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図面 (6)

課題

乾癬又は乾癬性関節炎処置法の提供。

解決手段

第一の薬剤、具体的にはモノクローナル抗体、更に具体的には、ウステキヌマブ又はアダリムマブ事前処置された患者に、抗体A、具体的には、抗IL−23A抗体を投与する工程を含み、該患者のPASIスコア又はsPGAスコアは抗体Aの投与後に改善する、前記方法。

概要

背景

概要

乾癬又は乾癬性関節炎処置法の提供。第一の薬剤、具体的にはモノクローナル抗体、更に具体的には、ウステキヌマブ又はアダリムマブ事前処置された患者に、抗体A、具体的には、抗IL−23A抗体を投与する工程を含み、該患者のPASIスコア又はsPGAスコアは抗体Aの投与後に改善する、前記方法。

目的

本発明は上記の必要性に対処し、炎症性疾患を処置するための方法、特に特定の量及び/又は特定の間隔で抗IL−23A抗体を患者に投与する工程を含む方法を提供する

効果

実績

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請求項1

乾癬処置法であって、該方法は第一の薬剤事前処置された患者に抗体Aを投与する工程を含み、該患者のPASIスコア又はsPGAスコアは抗体Aの投与後に改善する、前記方法。

請求項2

前記患者が抗体Aの投与後にPASI 90を達成する、請求項1の方法。

請求項3

前記患者が抗体Aの投与後にPASI 100を達成する、請求項1の方法。

請求項4

前記患者が、抗体Aの投与後、消失(スコアは0)又はほぼ消失(スコアは1)のsPGAスコアを達成する、請求項1の方法。

請求項5

前記の第一の薬剤が生物学的薬物、例えばモノクローナル抗体である、請求項1の方法。

請求項6

前記の第一の薬剤がウステキヌマブ又はアダリムマブである、請求項1の方法。

請求項7

a)第一の薬剤を用いて処置された患者を同定する工程であって、該患者における前記の第一の薬剤の治療効果は、乾癬を処置するには不十分である;及びb)該患者に抗体Aを投与する工程であって、該患者における抗体Aの治療効果は、乾癬を処置するのに十分であるを含む、乾癬の処置法。

請求項8

前記患者が、抗体Aの投与前にPASI 90を達成しない、請求項7記載の方法。

請求項9

前記患者が、抗体Aの投与前にPASI 75を達成しない、請求項7記載の方法。

請求項10

前記患者が、抗体Aの投与前にPASI 50を達成しない、請求項7記載の方法。

請求項11

前記患者が、抗体Aの投与前に消失(スコアは0)又はほぼ消失(スコアは1)のsPGAスコアを達成しない、請求項7の方法。

請求項12

前記患者が、抗体Aの投与後にPASI 90を達成する、請求項7の方法。

請求項13

前記患者が、抗体Aの投与後にPASI 100を達成する、請求項7の方法。

請求項14

前記患者が、抗体Aの投与後に消失(スコアは0)又はほぼ消失(スコアは1)のsPGAスコアを達成する、請求項7の方法。

請求項15

前記の第一の薬剤が生物学的薬物、例えばモノクローナル抗体である、請求項7の方法。

請求項16

前記の第一の薬剤がウステキヌマブ又はアダリムマブである、請求項7の方法。

請求項17

第一の薬剤に完全に応答しない患者を、前記の第一の薬剤を用いての処置から、抗体Aを用いての処置へと切り替える工程を含む、乾癬の処置法。

請求項18

患者が、PASIスコア90を達成しない場合に完全に応答していない、請求項17記載の方法。

請求項19

患者が、PASIスコア75を達成しない場合に完全に応答していない、請求項17記載の方法。

請求項20

患者が、PASIスコア50を達成しない場合に完全に応答していない、請求項17記載の方法。

請求項21

患者が、消失(スコアは0)又はほぼ消失(スコアは1)のsPGAスコアを達成しない場合に完全に応答していない、請求項17の方法。

請求項22

前記の第一の薬剤が生物学的薬物、例えばモノクローナル抗体である、請求項17の方法。

請求項23

前記の第一の薬剤がウステキヌマブ又はアダリムマブである、請求項17の方法。

請求項24

患者に抗IL−23A抗体を投与する工程を含む、汎発膿疱性乾癬(GPP)の処置法。

請求項25

前記の抗IL−23A抗体が抗体Aである、請求項24記載の方法。

請求項26

a)患者から生物学的試料を得る工程;b)該試料中において1つ以上の遺伝子の発現レベルを測定する工程;c)b)のレベルを、対照における1つ以上の遺伝子の発現レベルと比較する工程;及びd)試料と対照の間のレベルの差が患者における有益な応答を反映するか否かを決定する工程、ここで、1つ以上の遺伝子は、IL−23R、CCL20、IL−36β、β−デフェンシンI型FN経路遺伝子、又は後期角化膜ファミリー遺伝子であるを含む、IL−23Aアンタゴニストの投与後の患者における有益な応答の有無を検出するための方法。

請求項27

前記患者が乾癬を患っている、請求項26記載の方法。

請求項28

対照が、別の薬剤を用いて処置された1人以上の被験者由来する、請求項26記載の方法。

請求項29

IL−23Aアンタゴニストが、抗IL−23A抗体又はその抗原結合フラグメントである、請求項26記載の方法。

請求項30

前記IL−23Aアンタゴニストが抗体Aである、請求項26記載の方法。

請求項31

患者に抗IL−23A抗体を投与する工程を含む、乾癬又は乾癬性関節炎の処置法であって、該方法は、a)初回量の該抗IL−23A抗体を患者に投与する工程;及びb)患者が消失(スコアは0)又はほぼ消失(スコアは1)のsPGAスコアをもはや維持していない場合に、2回目の用量の該抗IL−23A抗体を患者に投与する工程を含む、前記方法。

請求項32

前記IL−23A抗体が抗体Aである、請求項31記載の方法。

請求項33

患者に抗IL−23A抗体を投与する工程を含む、乾癬又は乾癬性関節炎の処置法であって、該方法は、a)初回量の該抗IL−23A抗体を患者に投与する工程;b)前記の初回量が投与されてから32週間後までに、初回維持量の該抗IL−23A抗体を投与する工程;及びc)前記の初回の維持量が投与されてから32週間後までに少なくとも1回の追加の維持量を患者に投与する工程を含む、前記方法。

請求項34

前記の初回の維持量が、前記の初回量が投与されてから28週間後又は32週間後に投与され、前記の少なくとも1回の追加の維持量が、前記の初回の維持量が投与されてから28週間後又は32週間後に患者に投与される、請求項33記載の方法。

請求項35

前記IL−23A抗体が抗体Aである、請求項33記載の方法。

請求項36

患者に抗IL−23A抗体を投与する工程を含む、乾癬又は乾癬性関節炎の処置法であって、該方法は、a)初回量の該抗IL−23A抗体を患者に投与する工程;b)前記の初回量が投与されてから1〜6週間後に負荷量の該抗IL−23A抗体を患者に投与する工程;c)前記の負荷量が投与されてから32週間後までに初回の維持量の該抗IL−23A抗体を患者に投与する工程;及びd)前記の初回の維持量が投与されてから32週間後までに少なくとも1回の追加の維持量を患者に投与する工程を含む、前記方法。

請求項37

前記の初回維持量が、前記の負荷量が投与されてから28週間後又は32週間後に投与され、前記の少なくとも1回の追加の維持量が、前記の初回の維持量が投与されてから28週間後又は32週間後に患者に投与される、請求項36記載の方法。

請求項38

前記IL−23A抗体が抗体Aである、請求項36記載の方法。

技術分野

0001

関連出願の相互参照
本出願は、2016年4月15日に出願された米国仮出願番号第62/323,075号、2016年5月16日に出願された第62/336,815号、2016年9月20日に出願された第62/396,855号、2016年9月27日に出願された第62/400,116号、及び2017年2月27日に出願された第62/463,959号の優先権を主張し、その全内容が本明細書に組み入れられる。

0002

本出願は、EFS−WEBを介してASCII形式提出された配列表を含み、この配列表はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。2017年4月7日に作成された該ASCIIコピーはsequence.txtと命名され、これは24KBである。

0003

発明の技術分野
本発明は一般的に、抗IL−23A抗体を使用して、炎症性疾患、例えば乾癬乾癬性関節炎、又は体軸性(脊髄脊椎関節炎(ax−SpA)(強直性脊椎炎(AS、X線所見が認められるax−SpAとも呼ばれる)及びX線所見が認められないax−SpAを含む)を処置する方法に関する。

0004

発明の背景
乾癬は、慢性で、免疫により媒介される炎症性皮膚疾患であり、全世界の発症率は約2%であり、有意な罹患率を伴い、患者クオリティオブライフ及び幸福に対してかなりの心理社会的影響を及ぼし得る。性乾癬は最もよくある病型であり、患者の約80〜90%に罹患し、皮膚上に生じたプラークとして顕現し;該疾患は通常、思春期後期及び成人期初期に始まり、成人期を通じて持続し得る。罹患する体表面積BSA)の程度、並びに、紅斑硬結、及び鱗屑をはじめとする皮膚の徴候の程度は、乾癬の重症度を規定し、約20〜30%の患者は、中等度から重度の疾患を有する。乾癬患者の約3分の1は、関節の炎症(乾癬性関節炎(PsA))を伴い、その結果、疼痛及び身体障害が起こる。体軸性(脊髄)脊椎関節炎(ax−SpA)(強直性脊椎炎(AS、X線所見が認められる体軸性脊椎関節炎(ax−SpA)とも呼ばれる)及びX線所見が認められない体軸性脊椎関節炎(ax−SpA)を含む)は、主に中軸骨格及び仙腸関節発症する炎症性疾患である。

0005

乾癬、乾癬性関節炎、及び体軸性(脊髄)脊椎関節炎(ax−SpA)(これは、強直性脊椎炎及びX線所見が認められないax−SpAを含む)は、正確な病因が不明である多因子自己免疫疾患である。複数の全ゲノム関連研究により、IL−23受容体の遺伝子の変異体が、乾癬の易罹患性に関連づけられた。ヒトIL−23は主に、抗原提示細胞によって産生され、Tヘルパー17(Th17)細胞分化誘導する。これにより、IL−17及びIL−22が産生され、これは乾癬に観察される表皮肥厚化及び組織炎症の発生を媒介し得る。

0006

例えば処置の効力、安全性、及び/又は耐容性の点で患者にとって好ましい転帰をもたらす、炎症性疾患、特に乾癬、乾癬性関節炎、体軸性(脊髄)脊椎関節炎(ax−SpA)(これは、強直性脊椎炎及びX線所見が認められないax−SpAを含む)のための処置選択肢が必要とされる。

0007

発明の要約
本発明は上記の必要性に対処し、炎症性疾患を処置するための方法、特に特定の量及び/又は特定の間隔で抗IL−23A抗体を患者に投与する工程を含む方法を提供する。1つの態様では、本発明の方法は、乾癬又は乾癬性関節炎の処置用である。1つの態様では、本発明の方法は、体軸性(脊髄)脊椎関節炎(ax−SpA)(強直性脊椎炎(AS)及びX線所見が認められないax−SpAを含む)の処置用である。したがって、1つの態様では、本発明の方法は強直性脊椎炎(AS)の処置用であり、1つの態様では、本発明の方法は、X線所見が認められないax−SpAの処置用である。

0008

本発明の方法は、より少ない回数の抗IL−23A抗体の投与を受けつつ、患者が臨床的改善を経験することを可能とする利点を提供する。

0009

1つの実施態様では、本発明は、抗IL−23A抗体を患者に投与する工程を含む、炎症性疾患を処置するための方法、1つの態様では乾癬、乾癬性関節炎、又は体軸性(脊髄)脊椎関節炎(ax−SpA)(強直性脊椎炎及びX線所見が認められないax−SpAを含む)を処置するための方法を提供し、該方法は、
a)初回量の抗IL−23A抗体を患者に投与する工程;
b)前記の初回量が投与されてから4〜24週間後、例えば4〜16週間後、例えば4〜12週間後に、初回維持量の抗IL−23A抗体を患者に投与する工程;及び
c)前記の初回の維持量が投与されてから4〜24週間後、例えば4〜16週間後、例えば4〜12週間後に少なくとも1回の追加の維持量を患者に投与する工程
を含む。

0010

1つの実施態様では、本発明は、抗IL−23A抗体を患者に投与する工程を含む、炎症性疾患を処置するための方法、1つの態様では乾癬、乾癬性関節炎、又は体軸性(脊髄)脊椎関節炎(ax−SpA)(強直性脊椎炎及びX線所見が認められないax−SpAを含む)を処置するための方法を提供し、該方法は、
a)初回量の抗IL−23A抗体を患者に投与する工程;
b)前記の初回量が投与されてから8〜24週間後、例えば8〜16週間後、例えば8〜12週間後、例えば6〜24週間後、例えば6〜16週間後、例えば6〜12週間後に、初回の維持量の抗IL−23A抗体を患者に投与する工程;及び
c)前記の初回の維持量が投与されてから8〜24週間後、例えば8〜16週間後、例えば8〜12週間後、例えば6〜24週間後、例えば6〜16週間後、例えば6〜12週間後に、少なくとも1回の追加の維持量を患者に投与する工程
を含む。

0011

1つの実施態様では、初回の維持量は、初回量が投与されてから4、6、8、12、16、20、又は24週間後に患者に投与される。

0012

1つの実施態様では、少なくとも1回の追加の維持量は、初回の維持量が投与されてから、4、6、8、12、16、20、又は24週間後に患者に投与される。

0013

1つの実施態様では、初回の維持量は、初回量が投与されてから4、6、8、12、16、20、又は24週間後に患者に投与され、少なくとも1回の追加の維持量は、初回の維持量が投与されてから4、6、8、12、16、20、又は24週間後に患者に投与される。

0014

追加の実施態様では、
初回の維持量は、初回量が投与されてから4週間後に患者に投与され、少なくとも1回の追加の維持量は、初回の維持量が投与されてから4週間後に患者に投与されるか;又は
初回の維持量は、初回量が投与されてから6週間後に患者に投与され、少なくとも1回の追加の維持量は、初回の維持量が投与されてから6週間後に患者に投与されるか;又は
初回の維持量は、初回量が投与されてから8週間後に患者に投与され、少なくとも1回の追加の維持量は、初回の維持量が投与されてから8週間後に患者に投与されるか;又は
初回の維持量は、初回量が投与されてから12週間後に患者に投与され、少なくとも1回の追加の維持量は、初回の維持量が投与されてから12週間後に患者に投与されるか;又は
初回の維持量は、初回量が投与されてから16週間後に患者に投与され、少なくとも1回の追加の維持量は、初回の維持量が投与されてから16週間後に患者に投与されるか;又は
初回の維持量は、初回量が投与されてから20週間後に患者に投与され、少なくとも1回の追加の維持量は、初回の維持量が投与されてから20週間後に患者に投与されるか;又は
初回の維持量は、初回量が投与されてから24週間後に患者に投与され、少なくとも1回の追加の維持量は、初回の維持量が投与されてから24週間後に患者に投与される。

0015

1つの実施態様では、上記のいずれか1つの方法において、初回量は、15〜300mg、例えば15〜250mg、例えば90〜180mgの抗IL−23A抗体を含む。

0016

1つの実施態様では、上記のいずれか1つの方法において、初回維持量及び少なくとも1回の追加の維持量は、15〜300mg、例えば15〜250mg、例えば90〜180mgの抗IL−23A抗体を含む。

0017

1つの実施態様では、上記のいずれか1つの方法において、初回量は、70〜90mg、80〜100mg、90〜110mg、100〜120mg、110〜130mg、120〜140mg、130〜150mg、140〜160mg、150〜170mg、160〜180mg、170〜190mg、180〜200mg、190〜210mg、200〜220mg、210〜230mg、220〜240mg、230〜250mg、240〜260mg、250〜270mg、260〜280mg、270〜290mg、又は280〜300mgの抗IL−23A抗体を含む。

0018

1つの実施態様では、上記のいずれか1つの方法において、初回の維持量及び少なくとも1回の追加の維持量は、70〜90mg、80〜100mg、90〜110mg、100〜120mg、110〜130mg、120〜140mg、130〜150mg、140〜160mg、150〜170mg、160〜180mg、170〜190mg、180〜200mg、190〜210mg、200〜220mg、210〜230mg、220〜240mg、230〜250mg、240〜260mg、250〜270mg、260〜280mg、270〜290mg、又は280〜300mgの抗IL−23A抗体を含む。

0019

1つの実施態様では、上記のいずれか1つの方法において、初回量は、18、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290又は300mgの抗IL−23A抗体を含む。1つの実施態様では、上記のいずれか1つの方法において、初回量は75mgの抗IL−23A抗体を含む。

0020

1つの実施態様では、上記のいずれか1つの方法において、初回の維持量及び少なくとも1回の追加の維持量は、18、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290又は300mgの抗IL−23A抗体を含む。1つの実施態様では、上記のいずれか1つの方法において、初回の維持量及び少なくとも1回の追加の維持量は、75mgの抗IL−23A抗体を含む。

0021

1つの実施態様では、上記のいずれか1つの方法において、初回量、初回の維持量、及び少なくとも1回の追加の維持量は、18、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290又は300mgの抗IL−23A抗体を含む。1つの実施態様では、上記のいずれか1つの方法において、初回量、初回の維持量、及び少なくとも1回の追加の維持量は、75mgの抗IL−23A抗体を含む。

0022

1つの実施態様では、本発明は、抗IL−23A抗体を患者に投与する工程を含む、炎症性疾患を処置するための方法、1つの態様では乾癬、乾癬性関節炎、又は体軸性(脊髄)脊椎関節炎(ax−SpA)(強直性脊椎炎及びX線所見が認められないax−SpAを含む)を処置するための方法を提供し、該方法は、
a)初回量の抗IL−23A抗体を患者に投与する工程;
b)前記の初回量が投与されてから12週間後に、初回の維持量の抗IL−23A抗体を患者に投与する工程;及び
c)前記の初回の維持量が投与されてから12週間後に、少なくとも1回の追加の維持量を患者に投与する工程
を含む。

0023

1つの実施態様では、前記の方法において、初回量及び維持量は、150mgの前記抗IL−23A抗体を含む。1つの実施態様では、該方法において、初回量及び維持量は、75mgの該抗IL−23A抗体を含む。

0024

1つの実施態様では、本発明は、抗IL−23A抗体を患者に投与する工程を含む、炎症性疾患を処置するための方法、1つの態様では乾癬、乾癬性関節炎、又は体軸性(脊髄)脊椎関節炎(ax−SpA)(強直性脊椎炎及びX線所見が認められないax−SpAを含む)を処置するための方法を提供し、該方法は、
a)初回量の抗IL−23A抗体を患者に投与する工程;
b)前記の初回量が投与されてから8週間後に、初回の維持量の抗IL−23A抗体を患者に投与する工程;及び
c)前記の初回の維持量が投与されてから8週間後に、少なくとも1回の追加の維持量を患者に投与する工程
を含む。

0025

1つの実施態様では、前記方法において、初回量及び維持量は、90mgの前記抗IL−23A抗体を含む。1つの実施態様では、前記方法において、初回量及び維持量は、150mgの該抗IL−23A抗体を含む。

0026

1つの実施態様では、本発明は、抗IL−23A抗体を患者に投与する工程を含む、炎症性疾患を処置するための方法、1つの態様では乾癬、乾癬性関節炎、又は体軸性(脊髄)脊椎関節炎(ax−SpA)(強直性脊椎炎及びX線所見が認められないax−SpAを含む)を処置するための方法を提供し、該方法は、
a)初回量の抗IL−23A抗体を患者に投与する工程;
b)前記の初回量が投与されてから16週間後に、初回の維持量の抗IL−23A抗体を患者に投与する工程;及び
c)前記の初回の維持量が投与されてから16週間後に、少なくとも1回の追加の維持量を患者に投与する工程
を含む。

0027

1つの実施態様では、前記方法において、初回量及び維持量は、150mgの前記抗IL−23A抗体を含む。

0028

1つの実施態様では、本発明は、抗IL−23A抗体を患者に投与する工程を含む、炎症性疾患を処置するための方法、1つの態様では乾癬、乾癬性関節炎、又は体軸性(脊髄)脊椎関節炎(ax−SpA)(強直性脊椎炎及びX線所見が認められないax−SpAを含む)を処置するための方法を提供し、該方法は、
a)初回量の抗IL−23A抗体を患者に投与する工程;
b)前記の初回量が投与されてから6週間後に、初回の維持量の抗IL−23A抗体を患者に投与する工程;及び
c)前記の初回の維持量が投与されてから6週間後に、少なくとも1回の追加の維持量を患者に投与する工程
を含む。

0029

1つの実施態様では、前記方法において、初回量及び維持量は、150mgの前記抗IL−23A抗体を含む。

0030

1つの実施態様では、本発明は、抗IL−23A抗体を患者に投与する工程を含む、炎症性疾患を処置するための方法、1つの態様では乾癬、乾癬性関節炎、又は体軸性(脊髄)脊椎関節炎(ax−SpA)(強直性脊椎炎及びX線所見が認められないax−SpAを含む)を処置するための方法を提供し、該方法は、
a)初回量の抗IL−23A抗体を患者に投与する工程;
b)前記の初回量が投与されてから4週間後に、初回の維持量の抗IL−23A抗体を患者に投与する工程;及び
c)前記の初回の維持量が投与されてから4週間後に、少なくとも1回の追加の維持量を患者に投与する工程
を含む。

0031

1つの実施態様では、前記方法において、初回量及び維持量は、150mgの前記抗IL−23A抗体を含む。

0032

1つの実施態様では、本発明は、抗IL−23A抗体を患者に投与する工程を含む、炎症性疾患を処置するための方法、1つの態様では乾癬、乾癬性関節炎、又は体軸性(脊髄)脊椎関節炎(ax−SpA)(強直性脊椎炎及びX線所見が認められないax−SpAを含む)を処置するための方法を提供し、該方法は、
a)初回量の該抗IL−23A抗体を患者に投与する工程;
b)前記の初回量が投与されてから1〜6週間後に、負荷量の該抗IL−23A抗体を患者に投与する工程;
c)前記の負荷量が投与されてから、8〜24週間後、例えば8〜16週間後、例えば8〜12週間後、例えば6〜24週間後、例えば6〜16週間後、例えば6〜12週間後に、初回の維持量の該抗IL−23A抗体を患者に投与する工程;及び
d)前記の初回の維持量が投与されてから、8〜24週間後、例えば8〜16週間後、例えば8〜12週間後、例えば6〜24週間後、例えば6〜16週間後、例えば6〜12週間後に、少なくとも1回の追加の維持量を患者に投与する工程
を含む。

0033

1つの実施態様では、負荷量は、前記の初回量が投与されてから、1、2、3、4、5又は6週間後に患者に投与される。

0034

1つの実施態様では、初回の維持量は、負荷量が投与されてから6、8、12、16、20、又は24週間後に患者に投与される。

0035

1つの実施態様では、少なくとも1回の追加の維持量は、初回の維持量が投与されてから6、8、12、16、20、又は24週間後に投与される。

0036

1つの実施態様では、初回の維持量は、初回量が投与されてから6、8、12、16、20、又は24週間後に患者に投与され、少なくとも1回の追加の維持量は、前記の初回の維持量が投与されてから6、8、12、16、20、又は24週間後に患者に投与される。

0037

1つの実施態様では、初回の維持量は、負荷量が投与されてから6、8、12、16、20、又は24週間後に患者に投与され、少なくとも1回の追加の維持量は、前記の初回の維持量が投与されてから6、8、12、16、20、又は24週間後に患者に投与される。

0038

追加の実施態様では、
初回の維持量は、初回量が投与されてから6週間後に患者に投与され、少なくとも1回の追加の維持量は、前記の初回の維持量が投与されてから6週間後に患者に投与されるか;又は
初回の維持量は、初回量が投与されてから8週間後に患者に投与され、少なくとも1回の追加の維持量は、前記の初回の維持量が投与されてから8週間後に患者に投与されるか;又は
初回の維持量は、初回量が投与されてから12週間後に患者に投与され、少なくとも1回の追加の維持量は、前記の初回の維持量が投与されてから12週間後に患者に投与されるか;又は
初回の維持量は、初回量が投与されてから16週間後に患者に投与され、少なくとも1回の追加の維持量は、前記の初回の維持量が投与されてから16週間後に患者に投与されるか;又は
初回の維持量は、初回量が投与されてから20週間後に患者に投与され、少なくとも1回の追加の維持量は、前記の初回の維持量が投与されてから20週間後に患者に投与されるか;又は
初回の維持量は、初回量が投与されてから24週間後に患者に投与され、少なくとも1回の追加の維持量は、前記の初回の維持量が投与されてから24週間後に患者に投与される。

0039

追加の実施態様では、
初回の維持量は、負荷量が投与されてから6週間後に患者に投与され、少なくとも1回の追加の維持量は、前記の初回の維持量が投与されてから6週間後に患者に投与されるか;又は
初回の維持量は、負荷量が投与されてから8週間後に患者に投与され、少なくとも1回の追加の維持量は、前記の初回の維持量が投与されてから8週間後に患者に投与されるか;又は
初回の維持量は、負荷量が投与されてから12週間後に患者に投与され、少なくとも1回の追加の維持量は、前記の初回の維持量が投与されてから12週間後に患者に投与されるか;又は
初回の維持量は、負荷量が投与されてから16週間後に患者に投与され、少なくとも1回の追加の維持量は、前記の初回の維持量が投与されてから16週間後に患者に投与されるか;又は
初回の維持量は、負荷量が投与されてから20週間後に患者に投与され、少なくとも1回の追加の維持量は、前記の初回の維持量が投与されてから20週間後に患者に投与されるか;又は
初回の維持量は、負荷量が投与されてから24週間後に患者に投与され、少なくとも1回の追加の維持量は、前記の初回の維持量が投与されてから24週間後に患者に投与される。

0040

1つの実施態様では、上記のいずれか1つの方法において、初回量は、15〜300mg、例えば15〜250mg、例えば90〜180mgの抗IL−23A抗体を含む。

0041

1つの実施態様では、上記のいずれか1つの方法において、負荷量は、15〜300mg、例えば15〜250mg、例えば90〜180mgの抗IL−23A抗体を含む。

0042

1つの実施態様では、上記のいずれか1つの方法において、初回維持量及び少なくとも1回の追加の維持量は、15〜300mg、例えば15〜250mg、例えば90〜180mgの抗IL−23A抗体を含む。

0043

1つの実施態様では、上記のいずれか1つの方法において、初回量は、70〜90mg、80〜100mg、90〜110mg、100〜120mg、110〜130mg、120〜140mg、130〜150mg、140〜160mg、150〜170mg、160〜180mg、170〜190mg、180〜200mg、190〜210mg、200〜220mg、210〜230mg、220〜240mg、230〜250mg、240〜260mg、250〜270mg、260〜280mg、270〜290mg、又は280〜300mgの抗IL−23A抗体を含む。

0044

1つの実施態様では、上記のいずれか1つの方法において、負荷量は、70〜90mg、80〜100mg、90〜110mg、100〜120mg、110〜130mg、120〜140mg、130〜150mg、140〜160mg、150〜170mg、160〜180mg、170〜190mg、180〜200mg、190〜210mg、200〜220mg、210〜230mg、220〜240mg、230〜250mg、240〜260mg、250〜270mg、260〜280mg、270〜290mg、又は280〜300mgの抗IL−23A抗体を含む。

0045

1つの実施態様では、上記のいずれか1つの方法において、初回維持量及び少なくとも1回の追加の維持量は、70〜90mg、80〜100mg、90〜110mg、100〜120mg、110〜130mg、120〜140mg、130〜150mg、140〜160mg、150〜170mg、160〜180mg、170〜190mg、180〜200mg、190〜210mg、200〜220mg、210〜230mg、220〜240mg、230〜250mg、240〜260mg、250〜270mg、260〜280mg、270〜290mg、又は280〜300mgの抗IL−23A抗体を含む。

0046

1つの実施態様では、上記のいずれか1つの方法において、初回量は、18、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290又は300mgの抗IL−23A抗体を含む。1つの実施態様では、上記のいずれか1つの方法において、初回量は、75mgの抗IL−23A抗体を含む。

0047

1つの実施態様では、上記のいずれか1つの方法において、初回維持量及び少なくとも1回の追加の維持量は、18、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290又は300mgの抗IL−23A抗体を含む。1つの実施態様では、上記のいずれか1つの方法において、初回維持量及び少なくとも1回の追加の維持量は、75mgの抗IL−23A抗体を含む。

0048

1つの実施態様では、上記のいずれか1つの方法において、初回量及び負荷量は、18、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290又は300mgの抗IL−23A抗体を含む。1つの実施態様では、上記のいずれか1つの方法において、初回量及び負荷量は、75mgの抗IL−23A抗体を含む。

0049

1つの実施態様では、上記のいずれか1つの方法において、初回量、負荷量、初回維持量、及び少なくとも1回の追加の維持量は、18、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290又は300mgの抗IL−23A抗体を含む。1つの実施態様では、上記のいずれか1つの方法において、初回量、負荷量、初回維持量、及び少なくとも1回の追加の維持量は、75mgの抗IL−23A抗体を含む。

0050

1つの実施態様では、本発明はさらに、抗IL−23A抗体を患者に投与する工程を含む、炎症性疾患を処置するための方法、1つの態様では乾癬、乾癬性関節炎、又は体軸性(脊髄)脊椎関節炎(ax−SpA)(強直性脊椎炎及びX線所見が認められないax−SpAを含む)を処置するための方法を提供し、該方法は、
a)初回量の該抗IL−23A抗体を患者に投与する工程;
b)前記の初回量が投与されてから4週間後に、負荷量の該抗IL−23A抗体を患者に投与する工程;
c)前記の負荷量が投与されてから12週間後に、初回の維持量の該抗IL−23A抗体を患者に投与する工程;及び
d)前記の初回の維持量が投与されてから12週間後に、少なくとも1回の追加の維持量を患者に投与する工程
を含む。

0051

1つの実施態様では、前記方法において、初回量、負荷量及び維持量は、150mgの該抗IL−23A抗体を含む。1つの実施態様では、該方法において、初回量及び負荷量は300mgの該抗IL−23A抗体を含み、維持量は150mgの該抗IL−23A抗体を含む。

0052

1つの実施態様では、前記方法において、初回量及び負荷量は180mgの前記抗IL−23A抗体を含み、維持量は90mgの該抗IL−23A抗体を含む。1つの実施態様では、該方法において、初回量、負荷量及び維持量は、75mgの該抗IL−23A抗体を含む。

0053

1つの実施態様では、本発明はさらに、抗IL−23A抗体を患者に投与する工程を含む、炎症性疾患を処置するための方法、1つの態様では乾癬、乾癬性関節炎、又は体軸性(脊髄)脊椎関節炎(ax−SpA)(強直性脊椎炎及びX線所見が認められないax−SpAを含む)を処置するための方法を提供し、該方法は、
a)初回量の該抗IL−23A抗体を患者に投与する工程;
b)前記の初回量が投与されてから4週間後に、負荷量の該抗IL−23A抗体を患者に投与する工程;
c)前記の負荷量が投与されてから8週間後に、初回の維持量の該抗IL−23A抗体を患者に投与する工程;及び
d)前記の初回の維持量が投与されてから8週間後に、少なくとも1回の追加の維持量を患者に投与する工程
を含む。

0054

1つの実施態様では、前記方法において、初回量、負荷量及び維持量は、90mgの前記抗IL−23A抗体を含む。1つの実施態様では、該方法において、初回量、負荷量及び維持量は150mgの該抗IL−23A抗体を含む。

0055

1つの実施態様では、本発明はさらに、抗IL−23A抗体を患者に投与する工程を含む、炎症性疾患を処置するための方法、1つの態様では乾癬、乾癬性関節炎、又は体軸性(脊髄)脊椎関節炎(ax−SpA)(強直性脊椎炎及びX線所見が認められないax−SpAを含む)を処置するための方法を提供し、該方法は、
a)初回量の該抗IL−23A抗体を患者に投与する工程;
b)前記の初回量が投与されてから4週間後に、負荷量の該抗IL−23A抗体を患者に投与する工程;
c)前記の負荷量が投与されてから16週間後に、初回の維持量の該抗IL−23A抗体を患者に投与する工程;及び
d)前記の初回の維持量が投与されてから16週間後に、少なくとも1回の追加の維持量を患者に投与する工程
を含む。

0056

1つの実施態様では、前記方法において、初回量、負荷量及び維持量は、150mgの前記抗IL−23A抗体を含む。

0057

1つの実施態様では、本発明はさらに、抗IL−23A抗体を患者に投与する工程を含む、炎症性疾患を処置するための方法、1つの態様では乾癬、乾癬性関節炎、又は体軸性(脊髄)脊椎関節炎(ax−SpA)(強直性脊椎炎及びX線所見が認められないax−SpAを含む)を処置するための方法を提供し、該方法は、
a)初回量の該抗IL−23A抗体を患者に投与する工程;
b)前記の初回量が投与されてから4週間後に、負荷量の該抗IL−23A抗体を患者に投与する工程;
c)前記の負荷量が投与されてから6週間後に、初回の維持量の該抗IL−23A抗体を患者に投与する工程;及び
d)前記の初回の維持量が投与されてから6週間後に、少なくとも1回の追加の維持量を患者に投与する工程
を含む。

0058

1つの実施態様では、前記方法において、初回量、負荷量及び維持量は、150mgの前記抗IL−23A抗体を含む。

0059

1つの実施態様では、本発明はさらに、15〜300mg、例えば15〜250mg、例えば90〜180mgの抗IL−23A抗体を患者に投与する工程を含む、炎症性疾患の処置法を提供する。1つの実施態様では、炎症性疾患は、乾癬、乾癬性関節炎、又は体軸性(脊髄)脊椎関節炎(ax−SpA)(強直性脊椎炎及びX線所見が認められないax−SpAを含む)である。

0060

1つの実施態様では、前記方法は、70〜90mg、80〜100mg、90〜110mg、100〜120mg、110〜130mg、120〜140mg、130〜150mg、140〜160mg、150〜170mg、160〜180mg、170〜190mg、180〜200mg、190〜210mg、200〜220mg、210〜230mg、220〜240mg、230〜250mg、240〜260mg、250〜270mg、260〜280mg、270〜290mg、又は280〜300mgの抗IL−23A抗体を患者に投与する工程を含む。

0061

1つの実施態様では、前記方法は、18、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290又は300mgの抗IL−23A抗体を患者に投与する工程を含む。1つの実施態様では、該方法は、75mgの抗IL−23A抗体を患者に投与する工程を含む。

0062

1つの実施態様では、抗IL−23A抗体は、初回量、負荷量、又は維持量として投与される。

0063

1つの実施態様では、本発明はさらに、抗IL−23A抗体を患者に投与する工程を含む、炎症性疾患を処置するための方法、1つの態様では乾癬又は乾癬性関節炎を処置するための方法を提供し、該方法は、
a)初回量の該抗IL−23A抗体を患者に投与する工程;及び
b)患者が、特定のPASIスコア、例えばPASI 90、PASI 75、PASI 100、又はPASI 50をもはや維持していない場合に2回目の用量の該抗IL−23A抗体を患者に投与する工程
を含む。

0064

1つの態様では、初回量及び2回目の用量は本明細書に記載のような用量である。

0065

1つの実施態様では、本発明はさらに、抗IL−23A抗体を患者に投与する工程を含む、炎症性疾患を処置するための方法、1つの態様では乾癬又は乾癬性関節炎を処置するための方法を提供し、該方法は、
a)初回量の該抗IL−23A抗体を患者に投与する工程;
b)前記初回量が投与されてから1〜6週間後、例えば4週間後に負荷量の該抗IL−23A抗体を患者に投与する工程;及び
c)患者が、特定のPASIスコア、例えばPASI 90、PASI 75、PASI 100、又はPASI 50をもはや維持していない場合に3回目の用量の該抗IL−23A抗体を患者に投与する工程
を含む。

0066

1つの態様では、初回量、負荷量及び3回目の用量は本明細書に記載のような用量である。

0067

1つの実施態様では、上記のいずれか1つの方法において、抗IL−23A抗体は抗体A、抗体B、抗体C、又は抗体Dである。

0068

1つの実施態様では、上記のいずれか1つの方法において、前記方法は、尋常性乾癬、例えば慢性尋常性乾癬の処置用である。

0069

1つの実施態様では、上記のいずれか1つの方法において、前記方法は、例えば全身療法又は光線療法の候補である患者における、中等度から重症の慢性尋常性乾癬の処置用である。

0070

1つの実施態様では、上記のいずれか1つの方法において、前記方法は、例えばシクロスポリンメトトレキサートソラレン、又は長波長紫外線光(PUVA)をはじめとする他の全身療法に対して応答しなかったか、又は禁忌であるか、又は不耐容性である患者における、中等度から重症の慢性尋常性乾癬の処置用である。

0071

1つの実施態様では、上記のいずれか1つの方法において、前記方法は、膿疱性乾癬の処置用である。

0072

1つの実施態様では、上記のいずれか1つの方法において、前記方法は、乾癬性紅皮症(erythodermic psoriasis)(乾癬性紅皮症(psoriatic erythroderma)としても知られる)の処置用である。

0073

1つの実施態様では、上記のいずれか1つの方法において、前記方法は汎発型膿疱性乾癬(GPP)の処置用である。1つの実施態様では、本発明は、抗IL−23A抗体、例えば本明細書に記載のような抗IL−23A抗体を患者に投与する工程を含む、汎発型膿疱性乾癬(GPP)の処置法を提供する。

0074

1つの実施態様では、上記のいずれか1つの方法において、前記方法は、乾癬性関節炎、例えば活動性乾癬性関節炎の処置用である。

0075

1つの実施態様では、抗IL−23A抗体は、乾癬性関節炎、例えば活動性乾癬性関節炎を処置するために、例えば兆候及び症状を低減させるために、単独で、又は1つ以上の生物学的製剤ではないDMARD(疾患修飾抗リウマチ薬)と組み合わせて使用される。1つの実施態様では、抗IL−23A抗体は、構造的損傷の進行を抑制するために及び/又は身体機能を改善するために使用されるか又は適応される。

0076

1つの実施態様では、抗IL−23A抗体は、例えば乾癬性関節炎、例えば活動性乾癬性関節炎の処置のために、例えば以前の生物学的製剤ではないDMARD療法に対する応答が不適切であった場合に、単独で又はメトトレキサート(MTX)と組み合わせて使用される。1つの態様では、抗IL−23A抗体は、X線によって測定されるような周辺の関節の損傷の進行速度を低下させるために、及び/又は身体機能を改善させるために使用される。

0077

1つの実施態様では、上記のいずれか1つの方法において、抗IL−23A抗体は皮下投与によって投与される。

0078

1つの態様では、本発明の方法において、90〜180mgの抗IL−23A抗体が6〜12週間毎に、例えば8〜12週間毎に、負荷量と共に又は負荷量を伴わずに患者に投与される。

0079

1つの態様では、本発明の方法において、初回の維持量が、初回量の投与から32週間後までに患者に投与される。1つの態様では、本発明の方法において、初回の維持量は、初回量の投与から28週間後又は32週間後に患者に投与される。

0080

1つの態様では、本発明の方法において、初回の維持量は、負荷量の投与から32週間後までに患者に投与される。1つの態様では、本発明の方法において、初回の維持量は、負荷量の投与から28週間後又は32週間後に患者に投与される。

0081

1つの態様では、本発明の方法において、少なくとも1回の追加の維持量が、初回の維持量の投与から32週間後までに患者に投与される。1つの態様では、本発明の方法において、少なくとも1回の追加の維持量が、初回の維持量の投与から28週間後又は32週間後に患者に投与される。

0082

1つの実施態様では、本発明はさらに乾癬の処置法を提供し、該方法は、第一の薬剤を用いて事前に処置された患者に抗体Aを投与する工程を含む。1つの態様では、該患者のPASIスコア又はsPGAスコアは、抗体Aの投与後に改善する。1つの態様では、患者は、抗体Aの投与後にPASI 90を達成する。1つの態様では、患者は、抗体Aの投与後にPASI 100を達成する。1つの態様では、患者は、抗体Aの投与後に消失(スコアは0)又はほぼ消失(スコアは1)のsPGAスコアを達成する。1つの態様では、患者は、抗体Aの投与前にPASI 90を達成しなかった。1つの態様では、患者は、抗体Aの投与前にPASI 75を達成しなかった。1つの態様では、患者は、抗体Aの投与前にPASI 50を達成しなかった。1つの態様では、患者は、抗体Aの投与前に消失(スコアは0)又はほぼ消失(スコアは1)のsPGAスコアを達成しなかった。1つの態様では、第一の薬剤は、生物学的薬物、例えばモノクローナル抗体である。1つの態様では、第一の薬剤は、ウステキヌマブ又はアダリムマブである。

0083

1つの実施態様では、本発明はさらに乾癬の処置法を提供し、該方法は、第一の薬剤を用いて処置された患者を同定する工程(該患者における前記の第一の薬剤の治療効果は乾癬を処置するのに不十分である);及び、抗体Aを該患者に投与する工程を含む。1つの態様では、該患者における抗体Aの治療効果は、乾癬を処置するのに十分である。1つの態様では、患者は、抗体Aの投与前にPASI 90を達成しない。1つの態様では、患者は、抗体Aの投与前にPASI 75を達成しない。1つの態様では、患者は、抗体Aの投与前にPASI 50を達成しない。1つの態様では、患者は、抗体Aの投与前に消失(スコアは0)又はほぼ消失(スコアは1)のsPGAスコアを達成しない。1つの態様では、患者は、抗体Aの投与後にPASI 90を達成する。1つの態様では、患者は、抗体Aの投与後にPASI 100を達成する。1つの態様では、患者は、抗体Aの投与後に消失(スコアは0)又はほぼ消失(スコアは1)のsPGAスコアを達成する。1つの態様では、第一の薬剤は、生物学的薬物、例えばモノクローナル抗体である。1つの態様では、第一の薬剤は、ウステキヌマブ又はアダリムマブである。

0084

1つの実施態様では、本発明はさらに、第一の薬剤に完全に応答しない患者を、前記の第一の薬剤を用いての処置から、抗体Aを用いての処置へと切り替える工程を含む、乾癬の処置法を提供する。1つの態様では、患者は、PASIスコア90を達成しない場合に完全に応答していない。1つの態様では、患者は、PASIスコア75を達成しない場合に完全に応答していない。1つの態様では、患者は、PASIスコア50を達成しない場合に完全に応答していない。1つの態様では、患者は、消失(スコアは0)又はほぼ消失(スコアは1)のsPGAスコアを達成しない場合に完全に応答していない。1つの態様では、第一の薬剤は、生物学的薬物、例えばモノクローナル抗体である。1つの態様では、第一の薬剤は、ウステキヌマブ又はアダリムマブである。

0085

1つの実施態様では、上記のいずれか1つの方法において、患者は成人患者である。

0086

1つの態様では、本発明は、本明細書に記載のような疾患の処置に使用するための抗IL−23A抗体を提供する。

0087

1つの態様では、本発明は、本明細書に記載のような特定の量及び/又は特定の間隔での投与による、疾患、例えば炎症性疾患、例えば乾癬、乾癬性関節炎、又は体軸性(脊髄)脊椎関節炎(ax−SpA)(強直性脊椎炎及びX線所見が認められないax−SpAを含む)の処置に使用するための抗IL−23A抗体を提供する。

0088

1つの態様では、本発明は、本明細書に記載のような疾患の処置用の医薬品の調製のための抗IL−23A抗体の使用を提供する。

0089

1つの態様では、本発明は、本明細書に記載のような特定の量及び/又は特定の間隔での投与による、疾患、例えば炎症性疾患、例えば乾癬、乾癬性関節炎、又は体軸性(脊髄)脊椎関節炎(ax−SpA)(強直性脊椎炎及びX線所見が認められないax−SpAを含む)の処置用の医薬品の調製のための抗IL−23A抗体の使用を提供する。

0090

1つの実施態様では、上記のいずれか1つの方法において、抗IL−23A抗体は以下に開示されている。

0091

1つの実施態様では、抗IL−23A抗体は、配列番号1のアミノ酸配列CDR1−L);配列番号2のアミノ酸配列(CDR2−L);及び配列番号3のアミノ酸配列(CDR3−L)を含む軽鎖可変領域;並びに、配列番号4、7、8又は9のアミノ酸配列(CDR1−H);配列番号5のアミノ酸配列(CDR2−H);及び配列番号6のアミノ酸配列(CDR3−H)を含む重鎖可変領域を含む。

0092

1つの実施態様では、抗IL−23A抗体は、配列番号1のアミノ酸配列(CDR1−L);配列番号2のアミノ酸配列(CDR2−L);及び配列番号3のアミノ酸配列(CDR3−L)を含む軽鎖可変領域;並びに、配列番号4のアミノ酸配列(CDR1−H);配列番号5のアミノ酸配列(CDR2−H);及び配列番号6のアミノ酸配列(CDR3−H)を含む重鎖可変領域を含む。

0093

1つの実施態様では、抗IL−23A抗体は、配列番号1のアミノ酸配列(CDR1−L);配列番号2のアミノ酸配列(CDR2−L);及び配列番号3のアミノ酸配列(CDR3−L)を含む軽鎖可変領域;並びに、配列番号7のアミノ酸配列(CDR1−H);配列番号5のアミノ酸配列(CDR2−H);及び配列番号6のアミノ酸配列(CDR3−H)を含む重鎖可変領域を含む。

0094

1つの実施態様では、抗IL−23A抗体は、配列番号1のアミノ酸配列(CDR1−L);配列番号2のアミノ酸配列(CDR2−L);及び配列番号3のアミノ酸配列(CDR3−L)を含む軽鎖可変領域;並びに、配列番号8のアミノ酸配列(CDR1−H);配列番号5のアミノ酸配列(CDR2−H);及び配列番号6のアミノ酸配列(CDR3−H)を含む重鎖可変領域を含む。

0095

1つの実施態様では、抗IL−23A抗体は、配列番号1のアミノ酸配列(CDR1−L);配列番号2のアミノ酸配列(CDR2−L);及び配列番号3のアミノ酸配列(CDR3−L)を含む軽鎖可変領域;並びに、配列番号9のアミノ酸配列(CDR1−H);配列番号5のアミノ酸配列(CDR2−H);及び配列番号6のアミノ酸配列(CDR3−H)を含む重鎖可変領域を含む。

0096

1つの実施態様では、抗IL−23A抗体は、配列番号10、11、12又は13のいずれか1つのアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;及び、配列番号14、15、16又は17のいずれか1つのアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。

0097

1つの実施態様では、抗IL−23A抗体は、配列番号11のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号14のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。

0098

1つの実施態様では、抗IL−23A抗体は、配列番号11のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号15のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。

0099

1つの実施態様では、抗IL−23A抗体は、配列番号10のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号14のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。

0100

1つの実施態様では、抗IL−23A抗体は、配列番号10のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号15のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。

0101

1つの実施態様では、抗IL−23A抗体は、ヒトIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgMIgA、又はIgE重鎖定常領域に連結された、配列番号14又は15のアミノ酸配列を含む。1つの実施態様では、抗IL−23A抗体は、ヒトIgG1重鎖定常領域に連結された、配列番号14又は15のアミノ酸配列を含む。1つの実施態様では、抗IL−23A抗体は、ヒトκ又はλ軽鎖定常領域に連結された配列番号10又は11のアミノ酸配列を含む。

0102

1つの実施態様では、抗IL−23A抗体は、ヒトIgG1重鎖定常領域に連結された配列番号14又は15のアミノ酸配列;及び、ヒトκ軽鎖定常領域に連結された配列番号10又は11のアミノ酸配列を含む。

0103

1つの実施態様では、抗IL−23A抗体は、配列番号10、11、12及び13のいずれか1つからなる群より選択されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号14、15、16及び17のいずれか1つからなる群より選択されたアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む、ヒト化モノクローナル抗体である。

0104

1つの実施態様では、抗IL−23A抗体は、配列番号11のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号14のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む、ヒト化モノクローナル抗体である。

0105

1つの実施態様では、抗IL−23A抗体は、配列番号11のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号15のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む、ヒト化モノクローナル抗体である。

0106

1つの実施態様では、抗IL−23A抗体は、配列番号10のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号14のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む、ヒト化モノクローナル抗体である。

0107

1つの実施態様では、抗IL−23A抗体は、配列番号10のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号15のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む、ヒト化モノクローナル抗体である。

0108

1つの実施態様では、抗IL−23A抗体は、配列番号18又は21のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号19又は20のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む。

0109

1つの実施態様では、抗IL−23A抗体は、配列番号18のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号19のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む。

0110

1つの実施態様では、抗IL−23A抗体は、配列番号18のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号20のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む。

0111

1つの実施態様では、抗IL−23A抗体は、配列番号21のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号19のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む。

0112

1つの実施態様では、抗IL−23A抗体は、配列番号21のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号20のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む。

0113

1つの実施態様では、抗IL−23A抗体は、抗体A、抗体B、抗体C、又は抗体Dである。

0114

1つの実施態様では、抗IL−23A抗体は、国際公開公報第2007/005955号、国際公開公報第2007/024846号、国際公開公報第2007/027714号、国際公開公報第2007/076524号、国際公開公報第2008/103432号又は国際公開公報第2012/061448号に開示されている通りである。

0115

1つの実施態様では、本発明は、a)患者から生物学的試料を得る工程;b)該試料中において1つ以上の遺伝子の発現レベルを測定する工程;c)b)のレベルを、対照における1つ以上の遺伝子の発現レベルと比較する工程;及びd)試料と対照の間のレベルの差が患者における有益な応答を反映するか否かを決定する工程(ここでの1つ以上の遺伝子は、本明細書に記載の1つ以上の遺伝子である)を含む、IL−23Aアンタゴニストの投与後の患者における有益な応答の有無を検出するための方法を提供する。1つの態様では、患者は乾癬を患っている。1つの態様では、対照は、乾癬を患っていない1人以上の被験者由来する。1つの態様では、対照は、別の薬剤、例えば抗IL−12/IL−23抗体、例えばウステキヌマブで処置された1人以上の被験者に由来する。1つの態様では、IL−23Aアンタゴニストは、抗IL−23A抗体又はその抗原結合フラグメント、例えば抗体A、抗体B、抗体C、又は抗体Dである。

0116

1つの実施態様では、抗IL−23A抗体は、実施例5に記載のような遺伝子を調節する。1つの実施態様では、抗IL−23A抗体は、実施例5に記載のような経路を調節する。1つの実施態様では、抗IL−23A抗体は、実施例5に記載のような遺伝子の1つを調節する。1つの実施態様では、抗IL−23A抗体は、実施例5に記載のような経路の1つを調節する。

図面の簡単な説明

0117

疼痛−VASの基線からの50%を超える減少を示す患者の比率(%)。
(観察された)時間の経過におけるPASI 50の達成。
(観察された)時間の経過におけるPASI 75の達成。
(観察された)時間の経過におけるPASI 90の達成。
(観察された)時間の経過におけるPASI 100の達成。

0118

抗体Aは、図2〜5で「BI」とも称される。

0119

詳細な説明
IL−23のp19サブユニット(本明細書においては「IL−23A」、「IL−23p19」及び「p19サブユニット」とも称される)は、21アミノ酸リーダー配列を含有している189アミノ酸ポリペプチドである(Oppmann et al. Immunity 13:715 (2000)、配列番号22)。該分子生物学的活性は、IL−12p40サブユニットと対を形成してIL−23を形成する場合にのみ検出される。IL−23は主に、活性化された樹状細胞(DC)及び貪食細胞によって発現されている。IL−23の受容体は、IL−23Rと呼ばれる独特なサブユニットと対を形成したIL−12受容体のIL−12Rβ1サブユニットから構成されることが判明した(Parham et al. J. Immunol. 168:5699 (2002))。該受容体の発現は主に、記憶T細胞及びNK細胞上に検出される。したがって、このサイトカイン:受容体の対の発現は、免疫細胞の特定の個体群に限定されているようである。IL−12とIL−23は多くの機能を共有するであろうと最初は考えられていたが、データは、その状況が異なることを示した。IL−12は、Th1細胞の生成に主な役割を有しているが、IL−23は、Th17と呼ばれる近年認められたTh細胞サブセットの生成及び維持に決定的に関与していることが判明した(Kikly et al. Curr. Opin. Immunol. 18:670 (2006), Kastelein et al. Ann. Rev. Immunol. 25:221 (2007))。これらの細胞は、IL−17A、IL−17F、IL−22、及び他の炎症誘発性サイトカイン、例えばIL−6及びTNF−αを産生する。以下に記載されているように、これらのTh17細胞の役割に関する動物モデル研究は、慢性炎症及び自己免疫における駆動力としてのその重要性を示す。

0120

配列番号22:
mlgsravmll lllpwtaqgr avpggsspaw tqcqqlsqkl ctlawsahpl vghmdlreeg
deettndvph iqcgdgcdpq glrdnsqfcl qrihqglify ekllgsdift gepsllpdsp
vgqlhasllg lsqllqpegh hwetqqipsl spsqpwqrll lrfkilrslq afvavaarvf
ahgaatlsp

0121

1つの態様では、本発明は、IL−23A関連疾患の処置法を提供する。1つの態様では、本発明は、疾患、例えば炎症性疾患を処置するための方法、特に、特定の量及び/又は特定の間隔で抗IL−23A抗体を患者に投与する工程を含む方法を提供する。1つの態様では、本発明の方法は、乾癬又は乾癬性関節炎の処置用である。1つの態様では、本発明の方法は、強直性脊椎炎(AS)の処置用である。1つの態様では、本発明の方法は、体軸性(脊髄)脊椎関節炎(ax−SpA)、例えばX線所見が認められないax−SpAの処置用である。

0122

1つの態様では、本発明は、本明細書に記載のような特定の量及び/又は特定の間隔での投与による、疾患、例えば炎症性疾患、例えば乾癬、乾癬性関節炎、又は体軸性(脊髄)脊椎関節炎(ax−SpA)(強直性脊椎炎及びX線所見が認められないax−SpAを含む)の処置に使用するための抗IL−23A抗体を提供する。

0123

1つの態様では、本発明は、本明細書に記載のような特定の量及び/又は特定の間隔での投与による、疾患、例えば炎症性疾患、例えば乾癬、乾癬性関節炎、又は体軸性(脊髄)脊椎関節炎(ax−SpA)(強直性脊椎炎及びX線所見が認められないax−SpAを含む)の処置用の医薬品の調製のための抗IL−23A抗体の使用を提供する。

0124

1つの態様では、本発明の方法は、初回量の抗IL−23A抗体を患者に投与する工程、続いて、1回以上の維持量の抗IL−23A抗体を投与する工程を含む。場合により、負荷量の抗IL−23A抗体を、初回量の投与から初回の維持量の投与までの間に患者に投与する。

0125

1つの態様では、本発明の方法において、初回量の投与から初回の維持量の投与までの間の間隔は、4〜24週間、例えば4〜16週間、例えば4〜12週間、例えば4、6、8、12、16、20、又は24週間である。別の態様では、初回の維持量の投与からその後の維持量の投与までの間の間隔は、4〜24週間、例えば4〜16週間、例えば4〜12週間、例えば4、6、8、12、16、20、又は24週間である。

0126

1つの態様では、本発明の方法において、初回量の投与から初回の維持量の投与までの間の間隔は、8〜24週間、例えば8〜16週間、例えば8〜12週間、例えば6〜24週間、例えば6〜16週間、例えば6〜12週間、例えば6、8、12、16、20、又は24週間である。別の態様では、初回の維持量の投与からその後の維持量の投与までの間の間隔は、8〜24週間、例えば8〜16週間、例えば8〜12週間、例えば6〜24週間、例えば6〜16週間、例えば6〜12週間、例えば6、8、12、16、20、又は24週間である。

0127

1つの態様では、本発明の方法において、初回量の投与から初回の維持量の投与までの間の間隔、及び初回の維持量からその後の維持量の投与までの間の間隔は、同じであり、例えば4〜24週間、例えば4〜16週間、例えば4〜12週間、例えば4、6、8、12、16、20、又は24週間である。

0128

1つの態様では、本発明の方法において、初回量の投与から初回の維持量の投与までの間の間隔、及び初回の維持量の投与からその後の維持量の投与までの間の間隔は、同じであり、例えば8〜24週間、例えば8〜16週間、例えば8〜12週間、例えば6〜24週間、例えば6〜16週間、例えば6〜12週間、例えば6、8、12、16、20、又は24週間である。

0129

1つの態様では、本発明の方法において、負荷量のIL−23A抗体が、初回量の投与から初回の維持量の投与までの間に患者に投与される。

0130

1つの態様では、負荷量は、初回量の投与から1、2、3、4、5、又は6週間後に患者に投与される。1つの態様では、本発明の方法において、負荷量の投与から初回の維持量の投与までの間の間隔は、8〜24週間、例えば8〜16週間、例えば8〜12週間、例えば6〜24週間、例えば6〜16週間、例えば6〜12週間、例えば6、8、12、16、20、又は24週間である。別の態様では、初回の維持量の投与からその後の維持量の投与までの間の間隔は、8〜24週間、例えば8〜16週間、例えば8〜12週間、例えば6〜24週間、例えば6〜16週間、例えば6〜12週間、例えば6、8、12、16、20、又は24週間である。

0131

1つの態様では、本発明の方法において、負荷量の投与から初回の維持量の投与までの間の間隔、及び初回の維持量の投与からその後の維持量の投与までの間の間隔は、同じであり、例えば8〜24週間、例えば8〜16週間、例えば8〜12週間、例えば6〜24週間、例えば6〜16週間、例えば6〜12週間、例えば6、8、12、16、20、又は24週間である。

0132

1つの態様では、初回量及び維持量における抗IL−23A抗体の量は同じである。1つの態様では、初回量及び負荷量における抗IL−23A抗体の量は同じである。1つの態様では、負荷量及び維持量における抗IL−23A抗体の量は同じである。1つの態様では、初回量、負荷量及び維持量における抗IL−23A抗体の量は同じである。

0133

1つの態様では、維持量における抗IL−23A抗体の量は、初回量及び/又は負荷量における抗IL−23A抗体の量よりも少ない。1つの態様では、初回量における抗IL−23A抗体の量は、例えば負荷量の非存在下において、維持量における抗IL−23A抗体の量の2倍である。1つの態様では、初回量及び負荷量における抗IL−23A抗体の量は、維持量における抗IL−23A抗体の量の2倍である。

0134

1つの態様では、本発明の方法において、初回量は15〜300mg、例えば15〜250mgの抗IL−23A抗体を含む。別の態様では、維持量は、15〜300mgm、例えば15〜250mgの抗IL−23A抗体を含む。別の態様では、負荷量が投与される場合、このような負荷量は、15〜300mg、例えば15〜250mgの抗IL−23A抗体を含む。

0135

さらなる態様では、本発明による初回量、負荷量又は維持量は、70〜90mg、80〜100mg、90〜110mg、100〜120mg、110〜130mg、120〜140mg、130〜150mg、140〜160mg、150〜170mg、160〜180mg、170〜190mg、180〜200mg、190〜210mg、200〜220mg、210〜230mg、220〜240mg、230〜250mg、240〜260mg、250〜270mg、260〜280mg、270〜290mg、又は280〜300mgの抗IL−23A抗体を含む。

0136

さらなる態様では、本発明による初回量、負荷量又は維持量は、18、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290又は300mgの抗IL−23A抗体を含む。さらなる態様では、本発明による初回量、負荷量又は維持量は、75mgの抗IL−23A抗体を含む。

0137

さらなる態様では、本発明は、炎症性疾患の処置法を提供し、該方法は、15〜250mgの抗IL−23A抗体を患者に投与する工程を含む。1つの態様では、70〜90mg、80〜100mg、90〜110mg、100〜120mg、110〜130mg、120〜140mg、130〜150mg、140〜160mg、150〜170mg、160〜180mg、170〜190mg、180〜200mg、190〜210mg、200〜220mg、210〜230mg、220〜240mg、230〜250mg、240〜260mg、250〜270mg、260〜280mg、270〜290mg、又は280〜300mgの抗IL−23A抗体が患者に投与される。1つの態様では、18、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290又は300mgの抗IL−23A抗体が患者に投与される。1つの態様では、75mgの抗IL−23A抗体が患者に投与される。1つの態様では、該疾患は乾癬又は乾癬性関節炎である。1つの態様では、該疾患は、体軸性(脊髄)脊椎関節炎(ax−SpA)(強直性脊椎炎及びX線所見が認められないax−SpAを含む)である。

0138

1つの態様では、本発明の方法において、90〜180mgの抗IL−23A抗体が6〜12週間毎に、例えば8〜12週間毎に、負荷量と共に又は負荷量を伴わずに患者に投与される。

0139

本発明による用量及び用量処方計画の代表例が表Aに開示されている。

0140

0141

表Aにおいて、負荷量が投与された場合、初回量から4週間後に投与されたとして示されている。

0142

また、上記の表に同定されているそれぞれの用量及び維持量の頻度に対して、初回量から1週間後に負荷量を投与することも本発明の範囲内である。

0143

また、上記の表に同定されているそれぞれの用量及び維持量の頻度に対して、初回量から2週間後に負荷量を投与することも本発明の範囲内である。

0144

また、上記の表に同定されているそれぞれの用量及び維持量の頻度に対して、初回量から3週間後に負荷量を投与することも本発明の範囲内である。

0145

また、上記の表に同定されているそれぞれの用量及び維持量の頻度に対して、初回量から5週間後に負荷量を投与することも本発明の範囲内である。

0146

また、上記の表に同定されているそれぞれの用量及び維持量の頻度に対して、初回量から6週間後に負荷量を投与することも本発明の範囲内である。

0147

例えば、本発明の脈絡において、負荷量が全く患者に投与されず、維持量の投与頻度が12週間である場合、初回量が患者に0週目に投与され、その後、12週目(初回の維持量)、次いで24週目(2回目の維持量)など12週間の投与間隔でさらに投与される。1つの態様では、初回量及び維持量は、150mgの抗IL−23A抗体を含む。1つの態様では、初回量及び維持量は、75mgの抗IL−23A抗体を含む。

0148

例えば、本発明の脈絡において、負荷量が患者に投与され、維持量の投与頻度が12週間である場合、初回量が患者に0週目に投与され、その後、4週目(負荷量)、次いで16週目(初回の維持量)、28週目(2回目の維持量)など12週間の投与間隔でさらに投与される。1つの態様では、初回量、負荷量及び維持量は、150mgの抗IL−23A抗体を含む。1つの態様では、初回量及び負荷量は、300mgの抗IL−23A抗体を含み、維持量は150mgの抗IL−23A抗体を含む。1つの態様では、初回量及び負荷量は180mgの抗IL−23A抗体を含み、維持量は90mgの抗IL−23A抗体を含む。1つの態様では、初回量、負荷量及び維持量は、75mgの抗IL−23A抗体を含む。

0149

例えば、本発明の脈絡において、負荷量が全く患者に投与されず、維持量の投与頻度が8週間である場合、初回量が患者に0週目に投与され、その後、8週目(初回の維持量)、次いで16週目(2回目の維持量)など8週間の投与間隔でさらに投与される。1つの態様では、初回量及び維持量は、90mgの抗IL−23A抗体を含む。1つの態様では、初回量及び維持量は、150mgの抗IL−23A抗体を含む。

0150

例えば、本発明の脈絡において、負荷量が患者に投与され、維持量の投与頻度が8週間である場合、初回量が患者に0週目に投与され、その後、4週目(負荷量)、次いで12週目(初回の維持量)、20週目(2回目の維持量)など8週間の投与間隔でさらに投与される。1つの態様では、初回量、負荷量、及び維持量は、90mgの抗IL−23A抗体を含む。1つの態様では、初回量、負荷量、及び維持量は、150mgの抗IL−23A抗体を含む。

0151

例えば、本発明の脈絡において、負荷量が全く患者に投与されず、維持量の投与頻度が16週間である場合、初回量が患者に0週目に投与され、その後、16週目(初回の維持量)、次いで32週目(2回目の維持量)など16週間の投与間隔でさらに投与される。1つの態様では、初回量及び維持量は、150mgの抗IL−23A抗体を含む。

0152

例えば、本発明の脈絡において、負荷量が患者に投与され、維持量の投与頻度が16週間である場合、初回量が患者に0週目に投与され、その後、4週目(負荷量)、次いで20週目(初回の維持量)、36週目(2回目の維持量)など16週間の投与間隔でさらに投与される。1つの態様では、初回量、負荷量及び維持量は、150mgの抗IL−23A抗体を含む。

0153

例えば、本発明の脈絡において、負荷量が全く患者に投与されず、維持量の投与頻度が6週間である場合、初回量が患者に0週目に投与され、その後、6週目(初回の維持量)、次いで12週目(2回目の維持量)など6週間の投与間隔でさらに投与される。1つの態様では、初回量及び維持量は、150mgの抗IL−23A抗体を含む。

0154

例えば、本発明の脈絡において、負荷量が患者に投与され、維持量の投与頻度が6週間である場合、初回量が患者に0週目に投与され、その後、4週目(負荷量)、次いで10週目(初回の維持量)、16週目(2回目の維持量)など6週間の投与間隔でさらに投与される。1つの態様では、初回量、負荷量、及び維持量は、150mgの抗IL−23A抗体を含む。

0155

例えば、本発明の脈絡において、維持量の投与頻度が4週間である場合、初回量が患者に0週目に投与され、その後、4週目(初回の維持量)、次いで8週目(2回目の維持量)、12週目(3回目の維持量)など4週間の投与間隔でさらに投与される。1つの態様では、初回量及び維持量は、150mgの抗IL−23A抗体を含む。

0156

さらなる態様では、本発明による方法において、初回量のIL−23A抗体が患者に投与される。初回量の治療効果が、例えばPASIスコア、例えばPASI 90、PASI 75、PASI 100、又はPASI 50によって評価されるように維持されている限り、2回目の用量の抗IL−23抗体は患者に投与されないが、疾患重症度が特定のレベルを超えて増加した場合、例えば患者が特定のPASIスコア、例えばPASI 90、PASI 75、PASI 100、又はPASI 50をもはや維持していない場合には2回目の用量が患者に投与される。抗IL−23抗体の初回量及び2回目の用量は、例えば、本明細書に記載のような用量である。1つの態様では、患者を、初回量が投与された後に、例えば、患者のPASIスコアを評価することによってモニタリングする。1つの態様では、患者が、2回目の用量の投与後に、特定のPASIスコア、例えばPASI 90、PASI 75、PASI 100、又はPASI 50をもはや維持していない場合に、3回目の用量の抗IL−23抗体が患者に投与される。3回目の用量の抗IL−23抗体は、例えば、本明細書に記載のような用量であり、例えば、2回目の用量と同じ用量である。1つの態様では、患者を、2回目の用量が投与された後に、例えば患者のPASIスコアを評価することによってモニタリングする。さらなる態様では、少なくとも1回の追加の用量がこのような方法で患者に投与される。

0157

さらなる態様では、本発明による方法において、負荷量の抗IL−23抗体が、初回量の投与後に、例えば本明細書に記載のような期間の後に患者に投与される。初回量の治療効果が、例えばPASIスコア、例えばPASI 90、PASI 75、PASI 100、又はPASI 50によって評価されるように維持されている限り、3回目の用量の抗IL−23抗体は患者に投与されないが、疾患重症度が特定のレベルを超えて増加した場合、例えば患者が特定のPASIスコア、例えばPASI 90、PASI 75、PASI 100、又はPASI 50をもはや維持していない場合には3回目の用量が患者に投与される。1つの態様では、負荷量の抗IL−23抗体は、本明細書に記載のような用量である。1つの態様では、患者が、3回目の用量の投与後に、特定のPASIスコア、例えばPASI 90、PASI 75、PASI 100、又はPASI 50をもはや維持していない場合に、4回目の用量の抗IL−23抗体が患者に投与される。4回目の用量の抗IL−23抗体は、例えば本明細書に記載のような用量であり、例えば3回目の用量と同じ用量である。1つの態様では、患者を、3回目の用量が投与された後に、例えば患者のPASIスコアを評価することによってモニタリングする。さらなる態様では、少なくとも1回の追加の用量がこのような方法で患者に投与される。

0158

したがって、1つの実施態様では、本発明はさらに、抗IL−23A抗体を患者に投与する工程を含む、炎症性疾患を処置するための方法、1つの態様では乾癬又は乾癬性関節炎を処置するための方法を提供し、該方法は、
a)初回量の該抗IL−23A抗体を患者に投与する工程;及び
b)患者がPASI 90、PASI 75、PASI 100、又はPASI 50をもはや維持していない場合に、2回目の用量の該抗IL−23A抗体を患者に投与する工程
を含む。

0159

1つの実施態様では、本発明はさらに、抗IL−23A抗体を患者に投与する工程を含む、炎症性疾患を処置するための方法、1つの態様では乾癬又は乾癬性関節炎を処置するための方法を提供し、該方法は、
a)初回量の該抗IL−23A抗体を患者に投与する工程;及び
b)患者が消失(スコアは0)又はほぼ消失(スコアは1)のsPGAスコアをもはや維持していない場合に、2回目の用量の該抗IL−23A抗体を患者に投与する工程
を含む。

0160

1つの態様では、本発明の方法において、初回の維持量は、初回量の投与から32週間後までに患者に投与される。1つの態様では、本発明の方法において、初回の維持量は、初回量の投与から28週間後又は32週間後に患者に投与される。

0161

1つの態様では、本発明の方法において、初回の維持量は、負荷量の投与から32週間後までに患者に投与される。1つの態様では、本発明の方法において、初回の維持量は、負荷量の投与から28週間後又は32週間後に患者に投与される。

0162

1つの態様では、本発明の方法において、少なくとも1回の追加の維持量が、初回の維持量の投与から32週間後までに患者に投与される。1つの態様では、本発明の方法において、少なくとも1回の追加の維持量が、初回の維持量の投与から28週間後又は32週間後に患者に投与される。

0163

1つの態様では、2回目の用量及びその後の用量における抗IL−23A抗体の量は、初回量における抗IL−23A抗体の量よりも少ない。1つの態様では、初回量における抗IL−23A抗体の量は、2回目の用量及びその後の用量における抗IL−23A抗体の量の2倍である。

0164

1つの実施態様では、本発明はさらに、抗IL−23A抗体を患者に投与する工程を含む、炎症性疾患を処置するための方法、1つの態様では乾癬又は乾癬性関節炎を処置するための方法を提供し、該方法は、
a)初回量の該抗IL−23A抗体を患者に投与する工程;
b)前記初回量が投与されてから1〜6週間後、例えば4週間後に負荷量の該抗IL−23A抗体を患者に投与する工程;及び
c)患者がPASI 90、PASI 75、PASI 100、又はPASI 50をもはや維持していない場合に、3回目の用量の該抗IL−23A抗体を患者に投与する工程
を含む。

0165

1つの態様では、3回目の用量及びその後の用量における抗IL−23A抗体の量は、初回量及び/又は負荷量における抗IL−23A抗体の量よりも少ない。1つの態様では、初回量における抗IL−23A抗体の量は、3回目の用量及びその後の用量における抗IL−23A抗体の量の2倍である。1つの態様では、初回量及び負荷量における抗IL−23A抗体の量は、3回目及びその後の用量における抗IL−23A抗体の量の2倍である。

0166

1つの実施態様では、上記のいずれか1つの方法における抗IL−23A抗体が本明細書に開示されている。

0167

1つの態様では、上記のいずれか1つの方法において、抗IL−23A抗体を含む医薬組成物が患者に投与される。1つの態様では、抗IL−23A抗体、例えば抗体A、抗体B、抗体C又は抗体Dを含む実施例4に開示された製剤2が患者に投与される。1つの態様では、抗IL−23A抗体、例えば抗体A、抗体B、抗体C又は抗体Dを含む実施例4に開示された製剤3が患者に投与される。

0168

1つの態様では、抗IL−23A抗体はヒト化抗体である。1つの態様では、抗IL−23A抗体はモノクローナル抗体である。1つの態様では、抗IL−23A抗体は完全長抗体である。1つの態様では、抗IL−23A抗体はヒト化モノクローナル抗体、例えば完全長ヒト化モノクローナル抗体である。

0169

本明細書に記載の抗体は、特定の「IL−23A抗原エピトープ」又は「IL−23Aエピトープ」を認識する。本明細書において使用されるこれらの用語は、抗IL−23A抗体と免疫反応を起こすことのできる分子(例えばペプチド)又は分子のフラグメントを指し、これは例えば、配列番号11/14、11/15、10/14、又は10/15の軽鎖/重鎖の配列の組合せを有する抗体のいずれかによって認識されるIL−23A抗原決定基を含む。

0170

抗体又は免疫グロブリン一般構造は、当業者には周知である。これらの分子は、2本の同一な軽鎖(L)と2本の同一な重鎖(H)から構成される典型的には約150,000ダルトンヘテロ四量体糖タンパク質であり、これは典型的には完全長抗体と呼ばれる。各々の軽鎖は、1本のジスルフィド結合によって重鎖に共有結合で連結されてヘテロ二量体を形成し、ヘテロ二量体の2本の同一な重鎖の間でのジスルフィド共有結合を通してヘテロ四量体分子が形成される。軽鎖と重鎖は互いに1本のジスルフィド結合によって連結されているが、2本の重鎖間のジスルフィド結合の数は、免疫グロブリンのアイソタイプによって異なる。各々の重鎖及び軽鎖はまた、規則的に配置された鎖内ジスルフィド橋を有する。各々の重鎖は、アミノ末端可変ドメイン(VH)、続いて3つ又は4つの定常ドメイン(CH1、CH2、CH3及びCH4)、並びに、CH1とCH2間のヒンジ領域を有する。各々の軽鎖は、アミノ末端可変ドメイン(VL)及びカルボキシ末端定常ドメイン(CL)という2つのドメインを有する。VLドメインは、非共有結合的にVHドメインと会合し、一方、CLドメインは一般的にCH1ドメインにジスルフィド結合を介して共有結合で連結されている。特定のアミノ酸残基が、軽鎖可変ドメイン重鎖可変ドメインとの間の界面を形成すると考えられている(Chothia et al., 1985, J. Mol. Biol. 186:651-663)。可変ドメインはまた、本明細書において可変領域とも称される。

0171

可変ドメイン内の特定のドメインが、様々な抗体間で大幅に異なり、すなわち「超可変的」である。これらの超可変ドメインは、その特異的な抗原決定基に対する各々の特定の抗体の結合及び特異性に直接関与している残基を含有している。軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインの両方における超可変性は、相補性決定領域(CDR)又は超可変ループHVL)として知られる3つのセグメントに集中している。CDRは、Kabat et al., 1991, In: Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md.の配列比較によって規定され、一方、HVL(本明細書においてCDRとも称される)は、Chothia and Lesk, 1987, J. Mol. Biol. 196: 901-917に記載のような可変ドメインの3次元構造に従って構造的に規定される。これらの2つの方法では、CDRの同定は僅かに異なる。Kabatによって定義されているように、CDR−L1は、軽鎖可変ドメイン内のおよそ24〜34残基に位置し、CDR−L2はおよそ50〜56残基に位置し、CDR−L3はおよそ89〜97残基に位置し;CDR−H1は、重鎖可変ドメイン内のおよそ31〜35残基に位置し、CDR−H2はおよそ50〜65残基に位置し、CDR−H3はおよそ95〜102残基に位置する。特定のCDRを包含する正確な残基の番号は、CDRの配列及びサイズに依存して変化するだろう。当業者は、抗体の可変領域のアミノ酸配列が与えられれば、どの残基が特定のCDRを含むか慣用的に決定することができる。それ故、重鎖及び軽鎖のCDR1、CDR2、CDR3は、所与の抗体に特異的な独特かつ機能的な特性を規定する。

0172

重鎖及び軽鎖の各々の中にある3つのCDRは、フレームワーク領域(FR)によって隔てられ、このフレームワーク領域はより可変性が低い傾向がある配列を含有している。重鎖及び軽鎖の可変ドメインのアミノ末端からカルボキシ末端にかけて、FR及びCDRは、FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、及びFR4の順に整列している。FRの主にβ−シート立体配置により、各々の鎖内のCDRが互いに及び他の鎖のCDRと近接する。結果として生じたコンフォメーション抗原結合部位に寄与するが(Kabat et al., 1991, NIH Publ. No. 91-3242, Vol. I, pages 647-669を参照)、全てのCDR残基が必ずしも抗原との結合に直接関与しているわけではない。

0173

FR残基及びIg定常ドメインは、抗原との結合に直接関与していないが、抗原との結合に寄与する、及び/又は、抗体エフェクター機能を媒介する。いくつかのFR残基は少なくとも3つの方法で抗原との結合に対して有意な効果を及ぼすと考えられている:エピトープに非共有結合的に直接結合することによって、1つ以上のCDR残基と相互作用することによって、及び重鎖と軽鎖との間の界面に影響を及ぼすことによって。定常ドメインは、抗原との結合に直接関与していないが、様々なIgエフェクター機能を媒介し、例えば抗体依存性細胞傷害作用(ADCC)、補体依存性細胞傷害作用(CDC)及び抗体依存性細胞貪食ADCP)における抗体の関与を媒介する。

0174

脊椎動物の免疫グロブリンの軽鎖は、定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ(κ)及びラムダ(λ)という2つの明確に異なるクラスの中の1つに割り当てられる。これに対して、哺乳動物の免疫グロブリンの重鎖は、定常ドメインの配列に従って、5つの主要なクラスの中の1つに割り当てられる:IgA、IgD、IgE、IgG、及びIgM。IgG及びIgAはさらにサブクラス(アイソタイプ)に分類される、例えばIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、及びIgA2。様々なクラスの免疫グロブリンに対応する重鎖定常ドメインは、α、δ、ε、γ、及びμとそれぞれ呼ばれる。天然免疫グロブリンのクラスのサブユニット構造及び3次元立体配置は周知である。

0175

「抗体」、「抗IL−23A抗体」、「抗IL−23p19抗体」、「ヒト化抗IL−23A抗体」、「ヒト化抗IL−23p19抗体」、「ヒト化抗IL−23Aエピトープ抗体」、「ヒト化抗IL−2319エピトープ抗体」、「変異ヒト化抗IL−23Aエピトープ抗体」及び「変異ヒト化抗IL−23p19エピトープ抗体」という用語は具体的に、所望の生物学的活性、例えばIL−23Aとの結合を示すモノクローナル抗体(完全長のモノクローナル抗体を含む)、ポリクローナル抗体、及び抗体フラグメント、例えば可変ドメイン、及び抗体の他の部分を包含する。「モノクローナル抗体」(mAb)という用語は、非常に特異的であり、単一の抗原決定基、すなわち「エピトープ」に対して指向される、抗体を指す。それ故、「モノクローナル」という修飾語は、同一のエピトープに対して指向される抗体を示し、任意の特定の方法による抗体の産生が必要とされると捉えられるものではない。モノクローナル抗体は、例えばハイブリドーマ法(Kohler et al., 1975, Nature 256:495)又は当技術分野において公知である組換えDNA法(例えば米国特許第4,816,567号を参照)、又はClackson et al., 1991, Nature 352: 624-628、及びMarks et al., 1991, J. Mol. Biol. 222: 581-597に記載の技術を使用してファージ抗体ライブラリーを使用して組換え産生されたモノクローナル抗体の単離法をはじめとする、当技術分野において公知である任意の技術又は方法によって作製され得ることが理解されるべきである。

0176

単量体」という用語は、均一な形態の抗体を指す。例えば、完全長の抗体では、単量体は、2本の同一な重鎖と2本の同一な軽鎖とを有する単量体の抗体を意味する。

0177

キメラ抗体は、ある種(例えば非ヒト哺乳動物、例えばマウス)に由来する抗体の重鎖及び軽鎖の可変領域と、別の種(例えばヒト)に由来する抗体の重鎖及び軽鎖の定常領域とからなり、そしてこれは、第一の種(例えばマウス)に由来する抗体の可変領域をコードしているDNA配列を、第二の種(例えばヒト)に由来する抗体の定常領域のDNA配列に連結させ、連結させた配列を含有している発現ベクターを用いて宿主形質転換して、それがキメラ抗体を産生することを可能とすることによって得ることができる。あるいは、キメラ抗体はまた、重鎖及び/又は軽鎖の1つ以上の領域若しくはドメインが、別の免疫グロブリンクラス若しくはアイソタイプ由来の、又は共通配列若しくは生殖系列配列由来のモノクローナル抗体内の対応する配列と同一であるか、相同であるか、又はその変異体であるものであり得る。キメラ抗体は、このような抗体のフラグメントを含んでいてもよい。ただし、該抗体フラグメントは、その親抗体の所望の生物学的活性、例えば同じエピトープへの結合を示す(例えば、米国特許第4,816,567号;及びMorrison et al., 1984, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81: 6851-6855を参照)。

0178

「抗体フラグメント」、「抗IL−23A抗体フラグメント」、「抗IL−23Aエピトープ抗体フラグメント」、「ヒト化抗IL−23A抗体フラグメント」、「ヒト化抗IL−23Aエピトープ抗体フラグメント」、「変異ヒト化抗IL−23Aエピトープ抗体フラグメント」という用語は、完全長の抗IL−23A抗体の一部を指し、可変領域又は機能的能力、例えば特異的なIL−23Aのエピトープへの結合は保持されている。抗体フラグメントの例としては、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fd、Fv、scFv、及びscFv−Fcフラグメントが挙げられる。

0179

完全長の抗体を、パパイン又はペプシンなどの酵素で処理することにより、有用な抗体フラグメントを作製することができる。パパインによる消化を使用することにより、「Fab」フラグメントと呼ばれる2つの同一な抗原結合性の抗体フラグメント(各々は1つの抗原結合部位を有する)と残りの「Fc」フラグメントを生成する。Fabフラグメントはまた、軽鎖の定常ドメイン及び重鎖のCH1ドメインも含有している。ペプシンによる処理により、2つの抗原結合部位を有するF(ab’)2フラグメントが生じ、これは依然として抗原と架橋することができる。

0180

Fab’フラグメントは、CH1ドメインのC末端における抗体ヒンジ領域由来の1つ以上のシステインを含む、追加の残基の存在によってFabフラグメントとは異なる。F(ab’)2抗体フラグメントは、ヒンジ領域内のシステイン残基によって連結されたFab’フラグメントの対である。抗体フラグメントの他の化学的結合も公知である。

0181

「Fv」フラグメントは、緊密に非共有結合的に会合した1つの重鎖可変ドメインと1つの軽鎖可変ドメインとの二量体からなる、完全な抗原認識結合部位を含有している。この立体配置では、各々の可変ドメインの3つのCDRは相互作用して、VH−VL二量体の表面上の抗原結合部位を規定する。要するに、6つのCDRが、抗体に対して抗原結合特異性を付与する。

0182

一本鎖Fv」すなわち「scFv」抗体フラグメントは、抗体のVHドメインとVLドメインとを含む一本鎖Fv変異体であり、ここでのドメインは、1本のポリペプチド鎖内に存在している。一本鎖Fvは、抗原を認識し結合することができる。scFvポリペプチドはまた場合により、VHドメインとVLドメインの間に位置するポリペプチドリンカーを含有していてもよく、これによりscFvと抗原との結合のために望ましい3次元構造の形成が促進される(例えば、Pluckthun, 1994, In The Pharmacology of monoclonal Antibodies, Vol. 113, Rosenburg and Moore eds., Springer-Verlag, New York, pp. 269-315を参照)。

0183

「ヒト化抗体」又は「ヒト化抗体フラグメント」は、予め決定された抗原に結合することができ、そしてヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列を実質的に有する1つ以上のFRと、非ヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列を実質的に有する1つ以上のCDRとを含む、免疫グロブリンアミノ酸配列変異体又はそのフラグメントを含む、特殊な種類のキメラ抗体である。「インポート」配列としばしば称されるこの非ヒトアミノ酸配列は、典型的には、「インポート」抗体ドメイン、特に可変ドメインから採用される。一般的には、ヒト化抗体は、ヒト重鎖可変ドメイン又は軽鎖可変ドメインのFR間に挿入された、非ヒト抗体の少なくともCDR又はHVLを含む。本発明は、マウスモノクローナル抗体に由来するCDR、又は、ヒト生殖系列配列の重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインのFR間に挿入された表1及び2に示されるヒト化CDRを含有している、特定のヒト化抗IL−23A抗体を記載する。特定のマウスFR残基が、ヒト化抗体の機能にとって重要である場合があり、それ故、特定のヒト生殖系列配列の重鎖及び軽鎖の可変ドメイン残基が、対応するマウス配列の残基と同じになるように改変されることが理解されるだろう。

0184

別の態様では、ヒト化抗IL−23A抗体は、少なくとも1つ、典型的には2つの可変ドメイン(例えば、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fabc、及びFvフラグメントに含有されているような)の実質的に全部を含み、ここではCDRの全部又は実質的に全部が、非ヒト免疫グロブリンのCDRに相当し、具体的に本明細書において、CDRの全部が、本明細書の以下の表1及び2に詳述されているようなマウス配列又はヒト化配列であり、FRの全部又は実質的に全部が、ヒト免疫グロブリン共通配列又は生殖系列配列のFRである。別の態様では、ヒト化抗IL−23A抗体はまた、免疫グロブリンFc領域の少なくとも一部、典型的にはヒト免疫グロブリンのそれを含む。通常、抗体は、両方の軽鎖、並びに重鎖の少なくとも可変ドメインを含有するだろう。抗体はまた、適宜、重鎖のCH1領域、ヒンジ領域、CH2領域、CH3領域、及び/又はCH4領域の1つ以上を含み得る。

0185

ヒト化抗IL−23A抗体は、IgM、IgG、IgD、IgA、及びIgEを含むあらゆるクラスの免疫グロブリン、並びに、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、及びIgA2を含むあらゆるアイソタイプから選択され得る。例えば、定常ドメインは、補体に結合する定常ドメインであってもよく、この場合ヒト化抗体は、細胞傷害活性を示すことが望まれ、アイソタイプは典型的にはIgG1である。このような細胞傷害活性が望ましくない場合には、定常ドメインは別のアイソタイプ、例えばIgG2であってもよい。代替的なヒト化抗IL−23A抗体は、1つを超える免疫グロブリンのクラス又はアイソタイプに由来する配列を含み得、所望のエフェクター機能を最適化するために特定の定常ドメインを選択することは、当技術分野の技能範囲内である。具体的な実施態様では、本発明は、IgG1抗体、より特定するとエフェクター機能がノックアウトされているIgG1抗体である抗体を提供する。

0186

ヒト化抗IL−23A抗体のFR及びCDR又はHVLは、親配列に対して正確に対応している必要はない。例えば、インポートCDR若しくはHVL、又は共通配列若しくは生殖系列配列のFR配列における1つ以上の残基を、置換、挿入、又は欠失によって改変(例えば突然変異誘発)させてもよく、これにより生じたアミノ酸残基は、いずれかの親配列の対応する位置の元来の残基とはもはや同一ではないが、該抗体はそれにも関わらずIL−23Aに結合する機能を保持している。このような改変は典型的には大規模ではなく、保存的改変であろう。通常、ヒト化抗体残基の少なくとも75%、より頻繁には少なくとも90%、最も頻繁には95%超、又は98%超、又は99%超が、親共通配列又は生殖系列配列のFR配列及びインポートCDR配列の残基に相当するだろう。

0187

重鎖可変領域と軽鎖可変領域との間の界面(「VL−VH界面」)に影響を及ぼす免疫グロブリン残基は、2つの鎖の互いの近接性又は配向に影響を及ぼす残基である。鎖間相互作用に関与する可能性のある特定の残基としては、VL残基34、36、38、44、46、87、89、91、96及び98、並びにVH残基35、37、39、45、47、91、93、95、100、及び103が挙げられる(Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest (National Institutes of Health, Bethesda, Md., 1987)に示される番号付けステムを利用)。米国特許第6,407,213号はまた、VL残基43及び85、並びにVH残基43及び60などの残基も、この相互作用に関与している可能性があると考察している。これらの残基は、ヒトIgGについてのみ示されているが、それらは種間で適用可能である。鎖間相互作用に関与することが合理的に考えて予想される重要な抗体残基が、共通配列の置換のために選択される。

0188

「共通配列」及び「共通抗体」という用語は、任意の特定のクラス、アイソタイプ、又はサブユニット構造の全ての免疫グロブリン、例えばヒト免疫グロブリン可変ドメインにおける各々の位置において最も高い頻度で存在するアミノ酸残基を含む、アミノ酸配列を指す。共通配列は、特定の種の又は多くの種の免疫グロブリンに基づき得る。「共通」配列、構造、又は抗体は、特定の実施態様に記載されているような共通ヒト配列を包含すると理解され、任意の特定のクラス、アイソタイプ、又はサブユニット構造の全てのヒト免疫グロブリンにおける各々の位置において最も高い頻度で存在するアミノ酸残基を含む、アミノ酸配列を指す。したがって、共通配列は、1つ以上の公知の免疫グロブリンに存在するアミノ酸を各々の位置において有するアミノ酸配列を含有するが、任意の単一の免疫グロブリンの完全アミノ酸配列を正確に複製していなくてもよい。可変領域の共通配列は、どの天然に生成された抗体又は免疫グロブリン(Kabat et al., 1991, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md.)及びその変異体からも得られない。重鎖及び軽鎖の共通配列のFR、及びその変異体は、ヒト化抗IL−23p19抗体の調製のための有用な配列を提供する。例えば、米国特許第6,037,454号及び第6,054,297号を参照されたい。

0189

ヒト生殖系列配列は、ヒト個体群に天然に見られる。そうした生殖系列遺伝子の組合せは、抗体の多様性を生じる。抗体の軽鎖についての生殖系列抗体配列は、保存されたヒト生殖系列κ又はλv−遺伝子及びj−遺伝子に由来する。同様に、重鎖配列は、生殖系列v−、d−及びj−遺伝子に由来する(LeFranc, M-P, and LeFranc, G, “The Immunoglobulin Facts Book” Academic Press, 2001)。

0190

本明細書において使用する「変異体」、「抗IL−23A変異体」、「ヒト化抗IL−23A変異体」、又は「変異ヒト化抗IL−23A」は各々、表1に示されているような配列のいずれかに由来する少なくとも1つの軽鎖可変マウスCDR、又は、表2に示されているようなマウスモノクローナル抗体に由来する1つの重鎖マウスCDR配列を有する、ヒト化抗IL−23A抗体を指す。変異体としては、一方又は両方の軽鎖又は重鎖の可変ドメインに1つ以上のアミノ酸変化を有する変異体が挙げられ、ただし、アミノ酸変化は、IL−23Aへの抗体の結合を実質的に損なわない。本明細書において生成された例示的なヒト化抗体としては、抗体A、抗体B、抗体C、及び抗体Dとして称されるものが挙げられ、その様々な軽鎖及び重鎖が配列番号18及び21、並びに配列番号19及び20にそれぞれ示されている。

0191

「単離された」抗体は、その天然環境の成分から同定及び分離及び/又は回収されたものである。抗体の天然環境の混入成分は、抗体の診断用途又は治療用途干渉する可能性のある材料であり、これは酵素、ホルモン、又は他のタンパク質性若しくは非タンパク質溶質であり得る。1つの態様では、該抗体は、抗体の重量に対して少なくとも95%超まで単離されて精製されるだろう。

0192

単離された抗体としては、それが産生された組換え細胞内のインサイツでの抗体が挙げられる。なぜなら、抗体の天然環境の少なくとも1つの成分さえ存在しないであろうからである。しかしながら、通常、単離された抗体は、組換え細胞性材料が除去されるような少なくとも1回の精製工程によって調製されるだろう。

0193

「抗体の性能」という用語は、抗体による抗原の認識又は抗体のインビボでの効力に寄与する因子を指す。抗体のアミノ酸配列の変化は、折り畳みなどの抗体の特性に影響を及ぼし得、抗原に抗体が結合する初期速度(ka)、抗原からの抗体の解離定数(kd)、抗原に対する抗体の親和性定数(Kd)、抗体のコンフォメーション、タンパク質の安定性、及び抗体の半減期などの、物理的因子に影響を及ぼし得る。

0194

本明細書において使用する「エピトープでタグ化された」という用語は、「エピトープタグ」に融合させた抗IL−23A抗体を指す。「エピトープタグ」は、抗体産生のためのエピトープを提供するに十分な数のアミノ酸を有するポリペプチドであるが、それが、抗IL−23A抗体の所望の活性に干渉しないように設計されている。エピトープタグは通常、十分に独特であるので、エピトープタグに対して生じた抗体は、実質的に他のエピトープと交差反応しない。適切なタグポリペプチドは一般的に、少なくとも6個のアミノ酸残基を含有し、通常、約8〜50個のアミノ酸残基、又は約9〜30個の残基を含有している。エピトープタグ及び該エピトープに結合する抗体の例としては、fluHAタグポリペプチド及びその抗体である12CA5(Field et al., 1988 Mol. Cell. Biol. 8: 2159-2165);c−mycタグ及びその8F9、3C7、6E10、G4、B7及び9E10抗体(Evan et al., 1985, Mol. Cell. Biol. 5(12):3610-3616);及び単純ヘルペスウイルス糖タンパク質D(gD)タグ及びその抗体(Paborsky et al. 1990, Protein Engineering 3(6): 547-553)が挙げられる。特定の実施態様では、エピトープタグは、「サルベージ受容体に結合するエピトープ」である。本明細書において使用する「サルベージ受容体に結合するエピトープ」という用語は、IgG分子のインビボでの血清中半減期を延長させることに関与する、IgG分子(例えば、IgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4)のFc領域のエピトープを指す。

0195

診断上並びに治療上のモニタリングのために、本発明の抗体をまた、標識に、すなわち標識のみに又は標識と追加の第二の薬剤(プロドラッグ化学療法剤など)のいずれかにコンジュゲートさせてもよい。他の第二の薬剤から識別されるような標識は、検出可能な化合物又は組成物である物質を指し、それを、本発明の抗体に直接又は間接的にコンジュゲートさせ得る。標識はそれ自体検出可能であっても(例えば放射性同位体標識又は蛍光標識)、又は、酵素標識の場合、検出可能な基質化合物又は組成物の化学的変化触媒してもよい。標識された抗IL−23A抗体を調製し、インビトロ及びインビボでの診断を含む様々な適用に使用することができる。

0196

本発明の様々な態様において、抗体の1つ以上のドメインは組換え発現されるだろう。このような組換え発現は、1つ以上の制御配列、すなわち、特定の宿主生物における作動可能に連結されたコード配列の発現に必要とされるポリヌクレオチド配列を使用し得る。原核細胞において使用するのに適した制御配列としては、例えば、プロモーターオペレーター、及びリボソーム結合部位の配列が挙げられる。真核細胞の制御配列としては、プロモーター、ポリアデニル化シグナル、及びエンハンサーが挙げられるがこれらに限定されない。これらの制御配列は、原核宿主細胞及び真核宿主細胞における抗IL−23A抗体の発現及び産生のために使用され得る。

0197

核酸配列は、それが別の核酸配列と機能的関係に配置されている場合に「作動可能に連結」されている。例えば、核酸プレ配列又は分泌リーダーは、それがポリペプチドの分泌に関与するプレタンパク質として発現されるならば、ポリペプチドをコードしている核酸に作動可能に連結されており;プロモーター又はエンハンサーは、それが配列の転写に影響を及ぼすならば、コード配列に作動可能に連結されており;又は、リボソーム結合部位は、それが翻訳を促進するように位置しているならば、コード配列に作動可能に連結されている。一般的に、「作動可能に連結される」は、連結されているDNA配列が連続的であり、分泌リーダーの場合には、連続的かつリーディングフレーム内にあることを意味する。しかしながら、エンハンサーは、場合により近接している。連結は、好都合制限酵素部位におけるライゲーションによって達成され得る。このような部位が存在しない場合には、合成オリゴヌクレオチドアダプター又はリンカーを使用していてもよい。

0198

本明細書において使用する「細胞」、「細胞株」及び「細胞培養液」という表現同義語として使用され、全てのこのような名称はその子孫を含む。したがって、「形質転換体」及び「形質転換細胞」は、初代の対象細胞、及び継代数に関係なくそれから得られた培養液を含む。

0199

処置の目的のための「哺乳動物」という用語は、ヒト、飼い慣らされた動物及び家畜、並びに動物園用、スポーツ用、又はペット用の動物、例えばイヌウマネコウシなどをはじめとする哺乳動物として分類される任意の動物を指す。好ましくは、哺乳動物はヒトである。

0200

本明細書において使用する「障害」は、本明細書に記載された抗IL−23A抗体を用いての処置から恩恵を受けるであろう任意の容態である。これは、慢性及び急性の障害又は疾患、例えば、問題となっている障害に哺乳動物を罹りやすくさせる病状を含む。

0201

本明細書において使用する「IL−23に関連した障害」又は「IL−23に関連した疾患」という用語は、IL−23の活性が疾患の原因となり、典型的にはIL−23が異常に発現されている、容態を指す。IL−23に関連した障害は、免疫系の疾患及び障害、例えば、自己免疫障害及び炎症障害を含む。このような容態としては、乾癬、炎症性腸疾患、例えば潰瘍性大腸炎又はクローン病、及び脊椎関節炎、例えば強直性脊椎炎、X線所見が認められない軸性脊椎関節炎、末梢性脊椎関節炎、又は乾癬性関節炎が挙げられる。

0202

静脈内注入」という用語は、約15分間を超える時間をかけての、一般的には約30〜90分間かけての、動物又はヒト患者静脈への薬剤の導入を指す。

0203

静脈内ボーラス」又は「静脈内プッシュ」という用語は、生体が約15分間以内、一般的には5分間以内に薬物を受けるような、動物又はヒトの静脈への薬物の投与を指す。

0204

「皮下投与」という用語は、動物又はヒト患者の皮膚下への、好ましくは皮膚と根底にある組織との間のポケット内への、薬物貯蔵所からの比較的緩徐で持続的な送達による、薬剤の導入を指す。皮膚をつまむか、又は皮膚を引き上げて根底にある組織から引き離すことにより、ポケットが作られ得る。

0205

皮下注入」という用語は、30分以内、又は90分以内を含むがそれに限定されない時間をかけての、動物又はヒト患者の皮膚下への、好ましくは皮膚と根底にある組織との間のポケット内への、薬物貯蔵所からの比較的緩徐で持続的な送達による、薬物の導入を指す。場合により、注入は、動物又はヒト患者の皮膚下に埋め込まれた薬物送達ポンプ皮下埋め込みによって行なわれ得、ここでポンプは、予め決定された時間かけて、例えば30分間、90分間、又は処置計画の長さにおよぶ時間をかけて、予め決定された量の薬物を送達する。

0206

「皮下ボーラス」という用語は、動物又はヒト患者の皮膚下への薬物の投与を指し、ここでボーラス薬物送達は、約15分以内であり;別の態様では、5分以内であり、さらに別の態様では、60秒以内である。またさらなる別の態様では、投与は、皮膚と根底にある組織との間のポケット内であり、ここでポケットは、皮膚をつまむか又は皮膚を引き上げて根底の組織から引き離すことによって作られ得る。

0207

「治療有効量」という用語は、処置される障害の1つ以上の症状を緩和又は寛解する活性物質の量を指すために使用される。別の態様では、治療有効量は、疾患の進行を緩徐化させる上で効果的であることが示された標的の血清中濃度を指す。効力は、処置しようとする容態に依存して、慣用的な方法で測定され得る。

0208

本明細書において使用する「処置」及び「療法」などという用語は、1つ以上の症状の軽減又は緩和、疾患若しくは障害の後退、緩徐化、又は休止を含むがこれらに限定されない、あらゆる臨床的に望ましいか又は有益な効果をもたらす、疾患又は障害についての治療的措置並びに予防的又は抑制的措置を含むことを意味する。したがって、例えば、処置という用語は、疾患又は障害の症状の発症前又は発症後の薬剤の投与を含み、これにより、疾患又は障害の1つ以上の兆候が予防又は除去される。別の例として、この用語は、疾患の臨床徴候後に薬剤を投与することにより、疾患の症状と戦うことを含む。さらに、発症後及び臨床症状が発生した後の薬剤の投与は(ここでは、処置により疾患の寛解がもたらされるか否かに関係なく、投与が、疾患又は障害の臨床パラメーター、例えば組織損傷度、又は転移の量若しくは程度に影響を及ぼす)、本明細書において使用する「処置」又は「療法」を含む。さらに、単独での又は別の治療剤と組み合わせた本発明の組成物が、抗IL−23A抗体組成物を使用しない場合の症状と比較して、処置される障害の少なくとも1つの症状を軽減又は寛解する限り、結果は、障害の全ての症状が軽減されるか否かに関係なく、根底にある障害の効果的な処置であると判断されるべきである。

0209

添付文書」という用語は、適応症使用法、投与法、禁忌、及び/又はこのような治療用製品の使用に関する警告に関する情報を含有している、治療用製品の商業包装に慣例上含まれる説明書を指すために使用される。

0210

抗体
本発明の状況において使用された選択された抗体のCDRを表1及び2に示す。本発明の状況において使用された選択された抗体の可変領域を表3及び4に示す。

0211

0212

0213

0214

0215

マウス抗体6B8から得られたヒト化軽鎖可変領域及び重鎖可変領域の選択された組合せにより、抗体A、B、C及びDが得られた:
抗体A:IgΚ−66を有する6B8−IgG1KO−2(重鎖可変領域6B8CVH−02及び軽鎖可変領域6B8CVK−66);
抗体B;IgΚ−66を有する6B8−IgG1KO−5(重鎖可変領域6B8CVH−05及び軽鎖可変領域6B8CVK−66);
抗体C:IgΚ−65を有する6B8−IgG1KO−2(重鎖可変領域6B8CVH−02及び軽鎖可変領域6B8CVK−65);
抗体D:IgΚ−65を有する6B8−IgG1KO−5(重鎖可変領域6B8CVH−05及び軽鎖可変領域6B8CVK−65)。

0216

抗体A、B、C及びDは、表5に示される重鎖及び軽鎖の配列を有する。

0217

上記の表5における抗体A、B、C及びDの軽鎖及び重鎖の可変領域に下線が付されている。

0218

1つの実施態様では、抗IL−23A抗体は、配列番号18の軽鎖配列と配列番号19の重鎖配列とを含む。1つの実施態様では、抗IL−23A抗体は、配列番号18の軽鎖配列と配列番号20の重鎖配列とを含む。1つの実施態様では、抗IL−23A抗体は、配列番号21の軽鎖配列と配列番号19の重鎖配列とを含む。1つの実施態様では、抗IL−23A抗体は、配列番号21の軽鎖配列と配列番号20の重鎖配列とを含む。

0219

1つの実施態様では、抗IL−23A抗体は、配列番号18の軽鎖配列及び配列番号19の重鎖配列からなる。1つの実施態様では、抗IL−23A抗体は、配列番号18の軽鎖配列及び配列番号20の重鎖配列からなる。1つの実施態様では、抗IL−23A抗体は、配列番号21の軽鎖配列及び配列番号19の重鎖配列からなる。1つの実施態様では、抗IL−23A抗体は、配列番号21の軽鎖配列及び配列番号20の重鎖配列からなる。

0220

さらなる実施態様では、抗IL−23A抗体は、配列番号22のアミノ酸残基108〜126及びアミノ酸残基137〜151からなるエピトープにおいてヒトIL−23Aに結合する。

0221

さらなる実施態様では、抗IL−23A抗体は、本発明の抗体、例えば本明細書に記載の抗体A、抗体B、抗体C又は抗体Dと競合してヒトIL−23Aに結合する。IL−23Aに対する抗体の競合的結合能は、当技術分野において公知である競合的結合アッセイを使用して測定することができる。

0222

いくつかの実施態様では、抗IL−23A抗体は、配列番号10、11、12又は13に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域配列を含む。いくつかの実施態様では、抗IL−23A抗体は配列番号14、15、16又は17に示されたアミノ酸配列を有する重鎖可変領域配列を含む(上記の表3及び4参照)。これらの抗体のCDR配列は表1及び2に示されている。例えば、抗IL−23A抗体は、配列番号11/14、11/15、10/14、又は10/15の軽鎖可変領域及び重鎖可変領域の組合せを有するモノクローナル抗体である。このような可変領域はヒト定常領域と組み合わせることができる。

0223

ポリヌクレオチドベクター宿主細胞、及び組換え法
他の実施態様は、抗IL−23A抗体をコードしている配列を含む単離されたポリヌクレオチド、ベクター、及び該ポリヌクレオチドを含む宿主細胞、並びに、ヒト化抗体の産生のための組換え技術を包含する。単離されたポリヌクレオチドは、例えば、完全長のモノクローナル抗体、Fab、Fab’、F(ab’)2、及びFvフラグメントをはじめとする、任意の所望の形態の抗IL−23A抗体をコードすることができる。

0224

抗IL−23A抗体をコードしている配列を含むポリヌクレオチド(群)を、当技術分野において公知であるような1つ以上の調節配列又は制御配列に融合させることができ、またこれを当技術分野において公知であるような適切な発現ベクター又は宿主細胞に含有させることができる。重鎖可変ドメイン又は軽鎖可変ドメインをコードしている各ポリヌクレオチド分子を、独立して、ヒト定常ドメインなどの定常ドメインをコードしているポリヌクレオチド配列に融合させることができ、これによりインタクトな抗体の生成が可能となる。あるいは、ポリヌクレオチド又はその一部を互いに融合させることができ、これにより、一本鎖抗体の生成のための鋳型がもたらされる。

0225

組換え産生のために、抗体をコードしているポリヌクレオチドを、クローニング用(DNAの増幅)又は発現用の複製可能なベクターに挿入する。組換え抗体を発現させるための多くの適切なベクターが入手可能である。ベクター成分は一般的に、以下の1つ以上を含むがこれらに限定されない:シグナル配列複製起点、1つ以上のマーカー遺伝子エンハンサー配列、プロモーター、及び転写終結配列

0226

抗IL−23A抗体はまた融合ポリペプチドとして生成されてもよく、ここでは該抗体は、シグナル配列などの異種ポリペプチド、又は成熟タンパク質若しくはポリペプチドのアミノ末端に特異的な切断部位を有する他のポリペプチドと融合している。選択された異種シグナル配列は典型的には、宿主細胞によって認識されプロセシング(すなわちシグナルペプチダーゼによって切断)されるものである。抗IL−23A抗体シグナル配列を認識しプロセシングしない原核宿主細胞では、シグナル配列を、原核生物のシグナル配列によって置換してもよい。シグナル配列は、例えば、アルカリホスファターゼペニシリナーゼリポタンパク質熱安定性エンテロトキシンIIリーダーなどであり得る。酵母での分泌のために、天然シグナル配列を、例えば、酵母インベルターゼα因子サッカロマイセス(Saccharomyces)及びクルイベロマイセス(Kluyveromyces)α因子リーダーを含む)、酸性ホスファターゼ、C.アルビカンス(C. albicans)・グルコアミラーゼ、又は国際公開公報第90/13646号に記載のシグナルから得られたリーダー配列で置換してもよい。哺乳動物細胞では、哺乳動物シグナル配列、並びにウイルス分泌リーダー、例えば単純ヘルペスgDシグナルを使用してもよい。このような前駆領域についてのDNAを、抗IL−23A抗体をコードしているDNAにリーディングフレーム内でライゲートする。

0227

発現ベクター及びクローニングベクターは、1つ以上の選択された宿主細胞においてベクターが複製することを可能とする核酸配列を含有している。一般的には、クローニングベクター内におけるこの配列は、ベクターが宿主染色体DNAとは独立して複製することを可能とするものであり、これは複製起点又は自律複製配列を含む。様々な細菌、酵母、及びウイルスについてのこのような配列は周知である。プラスミドpBR322由来の複製起点は大半のグラム陰性細菌にとって適切であり、2−νプラスミド起点は酵母に適切であり、様々なウイルス起点(SV40ポリオーマアデノウイルス、VSV、及びBPV)は哺乳動物細胞におけるクローニングベクターにとって有用である。一般的に、複製起点の成分は、哺乳動物発現ベクターには必要とされない(SV40起点が典型的には使用され得る。なぜなら、それは初期プロモーターを含有しているからである)。

0228

発現ベクター及びクローニングベクターは、発現の同定を容易にする選択マーカーをコードする遺伝子を含有していてもよい。典型的な選択マーカー遺伝子は、抗生物質又は他の毒素に対する耐性を付与するタンパク質、例えばアンピシリンネオマイシン、メトトレキサート、又はテトラサイクリンをコードするか、又は代替的には補完的な栄養要求性欠乏症であるか、又は他の代替選択肢では、複合培地に存在しない特定の栄養分を供給し、例えば桿菌のためのD−アラニンラセミ化酵素をコードしている遺伝子である。

0229

選択スキームの一例は、宿主細胞の増殖を停止する薬物を利用する。異種遺伝子を用いて成功裡に形質転換された細胞は、薬物耐性を付与するタンパク質を産生し、よって選択計画を生き延びる。このような優性選択の例は、薬物のネオマイシン、ミコフェノール酸、及びハイグロマイシンを使用する。哺乳動物細胞のための一般的な選択マーカーは、抗IL−23A抗体をコードしている核酸を取り入れる能力のある細胞の同定を可能とするもの、例えばDHFR(ジヒドロ葉酸レダクターゼ)、チミジンキナーゼメタロチオネイン−I及び−II(例えば霊長類メタロチオネイン遺伝子)、アデノシンデアミナーゼオルニチンデカルボキシラーゼなどである。DHFR選択遺伝子を用いて形質転換された細胞をまず、DHFRの競合的アンタゴニストであるメトトレキサート(Mtx)を含有する培養培地中で全ての形質転換体を培養することによって同定する。野生型DHFRを使用する場合の適切な宿主細胞は、DHFR活性の欠損したチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞株(例えばDG44)である。

0230

あるいは、抗IL−23A抗体、野生型DHFRタンパク質、及び別の選択マーカー、例えばアミノグリコシド3’−ホスホトランスフェラーゼAPH)をコードしているDNA配列を用いて形質転換された又は同時形質転換された宿主細胞(特に、内因性DHFRを含有する野生型宿主)を、選択マーカーのための選択物質、例えばアミノグリコシド抗生物質、例えばカナマイシン、ネオマイシン、又はG418を含有している培地中での細胞増殖によって選択することができる。例えば、米国特許第4,965,199号を参照されたい。

0231

組換え産生を、宿主細胞としての酵母細胞において行なう場合、酵母プラスミドYRp7に存在するTRP1遺伝子(Stinchcomb et al., 1979, Nature 282: 39)を、選択マーカーとして使用することができる。TRP1遺伝子は、トリプトファン中で増殖する能力を欠失している酵母の突然変異株、例えばATCC番号44076又はPEP4−1のための選択マーカーを提供する(Jones, 1977, Genetics 85:12)。よって、酵母宿主細胞ゲノム内のtrp1病変の存在は、トリプトファンの非存在下での増殖によって、形質転換を検出するために有効な環境を提供する。同様に、Leu2p欠損酵母株、例えばATCC20,622及び38,626は、LEU2遺伝子を有する公知のプラスミドによって補完される。

0232

さらに、1.6μmの環状プラスミドpKD1に由来するベクターを、クルイベロマイセス(Kluyveromyces)酵母の形質転換のために使用することができる。あるいは、組換え仔ウシキモシンの大規模産生のための発現系がK.ラクティス(K. lactis)において報告された(Van den Berg, 1990, Bio/Technology 8:135)。クリベロマイセスの工業生産株による成熟組換えヒト血清アルブミンの分泌のための安定な多コピー発現ベクターも開示されている(Fleer et al., 1991, Bio/Technology 9:968-975)。

0233

発現ベクター及びクローニングベクターは通常、宿主生物によって認識されかつ抗IL−23p19抗体又はそのポリペプチド鎖をコードしている核酸分子に作動可能に連結されている、プロモーターを含有している。原核生物宿主と共に使用するのに適したプロモーターとしては、phoAプロモーター、β−ラクタマーゼ及びラクトースプロモーター系、アルカリホスファターゼ、トリプトファン(trp)プロモーター系、及びハイブリッドプロモーター、例えばtacプロモーターが挙げられる。他の公知の細菌プロモーターも適している。細菌系に使用するためのプロモーターはまた、抗IL−23A抗体をコードしているDNAに作動可能に連結されたシャインダルガーノ(S.D.)配列も含有しているだろう。

0234

多くの真核生物プロモーター配列が公知である。実質的に全ての真核生物遺伝子が、転写が開始される部位から約25〜30塩基上流に位置するATリッチ領域を有する。多くの遺伝子の転写開始から70〜80塩基上流に見られる別の配列はCNCAAT領域であり、そこではNはどのようなヌクレオチドでもよい。大半の真核生物遺伝子の3’末端には、コード配列の3’末端へのポリテイルの付加のためのシグナルである可能性があるAATAAA配列がある。これらの全ての配列は、真核生物発現ベクターに適切に挿入される。

0236

誘導性プロモーターは、増殖条件によって制御される転写というさらなる利点を有する。これらは、アルコールデヒドロゲナーゼ2、イソシトクロムC、酸性ホスファターゼ、窒素代謝に関連した誘導酵素、メタロチオネイン、グリセルアルデヒド−3−リン酸デヒドロゲナーゼ、及びマルトース及びガラクトースの利用に関与する酵素についての酵母プロモーター領域を含む。酵母における発現に使用するのに適したベクター及びプロモーターはさらに、欧州特許第73,657号に記載されている。酵母エンハンサーはまた、有利には酵母プロモーターと共に使用される。

0237

哺乳動物宿主細胞内のベクターからの抗IL−23A抗体の転写は、例えば、ポリオーマウイルス、鶏頭ウイルス、アデノウイルス(例えばアデノウイルス2型)、ウシパピローマウイルスサル肉腫ウイルスサイトメガロウイルスレトロウイルスB型肝炎ウイルス、及びサルウイルス40(SV40)などのウイルスのゲノムから得られたプロモーターによって、異種哺乳動物プロモーター、例えばアクチンプロモーター又は免疫グロブリンプロモーターから、又は熱ショックプロモーターから制御される。ただし、このようなプロモーターは宿主細胞系と適合性である。

0238

SV40ウイルスの初期及び後期プロモーターは簡便には、SV40ウイルス複製起点も含有するSV40制限酵素フラグメントとして得られる。ヒトサイトメガロウイルス最初期プロモーターは簡便には、HindIII E制限酵素フラグメントとして得られる。ベクターとしてウシパピローマウイルスを使用して哺乳動物宿主においてDNAを発現させるための系は、米国特許第4,419,446号に開示されている。この系の改変が、米国特許第4,601,978号に記載されている。また、単純ヘルペスウイルス由来のチミジンキナーゼプロモーターの制御下にあるマウス細胞内のヒトp−インターフェロンcDNAの発現を開示している、Reyes et al., 1982, Nature 297:598-601も参照されたい。あるいは、ラウス肉腫ウイルス末端反復配列をプロモーターとして使用してもよい。

0239

組換え発現ベクターに使用され得る別の有用な配列は、高等な真核生物による抗IL−23A抗体をコードしているDNAの転写を増加させるために使用される、エンハンサー配列である。哺乳動物遺伝子(例えばグロビンエラスターゼアルブミンα−フェトプロテイン、及びインスリン)に由来する多くのエンハンサー配列が現在公知である。しかしながら、典型的には、真核細胞ウイルスに由来するエンハンサーが使用される。例としては、複製起点の後期側上のSV40エンハンサー(bp100〜270)、サイトメガロウイルス初期プロモーターエンハンサー、複製起点の後期側上のポリオーマエンハンサー、及びアデノウイルスエンハンサーが挙げられる。また、真核生物プロモーターの活性化のためのエンハンサー配列の記載についてYaniv, 1982, Nature 297:17-18を参照されたい。エンハンサーは、抗IL−23A抗体をコードする配列の5’位又は3’位でベクターにスプライシングされ得るが、好ましくはプロモーターに対して5’の部位に位置する。

0240

真核宿主細胞(酵母、真菌昆虫、植物、動物、ヒト、又は他の多細胞生物由来の有核細胞)に使用される発現ベクターはまた、転写終結のために必要とされる及びmRNAの安定化のために必要とされる配列も含有していてもよい。このような配列は、一般的に、真核生物又はウイルスのDNA又はcDNAの5’及び場合により3’非翻訳領域から入手できる。これらの領域は、抗IL−23A抗体をコードしているmRNAの非翻訳部分内にポリアデニル化フラグメントとして転写されるヌクレオチドセグメントを含有している。1つの有用な転写終結成分は、ウシ成長ホルモンポリアデニル化領域である。国際公開公報第94/11026号及びそこに開示されている発現ベクターを参照されたい。いくつかの実施態様では、ヒト化抗IL−23p19抗体は、CHEF系を使用して発現させ得る(例えば、米国特許第5,888,809号を参照されたい;その開示は参照により本明細書に組み入れられる)。

0241

本明細書においてベクター内のDNAをクローニング又は発現させるのに適した宿主細胞は、上記の原核細胞、酵母細胞、又はより高等な真核細胞である。この目的のために適した原核細胞としては、真正細菌、例えばグラム陰性菌又はグラム陽性菌、例えば腸内細菌科、例えば大腸菌類、例えば大腸菌(E.coli)、エンテロバクター菌、エルウィニア菌、クレブシエラ菌、プロテウス菌、サルモネラ菌、例えばサルモネラ・チフィリウム(Salmonella typhimurium)、セラチア菌、例えばセラチアマルセンス(Serratia marcescans)、及び赤痢菌、並びに、桿菌、例えば枯草菌及びバチルスリケニフォルミス(B. licheniformis)(例えば1989年4月12日に公開されたDD266,710号に開示されたB.リケニフォルミス41P)、シュードモナス菌、例えば緑膿菌、及びストレプトマイセス菌が挙げられる。1つの好ましいE.coliクローニング宿主はE.coli294(ATCC31,446)であるが、E.coli B、E.coli X1776(ATCC 31,537)及びE.coli W3110(ATCC 27,325)などの他の株も適している。これらの例は、制限するものではなくむしろ例である。

0242

原核生物の他に、糸状菌又は酵母などの真核微生物も、抗IL−23A抗体をコードしているベクターに適したクローニング用宿主又は発現用宿主である。サッカロマイセス・セレビシエ(Saccharomyces cerevisiae)又は一般的なパン酵母が、より下等真核宿主微生物の中で最も一般的に使用されている。しかしながら、多くの他の属、種、及び株が一般的に入手可能であり、かつ本明細書において有用であり、例えば分裂酵母(Schizosaccharomyces pombe);クリベロマイセス(Kluyveromyces)宿主、例えばK.ラクティス(K. lactis)、K.フラジリス(K. fragilis)(ATCC12,424)、K.ブルガリクス(K. bulgaricus)(ATCC 16,045)、K.ウィカーラミ(K. wickeramii)(ATCC 24,178)、K.ワルティイ(K. waltii)(ATCC 56,500)、K.ドロソフィラルム(K. drosophilarum)(ATCC 36,906)、K.サーモトレランス(K. thermotolerans)、及びK.マルキシアヌス(K. marxianus);ヤロウィア属(yarrowia)(欧州特許第402,226号);ピキアパストリス(Pichia pastors)(欧州特許第183,070号);カンジダトリコデルマレーシア(Trichoderma reesia)(欧州特許第244,234号);アカパンカビ(Neurospora crassa);シュワンニオマイセス(Schwanniomyces)、例えばシュワンニオマイセス・オシデンタリス(Schwanniomyces occidentalis);及び糸状菌、例えばニュースポラ(Neurospora)、アオカビ類(Penicillium)、トリポクラディウム(Tolypocladium)、及びアスペルギルス(Aspergillus)宿主、例えばA.ニデュランス(A. nidulans)及びクロコウジカビ(A. niger)である。

0243

グリコシル化抗IL−23A抗体の発現に適した宿主細胞は、多細胞生物から得られる。無脊椎動物細胞の例としては、植物細胞及び昆虫細胞、例えば数多くのバキュロウイルス株及び変異株、並びにヨトウガ(Spodoptera frugiperda)(イモムシ)、ネッタイシマカAedes aegypti)()、ヒトスジシマカ(Aedes albopictus)(蚊)、キイロショウジョウバエショウジョウバエ)、及びボムビークス・モリー(Bombyx mori)(カイコ)などの宿主からの対応する許容される昆虫宿主細胞が挙げられる。例えばアウトグラファ・カリフォルニカ(Autographa californica)NPVのL−1変異体及びボムビークス・モリー(Bombyx mori)NPVのBm−5株などの、トランスフェクション用の様々なウイルス株公共的に入手可能であり、このようなウイルスを、特にヨトウガ細胞のトランスフェクションのために使用し得る。

0244

綿、コーンジャガイモ大豆ペチュニアトマト、及びタバコ植物細胞培養液もまた宿主として使用することができる。

0245

別の態様では、抗IL−23A抗体の発現は、脊椎動物細胞内で行なわれる。培養液(組織培養液)中の脊椎動物細胞の増殖は慣用的な手順となっており、技術は広く利用可能である。有用な哺乳動物宿主細胞株の例は、SV40によって形質転換されたサル腎臓CV1株(COS−7、ATCCCRL 1651)、ヒト胚腎臓株(懸濁培養液中での増殖のためにサブクローニングされた293又は293細胞)、(Graham et al., 1977, J. Gen Virol. 36: 59)、ベビーハムスター腎臓細胞(BHK、ATCC CCL10)、チャイニーズハムスター卵巣細胞/−DHFR1(CHO、Urlaub et al., 1980, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77: 4216;例えばDG44)、マウスセルトリ細胞(TM4、Mather, 1980, Biol. Reprod. 23:243-251)、サル腎臓細胞(CV1 ATCC CCL 70)、アフリカミドリザル腎臓細胞(VERO−76、ATCC CRL−1587)、ヒト子宮頸癌細胞(HELA、ATCC CCL 2)、イヌ腎臓細胞(MDCK、ATCC CCL 34)、バッファローラット肝臓細胞BRL3A、ATCC CRL 1442)、ヒト肺細胞(W138、ATCC CCL 75)、ヒト肝臓細胞(HepG2、HB8065)、マウス乳腺腫瘍(MMT060562、ATCC CCL 51)、TR1細胞(Mather et al., 1982, Annals N.Y. Acad. Sci. 383: 44-68)、MRC5細胞、FS4細胞、及びヒト肝細胞腫株(HepG2)である。

0246

宿主細胞を、抗IL−23A抗体産生のための上記の発現ベクター又はクローニングベクターを用いて形質転換し、そして、プロモーターを誘導するために、形質転換体を選択するために、又は所望の配列をコードしている遺伝子を増幅させるために適宜改変された慣用的な栄養培地中で培養する。

0247

本明細書に記載の抗IL−23A抗体を産生するために使用された宿主細胞は、様々な培地中で培養され得る。市販の培地、例えばHamのF10(Sigma-Aldrich Co.、セントルイス、ミズーリ州)、最小必須培地((MEM)、(Sigma-Aldrich Co.)、RPMI−1640(Sigma-Aldrich Co.)、及びダルベッコ改変イーグル培地((DMEM)、Sigma-Aldrich Co.)が、宿主細胞を培養するのに適している。さらに、Ham et al., 1979, Meth. Enz. 58: 44, Barnes et al., 1980, Anal. Biochem. 102: 255、米国特許第4,767,704号、米国特許第4,657,866号、米国特許第4,927,762号、米国特許第4,560,655号、米国特許第5,122,469号、国際公開公報第90/103430号、及び国際公開公報第87/00195号の1つ以上に記載された培地のいずれかを、宿主細胞のための培養培地として使用し得る。これらの培地のいずれかに、必要であれば、ホルモン及び/又は他の成長因子(例えばインスリン、トランスフェリン、又は上皮成長因子)、塩(例えば塩化ナトリウムカルシウムマグネシウム、及びリン酸塩)、緩衝液(例えばHEPES)、ヌクレオチド(例えばアデノシン及びチミジン)、抗生物質(例えばゲンタマイシン)、微量元素マイクロモルの範囲の最終濃度で通常存在する無機化合物として定義される)、及びブドウ糖又は等価なエネルギー源を補充し得る。他の補助物質も、当業者には公知であろう適切な濃度で含まれていてもよい。培養条件、例えば温度、pHなどは、発現のために選択された宿主細胞と共に以前に使用されたものであり、当業者には明らかであろう。

0248

組換え技術を使用する場合、抗体は、細胞内の細胞膜周辺腔で産生されても、又は培地中に直接分泌されてもよい。抗体が細胞内で産生される場合、第一工程として細胞を破壊してタンパク質を放出させ得る。宿主細胞又は溶解したフラグメントのいずれかの粒子状破片物を、例えば、遠心分離又は限外ろ過によって除去することができる。Carter et al., 1992, Bio/Technology 10:163-167は、E.coliの細胞膜周辺腔に分泌された抗体を単離するための手順を記載している。簡潔に言えば、細胞ペーストを、酢酸ナトリウム(pH3.5)、EDTA、及びフェニルメチルスルホニルフルオライドPMSF)の存在下で約30分間かけて解凍する。細胞破片物を、遠心分離によって除去することができる。抗体が培地に分泌される場合、このような発現系からの上清を、一般的にまず、市販のタンパク質濃縮フィルター、例えばアミコン又はミリポアペリコン限外ろ過装置を使用して濃縮する。PMSFなどのプロテアーゼ阻害剤を、前記の工程のいずれかに含めることにより、タンパク質の分解を抑制することができ、そして抗生物質を含めることにより外来性混入物の増殖を防ぐことができる。様々な方法を使用して、宿主細胞から抗体を単離することができる。

0249

細胞から調製された抗体組成物を、例えば、ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィーゲル電気泳動透析、及びアフィニティクロマトグラフィーを使用して精製することができ、アフィニティクロマトグラフィーが典型的な精製技術である。アフィニティリガンドとしてのプロテインA適切性は、抗体に存在するあらゆる免疫グロブリンFcドメインの種及びアイソタイプに依存する。プロテインAを使用して、ヒトγ1、γ2、又はγ4重鎖に基づいた抗体を精製することができる(例えば、Lindmark et al., 1983 J. Immunol. Meth. 62:1-13参照)。プロテインGは、全てのマウスアイソタイプ及びヒトγ3に推奨される(例えば、Guss et al., 1986EMBO J. 5:1567-1575参照)。アフィニティリガンドが付着するマトリックスは、アガロースであることが最も多いが、他のマトリックスも利用可能である。力学的に安定なマトリックス、例えば制御された細孔ガラス又はポリ(スチレンジビニルベンゼンは、アガロースを用いて達成され得るより迅速な流速及びより短い処理時間を可能とする。抗体がCH3ドメインを含む場合、Bakerbond ABX(商標樹脂(J. T. Baker、フィリップスバーグ、ニュージャージー州)が精製のために有用である。タンパク質精製のための他の技術、例えばイオン交換カラム上での分画エタノールによる沈降、逆相HPLCシリカクロマトグラフィー陰イオン又は陽イオン交換樹脂上でのヘパリンセファロース(商標)クロマトグラフィー(例えばポリアスパラギン酸カラム)、クロマトフォーカッシング、SDS−PAGE、及び硫酸アンモニウム沈降法もまた、回収しようとする抗体に依存して利用可能である。

0250

任意の予備精製工程(群)の後に、関心対象の抗体と混入物とを含む混合物を、典型的には低塩濃度(例えば約0〜0.25Mの塩)で行なわれる、pH約2.5〜4.5の溶出緩衝液を使用した、低いpHでの疎水性相互作用クロマトグラフィーにかけ得る。

0251

治療用途
別の実施態様では、本明細書において開示された抗IL−23A抗体は、本明細書に記載されているようなIL−23p19の発現に関連した様々な障害の処置に有用である。IL−23に関連した障害を処置するための方法は、治療有効量の抗IL−23A抗体をそれを必要とする被験者に投与する工程を含む。

0252

抗IL−23A抗体は、非経口、皮下、腹腔内、肺内、及び鼻腔内、並びに局所的な免疫抑制処置を所望の場合には病巣内投与(灌流するか、又はさもなくば移植前移植片を抗体と接触させることを含む)をはじめとする任意の適切な手段によって投与される。抗IL−23A抗体又は薬剤は、例えば、注入として又はボーラスとして投与され得る。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下投与を含む。さらに、抗IL−23A抗体は適切には、特に漸減している投与量の抗体を用いてのパルス注入によって投与される。1つの態様では、投薬は、一部には投与が短時間であるか又は慢性であるかに依存して、注射によって、最も好ましくは静脈内又は皮下注射によって行なわれる。1つの態様では、抗IL−23抗体の投薬は、皮下注射によって与えられる。

0253

疾患の予防又は治療のために、抗体の適切な投与量は、上記に定義されているような処置しようとする疾患の種類、疾患の重度及び経緯、該抗体が予防目的で投与されるか又は治療目的で投与されるか、以前の療法、患者の臨床履歴、並びに該抗体に対する応答、並びに担当医師慎重さなどの様々な要因に依存するだろう。該抗体は、一度に又は一連の処置をかけて患者に適切に投与される。

0254

「抑制」という用語は、「寛解」及び「軽減」と同じ内容で本明細書において使用され、疾患の1つ以上の特徴の減少を意味する。

0255

前記抗体は、良い医療行為にかなっている様式で製剤化され、量され、投与される。この文脈において考えられる因子としては、処置される具体的な障害、処置される具体的な哺乳動物、個々の患者の臨床容態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与法、投与計画、及び医療従事者には公知である他の因子が挙げられる。投与しようとする抗体の「治療有効量」はこのような配慮によって左右されるだろう。

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