図面 (/)

技術 ミトコンドリア病を治療するための4−(p−キノリル)−2−ヒドロキシブタンアミド誘導体

出願人 ピーティーシーセラピューティクス,インコーポレイテッド
発明者 オリオンディー.ヤンコウスキーキーロンイー.ウェッソンポールモーラードウィリアムディー.シュレーダー
出願日 2020年9月11日 (8ヶ月経過) 出願番号 2020-152918
公開日 2020年12月17日 (4ヶ月経過) 公開番号 2020-200344
状態 未査定
技術分野 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 有機低分子化合物及びその製造 フラン系化合物 5員環以上窒素含有飽和複素環式化合物 ピラン系化合物 非環式または炭素環式化合物含有医薬 1,3-ジアゾール系化合物 ピリジン系化合物 水添ピリジン系化合物 化合物または医薬の治療活性 ピロ-ル系化合物
主要キーワード 華氏度 体内ガス 酸素送出 二酸化炭素含有率 液体形体 車椅子生活 客室乗務員 嫌気性呼吸
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2020年12月17日)のものです。
また、この項目は機械的に抽出しているため、正しく解析できていない場合があります

図面 (0)

図面はありません

課題

ミトコンドリア病治療するための4−(p−キノリル)−2−ヒドロキシブタンアミド誘導体を提供すること。

解決手段

ミトコンドリア病、例えば、フリードライヒ運動失調症(FRDA)、レーバー遺伝性視神経障害LHON)、ミトコンドリアミオパチー脳症ラクトアシドーシス、および脳卒中(MELAS)、キーンズ・セイアー症候群(KSS)を治療または抑制する方法を開示し、ならびに本発明方法において有用な化合物、例えば、4−(p−キノリル)−2−ヒドロキシブタンアミド誘導体も開示する。他の障害、例えば、筋萎縮性側索硬化症ALS)、ハンティングトン病パーキンソン病、および広汎性発達障害、例えば自閉症、を治療する際に有用な方法および化合物も開示する。被験体代謝状態および治療の有効度を評価する際に有用なエネルギーバイオマーカーも開示する。

概要

背景

ミトコンドリアは、一般に細胞の「発電所」と呼ばれる、真核細胞内の小器官である。それらの主な機能の1つは、酸化的リン酸化である。分子アデノシン三リン酸ATP)は、細胞におけるエネルギー通貨」またはエネルギーキャリヤーとして機能し、および真核細部は、それらのATPの大部分をミトコンドリアによって行われる生化学プロセスから得る。これらの生化学プロセスとしては、酸化ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドNAD+)から還元ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NADH+H+)を生じさせるクエン酸回路トリカルボン酸回路、またはクレブス回路)、および酸化的リン酸化(この間に、NADH+H+が酸化されてNAD+に戻る)が挙げられる。(前記クエン酸回路は、フラビンアデノシンジヌクレオチド、すなわちFAD、もFADH2に還元し;FADH2も、酸化的リン酸化に関与する)。

NADH+H+の酸化によって放出される電子は、呼吸鎖として公知の一連タンパク質複合体複合体I、複合体II、複合体III、および複合体IV)にシャトルダウンされる。これらの複合体は、ミトコンドリアの内膜に埋め込まれている。その鎖の末端の複合体IVは、それらの電子を酸素輸送し、その酸素を水に還元する。これらの電子がそれらの複合体を通り抜けるときに放出されるエネルギーは、ミトコンドリアの内膜を横断するプロトン勾配を生成するために用いられ、これが、その内膜を横断する電気化学的電位を作る。もう1つのタンパク質複合体、複合体V(これは、複合体I、II、IIIおよびIVと直接関連していない)は、その電気化学的勾配により蓄積されたエネルギーを用いてADPをATPに変換する。

クエン酸回路および酸化的リン酸化に先立ちグルコース1分子につきATP2分子の正味生成でグルコースの1分子を2分子のピルビン酸塩へと分解する解糖が起こる。その後、それらのピルビン酸塩分子は、ミトコンドリアに入り、そこでそれらは、酸化的リン酸化によってCO2およびH2Oへと完全に酸化される(このプロセス全体が有気呼吸として公知である)。このピルピン酸塩2分子の二酸化炭素および水への完全酸化は、グルコースのピルビン酸塩2分子への変換によって生成されるATP2分子に加えて、少なくとも約28−29のATP分子を生じさせる。酸素が利用できない場合には、ピルビン酸塩分子は、ミトコンドリアに入らず、むしろ嫌気性呼吸のプロセスで乳酸塩に変換される。

従って、グルコース1分子あたりの正味の全収量は、少なくともおよそ30−31ATP分子である。ATPは、細胞におけるその他ほぼすべての生化学反応に、直接または間接的に、動力を与えるために用いられる。従って、有気呼吸中の酸化的リン酸化が一因となるそれらの余分な少なくとも(およそ)28または29のATP分子は、細胞が正しく機能するために重要である。酸素不足は、有気呼吸を妨げ、ほぼすべての好気性生物に最終的には死をもたらすこととなる。酵母などの少数生物は、有気呼吸または嫌気性呼吸のいずれかを用いて、生き延びることができる。

生物の細胞から一時的に酸素を剥奪すると、酸素が利用できるようになるまで嫌気性呼吸が用いられるか、細胞が死滅する。解糖中に生成されたピルビン酸塩は、嫌気性呼吸中に乳酸塩に変換される。乳酸の蓄積は、激しい活動期間中、酸素を筋肉細胞に供給することができないときの筋肉疲労の原因であると考えられている。酸素を再び利用できるようになると、乳酸塩は、酸化的リン酸化での使用のため、変換されてピルビン酸塩に戻る。

ミトコンドリア機能障害は、様々な疾病状態の一因となる。一部のミトコンドリア病は、ミトコンドリアゲノムにおける突然変異または欠失に起因する。細胞内のミトコンドリアの閾値比に欠陥がある場合、および組織内のそのような細胞の閾値比が欠損ミトコンドリアを有する場合、結果として組織または器官機能障害の症状が生じ得る。実際にはいずれの組織も罹患し得、および異なる組織が関与する程度に依存して非常に様々な症状が存在し得る。

1つのそのようは疾患は、フリードライヒ運動失調症(FRDAまたはFA)である。フリードライヒ運動失調症は、タンパク質フラタキシンレベル減少によって引き起こされる常染色体劣性神経変性および心臓変性障害である。フラタキシンは、ミトコンドリア呼吸鎖複合体における鉄−硫黄クラスターの組み立てにとって重要である。米国におけるFRDAの有病数の推計は、22,000−29,000人に1人(www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/001411.htm参照)から50,000人に1人(www.umc−cares.org/health_info/AD AM/Articles/001411.asp参照)にわたる。この疾患は、進行性随意運動協調性喪失運動失調症)および心臓合併症の原因となる。症状は、一般に小児期に始まり、患者年齢が上がるにつれて漸進的に疾患が悪化し、運動能力障害のため患者は最終的には車椅子生活になる。

ミトコンドリア機能障害に関連づけられているもう1つの疾患は、レーバー遺伝性視神経障害LHON)である。この疾患は、平均27と34歳の間に起こる失明を特徴とし、失明は、両眼において同時に発現する場合もあり、または逐次的に発現する場合もある(一方の眼が失明を発現し、その後、平均でその二ヵ月後にもう一方の目が失明を発現することとなる)。他の症状、例えば心臓異常および神経合併症、も起こることがある。

ミトコンドリア欠損に起因するさらにもう1つの荒廃性症候群は、ミトコンドリアミオパシー脳症ラクトアシドーシス、および脳卒中(MELAS)である。この疾患、それ自体は、乳児小児または青少年の間に症状発現する。嘔吐および癲癇発作随伴する脳卒中が、その最重篤症状の1つであり;虚血性脳卒中の際に発生するような血流の障害ではなく、脳の一定領域のミトコンドリアの代謝性障害が、細胞死および神経病変の原因である。神経症状をはじめとする他の重症合併症が存在することが多く、血中乳酸レベル上昇が発生する。

もう1つのミトコンドリア病は、キーンズ・セイアー症候群(KSS)である。KSSは、(1)典型的に20歳より若い人達における発症;(2)慢性、進行性、外眼筋麻痺;および(3)網膜色素変性を含む、三つ組の特徴によって特徴づけられる。加えて、KSSは、心臓伝導欠損、小脳性運動失調および脳脊髄液CSFタンパク質レベル上昇(例えば、>100mg/dL)をさらに含むことがある。KSSに随伴する追加の特徴としては、ミオパチージストニー内分泌異常(例えば、糖尿病成長遅延または低身長、および副甲状腺機能低下症)、両側性感音難聴認知症白内障、および近位尿細管性アシドーシスを挙げることができる。このように、KSSは、多くの器官系を罹患させる。

コエンザイムQ10欠損症は、運動失調、癲癇発作および精神遅滞によって現れ、腎不全につながる、運動不耐および反復性尿中ミオグロビンを伴うミオパチー(非特許文献1)、小児期発生脳性運動失調症および小脳萎縮(非特許文献2およびLampertiら,(2003)60:1206:1208);ならびにネフローゼを随伴する乳児脳筋症(encephalomyopathy)などの症候群を伴う、呼吸鎖障害である。CoQ10欠損症を有する患者の筋ホモジネート生化学測定は、呼吸鎖複合体IおよびII+IIIの重度に減少された活性を示したが、複合体IV(COX)は、中等度に減少された(非特許文献3)。

複合体I欠損症またはNADHデヒドロゲナーゼNADH−CoQレダクターゼ欠損症は、3つの主要形態によって分類される症状を有する呼吸鎖障害である:(1)発育遅滞筋脱力、心疾患先天性乳酸アシドーシス、および呼吸不全を特徴とする、致死性乳児多系統障害;(2)運動不耐または脱力として現れ、小児期または成人期に始まるミオパチー;および(3)小児期または成人期に始まり、眼筋麻痺、癲癇発作、認知症、運動失調症、色素性網膜症感覚ニューロン障害、および運動制御不能をはじめとする症状および徴候の様々な組み合わせから成り得る、ミトコンドリア脳筋症(MELASを含む)。

複合体II欠損症またはコハク酸デヒドロゲナーゼ欠損症は、成長障害、発育遅滞、筋緊張低下、嗜眠、呼吸不全、運動失調症、ミオクローヌスおよび乳酸アシドーシスをはじめとする、脳筋症および様々な症状発現を含む症状を伴う呼吸鎖障害である。

複合体III欠損症またはユビキノンシトクロムCオキシドレダクターゼ欠損症は、4つの主要形態に類別される症状を有する呼吸鎖障害である:(1)致死性乳児脳筋症、先天性乳酸アシドーシス、筋緊張低下、ジストロフィー姿勢、癲癇発作、および昏睡;(2)遅発性(小児期から成人期)の脳筋症:脱力、低身長、運動失調症、認知症、感覚ニューロン障害、色素性網膜症および錐体路徴候の様々な組み合わせ;(3)脱力定着発展する運動不耐を伴う、ミオパチー;および(4)乳児組織球心筋症

複合体IV欠損症またはシトクロムCオキシダーゼ欠損症は、2つの主要形態に類別される症状を有する呼吸鎖障害である:(1)生後6から12ヶ月間は該して正常であり、その後、発達退行、運動失調症、乳酸アシドーシス、視神経萎縮、眼筋麻痺、眼振、ジストニー、錐体路徴候、呼吸困難および頻繁な癲癇発作を示す、脳筋症;ならびに(2)2つの主要な変形を伴うミオパチー:(a)致死性乳児ミオパチー − 生後すぐに始まり、筋緊張低下、脱力、乳酸アシドーシス、赤色ぼろ線維、呼吸不全、および腎臓の問題を随伴し得るもの;ならびに(b)良性乳児ミオパチー − 生後すぐに始まり、筋緊張低下、脱力、乳酸アシドーシス、赤色ぼろ線維、呼吸困難を随伴し得るが、(その子供が生き延びているならば)その後、自然に改善されるもの。

複合体V欠損症またはATPシンターゼ欠損症は、遅進行性ミオパチーなどの症状を含む呼吸鎖障害である。

CPEOまたは慢性進行性外眼筋麻痺症候群は、視覚に関するミオパチー、色素性網膜症、または中枢神経系の機能障害などの症状を含む、呼吸鎖障害である。

遺伝性ミトコンドリア欠損を含む先天性障害に加えて、後天的ミトコンドリア機能障害は、疾患、特に、加齢に関連した神経変性疾患、例えばパーキンソン病アルツハイマー病、およびハンティングトン病の一因となる。ミトコンドリアDNAにおける体細胞突然変異の発生は、年齢と共に指数関数的に上昇し;老人では例外なく呼吸鎖機能減少が見つけられる。ミトコンドリア機能障害は、興奮毒性(excitoxic)、ニューロン損傷脳血管障害、例えば、癲癇発作、脳卒中および虚血に関連したもの、にも関係している。

上の疾患は、呼吸鎖の複合体Iの欠損によって引き起こされるようである。複合体Iから呼吸鎖の残りのものへの電子移動は、化合物コエンザイムQ(ユビキノンとしても公知)によって媒介される。酸化型コエンザイムQ(CoQoxまたはユビキノン)は、複合体Iによって還元型コエンザイムQ(CoQredまたはユビキノール)へと還元される。その後、その還元型コエンザイムQは、その電子を呼吸鎖の(複合体IIを飛び越えて)複合体IIIに移動させ、ここでそれはCoQoxへと再び酸化される(ユビキノン)。その後、CoQoxは、電子移動のさらなる反応に参加し得る。

これらの疾患に罹患している患者が利用できる治療は殆ど無い。最近、化合物イデベノンが、フリードライヒ運動失調症の治療のために提唱された。イデベノンの臨床効果は比較的ささやかであったが、ミトコンドリア病の合併症は非常に重症であるので、たとえわずかに役に立つ療法であってもこの疾患の未治療の経過には好ましいはずである。別の化合物MitoQがミトコンドリア障害の治療のために提唱されており(特許文献1参照);MitoQの臨床結果は、未だ報告されていない。コエンザイムQ10(CoQ10)およびビタミンサプリメント投与は、KSSの個々の症例において一時的な有益効果しか示さなかった。

ミトコンドリア機能障害は、様々な他の疾患にも関係づけられている。最近の研究は、自閉症を有する患者の20%もが、ミトコンドリア病のマーカーを有することを示唆している(Shoffner,J.the 60th Annual American Academy of Neurology meeting in Chicago,April 12−19,(2008);非特許文献4;および非特許文献5)。自閉症の一部の症例は、一部の患者における高い乳酸塩レベルの検出によって(非特許文献6;非特許文献7;および非特許文献8)および脳代謝に関する異常を記録した核磁気共鳴イメージングならびにポジトロン放射断層撮影スキャンによって示唆される、生体エネルギー代謝不全をはじめとする幾つかの異なる器官状態に関連づけられている。高乳酸血症メカニズムは、未だ不明であるが、有望な可能性は、ニューロン細胞におけるミトコンドリア酸化的リン酸化機能障害を含む。呼吸鎖の複合体IまたはIIIの欠損症と診断された自閉症患者の小亜集団が文献に報告されている(非特許文献9;および非特許文献10参照)。しかし、ミトコンドリア機能障害の何らかの証拠がある自閉症の症例の多くに、筋生検でのミトコンドリア病変などのミトコンドリア病に関連した古典的特徴が無い(非特許文献5参照)。

最近、Hayashiら(Science Express,published online 3 April 2008:DOI:10.1126/science.1156906、およびIshikawaら,Science(2 May 2008)320(5876)661−664)は、ミトコンドリアDNA突然変異が、腫瘍細胞転移の可能性を増すことで腫瘍進行に寄与し得ることを示した。

生物的エネルギー生産を調整する能力には、上で説明した疾患の範囲を超えて用途がある。様々な他の障害が、最適以下エネルギーバイオマーカー(時として、エネルギー機能指標とも呼ばれる)レベル、例えばATPレベルを生じさせ得る。これらの障害の治療は、1つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節して患者の健康を向上させるためにも必要である。他の用途では、疾病に罹患していない個体において一定のエネルギーバイオマーカーをそれらの正常値から外れて調節することが望ましい場合がある。例えば、個体が極度の激務に耐えている場合、その個体のATPレベルを上昇させることが望ましい場合がある。

概要

ミトコンドリア病を治療するための4−(p−キノリル)−2−ヒドロキシブタンアミド誘導体を提供すること。ミトコンドリア病、例えば、フリードライヒ運動失調症(FRDA)、レーバー遺伝性視神経障害(LHON)、ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシス、および脳卒中(MELAS)、キーンズ・セイアー症候群(KSS)を治療または抑制する方法を開示し、ならびに本発明方法において有用な化合物、例えば、4−(p−キノリル)−2−ヒドロキシブタンアミド誘導体も開示する。他の障害、例えば、筋萎縮性側索硬化症ALS)、ハンティングトン病、パーキンソン病、および広汎性発達障害、例えば自閉症、を治療する際に有用な方法および化合物も開示する。被験体代謝状態および治療の有効度を評価する際に有用なエネルギーバイオマーカーも開示する。なし

目的

本発明は、ミトコンドリア病の治療または抑制に有用な材料を含有する製品およびキットも提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

この技術が所属する分野

(分野番号表示ON)※整理標準化データをもとに当社作成

ライセンス契約や譲渡などの可能性がある特許掲載中! 開放特許随時追加・更新中 詳しくはこちら

請求項1

明細書に記載された方法。

技術分野

0001

関連出願への相互参照
この特許出願は、2007年11月6日に出願された米国仮特許出願第61/002,126号、および2007年11月6日に出願された米国仮特許出願第61/002,127号の優先権の利益を主張する。これらの特許出願の全体の内容は、参考として本明細書に援用される。

0002

本出願は、ミトコンドリア障害、例えばフリードライヒ運動失調症レーバー遺伝性視神経障害(Leber’s hereditary optic neuropathy)、キーンズ・セイアー症候群ミトコンドリアミオパチー脳症ラクトアシドーシスおよび脳卒中、ならびに脳血管障害、に関連した疾病発育遅滞および症状の治療、予防または抑制に、ならびに被験体におけるエネルギーバイオマーカーの調節に有用な組成物および方法を開示する。本発明の組成物は、ミトコンドリア機能障害補償するために、およびミトコンドリア機能を向上させるために、被験体に投与される。他の障害、例えば筋萎縮性側索硬化症ALS)、ハンティングトン病類およびパーキンソン病類、を治療する際に有用な方法および化合物も開示する。

背景技術

0003

ミトコンドリアは、一般に細胞の「発電所」と呼ばれる、真核細胞内の小器官である。それらの主な機能の1つは、酸化的リン酸化である。分子アデノシン三リン酸ATP)は、細胞におけるエネルギー通貨」またはエネルギーキャリヤーとして機能し、および真核細部は、それらのATPの大部分をミトコンドリアによって行われる生化学プロセスから得る。これらの生化学プロセスとしては、酸化ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドNAD+)から還元ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NADH+H+)を生じさせるクエン酸回路トリカルボン酸回路、またはクレブス回路)、および酸化的リン酸化(この間に、NADH+H+が酸化されてNAD+に戻る)が挙げられる。(前記クエン酸回路は、フラビンアデノシンジヌクレオチド、すなわちFAD、もFADH2に還元し;FADH2も、酸化的リン酸化に関与する)。

0004

NADH+H+の酸化によって放出される電子は、呼吸鎖として公知の一連タンパク質複合体複合体I、複合体II、複合体III、および複合体IV)にシャトルダウンされる。これらの複合体は、ミトコンドリアの内膜に埋め込まれている。その鎖の末端の複合体IVは、それらの電子を酸素輸送し、その酸素を水に還元する。これらの電子がそれらの複合体を通り抜けるときに放出されるエネルギーは、ミトコンドリアの内膜を横断するプロトン勾配を生成するために用いられ、これが、その内膜を横断する電気化学的電位を作る。もう1つのタンパク質複合体、複合体V(これは、複合体I、II、IIIおよびIVと直接関連していない)は、その電気化学的勾配により蓄積されたエネルギーを用いてADPをATPに変換する。

0005

クエン酸回路および酸化的リン酸化に先立ちグルコース1分子につきATP2分子の正味生成でグルコースの1分子を2分子のピルビン酸塩へと分解する解糖が起こる。その後、それらのピルビン酸塩分子は、ミトコンドリアに入り、そこでそれらは、酸化的リン酸化によってCO2およびH2Oへと完全に酸化される(このプロセス全体が有気呼吸として公知である)。このピルピン酸塩2分子の二酸化炭素および水への完全酸化は、グルコースのピルビン酸塩2分子への変換によって生成されるATP2分子に加えて、少なくとも約28−29のATP分子を生じさせる。酸素が利用できない場合には、ピルビン酸塩分子は、ミトコンドリアに入らず、むしろ嫌気性呼吸のプロセスで乳酸塩に変換される。

0006

従って、グルコース1分子あたりの正味の全収量は、少なくともおよそ30−31ATP分子である。ATPは、細胞におけるその他ほぼすべての生化学反応に、直接または間接的に、動力を与えるために用いられる。従って、有気呼吸中の酸化的リン酸化が一因となるそれらの余分な少なくとも(およそ)28または29のATP分子は、細胞が正しく機能するために重要である。酸素不足は、有気呼吸を妨げ、ほぼすべての好気性生物に最終的には死をもたらすこととなる。酵母などの少数生物は、有気呼吸または嫌気性呼吸のいずれかを用いて、生き延びることができる。

0007

生物の細胞から一時的に酸素を剥奪すると、酸素が利用できるようになるまで嫌気性呼吸が用いられるか、細胞が死滅する。解糖中に生成されたピルビン酸塩は、嫌気性呼吸中に乳酸塩に変換される。乳酸の蓄積は、激しい活動期間中、酸素を筋肉細胞に供給することができないときの筋肉疲労の原因であると考えられている。酸素を再び利用できるようになると、乳酸塩は、酸化的リン酸化での使用のため、変換されてピルビン酸塩に戻る。

0008

ミトコンドリア機能障害は、様々な疾病状態の一因となる。一部のミトコンドリア病は、ミトコンドリアゲノムにおける突然変異または欠失に起因する。細胞内のミトコンドリアの閾値比に欠陥がある場合、および組織内のそのような細胞の閾値比が欠損ミトコンドリアを有する場合、結果として組織または器官機能障害の症状が生じ得る。実際にはいずれの組織も罹患し得、および異なる組織が関与する程度に依存して非常に様々な症状が存在し得る。

0009

1つのそのようは疾患は、フリードライヒ運動失調症(FRDAまたはFA)である。フリードライヒ運動失調症は、タンパク質フラタキシンレベル減少によって引き起こされる常染色体劣性神経変性および心臓変性障害である。フラタキシンは、ミトコンドリア呼吸鎖複合体における鉄−硫黄クラスターの組み立てにとって重要である。米国におけるFRDAの有病数の推計は、22,000−29,000人に1人(www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/001411.htm参照)から50,000人に1人(www.umc−cares.org/health_info/AD AM/Articles/001411.asp参照)にわたる。この疾患は、進行性随意運動協調性喪失運動失調症)および心臓合併症の原因となる。症状は、一般に小児期に始まり、患者年齢が上がるにつれて漸進的に疾患が悪化し、運動能力障害のため患者は最終的には車椅子生活になる。

0010

ミトコンドリア機能障害に関連づけられているもう1つの疾患は、レーバー遺伝性視神経障害(LHON)である。この疾患は、平均27と34歳の間に起こる失明を特徴とし、失明は、両眼において同時に発現する場合もあり、または逐次的に発現する場合もある(一方の眼が失明を発現し、その後、平均でその二ヵ月後にもう一方の目が失明を発現することとなる)。他の症状、例えば心臓異常および神経合併症、も起こることがある。

0011

ミトコンドリア欠損に起因するさらにもう1つの荒廃性症候群は、ミトコンドリアミオパシー、脳症、ラクトアシドーシス、および脳卒中(MELAS)である。この疾患、それ自体は、乳児小児または青少年の間に症状発現する。嘔吐および癲癇発作随伴する脳卒中が、その最重篤症状の1つであり;虚血性脳卒中の際に発生するような血流の障害ではなく、脳の一定領域のミトコンドリアの代謝性障害が、細胞死および神経病変の原因である。神経症状をはじめとする他の重症合併症が存在することが多く、血中乳酸レベル上昇が発生する。

0012

もう1つのミトコンドリア病は、キーンズ・セイアー症候群(KSS)である。KSSは、(1)典型的に20歳より若い人達における発症;(2)慢性、進行性、外眼筋麻痺;および(3)網膜色素変性を含む、三つ組の特徴によって特徴づけられる。加えて、KSSは、心臓伝導欠損、小脳性運動失調および脳脊髄液CSFタンパク質レベル上昇(例えば、>100mg/dL)をさらに含むことがある。KSSに随伴する追加の特徴としては、ミオパチージストニー内分泌異常(例えば、糖尿病成長遅延または低身長、および副甲状腺機能低下症)、両側性感音難聴認知症白内障、および近位尿細管性アシドーシスを挙げることができる。このように、KSSは、多くの器官系を罹患させる。

0013

コエンザイムQ10欠損症は、運動失調、癲癇発作および精神遅滞によって現れ、腎不全につながる、運動不耐および反復性尿中ミオグロビンを伴うミオパチー(非特許文献1)、小児期発生脳性運動失調症および小脳萎縮(非特許文献2およびLampertiら,(2003)60:1206:1208);ならびにネフローゼを随伴する乳児脳筋症(encephalomyopathy)などの症候群を伴う、呼吸鎖障害である。CoQ10欠損症を有する患者の筋ホモジネート生化学測定は、呼吸鎖複合体IおよびII+IIIの重度に減少された活性を示したが、複合体IV(COX)は、中等度に減少された(非特許文献3)。

0014

複合体I欠損症またはNADHデヒドロゲナーゼNADH−CoQレダクターゼ欠損症は、3つの主要形態によって分類される症状を有する呼吸鎖障害である:(1)発育遅滞、筋脱力、心疾患先天性乳酸アシドーシス、および呼吸不全を特徴とする、致死性乳児多系統障害;(2)運動不耐または脱力として現れ、小児期または成人期に始まるミオパチー;および(3)小児期または成人期に始まり、眼筋麻痺、癲癇発作、認知症、運動失調症、色素性網膜症感覚ニューロン障害、および運動制御不能をはじめとする症状および徴候の様々な組み合わせから成り得る、ミトコンドリア脳筋症(MELASを含む)。

0015

複合体II欠損症またはコハク酸デヒドロゲナーゼ欠損症は、成長障害、発育遅滞、筋緊張低下、嗜眠、呼吸不全、運動失調症、ミオクローヌスおよび乳酸アシドーシスをはじめとする、脳筋症および様々な症状発現を含む症状を伴う呼吸鎖障害である。

0016

複合体III欠損症またはユビキノンシトクロムCオキシドレダクターゼ欠損症は、4つの主要形態に類別される症状を有する呼吸鎖障害である:(1)致死性乳児脳筋症、先天性乳酸アシドーシス、筋緊張低下、ジストロフィー姿勢、癲癇発作、および昏睡;(2)遅発性(小児期から成人期)の脳筋症:脱力、低身長、運動失調症、認知症、感覚ニューロン障害、色素性網膜症および錐体路徴候の様々な組み合わせ;(3)脱力定着発展する運動不耐を伴う、ミオパチー;および(4)乳児組織球心筋症

0017

複合体IV欠損症またはシトクロムCオキシダーゼ欠損症は、2つの主要形態に類別される症状を有する呼吸鎖障害である:(1)生後6から12ヶ月間は該して正常であり、その後、発達退行、運動失調症、乳酸アシドーシス、視神経萎縮、眼筋麻痺、眼振、ジストニー、錐体路徴候、呼吸困難および頻繁な癲癇発作を示す、脳筋症;ならびに(2)2つの主要な変形を伴うミオパチー:(a)致死性乳児ミオパチー − 生後すぐに始まり、筋緊張低下、脱力、乳酸アシドーシス、赤色ぼろ線維、呼吸不全、および腎臓の問題を随伴し得るもの;ならびに(b)良性乳児ミオパチー − 生後すぐに始まり、筋緊張低下、脱力、乳酸アシドーシス、赤色ぼろ線維、呼吸困難を随伴し得るが、(その子供が生き延びているならば)その後、自然に改善されるもの。

0018

複合体V欠損症またはATPシンターゼ欠損症は、遅進行性ミオパチーなどの症状を含む呼吸鎖障害である。

0019

CPEOまたは慢性進行性外眼筋麻痺症候群は、視覚に関するミオパチー、色素性網膜症、または中枢神経系の機能障害などの症状を含む、呼吸鎖障害である。

0020

遺伝性ミトコンドリア欠損を含む先天性障害に加えて、後天的ミトコンドリア機能障害は、疾患、特に、加齢に関連した神経変性疾患、例えばパーキンソン病、アルツハイマー病、およびハンティングトン病の一因となる。ミトコンドリアDNAにおける体細胞突然変異の発生は、年齢と共に指数関数的に上昇し;老人では例外なく呼吸鎖機能減少が見つけられる。ミトコンドリア機能障害は、興奮毒性(excitoxic)、ニューロン損傷、脳血管障害、例えば、癲癇発作、脳卒中および虚血に関連したもの、にも関係している。

0021

上の疾患は、呼吸鎖の複合体Iの欠損によって引き起こされるようである。複合体Iから呼吸鎖の残りのものへの電子移動は、化合物コエンザイムQ(ユビキノンとしても公知)によって媒介される。酸化型コエンザイムQ(CoQoxまたはユビキノン)は、複合体Iによって還元型コエンザイムQ(CoQredまたはユビキノール)へと還元される。その後、その還元型コエンザイムQは、その電子を呼吸鎖の(複合体IIを飛び越えて)複合体IIIに移動させ、ここでそれはCoQoxへと再び酸化される(ユビキノン)。その後、CoQoxは、電子移動のさらなる反応に参加し得る。

0022

これらの疾患に罹患している患者が利用できる治療は殆ど無い。最近、化合物イデベノンが、フリードライヒ運動失調症の治療のために提唱された。イデベノンの臨床効果は比較的ささやかであったが、ミトコンドリア病の合併症は非常に重症であるので、たとえわずかに役に立つ療法であってもこの疾患の未治療の経過には好ましいはずである。別の化合物MitoQがミトコンドリア障害の治療のために提唱されており(特許文献1参照);MitoQの臨床結果は、未だ報告されていない。コエンザイムQ10(CoQ10)およびビタミンサプリメントの投与は、KSSの個々の症例において一時的な有益効果しか示さなかった。

0023

ミトコンドリア機能障害は、様々な他の疾患にも関係づけられている。最近の研究は、自閉症を有する患者の20%もが、ミトコンドリア病のマーカーを有することを示唆している(Shoffner,J.the 60th Annual American Academy of Neurology meeting in Chicago,April 12−19,(2008);非特許文献4;および非特許文献5)。自閉症の一部の症例は、一部の患者における高い乳酸塩レベルの検出によって(非特許文献6;非特許文献7;および非特許文献8)および脳代謝に関する異常を記録した核磁気共鳴イメージングならびにポジトロン放射断層撮影スキャンによって示唆される、生体エネルギー代謝不全をはじめとする幾つかの異なる器官状態に関連づけられている。高乳酸血症メカニズムは、未だ不明であるが、有望な可能性は、ニューロン細胞におけるミトコンドリア酸化的リン酸化機能障害を含む。呼吸鎖の複合体IまたはIIIの欠損症と診断された自閉症患者の小亜集団が文献に報告されている(非特許文献9;および非特許文献10参照)。しかし、ミトコンドリア機能障害の何らかの証拠がある自閉症の症例の多くに、筋生検でのミトコンドリア病変などのミトコンドリア病に関連した古典的特徴が無い(非特許文献5参照)。

0024

最近、Hayashiら(Science Express,published online 3 April 2008:DOI:10.1126/science.1156906、およびIshikawaら,Science(2 May 2008)320(5876)661−664)は、ミトコンドリアDNA突然変異が、腫瘍細胞転移の可能性を増すことで腫瘍進行に寄与し得ることを示した。

0025

生物的エネルギー生産を調整する能力には、上で説明した疾患の範囲を超えて用途がある。様々な他の障害が、最適以下のエネルギーバイオマーカー(時として、エネルギー機能指標とも呼ばれる)レベル、例えばATPレベルを生じさせ得る。これらの障害の治療は、1つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節して患者の健康を向上させるためにも必要である。他の用途では、疾病に罹患していない個体において一定のエネルギーバイオマーカーをそれらの正常値から外れて調節することが望ましい場合がある。例えば、個体が極度の激務に耐えている場合、その個体のATPレベルを上昇させることが望ましい場合がある。

0026

米国特許第7,179,928号明細書

先行技術

0027

Di Mauroら,Neuromusc.Disord.(2005)15:311−315
Masumeciら,Neurology(2001)56:849−855
Gempelら,Brain(2007)130(8):2037−2044
Poling,JSら,J.child Neurol.2008,21(2)170−2
Rossignolら,Am.J.Biochem.& Biotech.(2008)4,208−217
Coleman M.ら,Autism and Lactic Acidosis,J.Autism Dev Disord.,(1985)15:1−8
Laszloら Serum serotonin,lactate and pyruvate levels in infantile autistic children,Clin.Chim.Acta(1994)229:205−207
Chuganiら,Evidence of altered energy metabolism in autistic children,Progr.Neuropsychopharmacol Biol Psychiat.,(1999)23:635−641
Oliveira,G. Developmental Medicine & Child Neurology(2005)47 185−189
Filipek,PAら,Journal of Autism and Developmental Disorders(2004)34:615−623

発明が解決しようとする課題

0028

従って、ミトコンドリア病を治療するためのおよび/または生物的エネルギー生産を調整するための化合物には、広範な実用的用途がある。

課題を解決するための手段

0029

1つの実施形態において、本発明は、N−(6−アミノ−3−メチル−2,4−ジオキソ−1−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−イル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニルブタンアミドまたはN−(6−アミノ−3−メチル−2,4−ジオキソ−1−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−イル)−4−(2,5−ジヒドロキシ−3,4,6−トリメチルフェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチルブタンアミドではないという条件で、式Iの化合物:

0030

(式中、
Rは、

0031

から成る群より選択され;
この式中、
*は、その分子の残りの部分へのRの結合点を示し;
R1、R2、およびR3は、水素、C1−C6−アルキル、およびO−C1−C6−アルキルから独立して選択され;
R4は、C1−C6−アルキルであり;
R5およびR6は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、C1−C40−アルキル、C1−C40−アルケニル、C1−C40−アルキニル、およびアリールから独立して選択され;この場合、前記アルキル、アルケニル、アルキニルもしくはアリール基は、
−OR10、−S(O)0−2R10、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−NR10R10’、オキソ、C3−C6−シクロアルキル、アリール、アリール−C1−C6−アルキル、ヘテロアリールヘテロシクリル、−C(O)−R11、−C(O)−C0−C6−アルキル−アリール、−C(O)−O−R11、−C(O)−O−C0−C6−アルキル−アリール、−C(O)−N−R11R11’、−C(O)−N−C0−C6−アルキル−アリール、−N−C(O)−R11、−N−C(O)−C0−C6−アルキル−アリール
で場合によっては置換されていることがあり;前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル環置換基は、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、−C(O)−C1−C6−アルキルおよび−C(O)−O−C1−C6−アルキルでさらに置換されていることがあり;ならびに前記アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基炭素原子の1個は、O、Nもしくは から選択されるヘテロ原子で置換されていることがあるか;または
R5およびR6は、それらが結合している原子一緒に、飽和もしくは不飽和3−8員環を形成し、該3−8員環には1個以上の追加の、例えば1、2または3個の、N、OまたはS原子が場合によっては組み込まれており、およびオキソ、−OR10、−SR10、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−NR10R10’、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル;ヒドロキシ−C1−C6−アルキル、−C(O)−H、−C(O)−C1−C6−アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−OH、もしくは−C(O)−O−C1−C6−アルキルで場合によっては置換されているか;または
R5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒に、N,N’−二置換ピペラジンを形成し、この場合、その4位での窒素置換が1位での置換と同一の基であり、式I−SaaもしくはI−Sbbの化合物:

0032

(これらの式中のR1、R2、R3、およびR4は、上で定義したとおりである)
を形成し;
R10およびR10’は、H、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、アリール、アリール−C1−C6−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)−H、−C(O)−C1−C6−アルキル、−C(O)−アリールおよび−C(O)−C1−C6−アルキル−アリールから成る群より独立して選択され;
R11およびR11’は、水素およびC1−C6−アルキルから選択され;ならびに
MおよびM’は、水素、−C(O)−R12、−C(O)−C1−C6−アルケニル、−C(O)−C1−C6−アルキニル、−C(O)−アリール;−C(O)−ヘテロアリール、−C(O)O−R12、−C(O)NR12R12、−SO2OR12、−SO2−C1−C6−アルキル、−SO2−ハロC1−C6−アルキル;−SO2−アリール、−SO2−NR12R12、−P(O)(OR12)(OR12)、およびC結合モノもしくはジペプチドから成る群より独立して選択され、この場合、R12は、水素であるか、−OH、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−C(O)−OH、−C(O)−O−C1−C4−アルキルまたはハロゲンで場合によっては置換されているC1−C6−アルキルである)
ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物プロドラッグ代謝産物溶媒和物および水和物を包含する。

0033

もう1つの実施形態において、本発明は、治療有効量または有効量の上に記載したような式I−Sの化合物を投与することによる、ミトコンドリア障害を治療もしくは抑制する、1つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節する、1つ以上のエネルギーバイオマーカーを正常化する、または1つ以上のエネルギーバイオマーカーを強化する方法を包含する。

0034

1つの実施形態において、本発明は、N−(6−アミノ−3−メチル−2,4−ジオキソ−1−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−イル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドまたはN−(6−アミノ−3−メチル−2,4−ジオキソ−1−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−イル)−4−(2,5−ジヒドロキシ−3,4,6−トリメチルフェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチルブタンアミドではないという条件で、式Iの化合物:

0035

(式中、
Rは、

0036

から成る群より選択され;
この式中、
*は、その分子の残りの部分へのRの結合点を示し;
R1、R2、およびR3は、水素、およびC1−C6−アルキルから独立して選択され;
R4は、C1−C6−アルキルであり;
R5およびR6は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、C1−C40−アルキル、C1−C40−アルケニル、C1−C40−アルキニル、およびアリールから独立して選択され;この場合、前記アルキル、アルケニル、アルキニルもしくはアリール基は、
−OR10、−S(O)0−2R10、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−NR10R10’、オキソ、C3−C6−シクロアルキル、アリール、アリール−C1−C6−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)−R11、−C(O)−C0−C6−アルキル−アリール、−C(O)−O−R11、−C(O)−O−C0−C6−アルキル−アリール、−C(O)−N−R11R11’、−C(O)−N−C0−C6−アルキル−アリール、−N−C(O)−R11、−N−C(O)−C0−C6−アルキル−アリールで場合によっては置換されていることがあり;前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル環置換基は、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、−C(O)−C1−C6−アルキルおよび−C(O)−O−C1−C6−アルキルでさらに置換されていることがあり;ならびに前記アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基の炭素原子の1個は、O、Nもしくは から選択されるヘテロ原子で置換されていることがあるか;または
R5およびR6は、それらが結合している原子と一緒に、飽和もしくは不飽和3−8員環を形成し、該3−8員環には1個以上の追加の、例えば1、2または3個の、N、OまたはS原子が場合によっては組み込まれており、およびオキソ、−OR10、−SR10、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−NR10R10’、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル;ヒドロキシ−C1−C6−アルキル、−C(O)−H、−C(O)−C1−C6−アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−OH、もしくは−C(O)−O−C1−C6−アルキルで場合によっては置換されているか;または
R5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒に、N,N’−二置換ピペラジンを形成し、この場合、その4位での窒素置換が1位での置換と同一の基であり、式IaaもしくはIbbの化合物:

0037

(これらの式中のR1、R2、R3、およびR4は、上で定義したとおりである)
を形成し;
R10およびR10’は、H、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、アリール、アリール−C1−C6−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)−H、−C(O)−C1−C6−アルキル、−C(O)−アリールおよび−C(O)−C1−C6−アルキル−アリールから成る群より独立して選択され;
R11およびR11’は、水素およびC1−C6−アルキルから選択され;ならびに
MおよびM’は、水素、−C(O)−R12、−C(O)−C1−C6−アルケニル、−C(O)−C1−C6−アルキニル、−C(O)−アリール;−C(O)−ヘテロアリール、−C(O)O−R12、−C(O)NR12R12、−SO2OR12、−SO2−C1−C6−アルキル、−SO2−ハロC1−C6−アルキル;−SO2−アリール、−SO2−NR12R12、−P(O)(OR12)(OR12)、およびC結合モノもしくはジペプチドから成る群より独立して選択され、この場合、R12は、水素であるか、−OH、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−C(O)−OH、−C(O)−O−C1−C4−アルキルまたはハロゲンで場合によっては置換されているC1−C6−アルキルである)
ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。

0038

もう1つの実施形態において、本発明は、治療有効量または有効量の上に記載したような式Iの化合物を投与することによる、ミトコンドリア障害を治療もしくは抑制する、1つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節する、1つ以上のエネルギーバイオマーカーを正常化する、または1つ以上のエネルギーバイオマーカーを強化する方法を包含する。

0039

もう1つの実施形態において、本発明は、N−(6−アミノ−3−メチル−2,4−ジオキソ−1−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−イル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドではないという条件で、式Iaの化合物:

0040

(式中、
R1、R2、およびR3は、水素およびC1−C6−アルキルから独立して選択され;
R4は、C1−C6−アルキルであり;
R5およびR6は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、C1−C40−アルキル、C1−C40−アルケニル、C1−C40−アルキニル、およびアリールから独立して選択され;この場合、前記アルキル、アルケニル、アルキニルもしくはアリール基は、−OR10、−S(O)0−2R10、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−NR10R10’、オキソ、C3−C6−シクロアルキル、アリール、アリール−C1−C6−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)−R11、−C(O)−C0−C6−アルキル−アリール、−C(O)−O−R11、−C(O)−O−C0−C6−アルキル−アリール、−C(O)−N−R11R11、−C(O)−N−C0−C6−アルキル−アリール、−N−C(O)−R11、−N−C(O)−C0−C6−アルキル−アリール
で場合によっては置換されていることがあり;前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル環置換基は、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、−C(O)−C1−C6−アルキルおよび−C(O)−O−C1−C6−アルキルでさらに置換されていることがあり;ならびに前記アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基の炭素原子の1個は、O、NもしくはSから選択されるヘテロ原子で置換されていることがあるか;または
R5およびR6は、それらが結合している原子と一緒に、飽和もしくは不飽和3−8員環を形成し、該3−8員環には1個以上の追加の、例えば1、2または3個の、N、OまたはS原子が場合によっては組み込まれており、該3−8員環はオキソ、−OR10、−SR10、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−NR10R10’、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル;ヒドロキシ−C1−C6−アルキル、−C(O)−H、−C(O)−C1−C6−アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−OH、もしくは−C(O)−O−C1−C6−アルキルで場合によっては置換されているか;または
R5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒に、N,N’−二置換ピペラジンを形成し、この場合、その4位での窒素置換が1位での置換と同一の基であり、式Iaaの化合物:

0041

(この式中のR1、R2、R3、およびR4は、上で定義したとおりである)
を形成し;
R10およびR10’は、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、アリール、アリール−C1−C6−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)−H、−C(O)−C1−C6−アルキル、−C(O)−アリールおよび−C(O)−C1−C6−アルキル−アリールから成る群より独立して選択され;ならびに
R11およびR11’は、水素およびC1−C6−アルキルから選択される)
ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。

0042

もう1つの実施形態において、本発明は、R1、R2、およびR3が、メチル、エチル、n−プロピルイソプロピルシクロプロピルn−ブチルイソブチル、s−ブチル、t−ブチル、シクロブチル、シクロプロピル−メチル、メチル−シクロプロピル、ペンチル(この場合、その分子の残部へのペンチル基の結合点は、そのペンチルフラグメント上のいずれの位置であってもよい)、シクロペンチルヘキシル(この場合、その分子の残部へのヘキシル基の結合点は、そのヘキシルフラグメント上にいずれの位置であってもよい)、およびシクロヘキシルから選択される、式Iaの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。

0043

もう1つの実施形態において、本発明は、R1、R2、およびR3基のうちの1つがメチルであり、残りの基が水素である、式Iaの化合物を包含する。もう1つの実施形態において、本発明は、R1、R2、およびR3基のうちの2つがメチルであり、残りの基が水素である、式Iaの化合物を包含する。もう1つの実施形態において、本発明は、R1、R2、およびR3がメチルである、式Iaの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。

0044

もう1つの実施形態において、本発明は、R4が、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、またはシクロプロピルから選択される;もう1つの実施形態において、R4がメチルである、式Iaの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。

0045

もう1つの実施形態において、本発明は、R1、R2、R3、およびR4がメチルである、式Iaの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。

0046

もう1つの実施形態において、本発明は、R5およびR6が、水素、およびヒドロキシ、アルコキシまたは−C(O)O−C1−C6アルキルで場合によっては置換されているC1−C6アルキルから独立して選択される、式Iaの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。

0047

もう1つの実施形態において、本発明は、R5およびR6が、水素、またはアリールで場合によっては置換されているC1−C6アルキルから独立して選択される、式Iaの化合物、およびそれらの塩、立体異性体、または立体異性体の混合物を包含する。もう1つの実施形態(およびその塩、立体異性体、または立体異性体の混合物)において、R5およびR6の一方は水素であり、他方は、アリールで場合によっては置換されているC1−C6アルキルである。もう1つの実施形態(およびその塩、立体異性体、または立体異性体の混合物)において、R5およびR6は、水素である。

0048

もう1つの実施形態において、本発明は、R5が水素であり、R6が非置換C1−C6アルキルである、ならびにもう1つの実施形態において、R6が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、2−メチルブチルおよびシクロプロピルから選択される、式Iaの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。

0049

もう1つの実施形態において、本発明は、R5が水素であり、およびR6が、ヒドロキシ、アルコキシまたは−C(O)O−C1−C6アルキルで置換されているC1−C6アルキルである、式Iaの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。もう1つの実施形態において、本発明は、R5が水素であり、およびR6が、ヒドロキシで置換されているC1−C6アルキルである、式Iaの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。もう1つの実施形態において、本発明は、R5が水素であり、およびR6が、−(CH2)1−6−OH、1−ヒドロキシプロプ−2−イルおよび2−ヒドロキシプロプ−1−イルから選択される、式Iaの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。

0050

もう1つの実施形態において、本発明は、R5およびR6が、ヒドロキシルで置換されているC1−C6アルキルから独立して選択される;例えば、R5およびR6が、ヒドロキシエチルで置換されている、式Iaの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。

0051

もう1つの実施形態において、本発明は、R5が水素であり、およびR6が、−NR10R10’で置換されているC1−C6アルキルから独立して選択され、この場合、R10およびR10’が、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、アリール、アリール−C1−C6−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)−H、−C(O)−C1−C6−アルキル、−C(O)−アリールおよび−C(O)−C1−C6−アルキル−アリールから成る群より独立して選択される、式Iaの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。もう1つの実施形態において、本発明は、R5が水素であり、およびR6が、−NH2、−NH(C1−C6−アルキル)または−N(C1−C6−アルキル)2で置換されているC1−C6アルキルから独立して選択され、例えば、R6がジメチルアミノアルキルである、式Iaの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。もう1つの実施形態において、本発明は、R5が水素であり、およびR6がジメチルアミノエチルである、式Iaの化合物の医薬的に許容される塩、例えば、塩酸塩またはメシル酸塩を包含する。

0052

もう1つの実施形態において、本発明は、R5が、水素であり、R6が、フェニルで場合によっては置換されているC1−C6アルキル、例えばベンジルまたはフェニルエチル、である、式Iaの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。

0053

もう1つの実施形態において、本発明は、R5が水素であり、およびR6が、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールで場合によっては置換されているC1−C6アルキルである、式Iaの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。

0054

もう1つの実施形態において、本発明は、R5が水素であり、R6が、窒素含有ヘテロシクリルで場合によっては置換されているC1−C6アルキルである、式Iaの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。もう1つの実施形態において、本発明は、R5が水素であり、およびR6が、ピロリジニルピペリジニルピペラジニルまたはモルホリニルで場合によっては置換されているC1−C6アルキルである、式Iaの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。

0055

もう1つの実施形態において、本発明は、R5が水素であり、およびR6が、窒素含有ヘテロアリール、例えばイミダゾリルピリジニルピロリルおよびピリミジニル、で場合によっては置換されているC1−C6アルキルである、式Iaの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。もう1つの実施形態において、本発明は、R5が水素であり、およびR6が、窒素含有ヘテロアリール、例えばイミダゾール−1−イルまたはピリジン−2−イルで場合によっては置換されているC1−C6アルキルである、式Iaの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。もう1つの実施形態において、本発明は、R5が水素であり、およびR6が、3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル、ピリジン−2−イルメチル、または2−(ピリジン−2−イル)エチルである、式Iaの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。

0056

もう1つの実施形態において、本発明は、R5が水素であり、およびR6が、酸素または硫黄含有ヘテロシクリルまたはヘテロアリール、例えばテトラヒドロピラニルテトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラニル、フラニル、チエニル、ベンゾピラニルまたはベンゾフラニル、で場合によっては置換されているC1−C6アルキルである、式Iaの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。

0057

もう1つの実施形態において、本発明は、R5およびR6が、それらが結合している窒素原子と一緒に、場合によっては置換されている3から8員窒素含有ヘテロシクリル環、例えばアゼチジンピロリジンピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはアゼパン環、を形成する、式Iaの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。

0058

もう1つの実施形態において、本発明は、R5およびR6が、それらが結合している窒素原子と一緒に、ピペリジン−1−イル、4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル、4−メチル−ピペラジン−1−イル、4−ベンジル−ピペラジン−1−イル、およびアゼパン−1−イルを形成する、式Iaの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。

0059

もう1つの実施形態において、本発明は、R5およびR6が、それらが結合している窒素原子と一緒に、N,N’−二置換ピペラジンを形成し、この場合、その4位での窒素置換が1位での置換と同一の基であり、式Iaaの化合物:

0060

(この式中のR1、R2、R3、およびR4は、上で定義したとおりである)
を形成する、式Iaの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。

0061

もう1つの実施形態において、本発明は、式Ibの化合物:

0062

(式中、
R1、R2、およびR3は、水素およびC1−C6−アルキルから独立して選択され;
R4は、C1−C6−アルキルであり;
R5およびR6は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、C1−C40−アルキル、C1−C40−アルケニル、C1−C40−アルキニル、およびアリールから独立して選択され;この場合、前記アルキル、アルケニル、アルキニルもしくはアリール基は、
−OR10、−S(O)0−2R10、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−NR10R10’、オキソ、C3−C6−シクロアルキル、アリール、アリール−C1−C6−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)−R11、−C(O)−C0−C6−アルキル−アリール、−C(O)−O−R11、−C(O)−O−C0−C6−アルキル−アリール、−C(O)−N−R11R11、−C(O)−N−C0−C6−アルキル−アリール、−N−C(O)−R11、−N−C(O)−C0−C6−アルキル−アリール
で場合によっては置換されていることがあり;前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル環置換基は、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、−C(O)−C1−C6−アルキルおよび−C(O)−O−C1−C6−アルキルでさらに置換されていることがあり;ならびに前記アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基の炭素原子の1個は、O、NまたはSから選択されるヘテロ原子で置換されていることがあり;ならびに
R5およびR6は、それらが結合している原子と一緒に、飽和もしくは不飽和3−8員環を形成し、該3−8員環には1個以上の追加の、例えば1、2もしくは3個の、N、OまたはS原子が場合によっては組み込まれており、該3−8員環はオキソ、−OR10、−SR10、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−NR10R10’、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル;ヒドロキシ−C1−C6−アルキル、−C(O)−H、−C(O)−C1−C6−アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−OH、もしくは−C(O)−O−C1−C6−アルキルで場合によっては置換されているか;または
R5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒に、N,N’−二置換ピペラジンを形成し、この場合、その4位での窒素置換が1位での置換と同一の基であり、式Ibbの化合物:

0063

(この式中のR1、R2、R3、およびR4は、上で定義したとおりである)
を形成し;
R10およびR10’は、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、アリール、アリール−C1−C6−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)−H、−C(O)−C1−C6−アルキル、−C(O)−アリールおよび−C(O)−C1−C6−アルキル−アリールから成る群より独立して選択され;
R11およびR11’は、水素およびC1−C6−アルキルから選択され;
MおよびM’は、水素、−C(O)−R12、−C(O)−C1−C6−アルケニル、−C(O)−C1−C6−アルキニル、−C(O)−アリール;−C(O)−ヘテロアリール、−C(O)O−R12、−C(O)NR12R12、−SO2OR12、−SO2−C1−C6−アルキル、−SO2−ハロC1−C6−アルキル;−SO2−アリール、−SO2−NR12R12、−P(O)(OR12)(OR12)、およびC結合モノもしくはジペプチドから成る群より独立して選択され、この場合、R12は、水素であるか、−OH、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−C(O)−OH、−C(O)−O−C1−C4−アルキルまたはハロゲンで場合によっては置換されているC1−C6−アルキルである)、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。

0064

もう1つの実施形態において、本発明は、R1、R2、およびR3が、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、n−ブチル、イソブチル、s−ブチル、t−ブチル、シクロブチル、シクロプロピル−メチル、メチル−シクロプロピル、ペンチル(この場合、その分子の残部へのペンチル基の結合点は、そのペンチルフラグメント上のいずれの位置であってもよい)、シクロペンチル、ヘキシル(この場合、その分子の残部へのヘキシル基の結合点は、そのヘキシルフラグメント上にいずれの位置であってもよい)、およびシクロヘキシルから選択される、式Ibの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。

0065

もう1つの実施形態において、本発明は、R1、R2、およびR3基のうちの1つがメチルであり、残りの基が水素である、式Ibの化合物を包含する。もう1つの実施形態において、本発明は、R1、R2、およびR3基のうちの2つがメチルであり、残りの基が水素である、式Ibの化合物を包含する。もう1つの実施形態において、本発明は、R1、R2、およびR3がメチルである、式Ibの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。

0066

もう1つの実施形態において、本発明は、R4が、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、またはシクロプロピルから選択される;およびもう1つの実施形態において、R4がメチルである、式Ibの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。

0067

もう1つの実施形態において、本発明は、R1、R2、R3、およびR4がメチルである、式Ibの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。

0068

もう1つの実施形態において、本発明は、R5およびR6が、水素、およびヒドロキシ、アルコキシまたは−C(O)O−C1−C6アルキルで場合によっては置換されているC1−C6アルキルから独立して選択される、式Ibの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。

0069

もう1つの実施形態において、本発明は、R5およびR6が、水素、またはアリールで場合によっては置換されているC1−C6アルキルから独立して選択される、式Ibの化合物、およびそれらの塩、立体異性体、または立体異性体の混合物を包含する。もう1つの実施形態(およびその塩、立体異性体、または立体異性体の混合物)において、R5およびR6の一方は水素であり、他方は、アリールで場合によっては置換されているC1−C6アルキルである。もう1つの実施形態(およびその塩、立体異性体、または立体異性体の混合物)において、R5およびR6は、水素である。

0070

もう1つの実施形態において、本発明は、R5が水素であり、R6が非置換C1−C6アルキルである、ならびにもう1つの実施形態において、R6が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、2−メチルブチルおよびシクロプロピルから選択される、式Ibの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。

0071

もう1つの実施形態において、本発明は、R5が水素であり、およびR6が、ヒドロキシ、アルコキシまたは−C(O)O−C1−C6アルキルで置換されているC1−C6アルキルである、式Ibの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。もう1つの実施形態において、本発明は、R5が水素であり、およびR6が、ヒドロキシで置換されているC1−C6アルキルである、式Ibの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。もう1つの実施形態において、本発明は、R5が水素であり、およびR6が、−(CH2)1−6−OH、1−ヒドロキシプロプ−2−イルおよび2−ヒドロキシプロプ−1−イルから選択される、式Ibの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。

0072

もう1つの実施形態において、本発明は、R5およびR6が、ヒドロキシルで置換されているC1−C6アルキルから独立して選択される;例えば、R5およびR6が、ヒドロキシエチルで置換されている、式Ibの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。

0073

もう1つの実施形態において、本発明は、R5が水素であり、およびR6が、−NR10R10’で置換されているC1−C6アルキルから独立して選択され、この場合、R10およびR10’が、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、アリール、アリール−C1−C6−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)−H、−C(O)−C1−C6−アルキル、−C(O)−アリールおよび−C(O)−C1−C6−アルキル−アリールから成る群より独立して選択される、式Ibの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。

0074

もう1つの実施形態において、本発明は、R5が水素であり、およびR6が、−NH2、−NH(C1−C6−アルキル)または−N(C1−C6−アルキル)2で置換されているC1−C6アルキルから独立して選択され、例えば、R6がジメチルアミノアルキル、例えばジメチルアミノエチルである、式Ibの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。

0075

もう1つの実施形態において、本発明は、R5が、水素であり、R6が、フェニルで場合によっては置換されているC1−C6アルキル、例えばベンジルまたはフェニルエチル、である、式Ibの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。

0076

もう1つの実施形態において、本発明は、R5が水素であり、およびR6が、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールで場合によっては置換されているC1−C6アルキルである、式Ibの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。

0077

もう1つの実施形態において、本発明は、R5が水素であり、R6が、窒素含有ヘテロシクリルで場合によっては置換されているC1−C6アルキルである、式Ibの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。もう1つの実施形態において、本発明は、R5が水素であり、およびR6が、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルで場合によっては置換されているC1−C6アルキルである、式Ibの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。

0078

もう1つの実施形態において、本発明は、R5が水素であり、およびR6が、窒素含有ヘテロアリール、例えばイミダゾリル、ピリジニル、ピロリルおよびピリミジニル、で場合によっては置換されているC1−C6アルキルである、式Ibの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。

0079

もう1つの実施形態において、本発明は、R5が水素であり、およびR6が、酸素または硫黄含有ヘテロシクリルまたはヘテロアリール、例えばテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラニル、フラニル、またはチエニル、で場合によっては置換されているC1−C6アルキルである、式Ibの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。

0080

もう1つの実施形態において、本発明は、R5およびR6が、それらが結合している窒素原子と一緒に、場合によっては置換されている3から8員窒素含有ヘテロシクリル環、例えばアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはアゼパン環、を形成する、式Ibの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。

0081

もう1つの実施形態において、本発明は、R5およびR6が、それらが結合している窒素原子と一緒に、ピペリジン−1−イル、4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル、4−メチル−ピペラジン−1−イル、4−ベンジル−ピペラジン−1−イル、およびアゼパン−1−イルを形成する、式Ibの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。

0082

もう1つの実施形態において、本発明は、R5およびR6が、それらが結合している窒素原子と一緒に、N,N’−二置換ピペラジンを形成し、この場合、その4位での窒素置換が1位での置換と同一の基であり、式Ibbの化合物:

0083

(この式中のR1、R2、R3、およびR4は、上で定義したとおりである)
を形成する、式Ibの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。

0084

もう1つの実施形態において、本発明は、MおよびM’が、水素、−C(O)−Hまたは−C(O)−C1−C6−アルキル、例えば水素またはアセチル、から選択される、式Ibの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。

0085

もう1つの実施形態において、本発明は、R1、R2、R3、R4が、メチルであり、ならびにMおよびM’が、水素またはC(O)−R12である、式Ibの化合物、およびそれらの塩、立体異性体、または立体異性体の混合物を包含する。もう1つの実施形態において、本発明は、R1、R2、R3、R4が、メチルであり、ならびにMおよびM’が、水素またはアセチルである、式Ibの化合物、およびそれらの塩、立体異性体、または立体異性体の混合物を包含する。

0086

もう1つの実施形態において、本発明は、治療有効量の、式I、式Ia、式Iaa、式Ib、もしくは式Ibbの;または式I、式Ia、式Iaa、式Ib、もしくは式Ibbの実施形態の、1つ以上の化合物;ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を投与することによる、ミトコンドリア障害を治療もしくは抑制する、1つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節する、1つ以上のエネルギーバイオマーカーを正常化する、または1つ以上のエネルギーバイオマーカーを強化する方法を包含する。

0087

もう1つの実施形態において、本発明は、治療有効量の、R1、R2、R3およびR4が、−C1−C4アルキルから独立して選択される、式Iaの1つ以上の化合物;ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を投与することによる、ミトコンドリア障害を治療もしくは抑制する、1つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節する、1つ以上のエネルギーバイオマーカーを正常化する、または1つ以上のエネルギーバイオマーカーを強化する方法を包含する。

0088

もう1つの実施形態において、本発明は、治療有効量の、R1、R2、R3およびR4が、−C1−C4アルキルから独立して選択され;ならびにR4が、(R)立体配置を有する、式Iaの立体異性体化合物;ならびにそのプロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を投与することによる、ミトコンドリア障害を治療もしくは抑制する、1つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節する、1つ以上のエネルギーバイオマーカーを正常化する、または1つ以上のエネルギーバイオマーカーを強化する方法を包含する。

0089

もう1つの実施形態において、本発明は、R1、R2、R3およびR4が、−C1−C4アルキルから独立して選択され;ならびにR4が、(S)立体配置を有する、式Iaの立体異性体化合物;ならびにそのプロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物、の治療有効量を投与することによる、ミトコンドリア障害を治療もしくは抑制する、1つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節する、1つ以上のエネルギーバイオマーカーを正常化する、または1つ以上のエネルギーバイオマーカーを強化する方法を包含する。

0090

もう1つの実施形態において、本発明は、R1、R2、R3およびR4が、−C1−C4アルキルから独立して選択される、式Ibの1つ以上の化合物;ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物の、治療有効量または有効量を投与することによる、ミトコンドリア障害を治療もしくは抑制する、1つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節する、1つ以上のエネルギーバイオマーカーを正常化する、または1つ以上のエネルギーバイオマーカーを強化する方法を包含する。

0091

もう1つの実施形態において、本発明は、R1、R2、R3およびR4が、−C1−C4アルキルから独立して選択され;ならびにR4が、(R)立体配置を有する、式Ibの立体異性体化合物;ならびにそのプロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物、の治療有効量を投与することによる、ミトコンドリア障害を治療もしくは抑制する、1つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節する、1つ以上のエネルギーバイオマーカーを正常化する、または1つ以上のエネルギーバイオマーカーを強化する方法を包含する。

0092

もう1つの実施形態において、本発明は、R1、R2、R3およびR4が、−C1−C4アルキルから独立して選択され;ならびにR4が、(S)立体配置を有する、式Ibの立体異性体化合物;ならびにそのプロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物、の治療有効量を投与することによる、ミトコンドリア障害を治療もしくは抑制する、1つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節する、1つ以上のエネルギーバイオマーカーを正常化する、または1つ以上のエネルギーバイオマーカーを強化する方法を包含する。

0093

もう1つの実施形態において、本発明は、
● 2−ヒドロキシ−N−イソプロピル−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−(3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソ−4−(ピペリジン−1−イル)ブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン
● 2−(4−(アゼパン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● N−ヘキシル−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−t−ブチル−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N,N,2−トリメチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−エチル−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−ベンジル−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−2−メチル−N−プロピル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(シクロプロピルメチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−2−メチル−N−フェネチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(3−ヒドロキシプロピル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−イソペンチル−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−(3−ヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● 2−ヒドロキシ−N−イソブチル−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−エチル−2−ヒドロキシ−N,2−ジメチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(4−ヒドロキシブチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(5−ヒドロキシペンチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(2−メトキシエチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● (R)−2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● (S)−2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド)酢酸メチル
● N−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(ピリジン−2−イルメチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシプロピル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(6−ヒドロキシヘキシル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−(3−ヒドロキシ−3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● 2−(4−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● 2−ヒドロキシ−2−メチル−N−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−モルホリノプロピル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−メトキシ−N,2−ジメチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(4−ヒドロキシフェネチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 6,6’−(4,4’−(ピペラジン−1,4−ジイル)ビス(3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブタン−4,1−ジイル))ビス(2,3,5−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン);
● N−ブチル−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−N,2−ジメチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N,N−ジエチル−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド)エチルカルバミン酸t−ブチル;
● 2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(ピリジン−4−イルメチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(ピリジン−3−イルメチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−(メチルスルホニル)プロピル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド)酢酸
● 2−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● 2−(4−(4−フルオロピペリジン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● 2−(4−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● 2−(3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソ−4−(ピペラジン−1−イル)ブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● 4−(2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタノイル)ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチル;
● 2−(4−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● (R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● (S)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−(3−ヒドロキシ−4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● 2−(4−(4−(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● (R)−2−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● (S)−2−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● (R)−2−(3−ヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● (S)−2−(3−ヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● N−(2−フルオロフェネチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(3−フルオロフェネチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(4−フルオロフェネチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(2−クロロフェネチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(3−クロロフェネチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(4−クロロフェネチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(2−フルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(3−フルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(4−フルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(2−クロロベンジル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(3−クロロベンジル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(4−クロロベンジル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド
から選択される式Iの化合物ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。

0094

上述の実施形態のいずれかを含む、他の実施形態において、ミトコンドリア障害は、遺伝性ミトコンドリア病;赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌス癲癇(MERRF);ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシス、および脳卒中(MELAS);レーバー遺伝性視神経障害(LHON);リー病;キーンズ・セイアー症候群(KSS);フリードライヒ運動失調症(FA);他のミオパチー;心筋症;脳筋症;尿細管性アシドーシス;神経変性疾患;パーキンソン病;アルツハイマー病;筋萎縮性側索硬化症(ALS);運動ニューロン疾患;他の神経疾患癲癇遺伝病;ハンティングトン病;気分障害(mood disorder);統合失調症双極性障害年齢関連疾患;脳血管障害;黄斑変性;糖尿病;および癌から成る群より選択される。

0095

上述の実施形態のいずれかを含む、もう1つの実施形態において、前記ミトコンドリア障害は、ミトコンドリア呼吸鎖障害である。特定の実施形態において、前記ミトコンドリア呼吸鎖障害は、呼吸タンパク質連鎖障害である。もう1つの特定の実施形態において、前記障害は、CoQ10欠損症である。

0096

上述の実施形態のいずれかを含む、もう1つの実施形態において、前記ミトコンドリア障害は、遺伝性ミトコンドリア病;赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌス癲癇(MERRF);ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシス、および脳卒中(MELAS);レーバー遺伝性視神経障害(LHON);リー病;キーンズ・セイアー症候群(KSS);およびフリードライヒ運動失調症(FA)から成る群より選択される。

0097

上述の実施形態のいずれかを含む、本発明のもう1つの実施形態において、前記ミトコンドリア障害は、フリードライヒ運動失調症(FA)である。本発明のもう1つの実施形態において、前記ミトコンドリア障害は、レーバー遺伝性視神経障害(LHON)である。上述の実施形態のいずれかを含む、本発明のもう1つの実施形態において、前記ミトコンドリア障害は、ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシス、および脳卒中(MELAS)である。上述の実施形態のいずれかを含む、本発明のもう1つの実施形態において、前記ミトコンドリア障害は、キーンズ・セイアー症候群(KSS)である。本発明のもう1つの実施形態において、前記ミトコンドリア障害は、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌス癲癇(MERRF)である。上述の実施形態のいずれかを含む、本発明のもう1つの実施形態において、前記障害は、パーキンソン病である。上述の実施形態のいずれかを含む、本発明のもう1つの実施形態において、前記障害は、ハンティングトン病である。上述の実施形態のいずれかを含む本発明のもう1つの実施形態において、前記障害は、筋萎縮性側索硬化症(ALS)である。上述の実施形態のいずれかを含む本発明のさらにもう1つの実施形態において、前記障害は、脳血管障害、例えば脳卒中である。

0098

上述の実施形態のいずれかを含む、本発明のもう1つの実施形態において、本明細書に記載する化合物は、全血血漿、脳脊髄液、または脳室液(cerebral ventricular fluid)のいずれかにおける、乳酸(乳酸塩)レベル;全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液のいずれかにおける、ピルビン酸(ピルビン酸塩)レベル;全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液のいずれかにおける、乳酸塩/ピルビン酸塩比;ホスホクレアチンレベル、NADH(NADH+H+)またはNADPH(NADPH+H+)レベル;NADまたはNADPレベル;ATPレベル;還元型コエンザイムQ(CoQred)レベル;酸化型コエンザイムQ(CoQox)レベル;全コエンザイムQ(CoQtot)レベル;酸化型シトクロムCレベル;還元型シトクロムCレベル;酸化型シトクロムC/還元型シトクロムC比;アセト酢酸塩レベル;ベータヒドロキシ酪酸塩レベル;アセト酢酸塩/ベータ−ヒドロキシ酪酸塩比;8−ヒドロキシ−2’−デオキシグアノシン(8−OHdG)レベル;反応性酸素化学種のレベル;酸素消費量(VO2)、二酸化炭素排出量VCO2)、呼吸商(VCO2/VO2)をはじめとする(しかし、これらに限定されない)様々なエネルギーバイオマーカーの1つ以上を調節するために、および運動不耐を調節する(または逆に、運動耐容能を調節する)ために、および無酸素性作業閾値を調節するために、ミトコンドリア障害に罹患している被験体に投与される。エネルギーバイオマーカーは、全血、血漿、脳脊髄液、脳室液、動脈血静脈血において測定することができ、またはそのような測定に有用な他の体液体内ガス、もしくは生物学的サンプルにおいて測定することができる。1つの実施形態において、前記レベルは、健常被験体における値の標準偏差約2以内の値に調節される。もう1つの実施形態において、前記レベルは、健常被験体における値の標準偏差約1以内の値に調節される。もう1つの実施形態において、被験体における前記レベルは、調節前のその被験体におけるレベルより少なくとも約10%上または下に変更される。もう1つの実施形態において、前記レベルは、調節前のその被験体におけるレベルより少なくとも約20%上または下に変更される。もう1つの実施形態において、前記レベルは、調節前のその被験体におけるレベルより少なくとも約30%上または下に変更される。もう1つの実施形態において、前記レベルは、調節前のその被験体におけるレベルより少なくとも約40%上または下に変更される。もう1つの実施形態において、前記レベルは、調節前のその被験体におけるレベルより少なくとも約50%上または下に変更される。もう1つの実施形態において、前記レベルは、調節前のその被験体におけるレベルより少なくとも約75%上または下に変更される。もう1つの実施形態において、前記レベルは、調節前のその被験体におけるレベルより少なくとも約100%上または少なくとも約90%下に変更される。

0099

上述の実施形態のいずれかを含む、本発明のもう1つの実施形態において、本明細書に記載する化合物は、自閉症、アスペルガー障害、小児期崩壊性障害(CDD)、レット障害(Rett’s Disorder)、および特定不能の広汎性発達障害(PDD−NOS)から選択される広汎性発達障害に罹患している被験体を治療するために投与される。もう1つの実施形態において、前記障害は、自閉症である。

0100

上述の実施形態のいずれかを含む、もう1つの実施形態において、ミトコンドリア障害を治療もしくは抑制する、1つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節する、1つ以上のエネルギーバイオマーカーを正常化する、または1つ以上のエネルギーバイオマーカーを強化する方法が実践される被験体(単数または複数)は、激しいもしくは長時間の身体活動に耐えている被験体;慢性的なエネルギーの問題を有する被験体;慢性的な呼吸の問題を有する被験体;妊婦陣痛を起こしている妊婦;新生児未熟新生児;極端な環境にさらされている被験体;高温環境にさらされている被験体;低温環境にさらされている被験体;平均より低い酸素含有率を有する環境にさらされている被験体;平均より高い二酸化炭素含有率を有する環境にさらされている被験体;平均より高い大気汚染レベルを有する環境にさらされている被験体;航空路旅行者飛行機客室乗務員高地の被験体;平均より低い大気質を有する都市に住む被験体;大気質が低下した密閉環境で働く被験体;肺疾患を有する被験体;平均より低い肺容量を有する被験体;結核患者肺癌患者肺気腫患者;嚢胞性肺線維症患者;外科手術から回復した被験体;病気から回復した被験体;老人被験体;エネルギー低下を経験している老人;慢性疲労を被っている被験体;慢性疲労症候群に罹患している被験体;急性外傷を被っている被験体;ショック状態の被験体;急性酸素投与を必要とする被験体;慢性酸素投与を必要とする被験体;またはエネルギーバイオマーカーの強化の恩恵を受けることができる、急性、慢性もしくは進行中のエネルギー要求を有する他の被験体から成る群より選択される。

0101

もう1つの実施形態において、本発明は、医薬的に許容される賦形剤担体またはビヒクルとの組み合わせで、式I、Ia、Ib、Iaa、および/またはIbbの1つ以上の化合物を包含する。

0102

もう1つの実施形態において、本発明は、ミトコンドリア病の療法における式I、Ia、Ib、Iaa、および/またはIbbの1つ以上の化合物の使用を包含する。もう1つの実施形態において、本発明は、ミトコンドリア病の療法において使用するための薬物を製造する際の式I、Ia、Ib、Iaa、および/またはIbbの1つ以上の化合物の使用を包含する。

0103

上で説明した化合物および方法のすべてについて、所望される場合には、キノン形態をその還元(ヒドロキノン)形態で使用することもできる。同様に、所望される場合には、ヒドロキノン形態をその酸化(キノン)形態で使用することもできる。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する:
(項目1)
式I:





の化合物およびその塩、立体異性体、または立体異性体の混合物であって、式中、
Rは、





から成る群より選択され;ここで、
*は、その分子の残りの部分へのRの結合点を示し;
R1、R2、およびR3は、水素およびC1−C6−アルキルから独立して選択され;
R4は、C1−C6−アルキルであり;
R5およびR6は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、C1−C40−アルキル、C1−C40−アルケニル、C1−C40−アルキニル、およびアリールから独立して選択され;この場合、このアルキル、アルケニル、アルキニルもしくはアリール基は、
−OR10、−S(O)0−2R10、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−NR10R10’、オキソ、C3−C6−シクロアルキル、アリール、アリール−C1−C6−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)−R11、−C(O)−C0−C6−アルキル−アリール、−C(O)−O−R11、−C(O)−O−C0−C6−アルキル−アリール、−C(O)−N−R11R11、−C(O)−N−C0−C6−アルキル−アリール、−N−C(O)−R11、−N−C(O)−C0−C6−アルキル−アリール
で場合によっては置換されていることがあり;このアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル環置換基は、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、−C(O)−C1−C6−アルキルおよび−C(O)−O−C1−C6−アルキルでさらに置換されていることがあり;ならびにこのアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基の炭素原子の1個は、−O−、−N−もしくは−S−から選択されるヘテロ原子で置換されていることがあるか;または
R5およびR6は、それらが結合している原子と一緒に、飽和もしくは不飽和3−8員環を形成し、この3−8員環には1、2または3個の追加のN、OまたはS原子が場合によっては組み込まれており、この3−8員環はオキソ、−OR10、−SR10、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−NR10R10’、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル;ヒドロキシ−C1−C6−アルキル、−C(O)−H、−C(O)−C1−C6−アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−OH、もしくは−C(O)−O−C1−C6−アルキルで場合によっては置換されているか;または
R5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒に、N,N’−二置換ピペラジンを形成し、その4位での窒素置換が1位での置換と同一の基である場合には、式IaaもしくはIbb:





の化合物を形成し、ここで、これらの式中のR1、R2、R3、およびR4は、上で定義したとおりであり;
R10およびR10’は、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、アリール、アリール−C1−C6−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)−H、−C(O)−C1−C6−アルキル、−C(O)−アリールおよび−C(O)−C1−C6−アルキル−アリールから成る群より独立して選択され;
R11およびR11’は、水素およびC1−C6−アルキルから選択され;ならびに
MおよびM’は、水素、−C(O)−R12、−C(O)−C1−C6−アルケニル、−C(O)−C1−C6−アルキニル、−C(O)−アリール;−C(O)−ヘテロアリール、−C(O)O−R12、−C(O)NR12R12、−SO2OR12、−SO2−C1−C6−アルキル、−SO2−ハロC1−C6−アルキル;−SO2−アリール、−SO2−NR12R12、−P(O)(OR12)(OR12)、およびC結合モノもしくはジペプチドから独立して選択され、この場合、R12は、水素であるか、−OH、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−C(O)−OH、−C(O)−O−C1−C4−アルキルまたはハロゲンで場合によっては置換されているC1−C6−アルキルであり、
ただし、この化合物は、N−(6−アミノ−3−メチル−2,4−ジオキソ−1−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−イル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドまたはN−(6−アミノ−3−メチル−2,4−ジオキソ−1−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−イル)−4−(2,5−ジヒドロキシ−3,4,6−トリメチルフェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチルブタンアミドではない、
化合物およびその塩、立体異性体、または立体異性体の混合物。
(項目2)
治療有効量または有効量の項目1に記載の1つ以上の化合物を被験体に投与することを含む、ミトコンドリア障害を治療する、1つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節する、1つ以上のエネルギーバイオマーカーを正常化する、または1つ以上のエネルギーバイオマーカーを強化する方法。
(項目3)
式Ia:





の化合物およびその塩、立体異性体、または立体異性体の混合物であって、式中、
R1、R2、およびR3は、水素およびC1−C6−アルキルから独立して選択され;
R4は、C1−C6−アルキルであり;
R5およびR6は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、C1−C40−アルキル、C1−C40−アルケニル、C1−C40−アルキニル、およびアリールから独立して選択され;この場合、このアルキル、アルケニル、アルキニルもしくはアリール基は、
−OR10、−S(O)0−2R10、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−NR10R10’、オキソ、C3−C6−シクロアルキル、アリール、アリール−C1−C6−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)−R11、−C(O)−C0−C6−アルキル−アリール、−C(O)−O−R11、−C(O)−O−C0−C6−アルキル−アリール、−C(O)−N−R11R11、−C(O)−N−C0−C6−アルキル−アリール、−N−C(O)−R11、−N−C(O)−C0−C6−アルキル−アリールで場合によっては置換されていることがあり;このアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル環置換基は、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、−C(O)−C1−C6−アルキルおよび−C(O)−O−C1−C6−アルキルでさらに置換されていることがあり;ならびにこのアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基の炭素原子の1個は、O、NもしくはSから選択されるヘテロ原子で置換されていることがあるか;または
R5およびR6は、それらが結合している原子と一緒に、飽和もしくは不飽和3−8員環を形成し、この3−8員環には1、2または3個の追加のN、OまたはS原子が場合によっては組み込まれており、この3−8員環はオキソ、−OR10、−SR10、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−NR10R10’、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル;ヒドロキシ−C1−C6−アルキル、−C(O)−H、−C(O)−C1−C6−アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−OH、もしくは−C(O)−O−C1−C6−アルキルで場合によっては置換されているか;または
R5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒に、N,N’−二置換ピペラジンを形成し、その4位での窒素置換が1位での置換と同一の基である場合には、式Iaa:




の化合物を形成し、ここで、この式中のR1、R2、R3、およびR4は、上で定義したとおりであり;
R10およびR10’は、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、アリール、アリール−C1−C6−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)−H、−C(O)−C1−C6−アルキル、−C(O)−アリールおよび−C(O)−C1−C6−アルキル−アリールから成る群より独立して選択され;ならびに
R11およびR11’は、水素およびC1−C6−アルキルから選択され、
ただし、この化合物は、N−(6−アミノ−3−メチル−2,4−ジオキソ−1−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−イル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドではない、
化合物およびその塩、立体異性体、または立体異性体の混合物。
(項目4)
R1、R2、R3、およびR4が、メチルである、項目3に記載の化合物、およびその塩、立体異性体、または立体異性体の混合物。
(項目5)
R5が、水素であり、およびR6が、ヒドロキシ、アルコキシまたは−C(O)O−C1−C6アルキルで置換されているC1−C6アルキルである、項目3に記載の化合物、およびその塩、立体異性体、または立体異性体の混合物。
(項目6)
R5が、水素であり、およびR6が、−NR10R10’で置換されているC1−C6アルキルから独立して選択され、ここで、R10およびR10’が、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、アリール、アリール−C1−C6−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)−H、−C(O)−C1−C6−アルキル、−C(O)−アリールおよび−C(O)−C1−C6−アルキル−アリールから成る群より独立して選択される、項目3に記載の化合物、およびその塩、立体異性体、または立体異性体の混合物。
(項目7)
R5が、水素であり、およびR6が、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基で置換されているC1−C6アルキルから独立して選択される、項目6に記載の化合物、およびその塩、立体異性体、または立体異性体の混合物。
(項目8)
R5およびR6が、それらが結合している窒素原子と一緒に、場合によっては置換されている3から8員窒素含有ヘテロシクリル環を形成する、項目3に記載の化合物、およびその塩、立体異性体、または立体異性体の混合物。
(項目9)
R5およびR6が、それらが結合している窒素原子と一緒に、N,N’−二置換ピペラジンを形成し、その4位での窒素置換が1位での置換と同一の基である場合には、式Iaa:





の化合物を形成し、ここで、R1、R2、R3、およびR4は、上で定義したとおりである、項目3に記載の化合物、およびその塩、立体異性体、または立体異性体の混合物。
(項目10)
R5およびR6が、独立して、水素であるか、アリールで場合によっては置換されているC1−C6アルキルである、項目3に記載の化合物、およびその塩、立体異性体、または立体異性体の混合物。
(項目11)
R5およびR6の一方が、水素であり、他方の基が、アリールで場合によっては置換されているC1−C6アルキルである、項目3に記載の化合物、およびその塩、立体異性体、または立体異性体の混合物。
(項目12)
R5およびR6が、水素である、項目3に記載の化合物、およびその塩、立体異性体、または立体異性体の混合物。
(項目13)
● 2−ヒドロキシ−N−イソプロピル−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−(3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソ−4−(ピペリジン−1−イル)ブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● 2−(4−(アゼパン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● N−ヘキシル−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−t−ブチル−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N,N,2−トリメチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−エチル−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−ベンジル−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−2−メチル−N−プロピル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(シクロプロピルメチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−2−メチル−N−フェネチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(3−ヒドロキシプロピル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−イソペンチル−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−(3−ヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● 2−ヒドロキシ−N−イソブチル−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−エチル−2−ヒドロキシ−N,2−ジメチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(4−ヒドロキシブチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(5−ヒドロキシペンチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(2−メトキシエチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● (R)−2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● (S)−2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド)酢酸メチル;
● N−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(ピリジン−2−イルメチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシプロピル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(6−ヒドロキシヘキシル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−(3−ヒドロキシ−3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● 2−(4−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● 2−ヒドロキシ−2−メチル−N−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−モルホリノプロピル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−メトキシ−N,2−ジメチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(4−ヒドロキシフェネチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 6,6’−(4,4’−(ピペラジン−1,4−ジイル)ビス(3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブタン−4,1−ジイル))ビス(2,3,5−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン);
● N−ブチル−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−N,2−ジメチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N,N−ジエチル−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド)エチルカルバミン酸t−ブチル;
● 2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(ピリジン−4−イルメチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(ピリジン−3−イルメチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−(メチルスルホニル)プロピル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド)酢酸;
● 2−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● 2−(4−(4−フルオロピペリジン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● 2−(4−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● 2−(3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソ−4−(ピペラジン−1−イル)ブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● 4−(2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタノイル)ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチル;
● 2−(4−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● (R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● (S)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−(3−ヒドロキシ−4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● 2−(4−(4−(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● (R)−2−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● (S)−2−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● (R)−2−(3−ヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● (S)−2−(3−ヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● N−(2−フルオロフェネチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(3−フルオロフェネチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(4−フルオロフェネチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(2−クロロフェネチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(3−クロロフェネチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(4−クロロフェネチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(2−フルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(3−フルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(4−フルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(2−クロロベンジル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(3−クロロベンジル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(4−クロロベンジル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド
から選択される、項目3に記載の化合物、およびその塩、立体異性体、または立体異性体の混合物。
(項目14)
医薬的に許容される賦形剤をさらに含む、項目3に記載の化合物。
(項目15)
治療有効量の項目3に記載の1つ以上の化合物を投与することによる、ミトコンドリア障害を治療もしくは抑制する、1つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節する、1つ以上のエネルギーバイオマーカーを正常化する、または1つ以上のエネルギーバイオマーカーを強化する方法。
(項目16)
上記ミトコンドリア障害が、遺伝性ミトコンドリア病;赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌス癲癇(MERRF);ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシス、および脳卒中(MELAS);レーバー遺伝性視神経障害(LHON);リー病;キーンズ・セイアー症候群(KSS);フリードライヒ運動失調症(FA);他のミオパチー;心筋症;脳筋症;尿細管性アシドーシス;神経変性疾患;パーキンソン病;アルツハイマー病;筋萎縮性側索硬化症(ALS);運動ニューロン疾患;他の神経疾患;癲癇;遺伝病;ハンティングトン病;気分障害;統合失調症;双極性障害;年齢関連疾患;脳血管障害;黄斑変性;糖尿病;および癌から成る群より選択される、項目15に記載の方法。
(項目17)
上記ミトコンドリア病が、遺伝性ミトコンドリア病;赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌス癲癇(MERRF);ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシス、および脳卒中(MELAS);レーバー遺伝性視神経障害(LHON);リー病;キーンズ・セイアー症候群(KSS);およびフリードライヒ運動失調症(FA)から成る群より選択される、項目15に記載の方法。
(項目18)
自閉症、アスペルガー障害、小児期崩壊性障害(CDD)、レット障害、および特定不能の広汎性発達障害(PDD−NOS)から選択される障害に罹患している被験体に治療有効量の項目3に記載の化合物を投与することを含む、広汎性発達障害に罹患している被験体を治療する方法。
(項目19)
上記広汎性発達障害が、自閉症である、項目18に記載の方法。
(項目20)
上記疾患が、ハンティングトン病である、項目15に記載の方法。
(項目21)
上記疾患が、パーキンソン病である、項目15に記載の方法。
(項目22)
上記化合物が、
● 2−ヒドロキシ−N−イソプロピル−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−(3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソ−4−(ピペリジン−1−イル)ブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● 2−(4−(アゼパン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● N−ヘキシル−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−t−ブチル−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N,N,2−トリメチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−エチル−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−ベンジル−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−2−メチル−N−プロピル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(シクロプロピルメチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−2−メチル−N−フェネチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(3−ヒドロキシプロピル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−イソペンチル−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−(3−ヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● 2−ヒドロキシ−N−イソブチル−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−エチル−2−ヒドロキシ−N,2−ジメチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(4−ヒドロキシブチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(5−ヒドロキシペンチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(2−メトキシエチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● (R)−2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● (S)−2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド)酢酸メチル;
● N−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(ピリジン−2−イルメチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシプロピル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(6−ヒドロキシヘキシル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−(3−ヒドロキシ−3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● 2−(4−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● 2−ヒドロキシ−2−メチル−N−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−モルホリノプロピル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−メトキシ−N,2−ジメチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(4−ヒドロキシフェネチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 6,6’−(4,4’−(ピペラジン−1,4−ジイル)ビス(3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブタン−4,1−ジイル))ビス(2,3,5−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン);
● N−ブチル−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−N,2−ジメチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N,N−ジエチル−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド)エチルカルバミン酸t−ブチル;
● 2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(ピリジン−4−イルメチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(ピリジン−3−イルメチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−(メチルスルホニル)プロピル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド)酢酸;
● 2−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● 2−(4−(4−フルオロピペリジン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● 2−(4−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● 2−(3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソ−4−(ピペラジン−1−イル)ブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● 4−(2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタノイル)ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチル;
● 2−(4−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● (R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● (S)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−(3−ヒドロキシ−4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● 2−(4−(4−(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● (R)−2−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● (S)−2−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● (R)−2−(3−ヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● (S)−2−(3−ヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● N−(2−フルオロフェネチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(3−フルオロフェネチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(4−フルオロフェネチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(2−クロロフェネチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(3−クロロフェネチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(4−クロロフェネチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(2−フルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(3−フルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(4−フルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(2−クロロベンジル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(3−クロロベンジル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(4−クロロベンジル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド、
およびこれらの塩、立体異性体、または立体異性体の混合物から選択される、項目15に記載の方法。
(項目23)
式Ib:





の化合物およびその塩、立体異性体、または立体異性体の混合物であって、式中、
R1、R2、およびR3は、水素およびC1−C6−アルキルから独立して選択され;
R4は、C1−C6−アルキルであり;
R5およびR6は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、C1−C40−アルキル、C1−C40−アルケニル、C1−C40−アルキニル、およびアリールから独立して選択され;この場合、上記アルキル、アルケニル、アルキニルもしくはアリール基は、
−OR10、−S(O)0−2R10、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−NR10R10’、オキソ、C3−C6−シクロアルキル、アリール、アリール−C1−C6−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)−R11、−C(O)−C0−C6−アルキル−アリール、−C(O)−O−R11、−C(O)−O−C0−C6−アルキル−アリール、−C(O)−N−R11R11、−C(O)−N−C0−C6−アルキル−アリール、−N−C(O)−R11、−N−C(O)−C0−C6−アルキル−アリール
で場合によっては置換されていることがあり;上記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル環置換基は、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、−C(O)−C1−C6−アルキルおよび−C(O)−O−C1−C6−アルキルでさらに置換されていることがあり;ならびに上記アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基の炭素原子の1個は、O、NまたはSから選択されるヘテロ原子で置換されていることがあるか;または
R5およびR6は、それらが結合している原子と一緒に、飽和もしくは不飽和3−8員環を形成し、この3−8員環には1、2または3個のN、OまたはS原子が場合によっては組み込まれており、この3−8員環はオキソ、−OR10、−SR10、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−NR10R10’、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル;ヒドロキシ−C1−C6−アルキル、−C(O)−H、−C(O)−C1−C6−アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−OH、もしくは−C(O)−O−C1−C6−アルキルで場合によっては置換されているか;または
R5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒に、N,N’−二置換ピペラジンを形成し、その4位での窒素置換が1位での置換と同一の基である場合には、式Ibb:





の化合物を形成し、ここで、この式中のR1、R2、R3、およびR4は、上で定義したとおりであり;
R10およびR10’は、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、アリール、アリール−C1−C6−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)−H、−C(O)−C1−C6−アルキル、−C(O)−アリールおよび−C(O)−C1−C6−アルキル−アリールから成る群より独立して選択され;または
R10およびR10’は、それらが結合している原子と一緒に、場合によっては置換されている飽和もしくは不飽和3−8員環を形成し、この3−8員環には1、2もしくは3個のN、OもしくはS原子が場合によっては組み込まれており;
R11およびR11’は、水素およびC1−C6−アルキルから選択され;ならびに
MおよびM’は、水素、−C(O)−R12、−C(O)−C1−C6−アルケニル、−C(O)−C1−C6−アルキニル、−C(O)−アリール;−C(O)−ヘテロアリール、−C(O)O−R12、−C(O)NR12R12、−SO2OR12、−SO2−C1−C6−アルキル、−SO2−ハロC1−C6−アルキル;−SO2−アリール、−SO2−NR12R12、−P(O)(OR12)(OR12)、およびC結合モノもしくはジペプチドから独立して選択され、この場合、R12は、水素であるか、−OH、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−C(O)−OH、−C(O)−O−C1−C4−アルキルまたはハロゲンで場合によっては置換されているC1−C6−アルキルであり、
ここで、この化合物は、N−(6−アミノ−3−メチル−2,4−ジオキソ−1−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−イル)−4−(2,5−ジヒドロキシ−3,4,6−トリメチルフェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチルブタンアミドではない、
化合物およびその塩、立体異性体、または立体異性体の混合物。
(項目24)
R1、R2、R3、およびR4が、メチルであり、ならびにMおよびM’が、水素またはC(O)−R12である、項目23に記載の化合物、および塩、立体異性体、または立体異性体の混合物。
(項目25)
医薬的に許容される賦形剤をさらに含む、項目23に記載の化合物。
(項目26)
治療有効量または有効量の項目23に記載の1つ以上の化合物を被験体に投与することを含む、ミトコンドリア障害を治療する、1つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節する、1つ以上のエネルギーバイオマーカーを正常化する、または1つ以上のエネルギーバイオマーカーを強化する方法。
(項目27)
上記ミトコンドリア障害が、遺伝性ミトコンドリア病;赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌス癲癇(MERRF);ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシス、および脳卒中(MELAS);レーバー遺伝性視神経障害(LHON);リー病;キーンズ・セイアー症候群(KSS);フリードライヒ運動失調症(FA);他のミオパチー;心筋症;脳筋症;尿細管性アシドーシス;神経変性疾患;パーキンソン病;アルツハイマー病;筋萎縮性側索硬化症(ALS);運動ニューロン疾患;他の神経疾患;癲癇;遺伝病;ハンティングトン病;気分障害;統合失調症;双極性障害;年齢関連疾患;脳血管障害;黄斑変性;糖尿病;および癌から成る群より選択される、項目26に記載の方法。
(項目28)
上記ミトコンドリア病が、遺伝性ミトコンドリア病;赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌス癲癇(MERRF);ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシス、および脳卒中(MELAS);レーバー遺伝性視神経障害(LHON);リー病;キーンズ・セイアー症候群(KSS);およびフリードライヒ運動失調症(FA)から成る群より選択される、項目27に記載の方法。
(項目29)
上記ミトコンドリア障害が、ハンティングトン病およびパーキンソン病から成る群より選択される、項目27に記載の方法。
(項目30)
上記エネルギーバイオマーカーが、全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液のいずれかにおける、乳酸(乳酸塩)レベル;全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液のいずれかにおける、ピルビン酸(ピルビン酸塩)レベル;全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液のいずれかにおける、乳酸塩/ピルビン酸塩比;ホスホクレアチンレベル、NADH(NADH+H+)レベル;NADPH(NADPH+H+)レベル;NADレベル;NADPレベル;ATPレベル;還元型コエンザイムQ(CoQred)レベル;酸化型コエンザイムQ(CoQox)レベル;全コエンザイムQ(CoQtot)レベル;酸化型シトクロムCレベル;還元型シトクロムCレベル;酸化型シトクロムC/還元型シトクロムC比;アセト酢酸塩レベル、β−ヒドロキシ酪酸塩レベル、アセト酢酸塩/β−ヒドロキシ酪酸塩比、8−ヒドロキシ−2’−デオキシグアノシン(8−OHdG)レベル;反応性酸素化学種のレベル;酸素消費量(VO2)のレベル;二酸化炭素排出量(VCO2)のレベル;呼吸商(VCO2/VO2);運動耐容能;および無酸素性作業閾値から成る群より選択される、項目2に記載の方法。
(項目31)
自閉症、アスペルガー障害、小児期崩壊性障害(CDD)、レット障害、および特定不能の広汎性発達障害(PDD−NOS)から選択される障害に罹患している被験体に治療有効量の項目23に記載の化合物を投与することを含む、広汎性発達障害に罹患している被験体を治療する方法。

0104

本発明は、ミトコンドリア障害の治療または抑制に有用な化合物、およびエネルギーバイオマーカーを調節するためのそのような化合物の使用方法を包含する。本発明のミトコンドリア病の治療または抑制のためのレドックス活性療法および関連態様をさらに詳細に本明細書において説明する。

0105

「被験体」、「個体」または「患者」は、個々の生物、好ましくは脊椎動物、さらに好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。

0106

本明細書において論ずる化合物および方法での疾患の「治療」は、前記疾患もしくは前記疾患の1つ以上の症状、いずれかを低減するもしくは除去するために、または前記疾患のもしくは前記疾患の1つ以上の症状の進行を遅らせるために、または前記疾患のもしくは前記疾患の1つ以上の症状の重症度を低下させるために、本明細書において論ずる化合物の1つ以上を、追加の治療薬と共にまたは伴わずに、投与することと定義する。本明細書において論ずる化合物および方法での疾患の「抑制」は、前記疾患の臨床症状発現を抑制するために、または前記疾患の有害症状の発現を抑制するために、本明細書において論ずる化合物の1つ以上を、追加の治療薬と共にまたは伴わずに、投与することと定義する。治療と抑制の区別は、治療は、疾患の有害症状が被験体において発現した後に行われるが、抑制は、疾患の有害症状が被験体において発現する前に行われるということある。抑制は、部分的である場合もあり、実質的に完全である場合もあり、または完全である場合もある。ミトコンドリア障害の多くは遺伝性であるため、遺伝子スクリーニングを用いて、この疾患のリスクがある患者を同定することができる。その後、任意の悪性症状出現を抑制するために、この疾患の臨床症状を発現するリスクがある無症状患者に本発明の化合物および方法を施与することができる。本明細書において論ずる化合物の「治療的使用」は、上で定義したような、疾病の治療または抑制のための、本明細書において論ずる化合物の1つ以上の使用と定義する。化合物の「有効量」は、1つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節する、正常化する、または強化するために十分な化合物の量である(この場合の調節、正常化および強化は、下で定義する)。化合物の「治療有効量」は、被験体に投与したときに、疾病もしくは疾病の1つ以上の症状、いずれかを減少させるもしくは除去するために、または疾病のもしくは疾病の1つ以上の症状の進行を遅らせるために、または疾病のもしくは疾病の1つ以上の症状の重症度を低下させるために、または疾病の臨床症状発現を抑制するために、または疾病の有害症状の発現を抑制するために十分である、化合物の量である。治療有効量は、1回以上の投与で与えることができる。化合物の「有効量」は、治療有効量と、被験体における1つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節、正常化または強化するために有効な量の両方を包含する。

0107

エネルギーバイオマーカーの「調節」、またはエネルギーバイオマーカーを「調節する」ことは、そのエネルギーバイオマーカーのレベルを所望の値のほうに変更すること、または前記エネルギーバイオマーカーのレベルを所望の方向に変更する(例えば、増加させるもしくは減少させる)ことを意味する。調節は、下で定義するような正常化および強化を含むことができるが、これらに限定されない。

0108

エネルギーバイオマーカーの「正常化」またはエネルギーバイオマーカーを「正常化する」ことは、そのエネルギーバイオマーカーのレベルを病的値からの正常値のほうに変更することと定義し、この場合のエネルギーバイオマーカーの正常値は、1)健常な人もしくは被験体におけるエネルギーバイオマーカーのレベル、または2)その人もしくは被験体における1つ以上の望ましくない症状を緩和するエネルギーバイオマーカーのレベルであり得る。すなわち、疾病状態において低下しているエネルギーバイオマーカーを正常化するということは、そのエネルギーバイオマーカーのレベルを正常(健常)値のほうに、または望ましくない症状を緩和する値のほうに増加させることを意味し;疾病状態において上昇しているエネルギーバイオマーカーを正常化するということは、そのエネルギーバイオマーカーのレベルを正常(健常)値のほうに、または望ましくない症状を緩和する値のほうに減少させることを意味する。

0109

エネルギーバイオマーカーの「強化」またはエネルギーバイオマーカーを「強化する」ことは、有益効果または所望の効果を達成するために、1つ以上のエネルギーバイオマーカーのレベルを正常値または強化前の値、いずれかから外れるように故意に変更することを意味する。例えば、有意なエネルギー要求が被験体に課せられる状況では、その被験体のATPの正常レベルより上のレベルにその被験体のATPレベルを増加させることが望ましい場合がある。強化は、エネルギーバイオマーカーを正常化することによってその被験体についての最適な転帰を達成できない、ミトコンドリア病などの疾病または病状に罹患している被験体における有益効果に関する場合もあり;そのような場合、1つ以上のエネルギーバイオマーカーの強化が有益であり得る、例えば、正常より高いレベルのATP、または正常より低いレベルの乳酸(乳酸塩)がそのような被験体にとって有益であり得る。

0110

エネルギーバイオマーカー・コエンザイムQを調節、正常化または強化することは、対象となる種において最も数が多いコエンザイムQの変異体(単数または複数)を調節、正常化または強化することを意味する。例えば、ヒトにおいて最も数が多いコエンザイムQの変異体は、コエンザイムQ10である。種または被験体が、コエンザイムQの1つより多くの変異体を有意な量で有する(すなわち、調節、正常化または強化されたときにその種または被験体に対して有益効果を及ぼすことができる量で存在する)場合、コエンザイムQの調節、正常化、または強化は、その種または被験体に存在するコエンザイムQの任意のまたはすべての変異体の調節、正常化または強化を指すことができる。

0111

本明細書に記載する化合物は、中性(非塩)化合物として、存在する場合があり、および使用される場合があるが、その記載は、本明細書に記載する化合物のすべての塩、ならびにそのような化合物の塩を使用する方法を包含するものと解釈する。1つの実施形態において、前記化合物の塩は、医薬的に許容される塩を含む。医薬的に許容される塩は、ヒトおよび/または動物に薬物または医薬として投与することができる、ならびに投与されたときにその遊離化合物中性化合物または非塩化合物)の生物活性の少なくとも一部を保持する、塩である。塩基性化合物の所望の塩は、その化合物を酸で処理することによる当業者に公知の方法によって調製することができる。無機酸の例としては、塩酸臭化水素酸硫酸硝酸、およびリン酸が挙げられるが、これらに限定されない。有機酸の例としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸マレイン酸マロン酸コハク酸フマル酸酒石酸クエン酸安息香酸桂皮酸マンデル酸スルホン酸、およびサリチル酸が挙げられるが、これらに限定されない。アミノ酸との塩基性化合物の塩、例えば、アスパラギン酸塩およびグルタミン酸塩、も調製することができる。酸性化合物の所望の塩は、その化合物を塩基で処理することによる当業者に公知の方法によって調製することができる。酸性化合物の無機塩の例としては、アルカリ金属およびアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩カリウム塩マグネシウム塩、およびカルシウム塩アンモニウム塩;ならびにアルミニウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。酸性化合物の有機塩の例としては、プロカインジベンジルアミン、N−エチルピペリジン、N,N−ジベンジルエチレンジアミン、およびトリエチルアミン塩が挙げられるが、これらに限定されない。アミノ酸との酸性化合物の塩、例えばリシン塩、も調製することができる。医薬製剤に特に有用な追加の塩は、Berge S.M.ら,「Pharmaceutical salts」,J.Pharm.Sci.1977 Jan;66(1):1−19に記載されている。

0112

本発明は、ジアステレオマーおよびエナンチオマーをはじめとする、前記化合物のすべての立体異性体も含む。本発明は、ラセミ混合物をはじめとする(しかし、これらに限定されない)任意の比率での立体異性体の混合物も含む。構造に関して立体化学が明確に示されていない限り、その構造は、描かれている化合物のすべての可能な立体異性体を包含すると解釈する。分子の1つまたは複数の部分について立体化学が明確に示されているが、分子の別の部分(単数または複数)については示されていない場合、その構造は、立体化学が明確に示されていない部分(単数または複数)についてのすべての可能な立体異性体を包含すると解釈する。

0113

本発明のために、本明細書に開示する式Iの化合物および他のすべての化合物は、1つ以上の水素原子が、水素同位体によって、例えばジュウテリウムによって、置換されている誘導体を一般にまたは特異的に含む。

0114

前記化合物をプロドラッグ形態で投与することができる。プロドラッグは、それら自体は比較的不活性であるが、それらが使用される被験体に導入されたとき、酵素的変換などのインビボでの化学的または生物学的プロセスによって活性化合物に変換する、前記化合物の誘導体である。適するプロドラッグ調合剤としては、本発明の化合物のペプチドコンジュゲートおよび本発明の化合物のエステルが挙げられるが、これらに限定されない。適するプロドラッグのさらなる論考は、H.Bundgaard,Design of Prodrugs,New York:Elsevier,1985に;R.Silverman,The Organic Chemistry of Drug Design
and Drug Action,Boston:Elsevier,2004に;R.L.Juliano(ed.),Biological Approaches to
the Controlled Delivery of Drugs(Annals
of the New York Academy of Sciences,v.507),New York:New York Academy of Sciences,1987に;およびE.B.Roche(ed.),Design of Biopharmaceutical Properties Through Prodrugs and Analogs(Symposium sponsored by Medicinal Chemistry Section,APhA Academy of
Pharmaceutical Sciences,November 1976national meeting,Orlando,Florida),Washington:The Academy,1977に提供されている。

0115

前記化合物の代謝産物も本発明に包含される。

0116

「C1−C6アルキル」は、炭素原子数1から6の飽和線状、分岐、環状、またはそれらの組み合わせの炭化水素を包含すると解釈する。「C1−C6アルキル」の例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、n−ブチル、イソブチル、s−ブチル、t−ブチル、シクロブチル、シクロプロピル−メチル、メチル−シクロプロピル、ペンチル(この場合、その分子の残部へのペンチル基の結合点は、そのペンチルフラグメント上のいずれの位置であってもよい)、シクロペンチル、ヘキシル(この場合、その分子の残部へのヘキシル基の結合点は、そのヘキシルフラグメント上にいずれの位置であってもよい)、およびシクロヘキシルである。

0117

「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロクロロ、ブロモ、およびヨードを示す。

0118

「C1−C6ハロアルキル」は、少なくとも1つのハロゲン置換基を有する任意のC1−C6アルキル置換基を包含し;前記ハロゲンは、前記C1−C6アルキル基上にいずれの原子価によって結合されていてもよい。C1−C6ハロアルキルの一部の例は、−CF3、−CCl3、−CHF2、−CHCl2、−CHBr2、−CH2F、−CH2Clである。

0119

用語「アリール」は、単一の環を有する炭素原子数6から20の芳香族環状炭化水素(例えば、フェニル)、または多数の縮合(融合)環を有する炭素原子数6から20の芳香族環状炭化水素(例えば、ナフチルまたはアントリル)を包含すると解釈する。

0120

用語「フリードライヒ運動失調症」は、他の運動失調症も包含すると解釈し、時として、遺伝性運動失調症、家族性運動失調症、またはフリードライも指す。

0121

用語「複素環」、「複素環式」、「ヘテロシクロ」、および「ヘテロシクリル」は、1つ以上の環を有し、その環に(窒素、酸素、および/または硫黄から選択される)1、2、3または4個のヘテロ原子が組み込まれている、一価、飽和、または部分飽和炭素環ラジカルを包含すると解釈する。複素環の例としては、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、チアゾリジンピラゾリジンピラゾリンイミダゾリジン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、キヌクリジン、およびこれらに類するものが挙げられる。

0122

用語「ヘテロアリール」は、1つ以上の環を有し、その環に(窒素、酸素、および/または硫黄から選択される)1、2、3または4個のヘテロ原子が組み込まれている、一価芳香族、炭素環ラジカルを包含すると解釈する。ヘテロアリールの例としては、ピリジン、ピラジンイミダゾリンチアゾールイソチアゾール、ピラジン、トリアジンピリミジンピリダジンピラゾールチオフェンピロールピランフランインドールキノリンキナゾリンベンズイミダゾールベンゾチオフェンベンゾフランベンゾオキサゾールベンゾチアゾールベンゾトリアゾールイミダゾ−ピリジン、ピラゾロ−ピリジン、ピラゾロ−ピラジン、アクリジンカルバゾール、およびこれらに類するものが挙げられる。

0123

用語「パーキンソン病類」、(「パーキンソニズム」および「パーキンソン症候群」とも呼ばれる)(「PD」)は、パーキンソン病ばかりでなく、薬物誘発パーキンソニズムおよび脳炎後パーキンソニズムも含むと解釈する。パーキンソン病は、振顫麻痺(paralysis agitans)または振戦麻痺(shaking palsy)としても公知である。それは、振戦筋硬直および姿勢反射喪失を特徴とする。この疾患は、通常、ゆっくりと進行し、10から20年の期間が経過した後、それらの症状に起因して不能状態になる。パーキンソン病の作用についてのそれらの模倣のため、メトアンフェタミンまたはMPTPでの動物の治療が、パーキンソン病のモデルを生じさせるために用いられている。これらの動物モデルは、パーキンソン病のための様々な療法の有効度を評価するために用いられている。

0124

本発明の化合物および方法での治療または抑制に適している疾患
様々な疾患が、ミトコンドリア障害およびエネルギープロセッシング障害によって引き起こされ、悪化されると考えられており、本発明の化合物および方法を用いてそれらを治療または抑制することができる。そのような疾患としては、遺伝性ミトコンドリア病、例えば、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌス癲癇(MERRF)、ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシス、および脳卒中(MELAS)、レーバー遺伝性視神経障害(LHON、レーバー病、レーバー視神経萎縮症(LOA)またはレーバー視神経症(LON)とも呼ばれる)、リー病またはリー症候群、キーンズ・セイアー症候群(KSS)、フリードライヒ運動失調症(FA)、他のミオパチー(心筋症および脳筋症を含む)、および尿細管性アシドーシス;神経変性疾患、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ALS、ルー・ゲーリグ病としても公知)、運動ニューロン疾患;他の神経疾患、例えば、癲癇;遺伝病、例えば、ハンティングトン病(これも神経疾患である);気分障害、例えば、統合失調症および双極性障害;脳血管障害、例えば、脳卒中、および一定の年齢関連疾患、特に、治療のためにCoQ10が提唱されている疾患、例えば黄斑変性、糖尿病、および癌が挙げられるが、これらに限定されない。ミトコンドリア機能障害は、興奮毒性、ニューロン損傷、例えば、癲癇発作、脳卒中および虚血に関連したもの、にも関係づけられている。ミトコンドリア機能障害は、自閉症、アスペルガー障害、小児期崩壊性障害(CDD)、レット障害、および特定不能の広汎性発達障害(PDD−NOS)から選択される広汎性発達障害に罹患している一定の患者にも関係づけられており、それらの障害を、本発明の化合物および方法を用いて治療または抑制することができる。

0125

ミトコンドリア機能障害および療法の有効度についての臨床評価
幾つかの容易に測定できる臨床マーカーを使用して、ミトコンドリア障害を有する患者の代謝状態を評価した。これらのマーカーは、マーカーのレベルを病的値から健常値に移動させるときに施す療法の有効度の指標として使用することもできる。これらの臨床マーカーとしては、前に論じたエネルギーバイオマーカー、例えば、全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液のいずれかにおける、乳酸(乳酸塩)レベル;全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液のいずれかにおける、ピルビン酸(ピルビン酸塩)レベル;全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液のいずれかにおける、乳酸塩/ピルビン酸塩比;ホスホクレアチンレベル、NADH(NADH+H+)またはNADPH(NADPH+H+)レベル;NADまたはNADPレベル;ATPレベル;無酸素性作業閾値;還元型コエンザイムQ(CoQred)レベル;酸化型コエンザイムQ(CoQox)レベル;全コエンザイムQ(CoQtot)レベル;酸化型シトクロムCレベル;還元型シトクロムCレベル;酸化型シトクロムC/還元型シトクロムC比;アセト酢酸塩レベル、β−ヒドロキシ酪酸塩レベル、アセト酢酸塩/β−ヒドロキシ酪酸塩比、8−ヒドロキシ−2’−デオキシグアノシン(8−OHdG)レベル;反応性酸素化学種のレベル;ならびに酸素消費量(VO2)のレベル、二酸化炭素排出量(VCO2)のレベル、および呼吸商(VCO2/VO2)のうちの1つ以上が挙げられるが、それらに限定されない。これらの臨床マーカーのうちのいくつかは、運動生理学研究所において慣用的に測定され、被験体の代謝状態の適便な評価をもたらす。本発明の1つの実施形態では、ミトコンドリア病、例えばフリードライヒ運動失調症、レーバー遺伝性視神経障害、MELASまたはKSS、に罹患している患者における1つ以上のエネルギーバイオマーカーのレベルを、健常被験体における平均レベルの標準偏差2以内に向上させる。本発明のもう1つの実施形態では、ミトコンドリア病、例えばフリードライヒ運動失調症、レーバー遺伝性視神経障害、MELASまたはKSS、に罹患している患者における1つ以上のエネルギーバイオマーカーのレベルを、健常被験体における平均レベルの標準偏差1以内に向上させる。所与の療法の有効度の指標として運動不耐を用いることもでき、この場合、運動耐容能の向上(すなわち、運動不耐の減少)が、所与の療法の有効度を示す。

0126

幾つかの代謝バイオマーカーは、CoQ10の有効度を評価するために既に使用されており、本発明の方法において使用するためのエネルギーバイオマーカーとしてこれらの代謝バイオマーカーをモニターすることができる。ピルビン酸塩(グルコースの嫌気性代謝の産物)は、嫌気性環境での乳酸への還元によってまたは酸化的代謝によって除去され、これは、機能性ミトコンドリア呼吸鎖に依存する。前記呼吸鎖の機能障害は、循環からの乳酸塩およびピルビン酸塩の不適当な除去につながることがあり、ミトコンドリア細胞障害では乳酸塩/ピルビン酸塩比上昇が観察される(Scriver CR,The metabolic and molecular bases of inherited
disease,7th ed.,New York:McGraw−Hill,Health Professions Division,1995;およびMunnichら,J.Inherit.Metab.Dis.15(4):448−55(1992)参照)。従って、血中乳酸塩/ピルビン酸塩比(Chariotら,Arch.Pathol.Lab.Med.118(7):695−7(1994))は、ミトコンドリア細胞障害(criver CR,The metabolic and molecular bases of inherited disease,7th ed.,New York:McGraw−Hill,Health Professions Division,1995;およびMunnichら,J.Inherit.Metab.Dis.15(4):448−55(1992)を再び参照)および毒性ミトコンドリアミオパチー(Chariotら,Arthritis Rheum.37(4):583−6(1994))の検出のための非観血的検査として広く用いられている。肝臓ミトコンドリアのレドックス状態の変化は、動脈ケトン体比(アセト酢酸塩/3−ヒドロキシ酪酸塩:AKBR)を測定することによって調査することができる(Uedaら,J.Cardiol.29(2):95−102(1997))。臨床環境においても、職業環境においても、ROS誘発DNA損傷修復の程度を評価するために、多くの場合、8−ヒドロキシ−2’−デオキシグアノシン(8−OHdG)の尿中排泄がバイオマーカーとして用いられている(Erholaら,FEBSLett.409(2):287−91(1997);Hondaら,Leuk.Res.24(6):461−8(2000);Pilgerら,Free Radic.Res.35(3):273−80(2001);Kimら Environ Health Perspect 112(6):666−71(2004))。

0127

核磁気共鳴分光法MRS)は、プロトンMRS(1H−HRS)を使用して脳脊髄液(CSF)および皮質白質乳酸塩の上昇を立証することによるミトコンドリア細胞障害の診断に有用である(Kaufmannら,Neurology 62(8):1297−302(2004))。リンMRS(31P−MRS)は、低い皮質ホスホクレアチン(PCr)レベル(Matthewsら,Ann.Neurol.29(4):435−8
(1991))、および骨格筋における運動後のPCr回復動態遅れ(Matthewsら,Ann.Neurol.29(4):435−8(1991);Barbiroliら,J.Neurol.242(7):472−7(1995);Fabriziら,J.Neurol.Sci.137(1):20−7(1996))を立証するために用いられている。低い骨格筋PCrもミトコンドリア細胞障害を有する患者において直接的な生化学的測定により確認されている。

0128

運動検査は、ミトコンドリアミオパチーに関する評価およびスクリーニングツールとして特に有用である。ミトコンドリアミオパチーのホールマーク特性の1つは、最大全身酸素消費量(VO2max)の減少である(Taivassaloら,Brain 126(Pt 2):413−23(2003))。VO2maxを心拍出量(Qc)および末梢酸素抽出(動脈全酸素含量静脈全酸素含量)較差によって決定した場合、一部のミトコンドリア細胞障害は、送出を変えることができる心臓機能に影響を及ぼすが、大部分のミトコンドリアミオパチーは、末梢酸素抽出(A−V O2較差)の特徴的な欠如および酸素送出増進循環運動亢進)(Taivassaloら,Brain 126(Pt 2):413−23(2003))を示す。これは、直接AVバランス測定で静脈血の運動誘導脱酸素の欠如により(Taivassaloら,Ann.Neurol.51(l):38−44(2002))および近赤外分光法により非観血的に(Lynchら,Muscle Nerve 25(5):664−73(2002);van Beekveltら,Ann.Neurol.46(4):667−70(1999))立証することができる。

0129

これらのエネルギーバイオマーカーのうちの幾つかをより詳細に下で論じる。本明細書において一定のエネルギーバイオマーカーを論じ、列挙するが、本発明は、これらの列挙するエネルギーバイオマーカーのみの調節、正常化または強化に限定されないことを強調しておく。

0130

乳酸(乳酸塩)レベル:ミトコンドリア機能障害は、一般に、ピルビン酸レベルが増加し、糖分解の能力を維持するためにピルビン酸が乳酸に変換されるので、乳酸の異常レベルを生じさせる結果となる。ミトコンドリア機能障害は、還元ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドが呼吸鎖によって効率的にプロセッシングされないので、異常なNADH+H+、NADPH+H+、NDAまたはNADPレベルを生じさせる結果にもなる。乳酸塩レベルは、適切な体液、例えば全血、血漿または脳脊髄液、のサンプルを採取することによって測定することができる。磁気共鳴を利用して、脳などの所望される身体の事実上任意の体積に関して乳酸塩レベルを測定することができる。

0131

MELAS患者における磁気共鳴を利用する脳乳酸アシドーシスの測定は、Kaufmannら,Neurology 62(8):1297(2004)に記載されている。MELASを生じさせる結果となる2つの突然変異であるA3243GおよびA8344Gについての脳の側脳室における乳酸レベルの値が提示されている。全血、血漿および脳脊髄液乳酸塩レベルは、市販の装置、例えば、YSI 2300 STATPlus Glucose & Lactate Analyzer(オハイオ州、YSI Life Sciences)によって測定することができる。

0132

NAD、NADP、NADHおよびNADPHレベル:NAD、NADP、NADH(NADH+H+)またはNADPH(NADPH+H+)は、様々な蛍光酵素的、または電気化学的技術、例えば、US2005/0067303に記載されている電気化学的アッセイ、によって測定することができる。

0133

酸素消費量(vO2またはVO2)、二酸化炭素排出量(vCO2またはVCO2)、および呼吸商(VCO2/VO2):vO2は、通常、安静時(安静時vO2)または最大運動強度(vO2 max)のいずれかで測定される。最適には、両方の値が測定されるであろう。しかし、重度不能患者の場合、vO2 maxの測定を実行できないことがある。両方の形態のvO2の測定は、様々な供給業者、例えば、Korr Medical Technologies,Inc.(ユタ州ソルトレイク・シティー)からの標準的な機器を利用して容易に遂行される。VCO2も容易に測定することができ、同じ条件下でのVCO2のVO2に対する比(VCO2/O2、安静時または最大運動強度でのいずれか)が呼吸商を(RQ)を規定する。

0134

酸化型シトクロムC、還元型シトクロムC、および酸化型シトクロムCの還元型シトクロムCに対する比:シトクロムCパラメーター、例えば酸化型シトクロムCレベル(Cyt Cox)、還元型シトクロムCレベル(Cyt Cred)および酸化型シトクロムC/還元型シトクロムC比(Cyt Cox)/(Cyt Cred)の比率は、インビボ近赤外分光法によって測定することができる。例えば、Rolfe,P.,「In vivo near−infrared spectroscopy」,Annu.Rev.Biomed.Eng.2:715−54 (2000)およびStrangmanら,「Non−invasive neuroimaging using near−infrared light」Biol.Psychiatry 52:679−93(2002)参照。

0135

運動耐容能/運動不耐:運動不耐は、「呼吸困難または疲労の症状のための大骨格筋の動的移動を含む活動を実施する能力低下」と定義する(Pinaら,Circulation 107:1210(2003))。運動不耐は、筋肉組織破壊およびその後の尿への筋肉ミオグロビンの排泄のため、ミオグロビン尿症を随伴することが多い。運動不耐の様々な測定法、例えば、疲労困憊するまでのトレッドミルでの歩行またはランニングに費やされる時間、エクササイズバイク固定式自転車)で疲労困憊するまでに費やされる時間、およびこれらに類するものを用いることができる。本発明の化合物または方法での治療は、運動耐容能の約10%以上(例えば、疲労困憊するまでの時間の約10%以上、例えば、10分から11分)の改善、運動耐容能の約20%以上の改善、運動耐容能の約30%以上の改善、運動耐容能の約40%以上の改善、運動耐容能の約50%以上の改善、運動耐容能の約75%以上の改善、または運動耐容能の約100%以上の改善をもたらすことができる。運動耐容能は、厳密に言うと、本発明のためのエネルギーバイオマーカーではないが、エネルギーバイオマーカーの調節、正常化または強化は、運動耐容能の調節、正常化または強化を含む。

0136

同様に、ピルビン酸(ピルビン酸塩)レベル、乳酸塩/ピルビン酸塩比、ATPレベル、無酸素性作業閾値、還元型コエンザイムQ(CoQred)レベル、酸化型コエンザイムQ(CoQox)レベル、全コエンザイムQ(CoQtot)レベル、酸化型シトクロムCレベル、還元型シトクロムCレベル、酸化型シトクロムC/還元型シトクロムC比、アセト酢酸塩レベル、β−ヒドロキシ酪酸塩レベル、アセト酢酸塩/β−ヒドロキシ酪酸塩比、8−ヒドロキシ−2’−デオキシグアノシン(8−OHdG)レベル、および反応性酸素化学種のレベルの正常および異常値についての試験は、当該技術分野において公知であり、ならびに本発明の化合物および方法の有効度を評価するために用いることができる。(本発明のために、エネルギーバイオマーカーの調節、正常化または強化は、無酸素性作業閾値の調節、正常化または強化を含む)。

0137

下記の表1は、様々な機能障害が生化学およびエネルギーバイオマーカーに対して及ぼし得る作用を例証するものである。所与の機能障害に典型的に随伴する身体作用(例えば、その機能障害の疾病症状または他の作用)も示す。他の箇所に列挙するエネルギーバイオマーカーに加えて、この表に記載するいずれのエネルギーバイオマーカーも本発明の化合物および方法によって調節、強化または正常化することができることに留意すべきである。RQ=呼吸商;BMR基礎代謝率;HR(CO)=心拍(心拍出量);T=体温(好ましくは、核心温度);AT=無酸素性作業閾値;pH=血液pH(静脈のものおよび/または動脈のもの)。

0138

ミトコンドリア病に罹患している被験体の本発明の方法による治療は、その被験体における症状の減少または緩和、例えば、その障害のさらなる進行の停止、の誘導を生じさせることができる。

0139

前記ミトコンドリア病の部分的または完全抑制は、その被験体が別の方法では経験しないであろう、1つ以上の症状の重症度の低減を生じさせることができる。例えば、MELASの部分的抑制は、経験する脳卒中様または癲癇発作エピソードの数を減少させる結果となろう。

0140

本明細書に記載するエネルギーバイオマーカーのいずれか1つまたはいずれかの組み合わせは、適便に測定できるベンチマークを提供し、それによって治療または抑制療法の有効性を計ることができる。加えて、他のエネルギーバイオマーカーが当業者に公知であり、それらをモニターして治療または抑制療法の有効度を評価することができる。

0141

エネルギーバイオマーカーの調節のための化合物の使用ミトコンドリア病の治療または抑制状態を評価するためにエネルギーバイオマーカーをモニターすることに加えて、本発明の化合物は、被験体または患者において1つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節するために使用することができる。エネルギーバイオマーカーの調節は、被験体におけるエネルギーバイオマーカーを正常化するように行うこともでき、または被験体におけるエネルギーバイオマーカーを強化するように行うこともできる。

0142

1つ以上のエネルギーバイオマーカーの正常化は、1つ以上のそのようなエネルギーバイオマーカーのレベルを、1つ以上のエネルギーバイオマーカーのレベルが正常レベル(すなわち、健常被験体におけるレベル)との病的相違を示す被験体において、正常または近正常レベルに回復させること、または1つ以上のエネルギーバイオマーカーのレベルを被験体における病的症状を緩和するように変更すること、のいずれかと定義する。そのエネルギーバイオマーカーの性質に依存して、そのようなレベルは、正常値より上の測定値を示すこともあり、または下の測定値を示すこともある。例えば、病的乳酸塩レベルは、一般に、正常(すなわち、健常)人における乳酸塩レベルより高く、そのレベルの減少が望ましいことがある。病的ATPレベルは、一般に、正常(すなわち、健常)人におけるATPレベルより低く、ATPレベルの増加が望まれることがある。従って、エネルギーバイオマーカーの正常化は、エネルギーバイオマーカーのレベルを被験体における正常値の標準偏差少なくとも約2以内に、さらに好ましくは、被験体における正常値の標準偏差少なくとも約1以内に、正常値の標準偏差少なくとも約2分の1以内に、または正常値の標準偏差少なくとも約4分の1以内に回復させることを含み得る。

0143

1つ以上のエネルギーバイオマーカーのレベルの強化は、被験体における1つ以上のエネルギーバイオマーカーの実際のレベルを、その被験体に有益効果または所望の効果をもたらすレベルに変更することと定義する。例えば、困難な努力または長時間激しい身体活動に耐えている、例えば登山をしている、人は、ATPレベル増加または乳酸塩レベル低下の恩恵を受け得る。上で説明したように、エネルギーバイオマーカーの正常化は、ミトコンドリア病を有する被験体にとって最適な状態を達成できないことがあり、そのような被験体も、エネルギーバイオマーカーの強化の恩恵を受け得る。1つ以上のエネルギーバイオマーカーのレベル強化の恩恵を受け得る被験体の例としては、激しいまたは長期間の身体活動に耐えている被験体、慢性的なエネルギーの問題を有する被験体、または慢性的な呼吸の問題を有する被験体が挙げられるが、これらに限定されない。そのような被験体としては、妊婦、特に陣痛を起こしている妊婦;新生児、特に、未熟新生児;極端な環境、例えば、高温環境(毎日約4時間以上、日常的に約85−86華氏度または約30摂氏度を越える温度)、低温環境(毎日約4時間以上、日常的に約32華氏度未満または約0摂氏度未満の温度)、または平均より低い酸素含有率、平均より高い二酸化炭素含有率、もしくは平均より高い大気汚染レベルを有する環境にさらされている被験体(航空路旅行者、飛行機客室乗務員、高地の被験体、平均より低い大気質を有する都市に住む被験体、大気質が低下した密閉環境で働く被験体);肺疾患または平均より低い肺容量を有する被験体、例えば、結核患者、肺癌患者、肺気腫患者、および嚢胞性肺線維症患者;外科手術または病気から回復した被験体;エネルギー低下を経験している老人被験体を含む、老人被験体;慢性疲労症候群を含む、慢性疲労をわずらっている被験体;急性外傷を被っている被験体;ショック状態の被験体;急性酸素投与を必要とする被験体;慢性酸素投与を必要とする被験体;またはエネルギーバイオマーカーの強化の恩恵を受けることができる、急性、慢性もしくは進行中のエネルギー要求を有する他の被験体が挙げられるが、これらに限定されない。

0144

従って、1つ以上のエネルギーバイオマーカーのレベルの増加が、被験体にとって有益であるとき、1つ以上のエネルギーバイオマーカーの強化は、それぞれのエネルギーバイオマーカー(単数または複数)のレベルを、正常値より上の標準偏差少なくとも約4分の1、正常値より上の標準偏差少なくとも約2分の1、正常値より上の標準偏差少なくとも約1、または正常値より上の標準偏差少なくとも2に上昇させることを含み得る。あるいは、前記1つ以上のエネルギーバイオマーカーのレベルを、強化する前のその被験体の1つ以上のエネルギーバイオマーカーそれぞれのレベルより少なくとも約10%上に、強化する前のその被験体の1つ以上のエネルギーバイオマーカーそれぞれのレベルより少なくとも約20%上に、強化する前のその被験体の1つ以上のエネルギーバイオマーカーそれぞれのレベルより少なくとも約30%上に、強化する前のその被験体の1つ以上のエネルギーバイオマーカーそれぞれのレベルより少なくとも約40%上に、強化する前のその被験体の1つ以上のエネルギーバイオマーカーそれぞれのレベルより少なくとも約50%上に、強化する前のその被験体の1つ以上のエネルギーバイオマーカーそれぞれのレベルより少なくとも約75%上に、または強化する前のその被験体の1つ以上のエネルギーバイオマーカーそれぞれのレベルより少なくとも約100%上に上昇させることができる。

0145

1つ以上のエネルギーバイオマーカーのレベルの減少が、1つ以上のエネルギーバイオマーカーを強化するために望まれるとき、前記1つ以上のエネルギーバイオマーカーのレベルを、被験体における正常値の標準偏差少なくとも約4分の1の量、減少させることができ、被験体における正常値の標準偏差少なくとも約2分の1減少させることができ、被験体における正常値の標準偏差少なくとも約1減少させることができ、または被験体における正常値の標準偏差少なくとも約2減少させることができる。あるいは、前記1つ以上のエネルギーバイオマーカーのレベルを、強化する前のその被験体の1つ以上のエネルギーバイオマーカーそれぞれのレベルの少なくとも約10%下に、強化する前のその被験体の1つ以上のエネルギーバイオマーカーそれぞれのレベルの少なくとも約20%下に、強化する前のその被験体の1つ以上のエネルギーバイオマーカーそれぞれのレベルの少なくとも約30%下に、強化する前のその被験体の1つ以上のエネルギーバイオマーカーそれぞれのレベルの少なくとも約40%下に、強化する前のその被験体の1つ以上のエネルギーバイオマーカーそれぞれのレベルの少なくとも約50%下に、強化する前のその被験体の1つ以上のエネルギーバイオマーカーそれぞれのレベルの少なくとも約75%下に、または強化する前のその被験体の1つ以上のエネルギーバイオマーカーそれぞれのレベルの少なくとも約90%下に減少させることができる。

0146

研究用途、実験系およびアッセイにおける化合物の使用
本発明の化合物は、研究用途で使用することもできる。実験系において1つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節するために、インビトロ、インビボまたはエクスビボ実験に用いることができる。そのような実験系は、細胞サンプル、組織サンプル、細胞成分もしくは細胞成分の混合物、部分器官、全器官、または生物であり得る。式I、Ia、Iaa、Ib、およびIbbの化合物のいずれか1つ以上を、実験系または研究用途で使用することができる。そのような研究用途としては、アッセイ試薬としての使用、生化学経路解明、または本発明の1つ以上の化合物の存在/不在下での実験系の代謝状態に対する他の薬剤の効果の評価を挙げることができるが、これらに限定されない。

0147

加えて、本発明の化合物は、生化学試験またはアッセイにおいて使用することができる。そのような試験は、本発明の1つ以上の化合物を被験体からの組織または細胞と共にインキュベートして、前記1つ以上の化合物の投与への被験体の潜在的応答(もしくは特定の被験体亜集団の応答)を評価すること、または本発明のどの化合物が特定の被験体もしくは被験体亜集団において最適な効果を生じさせるかを判定することを含み得る。あるそのような試験またはアッセイは、1)1つ以上のエネルギーバイオマーカーの調節をアッセイすることができる被験体からの細胞サンプルまたは組織サンプルを得ること;2)前記細胞サンプルまたは組織サンプルに本発明の1つ以上の化合物を投与すること;および3)前記1つ以上の化合物の投与後、前記1つ以上のエネルギーバイオマーカーの調節の量を、前記1つ以上の化合物の投与前のエネルギーバイオマーカーの状態と比較して決定すること含むであろう。もう1つのそのような試験またはアッセイは、1)1つ以上のエネルギーバイオマーカーの調節をアッセイすることができる被験体から細胞サンプルまたは組織サンプルを得ること;2)前記細胞サンプルまたは組織サンプルに本発明の少なくとも2つの化合物を投与すること;3)前記少なくとも2つの化合物の投与後、前記1つ以上のエネルギーバイオマーカーの調節の量を、前記少なくとも 化合物の投与前の前記エネルギーバイオマーカーの状態と比較して決定すること、および4)段階3)において決定した調節量を用いて、治療、抑制または調節の際に使用する化合物を選択することを含むであろう。

0148

医薬調合剤
本明細書に記載する化合物は、添加剤、例えば、医薬的に許容される賦形剤、医薬的に許容される担体、および医薬的に許容されるビヒクルと共に調合することによって、医薬組成物として調合することができる。適する医薬的に許容される賦形剤、担体およびビヒクルとしては、処理剤ならびに薬物送達調節剤および増進剤、例えば、リン酸カルシウムステアリン酸マグネシウムタルク単糖類二糖類デンプンゼラチンセルロースメチルセルロースカルボキシメチルセルロースナトリウムデキストロース、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンポリビニルピロリドン低融点ワックスイオン交換樹脂、およびこれらに類するもの、ならびにこれらのいずれか2つ以上のものの組み合わせなどが挙げられる。他の適する医薬的に許容される賦形剤は、「Remington’s Pharmaceutical Sciences」,Mack Pub.Co.,New Jersey(1991)、ならびに「Remington:The Science and Practice of Pharmacy」,Lippincott Williams & Wilkins,Philadelphia,20th edition(2003)および21st edition(2005)に記載されており、これらは、参照により本明細書に援用されている。

0149

医薬組成物は、単位用量調合剤を含むことがあり、この場合、単位用量は、治療もしくは抑制効果を及ぼすために十分な用量、またはエネルギーバイオマーカーを調節、正常化もしくは強化するために有効な量である。前記単位用量は、治療もしくは抑制効果を及ぼすために単位用量として十分であり得、またはエネルギーバイオマーカーを調節、正常化もしくは強化するために有効な量であり得る。あるいは、前記単位用量は、障害の治療または抑制過程で、またはエネルギーバイオマーカーを調節、正常化もしくは強化するために、定期的に投与される用量であり得る。

0150

本発明の化合物を含有する医薬組成物は、例えば、溶液、懸濁液、エマルジョンをはじめとする、所期投与方法に適する任意の形態であり得る。溶液、懸濁液およびエマルジョンの調製には、概して、液体担体が使用される。本発明の実施の際の使用が考えられる液体担体としては、例えば、水、食塩水、医薬的に許容される有機溶媒(単数または複数)、医薬的に許容される油または脂肪、およびこれらに類するもの、ならびにそれらの2つ以上のものの混合物が挙げられる。液体担体は、他の適する医薬的に許容される添加剤、例えば、可溶化剤乳化剤栄養素緩衝剤保存薬懸濁化剤増粘剤、粘度調節剤、安定剤、およびこれらに類するものを含有することがある。適する有機溶媒としては、例えば、一価アルコール、例えばエタノール、および多価アルコール、例えばグリコールが挙げられる。適する油としては、例えば、大豆油ココナッツ油オリーブ油紅花油、綿実油、およびこれらに類するものが挙げられる。非経口投与のために、前記担体は、油性エステル、例えばオレイン酸エチルミリスチン酸イソプロピル、およびこれらに類するものである場合がある。本発明の組成物は、微粒子マイクロカプセルリポソーム封入物の形態、およびこれらに類するもの、ならびにこれらのいずれか2つ以上のものの組み合わせである場合もある。

0151

例えば、Lee,「Diffusion−Controlled Matrix Systems」,pp.155−198およびRon and Langer,「Erodible Systems」,pp.199−224,in「Treatise on Controlled Drug Delivery」,A.Kydonieus Ed.,Marcel Dekker,Inc.,New York 1992に記載されているような、拡散制御マトリックスシステムまたは可食システムなどの、時効性または制御放出送達システムを使用してもよい。前記マトリックスは、例えば、インサイチューおよびインビボで、例えば、加水分解または酵素的開裂によって、例えばプロテアーゼによって、自発的に分解することができる生体分解性材料であり得る。前記送達システムは、例えば、例えばヒドロゲルの形態での、自然に存在するまたは合成のポリマーまたはコポリマーであり得る。開裂可能な結合を有する例示的ポリマーとしては、ポリエステルポリオルトエステルポリ無水物多糖類ポリホスホエステル)、ポリアミドポリウレタン、ポリ(イミドカーボネート)およびポリ(ホスファゼン)が挙げられる。

0152

本発明の化合物は、所望される場合には従来の非毒性で医薬的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する投薬単位調合剤で、腸内投与、経口投与、非経口投与、舌下投与吸入により(例えば、ミストまたはスプレーとして)投与、直腸内投与、または局所投与することができる。例えば、適する投与方式としては、経口投与、皮下投与経皮投与経粘膜投与イオントフォレシス投与、静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与腹腔内投与鼻腔内投与(例えば、鼻粘膜経由)、硬膜下投与、直腸内投与、胃腸投与、およびこれらに類するもの、ならびに特定のまたは罹患器官または組織への直接投与が挙げられる。中枢神経系への送達には、脊髄および硬膜外投与、または脳室への投与を用いることができる。局所投与は、経皮投与、例えば経皮パッチまたはイオントフォレシス装置、の使用も含み得る。本明細書において用いる場合の用語“非経口的”は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入技術を含む。前記化合物は、所望の投与経路に適する医薬的に許容される担体、アジュバント、および賦形剤と混合される。経口投与は、好ましい投与経路であり、経口投与に適する調合剤は、好ましい調合剤である。本明細書において使用について記載する化合物は、固体形態で、液体形体で、エーロゾル形態、または錠剤、ピル、粉末混合物カプセル顆粒注射剤クリーム、溶液、坐剤浣腸結腸洗浄剤、エマルジョン、分散液、食品プレミックス、の形態で、および他の適する形態で、投与することができる。前記化合物は、リポソーム調合剤で投与することもできる。前記化合物は、プロドラッグとして投与することもでき、この場合のプロドラッグは、治療する被験体体内で治療的に有効である形態に変換される。追加の投与方法は、当該技術分野において公知である。

0153

注射用製剤、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁液は、適する分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知の技術に従って調合することができる。前記滅菌注射製剤は、例えばプロピレングリコール中の溶液のような、非毒性で医薬的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液である場合もある。利用することができる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液、および等張塩化ナトリウム溶液などがある。加えて、滅菌、固定油が溶媒または懸濁媒質として従来用いられている。このために、合成モノまたはジグリセリドをはじめとする、任意の無菌固定油を用いることができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製の際に使用されている。

0154

経口投与のための固体剤形としては、カプセル、錠剤、ピル、粉末および顆粒を挙げることができる。そのような固体剤形の場合、活性化合物は、少なくとも1つの不活性希釈剤、例えばスクロースラクトースまたはデンプン、と混合されることがある。そのような剤形は、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、を含むこともある。カプセル、錠剤およびピルの場合、それらの剤形は、緩衝剤も含むことがある。加えて、腸溶コーディングを有する錠剤およびピルを調製することができる。

0155

経口投与のための液体剤形としては、当該技術分野において一般に使用されている不活性希釈剤、例えば水、を含有する医薬的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルを挙げることができる。そのような組成物は、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化および懸濁化剤、シクロデキストリン、ならびに甘味料着香剤および香料も含むことがある。

0156

本発明の化合物は、リポソームの形態で投与することもできる。当該技術分野において公知であるように、リポソームは、一般に、リン脂質または他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水性媒質に分散されている単または多層水和液晶から構成される。リポソームを形成することができる非毒性で生理的に許容される代謝可能な脂質を使用することができる。リポソーム形態の本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存薬、賦形剤、およびこれらに類するものを含有し得る。好ましい脂質は、天然および合成、両方のリン脂質およびホスファチジルコリンレシチン)である。リポソームを形成するための方法は、当該技術分野において公知である。例えば、Prescott,Ed.,Methodsin Cell Biology,Volume XIV,Academic Press,New York,N.W.,p.33以降(1976)参照。

0157

本発明は、ミトコンドリア病の治療または抑制に有用な材料を含有する製品およびキットも提供する。本発明は、式I、Ia、Iaa、Ib、Ibbの化合物のいずれか1つ以上を含むキットも提供する。一部の実施形態において、本発明のキットは、上に記載した容器を含む。

0158

他の態様において、前記キットは、例えば、ミトコンドリア障害を有する個体を治療するために、または個体におけるミトコンドリア障害を抑制するために、を含めて、本明細書に記載する任意の方法のために使用することができる。

0159

単一剤形を製造するために担体と併せることができる活性成分の量は、その活性成分を投与する宿主および個々の投与方式に依存して変わるであろう。しかし、いずれの個々の患者についてもその具体的な投与レベルは、利用する具体的な化合物の活性、年齢、体重、体面積ボディーマス指数(BMI)、総合的な健康状態性別食事投与回数、投与経路、排泄率、薬の組み合わせ、および治療を受る個々の疾患のタイプ、進行および重症度をはじめとする様々な要因に依存するであろう。通常、選択される医薬単位剤形は、血液、組織、器官または身体の他のターゲット領域中の薬物の被定義最終濃度をもたらすように作製され、投与される。所与の状況のための治療有効量または有効量は、慣用的な実験によって容易に決定することができ、通常の臨床家の技術および判断の範囲内である。

ページトップへ

この技術を出願した法人

この技術を発明した人物

ページトップへ

関連する挑戦したい社会課題

関連する公募課題

該当するデータがありません

ページトップへ

技術視点だけで見ていませんか?

この技術の活用可能性がある分野

分野別動向を把握したい方- 事業化視点で見る -

(分野番号表示ON)※整理標準化データをもとに当社作成

ページトップへ

おススメ サービス

おススメ astavisionコンテンツ

新着 最近 公開された関連が強い技術

この 技術と関連性が強い技術

関連性が強い 技術一覧

この 技術と関連性が強い人物

関連性が強い人物一覧

この 技術と関連する社会課題

関連する挑戦したい社会課題一覧

この 技術と関連する公募課題

該当するデータがありません

astavision 新着記事

サイト情報について

本サービスは、国が公開している情報(公開特許公報、特許整理標準化データ等)を元に構成されています。出典元のデータには一部間違いやノイズがあり、情報の正確さについては保証致しかねます。また一時的に、各データの収録範囲や更新周期によって、一部の情報が正しく表示されないことがございます。当サイトの情報を元にした諸問題、不利益等について当方は何ら責任を負いかねることを予めご承知おきのほど宜しくお願い申し上げます。

主たる情報の出典

特許情報…特許整理標準化データ(XML編)、公開特許公報、特許公報、審決公報、Patent Map Guidance System データ