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図面 (20)

課題

薬物粒子を含有する医薬懸濁液、それらの投与のためのデバイス、およびそれらの使用方法の提供。

解決手段

本発明は、薬物粒子を含有する医薬懸濁液、医薬懸濁液を連続的に投与するために口内に固着される薬物送達デバイス、およびそれらの使用方法を特徴とする。例えば、(i)約35%〜70%(w/w)の薬物粒子、(ii)19%〜30%(w/w)の1種または複数種水不混和性化合物、(iii)2%〜16%(w/w)の水、および(iv)1%〜8%(w/w)の界面活性剤を含む懸濁液を含む医薬組成物であって、物理的に安定であり、連続的または高頻度間欠的な口腔内送達に適している、医薬組成物が提供される。

概要

背景

本発明は、経口経路を介して薬物を連続的または半連続的投与するためのデバイスおよび方法に関する。本発明の目的は、薬物の生理半減期が短く(例えば、8時間より短い、6時間より短い、4時間より短い、2時間より短い、1時間より短い、30分より短い、20分より短いまたは10分より短い)、ならびに/または現在1日に複数回投与されている薬物治療窓が狭い薬物に関するいくつかの問題、即ち、1日に複数回もしくは夜間に投与しなければならない薬物を摂取するのは不便であること、薬物の薬物動態および有効性が、最適以下となるおそれがあること、ならびに副作用頻度および/もしくは重症度が増大するおそれがあるという問題を解決することである。連続的または半連続的な投与は、半減期(例えば血漿中)が短く、ならびに/または薬物の生理効果持続時間が短く、ならびに/または治療窓が狭い薬物、例えばレボドパ(LD)、筋弛緩薬(例えば、痙縮を管理するためのバクロフェン)、抗てんかん薬(例えば、オキシカルバゼピントピラメートラモトリギンギャバペンチンカルバマゼピンバルプロ酸レベチラセタムプレガバリン)、副交感神経刺激薬(例えば、ピリドスチグミン)および睡眠薬(例えば、ザレプロン)にとって、特に有益となり得る。口内への連続的な注入または半連続的な注入は、臓器または体液、例えば血液または血漿中の薬物濃度の変動をより小さくすることができる。また好都合には、薬物の自動投与によって、特に夜間に医薬品を摂取しなければならない患者および認知症の患者にとって、患者の薬物レジメンへの服薬遵守を高めることができる。

連続的に経口投与される薬物によって管理される病状には、パーキンソン病、痙縮、筋脱力、細菌感染症がん疼痛臓器移植睡眠障害てんかんおよび発作、不安症、気分障害外傷後ストレス障害不整脈高血圧心不全、認知症、アレルギー、ならびに糖尿病性腎症が含まれる。

従来技術におけるほとんどの薬物送達デバイスに伴う困難は、口内での配置および操作に合わせて設計されていないことであり得る。デバイスは、小型であり、苦痛をもたらさず、刺激がなく、発語嚥下、飲むことおよび/または食べることを妨害しないように設計されなければならない。口内では、唾液食品または飲料が、薬物リザーバーおよび/またはポンプ浸透し、それによって、薬物を予想外に抽出し送達するか、薬物と反応するか、または送達デバイスを詰まらせる潜在的なおそれがある。浸透圧性錠剤および粘膜付着パッチなどの、口内操作に対して示唆されているポンプは、しばしば、口内条件下で定速の薬物送達を長期間確実にもたらすことができない。温かいまたは冷たい飲料を飲むと、薬物送達、例えば薬物ボーラス送達に望ましくない変化を引き起こすおそれがある。同様に、デバイスを吸ってしまうと、望ましくないボーラス送達が引き起こされるおそれがある。油、アルコール、および酸などの食物および液体曝露されると、デバイスからの薬物送達速度が、一時的または永久的に増大または低減するおそれがある。また、口腔内薬物送達デバイスは、薬物を、口内の適切な位置に、例えばすぐに嚥下され得る位置、または薬物が望ましくない方式により蓄積しない位置に投与しなければならない。したがって、長期間にわたって、口内に苦痛をもたらさず、安全に、確実に操作できる、改善された薬物送達デバイスが必要である。

以前、口腔内ポンプは、例えばデバイスが義歯内に位置付けられ得るという不便な型式で提案されたことがある。義歯、歯の矯正冶具、または入れ歯を挿入または除去する必要なしに、患者が好都合に挿入し、除去することができる、改善された口腔内薬物送達デバイスが必要である。制御放出用の浸透圧性錠剤および粘膜付着性薬物送達パッチなどの、口内に存在し、薬物を口内に連続的に送達し得るこれらおよび他のポンプに伴う問題は、薬物送達が始まると、一時的に停止できないということであり得る。薬物を浪費しないように、より重要なことには、デバイスを口から除去する間に、分注された薬物がデバイス表面上に蓄積しないように、薬物送達を一時的に停止することが望ましい場合がある。このように、デバイス表面上に未定量の薬物が蓄積すると、デバイスが口内に戻されるときに、患者に、未知の量の薬物の望ましくないボーラス送達をもたらすおそれがある。また、周囲大気圧が、例えば飛行機旅行中または高所において変化する場合、正確な薬物送達速度を維持することが困難となるおそれがある。

本発明のポンプは、口内に薬物を定速で連続的に投与することができ、一部の実施形態では、デバイスを口から除去するときに、一時的に停止することができる。

経口投与を企図されたほとんどの薬物は、1日1回または複数回投与される固体(例えば、丸剤錠剤)、溶液、または懸濁液として製剤化されている。このような薬物は、連続的または半連続的な定速による口腔内投与の要件を満たすようには製剤化されていない。例えば多くの懸濁液および溶液は、毎日、口の機能、特に発語を妨害せずには口内にフィットしない相対的に大量で、および/または1日のうちで体温により物理的もしくは化学的に不安定となる製剤に製剤化されており、丸剤および錠剤は、一日中頻繁に投与するのに適した単位および投与量で製剤化されることはまれである。

一部の疾患を処置するには、多量の薬物を投与しなければならない。例えば、レボドパ1,000mgは、進行したパーキンソン病を有する患者に投与される典型的な1日用量である。このような多量の薬物を、口内に長時間、苦痛をもたらさずにフィットする流体体積(典型的に5mL未満)で、口内に連続的に投与するためには、時として、薬物の濃縮された、しばしば粘性流体製剤を用いる必要がある。粘性流体を使用すると、本発明の薬物および方法にとって望ましい、高濃度で少量の均一な薬物分散、保存上の安定性、および操作上の安定性を得ることができる。結果的に、しばしば、粘性流体をポンプ注入するのに必要な圧力を提供するのに合わせた小型ポンプを用いる必要がある。本発明の薬物デバイスおよび製剤は、これらの満たされていない要求に対処する。

具体例として、パーキンソン病(PD)は、黒質内ドーパミン作動性ニューロンが、神経伝達物質ドーパミンを生成できなくなることを特徴とする。PDは、運動技能認知過程自律神経機能、および睡眠を損なう。運動症状には、振戦硬直緩慢な動作(動作緩慢)、および動作を開始する能力喪失無動)(まとめて「オフ」状態)が含まれる。PDの非運動症状には、認知症、嚥下障害(つかえ感)、不明瞭発語、起立性低血圧症脂漏性皮膚炎尿失禁便秘、気分の変容性機能障害、および睡眠問題(例えば、日中の傾眠不眠症)が含まれる。

レボドパ(LD)治療は、40年を超えて臨床使用されているが、依然、PDを管理するための最も有効な方法であり、運動機能を最も大きく改善する。結果的に、LD投与は、PDの一次処置である。LDは、通常、経口投与される。経口投与されたLDは、血液に入り、血中のLDの一部は、血液脳関門を通過する。そのLDは、PDの運動症状を一時的に軽減するドーパミンに、脳内で部分的に代謝される。神経変性基礎PDが進行すると、患者は、LD用量を漸増する必要があり、脳ドーパミンレベルの変動が増大する。脳に過度な量のLDが輸送されると、ジスキネジアが始まり(制御の効かない動作、例えばもがき単収縮および揺れ)、輸送量が少な過ぎると、患者はオフ状態に再び入る。さらに、PDが進行すると、LDの経口製剤の治療窓が狭くなり、運動合併症誘導せずにPD運動症状を制御することが、ますます困難になる。さらに、ほとんどのPD患者は、間欠的な経口LD治療に対して、例えば用量効果時間の短縮(end of dose wearing off)、急激なオン/オフ、オンまでの時間遅延、および応答不全などの応答変動を発症
る。

本発明のデバイス、製剤および方法は、PDの患者に改善された治療を提供する。

概要

薬物粒子を含有する医薬懸濁液、それらの投与のためのデバイス、およびそれらの使用方法の提供。本発明は、薬物粒子を含有する医薬懸濁液、医薬懸濁液を連続的に投与するために口内に固着される薬物送達デバイス、およびそれらの使用方法を特徴とする。例えば、(i)約35%〜70%(w/w)の薬物粒子、(ii)19%〜30%(w/w)の1種または複数種水不混和性化合物、(iii)2%〜16%(w/w)の水、および(iv)1%〜8%(w/w)の界面活性剤を含む懸濁液を含む医薬組成物であって、物理的に安定であり、連続的または高頻度の間欠的な口腔内送達に適している、医薬組成物が提供される。なし

目的

本発明の目的は、薬物の生理的半減期が短く(例えば、8時間より短い、6時間より短い、4時間より短い、2時間より短い、1時間より短い、30分より短い、20分より短いまたは10分より短い)、ならびに/または現在1日に複数回投与されている薬物治療窓が狭い薬物に関するいくつかの問題、即ち、1日に複数回もしくは夜間に投与しなければならない薬物を摂取するのは不便であること、薬物の薬物動態および有効性が、最適以下となるおそれがあること、ならびに副作用の頻度および/もしくは重症度が増大するおそれがあるという問題を解決することである

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

この技術が所属する分野

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請求項1

明細書に記載の発明。

技術分野

0001

本発明は、薬物粒子を含有する医薬懸濁液、医薬懸濁液を連続的に投与するために口内に固着される薬物送達デバイス、およびそれらの使用方法を特徴とする。

背景技術

0002

本発明は、経口経路を介して薬物を連続的または半連続的に投与するためのデバイスおよび方法に関する。本発明の目的は、薬物の生理半減期が短く(例えば、8時間より短い、6時間より短い、4時間より短い、2時間より短い、1時間より短い、30分より短い、20分より短いまたは10分より短い)、ならびに/または現在1日に複数回投与されている薬物治療窓が狭い薬物に関するいくつかの問題、即ち、1日に複数回もしくは夜間に投与しなければならない薬物を摂取するのは不便であること、薬物の薬物動態および有効性が、最適以下となるおそれがあること、ならびに副作用頻度および/もしくは重症度が増大するおそれがあるという問題を解決することである。連続的または半連続的な投与は、半減期(例えば血漿中)が短く、ならびに/または薬物の生理効果持続時間が短く、ならびに/または治療窓が狭い薬物、例えばレボドパ(LD)、筋弛緩薬(例えば、痙縮を管理するためのバクロフェン)、抗てんかん薬(例えば、オキシカルバゼピントピラメートラモトリギンギャバペンチンカルバマゼピンバルプロ酸レベチラセタムプレガバリン)、副交感神経刺激薬(例えば、ピリドスチグミン)および睡眠薬(例えば、ザレプロン)にとって、特に有益となり得る。口内への連続的な注入または半連続的な注入は、臓器または体液、例えば血液または血漿中の薬物濃度の変動をより小さくすることができる。また好都合には、薬物の自動投与によって、特に夜間に医薬品を摂取しなければならない患者および認知症の患者にとって、患者の薬物レジメンへの服薬遵守を高めることができる。

0003

連続的に経口投与される薬物によって管理される病状には、パーキンソン病、痙縮、筋脱力、細菌感染症がん疼痛臓器移植睡眠障害てんかんおよび発作、不安症、気分障害外傷後ストレス障害不整脈高血圧心不全、認知症、アレルギー、ならびに糖尿病性腎症が含まれる。

0004

従来技術におけるほとんどの薬物送達デバイスに伴う困難は、口内での配置および操作に合わせて設計されていないことであり得る。デバイスは、小型であり、苦痛をもたらさず、刺激がなく、発語嚥下、飲むことおよび/または食べることを妨害しないように設計されなければならない。口内では、唾液食品または飲料が、薬物リザーバーおよび/またはポンプ浸透し、それによって、薬物を予想外に抽出し送達するか、薬物と反応するか、または送達デバイスを詰まらせる潜在的なおそれがある。浸透圧性錠剤および粘膜付着パッチなどの、口内操作に対して示唆されているポンプは、しばしば、口内条件下で定速の薬物送達を長期間確実にもたらすことができない。温かいまたは冷たい飲料を飲むと、薬物送達、例えば薬物ボーラス送達に望ましくない変化を引き起こすおそれがある。同様に、デバイスを吸ってしまうと、望ましくないボーラス送達が引き起こされるおそれがある。油、アルコール、および酸などの食物および液体曝露されると、デバイスからの薬物送達速度が、一時的または永久的に増大または低減するおそれがある。また、口腔内薬物送達デバイスは、薬物を、口内の適切な位置に、例えばすぐに嚥下され得る位置、または薬物が望ましくない方式により蓄積しない位置に投与しなければならない。したがって、長期間にわたって、口内に苦痛をもたらさず、安全に、確実に操作できる、改善された薬物送達デバイスが必要である。

0005

以前、口腔内ポンプは、例えばデバイスが義歯内に位置付けられ得るという不便な型式で提案されたことがある。義歯、歯の矯正冶具、または入れ歯を挿入または除去する必要なしに、患者が好都合に挿入し、除去することができる、改善された口腔内薬物送達デバイスが必要である。制御放出用の浸透圧性錠剤および粘膜付着性薬物送達パッチなどの、口内に存在し、薬物を口内に連続的に送達し得るこれらおよび他のポンプに伴う問題は、薬物送達が始まると、一時的に停止できないということであり得る。薬物を浪費しないように、より重要なことには、デバイスを口から除去する間に、分注された薬物がデバイス表面上に蓄積しないように、薬物送達を一時的に停止することが望ましい場合がある。このように、デバイス表面上に未定量の薬物が蓄積すると、デバイスが口内に戻されるときに、患者に、未知の量の薬物の望ましくないボーラス送達をもたらすおそれがある。また、周囲大気圧が、例えば飛行機旅行中または高所において変化する場合、正確な薬物送達速度を維持することが困難となるおそれがある。

0006

本発明のポンプは、口内に薬物を定速で連続的に投与することができ、一部の実施形態では、デバイスを口から除去するときに、一時的に停止することができる。

0007

経口投与を企図されたほとんどの薬物は、1日1回または複数回投与される固体(例えば、丸剤錠剤)、溶液、または懸濁液として製剤化されている。このような薬物は、連続的または半連続的な定速による口腔内投与の要件を満たすようには製剤化されていない。例えば多くの懸濁液および溶液は、毎日、口の機能、特に発語を妨害せずには口内にフィットしない相対的に大量で、および/または1日のうちで体温により物理的もしくは化学的に不安定となる製剤に製剤化されており、丸剤および錠剤は、一日中頻繁に投与するのに適した単位および投与量で製剤化されることはまれである。

0008

一部の疾患を処置するには、多量の薬物を投与しなければならない。例えば、レボドパ1,000mgは、進行したパーキンソン病を有する患者に投与される典型的な1日用量である。このような多量の薬物を、口内に長時間、苦痛をもたらさずにフィットする流体体積(典型的に5mL未満)で、口内に連続的に投与するためには、時として、薬物の濃縮された、しばしば粘性流体製剤を用いる必要がある。粘性流体を使用すると、本発明の薬物および方法にとって望ましい、高濃度で少量の均一な薬物分散、保存上の安定性、および操作上の安定性を得ることができる。結果的に、しばしば、粘性流体をポンプ注入するのに必要な圧力を提供するのに合わせた小型ポンプを用いる必要がある。本発明の薬物デバイスおよび製剤は、これらの満たされていない要求に対処する。

0009

具体例として、パーキンソン病(PD)は、黒質内ドーパミン作動性ニューロンが、神経伝達物質ドーパミンを生成できなくなることを特徴とする。PDは、運動技能認知過程自律神経機能、および睡眠を損なう。運動症状には、振戦硬直緩慢な動作(動作緩慢)、および動作を開始する能力喪失無動)(まとめて「オフ」状態)が含まれる。PDの非運動症状には、認知症、嚥下障害(つかえ感)、不明瞭発語、起立性低血圧症脂漏性皮膚炎尿失禁便秘、気分の変容性機能障害、および睡眠問題(例えば、日中の傾眠不眠症)が含まれる。

0010

レボドパ(LD)治療は、40年を超えて臨床使用されているが、依然、PDを管理するための最も有効な方法であり、運動機能を最も大きく改善する。結果的に、LD投与は、PDの一次処置である。LDは、通常、経口投与される。経口投与されたLDは、血液に入り、血中のLDの一部は、血液脳関門を通過する。そのLDは、PDの運動症状を一時的に軽減するドーパミンに、脳内で部分的に代謝される。神経変性基礎PDが進行すると、患者は、LD用量を漸増する必要があり、脳ドーパミンレベルの変動が増大する。脳に過度な量のLDが輸送されると、ジスキネジアが始まり(制御の効かない動作、例えばもがき単収縮および揺れ)、輸送量が少な過ぎると、患者はオフ状態に再び入る。さらに、PDが進行すると、LDの経口製剤の治療窓が狭くなり、運動合併症誘導せずにPD運動症状を制御することが、ますます困難になる。さらに、ほとんどのPD患者は、間欠的な経口LD治療に対して、例えば用量効果時間の短縮(end of dose wearing off)、急激なオン/オフ、オンまでの時間遅延、および応答不全などの応答変動を発症
る。

0011

本発明のデバイス、製剤および方法は、PDの患者に改善された治療を提供する。

課題を解決するための手段

0012

本発明は、薬物粒子を含有する医薬懸濁液、医薬懸濁液を口腔に連続的に投与するための薬物送達デバイス、およびそれらの使用方法を特徴とする。

0013

第1の態様では、本発明は、(i)約35%〜約75%(w/w)(例えば、約35%〜約70%、約35%〜約65%、約35%〜約60%、約35%〜約55%、約35%〜約50%、約35%〜約45%、約35%〜約40%、約40%〜約45%、約40%〜約45%、約40%〜約50%、約40%〜約55%、約40%〜約60%、約40%〜約65%、約40%〜約65%、約40%〜約70%、約40%〜約75%、約45%〜約75%、約50%〜約75%、約55%〜約75%、約60%〜約75%、約65%〜約75%、約70%〜約75%、または約50%〜約65%)のレボドパおよび/またはカルビドパ、またはそれらの塩を含む薬物粒子、(ii)約19%〜約30%(w/w)(例えば、約19%〜約28%、約19%〜約26%、約19%〜約24%、約19%〜約22%、約19%〜約21%、約21%〜約24%、約21%〜約30%、約24%〜約30%、約26%〜約30%、または約28%〜約30%)の1種または複数種水不混和性化合物、(iii)約2%〜約16%(w/w)(例えば、約2%〜約15%、約2%〜約13%、約2%〜約12%、約2%〜約10%、約2%〜約8%、約2%〜約6%、約2%〜約4%、約4%〜約13%、約6%〜約13%、約8%〜約13%、約6%〜約10%、約10%〜約13%、または約13%〜約16%)の水、ならびに(iv)約1%〜約8%(w/w)(例えば、約1%〜約7%、約1%〜約5%、約1%〜約3%、約3%〜約8%、または約5%〜約8%)の界面活性剤を含む懸濁液を含む医薬組成物であって、物理的に安定であり、連続的または高頻度の間欠的な口腔内送達に適している医薬組成物を特徴とする。一部の実施形態では、医薬組成物は、薬物粒子を含有するエマルジョンを含む。

0014

第2の態様では、本発明は、(i)約35%〜約75%(w/w)(例えば、本明細書に記載の通り)の薬物粒子、(ii)約19%〜約30%(w/w)(例えば、本明細書に記載の通り)の1種または複数種の水不混和性化合物、(iii)約2%〜約16%(w/w)(例えば、本明細書に記載の通り)の水、および(iv)約1%〜約8%(w/w)の界面活性剤を含む懸濁液を含む医薬組成物であって、物理的に安定であり、連続的または高頻度の間欠的な口腔内送達に適している医薬組成物を特徴とする。一部の実施形態では、医薬組成物は、薬物粒子を含有するエマルジョンを含む。他の実施形態では、医薬組成物は、巨視的に実質的に均質である。

0015

第3の態様では、本発明は、(i)水よりも過剰の1種または複数種の水不混和性化合物、および(ii)約35%〜約75%(w/w)(例えば、本明細書に記載の通り)の薬物粒子を含む懸濁液を含む医薬組成物であって、約5℃および/または約25℃で物理的に安定である(例えば、6カ月間、8カ月間、10カ月間、12カ月間、またはそれ超)医薬組成物を特徴とする。一部の実施形態では、医薬組成物は、エマルジョン(例えば、薬物粒子を含有するエマルジョン)を含む。他の実施形態では、医薬組成物は、巨視的に実質的に均質である。一部の実施形態では、医薬組成物は、連続的または高頻度の間欠的な口腔内送達に適している。

0016

前述の態様のいずれかでは、懸濁液は、押し出し可能な、注ぐことができないエマルジョンであり得る。一部の実施形態では、懸濁液は、約5℃で約12カ月間、物理的に安定である。他の実施形態では、懸濁液は、約25℃で約12カ月間、物理的に安定である。ある特定の実施形態では、懸濁液は、12カ月後(例えば、13カ月後、14カ月後、15カ月後、またはそれ超)、約37℃で約48時間、物理的に安定である。

0017

前述の態様のいずれかでは、医薬組成物は、連続的な親水性相を含み得る。連続的な親水性相は、固体薬物粒子を含有する懸濁液を、唾液に急速に分散させることができ、十分に分散した固体薬物粒子は、唾液に急速に溶解することができる。

0018

前述の態様のいずれかでは、医薬組成物中の薬物濃度は、少なくとも1.75M(例えば、1.80M超、1.85M超、1.90M超、1.95M超、2.0M超、2.5M超、3.0M超、またはさらには3.5M超)であり得る。一部の実施形態では、医薬組成物は、約50%〜約70%(w/w)(例えば、約50%〜約65%、約50%〜約60%、約50%〜約55%、約55%〜約70%、約60%〜約70%、または約65%〜約70%)の固体薬物粒子を含み、医薬組成物中の薬物濃度は、少なくとも3.0M(例えば、3.1M、3.2M、3.5M、またはそれ超)である。

0019

一部の実施形態では、前述の態様のいずれかの懸濁液は、45℃未満(例えば、40℃、37℃、35℃またはそれ未満)で溶融するか、または軟化する1種または複数種の水不混和性化合物を含む。一部の実施形態では、水に対する1種または複数種の水不混和性化合物の重量比は、1.0超(例えば、1.5超、2.0超、3.0超、または5.0超)である。

0020

一部の実施形態では、前述の態様のいずれかの1種または複数種の水不混和性化合物は、油を含む。一部の実施形態では、懸濁液は、50%(w/w)超(例えば、55%、60%、65%、70%、または75%)の薬物粒子を含む連続的な親水性相を含む。ある特定の実施形態では、懸濁液は、水中油エマルジョンを含む。一部の実施形態では、懸濁液は、分子量1,000ダルトン超のポリマー(例えば、約1,100ダルトン超、約1,200ダルトン超、約1,500ダルトン超、約1,700ダルトン超、または約2,000ダルトン超)を含まない。一部の実施形態では、懸濁液は、37℃で少なくとも100cP(例えば、500cP超、1,000cP超、5,000cP超、10,000cP超、50,000cP超、または100,000cP超)の動的粘度を有する。

0021

前述の態様のいずれかでは、懸濁液は、50%(w/w)超(例えば、55%超、60%超、65%超、または70%超)の薬物粒子を含み得る。一部の実施形態では、薬物粒子のD50は、約500μm、約250μm、約200μm、約150μm、約125μm、または約100μmまたはそれら未満であり得る。一部の実施形態では、薬物粒子のD50は、約1μm、約3μm、約5μm、約10μmもしくは約25μmもしくはそれら超であり得るか、または薬物粒子のD50は、50μmもしくはそれ未満、例えば25μmもしくはそれ未満であり得る。典型的な実施形態では、薬物粒子のD50は、25±24μm、1〜10μm、11〜20μm、21〜30μm、31〜40μm、または41〜50μmであり得る。他の実施形態では、薬物粒子のD50は、75±25μm、51〜75μm、または76〜100μmであり得る。ある特定の実施形態では、薬物粒子のD50は、125±25μmであり得る。さらなる実施形態では、薬物粒子のD50は、175±25μmであり得る。

0022

前述の態様のいずれかでは、懸濁液は、約16%(w/w)、約13%(w/w)、約12%(w/w)、約11%(w/w)、または約9%(w/w)またはそれら未満の水を含み得る。一部の実施形態では、懸濁液は、約1%(w/w)、約2%(w/w)、または約3%(w/w)またはそれら超の水を含み得る。ある特定の実施形態では、懸濁液は、4±2%(w/w)の水を含み得る。特定の実施形態では、懸濁液は、8±2%(w/w)の水を含み得る。他の実施形態では、懸濁液は、13±3%(w/w)の水を含み得る。

0023

前述の態様のいずれかでは、1種または複数種の水不混和性化合物は、飽和脂肪酸トリグリセリド不飽和脂肪酸トリグリセリド飽和および不飽和の脂肪酸トリグリセリド(tryglyceride)混合物中鎖脂肪酸トリグリセリドキャノーラ油ヤシ油パーム油オリーブ油ダイズ油ゴマ油トウモロコシ油、または鉱物油から選択される油を含み得る。一部の実施形態では、油は、飽和脂肪酸トリグリセリドまたは飽和脂肪酸トリグリセリド混合物を含む。他の実施形態では、油は、中鎖脂肪酸トリグリセリドまたは中鎖脂肪酸トリグリセリド混合物であり得る。例えば、油は、Miglyol(登録商標)または化学的等価物であり得る。ある特定の実施形態では、油は、キャノーラ油であり得る。特定の実施形態では、油は、ヤシ油であり得る。一部の実施形態では、油は、1種または複数種のC6〜C24脂肪酸トリグリセリド、例えば1種または複数種のC8〜C16脂肪酸のトリグリセリドであり得る。例えば、油は、C8〜C12脂肪酸、C14〜C18脂肪酸、またはC20〜C24脂肪酸、またはそれらの混合物のトリグリセリドであり得る。一部の実施形態では、少なくとも50%(w/w)の1種または複数種の水不混和性化合物は、1種または複数種のC8〜C12脂肪酸のトリグリセリドであり得る。ある特定の実施形態では、懸濁液は、約30%(w/w)またはそれ未満(例えば、約29%(w/w)、約27%(w/w)、または約25%(w/w))の油を含み得る。特定の実施形態では、懸濁液は、約19%(w/w)またはそれ超(例えば、約21%(w/w)、または約23%(w/w))の油を含み得る。ある特定の実施形態では、懸濁液は、20±2%(w/w)の油を含み得る。典型的な実施形態では、懸濁液は、24±2%(w/w)の油を含み得る。一部の実施形態では、懸濁液は、28±2%(w/w)の油を含み得る。

0024

前述の態様のいずれかでは、医薬組成物は、界面活性剤を含み得る。医薬組成物の界面活性剤は、非イオン性界面活性剤であり得る。一部の実施形態では、非イオン性界面活性剤は、ポリグリコール化グリセリドポロキサマーアルキルサッカライドエステルサッカライド、またはポリソルベート界面活性剤を含み得る。ある特定の実施形態では、非イオン性界面活性剤は、ポロキサマーを含み得る。他の実施形態では、非イオン性界面活性剤は、ポリグリコール化グリセリド、例えばポリエトキシヒマシ油を含み得る。特定の実施形態では、非イオン性界面活性剤は、ポリソルベート60であり得るポリソルベート界面活性剤を含み得る。一部の実施形態では、懸濁液は、約8%(w/w)またはそれ未満(例えば、約7%(w/w)、約6%(w/w)、または約5%(w/w))の界面活性剤を含み得る。一部の実施形態では、懸濁液は、約2%(w/w)またはそれ超(例えば、約3%(w/w)または約4%(w/w))の界面活性剤を含み得る。ある特定の実施形態では、懸濁液は、約5±2%(w/w)の界面活性剤を含み得る。

0025

一部の実施形態では、前述の態様のいずれかの医薬組成物は、抗酸化剤、例えばビタミンETPGS、パルミチン酸アスコルビルトコフェロールチオグリセロールチオグリコール酸システイン、N−アセチルシステインビタミンA没食子酸プロピル没食子酸オクチルブチルヒドロキシアニソール、またはブチルヒドロキシトルエンをさらに含み得る。一部の実施形態では、抗酸化剤は、油溶性であり得る。他の実施形態では、前述の態様のいずれかの懸濁液の見かけのpHは、約7.0、約5.0、または約4.0またはそれら未満であってよく、見かけのpHは、水溶液校正済みガラス壁pH電極を製剤に挿入することによって、23±3℃で測定したpHである。ある特定の実施形態では、見かけのpHは、約2.5またはそれ超、例えば3.0または3.5またはそれら超であり得る。一部の実施形態では、医薬組成物の品質保持期間は、5±3℃で1年またはそれ超であり得る。特定の実施形態では、医薬組成物の品質保持期間は、25±3℃で1年またはそれ超であり得る。例えば、医薬組成物の見かけのpHは、pH5未満であってよく、約25℃で3カ月保存した後、pH5未満を維持することができ、25℃で3カ月間保存した後、pH4未満を維持することができ、または見かけのpHは、約25℃で3カ月保存した後、pH3またはそれ未満であり得る。医薬組成物は、必要に応じて、静菌剤または静真菌剤、例えば安息香酸または安息香酸塩を含み得る。特定の実施形態では、医薬組成物中の安息香酸および安息香酸塩を合わせた濃度は、0.1重量パーセント〜1重量パーセントの間であり得る。医薬組成物は、必要に応じて、遷移金属イオン錯化剤またはその塩、例えばEDTAを含み得る。特定の実施形態では、EDTAおよび1種または複数種のその塩を合わせた濃度は、0.05重量%〜0.25重量%の間であり得る。医薬組成物は、必要に応じて、カルビドパの酸化によって形成されたドーパキノンまたはキノンと25±3℃で反応することができる、システインおよびN−アセチルシステインなどの硫黄含有化合物を含み得る。

0026

前述の態様のいずれかでは、医薬組成物の薬物粒子の懸濁液は、レボドパもしくはレボドパプロドラッグ、またはカルビドパもしくはカルビドパプロドラッグベンセラジド、またはそれらの任意の混合物を含み得る。特定の実施形態では、薬物粒子の懸濁液は、レボドパおよび/またはカルビドパを含み得る。カルビドパを含む一部の実施形態では、医薬組成物は、周囲空気下で約60℃において1週間保存した後、1種または複数種の薬物1mg当たり約2μg未満(例えば、1.5μg未満、1.2μg未満、1.0μg未満、0.8μg未満、またはさらにはそれ未満)のヒドラジンを含み得る。ある特定の実施形態では、薬物粒子の懸濁液は、カルビドパを含むことができ、その医薬組成物は、5±3℃または25±3℃で6カ月または12カ月間保存した後、カルビドパ1mg当たり約8μg未満(例えば、7μg、6μg、5μg、4μg、3μg、2μg、または1μg)のヒドラジンをさらに含み得る。

0027

他の実施形態では、薬物粒子は、1種または複数種のアレルゲンアレルゲンエキス、またはアレルゲン誘導体を含み得る。例えば、1種または複数種のアレルゲンは、花粉ダニの一部、またはネコもしくはイヌの皮膚の構成要素、またはそれらのエキスもしくは変換生成物であり得る。

0028

前述の態様のいずれかでは、懸濁液は、25±3℃において約5,000Gまたはそれ超(例えば、約7,000G、約9,000G、約10,000G、または約16,000G)の加速度で1時間遠心分離しても、クリーム状化も沈降もし得ない。一部の実施形態では、医薬組成物は、5±3℃または25±3℃で12カ月間保存した後、クリーム状化も沈降もし得ない。一部の実施形態では、遠心分離または保存の後、組成物の上の20体積%を含有する層および下の20体積%を含有する層における薬物濃度は、10%未満異なり得る。特定の実施形態では、遠心分離または保存の後、組成物の上の20体積%を含有する層および下の20体積%を含有する層における薬物濃度は、6%未満(例えば、5%、4%、3%、2%、1%またはそれ未満)異なり得る。これらの実施形態のいずれかでは、遠心分離または保存の後、医薬組成物は、目に見えるクリーム状化も沈降も示し得ない。

0029

前述の態様のいずれかでは、医薬組成物は、実質的に味がない場合がある。

0030

本発明は、(i)約20%〜約80%(w/w)の固体添加剤、(ii)約5%〜60%(w/w)の薬物粒子、(iii)19%〜30%(w/w)の1種または複数種の水不混和性化合物、(iv)2%〜25%(w/w)の水、および(v)1%〜10%(w/w)の界面活性剤を含む懸濁液を含む医薬組成物であって、物理的に安定であり、連続的または高頻度の間欠的な口腔内送達に適している医薬組成物を特徴とする。医薬組成物は、ペーストまたはエマルジョンを含み得る。特定の実施形態では、懸濁液は、5℃で12カ月間、物理的に安定であり得、または25℃で12カ月間、物理的に安定であり得、または12カ月後、懸濁液は、37℃で48時間、物理的に安定であり得る。医薬組成物中の固体および/または溶解薬物の濃度は、約50mg/mL〜約1,000mg/mLの間(例えば、50〜500mg/mL、70±20mg/mL、150±60mg/mL、または350±150mg/mL、500±200mg/mL、700±200mg/mL、800±200mg/mL)であり得る。特定の実施形態では、医薬(pharamaceutical)組成物は、固体添加剤を含み得る。固体添加剤の密度は、約25℃で約1.2
g/mL〜3.5g/mLの間、例えば1.2g/mL〜1.8g/mLの間であり得る。医薬組成物中の固体添加剤の濃度は、200mg/mL〜1,500mg/mLの間、例えば200〜800mg/mLの間、または400〜800mg/mLの間であり得る。一部の実施形態では、添加剤粒子は、懸濁液の水および/または油で実質的に膨潤し得ない。一部の実施形態では、添加剤粒子のD50は、約1μm、約3μm、約5μm、約10μmもしくは約25μmもしくはそれら超であってよく、または添加剤粒子のD50は、50μmもしくはそれ未満、例えば25μmもしくはそれ未満であってよい。典型的な実施形態では、添加剤粒子のD50は、25±24μm、1〜10μm、11〜20μm、21〜30μm、31〜40μm、または41〜50μmであり得る。他の実施形態では、添加剤粒子のD50は、75±25μm、51〜75μm、または76〜100μmであり得る。ある特定の実施形態では、添加剤粒子のD50は、125±25μmであり得る。さらなる実施形態では、添加剤粒子のD50は、175±25μmであり得る。一部の実施形態では、固体添加剤は、水もしくは油で実質的に膨潤しないセルロースもしくはセルロース誘導体アミノ酸(例えばチロシンフェニルアラニンまたはシステイン)、二酸化チタンケイ酸カルシウム、またはリン酸カルシウムを含み得る。

0031

一部の実施形態では、医薬組成物中の薬物には、バクロフェン、チザニジンミドドリンメトクロプラミドカプトプリルトレプロスチニルビトルテロールオキシブチニン(Oxybutinin)、ダリフェナシン、ピリドスチグミンまたは薬学的に許容されるその塩が含まれ得る。典型的な一実施形態では、医薬組成物は、37℃で10,000cP超の粘度を有することができる。本明細書に記載の医薬組成物のいずれかの特定の一実施形態では、薬物は、バクロフェンもしくはその塩であるか、または医薬組成物は、バクロフェンもしくはその塩を含む。本明細書に記載の医薬組成物のいずれかの別の実施形態では、薬物は、ピリドスチグミンもしくはその塩であるか、または医薬組成物は、ピリドスチグミンもしくはその塩を含む。

0032

本発明はまた、20mg/mL〜150mg/mLの間(例えば、40±20mg/mL、75±25mg/mL、または125±75mg/mL)のバクロフェン、チザニジン、ミドドリン、メトクロプラミド、カプトプリル、トレプロスチニル、ビトルテロール、オキシブチニン、ダリフェナシンから選択される薬物の懸濁液を含む溶液、水中油エマルジョン、油中水エマルジョン、または固体粒子を含む、口内への連続的な注入に適した医薬組成物を特徴とする。医薬組成物は、増粘剤をさらに含み得る。ある特定の実施形態では、医薬組成物の粘度は、約37℃で100cP超、1,000cP超、または10,000cP超であり得る。特定の実施形態では、医薬組成物は、界面活性剤をさらに含み得る。

0033

本発明はさらに、60mg/mL〜1,600mg/mLの間(例えば、100±40mg/mL、600±200mg/mL、または1,300±300mg/mL)の濃度のマグネシウム化合物亜鉛化合物、または鉄化合物を含む、口内への連続的な注入に適した、pH3〜10(例えば、5±2、7±2、または8±2)を有する押し出し可能な医薬組成物を特徴とする。医薬組成物は、ゲル化剤または増粘剤をさらに含み得る。特定の実施形態では、医薬組成物の粘度は、約37℃で1,000cP超、10,000cP超、または100,000cP超である。

0034

さらに他の実施形態では、医薬組成物は、マグネシウム化合物を含むことができ、その医薬組成物中のMg2+濃度は、200mg/mL超(例えば、300±100mg/mL、500±150mg/mL、または750±200mg/mL)であり得る。

0035

本発明はさらに、0.1mg/mL〜20mg/mLの間のチザニジン、イロプロストベラプロストシクレソニドフルニソリドブデソニドベクロメタゾンモメタゾンビラテロール、レボサルブタモール硫酸塩サルブタモールサルメテロールグリコピロニウム臭化物イプラトロピウム(Ipatropium)臭化物、アクリジニウム臭化物、ヘキソプレナリン硫酸塩、ピルブテロールフェノテロールテルブタリンメタプロテレノール、トルテロジン酒石酸塩から選択される薬物を含む溶液、懸濁液またはゲルを含む、口内への連続的な注入に適した医薬組成物を特徴とする。医薬組成物は、ゲル化剤または増粘剤をさらに含み得る。特定の実施形態では、医薬組成物の粘度は、約37℃で100cP超、1,000cP超、または10,000cP超であり得る。特定の実施形態では、医薬組成物は、界面活性剤をさらに含み得る。

0036

本発明は、患者の口内に除去可能に挿入されるように、および薬物の連続的または半連続的な口腔内投与のために構成された薬物送達デバイスであって、剛性筐体を含む噴射剤駆動式ポンプを含み、剛性筐体が、薬物を含む流体を含有する第1のチャンバーの壁および噴射剤を含有する第2のチャンバーの壁を含む、薬物送達デバイスを特徴とする。デバイスは、第1のチャンバーを第2のチャンバーから分離する、可撓性のおよび/または変形可能な噴射剤不透過性隔壁を含み得る。隔壁は、第1のチャンバーの壁および第2のチャンバーの壁を含み得る。特定の実施形態では、噴射剤不透過性の隔壁の密度は、25℃において1cm3当たり2.0g超であり得る。隔壁は、金属製(例えば、スズもしくは銀もしくはアルミニウムもしくは銅、またはスズ合金もしくは銀合金もしくはアルミニウム合金もしくは銅合金)であり得る。必要に応じて、金属製隔壁は、銀もしくは銀合金、またはスズもしくはスズ合金を含み得る。隔壁は、実質的に、第1のチャンバーの内部筐体壁および/または第2のチャンバーの内部筐体壁に適合するように成形され得る。隔壁は、厚さ10μm〜250μmの間、例えば厚さ20μm〜125μmの間、例えば厚さ25μm〜75μmの間であり得る。特定の実施形態では、隔壁の厚さは、筐体内部で±25%未満または±10%未満変わり得る。他の実施形態では、隔壁は、隔壁中心よりも厚い周縁部を含む(例えば、周縁部の厚さは、隔壁中心の厚さの少なくとも1.5倍超であってよく、周縁部の厚さは、隔壁中心の厚さの1.5倍〜2倍の間であってよく、周縁部の厚さは、隔壁中心の厚さの2倍〜3倍の間であってよく、または周縁部の厚さは、隔壁中心の厚さの3倍もしくはそれ超であってよい)。隔壁は、折り畳まれているか、ひだ付きであるか、またはきざみ目が付いていてよい。デバイスは、薬物充填または薬物送達のための1つまたは複数のオリフィスを除いて、密閉シールされていてよい。必要に応じて、薬物充填または薬物送達のための1つまたは複数のオリフィスは、密閉シールされていてよく、または密閉シールされていなくてもよい。必要に応じて、薬物の充填または送達のための1つまたは複数のオリフィスは、密閉シールされている。特定の実施形態では、噴射剤チャンバーは、密閉シールされていてよく、噴射剤を充填するための密閉シールされているオリフィスを含み得る。ある特定の実施形態では、薬物チャンバーは、薬物充填または薬物送達のための、2つ、3つ、またはそれ超の密閉シール可能なまたはシールされたオリフィスを含み得る。さらに他の実施形態では、剛性筐体および隔壁は、密閉シール溶接によって接合されていてよい。例えば、密閉シール溶接は、空気および水蒸気の流入、または水蒸気、薬物もしくは噴射剤の流出を防止するか、または空気もしくは酸素の流入を防止するか、またはヘリウムの流入もしくは流出を防止することができる。特定の実施形態では、デバイスの剛性筐体は、金属、セラミック、または繊維(例えば、炭素繊維ガラス繊維、または金属繊維)によって強化されたポリマーの複合体を含み得る。剛性筐体は、25±3℃で100MPa超の降伏強度を有し、および/または25±3℃で100MPa超の引張降伏強度を有し、および/または25±3℃で30GPa超の弾性係数を有し、および/または25±3℃で200MPa超のBrinell硬度を有し、および/または25±3℃で2.5g/cm3超の密度、例えば3.5g/cm3超、例えば4.5g/cm3超を有するか、または5.5g/cm3もしくはそれ超の密度を有する材料を含み得る。剛性筐体は、チタンもしくは鉄もしくはアルミニウムもしくはモリブデンもしくはタングステン、またはチタン合金もしくは鉄合金もしくはアルミニウム合金もしくはモリブデン合金もしくはタングステン合金の群から選択される金属を含み得る。特定の実施形態では、剛性筐体は、チタンまたはチタン合金を含むことができ、金属製隔壁(筐体内のチャンバーを分離することができる)は、チタンまたはチタン合金を含む剛性筐体に溶接され得る。ある特定の実施形態では、隔壁は、銀もしくは銀合金を含むことができ、または必要に応じてスズもしくはスズ合金を含むことができる。一部の実施形態では、隔壁は、スズもしくはスズ合金、または銀もしくは銀合金を含み得る。一実施形態では、筐体の金属および隔壁の金属が、電気的に接触し、大気に曝露されたpH4.0の0.1Mクエン酸緩衝液に23±3℃で浸漬してから3カ月後、剛性筐体の金属にも、金属製隔壁の金属にも、目に見える腐食がなく、または筐体の金属および隔壁の金属が、電気的に接触し、実質的に脱酸素されたpH4.0の0.1Mクエン酸緩衝液に23±3℃で浸漬してから3カ月後、剛性筐体の金属にも、金属製隔壁の金属にも、目に見える腐食がない。一方が剛性筐体の金属であり、他方が隔壁の金属である、およそ等面積の2つの電気的に短絡された電極の間を流れる腐食電流の密度は、電極が、実質的に脱酸素されたpH4.0の0.1Mクエン酸緩衝液に23±3℃で24時間浸漬された後、2μAcm−2未満、0.5μAcm−2未満、または0.1μAcm−2未満であり得る。

0037

特定の一実施形態では、第1のチャンバーの内部筐体壁および第2のチャンバーの内部筐体壁の形状は、薬物出口オリフィスへの薬物を含む流体の流れのための溝またはポートを除いて、互いに実質的に鏡像であり得る。第1のチャンバーは、薬物出口オリフィスへの薬物を含む流体の流れのための1つまたは複数の内部チャネル、溝、または管を含み得る。一実施形態では、少なくとも1つのチャネル、溝、または管は、60重量%超、75重量%超、85重量%超、または95重量%超の薬物が枯渇した後、隔壁によって閉塞されなくなる。別の実施形態では、少なくとも1つのチャネル、溝、または管は、隔壁が薬物チャンバーに完全に広がり、薬物流が実質的に停止された後、隔壁によって閉塞されなくなる。必要に応じて、筐体壁は、少なくとも1つのチャネル、溝、または管を含み得る。必要に応じて、挿入物は、少なくとも1つのチャネル、溝、または管を含み得る。ある特定の実施形態では、少なくとも1つのチャネル、溝、または管は、薬物送達速度を実質的に制御する1つまたは複数の流量制限器を含み得る。ある特定の実施形態では、隔壁は、薬物チャンバー内の出発医薬組成物の85%、90%、または95%が送達された後、薬物チャンバーの内部表面積(隔壁自体の表面積を除く)の0%〜10%、11%〜20%、21%〜30%、31%〜40%、または41%〜50%と接触するように成形され、そのようなサイズにされ得る。ある特定の実施形態では、隔壁は、薬物チャンバー内の出発医薬組成物の85%、90%、または95%が送達された後、出口オリフィスからの医薬組成物の流れを、実質的に閉塞しないように成形され、そのようなサイズにされ得る。

0038

関連する一態様では、本発明は、本発明の送達デバイスのための隔壁を形成する方法であって、スタンピングホットスタンピング電気メッキ無電解メッキ、または液圧成形を含む、方法を特徴とする。その方法は、例えば、抵抗溶接レーザー溶接または電子線溶接によって剛性筐体および隔壁を溶接して、気密シールを形成するステップを含み得る。また特定の実施形態では、その方法は、筐体および隔壁を予備加熱するステップを含み得る。その方法は、400℃〜700℃の間の温度で15分間またはそれ超、アニーリングするステップをさらに含み得る。

0039

関連する一態様では、本発明は、患者の口内に除去可能に挿入されるように、および薬物の連続的または半連続的な口腔内投与のために構成された薬物送達デバイスであって、薬物を含む流体を含有する第1のチャンバー;噴射剤を含有する第2のチャンバー;ならびに第1のチャンバーを第2のチャンバーから分離する、可撓性のおよび/または変形可能な隔壁を含み、薬物を含む流体の75%〜85%、86%〜95%または>95%が、少なくとも4時間、8時間、16時間または24時間の期間にわたって分注され得る一方で、その送達速度が、±20%未満、±15%未満、±10%未満または±5%未満変わり得る、を含む薬物送達デバイスを特徴とする。ポンプは、海面大気圧で37℃未満の沸点を有する液体噴射剤を含み得る。特定の実施形態では、液体噴射剤は、炭化水素ハロカーボンヒドロフルオロアルカン(hydrofluoralkane)、エステル、またはエーテルであり得る(例えば、液体噴射剤は、イソペンタントリフルオロクロロメタンジクロロフルオロメタン、1−フルオロブタン、2−フルオロブタン、1,2−ジフルオロエタンメチルエチルエーテル、2−ブテン、ブタン、1−フルオロプロパン、1−ブテン、2−フルオロプロパン、1,1−ジフルオロエタン、シクロプロペンプロパンプロペン、またはジエチルエーテルであり得る)。ある特定の実施形態では、液体噴射剤は、1,1,1,2−テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパン、1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパンオクタフルオロシクロブタンまたはイソペンタンである。噴射剤は、37℃で1.5バール超および20バール未満の蒸気圧、例えば37℃で2.0バール超および15バール未満の蒸気圧、または37℃で3.0バール超および10バール未満の蒸気圧を有することができる。一部の実施形態では、(i)噴射剤は、37℃で2.1バール超の蒸気圧を有することができ、(ii)薬物送達の平均速度は、0.782バール〜1.013バールの間の大気圧範囲で±20%未満増大または低減し得る。他の実施形態では、(i)噴射剤は、37℃で3.2バール超の蒸気圧を有することができ、(ii)薬物送達の平均速度は、0.782バール〜1.013バールの間の大気圧範囲で±10%未満増大または低減し得る。ある特定の実施形態では、(i)噴射剤は、37℃で4.7バール超の蒸気圧を有することができ、(ii)薬物送達の平均速度は、0.782バール〜1.013バールの間の大気圧範囲で±6%未満増大または低減し得る。薬物送達デバイスは、本明細書に記載の任意の医薬組成物を含有するリザーバーを含み得る。

0040

別の態様では、本発明は、患者の口内に除去可能に挿入されるように、および薬物の連続的または半連続的な口腔内投与のために構成された薬物送達デバイスであって、(i)薬物送達デバイスを患者の口の表面に除去可能に固定するための留め具、(ii)電気式または機械式ポンプ、および(iii)本発明の医薬組成物のいずれかを含有する経口液体不透過性の薬物リザーバー(薬物リザーバーの容積は、0.1mL〜5mL(例えば、0.1mL〜4mL、0.1mL〜3mL、0.1mL〜2mL、0.1mL〜1mL、0.1mL〜0.5mL、0.1mL〜0.25mL、0.2mL〜5mL、0.3mL〜5mL、0.5mL〜5mL、1mL〜5mL、2mL〜5mL、4mL〜5mL、0.5mL〜1mL、0.5mL〜2mL、1mL〜2mL、2mL〜3mL)である)を含む、薬物送達デバイスを特徴とする。

0041

さらなる一態様では、本発明は、患者の口内に除去可能に挿入されるように、および薬物の連続的または半連続的な口腔内投与のために構成された薬物送達デバイスであって、(i)薬物送達デバイスを患者の口の表面に除去可能に固定するための留め具、(ii)電気式または機械式ポンプ、(iii)本発明の医薬組成物のいずれかを含有する経口液体不透過性の薬物リザーバー(薬物リザーバーの容積は、0.1mL〜5mLである(例えば、本明細書に記載の通り))、および(iv)自動停止起動を含む、薬物送達デバイスを特徴とする。

0042

一部の実施形態では、薬物送達デバイスは、(a)薬物送達デバイス、ポンプおよび/もしくは経口液体不透過性のリザーバーが口から除去されるか、(b)薬物送達デバイス、ポンプおよび/もしくは経口液体不透過性のリザーバーが留め具から取り外されるか、または(c)経口液体不透過性のリザーバーがポンプから取り外される、1つまたは複数の際に、自動的に停止するように構成され得る。特定の実施形態では、薬物送達デバイスは、(a)薬物送達デバイス、ポンプおよび/もしくは経口液体不透過性のリザーバーが口内に挿入されるか、(b)薬物送達デバイス、ポンプおよび/もしくは経口液体不透過性のリザーバーが留め具に接続されるか、または(c)経口液体不透過性のリザーバーがポンプに接続される、1つまたは複数の際に、自動的に開始するように構成され得る。ある特定の実施形態では、自動停止/起動は、感圧スイッチクリップねじれ流体チャネルクラッチセンサー、またはキャップから選択される。一部の実施形態では、薬物送達デバイスは、吸引誘導性の流量制限器、温度誘導性の流量制限器、耐咬合性(bite-resistant)の構造的支持体、または圧力不変の機械式ポンプをさらに含み得る。

0043

さらに別の態様では、本発明は、患者の口内に除去可能に挿入されるように、および薬物の連続的または半連続的な口腔内投与のために構成された薬物送達デバイスであって、(i)薬物送達デバイスを患者の口の表面に除去可能に固定するための留め具、(ii)機械式ポンプ、(iii)本発明の医薬組成物のいずれかを含有する経口液体不透過性の薬物リザーバー(薬物リザーバーの容積は、0.1mL〜5mLである(例えば、本明細書に記載の通り))、および(iv)吸引誘導性の流量制限器を含む、薬物送達デバイスを特徴とする。

0044

一部の実施形態では、吸引誘導性の流量制限器は、薬物送達デバイスの筐体内の1つまたは複数のポートまたは開口部を介して、周囲雰囲気流体的気体および/または液体)に接触している加圧表面を含む。他の実施形態では、吸引誘導性の流量制限器は、変形可能なチャネル、撓むことができる(deflectable)隔壁、柔軟な蓄積器(accumulator)、インライン真空逃し弁、およびフロート弁からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、吸引誘導性の流量制限器は、周囲圧力が1分間で0.14バール低下すると、新鮮な薬物リザーバーの内容物の約1%超(例えば、2%、3%、4%、5%、またはそれ超)のボーラス送達を防止するように構成され得る。一部の実施形態では、薬物送達デバイスは、自動停止/起動、温度誘導性の流量制限器、耐咬合性の構造的支持体、または圧力不変の機械式ポンプをさらに含む。

0045

別の態様では、本発明は、患者の口内に除去可能に挿入されるように、および薬物の連続的または半連続的な口腔内投与のために構成された薬物送達デバイスであって、(i)薬物送達デバイスを患者の口の表面に除去可能に固定するための留め具、(ii)電気式または機械式ポンプ、(iii)本発明の医薬組成物のいずれかを含有する経口液体不透過性の薬物リザーバー(薬物リザーバーの容積は、0.1mL〜5mLである(例えば、本明細書に記載の通り))、および(iv)温度誘導性の流量制限器を含む、薬物送達デバイスを特徴とする。

0046

一部の実施形態では、温度誘導性の流量制限器は、薬物リザーバーおよび/またはポンプに近接して、低熱伝導率の材料を含む絶縁体を含み得る。ある特定の実施形態では、温度誘導性の流量制限器は、口腔温が1分間で約37℃から約55℃に上昇すると、新鮮なリザーバー内での力が30%未満増大するエラストマーを含み得る。一部の実施形態では、ポンプは、バネを含むことができ、温度誘導性の流量制限器は、口腔温が1分間で約37℃から約55℃に上昇すると、30%未満(例えば、25%、20%、15%またはそれ未満)増大する新鮮なリザーバー内の力をもたらすように構成されたバネを含み得る。
特定の実施形態では、温度誘導性の流量制限器は、300シリーズステンレス鋼、チタン、インコネル、およびオーステナイト系ニチノールを含むバネを含み得る。ある特定の実施形態では、ポンプは、ガス駆動式であり得る。ポンプは、口から除去される際の温度低下によって作動される作動装置、即ち温度変化によって作動される流量制限器を含み得る。その液化または圧縮ガスは、37℃および約1.013バールで、新鮮なリザーバー内の医薬組成物の体積の約40%未満(例えば、35%、30%、25%、20%、10%またはそれ未満)の体積を有することができる。

0047

先の薬物送達デバイスのいずれかの一部の実施形態では、デバイスは、医薬組成物および噴射剤を含有する剛性金属筐体を含む。剛性の金属筐体材料は、チタンまたはチタン合金を含み得る。特定の実施形態では、医薬組成物および噴射剤は、金属を含む可撓性のおよび/または変形可能な隔壁によって分離されている。可撓性のおよび/または変形可能な隔壁は、スズまたは銀を含み得る。他の実施形態では、ポンプは、噴射剤駆動式であってよく、温度誘導性の流量制限器は、口腔温が1分間で約37℃から約55℃に上昇すると、約80%未満(例えば、70%、60%、50%、40%、30%、20%またはそれ未満)増大する蒸気圧を有する噴射剤を含み得る。一部の実施形態では、薬物送達デバイスは、吸引誘導性の流量制限器、自動停止/起動、耐咬合性の構造的支持体、または圧力不変の機械式ポンプをさらに含む。

0048

さらに別の態様では、本発明は、患者の口内に除去可能に挿入されるように、および薬物の連続的または半連続的な口腔内投与のために構成された薬物送達デバイスであって、(i)薬物送達デバイスを患者の口の表面に除去可能に固定するための留め具、(ii)電気式または機械式ポンプ、(iii)本発明の医薬組成物のいずれかを含有する経口液体不透過性の薬物リザーバー(薬物リザーバーの容積は、0.1mL〜5mLである(例えば、本明細書に記載の通り))、および(iv)耐咬合性の構造的支持体を含む、薬物送達デバイスを特徴とする。

0049

一部の実施形態では、耐咬合性の構造的支持体は、薬物リザーバーおよびポンプ構成要素の全体を被包する筐体、柱、リブ、または埋込用(potting)材料から選択される。特
定の実施形態では、薬物送達デバイスは、吸引誘導性の流量制限器、自動停止/起動、温度誘導性の流量制限器、または圧力不変の機械式ポンプをさらに含む。

0050

さらなる一態様では、本発明は、患者の口内に除去可能に挿入されるように、および薬物の連続的または半連続的な口腔内投与のために構成された薬物送達デバイスであって、(i)薬物送達デバイスを患者の口の表面に除去可能に固定するための留め具、(ii)圧力不変の機械式ポンプ、および(iii)本発明の医薬組成物のいずれかを含有する経口液体不透過性の薬物リザーバー(薬物リザーバーの容積は、0.1mL〜5mLである(例えば、本明細書に記載の通り))を含む、薬物送達デバイスを特徴とする。

0051

一部の実施形態では、圧力不変の機械式ポンプは、必要に応じて薬物送達デバイスの筐体内の1つまたは複数のポートまたは開口部を介して、周囲雰囲気と流体的(気体および/または液体)に接触している加圧表面を含む。ある特定の実施形態では、圧力不変の機械式ポンプは、約2バール、約3バール、約4バール、約6バール、または約8バールまたはそれら超の内圧を維持するように構成される。一部の実施形態では、圧力不変の機械式ポンプは、薬物送達の平均速度が、大気圧が約0.898バールから約0.782に、もしくは1.013バールから0.898バールに低下すると、約20%未満(例えば、15%、10%、5%、2%またはそれ未満)増大し、および/または大気圧が約0.782バールから約0.898バールに増大すると、約20%未満(例えば、15%未満、10%未満、5%未満、2%未満)低減し、および/または薬物送達の平均速度が、大気圧が約0.898バールから約1.013バールに増大すると、約20%未満(例えば、15%、10%、5%、2%またはそれ未満)低減するように構成される。特定の実施形態では、薬物送達デバイスは、吸引誘導性の流量制限器、自動停止/起動、温度誘導性の流量制限器、または耐咬合性の構造的支持体をさらに含む。

0052

別の態様では、本発明は、患者の口内に除去可能に挿入されるように、および薬物の連続的または半連続的な口腔内投与のために構成された薬物送達デバイスであって、(i)薬物送達デバイスを患者の口の表面に除去可能に固定するための留め具、(ii)機械式ポンプ、および(iii)本発明の医薬組成物のいずれかを含有する経口液体不透過性の薬物リザーバー(薬物リザーバーの容積は、0.1mL〜5mLである(例えば、本明細書に記載の通り))を含む、薬物送達デバイスを特徴とする。

0053

一部の実施形態では、機械式ポンプは、圧力不変である。ある特定の実施形態では、機械式ポンプは、バネ、エラストマー、圧縮ガス、および噴射剤によって駆動される。一部の実施形態では、経口液体不透過性のリザーバーは、金属リザーバー、プラスチックリザーバー、エラストマーリザーバー、金属製バリア層、弁、スクイージーバッフル、回転オージェ、回転ドラム、噴射剤、空気圧ポンプ、隔壁ポンプ、疎水性材料、および疎水性流体の1つまたは複数を含む。特定の実施形態では、薬物送達デバイスは、患者の口内に新鮮なリザーバーを含む薬物送達デバイスを挿入し、投与を開始してから4時間後に、リザーバー内に元々含有されていた医薬組成物の5重量%未満、3重量%未満、または1重量%未満が経口液体を含むように構成され得る。ある特定の実施形態では、経口液体不透過性の薬物リザーバーは、らせんコンフィギュレーションの流体チャネルを含む。一部の実施形態では、薬物送達デバイスは、吸引誘導性の流量制限器、自動停止/起動、温度誘導性の流量制限器、圧力不変の機械式ポンプ、または耐咬合性の構造的支持体をさらに含む。

0054

本発明のある特定の薬物送達デバイスは、電気式ポンプを特徴とし得る。一部の実施形態では、電気式ポンプは、圧電式ポンプまたは電気浸透ポンプである。特定の実施形態では、電気式ポンプは、約20,000Hz未満(例えば、15,000Hz、10,000Hz、5,000Hzまたはそれ未満)の周波数で操作されるように構成された圧電式ポンプである。ある特定の実施形態では、電気式ポンプは、モーターを含む。

0055

前述の態様の薬物送達デバイスのいずれかは、機械式ポンプを含み得る。一部の実施形態では、機械式ポンプは、エラストマー薬物ポンプである。特定の実施形態では、エラストマー薬物ポンプは、エラストマーバルーンエラストマーバンド、または圧縮エラストマーを含む。他の実施形態では、機械式ポンプは、バネ駆動式ポンプである。特定の実施形態では、バネ駆動式ポンプは、一定力バネを含む。ある特定の実施形態では、バネ駆動式ポンプは、弛緩すると引き戻るバネを含む。一部の実施形態では、バネ駆動式ポンプは、2つの同軸圧縮バネを含み、圧縮すると、第1の直径を有する第1のバネが、より大きい第2の直径を有する第2のバネ内で全体的または部分的に入れ子になる。他の実施形態では、機械式ポンプは、陰圧ポンプ、空気圧ポンプ、またはガス駆動式ポンプである。ある特定の実施形態では、機械式ポンプは、第1のコンパートメント内にガスを含み、第2のコンパートメント内に薬物を含むガス駆動式ポンプであり、ガスは、約1バール超の圧力を提供する。一部の実施形態では、ガス駆動式ポンプは、圧縮ガスカートリッジを含む。特定の実施形態では、ガス駆動式ポンプは、圧縮または液化ガスを含み、圧縮または液化ガスの体積は、医薬組成物の体積の35%未満(例えば、30%未満、25%未満、20%未満または10%未満)である。一部の実施形態では、ガス駆動式ポンプは、ガス発生器を含む。

0056

前述の態様のいずれかでは、薬物送達デバイスは、噴射剤駆動式ポンプである機械式ポンプを含み得る。一部の実施形態では、ポンプは、液体噴射剤を含み、液体噴射剤は、海面大気圧で37℃未満(例えば、35℃、33℃、30℃または25℃またはそれら未満)の沸点を有する。ある特定の実施形態では、液体噴射剤は、炭化水素、ハロカーボン、ヒドロフルオロアルカン、エステル、またはエーテルである。例えば、液体噴射剤は、イソペンタン、トリフルオロクロロメタン、ジクロロフルオロメタン、1−フルオロブタン、2−フルオロブタン、1,2−ジフルオロエタン、メチルエチルエーテル、2−ブテン、ブタン、1−フルオロプロパン、1−ブテン、2−フルオロプロパン、1,1−ジフルオロエタン、シクロプロペン、プロパン、プロペン、またはジエチルエーテルからなる群から選択され得る。特定の実施形態では、液体噴射剤は、1,1,1,2−テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパン、1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン、オクタフルオロシクロブタン、またはイソペンタンである。ある特定の実施形態では、液体噴射剤は、イソペンタン、トリフルオロクロロメタン、ジクロロフルオロメタン、または1,1,1,2−テトラフルオロエタンである。一部の実施形態では、液体噴射剤は、約37℃で1.5バール超(例えば、2.0バール、2.5バール、3バールまたはそれ超)および20バール未満(例えば、15バール、12バール、10バール、9バール、8バール、7.0バール、6.0バールまたはそれ未満)の蒸気圧を有する。他の実施形態では、(i)液体噴射剤は、37℃で2.1バール超(例えば、2.2バール超、2.5バール超、または3.0バール超)の蒸気圧を有し、(ii)薬物送達の平均速度は、約0.782バール〜約1.013バールの間の大気圧範囲で±20%未満増大または低減する。特定の実施形態では、(i)液体噴射剤は、37℃で3.2バール超(例えば、3.3バール超、3.4バール超、または3.5バール超)の蒸気圧を有し、(ii)薬物送達の平均速度は、約0.782バール〜約1.013バールの間の大気圧範囲で±10%未満増大または低減する。さらなる実施形態では、(i)液体噴射剤は、37℃で4.7バール超(例えば、4.8バール、5.0バール、またはそれ超)の蒸気圧を有し、(ii)薬物送達の平均速度は、約0.782バール〜約1.013バールの間の大気圧範囲で±6%未満増大または低減する。

0057

本発明の前述の態様のいずれかでは、薬物送達デバイスは、2つまたはそれ超の薬物ポンプを含み得る。また薬物送達デバイスは、2つまたはそれ超の薬物リザーバーを含み得る。

0058

本発明の前述の態様のいずれかでは、薬物リザーバーは、酸素ガスに対して実質的に不透過性であり得る。ある特定の実施形態では、薬物リザーバーは、薬物リザーバーおよびポンプの総容積に対して33%超(例えば、35%超、37%超、39%超、40%超、50%超、60%超、またはそれ超)を構成する医薬組成物を含む。一部の実施形態では、1つまたは複数の薬物リザーバーおよび1つまたは複数の薬物ポンプの総容積は、5mL未満(例えば、4mL未満、3mL未満、2mL未満、または1mL未満)である。

0059

一部の実施形態では、本発明の薬物送達デバイスの薬物リザーバーは、プランジャーおよびバレルを含むシリンジアセンブリーであり、プランジャーは、バレルとスライド可能に配置される。ある特定の実施形態では、シリンジアセンブリーは、プランジャー上にフィットされたシール(例えば、Oリング)をさらに含み、シールは、バレルと接触している。一部の実施形態では、バレル、プランジャー、および/またはシールは、水および/または油によって湿潤されない。特定の実施形態では、バレル、プランジャー、および/またはシールは、本発明の医薬組成物によって湿潤されない。一部の実施形態では、バレル、プランジャー、および/またはシールは、フルオロポリマーまたはフルオロエラストマーから形成されるか、またはそれらでコーティングされている。ある特定の実施形態では、バレル、プランジャー、および/またはシールは、潤滑剤でコーティングされている。医薬組成物の1種または複数種の水不混和性化合物への潤滑剤の溶解度は、例えば25℃で3%(w/w)未満(例えば、2%(w/w)未満または1%(w/w)未満)であり得る。一部の実施形態では、潤滑剤は、ハロゲン化油またはグリース、例えば全フッ素置換ポリマークロロフッ素化ポリマー、またはフッ素化ポリエーテルであり得る。ある特定の実施形態では、潤滑剤は、約1,000ダルトンまたはそれ超(例えば、約1,100ダルトン超、約1,200ダルトン超、約1,500ダルトン超、約1,700ダルトン超、または約2,000ダルトン超)の平均分子量を有するハロゲン化油またはグリースであり得る。一部の実施形態では、薬物送達デバイスの薬物リザーバーは、シリンジバレルであってよく、薬物送達デバイスは、シリンジバレルの2つのコンパートメントを分離する変形可能なおよび/または移動式プラグをさらに含み得る。ある特定の実施形態では、変形可能なおよび/または移動式のプラグは、全フッ素置換フッ素化もしくはクロロフッ素化油、またはグリースを含む。このような薬物送達デバイスは、さらに、コンパートメントの一方に噴射剤を含み、コンパートメントの他方に医薬組成物を含み得る。

0060

本発明の薬物送達デバイスは、患者の1つまたは複数の歯に、除去可能に固定され得る。一部の実施形態では、薬物送達デバイスを1つまたは複数の歯に除去可能に固定する留め具は、バンドブラケット締め具スプリント、または保持器を含む。例えば、留め具は、5個未満の歯に取付け可能な透明な保持器または部分保持器を含み得る。

0061

本発明の薬物送達デバイスは、頬前庭内で、歯の舌側上で、または頬前庭内および歯の舌側上で同時に摩耗するように構成された、1つまたは複数の薬物リザーバーおよび1つまたは複数のポンプを含み得る。一部の実施形態では、1つまたは複数の薬物リザーバーおよび1つまたは複数のポンプは、両側に構成される。ある特定の実施形態では、1つまたは複数の薬物リザーバーおよび/またはポンプは、患者の口内の歯の舌側に医薬組成物を投与するように構成される。医薬組成物を分注するために、患者の頬側から歯の舌側までの流体チャネルが含まれ得る。先の薬物送達デバイスのいずれかの特定の一実施形態では、デバイスは、1つまたは複数の薬物リザーバーおよび1つまたは複数のポンプを含み、薬物リザーバーまたはポンプは、患者の頬側または粘膜上に医薬組成物を投与するように構成される。例えば、薬物送達デバイスは、唾液をはじく水蒸気透過膜およびガス透過膜によって部分的に結合した帯域内に、頬側または舌下粘膜に近接した位置にある遠位端を有する管、チャネル、またはオリフィスを含み得る。一部の実施形態では、薬物送達デバイスは、留め具内に、医薬組成物を患者の口内に投与するための流体チャネルを含み得る。ある特定の実施形態では、デバイスは、留め具と1つもしくは複数の薬物リザーバーを直接的もしくは間接的に流体接続するための、漏れない流体コネクターを含み、および/または留め具内に、医薬組成物の流量を制御するための流量制限器を含み得る。一部の実施形態では、留め具は、ポンプまたは動力源を含む。

0062

特定の実施形態では、薬物送達デバイスは、リザーバーおよび1つまたは複数のポンプを含む1つまたは複数の薬物金属壁を含み、薬物リザーバーまたはポンプは、医薬組成物を、患者の頬側または舌下粘膜上に投与するように構成される。薬物送達デバイスは、唾液をはじく水蒸気透過膜およびガス透過膜によって部分的に結合した帯域内に、頬側または舌下粘膜に近接した位置にある遠位端を有する管、チャネル、またはオリフィスを含み得る。

0063

一部の実施形態では、本発明の薬物送達デバイスの薬物リザーバーは、長さ4cm未満(例えば、3cm未満、2cm未満、1cm未満、0.5cm未満、または0.2cm未満)の管、チャネル、またはオリフィスで流体連通しており、医薬組成物の動的粘度は、約1,000cP超(例えば、約5,000cP超、約10,000cP超、約50,000cP超、または約100,000cP超)であってよく、デバイスは、管、チャネル、またはオリフィスを介して薬物を投与するように構成されている。ある特定の実施形態では、管、チャネル、またはオリフィスは、約0.2mm超、例えば、約0.3mm超、約0.4mm超、約0.5mm超、約0.6mm超、約0.7mm超、約1mm超、約2mm超、約3mm超、約4mm超、約5mm超、または約6mm超の最小内径を有する。ある特定の実施形態では、内径は、約0.1mm超および1mm未満、0.8mm未満、0.6mm未満、0.5mm未満、0.4mm未満、0.3mm未満または0.2mm未満である。好ましい最小内径は、0.1〜2mm(0.1〜0.7mm、0.2〜0.5mm、0.5〜0.75mm、0.75〜1.0mm、1.0〜1.5mm、または1.5〜2.0mm)であり、好ましい長さは、0.25〜5cm(例えば1〜2.5cm、1〜5cm、0.25〜0.5cm、0.5〜0.75cm、0.75〜1cm、1〜2cm、2〜3cm、3〜4cm、または4〜5cm)である。

0064

一部の実施形態では、本発明の薬物送達デバイスは、流量制限器(例えば、先太の流量制限器)をさらに含む。流量制限器は、1mmより小さく0.05mmより大きい内径、および0.5cm〜10cmの間の長さを有することができる。特定の実施形態では、流量制限器は、0.7mmより小さく0.2mmより大きい内径を有することができる。好ましい最小内径は、0.1〜2mm(0.1〜0.7mm、0.2〜0.5mm、0.5〜0.75mm、0.75〜1.0mm、1.0〜1.5mm、または1.5〜2.0mm)であり、好ましい長さは、0.25〜5cm(例えば1〜2.5cm、1〜5cm、0.25〜0.5cm、0.5〜0.75cm、0.75〜1cm、1〜2cm、2〜3cm、3〜4cm、または4〜5cm)である。流量制限器は、プラスチック、例えばエンジニアリングプラスチックから作製され得る。特定の実施形態では、エンジニアリングプラスチックは、ポリアミド、またはポリエステル、またはポリカーボネート、またはポリエーテルエーテルケトン、またはポリエーテルケトン、またはポリイミド、またはポリオキシメチレン、またはポリフェニレンスルフィド、またはポリフェニレンオキシド、またはポリスルホン、またはポリテトラフルオロエチレン、またはフッ化ポリビニリデン、または超高分子量ポリエチレン、または強力エラストマーを含む。

0065

ある特定の実施形態では、流量制限器は、医薬組成物の流量を制限する。一部の実施形態では、流量制限器の長さによって、医薬組成物の投与速度が設定される。特定の実施形態では、流量制限器は、流速を設定する医師または患者によって調整され得る。ある特定の実施形態では、薬物送達デバイスは、約60度、約45度、または約30度またはそれら未満の先細部を含む、薬物のための先細の流路を含み得る。必要に応じて、デバイスは、例えばエンジニアリングプラスチックから作製された、またはエンジニアリングプラスチックを含むプラスチックであり得る、1つまたは複数の流量制御ノズル、チャネルまたは管を含み得る。必要に応じて、プラスチックノズル、チャネルまたは管は、1mm未満、0.6mm未満、0.3mm未満または0.1mm未満の内径を有することができ、10cmより短く、5cmより短く、2cmより短くまたは1cmより短く、例えば0.5cmより短くてよい。好ましい最小内径は、0.1〜2mm(0.1〜0.7mm、0.2〜0.5mm、0.5〜0.75mm、0.75〜1.0mm、1.0〜1.5mm、または1.5〜2.0mm)であり、好ましい長さは、0.25〜5cm(例えば1〜2.5cm、1〜5cm、0.25〜0.5cm、0.5〜0.75cm、0.75〜1cm、1〜2cm、2〜3cm、3〜4cm、または4〜5cm)である。

0066

本発明の薬物送達デバイスのいずれかは、約37℃および約1.013バールの定圧で約4時間〜約168時間(例えば、約4時間〜約120時間、約4時間〜約100時間、約4時間〜約80時間、約4時間〜約72時間、約4時間〜約60時間、約4時間〜約48時間、約4時間〜約36時間、約4時間〜約24時間、約4時間〜約12時間 約4時間〜約8時間、約4時間〜約6時間、約6時間〜約168時間、約8時間〜約168時間、約12時間〜約168時間、約24時間〜約168時間、約36時間〜約168時間、約48時間〜約168時間、約60時間〜約168時間、または約72時間〜約168時間)の期間にわたって、約0.015mL/時間〜約1.25mL/時間(例えば、約0.015mL/時間〜約1.20mL/時間、約0.015mL/時間〜約1.15mL/時間、約0.015mL/時間〜約1.10mL/時間、約0.015mL/時間〜約1.05mL/時間、約0.015mL/時間〜約1.00mL/時間、約0.015mL/時間〜約0.90mL/時間、約0.015mL/時間〜約0.80mL/時間、約0.015mL/時間〜約0.70mL/時間、約0.015mL/時間〜約0.60mL/時間、約0.015mL/時間〜約0.50mL/時間、約0.015mL/時間〜約0.25mL/時間、約0.015mL/時間〜約0.10mL/時間、約0.015mL/時間〜約0.05mL/時間、約0.015mL/時間〜約0.025mL/時間、約0.015mL/時間〜約0.020mL/時間、約0.020mL/時間〜約1.25mL/時間、約0.025mL/時間〜約1.25mL/時間、約0.050mL/時間〜約1.25mL/時間、約0.075mL/時間〜約1.25mL/時間、約0.10mL/時間〜約1.25mL/時間、約0.20mL/時間〜約1.25mL/時間、約0.50mL/時間〜約1.25mL/時間、約0.75mL/時間〜約1.25mL/時間、約1.00mL/時間〜約1.25mL/時間、約1.10mL/時間〜約1.25mL/時間、約1.15mL/時間〜約1.25mL/時間、約0.25mL/時間〜約0.50mL/時間、約0.5mL/時間〜約0.75mL/時間、または約0.75mL/時間〜約1.0mL/時間)の体積を1時間当たりの平均速度で送達するように構成することができ、1時間当たりの平均速度は、4時間またはそれ超(例えば、6時間、8時間、10時間、12時間、18時間、24時間、36時間、48時間、60時間、72時間、168時間、またはそれ超)の期間で1時間当たり±20%未満または±10%未満変わる。一部の実施形態では、薬物送達デバイスは、その薬物送達デバイスが、以下の条件のいずれか1つ:(a)pH約2.5、(b)pH約9.0、(c)5重量%のオリーブ油、および(d)5重量%のエタノールを含む撹拌した生理食塩水溶液に、37℃で5分間浸漬された後、薬物送達の平均速度が、1時間当たり±20%未満または±10%未満増大または低減するように、経口流体と適合性のある経口流体接触表面を含み得る。

0067

本発明はまた、パーキンソン病(HoehnおよびYahr尺度で4および5の点数を有する患者を含む)を処置する方法であって、本発明の医薬組成物を、本発明の薬物送達デバイスを使用して患者に投与するステップを含む、方法を特徴とする。

0068

別の態様では、本発明は、医薬組成物を患者に投与する方法であって、本発明の薬物送達デバイスを、患者の口腔内表面に除去可能に取り付けるステップを含む、方法を特徴とする。ある特定の実施形態では、その方法は、口腔内表面からデバイスをはずし、ならびに/または約4時間以上および約7日間以内の送達期間中、薬物を患者に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、薬物送達デバイスは、ある体積の薬物を含む薬物リザーバーを含み、その方法は、送達期間中、1時間当たり15μL〜1時間当たり約1.25mLの範囲の速度(例えば、本明細書に記載の通り)で経口投与するステップをさらに含む。特定の実施形態では、薬物の変動指数は、送達期間中、2.0、1.5、1.0、0.75、0.50、0.25または0.15またはそれら未満である。一部の実施形態では、薬物送達デバイスは、薬物を含む医薬組成物を含む薬物リザーバーを含むことができ、薬物は、患者に、1時間当たり0.01mg以上および1時間当たり125mg以下の平均速度で投与される(例えば、約0.01mg/時間〜約125mg/時間、約0.05mg/時間〜約125mg/時間、約0.10mg/時間〜約125mg/時間、約0.50mg/時間〜約125mg/時間、約1.0mg/時間〜約125mg/時間 約5.0mg/時間〜約125mg/時間、約10mg/時間〜約125mg/時間、約25mg/時間〜約125mg/時間、約50mg/時間〜約125mg/時間、約100mg/時間〜約125mg/時間、約0.01mg/時間〜約100mg/時間、約0.01mg/時間〜約50mg/時間、約0.01mg/時間〜約25mg/時間、約0.01mg/時間〜約10mg/時間、約0.01mg/時間〜約5.0mg/時間、約0.01mg/時間〜約1.0mg/時間、約0.01mg/時間〜約0.5mg/時間、約0.01mg/時間〜約0.25mg/時間、約0.01mg/時間〜約0.1mg/時間、約0.01mg/時間〜約0.05mg/時間、または約1mg/時間〜約10mg/時間、約10mg/時間〜約100mg/時間)。一部の実施形態では、医薬組成物は、患者に、60分毎に少なくとも1回、30分毎に少なくとも1回、または15分毎に少なくとも1回投与され得る。他の実施形態では、医薬組成物は、患者に連続的に投与される。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、患者に、約8時間またはそれ超(例えば、10時間超、12時間超、14時間超、16時間超、18時間超、20時間超、または24時間超)の送達期間にわたって投与され得る。

0069

ある特定の実施形態では、本発明の医薬組成物を投与する方法は、患者の疾患を処置するステップをさらに含み、その疾患は、痙縮、筋力低下粘膜炎、アレルギー、免疫疾患麻酔剤、細菌感染症、がん、疼痛、臓器移植、睡眠障害、てんかんおよび発作、不安症、気分障害、外傷後ストレス障害、不整脈、高血圧、心不全、または糖尿病性腎症である。

0070

先の方法のいずれかの特定の一実施形態では、その方法は、患者の疾患を処置するステップをさらに含み、その疾患は、多発性硬化症脳性麻痺、痙縮、神経原性起立性低血圧症、ウィルソン病シスチン尿症関節リウマチアルツハイマー病重症筋無力症1型ゴーシェ病ニーマン−ピック病C型好酸球胃腸炎慢性肥満細胞症潰瘍性大腸炎胃食道逆流、胃腸炎、妊娠悪阻多形神経膠芽腫未分化星状細胞腫肺高血圧症冠状動脈性心疾患うっ血性心不全アンギナ2型糖尿病COPD、喘息過敏性腸症候群過活動膀胱、および切迫性尿失禁である。特定の一実施形態では、その方法は、重症筋無力症の処置を含み、医薬組成物は、ピリドスチグミン、または薬学的に許容されるその塩を含む。

0071

特定の一実施形態では、医薬組成物は、メチルフェニデートプロスタグランジンプロスタサイクリン、トレプロスチニル、ベラプロスト、ニモジピン、およびテストステロンから選択される1種または複数種の薬物を含む。さらに他の実施形態では、医薬組成物は、粘膜付着性ポリマーを含む。医薬組成物は、浸透促進剤をさらに含み得る。先の方法のいずれかの特定の実施形態では、医薬組成物は、水溶液に溶解した薬物を含み得る。水溶液は、必要に応じて、グリセロール、エタノール、プロピレングリコールポリエチレングリコール(PEO、PEG)またはDMSOをさらに含み得る。さらに他の実施形態では、医薬組成物は、増粘剤(例えば、糖、糖アルコール、またはポリマー、例えばセルロースまたはセルロース誘導体)をさらに含む。特定の実施形態では、増粘剤は、カルボキシメチルセルロース微結晶性セルロースヒアルロン酸ポリアクリル酸ポリメタクリル酸アルギン酸、またはそれらの塩から選択される。さらに他の実施形態では、増粘剤は、スクロースグルコースフルクトースソルビトール、およびマンニトールから選択される。

0072

本発明の方法のいずれかでは、医薬組成物は、メチルフェニデート、プロスタグランジン、プロスタサイクリン、トレプロスチニル、ベラプロスト、ニモジピン、およびテストステロンの1つまたは複数を含み得る。

0073

先の組成物および方法の前述の実施形態のいずれかでは、医薬組成物は、粘膜付着性ポリマー、および必要に応じて浸透促進剤(例えば、舌下または頬側粘膜を介する輸送の一助となる)を含み得る。

0074

先の組成物および方法の前述の実施形態のいずれかでは、医薬組成物は、水溶液に溶解した薬物を含み得る。水溶液は、グリセロール、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール(PEO、PEG)またはDMSO(例えば、0.5%(w/w)〜20%(w/w))をさらに含み得る。

0075

先の組成物および方法の前述の実施形態のいずれかでは、医薬組成物は、粘度を増大する薬剤をさらに含み得る(例えば、溶解した糖もしくは糖アルコール、例えばスクロース、グルコース、フルクトース、ソルビトール、およびマンニトールから選択されるもの、または溶解したポリマー、または水で膨潤したポリマー、またはゲル形成ポリマー、例えばカルボキシメチルセルロース、ヒアルロン酸、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、アルギン酸、またはそれらの塩から選択されるもの。あるいは増粘剤は、粘度を増大する非溶解増粘剤であり得る。特定の実施形態では、増粘剤は、セルロース、例えば非膨潤セルロース誘導体もしくはセルロース誘導体、またはカルボキシメチルセルロース、ヒアルロン酸、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、アルギン酸もしくはそれらの塩から選択される非溶解ポリマー、またはチロシンもしくはフェニルアラニンなどの固体アミノ酸である。

0076

本発明の方法のいずれかでは、その方法は、パーキンソン病(HoehnおよびYahr尺度で4および5の点数を有する患者を含む)を処置する方法をさらに含むことができ、その医薬組成物は、レボドパまたはレボドパプロドラッグを含む。

0077

本発明はまた、患者(HoehnおよびYahr尺度で4および5の点数を有する患者を含む)のパーキンソン病を処置するための方法であって、(a)レボドパまたはレボドパプロドラッグを含む薬物リザーバーを有する薬物送達デバイスを、患者の口内に挿入するステップと、(b)患者の口内に、レボドパまたはレボドパプロドラッグを、30mg/時間〜150mg/時間(例えば、本明細書に記載の通り、例えば50mg/時間〜125mg/時間)の範囲の1時間当たりの速度で少なくとも4時間、6時間または8時間(例えば、本明細書に記載の通り)投与し、その結果、1,200ng/mL超(例えば、1,400ng/mL超、1,500ng/mL超、1,600ng/mL超、1,800ng/mL超、2,000ng/mL超、または2,200ng/mL超)および2,500ng/mL未満(例えば、2,200ng/mL未満、2,000ng/mL未満、1,800ng/mL未満、1,600ng/mL未満、または1,400ng/mL未満)のレボドパ循環血漿濃度を、投与中少なくとも4時間、6時間または8時間(例えば、本明細書に記載の通り)、連続的に維持するステップと、(c)口から薬物送達デバイスを除去するステップとを含む、方法を特徴とする。

0078

別の態様では、本発明は、患者(HoehnおよびYahr尺度で4および5の点数を有する患者を含む)のパーキンソン病を処置するための方法であって、(a)レボドパまたはレボドパプロドラッグを含む本発明の医薬組成物を含む薬物送達デバイスを、患者の口内に挿入するステップと、(b)患者の口内に、レボドパまたはレボドパプロドラッグを、30mg/時間〜150mg/時間(例えば、本明細書に記載の通り、例えば50mg/時間〜125mg/時間)の範囲の1時間当たりの速度で少なくとも4時間、6時間または8時間(例えば、本明細書に記載の通り)投与し、その結果、1,200ng/mL超(例えば、本明細書に記載の通り)および2,500ng/mL未満(例えば、本明細書に記載の通り)のレボドパ循環血漿濃度を、投与中少なくとも4時間、6時間または8時間(例えば、本明細書に記載の通り)、連続的に維持するステップと、(c)口から薬物送達デバイスを除去するステップとを含む、方法を特徴とする。

0079

患者(HoehnおよびYahr尺度で4および5の点数を有する患者を含む)のパーキンソン病を処置するための方法では、レボドパの変動指数は、投与中少なくとも4時間(例えば、少なくとも6時間、少なくとも8時間、またはそれ超)、2.0、1.5、1.0、0.75、0.50、0.25または0.15またはそれら未満であり得る。一部の実施形態では、投与中、循環レボドパ血漿濃度は、少なくとも1時間(例えば、2時間、3時間、4時間、またはそれ超)で、その平均から+/−20%未満または+/−10%未満変わる。

0080

さらなる一態様では、本発明は、患者(HoehnおよびYahr尺度で4および5の点数を有する患者を含む)のパーキンソン病を処置するための方法であって、本発明の医薬組成物を、患者に、10mg/時間〜200mg/時間(例えば、本明細書に記載の通り、例えば30mg/時間〜150mg/時間または50mg/時間〜125mg/時間)の速度で約4時間〜約168時間(例えば、本明細書に記載の通り)、連続的または半連続的に投与するステップを含む、方法を特徴とする。

0081

パーキンソン病を処置する方法の一部の実施形態では、患者は、パーキンソン病の運動または非運動合併症、例えば振戦、無動、動作緩慢、ジスキネジア、ジストニア認知機能障害、または睡眠障害を含む合併症を有する。特定の実施形態では、パーキンソン病を処置する方法は、パーキンソン病の運動または非運動合併症を処置するステップを含む。

0082

本発明はまた、患者(HoehnおよびYahr尺度で4および5の点数を有する患者を含む)のパーキンソン病を処置する方法であって、本発明の医薬組成物を、本明細書に記載の方法を使用して患者に投与するステップを含む、方法を特徴とする。

0083

さらなる一態様では、本発明は、約35%(w/w)〜約70%(w/w)のレボドパおよび/またはカルビドパを含む薬物を含む医薬組成物を調製する方法であって、医薬組成物が、界面活性剤、油、および水を含み、37℃において薬物の固体粒子を含み、薬物が、親水性分配係数を有しており、界面活性剤が、組成物を物理的に安定にするのに十分な量で存在し、その方法が、界面活性剤および水を含む水溶液を、薬物の固体粒子と接触させて、水溶液中の固体粒子の混合物を生成するステップを含む、方法を特徴とする。その方法は、その混合物を油と接触させるステップをさらに含む。

0084

頬側粘膜を介する送達を特徴とする実施形態では、本発明はさらに、薬物が、粘膜でまたは粘膜近くで2分超、5分超、10分超、30分超、または60分超の滞留時間を有した後、経口粘膜との接触から除去される(例えば、唾液による希釈および/または嚥下によって)ように、口内位置に薬物含有組成物を送達することを含む。所望の滞留時間を得るために、いくつかの技術およびデバイスコンフィギュレーションを、必要に応じて互いに組み合わせて使用することができる。一実施形態では、薬物含有組成物は、唾液の流動が低下する口内の一部、例えば下の歯/歯茎の間の、好ましくは唾液腺に近接していない頬内側空間に送達される。関連の実施形態では、組成物は、粘膜付着性であり得るか、または粘膜に近接して薬物を保持する粘膜付着剤を含み得る。関連のさらに別の実施形態では、薬物含有組成物は、粘膜に近接して薬物を保持する材料、例えば吸着剤に送達され得る。

0085

関連する一態様では、本発明は、対象のパーキンソン病を処置するための方法であって、(a)(i)薬物送達デバイスを患者の口の表面に除去可能に固定するための留め具、(ii)電気式または機械式ポンプ、および(iii)レボドパまたはレボドパプロドラッグを含有する懸濁液または固体を含む、容積0.1ml〜5mlを有する経口液体不透過性の薬物リザーバーを有する薬物送達デバイスを、対象の口内に挿入するステップと、(b)患者の口内に、レボドパまたはレボドパプロドラッグを連続的または半連続的に投与するステップと、(c)対象の口から薬物送達デバイスを除去するステップとを含み、対象が、HoehnおよびYahr尺度で4および5の点数を有する、方法を特徴とする。一部の実施形態では、ステップ(b)は、対象の口に、レボドパまたはレボドパプロドラッグを、30分毎に少なくとも1回の頻度で半連続的に投与することを含む。ある特定の実施形態では、懸濁液または固体は、対象に、10〜125mg/時間の範囲の1時間当たりの速度で少なくとも8時間投与され、その結果、1,200ng/mL超および2,500ng/mL未満のレボドパ循環血漿濃度は、投与中少なくとも8時間、連続的に維持される。

0086

特定の一実施形態では、対象は、例えばLDの脱炭酸(例えば、胃腸管腸間膜における)によって形成されたLD由来のドーパミンによって誘導された、胃内容排出遅延または胃腸管通過減速を有する場合がある。

0087

さらに他の実施形態では、薬物リザーバーは、(i)35%〜70%(w/w)のレボドパおよび/もしくはカルビドパ、またはそれらの塩を含む薬物粒子、(ii)19%〜30%(w/w)の1種または複数種の水不混和性化合物、(iii)2%〜16%(w/w)の水、ならびに(iv)1%〜8%(w/w)の界面活性剤を含む、薬物粒子を含有するエマルジョンである懸濁液を含む組成物を含む。懸濁液は、50%(w/w)超の薬物粒子を含む連続的な親水性相を含み得る。必要に応じて、薬物送達デバイスは、自動停止/起動、吸引誘導性の流量制限器、温度誘導性の流量制限器、および/または耐咬合性の構造的支持体を含む。

0088

関連する一態様では、本発明は、対象の痙縮を処置するための方法であって、(a)(i)薬物送達デバイスを患者の口の表面に除去可能に固定するための留め具、(ii)電気式または機械式ポンプ、および(iii)バクロフェンまたは薬学的に許容されるその塩を含有する懸濁液または固体を含む、容積0.1ml〜5mlを有する経口液体不透過性の薬物リザーバーを有する薬物送達デバイスを、対象の口内に挿入するステップと、(b)患者の口内に、バクロフェンを、連続的または半連続的に投与するステップと、(c)対象の口から薬物送達デバイスを除去するステップとを含む、方法を特徴とする。

0089

関連する一態様では、本発明は、対象の重症筋無力症を処置するための方法であって、(a)(i)薬物送達デバイスを患者の口の表面に除去可能に固定するための留め具、(ii)電気式または機械式ポンプ、および(iii)ピリドスチグミンまたは薬学的に許容されるその塩の溶液または懸濁液を含む、容積0.1ml〜5mlを有する経口液体不透過性の薬物リザーバーを有する薬物送達デバイスを、対象の口内に挿入するステップと、(b)患者の口内に、ピリドスチグミンを、連続的または半連続的に投与するステップと、(c)対象の口から薬物送達デバイスを除去するステップとを含む、方法を特徴とする。

0090

先のデバイス、方法、および医薬組成物のいずれかの一実施形態では、薬物は、疼痛の処置のために投与される、鎮痛薬(例えば、リドカインブピバカインメピバカインロピバカインテトラカインエチドカインクロプロカインプリロカイン、プロカイン、ベンゾカインジブカインジクロニン塩酸塩プラモキシン塩酸塩、ベンゾカイン、プロパラカイン、およびそれらの薬学的に許容される塩)またはオピオイド(例えば、ブプレノルフィンノルブプレノルフィンフェンタニルメタドンレボルファノールモルヒネヒドロモルホンオキシモルホンコデインオキシコドンヒドロコドン、およびそれらの薬学的に許容される塩)であり得る。

0091

本発明は、胃内容排出遅延または胃腸管通過減速に罹患している対象の疾患を処置するための方法であって、(a)(i)薬物送達デバイスを患者の口の表面に除去可能に固定するための留め具、(ii)電気式または機械式ポンプ、および(iii)疾患を処置するのに有用な薬物を含有する懸濁液または固体を含む、容積0.1ml〜5mlを有する経口液体不透過性の薬物リザーバーを有する薬物送達デバイスを、対象の口内に挿入するステップと、(b)患者の口内に、薬物を30分毎に少なくとも1回の頻度で連続的または半連続的に投与するステップと、(c)対象の口から薬物送達デバイスを除去するステップとを含む、方法を特徴とする。特定の実施形態では、薬物の有効な循環血漿濃度は、投与中少なくとも8時間、連続的に維持される。薬物送達デバイスは、自動停止/起動、吸引誘導性の流量制限器、温度誘導性の流量制限器、および/または耐咬合性の構造的支持体を含み得る。

0092

本発明は、薬物を患者の口に連続的または半連続的に投与するために構成された薬物送達デバイスであって、37℃で100ポアズ超および500,000ポアズ未満の粘度を有し、薬物を含むペースト、溶液または懸濁液を含む医薬組成物、ならびに医薬組成物を速度0.001mL/時間〜1.25mL/時間で投与するように構成され、配置された、0.05mm〜3.00mmの間の内径および0.25cm〜20cmの間の長さを含む流量制限器を含む機械式ポンプを含む、薬物送達デバイスを特徴とする。機械式ポンプは、噴射剤を含み得る。特定の実施形態では、噴射剤は、約37℃で1.2バール超および50バール未満の蒸気圧を有する。医薬組成物は、粒子が非溶媒中に分散した状態で光散乱によって測定して、0.1μm〜200μmの間のD90および0.1μm〜50μmの間のD50を有することができる固体薬物粒子および/または添加剤粒子を含む。薬物送達デバイスは、(i)投与速度が、0.03mL/時間超および0.5mL/時間未満であり、(ii)粘度が、200ポアズ超および100,000ポアズ未満であり、(iii)流量制限器が、0.1mm〜0.7mmの間の内径および1cm〜5cmの間の長さを有し、(iv)噴射剤が、約37℃で2.5バール超および15バール未満の蒸気圧を有するように構成され得る。特定の実施形態では、固体薬物粒子および/または添加剤粒子は、粒子が非溶媒中に分散した状態で光散乱によって測定して、1μm〜50μmの間のD90および0.5μm〜30μmの間のD50を有する。薬物送達デバイスは、(i)投与速度が、0.05mL/時間超および0.2mL/時間未満であり、(ii)粘度が、500ポアズ超および75,000ポアズ未満であり、(iii)流量制限器が、0.2mm〜0.5mmの間の内径および1cm〜2.5cmの間の長さを有し、(iv)噴射剤が、約37℃で4バール超および10バール未満の蒸気圧を有するように構成され得る。特定の実施形態では、固体薬物粒子および/または添加剤粒子は、粒子が非溶媒中に分散した状態で光散乱によって測定して、3μm〜30μmの間のD90および2μm〜20μmの間のD50を有する。

0093

本発明はさらに、医薬組成物を患者に投与する方法であって、(i)薬物送達デバイスを、患者の口内に挿入するステップと、(ii)医薬組成物を、0.001mL/時間〜1.25mL/時間の間の速度を使用して患者の口内に連続的または半連続的に投与するステップとを含み、(iii)医薬組成物が、37℃で100ポアズ超および500,000ポアズ未満の粘度を有するペースト、溶液または懸濁液を含み、(iv)薬物送達デバイスが、0.05mm〜3.00mmの間の内径および0.25cm〜20cmの間の長さを含む流量制限器を含む機械式ポンプを含む、方法を特徴とする。ある特定の実施形態では、機械式ポンプは、約37℃で1.2バール超および50バール未満の蒸気圧を有する噴射剤を含む。固体薬物粒子および/または添加剤粒子は、粒子が非溶媒中に分散した状態で光散乱によって測定して、0.1μm〜200μmの間のD90および0.1μm〜50μmの間のD50を有することができる。ある特定の実施形態では、投与速度は、0.03mL/時間超および0.5mL/時間未満であり、粘度は、200ポアズ超および100,000ポアズ未満であり、流量制限器は、0.1mm〜0.7mmの間の内径および1cm〜5cmの間の長さを有し、噴射剤は、約37℃で2.5バール超および15バール未満の蒸気圧を有する。固体薬物粒子および/または添加剤粒子は、粒子が非溶媒中に分散した状態で光散乱によって測定して、0.1μm〜50μmの間のD90および0.5μm〜30μmの間のD50を有することができる。特定の実施形態では、投与速度は、0.05mL/時間超および0.2mL/時間未満であり、粘度は、500ポアズ超および75,000ポアズ未満であり、流量制限器は、0.2mm〜0.5mmの間の内径および1cm〜2.5cmの間の長さを有し、噴射剤は、約37℃で4バール超および10バール未満の蒸気圧を有する。固体薬物粒子および/または添加剤粒子は、粒子が非溶媒中に分散した状態で光散乱によって測定して、3μm〜30μmの間のD90および2μm〜20μmの間のD50を有することができる。
略語および定義

0094

用語「約」は、本明細書で使用される場合、値が温度値である場合を除いて、この用語が先行する値の±10%である数値を指す。温度については、「約」は、±3℃を意味する。

0095

用語「投与」または「投与する」は、ある投与量の治療薬物、例えばLDおよび/またはカルビドパ(CD)を患者に与える方法を指す。薬物は、粘性懸濁液などの流体として製剤化され得る。流体は、注入され得る。本発明の剤形は、好ましくは、口内または鼻腔内に、必要に応じて注入ポンプなどの薬物送達デバイスを使用して投与され、薬物は、嚥下され、および/または口もしくは消化管内、例えば頬側、舌下、または小腸もしくは大腸のいずれかで吸収され得る。単一デバイスまたは薬物リザーバーからの典型的な投与持続期間は、1日当たり4時間超、8時間超、12時間超、または16時間超であり、1日当たり最大で24時間を含む。また、単一デバイスまたは薬物リザーバーからの投与は、数日にわたって行うことができ、例えば薬物投与は、2日もしくはそれ超、4日もしくはそれ超、または7日もしくはそれ超、行うことができる。

0096

水性」は、本明細書で使用される場合、10%(w/w)超または20%(w/w)超の水、および必要に応じて共溶媒(例えば、プロピレングリコール、グリセロールまたはエタノール)または溶質(例えば、糖)を含む本発明の製剤を指す。

0097

「アルキルサッカライド」は、疎水性アルキル基の糖エーテル(例えば、典型的に炭素原子9〜24個の長さ)を意味する。アルキルサッカライドは、アルキルグリコシドおよびアルキルグルコシドを含む。本発明の医薬組成物において使用され得るアルキルグリコシドには、αまたはβ−D−マルトシド、−グルコシドまたは−スクロシド(sucroside
)、アルキルチオマルトシドのC8〜14アルキル(例えば、オクチル−、ノニル−、デシル−、ウンデシル−、ドデシル−、トリデシル−、またはテトラデシル−)エーテル、例えばヘプチル、オクチル、ドデシル−、トリデシル−、およびテトラデシル−β−D−チオマルトシド;アルキルチオグルコシド、例えばヘプチル−またはオクチル1−チオα−またはβ−D−グルコピラノシド;アルキルチオスクロース;ならびにアルキルマルトトリオシドが含まれるが、それらに限定されない。例えば、医薬組成物は、オクチルマルトシドドデシルマルトシド、トリデシルマルトシド、およびテトラデシルマルトシドから選択される界面活性剤を含み得る。本発明の医薬組成物において使用され得るアルキルグルコシドには、グルコシドのC8〜14アルキル(例えば、オクチル−、ノニル−、デシル−、ウンデシル−、ドデシル−、トリデシル−、またはテトラデシル−)エーテル、例えばドデシルグルコシドまたはデシルグルコシドが含まれるが、それらに限定されない。

0098

用語「自動停止/起動」は、本明細書で使用される場合、外部刺激によって作動される(例えば、口腔内表面から本発明のデバイスをはずす)際に、薬物投与モードと非投与モードを自動的に切り替える要素を指す。自動の停止/起動は、自動的に送達を停止させること、自動的に送達を起動させること、またはその両方を包含する。例えば、自動停止/起動は、感圧スイッチ、クリップ、ねじれる流体チャネル、クラッチであり得る(図7Eおよび7F参照)。

0099

用語「耐咬合性の構造的支持体」は、本明細書で使用される場合、新鮮なリザーバーが新しく口内に挿入される際に、薬物含量の5%超のボーラスを破裂も注入もせずに、薬物送達デバイスが少なくとも200ニュートンの力を伴う患者の咬合に耐えるようにすることができる、薬物送達デバイス中の構造的要素を指す。

0100

用語「CD」は、カルビドパを指す。

0101

併用投与される」または「併用注入される」は、本明細書で使用される場合、一緒にまたは別個に製剤化され、同時にまたは互いに60分、30分、15分もしくは5分未満以内に投与されるか、または注入される2種またはそれ超の薬学的に活性な薬剤を指す。

0102

用語「COMT」は、カテコール−O−メチルトランスフェラーゼを指す。

0103

「連続的な投与」または「連続的な注入」は、本明細書で使用される場合、固体または流体形態の薬物の投与または注入が中断されないことを指す。

0104

用語「D50」は、本明細書で使用される場合、粒子の体積分布(質量、数、または表面分布とは対照的)の中央値と定義される。粒径は、当業者に周知の、従来の粒径測定技術によって測定され得る。このような技術には、例えば、光学顕微鏡電子顕微鏡、沈降、フィールドフロー分取光子相関分光法、光散乱(例えば、Microtrac UPA 150、Malvern Mastersizerを用いる)、レーザー回折、および遠心分離が含まれる。D50値は、一般に、非溶媒に懸濁した粒子の粒径分布から導出され、その分布は、光散乱によって測定される。

0105

用語「DDC」は、DOPAデカルボキシラーゼを指す。

0106

用語「薬物粒子」は、本明細書で使用される場合、薬物を含む固体粒子を指す。薬物粒子は、本発明の医薬組成物に含まれ得る。例えば、医薬組成物は、LD、LD塩、CD、またはCD塩を含有するか、またはそれらから形成された粒状物を含有することができる。

0107

用語「エマルジョン」は、本明細書で使用される場合、典型的に固体薬物粒子、水、および水不混和性相(例えば、油)を含む、巨視的に実質的に均質な系を指す。エマルジョンは、実質的に均質なままであり得、例えば、25℃で3カ月および/または37℃で1日経ても、実質的にクリーム状化も相分離もし得ない。この用語は、水中油エマルジョンおよび油中水エマルジョンを包含する。

0108

用語「エンジニアリングプラスチック」は、本明細書で使用される場合、用語「工業用プラスチック」、「工業用ポリマー」および「工学ポリマー」と同義である。この用語は、優れた機械特性、または化学物質に対する優れた抵抗性、または水もしくは油による濡れの低さ、または水もしくは油中での膨潤の少なさが、最も広く使用されているポリマーとは異なっているポリマーを意味する。例示的なエンジニアリングプラスチックとして、ポリアミド、例えばNylon 6、Nylon 6−6および他のナイロンポリブチレンテレフタレートまたはポリエチレンテレフタレートなどのポリエステル;ポリカーボネート;ポリエーテルエーテルケトン;ポリエーテルケトン;ポリイミド;ポリオキシメチレン、例えばポリアセタールまたはポリホルムアルデヒド;ポリフェニレンスルフィド;ポリフェニレンオキシド;ポリスルホン;ポリテトラフルオロエチレン;フッ化ポリビニリデン;超高分子量ポリエチレン;ならびに強力エラストマー、例えば高度に架橋されたアクリロニトリルブタジエンスチレン、およびそれらのコポリマーが挙げられる。

0109

「エステルサッカライド」は、疎水性アルキル基の糖エステル(例えば、典型的に炭素原子8〜24個の長さ)を意味する。エステルサッカライドには、エステルグリコシドおよびエステルグルコシドが含まれる。本発明の医薬組成物において使用され得るエステルグリコシドには、αまたはβ−D−マルトシド、−グルコシドまたは−スクロシドのC8〜14アルキル(例えば、オクチル−、ノニル−、デシル−、ウンデシル−、ドデシル−、トリデシル−、またはテトラデシル−)エステルが含まれるが、それらに限定されない。例えば、医薬組成物は、スクロースモノドデカノエート、スクロースモノ−トリデカノエート、またはスクロースモノ−テトラデカノエートから選択される界面活性剤を含み得る。

0110

用語「留め具」は、本明細書で使用される場合、本発明のデバイスまたはその構成要素を、口の表面(例えば、歯)に取り付けるための要素を指す。例示的な取付け方法は、1個、2個またはそれ超の歯に、バンドで取り付けられ、付着剤で取り付けられ、セメントで取り付けられ、または接着剤で取り付けられた留め具;歯科機器;スプリント;透明な保持器;金属ワイヤーHawley保持器;口の片側上の部分的保持器(例えば、3個、4個、または5個の歯に取り付けられる);典型的にポリプロピレンまたはポリ塩化ビニル材料を含む、典型的に厚さ0.020インチまたは0.030インチの熱または真空形成Essix保持器;ポリウレタンを含む熱形成Zendura保持器;上の歯または下の歯の舌側に結合されたパッシブワイヤーを含む結合(固定)保持器;経口粘膜組織に付着し、ゆっくり腐食する粘膜付着剤;ならびに歯ぎしりおよび睡眠時無呼吸を処置するために使用される歯科スプリントに類似の、患者の歯または軟組織にフィットするように適合または成型されている留め具である。同様に、本発明の薬物送達デバイス、薬物ポンプ、薬物リザーバーおよび他のデバイスは、除去可能な入れ歯、補綴歯クラウン歯科ブリッジ、モラルバンド(moral band)、ブラケット、マウスピース、または歯科インプラ
ントに直接的または間接的に取り付けることができる。

0111

用語「変動指数」は、本明細書で使用される場合、平均血漿濃度に対する血漿中薬物レベルの上昇および低下の規模を指し、[Cmax−Cmin]/Cavgと定義される。変動指数は、ある特定期間にわたって測定される。その期間は、例えば薬物血漿濃度が、定常状態濃度に達した後、または定常状態濃度の90%に達した後、または本発明の薬物送達デバイスのいずれかが口内に挿入され、薬物を送達し始めてから30分、60分もしくは120分後に始まり得る。その期間は、例えば、薬物送達デバイスを使用するための指示に特定されている使用期間の終了時、薬物リザーバーが90%枯渇するか、もしくは実質的に枯渇するとき、またはその期間の開始から約4時間後、8時間後、16時間後、24時間後、72時間後もしくは168時間後に、終了し得る。

0112

用語「流体」は、本明細書で使用される場合、ポンプ注入されるか、または押し出され得る、薬物を含む任意の液体、ゲル、または注ぐことができない懸濁液を包含する。流体は、ニュートン流体または非ニュートン流体であってよく、固体または軟質ペーストに容易に変形することができ、それによって滑り流を介するプラグとして移動することができる。流体は、例えば、粘性ニュートンまたは非ニュートン懸濁液であり得る。この用語は、例えば、口内に押し出されるのに十分な圧力下で変形する、真溶液コロイド溶液、エマルジョン、ペースト、懸濁液、および高密度の半固体練り歯磨き様の懸濁液を包含する。注入される流体は、水性、非水性、単相二相三相または多相であり得る。エマルジョンは、例えば例えば水中油または油中水であってよく、ミセルおよび/またはリポソームを含み得る。

0113

「注入される」または「注入」は、本明細書で使用される場合、身体の任意の部分への注入、好ましくは口または鼻腔への注入を含む。この用語は、口内への押出しによって例示される。

0114

用語「LD」は、L−ドパとしても公知のレボドパ、またはその塩を指す。

0115

用語「潤滑剤」は、本明細書で使用される場合、可動構成要素を有する系の2つの部分間の摩擦を低減する、油、グリースまたは層状固体を意味する。

0116

用語「MAO−B」は、モノアミンオキシダーゼ−Bを指す。

0117

「機械式ポンプ」は、本明細書で使用される場合、輸送力が、電気、磁力または重力ではない任意の薬物送達デバイスを意味する。機械式ポンプの例として、薬物が、バネ、エラストマー、圧縮ガス、または噴射剤の力または圧力によって送達される薬物送達デバイスが挙げられる。

0118

「口」は、本明細書で使用される場合、、頬、歯茎、歯、舌、口蓋硬口蓋軟口蓋扁桃腺口蓋垂、およびに隣接する口腔領域を含めた口腔領域を含む。

0119

用語「非水性」は、製剤中の液体キャリアまたは製剤中の典型的に水不溶性液体構成要素を指すことができる。非水性液体構成要素は、典型的に、37℃未満で溶融するか、または軟化し、20%(w/w)未満の水を含有する(例えば、10%未満、5%未満、3%未満、2%未満、1.5%未満、1%未満、0.5%未満、または0.1%(w/w)未満。例示的な液体構成要素として、37℃未満で溶融するか、または軟化する、脂質、食用油中鎖脂肪酸の非毒性エステル、例えば中鎖脂肪酸のトリグリセリドエステルバター、およびパラフィン油が挙げられる。

0120

用語「作動寿命」は、本明細書で使用される場合、薬物(例えば、LDまたはCD)を含有する注入製剤を、実際の送達条件下で患者に送達するのに適している期間を意味する。本発明のデバイスによって送達される薬物(例えば、LDまたはCD)の作動寿命は、12時間超、24時間超、48時間超、72時間超、96時間(4日)超、または7日超であり得る。典型的に、生成物凍結または冷凍する必要はない。生成物は、典型的に、体温(約37℃)またはそれ近くで注入され、典型的に、その注入中に実質的に均質なままである。

0121

「経口液体不透過性のリザーバー」は、本明細書で使用される場合、患者の口内に投与される1種または複数種の薬物を含むリザーバーを意味し、ここで例えば、新鮮なリザーバーを含む薬物送達デバイスを患者の口内に入れ、投与を開始してから1時間後、4時間後、8時間後、16時間後、24時間後、48時間後または72時間後に、リザーバー中の薬物を含む医薬組成物の5重量%未満(例えば、3重量%または1重量%)が、経口液体を含む。1種または複数種の薬物は、固体形態または流体形態であり得る。経口液体には、一般に口内に見出される唾液(またはその水構成要素)および他の流体を含めた口から生じる任意の流体、または患者によって一般に飲まれるか、もしくは消費される、希釈油およびアルコールを含めた流体が含まれる。例示的な経口液体不透過性のリザーバーは、金属から、または必要に応じてエラストマーであり得るプラスチックから作製され得る。金属製リザーバーは、例えばアルミニウム、マグネシウム、チタン、鉄、またはこれらの金属の合金を含み得る。リザーバーは、プラスチックから作製される場合、金属製バリア層を有することができ、あるいは例えば食品パッケージのため、または飲料含有ボトルのため、または洗える布織物(例えば、NylonなどのポリアミドまたはDacronなどのポリエステル)において、または飲料含有ボトルのストッパーもしくはシールにおいて、または薬物溶液を含有するバイアルセプタムにおいて使用される、実質的に水で膨潤しないプラスチックまたはエラストマーを含み得る。その例として、PTFEもしくはFPEなどのペルフルオロポリマー、またはフッ素化ポリエーテル、ポリエチレンおよびポリプロピレンなどのポリオレフィンポリスチレンおよびポリ塩化ビニルなどの他のビニルポリマーポリ塩化ビニリデンポリアクリレートおよびポリメタクリレート、例えばポリメチルメタクリレートおよびポリメチルアクリレート;ならびにポリカーボネート;ならびにポリシリコーンまたはそれらのコポリマーが挙げられる。ポリマーは、37℃超のガラス転移温度を有することができる。リザーバーの開口部への経口液体の侵入は、1つまたは複数の弁、スクイージー、バッフル、回転オージェ、回転ドラム、噴射剤、空気圧ポンプ、隔壁ポンプ、疎水性材料、および/または疎水性流体を使用することによって防止または最小化され得る。一部の実施形態では、本発明は、複数の不透過性リザーバーまたはコンパートメント内の複数用量の固体薬物を特徴とする。リザーバーのプラスチックは、例えば、炭素ガラス、金属または強力ポリマー繊維を用いて繊維強化され得る。

0122

略語「M」は、1リットル当たりモルを意味する。この用語の使用は、化学分野でしばしば使用される通り、薬物が溶解していることを含意しない。1Mは、本明細書で使用される場合、体積1リットルが、1モルの非溶解(しばしば固体)および/または溶解薬物の組合せを含有することを意味する。例えば、1MのLDは、1mL中に、固体(非溶解)および溶解LD197mgが存在することを意味する。

0123

用語「PD」は、HoehnおよびYahr尺度で4および5の点数を有する患者を含むパーキンソン病を指す。

0124

用語「PEG」は、ポリエチレングリコールを指す。

0125

用語「pH」は、本明細書で使用される場合、電子計器に接続されたガラスpH電極を有するpH計器を使用して測定されたpHを指す。

0126

用語「物理的に安定な」は、本明細書で使用される場合、薬物粒子の懸濁液を含む、巨視的に実質的に均質な組成物を指し、ここでその懸濁液は、(a)重力約1Gにおいて約5℃で少なくとも3カ月、6カ月、12カ月もしくは18カ月間保存しても、(b)重力約1Gにおいて約25℃で少なくとも3カ月、6カ月、12カ月、18カ月もしくはそれ超保存しても、または(c)重力約5,000G、10,000Gもしくは16,000Gにおいて約25℃で少なくとも30分間(例えば、60分間またはそれ超)遠心分離しても、実質的な沈降を示さない。また、懸濁した薬物粒子を含むエマルジョンを含む組成物では、物理的に安定な組成物は、(a)約5℃において周囲条件下で少なくとも3カ月、6カ月、12カ月もしくは18カ月間保存しても、(b)25℃において周囲条件下で少なくとも3カ月、6カ月、12カ月もしくは18カ月保存しても、または(c)重力約5,000G、10,000Gもしくは16,000Gにおいて約25℃で少なくとも30分間(例えば、60分間またはそれ超)遠心分離しても、実質的なクリーム状化を示さない。また、物理的に安定な懸濁液は、前述の通り保存または遠心分離した後、振盪などのかき混ぜなしに約37℃で約8時間、24時間または48時間保存した後も、巨視的に実質的に均質なままであり得る。

0127

「ポリグリコール化グリセリド」は、ポリエチレングリコールグリセリドモノエステル、ポリエチレングリコールグリセリドジエステル、ポリエチレングリコールグリセリドトリエステル、または可変量の遊離ポリエチレングリコール、例えばポリエチレングリコール−油エステル交換生成物を含有するそれらの混合物を意味する。ポリグリコール化グリセリドは、所定のサイズまたはサイズ範囲(例えば、PEG2〜PEG40)の、単分散性(即ち単一分子量)または多分散性ポリエチレングリコール部分のいずれかを含み得る。ポリエチレングリコールグリセリドには、例えば、カプリン酸PEGグリセリルカプリル酸PEGグリセリル、ラウリン酸PEG−20グリセリル(Tagat(登録商標)L、Goldschmidt)、ラウリン酸PEG−30グリセリル(Tagat(登録商標)L2、Goldschmidt)、ラウリン酸PEG−15グリセリル(Glycerox Lシリーズ、Croda)、ラウリン酸PEG−40グリセリル(Glycerox Lシリーズ、Croda)、ステアリン酸PEG−20グリセリル(Capmul(登録商標)EMGABITEC)、およびAldo(登録商標)MS−20 KFG、Lonza)、オレイン酸PEG−20グリセリル(Tagat(登録商標)O、Goldschmidt)、およびオレイン酸PEG−30グリセリル(Tagat(登録商標)O2、Goldschmidt)が含まれる。カプリカプリル(caprylocapryl
)PEGグリセリドには、例えば、カプリル酸/カプリン酸PEG−8グリセリド(Labrasol(登録商標)、Gattefosse)、カプリル酸/カプリン酸PEG−4グリセリド(Labrafac(登録商標)Hydro、Gattefosse)、およびカプリル酸/カプリン酸PEG−6グリセリド(SOFTIGEN(登録商標)767、Huls)が含まれる。オレオイルPEGグリセリドには、例えばオレオイルPEG−6グリセリド、(Labrafil M1944 CS、Gattefosee)が含まれる。ラウロイルPEGグリセリドには、例えばラウロイルPEG−32グリセリド(Gelucire(登録商標)ELUCIRE 44/14、Gattefosse)が含まれる。ステアロイルPEGグリセリドには、例えばステアロイルPEG−32グリセリド(Gelucrire 50/13、Gelucire 53/10、Gattefosse)が含まれる。PEGヒマシ油には、PEG−3ヒマシ油(Nikkol CO−3、日光)、PEG−5、9、および16ヒマシ油(ACCONON CAシリーズ、ABITEC)、PEG−20ヒマシ油、(Emalex C−20、日本エマルジョン)、PEG−23ヒマシ油(Emulgante EL23)、PEG−30ヒマシ油(Incrocas 30、Croda)、PEG−35ヒマシ油(Incrocas−35、Croda)、PEG−38ヒマシ油(Emulgante EL 65、Condea)、PEG−40ヒマシ油(Emalex C−40、日本エマルジョン)、PEG−50ヒマシ油(Emalex C−50、日本エマルジョン)、PEG−56ヒマシ油(Eumulgin(登録商標)PRT56、Pulcra SA)、PEG−60ヒマシ油(Nikkol CO−60TX、日光)、PEG−100ヒマシ油、PEG−200ヒマシ油(Eumulgin(登録商標)PRT 200、Pulcra SA)、PEG−5水素化ヒマシ油(Nikkol HCO−5、日光)、PEG−7水素化ヒマシ油(Cremophor WO7、BASF)、PEG−10水素化ヒマシ油(Nikkol HCO−10、日光)、PEG−20水素化ヒマシ油(Nikkol HCO−20、日光)、PEG−25水素化ヒマシ油(Simulsol(登録商標)1292、Seppic)、PEG−30水素化ヒマシ油(Nikkol HCO−30、日光)、PEG−40水素化ヒマシ油(Cremophor RH 40、BASF)、PEG−45水素化ヒマシ油(Cerex ELS 450、Auschem Spa)、PEG−50水素化ヒマシ油(Emalex HC−50、日本エマルジョン)、PEG−60水素化ヒマシ油(Nikkol HCO−60、日光)、PEG−80水素化ヒマシ油(Nikkol HCO−80、日光)、およびPEG−100水素化ヒマシ油(Nikkol HCO−100、日光)が含まれる。追加のポリエチレングリコール−油エステル交換生成物には、例えば、ステアロイルPEGグリセリド(Gelucire(登録商標)50/13、Gattefosse)が含まれる。本発明の医薬組成物において有用なポリグリコール化グリセリドには、ヘキサン酸ヘプタン酸、カプリル酸、ノナン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸パルミチン酸ヘプタデカン酸、ステアリン酸、アラキジン酸ベヘン酸リグノセリン酸、α−リノレン酸ステアリドン酸エイコサペンタエン酸ドコサヘキサエン酸リノール酸、γ−リノレン酸、ジホモ−γ−リノレン酸、アラキドン酸、オレイン酸、エライジン酸エイコセン酸、エルカ酸もしくはネルボン酸、またはこれらの混合物のポリエチレングリコールグリセリドモノエステル、ジエステル、および/またはトリエステルが含まれ得る。ポリグリコール化グリセリドのポリグリコール部分は、多分散性であってよく、即ち様々な分子量を有することができる。

0128

「ポリソルベート界面活性剤」は、脂肪酸とエステル化したペグソルビタンから導出された油性液体を意味する。ポリソルベート界面活性剤の一般的な商標名には、Alkest(商標)、Canarcel(商標)およびTween(商標)が含まれる。ポリソルベート界面活性剤には、ポリオキシエチレン20ソルビタンモノラウレート(TWEEN(商標)20)、ポリオキシエチレン(4)ソルビタンモノラウレート(TWEEN(商標)21)、ポリオキシエチレン20ソルビタンモノパルミテート(TWEEN(商標)40)、ポリオキシエチレン20ソルビタンモノステアレート(TWEEN(商標)60)、およびポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレエート(TWEEN(商標)80)が含まれるが、それらに限定されない。

0129

用語「圧力不変のポンプ」は、本明細書で使用される場合、平均薬物送達速度が、約0.898バールの周囲圧力におけるその平均送達速度と比較して、約1.013バールの周囲圧力で約10%未満(例えば、約7%未満、5%未満、または3%未満)低減し、および/または約1.013バールの周囲圧力におけるその平均送達速度と比較して、約0.898バールの周囲圧力で約10%未満(例えば、本明細書に記載の通り)増大するポンプを指す。

0130

「ポンプ」は、本明細書で使用される場合、4時間またはそれ超の期間にわたって流体の製剤化薬物生成物を投与することができる任意の機構を指す。ポンプの例として、バッテリー動力式ポンプ(例えば、シリンジポンプ、圧電式ポンプ、ぜん動ポンプ、または隔壁ポンプ)、バッテリー動力式でない可動部を含むまたは含まない機械デバイス(例えば、ガス駆動式ポンプ、バネ駆動式ポンプ、形状記憶合金駆動式ポンプ、およびエラストマーポンプ)、およびバッテリー操作式の電気浸透ポンプ(可動部を含むまたは含まない)が含まれる。

0131

用語「半連続的な投与」および「高頻度の投与」は、本明細書で交換可能に使用され、120分毎、好ましくは少なくとも90分毎、60分毎、30分毎、15分毎または5分毎に少なくとも1回の頻度で、固体または流体形態の薬物を投与(例えば、注入)することを指す。

0132

用語「品質保持期間」は、本明細書で使用される場合、消費者による使用のために販売されている生成物としての形態の、本発明のデバイスによって送達される薬物(例えば、LDまたはCD)の品質保持期間を意味し、その期間中、生成物は、患者による使用に適している。本発明のデバイスによって投与される薬物(例えば、LDまたはCD)の品質保持期間は、3カ月超、6カ月超、12カ月超、18カ月超、または好ましくは24カ月超であり得る。品質保持期間は、生成物が凍結されるか(例えば、約−18℃で)、冷蔵保存されるか(5±3℃、例えば4±2℃で)、または室温で保存される(例えば、約25℃で)ときに達成され得る。消費者に販売されている薬物(例えば、LDまたはCD)生成物は、薬物を含有する懸濁液、例えば注入する準備ができている懸濁液であってよく、またはその構成要素であってよい。

0133

「安定な」は、本明細書で使用される場合、本発明のデバイスによって投与される薬物のいずれかの安定な製剤を指す。安定な製剤は、患者への投与前に、物理的安定性(先に定義された通り)および化学的転換(例えば酸化)への低い感受性を示す。安定な薬物製剤は、約5℃および/または約25℃で3カ月、6カ月、12カ月、18カ月または24カ月またはそれら超の品質保持期間、ならびに8時間、12時間、16時間、24時間、48時間、72時間、96時間または7日間またはそれら超の作動寿命を有する。LDおよび/またはCDを含有する製剤の文脈において、「安定な」は、化学的に安定であり、物理的に安定な製剤を指す。化学的に安定な製剤は、3カ月間、6カ月間、12カ月間、18カ月間または24カ月間保存された場合、LDおよび/またはCDの20%未満(例えば、10%、5%、4%、3%、2%または1%未満)が化学的に変換される(例えば酸化される)品質保持期間を有する製剤である。また、懸濁液および薬物粒子を含有するエマルジョンなどの製剤では、用語「安定な」は、物理的に安定な製剤を指す。LDおよびCDの文脈では、「安定な」は、「酸化的に安定な」製剤を指す。LDおよびCDの安定な製剤は、3カ月間、6カ月間、12カ月間、18カ月間または24カ月間保存された場合、LDおよびCDの10%未満(例えば、5%、4%、3%、2%または1%未満)が酸化される品質保持期間を有する製剤である。LDおよびCDの安定な製剤は、8時間、12時間、16時間、24時間、48時間、72時間、96時間または7日間の期間にわたってLDおよびCDの10%未満(例えば、本明細書に記載の通り)が酸化される作動寿命を有する。化学的に安定な製剤は、約5℃および/または約25℃で3カ月間、6カ月間、12カ月間、18カ月間または24カ月間保存された場合、LDおよびCD1mg当たりヒドラジン1.6μg未満を含有し得る。

0134

「酸素を実質的に含まない」は、本明細書で使用される場合、パッケージされた組成物の大部分が、酸素ガスを含まないか(例えば、組成物と接触しているガスの10%未満または5%未満が、酸素ガスである)、または酸素の部分圧が、15トル未満、10トル未満、または5トル未満である、保存または使用のための容器にパッケージされた組成物を指す。これは、例えば、容器内の周囲空気の一部もしくは全てを、不活性ガス、例えば窒素二酸化炭素アルゴンもしくはネオンで置き換えることによって、または容器内の組成物を真空下でパッケージすることによって達成され得る。

0135

用語「吸引誘導性の流量制限器」は、本明細書で使用される場合、周囲圧力が1分間で0.14バール低下する場合、新鮮な薬物リザーバーの内容物の約5%超、3%超、または1%超のボーラス送達を防止する、1つまたは複数の要素を指す。吸引誘導性の流量制限器は、薬物送達デバイスの筐体内の1つまたは複数のポートまたは開口部を介して、周囲雰囲気と流体的(気体および/または液体)に接触している加圧表面を含み得る。あるいは、吸引誘導性の流量制限器は、変形可能なチャネル、撓むことができる隔壁、柔軟な蓄積器、インライン真空逃し弁、およびフロート弁から選択され得る。

0136

用語「連続的または高頻度の間欠的な口腔内送達に適した」は、本明細書で使用される場合、口腔内送達の際に有効で安全な、本発明の薬物粒子懸濁液を指す。例えば、懸濁液の連続的または高頻度の間欠的な口腔内投与によって生じた口内または口近くの局所的な有害事象(もしあれば)は、容認されるか、または穏やかである。

0137

用語「懸濁液」は、本明細書で使用される場合、液体および少なくとも1つの固体の粒子を含む混合物を指す。液体は、水性もしくは非水性であってよく、またはエマルジョンであってよい。非水性液体は、食用油であってよく、エマルジョンは、食用油を含み得る。懸濁液は、例えば流れる懸濁液または押し出される懸濁液、即ちプラグとしての滑り(例えば、流れを制御するオリフィス、ノズルまたはチューブを介する)であり得る。

0138

用語「懸濁液流の促進要素」は、本明細書で使用される場合、ポンプ注入される粘性懸濁液、例えば特定の多峰性粒径分布充填密度、および流れを促進する添加剤を伴う製剤の圧力誘導性の分離を実質的に防止する1つまたは複数の要素;オリフィス、管、または流量制限器の口広げ;最大粒径よりも実質的に大きい、オリフィス、管または流量制限器の内径(例えば、D90、D95、またはD98);ならびに粘度、オリフィス/管の内径、粒径、および圧力の特定の組合せの選択を指す。

0139

用語「温度誘導性の流量制限器」は、本明細書で使用される場合、撹拌した生理食塩水溶液に5分間または1分間、約55℃で浸漬された場合、新鮮な薬物リザーバーの内容物の約5%超のボーラス送達を防止する1つまたは複数の要素を指す。温度誘導性の流量制限器は、薬物リザーバーおよび/またはポンプに近接して、低熱伝導率の材料を含む絶縁体を含み得る。必要に応じて、温度誘導性の流量制限器は、エラストマー、バネ、またはガスを含む。

0140

用語「処置」は、本明細書で使用される場合、予防および/または治療目的で医薬組成物を投与することを指す。「疾患を防止する」ためとは、まだ病気ではないが、特定の疾患に罹患しやすいか、またはそうでなければその危険がある患者の予防処置を指す。「疾患を処置」するため、または「治療処置」のための使用とは、既に疾患に罹患している患者に処置を投与して、その疾患を寛解させ、患者の状態を改善することを指す。また用語「処置」は、患者を処置して、疾患またはその症状の進行を遅延させることを含む。したがって、特許請求の範囲および実施形態では、処置は、治療目的または予防目的のいずれかで患者に投与することである。

0141

「粘度」は、本明細書で使用される場合、せん断粘度としても公知の動的粘度を意味する。

0142

特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される:
(項目1)
(i)約35%〜70%(w/w)の薬物粒子、(ii)19%〜30%(w/w)の1種または複数種の水不混和性化合物、(iii)2%〜16%(w/w)の水、および(iv)1%〜8%(w/w)の界面活性剤を含む懸濁液を含む医薬組成物であって、物理的に安定であり、連続的または高頻度の間欠的な口腔内送達に適している、医薬組成物。
(項目2)
(i)約20%〜約80%(w/w)の固体添加剤、(ii)約5%〜60%(w/w)の薬物粒子、(iii)19%〜30%(w/w)の1種または複数種の水不混和性化合物、(iv)2%〜25%(w/w)の水、および(v)1%〜10%(w/w)の界面活性剤を含む懸濁液を含む医薬組成物であって、物理的に安定であり、連続的または高頻度の間欠的な口腔内送達に適している、医薬組成物。
(項目3)
前記1種または複数種の水不混和性化合物が、油を含む、項目1から2のいずれかに記載の医薬組成物。
(項目4)
エマルジョンを含む、項目1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目5)
前記懸濁液が、37℃で少なくとも100cPの動的粘度を有する、項目1から4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目6)
前記薬物粒子のD50が、1μmまたはそれ超および500μmまたはそれ未満である、項目1から5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目7)
前記懸濁液が、25±3℃において約5,000Gの加速度で1時間遠心分離しても、クリーム状化も沈降もしない、項目1から6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目8)
前記薬物が、レボドパ、カルビドパ、バクロフェン、またはピリドスチグミンを含む、項目1から7のいずれかに記載の医薬組成物。
(項目9)
前記薬物粒子がカルビドパを含む医薬組成物であって、5±3℃または25±3℃で6カ月または12カ月間保存した後、カルビドパ1mg当たりヒドラジン8μg未満をさらに含む、項目1から8のいずれかに記載の医薬組成物。
(項目10)
患者の口内に除去可能に挿入されるように、および薬物の連続的または半連続的な口腔内投与のために構成された薬物送達デバイスであって、
(i)前記薬物送達デバイスを前記患者の口の表面に除去可能に固定するための留め具、(ii)電気式または機械式ポンプ、および
(iii)項目1から9に記載の医薬組成物のいずれかを含有する経口液体不透過性の薬物リザーバーであって、前記薬物リザーバーの容積は、0.1mL〜5mLである、薬物リザーバー、
ならびに必要に応じて、
(a)自動停止/起動、および/または
(b)吸引誘導性の流量制限器、および/または
(c)温度誘導性の流量制限器、および/または
(d)耐咬合性の構造支持体、および/または
(e)圧力不変の機械式ポンプを含み、および/または
(f)前記電気式もしくは機械式ポンプが、噴射剤駆動式ポンプを含む、
薬物送達デバイス。
(項目11)
患者の口内に除去可能に挿入されるように、および薬物の連続的または半連続的な口腔内投与のために構成された薬物送達デバイスであって、剛性筐体を含む噴射剤駆動式ポンプを含み、前記剛性筐体が、薬物を含む流体を含有する第1のチャンバーの壁および噴射剤を含有する第2のチャンバーの壁、
ならびに必要に応じて、
(a)前記第1のチャンバーを前記第2のチャンバーから分離する、可撓性のおよび/もしくは変形可能な噴射剤不透過性の隔壁、ならびに/または
(b)薬物送達速度を実質的に制御する流量制限器を含み、ならびに/または
(c)前記薬物を含む流体の75%〜85%、86%〜95%もしくは>95%が、少なくとも4時間、8時間、16時間もしくは24時間の期間にわたって分注される一方で、前記送達速度が、±20%未満、±15%未満、±10%未満もしくは±5%未満変わる、
を含む、薬物送達デバイス。
(項目12)
医薬組成物を患者に投与する方法であって、項目10から11のいずれか一項に記載のデバイスを、前記患者の口腔内表面に除去可能に取り付けるステップを含み、
必要に応じて、前記薬物の変動指数が、送達期間中、2.0、1.5、1.0、0.75、0.50、0.25または0.15またはそれら未満である、方法。
(項目13)
パーキンソン病を処置する方法であって、項目1から9のいずれかに記載の医薬組成物を患者に投与するステップを含み、必要に応じて、
(a)前記投与が、項目10から11のいずれかに記載のデバイスを使用することを含み、および/または
(b)前記薬物の変動指数が、送達期間中、2.0、1.5、1.0、0.75、0.50、0.25もしくは0.15もしくはそれ未満である、方法。
(項目14)
患者のパーキンソン病を処置するための方法であって、
(a)レボドパまたはレボドパプロドラッグを含む薬物リザーバーを有する、項目10から11のいずれか一項に記載の薬物送達デバイスを、前記患者の口内に挿入するステップと、
(b)前記患者の口内に、前記レボドパまたはレボドパプロドラッグを、30mg/時間〜150mg/時間の範囲の1時間当たりの速度で少なくとも4時間投与し、その結果、1,200ng/mL超および2,500ng/mL未満のレボドパ循環血漿濃度を、前記投与中少なくとも4時間、連続的に維持するステップと、
(c)前記口から前記薬物送達デバイスを除去するステップと
を含む、方法。
(項目15)
患者のパーキンソン病を処置するための方法であって、
(a)レボドパまたはレボドパプロドラッグを含む、項目1から9のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む薬物送達デバイスを、前記患者の口内に挿入するステップと、
(b)前記患者の口内に、前記レボドパまたはレボドパプロドラッグを、30mg/時間〜150mg/時間の範囲の1時間当たりの速度で少なくとも4時間投与し、その結果、1,200ng/mL超および2,500ng/mL未満のレボドパ循環血漿濃度を、前記投与中少なくとも4時間、連続的に維持するステップと、
(c)前記口から前記薬物送達デバイスを除去するステップと
を含む、方法。
(項目16)
対象のパーキンソン病を処置するための方法であって、
(a)(i)薬物送達デバイスを前記患者の口の表面に除去可能に固定するための留め具、(ii)電気式または機械式ポンプ、および(iii)レボドパまたはレボドパプロドラッグを含有する懸濁液または固体を含む、容積0.1ml〜5mlを有する経口液体不透過性の薬物リザーバーを有する前記薬物送達デバイスを、前記対象の口内に挿入するステップと、
(b)前記患者の口内に、前記レボドパまたはレボドパプロドラッグを連続的または半連続的に投与するステップと、
(c)前記対象の前記口から前記薬物送達デバイスを除去するステップと
を含み、
前記対象が、HoehnおよびYahr尺度で4および5の点数を有し、ならびに/または胃内容排出遅延もしくは胃腸管通過減速を有する、
方法。
(項目17)
患者の口内に除去可能に挿入されるように、および薬物の連続的または半連続的な口腔内投与のために構成された薬物送達デバイスであって、(i)37℃で1.2〜50バールの噴射剤蒸気圧を有する噴射剤駆動式ポンプ、(ii)0.05〜3.00mmの間の内径および0.25〜20cmの長さを有する流量制限器、ならびに(iii)約37℃で100〜500,000ポワズの粘度を有し、0.1〜200μmの間のD90および0.1〜50μmの間のD50を有する薬物または添加剤粒子を含む懸濁液を含む医薬組成物を含み、前記医薬組成物の前記投与が、0.001〜1.000mL/時間の間の速度で行われる、薬物送達デバイス。
(項目18)
薬物を患者の口に連続的または半連続的に投与するために構成された薬物送達デバイスであって、
(i)37℃で100ポアズ超および500,000ポアズ未満の粘度を有し、前記薬物を含むペースト、溶液または懸濁液を含む医薬組成物、ならびに
(ii)前記医薬組成物を0.001mL/時間〜1.25mL/時間の間の速度で投与するように構成され、配置された、0.05mm〜3.00mmの間の内径および0.25cm〜20cmの間の長さを含む流量制限器を含む機械式ポンプ
を含む、薬物送達デバイス。
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明、図、および特許請求の範囲から明らかとなろう。

図面の簡単な説明

0143

図1Aは、留め具1を使用して除去可能に歯に取り付けられている薬物送達デバイスを示す。ポンプ2および薬物リザーバー3が筐体4の中に含まれており、これらは使い捨てである。図1Bは、薬物送達デバイスのポーション4が再使用可能であり、除去可能なポンプ2および薬物リザーバー3が使い捨てであってよい実施形態を示す。図1Cは、ポンプ2および薬物リザーバー3が単一の部品を形成する実施形態を示す。

0144

図2Aは、ポンプ2および/または薬物リザーバー3が透明な保持器6を使用して上の歯または下の歯に留めつけられている薬物送達デバイスの実施形態を示す。1つ、2つまたはそれ超のポンプおよび/または1つまたは複数の薬物リザーバーが透明な保持器6の頬側に固定されている。1つ、2つまたはそれ超の薬物ポンプおよび/または薬物リザーバーは片側に、即ち頬前庭に位置して右側もしくは左側に、あるいは歯の舌側に固定されてよい。図2Bは、透明な保持器6に取り付けられ、管5を通して薬物を口の舌側に供給するポンプ2および薬物リザーバー3を示す拡大図である。

0145

図3は、ポンプ2および薬物リザーバー3が歯の舌側と頬前庭の両方に位置するように構成された薬物送達デバイスを示す。薬物リザーバーは歯の舌側に留めつけられ、一方薬物ポンプおよび必要に応じたガスポンプ11は歯の頬側に位置している。

0146

図4Aは透明な保持器6の形態の留め具を示し、これはその中に薬物ポンプおよび/または薬物リザーバーを挿入することができる、歯の頬側にある両側の2つの筐体4(空のものを示す)を含む。図4Bは目に見えない保持器6の形態の留め具を示し、これはその中に薬物ポンプおよび/または薬物リザーバー3が挿入された、歯の舌側にある両側の2つの筐体4(充填されたものを示す)を含む。

0147

図5Aおよび図5Bは、加圧され、薬物が充填された、エラストマー等のポリマーを含む薬物送達デバイスを示す。エラストマーは、エラストマーの特性および口径の狭いチューブの内径によって決まる速度で細い内径のチューブを通して定速で薬物を送達するための圧力を提供する。図5Aは空のエラストマー薬物送達デバイスの図であり、図5Bは新しい、加圧された、薬物が充填されたエラストマーの薬物送達デバイスを表す。

0148

図5Cおよび図5Dはゴムバンド10を用いてピストン13を引き、薬物リザーバー3に圧力を印加するエラストマーバンド駆動式ポンプを示す。

0149

図6は、経口液体不透過性の薬物リザーバー3に取り付けられている2つの円柱状または円錐ドラム29を回転させるためのモーターの使用を示す。

0150

図7A、図7B、図7C、および図7Dは、定荷重バネを使用して薬物リザーバー3を圧縮する、バネ駆動式ポンプを示す。
図7A、図7B、図7C、および図7Dは、定荷重バネを使用して薬物リザーバー3を圧縮する、バネ駆動式ポンプを示す。

0151

図7Eおよび図7Fは、本発明のデバイスにおいて有用なバネ仕掛けクラッチ機構85を示す。クラッチ機構はピストン39と係合して、使用前の薬物リザーバー3への力の伝達を阻止する。デバイスが口から除去されると、突出部84の係合が外れ、薬物リザーバー3からの薬物の放出を停止させる。

0152

図8は薬物懸濁液を送達する定荷重圧縮バネ駆動式ポンプを示す。

0153

図9は2つの同軸圧縮バネを示し、圧縮すると、第1の直径を有する第1のバネが、より大きな第2の直径を有する第2のバネ内で全体的または部分的に入れ子になる。

0154

図10は、回転ディスクに対して適切な場所に固定されたオリフィス56を通して空気圧ボーラスによって所定の速度でインジェクションされる薬物懸濁液55が充填されたコンパートメントを含むディスク54を示す。バネ機構37によるディスクの回転によって単一のコンパートメントが露出し、空気ボーラスが薬物をそのコンパートメントから口へと送達する。

0155

図11A、図11B、および図11Cは、第1のエラストマー薬物リザーバー3がガスまたは(部分的にまたは大部分液化された)噴射剤を含む第2のエラストマーリザーバーまたはバルーン7によって圧縮される薬物送達デバイスを示す。図11Aにおいて、薬物送達デバイスには充満した第1のエラストマー薬物リザーバー3、実質的にガスが入っておらず必要に応じて液体噴射剤を含む第2のエラストマーリザーバー7、ならびに必要に応じたガスポンプ11および電子部品を含む筐体が含まれている。一実施形態において、空気は電子(例えばピエゾ電子)ポンプ11によって第2のエラストマーリザーバー7にポンプ注入される。第2のエラストマーリザーバー7からの圧力によって、薬物を含む第1のエラストマー薬物リザーバー3が圧縮され、薬物が流量制限器58を通して定速でリザーバーから排出される。図11Bは半分満たされた第1の薬物リザーバー3および加圧空気または噴射剤で半分充填された第2のエラストマーリザーバー7を含むシステムを示す。図11Cは薬物リザーバー3が閉じられて空になったときのシステムを示す。別の実施形態において、電子ポンプ11によって唾液を第2のエラストマーリザーバー7にポンプ注入することもできる。

0156

図12は典型的な2段階のガス加圧調節器の概略図を示す。

0157

図13Aおよび図13Bは硬質の薬物リザーバー3の中に噴射剤を含む膨張可能なプラスチック(エラストマーまたは非エラストマー)コンパートメント61を含む薬物送達デバイスを示す。膨張可能なプラスチックコンパートメントの中の噴射剤は体温に曝されたときに特定の圧力で薬物コンパートメントを加圧する蒸気圧を有し、口径の狭いチューブを通して薬物を押し出す。図13Aは充満した薬物リザーバー3の中に噴射剤を含む圧縮された膨張可能なプラスチックコンパートメント61を示す。図13Bはほとんど空になった薬物リザーバー3および噴射剤を含み膨張した膨張可能なプラスチックコンパートメント61を示す。

0158

図14A、図14B、図14Cおよび図14Dは、懸濁液の送達のための噴射剤駆動式薬物送達デバイスを示す。
図14A、図14B、図14Cおよび図14Dは、懸濁液の送達のための噴射剤駆動式薬物送達デバイスを示す。

0159

図15A、図15B、図16A、図16B、図16C、図16D、図17A、図17B、および図17Cは、薬物送達デバイスの薬物送達速度が口の中の周囲圧力の変化に影響されないようにする機構を示す。
図15A、図15B、図16A、図16B、図16C、図16D、図17A、図17B、および図17Cは、薬物送達デバイスの薬物送達速度が口の中の周囲圧力の変化に影響されないようにする機構を示す。
図15A、図15B、図16A、図16B、図16C、図16D、図17A、図17B、および図17Cは、薬物送達デバイスの薬物送達速度が口の中の周囲圧力の変化に影響されないようにする機構を示す。
図15A、図15B、図16A、図16B、図16C、図16D、図17A、図17B、および図17Cは、薬物送達デバイスの薬物送達速度が口の中の周囲圧力の変化に影響されないようにする機構を示す。

0160

図18Aおよび図18Bは、熱い飲料を摂取した後の口の中の2つの場所における温度のグラフである。
図18Aおよび図18Bは、熱い飲料を摂取した後の口の中の2つの場所における温度のグラフである。

0161

図19Aおよび図19Bは、冷たい飲料を摂取した後の口の中の2つの場所における温度のグラフである。
図19Aおよび図19Bは、冷たい飲料を摂取した後の口の中の2つの場所における温度のグラフである。

0162

図20は三峰性の粒径分布を有する薬物粒子を使用した効率的な薬物充填の実施形態を示す。

0163

図21Aおよび図21B平均粒径を低下させるためにジェット摩砕によって形成した(微粒子を除く)LD粒子を示す顕微鏡写真である(実施例6参照)。
図21Aおよび図21Bは平均粒径を低下させるためにジェット摩砕によって形成した(微粒子を除く)LD粒子を示す顕微鏡写真である(実施例6参照)。

0164

図22はオリフィス75に続く先細の流路を有する薬物リザーバー4を示す。

0165

図23A、図23B、および図23Cは、可撓性および/または変形可能な隔膜で分離された噴射剤含有チャンバーと医薬組成物含有チャンバーとを含む噴射剤駆動式ポンプの実施形態を示す。

0166

図24は、医薬組成物を含むチャンバー89の壁を形成するポンプ筐体101の中のポート102と、ポートの中に挿入されたエラストマーグロメット94を示す。グロメットを通して充填ノズル95を挿入し、薬物含有チャンバー89を医薬組成物で充填することができる。

0167

図25は、医薬組成物を含むチャンバー89の壁を形成するポンプ筐体101の中のポート102と、ポートの中に挿入されたエラストマーグロメット94を示す。ポートを通して薬物含有チャンバーを充填した後、ポートを除去して送達ノズル96で置き換えてもよい。

0168

図26は、医薬組成物を含むチャンバーの表面の溝を含む噴射剤駆動式ポンプを示す。

0169

図27は、電流パルス単数または複数)を印加することによって銀の隔壁に抵抗溶接(即ち、ろう付け)されたチタン片を示す。

0170

図28は、可撓性および/または変形可能な金属隔壁を形成するために設計されたスタンプダイブロック、カバープレート、およびパンチの概略図である。

0171

図29は、可撓性および/または変形可能な金属隔壁を作成するために使用したツールを示す。

0172

図30は、可撓性および/または変形可能な金属隔壁を示す。

0173

図31は、密閉性試験するためのフィッティングを含むチタン製テスト筐体の概略図を示す。テスト筐体は銀の隔壁に溶接されている。

0174

図32は噴射剤駆動式ポンプのためのテスト筐体を示す。

0175

図33は、図32のデバイスについて送達された医薬組成物の量の時間依存性を示すグラフである。グラフは勾配、即ち送達速度が100分の押出し時間にわたって一定でなかったことを示している。

0176

図34は、図33のデバイスについて医薬組成物の送達速度、即ち押出し速度の時間依存性を示すグラフである。グラフは速度が100分の押出し時間にわたって一定でなかったことを示している。

0177

図35は、図32のデバイスからの医薬組成物の排出が不完全であったことを示す。

0178

図36は、噴射剤駆動式ポンプのための薬物含有チャンバーの筐体内壁における流量増大用の溝を示す。

0179

図37は、図36のデバイスについて送達された、即ち押し出された医薬組成物の量の時間依存性を示すグラフである。

0180

図38は、図36のデバイスについて医薬組成物の送達、即ち押出し速度の時間依存性を示すグラフである。

0181

図39は、薬物を含む医薬組成物のための流れチャネルを含む2本の管を含む噴射剤駆動式ポンプの筐体を示す。

0182

図40は、図39のデバイスについて送達された医薬組成物の量の時間依存性が直線であること、即ち薬物を含む流体の送達速度が一定であることを示すグラフである。

0183

図41は、図39のデバイスについて医薬組成物の送達速度、即ち押出し速度の時間依存性を示すグラフである。送達、即ち押出し速度はほぼ一定である。

0184

図42は、実施例53に記載した臨床試験の間の第2日および第3日におけるそれぞれ2時間の間隔についての変動指数を示す棒グラフである。

0185

図43は、実施例53に記載した臨床試験の間の第2日および第4日におけるそれぞれの患者のオフ時間を示す棒グラフである。

0186

図44は、患者の口内に除去可能に挿入されるように構成された、薬物を連続的または半連続的に口腔内投与するための薬物送達デバイスを示す。

0187

本発明のデバイス、組成物、および方法は、医薬の連続的または半連続的な経口送達に有用である。

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