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技術 二次胆汁酸の生成抑制剤

出願人 フジッコ株式会社
発明者 渡辺真通難波文男鈴木利雄小阪英樹戸田登志也
出願日 2019年3月26日 (1年10ヶ月経過) 出願番号 2019-059353
公開日 2020年10月1日 (4ヶ月経過) 公開番号 2020-158440
状態 未査定
技術分野 化合物または医薬の治療活性 食品の着色及び栄養改善 植物物質含有医薬
主要キーワード 牛ロース 加工原料 乾燥量 大気圧条件下 粉末状物 服用時刻 分別機 加温条件
関連する未来課題
重要な関連分野

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図面 (1)

課題

黒大豆種皮抽出物食品素材としての新たな用途を提供する。

解決手段

二次胆汁酸生成抑制剤として、また腸内におけるデオキシコール生菌存在割合を減少させて二次胆汁酸の生成を抑制するための剤として、黒大豆種皮抽出物を有効成分として含有する組成物を提供する。

概要

背景

胆汁酸は脂質の吸収に関わる胆汁の主成分であり、その主な役割は、脂肪を摂取した際に消化管内でミセルの形成を促進し、脂肪をより吸収しやすくするというものである。胆汁酸は、一次胆汁酸二次胆汁酸からなる。一次胆汁酸は、肝臓コレステロールから、グリシンまたはタウリン抱合した抱合胆汁酸として合成され、腸内に分泌される。腸内での役目を終えた抱合胆汁酸は、小腸再吸収されて肝臓に戻る。しかし、一部の抱合胆汁酸は大腸まで行き、腸内細菌によりグリシンまたはタウリンが離され(脱抱合)、脱抱合された一次胆汁酸(コール酸ケノデオキシコール酸等)は、さらにデオキシコール酸リトコール酸等の二次胆汁酸へと変換される。

二次胆汁酸まで変換されると分子疎水性が高まり強い殺菌活性を示すようになる。例えば、二次胆汁酸であるデオキシコール酸(DCA)は、一次胆汁酸であるコール酸(CA)の10倍もの殺菌活性を示すことが知られている(非特許文献1参照)。また、デオキシコール酸(DCA)には大腸がん促進作用があることが知られている(非特許文献2)。さらに特許文献1の記載によると、近年、日本において大腸がんが増加している理由として、食生活の欧米化による脂質摂取量の増加と、それに伴う腸内胆汁酸量の増加との関連を指摘する文献もある。さらに、非特許文献3には、肥満になると、脂質の消化吸収を助ける一次胆汁酸(コール酸等)を二次胆汁酸(デオキシコール酸等)に変換する腸内細菌(デオキシコール酸産生菌)が著しく増加すること、これにより体内で増加した二次胆汁酸の影響で肝臓の肝星細胞細胞老化を起こし、炎症性サイトカインを分泌することで、周囲の肝細胞発がんが促進されることが記載されており、同様のメカニズムがヒトの肥満に伴う肝がん発症関与していること、デオキシコール酸産生菌の増殖を抑制することが肝がん発症の予防につながる可能性が示唆されている。

このように、二次胆汁酸に起因する疾患(大腸疾患、肝臓疾患)やその症状を改善し、またはその発症を予防するための方法として、従来より、各種の二次胆汁酸低下剤(二次胆汁酸生成抑制剤)が提案されている。例えば、クルクミンなどの植物由来ポリフェノールを有効成分とする二次胆汁酸低下剤(特許文献2)、α−結合したガラソース含有オリゴ糖を有効成分とする二次胆汁酸生成抑制剤(特許文献3)、霊芝成分抽出物有効成分とする二次胆汁酸抑制剤(特許文献4)、ラクトバチルスガセリに属する乳酸菌菌体及び/又はその培養物を有効成分とするデオキシコール酸低減剤(特許文献1)などが提案されている。特に、前記乳酸菌によれば、一次胆汁酸から二次胆汁酸への変化を抑制することで、有用な一次胆汁酸の量を減少することなく二次胆汁酸の生成を抑えること、つまり選択的に二次胆汁酸の量を減少することができる点で優れているとされている。

概要

黒大豆種皮抽出物食品素材としての新たな用途を提供する。二次胆汁酸の生成抑制剤として、また腸内におけるデオキシコール産生菌の存在割合を減少させて二次胆汁酸の生成を抑制するための剤として、黒大豆種皮抽出物を有効成分として含有する組成物を提供する。なし

目的

本発明は、黒大豆種皮抽出物の食品素材としての新たな用途を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

黒大豆種皮抽出物を有効成分として含有する二次胆汁酸生成抑制剤

請求項2

腸内におけるデオキシコール酸生菌存在割合を減少させる作用効果を発揮する請求項1に記載する二次胆汁酸の生成抑制剤。

請求項3

一次胆汁酸生成量を増加して二次胆汁酸の生成量を低下する作用効果を発揮する、請求項1または2に記載する二次胆汁酸の生成抑制剤。

請求項4

黒大豆種皮抽出物を有効成分として含有する二次胆汁酸の生成抑制剤用添加剤

請求項5

黒大豆種皮抽出物または請求項4に記載する添加剤を経口組成物に配合して、当該経口組成物に、二次胆汁酸の生成抑制作用、一次胆汁酸の生成量を増加して二次胆汁酸の生成量を低下する作用、及び/又はデオキシコール酸産生菌減少促進作用を付与するための、黒大豆種皮抽出物の使用方法

技術分野

0001

本発明は黒大豆種皮抽出物食品素材としての新たな用途に関する。

背景技術

0002

胆汁酸は脂質の吸収に関わる胆汁の主成分であり、その主な役割は、脂肪を摂取した際に消化管内でミセルの形成を促進し、脂肪をより吸収しやすくするというものである。胆汁酸は、一次胆汁酸二次胆汁酸からなる。一次胆汁酸は、肝臓コレステロールから、グリシンまたはタウリン抱合した抱合胆汁酸として合成され、腸内に分泌される。腸内での役目を終えた抱合胆汁酸は、小腸再吸収されて肝臓に戻る。しかし、一部の抱合胆汁酸は大腸まで行き、腸内細菌によりグリシンまたはタウリンが離され(脱抱合)、脱抱合された一次胆汁酸(コール酸ケノデオキシコール酸等)は、さらにデオキシコール酸リトコール酸等の二次胆汁酸へと変換される。

0003

二次胆汁酸まで変換されると分子疎水性が高まり強い殺菌活性を示すようになる。例えば、二次胆汁酸であるデオキシコール酸(DCA)は、一次胆汁酸であるコール酸(CA)の10倍もの殺菌活性を示すことが知られている(非特許文献1参照)。また、デオキシコール酸(DCA)には大腸がん促進作用があることが知られている(非特許文献2)。さらに特許文献1の記載によると、近年、日本において大腸がんが増加している理由として、食生活の欧米化による脂質摂取量の増加と、それに伴う腸内胆汁酸量の増加との関連を指摘する文献もある。さらに、非特許文献3には、肥満になると、脂質の消化吸収を助ける一次胆汁酸(コール酸等)を二次胆汁酸(デオキシコール酸等)に変換する腸内細菌(デオキシコール酸産生菌)が著しく増加すること、これにより体内で増加した二次胆汁酸の影響で肝臓の肝星細胞細胞老化を起こし、炎症性サイトカインを分泌することで、周囲の肝細胞発がんが促進されることが記載されており、同様のメカニズムがヒトの肥満に伴う肝がん発症関与していること、デオキシコール酸産生菌の増殖を抑制することが肝がん発症の予防につながる可能性が示唆されている。

0004

このように、二次胆汁酸に起因する疾患(大腸疾患、肝臓疾患)やその症状を改善し、またはその発症を予防するための方法として、従来より、各種の二次胆汁酸低下剤(二次胆汁酸生成抑制剤)が提案されている。例えば、クルクミンなどの植物由来ポリフェノールを有効成分とする二次胆汁酸低下剤(特許文献2)、α−結合したガラソース含有オリゴ糖を有効成分とする二次胆汁酸生成抑制剤(特許文献3)、霊芝成分抽出物有効成分とする二次胆汁酸抑制剤(特許文献4)、ラクトバチルスガセリに属する乳酸菌菌体及び/又はその培養物を有効成分とするデオキシコール酸低減剤(特許文献1)などが提案されている。特に、前記乳酸菌によれば、一次胆汁酸から二次胆汁酸への変化を抑制することで、有用な一次胆汁酸の量を減少することなく二次胆汁酸の生成を抑えること、つまり選択的に二次胆汁酸の量を減少することができる点で優れているとされている。

0005

特開2017−66086号公報
特開2009−227609号公報
特開2004−244365号公報
特開2018−43955号公報

先行技術

0006

Kurdi et al., Mechanism of growth inhibition by free bile acidsin lactobacilli and bifidobacteria. J Bacteriol., 188(5), 1979-1986 (2006)
H. Bernsteinら、Mutat. Res., 第589巻、第47〜65頁、2005年
独立行栄法人科学技術振興機構ホームページ「公益財団法人がん研究会独立行栄法人科学技術振興機構(JST)平成25年6月27日「共同発表:肥満に伴う腸内細菌の変化が肝がんの発症を促進する」(http://www.jst.go.jp/pr/announce/20130627-2/)

発明が解決しようとする課題

0007

本発明は、黒大豆種皮抽出物の食品素材としての新たな用途を提供することを課題とする。具体的には、黒大豆種皮抽出物を摂取した際に生体に及ぼす有用な生体調節機能(第3次機能)に基づいて、その食品素材としての新たな機能的用途を提供することを課題とする。

課題を解決するための手段

0008

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねていたところ、黒大豆種皮抽出物を摂取すると、二次胆汁酸の生成量が有意に低減することを見出し、一方で、脂肪吸収に有用な一次胆汁酸の量は低減せず、むしろ増加することを確認した。さらに、黒大豆種皮抽出物を摂取すると、腸内中の二次胆汁酸であるデオキシコール酸産生菌が減少することから、黒大豆種皮抽出物によれば、腸内中のデオキシコール酸産生菌を減少させて、一次胆汁酸から二次胆汁酸への生成を抑制し、その結果、一次胆汁酸の生成を低下することなく、二次胆汁酸の量を選択的に低下できるものと考えられる。

0009

本発明はかかる知見に基づいて完成したものであり、下記の実施形態を包含するものである。
(I)二次胆汁酸の生成抑制剤
(I−1)黒大豆種皮抽出物を有効成分として含有する二次胆汁酸の生成抑制剤。
(I−2)腸内におけるデオキシコール酸産生菌の存在割合を減少させる作用効果を発揮する(I−1)に記載する二次胆汁酸の生成抑制剤。
(I−3)一次胆汁酸の生成量を増加して二次胆汁酸の生成量を低下する作用効果を発揮する(I−1)または(I−2)に記載する二次胆汁酸の生成抑制剤。

0010

(II)二次胆汁酸の生成抑制剤用添加剤
(II−1)黒大豆種皮抽出物を有効成分として含有する二次胆汁酸の生成抑制剤用添加剤。

0011

(III)黒大豆種皮抽出物の使用方法
(III−1)黒大豆種皮抽出物または(II−1)に記載する添加剤を経口組成物に配合して、当該食品組成物に、二次胆汁酸の生成抑制作用、一次胆汁酸の生成量を増加して二次胆汁酸の生成量を低下する作用、及び/又はデオキシコール酸産生菌減少促進作用を付与するための、黒大豆種皮抽出物の使用方法。

発明の効果

0012

本発明の二次胆汁酸の生成抑制剤は、腸内中の二次胆汁酸量を低減する作用に優れている。このため、二次胆汁酸に起因する疾患や病態(例えば、大腸疾患や肝疾患など)の発症を予防したり、改善するうえで有用に使用することができる。また、本発明の好適な二次胆汁酸の生成抑制剤は、腸内におけるデオキシコール酸産生菌の存在量を低下させる作用を有している。そのため、腸内での一次胆汁酸からの二次胆汁酸の生成を抑制することで、脂質の吸収に重要な一次胆汁酸の生成量を低減することなく、むしろ増加して、二次胆汁酸の生成量を選択的に低下することができる。

0013

さらに本発明の二次胆汁酸の生成抑制剤は、食の安全が確認されている黒大豆種皮抽出物を有効成分とするため、副作用心配がなく、日々の食生活に取り入れることで無理なく摂取することができ、前述する効果を享受することができる。

0014

さらにまた、本発明の二次胆汁酸の生成抑制剤用添加剤、または本発明の黒大豆種皮抽出物の使用方法によれば、それを対象とする食品組成物などに添加配合することで、簡便に上記本発明の二次胆汁酸の生成抑制剤を調製し、提供することができる。

図面の簡単な説明

0015

実験例(胆汁酸摂取試験)の盲腸内容物中のデオキシコール酸産生菌Clostridium scindens(OUT562376))の存在割合を示す。縦軸盲腸存在比(%)は、盲腸内容物中に存在する腸内細菌の総量(細菌数)を100%とした場合におけるデオキシコール酸産生菌の総量の割合を意味する。

0016

(I)二次胆汁酸の生成抑制剤
本発明の二次胆汁酸の生成抑制剤(以下、単に「本生成抑制剤」とも称する)は、黒大豆種皮の抽出物、好ましくは可食性の抽出物を有効成分とすることを特徴とする。

0017

本発明において用いられる黒大豆とは、マメ科ダイズ属Glycine max(L.)Merrillに属する短日性の一年生草木の黒い種子(子実)(黒大豆)である。黒大豆には、例えば中生光黒、トカチクロ、いわいくろ、玉大黒、丹波黒、信濃黒及び雁喰などの品種があるが、黒大豆であればどの品種の種子を使用しても良い。

0018

黒大豆を、例えば分別機等に供することで種皮子葉および胚軸)とに分別することができる。本発明では当該分別により得られる黒大豆の種皮を加工原料として使用することができる。加工処理に際して、黒大豆の種皮は、分別したそのままの状態(生または乾燥物)のものであっても、またそれを破砕若しくは粉砕した状態のもの(破砕物粉砕物、及び粉末状物を含む)であってもよい。

0019

黒大豆種皮からの抽出方法としては、一般に用いられる方法を利用することができる。制限はされないが、例えば水溶性溶媒中に生または乾燥処理した黒大豆種皮(そのままの形状、若しくは粗末細切、破砕、粉砕状)を浸漬する方法;必要に応じて攪拌しながら抽出する方法;またはパーコレーション法等を挙げることができる。抽出に使用する温度条件は、特に制限されず、低温常温加温条件高温を含む)のいずれの条件でもよいが、好ましくは加温条件(高温を含む)である。より具体的には、後述の含水低級アルコールで抽出する場合は30℃以上、好ましくは40℃〜60℃の範囲であり、制限されないものの、かかる温度条件での抽出を60分以上、好ましくは90分〜120分程度行なう。また、酸性水溶液で抽出する場合は、50℃以上、好ましくは50〜80℃の範囲であり、制限されないものの、かかる温度条件での抽出を10分以上、好ましくは20分〜120分程度行う。

0020

抽出に使用する水溶性溶媒としては、特に制限されないが、水、低級アルコール、またはこれらの混合物を挙げることができる。低級アルコールとしては、メタノールエタノールプロパノール及びイソプロピルアルコールブタノール等の炭素数1〜4の低級アルコールを例示することができる。低級アルコールとして好ましくはエタノールを挙げることができる。水溶性溶媒として好ましくは、水、または含水低級アルコール(特に含水エタノール)であり、より好ましくは水である。尚、含水低級アルコールを溶媒として使用する場合、それに含まれる低級アルコール量は80容量%以下であることが好ましい。

0021

抽出に使用する水溶性溶媒は酸性に調整されていることが好ましい。特に制限されないが、水溶性溶媒のpH範囲は、好ましくはpH1〜4程度の範囲であり、特にpH1〜2の範囲であることが好ましい。水溶性溶媒のpHを、かかる範囲になるように調整するため、通常、有機酸無機酸などの適当な酸性物質を用いることができる。

0022

酸性物質として、具体的には、塩酸硫酸硝酸リン酸ホウ酸などの無機酸;並びにメタンスルホン酸ベンゼンスルホン酸p−トルエンスルホン酸、10−カンファースフホン酸、フルオロスルホン酸(以上、スルホン酸)、ギ酸酢酸クエン酸シュウ酸(以上、カルボン酸)などの有機酸を挙げることができる。好ましくはスルホ基を有する酸であり、具体的には硫酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、10−カンファースフホン酸、及びフルオロスルホン酸を挙げることができる。中でも好ましくは硫酸である。なお、水溶性溶媒における酸の規定度は、水溶性溶媒が上記pH範囲になるような範囲であれば特に制限されないものの、好ましくは0.01〜0.5Nの範囲、より好ましくは0.03〜0.5Nの範囲である。

0023

本発明の効果を奏することを限度として、得られた抽出液に対し、必要に応じて、さらにろ過、共沈または遠心分離による固形物の除去、抽出処理吸着処理等の精製処理を行ってもよい。

0024

斯くして調製される黒大豆種皮抽出物は、本発明の効果を奏することを限度として、さらに必要に応じて、UHT殺菌レトルト殺菌処理といった公知の方法による殺菌処理を行ってもよい。

0025

本生成抑制剤は、経口投与形態であれば、その形態を特に問わない。また経口投与経口摂取)形態を有するものである限り、その用途の別(医薬品、医薬部外品飲食物特定保健用食品、機能性表示食品栄養機能性食品などの保健機能性食品やサプリメントを含む])は、特に制限されるものではない。好ましくは飲食物であり、より好ましくは、その作用や効果を標榜することができる特定保健用食品、または機能性表示食品である。

0026

経口投与形態として、具体的には、上記抽出方法により調製される抽出液を液剤エキス形態やシロップを含む)またはゼリー剤の形態に調製したもの;抽出液を常法により粉末状または顆粒状に製剤化した散剤細粒剤、または顆粒剤;液剤や散剤または顆粒剤をカプセル充填したカプセル剤硬質カプセル剤軟質カプセル剤);または粉末または顆粒をさらに打錠して錠剤形態としたものなどを挙げることができる(固形製剤)。

0027

本生成抑制剤は、上記黒大豆種皮抽出物と薬学的にまたは食品として許容される従来公知の可食性の担体賦形剤等を組み合わせて各種剤型(経口投与形態)に調製することもできる。

0028

本生成抑制剤を液状製剤の形態とする場合、凍結保存することもでき、また凍結乾燥等により水分を除去して保存してもよい。凍結乾燥製剤ドライシロップ等は、使用時に滅菌水等を加え、再度溶解して使用される。

0029

本生成抑制剤を固形剤の形態とする場合、例えば、錠剤の場合であれば、担体として当該分野で従来公知のものを広く使用することができる。このような担体としては、例えば乳糖白糖塩化ナトリウムブドウ糖尿素デンプン炭酸カルシウムカオリンケイ酸等の賦形剤;水、エタノール、プロパノール、単シロップブドウ糖液デンプン液ゼラチン溶液カルボキシメチルセルロースセラックメチルセルロースリン酸カリウムポリビニルピロリドン結晶セルロースヒドロキシプロピルセルロースヒプロメロースアルギン酸ナトリウム等の結合剤乾燥デンプンカンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウムポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類ラウリル硫酸ナトリウムステアリン酸モノグリセリド、デンプン、クロスポビドンポビドン低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等の崩壊剤ステアリンカカオバター水素添加油等の崩壊抑制剤;第4級アンモニウム塩、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤グリセリン等の保湿剤;デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイトコロイド状ケイ酸等の吸着剤;精製タルクステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。さらに錠剤は、必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。また、前記有効成分を含有する組成物を、ゼラチン、プルラン、デンプン、アラビアガムヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)等を原料とする従来公知のカプセルに充填して、カプセル剤とすることができる。

0030

また、丸剤の形態とする場合、担体として当該分野で従来公知のものを広く使用できる。その例としては、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。

0031

上記以外に、添加剤として、例えば、界面活性剤、吸収促進剤、吸着剤、充填剤防腐剤、安定剤、乳化剤可溶化剤など、製剤の形態に応じて適宜選択し使用することができる。

0032

これらの形態はいずれも当該分野における通常の方法を用いて調製でき、例えば、錠剤は、上記有効成分とその他錠剤を得るために必要な賦形剤等を適宜添加し、よく混合分散させたのち打錠して得ることができる。また、散剤は、上記有効成分とその他散剤を得る為に必要な賦形剤等を適宜添加し、好適な方法にて混合、粉体化して得ることができる。

0033

本生成抑制剤は、前述する製剤形態のほか、通常の飲食物の形態を有するものであってもよい。当該飲食物は、前述する黒大豆種皮抽出物または後述する黒大豆種皮抽出物を含有する添加剤を種々の飲食物に添加することにより製造することができる。飲食物は、溶液、懸濁液、乳濁液ゼリーゲル)、ゾル、粉末、固体成形物など、経口摂取可能な形態であればよく、特に限定されない。具体的には、例えば、即席麺レトルト食品缶詰電子レンジ食品、即席スープ・みそ類、フリーズドライ食品などの即席食品類;清涼飲料果汁飲料野菜飲料豆乳飲料コーヒー飲料茶飲料粉末飲料濃縮飲料、栄養飲料、アルコール飲料などの飲料類パンパスタ、麺、ケーキミックス唐揚げ粉パン粉などの小麦粉製品;飴、キャラメルチューイングガムチョコレートクッキービスケット、ケーキ、パイスナッククラッカー和菓子デザート菓子などの菓子類;ソース、トマト加工調味料風味調味料調理ミックス、たれ類、ドレッシング類、つゆ類、カレーシチューの素類などの調味料;加工油脂バターマーガリンマヨネーズなどの油脂類乳飲料ヨーグルト類チーズ発酵乳乳酸菌飲料アイスクリーム類クリーム類などの乳製品プリンやマヨネーズなどの卵加工品魚肉ハムソーセージ水産練り製品などの水産加工品畜肉ハム・ソーセージなどの畜産加工品;農産缶詰、ジャムマーマレード類、漬け物煮豆シリアルなどの農産加工品;冷凍食品栄養食品などを挙げることができる。制限されないものの、黒大豆種皮抽出物由来のポリフェノールの沈殿色味の低下を抑制するという点からは、好ましくは酸性の食品である。

0034

本生成抑制剤の投与量(摂取量)は、被験者の状態や症状の程度によって適宜変更され得るが、成人一人(体重50kg)に対する1日あたりの投与量(摂取量)は、本生成抑制剤に含まれる黒大豆種皮抽出物(乾燥量)の量に換算して通常10〜500mg程度である。通常一日1回または2〜3回に分けて経口投与の形態で用いられる。服用時刻は、特に限定されず、例えば、昼、晩の食事時のいずれか1以上の時間帯を例示することができる。また制限されないが、食物に含まれる脂質の吸収に影響することから、食事と一緒、または食前若しくは食後のいずれも30分以内が好ましい。

0035

本生成抑制剤の対象者は、二次胆汁酸の生成量を低下する必要がある者であればよく、この限りにおいて特に制限されないものの、二次胆汁酸の生成量を上昇させる要因である高脂肪食を摂取する者を広く対象とすることができる。好ましくは高脂肪食を好んで摂取する者であり、より好ましくは肥満または肥満傾向がある者である。なお、脂肪食とは、脂肪を多く含む食事であり、厳格に定義するものではないが、総摂取エネルギーのうち脂肪が占める割合(脂肪エネルギー比率)がおおよそ30〜40%以上である食事を挙げることができる。例えば、バラ牛ロース、牛挽き肉コンビーフ(牛)、バラ、豚ロースベーコン(豚)、ソーセージ(豚)等の肉類;あんきも、鮪トロ、うなぎ蒲焼きさんま、ぶり等の魚介類卵黄生クリーム乳脂肪性)、及びカマンベールチーズ等の・乳製品;クロワッサンデニッシュペストリ—、コーンスナック、ポテトチップスなどの穀物類マカデミアンナッツ落花生アーモンドカシューナッツ等のナッツ類油揚げ、きな粉、マヨネーズ、フレンチドレッシングオリーブ油ゴマ油、有塩バター、マーガリン等の油脂含有食材を多く含む食事は、高脂肪食となりやすい。肥満は、BMI(Body Mass Index:体重[kg]/身長[m]の2乗)に基づいて判断され、BMIが30以上を肥満、25以上30未満を肥満傾向(肥満気味)と評価することができる。

0036

本生成抑制剤の服用(投与、摂取)により、二次胆汁酸の生成が抑制されて生成量が低下するか否かは、糞便中の胆汁酸量を測定することで評価、確認することができる。
また本生成抑制剤は、後述する実験例で示すように、腸内細菌であるデオキシコール酸産生菌(Clostridium scindens)の腸内での存在量を低下させる作用がある。このため、本生成抑制剤はその作用に基づいて、腸内での一次胆汁酸から二次胆汁酸への生成を抑制していると考えられる。その結果、後述する実験例で示すように、本生成抑制剤によれば、脂質の吸収に有用な一次胆汁酸の生成を低下することなく、むしろ増加させながら、大腸がんや肝がんの原因ともなる二次胆汁酸の生成を有意に抑制し、腸内での存在量を低下させることができる。

0037

(II)二次胆汁酸の生成抑剤用添加剤
本発明の二次胆汁酸の生成抑制剤用添加剤は、黒大豆種皮抽出物、好ましくは可食性の黒大豆種皮抽出物を有効成分とすることを特徴とする。

0038

当該本発明の添加剤は、その有効成分である黒大豆種皮抽出物が有する二次胆汁酸の生成抑制作用に基づいて、対象とする経口組成物に二次胆汁酸の生成抑制作用を付与するために用いられる添加剤である。また本発明の添加剤は、二次胆汁酸の生成抑制作用を有する経口組成物に対して、その作用をさらに強化するためにも用いることができる。また、本発明の添加剤は、その有効成分である黒大豆種皮抽出物が有する作用に基づいて、対象とする経口組成物に、一次胆汁酸の生成量を増加して二次胆汁酸の生成量を低下する作用、及び/又はデオキシコール酸産生菌減少促進作用を付与するために用いられる添加剤でもある。また本発明の添加剤は、これらの作用を有する経口組成物に対して、それらの作用をさらに強化するためにも用いることができる。

0039

ここで、本発明が対象とする経口組成物には、人に対して経口的に投与する組成物または人が摂取する組成物、具体的には経口医薬品経口医薬部外品、及び飲食物が含まれる。好ましくは飲食物である。

0040

本発明の添加剤の原料として使用する黒大豆の種類、黒大豆種皮の取得方法、黒大豆種皮抽出物、特に抽出物の好適な一態様である黒大豆種皮酸性抽出物調製方法は、上記(I)で説明した通りであり、本欄(II)において援用することができる。

0041

本発明の添加剤は、可食性の黒大豆種皮抽出物のなかでも、黒大豆種皮から水溶性溶媒にて加温酸性条件下で抽出して得られる抽出物を有効成分とすることが好ましい。

0042

また本発明の添加剤は、黒大豆種皮を原料として溶媒抽出、好ましくは酸性溶媒抽出により調製される組成物を有効成分とする。

0043

本発明の添加剤は、黒大豆種皮抽出物そのものであってもよいし、また黒大豆種皮抽出物に薬学的にまた食品として許容される従来公知の可食性の担体、賦形剤等を組み合わせて調製されたものであってもよい。本発明の添加剤は、上記経口医薬品、経口医薬部外品、及び/又は飲食物に添加配合して、前述する二次胆汁酸の生成抑制剤を調製するために用いられる。このため、その限りにおいて、その形態を特に問わず、上記抽出方法により調製される液剤(エキス形態やシロップを含む)やゼリー剤の形態を有していても、また当該液剤を常法により粉末状または顆粒状に製剤化した散剤、細粒剤、顆粒剤;液剤や散剤または顆粒剤をカプセルに充填したカプセル剤(硬質カプセル剤、軟質カプセル剤)、または粉末または顆粒をさらに打錠して錠剤形態としたものを使用してもよい(固形製剤)。

0044

経口医薬品、経口医薬部外品、及び/又は飲食物に添加配合して用いられる本発明の添加剤の量は、本発明の添加剤を配合することで調製される二次胆汁酸の生成抑制剤の一日投与(摂取)が、黒大豆種皮抽出物(乾燥量)の量に換算して、通常10〜500mg程度になるよう割合を挙げることができる。

0045

なお、本発明の添加剤は、上記経口組成物(経口医薬品、経口医薬部外品、及び/又は飲食物)を調製する工程で他の原料とともに原料の一つとして使用されるか、或いは経口組成物を服用(投与または摂取)する際に、当該経口組成物に用時配合して使用することができる。

0046

(III)黒大豆種皮抽出物の使用方法
本発明はまた、黒大豆種皮抽出物の使用方法を提供する。当該方法は、経口組成物に、二次胆汁酸の生成抑制作用、一次胆汁酸の生成量を増加して二次胆汁酸の生成量を低下する作用、及び/又はデオキシコール酸産生菌減少促進作用を付与するための黒大豆種皮抽出物の使用方法であり、当該方法は、黒大豆種皮抽出物または前述する添加剤を、対象とする経口組成物に配合することで実施することができる。なお、黒大豆種皮抽出物に代えて、黒大豆種皮抽出物を有効成分とする前述する添加剤を用いることもできる。
対象とする経口組成物、及び黒大豆種皮抽出物の使用方法の詳細は、前述した通りである。

0047

以上、本明細書において、「含む」及び「含有する」の用語には、「からなる」及び「から実質的になる」という意味が含まれる。

0048

以下、本発明の構成及び効果について、その理解を助けるために、実験例を用いて本発明を説明する。但し、本発明はこれらの実験例によって何ら制限を受けるものではない。以下の実験は、特に言及しない限り、室温(25±5℃)、及び大気圧条件下で実施した。

0049

実験例胆汁酸摂取試験
被験動物マウス)に、一次胆汁酸(コール酸)に加えて黒大豆種皮抽出物を摂取させて、体重、摂食量、盲腸内容物重量を測定するとともに、盲腸内容物中の胆汁酸量を測定した。また、盲腸内容物中からゲノムDNAを抽出し、腸内細菌叢解析を行った。

0050

(1)被験動物
動物:雄C57BL/6Jマウス8週齢(日本SLCより購入
飼育期間:動物搬入後、通常食固形試料による2週間の馴化期間を経た後に、各群の平均体重が均等になるように、下記の試験区に群分けした。
飼育環境:室温25℃、湿度55%、照明は室内の蛍光灯を午前7時〜午後7時の12時間周期点灯した。

0051

試験区:
馴化期間を経た後に、被験動物を下記の試験区に群分けし(各群 n=6もしくは7)、(b)〜(e)の胆汁酸投与群には、0.3%(w/v)コール酸(CA)水溶液飲水させ、また各素材コントロール食に混した飼料を2週間、自由摂取させた。
(a)コントロール群:コントロール食(通常食固形試料D12450J:Research Diet社)+飲料水蒸留水、以下同じ。)を摂取
(b)胆汁酸投与群(CA群):コントロール食+0.3%コール酸添加飲料水を摂取
(c)3%ラフィノース+胆汁酸投与群(CA+3%ラフィノース群):コントロール食+3%ラフィノース+0.3%コール酸添加飲料水を摂取
(d)0.5%クルクミン+胆汁酸投与群(CA+0.5%クルクミン群):コントロール食+0.5%クルクミン+0.3%コール酸添加飲料水を摂取
(e)2%黒大豆種皮抽出物+胆汁酸投与群(CA+2%黒大豆種皮抽出物群):コントロール食+2%黒大豆種皮抽出物+0.3%コール酸添加飲料水を摂取
黒大豆種皮抽出物としてクロケア(フジッコ株式会社製)を使用した。なお、クロノケアは、黒大豆種皮ポリフェノールを58質量%以上含む黒大豆種皮の酸性抽出物であり、約15質量%の割合で賦形剤が含まれている。黒大豆種皮ポリフェノールには、例えば、Procyanidin B2、Procyanidin C1、Procyanidin A2、Procyanidin B5、エピカテキン、およびシアニジン-3-グルコシドが含まれる。

0052

(2)試験方法とその結果
1.体重、摂食量、盲腸内容物量
各試験区の被験動物について、2週間の投与期間後に体重、盲腸内容物量、及び1日あたりの摂食量(g/day/mice)を測定した。結果を各群の平均値として表1に示す。

0053

上記表1に示すように、CA群と比べて、CA+3%ラフィノース群、CA+0.5%クルクミン群、及びCA+2%黒大豆種皮抽出物群において、盲腸内容物の増加傾向が認められた。特に、CA+3%ラフィノース群、及びCA+2%黒大豆種皮抽出物群において有意な増加を示した。

0054

2.盲腸内容物中の胆汁酸量
盲腸内容物中の胆汁酸量を定量した。胆汁酸の測定は、萩尾らの文献(Hagio, M., M. Matsumoto, and S. Ishizuka. 2011. Bile acid analysis in various biological samples using ultra performance liquid chromatography/electrospray ionization-mass spectrometry (UPLC/ESI-MS). MethodsMol. Biol. 708: 119-129.)に記載の方法に従って、盲腸内容物からLC-MS用のサンプルを調製し、LC-MSを用いて胆汁酸成分分析定量した。

0055

コントロール群、CA群、CA+3%ラフィノース群、CA+0.5%クルクミン群、及びCA+2%黒大豆種皮抽出物群について、各一次胆汁酸及び二次胆汁酸の量、並びに総胆汁酸量を比較した結果を表2に記載する。なお、表2中、各数値の右上肩の文字は、異なる文字は群間有意差があることを示し(p<0.05)、同じ文字を含む場合は有意差はない(Tukey HSD検定)。

0056

0057

表2に示すように、コール酸を摂取させたCA群はコントロール群と比べて、一次胆汁酸量が低下し、毒性が強いデオキシコール酸(DCA)含む二次胆汁酸の量が有意に増加していた。これに対して、コール酸に加えて黒大豆種皮抽出物を摂取させたCA+2%黒大豆種皮抽出物群は、コントロール群及びCA群の両群と比較して、一次胆汁酸量が増加し、またデオキシコール酸(DCA)含む二次胆汁酸の量が顕著に減少していた。

0058

この試験結果から、黒大豆種皮抽出物には、CA摂取、言い換えれば高脂肪食を摂取することによって生じる二次胆汁酸の増加を抑制する作用、つまり二次胆汁酸低減効果(二次胆汁酸生成抑制効果)が確認された。一方で、CA+2%黒大豆種皮抽出物群では、コール酸(CA)やタウロコール酸(TCA)等の一次胆汁酸の生成量が増加していたことから、黒大豆種皮抽出物には、一次胆汁酸による作用(例えば、脂肪の乳化促進、コレステロールの排出等)を損なうことなく(むしろ、増強しながら)、二次胆汁酸の生成及び増加を抑制し、二次胆汁酸の生成量を低減する作用があることが確認された。

0059

表1に示すように、CA+2%黒大豆種皮抽出物群では盲腸内容物量が増加していたが、当該盲腸内容物の増加は宿主に有益な作用をもたらす短鎖脂肪酸の増加と関連があることが知られていることから、CA+2%黒大豆種皮抽出物群において短鎖脂肪酸が増加して腸内pHが低下することにより、一次胆汁酸生成の増加、及び二次胆汁酸生成の低下が生じていることが考えられる。

0060

3.盲腸内容物中の腸内細菌叢解析
各試験区の被験動物について、2週間の投与期間後に採取した盲腸内容物から定法に従ってDNAを抽出し、株式会社生物技研に依頼して16SrRNA遺伝子のV3-V4領域を増幅し、Illumina MiSeqによるメタ16S菌叢解析を行った。得られた29サンプルの合計1,428,297リード(平均49,252リード)についてQIIME(Quantitave Insights Into Microbial Ecology)を用いて菌叢解析を行った。

0061

菌叢解析から、二次胆汁酸であるデオキシコール酸産生菌(Clostridium scindens(OUT562376))の盲腸内存在比(%)を求めた結果を図1に示す。図1に示すように、一次胆汁酸(コール酸)の投与により盲腸内に増加したデオキシコール酸産生菌の割合が、ラフィノース、クルクミン、及び黒大豆種皮抽出物のそれぞれの投与により減少することが確認された。特に黒大豆種皮抽出物の投与によるデオキシコール酸産生菌の存在割合の低下は格別顕著であった。

実施例

0062

以上説明するように、本試験により、黒大豆種皮抽出物の摂取により腸内における一次胆汁酸の生成を低下させることなく(むしろ増加させながら)、二次胆汁酸の生成を抑制して低下することが確認された。その理由の一つとして、黒大豆種皮抽出物の摂取によるデオキシコール酸産生菌の減少が影響していることが考えられる。

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