図面 (/)

この項目の情報は公開日時点(2020年10月1日)のものです。
また、この項目は機械的に抽出しているため、正しく解析できていない場合があります

図面 (0)

図面はありません

課題

キノリンカルボキサミド誘導体又はその塩の製造原料として使用可能な式(4)で表されるイサチン誘導体又はその塩を工業的に有利に合成する方法を提供する。

解決手段

式(1)で表されるアニリン類に、式(2)で表される2−(アルコキシイミノ酢酸類を反応させて、式(3)で表される2−(アルコキシイミノ)−アセトアミド類とし、これを濃硫酸中で加熱することを特徴とする、式(4)で表されるイサチン誘導体又はその塩の製造方法。〔式中、R1,R2,R3及びR4は同一又は異なっていてもよく、水素原子ハロゲン原子、低級アルキル基他〕

概要

背景

転写調節因子であるSTAT(Signal Transducers and Activators of Transcription)はDNA結合性タンパク質であり、細胞表面から核にシグナルを伝達する経路において必須の媒介因子として、細胞増殖分化などに深く関与している。STATには、7つの異なるファミリーが知られているが、このうちSTAT3は、多くのがん細胞で、その恒常的な活性化及び過剰発現が認められ、がん細胞の増殖や浸潤に関与している。したがって、STAT3の阻害剤抗がん剤として期待され、本出願人は、下記の式(8)で表される化合物(式中のR1,R2,R3,R4,R5及びR6は後述のとおり)を含む特定のキノリンカルボキサミド誘導体を見出している(特許文献1)。

式(8)で表されるキノリンカルボキサミド誘導体は、下記のとおり、

式(6)で表されるキノリンカルボン酸誘導体に5−(フラン-2-イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミンを反応させることにより製造されるが、従来、式(6)で表されるようなキノリンカルボン酸誘導体は、対応するイサチン誘導体からフィッツィンガー(Pfitzinger)キノリン合成法を用いて製造できることが知られている(非特許文献1)。ここで原料として用いられるイサチン誘導体は、一般に、アニリン類抱水クロラール、およびヒドロキシルアミンとの反応で得られる成績体を、硫酸中、環化させることで合成することができる(非特許文献2)。

しかしながら、この方法では、爆発性があるヒドロキシルアミンを使用する点、また、式(6)で表されるキノリンカルボン酸誘導体に対応するイサチン誘導体を製造する場合、基質であるアニリン類を高濃度で使用すると中間体の合成時に副生成物が生成するという問題があった。

概要

キノリンカルボキサミド誘導体又はその塩の製造原料として使用可能な式(4)で表されるイサチン誘導体又はその塩を工業的に有利に合成する方法を提供する。式(1)で表されるアニリン類に、式(2)で表される2−(アルコキシイミノ酢酸類を反応させて、式(3)で表される2−(アルコキシイミノ)−アセトアミド類とし、これを濃硫酸中で加熱することを特徴とする、式(4)で表されるイサチン誘導体又はその塩の製造方法。〔式中、R1,R2,R3及びR4は同一又は異なっていてもよく、水素原子ハロゲン原子、低級アルキル基他〕なし

目的

本発明は、前記式(8)で表されるキノリンカルボキサミド誘導体又はその塩の製造原料として使用可能な式(4)で表されるイサチン誘導体又はその塩を工業的に有利に合成する方法を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

この技術が所属する分野

(分野番号表示ON)※整理標準化データをもとに当社作成

ライセンス契約や譲渡などの可能性がある特許掲載中! 開放特許随時追加・更新中 詳しくはこちら

請求項1

下記式(1):〔式中、R1,R2,R3及びR4は同一又は異なっていてもよく、水素原子ハロゲン原子、低級アルキル基ニトロ基ヒドロキシ基シアノ基置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよい5〜6員の複素環式基、低級アルコキシ基ハロ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニル基ベンジルオキシ基トリチルオキシ基、t-ブチルジメチルシリルオキシ基、ジ低級アルキルアミノ基、t-ブトキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、2−ニトロベンゼンスルホニルアミノ基又は低級アルキルチオ基を示す。〕で表されるアニリン類に、次式(2):〔式中、Xは低級アルキル基を示す。〕で表される2−(アルコキシイミノ酢酸類を反応させて、下記式(3):〔式中、R1,R2,R3,R4及びXは前記と同じものを示す。〕で表される2−(アルコキシイミノ)−アセトアミド類とし、これを濃硫酸中で加熱することを特徴とする、次式(4):〔式中、R1、R2,R3及びR4は前記と同じものを示す。〕で表されるイサチン誘導体又はその塩の製造方法。

請求項2

式(1)で表されるアニリン類が4−(トリフルオロメトキシアニリンである、請求項1記載の方法。

請求項3

請求項1又は2記載の方法によって製造される式(4)で表されるイサチン誘導体又はその塩に、塩基の存在下、次式(5):〔式中、R5は水素原子、低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよい5〜6員の複素環式基、ナフチル基、1,3−ベンゾジオキソリル基、スチリル基、又は−CR5aOR5bCH2OR5c(ここで、R5aはメチル基又はt−ブチル基を示し、R5b及びR5cは同一又は異なっていてもよい、水素原子、低級アルキル基、低級アルカノイル基、t−ブチルジメチルシリル基、2−(トリメチルシリルエトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、環上に置換基を有していてもよいフェニル基若しくはベンジル基、低級アルケニル基又は低級アルコキシメチル基を示す。)を示し、R6は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、アリール基又はハロゲン原子を示す。〕で表されるケトン類を反応させることを特徴とする、下記式(6):〔式中、R1,R2,R3,R4,R5及びR6は前記と同じものを示す。〕で表されるキノリンカルボン酸誘導体又はその塩の製造方法。

請求項4

式(5)で表されるケトン類がアセトフェノンである、請求項3記載の方法。

請求項5

塩基が、水酸化ナトリウムである請求項3又は4記載の方法。

請求項6

請求項3〜5記載の方法によって製造される式(6)で表されるキノリンカルボン酸誘導体又はその塩に、次式(7):で表される5−(フラン-2-イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミンを反応させることを特徴とする、下記式(8):〔式中、R1,R2,R3,R4,R5及びR6は前記と同じものを示す。〕で表されるキノリンカルボキサミド誘導体又はその塩の製造法

技術分野

0001

本発明は、イサチン誘導体又はその塩、並びにそれを用いたキノリンカルボン酸誘導体又はその塩、及びキノリンカルボキサミド誘導体又はその塩の製造法に関する。

背景技術

0002

転写調節因子であるSTAT(Signal Transducers and Activators of Transcription)はDNA結合性タンパク質であり、細胞表面から核にシグナルを伝達する経路において必須の媒介因子として、細胞増殖分化などに深く関与している。STATには、7つの異なるファミリーが知られているが、このうちSTAT3は、多くのがん細胞で、その恒常的な活性化及び過剰発現が認められ、がん細胞の増殖や浸潤に関与している。したがって、STAT3の阻害剤抗がん剤として期待され、本出願人は、下記の式(8)で表される化合物(式中のR1,R2,R3,R4,R5及びR6は後述のとおり)を含む特定のキノリンカルボキサミド誘導体を見出している(特許文献1)。

0003

式(8)で表されるキノリンカルボキサミド誘導体は、下記のとおり、

0004

0005

式(6)で表されるキノリンカルボン酸誘導体に5−(フラン-2-イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミンを反応させることにより製造されるが、従来、式(6)で表されるようなキノリンカルボン酸誘導体は、対応するイサチン誘導体からフィッツィンガー(Pfitzinger)キノリン合成法を用いて製造できることが知られている(非特許文献1)。ここで原料として用いられるイサチン誘導体は、一般に、アニリン類抱水クロラール、およびヒドロキシルアミンとの反応で得られる成績体を、硫酸中、環化させることで合成することができる(非特許文献2)。

0006

0007

しかしながら、この方法では、爆発性があるヒドロキシルアミンを使用する点、また、式(6)で表されるキノリンカルボン酸誘導体に対応するイサチン誘導体を製造する場合、基質であるアニリン類を高濃度で使用すると中間体の合成時に副生成物が生成するという問題があった。

0008

特許第5650529号公報

先行技術

0009

Heterocycles, 2014, 89, 693-707
Bioorg. Med. Chem., 2010, 18, 1482-1496

発明が解決しようとする課題

0010

本発明は、前記式(8)で表されるキノリンカルボキサミド誘導体又はその塩の製造原料として使用可能な式(4)で表されるイサチン誘導体又はその塩を工業的に有利に合成する方法を提供することに関する。

課題を解決するための手段

0011

本発明者らは、斯かる実情に鑑み、鋭意研究を行った結果、アニリン類からイサチン誘導体を製造する場合において、以下に示すように、2−(アルコキシイミノ酢酸類を用いることにより、式(4)で表されるイサチン誘導体を高収率で製造でき、ひいては式(8)で表されるキノリンカルボキサミド誘導体又はその塩を効率よく製造できることを見出した。

0012

0013

〔式中、R1,R2,R3及びR4は同一又は異なっていてもよく、水素原子ハロゲン原子、低級アルキル基ニトロ基ヒドロキシ基シアノ基置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよい5〜6員の複素環式基、低級アルコキシ基ハロ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、低級アルキルカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基ベンジルオキシ基トリチルオキシ基、t-ブチルジメチルシリルオキシ基、ジ低級アルキルアミノ基、t-ブトキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、2−ニトロベンゼンスルホニルアミノ基又は低級アルキルチオ基を示し、R5は水素原子、低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよい5〜6員の複素環式基、ナフチル基、1,3−ベンゾジオキソリル基、スチリル基、又は−CR5aOR5bCH2OR5c(ここで、R5aはメチル基又はt−ブチル基を示し、R5b及びR5cは同一又は異なっていてもよい、水素原子、低級アルキル基、低級アルカノイル基、t−ブチルジメチルシリル基、2−(トリメチルシリルエトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、環上に置換基を有していてもよいフェニル基若しくはベンジル基、低級アルケニル基又は低級アルコキシメチル基を示す。)を示し、R6は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、アリール基又はハロゲン原子を示し、Xは低級アルキル基を示す。〕

0014

すなわち、本発明は、以下の1)〜6)に係るものである。
1)式(1)で表されるアニリン類に、式(2)で表される2−(アルコキシイミノ)酢酸類を反応させて、式(3)で表される2−(アルコキシイミノ)−アセトアミド類とし、これを濃硫酸中で加熱することを特徴とする、式(4)で表されるイサチン誘導体又はその塩の製造方法。
2)式(1)で表されるアニリン類が4−(トリフルオロメトキシアニリンである、1)の方法。
3)1)又は2)の方法によって製造される式(4)で表されるイサチン誘導体又はその塩に、塩基の存在下、式(5)で表されるケトン類を反応させることを特徴とする、式(6)で表されるキノリンカルボン酸誘導体又はその塩の製造方法。
4)式(5)で表されるケトン類がアセトフェノンである、3)の方法。
5)塩基が、水酸化ナトリウムである3)又は4)の方法。
6)3)〜5)のいずれかの方法によって製造される式(6)で表されるキノリンカルボン酸誘導体又はその塩に、式(7)で表される5−(フラン-2-イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミンを反応させることを特徴とする、式(8)で表されるキノリンカルボキサミド誘導体又はその塩の製造法。

発明の効果

0015

本発明によれば、式(4)で表されるイサチン誘導体又はその塩を高収率で製造でき、ひいてはSTAT3の阻害剤である式(8)で表されるキノリンカルボキサミド誘導体又はその塩が工業的に有利に製造可能となる。

発明を実施するための最良の形態

0016

本明細書において、「低級」なる語は、特に断らないかぎり、この語が付された基の炭化水素部分炭素原子数が、炭化水素部分が鎖状である場合1〜9個、環状である場合3〜7個であることを意味し、鎖状炭化水素部分は直鎖又は分岐鎖の何れでもよいことを意味する。なお、本明細書において、炭化水素部分の炭素原子数(x〜y個)は、「Cx−y」のように略記する。
また、「置換基を有していてもよい」とは、対象となる基の水素原子が他の基に置換されていてもよいことを意味し、当該置換基の数は、1若しくはそれ以上であり得、置換基を2以上有する場合、当該置換基は同一又は異なっていてもよい。

0017

本発明における化学式中、R1、R2、R3、R4及びR6で示されるハロゲン原子としては、フッ素塩素臭素又はヨウ素が挙げられ、好ましくはフッ素、塩素又は臭素である。

0018

R1,R2,R3,R4,R5,R6及びXで示される低級アルキル基としては、メチル基、エチル基プロピル基イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基ヘキシル基、ヘプチル基オクチル基、ノニル基等のC 1−9アルキル基が好ましく、より好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、tert−ブチル基、ノニル基である。

0019

R1,R2,R3及びR4で示される低級アルコキシ基としては、メトキシ基エトキシ基プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基等のC1−4アルコキシ基が好ましく、より好ましくはメトキシ基である。

0020

R1,R2,R3及びR4で示されるハロ低級アルコキシ基としては、ハロC1−4アルコキシ基が好ましく、例えばジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、2,2,2−トリフルオロエトキシ基等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメトキシ基である。

0021

R1,R2,R3及びR4で示される低級アルコキシ低級アルコキシ基としては、C1−4アルコキシC1−4アルコキシ基が好ましく、例えばメトキシメトキシ基、エトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、エトキシエトキシ基等が挙げられ、好ましくはメトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基である。

0022

R1,R2,R3及びR4で示される低級アルキルカルボニル基としては、C1−4アルキルカルボニル基が好ましく、例えばメチルカルボニル基エチルカルボニル基、n−プロピルカルボニル基、tert−ブチルカルボニル基等が挙げられ、好ましくはメチルカルボニル基である。

0023

R1,R2,R3及びR4で示される低級アルコキシカルボニル基としては、C1−4アルコキシカルボニル基が好ましく、例えばメトキシカルボニル基エトキシカルボニル基、n−プロポキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基等が挙げられ、好ましくはメトキシカルボニル基である。

0024

R1,R2,R3及びR4で示されるジ低級アルキルアミノ基としては、ジC1−4アルキルアミノ基が好ましく、例えば、ジメチルアミノ基ジエチルアミノ基、ジn−プロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基等が挙げられ、好ましくはジメチルアミノ基である。

0025

R1,R2,R3及びR4で示される低級アルキルチオ基としては、C1−4アルキルチオ基が好ましく、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、n−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基等が挙げられ、好ましくはメチルチオ基である。

0026

R1,R2,R3,R4及びR5で示される置換基を有していてもよいフェニル基において、フェニル基に置換し得る基としては、例えばハロゲン原子(例えば、塩素原子臭素原子等)、C1−4アルキル基(例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基等)、C2−7アルケニル基(例えば、ビニル基プロペニル基、2−メチル−1−プロペニル基、1−メチル−1−プロペニル基等)、C1−4アルコキシ基(例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基等)、ハロC1−4アルコキシ基(例えば、トリフルオロメトキシ基等)、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、C1−4アルキルカルボニル基(例えば、メチルカルボニル基等)、C1−4アルコキシカルボニル基(例えば、メトキシカルボニル基等)、ジC1−4アルキルアミノ基(例えば、ジメチルアミノ基等)、t-ブトキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、2−ニトロベンゼンスルホニルアミノ基等が挙げられる。

0027

R1,R2,R3,R4及びR5で示される置換基を有していてもよい5〜6員の複素環式基において、5〜6員の複素環式基としては、例えばピロリル基ピラゾリル基フリル基チエニル基ピリジル基イミダゾリル基トリアゾリル基、テトラゾリル基トリアジニル基ピリダジニル基ピリミジニル基ピラジニル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、オキサゾリル基オキサジアゾリル基等が挙げられ、好ましくはピリジル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基である。
当該複素環式基に置換し得る基としては、例えばハロゲン原子(例えば、塩素原子、臭素原子等)、C1−4アルキル基(例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基等)、C2−7アルケニル基(例えば、ビニル基、プロペニル基、2−メチル−1−プロペニル基、1−メチル−1−プロペニル基等)、C1−4アルコキシ基(例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基等)、ハロC1−4アルコキシ基(例えば、トリフルオロメトキシ基等)、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、C1−4アルキルカルボニル基(例えば、メチルカルボニル基等)、C1−4アルコキシカルボニル基(例えば、メトキシカルボニル基等)、ジC1−4アルキルアミノ基(例えば、ジメチルアミノ基等)、t-ブトキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、2−ニトロベンゼンスルホニルアミノ基等が挙げられる。

0028

R5で示されるシクロ低級アルキル基としては、シクロC3−7アルキル基が好ましく、例えばシクロプロピル基シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられ、好ましくはシクロヘキシル基である。

0029

R5で示される−CR5aOR5bCH2OR5cにおいて、R5b及びR5cで示される低級アルキル基としてはC1−4アルキル基(例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基等)が挙げられ、低級アルカノイル基としては、C1−7アルカノイル基(例えばアセチル基プロピオニル基ブチリル基、バレリル基等)が挙げられ、また、環上に置換基を有していてもよいフェニル基若しくはベンジル基における置換基としては、C1−4アルコキシ基(例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基等)、ハロゲン原子(例えば、塩素原子、臭素原子等)等が挙げられる。また、低級アルケニル基としては、C2−7アルケニル基(例えばビニル基、プロペニル基、2−メチル−1−プロペニル基、1−メチル−1−プロペニル基等)が挙げられ、低級アルコキシメチル基としては、C1−4アルコキシメチル基(例えばメトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、イソプロポキシメチル基、ブトキシメチル基等)が挙げられる。

0030

R6で示されるアリール基としては、例えばフェニル基、ナフチル基、インデニル基等のC6−14アリール基等が挙げられ、好ましくはフェニル基が挙げられる。

0031

R1〜R4は、好ましくは、R1が水素原子であり、R2が水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよい5〜6員の複素環式基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、低級アルキルカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシ基、トリチルオキシ基、t-ブチルジメチルシリルオキシ基、ジ低級アルキルアミノ基、t-ブトキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、2−ニトロベンゼンスルホニルアミノ基、又は低級アルキルチオ基であり、R3及びR4が同一又は異なっていてもよく水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又はニトロ基である。

0032

R1〜R6は、R1,R3及びR4が水素原子、R2がハロC1−4アルコキシ基(好ましくはトリフルオロメトキシ基)、R5が置換基を有していてもよいフェニル基(好ましくはフェニル基)、及びR6が水素原子であるのが特に好ましい。

0033

式(4)で表されるイサチン誘導体(以下、イサチン誘導体(4)と称す)、式(6)で表されるキノリンカルボン酸誘導体(以下、キノリンカルボン酸誘導体(6)と称す)、式(8)で表されるキノリンカルボキサミド誘導体(以下、キノリンカルボキサミド誘導体(8)と称す)の塩としては、例えば、薬理学的に許容される酸付加塩金属塩アンモニウム塩有機アミン付加塩アミノ酸付加塩等が挙げられる。薬理学的に許容される酸付加塩としては、塩酸臭化水素酸、硫酸、硝酸リン酸ホウ酸等の各無機酸塩、及び、有機酸としてのギ酸酢酸プロピオン酸フマル酸マロン酸コハク酸マレイン酸酒石酸クエン酸安息香酸等のカルボン酸類の塩、メタンスルホン酸p−トルエンスルホン酸等のスルホン酸類の塩、グルタミン酸アスパラギン酸等のアミノ酸類の塩が挙げられる。薬理学的に許容される金属塩としては、リチウムナトリウムカリウム等の各アルカリ金属塩マグネシウムカルシウム等の各アルカリ土類金属塩アルミニウム亜鉛等の各金属塩が、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、アンモニウムテトラメチルアンモニウム等の各塩が、薬理学的に許容される有機アミン塩としては、トリエチルアミンピペリジンモルホリントルイジン等の各塩が、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、リジングリシンフェニルアラニン等の付加塩が挙げられる。

0034

本発明のイサチン誘導体(4)又はその塩、キノリンカルボン酸誘導体(6)又はその塩、及びキノリンカルボキサミド誘導体(8)又はその塩の製造方法の詳細を以下に説明する。尚、すべての出発物質及び製造化合物は、塩であってもよく、各反応において製造される化合物は、常法により塩に変換することができる。

0035

1.イサチン誘導体(4)又はその塩の製造
本反応は、式(1)で表されるアニリン類(以下、アニリン類(1)と称す)に、式(2)で表される2−(アルコキシイミノ)酢酸類(以下、2−(アルコキシイミノ)酢酸類(2)と称す)を反応させて、式(3)で表される2−(アルコキシイミノ)−アセトアミド類(以下、2−(アルコキシイミノ)−アセトアミド類(3)と称す)とし、これを濃硫酸中で加熱することにより行われる。
アニリン類(1)と2−(アルコキシイミノ)酢酸類(2)との反応は、縮合剤を用い、適当な溶媒中で行われる。

0036

縮合剤としては、アミド結合形成に使用される縮合剤であればよく、例えば、DCC、WSCI等のカルボジイミド系縮合剤BOP等のホスホニウム系縮合剤、HATU、HBTU等のアミニウムウロニウム系縮合剤、DMT−MM等のトリアジン系縮合剤、CDI等のイミダゾール系縮合剤、DPP−Cl等のホスフィン酸クロリド系縮合剤、T3P等の無水ホスホン酸系縮合剤等が挙げられる。
当該縮合剤は、アニリン類(1)に対して、1.05〜1.30倍モル使用されるが、1.15倍モルとするのがよい。

0037

上記反応は、適当な溶媒中で行われる。使用する溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばアセトニトリルイソブチロニトリルプロピオニトリルメトキシアセトニトリル等のニトリル系溶媒ジエチルエーテルテトラヒドロフラン(THF)、2−メチルテトラヒドロフラン、1,3−あるいは1,4−ジオキサン、t−ブチルメチルエーテルMTBE)、シクロペンチルメチルエ−テルCPME)、1,2−ジメトキシエタン(DME)、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒酢酸エチル酢酸ブチル等のエステル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミドDMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)等の非プロトン性溶媒ジクロロメタンクロロホルム、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素トルエンo−キシレンm−キシレンp−キシレン等の芳香族炭化水素等が挙げられる。このうち、ニトリル系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒、ハロゲン化炭化水素、非プロトン性溶媒が好ましく、アセトニトリルがより好ましい。また、これらの溶媒は、単独又は組み合わせて使用することもでき、溶媒の使用量は特に制限されない。

0038

反応は、不活性ガス下で、通常−78℃〜用いた溶媒の沸点の範囲で行えばよく、好ましくは0℃〜40℃である。反応時間は、通常5分〜24時間が好ましく、10分〜6時間がより好ましい。

0039

続いて、上記反応で得られた反応成績体に、2−(アルコキシイミノ)酢酸類(2)を反応させ、2−(アルコキシイミノ)−アセトアミド類(3)を得る。
当該2−(アルコキシイミノ)酢酸類(2)は、アニリン類(1)に対して、通常1.10〜1.35倍モル、好ましくは1.25倍モル使用するのがよい。
反応は、不活性ガス下で、通常−78℃〜用いた溶媒の沸点の範囲で行えばよく、好ましくは15℃〜用いた溶媒の沸点である。反応時間は、通常5分〜24時間が好ましく、30分〜8時間がより好ましい。

0040

なお、本反応で用いられる2−(アルコキシイミノ)酢酸類(2)としては、好適には2−(メトキシイミノ)酢酸が挙げられる。2−(メトキシイミノ)酢酸は、後述する参考例に示すように、グリオキシル酸オキシム化試薬として汎用されているメトキシルアミン塩酸塩から常法により合成することができる。

0041

上記反応で得られた2−(アルコキシイミノ)−アセトアミド類(3)を濃硫酸中で加熱することにより、イサチン誘導体(4)又はその塩を得る。
本反応は、通常15〜290℃の範囲、好ましくは60〜80℃で、通常5分〜42時間、好ましくは3〜24時間、撹拌下で行うのが好ましい。

0042

なお、アニリン類(1)及び2−(アルコキシイミノ)酢酸類(2)は、市販品として入手可能であるか、文献等に記載されている方法あるいはそれらに準ずる方法で得ることができる。

0043

反応終了後反応生成物をろ取等の公知の分離手段により分離し、適宜、水で洗浄し、イサチン誘導体(4)又はその塩を得ることができる。

0044

斯くして、上記方法によれば、爆発性のあるヒドロキシルアミンを使用することなく、また、アニリン類(1)を高濃度で使用しても当該化合物由来の副生成物を生じることなく、高収率でイサチン誘導体(4)又はその塩を得ることができる。

0045

2.キノリンカルボン酸誘導体(6)又はその塩の製造
キノリンカルボン酸誘導体(6)又はその塩は、対応するイサチン誘導体からフィッツィンガー(Pfitzinger)キノリン合成法を用いて製造することができる。
すなわち、上記で得られたイサチン誘導体式(4)又はその塩を、塩基性条件下で、式(5)で表されるケトン類(ケトン類(5)と称す)と反応させることにより製造できる。
反応は、水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等のアルカリの存在下、アルコール(例えば、メタノールエタノール、1−あるいは2−プロパノール等)/水溶媒中において行うことが望ましい。
当該ケトン類(5)は、イサチン誘導体(4)又はその塩に対して、通常1.00〜5.00倍モル、好ましくは1.05〜3.15倍モル使用するのがよい。
反応は、通常−78℃〜用いた溶媒の沸点の範囲、好ましくは60℃〜用いた溶媒の沸点で、通常5分〜58時間、好ましくは6〜30時間、撹拌下で行うのが好ましい。

0046

反応終了後、反応液を、適宜、減圧下溶媒を留去し、残渣にトルエン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル(IPE)、t−ブチルメチルエーテル(MTBE)、テトラヒドロフラン(THF)等の有機溶媒を加え、水または炭酸水素ナトリウム炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等の塩基性水溶液抽出操作を行い、得られた水層に塩酸等の酸性水溶液を加えて結晶化を行い、生じた結晶をろ取すること、あるいは残渣に塩酸等の酸性水溶液を加え、トルエン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル(IPE)、t−ブチルメチルエーテル(MTBE)、テトラヒドロフラン(THF)、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム等の有機溶媒で抽出操作を行い、得られた有機層を常法に従って乾燥を行うこと、あるいは反応液に析出した固体をろ取することにより、キノリンカルボン酸誘導体(6)又はその塩を分離することが可能である。また、キノリンカルボン酸誘導体(6)又はその塩をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、あるいはアセトンメチルエチルケトン(MEK)、メチルイソブチルケトンMIBK)、酢酸エチル、酢酸ブチル、メタノール、エタノール、1−あるいは2−プロパノール、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル(IPE),t−ブチルメチルエーテル(MTBE)、テトラヒドロフラン(THF)、1,3−あるいは1,4−ジオキサン、ヘプタンヘキサン等の有機溶媒を単独又は組み合わせて用いて、懸濁洗浄又は再結晶による精製操作を行ってもよい。

0047

3.キノリンカルボキサミド誘導体(8)又はその塩の製造
キノリンカルボキサミド誘導体(8)又はその塩は、前記特許文献1に記載の方法に準じて製造することができる。
すなわち、上記で得られたキノリンカルボン酸誘導体(6)又はその塩と5−(フラン-2-イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン(7)を、塩基及び縮合剤の存在下、適当な不活性溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N−メチルピロリドン(NMP)、ジメチルスルホキシド(DMSO)等の非プロトン性極性溶媒ピリジン、キノリン等の塩基性溶媒もしくはこれらの混合溶媒中、−78℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で、5分〜48時間反応させることにより得ることができる。

0048

塩基としては、例えばトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンDIPEA)、N−メチルモルホリン(NMM)、ピリジン等の有機塩基炭酸カリウム炭酸水素カリウムリン酸三カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基ナトリウムメトキシド、カリウムtert−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。

0049

縮合剤としては、例えば、DCC、WSCI等のカルボジイミド系縮合剤、BOP等のホスホニウム系縮合剤、HATU、HBTU等のアミニウム/ウロニウム系縮合剤、DMT−MM等のトリアジン系縮合剤、CDI等のイミダゾール系縮合剤、DPP−Cl等のホスフィン酸クロリド系縮合剤、T3P等の無水ホスホン酸系縮合剤等を使用することができる。

0050

反応終了後、反応液を食塩水や水などで洗浄後、常法に従って乾燥を行うこと、あるいは反応液に食塩水や水を添加し生じた固体をろ取することにより、キノリンカルボキサミド誘導体(8)又はその塩を得ることができる。また、キノリンカルボキサミド誘導体(8)又はその塩をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、あるいはアセトン、メチルエチルケトン(MEK)、メチルイソブチルケトン(MIBK)、酢酸エチル、酢酸ブチル、メタノール、エタノール、1−あるいは2−プロパノール、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル(IPE),t−ブチルメチルエーテル(MTBE)、テトラヒドロフラン(THF)、1,3−あるいは1,4−ジオキサン、ヘプタン、ヘキサン等の有機溶媒を単独又は組み合わせて用いて、懸濁洗浄又は再結晶による精製操作を行ってもよい。

以下、本発明を参考例、実施例及び比較例により詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。

0051

参考例1 2−(メトキシイミノ)酢酸の合成
50%グリオキシル酸水溶液(11.4g, 81.0mmol)に水(2.4mL)、O−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(6.77g, 81.0mmol)を加え、室温で攪拌した。1時間後、反応液に20%食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を30%食塩水で洗浄した後、減圧下溶媒を留去した。トルエンで共沸脱水し、得られた残渣を減圧下乾燥して、標記化合物(7.49g,収率90%) を白色固体として得た。

0052

1H−NMR(400MHz,DMSO−D6)δ:13.3(1H,s),7.54(1H,s),3.94(3H, s)

0053

実施例1 5−(トリフルオロメトキシ)イサチンの製造
(1)アルゴン雰囲気下、2−(メトキシイミノ)酢酸(5.82g, 56.5mmol)のアセトニトリル(44mL)溶液に、カルボニルジイミダゾール(CDI)(8.42g, 51.9mmol)を4分割して1時間かけて添加し、室温で攪拌した。30分後、4−(トリフルオロメトキシ)アニリン(8.00g, 45.2mmol)を加えて、室温で攪拌した。1.5時間後、反応液に水を加えて30分攪拌した。生じた固体をろ取し、水で洗浄した後、減圧下乾燥して、2−(メトキシイミノ)−N−(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド(11.5g,収率97%,純度99.5%(HPLC))を白色固体として得た。

0054

1H−NMR(400MHz,DMSO−D6)δ:10.5(1H,s),7.81−7.77(2H,m),7.74(1H,s),7.36(2H,dd,J=9.0,0.8Hz),3.99(3H,s)
ESI−MS(m/z):263(M+H)+

0055

(2)(1)で得られた2−(メトキシイミノ)−N−(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド(10.0g, 38.1mmol)を濃硫酸(48mL)に溶解し、70℃に加熱した。6.5時間後、反応液を氷冷し、氷冷した水を加えて、30分攪拌した。生じた固体をろ取し、水で洗浄した後、減圧下乾燥して、標記化合物(7.36g,収率83%,純度98.0%(HPLC))を黄土色固体として得た。

0056

1H−NMR(400MHz,DMSO−D6)δ:11.2(1H,s),7.61−7.58(1H,m),7.54(1H,d,J=2.1Hz),7.00(1H,d,J=8.5Hz)
ESI−MS(m/z):232(M+H)+

0057

比較例1 5−(トリフルオロメトキシ)イサチンの製造
(1)4−(トリフルオロメトキシ)アニリン(1.00g, 5.65mmol)のアセトニトリル(51mL)溶液に、水(5.7mL)、硫酸ナトリウム(0.401g、2.82mmol)、抱水クロラール(1.49g,9.03mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.628g,9.03mmol)を加え、加熱還流した。20時間後、反応液を室温に冷却し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に水を加え2時間攪拌した。生じた固体をろ取し、水で洗浄した後、減圧下乾燥して、2−(ヒドロキシイミノ)−N−(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド(1.09g,収率78%,純度93.0%(HPLC))を淡黄色固体として得た。

0058

1H−NMR(400MHz,DMSO−D6)δ:12.2(1H,s),10.4(1H,s),7.81−7.79(2H,m),7.65(1H,s)、7.34(2H,d,J=7.9Hz)
ESI−MS(m/z):249(M+H)+

0059

(2)(1)で得られた2−(ヒドロキシイミノ)−N−(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド(1.09g, 5.12mmol)を濃硫酸(11mL)に溶解し、50℃に加熱した。23時間後、反応液を氷冷し、氷冷した水を加えて、3時間攪拌した。生じた固体をろ取し、水で洗浄した後、減圧下乾燥して、標記化合物(0.760g,収率75%,純度92.2%(HPLC))を黄土色固体として得た。

0060

実施例2 2−フェニル−6−(トリフルオロメトキシ)キノリン−4−カルボン酸の製造
5−(トリフルオロメトキシ)イサチン(3.00g, 13.0mmol)のメタノール(52mL)溶液に、5mol/L水酸化ナトリウム水溶液(6.5mL, 32.4mmol)、アセトフェノン(2.34g, 19.5mmol)を加えて、加熱還流した。24時間後、反応液を室温に冷却し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にトルエンを加え、水で抽出した。有機層を1mol/L水酸化ナトリウム水溶液で再抽出し、水層を合わせて濃塩酸でpHを1以下に調整した後、室温で2時間攪拌した。生じた固体をろ取し、水で洗浄した後、減圧下乾燥して、標記化合物(3.84g,収率89%)を褐色固体として得た。

0061

1H−NMR(400MHz,DMSO−D6)δ:14.2(1H,s),8.74(1H,d,J=1.5Hz),8.33−8.30(3H,m),7.87(1H,dd,J=9.2,2.7Hz),7.63−7.54(3H m)
ESI−MS(m/z):334(M+H)+

0062

実施例3 N−(5−(フラン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−フェニル−6−(トリフルオロメトキシ)キノリン−4−カルボキサミドの製造
アルゴン雰囲気下、実施例2で得られた2−フェニル−6−(トリフルオロメトキシ)キノリン−4−カルボン酸(3.50g, 10.5mmol)と5−(フラン-2-イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン(1.98g, 13.1mmol)をテトラヒドロフラン(42mL)の懸濁液に、O−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HBTU)(5.38g, 14.2mmol)、N−メチルモルホリン(NMM)(1.59g, 15.8mmol)を加えて、45℃で攪拌した。24時間後、反応液を室温に冷却し、水を加えて攪拌した。1時間後、生じた固体をろ取し、水で洗浄した後、減圧下乾燥した。得られた粗体(5.71g)を90℃で1−プロパノール(190mL)に溶解させた後、氷冷し、2時間攪拌した。生じた固体をろ取し、氷冷した1−プロパノールで洗浄した後、減圧下乾燥して、標記化合物(3.69g,収率75%)を白色固体として得た。

0063

1H−NMR(400MHz,DMSO−D6)δ:12.9(1H,s),8.65(1H,s),8.39−8.37(2H,m),8.34(1H,d,J=9.2Hz),8.31−8.29(1H,m),8.09(1H,d,J=1.8Hz),7.90(1H,dd,J=9.2,1.8Hz),7.63−7.58(3H,m),7.33(1H,d,J=3.7Hz),6.83(1H,dd,J=3.7,1.8Hz)
ESI−MS(m/z):467(M+H)+

ページトップへ

この技術を出願した法人

この技術を発明した人物

ページトップへ

関連する挑戦したい社会課題

関連する公募課題

該当するデータがありません

ページトップへ

技術視点だけで見ていませんか?

この技術の活用可能性がある分野

分野別動向を把握したい方- 事業化視点で見る -

(分野番号表示ON)※整理標準化データをもとに当社作成

ページトップへ

おススメ サービス

おススメ astavisionコンテンツ

新着 最近 公開された関連が強い技術

この 技術と関連性が強い人物

関連性が強い人物一覧

この 技術と関連する社会課題

関連する挑戦したい社会課題一覧

この 技術と関連する公募課題

該当するデータがありません

astavision 新着記事

サイト情報について

本サービスは、国が公開している情報(公開特許公報、特許整理標準化データ等)を元に構成されています。出典元のデータには一部間違いやノイズがあり、情報の正確さについては保証致しかねます。また一時的に、各データの収録範囲や更新周期によって、一部の情報が正しく表示されないことがございます。当サイトの情報を元にした諸問題、不利益等について当方は何ら責任を負いかねることを予めご承知おきのほど宜しくお願い申し上げます。

主たる情報の出典

特許情報…特許整理標準化データ(XML編)、公開特許公報、特許公報、審決公報、Patent Map Guidance System データ