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技術 非天然アミノ酸結合ドラスタチン誘導体を含有する組成物、それを用いた方法、およびその使用

出願人 アンブルックス,インコーポレイテッド
発明者 ミャオ,ツェンウェイアトキンソン,カイル,シー.ビロック,サンドラバス,ティモシーニール,メリッサクレイノフ,ベイディムマースデン,ロビンピンクスタッフ,ジェイソンスキッドモア,リリアンサン,イングスツィードリック,アニエスカロペスドバレンタ,デリアラニーニャ
出願日 2020年6月4日 (6ヶ月経過) 出願番号 2020-097905
公開日 2020年9月17日 (3ヶ月経過) 公開番号 2020-147587
状態 未査定
技術分野 医薬品製剤 蛋白脂質酵素含有:その他の医薬 化合物または医薬の治療活性 抗原、抗体含有医薬:生体内診断剤 ペプチド又は蛋白質
主要キーワード 定性分析法 励起部分 環境制御型走査電子顕微鏡 非イオン系洗浄剤 求電子付加反応 最短直径 重スピン 熱化学分解
関連する未来課題
重要な関連分野

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図面 (19)

課題

少なくとも1つの非天然アミノ酸を含むドラスタチンアナログと、そのような非天然アミノ酸およびポリペプチドを製造するための方法を提供する。

解決手段

ドラスタチンアナログは、少なくとも1つのオキシム基カルボニル基ジカルボニル基および/またはヒドロキシルアミン基を有する。また、翻訳後さらに修飾された非天然アミノ酸ドラスタチンアナログは、少なくとも1つのオキシム基、カルボニル基、ジカルボニル基、および/またはヒドロキシルアミン基を有する。

概要

背景

概要

少なくとも1つの非天然アミノ酸を含むドラスタチンアナログと、そのような非天然アミノ酸およびポリペプチドを製造するための方法を提供する。ドラスタチンアナログは、少なくとも1つのオキシム基カルボニル基ジカルボニル基および/またはヒドロキシルアミン基を有する。また、翻訳後さらに修飾された非天然アミノ酸ドラスタチンアナログは、少なくとも1つのオキシム基、カルボニル基、ジカルボニル基、および/またはヒドロキシルアミン基を有する。

目的

ここに、タンパク質中に存在せず、遺伝的にコードされている通常の20のアミノ酸に存在する全ての官能基に対して化学的に不活性であり、特定の官能基を含む試薬と効率的かつ選択的に反応して、安定な共有結合を形成するために用いられ得る化学官能基を選択的に導入する方法 を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

式(XXXI)、(XXXII)、(XXXIII)、(XXXIV)、(XXXV)、または(XXXVI)に示される化合物であって、上記化合物は、ポリペプチドと結合しているドラスタチンであり、上記結合は、上記ポリペプチド中の非天然アミノ酸を介して生じており、式(XXXI)、(XXXII)、(XXXIII)、(XXXIV)、(XXXV)、または(XXXVI)は、下記に対応する化合物。(式中、Aは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり、Bは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S(O)k−(ここで、kは、1、2、または3である)、−S(O)k(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−、および、−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−からなる群より選択されたリンカーであり(なお、各R’は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである)、Zは、以下の構造を有し、R5は、H、CO2H、炭素数1〜6のアルキル、または、チアゾールであり、R6は、OH、または、Hであり、Arは、フェニル、または、ピリジンであり、R1は、H、アミノ保護基樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、R2は、OH、エステル保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、R1および/またはR2は、ポリペプチドであり、R4は、H、ハロゲン、低級アルキル、または、置換低級アルキルであり、R7は、炭素数1〜6のアルキル、または、水素であり、L、L1、L2、L3、およびL4は、それぞれ独立して、結合、−アルキレン−、−アルキレン−C(O)−、−アルキレン−J−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−J−、−(アルキレン−O)n−J−アルキレン、−(アルキレン−O)n−(CH2)n’−NHC(O)−(CH2)n’’−C(Me)2−S−S−(CH2)n’’’−NHC(O)−(アルキレン−O)n’’’’−アルキレン、−(アルキレン−O)n−アルキレン−W−、−アルキレン−C(O)−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−、−アルキレン'−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−アルキレン'−、−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−(アルキレン−O)n'−アルキレン−J'−, −W−, −アルキレン−W−、アルキレン'−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−、−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−C(O)−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレン;−J−アルキレン−NMe−アルキレン'−NMe−アルキレン''−W−,および −アルキレン−J−アルキレン'−NMe−アルキレン''−NMe−アルキレン'''−W−からなる群より選択されるリンカーであり、Wは、以下の構造を有し、Uは、以下の構造を有し、各JおよびJ’は、独立して、以下の構造を有し、nおよびn’は、それぞれ独立して、1以上の整数であり、Dは、以下の構造を有し、各R17は、独立して、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル置換アルケニルアルキニル置換アルキニルアルコキシ置換アルコキシ、アルキルアルコキシ、置換アルキルアルコキシ、ポリアルキレンオキサイド、置換ポリアルキレンオキサイド、アリール置換アリールヘテロアリール置換ヘテロアリールアルカリル置換アルカリルアラルキル置換アラルキル、−(アルキレン、もしくは、置換アルキレン)−ON(R”)2、−(アルキレン、もしくは、置換アルキレン)−C(O)SR”、−(アルキレン、もしくは、置換アルキレン)−S−S−(アリール、もしくは、置換アリール)、−C(O)R”、−C(O)2R”、または、−C(O)N(R”)2からなる群より選択され(なお、各R”は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルカリル、置換アルカリル、アラルキル、または、置換アラルキルである)、各Z1は、結合、CR17R17、O、S、NR’、CR17R17−CR17R17、CR17R17−O、O−CR17R17、CR17R17−S、S−CR17R17、CR17R17−NR’、または、NR’−CR17R17であり、各R’は、H、アルキル、または、置換アルキルであり、各Z2は、結合、−C(O)−、−C(S)−、任意に置換された炭素数1〜3のアルキレン、任意に置換された炭素数1〜3のアルケニレン、および、任意に置換されたヘテロアルキルからなる群より選択され、各Z3は、結合、任意に置換された炭素数1〜4のアルキレン、任意に置換された炭素数1〜4のアルケニレン、任意に置換されたヘテロアルキル、−O−、−S−、−C(O)−、−C(S)−、および、−N(R’)−からなる群より選択され、各T3は、結合、C(R”)(R”)、O、または、Sであり(ただし、T3が、O、または、Sであるとき、R”は、ハロゲンではない)、各R”は、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、mおよびpは、0、1、2、または、3であり(ただし、mまたはpのうち少なくとも1つは0でない)、M2は、であり(なお、(a)は、B基への結合を示し、(b)は、複素環基における、それぞれの位置への結合を示す)、M3は、であり(なお、(a)は、B基への結合を示し、(b)は、複素環基における、それぞれの位置への結合を示す)、M4は、であり(ここで、(a)は、B基への結合を示し、(b)は、複素環基における、それぞれの位置への結合を示す)、各R19は、独立して、炭素数1〜6のアルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、エステル、エーテルチオエーテルアミノアルキル、ハロゲン、アルキルエステルアリールエステルアミドアリールアミドハロゲン化アルキルアルキルアミンアルキルスルホン酸、アルキルニトロ、チオエステルスルホニルエステル、ハロスルホニル、ニトリルアルキルニトリル、および、ニトロからなる群より選択され、qは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、または、11であり、各R16は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、NO2、CN、および、置換アルキルからなる群より選択される。)

請求項2

前記ポリペプチドは、抗体である、請求項1に記載の化合物。

請求項3

前記抗体は、トラスツズマブである、請求項2に記載の化合物。

請求項4

式(XXXI)に示される、請求項1に記載の化合物。

請求項5

式(XXXI−A)に示される、請求項1に記載の化合物。

請求項6

式(XXXII)に示される、請求項1に記載の化合物。

請求項7

式(XXXIII)に示される、請求項1に記載の化合物。

請求項8

式(XXXIV)に示される、請求項1に記載の化合物。

請求項9

式(XXXV)に示される、請求項1に記載の化合物。

請求項10

式(XXXVI)に示される、請求項1に記載の化合物。

請求項11

請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体賦形剤、または、結合剤と、を含む、薬学的組成物

発明の詳細な説明

0001

相互参照
本明細書は、2011年5月27日に提出された米国仮出願第61/491,146「非天然アミノ酸結合ドラスタチン誘導体を含有する組成物、それを用いた方法、およびその使用」から優先権を主張する。上記出願が全体として本明細書によって参照することにより組み込まれる。

0002

〔発明の背景
遺伝的にコードされていないアミノ酸(すなわち、「非天然アミノ酸」)をタンパク質に組み込む能力は、天然に存在する官能基(例えば、リジンのε位の−NH2、システインスルフヒドリル−SH、およびヒスチジンイミノ基など)に対する有用な代替を提供し得る化学官能基の導入を可能にする。一部の化学官能基は、遺伝的にコードされている通常の20のアミノ酸に見られる官能基に対して不活性であるが、非天然アミノ酸に組み入れることができる官能基に対し、効率的かつ正確に反応して安定な結合を形成することが知られている。

0003

ここに、タンパク質中に存在せず、遺伝的にコードされている通常の20のアミノ酸に存在する全ての官能基に対して化学的に不活性であり、特定の官能基を含む試薬と効率的かつ選択的に反応して、安定な共有結合を形成するために用いられ得る化学官能基を選択的に導入する方法 を提供する。

0004

〔発明の概要
本明細書において、1つ以上のリンカーを有する毒性部分と、非天然アミノ酸に結合した毒性基と、そのような非天然アミノ酸およびポリペプチドを製造するための方法とが開示される。

0005

本発明のいくつかの実施形態では、式(I)に示される、化合物、またはその塩が記載されている。

0006

0007

(式中、
Zは、以下の構造を有し、

0008

0009

R5は、H、COR8、炭素数1〜6のアルキル、または、チアゾールであり、
R8は、OH、または、−NH−(アルキレン−O)n−NH2であり、
R6は、OH、または、Hであり、
Arは、フェニル、または、ピリジンであり、
R7は、炭素数1〜6のアルキル、または、水素であり、
Yは、ヒドロキシルアミンメチルアルデヒド、保護されたアルデヒド、ケトン、保護されたケトン、チオエステルエステルジカルボニルヒドラジンアミジンイミンジアミンアジドケトアミンケトアルキン、アルキン、シクロアルキン、および、エンジオンからなる群より選択され、
Lは、−アルキレン−、−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−(CH2)n’−NHC(O)−(CH2)n’’−C(Me)2−S−S−(CH2)n’’’−NHC(O)−(アルキレン−O)n’’’’−アルキレン、−(アルキレン−O)n−アルキレン−W−、−アルキレン−C(O)−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレン−C(O)−、および、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレンからなる群より選択されるリンカーであり、
Wは、以下の構造を有し、

0010

0011

Uは、以下の構造を有し、

0012

0013

または、Lは存在せず、Yはメチルであり、R5はCOR8であり、R8は−NH(アルキレン−O)n−NH2であり、n、n’、n’’、n’’’、および、n’’’’は、それぞれ独立して、1以上の整数である。)
いくつかの実施形態では、R5は、チアゾールである。他の実施形態では、R6は、Hである。ある実施形態では、Arは、フェニルである。さらなる、もしくは、追加の実施形態では、R7は、メチルである。いくつかの実施形態では、nは、0〜20、0〜10、または0〜5の整数である。

0014

いくつかの実施形態では、式(II)に示される化合物が記載されている。

0015

0016

ある実施形態では、Lは、−(アルキレン−O)n−アルキレン−である。特定の実施形態では、前記各アルキレンは、−CH2CH2−であり、n=3であり、R7は、メチルである。他の実施形態では、Lは、−アルキレン−である。特定の実施形態では、前記各アルキレンは、−CH2CH2−であり、R7は、メチル、または、水素である。ある実施形態では、Lは、−(アルキレン−O)n−アルキレン−C(O)である。ある実施形態では、各アルキレンは、−CH2CH2−であり、n=4であり、R7は、メチルである。さらなる、もしくは、追加の実施形態では、Lは、−(アルキレン−O)n−(CH2)n’−NHC(O)−(CH2)n’’−C(Me)2−S−S−(CH2)n’’’−NHC(O)−(アルキレン−O)n’’’’−アルキレンである。いくつかの実施形態では、前記各アルキレンは、−CH2CH2−であり、nは1であり、n’は2であり、n’’は1であり、n’’’は2であり、n’’’’は4であり、R7は、メチルである。

0017

いくつかの実施形態では、Yは、アジドである。他の実施形態では、Yは、シクロオクチンである。特定の実施形態では、前記シクロオクチンは、以下の構造を有する。

0018

0019

(式中、
各R19は、独立して、炭素数1〜6のアルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、エステル、エーテルチオエーテルアミノアルキルハロゲンアルキルエステルアリールエステルアミドアリールアミドハロゲン化アルキルアルキルアミンアルキルスルホン酸、アルキルニトロ、チオエステル、スルホニルエステル、ハロスルホニル、ニトリルアルキルニトリル、および、ニトロからなる群より選択され、
qは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、または、11である。)
本発明のいくつかの実施形態では、式(II)、(III)、(IV)、(V)、または(VI)に示される、化合物、またはその塩が記載されている。

0020

0021

ここで、Zは、以下の構造を有し、

0022

0023

R5は、H、COR8、炭素数1〜6のアルキル、または、チアゾールであり、
R8は、OHであり、
Arは、フェニル、または、ピリジンであり、
R7は、炭素数1〜6のアルキル、または、水素であり、
YおよびVは、それぞれ、ヒドロキシルアミン、メチル、アルデヒド、保護されたアルデヒド、ケトン、保護されたケトン、チオエステル、エステル、ジカルボニル、ヒドラジン、アミジン、イミン、ジアミン、アジド、ケトアミン、ケトアルキン、アルキン、シクロアルキン、および、エンジオンからなる群より選択され、
L1、L2、L3、およびL4は、それぞれ独立して、結合、−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−, −アルキレン'−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−, −J−(アルキレン−O)n−アルキレン−, −(アルキレン−O)n−アルキレン−J−(アルキレン−O)n'−アルキレン−J'−, −(アルキレン−O)n−アルキレン−J−アルキレン'−, −W−, −アルキレン−W−, アルキレン'−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−, −J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−, −J−アルキレン−NMe−アルキレン'−NMe−アルキレン''−W−,および −アルキレン−J−アルキレン'−NMe−アルキレン''−NMe−アルキレン'''−W−からなる群より選択されるリンカーであり、
Wは、以下の構造を有し、

0024

0025

各JおよびJ’は、独立して、以下の構造を有し、

0026

0027

各nおよびn’は、独立して、1以上の整数である。

0028

ある実施形態では、式(VII)を含む化合物が記載されている。

0029

0030

ある実施形態では、L1は−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−であり, L2は −アルキレン'−J'−(アルキレン−O)n'−アルキレン−, L3は、−J''−(アルキレン−O)n''−アルキレン−であり, アルキレンは−CH2CH2−であり, アルキレン'は−(CH2)4−であり, nは1であり,
n'およびn’’は3であり、
Jは、以下の構造を有し、

0031

0032

J’およびJ’’は、以下の構造を有し、

0033

0034

R7は、メチルである。別の実施形態では、L1は、−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−であり, L2は−(アルキレン−O)n'−アルキレン−J'−アルキレン'−であり, L3は−(アルキレン−O)n''−アルキレン−J''−であり, アルキレンは−CH2CH2−であり、アルキレン'は−(CH2)4−であり, nは1であり、n’およびn’’は4であり、J、J’、およびJ’’は、以下の構造を有する。

0035

0036

ある実施形態では、Yはアジドである。別の実施形態では、Yはシクロオクチンである。特定の実施形態では、シクロオクチンは以下の構造を有する。

0037

0038

(式中
各R19は、独立して、炭素数1〜6のアルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、エステル、エーテル、チオエーテル、アミノアルキル、ハロゲン、アルキルエステル、アリールエステル、アミド、アリールアミド、ハロゲン化アルキル、アルキルアミン、アルキルスルホン酸、アルキルニトロ、チオエステル、スルホニルエステル、ハロスルホニル、ニトリル、アルキルニトリル、および、ニトロからなる群より選択され、
qは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、または、11である。)
本発明のある実施形態では、式(VIII)または(IX)に示される、化合物、またはその、活性代謝物薬学的に許容されるプロドラッグ、もしくは溶媒和物記述される。

0039

0040

(式中、
Aは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり、
Bは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S(O)k−(ここで、kは、1、2、または3である)、−S(O)k(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−、および、−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−からなる群より選択されたリンカーであり(なお、各R’は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである)、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R3およびR4は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、低級アルキル、もしくは置換低級アルキルであるか、または、R3およびR4、もしくは、2つのR3基が、シクロアルキル、もしくは、ヘテロシクロアルキルを任意に形成してもよく、
Zは、以下の構造を有し、

0041

0042

R5は、H、COR8、炭素数1〜6のアルキル、または、チアゾールであり、
R8は、OHであり、
R6は、OH、または、Hであり、
Arは、フェニル、または、ピリジンであり、
R7は、炭素数1〜6のアルキル、または、水素であり、
Lは、−アルキレン−、−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−(CH2)n’−NHC(O)−(CH2)n’’−C(Me)2−S−S−(CH2)n’’’−NHC(O)−(アルキレン−O)n’’’’−アルキレン、−(アルキレン−O)n−アルキレン−W−、−アルキレン−C(O)−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−C(O)−、および、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレンからなる群より選択されるリンカーであり、
Wは、以下の構造を有し、

0043

0044

Uは、以下の構造を有し、

0045

0046

n、n’、n’’、n’’’、および、n’’’’は、それぞれ独立して、1以上の整数である。)
いくつかの実施形態では、R1は、ポリペプチドである。特定の実施形態では、前記ポリペプチドは、抗体である。ある特定の実施形態では、前記抗体は、ハーセプチンである。他の実施形態では、R2は、ポリペプチドである。特定の実施形態では、前記ポリペプチドは、抗体である。ある特定の実施形態では、前記抗体は、ハーセプチンである。

0047

本発明のある実施形態では、式(X), (XI), (XII)または (XIII)に示される、化合物またはその塩が記述される。

0048

0049

(式中、
Aは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり、
Bは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S(O)k−(ここで、kは、1、2、または3である)、−S(O)k(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−、および、−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−からなる群より選択されたリンカーであり(なお、各R’は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである)、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R3およびR4は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、低級アルキル、もしくは置換低級アルキルであるか、または、R3およびR4、もしくは、2つのR3基が、シクロアルキル、もしくは、ヘテロシクロアルキルを任意に形成してもよく、
Zは、以下の構造を有し、

0050

0051

R5は、H、COR8、炭素数1〜6のアルキル、または、チアゾールであり、
R8は、OHであり、
R6は、OH、または、Hであり、
Arは、フェニル、または、ピリジンであり、
R7は、炭素数1〜6のアルキル、または、水素であり、
L1、L2、L3、およびL4は、それぞれ独立して、結合、アルキレン、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−, −アルキレン'−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−, −J−(アルキレン−O)n−アルキレン−, −(アルキレン−O)n−アルキレン−J−(アルキレン−O)n'−アルキレン−J'−, −(アルキレン−O)n−アルキレン−J−アルキレン'−, −W−, −アルキレン−W−, アルキレン'−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−, −J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−, −J−アルキレン−NMe−アルキレン'−NMe−アルキレン''−W−, および −アルキレン−J−アルキレン'−NMe−アルキレン''−NMe−アルキレン'''−W−からなる群より選択されるリンカーであり、
Wは、以下の構造を有し、

0052

0053

各JおよびJ’は、独立して、以下の構造を有し、

0054

0055

各nおよびn’は、独立して、1以上の整数である。

0056

いくつかの実施形態では、R1は、ポリペプチドである。特定の実施形態では、前記ポリペプチドは、抗体である。ある特定の実施形態では、前記抗体は、ハーセプチンである。他の実施形態では、R2は、ポリペプチドである。特定の実施形態では、前記ポリペプチドは、抗体である。ある特定の実施形態では、前記抗体は、ハーセプチンである。

0057

ある実施形態では、式(I)、(III)、(IV)、(V)、または(VI)に示されるドラスタチンアナログ誘導体化するための方法であって、
該方法は、該ドラスタチンアナログを、式(XXXVII)の試薬に接触させることを含み、
式(I)、(III)、(IV)、(V)、または(VI)は、以下に対応し、

0058

0059

(式中、
Zは、以下の構造を有し、

0060

0061

R5は、H、COR8、炭素数1〜6のアルキル、または、チアゾールであり、
R8は、OH、または、−NH−(アルキレン−O)n−NH2であり、
R6は、OH、または、Hであり、
Arは、フェニル、または、ピリジンであり、
R7は、炭素数1〜6のアルキル、または、水素であり、
Yは、NH2−O−、または、メチルであり、
L、L1、L2、L3、およびL4は、それぞれ独立して、結合、−アルキレン−、−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−(CH2)n’−NHC(O)−(CH2)n’’−C(Me)2−S−S−(CH2)n’’’−NHC(O)−(アルキレン−O)n’’’’−アルキレン、−(アルキレン−O)n−アルキレン−W−、−アルキレン−C(O)−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−, −アルキレン'−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−,−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−アルキレン'−,−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−, −(アルキレン−O)n−アルキレン−J−(アルキレン−O)n'−アルキレン−J'−, −W−, −アルキレン−W−, アルキレン'−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−, および−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−,−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレン; −J−アルキレン−NMe−アルキレン'−NMe−アルキレン''−W−,および −アルキレン−J−アルキレン'−NMe−アルキレン''−NMe−アルキレン'''−W−からなる群より選択されるリンカーであり、
Wは、以下の構造を有し、

0062

0063

Uは、以下の構造を有し、

0064

0065

各JおよびJ’は、独立して、以下の構造を有し、

0066

0067

または、Lは存在せず、Yはメチルであり、R5はCOR8であり、R8は−NH(アルキレン−O)n−NH2であり、n、n’、n’’、n’’’、および、n’’’’は、それぞれ独立して、1以上の整数である。)
式(XXXVII)は、以下に対応する、方法が本明細書に記載されている。

0068

0069

(式中、
Aは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または、置換アラルキレンであり、
Bは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、−O−、−O−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S(O)k−(ここで、kは、1、2、または、3)、−S(O)k(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−、および、−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−からなる群より選択されたリンカーであり(なお、各R’は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである。各R’は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである。)、
Kは、

0070

0071

であり、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、または、ポリヌクレオチドであり、
R3およびR4は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、低級アルキル、もしくは、置換低級アルキルであるか、または、R3およびR4、もしくは、2つのR3基が、シクロアルキル、もしくは、ヘテロシクロアルキルを任意に形成してもよい。)
いくつかの実施形態では、前記誘導体化されたドラスタチンアナログは、式(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、または(XIII):の構造を有する、少なくとも一つのオキシムを含有するアミノ酸である。

0072

0073

特定の実施形態では、前記ドラスタチンアナログを、式(XXXVII)に示される前記試薬に、水溶液中、弱酸性条件下において接触させる。

0074

本発明のある実施形態では、式(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)、(XXIX)、または(XXX)に示される、化合物が記載されている。

0075

0076

(式中、
Zは、以下の構造を有し、

0077

0078

R5は、H、CO2H、炭素数1〜6のアルキル、または、チアゾールであり、
R6は、OH、または、Hであり、
Arは、フェニル、または、ピリジンであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R4は、H、ハロゲン、低級アルキル、または、置換低級アルキルであり、
R7は、炭素数1〜6のアルキル、または、水素であり、
L、L1、L2、L3、およびL4は、それぞれ独立して、結合、−アルキレン−、−アルキレン−C(O)−、−アルキレン−J−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−J−、−(アルキレン−O)n−J−アルキレン、−(アルキレン−O)n−(CH2)n’−NHC(O)−(CH2)n’’−C(Me)2−S−S−(CH2)n’’’−NHC(O)−(アルキレン−O)n’’’’−アルキレン、−(アルキレン−O)n−アルキレン−W−、−アルキレン−C(O)−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−、−アルキレン'−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−アルキレン'−、−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−(アルキレン−O)n'−アルキレン−J'−, −W−, −アルキレン−W−、アルキレン'−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−、−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−C(O)−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレン;−J−アルキレン−NMe−アルキレン'−NMe−アルキレン''−W−,および −アルキレン−J−アルキレン'−NMe−アルキレン''−NMe−アルキレン'''−W−からなる群より選択されるリンカーであり、
Wは、以下の構造を有し、

0079

0080

Uは、以下の構造を有し、

0081

0082

各JおよびJ’は、独立して、以下の構造を有し、

0083

0084

nおよびn’は、それぞれ独立して、1以上の整数であり、
各R16は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、NO2、CN、および、置換アルキルからなる群より選択される。)
いくつかの実施形態では、R1は、ポリペプチドである。特定の実施形態では、前記ポリペプチドは、抗体である。ある特定の実施形態では、前記抗体は、ハーセプチンである。他の実施形態では、R2は、ポリペプチドである。特定の実施形態では、前記ポリペプチドは、抗体である。ある特定の実施形態では、前記抗体は、ハーセプチンである。

0085

本発明のいくつかの実施形態では、式(XXXI)、(XXXII)、(XXXIII)、(XXXIV)、(XXXV)、または(XXXVI)に示される、化合物が記載されている。

0086

0087

(式中、
Zは、以下の構造を有し、

0088

0089

R5は、H、CO2H、炭素数1〜6のアルキル、または、チアゾールであり、
R6は、OH、または、Hであり、
Arは、フェニル、または、ピリジンであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R4は、H、ハロゲン、低級アルキル、または、置換低級アルキルであり、
R7は、炭素数1〜6のアルキル、または、水素であり、
L、L1、L2、L3、およびL4は、それぞれ独立して、結合、−アルキレン−、−アルキレン−C(O)−、−アルキレン−J−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−J−、−(アルキレン−O)n−J−アルキレン、−(アルキレン−O)n−(CH2)n’−NHC(O)−(CH2)n’’−C(Me)2−S−S−(CH2)n’’’−NHC(O)−(アルキレン−O)n’’’’−アルキレン、−(アルキレン−O)n−アルキレン−W−、−アルキレン−C(O)−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−、−アルキレン'−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−アルキレン'−、−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−(アルキレン−O)n'−アルキレン−J'−, −W−, −アルキレン−W−、アルキレン'−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−、−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−C(O)−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレン;−J−アルキレン−NMe−アルキレン'−NMe−アルキレン''−W−,および −アルキレン−J−アルキレン'−NMe−アルキレン''−NMe−アルキレン'''−W−からなる群より選択されるリンカーであり、
Wは、以下の構造を有し、

0090

0091

Uは、以下の構造を有し、

0092

0093

各JおよびJ’は、独立して、以下の構造を有し、

0094

0095

nおよびn’は、それぞれ独立して、1以上の整数であり、
Dは、以下の構造を有し、

0096

0097

各R17は、独立して、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル置換アルケニルアルキニル置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルアルコキシ、置換アルキルアルコキシ、ポリアルキレンオキサイド、置換ポリアルキレンオキサイド、アリール置換アリールヘテロアリール置換ヘテロアリールアルカリル置換アルカリルアラルキル置換アラルキル、−(アルキレン、もしくは、置換アルキレン)−ON(R”)2、−(アルキレン、もしくは、置換アルキレン)−C(O)SR”、−(アルキレン、もしくは、置換アルキレン)−S−S−(アリール、もしくは、置換アリール)、−C(O)R”、−C(O)2R”、または、−C(O)N(R”)2からなる群より選択され(なお、各R”は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルカリル、置換アルカリル、アラルキル、または、置換アラルキルである)、
各Z1は、結合、CR17R17、O、S、NR’、CR17R17−CR17R17、CR17R17−O、O−CR17R17、CR17R17−S、S−CR17R17、CR17R17−NR’、または、NR’−CR17R17であり、
各R’は、H、アルキル、または、置換アルキルであり、
各Z2は、結合、−C(O)−、−C(S)−、任意に置換された炭素数1〜3のアルキレン、任意に置換された炭素数1〜3のアルケニレン、および、任意に置換されたヘテロアルキルからなる群より選択され、
各Z3は、結合、任意に置換された炭素数1〜4のアルキレン、任意に置換された炭素数1〜4のアルケニレン、任意に置換されたヘテロアルキル、−O−、−S−、−C(O)−、−C(S)−、および、−N(R’)−からなる群より選択され、
各T3は、結合、C(R”)(R”)、O、または、Sであり(ただし、T3が、O、または、Sであるとき、R”は、ハロゲンではない)、
各R”は、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
mおよびpは、0、1、2、または、3であり(ただし、mまたはpのうち少なくとも1つは0でない)、
M2は、

0098

0099

であり(なお、(a)は、B基への結合を示し、(b)は、複素環基における、それぞれの位置への結合を示す)、
M3は、

0100

0101

であり(なお、(a)は、B基への結合を示し、(b)は、複素環基における、それぞれの位置への結合を示す)、
M4は、

0102

0103

であり(ここで、(a)は、B基への結合を示し、(b)は、複素環基における、それぞれの位置への結合を示す)、
各R19は、独立して、炭素数1〜6のアルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、エステル、エーテル、チオエーテル、アミノアルキル、ハロゲン、アルキルエステル、アリールエステル、アミド、アリールアミド、ハロゲン化アルキル、アルキルアミン、アルキルスルホン酸、アルキルニトロ、チオエステル、スルホニルエステル、ハロスルホニル、ニトリル、アルキルニトリル、および、ニトロからなる群より選択され、
qは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、または、11であり、
各R16は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、NO2、CN、および、置換アルキルからなる群より選択される。)
いくつかの実施形態では、R1は、ポリペプチドである。特定の実施形態では、前記ポリペプチドは、抗体である。ある特定の実施形態では、前記抗体は、ハーセプチンである。他の実施形態では、R2は、ポリペプチドである。特定の実施形態では、前記ポリペプチドは、抗体である。ある特定の実施形態では、前記抗体は、ハーセプチンである。

0104

いくつかの実施形態では、式(XXXI−A)に示される化合物が記載されている。

0105

0106

ある実施形態では、上記いずれかの化合物と、薬学的に許容される担体賦形剤、または、結合剤と、を含む、薬学的組成物が記載されている。

0107

さらなる、もしくは、代替的な実施形態では、患者におけるポリペプチドの存在を検出するための方法であって、少なくとも1つの複素環含有非天然アミノ酸を含むポリペプチドを投与することを含み、当該複素環含有非天然アミノ酸ポリペプチドは、当該ポリペプチドの免疫原性を同種の天然アミノ酸に比して変化させるものである、方法である。

0108

本明細書に記載の方法および組成物は、本明細書に記載の方法論プロトコル細胞系統、構成、および試薬に限定されず、変化してもよいことが理解される。また、本明細書で使用した用語は、特定の実施形態を記載する目的のためのみであり、添付の請求の範囲によってのみ限定される、本明細書に記載の方法および組成物の範囲を限定するものではないことが理解される。

0109

本明細書および添付の特許請求の範囲に使用されるように、単数形で記載される用語は、初出または既出を問わず、複数形で記載される場合の範囲も含むが、前後関係から単数で記載される場合の範囲のみを指すことが明らかな場合にはこの限りではない。

0110

特に規定のない限り、本明細書に使用する技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって通常に理解されるものと同一の意味を有するものとする。本明細書に記載の発明の実施または試験を行う場合に使用する方法、装置、および材料については、本明細書に記載の方法、装置、および材料に類似または均等の任意の方法、装置、および材料を使用することができるが、以下に好適な方法、装置、および材料を説明する。

0111

本明細書に引用する刊行物および特許文献は、例えば、本発明と関連して使用し得る構成概念および方法論を記載している。これら構成概念および方法論の説明を行うことを目的として、上記刊行物および特許文献を参照することにより、その内容全体を本願に援用する。なお、本明細書で検討する上記刊行物は、本願出願日前の開示内容についてのみ示すものである。本明細書中の如何なる記載も、本明細書に記載の発明者がこれらの開示内容以前に発明を行った者の地位を有することが先行技術または他の理由により認められないなどということを承認するものでない。

0112

用語「アルドールに基づく結合」または「混合アルドールに基づく結合」は、あるカルボニル化合物をこれに同一または異なっていてもよい他のカルボニル化合物のエノラートエノール酸触媒縮合または塩基触媒縮合させてβ−ヒドロキシカルボニル化合物(すなわち、アルドール)を作製することを指す。

0113

本明細書に使用されるように、用語「アフィニティーラベル」は、他の分子に可逆的または不可逆的に結合してこれを修飾または破壊するか、またはこれと化合物を形成する標識を指す。一例として、アフィニティーラベルは、酵素およびその基質、または抗体およびその抗原を含む。

0114

用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、および「アルキルチオ」(またはチオアルコキシ)は従来の意味で使用され、酸素原子、アミノ基、または硫黄原子を介して分子と連鎖しているアルキル基をそれぞれ指す。

0115

特に明記しない限り、用語「アルキル」は単独または他の分子の一部として、完全飽和単不飽和、または多価不飽和状態であってもよく、指定の炭素原子数(すなわち、C1〜C10は炭素1個〜10個を意味する)を有する二価基および多価基を含むことのできる直鎖状分鎖状、または環状の炭化水素基、またはこれらの組み合わせを指す。飽和炭化水素ラジカルの例は、メチル、エチル、n−プロピルイソプロピルn−ブチル、t−ブチルイソブチル、sec−ブチル、シクロヘキシル、(シクロヘキシル)メチル、およびシクロプロピルメチル、並びに例えばn−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、およびn−オクチルなどの同族体および異性体などの基を含むが、これらに限定されない。不飽和アルキル基は、1つ以上の二重結合または三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例は、ビニル、2−プロペニルクロチル、2−イソペンテニル、2−(ブタジエニル)、2,4−ペンタジエニル、3−(1,4−ペンタジエニル)、エチニル、1−プロピニル、3−プロピニル、3−ブチニル、高級同族体、および高級異性体を含むが、これらに限定されない。用語「アルキル」はまた、特に明記しない限り、本明細書により詳細に説明するアルキル基の誘導体(「ヘテロアルキル」、「ハロアルキル」、および「ホモアルキル」など)を含むよう意図されている。

0116

用語「アルキレン」は単独または他の分子の一部として、(−CH2−)n(nは1〜約24までの数であってもよい)に例示されるようなアルカンから誘導される二価ラジカルを意味する。一例として、このような基は、−CH2CH2−および−CH2CH2CH2CH2−などの構造のような炭素原子数が10個以下の基を含むが、これに限定されない。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、通常は炭素原子数が8個以下のより短鎖のアルキル基またはアルキレン基である。用語「アルキレン」はまた、特に明記しない限り、本明細書に「ヘテロアルキレン」として記載されている基を含むよう意図される。

0117

用語「アミノ酸」は、天然および非天然アミノ酸、並びに、天然アミノ酸と同様に機能するアミノ酸アナログおよびアミノ酸ミメティックを指す。天然にエンコードされるアミノ酸は、一般的な20種類のアミノ酸(アラニンアルギニンアスパラギンアスパラギン酸、システイン、グルタミングルタミン酸グリシン、ヒスチジン、イソロイシンロイシン、リジン、メチオニンフェニルアラニンプロリンセリントレオニントリプトファンチロシン、およびバリン)、ピロリジン、およびセレノシステインである。アミノ酸アナログは、基本的な化学構造が天然アミノ酸と同一の化合物を指す。一例として、水素、カルボキシル基、アミノ基、およびR基に結合しているα炭素が挙げられる。このようなアミノ酸アナログは、基本的な化学構造が天然アミノ酸と同一である一方で、R基が修飾されているもの(一例としてノルロイシン)またはペプチド骨格が修飾されているものであってもよい。アミノ酸アナログの非限定例は、ホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、メチオニンメチルスルホニウムを含む。

0118

本明細書では、アミノ酸はその名称によって示されることがある。または、IUPAC−IUB生物化学命名委員会(Biochemical Nomenclature Commission)が推奨する、3文字表記または1文字表記によって示されることもある。また、ヌクレオチドは、一般的に是認されている1文字の符号によって示されることがある。

0119

アミノ末端修飾基」は末端アミン基に結合することが可能な任意の分子を指す。一例として、このような末端アミン基は、高分子(ポリペプチド、ポリヌクレオチド、およびポリサッカリドを含むが、これらに限定されない)の端部に位置してもよい。末端修飾基は、多様な水溶性ポリマー、ペプチド、またはタンパク質を含むが、これらに限定されない。一例として、末端修飾基はポリエチレングリコールまたは血清アルブミンを含む。末端修飾基を用いて高分子の治療特性の修飾を行ってもよい。このような修飾は、ペプチドの血中半減期を増大させることを含むが、これに限定されない。

0120

抗体断片」は、全長形態以外の任意の形態の抗体を意味する。本明細書の抗体断片は、全長の抗体内に存在するより小さい要素である抗体と、改変を行った抗体とを含む。抗体断片は、Fv、Fc、Fab、(Fab’)2、単鎖Fv(scFv)、ジアボディトリアボディ、テトラボディ、二官能性ハイブリッド抗体CDR1、CDR2、CDR3、CDRの組み合わせ、可変領域、フレームワーク領域、定常領域、重鎖軽鎖、可変領域、選択的な骨格非抗体分子、および二重特異性抗体などを含むが、これらに限定されない(Maynard & Georgiou, 2000, Annu. Rev. Biomed. Eng. 2:339-76; Hudson, 1998, Curr. Opin. Biotechnol. 9:395-402)。他の機能性基礎構造は、ペプチドリンカーによって共有結合される免疫グロブリン重鎖および軽鎖の可変領域から構成される単鎖Fv(scFv)である(S-z Hu et al., 1996, Cancer Research, 56, 3055-3061)。通常、これらの低分子(Mr 25,000)タンパク質は、単一のポリペプチドにおいて抗原への特異性および親和性を維持しているので、より巨大抗原特異性の分子を構築するための有用な構築用ブロックを提供することができる。特に明記されている場合を除いて、用語「抗原」(単数形または複数形)を使用する記載または請求項は、「抗原断片」(単数形および複数形)を特に含むものとする。

0121

本明細書に使用されるように、「抗体および薬剤結合体」または「ADC(antibody−drug conjugate)」は、1つ以上の生物活性分子に共有結合されている抗体分子またはその断片を指す。生物活性分子は、リンカー、ポリマー、または他の共有結合を介して抗体に結合されていてもよい。

0122

本明細書に使用されるように、用語「芳香族」または「アリール」は、結合π電子系を備える少なくとも1つの環を有する閉環構造を指し、炭素環アリール基およびヘテロ環アリール基(または「ヘテロアリール基」または「ヘテロ芳香族基」)の両方を含んでいる。炭素環芳香族基またはヘテロ環の芳香族基は約5個〜約20個の環原子を含んでいてもよい。上記用語は、共有結合されている単環の環または多環縮合環(すなわち、隣接する対の炭素原子共有する環)基を含む。芳香族基は非置換とすることができる。または、芳香族基を置換することもできる。「芳香族」基または「アリール」基の非限定例は、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、4−ビフェニルアントラニル、およびフェナントラセニルを含む。上述のアリール環系およびヘテロアリール環系の各々の置換基は、本明細書に記載の許容可能な置換基からなる群より選択される。

0123

簡単に説明すると、用語「アリール」は、他の用語(アリールオキシアリールチオキシ、アラルキルを含むが、これらに限定されない)と組み合わされて使用される場合では、先に定義したようなアリール環およびヘテロアリール環の両方を含んでいる。したがって、用語「アラルキル」または「アルカリル」は、アルキル基(ベンジルフェネチル、およびピリジルメチルなどを含むが、これらに限定されない)に対してアリール基が結合しているラジカルを含むように意図されている。なお、上記アルキル基は、炭素原子(メチレン基を含むが、これに限定されない)がヘテロ原子(一例として酸素原子)によって置換されたアルキル基を含む。このようなアリール基の例は、フェノキシメチル、2−ピリジルオキシメチル、および3−(1−ナフチルオキシ)プロピルなどを含むが、これに限定されない。

0124

本明細書に使用されるように、用語「アリーレン」は二価アリールラジカルを指す。「アリーレン」の非限定例は、フェニレンピリジニレン、ピリミジニレン、およびチオフェニレンを含む。アリーレン基の置換基は、本明細書に記載の許容可能な置換基からなる群より選択される。

0125

「二官能性ポリマー」は、「二官能性リンカー」とも称され、他の部分と特異的に反応して共有結合または非共有結合を形成可能な2つの官能基を含むポリマーを指す。このような部分は、天然または非天然アミノ酸の側鎖基、または、天然または非天然アミノ酸を含むペプチドの側鎖基を含むが、これに限定されない。二官能性リンカーまたは二官能性ポリマーと結合し得る上記他の部分は、同一または異なる部分であってもよい。一例として、二官能性リンカーは、第1のペプチドの基に反応性を示す官能基と、第2のペプチドの基に反応性を示す他の官能基と、を有し、これにより、前記第1のペプチド、前記二官能性リンカー、および前記第2のペプチドを含む複合体を形成する。多様な化合物をペプチドに結合させるための多数の手法および結合分子が公知である。例えば、欧州特許出願第188,256号、米国特許第4,671,958号、米国特許第4,659,839号、米国特許第4,414,148号、米国特許第4,699,784号、米国特許第4,680,338号、および米国特許第4,569,789号を参照。上記特許出願および特許を参照することにより、その内容全体を本願に援用する。「多官能性ポリマー」は、「多官能性リンカー」とも称され、他の部分と反応可能な2つ以上の官能基を含んでいるポリマーを指す。このような部分は、共有結合または非共有結合を形成する、天然または非天然アミノ酸の側鎖基または天然または非天然アミノ酸を含むペプチドの側鎖基を含むが、これに限定されない。(アミノ酸の側鎖基を含むが、これに限定されない)二官能性ポリマーまたは多官能性ポリマーは、長さまたは分子量が所望のものであってもよく、化合物に結合する1つ以上の分子とこの分子が結合する分子または前記化合物との間に特定の所望の間隙または立体構造を提供するよう選択されてもよい。

0126

本明細書に使用するように、用語「バイオアベイラビリティー」は、物質またはその活性部分が薬剤の剤形から送達されて作用点または全身循環において利用可能となる速度および程度を指す。バイオアベイラビリティーの増大は、物質またはその活性部分が薬剤の剤形から送達されて作用点または全身循環において利用可能となる速度および程度の増大を示す。一例として、バイオアベイラビリティーの増大は、他の物質または他の活性部分と比較して、物質またはその活性部分の血中濃度が増大していることにより示され得る。バイオアベイラビリティーの増大の評価を行う方法については、その非限定例を実施例21〜25に示す。当該方法を使用して任意のポリペプチドのバイオアベイラビリティーの評価を行ってもよい。

0127

本明細書で使用される場合、用語「生物活性分子」、「生物活性部分」、または「生物活性剤」は、有機体ウイルス、細菌、バクテリオファージトランスポゾンプリオン昆虫、菌、植物、動物、およびヒトを含むが、これらに限定されない)に関する生物学的な系、経路、分子、または相互作用の物性または生化学的特性に作用を及ぼすことが可能な任意の物質を意味する。特に、本明細書で使用されるように、生物活性分子は、ヒトまたは他の動物の疾病診断治癒緩和、治療、または予防を目的とするか、またはヒトまたは動物の身体上または精神上の健康を向上させる任意の物質を含んでいるが、これに限定されない。生物活性分子の例は、ペプチド、タンパク質、酵素、小分子薬剤ハードドラッグ、ソフトドラッグ、プロドラッグ、炭水化物無機原子または分子、染料、脂質、ヌクレオシド放射性核種オリゴヌクレオチド毒素細胞、ウイルス、リポソーム微小粒子、およびミセルを含むが、これらに限定されない。本明細書に記載の方法および組成物と併用するために好適な生物活性分子の種類は、薬剤、プロドラッグ、放射性核種、造影剤、ポリマー、抗生物質殺菌剤抗ウイルス剤抗炎症剤抗腫瘍剤心血管作動剤抗不安剤ホルモン増殖因子ステロイド剤、および細菌由来の毒素などを含むが、これらに限定されない。

0128

生物活性の調節」を行うことは、ポリペプチドの反応度を増大または低下させること、ポリペプチドの選択性を改変させること、またはポリペプチドの基質選択性を向上または低下させることを意味する。修飾した生物活性の分析は、非天然ポリペプチドの生物活性を天然ポリペプチドの生物活性と比較することにより実施することができる。

0129

本明細書に使用されるように、用語「生体材料」は、生物学的に誘導された材料を指す。上記生物学的に誘導された材料は、生物反応器および/または組み換え方法および技術から得られる材料を含むが、これらに限定されない。

0130

本明細書に使用されるように、用語「生物物理学的プローブ」は、分子の構造上の変化を検出または観測することが可能なプローブを含む。このような分子はタンパク質を含むが、これに限定されない。「生物物理学的プローブ」を使用して、タンパク質と他の巨大分子との相互作用を検出または観測してもよい。生物物理学的プローブの例は、スピン標識蛍光プローブ、および光活性化可能な基を含むが、これらに限定されない。

0131

本明細書に使用されるように、用語「生合成的」は、翻訳系(細胞または非細胞の翻訳系)を利用する任意の方法であって、ポリヌクレオチド、コドンtRNA、およびリボソームといった要素の少なくとも1つを使用することを含む方法を指す。一例として、本明細書および非限定性の実施例20に記載の方法および技術(「非天然アミノ酸を含むポリペプチドのインビボ産生法」)を使用して、非天然アミノ酸ポリペプチドへの非天然アミノ酸の「生合成的な組み入れ」を行ってもよい。さらに、非天然アミノ酸ポリペプチドへの「生合成的に組み入れ」を行い得る有用な非天然アミノ酸の選択方法は、非限定性の実施例20に記載されている。

0132

本明細書に使用されるように、用語「ビオチンアナログ」(または「ビオチンミメティック」とも称される)は、アビジンおよび/またはストレプトアビジンと親和性高く結合する、ビオチン以外の任意の分子である。

0133

本明細書に使用されるように、用語「カルボニル」は、−C(O)−、−S(O)−、−S(O)2−、および−C(S)−からなる群より選択される部分を含んでいる基を指し、これらに限定するものではないが、1つのケトン基、少なくとも1つのアルデヒド基、少なくとも1つのエステル基、少なくとも1つのカルボン酸基、および/または少なくとも1つのチオエステル基を含有する基を包摂する。このようなカルボニル基は、ケトン、アルデヒド、カルボン酸、エステル、およびチオエステルを包摂する。さらに、このような基は、直鎖状、分鎖状、または環状の分子の一部であってもよい。

0134

用語「カルボキシ末端修飾基」は、末端カルボキシ基に結合することができる任意の分子を指す。一例として、このような末端カルボキシ基は、高分子(ポリペプチド、ポリヌクレオチド、およびポリサッカリドを含むが、これらに限定されない)の端部に位置していてもよい。末端修飾基は、多様な水溶性のポリマー、ペプチド、またはタンパク質を含むが、これらに限定されない。一例として、末端修飾基は、ポリエチレングリコールまたは血清アルブミンを含む。末端修飾基を使用して高分子の治療特性の修飾を行ってもよい。上記修飾は、ペプチドの血中半減期の拡大を含むが、これに限定されない。

0135

本明細書に使用されるように、用語「化学的に切断可能な基」は、「化学的に不安定」であるとも称され、酸、基剤酸化剤、還元剤化学的開始剤、またはラジカル開始剤に曝されると破壊または切断される基を指す。

0136

本明細書に使用されるように、用語「化学発光基」は、加熱を伴わない化学反応の結果として発光する基を指す。一例として、ルミノール(5−アミノ−2,3−ジヒドロ−1,4−フタルアジンジオン)は、基剤および金属触媒の存在下で過酸化水素(H2O2)のような酸化剤と反応して励起状態反応生成物(3−アミノフタラート(3−APA:3−aminophthalate))を生成する。

0137

本明細書に使用されるように、用語「発色団」は、可視波長紫外線波長、または赤外線波長の光を吸収する分子を指す。

0138

本明細書に使用されるように、用語「補因子」は、巨大分子の作用に必須の原子または分子を指す。補因子は、無機イオン補酵素、タンパク質、または酵素活性に必要な他の因子を含むが、これらに限定されない。例としては、ヘモグロビンヘムクロロフィルマグネシウム、およびタンパク質に含まれる金属イオンが挙げられる。

0139

本明細書で使用される場合、「コフォールディング(cofolding)」は、互いに相互作用する少なくとも2つの分子を用い、未フォールディングの、または、不適切にフォールディングされた分子を、適切にフォールディングされた分子へと変換するリフォールディングのプロセス、反応または方法を指す。一例として、「コフォールディング」は、互いに相互作用する少なくとも2つのポリペプチドを用い、未フォールディングの、または、不適切にフォールディングされたポリペプチドを、本来の、適切にフォールディングされたポリペプチドに変換する。このようなポリペプチドは、天然アミノ酸および/または少なくとも1つの非天然アミノ酸を含んでいてもよい。

0140

本明細書に使用されるように、「比較ウィンドウ」は、二つの配列が最適にアライメントされた後に、配列を、同じ数の連続位置からなる参照配列と比較するために用いられる任意の連続位置からなるセグメントを指す。このような連続位置は、約20個〜約600個の連続単位(約50個〜約200個の配列単位を含み、約100〜約150個の配列単位を含む)から構成される群を含むが、これに限定されない。一例として、このような配列は、ポリペプチドおよび非天然アミノ酸を含むポリペプチドを含むものであり、連続単位は、天然および非天然アミノ酸を含むものであるが、これらに限定されない。さらに、一例として、このような配列は、連続単位に対応するヌクレオチドからなるポリヌクレオチドを含む。比較のための配列のアライメント方法は当該技術分野において周知である。比較のための配列の最適なアライメントは、局所相同アルゴリズム(Smith and Waterman (1970) Adv. Appl. Math. 2:482c)、相同位置合わせアルゴリズム(Needleman and Wunsch (1970) J. Mol. Biol. 48:443)、類似探索方法(Pearson and Lipman (1988) Proc. Nat’l. Acad. Sci. USA 85:2444)、コンピュータによるこれらアルゴリズムの実行(GAP, BESTFIT,FASTA, and TFASTA in the Wisconsin Genetics Software Package, Genetics Computer Group, 575 Science Dr., Madison, WI)、または、手動位置合わせおよび目視検査(例えばAusubel et al., Current Protocols in Molecular Biology (1995 supplement)を参照)により実施することが可能であるが、これら手法のみに限定されない。

0141

一例として、パーセント配列同一性およびパーセント配列類似性を決定するために使用し得るアルゴリズムは、Altschul et al. (1997) Nuc. AcidsRes. 25:3389-3402およびAltschul et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403-410にそれぞれ記載のBLASTアルゴリズムおよびBLAST2.0アルゴリズムである。BLAST分析を実施するためのソフトウェアは、全米バイオテクノロジー情報センター(the National Center for Biotechnology Information)を介して公衆が利用可能である。BLASTアルゴリズムの変数W,T、およびXにより、アライメントの感度および速度が決定される。BLASTNプログラムヌクレオチド配列用)は、初期設定として、ワード長(W)11、期待値(E)10、M=5、N=−4、および両ストランドの比較を使用する。アミノ酸配列に関しては、BLASTPプログラムは、初期設定として、ワード長(W)3、期待値(E)10、およびBLOSUM62スコアリングマトリクス(Henikoff and Henikoff (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:10915参照)アライメント(B)50、期待値(E)10、M=5、N=−4、および両ストランドの比較を使用する。上記BLASTアルゴリズムは、一般的には、「低複雑度」のフィルターオフにして実施される。

0142

BLASTアルゴリズムはまた、2つの配列間の類似度統計的分析を行う(例えばKarlin and Altschul (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5873-5787を参照)。BLASTアルゴリズムにより提供される類似度の1つの測定は、2つのヌクレオチド配列またはアミノ酸配列間のマッチング偶然に生じる確率の判定の目安となる最小和確率(P(N))である。例えば、検定核酸参照核酸と比較した場合の最小和確率が約0.2未満、約0.01未満、または約0.001未満である場合では、核酸は参照配列に類似していると考えられる。

0143

用語「保存的に改変された変異体」は、天然および非天然アミノ酸の両方、天然および非天然核酸配列、およびこれらの組み合わせに適用される。特定の核酸配列については、「保存的に改変された変異体」は、同一または本質的に同一の天然および非天然アミノ酸配列をコードする天然および非天然核酸を指す。または、天然および非天然核酸が天然および非天然アミノ酸配列をコードしない場合では、「保存的に改変された変異体」は本質的に同一の配列を指す。一例として、遺伝子コード縮重のため、同一の機能を有する多数の核酸によって任意の特定タンパク質がコードされる。例えば、コドンGCAGCC、GCG、およびGCUは全てアミノ酸アラニンをコードする。したがって、コドンによってアラニンが特定される全位置において、コードされるポリペプチドを改変させることなく前記コドンを記載の対応コドンの何れかに改変させることができる。このような核酸変異体は、保存的に改変された変異体の一種である「サイレント変異体」である。したがって、一例として、本明細書における全ての天然または非天然ポリペプチドをコードする天然または非天然核酸配列は、天然または非天然核酸における全ての可能なサイレント変異についても記述している。当業者であれば、天然または非天然核酸の各コドン(AUGおよびTGGは除くものであり、AUGは通常ではメチオニンをコードする唯一のコドンであり、TGGは通常ではトリプトファンをコードする唯一のコドンである)を修飾して、機能的に同一の分子を産出することが可能であることを認めるであろう。したがって、天然および非天然ポリペプチドをコードする天然および非天然核酸の各サイレント変異は、記載の各配列中に潜在するものである。

0144

アミノ酸配列に関して言えば、コードされる配列における単一アミノ酸または数%のアミノ酸の改変、付加、または欠失を生じさせる核酸、ペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質配列に対する個々の置換、欠失、または付加は、こうした改変が、アミノ酸の欠失、付加、または、天然もしくは非天然アミノ酸の化学的に類似のアミノ酸との置換になるとき、「保存的に修飾された変異体」となる。機能的に類似のアミノ酸を提供する同類置換テーブルは当該技術分野において周知である。このような保存的に改変された変異体は、本明細書に記載の方法および組成物の多型変異体、種間ホモログ、および対立遺伝子に追加して含まれるものであり、これらを除外するものではない。

0145

機能的に類似のアミノ酸を提供する保存的な置換テーブルは当該技術分野の当業者に周知である。以下に示す8つのグループは、互いに保存的な置換となる各アミノ酸を含んでいる:
(1)アラニン(A)、グリシン(G);
(2)アスパラギン酸(D)、グルタミン酸(E);
(3)アスパラギン(N)、グルタミン(Q);
(4)アルギニン(R)、リジン(K);
(5)イソロイシン(I)、ロイシン(L)、メチオニン(M)、バリン(V);
(6)フェニルアラニン(F)、チロシン(Y)、トリプトファン(W);
(7)セリン(S)、トレオニン(T);および
(8)システイン(C)、メチオニン(M)
(例えば、Creighton, Proteins:Structures and Molecular Properties (W H Freeman
& Co.; 2nd edition (December 1993))参照)。

0146

用語「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」は、単独または他の用語と併せて使用される場合では、特に明記しない限り、「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環状型をそれぞれ意味する。したがって、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、飽和、部分飽和、および完全飽和状態の環結合を含む。さらに、ヘテロシクロアルキルに関しては、ヘテロ原子は、ヘテロ環は分子の残存部に結合する位置を占めることができる。ヘテロ原子は、酸素窒素、または硫黄を含んでもよいが、これらに限定されない。シクロアルキルの例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、1−シクロヘキセニル、3−シクロヘキセニル、およびシクロヘプチルなどを含むが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルの例は、1−(1,2,5,6−テトラヒドロピリジル)、1−ピペリジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、4−モルホリニル、3−モルホリニル、テトラヒドロフラン−2−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロチエン−2−イル、テトラヒドロチエン−3−イル、1−ピペラジニル、および2−ピペラジニルなどを含むが、これらに限定されない。さらに、上記用語は、多環状構造二環または三環環構造を含むが、これらに限定されない)を含む。同様に、用語「ヘテロシクロアルキレン」は、単独または他の分子の一部として、ヘテロシクロアルキルから誘導される二価ラジカルを意味する。用語「シクロアルキレン」は、単独または他の分子の一部として、シクロアルキルから誘導される二価ラジカルを意味する。

0147

本明細書に使用されるように、用語「シクロデキストリン」は、環形成された少なくとも6〜8個のグルコース分子から構成される環状の炭水化物を指す。環の外側部分は水溶性の基を含んでいる。上記環の中央部分は、小分子を受け入れることが可能な比較的非極性の窪みである。

0148

本明細書に使用されるように、用語「細胞傷害性の」は、細胞に損傷を加える化合物を指す。

0149

本明細書に使用されるように、「変性剤」は、ポリマーの可逆的な展開を引き起こす任意の化合物または材料を指す。一例として、「変性剤」はタンパク質の可逆的な展開を引き起こしてもよい。変性剤の長所は、特定の変性剤の特徴および濃度の両方によって決定されることになる。一例として、変性剤は、カオトロープ洗浄剤有機物水混和性溶媒リン脂質、またはこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。カオトロープの非限定例は、尿素グアニジン、およびチオシアン酸ナトリウムを含むが、これらに限定されない。洗浄剤の非限定例は、ドデシル硫酸ナトリウムまたはポリオキシエチレンエーテル(例えば、TweenまたはTriton洗浄剤)などの強力な洗浄剤、Sarkosyl、弱性の非イオン系洗浄剤(例えば、ジギトニン)、N−2,3−(ジオレイオキシ)−プロピル−N,N,N−トリメチルアンモニウムなどの弱性の陽イオン性洗浄剤、弱性のイオン性洗浄剤(例えば、コール酸ナトリウムまたはデオキシコール酸ナトリウム)、または両性イオン性洗浄剤(スルホベタイン両性洗浄剤)、3−(3−クロロアミドプロピル)ジメチルアンモニオ−1−プロパンサルフェートCHAPS)、および3−(3−クロロアミドプロピル)ジメチルアンモニオ−2−ヒドロキシ−1−プロパンサルフェート(CHAPSO)を含むが、これらに限定されない)を含むが、これらに限定されない。有機水混和性溶媒の非限定例は、アセトニトリル、下級アルカノール(特に、エタノールまたはイソプロパノールなどのC2〜C4アルカノール)、または下級アルカンジオールエチレングリコールなどのC2〜C4アルカンジオール)を含むが、これらに限定されない。また、上記有機水混和性溶媒の非限定例を変性剤として使用してもよい。リン脂質の非限定例は、ホスファチジルエタノールアミンホスファチジルコリンホスファチジルセリン、およびホスファチジルイノシトールなどの天然のリン脂質、またはジヘキサノイルホスファチジルコリンまたはジへプタノイルホスファチジルコリンなどの合成リン脂質誘導体または合成リン脂質変異体を含むが、これらに限定されない。

0150

本明細書に使用するように、用語「所望の官能基」は、以下に掲げるものから選択される任意の基を指す:標識;染料;ポリマー;水溶性ポリマー;ポリエチレングリコール誘導体光架橋剤細胞毒性化合物;薬剤;アフィニティーラベル;光アフィニティーラベル;光アフィニティーラベル;反応性化合物;樹脂;第2のタンパク質アナログ、ポリペプチドアナログ、またはポリペプチドアナログ;抗体もしくは抗体断片;金属キレート剤補助因子脂肪酸;炭水化物;ポリヌクレオチド;DNA;RNA;アンチセンスポリヌクレオチド多糖類;水溶性デンドリマー;シクロデキストリン;生体適合物質ナノ粒子;スピン標識;蛍光プローブ;金属含有部分放射性部分新規な官能基;他の分子と共有的もしくは非共有的に相互作用する基;光ケージド部分;化学線励起部分リガンド光異性体化可能な部分;ビオチン;ビオチン類似物;ビオチン類似物;重元素を組み込んでいる部分;化学的に切断可能な基;光切断可能な基;延長された側鎖;炭素結合型の糖;酸化還元活性物質アミノチオ酸;毒性部分;同位体標識部分;生物物理学的プローブ;燐光基;化学発光基;電子密度の高い基;磁性基;挿入基;発色団;エネルギー転移剤;生物学的活性物質(この場合、生物学的活性物質は、治療活性を有する剤を含むことができ、非天然アミノ酸ポリペプチドまたは修飾非天然アミノ酸は、治療剤が付着している共治療剤または治療剤を有機体の所望位置に送達する手段として作用することができる);検出可能な標識;小分子;抑制性リボ核酸放射性ヌクレオチド中性子捕獲物質;ビオチン誘導体量子ドットナノ伝達物質放射性伝達物質;抗体酵素;活性化させた複合活性剤;ウイルス;アジュバントアグリカンアレルガンアンギオスタチン抗ホルモン抗酸化剤アプタマー;誘導RNA;サポニン往復ベクター;巨大分子;ミモトープ受容体逆ミセル;およびこれらの任意の組み合わせ。

0151

本明細書に使用されるように、用語「ジアミン」は、少なくとも2つのアミン官能基を含む基/分子を指す。上記基/分子は、ヒドラジン基アミジン基イミン基、1,1−ジアミン基、1,2−ジアミン基、1,3−ジアミン基、および1,4−ジアミン基を含むが、これらに限定されない。さらに、このような基は、直鎖状、分鎖状、または環状の分子の一部であってもよい。

0152

本明細書に使用される場合、用語「検出可能標識」は、分析技術(蛍光方法、化学発光方法電子スピン共鳴方法、紫外可視吸光度分光学的方法、質量分析方法核磁気共鳴方法、磁気共鳴方法、および電気化学的方法を含むが、これらに限定されない)を使用して観察可能な標識を指す。

0153

用語「ジカルボニル」は、−C(O)−、−S(O)−、−S(O)2−、および−C(S)−からなる群より選択される少なくとも2つの部分を含む基を指す。上記基は、1,2−ジカルボニル基、1,3−ジカルボニル基、1,4−ジカルボニル基、および、少なくとも1つのケトン基、少なくとも1つのアルデヒド基、少なくとも1つのエステル基、少なくとも1つのカルボン酸基、および/または少なくとも1つのチオエステル基を含む基を包摂するが、これらに限定されない。このようなジカルボニル基は、ジケトンケトアルデヒドケト酸ケトエステル、およびケトチオエステル基を包摂する。さらに、このような基は、直鎖状、分鎖状、または環状の分子の一部であってもよい。上記ジカルボニル基の2つの部分は互いに同一または異なるものでもよく、何れか一方が、一例としてエステル、ケトン、アルデヒド、チオエステル、またはアミドを生成する置換基を含んでいてもよい。

0154

本明細書に使用されるように、用語「薬剤」は、疾病または病態の抑制、診断、緩和、治療、または治癒に使用される任意の物質を指す。

0155

本明細書に使用されるように、用語「染料」は、発色団を含む可溶性発色剤を指す。

0156

本明細書に使用される場合、用語「有効量」は、治療対象の疾病または病態の1つ以上の症状をある程度緩和するために十分な投与薬剤または投与化合物の量を指す。この結果、疾病の兆候、症状、または原因、または生体系のその他の所望の変化を低減および/または緩和させることができる。一例として、投与薬剤または投与化合物は、天然アミノ酸ポリペプチド、非天然アミノ酸ポリペプチド、改変された天然アミノ酸ポリペプチド、または改変された非アミノ酸ポリペプチドを含むが、これらに限定されない。このような天然アミノ酸ポリペプチド、非天然アミノ酸ポリペプチド、修飾天然アミノ酸ポリペプチド、または修飾非天然アミノ酸ポリペプチドを含む組成物を予防的治療、増強的治療、および/または治療上の処置のために投与することができる。個々の場合の適当な「有効」量は、投与量増加研究法などの技術を使用して決定してもよい。

0158

本明細書に使用するように、用語「エネルギー転移剤」は、他の分子にエネルギー供与するか、または他の分子からエネルギーを受け取る分子を指す。一例として、蛍光共鳴エネルギー転移(FRET)は、蛍光供与分子の励起状態のエネルギーが非励起受容分子に非放射的に伝達されて、その後、この非励起受容分子が供与エネルギーをより長い波長で蛍光放出する双極子カップリング過程である。

0159

用語「向上させる」または「向上」は、所望の効果の有効性または持続期間を増大または延長させることを意味する。一例として、治療薬の効果を「向上させる」とは、疾病、疾患、または病態の治療中に作用する治療薬の効果の有効性または持続期間を増大または延長させる能を指す。本明細書に使用するように、「向上有効量」は、疾病、疾患、または病態の治療における治療薬の効果を向上させるために適当な量を指す。患者に使用する場合では、上記用途に有効な量は、疾病、疾患、または病態の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態および薬剤への反応、および治療医師の判断に応じて決定されることになる。

0160

本明細書において用いられる場合、用語「真核生物」は系統発生学上の真核生物ドメインに属する有機体を指す。真核生物ドメインに属する有機体は、動物(哺乳類、昆虫、爬虫類鳥類などを含むが、これらに限定されない)、繊毛虫類、植物(単子葉植物双子葉植物、および藻を含むが、これらに限定されない)、菌類酵母鞭毛虫微胞子虫、および原生生物を含むが、これらに限定されない。

0161

本明細書に使用されるように、用語「脂肪酸」は、炭化水素側鎖がC6またはそれより長鎖のカルボン酸を指す。

0162

本明細書に使用されるように、用語「蛍光プローブ」は、励起された場合に光子を放出する蛍光性の分子を指す。

0163

本明細書で使用されるように、用語「官能基」、「活性部分」、「活性化基」、「離脱基」、「反応部位」、「化学反応基」、および「化学反応部分」は、化学反応が発生する分子の一部または単位を指す。これら用語は、化学分野においては幾らかの同義性を示す用語である。また本明細書においては、ある機能または活性をもたらし、他の分子と反応する分子の一部を示す用語として使用される。

0164

用語「ハロゲン」は、フッ素塩素ヨウ素、および臭素を包摂する。

0165

本明細書に使用するように、用語「ハロアシル」は、ハロゲン部分(−C(O)CH3、−C(O)CF3、および−C(O)CH2OCH3などを包摂するが、これらに限定されない)を含むアシル基を指す。

0166

本明細書に使用するように、用語「ハロアルキル」は、ハロゲン部分(−CF3および−CH2CF3などを含むが、これらに限定されない)を含むアルキル基を指す。

0167

本明細書に使用されるように、用語「ヘテロアルキル」は、アルキル基とO、N、Si、およびSからなる群より選択される少なくとも1つのヘテロ原子とから構成され、窒素原子および硫黄原子が適宜酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子が適宜四級化されてもよい直鎖状、分鎖状、または環状の炭化水素ラジカル、またはこれらの組み合わせを指す。ヘテロ原子O、N、S,およびSiは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置またはアルキル基が分子の残余部分に結合する位置に配置されてもよい。一例として、−CH2−CH2−O−CH3、−CH2−CH2−NH−CH3、−CH2−CH2−N(CH3)−CH3、−CH2−S−CH2−CH3、−CH2−CH2、−S(O)−CH3、−CH2−CH2−S(O)2−CH3、−CH=CH−O−CH3、−Si(CH3)3、−CH2−CH=N−OCH3、および−CH=CH−N(CH3)−CH3を包摂するが、これらに限定されない。さらに、最大で2つまでのヘテロ原子(一例として、−CH2−NH−OCH3および−CH2−O−Si(CH3)3など)が連続していてもよい。

0168

用語「ヘテロ環に基づく結合」または「ヘテロ環結合」は、ジカルボニル基がジアミン基と反応することで形成される部分を指す。この結果得られる反応生成物は、ヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基を含むヘテロ環である。この結果得られるヘテロ環基は、非天然アミノ酸または非天然アミノ酸ポリペプチドと他の官能基との間の化学結合として働く。一実施形態では、上記ヘテロ環結合は、窒素含有ヘテロ環結合(一例として、ピラゾール結合、ピロール結合、インドール結合、ベンゾジアゼピン結合、およびピラゾロン(pyrazolone)結合を含む)を含む。

0169

同様に、用語「ヘテロアルキレン」は、ヘテロアルキル(−CH2−CH2−S−CH2−CH2−および−CH2−S−CH2−CH2−NH−CH2−に例示されるが、これらに限定されない)から誘導される二価ラジカルを指す。ヘテロアルキレン基に関しては、同一または異なるヘテロ原子(アルキレンオキシアルキレンジオキシアルキレンアミノ、アルキレンジアミノ、およびアミノオキシアルキレンなどを含むが、これらに限定されない)が片側または両側の鎖末端を占めてもよい。さらに、アルキレン結合基およびヘテロアルキレン結合基に関しては、結合基の方向性は、結合基を示す式の記載方向によって示唆されることはない。一例として、式−C(O)2R’−は、−C(O)2R’−および−R’C(O)2−の両方を示す。

0170

本明細書に使用されるように、用語「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」は、N、O、およびSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含むアリール基を指す。なお、上記アリール基は、窒素原子および硫黄原子は適宜酸化されてもよく、また、当該窒素原子は適宜四級化されてもよい。ヘテロアリール基は、置換されてもよいが、非置換であってもよい。また、ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残余部分と結合されていてもよい。上記ヘテロアリール基の非限定例は、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、3−ピラゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、ピラジニル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、2−フェニル−4−オキサゾリル、5−オキサゾリル、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジル、4−ピリミジル、5−ベンゾチアゾリルプリニル、2−ベンゾイミダゾリル、5−インドリル、1−イソキノリル、5−イソキノリル、2−キノキサリニル、5−キノキサリニル、3−キノリル、および6−キノリルを含む。

0171

本明細書に使用するように、用語「ホモアルキル」は、炭化水素基であるアルキル基を指す。

0172

本明細書に使用するように、用語「同一性の」は、2つ以上の同一の配列またはサブ配列を指す。さらに、本明細書に使用するように、用語「実質的に同一性の」は、比較アルゴリズムの使用または手動アライメントおよび目視検査による計測により、比較され、比較ウィンドウまたは指定領域において最大限対応するようにアライメントされたときに、同一の連続単位のパーセンテージがある程度になる2つ以上の配列を指す。一例として、特定の領域全体における連続単位の同一性が約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、または約95%である場合では、2つ以上の配列は「実質的に同一」であり得る。このような同一性のパーセンテージによって、2つ以上の配列の「パーセント同一性」を記述する。配列の同一性は、少なくとも約75〜100個の連続単位の長さの領域全体、約50個の連続単位の長さの領域全体、または特定されていない場合では配列全域に亘って存在することができる。この定義はまた、試験配列相補鎖も指す。一例として、2つ以上のポリペプチド配列について、アミノ酸残基が同一である場合にはポリペプチド配列は同一である。一方、特定領域全体におけるアミノ酸残基の同一性が約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、または約95%の場合には上記2つ以上のポリペプチド配列は「実質的に同一」である。上記同一性は、少なくとも約75〜約100個のアミノ酸の長さの領域全体、約50個のアミノ酸の長さの領域全体、または特定の無い場合ではポリペプチド配列全域において存在することができる。さらに、一例として、2つ以上のポリヌクレオチド配列について、核酸残基が同一の場合にはこれらポリヌクレオチド配列は同一である。一方、特定領域全体における核酸残基の同一性が約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、または約95%である場合には上記2つ以上のリヌクレオチド配列は「実質的に同一」である。上記同一性は、少なくとも約75個〜約100個の核酸の長さの領域全体、約50個の核酸の長さの領域全体、または特定のない場合ではリヌクレオチド配列の全配列において存在することができる。

0173

列比較では、通常は1つの配列が、試験配列を比較する参照配列として働く。配列比較アルゴリズムを使用する場合では、試験配列および参照配列をコンピュータに入力し、必要であればサブ配列の配位を指定し、配列アルゴリズムプログラムの変数を指定する。なお、配列アルゴリズムプログラムの初期設定変数を使用することもできる。または、代替変数を指定することもできる。その後、上記配列比較アルゴリズムにより、上記参照配列に対する上記試験配列のパーセント配列同一性を上記プログラム変数に基づいて算出する。

0174

本明細書に使用されるように、用語「免疫原性」は、治療薬剤の投与に対する抗体応答を指す。生体液中の抗非天然アミノ酸ポリペプチド抗体を検出するための定量分析法および定性分析法を使用して、治療用の非天然アミノ酸ポリペプチドに対する免疫原性を得ることができる。これらの分析法は、放射免疫測定RIA)、酵素免疫測定吸着法(ELISA)、発光免疫測定法(LIA)、および蛍光免疫測定法(FIA)を含むが、これらに限定されない。治療用の非天然アミノ酸ポリペプチドに対する免疫原性の検出は、治療用の非天然アミノ酸ポリペプチドの投与後の抗体応答を治療用の天然アミノ酸ポリペプチド投与後の抗体応答と比較することを含む。

0175

本明細書に使用されるように、用語「挿入剤」は、「挿入基」とも称され、分子内空間または分子間スペース挿入可能な化学物質を指す。一例として、挿入剤または挿入基は、DNA分子であってもよい。2重鎖DNAのスタックされた塩基間に挿入する分子であってもよい。

0176

本明細書に使用されるように、用語「単離化」は、対象の要素を対象以外の要素から分離して取り除くことを指す。単離物質は、乾燥または半乾燥状態とすることもできるが、溶液(水溶液を含むが、これに限定されない)中とすることもできる。単離要素は、同質の状態とすることもできる。または、薬学的に許容可能な追加の担体および/または賦形剤を備える医薬組成物の一部とすることもできる。純度および均質性は、分析化学技術(ポリアクリルアミドゲル電気泳動法または高速液体クロマトグラフィー法を含むが、これらに限定されない)を使用して決定してもよい。さらに、対象の要素を単離し、これが調製物中に存在する優勢種である場合では、本明細書において前記要素は実質的に精製されていると記載する。本明細書に使用されるように、用語「精製された」は、少なくとも純度85%、少なくとも純度90%、少なくとも純度95%、または少なくとも純度99%以上の対象要素を指し得る。一例として、核酸またはタンパク質は、天然の状態では付随している細胞要素の少なくとも一部を含んでいない場合、「単離」されたことになる。または、インビトロ生成またはインビボ生成で得られる濃度よりも高いレベル凝縮された場合、上記核酸またはタンパク質は「単離」された状態となる。さらに、一例として、遺伝子は、遺伝子の側面に位置して対象遺伝子以外のタンパク質をコードする読み取り枠から分離された場合に単離される。

0177

本明細書に使用されるように、用語「標識」は、化合物に取り込まれ、容易に検出される物質を指す。上記物質の物理分布を検出および/または監視してもよい。

0178

本明細書に使用されるように、用語「結合」は、リンカーの官能基と他の分子との間の化学反応により発生する結合または化学的部分を指す。このような結合は共有結合および非共有結合を含んでもよいが、これらに限定されない。また、このような化学的部分は、エステル、炭酸塩、イミンホスフェートエステルヒドラゾンアセタールオルトエステルペプチド結合、およびオリゴヌクレオチド結合を含むが、これらに限定されない。加水分解に安定な結合は、水中で実質的な安定性を示し、且つ有用なpH値生理条件下で長期間または無期限)では水と反応しない結合を示す。加水分解に不安定または分解性の結合とは、結合が水または水溶液中(例えば血液を含む)において分解可能であることを意味する。酵素に不安定または分解可能な結合とは、結合が1つ以上の酵素によって分解可能であることを意味する。一例として、PEGおよびこれに関連するポリマーは、高分子骨格内または高分子骨格と高分子の末端官能基の1つ以上との間の結合基内に分解性結合を含んでいてもよい。このような分解性結合は、PEGカルボン酸または活性PEGカルボン酸が生理活性剤上のアルコール基と反応することにより形成されるエステル結合を含むが、これに限定されない。なお、このようなエステル基は、一般的に、生理的条件下で加水分解して生理活性剤を放出する。他の加水分解により分解可能な結合は、カーボネート結合アミンおよびアルデヒドの反応から形成されるイミン結合アルコールリン酸基と反応させることで形成されるリン酸エステル結合ヒドラジドおよびアルデヒドの反応生成物であるヒドラゾン結合;アルデヒドおよびアルコールの反応生成物であるアセタール結合ギ酸塩およびアルコールの反応生成物であるオルトエステル結合;アミン基(PEGなどのポリマーの端部に位置するアミン基を含むが、これに限定されない)およびペプチドのカルボキシル基により形成されるペプチド結合;およびホスホルアミジテ基(ポリマーの端部のホスホルアミジテ基を含むが、これに限定されない)およびオリゴヌクレオチドの5’ヒドロキシル基から形成されるオリゴヌクレオチド結合を含むが、これに限定されない。

0179

本明細書に使用されるとき、「培地」または「培養液」という用語は、細胞の成長および回収、および/またはそのような細胞による生成物発現および/または分泌に使用される任意の培養培地を指す。そのような「培地」または「培養液」としては、任意の宿主細胞(例えば、細菌宿主細胞酵母宿主細胞、昆虫宿主細胞、植物宿主細胞、真核生物宿主細胞、哺乳類宿主細胞CHO細胞原核生物宿主細胞、E. coli宿主細胞、またはPseudomonas宿主細胞)、および細胞内容物を保持し得るか、または含有し得る溶液、固体半固体、または固定担体が挙げられるが、これらに限定されない。そのような「培地」または「培養液」としては、宿主細胞が培養され、ポリペプチドが分泌されている培地または培養液(増殖段階の前または後のいずれかにおける培地)が挙げられるが、これらに限定されない。また、そのような「培地」または「培養液」としては、一例として、ポリペプチドが細胞内において生成され、宿主細胞が溶解されるかまたは崩壊させられてポリペプチドを放出する、宿主細胞溶解液を含有している緩衝液または試薬が挙げられるが、これらに限定されない。

0180

本明細書に使用されるとき、「代謝産物」という用語は、一例として、天然アミノ酸ポリペプチド、非天然アミノ酸ポリペプチド、修飾された天然アミノ酸ポリペプチド、または修飾された非天然アミノ酸ポリペプチドなどの化合物の誘導体を指し、一例として、天然アミノ酸ポリペプチド、非天然アミノ酸ポリペプチド、修飾された天然アミノ酸ポリペプチド、または修飾された非天然アミノ酸ポリペプチドなどの化合物が代謝されるときに生成される。「薬学的に活性な代謝産物」または「活性な代謝産物」という用語は、一例として、天然アミノ酸ポリペプチド、非天然アミノ酸ポリペプチド、修飾された天然アミノ酸ポリペプチド、または修飾された非天然アミノ酸ポリペプチドなどの化合物の生物学的に活性な誘導体を指し、一例として、天然アミノ酸ポリペプチド、非天然アミノ酸ポリペプチド、修飾された天然アミノ酸ポリペプチド、または修飾された非天然アミノ酸ポリペプチドなどの化合物が代謝されるときに生成される。

0181

本明細書に使用されるとき、「代謝される」という用語は、特定の物質が生物によって変化するプロセス全体を指す。そのようなプロセスとしては、加水分解反応や酵素を触媒にした反応が挙げられるが、これらに限定されない。代謝に関する更なる詳細は、The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill (1996)を参照。一例として、天然アミノ酸ポリペプチド、非天然アミノ酸ポリペプチド、修飾された天然アミノ酸ポリペプチド、または修飾された非天然アミノ酸ポリペプチドの代謝産物は、天然アミノ酸ポリペプチド、非天然アミノ酸ポリペプチド、修飾された天然アミノ酸ポリペプチド、または修飾された非天然アミノ酸ポリペプチドの宿主への投与および宿主からの組織試料の分析によって、または、天然アミノ酸ポリペプチド、非天然アミノ酸ポリペプチド、修飾された天然アミノ酸ポリペプチド、または修飾された非天然アミノ酸ポリペプチドのインビトロにおける肝細胞を用いたインキュベーションおよび得られた化合物の分析によって、特定することができる。

0182

本明細書に使用されるとき、「金属キレート剤」という用語は、金属イオンによって金属錯体を生成する分子を指す。一例として、そのような分子は中心金属イオンによる2つ以上の配位結合を形成し、環構造を形成し得る。

0183

本明細書に使用されるとき、「金属を含有する部分」という用語は、金属イオン、原子、または粒子を含有する基を指す。そのような部分としては、シスプラチンキレートされた金属イオン(ニッケル、鉄、白金など)、および金属ナノ粒子(ニッケル、鉄、白金など)が挙げられるが、これらに限定されない。

0184

本明細書に使用されるとき、「重原子を組み込みこんでいる部分」という用語は、通常炭素よりも重い原子のイオンを組み込む基を指す。そのようなイオンまたは原子としては、ケイ素タングステン、金、鉛、およびウランが挙げられるが、これらに限定されない。

0185

本明細書に使用されるとき、「修飾された」という用語は、天然アミノ酸、非天然アミノ酸、天然アミノ酸ポリペプチド、または非天然アミノ酸ポリペプチドへの変化の存在を指す。そのような変化または修飾は、天然アミノ酸、非天然アミノ酸、天然アミノ酸ポリペプチド、または非天然アミノ酸ポリペプチドの合成後修飾によって、または天然アミノ酸、非天然アミノ酸、天然アミノ酸ポリペプチド、または非天然アミノ酸ポリペプチドの翻訳同時または翻訳後修飾によって得られる。「修飾されたまたは非修飾の」形態とは、述べられている天然アミノ酸、非天然アミノ酸、天然アミノ酸ポリペプチド、または非天然アミノ酸ポリペプチドが任意に修飾されており、すなわち、述べられている天然アミノ酸、非天然アミノ酸、天然アミノ酸ポリペプチド、または非天然アミノ酸ポリペプチドが修飾され得るか、または修飾され得ないことを意味する。

0186

本明細書に使用されるとき、「調節された血中半減期」という用語は、その非修飾形態に比べて、修飾された生物学的に活性な分子の循環半減期における正または負の変化を指す。一例として、修飾された生物学的に活性な分子としては、天然アミノ酸、非天然アミノ酸、天然アミノ酸ポリペプチド、または非天然アミノ酸ポリペプチドが挙げられるが、これらに限定されない。一例として、血中半減期は、生物学的に活性な分子または修飾された生物学的に活性な分子の投与後における種々の時点において血液試料採取すること、および試料のそれぞれにおける分子の濃度を判定することによって測定される。時間と血清濃度との相関関係によって、血中半減期の算出が可能である。調節された血中半減期の一例として、血中半減期を増強させた場合、投与計画の改善を可能にするか、または毒作用を避けることができる。そのような血清の増強は少なくとも約2倍、少なくとも約3倍、少なくとも約5倍、または少なくとも約10倍である。血中半減期の増強の評価方法の例は、実施例33に挙げられているが、これに限定されない。この方法は、任意のポリペプチドの血中半減期の評価に使用することができる。

0187

本明細書に使用されるとき、「調節された治療半減期」という用語は、その非修飾形態に比べて、修飾された生物学的に活性な分子の治療有効量の半減期における正または負の変化を意味する。一例として、修飾された生物学的に活性な分子としては、天然アミノ酸、非天然アミノ酸、天然アミノ酸ポリペプチド、または非天然アミノ酸ポリペプチドが挙げられるが、これらに限定されない。一例として、治療半減期は、投与後における種々の時点において分子の薬物動態特性および/または薬理学的特性を測定することによって測定される。増強された治療半減期は、特に利益をもたらす投与計画または特に利益をもたらす総投与量を可能にするか、または好ましくない影響を回避する。一例として、増強された治療半減期は、増強された有効性、修飾された分子のその標的に対する増強されたかもしくは低減された結合、非修飾分子の作用の他の要素もしくは機序の増強もしくは減弱、または、一例として、プロテアーゼなどの酵素による分子崩壊の増加または減少、によって生じる。治療半減期の増強の評価方法の例は、実施例33に挙げられているが、これに限定されない。この方法は、任意のポリペプチドの治療半減期の評価に使用することができる。

0188

本明細書に使用されるとき、「ナノ粒子」という用語は、粒子サイズが約500nmから約1nmの粒子を指す。

0189

本明細書に使用されるとき、「ほぼ化学量論的」という用語は、化学反応に用いられている化合物のモル比が約0.75から約1.5であることを指す。

0190

本明細書に使用されるとき、「非真核生物」という用語は非真核生物の生体を指す。一例として、非真核生物の生体は、真正細菌(Escherichia coli、Thermus thermophilus、またはBacillus stearothermophilus、Pseudomonas fluorescens、Pseudomonas aeruginosa、Pseudomonas putidaなどが挙げられるが、これらに限定されない)(系統学的なドメイン)、または古細菌(Methanococcus jannaschii、Methanobacterium thermoautotrophicum、Archaeoglobus fulgidus、Pyrococcus furiosus、Pyrococcus horikoshii、Aeuropyrum pernix、またはHalobacterium(例えば、Haloferax volcaniiおよびHalobacterium種のNRC−1)などが挙げられるが、これらに限定されない)(または系統学的な領域)に属することができる。

0191

「非天然アミノ酸」とは、通常の20のアミノ酸の1つではなく、ピロールリジンまたはセレノシステインでもないアミノ酸を指す。「非天然アミノ酸」という用語と同義的に用いられ得る別の用語としては、「天然にコードされていないアミノ酸」、「天然でないアミノ酸」、「天然に存在しないアミノ酸」、ならびにそれらの種々のハイフンでつなげられた形態およびハイフンでつなげられていない形態がある。用語「非天然アミノ酸」は、天然にコードされたアミノ酸(通常の20のアミノ酸またはピロリジンおよびセレノシステインが挙げられるが、これらに限定されない)の修飾によって自然に生じ、その翻訳複合物によって成長中のポリペプチド鎖に組み込まれないアミノ酸が挙げられるが、これらに限定されない。天然にコードされたアミノ酸ではない天然に存在するアミノ酸の例としては、N−アセチルグルコサミニル−L−セリン、N−アセチルグルコサミニル−L−スレオニン、およびO−ホスホチロシンが挙げられるが、これらに限定されない。さらに、用語「非天然アミノ酸」としては、自然に生じないアミノ酸であって、合成的に得られるアミノ酸または非天然アミノ酸の修飾によって得られるアミノ酸が挙げられるが、これらに限定されない。

0192

本明細書に使用されるとき、「核酸」という用語は、デオキシリボヌクレオチドデオキシリボヌクレオシドリボヌクレオシド、またはリボヌクレオチド、およびそれらの1本鎖または2本鎖の形態のポリマーを指す。一例として、そのような核酸や核酸ポリマーとしては、(i)基準の核酸と同様の結合特性を有しており、天然に存在するヌクレオチドと同様の様式において代謝される天然ヌクレオチドのアナログ、(ii)オリゴヌクレオチドのアナログ(PNA(ペプチド核酸))、アンチセンス技術に使用されるDNAのアナログ(ホスホロチオエートおよびホスホロアミダートなど)が挙げられるが、これらに限定されない、(iii)これらの保存的に改変された変異体(変性コドン置換が挙げられるが、これに限定されない)および相補的な配列および明確に示されている配列、が挙げられるが、これらに限定されない。一例として、変性コドン置換は、1つ以上の選択された(またはすべての)コドンの3番目の位置が混合塩基および/またはデオキシイノシン残基に置換される配列を生成することによって達成され得る(Batzer et al., Nucleic Acid Res. 19:5081 (1991); Ohtsuka et al., J. Biol. Chem. 260:2605-2608 (1985); Rossolini et al., Mol. Cell. Probes 8:91-98 (1994))。

0193

本明細書に使用されるとき、「酸化剤」は、酸化される化合物から電子を除去できる化合物または物質を指す。一例として、酸化剤としては、酸化グルタチオンシスチンシスタミン、酸化ジチオスレイトール、酸化エリスレイトールおよび酸素が挙げられるが、これらに限定されない。広範な酸化剤が本明細書に記載の方法および組成における使用に好適である。

0194

本明細書に使用されるとき、「薬学的に受容可能」という用語は、化合物の生物学的な活性または特性を阻害せず、比較的毒性のない塩、担体、または希釈剤などを指すが、これらに限定されない。すなわち、望ましくない生物学的効果を起こさずに、またはそれが含まれる組成物の任意の成分を劣化させるような相互作用を起こさずに、個体に投与される物質を指す。

0195

本明細書に使用されるとき、「光アフィニティーラベル」という用語は、光が当てられると、その標識が親和性を有する分子との結合を形成する基による標識を指す。一例として、そのような結合は共有結合または非共有結合である。

0196

本明細書に使用されるとき、「光ケージド部分」という用語は特定の波長照明によって、他のイオンまたは分子を共有結合または非共有結合する基を指す。

0197

本明細書に使用されるとき、「光切断可能な基」という用語は光に当てられると分断される基を指す。

0198

本明細書に使用されるとき、「光架橋剤」という用語は、光が当てられると反応して2つ以上の単量体分子または高分子との共有または非共有結合を形成する2つ以上の官能基を含む化合物を指す。

0199

本明細書に使用されるとき、「光異性化可能な部分」という用語は、光が当たるとある異性体型から別の異性体型に変化する基を指す。

0200

本明細書に使用されるとき、「ポリアルキレングリコール」という用語は、直鎖状または分枝鎖状の高分子ポリエーテルポリオールを指す。そのようなポリアルキレングリコールとしては、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールポリブチレングリコールおよびこれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。他の例示的な実施形態は、例えば、株式会社Shearwaterのカタログ“Polyethylene Glycol and Derivatives for Biomedical Applications”(2001)といった商業的な供給業者のカタログに挙げられている。一例として、そのような高分子ポリエーテルポリオールは約0.1kDaから約100kDaの間の平均分子量を有している。一例として、そのような高分子ポリエーテルポリオールとしては、約100Daから約100000Da以上の間が挙げられるが、これらに限定されない。ポリマーの分子量としては、約100Daから約100000Daの間、例えば、約100000Da、約95000Da、約90000Da、約85000Da、約80000Da、約75000Da、約70000Da、約65000Da、約60000Da、約55000Da、約50000Da、約45000Da、約40000Da、約35000Da、約30000Da、約25000Da、約20000Da、約15000Da、約10000Da、約9000Da、約8000Da、約7000Da、約6000Da、約5000Da、約4000Da、約3000Da、約2000Da、約1000Da、約900Da、約800Da、約700Da、約600Da、約500Da、400Da、約300Da、約200Da、および約100Daが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、ポリマーの分子量は約100Daから約50000Daの間である。いくつかの実施形態において、ポリマーの分子量は約100Daから約40000Daの間である。いくつかの実施形態において、ポリマーの分子量は約1000Daから約40000Daの間である。いくつかの実施形態において、ポリマーの分子量は約2000Daから約50000Daの間である。いくつかの実施形態において、ポリマーの分子量は約5000Daから約40000Daの間である。いくつかの実施形態において、ポリマーの分子量は約10000Daから約40000Daの間である。いくつかの実施形態において、ポリ(エチレングリコール)分子は分枝鎖状のポリマーである。分枝鎖状のPEGの分子量は、約1000Daから約100000Daの間、約100000Da、約95000Da、約90000Da、約85000Da、約80000Da、約75000Da、約70000Da、約65000Da、約60000Da、約55000Da、約50000Da、約45000Da、約40000Da、約35000Da、約30000Da、約25000Da、約20000Da、約15000Da、約10000Da、約9000Da、約8000Da、約7000Da、約6000Da、約5000Da、約4000Da、約3000Da、約2000Da、および約1000Daが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、分枝鎖状のPEGの分子量は約1000Daから約50000Daの間である。いくつかの実施形態において、分枝鎖状のPEGの分子量は約1000Daから約40000Daの間である。いくつかの実施形態において、分枝鎖状のPEGの分子量は約5000Daから約40000Daの間である。いくつかの実施形態において、分枝鎖状のPEGの分子量は約5000Daから約20000Daの間である。他の実施形態において、分枝鎖状のPEGの分子量は約2000Daから約50000Daの間である。

0201

本明細書に使用されるとき、「ポリマー」という用語はサブユニットの繰り返しから成る分子を指す。そのような分子としては、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、または多糖、またはポリアルキレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。

0202

「ポリペプチド」、「ペプチド」および「タンパク質」という用語は、本明細書において交換可能に使用されて、アミノ酸残基のポリマーを指す。すなわち、ポリペプチドを対象とする記載は、ペプチドの記載およびタンパク質の記載に等しく適用され、逆の場合も同様である。当該用語は、天然に存在するアミノ酸ポリマーおよび1つ以上のアミノ酸残基が非天然アミノ酸であるアミノ酸ポリマーに適用される。さらに、そのような「ポリペプチド」、「ペプチド」および「タンパク質」という用語は、任意の長さ(全長のタンパク質が挙げられる)のアミノ酸鎖を包含し、ここでアミノ酸残基は共有的なペプチド結合によって結合されている。

0203

「翻訳後修飾」という用語は、翻訳的にポリペプチド鎖に組み込まれた後に当該アミノ酸に生じる、天然または非天然のアミノ酸の任意の修飾を指す。当該修飾は、インビボにおける翻訳同時修飾、インビトロにおける翻訳同時修飾(例えば、無細胞翻訳系)、インビボにおける翻訳後修飾、およびインビトロにおける翻訳後修飾を包含しているが、それらに限定されない。

0204

本明細書に使用されるとき、「プロドラッグ」または「薬学的に受容可能なプロドラッグ」という用語は、インビボまたはインビトロにおいて親薬物に変換される物質を指し、薬物の生物学的な活性または特性を阻害せず、比較的毒性のない物質を指し、すなわち、望ましくない生物学的効果を起こさずに、またはそれが含まれる組成物の任意の成分を劣化させるような相互作用を起こさずに、個体に投与される物質を指す。一般的に、プロドラッグとは薬物前駆体であり、対象への投与およびその後の吸収に続いて、任意のプロセス(代謝経路による変換など)を通じて、活性な、または、より活性な種に変換される。いくつかのプロドラッグは、その活性を減じるおよび/または薬物に溶解性またはその他の特性を与えるプロドラッグに存在する化学基を有している。その化学基が開裂するおよび/またはプロドラッグから修飾されると、活性な薬物が生成される。プロドラッグは、体内における酵素的または非酵素的反応によって活性な薬物に変換される。プロドラッグは、溶解性の向上、特定の細胞、組織器官、またはリガンドなどを特に標的とした輸送特性の向上などの生理化学的性質の向上をもたらし、薬剤の治癒的価値も向上させる。そのようなプロドラッグの利点としては、(i)親薬物と比較して投与しやすい、(ii)親薬物とは違い、プロドラッグは口径投与によって体内に吸収され利用され得る、および(iii)親薬物と比較して、プロドラッグは薬学的組成物における溶解性も高い、という点が挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグは、活性な薬物の薬理的に不活性なまたは低活性な誘導体を含む。プロドラッグは、生理化学的性質、生物薬剤的性質、または薬物動態的性質などの薬物の性質を操作することで、作用すべき部位に到達する薬物または生物学的に活性な分子の量を調節することを目的としている。プロドラッグの例としては、エステル(「プロドラッグ」)として、水溶解性移動性に悪影響を及ぼす細胞膜を通じた伝送を促進するために投与され、その後、代謝的に加水分解されてカルボン酸(活性物)になり、細胞内において水溶解性が有益に作用する非天然アミノ酸ポリペプチドが挙げられるが、これに限定されない。プロドラッグは、部位特異的な組織への薬剤の輸送を向上させる調節剤として使用される可逆性薬物誘導体として設計される。

0205

本明細書に使用されるとき、「予防的な有効量」という用語は、疾患の1つ以上の症状、治療される症状または不調をある程度受けるであろう患者に予防的に投与される少なくとも1つの非天然アミノ酸ポリペプチドまたは少なくとも1つの修飾された非天然アミノ酸ポリペプチドを含む組成物の量を指す。そのような予防的な用途において、その量は患者の健康状態および体重などに依存する。日常的な実験(例えば、用量の段階的増大の臨床試験が挙げられるがこれに限定されない)による当該予防的な有効量の決定は、当業者の範囲内にあると十分にみなされる。

0206

本明細書に使用されるとき「保護」という用語は、ある反応条件における化学的に反応性の官能基の反応を防止する「保護基」または保護部分の存在を指す。保護基は、保護される化学的に反応性の基の種類に依存して変わる。一例として、(i)化学的に反応性を示す基がアミンまたはヒドラジドである場合に、保護基は、tert−ブチルオキシカルボニル(t−Boc)および9−フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)からなる群から選択され、(ii)化学的に反応性を示す基がチオールである場合に、保護基はオルトピリジルジスルフィドであり、(iii)化学的に反応性を示す基がブタン酸もしくはプロピオン酸といったカルボン酸、またはヒドロキシル基である場合に、保護基は、ベンジル基またはメチル、エチルもしくはtert−ブチルといったアルキル基であり得る。

0207

一例として、ブロック基/保護基は、

0208

0209

から選択され得る。

0210

さらに、保護基としては、NvocおよびMeVocといった感光性基や、当該分野に公知の他の保護基が挙げられるが、これらに限定されない。他の保護基は、参照によってその全体が本明細書に援用されるGreene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999に記載されている。

0211

本明細書に使用されるとき、「放射性部分」という用語は、アルファ粒子ベータ粒子、またはガンマ粒子などの放射線自発的に発する原子核を有する基を指し、アルファ粒子はヘリウムの核、ベータ粒子は電子、ガンマ粒子は高エネルギー光子である。

0212

本明細書に使用されるとき、「反応性化合物」という用語は、適切な条件下で別の原子、分子、または化合物に対して反応する化合物を指す。

0213

組み換え宿主細胞」という用語は、「宿主細胞」とも称され、挿入に使用される方法(例えば、直接的な取り込み、形質導入、f−交配(f-mating)、または組み換え宿主細胞を作り出すために使用される他の公知の方法)にかかわらず、外来性のポリヌクレオチドを含んでいる細胞を指す。一例として、外来性のポリヌクレオチドは、宿主のゲノムに組み込まれないベクター(例えばプラスミド)であり、または宿主のゲノムに組み込まれ得る。

0214

本明細書に使用されるとき、「酸化還元活性のある物質」という用語は、別の分子を酸化または還元する分子を指し、それによって酸化還元活性のある物質は還元または酸化される。酸化還元活性のある物質の例としては、フェロセンキノン、Ru2+/3+複合体、Co2+/3+複合体、およびOs2+/3+複合体が挙げられるが、これらに限定されない。

0215

本明細書に使用されるとき、「還元剤」という用語は、還元状態の化合物に電子を添加することができる、化合物または物質を指す。一例として、還元剤としてはジチオスレイトール(DTT)、2−メルカプトエタノールジチオエリスリトール、システイン、システアミン2−アミノエタンチオール)および還元グルタチオンが挙げられるが、これらに限定されない。一例として、当該還元剤は還元状態においてスルフィドリル基を維持し、分子内または分子間のジスルフィド結合を還元するために用いられる。

0216

本明細書に使用されるとき、「リフォールディング」は、不適切にフォールディングされた状態または展開された状態から、本来の立体構造または適切にフォールディングされた立体構造に変形させる任意の過程、反応または方法を指す。一例として、リフォールディングによって、ジスルフィド結合を含んでいるポリペプチドを、不適切にフォールディングされた状態または展開された状態から、ジスルフィド結合に関して本来の立体構造または適切にフォールディングされた立体構造に変形させる。そのようなジスルフィド結合を含んでいるポリペプチドとしては、天然アミノ酸ポリペプチドまたは非天然アミノ酸ポリペプチドが挙げられる。

0217

本明細書に使用されるとき、「樹脂」という用語は、高分子量不溶性ポリマービーズを指す。一例として、それらのビーズは固相ペプチド合成用の担体として使用されるか、または精製前に分子が付着する場として使用される。

0218

本明細書に使用されるとき、「単糖類」という用語は、一連の炭水化物を指し、糖、単糖オリゴ糖、および多糖が挙げられるが、これらに限定されない。

0219

本明細書に使用されるとき、「安全」または「安全性」という用語は、薬物を投与した回数に対する、薬剤の投与に関係する可能性のある副作用を指す。一例として、投与回数が多くても、少しの副作用しか生じないまたは副作用を生じない薬物は、優れた安全性を有していると言える。安全性の評価方法の例は、実施例26に挙げられているが、これに限定されない。この方法は、任意のポリペプチドの安全性の評価に使用することができる。

0220

本明細書に使用されるとき、「〜に対して選択的にハイブリダイズする」または「〜に対して特異的にハイブリダイズする」という表現は、配列が複合混合物(全体の細胞またはライブラリのDNAまたはRNAが挙げられるが、これらに限定されない)に存在している場合に、ストリンジェントハイブリダイゼーション条件における特定のヌクレオチド配列との、分子の結合、分子の2重鎖化、または分子のハイブリダイズを指す。

0221

本明細書に使用されるとき、「スピン標識」という用語は、電子スピン共鳴スペクトロスコピーによって検知され、別の分子に付着可能な不対電子スピンを示す原子または原子群(すなわち、安定した常磁性基)を含む分子を指す。そのようなスピン標識分子としては、ニトリルラジカルおよびニトロキシド、および単一スピン標識または二重スピン標識が挙げられるが、これらに限定されない。

0222

本明細書に使用されるとき、「化学量論的」という用語は、化学反応に用いられている化合物のモル比が約0.9から約1.1であることを指す。

0223

本明細書に使用されるとき、「化学量論様」という用語は、反応条件の変化または添加物の有無に応じて化学量論的またはほぼ化学量論的になる化学反応を指す。当該反応条件の変化としては、温度の上昇またはpHの変化が挙げられるが、これらに限定されない。当該添加物としては促進剤が挙げられるが、これに限定されない。

0224

「ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件」という表現は、低イオン強度および高温度の条件下における、DNA、RNA、PNA、または他の核酸ミメティック、あるいはそれらの組み合わせの配列のハイブリダイゼーションをいう。一例として、ストリンジェントな条件下において、プローブは、核酸の複合混合物(限定されないが、全細胞、DNAライブラリ、またはRNAライブラリが挙げられる)中のプローブが標的とするサブ配列とハイブリダイズするが、この複合混合物中の他の配列とはハイブリダイズしない。ストリンジェントな条件は配列に依存し、また、環境が異なれば、ストリンジェントな条件も異なる。一例として、配列が長くなるほど、特異的にハイブリダイズするための温度は高くなる。ストリンジェントハイブリダイゼーション条件は、(i)規定のイオン強度およびpHにおける、特異的な配列の熱融解温度(Tm)よりも約5〜10℃低いこと、(ii)約pH7.0〜約pH8.3において、塩濃度が約0.01M〜約1.0Mであり、温度が、短いプローブ(限定されないが、約10〜約50ヌクレオチドのプローブが挙げられる)については少なくとも約30℃であり、長いプローブ(限定されないが、50ヌクレオチドよりも長いプローブが挙げられる)については少なくとも約60℃であること、(iii)限定されないが、ホルムアミドなどの不安定化剤を添加すること、(iv)50%ホルムアミド、5×SSC、および1%SDSにおいて42℃でインキュベーションするか、または5×SSC、1%SDSにおいて65℃にてインキュベーションし、0.2×SSCおよび約0.1%SDSにおいて65℃にて約5分間から約120分間の洗浄をすることが挙げられるが、これらに限定されない。一例として、選択的または特異的ハイブリダイゼーションの検出としては、ポジティブシグナルは、バックグラウンドのハイブリダイゼーションの少なくとも2倍であることが挙げられるが、これらに限定されない。核酸のハイブリダイゼーションの豊富指針は、Tijssen, Laboratory Techniques in Biochemistry and Molecular Biology--Hybridization with Nucleic Probes, 「Overview of principles of hybridization and the strategy of nucleic acid assays」(1993)に示されている。

0225

本明細書に使用されるとき、「対象」という用語は、処置、観察または実験の対象である動物を指す。一例として、対象としてはヒトなどの哺乳類が挙げられるが、これに限定されない。

0226

本明細書に使用されるとき、「実質的に精製された」という用語は、精製の前に、対象となる要素と付随するか、または相互作用する別の要素を実質的にか、またはほとんど含まない、対象となる要素を指す。一例として、対象となる要素の調製物が、(乾燥重量として)約30%未満、約25%未満、約20%未満、約15%未満、約10%未満、約5%未満、約4%未満、約3%未満、約2%未満、または約1%未満の混入要素を含んでいる場合に、対象となる要素が「実質的に精製された」ことになる。このように、「実質的に精製された」対象となる要素は、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、またはそれ以上の純度を有している。一例として、天然アミノ酸ポリペプチドまたは非天然アミノ酸ポリペプチドは、天然の細胞または天然アミノ酸ポリペプチドまたは非天然アミノ酸ポリペプチドが組み換え的に生成される場合における宿主細胞から精製される。一例として、調製物が(乾燥重量として)約30%未満、約25%未満、約20%未満、約15%未満、約10%未満、約5%未満、約4%未満、約3%未満、約2%未満、または約1%未満の混入物質を含んでいる場合に、天然アミノ酸ポリペプチドまたは非天然アミノ酸ポリペプチドの調製物が「実質的に精製された」ことになる。一例として、天然アミノ酸ポリペプチドまたは非天然アミノ酸ポリペプチドが宿主細胞によって組み換え的に生成される場合、天然アミノ酸ポリペプチドまたは非天然アミノ酸ポリペプチドは細胞の乾燥重量で約30%、約25%、約20%、約15%、約10%、約5%、約4%、約3%、約2%、または約1%、またはそれ以下の割合で存在する。一例として、天然アミノ酸ポリペプチドまたは非天然アミノ酸ポリペプチドが宿主細胞によって組み換え的に生成される場合、天然アミノ酸ポリペプチドまたは非天然アミノ酸ポリペプチドは細胞の乾燥重量で約5g/L、約4g/L、約3g/L、約2g/L、約1g/L、約750mg/L、約500mg/L、約250mg/L、約100mg/L、約50mg/L、約10mg/L、または約1mg/Lまたはそれ以下の割合で培養培地に存在する。一例として、「実質的に精製された」天然アミノ酸ポリペプチドまたは非天然アミノ酸ポリペプチドは、適切な方法(例えば、SDS/PAGE分析、RP−HPLC、SECおよびキャピラリー電気泳動が挙げられるが、これらに限定されない)によって判定されるときに、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約99%、またはそれ以上の純度を有している。

0227

「置換基」という用語は、「非干渉性の置換基」とも称され、分子において別の基に置換するために使用される基を指す。それらの基としては、ハロ、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜10アルキニル、C1〜C10アルコキシ、C5〜C12アラルキル、C3〜C12シクロアルキル、C4〜C12シクロアルケニル、フェニル、置換フェニルトルオイル(toluolyl)、キシレニル、ビフェニル、C2〜C12アルコキシアルキル、C5〜C12アルコキシアリール、C5〜C12アリールオキシアルキル、C7〜C12オキシアリール、C1〜C6アルキルスルフィニル、C1〜C10アルキルスルフォニル、−(CH2)m−O−(C1〜C10アルキル)(ここで、mは1から8である)、アリール、置換アリール、置換アルコキシ、フルオロアルキルヘテロ環ラジカル、置換ヘテロ環ラジカル、ニトロアルキル、−NO2、−CN、−NRC(O)−(C1〜C10アルキル)、−C(O)−(C1〜C10アルキル)、C2〜C10アルキルチオアルキル(alkthioalkyl)、−C(O)O−(C1〜C10アルキル)、−OH、−SO2、=S、−COOH、−NR2、カルボニル、−C(O)−(C1〜C10アルキル)−CF3、−C(O)−CF3、−C(O)NR2、−(C1〜C10アリール)−S−(C6〜C10アリール)、−C(O)−(C6〜C10アリール)、−(CH2)m−O−(CH2)m−O−(C1〜C10アルキル)(ここで、mのそれぞれは1から8である)、−C(O)NR2、−C(S)NR2、−SO2NR2、−NRC(O)NR2、−NRC(S)NR2、これらの塩などが挙げられるが、これらに限定されない。上述したリスト中のR基のそれぞれとしては、H、アルキルもしくは置換アルキル、アリールもしくは置換アリール、またはアルカリルが挙げられるが、これらに限定されない。左から右に書かれる従来の化学式によって、置換基が特定される場合に、それらは、右から左に構造を記載することによって生じる化学的に同一な置換基を等しく包含している(例えば、−CH2O−は−OCH2−と等価である)。

0228

一例として、アルキルラジカルおよびヘテロアルキルラジカル(アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクロアルケニルと呼ばれるこれらの基が挙げられる)にとっての置換基は、−OR、=O、=NR、=N−OR、−NR2、−SR、−ハロゲン、−SiR3、−OC(O)R、−C(O)R、−CO2R、−CONR2、−OC(O)NR2、−NRC(O)R、−NRC(O)NR2、−NR(O)2R、−NR−C(NR2)=NR、−S(O)R、−S(O)2R、−S(O)2NR2、−NRSO2R、−CNおよび−NO2が挙げられるが、これらに限定されない。上述したリスト中のR基のそれぞれとしては、水素、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアリール(1〜3のハロゲンに置換されたアリールが挙げられるが、これに限定されない)、置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシもしくはチオアルコキシ基、またはアラルキル基が挙げられるが、これらに限定されない。2つのR基が同じ窒素原子に結合される場合に、それらは、5−、6−、7−員環を形成するために窒素原子と組み合せられ得る。例えば、−NR2は、1−ピロリジニルおよび4−モルホリニルを包含していることを意図されているが、これらに限定されない。

0229

一例として、アリール基およびヘテロアリール基にとっての置換基は、0から芳香族環系における空いている原子価総数の範囲の数において、−OR、=O、=NR、=N−OR、−NR2、−SR、−ハロゲン、−SiR3、−OC(O)R、−C(O)R、−CO2R、−CONR2、−OC(O)NR2、−NRC(O)R、−NRC(O)NR2、−NR(O)2R、−NR−C(NR2)=NR、−S(O)R、−S(O)2R、−S(O)2NR2、−NRSO2R、−CN、−NO2、−R、−N3、−CH(Ph)2、フルオロ(C1〜C4)アルコキシ、ならびにフルオロ(C1〜C4)アルキルが挙げられるが、これらに限定されない。ここで、上述したリスト中のR基それぞれとしては、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されない。

0230

本明細書に使用されるとき、「治療有効量」という用語は、すでに疾患、病気、または不調になっている患者に対して、処置されるべき疾患、不調、または病気の症状の1つ以上を治療する、または少なくとも部分的に進行を押さえる、またはいくらか軽減するために投与される少なくとも1つの非天然アミノ酸ポリペプチドおよび/または少なくとも1つの修飾された非天然アミノ酸ポリペプチドを含む組成物の量を指す。そのような組成物の有効性は、状態(疾患、不調もしくは病気の重篤度および経過、以前の治療、患者の健康状態および薬物に対する応答、ならびに処置する医師の判断が挙げられるが、これらに限定されない)に依存する。一例として、治療有効量は日常的な実験(用量の段階的増大の臨床試験が挙げられるが、これに限定されない)によって決定される。

0231

本明細書に使用されるとき、「チオアルコキシ」という用語は、酸素原子を介して分子に結合する硫黄含有アルキル基を指す。

0232

「熱融解温度」またはTmという用語は、(規定のイオン強度、pHおよび核酸の濃度において)標的に相補的なプローブの50%が、平衡状態標的配列にハイブリダイズする温度である。

0233

本明細書に使用されるとき、「毒性部分」または「毒性基」という用語は、損害障害、または死を引き起こし得る化合物を指す。毒性部分としては、オーリスタチン、DNA小溝結合物質、DNA小溝アルキル化物質エンジインレキトロシン、ズオカルマイシン、タキサンピューロマイシン、ドラスタチン、マイタンシノイドビンカアルカロイドAFP、MMAF、MMAE、AEB、AEVB、オーリスタチンE、パクリタキセルドセタキセル、CC−1065、SN−38、トポテカンモルホリノドキソルビシンリゾキシンシアノモルホリノドキソルビシン、ドラスタチン−10、エキノマイシンコンブレタットスタチン(combretatstatin)、カリケアマイシン(chalicheamicin)、メイタンシンDM−1、ネトロプシン、ポドフィロトキシン(例えば、エトポシド、テニポシドなど)、バカチンおよびその誘導体、抗チューブリン物質、クリプトフィシン(cryptophysin)、コンブレタスタチン、オーリスタチンE、ビンクリスチンビンブラスチンビンデシンビノレルビン(vinorelbine)、VP−16、カンプトテシンエポチロンA、エポチロンB、ノコダゾール、コルヒチンコルシミド(colcimid)、エストラムスチン、セマドチン、ディスコデルモリド、メイタンシン、エレテロビン、メクロレタミン、シクロフォスファミドメルファラン、カルマスティン、ロムスチンセムスチン、ストレプトゾシン、クロロゾトシン、ウラシルマスタードクロルメチンイホスファミドクロラムブシルピポブロマントリエチレンメラミントリエチレンチオホスホラミンブスルファンダカルバジン、およびテモゾロマイド、イタラビン(ytarabine)、シトシンアラビノシドフルオロウラシルフロクシウリジン6−チオグアニン、6−メルカプトプリンペントスタチン5−フルオロウラシルメトトレキセート、10−プロパルギル−5,8−ジデアザ葉酸、5,8−ジデアザテトラヒドロ葉酸ロイコボリンリン酸フルダラビン、ペントスタチン(pentostatine)、ゲムシタビン、Ara−C、パクリタキセル、ドセタキセル、デオキシコホルマイシンマイトマイシン−C、L−アスパラギナーゼアザチオプリンブレキナール、抗生物質(例えば、アントラサイクリンゲンタマイシンセファロチンバンコマイシンテラバンシンダプトマイシンアジスロマイシンエリスロマイシン、ロシスロマイシン(rocithromycin)、フラゾリドンアモキシシリンアンピシリンカルベニシリンフルクロキサシリンメチシリンペニシリンシプロフロキサシンモキシフロキサシンオフロキサシンドキシサイクリンミノサイクリンオキシテトラサイクリンテトラサイクリンストレプトマイシンリファブチンエタンブトールリファキシミン、など)、抗ウイルス薬(例えば、アバカビルアシクロビルアンプリゲンシドフォビルデラビルジン、ディダノシン、エファビレンツエンテカビルフォスフォネットガンシクロビル、イバシタビン、イムノビルイドクスウリジンイノシンロピナビルメチサゾン、ネキサビル、ネビラピンオセルタミビルペンシクロビルスタブジン、トリフルリジン、ツルバダ、バラシクロビルザナミビル、など)、塩酸ダウノルビシンダウノマイシンルビドマイシン、セルビジン、イダルビシン、ドキソルビシン、エピルビシンおよびモルホリノ誘導体、フェノキシゾンビスシクロペプチド(例えば、ダクチノマイシン)、塩基性糖ペプチド(例えば、ブレオマイシン)、アントラキノン配糖体(例えば、プリカマイシン、ミトラマイシン)、アントラセンジオン(例えば、ミトキサントロン)、アジリノピロロインドールジオン(例えば、マイトマイシン)、大環状免疫抑制剤(例えば、シクロスポリン、FK−506、タクロリムス、プログラフラパマイシンなど)、ナベベン、CPT−11、アナストラゾール、レトラゾール(letrazole)、カペシタビン、レロキサフィン、シクロフォスファミド、イホスアミド(ifosamide)、ドロロキサフィン、アロコルチシン、ハリコンドリンB、コルヒチン、コルヒチン誘導体、メイタンシン、リゾキシン、パクリタキセル、パクリタキセル誘導体、ドセタキセル、チオコルヒチントリチルステリン硫酸ビンブラスチン硫酸ビンクリスチン、シスプラチン、カルボプラチンヒドロキシ尿素、N−メチルヒドラジンエピフィトキシンプロカルバジン、ミトキサントロン、ロイコボリン、およびテガフールが挙げられるが、これらに限定されない。「タキサン」としては、任意の活性タキサン誘導体またはプロドラッグに加えて、パクリタキセルが挙げられる。

0234

本明細書に使用されるとき、「処置する」、「処置すること」、または「処置」という用語には、疾患もしくは病気の症状を緩和する、和らげる、または改善すること、追加の症状を防ぐこと、症状の根本的な代謝的原因を改善するまたは防ぐこと、疾患もしくは病気を抑えること、例えば、疾患もしくは病気の発達の進行を抑えること、疾患もしくは病気を和らげること、疾患もしくは病気を退行させること、疾患もしくは病気による異常を和らげること、または疾患もしくは病気の症状を止めること、が含まれる。「処置する」、「処置すること」、または「処置」という用語としては、予防的および/または治療的処置が挙げられるが、これらに限定されない。

0235

本明細書に使用されるとき、「水溶性ポリマー」という用語は水性溶媒に可溶性を示す任意のポリマーを指す。そのような水溶性ポリマーとしては、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドモノC1〜C10アルコキシ誘導体もしくはモノC1〜C10アリールオキシ誘導体(参照によって本明細書に援用される米国特許第5,252,714号に記載されている)、モノメトキシポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドンポリビニルアルコールポリアミノ酸ジビニルエーテルマレイン酸無水物、N−(2−ヒドロキシプロピル)−メタクリルアミドデキストランデキストラン誘導体硫化デキストランが挙げられる)、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシドエチレンオキシドコポリマーポリオキシエチル化ポリオール、ヘパリン、ヘパリン断片、多糖、オリゴ糖、グリカンセルロースおよびセルロース誘導体メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースが挙げられるが、これらに限定されない)、血清アルブミン、スターチおよびスターチ誘導体、ポリペプチド、ポリアルキレングリコールおよびこれらの誘導体、ポリアルキレングリコールのコポリマーおよびその誘導体、ポリビニルエチルエーテル、ならびにアルファベータ−ポリ[(2−ヒドロキシエチル)−DL−アスパルトアミド]など、またはこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。一例として、そのような水溶性ポリマーと天然アミノ酸ポリペプチドまたは非天然ポリペプチドとの結合は変化をもたらし、当該変化には、向上した水溶解性、延長または調節された血中半減期、非修飾形態と比べて延長されたかもしくは調節された治療半減期、向上したバイオアベイラビリティー、調節された生物学的な活性、延長された循環時間、調節された免疫原性、調節された物理的な会合特性(例えば、凝集および多量体形成が挙げられるがこれらに限定されない)、変更された受容体結合、1つ以上の結合パートナーとの変更された結合、ならびに変更された受容体の二量体化もしくは多量体化が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、当該水溶性ポリマーは、自身の生物学的な活性を有していても、有していなくてもよい。

0236

指定がない限り、当該技術の範囲内の質量分析、NMR、HPLC、タンパク質化学、生化学組み換えDNA技術、薬理学といった従来の方法が用いられる。

0237

本明細書に記載の化合物(非天然アミノ酸、非天然アミノ酸ポリペプチド、修飾された非天然アミノ酸ポリペプチド、および上述した化合物を生成するための試薬が挙げられるが、これらに限定されない)は、同位体標識された化合物を含む。同位体標識された化合物は、本明細書に記載の様々な式や構造によって示したものと同じ化合物であるが、1つ以上の原子が、天然に見られる原子量または質量とは異なる原子量または質量を有している原子と置き換えられているものである。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素および塩素の同位体(例えば、それぞれ、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F、36Cl)が挙げられる。本明細書に記載の特定の同位体標識された化合物、例えば放射性同位体(例えば、3Hおよび14C)が組み込まれる同位体標識された化合物は、薬および/または基質組織分布アッセイにおいて有用である。さらに、重水素(すなわち、2H)などの同位体との置換は、より高い代謝安定性(例えば、延長されたインビボにおける半減期または低減された投与必要量)によってもたらされる所定の治療的な利点を提供し得る。

0238

本明細書に記載のいくつかの化合物(非天然アミノ酸、非天然アミノ酸ポリペプチド、修飾された非天然アミノ酸ポリペプチド、および上述の化合物を生成するための試薬が挙げられるが、これらに限定されない)は、不斉炭素原子を有しており、従ってエナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在し得る。ジアステレオマー(Diasteromeric)混合物は、その物理化学的な違いに基づき、例えば、クロマトグラフィーおよび/またはフラクタル結晶化として知られる方法によって、個々のジアステレオマーに分割することができる。エナンチオマーは、適当な光学活性化合物(例えば、アルコール)との反応によってエナンチオマー混合物ジアステレオマー混合物に変換することによって分割することができ、その場合、ジアステレオマーを分割し、個々のジアステレオマーを対応する純エナンチオマーに変換(例えば、加水分解)する。ジアステレオマー、エナンチオマー、およびそれらの混合物を含むすべてのそのような異性体は、本明細書に記載の組成物の一部とみなされる。

0239

付加的な実施形態またはさらなる実施形態において、本明細書に記載の化合物(非天然アミノ酸、非天然アミノ酸ポリペプチド、修飾された非天然アミノ酸ポリペプチド、および上述の化合物を生成するための試薬が挙げられるが、これらに限定されない)はプロドラッグの形態で使用される。付加的な実施形態またはさらなる実施形態において、本明細書に記載の化合物(非天然アミノ酸、非天然アミノ酸ポリペプチド、修飾された非天然アミノ酸ポリペプチド、および上述の化合物を生成するための試薬が挙げられるが、これらに限定されない)は代謝産物を生成する必要がある生物に投与されると代謝され、その後、生成された代謝産物が利用されて、所望の効果(所望の治療的な効果が挙げられる)がもたらされる。さらなる実施形態または付加的な実施形態において、非天然アミノ酸および「修飾されたまたは非修飾の」非天然アミノ酸ポリペプチドの活性な代謝産物である。

0240

本明細書に記載の方法および調合は、非天然アミノ酸、非天然アミノ酸ポリペプチド、および修飾された非天然アミノ酸ポリペプチドのN−酸化物結晶形多形体としても知られる)、または薬学的に受容可能な塩の使用を含む。特定の実施形態において、非天然アミノ酸、非天然アミノ酸ポリペプチド、および修飾された非天然アミノ酸ポリペプチドは互変異性体として存在し得る。全ての互変異性体は、本明細書に記載の非天然アミノ酸、非天然アミノ酸ポリペプチド、および修飾された非天然アミノ酸ポリペプチドの範囲内に含まれる。さらに、本明細書に記載の非天然アミノ酸、非天然アミノ酸ポリペプチド、および修飾された非天然アミノ酸ポリペプチドは薬学的に受容可能な溶媒(例えば、水およびエタノールなど)と、溶媒和されていない形態および溶媒和されている形態において存在し得る。本明細書に記載の非天然アミノ酸、非天然アミノ酸ポリペプチド、および修飾された非天然アミノ酸ポリペプチドの溶媒和されている形態も、本明細書に記載されているとみなされる。

0241

本明細書に記載のいくつかの化合物(非天然アミノ酸、非天然アミノ酸ポリペプチド、修飾された非天然アミノ酸ポリペプチド、および上述の化合物を生成するための試薬が挙げられるが、これらに限定されない)は、いくつかの互変異性体の形態において存在し得る。そのような全ての互変異性体の形態は、本明細書に記載の組成物の一部とみなされる。また、例えば、本明細書に記載の任意の化合物(非天然アミノ酸、非天然アミノ酸ポリペプチド、修飾された非天然アミノ酸ポリペプチド、および上述の化合物を生成するための試薬が挙げられるが、これらに限定されない)の全てのエノール−ケトの形態は、本明細書に記載の組成物の一部とみなされる。

0242

本明細書に記載のいくつかの化合物(非天然アミノ酸、非天然アミノ酸ポリペプチド、修飾された非天然アミノ酸ポリペプチド、および上述の化合物のいずれかを生成するための試薬が挙げられるが、これらに限定されない)は酸性であり、薬学的に受容可能なカチオンによって塩を生成し得る。本明細書に記載のいくつかの化合物(非天然アミノ酸、非天然アミノ酸ポリペプチド、修飾された非天然アミノ酸ポリペプチド、および上述の化合物を生成するための試薬が挙げられるが、これらに限定されない)は塩基性であり、したがって、薬学的に受容可能なアニオンによって塩を生成し得る。二塩を含むそのような全ての塩は、本明細書に記載の組成物の範囲に含まれ、従来の方法によって調製することができる。例えば、塩は、水性の培地、非水性の培地、または部分的に水性の培地において、酸性物質および塩基性物質を接触させることで調製することができる。塩は、下記の技術の内の少なくとも1つを用いて回収される:濾過、非溶媒を用いた沈殿およびそれに続く濾過、溶媒の蒸発、または、水溶液の場合、凍結乾燥

0243

本明細書に記載の非天然アミノ酸ポリペプチドの薬学的に受容可能な塩は、親非天然アミノ酸ポリペプチドに存在する酸性プロトンが金属イオン(一例として、アルカリ金属イオンアルカリ土類イオンアルミニウムイオン、または有機塩基同等物(coordinates)のいずれか)に置き換えられたときに生成され得る。さらに、塩形態の本明細書に記載の非天然アミノ酸ポリペプチドは、出発原料または中間体の塩を用いて調製することができる。本明細書に記載の非天然アミノ酸ポリペプチドは、遊離塩基形態の本明細書に記載の非天然アミノ酸ポリペプチドを薬学的に受容可能な無機酸または有機酸と反応させることによって、薬学的に受容可能な酸添加塩(薬学的に受容可能な塩の一種)として調製することができる。または、本明細書に記載の非天然アミノ酸ポリペプチドは、遊離酸形態の本明細書に記載の非天然アミノ酸ポリペプチドを薬学的に受容可能な無機塩基または有機塩基と反応させることによって、薬学的に受容可能な塩基添加塩(薬学的に受容可能な塩の一種)として調製することができる。

0244

薬学的に受容可能な塩の種類としては、(1)塩酸臭化水素酸硫酸、硝酸、リン酸、などの無機酸によって生成された酸添加塩;または、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸ピルビン酸乳酸マロン酸コハク酸リンゴ酸マレイン酸フマル酸酒石酸、クエン酸、安息香酸、3−(4−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸マンデル酸メタンスルホン酸エタンスルホン酸、1,2−エタンジスルホン酸2−ヒドロキシエタンスルホン酸ベンゼンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、4−メチルビシクロ−[2.2.2]オクタ−2−エン−1−カルボン酸、グルコヘプトニック酸、4,4’−メチレンビス−(3−ヒドロキシ−2−エン−1−カルボン酸)、3−フェニルプロピオン酸トリメチル酢酸、第三ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸サリチル酸ステアリン酸ムコン酸、などの有機酸によって生成された酸添加塩;(2)親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン(例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、アルミニウムイオン、または有機塩基の同等物(coordinates)のいずれか)に置き換えられたときに生成される塩が挙げられるが、これらに限定されない。受容可能な有機塩基としては、エタノールアミンジエタノールアミントリエタノールアミントロメタミン、およびN−メチルグルカミン、などが挙げられる。受容可能な無機塩基としては、水酸化アルミニウム水酸化カルシウム水酸化カリウム炭酸ナトリウム水酸化ナトリウム、などが挙げられる。

0245

非天然アミノ酸ポリペプチドの薬学的に受容可能な塩の対応する対イオンは、様々な方法(イオン交換クロマトグラフィーイオンクロマトグラフィー、キャピラリー電気泳動、誘導結合プラズマ、原子吸光分光質量分析法、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられるが、それらに限定されない)を用いて分析および特定することができる。さらに、そのような非天然アミノ酸ポリペプチドの薬学的に受容可能な塩の治療活性は、実施例87〜91に記載の技術および方法を用いて検査することができる。

0246

当然ながら、塩に対する言及は、溶媒添加の形態またはその結晶形、特に、溶媒和物または多形体を含む。溶媒和物は、化学量論的な量または非化学量論的な量の溶媒を含み、水およびエタノールなどの薬学的に受容可能な溶媒による結晶化の工程中にしばしば生成される。溶媒が水の場合には水和物が生成され、溶媒がアルコールの場合にはアルコラートが生成される。多形体は、化合物の同じ成分組成の異なる結晶充填配列を含む。通常、多形体は異なるX線回折パターン赤外線スペクトル融点密度硬度結晶形状光学特性および電気特性、安定性、および溶解性を有している。再結晶溶媒晶析速度、および保存温度などの様々な要因によって、中心となる1つの結晶形がもたらされる。

0247

非天然アミノ酸ポリペプチドの薬学的に受容可能な塩の多形体および/または溶媒和物は、様々な技術(熱分析X線回折分光法蒸気収着、および顕微鏡法が挙げられるがこれらに限定されない)を用いてスクリーニングおよび特徴づけすることができる。熱分析方法では、熱化学分解または熱物理処理(多形転移が挙げられるがこれに限定されない)を扱い、そのような方法は、多形相間の関係の分析、減量の測定、ガラス転移温度の検出、または賦形剤適合性研究に使用される。そのような方法としては、示差走査熱分析DSC)、変調示差走査熱分析(MDCS)、熱重量分析(TGA)、および熱重量赤外分析(TG/IR)が挙げられるが、これらに限定されない。X線回折方法としては、単結晶粉末回折計およびシンクロトロン放射源が挙げられるが、これらに限定されない。使用される様々な分光技術としては、ラマン、FTIR、UVIS、およびNMR(液体状および固体状)が挙げられるが、これらに限定されない。様々な顕微鏡法技術としては、偏光顕微鏡法、エネルギー分散X線分析(EDX)を用いた走査型電子顕微鏡法(SEM)、(気体または水蒸気雰囲気における)EDXを用いた環境制御型走査電子顕微鏡法、IR顕微鏡法、およびラマン顕微鏡法が挙げられるが、これらに限定されない。

0248

〔図面の簡単な説明〕
本発明の新規の特徴は、添付の請求の範囲で詳細に記載されている。本発明の特徴および利点は、本発明の原理を利用した例示的な実施形態を記載する以下の詳細な説明を参照することによって、より良く理解されるであろう。添付の図面は、以下の通りである。

0249

図1〕Her2受容体へのHer−toxの結合を示す図である。

0250

図2〕ELISA分析で決定されたAnti−Her2変異体の発現を示す図である。

0251

図3〕ELISA分析で決定されたAnti−Her2変異体の発現を示す図である。

0252

図4〕HCC1954乳癌細胞株とドラスタチンリンカー誘導体を用いた細胞増殖アッセイを示す図である。

0253

図5〕HCC1954乳癌細胞株とドラスタチンリンカー誘導体を用いた細胞増殖アッセイの分析を示す図である。

0254

図6SKOV−3卵巣癌細胞株とドラスタチンリンカー誘導体を用いた細胞増殖アッセイの分析を示す図である。

0255

図7〕SKOV−3卵巣癌細胞株とトラスツズマブ−tox複合体を用いた細胞増殖アッセイの分析を示す図である。

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