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図面 (7)

課題

癌の治療法も提供。

解決手段

DPトポイソメラーゼ阻害剤、例えばCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、例えばCRLX101を含む組成物に関する方法を提供する。一態様では、本開示は、対象における増殖性疾患、例えば癌の治療法を特徴とする。一態様では、本開示は、対象、例えばヒト対象における肺癌(例えば、小細胞肺癌または非小細胞肺癌(例えば、腺癌扁平上皮癌細気管支肺胞癌および大細胞癌))、例えば局所進行性または転移性肺癌の治療法を特徴とする。

概要

背景

カンプトテシンのような小分子治療剤薬物送達および投与は、半減期、毒性、分布などを含めたいくつかの点で問題となり得る。

概要

癌の治療法も提供。CDPトポイソメラーゼ阻害剤、例えばCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、例えばCRLX101を含む組成物に関する方法を提供する。一態様では、本開示は、対象における増殖性疾患、例えば癌の治療法を特徴とする。一態様では、本開示は、対象、例えばヒト対象における肺癌(例えば、小細胞肺癌または非小細胞肺癌(例えば、腺癌扁平上皮癌細気管支肺胞癌および大細胞癌))、例えば局所進行性または転移性肺癌の治療法を特徴とする。

目的

この方法は、増殖性疾患を治療するために、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート粒子または組成物、例えばCDP−カンプトテシンコンジュゲート、粒子もしくは組成物またはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えば本明細書に記載のCDP−カンプトテシンコンジュゲート、粒子もしくは組成物またはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えばCRLX101の初回投与を、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、11mg/m2、12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2または30mg/m2の用量(前記用量は、コンジュゲートのmg数ではなく薬物のmg数で表される)で前記対象に提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

対象における癌を治療するための組成物であって、該組成物が、CDPトポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、または粒子を含み、該組成物が初回投与において1〜40mg/m2の用量で該対象に投与されて、それにより該癌を治療することを特徴とし、該用量が、コンジュゲートのmg数ではなくトポイソメラーゼ阻害剤のmg数で表される、組成物。

請求項2

前記組成物が、前記組成物の1回以上の後続投与において1〜40mg/m2の用量で前記対象に投与されることを特徴とし、各後続投与が、前回投与後5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30または31日の間に独立して提供される、請求項1に記載の組成物。

請求項3

前記組成物が、前記組成物の1回以上の後続投与において3mg/m2、4mg/m2、5mg/m2、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、11mg/m2、12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2、30mg/m2、31mg/m2、32mg/m2、33mg/m2、34mg/m2、35mg/m2または36mg/m2の用量で前記対象に投与されることを特徴とする、請求項2に記載の組成物。

請求項4

前記組成物が、前記組成物の1回以上の後続投与において1日2回前記対象に投与されることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。

請求項5

前記癌が、化学療法剤に対して難治性再発性または耐性である、請求項1に記載の組成物。

請求項6

前記対象が、第二の化学療法剤と組み合わせた前記組成物を投与される、請求項1に記載の組成物。

請求項7

前記組成物が、30分、45分、60分または90分以下にわたって静脈内投与により投与される、請求項1に記載の組成物。

請求項8

前記組成物が、12時間、15時間、18時間、20時間、21時間、24時間または27時間にわたって静脈内投与により投与される、請求項1に記載の組成物。

請求項9

少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15または20回の投与の用量が同じである、請求項1に記載の組成物。

請求項10

少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15または20回の投与間の時間が同じである、請求項1に記載の組成物。

請求項11

各後続投与が、前記前回投与の12〜16日後に投与される、請求項1に記載の組成物。

請求項12

前記CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートまたは粒子が12〜17mg/(m2・投与)で提供される、請求項1に記載の組成物。

請求項13

前記コンジュゲートが、トポイソメラーゼI阻害剤および/またはトポイソメラーゼII阻害剤を含む、請求項1に記載の組成物。

請求項14

前記コンジュゲートが、カンプトテシンまたはその誘導体を含む、請求項1に記載の組成物。

請求項15

前記組成物が、約30分、45分、60分、90分、120分、150分または180分以下にわたって静脈内投与により投与されることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。

請求項16

前記癌が、肺癌卵巣癌乳癌胃癌膵臓癌結腸直腸癌または腎臓癌である、請求項1に記載の組成物。

請求項17

前記癌が、卵巣癌である、請求項1に記載の組成物。

請求項18

前記組成物が、血管新生阻害剤と組み合わせて投与される、請求項1に記載の組成物。

請求項19

前記組成物が、VEGF経路阻害剤と組み合わせて投与される、請求項1に記載の組成物。

請求項20

前記組成物が、ベバシズマブと組み合わせて投与される、請求項1に記載の組成物。

背景技術

0001

カンプトテシンのような小分子治療剤薬物送達および投与は、半減期、毒性、分布などを含めたいくつかの点で問題となり得る。

課題を解決するための手段

0002

一態様では、本開示は、対象における増殖性疾患、例えば癌の治療法を特徴とする。この方法は、増殖性疾患を治療するために、CDPトポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート粒子または組成物、例えばCDP−カンプトテシンコンジュゲート、粒子もしくは組成物またはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えば本明細書に記載のCDP−カンプトテシンコンジュゲート、粒子もしくは組成物またはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えばCRLX101の初回投与を、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、11mg/m2、12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2または30mg/m2の用量(前記用量は、コンジュゲートのmg数ではなく薬物のmg数で表される)で前記対象に提供することと、任意に前記CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−カンプトテシンコンジュゲート、粒子もしくは組成物またはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えば本明細書に記載のCDP−カンプトテシンコンジュゲート、粒子もしくは組成物またはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えばCRLX101の1回以上後続投与を、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、11mg/m2、12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2または30mg/m2の用量で、前回投与、例えば初回投与後の9、10、11、12、13、14、15日または16日の間にそれぞれ独立して提供することとを含む。

0003

一実施形態では、少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15回または20回の用量は同じである。

0004

一実施形態では、少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15回または20回の投与間の時間は同じである。

0005

一実施形態では、各後続投与を前回投与の12〜16日後、例えば、14日後に行う。

0006

一実施形態では、少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20、50回または100回の投与を前記対象に対して行う。

0007

一実施形態では、薬物を12〜17mg/(m2・投与)、例えば、12〜15mg/(m2・投与)で投与する。

0008

一実施形態では、薬物を18〜60mg/(m2・月)、例えば、18〜30mg/(m2・月)、24〜30mg/(m2・月)または36〜60mg/(m2・月)で投与する。

0009

一実施形態では、コンジュゲートは、トポイソメラーゼI阻害剤および/またはトポイソメラーゼII阻害剤を含む。一実施形態では、トポイソメラーゼI阻害剤またはトポイソメラーゼI阻害剤の組合せ、例えば、カンプトテシン、イリノテカン、SN−38、トポテカンラメラリンDおよびそれらの誘導体を含む。一実施形態では、コンジュゲートは、トポイソメラーゼII阻害剤またはトポイソメラーゼII阻害剤の組合せ、例えば、エプトポシド(eptoposide)、テノポシド(tenoposide)、ドキソルビシンおよびそれらの誘導体を含む。一実施形態では、コンジュゲートは、1つ以上のトポイソメラーゼI阻害剤と1つ以上のトポイソメラーゼII阻害剤の組合せを含む。一実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートは、CDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、例えば、本明細書に記載のCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、例えばCRLX101である。

0010

一実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えば、CDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体、本明細書に記載のCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCRLX101を、約30分、45分、60分、90分、120分、150分または180分以下の時間にわたって静脈内投与により投与する。一実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば、本明細書に記載のCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCRLX101を、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、11mg/m2、12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2または30mg/m2の用量で、約30分、45分、60分または90分以下の時間、例えば、30分、45分または60分以下の時間にわたって静脈内投与により投与する。

0011

一実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えば、CDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体、本明細書に記載のCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCRLX101を、約12時間、15時間、18時間、21時間、24時間、27時間または30時間の時間にわたって静脈内投与により投与する。一実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば、本明細書に記載のCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCRLX101を、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、11mg/m2、12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2または30mg/m2の用量で、約12時間、15時間、18時間、21時間、24時間、27時間または30時間の時間にわたって静脈内投与により投与する。好ましくは、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば、本明細書に記載のCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCRLX101を、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2または30mg/m2の用量で、約12時間、15時間、18時間、21時間、24時間、27時間または30時間の時間にわたって静脈内投与により投与する。

0012

一実施形態では、増殖性疾患を治療するために、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば、本明細書に記載のCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCRLX101を、1日2回、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、11mg/m2、12mg/m2、13mg/m2または14mg/m2の用量で投与し、任意に、前記CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−カンプトテシンコンジュゲート、粒子もしくは組成物またはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えば本明細書に記載のCDP−カンプトテシンコンジュゲート、粒子もしくは組成物またはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えばCRLX101の1回以上の後続投与を、1日2回、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、11mg/m2、12mg/m2、13mg/m2または14mg/m2の用量で、前回投与、例えば初回投与後の9、10、11、12、13、14、15日または16日の間にそれぞれ独立して行う。一実施形態では、最初の毎日投与の4、5、6、7、8、9、10、12、13、14、15、16、17、18、19、20時間後に2回目の毎日投与を行う。

0013

一実施形態では、この方法は、前記対象への12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2または17mg/m2の用量でのCRLX101の初回投与と、前記対象への12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2または17mg/m2の用量、例えば、初回用量と同じ用量でのCRLX101の1回以上の後続投与とを含み、各後続投与は前回投与、例えば初回投与の12〜16日後、例えば14日後に独立して行い、癌は、例えば肺癌、例えば非小細胞肺癌および/または小細胞肺癌(例えば、扁平上皮細胞非小細胞肺癌または扁平上皮細胞小細胞肺癌)である。一実施形態では、肺癌は、白金薬剤(例えば、カルボプラチンシスプラチンオキサリプラチン)および/またはタキサン(例えば、ドセタキセルパクリタキセル、ラロタキセルまたはカバジタキセル)に対して難治性再発性または耐性である。

0014

一実施形態では、この方法は、前記対象への16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2または30mg/m2の用量でのCRLX101の初回投与と、前記対象への16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2または30mg/m2の用量、例えば初回用量と同じ用量でのCRLX101の1回以上の後続投与とを含み、各後続投与を前回投与、例えば初回投与の12〜16日後、例えば14日後に独立して行い、癌は、例えば肺癌、例えば非小細胞肺癌および/または小細胞肺癌(例えば、扁平上皮細胞非小細胞肺癌または扁平上皮細胞小細胞肺癌)である。一実施形態では、肺癌は、白金系薬剤(例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン)および/またはタキサン(例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセルまたはカバジタキセル)に対して難治性、再発性または耐性である。

0015

一実施形態では、この方法は、前記対象への12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2または17mg/m2の用量でのCRLX101の初回投与と、前記対象への12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2または17mg/m2の用量、例えば初回用量と同じ用量でのCRLX101の1回以上の後続投与とを含み、各後続投与を前回投与、例えば初回投与の12〜16日後、例えば14日後に独立して行い、癌は、例えば卵巣癌である。一実施形態では、卵巣癌は、白金系薬剤(例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン)に対して難治性、再発性または耐性である。一実施形態では、CRLX101を腹腔内投与により投与する。

0016

一実施形態では、この方法は、前記対象への16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2または30mg/m2の用量でのCRLX101の初回投与と、前記対象への16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2または30mg/m2の用量、例えば初回用量と同じ用量でのCRLX101の1回以上の後続投与とを含み、各後続投与を前回投与、例えば初回投与の12〜16日後、例えば14日後に独立して行い、癌は、例えば卵巣癌である。一実施形態では、卵巣癌は、白金系薬剤(例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン)に対して難治性、再発性または耐性である。一実施形態では、CRLX101を腹腔内投与により投与する。

0017

一実施形態では、この方法は、前記対象への12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2,15mg/m2、16mg/m2または17mg/m2の用量でのCRLX101の初回投与と、前記対象への12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2,15mg/m2、16mg/m2または17mg/m2の用量、例えば初回用量と同じ用量でのCRLX101の1回以上の後続投与とを含み、各後続投与を前回投与、例えば初回投与の12〜16日後、例えば14日後に独立して行い、癌は、例えば胃癌、例えば胃食道癌、上部胃癌または下部胃癌である。

0018

一実施形態では、この方法は、前記対象への16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2または30mg/m2の用量でのCRLX101の初回投与と、前記対象への16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2または30mg/m2の用量、例えば初回用量と同じ用量でのCRLX101の1回以上の後続投与とを含み、各後続投与を前回投与、例えば初回投与の12〜16日後、例えば14日後に独立して行い、癌は、例えば胃癌、例えば胃食道癌、上部胃癌または下部胃癌である。

0019

一実施形態では、この方法は、前記対象への12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2または15mg/m2の用量でのCRLX101の初回投与と、前記対象への12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2または15mg/m2の用量、例えば初回用量と同じ用量でのCRLX101の1回以上の後続投与とを含み、各後続投与を前回投与、例えば初回投与の12〜16日後、例えば14日後に独立して行い、癌は、例えば膵臓癌である。

0020

一実施形態では、この方法は、前記対象への16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2または30mg/m2の用量でのCRLX101の初回投与と、前記対象への16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2または30mg/m2の用量、例えば初回用量と同じ用量でのCRLX101の1回以上の後続投与とを含み、各後続投与を前回投与、例えば初回投与の12〜16日後、例えば14日後に独立して行い、癌は、例えば膵臓癌である。

0021

一実施形態では、この方法は、前記対象への12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2,15mg/m2、16mg/m2または17mg/m2の用量でのCRLX101の初回投与と、前記対象への12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2または17mg/m2の用量、例えば初回用量と同じ用量でのCRLX101の1回以上の後続投与とを含み、各後続投与を前回投与、例えば初回投与の12〜16日後、例えば14日後に独立して行い、癌は、例えば結腸直腸癌である。

0022

一実施形態では、この方法は、前記対象への16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2または30mg/m2の用量でのCRLX101の初回投与と、前記対象への16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2または30mg/m2の用量、例えば初回用量と同じ用量でのCRLX101の1回以上の後続投与とを含み、各後続投与を前回投与、例えば初回投与の12〜16日後、例えば14日後に独立して行い、癌は、例えば結腸直腸癌である。

0023

一実施形態では、この方法は、前記対象への12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2,15mg/m2、16mg/m2または17mg/m2の用量でのCRLX101の初回投与と、前記対象への12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2または17mg/m2の用量、例えば初回用量と同じ用量でのCRLX101の1回以上の後続投与とを含み、各後続投与を前回投与、例えば初回投与の12〜16日後、例えば14日後に独立して行い、癌は、例えば乳癌、例えばエストロゲン受容体陽性乳癌、エストロゲン受容体陰性乳癌、HER−2陽性乳癌、HER−2陰性乳癌、トリプル陰性乳癌または炎症性乳癌である。

0024

一実施形態では、この方法は、前記対象への16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2または30mg/m2の用量でのCRLX101の初回投与と、前記対象への16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2または30mg/m2の用量、例えば初回用量と同じ用量でのCRLX101の1回以上の後続投与とを含み、各後続投与を前回投与、例えば初回投与の12〜16日後、例えば14日後に独立して行い、癌は、例えば乳癌、例えばエストロゲン受容体陽性乳癌、エストロゲン受容体陰性乳癌、HER−2陽性乳癌、HER−2陰性乳癌、トリプル陰性乳癌または炎症性乳癌である。

0025

一実施形態では、癌は本明細書に記載の癌である。例えば、癌は、膀胱癌(急速進行性および転移性膀胱癌を含む)、乳癌(例えば、エストロゲン受容体陽性乳癌、エストロゲン受容体陰性乳癌、HER−2陽性乳癌、HER−2陰性乳癌、トリプル陰性乳癌、炎症性乳癌)、結腸癌(結腸直腸癌を含む)、腎臓癌肝臓癌、肺癌(小細胞肺癌および非小細胞肺癌(腺癌扁平上皮癌細気管支肺胞癌および大細胞癌を含む)を含む)、尿生殖路癌、例えば卵巣癌(卵管子宮内膜および腹膜癌を含む)、子宮頸癌前立腺癌および精巣癌、リンパ系癌、喉頭癌、膵臓癌(外分泌膵臓癌を含む)、胃癌(例えば、胃食道癌、上部胃癌または下部胃癌)、消化管癌(例えば、肛門癌)、胆嚢癌甲状腺癌リンパ腫(例えば、バーキットホジキンまたは非ホジキンリンパ腫)、白血病(例えば、急性骨髄性白血病)、ユーイング肉腫食道癌(nasoesophageal cancer)、鼻咽頭癌、神経およびグリア細胞癌(例えば、多形神経膠芽腫)ならびに頭頸部癌であり得る。好適な癌としては、乳癌(例えば、転移性または局所進行性乳癌)、前立腺癌(例えば、ホルモン難治性前立腺癌)、腎細胞癌、肺癌(例えば、小細胞肺癌および非小細胞肺癌(腺癌、扁平上皮癌、細気管支肺胞癌および大細胞癌を含む)を含む)、膵臓癌、胃癌(例えば、胃食道癌、上部胃癌または下部胃癌)、結腸直腸癌、頭頸部扁平上皮癌、卵巣癌(例えば、進行性卵巣癌、白金系薬剤耐性または難治性卵巣癌)、リンパ腫(例えば、バーキット、ホジキンまたは非ホジキンリンパ腫)、白血病(例えば、急性骨髄性白血病)および消化管癌が挙げられる。

0026

一実施形態では、癌は、卵巣癌、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、リンパ腫または胃癌である。一実施形態では、癌は、膵臓癌、腎細胞癌および/または肺癌(例えば、非小細胞肺癌および/または小細胞肺癌)以外の癌である。一実施形態では、癌は、膵臓癌、腎細胞癌、肺癌(例えば、非小細胞肺癌および/または小細胞肺癌)および/または卵巣癌以外の癌である。

0027

一実施形態では、対象は、初回投与の前にCDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、本明細書に記載のCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCRLX101を投与されていない。

0028

一実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を癌の第一選択治療として投与する。

0029

一実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を、癌の第二、第三または第四選択治療として投与する。一実施形態では、癌は1つ以上の化学療法剤、例えば、白金系薬剤、タキサン、アルキル化剤アントラサイクリン(例えば、ドキソルビシン(例えば、リポソームドキソルビシン))、抗代謝剤および/またはビンカアルカロイド感受性である。一実施形態では、癌は、1つ以上の化学療法剤、例えば、白金系薬剤、タキサン、アルキル化剤、抗代謝剤および/またはビンカアルカロイドに対して難治性、再発性または耐性である。一実施形態では、癌は、例えば卵巣癌であり、かつ卵巣癌は白金系薬剤(例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン)、タキサン(例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル)および/またはアントラサイクリン(例えば、ドキソルビシン(例えば、リポソームドキソルビシン))に対して難治性、再発性または耐性である。一実施形態では、癌は、例えば結腸直腸癌あり、かつ癌は抗代謝剤(例えば、葉酸代謝拮抗剤(例えば、ペメトレキセドフロクスウリジン、ラルチトレキセド)およびピリミジン類似体(例えば、カペシタビン、シトラビン(cytrarabine)、ゲムシタビン、5FU))および/または白金系薬剤(例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン)に対して難治性、再発性または耐性である。一実施形態では、癌は、例えば肺癌であり、かつ癌はタキサン(例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル)、白金系薬剤(例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン)、ビンカアルカロイド(例えば、ビンブラスチンビンクリスチンビンデシンビノレルビン)、血管内皮増殖因子VEGF)経路阻害剤上皮増殖因子(EGF)経路阻害剤および/または抗代謝剤(例えば、葉酸代謝拮抗剤(例えば、ペメトレキセド、フロクスウリジン、ラルチトレキセド)およびピリミジン類似体(例えば、カペシタビン、シトララビン(cytrarabine)、ゲムシタビン、5FU))に対して難治性、再発性または耐性である。一実施形態では、癌は、例えば乳癌であり、かつ癌はタキサン(例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル)、血管内皮増殖因子(VEGF)経路阻害剤、アントラサイクリン(例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン(例えば、リポソームドキソルビシン)、エピルビシンバルルビシンイダルビシン)、白金系薬剤(例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン)および/または抗代謝剤(例えば、葉酸代謝拮抗剤(例えば、ペメトレキセド、フロクスウリジン、ラルチトレキセド)およびピリミジン類似体(例えば、カペシタビン、シトララビン(cytrarabine)、ゲムシタビン、5FU)に対して難治性、再発性または耐性である。一実施形態では、癌は、例えば胃癌あり、かつ癌は抗代謝剤(例えば、葉酸代謝拮抗剤(例えば、ペメトレキセド、フロクスウリジン、ラルチトレキセド)およびピリミジン類似体(例えば、カペシタビン、シトララビン(cytrarabine)、ゲムシタビン、5FU))および/または白金系薬剤(例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン)に対して難治性、再発性または耐性である。

0030

一実施形態では、対象は白金系薬剤に対して難治性、再発性または耐性である卵巣癌を有し、この対象にCDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えば、本明細書に記載のCDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を投与する。一実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物をドキソルビシン(例えば、リポソームドキソルビシン)と組み合わせて投与する。一実施形態では、ドキソルビシン(例えば、リポソームドキソルビシン)を、24、25、26、27、28、29、30日または31日ごと、例えば28日ごとに約20mg/m2、約30mg/m2または約40mg/m2の用量で投与する。一実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物をドキソルビシン(例えば、リポソームドキソルビシン)と組み合わせて投与する場合、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を投与する用量は、本明細書に記載の用量よりも1%、3%、5%、10%、15%、20%、25%、30%未満である。

0031

一実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物の投与前に、癌をトポイソメラーゼ阻害剤に対して感受性にしておく、例えば、対象に放射線を投与しておく、および/または対象にホスファターゼ阻害剤(例えば、オカダ酸)を投与しておく。一実施形態では、癌をトポイソメラーゼ阻害剤に対して感受性にする、例えば、対象にCDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物の投与と組み合わせて放射線を投与する、および/または対象にCDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物の投与と組み合わせてホスファターゼ阻害剤(例えば、オカダ酸)を投与する。一実施形態では、癌をトポイソメラーゼ阻害剤に対して感受性にするか、または感受性にしておき、かつ癌はグリア細胞癌(例えば、多形神経膠芽腫)または頭頸部癌である。

0032

一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、1つ以上の追加の化学療法剤、例えば、本明細書に記載の化学療法剤(血管新生阻害剤など)または化学療法剤の組合せと組み合わせて投与する。一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、白金系薬剤(例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン)、タキサン(例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル)、ビンカアルカロイド(例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン)、抗代謝剤(例えば、葉酸代謝拮抗剤(例えば、ペメトレキセド、フロクスウリジン、ラルチトレキセド)およびピリミジン類似体(例えば、5FU、カペシタビン、シトララビン(cytrarabine)、ゲムシタビン))、アルキル化剤(例えば、シクロホスファミドデカルバジン(decarbazine)、メルファランイホスファミドテモゾロミド)、血管内皮増殖因子(VEGF)経路阻害剤、ポリADPリボースポリメラーゼ(PARP)阻害剤およびmTOR阻害剤のうちの1つ以上と組み合わせて投与する。一実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を追加の化学療法剤と組み合わせて投与する場合、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を投与する用量は、本明細書に記載の用量よりも1%、3%、5%、10%、15%、20%、25%、30%少ない。

0033

一実施形態では、この方法は、CDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物の投与に関連した1つ以上の副作用を減少させる治療、例えば、本明細書に記載の治療を前記対象に対して行うことをさらに含む。

0034

一態様では、本開示は、対象、例えばヒト対象における増殖性疾患の治療法を特徴とする。この方法は、増殖性疾患を治療するために、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば、本明細書に記載のCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCRLX101の初回投与を、9mg/m2、10mg/m2、11mg/m2,12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2、30mg/m2、31mg/m2、32mg/m2、33mg/m2、34mg/m2、35mg/m2または36mg/m2の用量(前記用量は、コンジュゲートのmg数ではなく薬剤のmg数で表される)で前記対象に提供することと、任意に前記CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば、本明細書に記載のCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCRLX101の1回以上後続投与を、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、11mg/m2,12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2、30mg/m2、31mg/m2、32mg/m2、33mg/m2、34mg/m2、35mg/m2または36mg/m2の用量で、前回投与、例えば初回投与後の17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30日または31日の間にそれぞれ独立して提供することとを含む。

0035

一実施形態では、少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15回または20回の投与の用量は同じである。

0036

一実施形態では、少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15回または20回の投与間の時間は同じである。

0037

一実施形態では、各後続投与を、前回投与の19〜23日後、例えば、21日または25〜29日後、例えば、27日または28日後に行う。

0038

一実施形態では、少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20、50回または100回の投与を前記対象に対して行う。

0039

一実施形態では、薬物を、18〜60mg/(m2・月)、例えば、18〜30mg/(m2・月)または36〜60mg/(m2・月)で投与する。一実施形態では、薬物を1つ以上の追加の化学療法剤、例えば、本明細書に記載の化学療法剤と組み合わせて投与する場合、薬物を6〜12mg/(m2・月)で投与する。

0040

一実施形態では、コンジュゲートはトポイソメラーゼI阻害剤および/またはトポイソメラーゼII阻害剤を含む。一実施形態では、コンジュゲートは、トポイソメラーゼI阻害剤またはトポイソメラーゼI阻害剤の組合せ、例えば、カンプトテシン、イリノテカン、SN−38、トポテカン、ラメラリンDおよびそれらの誘導体を含む。一実施形態では、コンジュゲートは、トポイソメラーゼII阻害剤またはトポイソメラーゼII阻害剤の組合せ、例えば、エトポシド、テノポシド(tenoposide)、ドキソルビシンおよびそれらの誘導体を含む。一実施形態では、コンジュゲートは、1つ以上のトポイソメラーゼI阻害剤と1つ以上のトポイソメラーゼII阻害剤の組合せを含む。一実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートはCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、例えば、本明細書に記載のCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、例えばCRLX101である。

0041

一実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えば、CDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体、本明細書に記載のCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCRLX101を、約30分、45分、60分、90分、120分、150分または180分以下の時間にわたって静脈内投与により投与する。一実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば、本明細書に記載のCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCRLX101を、9mg/m2、10mg/m2、11mg/m2,12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2、30mg/m2、31mg/m2、32mg/m2、33mg/m2、34mg/m2、35mg/m2または36mg/m2の用量で、約30分、45分、60分または90分以下の時間、例えば、30分、45分または60分以下の時間にわたって静脈内投与により投与する。

0042

一実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えば、CDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体、本明細書に記載のCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCRLX101を、約12時間、15時間、18時間、21時間、24時間、27時間または30時間の時間にわたって静脈内投与により投与する。一実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば、本明細書に記載のCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCRLX101を、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2、30mg/m2、31mg/m2、32mg/m2、33mg/m2、34mg/m2、35mg/m2または36mg/m2の用量で、約12時間、15時間、18時間、21時間、24時間、27時間または30時間の時間にわたって静脈内投与により投与する。

0043

一実施形態では、増殖性疾患を治療するために、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば、本明細書に記載のCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCRLX101を、1日2回、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、11mg/m2、12mg/m2、13mg/m2または14mg/m2の用量で投与し、任意に前記CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−カンプトテシンコンジュゲート、粒子もしくは組成物またはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えば本明細書に記載のCDP−カンプトテシンコンジュゲート、粒子もしくは組成物またはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子もしくは組成物の1回以上の後続投与を、1日2回、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、11mg/m2、12mg/m2、13mg/m2または14mg/m2の用量で、前回投与、例えば初回投与後の17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、20日または31日の間にそれぞれ独立して行う。一実施形態では、2回目の毎日投与を、最初の毎日投与の4、5、6、7、8、9、10、12、13、14、15、16、17、18、19、20時間後に行う。

0044

一実施形態では、この方法は、前記対象への6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、11mg/m2、12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2または18mg/m2の用量でのCRLX101の初回投与と、前記対象への6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、11mg/m2、12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2または18mg/m2の用量、例えば初回用量と同じ用量でのCRLX101の1回以上の後続投与とを含み、各後続投与を前回投与、例えば初回投与の19〜22日後、例えば21日後に独立して行い、癌は、例えば肺癌、例えば非小細胞肺癌および/または小細胞肺癌(例えば、扁平上皮細胞非小細胞肺癌または扁平上皮細胞小細胞肺癌)である。一実施形態では、肺癌は白金系薬剤(例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン)および/またはタキサン(ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセルまたはカバジタキセル)に対して難治性、再発性または耐性である。

0045

一実施形態では、この方法は、前記対象への6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、11mg/m2、12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2または18mg/m2の用量でのCRLX101の初回投与と、前記対象への6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、11mg/m2、12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2または18mg/m2の用量、例えば初回用量と同じ用量でのCRLX101の1回以上の後続投与とを含み、各後続投与を前回投与、例えば初回投与の19〜22日後、例えば21日後に独立して行い、癌は、例えば卵巣癌である。一実施形態では、卵巣癌は白金系薬剤(例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン)に対して難治性、再発性または耐性である。一実施形態では、CRLX101を腹腔内投与により投与する。

0046

一実施形態では、この方法は、前記対象への6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、11mg/m2、12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2または18mg/m2の用量でのCRLX101の初回投与と、前記対象への6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、11mg/m2、12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2または18mg/m2の用量、例えば初回用量と同じ用量でのCRLX101の1回以上の後続投与とを含み、各後続投与を前回投与、例えば初回投与の19〜22日後、例えば21日後に独立して行い、癌は、例えば胃癌、例えば胃食道癌、上部胃癌または下部胃癌である。

0047

一実施形態では、この方法は、前記対象への6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、11mg/m2、12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2または18mg/m2の用量でのCRLX101の初回投与と、前記対象への6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、11mg/m2、12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2または18mg/m2の用量、例えば初回用量と同じ用量でのCRLX101の1回以上の後続投与とを含み、各後続投与を前回投与、例えば初回投与の19〜22日後、例えば21日後に独立して行い、癌は、例えば膵臓癌である。

0048

一実施形態では、この方法は、前記対象への6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、11mg/m2、12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2または18mg/m2の用量でのCRLX101の初回投与と、前記対象への6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、11mg/m2、12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2または18mg/m2の用量、例えば初回用量と同じ用量でのCRLX101の1回以上の後続投与とを含み、各後続投与を前回投与、例えば初回投与の19〜22日後、例えば21日後に独立して行い、癌は、例えば結腸直腸癌である。

0049

一実施形態では、この方法は、前記対象への6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、11mg/m2、12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2または18mg/m2の用量でのCRLX101の初回投与と、前記対象への6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、11mg/m2、12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2または18mg/m2の用量、例えば初回用量と同じ用量でのCRLX101の1回以上の後続投与とを含み、各後続投与を前回投与、例えば初回投与の19〜22日後、例えば21日後に独立して行い、癌は、例えば乳癌、例えばエストロゲン受容体陽性乳癌、エストロゲン受容体陰性乳癌、HER−2陽性乳癌、HER−2陰性乳癌、トリプル陰性乳癌または炎症性乳癌である。

0050

一実施形態では、癌は本明細書に記載の癌である。例えば、癌は、膀胱癌(急速進行性および転移性膀胱癌を含む)、乳癌(例えば、エストロゲン受容体陽性乳癌、エストロゲン受容体陰性乳癌、HER−2陽性乳癌、HER−2陰性乳癌、トリプル陰性乳癌、炎症性乳癌)、結腸癌(結腸直腸癌を含む)、腎臓肝臓、肺癌(小細胞肺癌および非小細胞肺癌(腺癌、扁平上皮癌、細気管支肺胞癌および大細胞癌を含む)を含む)、尿生殖路癌、例えば卵巣癌(卵管、子宮内膜および腹膜癌を含む)、子宮頸癌、前立腺癌および精巣癌、リンパ系癌、喉頭癌、膵臓癌(外分泌膵臓癌を含む)、胃癌(例えば、胃食道癌、上部胃癌または下部胃癌)、消化管癌(例えば、肛門癌)、胆嚢癌、甲状腺癌、リンパ腫(例えば、バーキット、ホジキンまたは非ホジキンリンパ腫)、白血病(例えば、急性骨髄性白血病)、ユーイング肉腫、鼻食道癌(nasoesophageal cancer)、鼻咽頭癌、神経およびグリア細胞癌(例えば、多形神経膠芽腫)、ならびに頭頸部癌であり得る。好適な癌としては、乳癌(例えば、転移性または局所進行性乳癌)、前立腺癌(例えば、ホルモン難治性前立腺癌)、腎細胞癌、肺癌(例えば、小細胞肺癌および非小細胞肺癌(腺癌、扁平上皮癌、細気管支肺胞癌および大細胞癌を含む)を含む)、膵臓癌、胃癌(例えば、胃食道癌、上部胃癌または下部胃癌)、結腸直腸癌、頭頸部扁平上皮癌、卵巣癌(例えば、進行性卵巣癌、白金系薬剤耐性または難治性卵巣癌)、リンパ腫(例えば、バーキット、ホジキンまたは非ホジキンリンパ腫)、白血病(例えば、急性骨髄性白血病)および消化管癌が挙げられる。

0051

一実施形態では、癌は、卵巣癌、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、リンパ腫または胃癌である。一実施形態では、癌は、膵臓癌、腎細胞癌および/または肺癌(例えば、非小細胞肺癌)以外の癌である。一実施形態では、癌は、膵臓癌、腎細胞癌、肺癌(例えば、非小細胞肺癌)および/または卵巣癌以外の癌である。

0052

一実施形態では、対象は、初回投与の前にCDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、本明細書に記載のCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCRLX101を投与されていない。

0053

一実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を癌の一次治療として投与する。

0054

一実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を、癌の二次、三次または四次治療として投与する。一実施形態では、癌は1つ以上の化学療法剤、例えば、白金系薬剤、タキサン、アルキル化剤、抗代謝剤および/またはビンカアルカロイドに対して感受性である。一実施形態では、癌は、1つ以上の化学療法剤、例えば、白金系薬剤、タキサン、アルキル化剤、アントラサイクリン(例えば、ドキソルビシン(例えば、リポソームドキソルビシン))、抗代謝剤および/またはビンカアルカロイドに対して難治性、再発性または耐性である。一実施形態では、癌は、例えば卵巣癌であり、卵巣癌は白金系薬剤(例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン)、タキサン(例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル)および/またはアントラサイクリン(例えば、ドキソルビシン(例えば、リポソームドキソルビシン))に対して難治性、再発性または耐性である。一実施形態では、癌は、例えば結腸直腸癌であり、癌は抗代謝剤(例えば、葉酸代謝拮抗剤(例えば、ペメトレキセド、フロクスウリジン、ラルチトレキセド)およびピリミジン類似体(例えば、カペシタビン、シトララビン(cytrarabine)、ゲムシタビン、5FU))および/または白金系薬剤(例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン)に対して難治性、再発性または耐性である。一実施形態では、癌は、例えば肺癌であり、癌はタキサン(例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル)、白金系薬剤(例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン)、ビンカアルカロイド(例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン)、血管内皮増殖因子(VEGF)経路阻害剤、上皮増殖因子(EGF)経路阻害剤および/または抗代謝剤(例えば、葉酸代謝拮抗剤(例えば、ペメトレキセド、フロクスウリジン、ラルチトレキセド)およびピリミジン類似体(例えば、カペシタビン、シトララビン(cytrarabine)、ゲムシタビン、5FU))に対して難治性、再発性または耐性である。一実施形態では、癌は、例えば乳癌であり、癌はタキサン(例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル)、血管内皮増殖因子(VEGF)経路阻害剤、アントラサイクリン(例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン(例えば、リポソームドキソルビシン)、エピルビシン、バルルビシン、イダルビシン)、白金系薬剤(例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン)および/または抗代謝剤(例えば、葉酸代謝拮抗剤(例えば、ペメトレキセド、フロクスウリジン、ラルチトレキセド)およびピリミジン類似体(例えば、カペシタビン、シトララビン(cytrarabine)、ゲムシタビン、5FU))に対して難治性、再発性または耐性である。一実施形態では、癌は、例えば胃癌であり、癌は抗代謝剤(例えば、葉酸代謝拮抗剤(例えば、ペメトレキセド、フロクスウリジン、ラルチトレキセド)およびピリミジン類似体(例えば、カペシタビン、シトララビン(cytrarabine)、ゲムシタビン、5FU))および/または白金系薬剤(例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン)に対して難治性、再発性または耐性である。

0055

一実施形態では、対象は白金系薬剤に対して難治性、再発性または耐性である卵巣癌を有し、この対象にCDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えば、本明細書に記載のCDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を投与する。一実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を、ドキソルビシン(例えば、リポソームドキソルビシン)と組み合わせて投与する。一実施形態では、ドキソルビシン(例えば、リポソームドキソルビシン)を、24、25、26、27、28、29、30日または31日ごと、例えば28日ごとに約20mg/m2、約30mg/m2または約40mg/m2の用量で投与する。一実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えば、本明細書に記載のCDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を、本明細書に記載の用量および/または用量レジメンで投与し、ドキソルビシン(例えば、リポソームドキソルビシン)を、24、25、26、27、28、29、30日または31日ごと、例えば28日ごとに約20mg/m2、約30mg/m2または約40mg/m2の用量で投与する。一実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物をドキソルビシン(例えば、リポソームドキソルビシン)と組み合わせて投与する場合、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を投与する用量は、本明細書に記載の用量よりも1%、3%、5%、10%、15%、20%、25%、30%少ない。

0056

一実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物の投与前に、癌をトポイソメラーゼ阻害剤に対して感受性にしておく、例えば、対象に放射線を投与しておく、および/または対象にホスファターゼ阻害剤(例えば、オカダ酸)を投与しておく。一実施形態では、癌をトポイソメラーゼ阻害剤に対して感受性にする、例えば、対象にCDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物の投与と組み合わせて放射線を投与する、および/または対象にCDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物の投与と組み合わせてホスファターゼ阻害剤(例えば、オカダ酸)を投与する。一実施形態では、癌をトポイソメラーゼ阻害剤に対して感受性にするか、または感受性にしておき、かつ癌はグリア細胞癌(例えば、多形神経膠芽腫)または頭頸部癌である。

0057

一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、1つ以上の追加の化学療法剤、例えば、本明細書に記載の化学療法剤(血管新生阻害剤など)または化学療法剤の組合せと組み合わせて投与する。一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、白金系薬剤(例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン)、タキサン(例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル)、ビンカアルカロイド(例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン)、抗代謝剤(例えば、葉酸代謝拮抗剤(例えば、フロクスウリジン、ラルチトレキセド、ペメトレキセド)、ピリミジン類似体(例えば、5FU、カペシタビン)、アルキル化剤(例えば、シクロホスファミド、デカルバジン(decarbazine)、メルファラン、イホスファミド、テモゾロミド)、血管内皮増殖因子(VEGF)経路阻害剤、ポリADP−リボースポリメラーゼ(PARP)阻害剤およびmTOR阻害剤のうちの1つ以上と組み合わせて投与する。一実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を追加の化学療法剤と組み合わせて投与する場合、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を投与する用量は、本明細書に記載の用量よりも1%、3%、5%、10%、15%、20%、25%、30%少ない。

0058

一態様では、本開示は、対象における増殖性疾患、例えば癌の治療法を特徴とする。この方法は、増殖性疾患を治療するために、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば、本明細書に記載のCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCRLX101の初回投与を、3mg/m2、4mg/m2、5mg/m2、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2または11mg/m2の用量(前記用量は、コンジュゲートのmg数ではなく薬物のmg数で表される)で前記対象に提供することと、任意に前記CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば、本明細書に記載のCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCRLX101の1回以上後続投与を、3mg/m2、4mg/m2、5mg/m2、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2または11mg/m2の用量で前回投与、例えば初回投与後の5、6、7、8、9日の間にそれぞれ独立して提供することとを含む。

0059

一実施形態では、少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15回または20回の投与の用量は同じである。

0060

一実施形態では、少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15回または20回の投与間の時間は同じである。

0061

一実施形態では、各後続投与を前回投与の5〜9日後、例えば、7日後に行う。一実施形態では、3回の投与を前回投与から5、6、7、8日または9日の間に行い、4回目の投与を前回投与から10、11、12、13、14、15日または16日の間に行う。この投与スケジュールを、前回投与から5、6、7、8日または9日の間に行われる3回の追加投与で繰り返し、かつ後続投与を前回投与から10、11、12、13、14、15日または16日の間に行い得る。

0062

一実施形態では、少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20、50回または100回の投与を前記対象に対して行う。

0063

一実施形態では、薬物を9〜33mg/(m2・月)で投与する。

0064

一実施形態では、コンジュゲートはトポイソメラーゼI阻害剤および/またはトポイソメラーゼII阻害剤を含む。一実施形態では、コンジュゲートは、トポイソメラーゼI阻害剤またはトポイソメラーゼI阻害剤の組合せ、例えば、カンプトテシン、イリノテカン、SN−38、トポテカン、ラメラリンDおよびそれらの誘導体を含む。一実施形態では、コンジュゲートは、トポイソメラーゼII阻害剤またはトポイソメラーゼII阻害剤の組合せ、例えば、エプトポシド(eptoposide)、テノポシド(tenoposide)、ドキソルビシンおよびそれらの誘導体を含む。一実施形態では、コンジュゲートは、1つ以上のトポイソメラーゼI阻害剤と1つ以上のトポイソメラーゼII阻害剤の組合せを含む。一実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートは、CDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、例えば、本明細書に記載のCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、例えばCRLX101である。

0065

一実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子、または組成物、例えば、CDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体、本明細書に記載のCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCRLX101を、約30分、45分、60分、90分、120分、150分または180分以下の時間にわたって静脈内投与により投与する。一実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば、本明細書に記載のCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCRLX101を、3mg/m2、4mg/m2、5mg/m2、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2または11mg/m2の用量で、約30分、45分、60分または90分以下の時間、例えば、30分、45分または60分以下の時間にわたって静脈内投与により投与する。

0066

一実施形態では、この方法は、前記対象への3mg/m2、4mg/m2、5mg/m2、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2または11mg/m2の用量でのCRLX101の初回投与と、前記対象への3mg/m2、4mg/m2、5mg/m2、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2または11mg/m2の用量、例えば、初回用量と同じ用量でのCRLX101の1回以上の後続投与とを含み、各後続投与を前回投与、例えば初回投与の5〜9日後、例えば7日後に独立して行い、癌は、例えば肺癌、例えば非小細胞肺癌および/または小細胞肺癌(例えば、扁平上皮細胞非小細胞肺癌または扁平上皮細胞小細胞肺癌)である。一実施形態では、肺癌は、白金系薬剤(例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン)および/またはタキサン(例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセルまたはカバジタキセル)に対して難治性、再発性または耐性である。

0067

一実施形態では、この方法は、前記対象への3mg/m2、4mg/m2、5mg/m2、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2または11mg/m2の用量でのCRLX101の初回投与と、前記対象への3mg/m2、4mg/m2、5mg/m2、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2または11mg/m2の用量、例えば、初回用量と同じ用量でのCRLX101の1回以上の後続投与とを含み、各後続投与を前回投与、例えば初回投与の5〜9日後、例えば7日後に独立して行い、癌は、例えば卵巣癌である。一実施形態では、卵巣癌は白金系薬剤(例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン)に対して難治性、再発性または耐性である。一実施形態では、CRLX101を腹腔内投与により投与する。

0068

一実施形態では、この方法は、前記対象への3mg/m2、4mg/m2、5mg/m2、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2または11mg/m2の用量でのCRLX101の初回投与と、前記対象への3mg/m2、4mg/m2、5mg/m2、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2または11mg/m2の用量、例えば、初回用量と同じ用量でのCRLX101の1回以上の後続投与とを含み、各後続投与を前回投与、例えば初回投与の5〜9日後、例えば7日後に独立して行い、癌は、例えば胃癌、例えば胃食道癌、上部胃癌または下部胃癌である。

0069

一実施形態では、この方法は、前記対象への3mg/m2、4mg/m2、5mg/m2、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2または11mg/m2の用量でのCRLX101の初回投与と、前記対象への3mg/m2、4mg/m2、5mg/m2、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2または11mg/m2の用量、例えば、初回用量と同じ用量でのCRLX101の1回以上の後続投与とを含み、各後続投与を前回投与、例えば初回投与の5〜9日後、例えば7日後に独立して行い、癌は、例えば膵臓癌である。

0070

一実施形態では、この方法は、前記対象への3mg/m2、4mg/m2、5mg/m2、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2または11mg/m2の用量でのCRLX101の初回投与と、前記対象への3mg/m2、4mg/m2、5mg/m2、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2または11mg/m2の用量、例えば、初回用量と同じ用量でのCRLX101の1回以上の後続投与とを含み、各後続投与を前回投与、例えば初回投与の5〜9日後、例えば7日後に独立して行い、癌は、例えば結腸直腸癌である。

0071

一実施形態では、この方法は、前記対象への3mg/m2、4mg/m2、5mg/m2、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2または11mg/m2の用量でのCRLX101の初回投与と、前記対象への3mg/m2、4mg/m2、5mg/m2、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2または11mg/m2の用量、例えば、初回用量と同じ用量でのCRLX101の1回以上の後続投与とを含み、各後続投与を前回投与、例えば初回投与の5〜9日後、例えば7日後に独立して行い、癌は、例えば乳癌、例えばエストロゲン受容体陽性乳癌、エストロゲン受容体陰性乳癌、HER−2陽性乳癌、HER−2陰性乳癌、トリプル陰性乳癌または炎症性乳癌である。

0072

一実施形態では、癌は本明細書に記載の癌である。例えば、癌は、膀胱癌(急速進行性および転移性膀胱癌を含む)、乳癌(例えば、エストロゲン受容体陽性乳癌、エストロゲン受容体陰性乳癌、HER−2陽性乳癌、HER−2陰性乳癌、トリプル陰性乳癌、炎症性乳癌)、結腸癌(結腸直腸癌を含む)、腎臓、肝臓、肺癌(小細胞肺癌および非小細胞肺癌(腺癌、扁平上皮癌、細気管支肺胞癌および大細胞癌を含む)を含む)、尿生殖路癌、例えば、卵巣癌(卵管、子宮内膜および腹膜癌を含む)、子宮頸癌、前立腺癌および精巣癌、リンパ系癌、喉頭癌、膵臓癌(外分泌膵臓癌を含む)、胃癌(例えば、胃食道癌、上部胃癌または下部胃癌)、消化管癌(例えば、肛門癌)、胆嚢癌、甲状腺癌、リンパ腫(例えば、バーキット、ホジキンまたは非ホジキンリンパ腫)、白血病(例えば、急性骨髄性白血病)、ユーイング肉腫、鼻食道癌(nasoesophageal cancer)、鼻咽頭癌、神経およびグリア細胞癌(例えば、多形神経膠芽腫)、ならびに頭頸部癌である。好適な癌としては、乳癌(例えば、転移性または局所進行性乳癌)、前立腺癌(例えば、ホルモン難治性前立腺癌)、腎細胞癌、肺癌(例えば、小細胞肺癌および非小細胞肺癌(腺癌、扁平上皮癌、細気管支肺胞癌および大細胞癌を含む)を含む)、膵臓癌、胃癌(例えば、胃食道癌、上部胃癌または下部胃癌)、結腸直腸癌、頭頸部扁平上皮癌、卵巣癌(例えば、進行性卵巣癌、白金系薬剤耐性または難治性卵巣癌)、リンパ腫(例えば、バーキット、ホジキンまたは非ホジキンリンパ腫)、白血病(例えば、急性骨髄性白血病)および消化管癌が挙げられる。

0073

一実施形態では、癌は、卵巣癌、結腸直腸、乳癌、肺癌、リンパ腫または胃癌である。一実施形態では、癌は、膵臓癌、腎細胞癌および/または肺癌(例えば、非小細胞肺癌)以外の癌である。一実施形態では、癌は、膵臓癌、腎細胞癌、肺癌(例えば、非小細胞肺癌)および/または卵巣癌以外の癌である。

0074

一実施形態では、対象は、初回投与の前にCDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、本明細書に記載のCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCRLX101を投与されていない。

0075

一実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を癌の一次治療として投与する。

0076

一実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を、癌の二次、三次または四次治療として投与する。一実施形態では、癌は1つ以上の化学療法剤、例えば、白金系薬剤、タキサン、アルキル化剤、抗代謝剤および/またはビンカアルカロイドに対して感受性である。一実施形態では、癌は、1つ以上の化学療法剤、例えば、白金系薬剤、タキサン、アルキル化剤、アントラサイクリン(例えば、ドキソルビシン(例えば、リポソームドキソルビシン))および抗代謝剤および/またはビンカアルカロイドに対して難治性、再発性または耐性である。一実施形態では、癌は、例えば卵巣癌であり、卵巣癌は白金系薬剤(例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン)、タキサン(例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル)および/またはアントラサイクリン(例えば、ドキソルビシン(例えば、リポソームドキソルビシン))に対して難治性、再発性または耐性である。一実施形態では、癌は、例えば結腸直腸癌であり、癌は抗代謝剤(例えば、葉酸代謝拮抗剤(例えば、ペメトレキセド、フロクスウリジン、ラルチトレキセド)およびピリミジン類似体(例えば、カペシタビン、シトララビン(cytrarabine)、ゲムシタビン、5FU))および/または白金系薬剤(例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン)に対して難治性、再発性または耐性である。一実施形態では、癌は、例えば肺癌であり、癌はタキサン(例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル)、白金系薬剤(例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン)、ビンカアルカロイド(例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン)、血管内皮増殖因子(VEGF)経路阻害剤、上皮増殖因子(EGF)経路阻害剤および/または抗代謝剤(例えば、葉酸代謝拮抗剤(例えば、ペメトレキセド、フロクスウリジン、ラルチトレキセド)およびピリミジン類似体(例えば、カペシタビン、シトララビン(cytrarabine)、ゲムシタビン、5FU))に対して難治性、再発性または耐性である。一実施形態では、癌は、例えば乳癌であり、癌はタキサン(例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル)、血管内皮増殖因子(VEGF)経路阻害剤、アントラサイクリン(例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン(例えば、リポソームドキソルビシン)、エピルビシン、バルルビシン、イダルビシン)、白金系薬剤(例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン)および/または抗代謝剤(例えば、葉酸代謝拮抗剤(例えば、ペメトレキセド、フロクスウリジン、ラルチトレキセド)およびピリミジン類似体(例えば、カペシタビン、シトララビン(cytrarabine)、ゲムシタビン、5FU))に対して難治性、再発性または耐性である。一実施形態では、癌は、例えば胃癌であり、癌は抗代謝剤(例えば、葉酸代謝拮抗剤(例えば、ペメトレキセド、フロクスウリジン、ラルチトレキセド)およびピリミジン類似体(例えば、カペシタビン、シトララビン(cytrarabine)、ゲムシタビン、5FU))および/または白金系薬剤(例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン)に対して難治性、再発性または耐性である。

0077

一実施形態では、対象は白金系薬剤に対して難治性、再発性または耐性である卵巣癌を有し、この対象にCDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えば、本明細書に記載のCDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を投与する。一実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を、ドキソルビシン(例えば、リポソームドキソルビシン)と組み合わせて投与する。一実施形態では、ドキソルビシン(例えば、リポソームドキソルビシン)を、24、25、26、27、28、29、30日または31日ごと、例えば28日ごとに約20mg/m2、約30mg/m2または約40mg/m2の用量で投与する。一実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物をドキソルビシン(例えば、リポソームドキソルビシン)と組み合わせて投与する場合、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を投与する用量は、本明細書に記載の用量よりも1%、3%、5%、10%、15%、20%、25%、30%少ない。

0078

一実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物の投与前に、癌をトポイソメラーゼ阻害剤に対して感受性にしておく、例えば、対象に放射線を投与しておく、および/または対象にホスファターゼ阻害剤(例えば、オカダ酸)を投与しておく。一実施形態では、癌をトポイソメラーゼ阻害剤に対して感受性にする、例えば、対象にCDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物の投与と組み合わせて放射線を投与する、および/または対象にCDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物の投与と組み合わせてホスファターゼ阻害剤(例えば、オカダ酸)を投与する。一実施形態では、癌をトポイソメラーゼ阻害剤に対して感受性にするか、または感受性にしておき、かつ癌はグリア細胞癌(例えば、多形神経膠芽腫)または頭頸部癌である。

0079

一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、1つ以上の追加の化学療法剤、例えば、本明細書に記載の化学療法剤(血管新生阻害剤など)または化学療法剤の組合せと組み合わせて投与する。一実施形態では、組成物を、白金系薬剤(例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン)、タキサン(例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル)、ビンカアルカロイド(例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン)、抗代謝剤(例えば、葉酸代謝拮抗剤(例えば、ペメトレキセド、フロクスウリジン、ラルチトレキセド)およびピリミジン類似体(例えば、5FU、カペシタビン、シトララビン(cytrarabine)、ゲムシタビン))、アルキル化剤(例えば、シクロホスファミド、デカルバジン(decarbazine)、メルファラン、イホスファミド、テモゾロミド)、血管内皮増殖因子(VEGF)経路阻害剤、ポリADP−リボースポリメラーゼ(PARP)阻害剤およびmTOR阻害剤のうちの1つ以上と組み合わせて投与する。一実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を追加の化学療法剤と組み合わせて投与する場合、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を投与する用量は、本明細書に記載の用量よりも1%、3%、5%、10%、15%、20%、25%、30%少ない。

0080

一実施形態では、この方法は、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物の投与に関連した1つ以上の副作用を減少させる治療、例えば、本明細書に記載の治療を前記対象に対して行うことをさらに含む。

0081

一態様では、本開示は、対象、例えばヒト対象における卵巣癌(例えば、上皮癌、卵管癌、胚細胞癌(例えば、奇形腫)、性索間質腫瘍(例えば、エストロゲン産生顆粒膜細胞腫男性化セルトリライディッヒ腫瘍、化腫瘍))、例えば局所進行性または転移性卵巣癌の治療法を特徴とする。この方法は、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCRLX101を、第二の化学療法剤と組み合わせて投与することを含む。

0082

一実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCRLX101を、癌を除去する、例えば原発性腫瘍および/または転移を除去する手術前手術後または手術前後に投与する。

0083

一実施形態では、この方法は、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCRLX101を、白金系薬剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン)と組み合わせて投与することを含む。一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、さらに抗代謝剤、例えば葉酸代謝拮抗剤(例えば、ペメトレキセド、フロクスウリジン、ラルチトレキセド)またはピリミジン類似体(例えば、カペシタビン、シトララビン(cytrarabine)、ゲムシタビン、5FU)と組み合わせて投与する。一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、さらに抗代謝剤、例えば葉酸代謝拮抗剤(例えば、ペメトレキセド、フロクスウリジン、ラルチトレキセド)またはピリミジン類似体(例えば、カペシタビン、シトララビン(cytrarabine)、ゲムシタビン、5FU)およびホリン酸(ロイコボリン)と組み合わせて投与する。

0084

一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、血管新生阻害剤(例えば、VEGF経路阻害剤のような本明細書に記載の血管新生阻害剤)と組み合わせて投与する。一実施形態では、この方法は、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCRLX101を、タキサン(例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル)と組み合わせて投与することを含む。一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、さらに白金系薬剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン)と組み合わせて投与する。一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、さらに抗代謝剤、例えば葉酸代謝拮抗剤(例えば、ペメトレキセド、フロクスウリジン、ラルチトレキセド)またはピリミジン類似体(例えば、カペシタビン、シトララビン(cytrarabine)、ゲムシタビン、5FU)と組み合わせて投与する。一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、さらに抗代謝剤、例えば葉酸代謝拮抗剤(例えば、ペメトレキセド、フロクスウリジン、ラルチトレキセド)またはピリミジン類似体(例えば、カペシタビン、シトララビン(cytrarabine)、ゲムシタビン、5FU)およびホリン酸(ロイコボリン)と組み合わせて投与する。

0085

一実施形態では、この方法は、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCRLX101を、アントラサイクリン(例えば、ドキソルビシン(例えば、リポソームドキソルビシン)、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、バルルビシン)と組み合わせて投与することを含む。一実施形態では、癌はタキサンおよび/または白金系薬剤に対して難治性、再発性または耐性である。

0086

一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、抗代謝剤、例えば葉酸代謝拮抗剤(例えば、ペメトレキセド、フロクスウリジン、ラルチトレキセド)またはピリミジン類似体(例えば、カペシタビン、シトララビン(cytrarabine)、ゲムシタビン、5FU);アルキル化剤(例えば、シクロホスファミド、デカルバジン(decarbazine)、メルファラン、イホスファミド、テモゾロミド);白金系薬剤(カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン);ビンカアルカロイド(例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン)のうちの1つ以上と組み合わせて投与する。一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、カペシタビン、シクロホスファミド、ゲムシタビン、イホスファミド、メルファラン、オキサリプラチン、ビノレルビン、ビンクリスチンおよびペメトレキセドのうちの1つ以上と組み合わせて投与する。一実施形態では、癌はタキサンおよび/または白金系薬剤に対して難治性、再発性または耐性である。

0087

一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、本明細書に記載の用量および/または投与計画で投与する。一実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を追加の化学療法剤と組み合わせて投与する場合、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を投与する用量は、本明細書に記載の用量よりも1%、3%、5%、10%、15%、20%、25%、30%少ない。

0088

一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物の投与に関連した1つ以上の副作用を減少させる治療、例えば、本明細書に記載の治療と組み合わせて投与する

0089

別の態様では、本開示は、対象、例えばヒト対象における結腸直腸癌(例えば、結腸小腸直腸および/または虫垂癌)、例えば局所進行性または転移性結腸直腸癌の治療法を特徴とする。この方法は、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCRLX101を、第二の化学療法剤と組み合わせて投与することを含む。

0090

一実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCRLX101を手術前、癌を除去する、例えば原発性腫瘍および/または転移を除去する手術後または手術前後に投与する。

0091

一実施形態では、この方法は、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCRLX101を、抗代謝剤、例えば葉酸代謝拮抗剤(例えば、ペメトレキセド、フロクスウリジン、ラルチトレキセド)と組み合わせて投与することを含む。一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、抗代謝剤、例えばピリミジン類似体(例えば、カペシタビン、シトララビン(cytrarabine)、ゲムシタビン、5FU)およびホリン酸(ロイコボリン)と組み合わせて投与する。一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、さらに白金系薬剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン)と組み合わせて投与する。例えば、一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、抗代謝剤、例えば5FU、ホリン酸(ロイコボリン)および白金系薬剤、例えばオキサリプラチンと組み合わせて投与する。別の実施形態では、抗代謝剤はピリミジン類似体、例えばカペシタビンである。

0092

一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、血管新生阻害剤(例えば、VEGF経路阻害剤のような本明細書に記載の血管新生阻害剤)と組み合わせて投与する。一実施形態では、この方法は、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCRLX101を、白金系薬剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン)と組み合わせて投与することを含む。

0093

一実施形態では、この方法は、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCRLX101を、血管内皮増殖因子(VEGF)経路阻害剤、例えばVEGF阻害剤またはVEGF受容体阻害剤と組み合わせて投与することを含む。一実施形態では、VEGF阻害剤はベバシズマブまたはAV−951である。一実施形態では、VEGF受容体阻害剤はCP−547632およびAZD2171から選択される。一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、VEGF経路阻害剤、例えばベバシズマブ、および抗代謝剤、例えば葉酸代謝拮抗剤(例えば、ペメトレキセド、フロリジン(floruridine)、ラルチトレキセド)またはピリミジン類似体(例えば、カペシタビン、5FU、シトララビン(cytrarabine)、ゲムシタビン)と組み合わせて投与する。一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、VEGF経路阻害剤、例えばベバシズマブ、抗代謝剤、例えばピリミジン類似体(例えば、5FU)およびホリン酸(ロイコボリン)と共に投与する。別の実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、VEGF経路阻害剤、例えばベバシズマブ、抗代謝剤、例えばピリミジン類似体(例えば、5FU)、ホリン酸(ロイコボリン)および白金系薬剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン)と共に投与する。一実施形態では、癌は抗代謝剤および/または白金系薬剤に対して難治性、再発性または耐性である。

0094

別の実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCRLX101を、VEGF経路阻害剤、例えばベバシズマブ、およびピリミジン類似体である抗代謝剤、例えばカペシタビンと組み合わせて投与する。一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、さらに白金系薬剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン)と組み合わせて投与する。例えば、一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、以下の組合せと共に投与する:VEGF経路阻害剤、例えばVEGF阻害剤(例えば、ベバシズマブ)もしくはVEGF受容体阻害剤、ピリミジン類似体(例えば、カペシタビン)および白金系薬剤(例えば、オキサリプラチン);またはVEGF経路阻害剤(例えば、ベバシズマブ)およびピリミジン類似体(例えば、カペシタビン)。一実施形態では、癌は抗代謝剤および/または白金系薬剤に対して難治性、再発性または耐性である。

0095

一実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCRLX101を、上皮増殖因子(EGF)経路阻害剤、例えばEGF阻害剤またはEGF受容体阻害剤と組み合わせて投与する。EGF受容体阻害剤は、例えば、セツキシマブエルロチニブゲフィチニブパニツムマブであり得る。一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、EGF経路阻害剤、例えばセツキシマブまたはパニツムマブおよびVEGF経路阻害剤、例えばベバシズマブと組み合わせて投与する。一実施形態では、癌は抗代謝剤および/または白金系薬剤に対して難治性、再発性または耐性である。

0096

一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、本明細書に記載の用量および/または投与計画で投与する。一実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を追加の化学療法剤と組み合わせて投与する場合、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を投与する用量は、本明細書に記載の用量よりも1%、3%、5%、10%、15%、20%、25%、30%少ない。

0097

一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物の投与に関連した1つ以上の副作用を減少させる治療、例えば、本明細書に記載の治療と組み合わせて投与する。

0098

一態様では、本開示は、対象、例えばヒト対象における肺癌(例えば、小細胞肺癌または非小細胞肺癌(例えば、腺癌、扁平上皮癌、細気管支肺胞癌および大細胞癌))、例えば局所進行性または転移性肺癌の治療法を特徴とする。この方法は、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−トポイソメラーゼIまたはII阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCRLX101を投与することを含む。一実施形態では、この方法は、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−トポイソメラーゼIまたはII阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCRLX101による治療のために、扁平上皮細胞肺癌を有する対象を選択することを含む。

0099

一実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCRLX101を、癌を除去する、例えば原発性腫瘍および/または転移を除去する手術前、手術後または手術前後に投与する。

0100

一実施形態では、この方法は、肺癌を有し、かつ例えば参照標準と比べて、KRASおよび/またはST発現レベルが増加している、ならびに/あるいはKRASおよび/またはST遺伝子における変異を有する対象を選択することと、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCRLX101を、癌を治療するのに有効な量で対象に投与して癌を治療することとを含む。

0101

一実施形態では、対象は、例えば参照標準と比べて、KRASおよび/またはST発現レベルが増加している、ならびに/あるいはKRASおよび/またはST遺伝子における変異を有する。一実施形態では、対象は、KRAS遺伝子(例えば、GからTへの塩基転換)、KRAS遺伝子のコドン13、KRAS遺伝子のコドン61のうちの1つ以上において変異を有する。一実施形態では、対象は、粘液細気管支肺胞細胞または杯細胞に関連した非小細胞肺癌を有する。

0102

一実施形態では、この方法は、肺癌を有し、かつEGFR遺伝子における変異を有する対象を選択することと、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCRLX101を、癌を治療するのに有効な量で対象に投与して癌を治療することとを含む。

0103

一実施形態では、対象は、EGF経路阻害剤、例えばEGF受容体阻害剤(例えば、エルロチニブ)に対して耐性、再発性または難治性である肺癌を有する。

0104

一実施形態では、対象は、以下の変異の1つ以上を有する:EGFR遺伝子のコドン719(例えば、EGFR遺伝子のコドン719においてグリシンからシステインアラニンまたはセリンへの置換を生じるミスセンス変異)、EGFR遺伝子のコドン746(例えば、EGFR遺伝子のコドン746の1つ以上の核酸欠失)、EGFR遺伝子のコドン747(例えば、EGFR遺伝子のコドン747の1つ以上の核酸の欠失)、EGFR遺伝子のコドン748(例えば、EGFR遺伝子のコドン748の1つ以上の核酸の欠失)、EGFR遺伝子のコドン749(例えば、EGFR遺伝子のコドン749の1つ以上の核酸の欠失)、EGFR遺伝子のコドン750(例えば、EGFR遺伝子のコドン750の1つ以上の核酸の欠失)、EGFR遺伝子のコドン858(例えば、EGFR遺伝子のコドン858においてロイシンからアルギニンへの置換を生じるミスセンス変異)、EGFR遺伝子のエクソン19における欠失およびEGFR遺伝子のエクソン20における挿入変異

0105

一実施形態では、対象は、EGFR遺伝子における変異を有し、かつ例えば参照標準に比べて、KRAS遺伝子における変異を有する、および/またはKRASを過剰発現する。

0106

一実施形態では、この方法は、肺癌を有し、かつEGFR遺伝子における変異を有さない対象を選択することと、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCRLX101を、癌を治療するのに有効な量で対象に投与して癌を治療することとを含む。

0107

一実施形態では、この方法は、扁平上皮細胞肺癌を有する対象を選択することと、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCRLX101を、癌を治療するのに有効な量で対象に投与して癌を治療することとを含む。

0108

一実施形態では、対象は、以下の変異の1つ以上を有さない:EGFR遺伝子のコドン719(例えば、EGFR遺伝子のコドン719においてグリシンからシステイン、アラニンまたはセリンへの置換を生じるミスセンス変異)、EGFR遺伝子のコドン746(例えば、EGFR遺伝子のコドン746の1つ以上の核酸の欠失)、EGFR遺伝子のコドン747(例えば、EGFR遺伝子のコドン747の1つ以上の核酸の欠失)、EGFR遺伝子のコドン748(例えば、EGFR遺伝子のコドン748の1つ以上の核酸の欠失)、EGFR遺伝子のコドン749(例えば、EGFR遺伝子のコドン749の1つ以上の核酸の欠失)、EGFR遺伝子のコドン750(例えば、EGFR遺伝子のコドン750の1つ以上の核酸の欠失)、EGFR遺伝子のコドン858(例えば、EGFR遺伝子のコドン858においてロイシンからアルギニンへの置換を生じるミスセンス変異)、EGFR遺伝子のエクソン19における欠失およびEGFR遺伝子のエクソン20における挿入変異。

0109

一実施形態では、対象は、KRAS遺伝子における変異を有する、および/または例えば参照標準に比べてKRASを過剰発現し、かつEGFR遺伝子における変異を有さない。

0110

一実施形態では、対象は1つ以上の化学療法剤、例えば白金系薬剤(例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン)ならびに/あるいはEGF経路阻害剤、例えばEGF阻害剤および/またはEGFR阻害剤、例えばエルロチニブに対して難治性、再発性または耐性である。

0111

一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、本明細書に記載の用量および/または投与計画で投与する。

0112

一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物の投与に関連した1つ以上の副作用を減少させる治療、例えば、本明細書に記載の治療と組み合わせて投与する。

0113

一態様では、本開示は、対象、例えばヒト対象における肺癌(例えば、小細胞肺癌および非小細胞肺癌(例えば、腺癌、扁平上皮癌、細気管支肺胞癌および大細胞癌))、例えば局所進行性または転移性肺癌の治療法を特徴とする。この方法は、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−トポイソメラーゼIまたはII阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCRLX101を、第二の化学療法剤と組み合わせて投与することを含む。

0114

一実施形態では、この方法は、扁平上皮細胞肺癌を有する対象を選択することと、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCRLX101を、癌を治療するのに有効な量で対象に投与して癌を治療することとを含む。

0115

一実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCRLX101を、癌を除去する、例えば原発性腫瘍および/または転移を除去する手術前、手術後または手術前後に投与する。

0116

一実施形態では、この方法は、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCRLX101を、上皮増殖因子(EGF)経路阻害剤、例えばEGF阻害剤またはEGF受容体阻害剤と組み合わせて投与することを含む。EGF受容体阻害剤は、例えば、セツキシマブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、パニツムマブであり得る。一実施形態では、対象は、例えばEGF受容体においてロイシンからアルギニンへの置換を生じる、EGF受容体をコードする遺伝子のコドン858における変異を有する。一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、EGF経路阻害剤、例えば、セツキシマブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、パニツムマブ、および放射線と組み合わせて投与する。一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、EGF経路阻害剤、例えば、セツキシマブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、パニツムマブ、および1つ以上の追加の化学療法剤と組み合わせて投与する。例えば、化学療法剤は、白金系薬剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン)、タキサン(例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル)、ビンカアルカロイド(例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン)、抗代謝剤、例えば葉酸代謝拮抗剤(例えば、ペメトレキセド、フロクスウリジン、ラルチトレキセド)またはピリミジン類似体(例えば、カペシタビン、シトララビン(cytrarabine)、ゲムシタビン、5FU)およびそれらの組合せであり得る。

0117

一実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCRLX101を、血管内皮増殖因子(VEGF)経路阻害剤、例えばVEGF阻害剤またはVEGF受容体阻害剤と組み合わせて投与する。一実施形態では、VEGF阻害剤はベバシズマブまたはAV−951である。一実施形態では、VEGF受容体阻害剤はCP−547632およびAZD2171から選択される。一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、VEGF経路阻害剤、例えばベバシズマブおよび放射線と組み合わせて投与する。一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、VEGF経路阻害剤、例えばベバシズマブおよび1つ以上の追加の化学療法剤と組み合わせて投与する。例えば、化学療法剤は、白金系薬剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン)、タキサン(例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル)、ビンカアルカロイド(例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン)、抗代謝剤、例えば葉酸代謝拮抗剤(例えば、ペメトレキセド、フロクスウリジン、ラルチトレキセド)またはピリミジン類似体(例えば、カペシタビン、シトララビン(cytrarabine)、ゲムシタビン、5FU)およびそれらの組合せであり得る。一実施形態では、癌は、1つ以上の化学療法剤、例えばEGF経路阻害剤、例えばエルロチニブに対して難治性、再発性または耐性である。

0118

一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、血管新生阻害剤(例えば、VEGF経路阻害剤のような本明細書に記載の血管新生阻害剤)と組み合わせて投与する。一実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCRLX101を、白金系薬剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン)と組み合わせて投与する。一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、さらにタキサン(例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル)、ビンカアルカロイド(例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン)および/または抗代謝剤、例えば葉酸代謝拮抗剤(例えば、ペメトレキセド、フロクスウリジン、ラルチトレキセド)またはピリミジン類似体(例えば、カペシタビン、シトララビン(cytrarabine)、ゲムシタビン、5FU)と組み合わせて投与する。一実施形態では、この方法は、対象に放射線を投与することをさらに含む。一実施形態では、癌は、1つ以上の化学療法剤、例えば、EGF経路阻害剤(例えば、エルロニチブ(erlonitib)、VEGF経路阻害剤および/またはタキサンに対して難治性、再発性または耐性である。

0119

一実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCRLX101を、タキサン(例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル)と組み合わせて投与する。一実施形態では、この方法は、対象に放射線を投与することをさらに含む。一実施形態では、癌は、1つ以上の化学療法剤、例えば、EGF経路阻害剤(例えば、エルロチニブ)、VEGF経路阻害剤および/または白金系薬剤に対して難治性、再発性または耐性である。

0120

一実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCRLX101を、抗代謝剤、例えば葉酸代謝拮抗剤(例えば、ペメトレキセド、フロクスウリジン、ラルチトレキセド)と組み合わせて投与する。一実施形態では、この方法は、対象に放射線を投与することをさらに含む。一実施形態では、癌は、1つ以上の化学療法剤、例えば、EGF経路阻害剤(例えば、エルロチニブ)、VEGF経路阻害剤、タキサンおよび/または白金系薬剤に対して難治性、再発性または耐性である。

0121

一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、本明細書に記載の用量および/または投与計画で投与する。一実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を追加の化学療法剤と組み合わせて投与する場合、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を投与する用量は、本明細書に記載の用量よりも1%、3%、5%、10%、15%、20%、25%、30%少ない。

0122

一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物の投与に関連した1つ以上の副作用を減少させる治療、例えば、本明細書に記載の治療と組み合わせて投与する。

0123

一態様では、本開示は、対象、例えばヒト対象における乳癌(例えば、エストロゲン受容体陽性乳癌;エストロゲン受容体陰性乳癌;HER−2陽性乳癌;HER−2陰性乳癌;プロゲステロン受容体陽性乳癌;プロゲステロン受容体陰性乳癌;エストロゲン受容体陰性、HER−2陰性およびプロゲステロン受容体陰性乳癌(すなわち、トリプル陰性乳癌))、例えば局所進行性または転移性乳癌の治療法を特徴とする。この方法は、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばトポイソメラーゼIまたはII阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCRLX101を、第二の化学療法剤と組み合わせて投与することを含む。

0124

一実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCRLX101を、癌を除去する、例えば原発性腫瘍および/または転移を除去する手術前、手術後または手術前後に投与する。

0125

一実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCRLX101を、HER−2経路阻害剤、例えばHER−2阻害剤またはHER−2受容体阻害剤と組み合わせて投与する。例えば、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を、トラスツズマブと共に投与する。

0126

いくつかの実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCRLX101を、血管内皮増殖因子(VEGF)経路阻害剤、例えばVEGF阻害剤(例えば、ベバシズマブ)またはVEGF受容体阻害剤(例えば、CP−547632およびAZD2171)と組み合わせて投与する。一実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を、ベバシズマブと組み合わせて投与する。いくつかの実施形態では、この方法は、タキサン(例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル)を投与することをさらに含む。一実施形態では、この方法は、ポリADP−リボースポリメラーゼ(PARP)阻害剤(例えば、BSI201、オラパリブ(AZD−2281)、ABT−888、AG014699、CEP9722、MK4827、KU−0059436(AZD2281)、LT−673、3−アミノベンズアミド)を投与することをさらに含む。

0127

いくつかの実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCRLX101を、白金系薬剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン)と組み合わせて投与する。いくつかの実施形態では、この方法は、タキサン(例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル)を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、この方法は、mTOR阻害剤を投与することをさらに含む。mTOR阻害剤の非限定的な例としては、ラパマイシンエベロリムスAP23573、CCI−779およびSDZ−RADが挙げられる。一実施形態では、この方法は、PARP阻害剤(例えば、BSI201、オラパリブ(AZD−2281)、ABT−888、AG014699、CEP9722、MK4827、KU−0059436(AZD2281)、LT−673、3−アミノベンズアミド)を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、この方法は、VEGF経路阻害剤、例えばVEGF阻害剤(例えば、ベバシズマブ)またはVEGF受容体阻害剤(例えば、CP−547632およびAZD2171)を投与することをさらに含む。

0128

一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、血管新生阻害剤(例えば、VEGF経路阻害剤のような本明細書に記載の血管新生阻害剤)と組み合わせて投与する。いくつかの実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCRLX101を、タキサン(例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル)と組み合わせて投与する。いくつかの実施形態では、この方法は、mTOR阻害剤を投与することをさらに含む。mTOR阻害剤の非限定的な例としては、ラパマイシン、エベロリムス、AP23573、CCI−779およびSDZ−RADが挙げられる。一実施形態では、PARP阻害剤(例えば、BSI201オラパリブ(AZD−2281)、ABT−888、AG014699、CEP9722、MK4827、KU−0059436(AZD2281)、LT−673、3−アミノベンズアミド)を投与することをさらに含む。

0129

いくつかの実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCRLX101を、エポチロン(例えば、イクサベリポン(ixabelipone)、エポチロンB、エポチロンD、BMS310705、デヒデロン、ZK−EPO)と組み合わせて投与する。いくつかの実施形態では、この方法は、mTOR阻害剤を投与することをさらに含む。mTOR阻害剤の非限定的な例としては、ラパマイシン、エベロリムス、AP23573、CCI−779およびSDZ−RADが挙げられる。一実施形態では、この方法は、PARP阻害剤(例えば、BSI201、オラパリブ(AZD−2281)、ABT−888、AG014699、CEP9722、MK4827、KU−0059436(AZD2281)、LT−673、3−アミノベンズアミド)を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、この方法は、VEGF経路阻害剤、例えばVEGF阻害剤(例えば、ベバシズマブ)またはVEGF受容体阻害剤(例えば、CP−547632およびAZD2171)を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、この方法は、アントラサイクリン(例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン(リポソームドキソルビシン)、エピルビシン、バルルビシンおよびイダルビシン)および/または抗代謝剤(例えば、フロクスウリジン、ペメトレキセド、5FU)のうちの1つ以上を投与することをさらに含む。

0130

いくつかの実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCRLX101を、アントラサイクリン(例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン(リポソームドキソルビシン)、エピルビシン、バルルビシンおよびイダルビシン)と組み合わせて投与する。一実施形態では、癌は、1つ以上の化学療法剤、例えばHER−2経路阻害剤、VEGF経路阻害剤、タキサン、抗代謝剤および/または白金系薬剤に対して難治性、再発性または耐性である。

0131

いくつかの実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCRLX101を、抗代謝剤、例えば葉酸代謝拮抗剤(例えば、フロクスウリジン、ペメトレキセド)またはピリミジン類似体(例えば、5FU))と組み合わせて投与する。一実施形態では、癌は、1つ以上の化学療法剤、例えばHER−2経路阻害剤、VEGF経路阻害剤、タキサン、アントラサイクリンおよび/または白金系薬剤に対して難治性、再発性または耐性である。

0132

いくつかの実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCRLX101を、アントラサイクリン(例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン(リポソームドキソルビシン)、エピルビシン、バルルビシンおよびイダルビシン)および抗代謝剤(例えば、フロクスウリジン、ペメトレキセド、5FU)と組み合わせて投与する。一実施形態では、癌は、1つ以上の化学療法剤、例えばHER−2経路阻害剤、VEGF経路阻害剤および/または白金系薬剤に対して難治性、再発性または耐性である。

0133

いくつかの実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCRLX101を、mTOR阻害剤と組み合わせて投与する。mTOR阻害剤の非限定的な例としては、ラパマイシン、エベロリムス、AP23573、CCI−779およびSDZ−RADが挙げられる。いくつかの実施形態では、この方法は、PARP阻害剤(例えば、BSI201、オラパリブ(AZD−2281)、ABT−888、AG014699、CEP9722、MK4827、KU−0059436(AZD2281)、LT−673、3−アミノベンズアミド)を投与することをさらに含む

0134

いくつかの実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCRLX101を、PARP阻害剤(例えば、BSI201、オラパリブ(AZD−2281)、ABT−888、AG014699、CEP9722、MK4827、KU−0059436(AZD2281)、LT−673、3−アミノベンズアミド)と組み合わせて投与する。

0135

いくつかの実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCRLX101を、ピリミジン類似体、例えば本明細書に記載のピリミジン類似体(例えば、カペシタビン)と組み合わせて投与する。いくつかの実施形態では、この方法は、タキサン(例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル)を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、この方法は、エポチロン(例えば、イクサベリポン(ixabelipone)、エポチロンB、エポチロンD、BMS310705、デヒデロン、ZK−EPO)を投与することをさらに含む。

0136

一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、本明細書に記載の用量および/または投与計画で投与する。一実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を追加の化学療法剤と組み合わせて投与する場合、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を投与する用量は、本明細書に記載の用量よりも1%、3%、5%、10%、15%、20%、25%、30%少ない。

0137

一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物の投与に関連した1つ以上の副作用を減少させる治療、例えば、本明細書に記載の治療と組み合わせて投与する。

0138

一態様では、本開示は、対象、例えばヒト対象における胃癌(例えば、胃腺癌(例えば、腸型または拡散型)、リンパ腫(例えば、MALTリンパ腫)、カルチノイド間質腫瘍)、例えば、局所進行性または転移性胃癌の治療法を特徴とする。この方法は、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−トポイソメラーゼIまたはII阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCRLX101を、第二の化学療法剤と組み合わせて投与することを含む。

0139

一実施形態では、胃癌は食道胃接合部腺癌である。

0140

一実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCRLX101を、癌を除去する、例えば原発性腫瘍および/または転移を除去する手術前、手術後または手術前後に投与する。

0141

一実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCRLX101を、アントラサイクリン(例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン(例えば、リポソームドキソルビシン)、エピルビシン、バルルビシン、ミトキサトロン(mitoxatrone)およびイダルビシン)、白金系薬剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン)および抗代謝剤、例えば葉酸代謝拮抗剤(例えば、フロクスウリジン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド)またはピリミジン類似体(例えば、5FU、カペシタビン、シトララビン(cytrarabine)、ゲムシタビン))のうちの1つ以上と組み合わせて投与する。例えば、一実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCRLX101を、アントラサイクリン(例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン(例えば、リポソームドキソルビシン)、エピルビシン、バルルビシン、ミトキサトロン(mitoxatrone)およびイダルビシン)、白金系薬剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン)および抗代謝剤、例えば葉酸代謝拮抗剤(例えば、フロクスウリジン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド)またはピリミジン類似体(例えば、5FU、カペシタビン、シトララビン(cytrarabine)、ゲムシタビン)と組み合わせて投与する。一実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCRLX101を、アントラサイクリン(例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン(例えば、リポソームドキソルビシン)、エピルビシン、バルルビシン、ミトキサトロン(mitoxatrone)およびイダルビシン)と組み合わせて投与する。一実施形態では、癌は、1つ以上の化学療法剤、例えば白金系薬剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン)に対して難治性、再発性または耐性である。

0142

別の実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCRLX101を、白金系薬剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン)および抗代謝剤、例えば葉酸代謝拮抗剤(例えば、フロクスウリジン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド)またはピリミジン類似体(例えば、5FU、カペシタビン、シトララビン(cytrarabine)、ゲムシタビン)と組み合わせて投与する。

0143

いくつかの実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCRLX101を、抗代謝剤、例えば葉酸代謝拮抗剤(例えば、フロクスウリジン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド)またはピリミジン類似体(例えば、カペシタビン,5FU,シトララビン(cytrarabine)、ゲムシタビン)と組み合わせて投与する。一実施形態では、この方法は、タキサン(例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル)を投与することをさらに含む。例えば、一実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCRLX101を、抗代謝剤、例えば葉酸代謝拮抗剤(例えば、フロクスウリジン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド)またはピリミジン類似体(例えば、カペシタビン,5FU,シトララビン(cytrarabine)、ゲムシタビン)およびタキサン(例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル)と組み合わせて投与する。

0144

一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、血管新生阻害剤(例えば、VEGF経路阻害剤のような本明細書に記載の血管新生阻害剤)と組み合わせて投与する。

0145

一実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCRLX101を、放射線と組み合わせて投与する

0146

いくつかの実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCRLX101を、血管内皮増殖因子(VEGF)経路阻害剤、例えばVEGF阻害剤(例えば、ベバシズマブ)またはVEGF受容体阻害剤(例えば、CP−547632およびAZD2171)と組み合わせて投与する。一実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCRLX101を、ベバシズマブと組み合わせて投与する。一実施形態では、癌は、1つ以上の化学療法剤、例えば、抗代謝剤、白金系薬剤および/またはアントラサイクリンに対して難治性、再発性または耐性である。

0147

いくつかの実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCRLX101を、mTOR阻害剤と組み合わせて投与する。mTOR阻害剤の非限定的な例としては、ラパマイシン、エベロリムス、AP23573、CCI−779およびSDZ−RADが挙げられる。一実施形態では、癌は、1つ以上の化学療法剤、例えば、抗代謝剤、白金系薬剤および/またはアントラサイクリンに対して難治性、再発性または耐性である。

0148

いくつかの実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCRLX101を、ポリADP−リボースポリメラーゼ(PARP)阻害剤(例えば、BSI201、オラパリブ(AZD−2281)、ABT−888、AG014699、CEP9722、MK4827、KU−0059436(AZD2281)、LT−673、3−アミノベンズアミド)と組み合わせて投与する。一実施形態では、癌は、1つ以上の化学療法剤、例えば、抗代謝剤、白金系薬剤および/またはアントラサイクリンに対して難治性、再発性または耐性である。

0149

一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、本明細書に記載の用量および/または投与計画で投与する。一実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を追加の化学療法剤と組み合わせて投与する場合、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を投与する用量は、本明細書に記載の用量よりも1%、3%、5%、10%、15%、20%、25%、30%少ない。

0150

一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物の投与に関連した1つ以上の副作用を減少させる治療、例えば、本明細書に記載の治療と組み合わせて投与する。

0151

一態様では、本発明は、対象における膵臓癌の治療法を特徴とし、この方法は、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を、ピリミジン類似体(例えば、カペシタビン、5FU、シトララビン(cytrarabine)、ゲムシタビン)と組み合わせて対象に投与することを含む。一実施形態では、ピリミジン類似体はゲムシタビンである。

0152

一態様では、本発明は、対象、例えばヒト対象における増殖性疾患、例えば癌の治療法を特徴とする。この方法は、増殖性疾患、例えば癌を有する対象を提供することと、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−トポイソメラーゼIまたはII阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のCDP−カンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子、または組成物を含む組成物、例えばCRLX101を、血管新生阻害剤と組み合わせて前記対象に投与することとを含む。

0153

一実施形態では、癌は腎臓癌である。

0154

一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、VEGF経路阻害剤(例えば、本明細書に記載のVEGF経路阻害剤)のような本明細書に記載の血管新生阻害剤と組み合わせて投与する。典型的な血管新生阻害剤としては以下のものが挙げられる:A6(Angstrom Pharmacueticals)、ABT−510(Abbott
Laboratories)、ABT−627(Atrasentan)(Abbott Laboratories/Xinlay)、ABT−869(Abbott Laboratories)、Actimid(CC4047、ポマリドマイド)(Celgene Corporation)、AdGVPEDF.11D(GenVec)、ADH−1(Exherin)(Adherex Technologies)、AEE788(Novartis)、AG−013736(アキシチニブ)(Pfizer)、AG3340(プリマスタット)(Agouron Pharmaceuticals)、AGX1053(AngioGenex)、AGX51(AngioGenex)、ALN−VSP(ALN−VSP O2)(Alnylam Pharmaceuticals)、AMG386(Amgen)、AMG706(Amgen)、アパチニブ(YN968D1)(Jiangsu Hengrui Medicine)、AP23573(リダフォロリムス/MK8669)(Ariad Pharmaceuticals)、AQ4N(Novavea)、ARQ197(ArQule)、ASA404(Novartis/Antisoma)、アチプリモド(Callisto Pharmaceuticals)、ATN−161(Attenuon)、AV−412(Aveo Pharmaceuticals)、AV−951(Aveo Pharmaceuticals)、Avastin(ベバシズマブ)(Genentech)、AZD2171(セディラニブ/レセンチン)(AstraZeneca)、BAY57−9352(テラチニブ)(Bayer)、BEZ235(Novartis)、BIBF1120(Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals)、BIBW
2992(Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals)、BMS−275291(Bristol−Myers Squibb)、BMS−582664(ブリバニブ)(Bristol−Myers Squibb)、BMS−690514(Bristol−Myers Squibb)、カルシトリオール、CCI−779(Torisel)(Wyeth)、CDP−791(ImClone Systems)、Ceflatonin(ホモハリントニン/HHT)(ChemGenex Therapeutics)、Celebrex(セレコキシブ)(Pfizer)、CEP−7055(Cephalon/Sanofi)、CHIR−265(Chiron Corporation)、NGR−TNF、COL−3(Metastat)(Collagenex Pharaceuticals)、コンブレタスタチン(Oxigene)、CP−751,871(フィツムマブ)(Pfizer)、CP−547,632(Pfizer)、CS−7017(Daiichi Sankyo Pharma)、CT−322(Angiocept)(Adnexus)、クルクミンダルテパリン(Fragmin)(Pfizer)、ジスルフィラム(Antabuse)、E7820(Eisai Limited)、E7080(Eisai Limited)、EMD121974(シレンジイド)(EMD Pharmaceuticals)、ENMD−1198(EntreMed)、ENMD−2076(EntreMed)、Endostar(Simcere)、Erbitux(ImClone/Bristol−Myers Squibb)、EZN−2208(Enzon Pharmaceuticals)、EZN−2968(Enzon Pharmaceuticals)、GC1008(Genzyme)、ゲニステイン、GSK1363089(フォレチニブ)(GlaxoSmithKline)、GW786034(パゾパニブ)(GlaxoSmithKline)、GT−111(Vascular Biogenics Ltd.)、IMC−−1121B(ラムシルマブ)(ImClone Systems)、IMC−18F1(ImClone Systems)、IMC−3G3(ImCloneLLC)、INCB007839(Incyte Corporation)、INGN 241(Introgen Therapeutics)、Iressa(ZD1839/ゲフィチニブ)、LBH589(Faridak/パノビスタット)(Novartis)、Lucentis(ラニビズマブ)(Genentech/Novartis)、LY317615(エンザスタウリン)(Eli Lilly and Company)、Macugen(ペガプタニブ)(Pfizer)、MEDI522(Abegrin)(MedImmune)、MLN518(タンデュチニブ)(Millennium)、Neovastat(AE941/ベネフィン)(Aeterna Zentaris)、Nexavar(Bayer/Onyx)、NM−3(Genzyme Corporation)、ノスカピン(Cougar Biotechnology)、NPI−2358(Nereus Pharmaceuticals)、OSI−930(OSI)、パロミド529(Paloma Pharmaceuticals、Inc.)、Panzemカプセル(2ME2)(EntreMed)、Panzem NCD(2ME2)(EntreMed)、PF−02341066(Pfizer)、PF−04554878(Pfizer)、PI−88(Progen Industries/Medigen Biotechnology)、PKC412(Novartis)、Polyphenon E(緑茶抽出物)(Polypheno E International、Inc)、PPI−2458(Praecis Pharmaceuticals)、PTC299(PTC Therapeutics)、PTK787(バタラニブ)(Novartis)、PXD101(ベリノスタット)(CuraGen Corporation)、RAD001(エベロリムス)(Novartis)、RAF265(Novartis)、レゴラフェニブ(BAY73−4506)(Bayer)、Revlimid(Celgene)、Retaane(Alcon Research)、SN38(リポソーム性)(Neopharm)、SNS−032(BMS−387032)(Sunesis)、SOM230(パシレオチド)(Novartis)、スクアラミン(Genaera)、スラミン、Sutent(Pfizer)、Tarceva(Genentech)、TB−403(Thrombogenics)、Tempostatin(Collard Biopharmaceuticals)、テトラチオモリブデン酸(Sigma−Aldrich)、TG100801(TargeGen)、サリドマイド(Celgene Corporation)、チンザパリンナトリウム、TKI258(Novartis)、TRC093(Tracon Pharmaceuticals Inc.)、VEGFトラップ(アフリベルセプト)(Regeneron Pharmaceuticals)、VEGFトラップアイ(Regeneron Pharmaceuticals)、Veglin(VasGene Therapeutics)、ボルテゾミブ(Millennium)、XL184(Exelixis)、XL647(Exelixis)、XL784(Exelixis)、XL820(Exelixis)、XL999(Exelixis)、ZD6474(AstraZeneca)、ボリノスタット(Merck)およびZSTK474。

0155

一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物の投与に関連した1つ以上の副作用を減少させる治療、例えば、本明細書に記載の治療と組み合わせて投与する。

0156

一態様では、本開示は、対象、例えばヒト対象における増殖性疾患、例えば癌の治療法を特徴とする。この方法は、増殖性疾患、例えば癌を有する対象を提供することと、前記対象に多糖を投与することと、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−トポイソメラーゼIまたはII阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のCDP−カンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCRLX101を含む組成物を前記対象に投与することを含む。

0157

一実施形態では、多糖は、直鎖状分岐状または環状多糖である。一実施形態では、多糖は、グルコース分子を含む直鎖状多糖である。一実施形態では、多糖は、デキストランシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体、例えば、α−、β−および/またはγ−シクロデキストリン、例えばCDPである。

0158

一実施形態では、多糖を組成物投与前に、投与と同時にまたは投与後に投与する。一実施形態では、多糖を100mg〜10gの用量で投与する。

0159

一実施形態では、コンジュゲートは、トポイソメラーゼI阻害剤および/またはトポイソメラーゼII阻害剤を含む。一実施形態では、コンジュゲートは、トポイソメラーゼI阻害剤またはトポイソメラーゼI阻害剤の組合せ、例えば、カンプトテシン、イリノテカン、SN−38、トポテカン、ラメラリンDおよびそれらの誘導体を含む。一実施形態では、コンジュゲートは、トポイソメラーゼII阻害剤またはトポイソメラーゼII阻害剤の組合せ、例えば、エプトポシド(eptoposide)、テノポシド(tenoposide)、ドキソルビシンおよびそれらの誘導体を含む。一実施形態では、コンジュゲートは、1つ以上のトポイソメラーゼI阻害剤と1つ以上のトポイソメラーゼII阻害剤の組合せを含む。一実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートは、CDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、例えば本明細書に記載のCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、例えばCRLX101である。

0160

一実施形態では、増殖性疾患は癌、例えば本明細書に記載の癌である。

0161

一実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を、1つ以上の例えば本明細書に記載の追加の化学療法剤と組み合わせて投与する。一実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を、本明細書に記載の用量および/または投与計画で投与する。一実施形態では、対象に、2用量以上の例えば本明細書に記載のCDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を投与し、かつ1用量以上のCDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物の前に、それと同時にまたはその後に多糖を投与する。

0162

一態様では、本開示は、対象、例えばヒト対象における増殖性疾患、例えば癌の治療法を特徴とする。この方法は、増殖性疾患、例えば癌を有する対象を提供することと、治療に伴う膀胱毒性を改善する薬剤、例えば、尿排泄を増加させるおよび/または1つ以上の尿代謝産物中和する薬剤を投与することと、カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体、例えばCDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCRLX101を含む組成物を前記対象に投与することとを含む。

0163

一実施形態では、治療に伴う膀胱毒性を改善する薬剤、例えば、尿排泄を増加させるおよび/または1つ以上の尿代謝産物を中和する薬剤を、カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体の投与前に、投与と同時におよび/または投与後に投与する。

0164

一実施形態では、治療に伴う膀胱毒性を改善する薬剤は、生理食塩水、例えば、静脈内生食塩水、D5・2分の1生理食塩水またはD5水である。一実施形態では、尿排泄を増加させるおよび/または1つ以上の尿代謝産物を中和する薬剤は、2−メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム(MESNA)である。一実施形態では、治療に伴う膀胱毒性を改善する薬剤は2−メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム(MESNA)であり、MESNAをカンプトテシンもしくはカンプトテシン誘導体の用量の約10%、20%、30%の用量で静脈内投与する、および/またはMESNAをカンプトテシンもしくはカンプトテシン誘導体の用量の約20%、30%、40%、50%の用量で経口投与する。

0165

一実施形態では、コンジュゲートは、トポイソメラーゼI阻害剤および/またはトポイソメラーゼII阻害剤を含む。一実施形態では、コンジュゲートは、トポイソメラーゼI阻害剤またはトポイソメラーゼI阻害剤の組合せ、例えば、カンプトテシン、イリノテカン、SN−38、トポテカン、ラメラリンDおよびそれらの誘導体を含む。一実施形態では、コンジュゲートは、トポイソメラーゼII阻害剤またはトポイソメラーゼII阻害剤の組合せ、例えば、エプトポシド(eptoposide)、テノポシド(tenoposide)、ドキソルビシンおよびそれらの誘導体を含む。一実施形態では、コンジュゲートは、1つ以上のトポイソメラーゼI阻害剤と1つ以上のトポイソメラーゼII阻害剤の組合せを含む。一実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートは、CDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、例えば本明細書に記載のCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、例えばCRLX101である。

0166

一実施形態では、増殖性疾患は癌、例えば、本明細書に記載の癌である。

0167

一実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のCDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物を、1つ以上の例えば本明細書に記載の追加の化学療法剤と組み合わせて投与する。一実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を、本明細書に記載の用量および/または投与計画で投与する。一実施形態では、対象に、2用量以上の例えば本明細書に記載のCDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を投与し、かつ治療に伴う膀胱毒性を改善する薬剤を、1用量以上のCDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物の前に投与する。

0168

一実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を、さらに本明細書に記載の1つ以上の薬剤と組み合わせて投与する。例えば、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を、1つ以上の過敏性の症状を低減または抑制する薬剤と組み合わせて投与し得る。

0169

一実施形態では、この方法は、治療に伴う膀胱毒性を改善する薬剤およびCDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCRLX101の投与のために、増殖性疾患、例えば癌を有し、かつ膀胱炎を経験している、例えば、以前の化学療法の結果として膀胱炎を経験している対象を選択することを含む。

0170

一態様では、本開示は、対象、例えばヒト対象における増殖性疾患、例えば癌の治療法を特徴とする。この方法は、増殖性疾患、例えば癌を有し、かつ1つ以上の過敏性の症状を低減または抑制する薬剤を投与されている対象を提供することと、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCRLX101を含む組成物を前記対象に投与することとを含む。

0171

一実施形態では、この方法は、1つ以上の過敏性の症状を低減または抑制する薬剤対象に投与することをさらに含む。

0172

一実施形態では、過敏性の1つ以上の症状を低減または抑制する薬剤は、副腎皮質ステロイド剤(例えば、デキサメタゾン)、抗ヒスタミン剤(例えば、ジフェンヒドラミン)、H1アンタゴニストおよびH2アンタゴニスト(例えば、ラニチジンまたはファモチジン)のうちの1つ以上であり得る。一実施形態では、薬剤は副腎皮質ステロイド剤(例えば、デキサメタゾン)であり、副腎皮質ステロイド剤を、5、10、15、20、25または30mgで投与する。一実施形態では、副腎皮質ステロイド剤をCDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物投与の約12、11、10、9、8、7、6、5、4および/または3時間前に投与するか、あるいは副腎皮質ステロイド剤をCDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物の約40、30、20分前に静脈内に投与する。一実施形態では、薬剤は抗ヒスタミン剤(例えば、ジフェンヒドラミン)であり、抗ヒスタミン剤を、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65または70mgで投与する。一実施形態では、抗ヒスタミン剤を、DP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物の約40、30、20、10分前に静脈内に投与する。一実施形態では、薬剤はH2アンタゴニスト(例えば、ラニチジンまたはファモチジン)であり、H2アンタゴニストを、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65または70mgで投与する。一実施形態では、H2アンタゴニストを、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物の約70、60、50、40、30、20、10分前に静脈内に投与する。

0173

一実施形態では、コンジュゲートは、トポイソメラーゼI阻害剤および/またはトポイソメラーゼII阻害剤を含む。一実施形態では、コンジュゲートは、トポイソメラーゼI阻害剤またはトポイソメラーゼI阻害剤の組合せ、例えば、カンプトテシン、イリノテカン、SN−38、トポテカン、ラメラリンDおよびそれらの誘導体を含む。一実施形態では、コンジュゲートは、トポイソメラーゼII阻害剤またはトポイソメラーゼII阻害剤の組合せ、例えば、エプトポシド(eptoposide)、テノポシド(tenoposide)、ドキソルビシンおよびそれらの誘導体を含む。一実施形態では、コンジュゲートは、1つ以上のトポイソメラーゼI阻害剤と1つ以上のトポイソメラーゼII阻害剤の組合せを含む。一実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートは、CDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、例えば本明細書に記載のCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、例えばCRLX101である。

0174

一実施形態では、増殖性疾患は癌、例えば本明細書に記載の癌である。

0175

一実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を、1つ以上の例えば本明細書に記載の追加の化学療法剤と組み合わせて投与する。一実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を、本明細書に記載の用量および/または投与計画で投与する。一実施形態では、対象に2用量以上の例えば本明細書に記載のCDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を投与し、1つ以上の過敏性の症状を低減または抑制する薬剤を、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物の各投与の前に投与する。

0176

一実施形態では、この方法は、1つ以上の過敏症の症状を低減または抑制する薬剤およびCDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCRLX101の投与のために、増殖性疾患、例えば癌を有し、かつ1つ以上の過敏症の症状を経験している、例えば、前回の化学療法に対して1つ以上の過敏症の症状を経験している対象を選択することを含む。過敏性症状としては、注射部位反応、呼吸困難低血圧症血管性浮腫蕁麻疹気管支痙攣および紅斑症が挙げられる。

0177

さらに別の態様では、本開示は、増殖性疾患、例えば癌を有する対象、例えばヒト対象の治療法を特徴とし、この方法は、癌を治療するために、例えば参照標準に比べて、KRASおよび/またはST発現レベルが増加している、ならびに/あるいはKRAS遺伝子および/またはST遺伝子において変異を有する増殖性疾患、例えば癌を有する対象を選択することと、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCRLX101を、癌を治療するのに十分な量で対象に投与することとを含む。

0178

一実施形態では、コンジュゲートは、トポイソメラーゼI阻害剤および/またはトポイソメラーゼII阻害剤を含む。一実施形態では、コンジュゲートは、トポイソメラーゼI阻害剤またはトポイソメラーゼI阻害剤の組合せ、例えば、カンプトテシン、イリノテカン、SN−38、トポテカン、ラメラリンDおよびそれらの誘導体を含む。一実施形態では、コンジュゲートは、トポイソメラーゼII阻害剤またはトポイソメラーゼII阻害剤の組合せ、例えば、エプトポシド(eptoposide)、テノポシド(tenoposide)、ドキソルビシンおよびそれらの誘導体を含む。一実施形態では、コンジュゲートは、1つ以上のトポイソメラーゼI阻害剤と1つ以上のトポイソメラーゼII阻害剤の組合せを含む。一実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートは、CDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、例えば本明細書に記載のCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、例えばCRLX101である。

0179

一実施形態では、対象は、例えば参照標準に比べて、KRASおよび/またはST発現レベルが増加している、ならびに/あるいはKRASおよび/またはST遺伝子において変異を有する。一実施形態では、対象は、KRAS遺伝子のコドン12(例えば、GからTへの塩基転換)、KRAS遺伝子のコドン13、KRAS遺伝子のコドン61のうちの1つ以上において変異を有する。一実施形態では、対象は、肺癌(例えば、小細胞肺癌および/または非小細胞肺癌)、膵臓癌または結腸直腸癌を有する。

0180

一実施形態では、癌は本明細書に記載の癌である。

0181

一実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を、1つ以上の例えば本明細書に記載の追加の化学療法剤と組み合わせて投与する。一実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を、本明細書に記載の用量および/または投与計画で投与する。

0182

一実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を、1つ以上の本明細書に記載の薬剤と組み合わせて投与する。例えば、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を、1つ以上の過敏症の症状を低減または抑制する薬剤、ならびに/あるいは尿排泄を増加させるおよび/または1つ以上の尿代謝産物を中和する薬剤と組み合わせて投与し得る。

0183

別の態様では、本開示は、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のCDP−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCRLX101の単位用量を特徴とする。

0184

一態様では、本開示は、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−カンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のCDP−カンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、ならびにCDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子および組成物、例えばCDP−カンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のCDP−カンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物の製造法を特徴とする。

0185

一実施形態では、コンジュゲートは、トポイソメラーゼI阻害剤および/またはトポイソメラーゼII阻害剤を含む。一実施形態では、コンジュゲートは、トポイソメラーゼI阻害剤またはトポイソメラーゼI阻害剤の組合せ、例えば、イリノテカン、SN−38、トポテカン、ラメラリンDおよびそれらの誘導体を含む。一実施形態では、コンジュゲートは、トポイソメラーゼII阻害剤またはトポイソメラーゼII阻害剤の組合せ、例えば、エプトポシド(eptoposide)、テノポシド(tenoposide)、ドキソルビシンおよびそれらの誘導体を含む。一実施形態では、コンジュゲートは、1つ以上のトポイソメラーゼI阻害剤と1つ以上のトポイソメラーゼII阻害剤の組合せを含む。

0186

一実施形態では、CDPは生分解性ではない。

0187

一実施形態では、CDPは生体適合性である。

0188

一実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばCDP−カンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のCDP−カンプトテシン誘導体は、トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、CDPと、例えば共有結合を介して結合またはコンジュゲートされているカンプトテシン誘導体と、CDP中の別の分子との間に包接錯体を含む。一実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートはナノ粒子を形成する。一実施形態では、包接錯体を含むCDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートは、ナノ粒子を形成する。ナノ粒子は、直径10〜300nm、例えば、直径20〜280nm、30〜250nm、30〜200nm、20〜150nm、30〜100nm、20〜80nm、30〜70nm、30〜60nmまたは30〜50nmの大きさの範囲である。一実施形態では、ナノ粒子は直径30〜60nmである。一実施形態では、組成物は、平均直径が10〜300nm、例えば、20〜280nm、30〜250nm、30〜200nm、20〜150nm、30〜100nm、20〜80nm、30〜70nm、30〜60nmまたは30〜50nmの一群または複数のナノ粒子を含む。一実施形態では、平均ナノ粒子直径は30〜60nmである。一実施形態では、分子の表面電荷中性またはわずかに負である。いくつかの実施形態では、粒子表面のゼータ電位が、約−80mV〜約50mV、約−20mV〜約20mV、約−20mV〜約−10mVまたは約−10mV〜約0である。

0189

一実施形態では、CDPとコンジュゲートされているトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、カンプトテシン誘導体、本明細書に記載のカンプトテシン誘導体)は、CDPとコンジュゲートされている場合、CDPとコンジュゲートされていない場合よりも可溶性である。

0190

一実施形態では、組成物は、一群、混合物または複数のCDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートを含む。一実施形態では、一群、混合物または複数のCDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートは、CDPとコンジュゲートされている複数の異なるトポイソメラーゼ阻害剤を含む(例えば、2つの異なるトポイソメラーゼ阻害剤は、2つの異なるトポイソメラーゼ阻害剤が単一のCDPと結合されるように組成物中に存在する;または第一のトポイソメラーゼ阻害剤が第一のCDPと結合し、第二のトポイソメラーゼ阻害剤が第二のCDPと結合し、かつ両CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートが組成物中に存在する)。

0191

本発明の1つ以上の実施形態の詳細を以下の説明において記載する。本発明のその他の特徴、目的および利点は、説明および図面、ならびに特許請求の範囲から明らかになるであろう。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
対象における増殖性疾患の治療法であって、
CRLX10を含む組成物による少なくとも1サイクルの治療を提供することを含み、
前記サイクルが以下の投与を含み、それにより前記増殖性疾患を治療する方法:
CRLX101を含む組成物の初回投与を、コンジュゲートのmg数ではなくカンプトテシンのmg数で表される、12mg/m2を上回る用量、例えば、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2または17mg/m2の用量で前記対象に提供することと、
任意に前記CRLX101の1回以上の後続投与を、12mg/m2を上回る用量、例えば、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2または17mg/m2の用量で、前回投与後の9、10、11、12、13、14日または15日の間にそれぞれ独立して提供すること。
(項目2)
前記癌が、肺癌、例えば非小細胞肺癌、例えば扁平上皮細胞非小細胞肺癌である、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記対象が、KRAS遺伝子における変異を有するおよび/またはKRAS発現のレベルが、例えば参照標準に比べて増加している、項目2に記載の方法。
(項目4)
前記対象が、EGFR遺伝子における変異を有する、項目2または3に記載の方法。
(項目5)
前記癌が卵巣癌である、項目1に記載の方法。
(項目6)
前記癌が、化学療法剤、例えば、白金系薬剤(例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン)に対して難治性、再発性または耐性である、項目5に記載の方法。(項目7)
前記対象に、CRLX101を第二の化学療法剤と組み合わせて投与する、項目5または6に記載の方法。
(項目8)
前記CRLX101を、30分、45分、60分または90分以下にわたって静脈内投与により投与する、項目1に記載の方法。
(項目9)
前記CRLX101を、12時間、15時間、18時間、20時間、21時間、24時間または27時間にわたって静脈内投与により投与する、項目1に記載の方法。
(項目10)
対象における増殖性疾患、例えば癌の治療法であって、
CRLX10を含む組成物による少なくとも1サイクルの治療を提供することを含み、
前記サイクルが以下の投与を含み、それにより前記増殖性疾患を治療する方法:
CRLX101を含む組成物の初回投与を、コンジュゲートのmg数ではなくカンプトテシンのmg数で表される、6mg/m2を上回る用量、例えば、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、11mg/m2または12mg/m2の用量で1日2回、前記対象に提供することと、
任意に前記CRLX101の1回以上の後続投与を、コンジュゲートのmg数ではなくカンプトテシンのmg数で表される、6mg/m2を上回る用量、例えば、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、11mg/m2または12mg/m2の用量で1日2回、前回投与後の9、10、11、12、13、14日または15日の間にそれぞれ独立して提供すること。
(項目11)
対象における癌の治療法であって、
以下を含み、それにより前記癌を治療する方法:
CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物の初回投与を、コンジュゲートのmg数ではなくトポイソメラーゼ阻害剤のmg数で表される、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、11mg/m2、12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2または30mg/m2の用量で前記対象に提供することと、
任意に前記CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物の1回以上の後続投与を、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、11mg/m2、12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2または30mg/m2の用量で、前回投与後の9、10、11、12、13、14、15日または16日の間にそれぞれ独立して提供すること。
(項目12)
少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15回または20回の前記投与が同じである、項目11に記載の方法。
(項目13)
少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15回または20回の投与間の時間が同じである、項目11または12に記載の方法。
(項目14)
各後続投与が、前回投与の12〜16日後に行われる、項目11〜13のいずれか1項に記載の方法。
(項目15)
前記薬物を12〜17mg/(m2・投与)で投与する、項目11〜14のいずれか1項に記載の方法。
(項目16)
前記コンジュゲートが、トポイソメラーゼI阻害剤および/またはトポイソメラーゼII阻害剤を含む、項目11〜15のいずれか1項に記載の方法。
(項目17)
前記コンジュゲートが、カンプトテシン、イリノテカン、SN−38、トポテカン、ラメラリンDまたはそれらの誘導体を含む、項目16に記載の方法。
(項目18)
前記コンジュゲートを、約30分、45分、60分、90分、120分、150分または180分以下にわたって静脈内投与により投与する、項目11〜17のいずれか1項に記載の方法。
(項目19)
前記癌が、肺癌、卵巣癌、乳癌、胃癌、膵臓癌、結腸直腸癌または腎臓癌である、項目11〜18のいずれか1項に記載の方法。
(項目20)
前記コンジュゲートを、1つ以上の追加の化学療法剤と組み合わせて投与する、項目11〜19のいずれか1項に記載の方法。
(項目21)
対象における癌の治療法であって、
以下を含み、それにより前記癌を治療する方法:
CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物の初回投与を、コンジュゲートのmg数ではなくトポイソメラーゼ阻害剤のmg数で表される、9mg/m2、10mg/m2、11mg/m2,12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2、30mg/m2、31mg/m2、32mg/m2、33mg/m2、34mg/m2、35mg/m2または36mg/m2の用量で前記対象に提供することと、
任意に前記CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物の1回以上の後続投与を、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、11mg/m2、12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2、30mg/m2、31mg/m2、32mg/m2、33mg/m2、34mg/m2、35mg/m2または36mg/m2の用量で、前回投与後の17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30日または31日の間にそれぞれ独立して提供すること。
(項目22)
対象における癌の治療法であって、
以下を含み、それにより前記癌を治療する方法:
CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物の初回投与を、コンジュゲートのmg数ではなくトポイソメラーゼ阻害剤のmg数で表される、3mg/m2、4mg/m2、5mg/m2、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2または11mg/m2の用量で前記対象に提供することと、
任意に前記CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物の1回以上の後続投与を、3mg/m2、4mg/m2、5mg/m2、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2または11mg/m2の用量で、前回投与後の5、6、7、8、9日の間にそれぞれ独立して提供すること。
(項目23)
対象における卵巣癌の治療法であって、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を、第二の化学療法剤と組み合わせて対象に投与することを含む方法。
(項目24)
対象における結腸直腸癌の治療法であって、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を、第二の化学療法剤と組み合わせて対象に投与することを含む方法。
(項目25)
対象における肺癌の治療法であって、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を対象に投与することを含む方法。
(項目26)
対象における肺癌の治療法であって、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を、第二の化学療法剤と組み合わせて対象に投与することを含む方法。
(項目27)
対象における乳癌の治療法であって、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を、第二の化学療法剤と組み合わせて対象に投与することを含む方法。
(項目28)
対象における胃癌の治療法であって、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を、第二の化学療法剤と組み合わせて対象に投与することを含む方法。
(項目29)
対象における癌の治療法であって、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を、血管新生阻害剤と組み合わせて対象に投与することを含む方法。
(項目30)
前記癌が腎臓癌である、項目29に記載の方法。
(項目31)
前記血管新生阻害剤がVEGF経路阻害剤である、項目29または30に記載の方法。(項目32)
対象における癌の治療法であって、
前記対象に多糖を投与することと、
前記対象にCDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を投与することと
を含む方法。
(項目33)
対象における癌の治療法であって、
前記対象に、治療に伴う膀胱毒性を改善する薬剤を投与することと、
前記対象に、カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体を含む組成物を投与することと
を含む方法。
(項目34)
対象における癌の治療法であって、
癌を有し、かつ1つ以上の過敏症の症状を低減または抑制する薬剤を投与されている対象を提供することと、
前記対象に、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を含む組成物を投与することと
を含む方法。
(項目35)
対象における癌の治療法であって、
KRASおよび/またはST発現レベルが増加している癌を有する対象を選択することと、
CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物を、癌を治療するのに十分な量で対象に投与することにより癌を治療することと
を含む方法。

図面の簡単な説明

0192

図1Aおよび図1Bは、治療前図1A)およびCRLX101による治療後6ヵ月(図1B)の転移性膵臓癌を有する患者のCT(コンピュータ断層撮影スキャンを示す図である。患者にはスケジュールIaで6mg/m2のCRLX101を投与した。
図2Aおよび図2Bは、静脈内投与により送達されたCRLX101の薬物動態および毒物動態解析を表すグラフである。図2Aは、コホート1b−1(12mg/m2)のポリマーコンジュゲート四角)および非コンジュゲート(三角)CPTの平均血漿濃度時間プロファイルを示す。図2Bは、CRLX101投与後の最初の48時間におけるポリマーコンジュゲート(黒棒)および非コンジュゲートCPT(白棒)の平均尿排泄を示す。コンジュゲートおよび非コンジュゲートCPTの血漿濃度は、336時間(2回目の投与の前)において定量限界未満であったため、図2A中にプロットされていない。
図3A図3Cは、CRLX101で処置した患者由来卵巣癌細胞免疫組織化学およびトポイソメラーゼI活性を表す図であり、処置後のトポイソメラーゼIタンパク質の減少を示している。図3Aは、CRLX101を投与する前に採取された腹水細胞免疫組織化学染色である。図3Bは、CRLX101処置の2日後に採取された腹水細胞の免疫組織化学染色である。図3Cは、全細胞溶解物におけるトポイソメラーゼI酵素活性の結果を表すゲルである。
図3A図3Cは、CRLX101で処置した患者由来の卵巣癌細胞の免疫組織化学およびトポイソメラーゼI活性を表す図であり、処置後のトポイソメラーゼIタンパク質の減少を示している。図3Aは、CRLX101を投与する前に採取された腹水細胞の免疫組織化学染色である。図3Bは、CRLX101処置の2日後に採取された腹水細胞の免疫組織化学染色である。図3Cは、全細胞溶解物におけるトポイソメラーゼI酵素活性の結果を表すゲルである。
図3A図3Cは、CRLX101で処置した患者由来の卵巣癌細胞の免疫組織化学およびトポイソメラーゼI活性を表す図であり、処置後のトポイソメラーゼIタンパク質の減少を示している。図3Aは、CRLX101を投与する前に採取された腹水細胞の免疫組織化学染色である。図3Bは、CRLX101処置の2日後に採取された腹水細胞の免疫組織化学染色である。図3Cは、全細胞溶解物におけるトポイソメラーゼI酵素活性の結果を表すゲルである。
図4は、本願を通して「CRLX101」と呼ばれる典型的なCDP−カンプトテシンコンジュゲートの構造および説明を表す図である。CRLX101は、CRLX101という用語と互換的に使用される(例えば、実施例1において)。

0193

本発明は、カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体のようなトポイソメラーゼ阻害剤の薬物送達用に設計された、治療用シクロデキストリン含有ポリマー(CDP)の組成物に関する。特定の実施形態では、上記シクロデキストリン含有ポリマーは、薬物の安定性および/または溶解性を向上させる、ならびに/あるいは毒性を減少させる、ならびに/あるいはインビボで使用した場合にトポイソメラーゼ阻害剤の効果を向上させる。

0194

さらに、CDPをカンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体のようなトポイソメラーゼ阻害剤と連結もしくは結合させる各種のリンカー基および/または標的化リガンから選択することにより、送達制御のためにポリマーからの薬物放出速度を弱めることができる。または本発明は、本明細書に記載の組成物により対象を治療する方法にも関する。本発明はさらに、本明細書に記載のCDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子および組成物を含むまたはそれらに関連するキットの製造、認可または流通を含む医薬事業を行うための方法に関する。

0195

より一般的には、本発明は、生物学的条件下で切断されてトポイソメラーゼ阻害剤が遊離する、結合を介してトポイソメラーゼ阻害剤と共有結合した水溶性生体適合性ポリマーを含む、水溶性の生体適合性ポリマーコンジュゲートを提供する。

0196

本明細書に記載の方法で取り上げられるポリマーコンジュゲートは、カンプトテシンのような生物活性治療剤の溶解性および/または安定性を向上させる、薬剤−薬剤相互作用を減少させる、血漿タンパク質を含めた血液要素との相互作用を減少させる、免疫原性を低減または排除する、薬剤を代謝から保護する、薬物放出動態を調節する、循環時間を向上させる、薬物半減期(例えば、血中、または腫瘍のような選択された組織中での)を向上させる、毒性を弱める、効果を向上させる、異なる種、民族および/または人種の対象間での薬物代謝正規化する、ならびに/あるいは特定の細胞または組織への標的化送達をもたらす。

0197

好適な実施形態では、CDP−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物中のトポイソメラーゼ阻害剤は、カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体である。本明細書で使用される「カンプトテシン誘導体」という用語は、カンプトテシン類似体およびカンプトテシンの代謝産物を包含する。例えば、カンプトテシン誘導体は以下の構造を有し得る:




式中、
R1はH、OH、任意に置換されているアルキル(例えば、NRa2またはORaまたはSiRa3で任意に置換されている)またはSiRa3であるか;あるいはR1とR2が一緒になって、任意に置換されている5〜8員環(例えば、NRa2またはORaで任意に置換されている)を形成してもよく;
R2はH、OH、NH2、ハロニトロ、任意に置換されているアルキル(例えば、NRa2またはORa、NRa2、OC(=O)NRa2またはOC(=O)ORa)で任意に置換されている)であり;
R3はH、OH、NH2、ハロ、ニトロ、NRa2、OC(=O)NRa2またはOC(=O)ORaであり、
R4はH、OH、NH2、ハロ、CNまたはNRa2であるか;あるいはR3とR4が、それらが結合している原子と一緒になって、5〜6員環を形成し(例えば、−OCH2O−または−OCH2CH2O−を含めた環を形成している); Raは、それぞれ独立してHまたはアルキルであるか;あるいは2つのRaが、それらが結合している原子と一緒になって、4〜8員環(例えば、任意にOまたはNRbを含む)を形成し、
RbはHまたは任意に置換されているアルキル(例えば、ORcまたはNRc2で任意に置換されている)であり;
RcはHまたはアルキルであるか;あるいは2つのRcが、それらが結合している原子と一緒になって、4〜8員環を形成し;かつ
n=0または1である。

0198

いくつかの実施形態では、カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体は、以下に記載される化合物である。

0199

一実施形態では、カンプトテシン誘導体のR1、R2、R3およびR4はそれぞれHであり、かつnは0である。

0200

一実施形態では、カンプトテシン誘導体のR1、R2、R3およびR4はそれぞれHであり、かつnは1である。

0201

一実施形態では、カンプトテシン誘導体のR1はHであり、R2は−CH2N(CH3)2であり、R3は−OHであり、R4はHであり;かつnは0である。

0202

一実施形態では、カンプトテシン誘導体のR1は−CH2CH3であり、R2はHであり、R3は




であり、R4はHであり、かつnは0である。

0203

一実施形態では、カンプトテシン誘導体のR1は−CH2CH3であり、R2はHであり、R3は−OHであり、R4はHであり、かつnは0である。

0204

一実施形態では、カンプトテシン誘導体のR1はtert−ブチルジメチルシリルであり、R2はHであり、R3は−OHであり、かつR4は−OHであり、かつnは0である。

0205

一実施形態では、カンプトテシン誘導体のR1はtert−ブチルジメチルシリルであり、R2は水素であり、R3は−OHであり、かつR4は水素であり、かつnは1である。

0206

一実施形態では、カンプトテシン誘導体のR1はtert−ブチルジメチルシリルであり、R2、R3およびR4はそれぞれHであり、かつnは0である

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