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技術 養子細胞療法を用いる処置のための製造物品および方法

出願人 ジュノーセラピューティクスインコーポレイテッド
発明者 アルバートソンティナウェバークリントンラムズボーグクリストファーグレンクリスティンブライアンガルシアジェイコブランドルフサザーランドクレアエル.ヨストレイチェルケイ.
出願日 2018年6月1日 (2年8ヶ月経過) 出願番号 2019-566115
公開日 2020年7月30日 (6ヶ月経過) 公開番号 2020-522489
状態 未査定
技術分野 抗原、抗体含有医薬:生体内診断剤 化合物または医薬の治療活性 微生物、その培養処理 ペプチド又は蛋白質 生物学的材料の調査,分析 動物,微生物物質含有医薬 蛋白脂質酵素含有:その他の医薬 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬
主要キーワード むね高 狭小範囲 対象セット 目標数値 可動永久磁石 統合コンピュータ 適用候補 画像認識ソフトウェア
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この項目の情報は公開日時点(2020年7月30日)のものです。
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課題・解決手段

疾患および病態(特定のB細胞悪性腫瘍を含む)を処置するための、ある用量の細胞投与を伴う、養子細胞療法の方法を提供する。当該細胞は多くの場合、組換え受容体、例えばキメラ抗原受容体(CAR)を発現する。いくつかの態様において、当該方法は、非ホジキンリンパ腫(NHL)を有する対象を処置するためのものである。いくつかの態様において、当該方法は、再発性または難治性のNHLを有する対象を処置するためのものである。また、養子療法の方法と関連する製造物品および予防的処置も提供する。

概要

背景

背景
疾患および病態処置するために、種々の免疫療法および/または細胞療法の方法が利用可能である。例えば、養子細胞療法(関心対象の疾患もしくは障害に特異的なキメラ受容体、例えばキメラ抗原受容体(CAR)および/または他の組換え抗原受容体を発現する細胞投与を伴うもの、ならびに他の養子免疫細胞療法および養子T細胞療法を含む)は、がんまたは他の疾患もしくは障害の処置において有益であり得る。改善されたアプローチが必要とされている。そのような必要性を満たす方法および使用を提供する。

概要

疾患および病態(特定のB細胞悪性腫瘍を含む)を処置するための、ある用量の細胞の投与を伴う、養子細胞療法の方法を提供する。当該細胞は多くの場合、組換え受容体、例えばキメラ抗原受容体(CAR)を発現する。いくつかの態様において、当該方法は、非ホジキンリンパ腫(NHL)を有する対象を処置するためのものである。いくつかの態様において、当該方法は、再発性または難治性のNHLを有する対象を処置するためのものである。また、養子療法の方法と関連する製造物品および予防的処置も提供する。

目的

いくつかの態様において、説明書は、当該1つまたは複数の分析物の各々について個々に、対象が細胞療法での処置に対する奏効を示す可能性が高いかどうかを示す閾値レベルに関する情報を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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牽制数
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請求項1

疾患もしくは病態を有するか、または疾患もしくは病態を有する疑いがある対象を処置する方法であって、ある用量のCD4+T細胞およびCD8+T細胞を該対象に投与する工程を含み;該CD4+T細胞および該CD8+T細胞の各々が個々に、該疾患もしくは病態またはその細胞もしくは組織によって発現される標的抗原および/あるいは該疾患もしくは病態に関連する標的抗原に特異的に結合する受容体を含み、該投与が、複数の別々の組成物の投与を含み、該複数の別々の組成物が、該CD4+T細胞と該CD8+T細胞のうちの一方を含む第1の組成物、および該CD4+T細胞と該CD8+T細胞のうちの他方を含む第2の組成物を含む、方法。

請求項2

前記CD4+T細胞に含まれる受容体および/もしくは前記CD8+T細胞に含まれる受容体が、同じ組換え受容体を含み、かつ/または該CD4+T細胞および/もしくは該CD8+T細胞が、同じ組換え受容体を発現するように遺伝子改変されている、請求項1記載の方法。

請求項3

前記第1の組成物の投与と前記第2の組成物の投与が、同日に行われ、約0〜約12時間あけて、約0〜約6時間あけて、もしくは約0〜2時間あけて行われるか;または該第1の組成物の投与の開始と該第2の組成物の投与の開始が、約1分〜約1時間あけて、もしくは約5分〜約30分あけて行われる、請求項1または請求項2記載の方法。

請求項4

前記第1の組成物と前記第2の組成物が、2時間以下、1時間以下、30分以下、15分以下、10分以下、または5分以下あけて投与される、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。

請求項5

前記第1の組成物が前記CD4+T細胞を含む、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法。

請求項6

前記第1の組成物が前記CD8+T細胞を含む、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法。

請求項7

前記第1の組成物の投与の開始が、前記第2の組成物の投与の開始の前に行われる、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。

請求項8

前記用量のCD4+およびCD8+T細胞が、規定の比の組換え受容体発現CD4+細胞と組換え受容体発現CD8+細胞、および/または規定の比のCD4+細胞とCD8+細胞を含み、該比が、1:1もしくは約1:1、または約1:3〜約3:1であり;かつ/あるいは前記第1および第2の組成物のうちの一方における該受容体を含むCD4+T細胞と、該第1および第2の組成物のうちの他方における該受容体を含むCD8+T細胞とが規定の比で存在し、該比が、1:1もしくは約1:1、または約1:3〜約3:1であり;かつ/あるいは該第1および第2の組成物で投与される該受容体を含むCD4+T細胞と、該受容体を含むCD8+T細胞とが規定の比で存在し、該比が、1:1もしくは約1:1、または約1:3〜約3:1である、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。

請求項9

前記規定の比が1:1または約1:1である、請求項8記載の方法。

請求項10

前記用量のCD4+およびCD8+T細胞が5×107もしくは約5×107〜1×108もしくは約1×108個(両端の値を含む)の全組換え受容体発現T細胞;1×107もしくは約1×107〜2×108もしくは約2×108個(両端の値を含む)の全組換え受容体発現T細胞;5×107もしくは約5×107〜1.5×108もしくは約1.5×108個の全組換え受容体発現T細胞;5×107もしくは約5×107個の全組換え受容体発現T細胞;または1×108もしくは約1×108個の全組換え受容体発現T細胞;または1.5×108もしくは約1.5×108個の全組換え受容体発現T細胞を含む、請求項1〜14のいずれか一項記載の方法。

請求項11

前記用量のCD4+およびCD8+T細胞が5×106もしくは約5×106〜1×108もしくは約1×108個(両端の値を含む)の組換え受容体発現CD8+T細胞;1×107もしくは約1×107〜0.75×108もしくは約0.75×108個(両端の値を含む)の組換え受容体発現CD8+T細胞;2.5×107もしくは約2.5×107個の組換え受容体発現CD8+T細胞;5×107もしくは約5×107個の組換え受容体発現CD8+T細胞;または0.75×108もしくは約0.75×108個の組換え受容体発現CD8+T細胞を含む、請求項1〜10のいずれか一項記載の方法。

請求項12

前記組換え受容体が、前記疾患もしくは病態に関連する抗原、または該疾患もしくは病態に関連する病変部の環境の細胞において発現する抗原に、特異的に結合する、請求項1〜11のいずれか一項記載の方法。

請求項13

前記疾患または病態ががんである、請求項1〜12のいずれか一項記載の方法。

請求項14

前記疾患または病態が、骨髄腫白血病、またはリンパ腫である、請求項1〜13のいずれか一項記載の方法。

請求項15

前記抗原がCD19である、請求項1〜14のいずれか一項記載の方法。

請求項16

前記疾患または病態が、B細胞悪性腫瘍であり、かつ/または急性リンパ芽球性白血病(ALL)、成人ALL、慢性リンパ芽球性白血病(CLL)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)である、請求項1〜15のいずれか一項記載の方法。

請求項17

前記組換え受容体がキメラ抗原受容体(CAR)である、請求項1〜16のいずれか一項記載の方法。

請求項18

前記CARが、前記抗原に特異的に結合する細胞外抗原認識ドメインと、CD3-ゼータ(CD3ζ)鎖を含む細胞内シグナル伝達ドメインと、CD28または4-1BBのシグナル伝達ドメインである共刺激シグナル伝達領域とを含む、請求項17記載の方法。

請求項19

前記T細胞が、対象から得られた初代T細胞である、請求項1〜18のいずれか一項記載の方法。

請求項20

前記T細胞が、前記対象の自家細胞である、請求項1〜19のいずれか一項記載の方法。

請求項21

(1)組換え受容体を発現する複数のCD4+T細胞を含む組成物を含む、バイアル;および(2)該複数のCD4+T細胞の全部または一部を含む単位用量の該組成物の細胞と、該バイアルには含まれていない、組換え受容体を発現するCD8+T細胞を含む単位用量の組成物とを、疾患または病態を有する対象に投与するための説明書を備える、製造物品

請求項22

(1)組換え受容体を発現する複数のCD8+T細胞を含む組成物を含むバイアル;および(2)該複数のCD8+T細胞の全部または一部を含む単位用量の該組成物の細胞と、該バイアルには含まれていない、組換え受容体を発現するCD4+T細胞を含む単位用量の組成物とを、疾患または病態を有する対象に投与するための説明書を備える、製造物品。

請求項23

前記CD4+細胞によって発現される組換え受容体と前記CD8+T細胞によって発現される組換え受容体が同じであるか;該CD4+細胞によって発現される組換え受容体と該CD8+T細胞によって発現される組換え受容体が異なるか;または該CD4+細胞によって発現される組換え受容体と該CD8+T細胞によって発現される組換え受容体が同じ抗原に結合し、該抗原が、前記疾患もしくは病態またはその細胞もしくは組織によって発現されるか、あるいは該疾患もしくは病態またはその細胞もしくは組織と関連する、請求項21または請求項22記載の製造物品。

請求項24

前記バイアルが、10×106もしくは約10×106個より多くのT細胞もしくは組換え受容体発現T細胞、15×106もしくは約15×106個より多くのT細胞もしくは組換え受容体発現T細胞、25×106もしくは約25×106個より多くのT細胞もしくは組換え受容体発現T細胞を含む、請求項21〜23のいずれか一項記載の製造物品。

請求項25

前記バイアルが、約1000万個/mL〜約7000万個/mL、約1000万個/mL〜約5000万個/mL、約1000万個/mL〜約2500万個/mL、約1000万個/mL〜約1500万個/mL、1500万個/mL〜約7000万個/mL、約1500万個/mL〜約5000万個/mL、約1500万個/mL〜約2500万個/mL、約2500万個/mL〜約7000万個/mL、約2500万個/mL〜約5000万個/mL、および約5000万個/mL〜約7000万個/mLの細胞を含む、請求項21〜24のいずれか一項記載の製造物品。

請求項26

前記組成物が凍結保護物質をさらに含み、かつ/または前記物品が、前記対象への投与前に該組成物を解凍するための説明書をさらに備える、請求項21〜25のいずれか一項記載の製造物品。

請求項27

前記組換え受容体がキメラ抗原受容体である、請求項21〜26のいずれか一項記載の製造物品。

請求項28

非ホジキンリンパ腫(NHL)を有するか、またはそれを有する疑いがある対象を処置する方法であって、該NHLによって発現される標的抗原に特異的に結合するキメラ抗原受容体(CAR)を発現するT細胞を含む、ある用量のT細胞を該対象に投与する工程を含み、該用量のT細胞が、2.5×107または約2.5×107個〜2×108または約2×108個(両端の値を含む)のCAR発現T細胞を含み;かつ該NHLが、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫(PMBCL)、NOS(デノボもしくはインドレントリンパ腫からの形質転換型)、または濾胞性リンパ腫グレード3Bを含み、該対象が、米国東海岸臨床試験グループパフォーマンスステータス(ECOG)のステータス0もしくは1を有すると特定されるか、またはそれを有すると特定されている、方法。

請求項29

前記用量のT細胞が、規定の比の、前記CARを発現するCD4+細胞と前記CARを発現するCD8+細胞、および/または規定の比のCD4+細胞とCD8+細胞を含み、該比が約1:1であるか、または約1:3〜約3:1である、請求項28記載の方法。

請求項30

非ホジキンリンパ腫(NHL)を有する対象を処置する方法であって、該NHLによって発現される標的抗原に特異的に結合するキメラ抗原受容体(CAR)を発現するT細胞を含む、ある用量のT細胞を該対象に投与する工程を含み、該用量のT細胞が、規定の比の、該CARを発現するCD4+細胞と該CARを発現するCD8+細胞、および/または規定の比のCD4+細胞とCD8+細胞を含み、該比が約1:1または1:1であり、該NHLが、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫(PMBCL)、NOS(デノボもしくはインドレントリンパ腫からの形質転換型)、または濾胞性リンパ腫グレード3Bを含む、方法。

請求項31

前記対象が、ECOGステータス0もしくは1を有すると特定されるか、またはそれを有すると特定されている、請求項30記載の方法。

請求項32

前記方法に従って処置された対象の少なくとも35%、少なくとも40%、または少なくとも50%が完全奏効(CR)を達成し;CRを達成する対象の少なくとも60%、70%、80%、90%、または95%が、3ヶ月以上または6ヶ月以上にわたって持続的なCRを示し;かつ/あるいは1ヶ月までにおよび/または3ヶ月までにCRを達成する対象の少なくとも60%、70%、80%、90%、または95%が、CR達成後、3ヶ月以上および/または6ヶ月以上および/または9ヶ月以上にわたって依然として奏効状態であり、依然としてCR状態であり、かつ/または生存しているか、もしくは進行なしで生存しており;かつ/あるいは該方法に従って処置された対象の少なくとも50%、少なくとも60%、または少なくとも70%が客観的奏効(OR)を達成し;ORを達成する対象の少なくとも60%、70%、80%、90%、または95%が、3ヶ月以上または6ヶ月以上にわたって持続的なORを示し;かつ/あるいはORを達成する対象の少なくとも35%、少なくとも40%、または少なくとも50%が、OR達成後、3ヶ月以上および/または6ヶ月以上にわたって、依然として奏効状態であるかまたは生存しており;かつ/あるいは前記用量の細胞の投与時もしくは投与前にダブル/トリプルヒットリンパ腫もしくは再発を有したか、またはそれを有すると特定された対象の少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%が、自家幹細胞移植(ASCT)の施行後に、OR、または3ヶ月以上もしくは6ヶ月以上にわたって持続的なORを達成した、請求項28〜31のいずれか一項記載の方法。

請求項33

前記細胞が前記対象の自家細胞であり、かつアフェレーシスのための最小限のリンパ球絶対数ALC)は、必要とされず、かつ/または当該治療法生産のために指定されず;かつ/あるいは疾患もしくは病態を有する対象または選定された対象集団の少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%のための、前記方法による投与のための細胞産物を生成することができるプロセスによって、前記細胞が生産される、請求項28〜32のいずれか一項記載の方法。

請求項34

前記方法に従って処置された対象の50%超もしくは約50%超、60%超もしくは約60%超、70%超もしくは約70%超、または80%超もしくは約80%超が、グレード3以上のサイトカイン放出症候群(CRS)を示さず、かつ/またはグレード3以上の神経毒性を示さず、かつ/あるいは40%超もしくは50%超もしくは55%超がいずれの神経毒性もCRSも示さない、請求項28〜33のいずれか一項記載の方法。

請求項35

非ホジキンリンパ腫(NHL)を有する対象を処置する方法であって、該NHLによって発現される標的抗原に特異的に結合するキメラ抗原受容体(CAR)を発現するT細胞を含む、ある用量のT細胞を該対象に投与する工程を含み、該用量のT細胞が、5×107もしくは約5×107個〜1×108もしくは約1×108個(両端の値を含む)の組換え受容体発現T細胞を含み、該用量が、規定の比の、該組換え受容体を発現するCD4+細胞と該組換え受容体を発現するCD8+細胞、および/または規定の比のCD4+細胞とCD8+細胞を含み、該比が約1:1または1:1であり;かつ該方法によって、(1)処置された対象の少なくとも35%、少なくとも40%、もしくは少なくとも50%において完全奏効(CR)がもたらされ、かつ/または処置された対象の少なくとも50%、少なくとも60%、もしくは少なくとも70%において客観的奏効(OR)がもたらされ、かつ(2)グレード2より高いサイトカイン放出症候群(CRS)および/またはグレード2より高い神経毒性を示す対象が50%以下になる、方法。

請求項36

前記用量の細胞の投与時もしくは投与前に、ダブル/トリプルヒットリンパ腫、もしくは自家幹細胞移植(ASCT)施行後の再発を有したか、またはそれを有すると特定された対象の少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%が、OR、または3ヶ月以上もしくは6ヶ月以上にわたって持続的なORを達成した、請求項35記載の方法。

請求項37

前記CRもしくは前記ORが、3ヶ月超もしくは6ヶ月超にわたって持続的であり;かつ/または前記方法に従って処置された対象の少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも35%、少なくとも40%、もしくは少なくとも50%が、3ヶ月超もしくは6ヶ月超にわたって持続的なCRを達成し;かつ/または該方法で処置されてCRを達成する対象の少なくとも60%、70%、80%、90%、もしくは95%が、3ヶ月以上、もしくは6ヶ月以上、もしくは9ヶ月以上にわたって、依然としてCR状態であるか、もしくは依然として奏効状態であるか、もしくは依然として生存しており;かつ/または該方法で処置されて1ヶ月までにおよび/もしくは3ヶ月までにCRを達成する対象の少なくとも60%、70%、80%、90%、もしくは95%が、3ヶ月以上および/もしくは6ヶ月以上および/もしくは9ヶ月以上にわたって、依然として奏効状態であり、依然としてCR状態であり、かつ/もしくは生存しているか、もしくは進行なしで生存しており;かつ/または該方法に従って処置された対象の少なくとも50%、少なくとも60%、もしくは少なくとも70%が客観的奏効(OR)を達成し;該対象の少なくとも60%、70%、80%、90%、もしくは95%が、3ヶ月以上もしくは6ヶ月以上にわたって持続的なORを達成し;かつ/または該方法で処置されてORを達成する対象の少なくとも少なくとも35%、少なくとも40%、もしくは少なくとも50%が、3ヶ月以上および/もしくは6ヶ月以上にわたって、依然として奏効状態であるかもしくは生存している、請求項35または請求項36記載の方法。

請求項38

前記用量の細胞の投与時もしくは投与前に、前記対象が、中枢神経系(CNS浸潤と関連するかもしくはそれを伴うリンパ腫を有すると特定されるか、もしくは有すると特定されており;かつ/または前記方法に従って処置されて該用量の細胞の投与時もしくは投与前にCNS浸潤を伴うリンパ腫を示したか、もしくはそれを示すと特定された対象の少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、もしくは少なくとも95%が、該CNS疾患の消退を達成した、請求項28〜37のいずれか一項記載の方法。

請求項39

対象を処置する方法であって、リンパ腫を有する対象に、該リンパ腫によって発現される標的抗原に特異的に結合するキメラ抗原受容体(CAR)を発現するT細胞を含む、ある用量のT細胞を投与する工程を含み、該対象のリンパ腫が、中枢神経系(CNS)浸潤と関連するかまたはそれを伴う、方法。

請求項40

前記用量の細胞の投与時または投与前に、前記対象が、脳病変、任意で側頭葉の脳病変を含む、請求項38または請求項39記載の方法。

請求項41

前記リンパ腫がB細胞悪性腫瘍である、請求項39または請求項40記載の方法。

請求項42

前記リンパ腫が非ホジキンリンパ腫(NHL)である、請求項39〜41のいずれか一項記載の方法。

請求項43

前記方法に従って処置された対象の少なくとも35%、少なくとも40%、または少なくとも50%が、CNS疾患の完全奏効(CR)または寛解を達成し;CRを達成する対象の少なくとも60%、70%、80%、90%、または95%が、3ヶ月以上または6ヶ月以上にわたって依然としてCR状態であり;かつ/あるいは1ヶ月までにおよび/または3ヶ月までにCNS疾患のCRもしくは寛解を達成する対象の少なくとも60%、70%、80%、90%、または95%が、3ヶ月以上および/もしくは6ヶ月以上および/もしくは9ヶ月以上にわたって、依然として奏効状態であり、依然としてCR状態であり、かつ/または生存しているか、もしくは進行なしで生存しており;かつ/あるいは該方法に従って処置された対象の少なくとも50%、少なくとも60%、または少なくとも70%が、CNS疾患の客観的奏効(OR)または寛解を達成し;ORを達成する対象の少なくとも60%、70%、80%、90%、または95%が、3ヶ月以上または6ヶ月以上;かつ/あるいはCNS疾患のORまたは寛解を達成する対象の少なくとも60%、70%、80%、90%、または95%が、3ヶ月以上および/または6ヶ月以上にわたって、依然として奏効状態であるかまたは生存しており;かつ/あるいは脳病変のサイズまたは体積が、25もしくは約25%より大きく、50もしくは約50%より大きく、75もしくは約75%より大きく、またはそれより大きく低減し;かつ/あるいはCNS疾患の軽減または寛解または消失が、該方法に従って処置された対象の少なくとも35%、少なくとも40%、または少なくとも50%において達成される、請求項38〜42のいずれか一項記載の方法。

請求項44

前記方法に従って処置された対象の30もしくは約30%より多く、35もしくは約35%より多く、40もしくは約40%より多く、または50もしくは約50%より多くが、いずれのグレードのサイトカイン放出症候群(CRS)も神経毒性も示さず;かつ/あるいは該方法に従って処置された対象の少なくとも45もしくは約45%、少なくとも50もしくは約50%、少なくとも60もしくは約60%、少なくとも65もしくは約65%、少なくとも70もしくは約70%、少なくとも75もしくは約75%、少なくとも80もしくは約80%、少なくとも85もしくは約85%、少なくとも90もしくは約90%、または少なくとも95もしくは約95%が、前記投与の開始後3日目より早くにCRSの発現を示さず、かつ/または該投与の開始後5日目より早くに神経毒性の発現を示さず;かつ/あるいは該方法に従って処置された対象における神経毒性の発現中央値が、該方法に従って処置された対象におけるCRSのピーク中央値もしくはその後であるか、または該方法に従って処置された対象におけるCRSの消退までの時間中央値もしくはその後であり、かつ/または該方法に従って処置された対象の神経毒性の発現中央値が、8もしくは約8日より後、9もしくは約9日より後、10もしくは約10日より後、または11もしくは約11日より後である、請求項28〜43のいずれか一項記載の方法。

請求項45

前記用量の細胞の投与の開始前に、前記対象が、該用量の細胞の投与後の毒性の発現またはそのリスクを処置する、予防する、遅延させる、低減させる、または減弱させることができる作用物質または処置を適用されていない、請求項28〜44のいずれか一項記載の方法。

請求項46

前記作用物質が、抗IL-6抗体、抗IL-6R抗体、またはステロイドであるか、またはそれを含む、請求項45記載の方法。

請求項47

前記作用物質が、トシリズマブシルツキシマブ、またはデキサメタゾンであるか、またはそれを含む、請求項45または請求項46記載の方法。

請求項48

前記投与および任意の追跡が、外来患者ベースで、かつ/または病院への入院もしくは病院での1泊滞在を必要とすることなく行われ;かつ前記対象が、稽留熱、あるいは解熱薬での処置後に下がらないもしくは下がっていないまたは1℃より大きく下がらないもしくは下がっていない熱を示す場合、該対象が、病院への入院もしくは病院での1泊滞在を認められ、かつ/あるいは神経毒性および/もしくはサイトカイン放出症候群またはそのリスクの処置または予防または低減または減弱のための作用物質または処置を適用される、請求項28〜47のいずれか一項記載の方法。

請求項49

前記NHLが、アグレッシブNHL、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、NOS(デノボおよびインドレントからの形質転換型)、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫(PMBCL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、および/または濾胞性リンパ腫(FL)、任意で濾胞性リンパ腫グレード3B(FL3B)からなる群より選択される、請求項28〜38および42〜48のいずれか一項記載の方法。

請求項50

前記NHLが、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫(PMBCL)、NOS(デノボもしくはインドレントリンパ腫からの形質転換型)、または濾胞性リンパ腫グレード3Bを含む、請求項28〜38および42〜49のいずれか一項記載の方法。

請求項51

前記NHLがDLBCLを含む、請求項28〜38および42〜50のいずれか一項記載の方法。

請求項52

前記DLBCLが、MZLおよびCLL(リヒター)から形質転換したDLBCLを含まず、かつ/または前記用量の細胞を投与された対象が、デノボもしくはインドレントからの形質転換を特徴とするDLBCLを有し、かつ/またはMZLおよびCLLから形質転換したDLBCLを含まない、請求項51記載の方法。

請求項53

前記NHLがPMBCLを含まず、かつ/または前記用量の細胞を投与された対象がPMBCLを含まない、請求項28〜38および42〜52のいずれか一項記載の方法。

請求項54

前記対象が、米国東海岸癌臨床試験グループのパフォーマンスステータス(ECOG)のステータス0、1、もしくは2を有すると特定されるか、またはそれを有すると特定されている、請求項35〜53のいずれか一項記載の方法。

請求項55

前記対象が、ECOGステータス0もしくは1を有すると特定されるか、またはそれを有すると特定されている、請求項28〜54のいずれか一項記載の方法。

請求項56

前記用量の細胞の投与時点またはその直前において、前記対象が、NHL用の1回もしくは複数回の前治療、任意で該CARを発現する別の用量の細胞以外の1回、2回、もしくは3回の前治療での処置後の寛解後に再発しているか、または該前治療に難治性になっている、請求項28〜55のいずれか一項記載の方法。

請求項57

前記用量の細胞の投与時もしくは投与前に、前記対象が、ダブル/トリプルヒットリンパ腫を有すると特定されるか、もしくはそれを有すると特定されており;かつ/あるいは該対象が、化学療法抵抗性リンパ腫、任意で化学療法抵抗性DLBCLを有すると特定されるか、もしくはそれを有すると特定されており;かつ/あるいは該対象が、前治療に応答した完全寛解(CR)を達成しておらず;かつ/あるいは該対象が、自家幹細胞移植(ASCT)を受けた後1年以内もしくは1年未満で再発している、請求項28〜56のいずれか一項記載の方法。

請求項58

前記方法が、前記用量の細胞の投与前に、該用量の細胞を投与するための対象を特定または選定する工程を含み、該対象が、ダブル/トリプルヒットリンパ腫を有し;化学療法抵抗性リンパ腫、任意で化学療法抵抗性DLBCLを有し;悪性腫瘍、任意でNHL、を処置するための前治療に応答した完全寛解(CR)を達成しておらず;かつ/あるいは自家幹細胞移植(ASCT)を受けた後1年以内もしくは1年未満で再発しており;かつ/あるいは中枢神経系(CNS)浸潤と関連するかもしくは中枢神経系(CNS)浸潤を伴うリンパ腫を有する、請求項28〜57のいずれか一項記載の方法。

請求項59

追加の治療剤または治療法、任意で細胞療法以外のもの、任意でCAR+T細胞療法以外のもの、を前記対象に適用する工程をさらに含む、請求項28〜58のいずれか一項記載の方法。

請求項60

前記CARが、抗原に特異的なscFvと、膜貫通ドメインと、任意で4-1BBであるかもしくはそれを含む、共刺激分子由来する細胞質内シグナル伝達ドメインと、任意でCD3ゼータシグナル伝達ドメインであるかもしくはそれを含む、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質内シグナル伝達ドメインとを含み、かつ任意で該膜貫通ドメインと該scFvの間にスペーサーをさらに含むか;該CARが、順番に、抗原に特異的なscFvと、膜貫通ドメインと、任意で4-1BBシグナル伝達ドメインであるかもしくはそれを含む、共刺激分子に由来する細胞質内シグナル伝達ドメインと、任意でCD3ゼータシグナル伝達ドメインである、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質内シグナル伝達ドメインとを含むか;あるいは該CARが、順番に、抗原に特異的なscFvと、スペーサーと、膜貫通ドメインと、任意で4-1BBシグナル伝達ドメインである、共刺激分子に由来する細胞質内シグナル伝達ドメインと、任意でCD3ゼータシグナル伝達ドメインであるかもしくはそれを含む、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質内シグナル伝達ドメインとを含み;ここで、該スペーサーが、(a)免疫グロブリンヒンジの全部もしくは一部またはその改変型を含むか、またはそれからなるか、または約15個以下のアミノ酸を含み、かつCD28細胞外領域もCD8細胞外領域も含まない;(b)免疫グロブリンのヒンジ、任意でIgG4のヒンジ、の全部もしくは一部またはその改変型を含むか、またはそれからなり、かつ/あるいは約15個以下のアミノ酸を含み、かつCD28細胞外領域もCD8細胞外領域も含まない;あるいは(c)12アミノ酸長もしくは約12アミノ酸長であり、かつ/または免疫グロブリン、任意でIgG4、のヒンジの全部もしくは一部またはその改変型を含むか、またはそれからなる;あるいは(d)SEQID NO:1の配列、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34によってコードされる配列、またはこれらと少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくはそれより高い配列同一性を有する前記のもののいずれかのバリアントを有するか、またはそれからなる;あるいは(e)式X1PPX2Pを含むか、またはそれからなり、式中、X1はグリシンシステイン、またはアルギニンであり、X2はシステインまたはトレオニンである、ポリペプチドスペーサーであり;かつ/あるいは共刺激ドメインが、SEQ ID NO:12、またはそれと少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくはそれより高い配列同一性を有するそのバリアントを含み;かつ/あるいは該一次シグナル伝達ドメインが、SEQ ID NO:13もしくは14もしくは15、それと少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくはそれより高い配列同一性を有するものを含み;かつ/あるいは該scFvが、RASQDISKYLN(SEQ ID NO:35)のCDRL1配列、SRLHSGV(SEQ ID NO:36)のCDRL2配列、および/もしくはGNTLPYTFG(SEQ ID NO:37)のCDRL3配列、ならびに/またはDYGVS(SEQ ID NO:38)のCDRH1配列、VIWGSETTYYNSALKS(SEQ ID NO:39)のCDRH2配列、および/もしくはYAMDYWG(SEQ ID NO:40)のCDRH3配列を含むか、あるいは該scFvが、FMC63の重鎖可変領域およびFMC63の軽鎖可変領域、ならびに/またはFMC63のCDRL1配列、FMC63のCDRL2配列、FMC63のCDRL3配列、FMC63のCDRH1配列、FMC63のCDRH2配列、およびFMC63のCDRH3配列を含むか、あるいは前記のもののいずれかと同じエピトープに結合するか、もしくは結合に関して前記のもののいずれかと競合し、任意で該scFvが、順番に、VHと、任意でSEQ ID NO:24を含む、リンカーと、VLとを含み、かつ/または該scFvが、可撓性リンカーを含み、かつ/またはSEQ ID NO:24として示されるアミノ酸配列を含む、請求項28〜59のいずれか一項記載の方法。

請求項61

前記抗原が、B細胞抗原、任意でCD19である、請求項28〜60のいずれか一項記載の方法。

請求項62

前記投与の前に、前記対象が、フルダラビンおよび/またはシクロホスファミドの投与を含むリンパ球除去療法前処置されている、請求項1〜20および28〜61のいずれか一項記載の方法。

請求項63

前記投与の直前に、フルダラビンおよび/またはシクロホスファミドの投与を含むリンパ球除去療法を前記対象に適用する工程をさらに含む、請求項1〜20および28〜62のいずれか一項記載の方法。

請求項64

前記細胞用量および/またはリンパ球除去療法の適用が、外来患者の通院によって行われ;かつ前記対象が、稽留熱、あるいは解熱薬での処置後に下がらないもしくは下がっていないまたは1℃より大きく下がらないもしくは下がっていない熱を示す場合、該対象が、病院への入院もしくは病院での1泊滞在を認められ、かつ/あるいは神経毒性および/もしくはサイトカイン放出症候群またはそのリスクの処置または予防または低減または減弱のための作用物質または処置を適用される、請求項63記載の方法。

請求項65

前記用量の細胞が、非経口投与、任意で静脈内投与される、請求項28〜64のいずれか一項記載の方法。

請求項66

前記T細胞が、対象から得られた初代T細胞である、請求項28〜65のいずれか一項記載の方法。

請求項67

前記T細胞が、前記対象の自家細胞である、請求項28〜66のいずれか一項記載の方法。

請求項68

前記用量のT細胞が、前記CARを発現するCD4+T細胞および前記CARを発現するCD8+T細胞を含み、かつ前記投与が、該CD4+T細胞と該CD8+T細胞のうちの一方を含む第1の組成物および該CD4+T細胞または該CD8+T細胞のうちの他方を含む第2の組成物を別々に投与することを含む、請求項28〜67のいずれか一項記載の方法。

請求項69

前記第1の組成物と前記第2の組成物が、0〜12時間あけて、0〜6時間あけて、もしくは0〜2時間あけて投与されるか、または該第1の組成物の投与と該第2の組成物の投与が、同日に行われ、約0〜約12時間あけて、約0〜約6時間あけて、もしくは約0〜2時間あけて行われ;かつ/あるいは該第1の組成物の投与の開始と該第2の組成物の投与の開始が、約1分〜約1時間あけて、もしくは約5分〜約30分あけて行われる、請求項68記載の方法。

請求項70

前記第1の組成物と前記第2の組成物が、2時間以下、1時間以下、30分以下、15分以下、10分以下、または5分以下あけて投与される、請求項67または請求項68記載の方法。

請求項71

前記第1の組成物が前記CD4+T細胞を含む、請求項67〜70のいずれか一項記載の方法。

請求項72

前記第1の組成物が前記CD8+T細胞を含む、請求項67〜71のいずれか一項記載の方法。

請求項73

前記第1の組成物が前記第2の組成物の前に投与される、請求項67〜72のいずれか一項記載の方法。

請求項74

細胞療法に対する奏効の可能性を評価する方法であって、(a)生物学的試料中の1つまたは複数の分析物のレベル、量、または濃度を評価する工程であって、該1つまたは複数の分析物が、フェリチンLDH、CXCL10、G-CSF、およびIL-10から選択され、ここで、該生物学的試料が、該細胞療法での処置の候補である対象に由来し、該細胞療法が、組換え受容体を発現する、ある用量の遺伝子改変細胞を含み;かつ該生物学的試料が、該細胞療法を適用する前に該対象から得られ、かつ/または該生物学的試料が、該組換え受容体および/または該改変細胞を含まない、工程;ならびに(b)該試料中の該分析物のレベル、量、または濃度を閾値レベルと個々に比較する工程であって、それにより対象が該細胞療法に対する奏効を達成する可能性を求める、工程を含む、方法。

請求項75

前記対象が奏効を達成する可能性が高い場合に該対象に該細胞療法を適用する工程をさらに含む、請求項74記載の方法。

請求項76

処置に対する対象を選定する方法であって、(a)生物学的試料中の1つまたは複数の分析物のレベル、量、または濃度を評価する工程であって、該1つまたは複数の分析物が、フェリチン、LDH、CXCL10、G-CSF、およびIL-10から選択され、ここで、該生物学的試料が、細胞療法での処置の候補である対象に由来し、該細胞療法が、組換え受容体を発現する、ある用量の遺伝子改変細胞を含み;かつ該生物学的試料が、該細胞療法を適用する前に該対象から得られ、かつ/または該生物学的試料が、該組換え受容体および/または該改変細胞を含まない、工程;ならびに(b)該試料中の該分析物のレベル、量、または濃度を閾値レベルと個々に比較することにより、対象が該細胞療法に対する奏効を達成する可能性を求めた結果に基づいて、処置に対して奏効する可能性が高い対象を選定する工程を含む、方法。

請求項77

処置に対して選定された対象に前記細胞療法を適用する工程をさらに含む、請求項76記載の方法。

請求項78

(a)生物学的試料中の1つまたは複数の分析物のレベル、量、または濃度を閾値レベルと個々に比較することにより、対象が細胞療法に対する奏効を達成する可能性を求めた結果に基づいて、該細胞療法での処置に対して奏効する可能性が高い対象を選定する工程であって、該1つまたは複数の分析物が、フェリチン、LDH、CXCL10、G-CSF、およびIL-10から選択され、ここで、該生物学的試料が、該細胞療法での処置の候補である対象に由来し、該細胞療法が、組換え受容体を発現する、ある用量の遺伝子改変細胞を含み;かつ該生物学的試料が、該細胞療法を適用する前に該対象から得られ、かつ/または該生物学的試料が、該組換え受容体および/または該改変細胞を含まない、工程;ならびに(b)処置に対して選定された対象に該細胞療法を適用する工程を含む、処置方法

請求項79

前記分析物のうちの1つまたは複数のレベル、量、または濃度が閾値レベル未満である場合は前記対象が奏効を達成する可能性が高く、該分析物のうちの1つまたは複数のレベル、量、または濃度が閾値レベルより上である場合は該対象が奏効を達成する可能性が低い、請求項74〜78のいずれか一項記載の方法。

請求項80

前記閾値レベルが、細胞療法を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中の分析物のレベル、量、もしくは濃度の中央値もしくは平均値より下の25%以内、20%以内、15%以内、10%以内、もしくは5%以内であり、かつ/または該中央値もしくは該平均値より下の標準偏差以内であるか、あるいは該中央値もしくは該平均値であるか、または概ね該中央値もしくは概ね該平均値であり、ここで、該群の各対象が、同じ疾患または病態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物の投与後に奏効を達成した対象である、請求項74〜79のいずれか一項記載の方法。

請求項81

前記閾値レベルが、細胞療法を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中の分析物のレベル、量、もしくは濃度の中央値もしくは平均値より上の25%以内、20%以内、15%以内、10%以内、もしくは5%以内であり、かつ/または該中央値もしくは該平均値より上の標準偏差以内であり、ここで、該群の各対象が、同じ疾患または病態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物の投与後に安定(SD)および/または進行性疾患(PD)を示した対象である、請求項74〜79のいずれか一項記載の方法。

請求項82

前記奏効が客観的奏効を含む、請求項74〜81のいずれか一項記載の方法。

請求項83

前記客観的奏効が、完全奏効(CR)または部分奏効(PR)を含む、請求項82記載の方法。

請求項84

細胞療法に対する持続的奏効の可能性を評価する方法であって、(a)生物学的試料中の1つまたは複数の分析物のレベル、量、または濃度を評価する工程であって、該1つまたは複数の分析物が、LDH、フェリチン、CRP、D-ダイマー、SAA-1、IL-6、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、IFN-γ、MIP-1α、CXCL-10、IL-8、MCP-1、およびMIP-1βから選択され、ここで、該生物学的試料が、該細胞療法での処置の候補である対象に由来し、該細胞療法が、組換え受容体を発現する、ある用量の遺伝子改変細胞を含み、かつ該生物学的試料が、該細胞療法を適用する前に該対象から得られ、かつ/または該生物学的試料が、該組換え受容体および/または該改変細胞を含まない、工程;ならびに(b)該試料中の該分析物のレベル、量、または濃度を閾値レベルと個々に比較する工程であって、それにより対象が該細胞療法に対する持続的奏効を達成する可能性を求める、工程を含む、方法。

請求項85

前記対象が奏効を達成する可能性が高い場合に該対象に該細胞療法を適用する工程をさらに含む、請求項84記載の方法。

請求項86

処置に対する対象を選定する方法であって、(a)生物学的試料中の1つまたは複数の分析物のレベル、量、または濃度を評価する工程であって、該1つまたは複数の分析物が、LDH、フェリチン、CRP、D-ダイマー、SAA-1、IL-6、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、IFN-γ、MIP-1α、CXCL-10、IL-8、MCP-1、およびMIP-1βから選択され、ここで、該生物学的試料が、細胞療法での処置の候補である対象に由来し、該細胞療法が、組換え受容体を発現する、ある用量の遺伝子改変細胞を含み;かつ該生物学的試料が、該細胞療法を適用する前に該対象から得られ、かつ/または該生物学的試料が、該組換え受容体および/または該改変細胞を含まない、工程;ならびに(b)該試料中の該分析物のレベル、量、または濃度を閾値レベルと個々に比較することにより、対象が該細胞療法に対する持続的奏効を達成する可能性を求めた結果に基づいて、処置が奏効する可能性が高い対象を選定する工程を含む、方法。

請求項87

処置に対して選定された対象に前記細胞療法を適用する工程をさらに含む、請求項86記載の方法。

請求項88

(a)生物学的試料中の1つまたは複数の分析物のレベル、量、または濃度を閾値レベルと個々に比較することにより、対象が細胞療法に対する持続的奏効を達成する可能性を求めた結果に基づいて、該細胞療法での処置が奏効する可能性が高い対象を選定する工程であって、該1つまたは複数の分析物が、LDH、フェリチン、CRP、D-ダイマー、SAA-1、IL-6、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、IFN-γ、MIP-1α、CXCL-10、IL-8、MCP-1、およびMIP-1βから選択され、ここで、該生物学的試料が、該細胞療法での処置の候補である対象に由来し、該細胞療法が、組換え受容体を発現する、ある用量の遺伝子改変細胞を含み;かつ該生物学的試料が、該細胞療法を適用する前に該対象から得られ、かつ/または該生物学的試料が、該組換え受容体および/または該改変細胞を含まない、工程;ならびに(b)処置に対して選定された対象に該細胞療法を適用する工程を含む、処置方法。

請求項89

前記1つまたは複数の分析物のレベル、量、または濃度が閾値レベル未満である場合は前記対象が持続的奏効を達成する可能性が高く、該1つまたは複数の分析物のレベル、量、または濃度が閾値レベルより上である場合は該対象が持続的奏効を達成する可能性が低い、請求項85〜88のいずれか一項記載の方法。

請求項90

前記閾値レベルが、細胞療法を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中の分析物のレベル、量、もしくは濃度の中央値もしくは平均値より下の25%以内、20%以内、15%以内、10%以内、もしくは5%以内であり、かつ/または該中央値もしくは該平均値より下の標準偏差以内であるか、あるいは該中央値もしくは該平均値であるか、または概ね該中央値もしくは概ね該平均値であり、ここで、該群の各対象が、同じ疾患または病態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物の投与後に持続的奏効を達成した対象である、請求項85〜88のいずれか一項記載の方法。

請求項91

前記閾値レベルが、細胞療法を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中の分析物のレベル、量、もしくは濃度の中央値もしくは平均値より上の25%以内、20%以内、15%以内、11%以内、もしくは5%以内であり、かつ/または該中央値もしくは該平均値より上の標準偏差以内であり、ここで、該群の各対象が、同じ疾患または病態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物の投与後に持続的奏効を達成しなかった対象である、請求項85〜88のいずれか一項記載の方法。

請求項92

前記持続的奏効が、3ヶ月以上、4ヶ月以上、5ヶ月以上、または6ヶ月以上にわたって持続的な完全奏効(CR)または部分奏効(PR)を含む、請求項85〜91のいずれか一項記載の方法。

請求項93

前記持続的奏効が、少なくとも3ヶ月にわたって持続的なCRまたはPRを含む、請求項85〜92のいずれか一項記載の方法。

請求項94

細胞療法の適用後に毒性を発現するリスクを評価する方法であって、(a)対象の生物学的試料中の1つもしくは複数の分析物のレベル、量、もしくは濃度、または対象における腫瘍負荷ボリューム測定値を評価する工程であって、該1つまたは複数の分析物が、LDH、フェリチン、C反応性タンパク質(CRP)、D-ダイマー(フィブリン分解産物)、IL-6、IL-8、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、IFN-α2、MCP-1、MIP-1α、およびMIP-1βから選択され、ここで、該対象が、該細胞療法での処置の候補であり、該細胞療法が任意で、組換え受容体を発現する、ある用量または組成の遺伝子改変細胞を含み、かつ該生物学的試料が、該細胞療法を適用する前に該対象から得られ、かつ/または該生物学的試料が、該組換え受容体および/または該改変細胞を含まない、工程;ならびに(b)該試料中の該分析物のレベル、量、もしくは濃度、または該腫瘍負荷のボリューム測定値を閾値レベルと個々に比較する工程であって、それにより該細胞療法の適用後に毒性を発現するリスクを求める、工程を含む、方法。

請求項95

対象を特定する方法であって、(a)対象の生物学的試料中の1つもしくは複数の分析物のレベル、量、もしくは濃度、または対象における腫瘍負荷のボリューム測定値を評価する工程であって、該1つまたは複数の分析物が、LDH、フェリチン、C反応性タンパク質(CRP)、D-ダイマー(フィブリン分解産物)、IL-6、IL-8、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、IFN-α2、MCP-1、MIP-1α、およびMIP-1βから選択され、ここで、該対象が、該細胞療法での処置の候補であり、該細胞療法が任意で、組換え受容体を発現する、ある用量または組成の遺伝子改変細胞を含み;かつ該生物学的試料が、該細胞療法を適用する前に該対象から得られ、かつ/または該生物学的試料が、該組換え受容体および/または該改変細胞を含まない、工程;ならびに(b)該試料中の該分析物のレベル、量、もしくは濃度、または該腫瘍負荷のボリューム測定値を閾値レベルと個々に比較することにより、該細胞療法の適用後に毒性を発現するリスクを有する対象を特定する工程を含む、方法。

請求項96

(a)対象の生物学的試料中の1つもしくは複数の分析物のレベル、量、もしくは濃度、または該対象の腫瘍負荷のボリューム測定値を評価する工程であって、該1つまたは複数の分析物が、LDH、フェリチン、C反応性タンパク質(CRP)、D-ダイマー(フィブリン分解産物)、IL-6、IL-8、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、IFN-α2、MCP-1、MIP-1α、およびMIP-1βから選択され、ここで、該対象が細胞療法での処置の候補であり、該細胞療法が任意で、組換え受容体を発現する、ある用量または組成の遺伝子改変細胞を含み、かつ該生物学的試料が、該細胞療法を適用する前に該対象から得られ、かつ/または該生物学的試料が、該組換え受容体および/または該改変細胞を含まない、工程;ならびに(b)該試料中の該分析物のレベル、量、もしくは濃度、または該腫瘍負荷のボリューム測定値を閾値レベルと個々に比較する工程であって、それにより該細胞療法の適用後に毒性を発現するリスクを求める、工程;ならびに(c)該評価の結果に従って、または該評価の結果に基づいて、該対象に該細胞療法を適用する工程であって、任意で、毒性の発現またはそのリスクを処置する、予防する、遅延させる、低減させる、または減弱させることができる作用物質または他の処置を適用する工程を含む、処置方法。

請求項97

前記生物学的試料が、血液試料または血漿試料である、請求項94〜96のいずれか一項記載の方法。

請求項98

前記腫瘍負荷のボリューム測定値が、二方積和(SPD)であるか、あるいは身体のCTおよび/もしくはMRI画像診断または他の画像診断に基づいたボリューム測定値である、請求項94〜97のいずれか一項記載の方法。

請求項99

前記腫瘍負荷のボリューム測定が、処置の前、アフェレーシスの前、または細胞産物の製造の前に行われる、請求項98記載の方法。

請求項100

前記対象が前記細胞療法を適用されかつ毒性を発現するリスクを有すると特定される場合、該対象を毒性の症状についてモニタリングする工程をさらに含む、請求項94〜99のいずれか一項記載の方法。

請求項101

前記1つもしくは複数の分析物のレベル、量、もしくは濃度または腫瘍負荷のボリューム測定値が閾値レベルより上である場合は、前記対象が毒性を発現するリスクを有し、該1つもしくは複数の分析物のレベル、量、もしくは濃度または該腫瘍負荷のボリューム測定値が閾値レベル未満である場合は、該対象が有する毒性を発現するリスクが低い、請求項94〜100のいずれか一項記載の方法。

請求項102

前記閾値レベルが、細胞療法を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中の分析物のレベル、量、もしくは濃度、または該生物学的試料における腫瘍負荷のボリューム測定値の中央値もしくは平均値より上の25%以内、20%以内、15%以内、10%以内、もしくは5%以内であり、かつ/または該中央値もしくは該平均値より上の標準偏差以内であるか、あるいは該中央値もしくは該平均値であるか、または概ね該中央値もしくは概ね該平均値であり、ここで、該群の各対象が、同じ疾患または病態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物を受けた後に全く毒性発現しなかった対象である、請求項94〜101のいずれか一項記載の方法。

請求項103

前記閾値レベルが、細胞療法を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中の分析物のレベル、量、もしくは濃度、または該生物学的試料における腫瘍負荷のボリューム測定値の中央値もしくは平均値より下の25%以内、20%以内、15%以内、10%以内、もしくは5%以内であり、かつ/または該中央値もしくは該平均値より下の標準偏差以内であり、ここで、該群の各対象が、同じ疾患または病態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物を受けた後に毒性を発現した対象である、請求項94〜102のいずれか一項記載の方法。

請求項104

前記毒性が、神経毒性またはCRSである、請求項94〜103のいずれか一項記載の方法。

請求項105

前記毒性が、グレード1以上の神経毒性またはCRSである、請求項94〜104のいずれか一項記載の方法。

請求項106

前記毒性が、重度の神経毒性であるか、またはグレード2以上の神経毒性、グレード3以上の神経毒性、少なくともグレード3の長引く神経毒性であるか、またはグレード4以上もしくはグレード5以上の神経毒性である;あるいは前記毒性が、重度のCRSであるか、またはグレード2以上もしくはグレード3以上のCRSを含む、請求項94〜105のいずれか一項記載の方法。

請求項107

前記毒性が神経毒性であり、前記腫瘍負荷のボリューム測定値がSPDであり、かつ前記1つまたは複数の分析物が、LDH、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、およびMIP-1βから選択される、請求項94〜106のいずれか一項記載の方法。

請求項108

前記毒性が神経毒性であり、1つまたは複数の分析物が評価され、かつ該分析物が、LDH、フェリチン、CRP、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、IFN-α2、MCP-1、およびMIP-1βから選択される、請求項94〜106のいずれか一項記載の方法。

請求項109

前記毒性が神経毒性であり、1つまたは複数の分析物が評価され、かつ該分析物が、IL-8、IL-10、およびCXCL10から選択される、請求項94〜106のいずれか一項記載の方法。

請求項110

前記神経毒性が、重度の神経毒性またはグレード3以上の神経毒性である、請求項109記載の方法。

請求項111

前記毒性がCRSであり、かつ前記1つまたは複数の分析物または腫瘍負荷のボリューム測定値が、LDH、SPD、CRP、d-ダイマー、IL-6、IL-15、TNF-αおよびMIP-1αから選択される、請求項94〜106のいずれか一項記載の方法。

請求項112

前記CRSが、重度のCRSまたはグレード3以上のCRSである、請求項111記載の方法。

請求項113

対象が毒性を発現するリスクを有すると特定される場合、(a)(1)毒性の発現またはそのリスクを処置する、予防する、遅延させる、低減させる、もしくは減弱させることができる作用物質または他の処置、および(2)前記細胞療法を該対象に適用し、ここで、該作用物質の適用が、(i)該対象に対する該細胞療法の適用の開始の前、(ii)該対象に対する該細胞療法の適用の開始の1、2、もしくは3日以内、(iii)該対象に対する該細胞療法の適用の開始と並行して、および/または(iv)該対象に対する該細胞療法の適用の開始後の最初の発熱時に行われ;かつ/あるいは(b)低用量で、あるいは細胞療法の適用後に、毒性または重度の毒性を発現するリスクを伴わないか、あるいは対象の大部分において、および/または対象が有するもしくは有する疑いがある疾患もしくは病態を有する対象の大部分において、毒性または重度の毒性を発現するリスクを伴わない用量で、細胞療法を該対象に適用し;かつ/あるいは(c)入院患者の状況で、かつ/または病院への1日もしくは複数日の入院を伴って、細胞療法を該対象に適用し、ここで任意で、それ以外の場合は、外来患者ベースで、または病院への1日もしくは複数日の入院なしで、対象に細胞療法を適用する、請求項94〜112のいずれか一項記載の方法。

請求項114

前記作用物質または他の処置が、抗IL-6抗体または抗IL6受容体抗体である、請求項113記載の方法。

請求項115

前記作用物質または他の処置が、トシリズマブ、シルツキシマブ、クラキズマブ、サリルマブ、オロキズマブ(CDP6038)、エルリモマブ、ALD518/BMS-945429、シルクマブ(CNTO 136)、CPSI-2634、ARGX-109、FE301、およびFM101の中から選択される作用物質であるか、またはそれを含む、請求項114記載の方法。

請求項116

前記作用物質または他の処置が、ステロイド、任意でデキサメタゾンであるか、またはそれを含む、請求項113記載の方法。

請求項117

ボリューム測定値が評価され、該ボリューム測定値がSPDであり、かつ前記閾値レベルが、30 cm2もしくは約30 cm2、40 cm2もしくは約40 cm2、50 cm2もしくは約50 cm2、60 cm2もしくは約60 cm2、または70 cm2もしくは約70 cm2である、請求項94〜107および113〜116のいずれか一項記載の方法。

請求項118

前記ボリューム測定値がSPDであり、かつ前記閾値レベルが50 cm2または約50 cm2である、請求項117記載の方法。

請求項119

前記1つまたは複数の分析物がLDHであるかまたはLDHを含み、かつ前記閾値レベルが、300もしくは約300単位/リットル、400単位/リットルもしくは約400単位/リットル、500単位/リットルもしくは約500単位/リットル、または600単位/リットルもしくは約600単位/リットルである、請求項94〜116のいずれか一項記載の方法。

請求項120

前記分析物がLDHであり、かつ前記閾値レベルが500単位/リットルまたは約500単位/リットルである、請求項119のいずれか一項記載の方法。

請求項121

前記組換え受容体が、疾患もしくは病態に関連する抗原、または該疾患もしくは病態に関連する病変部の環境の細胞において発現する抗原に、特異的に結合する、請求項74〜120のいずれか一項記載の方法。

請求項122

前記疾患または病態ががんである、請求項74〜121のいずれか一項記載の方法。

請求項123

前記疾患または病態が、骨髄腫、白血病、またはリンパ腫である、請求項74〜122のいずれか一項記載の方法。

請求項124

前記疾患または病態が、B細胞悪性腫瘍であり、かつ/または急性リンパ芽球性白血病(ALL)、成人ALL、慢性リンパ芽球性白血病(CLL)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)である、請求項74〜123のいずれか一項記載の方法。

請求項125

前記組換え受容体がキメラ抗原受容体(CAR)である、請求項74〜124のいずれか一項記載の方法。

請求項126

前記改変細胞が、T細胞、任意でCD4+および/またはCD8+を含む、請求項74〜125のいずれか一項記載の方法。

請求項127

前記T細胞が、対象から得られた初代T細胞であるか、または該対象の自家細胞である、請求項126記載の方法。

請求項128

1つまたは複数の用量の細胞療法と、該細胞療法を適用するための説明書とを含む製造物品であって、各用量が、キメラ抗原受容体(CAR)を発現する細胞を含み、該説明書が、該用量の細胞は、非ホジキンリンパ腫(NHL)を有するか、またはそれを有すると特定されている対象に投与されるべきであり、該NHLは、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫(PMBCL)、NOS(デノボもしくはインドレントリンパ腫からの形質転換型)、または濾胞性リンパ腫グレード3Bから選択され、該対象は、米国東海岸癌臨床試験グループのパフォーマンスステータス(ECOG)ステータス0もしくは1を有すると特定されるか、またはそれを有すると特定されている、ことを指定し;かつ該説明書が、T細胞の投与数を指定するか、または該指定された数の細胞に相当するもしくはそれを含有するある量もしくは体積の1つもしくは複数の製剤の投与を指定し、ここで、該指定された数の細胞が、5×107もしくは約5×107個〜1×108もしくは約1×108個(両端の値を含む)のCAR発現T細胞、5×107もしくは約5×107個〜1.5×108もしくは約1.5×108個(両端の値を含む)のCAR発現T細胞、5×107もしくは約5×107個のCAR発現T細胞、1×108もしくは約1×108個のCAR発現T細胞、または1.5×108もしくは約1.5×108個のCAR発現T細胞、両端の値を含む2.5×107もしくは約2.5×107個〜5×107もしくは約5×107個(両端の値を含む)のCD8+CAR発現T細胞、2.5×107もしくは約2.5×107個〜0.75×108もしくは約0.75×108個(両端の値を含む)のCD8+CAR発現T細胞、または2.5×107もしくは約2.5×107個のCD8+CAR発現T細胞、5×107もしくは約5×107個のCAR発現T細胞、または0.75×108もしくは約0.75×108個のCD8+CAR発現T細胞を含む、あるいは前記のもののいずれかの生存集団の投与を指定する、製造物品。

請求項129

前記説明書が、前記CARを発現するCD4+細胞:CD8+細胞の規定の比で前記細胞療法を適用することを指定する、請求項128記載の製造物品。

請求項130

キメラ抗原受容体(CAR)を発現する、ある用量または組成の遺伝子改変細胞を含む、細胞療法、または細胞療法の複数の組成物のうちの1つと、該細胞療法を適用するための説明書とを含む製造物品であって、該説明書が、該用量のT細胞は、該CARを発現するCD4+細胞:該CARを発現するCD8+細胞の規定の比、かつ/またはCD4+細胞:CD8+細胞の規定の比で投与されるべきであり、該比が約1:1であるか、または1:1であること;ならびに該用量の細胞は、非ホジキンリンパ腫(NHL)を有するか、または有すると特定されている対象に投与されるべきであり、該NHLは、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫(PMBCL)、NOS(デノボもしくはインドレントリンパ腫からの形質転換型)、または濾胞性リンパ腫グレード3Bから選択されることを指定する、製造物品。

請求項131

キメラ抗原受容体(CAR)を発現する、ある用量または組成の遺伝子改変細胞を含む、細胞療法、または細胞療法の複数の組成物のうちの1つと、該細胞療法を適用するための説明書とを含む製造物品であって、該説明書が、該用量の細胞は、非ホジキンリンパ腫(NHL)を有するか、または非ホジキンリンパ腫(NHL)を有すると特定されている対象に投与されるべきであり、任意でNHLは、アグレッシブNHL、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、NOS(デノボおよびインドレントからの形質転換型)、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫(PMBCL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、および/または濾胞性リンパ腫(FL)、任意で濾胞性リンパ腫グレード3B(FL3B)から選択されること;投与される該用量のT細胞は、5×107もしくは約5×107個〜1×108もしくは約1×108個(両端の値を含む)のCAR発現T細胞を含むこと;ならびに該用量のT細胞は、該CARを発現するCD4+細胞:該CARを発現するCD8+細胞の規定の比、かつ/またはCD4+細胞:CD8+細胞の規定の比で投与されるべきであり、該比が約1:1であるか、または1:1であることを指定する、製造物品。

請求項132

前記説明書が、米国東海岸癌臨床試験グループのパフォーマンスステータス(ECOG)ステータス0、1、もしくは2を有すると特定されるか、もしくはそれを有すると特定されている対象、および/またはECOGステータス0もしくは1を有すると特定されるか、もしくはそれを有すると特定されている対象に細胞療法を適用するべきであることをさらに指定する、請求項130または請求項131記載の製造物品。

請求項133

前記説明書が、前記細胞用量の投与を、外来患者ベースで、かつ/または病院への入院もしくは病院での1泊滞在を必要とすることなく行ってもよいことを指定する、請求項128〜132のいずれか一項記載の製造物品。

請求項134

前記説明書が、前記細胞用量を外来患者ベースで病院への入院もしくは病院での1泊滞在を必要とすることなく投与した後に、前記対象が、稽留熱、あるいは解熱薬での処置後に下がらないもしくは下がっていないまたは1℃より大きく下がらないもしくは下がっていない熱を示す場合、該対象は、病院への入院もしくは病院での1泊滞在を認められるべきであり、かつ/または神経毒性および/もしくはサイトカイン放出症候群またはそのリスクの処置もしくは予防もしくは低減もしくは減弱のための作用物質もしくは処置を適用されるべきであることをさらに指定する、請求項133記載の製造物品。

請求項135

前記作用物質が、抗IL-6もしくは抗IL-6R抗体、任意でトシリズマブもしくはシルツキシマブ、および/またはステロイド、任意でデキサメタゾンであるか、あるいはそれを含む、請求項133または請求項134記載の製造物品。

請求項136

前記製造物品が、リンパ球除去療法と共に、リンパ球除去療法の後に、またはリンパ球除去療法と関連して使用するための説明書をさらに備え、該リンパ球除去療法が、任意でフルダラビンおよび/またはシクロホスファミドを含む、請求項128〜135のいずれか一項記載の製造物品。

請求項137

前記製造物品が、CD4+T細胞またはCD8+T細胞を含む遺伝子改変細胞の第1の組成物を含む細胞療法の複数の組成物のうちの1つを備え、前記説明書が、第1の組成物は、該CD4+T細胞または該CD8+T細胞のうちの他方を含む第2の組成物と共に使用するためのものであることを指定し、任意で該第1の組成物の細胞と該第2の組成物の細胞は同じ対象に由来する、請求項128〜136のいずれか一項記載の製造物品。

請求項138

前記説明書が、前記第1の組成物および第2の組成物は、前記組換え受容体を発現するCD4+細胞:該組換え受容体を発現するCD8+細胞の規定の比、かつ/またはCD4+細胞:CD8+細胞の規定の比で投与されるべきであり、該比が約1:1であるか、または約1:3〜約3:1であることを指定する、請求項137記載の製造物品。

請求項139

1つまたは複数の分析物を検出することができる1つまたは複数の試薬と、細胞療法での処置の候補である対象に由来する生物学的試料をアッセイするために該試薬を使用するための説明書とを備える、製造物品であって、該細胞療法が、組換え受容体を発現する、ある用量または組成の遺伝子改変細胞を含み、該1つまたは複数の分析物が、フェリチン、LDH、CXCL10、G-CSF、およびIL-10から選択される、製造物品。

請求項140

組換え受容体を発現する、ある用量の遺伝子改変細胞を含む、細胞療法;ならびに生物学的試料中の1つもしくは複数の分析物のレベルもしくは量もしくは濃度の生物学的試料における評価の結果に従って、または該評価の結果に基づいて、該細胞療法を適用するための説明書であって、該生物学的試料が、該細胞療法を適用する前に対象から得られ、かつ/または該生物学的試料が、該組換え受容体および/または該改変細胞を含まず、該1つまたは複数の分析物が、フェリチン、LDH、CXCL10、G-CSF、およびIL-10から選択される、説明書を備える、製造物品。

請求項141

前記説明書が、前記1つまたは複数の分析物の各々について個々に、対象が細胞療法での処置に対する奏効を示す可能性が高いかどうかを示す閾値レベルに関する情報を提供する、請求項139または請求項140記載の製造物品。

請求項142

1つまたは複数の分析物を検出することができる1つまたは複数の試薬と、細胞療法での処置の候補である対象に由来する生物学的試料をアッセイするために該試薬を使用するための説明書とを備える、製造物品であって、該細胞療法が、組換え受容体を発現する、ある用量または組成の遺伝子改変細胞を含み、該1つまたは複数の分析物が、LDH、フェリチン、CRP、D-ダイマー、SAA-1、IL-6、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、IFN-γ、MIP-1α、CXCL-10、IL-8、MCP-1、およびMIP-1βから選択される、製造物品。

請求項143

組換え受容体を発現する、ある用量の遺伝子改変細胞を含む、細胞療法;ならびに生物学的試料中の1つもしくは複数の分析物のレベルもしくは量もしくは濃度の生物学的試料における評価の結果に従って、または該評価の結果に基づいて、該細胞療法を適用するための説明書であって、該生物学的試料が、該細胞療法を適用する前に対象から得られ、かつ/または該生物学的試料が、該組換え受容体および/または該改変細胞を含まず、該1つまたは複数の分析物が、LDH、フェリチン、CRP、D-ダイマー、SAA-1、IL-6、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、IFN-γ、MIP-1α、CXCL-10、IL-8、MCP-1、およびMIP-1βから選択される、説明書を備える、製造物品。

請求項144

前記説明書が、前記1つまたは複数の分析物の各々について個々に、対象が前記細胞療法の適用後に持続的奏効を示す可能性が高いかどうかを示す閾値レベルに関する情報を提供する、請求項142または請求項143記載の製造物品。

請求項145

1つまたは複数の分析物を検出することができる1つまたは複数の試薬と、細胞療法での処置の候補である対象に由来する生物学的試料をアッセイするために該試薬を使用するための説明書とを備える、製造物品であって、該細胞療法が、組換え受容体を発現する、ある用量または組成の遺伝子改変細胞を含み、該1つまたは複数の分析物が、LDH、フェリチン、C反応性タンパク質(CRP)、D-ダイマー(フィブリン分解産物)、IL-6、IL-8、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、IFN-α2、MCP-1、MIP-1α、およびMIP-1βから選択される、製造物品。

請求項146

組換え受容体を発現する、ある用量の遺伝子改変細胞を含む、細胞療法;ならびに生物学的試料中の1つもしくは複数の分析物のレベルもしくは量もしくは濃度の生物学的試料における評価の結果に従って、または該評価の結果に基づいて、該細胞療法を適用するための説明書であって、該生物学的試料が、該細胞療法を適用する前に対象から得られ、かつ/または該生物学的試料が、該組換え受容体および/または該改変細胞を含まず、該1つまたは複数の分析物が、LDH、フェリチン、C反応性タンパク質(CRP)、D-ダイマー(フィブリン分解産物)、IL-6、IL-8、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、IFN-α2、MCP-1、MIP-1α、およびMIP-1βから選択される、説明書を備える、製造物品。

請求項147

前記説明書が、前記1つまたは複数の分析物の各々について個々に、対象が前記細胞療法の適用後に毒性を示す可能性が高いかどうかを示す閾値レベルに関する情報を提供する、請求項145または請求項146記載の製造物品。

請求項148

前記組換え受容体が、疾患もしくは病態に関連する抗原、または該疾患もしくは病態に関連する病変部の環境の細胞において発現する抗原に、特異的に結合する、請求項139〜147のいずれか一項記載の製造物品。

請求項149

疾患または病態ががんである、請求項139〜148のいずれか一項記載の製造物品。

請求項150

疾患または病態が、骨髄腫、白血病、またはリンパ腫である、請求項139〜149のいずれか一項記載の製造物品。

請求項151

疾患または病態が、B細胞悪性腫瘍であり、かつ/または急性リンパ芽球性白血病(ALL)、成人ALL、慢性リンパ芽球性白血病(CLL)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)である、請求項139〜150のいずれか一項記載の製造物品。

請求項152

前記抗原が、ROR1、B細胞成熟抗原(BCMA)、炭酸脱水酵素9(CAIX)、tEGFR、Her2/neu(受容体チロシンキナーゼerbB2)、L1-CAM、CD19、CD20、CD22、メソテリンCEA、およびB型肝炎表面抗原、抗葉酸受容体、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、EGFR、上皮糖タンパク質2(EPG-2)、上皮糖タンパク質40(EPG-40)、EPHa2、erb-B2、erb-B3、erb-B4、erbB二量体、EGFR vIII、葉酸結合タンパク質(FBP)、FCRL5、FCRH5、胎児アセチルコリン受容体GD2、GD3、HMW-MAA、IL-22R-アルファ、IL-13R-アルファ2、キナーゼインサートドメイン受容体(kdr)、カッパ軽鎖ルイスY、L1細胞接着分子(L1-CAM)、メラノーマ関連抗原(MAGE)-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、メラノーマ優先発現抗原(PRAME)、サバイビン、TAG72、B7-H6、IL-13受容体アルファ2(IL-13Ra2)、CA9、GD3、HMW-MAA、CD171、G250/CAIX、HLA-AIMAGE Al、HLA-A2 NY-ESO-1、PSCA、葉酸受容体-a、CD44v6、CD44v7/8、avb6インテグリン、8H9、NCAM、VEGF受容体、5T4、胎児型AchR、NKG2Dリガンド、CD44v6、二重抗原、がん精巣抗原、メソテリン、マウスCMV、ムチン1(MUC1)、MUC16、PSCA、NKG2D、NY-ESO-1、MART-1、gp100、腫瘍胎児性抗原、ROR1、TAG72、VEGF-R2、癌胎児性抗原(CEA)、Her2/neu、エストロゲン受容体プロゲステロン受容体エフリンB2、CD123、c-Met、GD-2、O-アセチル化GD2(OGD2)、CE7、ウィルムス腫瘍1(WT-1)、サイクリン、サイクリンA2、CCL-1、CD138、Gタンパク質共役受容体5D(GPCR5D)、または病原体特異的抗原である、請求項148〜151のいずれか一項記載の製造物品。

請求項153

前記組換え受容体が、T細胞受容体または機能的非T細胞受容体である、請求項138〜152のいずれか一項記載の製造物品。

請求項154

前記組換え受容体がキメラ抗原受容体(CAR)である、請求項138〜153のいずれか一項記載の製造物品。

請求項155

前記CARが、抗原に特異的なscFvと、膜貫通ドメインと、任意で4-1BBであるかもしくは4-1BBを含む、共刺激分子に由来する細胞質内シグナル伝達ドメインと、任意でCD3ゼータシグナル伝達ドメインであるかもしくはそれを含む、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質内シグナル伝達ドメインとを含み、かつ任意で該膜貫通ドメインと該scFvの間にスペーサーをさらに含むか;該CARが、順番に、抗原に特異的なscFvと、膜貫通ドメインと、任意で4-1BBシグナル伝達ドメインであるかもしくはそれを含む、共刺激分子に由来する細胞質内シグナル伝達ドメインと、任意でCD3ゼータシグナル伝達ドメインである、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質内シグナル伝達ドメインとを含むか;あるいは該CARが、順番に、抗原に特異的なscFvと、スペーサーと、膜貫通ドメインと、任意で4-1BBシグナル伝達ドメインである、共刺激分子に由来する細胞質内シグナル伝達ドメインと、任意でCD3ゼータシグナル伝達ドメインであるかもしくはそれを含む、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質内シグナル伝達ドメインとを含み;ここで、該スペーサーが、(a)免疫グロブリンのヒンジの全部もしくは一部またはその改変型を含むか、またはそれからなるか、または約15個以下のアミノ酸を含み、かつCD28細胞外領域もCD8細胞外領域も含まない;(b)免疫グロブリンのヒンジ、任意でIgG4のヒンジ、の全部もしくは一部またはその改変型を含むか、またはそれからなり、かつ/あるいは約15個以下のアミノ酸を含み、かつCD28細胞外領域もCD8細胞外領域も含まない;あるいは(c)12アミノ酸長もしくは約12アミノ酸長であり、かつ/または免疫グロブリン、任意でIgG4、のヒンジの全部もしくは一部またはその改変型を含むか、またはそれからなる;あるいは(d)SEQID NO:1の配列、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34によってコードされる配列、またはこれらと少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくはそれより高い配列同一性を有する前記のもののいずれかのバリアントを有するか、またはそれからなる;あるいは(e)式X1PPX2Pを含むか、またはそれからなり、式中、X1はグリシン、システイン、またはアルギニンであり、X2はシステインまたはトレオニンである、ポリペプチドスペーサーであり;かつ/あるいは該共刺激ドメインが、SEQ ID NO:12、またはそれと少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくはそれより高い配列同一性を有するそのバリアントを含み;かつ/あるいは該一次シグナル伝達ドメインが、SEQ ID NO:13もしくは14もしくは15、それと少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくはそれより高い配列同一性を有するものを含み;かつ/あるいは該scFvが、RASQDISKYLN(SEQ ID NO:35)のCDRL1配列、SRLHSGV(SEQ ID NO:36)のCDRL2配列、および/もしくはGNTLPYTFG(SEQ ID NO:37)のCDRL3配列、ならびに/またはDYGVS(SEQ ID NO:38)のCDRH1配列、VIWGSETTYYNSALKS(SEQ ID NO:39)のCDRH2配列、および/もしくはYAMDYWG(SEQ ID NO:40)のCDRH3配列を含むか、あるいは該scFvが、FMC63の重鎖可変領域およびFMC63の軽鎖可変領域、ならびに/またはFMC63のCDRL1配列、FMC63のCDRL2配列、FMC63のCDRL3配列、FMC63のCDRH1配列、FMC63のCDRH2配列、およびFMC63のCDRH3配列を含むか、あるいは前記のもののいずれかと同じエピトープに結合するか、もしくは結合に関して前記のもののいずれかと競合し、任意で該scFvが、順番に、VHと、任意でSEQ ID NO:24を含む、リンカーと、VLとを含み、かつ/または該scFvが、可撓性リンカーを含み、かつ/またはSEQ ID NO:24として示されるアミノ酸配列を含む、請求項128〜154のいずれか一項記載の製造物品。

請求項156

前記抗原が、B細胞抗原、任意でCD19である、請求項156記載の製造物品。

請求項157

前記改変細胞が、T細胞、任意でCD4+および/またはCD8+を含む、請求項128〜156のいずれか一項記載の製造物品。

請求項158

前記T細胞が、対象から得られた初代T細胞である、請求項157記載の製造物品。

技術分野

0001

関連出願の相互参照
本願は、「ARTICLES OFMANUFACTURE AND METHODS FOR TREATMENTUSING ADOPTIVECELLTHERAPY」を表題とする 2017年6月2日に出願された米国仮特許出願第62/514,774号、「ARTICLES OF MANUFACTURE AND METHODS FOR TREATMENT USING ADOPTIVE CELL THERAPY」を表題とする2017年6月5日に出願された米国仮特許出願第62/515,530号、「ARTICLES OF MANUFACTURE AND METHODS FOR TREATMENT USING ADOPTIVE CELL THERAPY」を表題とする2017年6月16日に出願された米国仮特許出願第62/521,366号、「ARTICLES OF MANUFACTURE AND METHODS FOR TREATMENT USING ADOPTIVE CELL THERAPY」を表題とする2017年6月29日に出願された米国仮特許出願第62/527,000号、「ARTICLES OF MANUFACTURE AND METHODS FOR TREATMENT USING ADOPTIVE CELL THERAPY」を表題とする2017年8月24日に出願された米国仮特許出願第62/549,938号、「ARTICLES OF MANUFACTURE AND METHODS FOR TREATMENT USING ADOPTIVE CELL THERAPY」を表題とする 2017年11月1日に出願された米国仮特許出願第62/580,425号、「ARTICLES OF MANUFACTURE AND METHODS FOR TREATMENT USING ADOPTIVE CELL THERAPY」を表題とする2017年12月1日に出願された米国仮特許出願第62/593,871号、「ARTICLES OF MANUFACTURE AND METHODS FOR TREATMENT USING ADOPTIVE CELL THERAPY」を表題とする2017年12月8日に出願された米国仮特許出願第62/596,764号、「ARTICLES OF MANUFACTURE AND METHODS FOR TREATMENT USING ADOPTIVE CELL THERAPY」を表題とする2018年1月8日に出願された米国仮特許出願第62/614,957号に基づく優先権の恩典を主張し、それらの各内容の全体を参照により組み入れる。

0002

配列表の参照による組み入れ
本願は電子形式の配列表と共に出願される。配列表は、2018年6月1日に作成された735042012140SeqList.txtという名称ファイルとして提供され、35,306バイトのサイズである。電子形式の配列表内の情報は、その全体が参照により組み入れられる。

0003

分野
本開示は、いくつかの局面において、疾患および病態(例えば特定のB細胞悪性腫瘍)を有する対象を処置するための、ある用量の細胞投与を伴う養子細胞療法、ならびに関連する方法、組成物、使用、および製造物品に関する。細胞は概して、組換え受容体(例えばキメラ抗原受容体(CAR))を発現する。いくつかの態様において、当該疾患または病態は、非ホジキンリンパ腫(NHL)、例えば、再発性もしくは難治性のNHLまたは特定のNHLサブタイプであり;いくつかの態様において、対象は、NHL対象の特定の群またはサブセットの対象、例えば複数の治療歴を有する対象または予後不良の対象である。

背景技術

0004

背景
疾患および病態を処置するために、種々の免疫療法および/または細胞療法の方法が利用可能である。例えば、養子細胞療法(関心対象の疾患もしくは障害に特異的なキメラ受容体、例えばキメラ抗原受容体(CAR)および/または他の組換え抗原受容体を発現する細胞の投与を伴うもの、ならびに他の養子免疫細胞療法および養子T細胞療法を含む)は、がんまたは他の疾患もしくは障害の処置において有益であり得る。改善されたアプローチが必要とされている。そのような必要性を満たす方法および使用を提供する。

0005

概要
疾患または病態(例えば、がんまたは腫瘍、任意でB細胞悪性腫瘍、例えばNHLもしくはALLもしくはCLLまたはそのサブタイプ)を有する、あるいはその疑いがある対象を処置するための、方法、使用、組成物、製剤、および製造物品が、本明細書において提供される。当該方法および他の態様は概して、T細胞、概して、改変T細胞、例えば、組換え受容体、例えばキメラ抗原受容体(CAR)もしくはTCRを発現するか、またはそれを含むもの、を当該対象に投与することに関する。

0006

いくつかの態様において、前記用量の細胞または提供される方法、組成物、製造物品および使用のいずれかの態様と関連して投与される細胞は、CD4+T細胞もしくはそのサブタイプあるいは表現型(例えば、改変された、もしくは組換え受容体発現CD4+T細胞)および/またはCD8+T細胞もしくはそのサブタイプ(例えば、改変された、もしくは組換え受容体発現CD4+細胞)を含む。いくつかの態様において、CD8+細胞またはサブタイプもしくは表現型を、特定の用量または量または数で存在させ;いくつかの態様において、CD4+細胞またはサブタイプもしくは表現型を、特定の用量または量または数で存在させる。いくつかの態様において、CD8+細胞またはそのサブタイプもしくは表現型と、CD4+細胞またはそのサブタイプもしくは表現型とを、規定の比(例えば、1:1もしくは約1:1、または1:3もしくは約1:3〜3:1もしくは約3:1)で、当該物品もしくは組成物もしくは組合せに存在させるか、または該方法において投与する。いくつかの態様において、当該用量または投与は、特定の量もしくは数の1つの該細胞の集団を含むかまたは該集団であり、当該比は、規定の比であるか、または天然に存在する比、例えば当該細胞が由来する対象の血中における比、あるいは特定の比のための選択もしくは制御を伴わずに存在する比である。

0007

いくつかの態様において、CD4+T細胞(またはそのサブセット)およびCD8+T細胞(またはそのサブセット)は個々に、当該疾患もしくは病態またはその細胞もしくは組織によって発現される標的抗原および/または当該疾患もしくは病態に関連する標的抗原に特異的に結合する受容体を含む。

0008

いくつかの態様において、CD4+およびCD8+細胞は一緒に、例えば、単一の製剤で、および/または単一の容器で投与および/または製剤化される。

0009

いくつかの態様において、当該用量のCD4+細胞およびCD8+細胞の別々の投与が行われる、および/または別々の製剤もしくは容器であって、各々は個々に、CD4+細胞またはCD4+改変細胞濃縮されている別々の製剤もしくは容器(例えば、少なくとも特定の割合(%)、例えば少なくとも80%、85%、90%、もしくは95%、またはそれより多くのCD4+細胞を含む製剤、および/あるいは10%より多く、もしくは5%より多くのCD8+T細胞を含まない製剤)およびCD8+細胞またはCD8+改変細胞が濃縮されている別々の製剤もしくは容器(例えば、少なくとも特定の割合(%)、例えば少なくとも80%、85%、90%、もしくは95%、またはそれより多くのCD8+細胞を含む製剤、および/または10%より多く、もしくは5%より多くのCD4+T細胞を含まない製剤)が含められる。

0010

いくつかの局面において、投与は、複数の別々の組成物を投与することを含み、該複数の別々の組成物は、CD4+T細胞とCD8+T細胞のうちの一方を含む第1の組成物、およびCD4+T細胞とCD8+T細胞のうちの他方を含む第2の組成物を含む。提供される方法のいずれかの特定の態様において、CD4+T細胞に含有される受容体および/またはCD8+T細胞に含有される受容体は、組換え受容体発現T細胞を含み、かつ/またはCD4+T細胞および/またはCD8+T細胞は、当該受容体を発現するように遺伝子改変されている。

0011

提供される態様のいずれかのいくつかの態様において、第1の組成物の投与と第2の組成物の投与は、同日に行われ、約0〜約12時間あけて、約0〜約6時間あけて、もしくは約0〜2時間あけて行われ;かつ/または第1の組成物の投与の開始と第2の組成物の投与の開始は、約1分〜約1時間あけて、もしくは約5分〜約30分あけて行われる。提供される方法のいずれかの特定の態様において、第1の組成物と第2の組成物は、2時間以下、1時間以下、30分以下、15分以下、10分以下、または5分以下あけて投与される。

0012

提供される態様のいずれかの特定の態様において、第1の組成物はCD4+T細胞を含む。提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、第1の組成物はCD8+T細胞を含む。提供される方法のいずれかの特定の態様において、第1の組成物の投与の開始は第2の組成物の投与の開始の前に行われる。提供される方法のいずれかの特定の態様において、当該用量の細胞は、規定の比の組換え受容体発現CD4+細胞と組換え受容体発現CD8+細胞、および/または規定の比のCD4+細胞とCD8+細胞を含み、当該比は任意で1:1もしくは約1:1または約1:3〜約3:1であり;かつ/または第1および第2の組成物のうちの一方における当該受容体を含むCD4+T細胞と、第1および第2の組成物のうちの他方における当該受容体を含むCD8+T細胞とを規定の比で存在させ、当該比は任意で1:1もしくは約1:1または約1:3〜約3:1であり;かつ/あるいは第1および第2の組成物で投与される当該受容体を含むCD4+T細胞と当該受容体を含むCD8+T細胞とを規定の比で存在させ、当該比は任意で1:1もしくは約1:1または約1:3〜約3:1である。提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、規定の比は1:1または約1:1である。提供される方法のいずれかの特定の態様において、当該用量のT細胞は対象に単回用量として投与されるか、または2週間、1ヶ月、3ヶ月、6ヶ月、1年、もしくはそれより長い期間内に1回だけ投与される。提供される方法のいずれかの特定の態様において、当該用量のT細胞は、T細胞の第1の用量およびT細胞の後続用量を含む二重用量として投与され、ここで、第1の用量および第2の用量の一方または両方はT細胞の当該複数の組成物の投与を構成する。提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、後続用量は、第1の用量の細胞の投与開始後の少なくとも約7日以降または少なくとも約14日以降であって、第1の用量の細胞の投与開始後、約28日より前の時点で投与される。

0013

提供される方法または態様のいずれかの特定の態様において、当該用量の細胞は、1×105もしくは約1×105〜5×108もしくは約5×108個の全組換え受容体発現T細胞もしくは全T細胞、1×105もしくは約1×105〜1×108もしくは約1×108個の全組換え受容体発現T細胞もしくは全T細胞、5×105もしくは約5×105〜1×107もしくは約1×107個の全組換え受容体発現T細胞もしくは全T細胞、1×106もしくは約1×106〜1×107もしくは約1×107個の全組換え受容体発現T細胞もしくは全T細胞を含み、各々は両端の値を含む。提供される方法のいずれかの特定の態様において、当該用量のT細胞は、1×108個以下の全組換え受容体発現T細胞もしくは全T細胞、1×107個以下の全組換え受容体発現T細胞もしくは全T細胞、0.5×107個以下の全組換え受容体発現T細胞もしくは全T細胞、1×106個以下の全組換え受容体発現T細胞もしくは全T細胞、0.5×106個以下の全組換え受容体発現T細胞もしくは全T細胞の投与を含む。提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、当該用量のT細胞は、5×107もしくは約5×107〜1×108もしくは約1×108個の組換え受容体発現T細胞を含み、各々は両端の値を含む。

0014

提供される方法のいずれかの特定の態様において、組換え受容体は、当該疾患もしくは病態に関連する抗原、または該疾患もしくは病態に関連する病変部の環境の細胞において発現する抗原に、特異的に結合する。提供される方法のいずれかの特定の態様において、当該疾患または病態はがんである。提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、該疾患または病態は、骨髄腫白血病、またはリンパ腫である。提供される方法のいずれかの特定の態様において、抗原は、ROR1、B細胞成熟抗原(BCMA)、炭酸脱水酵素9(CAIX)、tEGFR、Her2/neu(受容体チロシンキナーゼerbB2)、L1-CAM、CD19、CD20、CD22、メソテリンCEA、およびB型肝炎表面抗原、抗葉酸受容体、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、EGFR、上皮糖タンパク質2(EPG-2)、上皮糖タンパク質40(EPG-40)、EPHa2、erb-B2、erb-B3、erb-B4、erbB二量体、EGFR vIII、葉酸結合タンパク質(FBP)、FCRL5、FCRH5、胎児アセチルコリン受容体GD2、GD3、HMW-MAA、IL-22R-アルファ、IL-13R-アルファ2、キナーゼインサートドメイン受容体(kdr)、カッパ軽鎖ルイスY、L1細胞接着分子(L1-CAM)、メラノーマ関連抗原(MAGE)-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、メラノーマ優先発現抗原(PRAME)、サバイビン、TAG72、B7-H6、IL-13受容体アルファ2(IL-13Ra2)、CA9、GD3、HMW-MAA、CD171、G250/CAIX、HLA-AIMAGE Al、HLA-A2 NY-ESO-1、PSCA、葉酸受容体-a、CD44v6、CD44v7/8、avb6インテグリン、8H9、NCAM、VEGF受容体、5T4、胎児型AchR、NKG2Dリガンド、CD44v6、二重抗原、がん精巣抗原、メソテリン、マウスCMV、ムチン1(MUC1)、MUC16、PSCA、NKG2D、NY-ESO-1、MART-1、gp100、腫瘍胎児性抗原、ROR1、TAG72、VEGF-R2、癌胎児性抗原(CEA)、Her2/neu、エストロゲン受容体プロゲステロン受容体エフリンB2、CD123、c-Met、GD-2、O-アセチル化GD2(OGD2)、CE7、ウィルムス腫瘍1(WT-1)、サイクリン、サイクリンA2、CCL-1、CD138、Gタンパク質共役受容体5D(GPCR5D)、または病原体特異的抗原である。提供される方法のいずれかの特定の態様において、抗原はCD19である。

0015

提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、当該疾患または病態は、B細胞悪性腫瘍であり、かつ/または急性リンパ芽球性白血病(ALL)、成人ALL、慢性リンパ芽球性白血病(CLL)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)である。提供される方法のいずれかの特定の態様において、当該疾患または病態はNHLであり、NHLは、アグレッシブNHL、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、NOS(非特定型)(デノボおよびインドレントからの形質転換型)、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫(PMBCL)、T細胞/組織球豊富型大細胞型B細胞リンパ腫(TCHRBCL)、バーキットリンパ腫マントル細胞リンパ腫(MCL)、および/または濾胞性リンパ腫FL)、任意で濾胞性リンパ腫グレード3B(FL3B)からなる群より選択される。

0016

提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、組換え受容体は、抗原結合ドメインを含有する細胞外ドメインを含む。いくつかの態様において、抗原結合ドメインは、抗体もしくは任意で単鎖断片であるその抗体断片であるかまたはそれを含む。提供される方法のいずれかの特定の態様において、当該断片は、可撓性リンカーによって連結された抗体の可変領域を含む。いくつかの態様において、当該断片はscFvを含む。提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、組換え受容体はまた、スペーサーおよび/またはヒンジ領域も含む。

0017

提供される方法のいずれかの特定の態様において、組換え受容体は細胞内シグナル伝達領域を含む。提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、細胞内シグナル伝達領域は細胞内シグナル伝達ドメインを含む。提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、細胞内シグナル伝達ドメインは、一次シグナル伝達ドメイン、T細胞において一次活性化シグナル誘導することができるシグナル伝達ドメイン、T細胞受容体(TCR)構成成分であるシグナル伝達ドメイン、および/または免疫受容活性チロシンモチーフ(ITAM)を含有するシグナル伝達ドメインであるか、もしくはそれらを含む。いくつかの態様において、細胞内シグナル伝達ドメインは、CD3鎖(任意でCD3-ゼータ(CD3ζ)鎖)の細胞内シグナル伝達ドメインもしくはそのシグナル伝達部分であるか、またはそれを含む。

0018

提供される方法のいずれかの特定の態様において、組換え受容体はまた、細胞外ドメインと細胞内シグナル伝達領域の間に配置される膜貫通ドメインも含む。

0019

提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、細胞内シグナル伝達領域はまた、共刺激シグナル伝達領域も含む。いくつかの態様において、共刺激シグナル伝達領域は、T細胞共刺激分子の細胞内シグナル伝達ドメインまたはそのシグナル伝達部分を含む。提供される方法のいずれかの特定の態様において、共刺激シグナル伝達領域は、CD28、4-1BB、もしくはICOSの細胞内シグナル伝達ドメインまたはそのシグナル伝達部分を含む。いくつかの態様において、共刺激シグナル伝達領域は膜貫通ドメインと細胞内シグナル伝達領域の間に存在する。

0020

提供される方法のいずれかの特定の態様において、組換え受容体はキメラ抗原受容体(CAR)であり、ここで任意で、組換え受容体はキメラ抗原受容体(CAR)であり、任意で、CARは、抗原に特異的に結合する細胞外抗原認識ドメインと、ITAMを含む細胞内シグナル伝達ドメインとを含み、任意で、細胞内シグナル伝達ドメインはCD3-ゼータ(CD3ζ)鎖の細胞内ドメインを含み;かつ/あるいはCARは、CD28もしくは4-1BBのシグナル伝達ドメインを任意で含む共刺激シグナル伝達領域をさらに含む。

0021

いくつかの態様において、製造物品は、組換え受容体を発現するCD4+T細胞を含む組成物を含む容器(例えばバイアル)と、疾患または病態を有する対象に該CD4+T細胞の組成物を投与するための説明書とを備え、該CD4+T細胞の組成物は、組換え受容体を発現するCD8+T細胞を含む組成物と共に複数の組成物として投与されるか、または該複数のCD4+T細胞の全部もしくは一部および組換え受容体を発現するCD8+T細胞を含む組成物を含む単位用量の細胞として投与される。いくつかの態様において、製造物品は、組換え受容体を発現するCD8+T細胞を含む組成物を含む容器(例えばバイアル)と、疾患または病態を有する対象に該CD8+T細胞の組成物を投与するための説明書とを備え、該CD8+T細胞の組成物は、組換え受容体を発現するCD4+T細胞を含む組成物と共に複数の組成物として投与されるか、または該複数のCD4+T細胞の全部もしくは一部および組換え受容体を発現するCD8+T細胞を含む組成物を含む単位用量の細胞として投与される。

0022

いずれかの態様のうちのいくつかにおいて、CARは、順番に、抗原に特異的なscFv、膜貫通ドメイン、(任意で4-1BBであるかもしくは4-1BBを含む)共刺激分子に由来する細胞質内シグナル伝達ドメイン、および(任意でCD3ゼータシグナル伝達ドメインであるかもしくはそれを含む)一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質内シグナル伝達ドメインを含み、任意で当該膜貫通ドメインと当該scFvの間にスペーサーをさらに含む。

0023

いずれかの態様のうちのいくつかにおいて、CARは、順番に、抗原に特異的なscFv、膜貫通ドメイン、(任意で4-1BBシグナル伝達ドメインであるかもしくはそれを含む)共刺激分子に由来する細胞質内シグナル伝達ドメイン、および(任意でCD3ゼータシグナル伝達ドメインである)一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質内シグナル伝達ドメインを含む。

0024

いずれかの態様のうちのいくつかにおいて、CARは、順番に、抗原に特異的なscFv、スペーサー、膜貫通ドメイン、(任意で4-1BBシグナル伝達ドメインである)共刺激分子に由来する細胞質内シグナル伝達ドメイン、および(任意でCD3ゼータシグナル伝達ドメインであるかもしくはそれを含む)一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質内シグナル伝達ドメインを含むか、またはそれらからなる。

0025

いくつかの局面において、スペーサーは、(a)免疫グロブリンのヒンジの全部もしくは一部またはその改変型を含むか、またはそれからなるか、または約15個以下のアミノ酸を含み、かつCD28細胞外領域もCD8細胞外領域も含まない、(b)免疫グロブリンのヒンジ(任意でIgG4のヒンジ)の全部もしくは一部またはその改変型を含むか、またはそれからなり、かつ/あるいは約15個以下のアミノ酸を含み、かつCD28細胞外領域もCD8細胞外領域も含まない、あるいは(c)12アミノ酸長もしくは約12アミノ酸長であり、かつ/または免疫グロブリン(任意でIgG4)のヒンジの全部もしくは一部またはその改変型を含むか、またはそれからなる;あるいは(d)SEQID NO:1の配列、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34によってコードされる配列、またはそれと少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくはそれより高い配列同一性を有する前記のもののいずれかのバリアントを有するか、またはそれからなる;あるいは(e)式X1PPX2Pを含むか、またはそれからなり、式中、X1はグリシンシステイン、またはアルギニンであり、X2はシステインまたはトレオニンである、ポリペプチドスペーサーであり;かつ/あるいは共刺激ドメインが、SEQ ID NO:12、またはそれと少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくはそれより高い配列同一性を有するそのバリアントを含み;かつ/あるいは一次シグナル伝達ドメインは、SEQ ID NO:13もしくは14もしくは15、またはそれと少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくはそれより高い配列同一性を有するそのバリアントを含み;かつ/あるいはscFvは、RASQDISKYLN(SEQ ID NO:35)のCDRL1配列、SRLHSGV(SEQ ID NO:36)のCDRL2配列、および/もしくはGNTLPYTFG(SEQ ID NO:37)のCDRL3配列、ならびに/またはDYGVS(SEQ ID NO:38)のCDRH1配列、VIWGSETTYYNSALKS(SEQ ID NO:39)のCDRH2配列、および/もしくはYAMDYWG(SEQ ID NO:40)のCDRH3配列を含むか、あるいはscFvが、FMC63の重鎖可変領域およびFMC63の軽鎖可変領域、ならびに/またはFMC63のCDRL1配列、FMC63のCDRL2配列、FMC63のCDRL3配列、FMC63のCDRH1配列、FMC63のCDRH2配列、およびFMC63のCDRH3配列を含むか、あるいは前記のもののいずれかと同じエピトープに結合するか、もしくは結合に関して前記のもののいずれかと競合し、任意でscFvは、順番に、VH、(任意でSEQ ID NO:24を含む)リンカー、およびVLを含み、かつ/またはscFvは、可撓性リンカーを含み、かつ/またはSEQ ID NO:24として示されるアミノ酸配列を含む。

0026

いくつかの態様において、スペーサーはSEQID NO:1を含むか、またはSEQ ID NO:1からなり、共刺激ドメインは、SEQ ID NO:12またはこれと少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくはそれより高い配列同一性を有するそのバリアントを含み、膜貫通ドメインは、CD28のものであるか、またはSEQ ID NO:9もしくはこれと少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくはそれより高い配列同一性を有するそのバリアントを含み、scFvは、FMC63の結合ドメインまたはCDRまたはVHおよびVLを含み、一次シグナル伝達ドメインは、SEQ ID NO:13、14もしくは15および/またはそれと少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくはそれより高い配列同一性を有するそのバリアントを含む。

0027

いくつかの態様において、スペーサーはSEQID NO:30を含むか、またはSEQ ID NO:30からなり、共刺激ドメインは、SEQ ID NO:12またはこれと少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくはそれより高い配列同一性を有するそのバリアントを含み、膜貫通ドメインは、CD28のものであるか、またはSEQ ID NO:9もしくはこれと少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくはそれより高い配列同一性を有するそのバリアントを含み、scFvは、FMC63の結合ドメインまたはCDRまたはVHおよびVLを含み、一次シグナル伝達ドメインは、SEQ ID NO:13、14もしくは15および/またはそれと少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくはそれより高い配列同一性を有するそのバリアントを含む。

0028

いくつかの態様において、スペーサーはSEQID NO:31を含むか、またはSEQ ID NO:31からなり、共刺激ドメインは、SEQ ID NO:12またはこれと少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくはそれより高い配列同一性を有するそのバリアントを含み、膜貫通ドメインは、CD28のものであるか、またはSEQ ID NO:9もしくはこれと少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくはそれより高い配列同一性を有するそのバリアントを含み、scFvは、FMC63の結合ドメインまたはCDRまたはVHおよびVLを含み、一次シグナル伝達ドメインは、SEQ ID NO:13、14もしくは15および/またはそれと少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくはそれより高い配列同一性を有するそのバリアントを含む。

0029

いくつかの態様において、スペーサーはSEQID NO:33を含むか、またはSEQ ID NO:33からなり、共刺激ドメインは、SEQ ID NO:12またはこれと少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくはそれより高い配列同一性を有するそのバリアントを含み、膜貫通ドメインは、CD28のものであるか、またはSEQ ID NO:9もしくはこれと少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくはそれより高い配列同一性を有するそのバリアントを含み、scFvは、FMC63の結合ドメインまたはCDRまたはVHおよびVLを含み、一次シグナル伝達ドメインは、SEQ ID NO:13、14もしくは15および/またはそれと少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくはそれより高い配列同一性を有するそのバリアントを含む。

0030

いくつかの態様において、スペーサーはSEQID NO:34を含むか、またはSEQ ID NO:34からなり、共刺激ドメインは、SEQ ID NO:12またはこれと少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくはそれより高い配列同一性を有するそのバリアントを含み、膜貫通ドメインは、CD28のものであるか、またはSEQ ID NO:9もしくはこれと少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくはそれより高い配列同一性を有するそのバリアントを含み、scFvは、FMC63の結合ドメインまたはCDRまたはVHおよびVLを含み、一次シグナル伝達ドメインは、SEQ ID NO:13、14もしくは15および/またはそれと少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくはそれより高い配列同一性を有するそのバリアントを含む。

0031

提供される製造物品のいずれかのいくつかの態様において、CD4+細胞によって発現される組換え受容体とCD8+T細胞によって発現される組換え受容体は、同じであるかまたは異なる。提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、バイアルは、10×106または約10×106個より多くのT細胞または組換え受容体発現T細胞、15×106または約15×106個より多くのT細胞または組換え受容体発現T細胞、25×106または約25×106個より多くのT細胞または組換え受容体発現T細胞を含む。

0032

提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、バイアルは、約1000万個/ml〜約7000万個/ml、約1000万個/ml〜約5000万個/ml、約1000万個/ml〜約2500万個/ml、約1000万個/ml〜約1500万個/ml、1500万個/ml〜約7000万個/ml、約1500万個/ml〜約5000万個/ml、約1500万個/ml〜約2500万個/ml、約2500万個/ml〜約7000万個/ml、約2500万個/ml〜約5000万個/ml、および約5000万個/ml〜約7000万個/mlの細胞を含む。提供される製造物品のいずれかのいくつかの態様において、組成物は凍結保護物質をさらに含み、かつ/または当該物品は、対象への投与前に当該組成物を解凍するための説明書をさらに含む。

0033

提供される製造物品のいずれかのいくつかの態様において、組成物または複数の組成物は、2×107または約2×107〜4×107または約4×107個のCD8+細胞、例えば約2×107、約2.5×107、約3×107、約3.5×107、または約4×107個のCD8+細胞、および2×107または約2×107〜4×107または約4×107個のCD4+細胞、例えば約2×107、約2.5×107、約3×107、約3.5×107、または約4×107個のCD4+細胞を含む用量の細胞を含み、各々は両端の値を含む。いくつかの態様において、組成物または複数の組成物は、約3×107個のCD8+細胞および約3.5×107個のCD4+細胞を含む用量の細胞を含む。

0034

提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、複数の組成物の細胞は、規定の比の組換え受容体発現CD4+細胞と組換え受容体発現CD8+細胞、および/または規定の比のCD4+細胞とCD8+細胞を含み、当該比は任意で約1:1または約1:3〜約3:1である。提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、規定の比は1:1または約1:1である。提供される製造物品のいずれかのいくつかの態様において、複数の組成物は合わせて、1×105もしくは約1×105〜5×108もしくは約5×108個の全組換え受容体発現T細胞もしくは全T細胞、1×105〜1×108個の全組換え受容体発現T細胞もしくは全T細胞、5×105もしくは約5×105〜1×107もしくは約1×107個の全組換え受容体発現T細胞もしくは全T細胞、または1×106もしくは約1×106〜1×107もしくは約1×107個の全組換え受容体発現T細胞もしくは全T細胞を含む、ある用量の細胞を含み、各々は両端の値を含む。提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、複数の組成物は合わせて、1×108個以下の全組換え受容体発現T細胞もしくは全T細胞、1×107個以下の全組換え受容体発現T細胞もしくは全T細胞、0.5×107個以下の全組換え受容体発現T細胞もしくは全T細胞、1×106個以下の全組換え受容体発現T細胞もしくは全T細胞、0.5×106個以下の全組換え受容体発現T細胞もしくは全T細胞を含む、ある用量の細胞を含む。提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、複数の組成物は合わせて、5×107もしくは約5×107個〜1×108もしくは約1×108個の組換え受容体発現T細胞を含む、ある用量の細胞を含み、各々は両端の値を含む。

0035

提供される製造物品のいずれかのいくつかの態様において、CD4+T細胞を含む組成物とCD8+T細胞を含む組成物を、0〜12時間あけて、0〜6時間あけて、もしくは0〜2時間あけて投与することが、説明書に指定されている。提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、CD4+T細胞を含む組成物とCD8+T細胞を含む組成物を、2時間以下、1時間以下、30分以下、15分以下、10分以下、または5分以下あけて投与することが指定されている。提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、説明書に、CD4+T細胞を含む組成物を、CD8+細胞を含む組成物を投与する前に投与することが指定されている。提供される製造物品のいずれかのいくつかの態様において、説明書に、CD8+T細胞を含む組成物を、CD4+細胞を含む組成物を投与する前に投与することが指定されている。

0036

提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、組換え受容体は、当該疾患もしくは病態に関連する抗原、または当該疾患もしくは病態に関連する病変部の環境の細胞において発現する抗原に、特異的に結合する。提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、当該疾患または病態はがんである。提供される製造物品のいずれかのいくつかの態様において、当該疾患または病態は、骨髄腫、白血病、またはリンパ腫である。

0037

提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、抗原は、ROR1、B細胞成熟抗原(BCMA)、炭酸脱水酵素9(CAIX)、tEGFR、Her2/neu(受容体チロシンキナーゼerbB2)、L1-CAM、CD19、CD20、CD22、メソテリン、CEA、およびB型肝炎表面抗原、抗葉酸受容体、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、EGFR、上皮糖タンパク質2(EPG-2)、上皮糖タンパク質40(EPG-40)、EPHa2、erb-B2、erb-B3、erb-B4、erbB二量体、EGFR vIII、葉酸結合タンパク質(FBP)、FCRL5、FCRH5、胎児型アセチルコリン受容体、GD2、GD3、HMW-MAA、IL-22R-アルファ、IL-13R-アルファ2、キナーゼインサートドメイン受容体(kdr)、カッパ軽鎖、ルイスY、L1細胞接着分子(L1-CAM)、メラノーマ関連抗原(MAGE)-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、メラノーマ優先発現抗原(PRAME)、サバイビン、TAG72、B7-H6、IL-13受容体アルファ2(IL-13Ra2)、CA9、GD3、HMW-MAA、CD171、G250/CAIX、HLA-AIMAGE Al、HLA-A2 NY-ESO-1、PSCA、葉酸受容体-a、CD44v6、CD44v7/8、avb6インテグリン、8H9、NCAM、VEGF受容体、5T4、胎児型AchR、NKG2Dリガンド、CD44v6、二重抗原、がん精巣抗原、メソテリン、マウスCMV、ムチン1(MUC1)、MUC16、PSCA、NKG2D、NY-ESO-1、MART-1、gp100、腫瘍胎児性抗原、ROR1、TAG72、VEGF-R2、癌胎児性抗原(CEA)、Her2/neu、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、エフリンB2、CD123、c-Met、GD-2、O-アセチル化GD2(OGD2)、CE7、ウィルムス腫瘍1(WT-1)、サイクリン、サイクリンA2、CCL-1、CD138、Gタンパク質共役受容体5D(GPCR5D)、または病原体特異的抗原である。提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、抗原はCD19である。

0038

提供される製造物品のいずれかのいくつかの態様において、当該疾患または病態は、B細胞悪性腫瘍であり、かつ/または急性リンパ芽球性白血病(ALL)、成人ALL、慢性リンパ芽球性白血病(CLL)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)である。提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、疾患または病態はNHLであり、NHLは、アグレッシブNHL、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、NOS(デノボおよびインドレントからの形質転換型)、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫(PMBCL)、T細胞/組織球豊富型大細胞型B細胞リンパ腫(TCHRBCL)、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫(MCL)、および/または濾胞性リンパ腫(FL)、任意で濾胞性リンパ腫グレード3B(FL3B)からなる群より選択される。

0039

提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、T細胞は対象から得られた初代T細胞である。提供される製造物品のいずれかのいくつかの態様において、T細胞は対象の自家細胞である。提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、T細胞は対象にとって同種異系である。

0040

提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、組換え受容体は、機能性の非TCR抗原受容体もしくはTCRまたはその抗原結合断片であるか、またはそれを含む。いくつかの態様において、組換え受容体はキメラ抗原受容体(CAR)である。

0041

提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、組換え受容体は、抗原結合ドメインを含有する細胞外ドメインを含む。いくつかの態様において、抗原結合ドメインは、抗体もしくはその抗体断片(任意で単鎖断片)であるか、またはそれを含む。いくつかの態様において、当該断片は、可撓性リンカーによって連結された抗体の可変領域を含む。いくつかの態様において、当該断片はscFvを含む。

0042

提供される製造物品または方法のいずれかのいくつかの態様において、組換え受容体はまた、スペーサーおよび/またはヒンジ領域も含む。

0043

提供される製造物品または方法のいずれかの特定の態様において、組換え受容体は細胞内シグナル伝達領域を含む。いくつかの態様において、細胞内シグナル伝達領域は細胞内シグナル伝達ドメインを含む。提供される製造物品のいずれかのいくつかの態様において、細胞内シグナル伝達ドメインは、一次シグナル伝達ドメイン、T細胞において一次活性化シグナルを誘導することができるシグナル伝達ドメイン、T細胞受容体(TCR)構成成分であるシグナル伝達ドメイン、および/または免疫受容活性化チロシンモチーフ(ITAM)を含有するシグナル伝達ドメインであるか、あるいはそれらを含む。いくつかの態様において、細胞内シグナル伝達ドメインは、CD3鎖(任意でCD3-ゼータ(CD3ζ)鎖)の細胞内シグナル伝達ドメインもしくはそのシグナル伝達部分であるか、またはそれを含む。

0044

提供される製造物品または方法のいずれかの特定の態様において、組換え受容体はまた、細胞外ドメインと細胞内シグナル伝達領域の間に配置される膜貫通ドメインも含む。

0045

提供される製造物品または方法のいずれかのいくつかの態様において、細胞内シグナル伝達領域はまた、共刺激シグナル伝達領域も含む。いくつかの態様において、共刺激シグナル伝達領域は、T細胞共刺激分子の細胞内シグナル伝達ドメインまたはそのシグナル伝達部分を含む。提供される製造物品のいずれかのいくつかの態様において、共刺激シグナル伝達領域は、CD28、4-1BB、もしくはICOSの細胞内シグナル伝達ドメインまたはそのシグナル伝達部分を含む。いくつかの態様において、共刺激シグナル伝達領域は、膜貫通ドメインと細胞内シグナル伝達領域の間に存在する。

0046

いくつかの態様において、方法および物品は、非ホジキンリンパ腫(NHL)を有する対象を処置するためのものであるか、または非ホジキンリンパ腫(NHL)を有する対象を処置することができる。いくつかの局面において、ある用量もしくは複数のT細胞を対象に投与することができる製剤を、方法が伴い、かつ/または製造物品がそれを指定するかもしくは含む。いくつかの局面において、T細胞は、NHLによって発現される標的抗原に特異的に結合するキメラ抗原受容体(CAR)を発現するT細胞、例えばCD8+T細胞および/またはCD4+T細胞を含む。

0047

いくつかの態様において、当該用量のT細胞は、5×107もしくは約5×107個〜1×108もしくは約1×108個(両端の値を含む)のCAR発現T細胞を含み;NHLは、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫(PMBCL)、NOS(デノボもしくはインドレントリンパ腫からの形質転換型)、または濾胞性リンパ腫グレード3Bを含み、対象は、米国東海岸臨床試験グループパフォーマンスステータス(ECOG)のステータス0もしくは1を有すると特定されるか、またはそれを有すると特定されている。

0048

提供される態様のいずれかのいくつかの態様において、方法は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫(PMBCL)、NOS(デノボもしくはインドレントリンパ腫からの形質転換型)、または濾胞性リンパ腫グレード3Bを有し、ECOGステータス0もしくは1を有する対象の処置を特定する工程をさらに含むか、あるいは製造物品は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫(PMBCL)、NOS(デノボもしくはインドレントリンパ腫からの形質転換型)、または濾胞性リンパ腫グレード3Bを有し、ECOGステータス0もしくは1を有する対象の処置を指定する情報を含む。提供される態様のいずれかのいくつかの態様において、当該用量のT細胞および/または投与される細胞は、規定の比のCAR発現CD4+細胞とCAR発現CD8+細胞、および/または規定の比のCD4+細胞とCD8+細胞を含み、当該比は任意で約1:1または約1:3〜約3:1である。

0049

いくつかの局面において、諸態様は、非ホジキンリンパ腫(NHL)を有する対象を処置するためのものであり、NHLによって発現される標的抗原に特異的に結合するキメラ抗原受容体(CAR)を発現するT細胞を含む、ある用量のT細胞を該対象に投与することを伴う。いくつかの局面において、当該用量のT細胞は、規定の比のCAR発現CD4+細胞とCAR発現CD8+細胞、および/または規定の比のCD4+細胞とCD8+細胞を含み、いくつかの局面における当該比は約1:1または1:1である。いくつかの局面において、NHLは、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫(PMBCL)、NOS(非特定型)(デノボもしくはインドレントリンパ腫からの形質転換型)、または濾胞性リンパ腫グレード3Bを含む。

0050

提供される態様のいずれかの特定の態様において、対象は、米国東海岸癌臨床試験グループのパフォーマンスステータス(ECOG)のステータス0、1、もしくは2を有すると特定されるか、またはそれを有すると特定されているか、またはそれを有すると指定される。提供される態様のいずれかの特定の態様において、対象は、ECOGステータス0もしくは1を有すると特定されるか、またはそれを有すると特定されているか、またはそれを有すると指定される。

0051

提供される態様のいずれかのいくつかの態様において、方法および/または使用および/または製造物品による細胞の投与は、例えば、当該方法に従ってまたは当該製造物品において提供された情報に従って処置された対象集団において、ある程度の転帰を達成し、かつ/またはある程度の毒性リスク低下と関連する。いくつかの局面において、当該方法に従って処置された対象の少なくとも35%、少なくとも40%、もしくは少なくとも50%が完全奏効(CR)および/または持続的なCRを達成し;かつ/あるいは当該方法に従って処置された対象の少なくとも50%、少なくとも60%、もしくは少なくとも70%が客観的奏効(OR)および/または持続的なORを達成する。提供される方法のいずれかの特定の態様において、奏効は、3ヶ月超もしくは6ヶ月超にわたって持続的である。いくつかの態様において、当該用量の細胞の投与時もしくは投与前に、ダブル/トリプルヒットリンパ腫、もしくは自家幹細胞移植(ASCT施行後の再発(任意で12ヶ月以内の再発)を有したか、またはそれを有すると特定された対象の少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%が、ORを達成し、任意でORは、3ヶ月以上または6ヶ月以上にわたって持続的である。提供される方法のいずれかの特定の態様において、当該方法に従って処置された対象の50%超または約50%超は、グレード3以上のサイトカイン放出症候群(CRS)またはグレード3以上の神経毒性を示さない。いくつかの態様において、そのような対象は早期発現型CRSおよび/または神経毒性を示さない。

0052

細胞療法に対する奏効の可能性を評価する方法であって、生物学的試料中の1つまたは複数の分析物のレベル、量、または濃度を評価する工程であって、当該1つまたは複数の分析物が、フェリチンLDH、CXCL10、G-CSF、およびIL-10から選択され、ここで、生物学的試料が、細胞療法での処置の候補である対象に由来し、該細胞療法が、組換え受容体を発現する、ある用量の遺伝子改変細胞を含み;当該生物学的試料が、当該細胞療法を適用する前に当該対象から得られ、かつ/または前記生物学的試料が、組換え受容体および/または前記改変細胞を含まない、工程;ならびに当該試料中の当該分析物のレベル、量、または濃度を閾値レベルと個々に比較する工程であって、それにより対象が当該細胞療法の持続的奏効を達成する可能性を求める、工程、を伴う方法が本明細書において提供される。いくつかの態様において、当該方法はまた、対象が奏効を達成する可能性が高い場合に当該対象に当該細胞療法を適用する工程も伴う。

0053

処置に対する対象を選定する方法であって、生物学的試料中の1つまたは複数の分析物のレベル、量、または濃度を評価する工程であって、当該1つまたは複数の分析物が、フェリチン、LDH、CXCL10、G-CSF、およびIL-10から選択され、ここで、当該生物学的試料が、細胞療法での処置の候補である対象に由来し、該細胞療法が、組換え受容体を発現する、ある用量の遺伝子改変細胞を含み;当該生物学的試料が、当該細胞療法を適用する前に当該対象から得られ、かつ/または前記生物学的試料が、組換え受容体および/または前記改変細胞を含まない、工程;ならびに処置が奏効する可能性が高い対象を、当該試料中の当該分析物のレベル、量、または濃度を閾値レベルと個々に比較することにより、対象が当該細胞療法の奏効を達成する可能性を求めた結果に基づいて選定する工程、を伴う方法が本明細書において提供される。いくつかの態様において、当該方法はまた、処置に対して選定された対象に当該細胞療法を適用する工程も伴う。

0054

細胞療法での処置が奏効する可能性が高い対象を、生物学的試料中の1つまたは複数の分析物のレベル、量、または濃度を閾値レベルと個々に比較することにより、対象が当該細胞療法の奏効を達成する可能性を求めた結果に基づいて選定する工程であって、当該1つまたは複数の分析物が、フェリチン、LDH、CXCL10、G-CSF、およびIL-10から選択され、ここで、生物学的試料が、細胞療法での処置の候補である対象に由来し、前記細胞療法が、組換え受容体を発現する、ある用量の遺伝子改変細胞を含み;当該生物学的試料が、当該細胞療法を適用する前に当該対象から得られ、かつ/または前記生物学的試料が、組換え受容体および/または前記改変細胞を含まない、工程;ならびに処置に対して選定された対象に当該細胞療法を適用する工程、を伴う処置方法が本明細書において提供される。

0055

いくつかの態様において、分析物のうちの1つまたは複数のレベル、量、または濃度が閾値レベル未満である場合は対象が奏効を達成する可能性が高く、分析物のうちの1つまたは複数のレベル、量、または濃度が閾値レベルより上である場合は対象が奏効を達成する可能性が低い。

0056

いくつかの態様において、閾値レベルは、細胞療法を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中の分析物のレベル、量、もしくは濃度の中央値もしくは平均値より下の25%以内、20%以内、15%以内、10%以内、もしくは5%以内であり、かつ/または該中央値もしくは該平均値より下の標準偏差以内であるか、あるいは該中央値もしくは該平均値であるか、または概ね該中央値もしくは概ね該平均値であり、ここで、当該群の各対象は、同じ疾患または病態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物の投与後に奏効を達成した対象である。

0057

いくつかの態様において、閾値レベルは、細胞療法を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中の分析物のレベル、量、もしくは濃度の中央値もしくは平均値より上の25%以内、20%以内、15%以内、10%以内、もしくは5%以内であり、かつ/または該中央値もしくは該平均値より上の標準偏差以内であり、ここで、当該群の各対象は、同じ疾患または病態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物の投与後に安定(SD)および/または進行性疾患(PD)を示した対象である。

0058

いくつかの態様において、奏効は客観的奏効を含む。いくつかの態様において、客観的奏効は完全奏効(CR)または部分奏効(PR)を含む。

0059

細胞療法に対する持続的奏効の可能性を評価する方法であって、生物学的試料中の1つまたは複数の分析物のレベル、量、または濃度を評価する工程であって、当該1つまたは複数の分析物が、LDH、フェリチン、CRP、D-ダイマー、SAA-1、IL-6、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、IFN-γ、MIP-1α、CXCL-10、IL-8、MCP-1、およびMIP-1βから選択され、ここで、当該生物学的試料が、細胞療法での処置の候補である対象に由来し、該細胞療法が、組換え受容体を発現する、ある用量の遺伝子改変細胞を含み;当該生物学的試料が、該細胞療法を適用する前に当該対象から得られ、かつ/または前記生物学的試料が、組換え受容体および/または前記改変細胞を含まない、工程;ならびに当該試料中の当該分析物のレベル、量、または濃度を閾値レベルと個々に比較する工程であって、それにより対象が当該細胞療法に対する持続的奏効を達成する可能性を求める、工程を伴う方法が本明細書において提供される。

0060

いくつかの態様において、当該方法はまた、対象が奏効を達成する可能性が高い場合に当該対象に当該細胞療法を適用する工程も伴う。

0061

処置に対する対象を選定する方法であって、生物学的試料中の1つまたは複数の分析物のレベル、量、または濃度を評価する工程であって、当該1つまたは複数の分析物が、LDH、フェリチン、CRP、D-ダイマー、SAA-1、IL-6、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、IFN-γ、MIP-1α、CXCL-10、IL-8、MCP-1、およびMIP-1βから選択され、ここで、生物学的試料は、細胞療法での処置の候補である対象に由来し、前記細胞療法は、組換え受容体を発現する、ある用量の遺伝子改変細胞を含み;当該生物学的試料は当該対象から当該細胞療法を適用する前に得られ、かつ/または該生物学的試料が、該組換え受容体および/または該改変細胞を含まない、工程;ならびに処置が奏効する可能性が高い対象を、当該試料中の当該分析物のレベル、量、または濃度を閾値レベルと個々に比較することにより対象が当該細胞療法の持続的奏効を達成する可能性を求めた結果に基づいて選定する工程、を伴う方法が本明細書において提供される。いくつかの態様において、方法はまた、処置に対して選定された対象に当該細胞療法を適用する工程も伴う。

0062

細胞療法での処置が奏効する可能性が高い対象を、生物学的試料中の1つまたは複数の分析物のレベル、量、または濃度を閾値レベルと個々に比較することにより対象が当該細胞療法の持続的奏効を達成する可能性を求めた結果に基づいて選定する工程であって、当該1つまたは複数の分析物が、LDH、フェリチン、CRP、D-ダイマー、SAA-1、IL-6、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、IFN-γ、MIP-1α、CXCL-10、IL-8、MCP-1、およびMIP-1βから選択され、ここで、生物学的試料は、細胞療法での処置の候補である対象に由来し、前記細胞療法は、組換え受容体を発現する、ある用量の遺伝子改変細胞を含み;当該生物学的試料は当該対象から当該細胞療法を適用する前に得られ、かつ/または該生物学的試料が、該組換え受容体および/または該改変細胞を含まない、工程;ならびに処置に対して選定された対象に当該細胞療法を適用する工程、を伴う処置方法が本明細書において提供される。

0063

いくつかの態様において、分析物のレベル、量、または濃度のうちの1つまたは複数が閾値レベル未満である場合は対象が持続的奏効を達成する可能性が高く、分析物レベル、量または濃度のうちの1つまたは複数が閾値レベルより上である場合は対象が持続的奏効を達成する可能性が低い。

0064

いくつかの態様において、閾値レベルは、細胞療法を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中の分析物のレベル、量、もしくは濃度の中央値もしくは平均値より下の25%以内、20%以内、15%以内、10%以内、もしくは5%以内であり、かつ/または該中央値もしくは該平均値より下の標準偏差以内であるか、あるいは該中央値もしくは該平均値であるか、または概ね該中央値もしくは概ね該平均値であり、ここで、当該群の各対象は、同じ疾患または病態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物の投与後に持続的奏効を達成した対象である。

0065

いくつかの態様において、閾値レベルは、細胞療法を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中の分析物のレベル、量、もしくは濃度の中央値もしくは平均値より上の25%以内、20%以内、15%以内、11%以内、もしくは5%以内であり、かつ/または該中央値もしくは該平均値より上の標準偏差以内であり、ここで、当該群の各対象は、同じ疾患または病態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物の投与後に持続的奏効を達成しなかった対象である。

0066

いくつかの態様において、持続的奏効は、3ヶ月以上、4ヶ月以上、5ヶ月以上、または6ヶ月以上にわたって持続的な完全奏効(CR)または部分奏効(PR)を含む。

0067

いくつかの態様において、持続的奏効は、少なくとも3ヶ月にわたって持続的なCRまたはPRを含む。

0068

細胞療法の適用後に毒性を発現するリスクを評価する方法であって、対象の生物学的試料中の1つもしくは複数の分析物のレベル、量、もしくは濃度、または対象における腫瘍負荷ボリューム測定値を評価する工程であって、当該1つまたは複数の分析物が、LDH、フェリチン、C反応性タンパク質(CRP)、D-ダイマー(フィブリン分解産物)、IL-6、IL-8、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、IFN-α2、MCP-1、MIP-1α、およびMIP-1βから選択され、ここで、 当該対象が細胞療法での処置の候補であり、該細胞療法が任意で、組換え受容体を発現する、ある用量または組成の遺伝子改変細胞を含み;該生物学的試料が、該細胞療法を適用する前に当該対象から得られ、かつ/または該生物学的試料が、該組換え受容体および/または該改変細胞を含まない、工程;ならびに当該試料中の当該分析物のレベル、量、もしくは濃度、または腫瘍負荷の当該ボリューム測定値を閾値レベルと個々に比較する工程であって、それにより、当該細胞療法の適用後に毒性を発現するリスクを求める工程、を伴う方法が本明細書において提供される。

0069

対象を特定する方法であって、対象の生物学的試料中の1つもしくは複数の分析物のレベル、量、もしくは濃度、または対象における腫瘍負荷のボリューム測定値を評価する工程であって、当該1つまたは複数の分析物が、LDH、フェリチン、C反応性タンパク質(CRP)、D-ダイマー(フィブリン分解産物)、IL-6、IL-8、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、IFN-α2、MCP-1、MIP-1α、およびMIP-1βから選択され、ここで、対象は細胞療法での処置の候補であり、前記細胞療法は任意で、組換え受容体を発現する、ある用量または組成の遺伝子改変細胞を含み;当該生物学的試料は当該対象から当該細胞療法を適用する前に得られ、かつ/または該生物学的試料が、該組換え受容体および/または該改変細胞を含まない、工程;ならびに、当該試料中の当該分析物のレベル、量、もしくは濃度、または腫瘍負荷の当該ボリューム測定値を閾値レベルと個々に比較することにより、細胞療法の適用後に毒性を発現するリスクを有する対象を特定する工程、を伴う方法が本明細書において提供される。

0070

対象の生物学的試料中の1つもしくは複数の分析物のレベル、量、もしくは濃度、または当該対象の腫瘍負荷のボリューム測定値を評価する工程であって、当該1つまたは複数の分析物が、LDH、フェリチン、C反応性タンパク質(CRP)、D-ダイマー(フィブリン分解産物)、IL-6、IL-8、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、IFN-α2、MCP-1、MIP-1α、およびMIP-1βから選択され、ここで、対象は細胞療法での処置の候補であり、前記細胞療法は任意で、組換え受容体を発現する、ある用量または組成の遺伝子改変細胞を含み;当該生物学的試料は当該対象から当該細胞療法を適用する前に得られ、かつ/または該生物学的試料が、該組換え受容体および/または該改変細胞を含まない、工程;ならびに当該試料中の当該分析物のレベル、量、もしくは濃度、または腫瘍負荷の当該ボリューム測定値を閾値レベルと個々に比較する工程であって、それにより当該細胞療法の適用後に毒性を発現するリスクを求める工程;ならびに当該評価の結果に従って、または当該評価の結果に基づいて、当該対象に当該細胞療法を適用し、および任意で、毒性の発現またはそのリスクを処置する、予防する、遅延させる、低減させる、または減弱させることができる作用物質または他の処置を適用する工程を含む、処置方法が本明細書において提供される。

0071

いくつかの態様において、生物学的試料は血液試料または血漿試料である。

0072

いくつかの態様において、腫瘍負荷の当該ボリューム測定値は二方積和(SPD)であるか、あるいは身体のCTおよび/もしくはMRI画像診断または他の画像診断に基づいたボリューム測定値である。いくつかの態様において、腫瘍負荷の当該ボリューム測定は処置の前、アフェレーシスの前、または細胞産物の製造の前に行われる。

0073

いくつかの態様において、方法はまた、対象に細胞療法が適用され、当該対象が毒性を発現するリスクを有すると特定される場合、当該対象を毒性の症状についてモニタリングすることも伴う。

0074

いくつかの態様において、1つもしくは複数の分析物のレベル、量、もしくは濃度または腫瘍負荷の当該ボリューム測定値が閾値レベルより上である場合は、対象は毒性を発現するリスクを有し、1つもしくは複数の分析物のレベル、量、もしくは濃度または腫瘍負荷の当該ボリューム測定値が閾値レベル未満である場合は、対象が有する毒性を発現するリスクは低い。

0075

いくつかの態様において、閾値レベルは、細胞療法を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中の分析物のレベル、量、もしくは濃度、または当該生物学的試料における腫瘍負荷の当該ボリューム測定値の中央値もしくは平均値より上の25%以内、20%以内、15%以内、10%以内、もしくは5%以内であり、かつ/または該中央値もしくは該平均値より上の標準偏差以内であるか、あるいは該中央値もしくは該平均値であるか、または概ね該中央値もしくは概ね該平均値であり、ここで、当該群の各対象は、同じ疾患または病態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物を受けた後に全く毒性を発現しなかった対象である。

0076

いくつかの態様において、閾値レベルは、細胞療法を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中の分析物のレベル、量、もしくは濃度、または当該生物学的試料における腫瘍負荷の当該ボリューム測定値の中央値もしくは平均値より下の25%以内、20%以内、15%以内、10%以内、もしくは5%以内であり、かつ/または該中央値もしくは該平均値より下の標準偏差以内であり、ここで、当該群の各対象は、同じ疾患または病態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物を受けた後に毒性を発現した対象である。

0077

いくつかの態様において、毒性は神経毒性またはCRSである。

0078

いくつかの態様において、毒性はグレード1以上の神経毒性またはCRSである。

0079

いくつかの態様において、毒性は、重度の神経毒性であるか、またはグレード2以上の神経毒性、グレード3以上の神経毒性、少なくともグレード3の長引く神経毒性であるか、またはグレード4以上もしくはグレード5以上の細胞毒性である;あるいは毒性が重度のCRSであるか、またはグレード2以上、もしくはグレード3以上のCRSを含む。

0080

いくつかの態様において、毒性は神経毒性であり、腫瘍負荷の当該ボリューム測定値はSPDであり、当該1つまたは複数の分析物は、LDH、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、およびMIP-1βから選択される。

0081

いくつかの態様において、毒性は神経毒性であり、1つまたは複数の分析物が評価され、当該分析物は、LDH、フェリチン、CRP、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、IFN-α2、MCP-1、およびMIP-1βから選択される。

0082

いくつかの態様において、毒性は神経毒性であり、1つまたは複数の分析物が評価され、当該分析物は、IL-8、IL-10、およびCXCL10から選択される。

0083

いくつかの態様において、神経毒性は重度の神経毒性またはグレード3以上の神経毒性である。

0084

いくつかの態様において、毒性はCRSであり、当該1つまたは複数の分析物または腫瘍負荷のボリューム測定値は、LDH、SPD、CRP、d-ダイマー、IL-6、IL-15、TNF-αおよびMIP-1αから選択される。

0085

いくつかの態様において、CRSは重度のCRSまたはグレード3以上のCRSである。

0086

いくつかの態様において、対象は毒性を発現するリスクを有すると特定される場合、(1)毒性の発現またはそのリスクを処置する、予防する、遅延させる、低減させる、もしくは減弱させることができる作用物質または他の処置、および(2)細胞療法を対象に適用し、ここで、作用物質の投与は、(i)当該対象に対する当該細胞療法の適用の開始の前、(ii)当該対象に対する当該細胞療法の適用の開始の1、2、もしくは3日以内、(iii)当該対象に対する当該細胞療法の適用の開始と並行して、および/または(iv)当該対象に対する当該細胞療法の適用の開始後の最初の発熱時に行われるべきであり;かつ/あるいは、低用量で、あるいは細胞療法の適用後に、毒性または重度の毒性を発現するリスクを伴わないか、あるいは対象の大部分において、および/または疾患もしくは病態(当該対象が有するもしくは有する疑いがあるもの)を有する対象の大部分において、毒性または重度の毒性を発現するリスクを伴わない用量で、細胞療法を対象に適用し;かつ/あるいは、入院患者の状況で、かつ/または病院への1日もしくは複数日入院を伴って、対象に細胞療法を適用する、ここで任意で、それ以外の場合は、外来患者ベースで、または病院への1日もしくは複数日の入院なしで、対象に細胞療法を適用する。

0087

いくつかの態様において、作用物質または他の処置は抗IL-6抗体または抗IL6受容体抗体である。

0088

いくつかの態様において、作用物質または他の処置は、トシリズマブシルツキシマブ、クラキズマブ、サリルマブ、オロキズマブ(CDP6038)、エルリモマブ(elsilimomab)、ALD518/BMS-945429、シルクマブ(CNTO 136)、CPSI-2634、ARGX-109、FE301、およびFM101の中から選択される作用物質であるか、またはそれを含む。

0089

いくつかの態様において、作用物質または他の処置は、ステロイド(任意でデキサメタゾン)であるか、またはそれを含む。

0090

いくつかの態様において、ボリューム測定値が評価され、当該ボリューム測定値はSPDであり、閾値レベルは、30もしくは約30 cm2、40もしくは約40 cm2、50もしくは約50 cm2、60もしくは約60 cm2、または70もしくは約70 cm2である。いくつかの態様において、ボリューム測定値はSPDであり、閾値レベルは50 cm2または約50 cm2である。

0091

いくつかの態様において、当該1つまたは複数の分析物はLDHであるかまたはLDHを含み、閾値レベルは300単位/リットルもしくは約300単位/リットル、400単位/リットルもしくは約400単位/リットル、500単位/リットルもしくは約500単位/リットル、または600単位/リットルもしくは約600単位/リットルである。いくつかの態様において、分析物はLDHであり、閾値レベルは500単位/リットルまたは約500単位/リットルである。

0092

いくつかの態様において、組換え受容体は、当該疾患もしくは病態に関連する抗原、または当該疾患もしくは病態に関連する病変部の環境の細胞において発現する抗原に特異的に結合する。いくつかの態様において、当該疾患または病態はがんである。いくつかの態様において、当該疾患または病態は、骨髄腫、白血病、またはリンパ腫である。いくつかの態様において、当該疾患または病態は、B細胞悪性腫瘍であり、かつ/または急性リンパ芽球性白血病(ALL)、成人ALL、慢性リンパ芽球性白血病(CLL)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)である。

0093

いくつかの態様において、組換え受容体はキメラ抗原受容体(CAR)である。いくつかの態様において、改変細胞は、T細胞、任意でCD4+および/またはCD8+を含む。いくつかの態様において、T細胞は、対象から得られた初代T細胞であるか、または対象の自家細胞である。

0094

非ホジキンリンパ腫(NHL)を有する対象を処置する方法であって、当該対象に、NHLによって発現される標的抗原に特異的に結合するキメラ抗原受容体(CAR)を発現するT細胞を含む、ある用量のT細胞を投与する工程を含み、ここで、当該用量のT細胞は、5×107もしくは約5×107個〜1×108もしくは約1×108個(両端の値を含む)の組換え受容体発現T細胞を含み、前記用量は、規定の比の組換え受容体発現CD4+細胞と組換え受容体発現CD8+細胞、および/または規定の比のCD4+細胞とCD8+細胞を含み、当該比が約1:1または1:1であり;該方法によって、(1)処置された対象の少なくとも35%、少なくとも40%、もしくは少なくとも50%において完全奏効(CR)がもたらされ、かつ/または処置された対象の少なくとも50%、少なくとも60%、もしくは少なくとも70%において客観的奏効(OR)がもたらされ、かつ(2)グレード2より高いサイトカイン放出症候群(CRS)および/またはグレード2より高い神経毒性を示す対象が50%以下になる、方法が本明細書において提供される。

0095

提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、当該用量の細胞の投与時もしくは投与前に、ダブル/トリプルヒットリンパ腫(またはDLBCL組織学を有するMYCとBCL2および/またはBCL6の再編成(ダブル/トリプルヒット)を伴う高悪性度B細胞リンパ腫)、もしくは自家幹細胞移植(ASCT)施行後の再発を有したか、またはそれを有すると特定された対象の少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%が、ORを達成し、任意でORは、3ヶ月以上または6ヶ月以上にわたって持続的である。

0096

提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、CRもしくはORは、3ヶ月超もしくは6ヶ月超にわたって持続的である。提供される方法のいずれかの特定の態様において、当該方法に従って処置された対象の50%超または約50%超はいずれのグレードのサイトカイン放出症候群(CRS)も神経毒性も示さない。

0097

いくつかの態様において、CRもしくはORは、3ヶ月超もしくは6ヶ月超にわたって持続的であり;当該方法に従って処置された対象の少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも35%、少なくとも40%、もしくは少なくとも50%が、持続的なCRを達成し;当該方法で処置されてCRを達成する対象の少なくとも60%、70%、80%、90%、もしくは95%が、3ヶ月以上、6ヶ月以上、もしくは9ヶ月以上にわたって、依然としてCR状態であるか、もしくは依然として奏効状態であるか、もしくは依然として生存しており;かつ/あるいは当該方法で処置されて1ヶ月までにおよび/または3ヶ月までにCRを達成する対象の少なくとも60%、70%、80%、90%、もしくは95%が、3ヶ月以上および/または6ヶ月以上および/または9ヶ月以上にわたって依然として奏効状態であり、CR状態であり、かつ/または生存している、もしくは進行なしで生存しており;かつ/あるいは当該方法に従って処置された対象の少なくとも50%、少なくとも60%、もしくは少なくとも70%が客観的奏効(OR)を達成し、任意でORは、3ヶ月以上もしくは6ヶ月以上にわたって持続的であるか、または、ORを達成する対象の少なくとも60%、70%、80%、90%、もしくは95%において3ヶ月以上もしくは6ヶ月以上にわたって持続的であり;かつ/あるいは当該方法で処置されてORを達成する対象の少なくとも60%、70%、80%、90%、もしくは95%が、3ヶ月以上および/もしくは6ヶ月以上にわたって依然として奏効状態であるかまたは生存している。

0098

いくつかの態様において、対象は、当該用量の細胞の投与時もしくは投与前に、中枢神経系(CNS浸潤と関連するかもしくは中枢神経系(CNS)浸潤を伴うリンパ腫を有すると特定されるか、または有すると特定されており;かつ/あるいは当該方法に従って処置され当該用量の細胞の投与時もしくは投与前にCNS浸潤を伴うリンパ腫を示したか、もしくは示すと特定された対象の少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、もしくは少なくとも95%が、CNS疾患の消退を達成した。

0099

リンパ腫を有する対象に、当該リンパ腫によって発現される標的抗原に特異的に結合するキメラ抗原受容体(CAR)を発現するT細胞を含む、ある用量のT細胞を投与する工程を伴い、当該対象のリンパ腫が中枢神経系(CNS)浸潤と関連するかまたは中枢神経系(CNS)浸潤を伴う、対象を処置する方法が本明細書において提供される。いくつかの局面において、当該用量の細胞を投与する時点または投与前に、対象は、脳病変、任意で側頭葉の脳病変を含む。いくつかの例では、リンパ腫はB細胞悪性腫瘍である。いくつかの態様において、リンパ腫は非ホジキンリンパ腫(NHL)である。

0100

そのような態様のいずれかのいくつかにおいて、当該方法に従って処置された対象の少なくとも35%、少なくとも40%、もしくは少なくとも50%が、CNS疾患の完全奏効(CR)もしくは寛解を達成し、かつ/またはCNS疾患の軽減もしくはCNS疾患の消失を達成し、任意で、CNS疾患のCRもしくは寛解または軽減もしくは消失は、3ヶ月以上または6ヶ月以上にわたって持続的であるか、あるいはCRを達成する対象の少なくとも60%、70%、80%、90%、もしくは95%において3ヶ月以上または6ヶ月以上にわたって持続的であり;かつ/あるいは1ヶ月までにおよび/または3ヶ月までにCNS疾患のCRもしくは寛解もしくは他の軽減を達成する対象の少なくとも60%、70%、80%、90%、もしくは95%が、3ヶ月以上および/または6ヶ月以上および/または9ヶ月以上にわたって、依然として奏効状態であるか、依然として寛解(例えばCR)状態であるか、または依然として軽減もしくは寛解の徴候を示しており、かつ/または生存しているか、もしくは進行なしで生存しており;かつ/あるいは当該方法に従って処置された対象の少なくとも50%、少なくとも60%、もしくは少なくとも70%がCNS疾患の客観的奏効(OR)もしくは寛解を達成し、ここで任意で、CNS疾患のORもしくは寛解は、3ヶ月以上もしくは6ヶ月以上にわたって持続的であるか、またはORを達成する対象の少なくとも60%、70%、80%、90%、もしくは95%において3ヶ月以上もしくは6ヶ月以上にわたって持続的であり;かつ/あるいはCNS疾患のORもしくは寛解を達成する対象の少なくとも60%、70%、80%、90%、もしくは95%が、3ヶ月以上および/または6ヶ月以上にわたって、依然として奏効状態であるか、または依然として生存しており;かつ/あるいは脳病変のサイズまたは体積が、任意で25もしくは約25%より大きく、50もしくは約50%より大きく、75もしくは約75%より大きく、またはそれより大きく低減する。いくつかの局面において、CNS疾患の軽減もしくは寛解もしくは消失は、毒性(例えば神経毒性、例えば重度の神経毒性、例えば、グレード2以上もしくはグレード3以上の神経毒性)の徴候もしくは症状を伴わないか、またはその実質的な徴候もしくは実質的な症状を伴わずに、かつ/あるいは対象の脳における細胞療法用細胞の活性化もしくは存在によって引き起こされる毒性を伴わずに達成され、かつ/あるいはCNS疾患が残っている対象および/または当該療法で処置されたがCNS疾患を示していない対象と比べて高い毒性レベルを伴わずに達成される。

0101

提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、当該方法に従って処置された対象の30%超もしくは約30%超、35%超もしくは約35%超、40%超もしくは約40%超、または50%超もしくは約50%超が、いずれのグレードのサイトカイン放出症候群(CRS)も神経毒性も示さない。提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、当該方法に従って処置された対象の少なくとも45%もしくは少なくとも約45%、少なくとも50%もしくは少なくとも約50%、少なくとも60%もしくは少なくとも約60%、少なくとも65%もしくは少なくとも約65%、少なくとも70%もしくは少なくとも約70%、少なくとも75%もしくは少なくとも約75%、少なくとも80%もしくは少なくとも約80%、少なくとも85%もしくは少なくとも約85%、少なくとも90%もしくは少なくとも約90%、または少なくとも95%もしくは少なくとも約95%が、早期発現型CRSもしくは神経毒性を示さず、かつ/または当該投与の開始後3日より早くCRSの発現を示さず、かつ/または当該投与の開始後5日より早く神経毒性の発現を示さず、かつ/または当該方法に従って処置された対象における神経毒性の発現の中央値は、当該方法に従って処置された対象におけるCRSのピーク中央値もしくはその後であるか、または当該方法に従って処置された対象におけるCRSの消退までの時間中央値もしくはその後であり、かつ/または当該方法に従って処置された対象における神経毒性の発現の中央値は、8もしくは約8日よりも大きいか、9もしくは約9日よりも大きいか、10もしくは約10日よりも大きいか、または11もしくは約11日よりも大きい。

0102

提供される方法のいずれかの特定の態様において、当該用量の細胞の投与の開始前に、対象は、毒性の発現またはそのリスクを処置する、予防する、遅延させる、低減させる、または減弱させることができる作用物質または処置を適用されていない。提供される方法のいずれかの特定の態様において、対象に、神経毒性および/もしくはサイトカイン放出症候群またはそのリスクの処置もしくは予防もしくは低減もしくは減弱のための作用物質または処置は、当該用量の投与後のある期間内には投与されず、当該期間は、任意で1もしくは約1日、2もしくは約2日、3もしくは約3日、4もしくは約4日、5もしくは約5日であるか、または任意で6もしくは約6日、7もしくは約7日、8もしくは約8日、9もしくは約9日、10もしくは約10日、11もしくは約11日であるか、または任意で1週間、2週間、3週間、もしくは4週間である。提供される方法のいずれかの特定の態様において、対象に、神経毒性および/もしくはサイトカイン放出症候群またはそのリスクの処置もしくは予防もしくは低減もしくは減弱のための作用物質または処置は、当該用量の投与後、対象が毒性の徴候もしくは症状を示す前には、あるいは対象が毒性の徴候もしくは症状を示さない限り、および/または対象が熱以外の毒性の徴候もしくは症状を示す前には、あるいは対象が熱以外の毒性の徴候もしくは症状を示さない限り、投与されず、ここで任意で、熱は稽留熱でないか、または熱は、解熱薬での処置後に、下がるもしくは下がっているか、または1℃より大きく下がるもしくは下がっている。提供される方法のいずれかの特定の態様において、任意で対象が稽留熱、あるいは解熱薬での処置後に下がらないもしくは下がっていないまたは1℃より大きく下がらないもしくは下がっていない熱を示さない限り、あるいは該熱を示すまで、外来患者ベースで、かつ/または対象を病院に入院させずに、かつ/または病院での1泊滞在を伴うことなく、かつ/または病院への入院もしくは病院での1泊滞在を必要とすることなく、投与および追跡が行われる。

0103

提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、当該用量の細胞の投与の開始前に、対象に、抗IL-6もしくは抗IL-6R抗体(任意でトシリズマブもしくはシルツキシマブ)は投与されておらず、かつ/またはステロイド(任意でデキサメタゾン)は投与されていない。提供される方法のいずれかの特定の態様において、対象に、当該用量の投与後のある期間内に抗IL-6もしくは抗IL-6R抗体(任意でトシリズマブもしくはシルツキシマブ)は投与されず、かつ/または当該用量の投与後のある期間内にステロイド(任意でデキサメタゾン)は投与されておらず、当該期間は、任意で1もしくは約1日、2もしくは約2日、3もしくは約3日、4もしくは約4日、5もしくは約5日であるか、または任意で6もしくは約6日、7もしくは約7日、8もしくは約8日、9もしくは約9日、10もしくは約10日、11もしくは約11日であるか、または任意で1週間、2週間、3週間、もしくは4週間である。提供される方法のいずれかの特定の態様において、当該細胞用量の投与後、対象が毒性(任意で神経毒性もしくはCRS)の徴候もしくは症状を示す前には、または対象が該毒性の徴候もしくは症状を示さない限り、かつ/あるいは対象が熱以外の毒性(任意で神経毒性もしくはCRS)の徴候もしくは症状を示す前には、または対象が熱以外の該毒性の徴候もしくは症状を示さない限り、抗IL-6もしくは抗IL-6R抗体(任意でトシリズマブもしくはシルツキシマブ)は対象に投与されず、かつ/あるいはステロイド(任意でデキサメタゾン)は投与されておらず、ここで任意で、熱は、稽留熱でないか、または、解熱薬での処置後に下がるもしくは下がっているまたは1℃より大きく下がるもしくは下がっている。提供される方法のいずれかの特定の態様において、任意で対象が解熱薬での処置後に下がらないもしくは下がっていないまたは1℃より大きく下がらないもしくは下がっていない熱を示さない限り、あるいは該熱を示すまで、外来患者ベースで、かつ/または対象を病院に入院させずに、かつ/または病院での1泊滞在を伴うことなく、かつ/または病院への入院もしくは病院での1泊滞在を必要とすることなく、投与および任意の追跡が行われる。

0104

提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、投与は、外来患者ベースで行われ、かつ/または病院への入院もしくは病院での1泊滞在を必要とすることなく行われる。提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、外来患者ベースで処置されるか、または外来患者ベースで処置されている対象が、稽留熱、あるいは解熱薬での処置後に下がらないもしくは下がっていないまたは1℃より大きく下がらないもしくは下がっていない熱を示す場合、対象が、病院への入院もしくは病院での1泊滞在を認められ、かつ/または神経毒性および/もしくはサイトカイン放出症候群またはそのリスクの処置もしくは予防もしくは低減もしくは減弱のための作用物質もしくは処置が適用される。

0105

提供される方法のいずれかの特定の態様において、NHLは、アグレッシブNHL、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、NOS(デノボおよびインドレントからの形質転換型)、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫(PMBCL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、および/または濾胞性リンパ腫(FL)、任意で濾胞性リンパ腫グレード3B(FL3B)からなる群より選択される。提供される方法のいずれかの特定の態様において、NHLは、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫(PMBCL)、NOS(デノボもしくはインドレントリンパ腫からの形質転換型)、または濾胞性リンパ腫グレード3Bを含む。いくつかの例では、NHLがDLBCLを含む。提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、DLBCLは、デノボもしくは濾胞性リンパ腫(FL)からの形質転換型であり、かつ/またはMZLから形質転換したDLBCL、およびCLLから形質転換したDLBCL(リヒターの形質転換)を含まない。

0106

提供される方法のいずれかの特定の態様において、対象は、米国東海岸癌臨床試験グループのパフォーマンスステータス(ECOG)ステータス0、1、もしくは2を有すると特定されるか、または有すると特定されている。提供される方法のいずれかの特定の態様において、対象は、ECOGステータス0もしくは1を有すると特定されるか、または有すると特定されている。提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、当該用量の細胞の投与時点またはその直前において、対象は、NHL用の1回もしくは複数回の前治療(任意で、CARを発現する別の用量の細胞以外の1回、2回、もしくは3回の前治療)での処置後の寛解後に再発しているか、または該前治療に難治性になっている。

0107

提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、当該用量の細胞の投与時もしくは投与前に、対象は、中枢神経系(CNS)浸潤と関連するかもしくはそれを伴うリンパ腫を有すると特定されるか、または有すると特定されている。提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、当該用量の細胞の投与時もしくは投与前にCNS浸潤を伴うリンパ腫を示したか、もしくはそれを示すと特定された、当該方法に従って処置された対象の少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%もしくは少なくとも95%が、当該CNS疾患の消退を達成した。

0108

提供される方法のいずれかの特定の態様において、対象は、当該用量の細胞の投与時もしくは投与前に、ダブル/トリプルヒットリンパ腫(またはDLBCL組織学を有するMYCとBCL2および/またはBCL6の再編成(ダブル/トリプルヒット)を伴う高悪性度B細胞リンパ腫)を有すると特定されるか、あるいはそれを有すると特定されており;対象は、化学療法抵抗性リンパ腫(任意で化学療法抵抗性DLBCL)を有すると特定されるか、またはそれを有すると特定されており;対象は、前治療に応答した完全寛解(CR)を達成しておらず;かつ/あるいは対象は、自家幹細胞移植(ASCT)を受けた後1年以内もしくは1年未満で再発している。

0109

提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、方法は、当該用量の細胞の投与前に、ダブル/トリプルヒットリンパ腫(またはDLBCL組織学を有するMYCとBCL2および/またはBCL6の再編成(ダブル/トリプルヒット)を伴う高悪性度B細胞リンパ腫)、化学療法抵抗性リンパ腫(任意で化学療法抵抗性DLBCL)、悪性腫瘍(任意でNHL)を処置するための前治療に応答した完全寛解(CR)を達成しておらず;かつ/または自家幹細胞移植(ASCT)を受けた後1年以内もしくは1年未満で再発しており;かつ/または中枢神経系(CNS)浸潤と関連するかもしくはそれを伴うリンパ腫を有する、対象を、当該用量の細胞の投与のために特定または選定する工程を含む。

0110

提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、方法は、任意で細胞療法以外の、任意でCAR+T細胞療法以外の追加の治療剤または治療法を適用する工程をさらに含む。いくつかの態様において、追加の治療剤または治療法は、NHLもしくは悪性腫瘍を処置するためのものであり、かつ/または当該用量の細胞の持続、活性および/または有効性を高める。いくつかの態様において、追加の治療剤または治療法は、対象が、当該用量の細胞の投与後、当該細胞療法に対して1ヶ月以内、2ヶ月以内、または3ヶ月以内に奏効を示さない、任意でCRまたはORを示さない場合に施される。いくつかの態様において、追加の治療剤または治療法は、前治療(任意で化学療法剤を用いる前治療)での処置後、安定もしくは進行性疾患(SD/PD)を有すると特定されるもしくは特定されている対象、米国東海岸癌臨床試験グループのパフォーマンスステータス(ECOG)のステータス2を有すると特定されるもしくは特定されている対象、形質転換濾胞性リンパ腫(tFL)を有すると特定されるもしくは特定されている対象、および/またはMZLおよびCLLから形質転換したDLBCLを有すると特定されるもしくは特定されている対象に投与される。いくつかの態様において、当該用量の細胞または追加の治療剤または治療法の適用前に、方法は、前治療、任意で化学療法剤を用いる前治療での処置後、安定もしくは進行性疾患(SD/PD)、米国東海岸癌臨床試験グループのパフォーマンスステータス(ECOG)ステータス2、形質転換濾胞性リンパ腫(tFL)および/またはMZLおよびCLLから形質転換したDLBCLを有する対象を、当該用量の細胞の投与のために特定または選定する工程を含む。そのような態様のいずれかのいくつかにおいて、追加の治療剤または治療法は、当該用量の細胞の投与の開始の前、当該用量の細胞の投与の開始と共に、もしくは当該用量の細胞の投与の開始と同時に、および/または当該用量の細胞の投与の開始の後に適用される。

0111

提供される方法のいずれかの特定の態様において、CARは、抗原に特異的なscFv、膜貫通ドメイン、任意で4-1BBである共刺激分子に由来する細胞質内シグナル伝達ドメイン、および任意でCD3ゼータである一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質内シグナル伝達ドメインを含む。提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、抗原は、B細胞抗原、任意でCD19である。

0112

提供される方法のいずれかの特定の態様において、当該投与前に、対象は、フルダラビンおよび/またはシクロホスファミドの投与を含むリンパ球除去療法前処置(precondition)されている。提供される方法のいずれかの特定の態様は、当該投与直前に、フルダラビンおよび/またはシクロホスファミドの投与を含むリンパ球除去療法を対象に適用する工程をさらに含む。提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、リンパ球除去療法は、両端の値を含む約200〜400 mg/m2(任意で300もしくは約300 mg/m2)のシクロホスファミド、および/または約20〜40 mg/m2(任意で30 mg/m2)のフルダラビンを、2〜4日間(任意で3日間)、毎日、投与することを含む。提供される方法のいずれかの特定の態様において、リンパ球除去療法は、300 mg/m2または約300 mg/m2のシクロホスファミドおよび約30 mg/m2のフルダラビンを3日間、毎日、投与することを含む。

0113

提供される方法のいずれかの特定の態様において、当該細胞用量の投与および/またはリンパ球除去療法は外来患者の通院によって行われる。提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、当該用量の細胞は非経口で、任意で静脈内投与される。

0114

提供される方法のいずれかの特定の態様において、当該方法に従って処置された対象の少なくとも40%もしくは少なくとも50%が、完全寛解(CR)を達成し、3もしくは約3ヶ月より長い、6もしくは約6ヶ月より長い、または12もしくは約12ヶ月より長い無増悪生存期間(PFS)および/または全生存期間(OS)を示し;平均して、当該方法に従って処置された対象は、6もしくは約6ヶ月より長い、12もしくは約12ヶ月より長い、または18もしくは約18ヶ月より長いPFSまたはOSの中央値を示し;かつ/あるいは対象は、治療後、少なくとも6もしくは約6ヶ月、12もしくは約12ヶ月、18もしくは約18ヶ月、またはそれより長いPFSまたはOSを示す。提供される方法のいずれかの特定の態様において、当該用量の細胞の投与の開始後14もしくは約14日目または28もしくは約28日目に、対象の血中で検出可能な、または方法によってそのように処置された対象の大部分において検出可能な、CAR+T細胞(任意で、CAR+CD8+T細胞および/またはCAR+CD4+T細胞)の数は、1μLあたり1個より多くの細胞、1μLあたり5個より多くの細胞、または1μLあたり10個より多くの細胞である。

0115

提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、T細胞は対象から得られた初代T細胞である。提供される方法のいずれかの特定の態様において、T細胞は対象の自家細胞である。提供される方法のいずれかの特定の態様において、T細胞は対象にとって同種異系である。提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、T細胞は、複数の組成物として投与されるCD4+T細胞およびCD8+T細胞を含み、前記複数の組成物は、CD4+T細胞またはCD8+T細胞を含む第1の組成物の投与と、CD4+T細胞またはCD8+T細胞のうちの他方を含む第2の組成物の投与を含む。

0116

提供される方法のいずれかの特定の態様において、第1の組成物と第2の組成物は、0〜12時間あけて、0〜6時間あけて、または0〜2時間あけて投与される。提供される方法のいずれかの特定の態様において、第1の組成物と第2の組成物は、2時間以下、1時間以下、30分以下、15分以下、10分以下、または5分以下あけて投与される。提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、第1の組成物はCD4+T細胞を含む。提供される方法のいずれかの特定の態様において、第1の組成物はCD8+T細胞を含む。提供される方法のいずれかの特定の態様において、第1の組成物は第2の組成物の前に投与される。

0117

提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、当該用量のT細胞は対象に単回用量として投与されるか、または2週間、1ヶ月、3ヶ月、6ヶ月、1年、もしくはそれより長い期間内に1回だけ投与される。提供される方法のいずれかの特定の態様において、当該用量のT細胞は、T細胞の第1の用量およびT細胞の後続用量を含む二重用量として投与され、ここで、第1の用量および第2の用量の一方または両方はT細胞の当該複数の組成物の投与を構成する。提供される方法のいずれかの特定の態様において、後続用量は、第1の用量の細胞の投与の開始の少なくとも約7日後もしくは約7日より後または少なくとも約14日後もしくは約14日より後であって第1の用量の細胞の投与の開始後、約28日より前の時点で投与される。

0118

キメラ抗原受容体(CAR)を発現する、ある用量または組成の遺伝子改変細胞を含む細胞療法と、該細胞療法を適用するための説明書とを含む製造物品であって、当該用量の細胞は、非ホジキンリンパ腫(NHL)を有するまたは有すると特定されている対象に投与されるべきであり、NHLは、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫(PMBCL)、NOS(デノボもしくはインドレントリンパ腫からの形質転換型)、または濾胞性リンパ腫グレード3Bから選択され、対象は、米国東海岸癌臨床試験グループのパフォーマンスステータス(ECOG)のステータス0もしくは1を有すると特定されるかまたは有すると特定されていること;および投与される当該用量のT細胞は、5×107または約5×107個〜1×108または約1×108個(両端の値を含む)のCAR発現T細胞を含むことが、説明書に指定されている、製造物品が本明細書において提供される。提供される製造物品のいずれかのいくつかの態様において、当該用量のT細胞を、CAR発現CD8+細胞に対するCAR発現CD4+細胞の規定の比、および/またはCD8+細胞に対するCD4+細胞の規定の比で投与し、当該比は任意で約1:1であるか、または約1:3〜約3:1であることが、説明書に指定されている。

0119

キメラ抗原受容体(CAR)を発現する、ある用量または組成の遺伝子改変細胞を含む細胞療法と、該細胞療法を適用するための説明書とを含む製造物品であって、当該用量のT細胞は、該CARを発現するCD4+細胞:該CARを発現するCD8+細胞の規定の比、かつ/またはCD4+細胞:CD8+細胞の規定の比で投与されるべきであり、該比が約1:1または1:1であり;当該用量の細胞は、非ホジキンリンパ腫(NHL)を有するか、またはそれを有すると特定されている対象に投与されるべきであり、NHLは、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫(PMBCL)、NOS(デノボもしくはインドレントリンパ腫からの形質転換型)、または濾胞性リンパ腫グレード3Bから選択されることが、説明書に指定されている、製造物品が、本明細書において提供される。

0120

キメラ抗原受容体(CAR)を発現する、ある用量または組成の遺伝子改変細胞を含む細胞療法と、該細胞療法を適用するための説明書とを含む製造物品であって、当該用量の細胞は、非ホジキンリンパ腫(NHL)を有するか、またはそれを有すると特定されている対象に投与されるべきであり、任意でNHLは、アグレッシブNHL、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、NOS(デノボおよびインドレントからの形質転換型)、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫(PMBCL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、および/または濾胞性リンパ腫(FL)、任意で濾胞性リンパ腫グレード3B(FL3B)から選択され、投与される当該用量のT細胞は、5×107または約5×107個〜1×108または約1×108個(両端の値を含む)のCAR発現T細胞を含み;ならびに当該用量のT細胞は、該CARを発現するCD4+細胞:該CARを発現するCD8+細胞の規定の比、かつ/またはCD4+細胞:CD8+細胞の規定の比で投与されるべきであり、当該比は約1:1または1:1であることが、説明書に指定されている、製造物品が、本明細書において提供される。

0121

提供される製造物品のいずれかのいくつかの態様において、当該用量の細胞は、米国東海岸癌臨床試験グループのパフォーマンスステータス(ECOG)のステータス0、1、もしくは2(任意でECOGステータス0もしくは1)を有すると特定されるか、または有すると特定されている対象に投与されるべきであることが、説明書にさらに指定されている。提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、投与は、当該用量の細胞の投与の直前または当該用量の細胞の1ヶ月以内もしくは約1ヶ月以内、毒性の発現またはそのリスクを処置する、予防する、遅延させる、低減させる、または減弱させることができる作用物質または処置の適用を受けていない対象におけるものであることが、説明書に指定されている。提供される製造物品のいずれかのいくつかの態様において、作用物質は、抗IL-6または抗IL-6R抗体(任意でトシリズマブもしくはシルツキシマブ)および/またはステロイド(任意でデキサメタゾン)であるか、あるいはそれを含む。提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、当該用量の細胞は、MZLおよびCLL(リヒター)から形質転換したDLBCLを有する対象における投与のためのものでないこと、および/またはデノボもしくはインドレントから形質転換した疾患であるDLBCLを有する対象のためのものであることが、説明書に指定されている。提供される製造物品のいずれかのいくつかの態様において、対象はMZLおよびCLL(リヒター)から形質転換したDLBCLを有しないことが、説明書に指定されている。

0122

提供される製造物品のいずれかのいくつかの態様において、細胞療法の適用は、ダブル/トリプルヒットリンパ腫(またはDLBCL組織学を有するMYCとBCL2および/またはBCL6の再編成(ダブル/トリプルヒット)を伴う高悪性度B細胞リンパ腫)を有すると特定されるかもしくは特定されている対象;化学療法抵抗性リンパ腫(任意で化学療法抵抗性DLBCL)を有すると特定されるかもしくは特定されている対象;および/または前治療に応答した完全寛解(CR)を達成していない対象のためのものであることが、説明書に指定されている。提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、CARは、抗原に特異的なscFv、膜貫通ドメイン、任意で4-1BBである共刺激分子に由来する細胞質内シグナル伝達ドメイン、および任意でCD3ゼータである一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質内シグナル伝達ドメインを含む。提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、抗原は、B細胞抗原、任意でCD19である。

0123

提供される製造物品のいずれかの特定の態様は、リンパ球除去療法と共に、リンパ球除去療法の後に、またはリンパ球除去療法と関連して使用するための説明書をさらに備え、リンパ球除去療法は任意でフルダラビンおよび/またはシクロホスファミドを含む。提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、リンパ球除去療法は、両端の値を含む約200〜400 mg/m2(任意で300もしくは約300 mg/m2)のシクロホスファミド、および/または約20〜40 mg/m2(任意で30 mg/m2)のフルダラビンを、2〜4日間(任意で3日間)にわたって毎日投与することを含む。提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、リンパ球除去療法は、300 mg/m2または約300 mg/m2のシクロホスファミドおよび約30 mg/m2のフルダラビンを3日間にわたって毎日投与することを含む。

0124

提供される製造物品のいずれかのいくつかの態様において、細胞療法の適用は、対象に、外来患者の状況で、かつ/または対象が病院に一晩または1日もしくは複数の連続日入院することなく、かつ/または対象が病院に1日もしくは複数日入院することなく、行われるべきであるか、または行われ得ることが、説明書にさらに指定されている。提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、細胞療法が非経口投与用、任意で静脈内投与用であることが、説明書にさらに指定されている。提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、細胞療法は、対象から得られた初代T細胞を含む。提供される製造物品のいずれかのいくつかの態様において、T細胞は対象の自家細胞である。提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、T細胞は対象にとって同種異系である。

0125

提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、製造物品は細胞療法の複数の組成物を備え、当該複数の組成物は、CD4+T細胞またはCD8+T細胞を含む遺伝子改変細胞の第1の組成物を含み、ここで、第1の組成物は、CD4+T細胞またはCD8+T細胞のうちの他方を含む第2の組成物と共に使用するためのものであることが、説明書に指定されており、任意で第1の組成物の細胞と第2の組成物の細胞は同じ対象に由来する。

0126

提供される製造物品のいずれかのいくつかの態様において、第1の組成物と第2の組成物は、組換え受容体発現CD4+細胞:組換え受容体発現CD8+細胞の規定の比、かつ/またはCD4+細胞:CD8+細胞の規定の比で投与されるべきであり、当該比は任意で約1:1であるか、または約1:3〜約3:1であることが、説明書に指定されている。提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、規定の比は1:1または約1:1である。提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、組成物は凍結保護物質をさらに備え、かつ/または当該物品は、対象への投与前に当該組成物を解凍するための説明書をさらに備える。

0127

提供される製造物品のいずれかのいくつかの態様において、CD4+T細胞を含む組成物とCD8+T細胞を含む組成物を、0〜12時間あけて、0〜6時間あけて、または0〜2時間あけて投与することが、説明書に指定されている。提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、CD4+T細胞を含む組成物とCD8+T細胞を含む組成物を、2時間以下、1時間以下、30分以下、15分以下、10分以下、または5分以下あけて投与することが、説明書に指定されている。提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、CD4+T細胞を含む組成物を、CD8+細胞を含む組成物を投与する前に投与することが、説明書に指定されている。提供される製造物品のいずれかのいくつかの態様において、CD8+T細胞を含む組成物を、CD4+細胞を含む組成物を投与する前に投与することが、説明書に指定されている。

0128

1つまたは複数の分析物を検出することができる1つまたは複数の試薬と、任意で細胞療法での処置の候補である対象に由来する生物学的試料をアッセイするために当該試薬を使用するための説明書とを備える、製造物品であって、前記細胞療法は任意で、組換え受容体を発現する、ある用量または組成の遺伝子改変細胞を含み、ここで、当該1つまたは複数の分析物は、LDH、フェリチン、CRP、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-アルファ、IFN-ガンマ、MCP-1、MIP-1ベータエオタキシン、G-CSF、IL-1Rアルファ、IL-1Rベータ、IP-10、パーフォリン、およびD-ダイマー(フィブリン分解産物)から選択される、製造物品が本明細書において提供される。

0129

提供される製造物品のいずれかの特定の態様は、細胞療法をさらに備え、かつ/または当該細胞療法での処置と共に、当該細胞療法での処置の前に、および/または当該細胞療法での処置と関連して使用するための説明書とをさらに備える。提供される製造物品のいずれかの特定の態様は、毒性の発現もしくはそのリスクを処置するため、予防するため、遅延させるため、低減させるため、もしくは減弱させるための1つもしくは複数の作用物質もしくは処置;および/または対象における毒性の発現もしくはそのリスクを処置するため、予防するため、遅延させるため、低減させるため、もしくは減弱させるための1つもしくは複数の作用物質もしくは処置の適用のための説明書をさらに備える。

0130

提供される製造物品のいずれかのいくつかの態様において、試料中の分析物のレベル、量、または濃度が当該分析物の閾値レベル以上である場合は、毒性の発現またはそのリスクを処置する、予防する、遅延させる、低減させる、または減弱させることができる作用物質または他の処置を、(i)対象に対する細胞療法の適用の開始の前、(ii)対象に対する細胞療法の適用の開始の1、2、もしくは3日以内、(iii)対象に対する細胞療法の適用の開始と並行して、および/または(iv)対象に対する細胞療法の適用の開始後の最初の発熱時に、対象に適用すること;ならびに/あるいは、低用量で、あるいは細胞療法の適用後に、毒性または重度の毒性を発現するリスクを伴わないか、あるいは対象の大部分において、および/または疾患もしくは病態(当該対象が有するもしくは有する疑いがあるもの)を有する対象の大部分において、毒性または重度の毒性を発現するリスクを伴わない用量で、細胞療法を対象に適用すること;ならびに/あるいは、入院患者の状況で、かつ/または病院への1日もしくは複数日の入院を伴って、細胞療法を対象に適用すること、ここで任意で、それ以外の場合は、外来患者ベースで、または病院への1日もしくは複数日の入院なしで、対象に細胞療法を適用することが、説明書にさらに指定されている。

0131

提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、分析物のレベル、量、または濃度が当該分析物の閾値レベル未満である場合は、対象に細胞療法を任意で非低用量で、任意で外来患者ベースで、または病院への1日もしくは複数日の入院なしで適用することが、説明書にさらに指定されている。

0132

提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、対象に細胞療法を適用することがさらに指定されており、分析物のレベル、量、または濃度が閾値レベル未満である場合は、細胞療法の適用は、当該細胞療法の適用の前に、もしくは当該細胞療法の適用と並行して、および/または熱以外の毒性の症状の徴候の発現の前に、毒性の発現を処置する、予防する、遅延させる、もしくは減弱させることができる作用物質もしくは処置を適用することを含まず;かつ/あるいは細胞療法の適用は対象に、外来患者の状況で、かつ/または対象が病院に一晩あるいは1日もしくは複数の連続日入院することなく、かつ/または対象が病院に1日もしくは複数日入院することなく、行われるべき、または行われ得ることが、説明書にさらに指定されている。

0133

提供される製造物品のいずれかのいくつかの態様において、閾値レベルは、組換え受容体発現治療用細胞組成物を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中の分析物の平均のレベル、量、もしくは濃度の25%以内、20%以内、15%以内、10%以内、もしくは5%以内であり、かつ/または組換え受容体発現治療用細胞組成物を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中の分析物の平均のレベル、量、または濃度の標準偏差以内であり、ここで、当該群の各対象は、同じ疾患または病態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物を受けた後に毒性を発現した対象である。細胞療法(該細胞療法は任意で、組換え受容体を発現する、ある用量または組成の遺伝子改変細胞を含む)と、生物学的試料中の1つもしくは複数の分析物のレベルもしくは量もしくは濃度の生物学的試料における評価の結果に従って、または該評価の結果に基づいて、当該細胞療法を適用するための説明書とを備える製造物品であって、前記生物学的試料が、当該細胞療法を適用する前に対象から得られ、かつ/または前記生物学的試料が、当該組換え受容体および/または該改変細胞を含まず、当該1つまたは複数の分析物が、LDH、フェリチン、CRP、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-アルファ、IFN-ガンマ、MCP-1、MIP-1ベータ、エオタキシン、G-CSF、IL-1Rアルファ、IL-1Rベータ、IP-10、パーフォリン、およびD-ダイマー(フィブリン分解産物)から選択される、製造物品が本明細書において提供される。

0134

提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、前記評価は、分析物を直接または間接的に検出することができる試薬を生物学的試料と接触させること、および当該生物学的試料中の当該分析物のレベル、量、または濃度を調べることを任意で含む、検出を含む。提供される製造物品のいずれかの特定の態様は、当該試薬をさらに備え、かつ/または分析物を検出するための該試薬と共に、該試薬の前に、および/もしくは該試薬と関連して使用するための説明書をさらに備える。提供される製造物品のいずれかのいくつかの態様は、毒性の発現もしくはそのリスクを処置するため、予防するため、遅延させるため、低減させるため、もしくは減弱させるための1つもしくは複数の作用物質もしくは処置;および/または対象における毒性の発現もしくはそのリスクを処置するため、予防するため、遅延させるため、低減させるため、もしくは減弱させるための1つもしくは複数の作用物質もしくは処置の適用のための説明書をさらに備える。

0135

提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、試料中の分析物のレベル、量、または濃度が閾値レベル以上である場合は、毒性の発現またはそのリスクを処置する、予防する、遅延させる、低減させる、または減弱させることができる作用物質または他の処置を、(i)治療用細胞組成物もしくは遺伝子改変細胞の投与の投与の開始の前、(ii)治療用細胞組成物もしくは遺伝子改変細胞の投与の投与の開始の1、2、もしくは3日以内、(iii)治療用細胞組成物もしくは遺伝子改変細胞の投与の投与の開始と並行して、および/または(iv)治療用細胞組成物もしくは遺伝子改変細胞の投与の開始後の最初の発熱時に、対象に適用すること;ならびに/あるいは、低用量で、あるいは細胞療法の適用後に、毒性または重度の毒性を発現するリスクを伴わないか、あるいは対象の大部分において、および/または疾患もしくは病態(当該対象が有するもしくは有する疑いがあるもの)を有する対象の大部分において、毒性または重度の毒性を発現するリスクを伴わない用量で、細胞療法を対象に適用すること;ならびに/あるいは、入院患者の状況で、かつ/または病院への1日もしくは複数日の入院を伴って、細胞療法を対象に適用すること、ここで任意で、それ以外の場合は、外来患者ベースで、または病院への1日もしくは複数日の入院なしで、対象に細胞療法を適用することが、細胞療法を適用するための説明書に指定されている。

0136

提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、試料中の分析物のレベル、量、または濃度が閾値レベル未満である場合は、任意で非低用量で、任意で外来患者ベースで、または病院への1日もしくは複数日の入院なしで、対象に細胞療法を適用することが、細胞療法を適用するための説明書に指定されている。提供される製造物品のいずれかのいくつかの態様において、対象に細胞療法を適用することが説明書にさらに指定されており、分析物のレベル、量、または濃度が閾値レベル未満である場合は、当該細胞療法の適用の前もしくは当該細胞療法の適用と並行して、かつ/または熱以外の毒性の徴候もしくは症状の発現の前に、毒性の発現を処置する、予防する、遅延させる、もしくは減弱させることができる作用物質もしくは処置を適用しないこと;および/または細胞療法の適用は、対象に、外来患者の状況で、かつ/または対象が病院に一晩あるいは1日もしくは複数の連続日入院することなく、かつ/または対象が病院に1日もしくは複数日入院することなく、行われるべきであるか、または行われ得ることが、説明書にさらに指定されている。

0137

提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、閾値レベルは、組換え受容体発現治療用細胞組成物を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中の分析物の平均のレベル、量、または濃度の25%以内、20%以内、15%以内、10%以内、もしくは5%以内であり、かつ/または組換え受容体発現治療用細胞組成物を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中の分析物の平均のレベル、量、または濃度の標準偏差以内であり、ここで、当該群の各対象は、同じ疾患または病態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物を受けた後に毒性を発現した対象である。

0138

毒性の発現またはそのリスクを処置する、予防する、遅延させる、低減させる、または減弱させることができる作用物質と、生物学的試料中の1つもしくは複数の分析物のレベル、量、もしくは濃度の生物学的試料における評価の結果に従って、または該評価の結果に基づいて、該作用物質を投与するための説明書とを備える製造物品であって、該1つまたは複数の分析物が、LDH、フェリチン、CRP、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-アルファ、IFN-ガンマ、MCP-1、MIP-1ベータ、エオタキシン、G-CSF、IL-1Rアルファ、IL-1Rベータ、IP-10、パーフォリン、およびD-ダイマー(フィブリン分解産物)から選択される、製造物品が本明細書において提供される。提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、前記評価は、分析物を直接または間接的に検出することができる試薬を生物学的試料と接触させること、および該生物学的試料中の分析物のレベル、量、または濃度を調べることを任意で含む、検出を含む。

0139

提供される製造物品のいずれかのいくつかの態様において、作用物質は、i)当該対象に対する当該細胞療法の適用の開始の前、(ii)当該対象に対する当該細胞療法の適用の開始の1、2、もしくは3日以内、(iii)対象に対する細胞療法の適用の開始と並行して、および/または(iv)対象に対する細胞療法の適用の開始後の最初の発熱時に投与されるべきであることが、説明書に指定されており、かつ/または当該細胞療法での処置と共に、処置の前に、および/または処置と関連して使用するための説明書をさらに備える。提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、前記生物学的試料が、作用物質または細胞療法を適用する前に対象から得られる。提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、試薬は、骨髄細胞集団のマーカーまたは細胞に特異的に結合する結合分子である。提供される製造物品のいずれかのいくつかの態様において、試薬は抗体またはその抗原結合断片である。提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、生物学的試料は血液試料、血漿試料もしくは血清試料であるか、または、血液試料、血漿試料もしくは血清試料から得られる。提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、分析物を検出するための当該試薬を備え、かつ/または、分析物を検出するための当該試薬と共に、当該試薬の前に、および/もしくは当該試薬と関連して使用するための説明書をさらに備える。提供される製造物品のいずれかのいくつかの態様は、細胞療法をさらに備え、かつ/または当該細胞療法での処置と共に、処置の前に、および/または処置と関連して使用するための説明書をさらに備える。

0140

提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、作用物質を投与するための説明書に、試料中の分析物のレベル、量、または濃度が閾値レベル以上である場合は、対象に当該作用物質を投与することが指定されている。提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、対象に細胞療法を適用すること、ここで、作用物質の投与は(i)対象に対する細胞療法の適用の開始の前、(ii)対象に対する細胞療法の適用の開始の1、2、もしくは3日以内、(iii)対象に対する細胞療法の適用の開始と並行して、および/または(iv)対象に対する細胞療法の適用の開始後の最初の発熱時に行われるべきであることが、説明書にさらに指定されている。提供される製造物品のいずれかのいくつかの態様において、作用物質を投与するための説明書に、レベル、量または濃度が閾値レベル未満である場合は、対象に細胞療法を適用することが指定されており、任意で当該説明書に、外来患者の状況で、および/または対象が病院に一晩あるいは1日もしくは複数の連続日入院することなく、対象に細胞療法を適用するべきであるか、あるいは外来患者の状況で、かつ/または対象が病院に一晩あるいは1日もしくは複数の連続日入院することなく、かつ/または対象が病院に1日もしくは複数日入院することなく、対象に細胞療法を適用し得ることが指定されている。

0141

提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、閾値レベルは、組換え受容体発現治療用細胞組成物を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中の分析物の平均のレベル、量、または濃度の25%以内、20%以内、15%以内、10%以内、もしくは5%以内であり、かつ/または組換え受容体発現治療用細胞組成物を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中の分析物の平均のレベル、量、または濃度の標準偏差以内であり、ここで、当該群の各対象は、同じ疾患または病態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物を受けた後に毒性を発現した対象である。提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、分析物の細胞のアッセイまたは評価はイムノアッセイによるものである。

0142

提供される製造物品のいずれかのいくつかの態様において、毒性は、神経毒性またはサイトカイン放出症候群(CRS)、任意でグレード1以上の神経毒性またはCRSを含む。提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、毒性は、重度の神経毒性を含み、かつ/またはグレード2以上の神経毒性、グレード3以上の神経毒性、少なくともグレード3の長引く神経毒性を含むか、あるいはグレード4以上もしくはグレード5以上の神経毒性であり;かつ/あるいは毒性は、重度のCRSを含み、かつ/またはグレード2以上、もしくはグレード3以上のCRSを含む。提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、毒性は脳浮腫と関連している。

0143

提供される製造物品のいずれかのいくつかの態様において、作用物質または他の処置は、ステロイド;IL-10、IL-10R、IL-6、IL-6受容体、IFNγ、IFNGR、IL-2、IL-2R/CD25、MCP-1、CCR2、CCR4、MIP1β、CCR5、TNFアルファ、TNFR1、IL-1およびIL-1Rアルファ/IL-1ベータの中から選択されるサイトカイン受容体もしくはサイトカイン拮抗薬もしくは阻害剤;またはミクログリア細胞の活性もしくは機能を抑制する、ブロックする、もしくは低減させることができる作用物質のうちの1つまたは複数であるか、あるいはそれを含む。提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、拮抗薬または阻害剤は抗体もしくは抗原結合断片、低分子、タンパク質またはペプチドおよび核酸の中から選択される作用物質であるか、あるいは抗体もしくは抗原結合断片、低分子、タンパク質またはペプチドおよび核酸の中から選択される作用物質を含む。提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、作用物質または他の処置は抗IL-6抗体または抗IL6受容体抗体である。

0144

提供される製造物品のいずれかのいくつかの態様において、作用物質または他の処置は、トシリズマブ、シルツキシマブ、クラザキズマブ、サリルマブ、オロキズマブ(CDP6038)、エルシリモマブ、ALD518/BMS-945429、シルクマブ(CNTO 136)、CPSI-2634、ARGX-109、FE301、およびFM101の中から選択される作用物質であるか、またはそれを含む。提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、作用物質または他の処置は、トシリズマブであるか、またはトシリズマブを含む。提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、作用物質または他の処置は、シルツキシマブであるか、またはシルツキシマブを含む。提供される製造物品のいずれかのいくつかの態様において、ステロイドは、デキサメタゾンであるか、またはデキサメタゾンを含む。

0145

提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、ミクログリア細胞の活性もしくは機能を抑制する、ブロックする、もしくは低減させることができる作用物質は、抗炎症性剤、NADPHオキシダーゼ(NOX2)の阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬ナトリウムチャネル遮断薬から選択される、GM-CSFを阻害する、CSF1Rを阻害する、CSF-1に特異的に結合する、IL-34に特異的に結合する、核内因子カッパB(NF-κB)の活性化を阻害する、CB2受容体を活性化させる、および/またはCB2作動薬ホスホジエステラーゼ阻害剤である、マイクロRNA-155(miR-155)を阻害する、もしくはマイクロRNA-124(miR-124)を上方調節する。提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、ミクログリア細胞の活性化または機能を抑制する、ブロックする、もしくは低減させることができる作用物質は、低分子、ペプチド、タンパク質、抗体もしくはその抗原結合断片、抗体模倣物アプタマー、または核酸分子である。

0146

提供される製造物品のいずれかのいくつかの態様において、作用物質は、ミノサイクリンナロキソンニモジピンリルゾール、MOR103、レナリドミドカンナビノイド(任意でWIN55または212-2)、静注用免疫グロブリン(IVIg)、イブジラスト、抗miR-155ロックド核酸(LNA)、MCS110、PLX-3397、PLX647、PLX108-D1、PLX7486、JNJ-40346527、JNJ28312141、ARRY-382、AC-708、DCC-3014、5-(3-メトキシ-4-((4-メトキシベンジルオキシベンジルピリミジン-2,4-ジアミン(GW2580)、AZD6495、Ki20227、BLZ945、エマクツヅマブ(emactuzumab)、IMC-CS4、FPA008、LY-3022855、AMG-820およびTG-3003から選択される。提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、作用物質はコロニー刺激因子1受容体(CSF1R)の阻害剤である。提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、当該阻害剤は、PLX-3397、PLX647、PLX108-D1、PLX7486、JNJ-40346527、JNJ28312141、ARRY-382、AC-708、DCC-3014、5-(3-メトキシ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)ピリミジン-2,4-ジアミン(GW2580)、AZD6495、Ki20227、BLZ945またはその薬学的塩もしくはプロドラッグ;エマクツヅマブ、IMC-CS4、FPA008、LY-3022855、AMG-820およびTG-3003から選択されるか、あるいはその抗原結合断片;または前記のもののいずれかの組合せである。提供される製造物品のいずれかのいくつかの態様において、当該阻害剤はPLX-3397である。

0147

提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、当該疾患または病態はがんである。提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、当該疾患または病態は、骨髄腫、白血病、またはリンパ腫である。提供される製造物品のいずれかのいくつかの態様において、当該疾患または病態は、B細胞悪性腫瘍であり、かつ/または急性リンパ芽球性白血病(ALL)、成人ALL、慢性リンパ芽球性白血病(CLL)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)である。

0148

提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、抗原は、ROR1、B細胞成熟抗原(BCMA)、炭酸脱水酵素9(CAIX)、tEGFR、Her2/neu(受容体チロシンキナーゼerbB2)、L1-CAM、CD19、CD20、CD22、メソテリン、CEA、およびB型肝炎表面抗原、抗葉酸受容体、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、EGFR、上皮糖タンパク質2(EPG-2)、上皮糖タンパク質40(EPG-40)、EPHa2、erb-B2、erb-B3、erb-B4、erbB二量体、EGFR vIII、葉酸結合タンパク質(FBP)、FCRL5、FCRH5、胎児型アセチルコリン受容体、GD2、GD3、HMW-MAA、IL-22R-アルファ、IL-13R-アルファ2、キナーゼインサートドメイン受容体(kdr)、カッパ軽鎖、ルイスY、L1細胞接着分子(L1-CAM)、メラノーマ関連抗原(MAGE)-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、メラノーマ優先発現抗原(PRAME)、サバイビン、TAG72、B7-H6、IL-13受容体アルファ2(IL-13Ra2)、CA9、GD3、HMW-MAA、CD171、G250/CAIX、HLA-AIMAGE Al、HLA-A2 NY-ESO-1、PSCA、葉酸受容体-a、CD44v6、CD44v7/8、avb6インテグリン、8H9、NCAM、VEGF受容体、5T4、胎児型AchR、NKG2Dリガンド、CD44v6、二重抗原、がん精巣抗原、メソテリン、マウスCMV、ムチン1(MUC1)、MUC16、PSCA、NKG2D、NY-ESO-1、MART-1、gp100、腫瘍胎児性抗原、ROR1、TAG72、VEGF-R2、癌胎児性抗原(CEA)、Her2/neu、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、エフリンB2、CD123、c-Met、GD-2、O-アセチル化GD2(OGD2)、CE7、ウィルムス腫瘍1(WT-1)、サイクリン、サイクリンA2、CCL-1、CD138、Gタンパク質共役受容体5D(GPCR5D)、または病原体特異的抗原である。

0149

提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、組換え受容体はT細胞受容体または機能的非T細胞受容体である。提供される製造物品のいずれかのいくつかの態様において、組換え受容体はキメラ抗原受容体(CAR)である。提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、CARは、抗原に特異的に結合する細胞外抗原認識ドメインと、ITAMを含む細胞内シグナル伝達ドメインとを含み、任意で、細胞内シグナル伝達ドメインはCD3-ゼータ(CD3ζ)鎖の細胞内ドメインを含み;かつ/あるいはCARは、CD28もしくは4-1BBのシグナル伝達ドメインを任意で含む共刺激シグナル伝達領域をさらに含む。

0150

提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、改変細胞は、T細胞、任意でCD4+および/またはCD8+、を含む。提供される製造物品のいずれかのいくつかの態様において、T細胞は、対象から得られた初代T細胞である。提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、毒性または重度の毒性を発現するリスクを伴わない用量は、5×107個未満または約5×107個未満の全組換え受容体発現細胞、任意でCAR+細胞、全T細胞、または全末梢血単核球(PBMC)、例えば2.5×107個未満もしくは約2.5×107個未満、1.0×107個未満もしくは約1.0×107個未満、5.0×106個未満もしくは約5.0×106個未満、1.0×106個未満もしくは約1.0×106個未満、5.0×105個未満もしくは約5.0×105個未満、または1×105個未満もしくは約1×105個未満の全組換え受容体発現細胞、任意でCAR+細胞、全T細胞、もしくは全末梢血単核球(PBMC)であるか、あるいはそれを含む。提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、毒性または重度の毒性を発現するリスクを伴わない用量は、1×105または約1×105〜5×107または約5×107個の全組換え受容体発現細胞、任意でCAR+細胞、全T細胞、または全末梢血単核球(PBMC)、例えば、1×105〜2.5×107、1×105〜1.0×107、1×105〜5.0×106、1×105〜1.0×106、1.0×105〜5.0×105、5.0×105〜5×107、5×105〜2.5×107、5×105〜1.0×107、5×105〜5.0×106、5×105〜1.0×106、1.0×106〜5×107、1×106〜2.5×107、1×106〜1.0×107、1×106〜5.0×106、5.0×106〜5×107、5×106〜2.5×107、5×106〜1.0×107、1.0×107〜5×107、1×107〜2.5×107、または2.5×107〜5×107個の全組換え受容体発現細胞(任意で、CAR+細胞、全T細胞、もしくは全末梢血単核球(PBMC))であるか、あるいはそれを含む。

0151

提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、試薬は、検出可能に標識され、任意で蛍光標識される。提供される製造物品のいずれかのいくつかの態様において、当該1つまたは複数の分析物は、LDH、フェリチン、CRP、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-アルファ、IFN-アルファ2、MCP-1、およびMCP-1ベータである。提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、当該1つまたは複数の分析物はLDHであるか、またはLDHを含む。

0152

処置に対する対象を選定する方法であって、(a)生物学的試料を、1つまたは複数の分析物を検出することができるか、または1つまたは複数の分析物に特異的である1つまたは複数の試薬と接触させる工程であって、当該1つまたは複数の分析物は、LDH、フェリチン、CRP、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-アルファ、IFN-ガンマ、MCP-1、MIP-1ベータ、エオタキシン、G-CSF、IL-1Rアルファ、IL-1Rベータ、IP-10、パーフォリン、およびD-ダイマー(フィブリン分解産物)から選択され、ここで、生物学的試料は、細胞療法での処置の候補である対象に由来し、前記細胞療法は任意で、組換え受容体を発現する、ある用量または組成の遺伝子改変細胞を含み;当該生物学的試料は当該対象から当該細胞療法を適用する前に得られ、かつ/または該生物学的試料が、該組換え受容体および/または該改変細胞を含まない、工程;ならびに(b)(i)当該試料中の当該分析物のレベル、量、または濃度が閾値レベル以上であって、それにより、当該細胞療法に対する毒性を発現するリスクがある対象が特定される、対象;あるいは(ii)分析物のレベル、量、または濃度が閾値レベル未満である対象、のいずれかを選定する工程、を含む方法が本明細書において提供される。

0153

提供される方法のいずれかの特定の態様において、(a)(i)の対象は、当該対象に、(1)毒性の発現またはそのリスクを処置する、予防する、遅延させる、低減させる、もしくは減弱させることができる作用物質または他の処置、および(2)細胞療法を適用するために選定され、ここで、作用物質の投与は(i)対象に対する細胞療法の適用の開始の前、(ii)対象に対する細胞療法の適用の開始の1、2、もしくは3日以内、(iii)対象に対する細胞療法の適用の開始と並行して、および/または(iv)対象に対する細胞療法の適用の開始後の最初の発熱時に行われるべきであり;かつ/あるいは(c)(i)の対象は、低用量で、あるいは細胞療法の適用後に、毒性または重度の毒性を発現するリスクを伴わないか、あるいは対象の大部分において、および/または疾患もしくは病態(当該対象が有するかもしくは有する疑いがあるもの)を有する対象の大部分において、毒性または重度の毒性を発現するリスクを伴わない用量で、当該対象に細胞療法を適用するために選定され;かつ/あるいは(b)(i)の対象は、入院患者の状況で、かつ/または病院への1日もしくは複数日の入院を伴って、当該対象に細胞療法を適用するために選定される、ここで任意で、それ以外の場合は、外来患者ベースで、または病院への1日もしくは複数日の入院なしで、対象に細胞療法を適用する。

0154

提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、(i)の対象が選定され、方法は、(a)当該対象に(1)毒性の発現またはそのリスクを処置する、予防する、遅延させる、低減させる、もしくは減弱させることができる作用物質または他の処置、および(2)細胞療法を適用する工程であって、作用物質の投与が、(i)対象に対する細胞療法の適用の開始の前、(ii)対象に対する細胞療法の適用の開始の1、2、もしくは3日以内、(iii)対象に対する細胞療法の適用の開始と並行して、および/または(iv)対象に対する細胞療法の適用の開始後の最初の発熱時に行われる、工程;ならびに/あるいは(b)低用量で、あるいは細胞療法の適用後に、毒性または重度の毒性を発現するリスクを伴わないか、あるいは対象の大部分において、および/または疾患もしくは病態(当該対象が有するかもしくは有する疑いがあるもの)を有する対象の大部分において、毒性または重度の毒性を発現するリスクを伴わない用量で、細胞療法を対象に適用する工程;ならびに/あるいは(c)細胞療法の適用後に、毒性または重度の毒性を発現するリスクを伴わないか、あるいは対象の大部分において、および/または疾患もしくは病態(当該対象が有するかもしくは有する疑いがあるもの)を有する対象の大部分において、毒性または重度の毒性を発現するリスクを伴わない、細胞療法、またはある用量の細胞療法の遺伝子改変細胞を、該対象に適用する工程;ならびに/あるいは(d)入院患者の状況で、かつ/または病院への1日もしくは複数日の入院を伴って、対象に細胞療法を適用する工程であって、任意で、それ以外の場合は、外来患者ベースで、または病院への1日もしくは複数日の入院なしで、対象に細胞療法を適用する、工程、をさらに含む。

0155

提供される方法のいずれかの特定の態様において、(a)(ii)の対象は、任意で非低用量で、任意で外来患者ベースで、または病院への1日もしくは複数日の入院なしで、当該対象に細胞療法を適用するために選定される;(b)(ii)の対象は、当該対象に、細胞療法を行うために選定され、当該細胞療法は、当該細胞療法を行う前に、もしくは当該細胞療法を行うのと並行して、および/または熱以外の毒性の徴候もしくは症状の発現の前に、毒性の発現を処置する、予防する、遅延させる、もしくは減弱させることができる作用物質もしくは処置を適用することを含まず;かつ/あるいは(ii)の対象は、外来患者の状況で、かつ/または対象が病院に一晩あるいは1日もしくは複数の連続日入院することなく、かつ/または対象が病院に1日もしくは複数日入院することなく、細胞療法を適用されるために選定される。

0156

提供される方法のいずれかの特定の態様において、(ii)の対象が選定され、方法は、任意で非低用量で、任意で外来患者ベースで、または病院への1日もしくは複数日の入院なしで、当該対象に細胞療法を適用する工程をさらに含む。提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、(ii)の対象が選定され、方法は、当該対象に細胞療法を適用する工程をさらに含み、ここで、細胞療法の適用は、細胞療法の適用の前に、もしくは細胞療法の適用と並行して、および/または熱以外の毒性の徴候もしくは症状の発現の前に、毒性の発現を処置する、予防する、遅延させる、もしくは減弱させることができる作用物質もしくは処置を適用する工程を含まない;ならびに/あるいは細胞療法の適用は、対象に、外来患者の状況で、かつ/または対象が病院に一晩あるいは1日もしくは複数の連続日入院することなく、かつ/または対象が病院に1日もしくは複数日入院することなく、行われるべきであり、または行われ得る。

0157

(a)生物学的試料を1つまたは複数の分析物のレベル、量、または濃度についてアッセイする工程であって、生物学的試料が、任意で細胞療法での処置の候補である対象に由来し、前記細胞療法が任意で、疾患または病態を処置するための組換え受容体を発現する、ある用量または組成の遺伝子改変細胞を含み、当該1つまたは複数の分析物が、LDH、フェリチン、CRP、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-アルファ、IFN-ガンマ、MCP-1、MIP-1ベータ、エオタキシン、G-CSF、IL-1Rアルファ、IL-1Rベータ、IP-10、パーフォリン、およびD-ダイマー(フィブリン分解産物)から選択される、工程;ならびに(b)当該アッセイの結果に従い、または当該アッセイの結果に基づいて、当該対象に当該細胞療法および任意で、毒性の発現またはそのリスクを処置する、予防する、遅延させる、低減させる、または減弱させることができる作用物質または他の処置を適用する工程、を含む処置方法が本明細書において提供される。

0158

対象由来の生物学的試料の1つもしくは複数の分析物のレベル、量、もしくは濃度についてのアッセイの結果に従って、または該結果に基づいて、当該対象に(i)疾患または病態を処置するための組換え受容体を発現する、ある用量または組成の遺伝子改変型を任意で含む細胞療法、および、任意で(ii)毒性の発現またはそのリスクを処置する、予防する、遅延させる、低減させる、または減弱させることができる作用物質または他の処置を適用する工程であって、ここで、生物学的試料が細胞療法を適用する前に対象から得られ;当該1つまたは複数の分析物が、LDH、フェリチン、CRP、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-アルファ、IFN-ガンマ、MCP-1、MIP-1ベータ、エオタキシン、G-CSF、IL-1Rアルファ、IL-1Rベータ、IP-10、パーフォリン、およびD-ダイマー(フィブリン分解産物)から選択される、工程、を含む処置方法が本明細書において提供される。

0159

提供される方法のいずれかの特定の態様において、前記アッセイすることは、分析物を直接または間接的に検出することができる試薬を生物学的試料と接触させること、および当該生物学的試料中の当該分析物のレベル、量、または濃度を調べることを任意で含む検出を含む。提供される方法のいずれかの特定の態様において、試料中の分析物のレベル、量、または濃度が閾値レベル以上である場合は、毒性の発現またはそのリスクを処置する、予防する、遅延させる、低減させる、または減弱させることができる作用物質または他の処置を、(i)対象に対する細胞療法の適用の開始の前、(ii)対象に対する細胞療法の適用の開始の1、2、もしくは3日以内、(iii)対象に対する細胞療法の適用の開始と並行して、および/または(iv)対象に対する細胞療法の適用の開始後の最初の発熱時に、対象に適用し;かつ/あるいは、低用量で、あるいは細胞療法の適用後に、毒性または重度の毒性を発現するリスクを伴わないか、あるいは対象の大部分において、および/または疾患もしくは病態(当該対象が有するかもしくは有する疑いがあるもの)を有する対象の大部分において、毒性または重度の毒性を発現するリスクを伴わない用量で、対象に細胞療法を適用すること;ならびに/あるいは、入院患者の状況で、かつ/または病院への1日もしくは複数日の入院を伴って、対象に細胞療法を適用し、ここで任意で、それ以外の場合は、外来患者ベースで、または病院への1日もしくは複数日の入院なしで、対象に細胞療法を適用する。

0160

提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、分析物のレベル、量、または濃度が閾値レベル以上である場合は、細胞療法の適用は、細胞療法の適用の前に、もしくは細胞療法の適用と並行して、および/または熱以外の毒性の徴候もしくは症状の発現の前に、毒性の発現を処置する、予防する、遅延させる、もしくは減弱させることができる作用物質もしくは処置を適用することを含まず;かつ/あるいは細胞療法の適用は、対象に、外来患者の状況で、かつ/または対象が病院に一晩あるいは1日もしくは複数の連続日入院することなく、かつ/または対象が病院に1日もしくは複数日入院することなく、行われるべきであり、または行われ得る。

0161

提供される方法のいずれかの特定の態様において、対象に、毒性の発現またはそのリスクを処置する、予防する、遅延させる、低減させる、または減弱させることができる作用物質または他の処置を適用する、ここで、対象は任意で細胞療法での処置の候補であり、前記細胞療法は、疾患または病態を処置するための組換え受容体を発現する、ある用量または組成の遺伝子改変細胞を任意で含み;対象は、対象由来の生物学的試料の1つもしくは複数の分析物のレベル、量、もしくは濃度についてのアッセイの結果に従って、または該結果に基づいて、毒性発現のリスクがあると特定されており、前記生物学的試料が当該細胞療法を適用する前に対象から得られている、および/または前記生物学的試料が当該組換え受容体および/または前記改変細胞を含まない、ここで、当該1つまたは複数の分析物は、LDH、フェリチン、CRP、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-アルファ、IFN-ガンマ、MCP-1、MIP-1ベータ、エオタキシン、G-CSF、IL-1Rアルファ、IL-1Rベータ、IP-10、パーフォリン、およびD-ダイマー(フィブリン分解産物)から選択される。

0162

提供される方法のいずれかの特定の態様において、前記アッセイは、分析物を直接または間接的に検出することができる試薬を生物学的試料と接触させること、および当該生物学的試料中の当該分析物のレベル、量、または濃度を調べることを任意で含む検出を含む。提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、作用物質は、試料中の分析物のレベル、量、または濃度が閾値レベル以上である場合に対象に投与される。

0163

提供される方法のいずれかの特定の態様において、作用物質は(i)対象に対する細胞療法の適用の開始の前、(ii)対象に対する細胞療法の適用の開始の1、2、もしくは3日以内、(iii)対象に対する細胞療法の適用の開始と並行して、および/または(iv)対象に対する細胞療法の適用の開始後の最初の発熱時に投与される。提供される方法のいずれかの特定の態様において、閾値レベルは、組換え受容体発現治療用細胞組成物を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中の骨髄マーカーについて陽性である細胞表面の平均パーセントもしくは数の25%以内、20%以内、15%以内、10%以内、もしくは5%以内であり、かつ/または組換え受容体発現治療用細胞組成物を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中の骨髄マーカーについて陽性である細胞表面の平均パーセントもしくは数の標準偏差以内であり、ここで、当該群の各対象は、同じ疾患または病態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物を受けた後に毒性を発現した対象である。

0164

提供される方法のいずれかの特定の態様において、閾値レベルは、組換え受容体発現治療用細胞組成物を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中の分析物の平均のレベル、量、または濃度の25%以内、20%以内、15%以内、10%以内、もしくは5%以内であり、かつ/または組換え受容体発現治療用細胞組成物を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中の分析物の平均のレベル、量、または濃度の標準偏差以内であり、ここで、当該群の各対象は、同じ疾患または病態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物を受けた後に毒性を発現した対象である。提供される方法のいずれかの特定の態様において、試薬は、骨髄細胞集団のマーカーまたは細胞に特異的に結合する結合分子である。提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、試薬は抗体またはその抗原結合断片である。提供される方法のいずれかの特定の態様において、生物学的試料は血液試料、血漿試料もしくは血清試料であるか、または、血液試料、血漿試料もしくは血清試料から得られる。提供される方法のいずれかの特定の態様において、細胞のアッセイまたは評価 分析物はイムノアッセイを含む。

0165

提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、毒性は、神経毒性またはサイトカイン放出症候群(CRS)、任意でグレード1以上の神経毒性またはCRSを含む。提供される方法のいずれかの特定の態様において、毒性は、重度の神経毒性を含み、かつ/またはグレード2以上の神経毒性、グレード3以上の神経毒性、少なくともグレード3の長引く神経毒性を含むか、あるいはグレード4以上もしくはグレード5以上の神経毒性であり;かつ/あるいは毒性は、重度のCRSを含み、かつ/またはグレード2以上、もしくはグレード3以上のCRSを含む。提供される方法のいずれかの特定の態様において、毒性は脳浮腫と関連している。

0166

提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、作用物質または他の処置は、ステロイド;IL-10、IL-10R、IL-6、IL-6受容体、IFNγ、IFNGR、IL-2、IL-2R/CD25、MCP-1、CCR2、CCR4、MIP1β、CCR5、TNFアルファ、TNFR1、IL-1およびIL-1Rアルファ/IL-1ベータの中から選択されるサイトカイン受容体もしくはサイトカインの拮抗薬もしくは阻害剤;またはミクログリア細胞の活性もしくは機能を抑制する、ブロックする、もしくは低減させることができる作用物質のうちの1つまたは複数であるか、あるいはそれを含む。提供される方法のいずれかの特定の態様において、拮抗薬または阻害剤は抗体もしくは抗原結合断片、低分子、タンパク質またはペプチドおよび核酸の中から選択される作用物質であるか、あるいは抗体もしくは抗原結合断片、低分子、タンパク質またはペプチドおよび核酸の中から選択される作用物質を含む。

0167

提供される方法のいずれかの特定の態様において、作用物質または他の処置は、抗IL-6抗体または抗IL6受容体抗体である。提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、作用物質または他の処置は、トシリズマブ、シルツキシマブ、クラザキズマブ、サリルマブ、オロキズマブ(CDP6038)、エルシリモマブ、ALD518/BMS-945429、シルクマブ(CNTO 136)、CPSI-2634、ARGX-109、FE301、およびFM101の中から選択される作用物質であるか、またはそれを含む。提供される方法のいずれかの特定の態様において、作用物質または他の処置はトシリズマブであるか、またはトシリズマブを含む。提供される方法のいずれかの特定の態様において、作用物質または他の処置はシルツキシマブであるか、またはシルツキシマブを含む。

0168

提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、ステロイドはデキサメタゾンであるか、またはデキサメタゾンを含む。提供される方法のいずれかの特定の態様において、ミクログリア細胞の活性もしくは機能を抑制する、ブロックする、もしくは低減させることができる作用物質は、抗炎症性剤、NADPHオキシダーゼ(NOX2)の阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、ナトリウムチャネル遮断薬から選択される、GM-CSFを阻害する、CSF1Rを阻害する、CSF-1に特異的に結合する、IL-34に特異的に結合する、核内因子カッパB(NF-κB)の活性化を阻害する、CB2受容体を活性化させる、および/またはCB2作動薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤である、マイクロRNA-155(miR-155)を阻害する、もしくはマイクロRNA-124(miR-124)を上方調節する。

0169

提供される方法のいずれかの特定の態様において、ミクログリア細胞の活性化または機能を抑制する、ブロックする、もしくは低減させることができる作用物質は、低分子、ペプチド、タンパク質、抗体もしくはその抗原結合断片、抗体模倣物、アプタマー、または核酸分子である。提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、作用物質は、ミノサイクリン、ナロキソン、ニモジピン、リルゾール、MOR103、レナリドミド、カンナビノイド(任意でWIN55または212-2)、静注用免疫グロブリン(IVIg)、イブジラスト、抗miR-155ロックド核酸(LNA)、MCS110、PLX-3397、PLX647、PLX108-D1、PLX7486、JNJ-40346527、JNJ28312141、ARRY-382、AC-708、DCC-3014、5-(3-メトキシ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)ピリミジン-2,4-ジアミン(GW2580)、AZD6495、Ki20227、BLZ945、エマクツヅマブ、IMC-CS4、FPA008、LY-3022855、AMG-820、およびTG-3003から選択される。

0170

提供される方法のいずれかの特定の態様において、作用物質はコロニー刺激因子1受容体(CSF1R)の阻害剤である。提供される方法のいずれかの特定の態様において、阻害剤は、PLX-3397、PLX647、PLX108-D1、PLX7486、JNJ-40346527、JNJ28312141、ARRY-382、AC-708、DCC-3014、5-(3-メトキシ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)ベンジル)ピリミジン-2,4-ジアミン(GW2580)、AZD6495、Ki20227、BLZ945またはその薬学的塩もしくはプロドラッグ;エマクツヅマブ、IMC-CS4、FPA008、LY-3022855、AMG-820およびTG-3003から選択されるか、あるいはその抗原結合断片;または前記のもののいずれかの組合せである。

0171

提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、阻害剤はPLX-3397である。提供される方法のいずれかの特定の態様において、組換え受容体は、当該疾患もしくは病態に関連する抗原、または当該疾患もしくは病態に関連する病変部の環境の細胞において発現する抗原に、特異的に結合する。提供される方法のいずれかの特定の態様において、当該疾患または病態はがんである。提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、当該疾患または病態は、骨髄腫、白血病、またはリンパ腫である。提供される方法のいずれかの特定の態様において、当該疾患または病態は、B細胞悪性腫瘍であり、かつ/または急性リンパ芽球性白血病(ALL)、成人ALL、慢性リンパ芽球性白血病(CLL)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)である。

0172

提供される方法のいずれかの特定の態様において、抗原は、ROR1、B細胞成熟抗原(BCMA)、炭酸脱水酵素9(CAIX)、tEGFR、Her2/neu(受容体チロシンキナーゼerbB2)、L1-CAM、CD19、CD20、CD22、メソテリン、CEA、およびB型肝炎表面抗原、抗葉酸受容体、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、EGFR、上皮糖タンパク質2(EPG-2)、上皮糖タンパク質40(EPG-40)、EPHa2、erb-B2、erb-B3、erb-B4、erbB二量体、EGFR vIII、葉酸結合タンパク質(FBP)、FCRL5、FCRH5、胎児型アセチルコリン受容体、GD2、GD3、HMW-MAA、IL-22R-アルファ、IL-13R-アルファ2、キナーゼインサートドメイン受容体(kdr)、カッパ軽鎖、ルイスY、L1細胞接着分子(L1-CAM)、メラノーマ関連抗原(MAGE)-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、メラノーマ優先発現抗原(PRAME)、サバイビン、TAG72、B7-H6、IL-13受容体アルファ2(IL-13Ra2)、CA9、GD3、HMW-MAA、CD171、G250/CAIX、HLA-AIMAGE Al、HLA-A2 NY-ESO-1、PSCA、葉酸受容体-a、CD44v6、CD44v7/8、avb6インテグリン、8H9、NCAM、VEGF受容体、5T4、胎児型AchR、NKG2Dリガンド、CD44v6、二重抗原、がん精巣抗原、メソテリン、マウスCMV、ムチン1(MUC1)、MUC16、PSCA、NKG2D、NY-ESO-1、MART-1、gp100、腫瘍胎児性抗原、ROR1、TAG72、VEGF-R2、癌胎児性抗原(CEA)、Her2/neu、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、エフリンB2、CD123、c-Met、GD-2、O-アセチル化GD2(OGD2)、CE7、ウィルムス腫瘍1(WT-1)、サイクリン、サイクリンA2、CCL-1、CD138、Gタンパク質共役受容体5D(GPCR5D)、または病原体特異的抗原である。

0173

提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、組換え受容体はT細胞受容体または機能的非T細胞受容体である。提供される方法のいずれかの特定の態様において、組換え受容体はキメラ抗原受容体(CAR)である。提供される方法のいずれかの特定の態様において、CARは、抗原に特異的に結合する細胞外抗原認識ドメインと、ITAMを含む細胞内シグナル伝達ドメインとを含み、任意で、細胞内シグナル伝達ドメインはCD3-ゼータ(CD3ζ)鎖の細胞内ドメインを含み;かつ/あるいはCARは、CD28もしくは4-1BBのシグナル伝達ドメインを任意で含む共刺激シグナル伝達領域をさらに含む。

0174

提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、改変細胞は、T細胞、任意でCD4+および/またはCD8+を含む。提供される方法のいずれかの特定の態様において、T細胞は、対象から得られた初代T細胞である。提供される方法のいずれかの特定の態様において、細胞療法は、1×105もしくは約1×105〜1×108もしくは約1×108個の全組換え受容体発現細胞、全T細胞、もしくは全末梢血単核球(PBMC)、5×105もしくは約5×105〜1×107もしくは約1×107個の全組換え受容体発現細胞、全T細胞、もしくは全末梢血単核球(PBMC)または1×106もしくは約1×106〜1×107もしくは約1×107個の全組換え受容体発現細胞、全T細胞、もしくは全末梢血単核球(PBMC)の投与を含み、各々は両端の値を含む。

0175

提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、細胞療法は、1×108個以下の全組換え受容体発現細胞、全T細胞、もしくは全末梢血単核球(PBMC)、1×107個以下の全組換え受容体発現細胞、全T細胞、もしくは全末梢血単核球(PBMC)、0.5×107個以下の全組換え受容体発現細胞、全T細胞、もしくは全末梢血単核球(PBMC)、1×106個以下の全組換え受容体発現細胞、全T細胞、もしくは全末梢血単核球(PBMC)、0.5×106個以下の全組換え受容体発現細胞、全T細胞、もしくは全末梢血単核球(PBMC)の投与を含む。

0176

提供される方法のいずれかの特定の態様において、毒性または重度の毒性を発現するリスクを伴わない用量は、5×107個未満または約5×107個未満の全組換え受容体発現細胞、任意でCAR+細胞、全T細胞、または全末梢血単核球(PBMC)、例えば2.5×107個未満もしくは約2.5×107個未満、1.0×107個未満もしくは約1.0×107個未満、5.0×106個未満もしくは約5.0×106個未満、1.0×106個未満もしくは約1.0×106個未満、5.0×105個未満もしくは約5.0×105個未満、または1×105個未満もしくは約1×105個未満の全組換え受容体発現細胞、任意でCAR+細胞、全T細胞、もしくは全末梢血単核球(PBMC)であるか、あるいはそれを含む。

0177

提供される方法のいずれかの特定の態様において、毒性または重度の毒性を発現するリスクを伴わない用量は、1×105または約1×105〜5×107または約5×107個の全組換え受容体発現細胞、任意でCAR+細胞、全T細胞、または全末梢血単核球(PBMC)、例えば、1×105〜2.5×107、1×105〜1.0×107、1×105〜5.0×106、1×105〜1.0×106、1.0×105〜5.0×105、5.0×105〜5×107、5×105〜2.5×107、5×105〜1.0×107、5×105〜5.0×106、5×105〜1.0×106、1.0×106〜5×107、1×106〜2.5×107、1×106〜1.0×107、1×106〜5.0×106、5.0×106〜5×107、5×106〜2.5×107、5×106〜1.0×107、1.0×107〜5×107、1×107〜2.5×107、もしくは2.5×107〜5×107個の全組換え受容体発現細胞(任意で、CAR+細胞、全T細胞、もしくは全末梢血単核球(PBMC))であるか、あるいはそれを含む。提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、改変細胞は対象の自家細胞である。提供される方法のいずれかの特定の態様において、改変細胞は対象にとって同種異系である。提供される方法のいずれかの特定の態様において、試薬は検出可能に標識され、任意で蛍光標識される。

0178

いくつかの態様において、説明書は、当該1つまたは複数の分析物の各々について個々に、対象が細胞療法での処置に対する奏効を示す可能性が高いかどうかを示す閾値レベルに関する情報を提供する。いくつかの態様において、説明書は、当該1つまたは複数の分析物の各々について個々に、対象が細胞療法の適用後に持続的奏効を示す可能性が高いかどうかを示す閾値レベルに関する情報を提供する。いくつかの態様において、説明書は、当該1つまたは複数の分析物の各々について個々に、対象が細胞療法の適用後に毒性を示す可能性が高いかどうかを示す閾値レベルに関する情報を提供する。

図面の簡単な説明

0179

対象の20%以上で起こった検査異常値および治験治療下で発現した有害事象(TEAE)が起こった対象の割合(%)を示す。*:試験処置と無関係な、リンパ腫の進行による多臓器不全である1例のグレード5のAE;†:治験担当医がフルダラビン、シクロホスファミドおよびCAR T細胞療法と関係すると評価し、成長因子および広域抗生物質および抗真菌薬を受けていて好中球減少状態だが進行性呼吸不全のための機械的人工呼吸拒否した対象に23日目に起こったびまん性肺胞障害である1例のグレード5のAE

0180

CRSおよび神経毒性の発現までの観測時間を示すカプラマイヤー曲線である。

0181

処置対象サブグループにおける3ヶ月客観的奏効率(ORR)を示す。
処置対象のサブグループにおける3ヶ月客観的奏効率(ORR)を示す。

0182

ルコホートの対象における奏効の持続(CR/PR、CR、またはPR)および全生存率を示す。
コアコホートの対象における奏効の持続(CR/PR、CR、またはPR)および全生存率を示す。

0183

いろいろな用量レベルでの処置後の種々の時点における末梢血中のCAR+T細胞の薬物動態を示す。
奏効者と非奏効者の間での、処置後の種々の時点における末梢血中のCAR+T細胞の薬物動態を示す。
いずれかの神経毒性を発現した対象またはいずれの神経毒性も発現しなかった対象での処置後の種々の時点における末梢血中のCAR+T細胞の薬物動態を示す。

0184

特定の時点で測定され、化学療法抵抗性の形質転換型DLBCLを有する対象の末梢血中のCD3+/CAR+、CD4+/CAR+、CD8+/CAR+T細胞の数を示す。
中頭蓋窩(cranial foss)における頭蓋内異常および右後耳介領域皮下組織における広範な異常を示す処置前の体軸方向PET-CT画像を示す。
抗CD19 CAR+T細胞での処置後、図2Bの異常の消退を示す処置後のPET-CT画像である。
右中頭蓋窩の均質に増大しているを示す処置前の脳のMRI増強物質の使用を伴う高分解能T1強調画像;体軸方向の図)である。
増大している瘤のほぼ完全な消退を示す処置後のMRI画像である。
18F-フルデオキシグルコース(flurodeoxyglycose)の強い取込みと関連する右後耳介腫瘍の再発(矢印)を示す再発時の体軸方向PET-CT画像である。
切開生検およびCAR+T細胞の再拡大増殖後における後耳介腫瘍の消退を示すPET-CT画像診断である。

0185

CAR+T細胞の投与前の対象の血清中で測定された分析物のレベルおよび神経毒性の発現との相関を示す。

0186

無増悪期間(ヶ月)をプロットし、CAR-T発現CD4+およびCD8+T細胞を含む抗CD19細胞療法で処置されたNHL対象のフルコホートおよびコアコホート内の個々の対象で経時的に観測された最良総合効果および奏効持続性ならびに個々の臨床転帰を示すグラフを示すa:そうでないことを記載している場合を除き、患者は1ヶ月目にBORを達成した;b :2人の患者で観測されたリンパ腫によるCNS浸潤の完全消退;c:疾患進行時の生検後、1人の患者で再拡大増殖があった

0187

抗CD19 CAR発現細胞が投与されている87例の対象に由来する血液試料中における、短縮型受容体に特異的な抗体を使用し、フローサイトメトリーによって評価したCAR発現CD3+細胞数/μL血液の中央値(±四分位数)(CD3、丸;N=87);またはCARコードベクター内に存在するウッドチャック肝炎ウイルス転写後調節エレメント(WPRE)に特異的なプライマーを使用し、定量ポリメラーゼ連鎖反応(qPCR)によって評価した組み込まれたCAR導入遺伝子のコピー数/μgゲノムDNAの中央値(±四分位数)(qPCR、四角;N=85)を示す。フローサイトメトリーでのCAR+細胞の検出のカットオフをCAR+ゲートにおいて≧25事象に設定し、qPCRの検出限界は≧12.5コピーのCAR導入遺伝子/μgゲノムDNAであった。

0188

11±3日目の、抗CD19 CAR発現細胞を投与されている67例の対象に由来する血液試料および骨髄試料中のCD4+およびCD8+CAR発現細胞/μLの相対数を示す。直線は、一致(unity)の直線を表し、回帰直線ではない。

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