水素であることはない]
またはその薬学的に許容可能な塩、および本発明の方法における式(VI)の化合物の使用に関する。

0079

式(I)の化合物には、また、本発明の方法には、
N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド
N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
7−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)−N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
7−(アゼチジン−1−イル)−N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
7−(アゼチジン−1−イル)−N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
7−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)−N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−7−(2−メチルアゼチジン−1−イル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−7−((R)−2−メチルアゼチジン−1−イル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−7−((S)−2−メチルアゼチジン−1−イル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
7−シクロプロピル−N−((トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−7−(2−メチルアゼチジン−1−イル)−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−7−((R)−2−メチルアゼチジン−1−イル)−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−7−((S)−2−メチルアゼチジン−1−イル)−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
7−(シクロプロピルアミノ)−N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
7−(アゼチジン−1−イル)−N−((1s,3s)−3−ヒドロキシ−3−メチルシクロブチル)−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
7−((2,2−ジフルオロエチル)アミノ)−N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−7−((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
7−(アゼチジン−1−イル)−N−((1s,3s)−3−ヒドロキシ−3−メチルシクロブチル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
(S)−7−(アゼチジン−1−イル)−N−(2−オキソピロリジン−3−イル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
(S)−7−(アゼチジン−1−イル)−N−(2−オキソピロリジン−3−イル)−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
7−シクロプロピル−N−((トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
7−((S)−2−メチルアゼチジン−1−イル)−N−((S)−2−オキソピロリジン−3−イル)−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
N−((1s,3R)−3−ヒドロキシ−3−メチルシクロブチル)−7−((S)−2−メチルアゼチジン−1−イル)−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
(S)−N−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパノイルピペリジン−4−イル)−7−(2−メチルアゼチジン−1−イル)−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
7−(アゼチジン−1−イル)−6−クロロ−N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
N−(トランス−3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロブチル)−7−((S)−2−メチルアゼチジン−1−イル)−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
6−クロロ−7−シクロプロピル−N−((トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
N−((3S,4R)−4−メチル−2−オキソピロリジン−3−イル)−7−((S)−2−メチルアゼチジン−1−イル)−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
(S)−7−シクロプロピル−N−(2−オキソピロリジン−3−イル)−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
7−シクロプロピル−N−((1r,4r)−4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
7−シクロプロピル−N−((1s,3s)−3−ヒドロキシ−3−メチルシクロブチル)−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
7−シクロプロピル−N−(トランス−3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロブチル)−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
7−シクロプロピル−N−((1r,4r)−4−(ジフルオロメチル)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
7−シクロプロピル−N−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)スピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
7−シクロプロピル−N−(トランス−4−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)シクロヘキシル)−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
7−シクロプロピル−N−((1s,4s)−4−(ジフルオロメチル)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
7−シクロプロピル−N−((トランス)−4−(((R)−1,1,1−トリフルオロ−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
7−シクロプロピル−N−(トランス−4−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)シクロヘキシル)−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
7−シクロプロピル−N−(トランス−4−((1,1−ジフルオロプロパン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
7−シクロプロピル−N−((1s,3s)−3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)シクロブチル)−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
7−シクロプロピル−N−((1r,3r)−3−ヒドロキシ−3−メチルシクロブチル)−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
7−シクロプロピル−N−(シス−3−(((R)−1,1,1−トリフルオロ−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)アミノ)シクロブチル)−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
7−シクロプロピル−N−(トランス−3−(((R)−1,1,1−トリフルオロ−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)アミノ)シクロブチル)−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
(S)−7−シクロプロピル−N−(2−オキソピロリジン−3−イル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
7−シクロプロピル−N−((1s,3s)−3−ヒドロキシ−3−メチルシクロブチル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
7−シクロプロピル−N−((1r,3r)−3−ヒドロキシ−3−メチルシクロブチル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
7−シクロプロピル−N−(トランス−3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロブチル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
7−シクロプロピル−N−((1r,4r)−4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
7−シクロプロピル−N−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)スピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−7−メトキシ−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−7−メトキシ−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
7−シクロプロピル−N−((1r,4r)−4−(ジフルオロメチル)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
7−シクロプロピル−N−((1s,3s)−3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)シクロブチル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
7−シクロプロピル−N−(トランス−4−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)シクロヘキシル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−7−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
7−エトキシ−N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
7−シクロプロピル−N−(トランス−4−((1,1−ジフルオロプロパン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
6−クロロ−N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−7−((S)−2−メチルアゼチジン−1−イル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
6−クロロ−N−((1r,4S)−4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)−7−((S)−2−メチルアゼチジン−1−イル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
6−クロロ−7−((S)−2−メチルアゼチジン−1−イル)−N−((S)−2−オキソピロリジン−3−イル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
(S)−6−クロロ−N−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)スピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−7−(2−メチルアゼチジン−1−イル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
6−クロロ−N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−7−メトキシ−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
6−クロロ−N−((1s,3R)−3−ヒドロキシ−3−メチルシクロブチル)−7−((S)−2−メチルアゼチジン−1−イル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
6−クロロ−N−((1r,3S)−3−ヒドロキシ−3−メチルシクロブチル)−7−((S)−2−メチルアゼチジン−1−イル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
6−クロロ−N−(トランス−3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロブチル)−7−((S)−2−メチルアゼチジン−1−イル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
6−クロロ−N−((1s,3R)−3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)シクロブチル)−7−((S)−2−メチルアゼチジン−1−イル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
6−クロロ−N−((3S,4R)−4−メチル−2−オキソピロリジン−3−イル)−7−((S)−2−メチルアゼチジン−1−イル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
7−シクロプロピル−N−(シス−3−(((R)−1,1,1−トリフルオロ−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)アミノ)シクロブチル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
7−シクロプロピル−N−(トランス−3−(((R)−1,1,1−トリフルオロ−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)アミノ)シクロブチル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−2−(メチルチオピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
(S)−6−クロロ−7−シクロプロピル−N−(2−オキソピロリジン−3−イル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
7−シクロブチル−N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
6−クロロ−7−シクロプロピル−N−(トランス−3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロブチル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
6−クロロ−7−シクロプロピル−N−((1r,4r)−4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
6−クロロ−7−シクロプロピル−N−((1r,3r)−3−ヒドロキシ−3−メチルシクロブチル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
6−クロロ−7−シクロプロピル−N−((1s,3s)−3−ヒドロキシ−3−メチルシクロブチル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
6−クロロ−7−シクロプロピル−N−((1s,3s)−3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)シクロブチル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
N−((S)−4,4−ジメチル−2−オキソピロリジン−3−イル)−7−((S)−2−メチルアゼチジン−1−イル)−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
2−(アゼチジン−1−イル)−N−((トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
N−((トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−2−メトキシピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;および
2−シクロプロピル−N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
およびそれらの薬学的に許容可能な塩が含まれる。

0080

業者は、式(I)に従う化合物の薬学的に許容可能な塩を含む塩が作製可能であることを認識するであろう。実際に、本発明の特定の実施態様では、式(I)に従う化合物の薬学的に許容可能な塩を含む塩は、対応する遊離型のまたは塩を形成していない化合物よりも好ましい場合がある。よって、本発明はさらに、式(I)に従う化合物の薬学的に許容可能な塩を含む塩を対象とする。本発明は式(I)の遊離型または塩を形成していない化合物(unsalted compounds)をさらに対象とする。

0081

本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩を含む塩は、当業者により容易に作製される。

0082

代表的な薬学的に許容可能な酸付加塩としては、限定されるものではないが、4−アセトアミド安息香酸塩酢酸塩アジピン酸塩アルギン酸塩アスコルビン酸塩アスパラギン酸塩ベンゼンスルホン酸塩ベシル酸塩)、安息香酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩酪酸塩エデト酸カルシウム樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩カンシル酸塩)、カプリン酸塩デカン酸塩)、カプロン酸塩ヘキサン酸塩)、カプリル酸塩オクタン酸塩)、桂皮酸塩クエン酸塩シクラミン酸塩ジグルコ酸塩、2,5−ジヒドロキシ安息香酸塩、ジコハク酸塩、ドデシル硫酸塩エストール酸塩)、エデト酸塩エチレンジアミン四酢酸塩)、エストール酸塩(ラウリル硫酸塩)、エタン−1,2−ジスルホン酸塩(エジシル酸塩)、エタンスルホン酸塩(エシル酸塩)、ギ酸塩フマル酸塩ガラクタル酸塩(ムチン酸塩)、ゲンチジン酸塩(2,5−ジヒドロキシ安息香酸塩)、グルコヘプトン酸塩(グルセプト酸塩)、グルコン酸塩グルクロン酸塩、グルタミン酸塩グルタル酸塩、グリセロホスホラート(glycerophosphorate)、グリコール酸塩ヘキシルレゾルシン酸塩、馬尿酸塩ヒドラバミン(N,N’−ジ(デヒドロアビエチル)−エチレンジアミン)、臭化水素酸塩塩酸塩ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、イソ酪酸塩乳酸塩ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩リンゴ酸塩マレイン酸塩マロン酸塩マンデル酸塩メタンスルホン酸塩メシル酸塩)、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸塩(ナパジシル酸塩)、ナフタレン−2−スルホン酸塩(ナプシル酸塩)、ニコチン酸塩、硝酸塩オレイン酸塩パルミチン酸塩、p−アミノベンゼンスルホン酸塩、p−アミノサリチル酸塩、パモ酸塩エンボン酸塩)、パントテン酸塩ペクチン酸塩過硫酸塩フェニル酢酸塩フェニルエチルバルビタール酸塩、リン酸塩ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩p−トルエンスルホン酸塩(トシル酸塩)、ピログルタミン酸塩ピルビン酸塩サリチル酸塩セバシン酸塩ステアリン酸塩、スバセチン酸塩、コハク酸塩スルファミン酸塩硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩(8−クロロテオフィリナート)、チオシアン酸塩トリチオジド、ウンデカン酸塩、ウンデシレン酸塩、および吉草酸塩が含まれる。

0083

代表的な薬学的に許容可能な塩基付加塩としては、限定されるものではないが、アルミニウム、2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−プロパンジオール(TRIS、トロメタミン)、アルギニン、ベネタミン(N−ベンジルフェネチルアミン)、ベンザチン(N,N’−ジベンジルエチレンジアミン)、ビス−(2−ヒドロキシエチルアミンビスマス、カルシウム、クロロプロカインコリンクレミゾール(1−pクロロベンジル−2−ピロリジン−1’−イルメチルベンズイミダゾール)、シクロヘキシルアミン、ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミンジエチルトリアミンジメチルアミンジメチルエタノールアミンドーパミンエタノールアミン、エチレンジアミン、L−ヒスチジン、鉄、イソキノリンレピジンリチウムリシンマグネシウムメグルミンN−メチルグルカミン)、ピペラジン、ピペリジン、カリウム、プロカイン、キニーネキノリンナトリウムストロンチウム、t−ブチルアミン、および亜鉛が含まれる。

0084

式(I)に従う化合物は、1以上の不斉中心キラル中心とも呼ばれる)を含む場合があり、従って、個々の鏡像異性体ジアステレオマー、もしくは他の立体異性形として、またはそれらの混合物として存在し得る。キラル炭素原子などのキラル中心は、アルキル基などの置換基内に存在してもよい。式(I)の化合物または本明細書に示されるいずれかの化学構造中に存在するキラル中心の立体化学が明示されていなければ、その構造はあらゆる個々の立体異性体およびそれらのあらゆる混合物を包含するものとする。よって、1以上のキラル中心を含む式(I)に従う化合物は、ラセミ混合物鏡像異性体的富化された混合物として、または鏡像異性体的に純粋な個々の立体異性体として使用可能である。

0085

式(I)に従う化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩は、1以上の原子が自然界に通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置換されているということ以外は式(I)および下記に挙げられているものと同一である、同位体標識化合物も含み得る。このような同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素リン硫黄フッ素ヨウ素、および塩素の同位体、例えば、2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123Iおよび125Iが挙げられる。

0086

同位体標識化合物、例えば、3H、14Cなどの放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および/または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム、すなわち、3H、および炭素−14、すなわち、14C同位体は、それらの調製のしやすさおよび検出能のために特に好ましい。11Cおよび18F同位体はPET(陽電子放射断層撮影法)において特に有用であり、125I同位体はSPECT(単光子放射コンピューター断層撮影法)において特に有用であり、両方とも撮像法において有用である。さらに、重水素、すなわち2Hなどのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば、in vivo半減期延長または用量要求の低減からもたらされるある種の治療的利点を与え得るので、状況によっては好ましいことがある。同位体標識化合物は一般に、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に置き換えることにより調製することができる。

0087

式(I)に従う化合物はまた、二重結合またはその他の幾何学的不斉中心を含んでもよい。式(I)、または本明細書に示されるいずれかの化学構造中の幾何学的不斉中心の立体化学が明示されていなければ、その構造はトランス(E)幾何異性体、シス(Z)幾何異性体、およびそれらのあらゆる混合物を包含するものとする。同様に、式(I)にはあらゆる互変異性形も含まれ、このような互変異性体平衡状態で存在しても、または主として一形態で存在してもよい。

0088

本発明の化合物は、固体形態または液体形態で存在し得る。固体形態では、本発明の化合物は、完全非晶質から完全結晶性までに及ぶ固体状態連続体で存在し得る。用語「非晶質」は、材料が分子レベル長距離秩序を欠き、温度によって、固体または液体物理的特性を示し得る状態を指す。一般に、このような材料は特徴的なX線回折パターンを示さず、固体の特性を呈しつつ、より形式的には液体として記載される。加熱すると、固体特性から液体特性への変化が起こり、これは状態、一般に、二次状態の変化を特徴とする(「ガラス転移」)。用語「結晶性」は、材料が分子レベルで規則秩序のある内部構造を有し、かつ、定義されたピークを持つ特徴的なX線回折パターンを示す固相を指す。このような材料は、十分に加熱した際に、液体の特性も呈するが、固体から液体への変化は、一般に、一次状態相変化(「融点」)を特徴とする。

0089

本発明の化合物は、2以上の形態で結晶化する能力を有する場合があり、これは多形(「多形体」)として知られる特徴である。多形は一般に、温度または圧力または両方の変化への応答として生じ得るものであり、結晶化過程の変動からも生じ得る。多形体は、X線回折パターン、溶解度および融点などの当技術分野で公知の種々の物理的特徴によって識別することができる。

0090

式(I)の化合物は、溶媒和形態および非溶媒和形態で存在する場合がある。本明細書で使用する場合、用語「溶媒和物」は、溶質(本発明では、式(I)の化合物または塩)と溶媒によって形成される様々な化学量論的組成複合体を指す。このような溶媒は、本発明の目的のために、その溶質の生物活性干渉してはならない。当業者ならば、結晶性化合物に関して、結晶化の際に溶媒分子結晶格子に組み込まれた薬学的に許容可能な溶媒和物が形成され得ることを認識するであろう。組み込まれる溶媒分子は、水分子またはエタノールイソプロパノールDMSO、酢酸、エタノールアミン、および酢酸エチル分子などの非水性分子であり得る。水分子が組み込まれた結晶格子は、一般に、「水和物」と呼ばれる。水和物には、化学量論的水和物ならびに様々な量の水を含有する組成物が含まれる。

0091

また、式(I)の化合物は互変異性体を形成し得ることにも留意されたい。「互変異性体」は、相互交換可能な形態の特定の化合物構造であり、かつ、水素原子および電子の置換が異なる化合物を指す。よって、2つの構造は、π電子および原子(通常はH)の移動によって平衡状態にあり得る。例えば、エノールおよびケトンは、酸または塩基のいずれかでの処理によって容易に相互変換されるので互変異性体である。本発明の化合物のあらゆる互変異性体および互変異性体の混合物が本発明の化合物の範囲内に含まれると理解される。

0092

変数の特徴は一般に各変数について個別に上記に列挙されているが、本発明は、式(I)のいくつかのまたは各特徴が、上記に列挙された特徴のそれぞれから選択される化合物を含む。よって、本発明は、各変数の特徴のあらゆる組合せを含むものとする。

0093

定義
文脈がそうではないことを示さない限り、以下の定義は、前述の式のそれぞれおよびこれらの用語の総ての例に当てはまることが認識されるであろう。

0094

「アルキル」は、示された数の「炭素原子」を有する炭化水素鎖を指す。例えば、C1−C6アルキルは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を指す。アルキル基は、飽和、不飽和、直鎖または分岐型であり得る。代表的な分岐アルキル基は、1つ、2つ、または3つの分岐を有する。アルキルとしては、限定されるものではないが、メチル、エチル、エチレンエチニルプロピル(n−プロピルおよびイソプロピル)、ブテンブチルn−ブチルイソブチル、およびt−ブチル)、ペンチルおよびヘキシルが含まれる。

0095

「アルコキシ」は、−O−アルキル基を指し、ここで、「アルキル」は本明細書に定義される通りである。例えば、C1−C4アルコキシは、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基を指す。代表的な分岐アルコキシ基は、1つ、2つ、または3つの分岐を有する。このような基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、t−ブトキシおよびブトキシが含まれる。

0096

「アリール」は、芳香族炭化水素環系を指す。アリール基は、合計5〜14個の環員原子を有する単環式二環式、および三環式環系であり、少なくとも1つの環系が芳香族であり、かつ、その系内の各環は、例えば、限定されるものではないが、フェニルナフタレニル、およびビフェニルなどの3〜7個の員原子を含む。好適には、アリールは、フェニルである。

0097

「シクロアルキル」は、そうではないことが定義されない限り、3〜7個の炭素原子を有する飽和または不飽和の非芳香族炭化水素環系を指す。シクロアルキル基は、単環式または二環式環系である。例えば、C3−C7シクロアルキルは、3〜7個の員原子を有するシクロアルキル基を指す。本発明で使用する場合のシクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブテニル、シクロペンテニルシクロヘキセニルシクロヘプチルおよびスピロヘプタニルが含まれる。好適には、「シクロアルキル」としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、およびスピロヘプタニルが含まれる。

0098

ハロゲン」は、ハロゲンラジカルであるフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを指す。

0099

「ヘテロアリール」は、1〜7個の炭素原子を含み、かつ、1〜4個のヘテロ原子を含む(ただし、炭素原子の数が3であるとき、芳香環は少なくとも2個のヘテロ原子を含む)単環式芳香族4〜8員環を指す。2個以上のヘテロ原子を含むヘテロアリール基は、異なるヘテロ原子を含んでよい。ヘテロアリールとしては、ピロリル、ピラゾリルイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルチアゾリルイソチアゾリルフラニルフラザニル、チエニルトリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルピリダジニルピラジニルトリアジニル、およびテトラジニルが含まれる。

0100

ビシクロヘテロアリール」は、員原子として1〜6個のヘテロ原子を含む2つの縮合環であって、そのうち少なくとも一方は芳香族であるものを指す。2個以上のヘテロ原子を含むビシクロヘテロアリール基は、異なるヘテロ原子を含んでよい。ビシクロヘテロアリール環は、6〜11個の員原子を有する。ビシクロヘテロアリールとしては、1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン、1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン、1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、チエノ[3,2−c]ピリジン、チエノ[2,3−d]ピリミジン、フロ[2,3−c]ピリジン、フロ[2,3−d]ピリミジン、インドリルイソインドリル、インドリジニル、インダゾリルプリニル、キノリニルイソキノリニルキノキサリニルキナゾリニルプテリジニルシンノリニル、アザベンズイミダゾリルテトラヒドロベンズイミダゾリル、ベンズオキサジアゾリルイミダゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、イミダゾ[4.5−c]ピリジン、イミダゾ[4.5−b]ピリジン、フロピリジニルおよびナフチリジニル(napthyridinyl)が含まれる。

0101

複素環」および「ヘテロシクロアルキル」は、4〜7個の員原子を含み、そのうち1〜6個が炭素原子であり、かつ、1〜4個がヘテロ原子である、飽和または不飽和の非芳香族単環式環系を指す。2個以上のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキル基は、異なるヘテロ原子を含んでよい。複素環およびヘテロシクロアルキルとしては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニルオキセタニルチアゾリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、1,3−ジオキソラニル、1,3−ジオキサニル、1,4−ジオキサニル、1,3−オキサチオラニル、1,3−オキサチアニル、1,3−ジチアニル、およびアゼチジニルが含まれる。好適には、「複素環」および「ヘテロシクロアルキル」としては、ピロリジニル、ピペリジニル、およびアゼチジニルが含まれる。

0102

「ヘテロ原子」は、窒素、硫黄または酸素原子を指す。

0103

用語「置換」は、本明細書で使用する場合、そうではないことが定義されない限り、対象化学部分がフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1−6アルコキシ、−CN、オキソ、−OH、−COOH、−NO2、および−NH2からなる群から選択される1〜6個の置換基、好適には、1〜3個の置換基を有すること意味する。

0104

略語
本明細書で使用する場合、これらのプロセス、スキームおよび実施例で使用される記号および慣例は、最新の科学文献、例えば、the Journal of the American Chemical Societyまたはthe Journal of Biological Chemistryで使用されているものに一致する。アミノ酸残基表記するには標準的な一文字または三文字略語を用い、これらは、特に断りのない限り、L配置で割り当てられたものである。特に断りのない限り、総ての出発材料は商業的供給者から入手し、それ以上精製せずに使用した。具体的には、実施例および本明細書では以下の略語が使用される:
Ac(アセチル);
Ac2O(無水酢酸);
ACN(アセトニトリル);
AIBN(アゾビス(イソブチロニトリル));
BINAP(2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル);
BMS(ボランジメチルスルフィド錯体);
Bn(ベンジル);
Boc(tert−ブトキシカルボニル);
Boc2O(二炭酸ジ−tert−ブチル);
BOPベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート);
CAN(硝酸セリウムアンモニウム);
Cbz(ベンジルオキシカルボニル);
CSI(イソシアン酸クロロスルホニル);
CsF(フッ化セシウム);
DABCO(1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン);
AST(三フッ化ジエチルアミノ硫黄);
DBU(1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン);
DCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド);
DCE(1,2−ジクロロエタン);
DDQ(2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン);
ATPアデノシン三リン酸);
ビス−ピナコラト二ホウ素(4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン);
BSA(ウシ血清アルブミン);
C18(HPLC固定相中、ケイ素上の18炭素アルキル基を指す);
CH3CN(アセトニトリル);
Cy(シクロヘキシル);
DCM(ジクロロメタン);
IEA(ヒューニッヒ塩基、N,N−ジイソプロピルエチルアミン,N−エチル−N−(1−メチルエチル)−2−プロパンアミン);
ジオキサン(1,4−ジオキサン);
DMAP(4−ジメチルアミノピリジン);
DME(1,2−ジメトキシエタン);
DMEDA(N,N’−ジメチルエチレンジアミン);
DMF(N,N−ジメチルホルムアミド);
DMSO(ジメチルスルホキシド);
DPPA(ジフェニルホスホリルアジド);
EDC(N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’エチルカルボジイミド);
EDTAエチレンジアミン四酢酸);
EtOAc(酢酸エチル);
EtOH(エタノール);
Et2O(ジエチルエーテル);
HEES(4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸);
HATU(O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート,1−((ジメチルアミノ)(ジメチルイミニオ)メチル)−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(V));
HOAt(1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール);
HOBt(1−ヒドロキシベンゾトリアゾール);
HOAc(酢酸);
HPLC(高速液体クロマトグラフィー);
HMDS(ヘキサメチルジシラジド);
IPA(イソプロピルアルコール);
インドリン(2,3−ジヒドロ−1H−インドール);
KHMDS(カリウムヘキサメチルジシラジド);
AH水素化リチウムアルミニウム);
LDA(リチウムジイソプロピルアミド);
LHMDS(リチウムヘキサメチルジシラジド)
MeOH(メタノール);
MTBE(メチルtert−ブチルエーテル);
CPBA(m−クロロペルオキシ安息香酸);
NaHMDS(ナトリウムヘキサメチルジシラジド);
NBSN−ブロモスクシンイミド);
PE(石油エーテル);
Pd2(dba)3(トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0);
Pd(dppf)Cl2・DCM錯体([1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)・ジクロロメタン錯体);
PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート);
PyBrOP(ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート);
RP−HPLC(逆相高速液体クロマトグラフィー);
RT(室温);
Sat.(飽和)
SFC超臨界流体クロマトグラフィー);
GCシリカゲルクロマトグラフィー);
SM(出発材料);
TLC薄層クロマトグラフィー);
TEA(トリエチルアミン);
TEMPO(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン1−オキシl、フリーラジカル);
FAトリフルオロ酢酸);および
THF(テトラヒドロフラン)。

0105

エーテルという場合には常にジエチルエーテルを指し、ブラインはNaClの飽和水溶液を指す。

0106

化合物の製造
式(I)に従う化合物は従来の有機合成法を用いて製造される。以下、好適な合成経路を下記の一般反応スキームに示す。出発材料は総て市販されているか、または市販の出発材料から当業者により容易に製造される。

0107

当業者は、本明細書に記載される置換基が本明細書に記載される合成方法適合しない場合には、置換基はそれらの反応条件に安定な好適な保護基で保護されてよいことを認識するであろう。保護基は、所望の中間体または目的化合物を得るために一連の反応の好適な時点で除去することができる。好適な保護基およびそのような好適な保護基を用いて種々の置換基を保護および脱保護するための方法は当業者に周知であり、その例は、T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis (第4版), John Wiley & Sons, NY (2006)に見出すことができる。場合によっては、置換基は、使用する反応条件下反応性であるように特に選択することができる。これらの状況下で、それらの反応条件は、選択された置換基を、中間化合物として有用であるか、または目的化合物中で所望の置換基である別の置換基に変換する。

0108

スキームで使用する場合、「r」基は、式I〜VIのいずれかで対応する位置的な基(positional groups)を表す。

0109

一つの製造方法において、1,6−ナフチリジンは、ピリジンからスキーム1に示されるように製造され得る。まず、ジクロロピリジン(市販)の4−クロロ基パラ−メトキシベンジルアミンによるipso置換、その後、酸を触媒とする保護基の開裂を行うと4−アミノピリジンエステルが得られる。次に、このエステルの第一級アルコールへの還元、その後の二酸化マンガン酸化によりアミノアルデヒドが得られる。次に、ルイス酸を触媒とするこの部分の、アセタールによる縮合および環化芳香族化により3−ブロモ−1,6−ナフチリジンが得られる。パラジウムを触媒とするカルボニル化の後、得られたクロロ−1,6−ナフチリジンエステルは、鈴木のクロスカップリングまたはクロリド置換によって種々の7−置換−1,6−ナフチリジンエステルへ変換することができる。最後に、エステルの加水分解およびアミド結合の形成により所望の1,6−ナフチリジンアミドが得られる。

0110

別の製造方法では、1,8−ナフチリジンは、ピリジン(市販)からスキーム2に示されるように合成され得る。まず、ジアルデヒドによるジアミノピリジンの縮合とその後の環化および芳香族化によりブロモ−1,8−ナフチリジンが得られる。次に、パラジウムを触媒とするカルボニル化とその後のジアゾ化およびクロリド捕捉によりクロロ−1,8−ナフチリジンが得られる。このエステルは、鈴木のクロスカップリングまたはクロリド置換によって種々の7−置換−1,8−ナフチリジンエステルへ変換することができ、加水分解およびアミド結合形成を行うと所望の1,8−ナフチリジンアミドが得られる。

0111

別の製造方法では、1,8−ナフチリジンは、ピリジン(市販)からスキーム3に示されるように合成され得る。まず、水素化リチウムアルミニウムにより媒介されるカルボン酸の、第一級アルコールへの還元、その後の二酸化マンガン酸化によりアルデヒドが得られる。次に、プロリンを触媒とするアニリンプロピオラートへの付加、その後の縮合および脱離により1,8−ナフチリジンエステルが得られる。このエステルは、鈴木のクロスカップリングまたはクロリド置換によって7−置換−1,8−ナフチリジンエステルへ変換することができ、加水分解およびアミド結合形成を行うと所望の1,8−ナフチリジンアミドが得られる。

0112

別の製造方法では、1,8−ナフチリジンは、ピリジン(市販)からスキーム4に示されるように合成され得る。まず、クロムを触媒とするエステルの部分還元によりアルデヒドが得られる。次に、3,3−ジエトキシプロパン酸エチルによる酸を触媒とするアニリンの縮合、その後の環化および脱離によって1,8−ナフチリジン−2(1H)−オンが得られる。次に、オキシ塩化リンで処理すると2−クロロ−1,8−ナフチリジンが得られる。このエステルは、鈴木/根のクロスカップリングまたはクロリド置換によって種々の7−置換−1,8−ナフチリジンエステルへ変換することができ、加水分解およびアミド結合形成を行うと所望の1,8−ナフチリジンアミドが得られる。

0113

別の製造方法では、ピリド[2,3−d]ピリミジンは、ピリミジン(市販)からスキーム5に示されるように合成され得る。まず、このピリミジンの4−クロロ基をアンモニアで置換し、その後、エステルを一級アルコールへ還元した後に酸化するとアルデヒドが得られる。次に、並行環化/芳香族化によるこのアルデヒドとマロン酸ジエチルの縮合によって7−オキソ−7,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジンが得られる。この化合物の塩化物への変換およびパラジウムを触媒とする還元によりピリド[2,3−d]ピリミジンエステルが得られる。次に、この硫化物スルホンへの酸化、その後の求核試薬での置換によって種々の7−置換−ピリド[2,3−d]ピリミジンエステルが得られる。最後に、エステルの加水分解およびアミド結合の形成によって所望のピリド[2,3−d]ピリミジンアミドが得られる。

0114

別の製造方法では、ピリド[2,3−d]ピリミジンは、ピリジン(市販)からスキーム6に示されるように合成され得る。まず、酸塩化物によるこの2−アミノ−ピリジンのアシル化、その後のこのイミド部分加水分解によってアミドが得られる。次に、このアルデヒドのアンモニアによる縮合、その後の環化によって6−ブロモピリド[2,3−d]ピリミジンが得られる。次に、パラジウムを触媒とする一酸化炭素によるカルボニル化およびエタノールでの捕捉によってエステルが得られ、加水分解によりカルボン酸のリチウム塩が得られる。最後に、アミド結合の形成により所望のピリド[2,3−d]ピリミジンアミドが得られる。

0115

別の製造方法では、1,8−ナフチリジンは、ピリジン(市販)からスキーム7に示されるように合成され得る。まず、臭素によるこの2−アミノピリジンハロゲン化によりブロモアルデヒドが得られる。次に、このアミノアルデヒドとケトンの縮合、その後の環化および芳香族化により3−ブロモ−1,8−ナフチリジンが得られる。次に、パラジウムを触媒とする一酸化炭素によるカルボニル化によって種々の7−置換−1,8−ナフチリジンエステルが得られ、加水分解およびアミド結合の形成を行うと所望の1,8−ナフチリジンアミドが得られる。

0116

使用方法
本発明者らは、筋肉機能に関するin vivoアッセイにおいて、造血器型プロスタグランジンDシンターゼ(H−PGDS)の阻害剤が、筋損傷に先立って投与された場合に筋傷害を軽減し、筋肉機能を保護することを示した。さらに、本発明者らは、同じアッセイで、H−PGDS阻害剤が筋傷害後に投与された場合に、筋肉機能の回復増進されることを示した。これらの結果は、筋変性障害および筋損傷の治療におけるH−PGDS阻害剤の使用の役割を裏づける。

0117

一つの側面において、本発明は、ヒトに式(I)のH−PGDS阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、筋変性障害の治療方法を提供する。

0118

特定の実施態様では、筋変性障害は、筋ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー、多発性筋炎皮膚筋炎、または封入体筋炎である。

0119

例えば、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、デュシェンヌ型MD、ベッカー型MD、先天性MD(福山型)、エメリー・ドレフュス型MD、肢帯型MD、および顔面肩甲上腕型MDから選択される筋ジストロフィー障害を治療するために使用可能である。

0120

式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩はまた、筋強直性ジストロフィーI型(DM1またはスタイナート型)、筋強直性ジストロフィーII型(DM2または近位型筋強直性ミオパチー)、または先天性ミオトニーを治療するために使用可能である。

0121

いくつかの実施態様では、筋損傷は、手術関連筋損傷、外傷性筋損傷、作業関連骨格筋損傷、またはオーバートレーニング関連筋損傷である。

0122

手術関連筋損傷の限定されない例としては、置換、前十字靱帯(ACL)修復整形手術股関節置換術関節置換術、腱修復術、腱板疾患および損傷の外科的修復、ならびに切断術による筋傷害が含まれる。

0123

一つの実施態様では、筋損傷は手術関連筋損傷であり、治療方法は、手術前(例えば、手術の1日前以内)の少なくとも1用量の式(I)のH−PGDS阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩の投与とその後の回復期間一定用量のH−PGDS阻害剤の周期的投与を提供する。

0124

別の実施態様では、筋損傷は手術関連筋損傷であり、治療方法は、術後1日〜1週間以内の式(I)のH−PGDS阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩の少なくとも1回の高用量投与を提供する。

0125

さらに別の実施態様では、筋損傷は手術関連筋損傷であり、治療方法は、術後1日〜1週間以内の式(I)のH−PGDS阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩の少なくとも1回の高用量投与とその後の回復期間の一定用量のH−PGDS阻害剤の周期的投与を提供する。

0126

外傷性筋損傷の限定されない例としては、戦場の筋損傷、自動車事故関連の筋損傷、およびスポーツ関連の筋損傷が含まれる。筋肉への外傷性損傷としては、裂傷、鈍力挫傷榴散弾負傷肉離れまたは筋断裂火傷急性筋緊張、慢性筋緊張、体重または加重運動筋損傷、反復運動筋損傷、剥離筋損傷、およびコンパートメント症候群を含み得る。

0127

一つの実施態様では、筋損傷は外傷性筋損傷であり、治療方法は、外傷性損傷の直後(例えば、損傷の1日以内)の少なくとも1用量の式(I)のH−PGDS阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩の投与とその後の回復期間の一定用量のH−PGDS阻害剤の周期的投与を提供する。

0128

作業関連筋損傷の限定されない例としては、高頻度反復運動により引き起こされる損傷、力を要する運動(forceful motions)により引き起こされる損傷、不自然姿勢により引き起こされる損傷、身体と物体との間の、長期の力を要する機械的結合(forceful mechanical coupling between the body and an object)により引き起こされる損傷、振動により引き起こされる損傷が含まれる。

0129

オーバートレーニング関連筋損傷としては、回復の欠如または身体的作業能力の増大の欠如と同期した未修復または修復中の筋傷害が含まれる。

0130

さらなる実施態様では、筋損傷は、運動誘発性遅発性筋肉痛DOMS)を含む運動またはスポーツ誘発性筋傷害である。

0131

いくつかの実施態様では、本発明は、対象において、筋再生を促進するバイオロジックスキャフォールド(例えば、細胞外マトリックスを含んでなるスキャフォールド)の移植と組み合わせて式(I)のH−PGDS阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩が投与される、治療の組合せを包含する。このようなスキャフォールドは当技術分野で公知である。例えば、Turner and Badylack (2012) Cell Tissue Res. 347(3):759-74および米国特許第6,576,265号参照。非架橋細胞外マトリックスを含んでなるスキャフォールドが好ましい。

0132

別の側面では、本発明は、腱傷害を治療する方法を提供し、その方法は、それを必要とする対象に式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる。特定の実施態様では、本発明は、安定な腱−骨界面の形成を促進する方法を含む。関連の実施態様では、本発明は、腱、例えば、外科的に修復された腱の破損応力を高める方法を提供する。さらなる実施態様では、本発明は、外科的に修復された腱の修復部位において線維化を軽減する方法を提供する。特定の実施態様では、本発明は、腱板損傷に関連する腱傷害、または腱板損傷の外科的修復に関連する腱傷害を治療する方法を提供する。

0133

別の側面では、本発明は、必要とする対象におけるアレルギー性疾患およびその他の炎症性病態、例えば、喘息、アスピリン喘息AERD)、咳嗽、慢性閉塞性肺疾患(慢性気管支炎および肺気腫を含む)、気管支収縮アレルギー性鼻炎季節性または通年性)、血管運動性鼻炎鼻結膜炎アレルギー性結膜炎食物アレルギー過敏性肺疾患好酸球性喘息、好酸球性肺炎好酸球性食道炎好酸球性肉芽腫を含む好酸球性症候群遅延型過敏性障害、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、膵炎胃炎、炎症性腸疾患、骨関節炎、乾癬、サルコイドーシス肺線維症呼吸窮迫症候群細気管支炎副鼻腔炎嚢胞性線維症光線性角化症皮膚形成異常、慢性じんま疹湿疹およびアトピー性皮膚炎または接触性皮膚炎を含むあらゆる種類の皮膚炎から選択される病状を治療する方法であって、対象に治療上有効な量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を提供する。

0134

本発明の治療方法は、安全かつ有効な量の式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする哺乳動物、好適にはヒトに投与することを含んでなる。

0135

本明細書で使用する場合、病態に関して「治療する」およびその派生語は、(1)病態もしくは病態の1以上の生物学的発現を改善すること、(2)(a)病態をもたらす、もしくは病態の原因となる生体カスケードにおける1以上の点、または(b)病態の1以上の生物学的発現を妨げること、(3)病態に関連する1以上の症状もしくは影響を緩和すること、または(4)病態もしくは病態の1以上の生物学的発現の進行を遅らせることを意味する。

0136

用語「治療すること」およびその派生語は、治療的療法を指す。治療的療法は、症状を緩和するまたは疾患の初期徴候もしくはその進行を処置するために適当である。

0137

当業者ならば、「予防」が絶対的な用語でないことを認識するであろう。医学では、「予防」は、病態もしくはその生物学的発現の可能性もしくは重症度を実質的に減じるため、またはこのような病態もしくはその生物学的発現の発症を遅らせるための薬物の予防的投与を指すと理解される。

0138

本明細書で使用する場合、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関して「安全かつ有効な量」とは、健全な医学的判断の範囲内で、(妥当な利益/リスク比で)患者の病態を治療するには十分であるが、重大な副作用を回避するのに十分少ない化合物の量を意味する。化合物の安全かつ有効な量は、選択する特定の投与経路;治療される病態;治療される病態の重症度;治療される患者の年齢、大きさ、体重および健康状態;治療される患者の病歴;治療期間;併用療法性質;所望の治療効果などの因子によって異なるが、当業者ならば慣例的に決定することができる。

0139

本明細書で使用する場合、「患者」およびその派生語は、ヒトまたは他の哺乳動物、好適にはヒトを指す。

0140

本発明の方法において治療される対象は一般にそのような治療を必要とする哺乳動物、好ましくは、そのような治療を必要とするヒトである。

0141

組成物
本発明の範囲内の薬学上有効な化合物は、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおいてH−PGDSの阻害剤として有用である。

0142

よって、本発明は、有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、神経変性疾患、筋骨格疾患およびH−PGDS阻害を必要とするその他の病態を治療する方法を提供する。式(I)の化合物はまた、それらの実証済みのH−PGDS阻害剤として作用する能力のために、上記に示された病態を治療する方法も提供する。この薬物は、それを必要とする患者に、限定されるものではないが、静脈内、筋肉内、経口、局所的、皮下、皮内、眼内および非経口を含む従来のいずれの投与経路によって投与されてもよい。好適には、H−PGDS阻害剤は、くも膜下腔内もしくは脳室内経路によって脳へ直接送達してもよく、またはH−PGDS阻害剤薬を持続的に放出するデバイスまたはポンプの中で、適当な解剖学的位置に移植してもよい。

0143

本発明の薬学上有効な化合物は、カプセル剤錠剤、または注射用製剤などの便宜な投与形に組み込まれる。固体または液体医薬担体が使用される。固体担体としては、デンプンラクトース硫酸カルシウム二水和物白土スクロースタルクゼラチン寒天ペクチンアラビアガムステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が含まれる。液体担体としては、糖蜜落花生油オリーブ油生理食塩水、および水が含まれる。同様に、担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの任意の持効性放出材料を単独でまたはワックスとともに含んでよい。固体担体の量は幅広く異なるが、好ましくは、投与単位当たり約25mg〜約1gであろう。液体担体が使用される場合、その製剤は、シロップエリキシル剤エマルション、ゼラチン軟カプセルアンプルなどの無菌注射液、または水性もしくは非水性懸濁液の形態である。

0144

医薬組成物は、所望の経口または非経口製品を得るために、錠剤形態に関しては必要であれば、混合、造粒、および圧縮、または必要に応じて成分の混合、充填および溶解を含む、薬剤師の従来技術に従って作製される。

0145

上記のような医薬剤形中の本発明の薬学上有効な化合物の用量は、好ましくは、有効化合物0.001〜500mg/kg、好ましくは、0.001〜100mg/kgの範囲から選択される有効で無毒な量であろう。HPGDS阻害剤を必要とするヒト患者を治療する場合、選択された用量を好ましくは1日1〜6回経口または非経口投与する。好ましい非経口投与形態としては、局所、直腸経皮、注射および持続的な点滴が含まれる。ヒトへの投与のための経口投与形は好ましくは、0.05〜3500mgの有効化合物を含有する。より低用量を用いる経口投与が好ましい。しかしながら、患者にとって安全で好都合な場合には高用量での非経口投与も使用可能である。

0146

投与する最適用量は、当業者によって容易に決定可能であり、使用する特定のH−PGDS阻害剤、製剤の強度、投与様式、および病態の進行によって異なる。患者の年齢、体重、食餌、および投与時間を含む、治療される特定の患者に応じたその他の因子も、用量を調節する必要を生じる。

0147

移植用臓器輸送中の臓器損傷を予防するために投与する場合、式(I)の化合物は、輸送中の臓器を収容する溶液、好適には緩衝溶液に加える。

0148

ヒトを含む哺乳動物においてH−PGDS阻害活性を誘導する本発明の方法は、そのような活性を必要とする対象に有効H−PGDS阻害量の、本発明の薬学上有効な化合物を投与することを含んでなる。

0149

本発明はまた、H−PGDS阻害剤として使用するための薬剤の製造における式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。

0150

本発明はまた、療法において使用するための薬剤の製造における式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。

0151

本発明はまた、筋骨格疾患(デュシェンヌ型筋ジストロフィーなど)、脊髄挫傷、神経炎症性疾患多発性硬化症など)、または神経変性疾患(アルツハイマー病または筋萎縮性側索硬化症ALS)など)を治療するための薬剤の製造における式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用も提供する。

0152

本発明はまた、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な担体とを含んでなる、H−PGDS阻害剤として使用するための医薬組成物も提供する。

0153

本発明はまた、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な担体とを含んでなる、癌の治療において使用するための医薬組成物も提供する。

0154

加えて、本発明の薬学上有効な化合物は、さらなる有効成分、例えば、癌を治療することが知られる他の化合物、またはH−PGDS阻害剤と併用した場合に有用性を有することが知られる化合物と併用投与することができる。

0155

用語「併用投与」は、本明細書で使用する場合、本明細書に記載されるようなHPGDS阻害化合物およびH−PGDS阻害剤が必要とされる病態の治療において有用であることが知られる1または複数のさらなる有効薬剤の同時投与またはいずれの様式の個別逐次投与も意味する。1または複数のさらなる有効薬剤という用語は、本明細書で使用する場合、H−PGDS阻害を必要とする患者に投与した際に有利な特性を示すことが知られる、または有利な特性を示すいずれの化合物または治療薬も含む。好ましくは、投与が同時でない場合には、これらの化合物は互いに近接した時間に投与される。さらに、これらの化合物は同じ投与形で投与されるかどうかは重要ではなく、例えば、1つの化合物を注射により投与し、別の化合物を経口投与してもよい。

0156

本発明はまた、神経変性疾患、筋骨格疾患およびH−PGDS阻害に関連する疾患の治療のための薬剤の製造における式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。

0157

本発明はまた、0.5〜1,000mgの式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と0.5〜1,000mgの薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。

0158

さらに詳述しなくても、当業者は以上の記載を用いて本発明を最大限に利用することができると考えられる。よって、以下の実施例は、単に例示であり本発明の範囲を何ら限定するものではないと解釈されるべきである。

0159

実験詳細
実施例
以下、実施例により本発明を説明する。これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の化合物、組成物および方法を製造および使用するために当業者に指針を提供するためのものである。本発明の特定の実施態様が記載されるが、当業者は、発明の趣旨および範囲から逸脱することなく種々の変更および修飾が行えることを認識するであろう。

0160

中間体
中間体1
7−シクロプロピル−1,6−ナフチリジン−3−カルボン酸

0161

A.6−クロロ−4−((4−メトキシベンジル)アミノ)ニコチン酸エチル



0℃でジメチルスルホキシド(3000mL)中、4,6−ジクロロニコチン酸エチル(300g、1363mmol)の溶液に、トリエチルアミン(228mL、1636mmol)を加えた。次に、(4−メトキシフェニルメタンアミン(187g、1363mmol)を加え、この反応混合物を室温まで温め、16時間撹拌した。この反応混合物を氷冷水(2.5L)で急冷した。沈殿した固体を濾過し、ヘキサン(3L)で洗浄し、真空下で乾燥させ、6−クロロ−4−((4−メトキシベンジル)アミノ)ニコチン酸エチル(320g、737mmol、収率54%)灰白色固体として得た。1H NMR(400MHz, CD3SOCD3) δ 1.31 (t, J = 7 Hz, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 4.28-4.39 (m, 2 H), 4.46 (d, J = 6 Hz, 2 H), 6.76 (s, 1 H), 6.90-7.00 (m, 2 H), 7.28 (d, J = 9 Hz, 2 H), 8.47 (br t, J = 6 Hz, 1 H), 8.54 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 321。

0162

B.4−アミノ−6−クロロニコチン酸エチル



室温で6−クロロ−4−((4−メトキシベンジル)アミノ)ニコチン酸エチル(320g、737mmol)に2,2,2−トリフルオロ酢酸(500mL、6490mmol)を加え、50℃で16時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を蒸発させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(3000mL)で急冷し、沈澱を濾過し、乾燥させて不純な材料を得、これを酢酸エチル:ヘキサン(1:4)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、4−アミノ−6−クロロニコチン酸エチル(160g、727mmol、収率99%)を灰白色固体として得た。1H NMR(400MHz, CD3SOCD3) δ 1.31 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4.27-4.36 (m, 2 H), 6.76 (s, 1 H), 7.45 (br s, 2 H), 8.49 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 201。

0163

C.(4−アミノ−6−クロロピリジン−3−イル)メタノール



テトラヒドロフラン(500mL)中、水素化リチウムアルミニウム(16.31g、430mmol)の懸濁液に、窒素雰囲気下、0℃で、テトラヒドロフラン(500mL)中、4−アミノ−6−クロロニコチン酸エチル(50g、215mmol)を滴下した。この反応混合物を室温まで温め、5時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を0℃にて1N塩酸(1.5L)でゆっくり急冷し、セライト登録商標パッドで濾過した。濾液減圧下で蒸発させて固体を得、これをヘキサン(1L)で洗浄し、乾燥させ、(4−アミノ−6−クロロピリジン−3−イル)メタノール(38g、193mmol、収率90%)を灰白色固体として得た。1H NMR(400MHz, CD3SOCD3) δ 4.36 (d, J = 5 Hz, 2 H), 5.07 (t, J = 5 Hz, 1 H), 6.14 (br s, 2 H), 6.53 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 159。

0164

D.4−アミノ−6−クロロニコチンアルデヒド



窒素下、0℃で、ジクロロメタン(3000mL)中、(4−アミノ−6−クロロピリジン−3−イル)メタノール(50g、265mmol)の溶液に、二酸化マンガン(230g、2648mmol)加えた。得られた反応混合物を室温まで温め、16時間撹拌した。完了時に、この反応混合物をセライト(登録商標)パッドで濾過し、残渣をジクロロメタンで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させた。固体をペンタンで洗浄し、4−アミノ−6−クロロニコチンアルデヒド(41g、237mmol、収率89%)を灰白色固体として得た。1H NMR(400MHz, CD3SOCD3) δ 6.73 (s, 1 H), 7.69-7.91 (m, 2 H), 8.43 (s, 1 H), 9.88 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 157。

0165

E.3−ブロモ−7−クロロ−1,6−ナフチリジン



アルゴン下、0℃で、アセトニトリル(500mL)中、4−アミノ−6−クロロニコチンアルデヒド(50g、278mmol)の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム(III)(43.1g、69.5mmol)を加えた。次に、2−ブロモ−1,1−ジメトキシエタン(98mL、833mmol)を加え、得られた反応混合物を80℃に加熱し、16時間撹拌した。完了時に、この反応混合物をセライト(登録商標)パッドで濾過し、残渣をアセトニトリル(500mL)で洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させて不純な材料を得、これを酢酸エチル:ヘキサン(1:4)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、3−ブロモ−7−クロロ−1,6−ナフチリジン(30g、98mmol、収率35%)を淡黄色固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1 H), 8.43 (m, 1 H), 9.05 (s, 1 H), 9.09 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 243。

0166

F.7−クロロ−1,6−ナフチリジン−3−カルボン酸エチル



室温、一酸化炭素雰囲気(80psi)下、オートクレーブにて、エタノール(400mL)中、3−ブロモ−7−クロロ−1,6−ナフチリジン(20g、63.4mmol、Ryan Scientificにより販売、上記のように調製、Flynn、D. L.; et al. PCT Int. Appl.(2013)、WO2013134298A1においても調製))の溶液に、トリエチルアミン(17.69mL、127mmol)を加えた。次に、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(5.18g、6.34mmol)を加え、この反応混合物を80℃に加熱し、90分間撹拌した。完了時に、この反応混合物をセライト(登録商標)パッドで濾過し、残渣をエタノール(200mL)で洗浄し、溶媒を減圧下で蒸発させて不純な材料を得、これを酢酸エチル:ヘキサン(1:9)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、7−クロロ−1,6−ナフチリジン−3−カルボン酸エチル(10.7g、38.6mmol、収率61%)を灰白色固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.48 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4.51 (q, J = 7 Hz, 2 H), 8.06 (s, 1 H), 8.88-9.03 (m, 1 H), 9.21 (s, 1 H), 9.62 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 237。

0167

G.7−シクロプロピル−1,6−ナフチリジン−3−カルボン酸エチル



室温でトルエン(600mL)中、7−クロロ−1,6−ナフチリジン−3−カルボン酸エチル(20g、67.6mmol)の溶液に、シクロプロピルボロン酸(17.42g、203mmol)を加えた。次に、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(0.638g、1.555mmol)を加え、次いで、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(3.65g、3.99mmol)および2M炭酸ナトリウム水溶液(42.3mL、85mmol)を加え、この反応物をアルゴンで10分間パージした。この反応混合物を110℃に加熱し、16時間撹拌した。完了時に、この反応混合物をセライト(登録商標)パッドで濾過し、残渣を酢酸エチル(200mL)で洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させて不純な材料を得、これを酢酸エチル:ヘキサン(1:4)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、7−シクロプロピル−1,6−ナフチリジン−3−カルボン酸エチル(15g、61.4mmol、収率91%)を灰白色固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.05-1.24 (m, 4 H), 1.46 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2.26-2.36 (m, 1 H), 4.48 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7.78 (s, 1 H), 8.84-8.93 (m, 1 H), 9.21 (s, 1 H), 9.54 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 243。

0168

H.7−シクロプロピル−1,6−ナフチリジン−3−カルボン酸



室温で、テトラヒドロフラン(75mL)中、7−シクロプロピル−1,6−ナフチリジン−3−カルボン酸エチル(30g、120mmol)の溶液に、水(75mL)中、水酸化ナトリウム(5.76g、144mmol)の溶液を加え、得られた反応混合物を15時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を減圧下で濃縮し(テトラヒドロフランが除去されるまで)、次いで、この反応混合物を1N塩酸溶液酸性化した。沈澱を濾過し、水(250mL)、ペンタン(500mL)およびジエチルエーテル(500mL)で洗浄し、乾燥させ、7−シクロプロピル−1,6−ナフチリジン−3−カルボン酸(18g、84mmol、収率70%)を灰白色固体として得た。1H NMR(400MHz, CD3SOCD3) δ 0.96-1.22 (m, 4 H), 2.25-2.40 (m, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 9.06 (dd, J = 2, 1 Hz, 1 H), 9.43 (d, J = 3 Hz, 2 H), 13.57 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 215。

0169

中間体2
7−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)−1,6−ナフチリジン−3−カルボン酸アンモニア塩

0170

A.7−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)−1,6−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルおよび7−(ジメチルアミノ)−1,6−ナフチリジン−3−カルボン酸エチル



室温で、N,N−ジメチルホルムアミド(6.03mL)中、7−クロロ−1,6−ナフチリジン−3−カルボン酸エチル(0.4278g、1.808mmol、中間体1F)に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.259mL、7.23mmol)を加えた。次に、3−フルオロアゼチジン−1−イウムクロリド(0.605g、5.42mmol)を加え、この反応混合物をマイクロ波にて100℃で3時間加熱した。この応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチル:ヘキサン(2:3から4:1へ)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、次いで、0.1%水酸化アンモニウム含有するアセトニトリル:水(30:70から80:20へ)で溶出するRPHPLCによりさらに精製し、画分のシェービングを行い(shaving fractions)、純粋な7−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)−1,6−ナフチリジン−3−カルボン酸エチル(0.0831g、0.287mmol、収率15.86%)ならびにいくらかの不純な材料およびいくらかの純粋な7−(ジメチルアミノ)−1,6−ナフチリジン−3−カルボン酸エチル(0.0419g、0.162mmol、収率8.98%)を得た。

0171

7−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)−1,6−ナフチリジン−3−カルボン酸エチル
1H NMR(400MHz, CD3SOCD3) δ 1.35 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4.18 (br dd, J = 24, 11 Hz, 2 H), 4.36 (q, J = 7 Hz, 2 H), 4.38-4.50 (m, 2 H), 5.44-5.70 (m, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 8.91 (s, 1 H), 9.21 (s, 1 H), 9.23 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 276。

0172

7−(ジメチルアミノ)−1,6−ナフチリジン−3−カルボン酸エチル
1H NMR(400MHz, CD3SOCD3) δ 1.35 (t, J = 7 Hz, 3 H), 3.18 (s, 6 H), 4.35 (q, J = 7 Hz, 2 H), 6.81 (s, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 9.17 (s, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 246。

0173

B.7−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)−1,6−ナフチリジン−3−カルボン酸アンモニア塩



室温で、メタノール(1.20mL)および水(0.30mL)中、7−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)−1,6−ナフチリジン−3−カルボン酸エチル(0.0831g、0.302mmol)に、水酸化リチウム(0.022g、0.906mmol)を加え、この反応混合物を60℃で16時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。この反応混合物を、0.1%水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル:水(0:100から60:40へ)で溶出するRPHPLCにより精製し、7−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)−1,6−ナフチリジン−3−カルボン酸アンモニア塩(0.0579g、0.208mmol、収率69.0%)を得た。1H NMR(400MHz, CD3SOCD3) δ 4.09 (br dd, J = 25, 10 Hz, 2 H), 4.02-4.44 (m, 2 H), 5.42-5.66 (m, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 9.01 (s, 1 H), 9.28 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 248。

0174

中間体3
7−(アゼチジン−1−イル)−1,6−ナフチリジン−3−カルボン酸リチウム塩

0175

A.7−(アゼチジン−1−イル)−1,6−ナフチリジン−3−カルボン酸エチル



室温で、N−メチル−2−ピロリドン(7.19mL)中、7−クロロ−1,6−ナフチリジン−3−カルボン酸エチル(0.5102g、2.156mmol、中間体1F)に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.502mL、8.62mmol)を加えた。次に、塩酸アゼチジン(0.605g、6.47mmol)を加え、この反応混合物をマイクロ波にて100℃で5時間加熱した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、0.1%水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル:水(5:95から100:0へ)で溶出するRPHPLCにより精製し、次いで、酢酸エチル:ヘキサン(3:7から4:1へ)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製し、7−(アゼチジン−1−イル)−1,6−ナフチリジン−3−カルボン酸エチル(0.2198g、0.812mmol、収率37.6%)を得た。1H NMR(400MHz, CD3SOCD3) δ 1.35 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2.40 (p, J = 7 Hz, 2 H), 4.10 (t, J = 7 Hz, 4 H), 4.35 (q, J = 7 Hz, 2 H), 6.53 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 9.15 (s, 1 H), 9.17 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 258。

0176

B.7−(アゼチジン−1−イル)−1,6−ナフチリジン−3−カルボン酸リチウム塩



室温で、メタノール(3.42mL)および水(0.854mL)中、7−(アゼチジン−1−イル)−1,6−ナフチリジン−3−カルボン酸エチル(0.2198g、0.854mmol)に、水酸化リチウム(0.061g、2.56mmol)を加え、この反応混合物を60℃で6時間撹拌した。次に、この反応混合物を濃縮して7−(アゼチジン−1−イル)−1,6−ナフチリジン−3−カルボン酸リチウム塩(0.2291g、0.854mmol、収率100%)を得た。1H NMR(400MHz, CD3SOCD3) δ 2.36 (p, J = 7 Hz, 2 H), 4.02 (t, J = 7 Hz, 4 H), 6.51 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.96 (s, 1 H), 9.25 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 230。

0177

中間体4
7−シクロプロピル−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸ナトリウム

0178

A.6−ブロモ−1,8−ナフチリジン−2−アミン



窒素下、0℃で、ピリジン−2,6−ジアミン(20g、183mmol)と2−ブロモマロンアルデヒド(27.7g、183mmol)の混合物に、リン酸(60mL、183mmol)を加えた。得られた反応混合物を120℃に加熱し、16時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を2M水酸化ナトリウム水溶液(150mL)で急冷した。沈澱を濾過し、水(1000mL)で洗浄し、乾燥させて不純な材料を得た。この材料を、メタノール:ジクロロメタン(1:9)で溶出する中性アルミナカラムクロマトグラフィーにより精製し、6−ブロモ−1,8−ナフチリジン−2−アミン(20g、69.4mmol、収率38%)を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz, CD3SOCD3) δ 6.85 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6.98 (br s, 2 H), 7.90 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 8.68 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 224。

0179

B.7−アミノ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸エチル



一酸化炭素雰囲気(100psi)下、オートクレーブにてエタノール(200mL)中、6−ブロモ−1,8−ナフチリジン−2−アミン(20g、69.4mmol、Aldrich、Reichardt、C.により販売;Scheibelein, W. Tetrahedron Lett. 1977, 18, 2087-2090)の溶液に、トリエチルアミン(19.33mL、139mmol)を加えた。次に、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(5.07g、6.94mmol)を加え、この反応混合物を100℃に加熱し、5時間撹拌した。完了時に、この反応混合物をセライト(登録商標)パッドで濾過し、これをエタノール(500mL)で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて残渣を得、これを、メタノール:ジクロロメタン(1:9)で溶出する中性アルミナカラムクロマトグラフィーにより精製し、7−アミノ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸エチル(10g、43.8mmol、収率63%)を灰白色固体として得た。1H NMR(400MHz, CD3SOCD3) δ 1.35 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4.36 (q, J = 7 Hz, 2 H), 6.89 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.29 (s, 2 H), 8.09 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.60 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.12 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 218。

0180

C.7−クロロ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸エチル



0℃で、アセトニトリル(150mL)中、7−アミノ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸エチル(7.5g、28.3mmol)の溶液に、塩化銅(II)(5.71g、42.5mmol)を加えた。次に、亜硝酸イソアミル(5.72mL、42.5mmol)を加え、得られた反応混合物を80℃に加熱し、16時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を水(100mL)で急冷し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(500mL)で洗浄し、減圧下で蒸発させて不純な材料を得、これを、酢酸エチル:石油エーテル(1:1)で溶出する中性アルミナカラムクロマトグラフィーにより精製し、7−クロロ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸エチル(1.2g、4.85mmol、収率17%)を淡黄色固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.47 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4.41-4.61 (m, 2 H), 7.58 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.25 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.88 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.66 (d, J = 2 Hz, 1 H); 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.38 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4.43 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7.86 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.77 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.17 (s, 1H), 9.48 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 237。

0181

別法としての製法
7−クロロ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸エチル(市販もされている)



室温で、7−アミノ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸エチル(2g、8.77mmol)に亜硝酸ナトリウム(1.210g、17.53mmol)を加えた。次に、濃硫酸(4.77mL、88mmol)を滴下し、この反応混合物を16時間撹拌した。 完了時に、この反応混合物を氷水(50mL)で希釈し、10分間撹拌した。沈澱を濾過し、ペンタン(10mL)およびジエチルエーテル(10mL)で洗浄し、真空下で乾燥させ、7−ヒドロキシ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸エチル(1.8g、収率63%)を灰白色固体として得た(1H NMR(400MHz, CD3SOCD3) δ 1.22-1.52 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4.37 (q, J = 7 Hz, 2 H), 6.44-6.79 (m, 1 H), 7.86-8.17 (m, 1 H), 8.52-8.76 (m, 1 H), 8.92-9.09 (m, 1 H), 12.39-12.71 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 219)。0℃で、1,4−ジオキサン(18mL)中、7−ヒドロキシ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸エチル(1.8g、6.67mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.3mL、13.33mmol)を加えた。次に、オキシ塩化リン(2.48mL、26.7mmol)を加え、得られた反応混合物を80℃に加熱し、16時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を氷冷水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて不純な材料を得、これを、酢酸エチル:石油エーテル(2:3)で溶出する中性アルミナカラムクロマトグラフィーにより精製し、7−クロロ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸エチル(900 mg、3.66mmol、収率55%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.37-1.52 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4.48-4.59 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7.58 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.26 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.88 (d,
J = 2 Hz, 1 H), 9.66 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 237。

0182

D.7−シクロプロピル−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸エチル



窒素下、室温で、トルエン(30mL)中、7−クロロ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸エチル(3g、12.27mmol、合成用としてFCH Group Reagentsから入手可能)、ジシクロヘキシル(2’,6’−ジメトキシ−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)ホスフィン(0.504g、1.227mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(2.247g、2.453mmol)、および2M炭酸ナトリウム(15.33mL、30.7mmol)の溶液に、シクロプロピルボロン酸(3.16g、36.8mmol)を加え、この反応混合物をアルゴンで10分間パージした。得られた反応混合物を110℃に加熱し、16時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を冷却し、セライト(登録商標)パッドで濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を、酢酸エチル:石油エーテル(1:1)で溶出する中性アルミナカラムクロマトグラフィーにより精製し、7−シクロプロピル−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸エチル(700 mg、2.58mmol、収率21%)を灰白色固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.12-1.23 (m, 2 H), 1.43-1.53 (m, 5 H), 2.25-2.36 (m, 1 H), 4.48 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7.46 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.11 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.78 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.56 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 243。

0183

別法
7−シクロプロピル−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸エチル



室温で、テトラヒドロフラン(4.25mL)中、7−クロロ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸エチル(0.1005g、0.425mmol、合成用としてFCH Group Reagentsにより販売)に、塩化銅(I)(4.04mg、0.021mmol)、次いで、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)−ジクロロメタン付加物(3.47mg、4.25μmol)を加え、この反応混合物を窒素でパージした。次に、臭化シクロプロピル亜鉛(II)(1.529mL、0.765mmol)を加え、この反応混合物を室温で16時間撹拌した。次に、この反応混合物を濃縮した。残渣を、メタノール:ジクロロメタン(0:1から1:9へ)、0.1%水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル:水で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、次いで、0.1%水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル:水(5:95から100:0へ)で溶出するRPHPLCにより再精製し、少量の出発塩化物を含有する7−シクロプロピル−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸エチル(0.0662g、0.238mmol、収率56.0%)を得た。1H NMR(400MHz, CD3SOCD3) δ 1.12-1.22 (m, 4 H), 3.37 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2.34-2.44 (m, 1 H), 4.40 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7.69 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.51 (d, J = 9 Hz, 1 H), 9.00 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.36 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 243。

0184

E.7−シクロプロピル−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸ナトリウム



室温で、テトラヒドロフラン(7mL)中、7−シクロプロピル−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸エチル(700mg、2.58mmol)の溶液に、2M水酸化ナトリウム(1.5mL、3.10mmol)の溶液を加えた。得られた反応混合物を16時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を減圧下で蒸発させ、トルエン(3×20mL)を加え、蒸留して水を除去し、最終的に7−シクロプロピル−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸ナトリウム(500mg、1.93mmol、収率75%)を灰白色固体として得た。1H NMR(400MHz, CD3SOCD3) δ 1.11 (m, 4 H), 2.22-2.35 (m, 1 H), 7.50 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.31 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 9.36 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 213。

0185

別法
F.7−シクロプロピル−1,8−ナフチリジン−3−カルボキシラート



テトラヒドロフラン(30mL)中、7−シクロプロピル−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸エチル(7.1g、29.3mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(17.58mL、35.2mmol)を加え、この反応混合物を27℃で15時間撹拌した。次に、この反応混合物を濃縮し、希塩酸で酸性化し、沈澱固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて粗固体を得た。この材料をn−ペンタン(500mL)およびジエチルエーテル(500mL)で洗浄し、次いで、乾燥させ、7−シクロプロピル−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸(5.33g、23.89mmol、収率82%)を得た。1H NMR(400MHz, CD3SOCD3) δ 1.04-1.16 (m, 4 H), 2.22-2.35 (m, 1 H), 7.50 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.31 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 9.36 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 213。

0186

別法
A’.(2−アミノ−6−クロロピリジン−3−イル)メタノール



窒素下、テトラヒドロフラン(100mL)中、2−アミノ−6−クロロニコチン酸(3.47g、20.11mmol)に約13分かけて、1Mボラン・テトラヒドロフラン複合体(62mL、62.0mmol)を加え、この反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで、氷浴を外した。この反応混合物を19時間撹拌し、次いで、メタノールで急冷し、濃縮した。この反応混合物をメタノールに取り、濃縮し(2×)、次いで、ジクロロメタンおよびメタノールに溶解させ、10%水酸化アンモニウムを含有するメタノール:ジクロロメタン(0:1から1:16へ)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、(2−アミノ−6−クロロピリジン−3−イル)メタノール(1.632g、10.29mmol、51%)をクリーム色の固体としてえた。1H NMR(400MHz, CD3SOCD3) δ 4.28 (d, J = 6 Hz, 1 H), 5.19 (t, J = 6 Hz, 2 H), 6.13 (br s, 2 H), 6.53 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 159。

0187

別法
(2−アミノ−6−クロロピリジン−3−イル)メタノール



窒素下、テトラヒドロフラン(500mL)中、2−アミノ−6−クロロニコチン酸(15.00g、87mmol)に、水素化リチウムアルミニウム(テトラヒドロフラン中1M)(130mL、130mmol)を150分かけて加え、次いで、この反応混合物を18時間撹拌した。この反応物を硫酸ナトリウム十水和物、次いで、メタノールで急冷し、その後、この反応混合物を濃縮した。残渣をジクロロメタンおよびメタノールに溶解させ、10%水酸化アンモニウムを含有するメタノール:ジクロロメタン(0:1から1:9へ)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、(2−アミノ−6−クロロピリジン−3−イル)メタノール(12.46g、79mmol、90%)を黄色固体として得た。

0188

B’.2−アミノ−6−クロロニコチンアルデヒド



ジクロロメタン(100mL)中、(2−アミノ−6−クロロピリジン−3−イル)メタノール(1.632g、10.29mmol)に、二酸化マンガン(活性化、<10ミクロン)(4.473g、51.5mmol)を加え、この反応混合物を音波処理下で1時間、次いで、音波処理無しで62時間撹拌した。次に、この反応混合物にセライト(登録商標)を加え、それを濾過した。濾過ケーキをジクロロメタンで数回すすぎ、合わせた有機層を濃縮し、2−アミノ−6−クロロニコチンアルデヒド(1.50g、9.58mmol、93%)を黄色粉末として得た。1H NMR(400MHz, CD3SOCD3) δ 6.77 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.90 (br s, 2 H), 8.04 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.83 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 157。

0189

別法
2−アミノ−6−クロロニコチンアルデヒド



窒素下、室温で、ジクロロメタン(8.65ml)中、ジエチルシラン(1.009ml、7.79mmol)に、クロロビスシクロオクテンイリジウム(I)二量体(0.116g、0.130mmol)を加え、この反応混合物を5分間撹拌した。次に、2−アミノ−6−クロロニコチン酸エチル(0.5208g、2.60mmol)を加え、この反応混合物を4時間撹拌した。次に、この反応混合物を1.0N塩酸およびメタノールで急冷し、20分間撹拌した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムで中和し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、メタノール:ジクロロメタン(0:1から1:9へ)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、次いで、酢酸エチル:ヘキサン(0:1から3:7へ)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製し、2−アミノ−6−クロロニコチンアルデヒド(0.2754g、1.671mmol、収率64.4%)を得た。1H NMR(400MHz, CD3SOCD3) δ 6.76 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.90 (br s, 2 H), 8.03 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.82 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 157。

0190

C.7−クロロ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸エチル



エタノール(100mL)中、2−アミノ−6−クロロニコチンアルデヒド(1.50g、9.58mmol、Aldrichにより販売)に、L−プロリン(0.667g、5.79mmol)を加えた。次に、プロピオール酸エチル(1.17mL、11.54mmol)を加え、この反応混合物を窒素下、80℃で42時間加熱した。次に、付加的プロピオール酸エチル(0.20mL、1.973mmol)を加え、この反応混合物を5時間撹拌し、その後濃縮した。メタノールを加え、この混合物を再濃縮し、メタノール(15mL)で摩砕し、濾過し、メタノール(5mL)ですすぎ、風乾し、7−クロロ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸エチル(1.329g、5.62mmol、59%)を黄褐色粉末として得、これを次の工程に送った。1H NMR(400MHz, CD3SOCD3) δ 1.38 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4.42 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7.86 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.77 (d, J = 9 Hz, 1 H), 9.18 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.48 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 237。

0191

別法
7−クロロ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸エチル



室温で、エタノール(12.68ml)中、2−アミノ−6−クロロニコチンアルデヒド(0.2481g、1.585mmol)に、3,3−ジエトキシプロパン酸エチル(0.771ml、3.96mmol)を加えた。次に、パラ−トルエンスルホン酸(0.014g、0.079mmol)を加え、この反応混合物を28時間、還流下で加熱した。次に、水(3.17ml)を加え、この反応混合物を80℃で82時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、残渣を、メタノール:ジクロロメタン(0:1から1:9へ)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、7−オキソ−7,8−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸エチル(0.1472g、0.641mmol、収率40.4%)を得た。収率はより高かったが、移している間にこぼれた(1H NMR(400MHz, CD3SOCD3) δ 1.33 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4.34 (q, J = 7 Hz, 2 H), 6.64 (dd, J = 10, 2 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 10 Hz, 1 H), 8.66 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.97 (d, J = 2 Hz, 1 H), 12.53 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 219)。室温で、トルエン(6.01ml)中、7−オキソ−7,8−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸エチル(0.1311g、0.601mmol)にオキシ塩化リン(0.112ml、1.202mmol)を加え、この反応混合物を110℃で加熱し、3時間撹拌した。次に、この反応混合物を0℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウムで急冷し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、メタノール:ジクロロメタン(0:1から1:9へ)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、7−クロロ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸エチル(0.1141g、0.458mmol、収率76%)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.38 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4.42 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7.86 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.77 (
d, J = 9 Hz, 1 H), 9.18 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.48 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 237。

0192

別法
A”.2−アミノ−5−ブロモニコチンアルデヒド



ジエチルエーテル(15mL)中、2−アミノニコチンアルデヒド(500mg、4.09mmol)の撹拌溶液に、臭素(0.30mL、5.82mmol)を滴下した。この混合物を30分間撹拌した。琥珀色の固体を真空濾過により回収し、次いで、酢酸エチルと1N水酸化ナトリウム水溶液とで分液した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残りの材料を真空中に置き、2−アミノ−5−ブロモニコチンアルデヒド(637mg、3.17mmol、収率77%)を暗黄色固体として得た。1H NMR(400MHz, CD3SOCD3) δ 7.69 (br s, 2 H), 8.23 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.30 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.81 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 201。

0193

B”.6−ブロモ−2−シクロプロピル−1,8−ナフチリジン



エタノール(20mL)中、2−アミノ−5−ブロモニコチンアルデヒド(634mg、3.15mmol、Combi−Blocksにより販売)および1−シクロプロピルエタン−オン(0.3mL、3.23mmol)の撹拌溶液に、6M水酸化ナトリウム水溶液(0.50mL、3.00mmol)を加えた。この混合物を加熱還流し、1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残った材料を水で摩砕した。得られた固体を真空濾過により回収し、水で洗浄し、一晩真空で乾燥させ、6−ブロモ−2−シクロプロピル−1,8−ナフチリジン(631mg、2.53mmol、収率80%)を褐色固体として得た。1H NMR(400MHz, CD3SOCD3) δ 1.08-1.16 (m, 4 H), 2.30-2.38 (m, 1 H), 7.62 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.27 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.71 (d, J = 3 Hz, 1 H), 9.00 (d, J = 3 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 249。

0194

D.7−シクロプロピル−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸エチル



エタノール(5mL)中、6−ブロモ−2−シクロプロピル−1,8−ナフチリジン(100mg、0.401mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(50mg、0.061mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.35mL、2.004mmol)の撹拌混合物を窒素で約3分間パージし、次いで、一酸化炭素で約5分間パージした。この混合物を一酸化炭素バルーン下で撹拌し、80℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をセライト(登録商標)パッドで濾過し、エタノールですすいだ。濾液を減圧下で蒸発乾固させ、残った暗色の材料を最少量のジクロロメタンに溶解させ、プレパックシリカカートリッジにロードし、酢酸エチル:エタノール(3:1):ヘキサン(1:19から1:4へ)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、7−シクロプロピル−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸エチル(74mg、0.305mmol、収率76%)をベージュ色の固体として得た。1H NMR(400MHz, CD3SOCD3) δ 1.12-1.22 (m, 4 H), 3.37 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2.34-2.42 (m, 1 H), 4.40 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7.68 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.51 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.99 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.36 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 243。

0195

中間体5
7−(アゼチジン−1−イル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸リチウム塩

0196

A.7−(アゼチジン−1−イル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸エチル



室温で、N−メチル−2−ピロリドン(6.46mL)中、7−クロロ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸エチル(0.4588g、1.939mmol、中間体4C)に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.35mL、7.75mmol)を加えた。次に、塩酸アゼチジン(0.544g、5.82mmol)を加え、この反応混合物をマイクロ波にて100℃で1時間加熱した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、0.1%水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル:水(5:95から100:0へ)で溶出するRPHPLCにより精製し、7−(アゼチジン−1−イル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸エチル(0.4469g、1.650mmol、収率85%)を得た。1H NMR(400MHz, CD3SOCD3) δ 1.34 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2.39 (p, J = 7 Hz, 2 H), 4.18 (t, J = 7 Hz, 4 H), 4.34 (q, J = 7 Hz, 2 H), 6.81 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.17 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 9.12 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 258。

0197

B.7−(アゼチジン−1−イル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸リチウム塩



室温で、メタノール(6.95mL)および水(1.737mL)中、7−(アゼチジン−1−イル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸エチル(0.4469g、1.737mmol)に、水酸化リチウム(0.125g、5.21mmol)を加え、この反応混合物を60℃で3時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。この反応混合物を、0.1%水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル:水(5:95から100:0へ)で溶出するRPHPLCにより精製し、次いで、メタノール:酢酸エチル(1:9から4:1へ)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製し、7−(アゼチジン−1−イル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸リチウム塩(0.4216g、1.696mmol、収率98%)を得た。1H NMR(400MHz, CD3SOCD3) δ 2.37 (p, J = 7 Hz, 2 H), 4.11 (t, J = 7 Hz, 4 H), 6.69 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 9.13 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 230。

0198

中間体6
7−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸リチウム塩

0199

A.7−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸エチル



室温で、N−メチル−2−ピロリドン(5.91mL)中、7−クロロ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸エチル(0.4194g、1.772mmol、中間体4C)に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.23mL、7.09mmol)を加えた。次に、塩酸3−フルオロアゼチジン(0.593g、5.32mmol)を加え、この反応混合物をマイクロ波にて100℃で1時間加熱した。この反応混合物を濃縮した。得られた残渣を、0.1%水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル:水(5:95から100:0へ)で溶出するRPHPLCにより精製し、次いで、メタノール:酢酸エチル(0:1から1:9へ)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製し、7−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸エチル(0.4561g、1.574mmol、収率89%))を得た。1H NMR(400MHz, CD3SOCD3) δ 1.35 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4.25 (br dd, J = 24, 11 Hz, 2 H), 4.35 (q, J = 7 Hz, 2 H), 4.46-4.60 (m, 2 H), 5.46-5.68 (m, 1 H), 6.91 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.25 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 9.16 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) +H = 276。

0200

B.7−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸リチウム塩



室温で、メタノール(6.6mL)および水(1.7mL)中、7−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸エチル(0.4561g、1.657mmol)に、水酸化リチウム(0.119g、4.97mmol)を加え、この反応混合物を60℃で3時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、7−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸リチウム塩(0.4332g、1.619mmol、収率98%)を得た。1H NMR(400MHz, CD3SOCD3) δ 4.17 (br dd, J = 24, 10 Hz, 2 H), 4.38-4.54 (m, 2 H), 5.44-5.66 (m, 1 H), 6.79 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.11 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 9.18 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 248。

0201

中間体7
7−(2−メチルアゼチジン−1−イル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸リチウム塩

0202

A.7−(2−メチルアゼチジン−1−イル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸エチル



室温で、N−メチル−2−ピロリドン(4.72mL)中、7−クロロ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸エチル(0.3352g、1.416mmol、中間体4C)に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.987mL、5.67mmol)を加えた。次に、塩酸2−メチルアゼチジン(0.457g、4.25mmol)を加え、この反応混合物をマイクロ波にて100℃で1時間加熱した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、0.1%水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル:水(5:95から100:0へ)で溶出するRPHPLCにより精製し、次いで、メタノール:酢酸エチル(0:1から1:19へ)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製し、7−(2−メチルアゼチジン−1−イル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸エチル(0.3815g、1.336mmol、収率94%)を得た。1H NMR(400MHz, CD3SOCD3) δ 1.34 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.53 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.94-2.06 (m, 1 H), 2.46-2.60 (m, 1 H), 4.03 (q, J = 7 Hz, 1 H), 4.14 (q, J = 6 Hz, 1 H), 4.34 (q, J = 7 Hz, 2 H), 4.58 (h, J = 6 Hz, 1 H), 6.81 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.16 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 9.12 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 272。

0203

B.7−(2−メチルアゼチジン−1−イル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸リチウム塩



室温で、メタノール(5.6mL)および水(1.4mL)中、7−(2−メチルアゼチジン−1−イル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸エチル(0.3815g、1.406mmol)に、水酸化リチウム(0.101g、4.22mmol)を加え、この反応混合物を60℃で3時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、7−(2−メチルアゼチジン−1−イル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸リチウム塩(0.3698g、1.404mmol、収率100%)を加えた。1H NMR(400MHz, CD3SOCD3) δ 1.51 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.94-2.06 (m, 1 H), 2.42-2.54 (m, 1 H), 3.94 (q, J = 8 Hz, 1 H), 4.06 (q, J = 8 Hz, 1 H), 4.50 (h, J = 6 Hz, 1 H), 6.69 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 9.15 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 244。

ページトップへ

この技術を出願した法人

この技術を発明した人物

ページトップへ

関連する挑戦したい社会課題

関連する公募課題

該当するデータがありません

ページトップへ

技術視点だけで見ていませんか?

この技術の活用可能性がある分野

分野別動向を把握したい方- 事業化視点で見る -

(分野番号表示ON)※整理標準化データをもとに当社作成

ページトップへ

おススメ サービス

おススメ astavisionコンテンツ

新着 最近 公開された関連が強い技術

  • 森永乳業株式会社の「 エネルギー消費促進用組成物」が 公開されました。( 2020/10/29)

    【課題・解決手段】エネルギー消費を促進させることが可能な技術を提供する。平均分子量が220ダルトン以上かつ1000ダルトン以下である乳タンパク質分解物、又はMet−Lys−Proからなるペプチド、又は... 詳細

  • 国立研究開発法人理化学研究所の「 網膜組織の製造方法」が 公開されました。( 2020/10/29)

    【課題・解決手段】本発明は、視細胞前駆細胞及び/又は視細胞を含む神経網膜組織における神経節細胞、アマクリン細胞、水平細胞、及び/又は双極細胞の分化抑制方法等を提供することを課題とする。神経網膜前駆細胞... 詳細

  • 国立大学法人鳥取大学の「 抗炎症活性を有するシソ科植物の葉の発酵物」が 公開されました。( 2020/10/29)

    【課題】炎症抑制効果が大きく、かつ安全性の高い食品組成物、医薬組成物、化粧品および医薬部外品を得る。【解決手段】シソ科植物の葉の糸状菌発酵物またはその抽出物、それを含む食品組成物、医薬組成物、化粧品お... 詳細

この 技術と関連性が強い技術

関連性が強い 技術一覧

この 技術と関連性が強い人物

関連性が強い人物一覧

この 技術と関連する社会課題

関連する挑戦したい社会課題一覧

この 技術と関連する公募課題

該当するデータがありません

astavision 新着記事

サイト情報について

本サービスは、国が公開している情報(公開特許公報、特許整理標準化データ等)を元に構成されています。出典元のデータには一部間違いやノイズがあり、情報の正確さについては保証致しかねます。また一時的に、各データの収録範囲や更新周期によって、一部の情報が正しく表示されないことがございます。当サイトの情報を元にした諸問題、不利益等について当方は何ら責任を負いかねることを予めご承知おきのほど宜しくお願い申し上げます。

主たる情報の出典

特許情報…特許整理標準化データ(XML編)、公開特許公報、特許公報、審決公報、Patent Map Guidance System データ