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技術 レベチラセタムを含有する錠剤とその製造方法

出願人 キョーリンリメディオ株式会社
発明者 重倉好博森下佳典
出願日 2019年5月20日 (2年9ヶ月経過) 出願番号 2019-105721
公開日 2020年11月26日 (1年3ヶ月経過) 公開番号 2020-189824
状態 未査定
技術分野 医薬品製剤 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性
主要キーワード オシレーター 整粒装置 結晶構造パラメータ ラミネーティング 乾式造粒装置 圧縮物 圧縮成形性 結合液
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課題

本発明は、良好な製造性、錠剤強度を有するレベチラセタム含有錠を、簡便で安価な製造方法で実現することを課題とする。

解決手段

本発明によると、レベチラセタムの結晶構造に基づく、回折角(2θ)=15.0°±0.2°に現れる回折ピーク積分強度の和を積分強度A(cps・deg)とし、回折角(2θ)=18.5±0.2°に現れる回折ピークの積分強度の和を積分強度B(cps・deg)とするとき、積分強度B/積分強度Aの比が0.45以上となるレベチラセタムを含有する組成物圧縮成形した場合は、打錠障害は発生せず、錠剤強度およびその他の錠剤特性にも優れた錠剤が得られる。

概要

背景

レベチラセタム化学名:(2S)−2−(2−Oxopyrrolidine−1−yl)butyramide)は、ピロリドン誘導体抗てんかん薬であり、脳のシナプス小胞蛋白2A(Synaptic Vesicle Protein:SV2A)と特異的に結合し、抗てんかん作用を示す。既存の抗てんかん薬には、このSV2Aとの結合親和性が知られていなかったことから、レベチラセタムは既知作用機序とは異なる新しい作用機序を有する抗てんかん薬として開発され、1999年に米国で初めて承認され、2010年に日本で承認された。

市販されているレベチラセタム錠は、レベチラセタムを250mgまたは500mg含有する。このような有効成分が多い錠剤は、錠剤が大きくなり、患者服用し難くなる。そのため、錠剤の小型化が望まれる。

一方、錠剤の製造には、賦形剤結合剤崩壊剤流動化剤および滑沢剤等多くの添加剤が必要である。錠剤を小型化するためには、錠剤中各添加剤の量を減らす必要があるため、有効成分の含有比率が高くなる。そのため、有効成分が錠剤化に適した特性を有していないと、錠剤の小型化を実現することは難しい。

レベチラセタムは圧縮成形性が良好ではなく、打錠工程において、キャッピングまたはラミネーティング等の打錠障害が生ずるため、高含量のレベチラセタム錠を得ることは難しい。そのため、高含量のレベチラセタム錠が良好に製造できる方法が必要となる。

レベチラセタムの高含量の錠剤は既に知られている。特許文献1では、錠剤組成物全重量に対して、崩壊剤2.0〜9.0重量%、滑剤0.0〜3.0重量%、結合剤0.5〜6.0重量%、及び潤滑剤0.0〜1.0重量%とから構成される、レベチラセタムを90%以上含有する錠剤が開示されている。しかし、特許文献1はレベチラセタム高含量錠剤の経時的な薬物放出遅延を抑制するための技術であり、錠剤の強度や製造性に関するデータは示されていない。また、錠剤中に含まれているレベチラセタムがどのような特性を有しているのかも示されていない。

特許文献2にも、レベチラセタムの高含量錠剤が開示されている。この錠剤に含まれるレベチラセタムは、平均粒子径が50μm以下であることが特徴であり、この粒子径に制御することにより、高含量レベチラセタム錠の良好な崩壊性と、フィルムコーティングするのに適した錠剤強度が得られることが示されている。
しかし、特許文献2における錠剤の製造プロセスは、レベチラセタムの平均粒子径を50μm以下に調製する工程、レベチラセタムと添加剤との混合粉体の調製、結合液の調製、撹拌造粒解砕、乾燥、解砕、整粒打錠用顆粒の調製および打錠等、多くの工程を必要としている。
また、打錠時の製造性に関するデータは示されていない。

このように、小型化した高含量のレベチラセタム錠は公知ではあるが、錠剤強度、崩壊性、溶出性が良好なだけではなく、製造性および製造コストの面でも優れるレベチラセタム高含量錠とその製造方法が求められていた。

概要

本発明は、良好な製造性、錠剤強度を有するレベチラセタム含有錠を、簡便で安価な製造方法で実現することを課題とする。本発明によると、レベチラセタムの結晶構造に基づく、回折角(2θ)=15.0°±0.2°に現れる回折ピーク積分強度の和を積分強度A(cps・deg)とし、回折角(2θ)=18.5±0.2°に現れる回折ピークの積分強度の和を積分強度B(cps・deg)とするとき、積分強度B/積分強度Aの比が0.45以上となるレベチラセタムを含有する組成物圧縮成形した場合は、打錠障害は発生せず、錠剤強度およびその他の錠剤特性にも優れた錠剤が得られる。なし

目的

本発明は、良好な製造性、錠剤強度を有するレベチラセタム含有錠を、簡便で安価な製造方法で実現することを課題とする

効果

実績

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請求項1

CuKαを線源とする粉末X線回折装置で測定した際に、回折角(2θ)=15.0±0.2°に検出される回折ピーク積分強度の和を積分強度A、回折角(2θ)=18.5±0.2°に検出される回折ピークの積分強度の和を積分強度Bとするとき、積分強度B/積分強度Aの比が0.45以上であるレベチラセタムを含む組成物を有することを特徴とする、レベチラセタム含有錠。

請求項2

前記レベチラセタムが単斜晶系であることを特徴とする、請求項1に記載のレベチラセタム含有錠。

請求項3

前記レベチラセタムと医薬上許容される添加剤とを含む錠剤であって、レベチラセタムの含有量が90重量%以上であることを特徴とする、請求項1または2に記載のレベチラセタム含有錠。

請求項4

医薬上許容される添加剤が、マクロゴール6000低置換度ヒドロキシプロピルセルロース軽質無水ケイ酸及びステアリン酸マグネシウムからなる群から選ばれる1または2以上の成分であることを特徴とする、請求項3に記載のレベチラセタム含有錠。

請求項5

マクロゴール6000を0〜1重量%、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを4〜6重量%、軽質無水ケイ酸を1〜3重量%及びステアリン酸マグネシウムを0.1〜2重量%含有することを特徴とする、請求項4に記載のレベチラセタム含有錠。

請求項6

積分強度B/積分強度Aの比が0.45未満であるレベチラセタムと、医薬上許容される添加剤とを、乾式造粒法または流動層造粒法によって造粒することにより、積分強度B/積分強度Aの比が0.45以上であるレベチラセタムを含む組成物を製造し、圧縮成形することにより錠剤化することを特徴とする、請求項1から5のいずれか1項に記載のレベチラセタム含有錠の製造方法。

技術分野

0001

本発明は、良好な製造性と錠剤強度を有する高含量レベチラセタム錠とその製造方法に関する。

背景技術

0002

レベチラセタム(化学名:(2S)−2−(2−Oxopyrrolidine−1−yl)butyramide)は、ピロリドン誘導体抗てんかん薬であり、脳のシナプス小胞蛋白2A(Synaptic Vesicle Protein:SV2A)と特異的に結合し、抗てんかん作用を示す。既存の抗てんかん薬には、このSV2Aとの結合親和性が知られていなかったことから、レベチラセタムは既知作用機序とは異なる新しい作用機序を有する抗てんかん薬として開発され、1999年に米国で初めて承認され、2010年に日本で承認された。

0003

市販されているレベチラセタム錠は、レベチラセタムを250mgまたは500mg含有する。このような有効成分が多い錠剤は、錠剤が大きくなり、患者服用し難くなる。そのため、錠剤の小型化が望まれる。

0004

一方、錠剤の製造には、賦形剤結合剤崩壊剤流動化剤および滑沢剤等多くの添加剤が必要である。錠剤を小型化するためには、錠剤中各添加剤の量を減らす必要があるため、有効成分の含有比率が高くなる。そのため、有効成分が錠剤化に適した特性を有していないと、錠剤の小型化を実現することは難しい。

0005

レベチラセタムは圧縮成形性が良好ではなく、打錠工程において、キャッピングまたはラミネーティング等の打錠障害が生ずるため、高含量のレベチラセタム錠を得ることは難しい。そのため、高含量のレベチラセタム錠が良好に製造できる方法が必要となる。

0006

レベチラセタムの高含量の錠剤は既に知られている。特許文献1では、錠剤組成物全重量に対して、崩壊剤2.0〜9.0重量%、滑剤0.0〜3.0重量%、結合剤0.5〜6.0重量%、及び潤滑剤0.0〜1.0重量%とから構成される、レベチラセタムを90%以上含有する錠剤が開示されている。しかし、特許文献1はレベチラセタム高含量錠剤の経時的な薬物放出遅延を抑制するための技術であり、錠剤の強度や製造性に関するデータは示されていない。また、錠剤中に含まれているレベチラセタムがどのような特性を有しているのかも示されていない。

0007

特許文献2にも、レベチラセタムの高含量錠剤が開示されている。この錠剤に含まれるレベチラセタムは、平均粒子径が50μm以下であることが特徴であり、この粒子径に制御することにより、高含量レベチラセタム錠の良好な崩壊性と、フィルムコーティングするのに適した錠剤強度が得られることが示されている。
しかし、特許文献2における錠剤の製造プロセスは、レベチラセタムの平均粒子径を50μm以下に調製する工程、レベチラセタムと添加剤との混合粉体の調製、結合液の調製、撹拌造粒解砕、乾燥、解砕、整粒打錠用顆粒の調製および打錠等、多くの工程を必要としている。
また、打錠時の製造性に関するデータは示されていない。

0008

このように、小型化した高含量のレベチラセタム錠は公知ではあるが、錠剤強度、崩壊性、溶出性が良好なだけではなく、製造性および製造コストの面でも優れるレベチラセタム高含量錠とその製造方法が求められていた。

0009

0010

特表2009−502835号公報特表2017−206454号公報

先行技術

0011

Powder Diffraction,Vol.29,No.1,March 2014,X−ray powder diffraction data for levetiracetam,(Kai Lin Xu,Bing Liang,Xiao Qing Wu,Li Li Zhang,Pei Xiao Tang,and Hui Lia)

発明が解決しようとする課題

0012

本発明は、良好な製造性、錠剤強度を有するレベチラセタム含有錠を、簡便で安価な製造方法で実現することを課題とする。

課題を解決するための手段

0013

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、組成物中に含有されるレベチラセタムの結晶の特性が、錠剤強度だけではなく、錠剤の製造性および製造コストにも大きく影響することを見出した。すなわち、レベチラセタムを含有する組成物を、CuKαを線源とする粉末X線回折装置で測定した際に、回折角(2θ)=15.0°±0.2°に現れる回折ピーク積分強度の総和を積分強度A(cps・deg)とし、回折角(2θ)=18.5±0.2°に現れる回折ピークの積分強度の総和を積分強度B(cps・deg)とするとき(なお、両回折ピークはレベチラセタムの結晶構造に基づく)、積分強度B/積分強度Aの比が0.45未満となるレベチラセタムを含有する組成物を用いると、打錠工程において、キャッピングまたはラミネーティング等の打錠障害が発生し、圧縮成形できない、または圧縮成形できても十分な錠剤強度が得られないという課題を見出した。
一方、積分強度B/積分強度Aの比が0.45以上となるレベチラセタムを含有する組成物を圧縮成形した場合は、打錠障害は発生せず、錠剤強度およびその他の錠剤特性にも優れる錠剤が得られることを見出し、本発明を完成させた。

0014

すなわち本発明は、以下の発明を含む。
(1)CuKαを線源とする粉末X線回折装置で測定した際に、回折角(2θ)=15.0±0.2°に検出される回折ピークの積分強度の和を積分強度A、回折角(2θ)=18.5±0.2°に検出される回折ピークの積分強度の和を積分強度Bとするとき、積分強度B/積分強度Aの比が0.45以上であるレベチラセタムを含む組成物を有することを特徴とする、レベチラセタム含有錠。
(2)前記レベチラセタムが単斜晶系であることを特徴とする、(1)に記載のレベチラセタム含有錠。
(3)前記レベチラセタムと医薬上許容される添加剤とを含む錠剤であって、レベチラセタムの含有量が90重量%以上であることを特徴とする、(1)または(2)に記載のレベチラセタム含有錠。
(4)医薬上許容される添加剤が、マクロゴール6000低置換度ヒドロキシプロピルセルロース軽質無水ケイ酸及びステアリン酸マグネシウムからなる群から選ばれる1または2以上の成分であることを特徴とする、(3)に記載のレベチラセタム含有錠。
(5)マクロゴール6000を0〜1重量%、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを4〜6重量%、軽質無水ケイ酸を1〜3重量%及びステアリン酸マグネシウムを0.1〜2重量%含有することを特徴とする、(4)に記載のレベチラセタム含有錠。
(6)積分強度B/積分強度Aの比が0.45未満であるレベチラセタムと、医薬上許容される添加剤とを、乾式造粒法または流動層造粒法によって造粒することにより、積分強度B/積分強度Aの比が0.45以上であるレベチラセタムを含む組成物を製造し、圧縮成形することにより錠剤化することを特徴とする、(1)から(5)のいずれか1つに記載のレベチラセタム含有錠の製造方法。

発明の効果

0015

本発明により、簡便で安価な製造方法により、良好な製造性と錠剤強度を有する高含量のレベチラセタム錠が安定的に製造できるため、服用し易い錠剤を医療機関及び患者に提供することが可能となった。

0016

本明細書におけるレベチラセタムは、非特許文献1における単斜晶系で、空間群がP21、格子定数がa=9.197Å、b=8.006Å、c=6.289Å、α=90°、β=108.457°およびγ=90°で表わされる結晶構造パラメータを有するものと本質的に同じである。

0017

本明細書における粉末X線回折の測定条件は特に限定されないが、本発明に関わるレベチラセタムを、CuKαを線源とした粉末X線回折装置で回折角(2θ)=10から20°の範囲を測定するとき、2θ=15°付近と2θ=18.5°付近に特徴的な回折ピークが現れる。

0018

本明細書における2θ=15°±0.2°に検出される回折ピークは、非特許文献1におけるレベチラセタムの結晶格子の(001)面、(110)面および(10−1)面に相当する回折ピークであり、各々の積分強度を総和した値を積分強度Aとする。

0019

本明細書における2θ=18.5°±0.2°に検出される回折ピークは、非特許文献1におけるレベチラセタムの結晶格子の(011)面および(11−1)面に相当する回折ピークであり、各々の積分強度を総和した値を積分強度Bとする。

0020

本明細書における打錠障害のキャッピングとは、錠剤の上部表面または下部表面の一部が剥離または欠落する現象で、打錠中に発生、または打錠後しばらく経過してから発生、あるいは錠剤が何らかの衝撃を受けた時に発生する場合がある。キャッピングは、錠剤の外観不良となるため、商品価値が著しく損なわれる。

0021

本明細書における打錠障害のラミネーションとは、錠剤の側面水平方向に層状に剥離または分割する現象のことで、打錠直後に発生、または打錠後しばらく経過してから発生、あるいは錠剤が何らかの衝撃が加わることにより発生する場合がある。ラミネーションは、錠剤としての形状が失われているため、商品価値が全く無くなる。

0022

本明細書における医薬上許容される添加剤は、特に限定されないが、レベチラセタムと配合可能な成分であり、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、流動化剤、滑沢剤等を用いることができる。

0024

本明細書における「崩壊剤」として、例えば、クロスカルメロースナトリウムカルメロースカルシウムカルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドンカルメロース等が挙げられる。好ましくは、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである。錠剤重量に対する崩壊剤の含有量は1〜10重量%であることが好ましく、2〜8重量%であることが更に好ましく、4〜6重量%であることが特に好ましい。

0025

本明細書における「結合剤」として、例えば、ヒプロメロース、トウモロコシデンプン、アルファー化デンプン部分アルファー化デンプンアラビアゴムアラビアゴム末ゼラチンカンテンデキストリンプルランポリビニルピロリドンポリビニルアルコールメチルセルロースエチルセルロースカルボキシメチルエチルセルロースヒドロキシエチルメチルセルロースヒドロキシプロピルセルロース、マクロゴール6000等が挙げられ、好ましくは、マクロゴール6000である。錠剤重量に対する結合剤の含有量は6重量%以下であることが好ましく、0〜5重量%であることが更に好ましく、0〜1重量%であることが特に好ましい。

0026

本明細書における「流動化剤」として、例えばタルク含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸等が挙げられ、好ましくは、軽質無水ケイ酸である。錠剤重量に対する流動化剤の含有量は、0.5〜5重量%が好ましく、1〜3重量%であることが更に好ましい。

0027

本明細書における「滑沢剤」として、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、硬化油フマル酸ステアリルナトリウムショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。好ましくは、ステアリン酸マグネシウムである。錠剤重量に対する滑沢剤の含有量は0.1〜3重量%であることが好ましく、0.1〜2重量%であることが更に好ましい。

0028

本製剤においては、コーティング剤を含有してもよく、医薬用途使用可能なコーティング剤であればよい。例えば、ヒプロメロース、ポリビニルアルコール、エチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、カルメロース、カルメロースナトリウムヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、PVコポリマーアクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー分散液アミノアルキルメタクリレートコポリマーオパドライカルナウバロウヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートメタクリル酸コポリマー等が挙げられる。

0029

次に実施例を挙げて、本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらに限られるものではない。

0030

レベチラセタム原薬Iについて、CuKαを線源とした粉末X線回折装置(MiniFlex、理学電気製)で、回折角(2θ)=5°から20°の範囲を測定し、2θ=15.0°±0.2°の回折ピークの積分強度Aと、2θ=18.5°±0.2°の回折ピークの積分強度Bを求めた結果、B/A=0.150であった。
このレベチラセタム原薬I 300g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース13.8g(L−HPCLH11、信越化学製)、マクロゴール60003.2g、軽質無水ケイ酸6.5g及びステアリン酸マグネシウム0.5gからなる混合物乾式造粒装置ローラーコンパクターTF−Labo、フロイント産業製)で圧縮し、この圧縮物を18メッシュスクリーンを装着した整粒装置オシレーターTF−Labo、フロイント産業製)で整粒した。この乾式造粒装置と整粒装置による圧縮と整粒の工程を更に1回繰り返し、レベチラセム組成物を得た。このレベチラセタム組成物ロータリー打錠機HT−EX18SSII、鐵工所製)で圧縮成形(打錠圧16.2kN)し、レベチラセタムを1錠中に250mg含有する、直径12.8mm短径6.0mmの楕円形錠を製した。

0031

レベチラセタム原薬I 300g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース13.8g(L−HPCLH11、信越化学製)、マクロゴール60003.2g、軽質無水ケイ酸6.5g及びステアリン酸マグネシウム0.5gからなる混合物を乾式造粒装置(ローラーコンパクターTF−Labo、フロイント産業製)で圧縮し、この圧縮物を18メッシュのスクリーンを装着した整粒装置(オシレーターTF−Labo、フロイント産業製)で整粒した。この乾式造粒装置と整粒装置による圧縮と整粒の工程を更に2回繰り返し、レベチラセタム組成物を得た。このレベチラセタム組成物をロータリー打錠機(HT−EX18SSII、畑鐵工所製)で圧縮成形(打錠圧16.2kN)し、レベチラセタムを1錠中に250mg含有する、直径12.8mm短径6.0mmの惰円形錠を製した。

0032

[比較例1]
レベチラセタム原薬I 300g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース13.8g(L−HPCLH11、信越化学製)、マクロゴール60003.2g、軽質無水ケイ酸6.5g及びステアリン酸マグネシウム0.5gからなる混合物を乾式造粒装置(ローラーコンパクターTF−Labo、フロイント産業製)で圧縮し、この圧縮物を18メッシュのスクリーンを装着した整粒装置(オシレーターTF−Labo、フロイント産業製)で整粒し、レベチラセタム組成物とした。このレベチラセタム組成物をロータリー打錠機(HT−EX18SSII、畑鐵工所製)で圧縮成形(打錠圧16.2kN)し、レベチラセタムを1錠中に250mg含有する、直径12.8mm短径6.0mmの楕円形錠を製した。

0033

[比較例2]
レベチラセタム原薬I 300g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース13.8g(L−HPCLH11、信越化学製)、マクロゴール60003.2g、軽質無水ケイ酸6.5g及びステアリン酸マグネシウム0.5gを混合し、レベチラセタム組成物とした。このレベチラセタム組成物をロータリー打錠機(HT−EX18SSII、畑鐵工所)で圧縮成形し、レベチラセタムを1錠中に250mg含有する、直径12.8mm短径6.0mmの楕円形錠を製することを試みたが、錠剤の成形はできなかった。

0034

実験例1
実施例1、実施例2、比較例1および比較例2のレベチラセタム組成物について、CuKαを線源とした粉末X線回折装置(MiniFlex、理学電気製)を使用して、2θ=5°から20°の範囲を測定した。表1に示すように、直接打錠法による比較例2に対して、乾式造粒法による比較例1、実施例1および実施例2では、乾式造粒の圧縮と整粒を繰り返すことにより、積分強度B/積分強度Aの比が大きくなり、それに伴って打錠性および錠剤強度が良好になることが確認された。

0035

0036

実施例1で得られたレベチラセタム組成物をロータリー打錠機(HT−EX18SSII、畑鐵工所)で圧縮成形(打錠圧20.4kN)し、1錠中にレベチラセタムを500mg含有する直径16.4mm短径7.7mmの楕円形錠を製した。

0037

レベチラセタム原薬IIについて、CuKαを線源とした粉末X線回折装置(MiniFlex、理学電気製)で、2θ=5°から20°の範囲を測定し、2θ=15.0°±0.2°の回折ピークの積分強度Aと、2θ=18.5°±0.2°の回折ピークの積分強度Bを求めた結果、B/A=0.312であった。
このレベチラセタム原薬II 500g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース23.0g(L−HPCLH11、信越化学製)、マクロゴール60005.4g、軽質無水ケイ酸10.8g及びステアリン酸マグネシウム0.8gからなる混合物を乾式造粒装置(ローラーコンパクターTF−Labo、フロイント産業製)で圧縮し、この圧縮物を18メッシュのスクリーンを装着した整粒装置(オシレーターTF−Labo、フロイント産業製)で整粒した。この乾式造粒装置と整粒装置による圧縮と整粒の工程を更に1回繰り返し、レベチラセタム組成物を得た。このレベチラセタム組成物をロータリー打錠機(HT−EX18SSII、畑鐵工所製)で圧縮成形(打錠圧19.5kN)し、1錠中にレベチラセタムを500mg含有する直径16.4mm短径7.7mmの楕円形錠を製した。

0038

レベチラセタム原薬I 250gと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L−HPCLH11、信越化学製) 10.8gを流動層造粒装置マルチプレックスMP01、パウレック製)で流動化させながら、これにポビドン(PVP K−30、BASF製)の3%水溶液混を噴霧造粒物を得た。この造粒物268.7gにステアリン酸マグネシウム1.3gを加えて混合し、レベチラセタム組成物とした。このレベチラセタム組成物をロータリー打錠機(HT−EX18SSII、畑鐵工所)で圧縮成形(打錠圧21.6kN)し、1錠中にレベチラセタムを500mg含有する直径16.4mm短径7.7mmの楕円形錠を製した。

0039

[比較例3]
比較例1で得られたレベチラセタム組成物をロータリー打錠機(HT−EX18SSII、畑鐵工所)で圧縮成形(打錠圧18.5kN)し、1錠中にレベチラセタムを500mg含有する直径16.4mm短径7.7mmの楕円形錠を製した。

0040

実験例2
実施例3、実施例4、実施例5および比較例3のレベチラセタム組成物について、CuKαを線源とした粉末X線回折装置(MiniFlex、理学電気製)を使用して、2θ=5°から20°の範囲を測定した。表2に示すように、レベチラセタム原薬のB/A比や造粒方法に関わらず、造粒後のB/Aの比が大きくなるにつれて、打錠性が良好となり、錠剤強度も高くなることが確認された。

実施例

0041

0042

本発明により、製造性に問題が無く、錠剤強度、崩壊性および溶出性の良好なレベチラセタムの高含量錠剤が、低コストで実現できるようになった。

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