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技術 選択された抗コリン作用性双性イオンの使用

出願人 ボドールラボラトリーズ,インコーポレイテッド
発明者 ニコラスエス.ボドール
出願日 2020年8月7日 (6ヶ月経過) 出願番号 2020-134413
公開日 2020年10月29日 (3ヶ月経過) 公開番号 2020-176154
状態 未査定
技術分野 化合物または医薬の治療活性 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬
主要キーワード 単一視 複数指 二重焦点 悪性緑内障 シンガポール 瞳孔拡張 瞳孔直径 瞳孔サイズ
関連する未来課題
重要な関連分野

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課題

選択された抗コリン作用双性イオンの使用の提供。

解決手段

一局面において、本発明の化合物は、(2R,3’R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩;(2R,3’S)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩;(2R,1’R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩;および(2R,1’S)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩からなる群より選択される。

概要

背景

近眼(nearsightedness)としても公知の近視は、ヒトにおける一般的な眼疾患である。米国や欧州では、高齢者の25%〜60%が近視である。その発生率は東アジアにおいてははるかに高く、若年成人の80%に至るまでが近視である可能性がある。この疾患は、典型的にまず小児期において発生する。

残念なことに、近視は、非常に重篤な状態、とりわけ、緑内障網膜剥離および近視性黄斑変性リスクの増大を伴う。さらに、近視の発生率は上昇傾向にあるようである。したがって、近視の有効な治療、特に、近視の進行、特に小児における重度の近視の進行を遅らせることができる治療を開発することに関心がもたれている。

近視治療の現状についての総説が、最近、Jeffrey Cooper、Erica
SchulmanおよびNadine Jamalにより公開されている。米国オプトメトリック協会(American Optometric Association)によりオンラインで公開されている、Cooperらの「Current Status
on the Development and Treatment of Myopia」、Optometry 2012年、5月31日、83巻(5号)、174〜99頁を参照されたい。

Cooperらによれば、近視は3つのグループ分類される:病理学的なもの(通常6より前)、学齢期(6〜18歳の間)および成人発症である。近視の進行は幼児において最も著しい。治療には、眼鏡による矯正二重焦点および多焦点レンズ)、コンタクトレンズ単一視コンタクトレンズ、角膜矯正、多焦点ソフトコンタクトレンズ)、アトロピンおよびピレンゼピンが含まれる。一般的に言えば、二重焦点および累進多焦点レンズは、小児の近視の進行を遅延させるのにそれほど有効ではなかった。角膜矯正およびソフトコンタクトレンズは最近いくらか成功が示されているが、近視の進行は、抗コリン作用性剤/散瞳剤として公知の局所アトロピンによって最も有効に遅延されている。Elsevier Inc.によって公開されている、Chuaらの「Atropine for the Treatment of Childhood Myopia」、Ophthalmology、2006年、113巻、2285〜2291頁、American Academy of Ophthalmology;Elsevier Inc.によって公開されている、Chiaらの「Atropine for the Treatment of Childhood Myopia: Safety and Efficacy of 0.5%, 0.1% and 0.01% Doses (Atropine for the Treatment of Myopia 2)」、Ophthalmology 2012年、119巻、347〜354頁、American Academy of Ophthalmology;およびFangらの「Prescription of atropine eye drops among children diagnosed with myopia in Taiwan from 2000 to 2007:anationwide study」、Eye(2013年)、1〜7頁、Macmillan Publishersも参照されたい。

アトロピンは、近視の進行を遅延させるために早くも19世紀に使用されているが、20世紀に入ると、好まれなくなった。しかし、1960年代に、近視の進行を遅延させるために局所アトロピンを使用することに関心が戻ってきて、それ以来その関心は持続されている。漸進的に濃度を低下させることがテストされ、有効であることが分かっている。上記に参照したChiaらが詳述しているATOM2試験では、2年間での平均の近視進行は以下の通りであった:0.5%アトロピンで0.15D/年;0.1%アトロピンで0.19D/年;および0.01%アトロピンで0.24D/年である。重大な有害事象報告されていないが、可能性のあるアトロピンの副作用のため、当技術分野ではアトロピンに対して偏見があるようである。

可能性のあるアトロピンの副作用としては、口渇羞明、霧視、排尿躊躇および尿貯留、低発汗嗜眠状態、目まい、不穏状態、易刺激性失見当識幻覚頻拍および心不整脈吐き気便秘ならびに重度のアレルギー反応を挙げることができ、これらは、しばしばその臨床使用を限定し、局所抗コリン作用性剤でさえ、同様の望まれない副作用を引き起こす可能性がある。グリコピロレート四級アンモニウム抗コリン作用性剤の1つであり、血液脳関門横断することができないので、これは、低いCNS関連副作用を有する;しかし、グリコピロレートは、主に未変化薬物または活性代謝物として尿中に排せつされるので、その投与は、若年患者または高齢患者、特に尿毒性患者においては問題がある。

従来胃潰瘍を治療するために使用されているM1選択性アンタゴニストであるピレンゼピンは、散瞳特性を有していないが、学齢児童のグループにおいて、2%の眼科用ゲル剤として近視の進行を遅延させるのに有効であることが分かっているものの、局所アトロピンほど首尾よくいっていない。さらに、ピレンゼピンはFDAによって承認されていない。

上記を考慮すると、特に、近視、学齢児童における特に重度の近視の進行を遅延させるため、または、局所アトロピンもしくはピレンゼピンを利用しない成人の近視を治療するための、近視の治療への代替薬理学アプローチが必要であることは明らかである。

以前に、本発明者らは、近視を患う約6〜約18歳の年齢の小児における近視の進行を遅延させる方法であって、前記小児の目に、有効量の:
(i)(±)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩
(ii)(2R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩;
(iii)(2R,1’R,3’R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩;
(iv)(2R,1’S,3’R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩;(v)(2R,1’R,3’S)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩;および
(vi)(2R,1’S,3’S)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩
からなる群より選択される化合物を、少なくとも週に1回、少なくとも1年の期間投与するステップを含む方法、ならびにその方法で使用するための組成物およびその使用自体を提供した。

別の態様では、本発明者らは、やはり以前に、近視を患う被験体における近視を治療する方法であって、前記被験体の目に、有効量の:
(i)(±)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩;
(ii)(2R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩;
(iii)(2R,1’R,3’R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩;
(iv)(2R,1’S,3’R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩;(v)(2R,1’R,3’S)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩;および
(vi)(2R,1’S,3’S)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩
からなる群より選択される少なくとも1つの化合物を、少なくとも週に1回投与するステップを含む方法、ならびにその方法で使用するための組成物およびその使用自体も提供した。
しかし、前記方法、組成物および使用は、本PCT出願のための先の出願の出願日の時点で公開されていなかった。

概要

選択された抗コリン作用性双性イオンの使用の提供。一局面において、本発明の化合物は、(2R,3’R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩;(2R,3’S)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩;(2R,1’R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩;および(2R,1’S)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩からなる群より選択される。なし

目的

Chuaら、Ophthalmology(2006年)113巻、2285〜2291頁
Chiaら、Ophthalmology(2012年)119巻、347〜354頁






本明細書では、有効量の:
(vii)(2R,3’R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩;
(viii)(2R,3’S)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩;
(ix)(2R,1’R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩;および
(x)(2R,1’S)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩
からなる群より選択される少なくとも1つの化合物の使用であって、眼科用医薬組成物を、近視を患う約6〜約18歳の年齢の小児の目に少なくとも週に1回、少なくとも1年の期間、局所的に投与することにより前記小児における近視の進行を遅延させることにおける、前記少なくとも1つの化合物を含む前記眼科用医薬組成物の調製における使用を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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牽制数
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請求項1

近視を患う被験体の目に少なくとも週に1回、局所的に投与することにより前記被験体における近視の進行を遅延させることにおいて使用するための、有効量の:(a)(2R,3’R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩;(b)(2R,3’S)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩;(c)(2R,1’R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩;および(d)(2R,1’S)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩からなる群より選択される少なくとも1つの化合物の、前記少なくとも1つの化合物を含む眼科用医薬組成物の調製における使用。

請求項2

前記組成物が、日に1または2回、週に1〜7日間投与される、請求項1に記載の使用。

請求項3

前記少なくとも1つの化合物が、(2R,3’R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩である、請求項1または2に記載の使用。

請求項4

前記化合物が、約0.2%w/v〜約1%w/vの量で前記組成物中に存在する、請求項1から3のいずれか一項に記載の使用。

請求項5

近視を患う被験体における近視の進行を遅延させるための、(a)(2R,3’R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩;(b)(2R,3’S)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩;(c)(2R,1’R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩;および(d)(2R,1’S)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩からなる群より選択される少なくとも1つの化合物を含む組成物であって、前記組成物は、前記被験体の目に少なくとも週に1回局所投与され、前記組成物は、任意選択で、前記少なくとも1つの化合物および非毒性の眼科的許容される担体を含む眼科用組成物の形態で投与されることを特徴とする、組成物。

請求項6

前記組成物が、日に1または2回、週に1〜7日間投与されることを特徴とする、請求項5に記載の組成物。

請求項7

前記少なくとも1つの化合物が、(2R,3’R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩である、請求項5または6に記載の組成物。

請求項8

前記化合物が、約0.2%w/v〜約1%w/vの量で前記組成物中に存在する、請求項5から7のいずれか一項に記載の組成物。

請求項9

(i)有効量の:(a)(2R,3’R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩;(b)(2R,3’S)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩;(c)(2R,1’R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩;および(d)(2R,1’S)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩からなる群より選択される少なくとも1つの化合物、および(ii)非毒性の眼科的に許容される担体を含む、近視の進行を遅延させることにおける使用のための眼科用組成物であって、前記組成物が近視を患う被験体の目に少なくとも週に1回局所投与される、眼科用組成物。

請求項10

前記組成物が、近視を患う約6〜約18年齢小児に、その進行を遅延させるために、少なくとも週に1回、少なくとも1年の期間投与されることを特徴とする、請求項9に記載の使用のための組成物。

請求項11

前記組成物が、日に1または2回、週に1〜7日間投与される、請求項9または10に記載の使用のための組成物。

請求項12

前記投与が少なくとも2年の期間実施されることを特徴とする、請求項9から11のいずれか一項に記載の使用のための組成物。

請求項13

前記少なくとも1つの化合物が、(2R,3’R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩である、請求項9から12のいずれか一項に記載の使用のための組成物。

請求項14

前記化合物が、約0.2%w/v〜約1%w/vの量で前記組成物中に存在する、請求項9から13のいずれか一項に記載の使用のための組成物。

技術分野

0001

本出願は、特に小児における近視(myopia)の進行を治療するかつ/または遅延させるための方法に関する。これらの方法は、抗コリン作用双性イオンの選択された群のメンバー投与するステップを含む。

背景技術

0002

近眼(nearsightedness)としても公知の近視は、ヒトにおける一般的な眼疾患である。米国や欧州では、高齢者の25%〜60%が近視である。その発生率は東アジアにおいてははるかに高く、若年成人の80%に至るまでが近視である可能性がある。この疾患は、典型的にまず小児期において発生する。

0003

残念なことに、近視は、非常に重篤な状態、とりわけ、緑内障網膜剥離および近視性黄斑変性リスクの増大を伴う。さらに、近視の発生率は上昇傾向にあるようである。したがって、近視の有効な治療、特に、近視の進行、特に小児における重度の近視の進行を遅らせることができる治療を開発することに関心がもたれている。

0004

近視治療の現状についての総説が、最近、Jeffrey Cooper、Erica
SchulmanおよびNadine Jamalにより公開されている。米国オプトメトリック協会(American Optometric Association)によりオンラインで公開されている、Cooperらの「Current Status
on the Development and Treatment of Myopia」、Optometry 2012年、5月31日、83巻(5号)、174〜99頁を参照されたい。

0005

Cooperらによれば、近視は3つのグループ分類される:病理学的なもの(通常6より前)、学齢期(6〜18歳の間)および成人発症である。近視の進行は幼児において最も著しい。治療には、眼鏡による矯正二重焦点および多焦点レンズ)、コンタクトレンズ単一視コンタクトレンズ、角膜矯正、多焦点ソフトコンタクトレンズ)、アトロピンおよびピレンゼピンが含まれる。一般的に言えば、二重焦点および累進多焦点レンズは、小児の近視の進行を遅延させるのにそれほど有効ではなかった。角膜矯正およびソフトコンタクトレンズは最近いくらか成功が示されているが、近視の進行は、抗コリン作用性剤/散瞳剤として公知の局所アトロピンによって最も有効に遅延されている。Elsevier Inc.によって公開されている、Chuaらの「Atropine for the Treatment of Childhood Myopia」、Ophthalmology、2006年、113巻、2285〜2291頁、American Academy of Ophthalmology;Elsevier Inc.によって公開されている、Chiaらの「Atropine for the Treatment of Childhood Myopia: Safety and Efficacy of 0.5%, 0.1% and 0.01% Doses (Atropine for the Treatment of Myopia 2)」、Ophthalmology 2012年、119巻、347〜354頁、American Academy of Ophthalmology;およびFangらの「Prescription of atropine eye drops among children diagnosed with myopia in Taiwan from 2000 to 2007:anationwide study」、Eye(2013年)、1〜7頁、Macmillan Publishersも参照されたい。

0006

アトロピンは、近視の進行を遅延させるために早くも19世紀に使用されているが、20世紀に入ると、好まれなくなった。しかし、1960年代に、近視の進行を遅延させるために局所アトロピンを使用することに関心が戻ってきて、それ以来その関心は持続されている。漸進的に濃度を低下させることがテストされ、有効であることが分かっている。上記に参照したChiaらが詳述しているATOM2試験では、2年間での平均の近視進行は以下の通りであった:0.5%アトロピンで0.15D/年;0.1%アトロピンで0.19D/年;および0.01%アトロピンで0.24D/年である。重大な有害事象報告されていないが、可能性のあるアトロピンの副作用のため、当技術分野ではアトロピンに対して偏見があるようである。

0007

可能性のあるアトロピンの副作用としては、口渇羞明、霧視、排尿躊躇および尿貯留、低発汗嗜眠状態、目まい、不穏状態、易刺激性失見当識幻覚頻拍および心不整脈吐き気便秘ならびに重度のアレルギー反応を挙げることができ、これらは、しばしばその臨床使用を限定し、局所抗コリン作用性剤でさえ、同様の望まれない副作用を引き起こす可能性がある。グリコピロレート四級アンモニウム抗コリン作用性剤の1つであり、血液脳関門横断することができないので、これは、低いCNS関連副作用を有する;しかし、グリコピロレートは、主に未変化薬物または活性代謝物として尿中に排せつされるので、その投与は、若年患者または高齢患者、特に尿毒性患者においては問題がある。

0008

従来胃潰瘍を治療するために使用されているM1選択性アンタゴニストであるピレンゼピンは、散瞳特性を有していないが、学齢児童のグループにおいて、2%の眼科用ゲル剤として近視の進行を遅延させるのに有効であることが分かっているものの、局所アトロピンほど首尾よくいっていない。さらに、ピレンゼピンはFDAによって承認されていない。

0009

上記を考慮すると、特に、近視、学齢児童における特に重度の近視の進行を遅延させるため、または、局所アトロピンもしくはピレンゼピンを利用しない成人の近視を治療するための、近視の治療への代替薬理学アプローチが必要であることは明らかである。

0010

以前に、本発明者らは、近視を患う約6〜約18歳の年齢の小児における近視の進行を遅延させる方法であって、前記小児の目に、有効量の:
(i)(±)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩
(ii)(2R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩;
(iii)(2R,1’R,3’R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩;
(iv)(2R,1’S,3’R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩;(v)(2R,1’R,3’S)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩;および
(vi)(2R,1’S,3’S)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩
からなる群より選択される化合物を、少なくとも週に1回、少なくとも1年の期間投与するステップを含む方法、ならびにその方法で使用するための組成物およびその使用自体を提供した。

0011

別の態様では、本発明者らは、やはり以前に、近視を患う被験体における近視を治療する方法であって、前記被験体の目に、有効量の:
(i)(±)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩;
(ii)(2R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩;
(iii)(2R,1’R,3’R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩;
(iv)(2R,1’S,3’R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩;(v)(2R,1’R,3’S)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩;および
(vi)(2R,1’S,3’S)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩
からなる群より選択される少なくとも1つの化合物を、少なくとも週に1回投与するステップを含む方法、ならびにその方法で使用するための組成物およびその使用自体も提供した。
しかし、前記方法、組成物および使用は、本PCT出願のための先の出願の出願日の時点で公開されていなかった。

先行技術

0012

Chuaら、Ophthalmology(2006年)113巻、2285〜2291頁
Chiaら、Ophthalmology(2012年)119巻、347〜354頁

課題を解決するための手段

0013

本明細書では、有効量の:
(vii)(2R,3’R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩;
(viii)(2R,3’S)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩;
(ix)(2R,1’R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩;および
(x)(2R,1’S)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩
からなる群より選択される少なくとも1つの化合物の使用であって、眼科用医薬組成物を、近視を患う約6〜約18歳の年齢の小児の目に少なくとも週に1回、少なくとも1年の期間、局所的に投与することにより前記小児における近視の進行を遅延させることにおける、前記少なくとも1つの化合物を含む前記眼科用医薬組成物の調製における使用を提供する。

0014

第2の態様では、本明細書では、有効量の:
(vii)(2R,3’R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩;
(viii)(2R,3’S)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩;
(ix)(2R,1’R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩;および
(x)(2R,1’S)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩
からなる群より選択される少なくとも1つの化合物の使用であって、眼科用医薬組成物を、近視を患う被験体の目に少なくとも週に1回、局所的に投与することにより前記被験体における近視を治療することにおける、前記少なくとも1つの化合物を含む前記眼科用医薬組成物の調製における使用を提供する。

0015

第3の態様では、本明細書では、近視を患う約6〜約18歳の年齢の小児における近視の進行を遅延させる方法であって、有効量の:
(vii)(2R,3’R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩;
(viii)(2R,3’S)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩;
(ix)(2R,1’R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩;および
(x)(2R,1’S)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩
からなる群より選択される少なくとも1つの化合物を前記小児の目に少なくとも週に1回、少なくとも1年の期間局所投与するステップを含み、前記少なくとも1つの化合物を、任意選択で、前記有効量の前記化合物および非毒性の眼科的許容される担体を含む眼科用組成物の形態で投与する、方法を提供する。

0016

第4の態様では、本明細書では、近視を患う被験体における近視を治療する方法であって、有効量の:
(vii)(2R,3’R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩;
(viii)(2R,3’S)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩;
(ix)(2R,1’R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩;および
(x)(2R,1’S)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩
からなる群より選択される少なくとも1つの化合物を前記被験体の目に少なくとも週に1回局所投与するステップを含み、前記少なくとも1つの化合物を、任意選択で、前記有効量の前記化合物および非毒性の眼科的に許容される担体を含む眼科用組成物の形態で投与する、方法を提供する。

0017

第5の態様では、本明細書では、(a)有効量の:
(vii)(2R,3’R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩;
(viii)(2R,3’S)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩;
(ix)(2R,1’R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩;および
(x)(2R,1’S)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩
からなる群より選択される少なくとも1つの化合物、および(b)非毒性の眼科的に許容される担体を含む、近視の治療における使用のための眼科用組成物であって、近視を患う被験体の目に少なくとも週に1回局所投与する、特に、その進行を遅延させるために、近視を患う約6〜約18歳の年齢の小児に少なくとも週に1回、少なくとも1年の期間投与する場合の、眼科用組成物を提供する。

0018

上記の課題を解決するための手段で指定した、その使用、治療の方法および使用のための組成物の好ましい態様では、以下の実施形態が、別個におよび組み合わせて考えられる:
(1)その組成物を、日に1または2回、週に1〜7日間投与する;
(2)その投与を、少なくとも2年の期間実施する;
(3)その組成物中の少なくとも1つの化合物は、(2R,3’R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩である;
(4)その化合物は、組成物中に約0.2%w/v〜約1%w/vの量で存在する。

0019

上記化合物(i)〜(x)は、対応するソフト型抗コリン作用性エステル加水分解生成物であるソフト型抗コリン作用性双性イオンとして以前に記載された化合物のうちに含まれるものである。例えば、2013年6月7日公開のBodorの米国特許出願公開第2012/0141401A1号;Bodorの米国特許第8,071,639号;Bodorの米国特許第8,147,809号ならびに他の米国および外国の対応文献を参照されたい。Wuらの、2005年12月12日の「Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Evaluations of the Zwitterionic Metabolite of a New Series of
N−Substituted Soft Anticholinergics」、Pharmaceutical Research、22巻、12号、2035〜2044頁(2005年9月26日オンラインで入手可能)、Kluwer Academic、Plenum Publishers、U.S.も参照されたい。上記特許文献は、化合物の合成および分割を記載しており、また、薬理学的テストデータも含んでいる。

0020

ソフト型抗コリン作用性双性イオンを記載している特許および出願によれば、この種の化合物は、対応するエステルより、約1桁だけはるかに活性の低い抗コリン作用性剤であるが、それでも、抗コリン作用性剤として有用であり;それらの抗コリン作用性の使用の中で、この種の化合物は、過活動膀胱COPDおよび他の呼吸状態を治療するのに、また、短時間作用型の散瞳を誘発するのにも有用であり、したがって、視力検査において目の瞳孔拡張するのに使用することができると教示されている。

0021

グリコピロレート、トロピカミドおよび2つのソフト型抗コリン作用性エステルと比較した、ウサギ眼における散瞳研究が、上記化合物(ii)について以前に記載されている。化合物(ii)は、局所投与後に局所散瞳活性をもたらしているが、その作用は短い期間だけであった。ラセミ体である上記化合物(i)は、さらに低い効力を示している。

0022

さらに、化合物(ii)は、閉眼流涙または粘液性分泌物などの観測可能な刺激反応を何ら引き起こさないことが分かっており;慣用的な抗コリン作用性剤と異なって、それは、反対側の治療されていない目における瞳孔拡張を引き起こしておらず、これは、局所的および全身的副作用が低いことだけでなく、体循環からの迅速な排除も示している。

0023

上記化合物(i)は以下の構造式



を有する。ここで、星印は、その化合物が2位で分割されていない、すなわち、その化合物が2Rおよび2Sの立体異性体ラセミ混合物であることを表している。この化合物は、1’位および3’位でも分割されていない。

0024

上記化合物(ii)は以下の構造式:



で表すことができる。この化合物は2Rの配置を有するが、1’位および3’位で分割されていない。

0025

化合物(iii)〜(x)は構造式:



を有する。ここで、星印は、その化合物が、1’位および3’位の1つまたは両方で分割されていることを表している。したがって、この化合物は、以下の配置:(2R,1’R,3’R)、(2R,1’S,3’R)、(2R,1’R,3’S)、(2R,1’S,3’S)、(2R,3’R)、(2R,3’S)、(2R,1’R)および(2R,1’S)の1つを有する。

0026

本明細書を通して、以下の定義、一般的記述および例示を適用することができる:

0027

本明細書で参照される特許、公開出願および科学文献は、当業者の知見を確立するものであり、あたかも、それぞれが具体的かつ個別的に参照により組み込まれていることを表すかのように同じ程度に、それら全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書で引用される何らかの参照と本明細書の具体的な教示との間の何らかの不一致は、後者に有利になるように解決されるものとする。同様に、言葉または語句の当技術分野で理解されている定義と本明細書において具体的に教示されている言葉または語句の定義との間の何らかの不一致は、後者に有利になるように解決されるものとする。

0028

移行であってもまた特許請求の範囲の本文であっても、本明細書で使用される「含む(comprise(s))」および「含む(comprising)」という用語は、非限定的(open−ended)意味を有すると解釈されるものとする。すなわち、これらの用語は、「少なくとも有すること(having at least)」または「少なくとも含むこと(including at least)」という語句と同意語的に解釈されるものとする。プロセスまたは方法の関連で使用される場合、「含む(comprising)」という用語は、そのプロセスまたは方法が、少なくともその挙げられているステップを含むが、追加のステップも含み得ることを意味する。組成物の関連で使用される場合、「含む(comprising)」という用語は、その組成物が、少なくともその挙げられた特色または成分を含むが、追加の特色または成分も含み得ることを意味する。

0029

「〜から本質的になる(consists essentially of)」または「〜から本質的になること(consisting essentially of)」という用語は、部分的に閉じた意味、すなわち、それらが、プロセスもしくは方法または組成物の本質的な特徴を実質的に変更するステップまたは特色もしくは成分;例えば、本明細書で説明する化合物または組成物の所望の特性に大幅に干渉することになるステップまたは特色もしくは成分の包含を許容しない、すなわち、そのプロセスまたは組成物が、指定されたステップもしくは材料、およびその基礎的で新規な特徴に実質的に影響を及ぼさないものに限定されることを意味する。本明細書での基礎的で新規な特徴は、小児の近視の進行を遅延させる方法において、または、その状態を患う被験体の近視を治療する方法において使用するための、上記で定義したような化合物(i)〜(x)の提供である。

0030

「〜からなる(consists of)」および「〜にある(consists)」という用語は、閉じた専門用語であり、挙げられたステップまたは特色もしくは成分の包含のみを許容する。

0031

本明細書で使用される単数形「a」、「an」および「the」は、その文脈による別段の明らかな指示がない限り、明確に、それらが参照するその用語の複数形も包含する。

0032

「約(about)」という用語は、およそ(approximately)、〜の辺り、概略で、またはおおよそ(around)を意味する。「約(about)」という用語を数値範囲の関連で使用する場合、それは、示された数値の上下の境界を拡大することによってその範囲を修飾する。一般に、「約(about)」または「およそ(approximately)」という用語は、本明細書では、表示された値の上下の数値を20%の分散で修飾するために使用される。

0033

本明細書で使用される、変数についての数値範囲の列挙は、本発明をその範囲内の値のいずれかに等しい変数で実施し得ることを伝達しようとするものである。したがって、本質的に離散している変数について、その変数は、その範囲の端点を含む数値範囲の任意の整数値と等しくてよい。同様に、本質的に連続している変数について、その変数は、その範囲の端点を含む数値範囲の任意の実数値と等しくてよい。例として、0〜2の値を有すると記載されている変数は、本質的に離散している変数について0、1または2であってよく、本質的に連続している変数について、0.0、0.1、0.01、0.001または任意の他の実数値であってよい。

0034

本明細書および特許請求の範囲において、その文脈による別段の明らかな指示がない限り、その単数形は複数指示対象を含む。本明細書で使用されるように、別段の具体的な指定のない限り、「または(or)」という言葉は、「包含的(inclusive)」な意味の「および/または(and/or)」で使用され、「排他的(exclusive)」な意味の「どちらか/または(either/or)」では使用されない。

0035

本明細書で使用される技術的および科学的用語は、別段の定義のない限り、それに本発明が関係する当業者によって一般に理解されている意味を有する。本明細書では、当業者に公知の様々な手法および材料への参照がなされる。薬理学の一般的原理を述べている標準参考資料には、Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics、第10版、McGraw Hill Companies Inc.、New York(2001年)が含まれる。

0036

本明細書で使用される「治療する(treating)」は、本明細書で説明するように治療されていない個体の症状と比較して、本明細書で説明するような化合物または組成物が投与されている個体における症状を低減または緩和することを意味する。「〜の進行を遅延させる(slowing the progression of)」という表現は、「〜の発達を邪魔するまたは阻止する(hindering or inhibiting the development of)」ことを意味する。実施者は、本明細書で説明する化合物、組成物、剤形および方法が、それに続く治療法を決定するために、熟練した実施者(医師または獣医)による連続的な臨床評価に従って使用されることになることを理解する。そうした評価は、特定の治療用量を増大、減少もしくは継続するかどうか、および/または投与の頻度を変更するかどうかの評価において助けとなり情報を提供することになる。

0037

本明細書で説明する方法は、それらの利益を受け得る任意の被験体/患者での使用のために意図される。したがって、これにより、「被験体(subject)」ならびに「患者(patient)」、「個体(individual)」および「温血動物(warm−blooded animal)」という用語は、ヒトならびに非ヒト被験体、特に飼育動物(domesticated animal)、具体的にはイヌネコウマおよびウシ、ならびに他の家畜動物園動物および/または絶滅危惧種を含む。「小児(child)」または「小児(children)」という表現は、約6〜約18歳の年齢のヒトを指す。

0038

近視を治療するために、化合物(i)〜(vi)と同様に化合物(vii)〜(x)を、有効量の選択された化合物およびそのための非毒性の眼科的に許容される担体を含む眼科用組成物の形態で、目へ局所的に投与することが好都合である。眼科的に許容される担体または希釈剤は当技術分野で周知である。これらの化合物は、水に可溶性でかつ安定である。結果として、担体、例えば非活性構成要素は、活性薬剤が非常に可溶性であるように調節されたpHを有する、まさに(滅菌された)水であってよい。そのpHは7かまたはその近傍であることが好ましい。代替的でかつ好ましくは、その非活性担体剤は、適切に調節されたpHを有する生理的食塩水であってよい。点眼剤および眼用ゲル剤は、眼科的投与に特に適している。

0039

小児の、近視を治療するまたは近視の進行を遅延させるのに有効な化合物(vii)〜(x)の量は、一般に、散瞳的に有効な量、すなわち、化合物(i)〜(vi)の量と同様であり、それは、散瞳応答を引き出すのに十分な量、すなわち、治療された目において散瞳を誘発させる(瞳孔を拡張する)のに十分な量である。化合物(i)は、他の化合物より弱い応答を惹起し、一般に、化合物(ii)〜(vi)のうちの1つの量の2倍で使用されることになる。化合物(vii)〜(x)については、投与は、約0.2%(w/v)、特に約0.25%(w/v)〜約1%(w/v)、最も特別には約0.5%(w/v)〜約1%(w/v)の選択された化合物、および眼科的に許容される担体を好ましくは含む眼科用組成物によることが好都合であり得る。しかし、本明細書での方法および使用において用いられる化合物は、目に投与した場合、それらが、それ以上代謝されず、毒性を示さないので、理想的な「ハード型(hard)」薬物である。結果として、これらの化合物は、有害な副作用を惹起することなく、上記で提案した濃度よりさらに高い濃度、特に約1%(w/v)〜約2%(w/v)またはそれよりも高い濃度で投与することができる。

0040

本明細書での方法および使用の実行において、選択された化合物は、日に1または2回、週に2〜7日間の頻度から、まれに週に1回投与される。小児においては、治療は、少なくとも1年間、よりしばしば少なくとも2年間、または近視が安定化されるまで(10歳代後半または20歳代前半において)より長い年数継続される。したがって、近視の進行を遅延させるため、近視を有する小児は、10年またはそれよりも長い年数もの間治療される可能性がある。薬物投与中断後に、一般に後退があるが、それらの学年の間に抗コリン作用性剤で治療されていない近視の小児と比較して全般的な改善は見られる。成人治療は、一般に日に1回である。投薬量および投与の頻度は、具体的な患者の反応に応じて、眼科医によって調整され得る。学齢児童においては、やはりその小児の反応に応じて、治療を週末に限定することもできる。特定の場合、化合物のうちの1つの投与に、眼鏡またはコンタクトレンズの使用を付随させることができる。

0041

実験詳細
目的
(2R)SGAとも称される化合物(ii)の散瞳活性を調査し、小児における可能性のある近視を治療するために、ヒトの目におけるその薬理学的効果および特徴を評価した。

0042

方法
同じ2人のヒト被験体(40〜50歳)において局所投与した後、代表的な双性イオン(2R)SGAとトロピカミドの散瞳効果を比較した。100μLアリコートの1%(w/v)化合物溶液を、各被験体のそれぞれの目に投与した。実験は、明かりのもと、温度制御された部屋で実施した。適切な時間間隔で、各被験体のそれぞれの目の瞳孔直径を記録した。各時間点とゼロ時間点の間の瞳孔直径の差を計算し、散瞳応答[%での(治療された対照)/対照]として報告した。散瞳応答−時間曲線下の面積(AUCeff)を台形公式で計算し、テストした化合物の活性と持続時間を比較するのに使用した。各被験体のそれぞれの目において、生理食塩水(100μL)を使用して対照研究も実施し、「瞳孔拡張がない」と確認された。

0043

結果および考察
局所投与後、代表的な双性イオン(2R)SGAの効力および持続時間を、最も高い頻度で使用されている散瞳剤であるトロピカミドのそれと比較した。2人のヒト被験体それぞれのそれぞれの目での100μLの局所投与に続いて、瞳孔サイズ周期的に測定し、最大散瞳効果(Emax、瞳孔サイズの変化%)および散瞳応答−時間曲線下面積(AUCeff0〜168h)を決定し比較した(表1)。双性イオン性(2R)SGAは、トロピカミドと類似した良好な局所散瞳活性をもたらした。活性の発現はより遅かったが[(2R)SGAの3時間対トロピカミドの0.5時間]、作用の持続時間は、トロピカミドの場合よりはるかに長かった。(2R)SGAの回復時間、すなわち、治療された目における瞳孔のサイズが対照の1mm未満の範囲内に回復するのに要した期間は、トロピカミド(被験体1および被験体2について、それぞれ8時間および3.5時間)と比較して、被験体1および被験体2について、それぞれ、およそ120時間および36時間であった。ヒトの目において、(2R)SGA[化合物(ii)]は、不快な感覚を引き起こすことはなかった。これらの結果を、(2R)SGAでのウサギ研究における以前の報告(一方の目に投与した場合、反対側の治療されていない目における瞳孔拡張がないこと;および体循環からの急速な排出)に加えて、代表的な化合物(ii)の安全な特徴が確認された。さらに、より低い用量(例えば、0.5%w/vまたはそれ未満)が、小児の近視の進行を遅延させるのに特に有利であると示唆される。

0044

さらなる考察
pA2によって特徴付けられるような固有の抗コリン作用活性に関して非常にそれが弱いので(以前報告されているように)、目に適用した場合、双性イオンについてそうした高くかつ長期に及ぶ散瞳活性が見られることは驚くべきことである。さらに、静脈内で投与した場合、双性イオンは非常に急速に排出されるが、それでも、目に点滴した場合、長い活性を有する。これは、「動力学的選択性」、目の中の受容体への強くかつ長期に及ぶ結合を示唆しているが、それでも、それは副作用なし(未治療の反対側の目では活性なし)で急速に排出される。したがって、驚くべきことに、「不活性代謝物」(対応するソフト型エステルと比較して、pA2における少なくとも10倍の減少)は、目において、強力なソフトまたはハード型類似物(グリコピロレート)に匹敵するかまたはより高い活性を有する。それ以上代謝されないので、不活性代謝物は、実際は理想的な「ハード型薬物」である。

0045

使用される大部分の抗コリン作用性剤は、正電荷を有しており(四級塩か、または、勿論プロトン化されている高度に塩基性三級アミン)、他方その双性イオンは、トロピカミドと同様に中性であるが、活性は、驚くべきことにはるかに長い。また、対応するソフト型エステルは同じ特性を有していないようでもあるが、それらは、活性双性イオンへ代謝されるように設計される。しかし、この変換は、主に目の中で起こるのではなく、むしろ全身的に起こるか、または、たぶん、目の中の一部は、必要とされる部位でそれを放出しないようである。ともかく、目に適用した場合、双性イオンの高い散瞳活性は真に驚くべきものである。

0046

臨床研究設計
臨床研究を、小児の近視の進行を遅延させるそれらの能力について1つまたは複数の選択された双性イオン[化合物(ii)または(vii)など]の眼科用製剤効能を評価するために提起する。それぞれの選択された双性イオンの2つの濃度、1.0%または0.5%をテストした。以下で説明するような患者に、2日ごとに、それぞれの目に2滴のテスト製剤を施す。治療を2年間継続し、次いで、近視の進行に対する効果を評価するために、患者はもう2年間追跡される。開始ベースラインが得られ、評価を、4、8、12、16、20および24カ月の治療の間に行うことになる。治療が終了した後のフォローアップ期間の間、評価を6カ月の間隔で行うことになる。

0047

近視治療薬を評価するための先に設計された臨床研究に従って、両目において、少なくとも2.0Dの近視性屈折診断された(国際疾病分類、臨床修正第9版(International Classification of Diseases, Ninth Clinical Modification)(ICD−9−CM)ICD367に従って診断された)患者が、シンガポール登録される。彼らは以下の特徴を有していた:過去1年以内に少なくとも0.5Dの近視の進行が記録されている;6〜12歳の年齢である;以下の眼性病理の1つを示していなかった:前部もしくは全ブドウ膜炎調節性内斜視悪性緑内障または炎症性緑内障;任意の全身的不健康を有していなかった;抗コリン作用性剤に対するアレルギー傾向を何ら示していなかった;および、それ以前に近視の治療を受けていなかった。目標は、それぞれの選択された双性イオンについて2つの治療群のそれぞれに割り当てられた少なくとも100名の患者を有することである。

0048

提起された研究の結果をそれと比較する重要なデータを提供する、治療条件と未治療条件に関して照合する多くの以前の試験が、実施されているので、活性または不活性対照の包含は必要ではない。

0049

提起された研究は、ヘルシンキ宣言主義に従って実施され、シンガポール眼科研究協会審査委員会(Singapore Eye Research Institute Review Board)による承認を求めることになる。

0050

以下の実施例は、学齢児童の近視を治療する、またはその近視の進行を遅延させるために双性イオンを投与するのに適した眼科用製剤を例示する。これらの製剤は周知の手順によって作製される。

0051

これらの実施例において、別段の指定のない限り、パーセンテージは重量によるものとする。

実施例

0052

本説明を、種々の好ましいまたは例示的な実施形態に関して示してきたが、当業者は、その趣旨を逸脱することなく、種々の改変、置き換え、省略および変更を加えることができることを理解する。したがって、上述の事項の範囲は、本明細書での最も広い製品説明(product statement)、およびその均等物を含む以下の特許請求の範囲によってのみ限定されるものとする。
本発明の実施形態の例として、以下の項目が挙げられる。
(項目1)
有効量の:
(a)(2R,3’R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩;
(b)(2R,3’S)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩;
(c)(2R,1’R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩;および
(d)(2R,1’S)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩
からなる群より選択される少なくとも1つの化合物の使用であって、眼科用医薬組成物を、近視を患う約6〜約18歳の年齢の小児の目に少なくとも週に1回、少なくとも1年の期間、局所的に投与することにより前記小児における近視の進行を遅延させることにおける、前記少なくとも1つの化合物を含む前記眼科用医薬組成物の調製における、使用。
(項目2)
前記組成物を、日に1または2回、週に1〜7日間投与する、項目1に記載の使用。
(項目3)
少なくとも2年の期間実施する、項目1または2に記載の使用。
(項目4)
前記少なくとも1つの化合物が、(2R,3’R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩である、項目1から3のいずれか一項に記載の使用。
(項目5)
前記化合物が、約0.2%w/v〜約1%w/vの量で前記組成物中に存在する、項目1から4のいずれか一項に記載の使用。
(項目6)
有効量の:
(a)(2R,3’R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩;
(b)(2R,3’S)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩;
(c)(2R,1’R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩;および
(d)(2R,1’S)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩
からなる群より選択される少なくとも1つの化合物の使用であって、眼科用医薬組成物を、近視を患う被験体の目に少なくとも週に1回、局所的に投与することにより前記被験体における近視を治療することにおける、前記少なくとも1つの化合物を含む前記眼科用医薬組成物の調製における、使用。
(項目7)
前記組成物を、日に1または2回、週に1〜7日間投与する、項目6に記載の使用。
(項目8)
前記少なくとも1つの化合物が、(2R,3’R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩である、項目6または7に記載の使用。
(項目9)
前記化合物が、約0.2%w/v〜約1%w/vの量で前記組成物中に存在する、項目6から8のいずれか一項に記載の使用。
(項目10)
近視を患う約6〜約18歳の年齢の小児における近視の進行を遅延させるための方法であって、有効量の:
(a)(2R,3’R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩;
(b)(2R,3’S)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩;
(c)(2R,1’R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩;および
(d)(2R,1’S)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩
からなる群より選択される少なくとも1つの化合物を前記小児の目に少なくとも週に1回、少なくとも1年の期間局所投与するステップを含み、
前記少なくとも1つの化合物を、任意選択で、前記有効量の前記化合物および非毒性の眼科的に許容される担体を含む眼科用組成物の形態で投与する、方法。
(項目11)
前記化合物を、日に1または2回、週に1〜7日間投与する、項目10に記載の方法。
(項目12)
少なくとも2年の期間実施する、項目10または11に記載の方法。
(項目13)
前記少なくとも1つの化合物が、(2R,3’R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩である、項目10から12のいずれか一項に記載の方法。
(項目14)
前記化合物が、約0.2%w/v〜約1%w/vの量で前記組成物中に存在する、項目10から13のいずれか一項に記載の方法。
(項目15)
近視を患う被験体における近視を治療するための方法であって、有効量の:
(a)(2R,3’R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩;
(b)(2R,3’S)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩;
(c)(2R,1’R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩;および
(d)(2R,1’S)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩
からなる群より選択される少なくとも1つの化合物を前記被験体の目に少なくとも週に1回局所投与するステップを含み、
前記少なくとも1つの化合物を、任意選択で、前記有効量の前記化合物および非毒性の眼科的に許容される担体を含む眼科用組成物の形態で投与する、方法。
(項目16)
前記化合物を、日に1または2回、週に1〜7日間投与する、項目15に記載の方法。
(項目17)
前記少なくとも1つの化合物が、(2R,3’R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩である、項目15または16に記載の方法。
(項目18)
前記化合物が、約0.2%w/v〜約1%w/vの量で前記組成物中に存在する、項目15から17のいずれか一項に記載の方法。
(項目19)
(i)有効量の:
(a)(2R,3’R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩;
(b)(2R,3’S)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩;
(c)(2R,1’R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩;および
(d)(2R,1’S)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩
からなる群より選択される少なくとも1つの化合物、および
(ii)非毒性の眼科的に許容される担体
を含む、近視の治療における使用のための眼科用組成物であって、近視を患う被験体の目に少なくとも週に1回局所投与される、眼科用組成物。
(項目20)
近視を患う約6〜約18歳の年齢の小児に、その進行を遅延させるために、少なくとも週に1回、少なくとも1年の期間投与する、項目19に記載の使用のための組成物。
(項目21)
日に1または2回、週に1〜7日間投与する、項目19または20に記載の使用のための組成物。
(項目22)
少なくとも2年の期間実施する、項目19から21のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
(項目23)
前記少なくとも1つの化合物が、(2R,3’R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩である、項目19から22のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
(項目24)
前記化合物が、約0.2%w/v〜約1%w/vの量で前記組成物中に存在する、項目19から23のいずれか一項に記載の使用のための組成物。

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