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技術 抗CD70抗体薬物複合体

出願人 アンブルックス,インコーポレイテッド
発明者 バーネット,リチャード,エス.クヌーセン,ニックスン,インビロック,サンドラバス,ティモシージャバヒシュビリ,ツォトネブレッソン,ダミアンスリナゲシュ,シャイラジャヘウェット,アムハピンクスタッフ,ジェイスン,ケー.
出願日 2020年6月2日 (6ヶ月経過) 出願番号 2020-096365
公開日 2020年9月10日 (3ヶ月経過) 公開番号 2020-143151
状態 未査定
技術分野 医薬品製剤 蛋白脂質酵素含有:その他の医薬 化合物または医薬の治療活性 抗原、抗体含有医薬:生体内診断剤 ペプチド又は蛋白質 突然変異または遺伝子工学
主要キーワード プレ成形 定性分析法 励起部分 スタンバ 環境制御型走査電子顕微鏡 求電子付加反応 重スピン サムタ
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課題

抗CD70抗体、及び少なくとも1つの天然にコードされていないアミノ酸を含んでいる抗体薬物複合体の提供。

解決手段

抗CD70(αCD70)抗体を含み、αCD70抗体は、少なくとも1、かつ10以下の天然にコードされていないアミノ酸を含んでいる、特定の構造を有する化合物、及び化合物と、薬学的に許容される担体賦形剤または結合剤とを含む、薬学的組成物、並びに、ドラスタチンアナログ誘導体化するための方法。

概要

背景

概要

抗CD70抗体、及び少なくとも1つの天然にコードされていないアミノ酸を含んでいる抗体薬物複合体の提供。抗CD70(αCD70)抗体を含み、αCD70抗体は、少なくとも1、かつ10以下の天然にコードされていないアミノ酸を含んでいる、特定の構造を有する化合物、及び化合物と、薬学的に許容される担体賦形剤または結合剤とを含む、薬学的組成物、並びに、ドラスタチンアナログ誘導体化するための方法。なし

目的

CD70の重要な役割は、形質細胞分化を促進すること、および長期T細胞記憶の産生と維持とを助長することである

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

式(VIII)または(IX)を構成する化合物、またはその化合物の、活性代謝物薬学的に許容されるプロドラッグ、もしくは溶媒和物。(式中、Aは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり、Bは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S(O)k−(ここで、kは、1、2、または3である)、−S(O)k(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−、および、−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−からなる群より選択されたリンカーであり(なお、各R’は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである)、Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、R1は、H、アミノ保護基樹脂、少なくとも1つのアミノ酸ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、R2は、OH、エステル保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、R3およびR4は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、低級アルキル、もしくは置換低級アルキルであるか、または、R3およびR4、もしくは、2つのR3基が、シクロアルキル、もしくは、ヘテロシクロアルキルを任意に形成してもよく、Zは、以下の構造を有し、R5は、H、COR8、炭素数1〜6のアルキル、または、チアゾールであり、R8は、OHであり、R6は、OH、または、Hであり、Arは、フェニル、または、ピリジンであり、R7は、炭素数1〜6のアルキル、または、水素であり、Lは、−アルキレン−、−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−(CH2)n’−NHC(O)−(CH2)n’’−C(Me)2−S−S−(CH2)n’’’−NHC(O)−(アルキレン−O)n’’’’−アルキレン、−(アルキレン−O)n−アルキレン−W−、−アルキレン−C(O)−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレン−C(O)−、および、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレンからなる群より選択されるリンカーであり、Wは、以下の構造を有し、Uは、以下の構造を有し、n、n’、n’’、n’’’、および、n’’’’は、それぞれ独立して、1以上の整数である。)

請求項2

R1は、ポリペプチドである、請求項1に記載の化合物。

請求項3

前記ポリペプチドは、抗体である、請求項2に記載の化合物。

請求項4

前記抗体は、抗CD70(αCD70)抗体である、請求項3に記載の化合物。

請求項5

前記αCD70抗体は、1以上の天然にコードされていないアミノ酸を含んでいる、請求項4に記載の化合物。

請求項6

前記αCD70抗体は、少なくとも1、かつ10以下の天然にコードされていないアミノ酸を含んでいる、請求項4に記載の化合物。

請求項7

R2は、ポリペプチドである、請求項1に記載の化合物。

請求項8

前記ポリペプチドは、抗体である、請求項7に記載の化合物。

請求項9

前記抗体は、αCD70抗体である、請求項8に記載の化合物。

請求項10

前記αCD70抗体は、1以上の天然にコードされていないアミノ酸を含んでいる、請求項9に記載の化合物。

請求項11

前記αCD70抗体は、少なくとも1、かつ10以下の天然にコードされていないアミノ酸を含んでいる、請求項9に記載の化合物。

請求項12

式(X)、(XI)、(XII)、または(XIII)を構成する化合物またはその塩。(式中、Aは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり、Bは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S(O)k−(ここで、kは、1、2、または3である)、−S(O)k(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−、および、−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−からなる群より選択されたリンカーであり(なお、各R’は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである)、Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、R1は、H、アミノ保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、R2は、OH、エステル保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、R3およびR4は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、低級アルキル、もしくは置換低級アルキルであるか、または、R3およびR4、もしくは、2つのR3基が、シクロアルキル、もしくは、ヘテロシクロアルキルを任意に形成してもよく、Zは、以下の構造を有し、R5は、H、CO2H、炭素数1〜6のアルキル、または、チアゾールであり、R6は、OH、または、Hであり、Arは、フェニル、または、ピリジンであり、R7は、炭素数1〜6のアルキル、または、水素であり、L1、L2、L3、およびL4は、それぞれ独立して、結合、アルキレン、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−、−アルキレン’−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−(アルキレン−O)n’−アルキレン−J’−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−アルキレン’−、−W−、−アルキレン−W−、アルキレン’−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−、−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−、−J−アルキレン−NMe−アルキレン’−NMe−アルキレン’’−W−、および−アルキレン−J−アルキレン’−NMe−アルキレン’’−NMe−アルキレン’’’−W−からなる群より選択されるリンカーであり、Wは、以下の構造を有し、各JおよびJ’は、独立して、以下の構造を有し、各nおよびn’は、独立して、1以上の整数である。)

請求項13

R1は、ポリペプチドである、請求項12に記載の化合物。

請求項14

前記ポリペプチドは、抗体である、請求項13に記載の化合物。

請求項15

前記抗体は、αCD70抗体である、請求項14に記載の化合物。

請求項16

R2は、ポリペプチドである、請求項12に記載の化合物。

請求項17

前記ポリペプチドは、抗体である、請求項16に記載の化合物。

請求項18

前記抗体は、αCD70抗体である、請求項17に記載の化合物。

請求項19

式(I)、(III)、(IV)、(V)、または(VI)を構成するドラスタチンアナログ誘導体化するための方法であって、該方法は、該ドラスタチンアナログを、式(XXXVII)の試薬に接触させる工程を含み、式(I)、(III)、(IV)、(V)、または(VI)は、以下に対応し、(式中、Zは、以下の構造を有し、R5は、H、COR8、炭素数1〜6のアルキル、または、チアゾールであり、R8は、OH、または、−NH−(アルキレン−O)n−NH2であり、R6は、OH、または、Hであり、Arは、フェニル、または、ピリジンであり、R7は、炭素数1〜6のアルキル、または、水素であり、Yは、NH2−O−、または、メチルであり、L、L1、L2、L3、およびL4は、それぞれ独立して、結合、−アルキレン−、−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−(CH2)n’−NHC(O)−(CH2)n’’−C(Me)2−S−S−(CH2)n’’’−NHC(O)−(アルキレン−O)n’’’’−アルキレン、−(アルキレン−O)n−アルキレン−W−、−アルキレン−C(O)−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−、−アルキレン’−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−アルキレン’−、−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−(アルキレン−O)n’−アルキレン−J’−、−W−、−アルキレン−W−、アルキレン’−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−、および−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレン;−J−アルキレン−NMe−アルキレン’−NMe−アルキレン’’−W−、および−アルキレン−J−アルキレン’−NMe−アルキレン’’−NMe−アルキレン’’’−W−からなる群より選択されるリンカーであり、Wは、以下の構造を有し、Uは、以下の構造を有し、各JおよびJ’は、独立して、以下の構造を有し、または、Lは存在せず、Yはメチルであり、R5はCOR8であり、R8は−NH(アルキレン−O)n−NH2であり、n、n’、n’’、n’’’、および、n’’’’は、それぞれ独立して、1以上の整数である。)式(XXXVII)は、以下に対応する、方法。(式中、Aは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または、置換アラルキレンであり、Bは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、−O−、−O−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S(O)k−(ここで、kは、1、2、または、3)、−S(O)k(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−、および、−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−からなる群より選択されたリンカーであり(なお、各R’は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルであり、各R’は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである)、Kは、であり、Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、R1は、H、アミノ保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、または、ポリヌクレオチドであり、R2は、OH、エステル保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、または、ポリヌクレオチドであり、R3およびR4は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、低級アルキル、もしくは、置換低級アルキルであるか、または、R3およびR4、もしくは、2つのR3基が、シクロアルキル、もしくは、ヘテロシクロアルキルを任意に形成してもよい。)

請求項20

前記誘導体化されたドラスタチンアナログは、式(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、または(XIII)の構造を有する、少なくとも1つのオキシムを含有するアミノ酸である、請求項19に記載の方法。

請求項21

前記ドラスタチンアナログを、式(XXXVII)の前記試薬に、水溶液中、弱酸性条件下において接触させる、請求項19に記載の方法。

請求項22

式(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)、(XXIX)、または(XXX)を構成する、化合物。(式中、Zは、以下の構造を有し、R5は、H、CO2H、炭素数1〜6のアルキル、または、チアゾールであり、R6は、OH、または、Hであり、Arは、フェニル、または、ピリジンであり、R1は、H、アミノ保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、R2は、OH、エステル保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、R4は、H、ハロゲン、低級アルキル、または、置換低級アルキルであり、R7は、炭素数1〜6のアルキル、または、水素であり、L、L1、L2、L3、およびL4は、それぞれ独立して、結合、−アルキレン−、−アルキレン−C(O)−、−アルキレン−J−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−J−、−(アルキレン−O)n−J−アルキレン、−(アルキレン−O)n−(CH2)n’−NHC(O)−(CH2)n’’−C(Me)2−S−S−(CH2)n’’’−NHC(O)−(アルキレン−O)n’’’’−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−W−、−アルキレン−C(O)−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−、−アルキレン’−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−アルキレン’−、−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−(アルキレン−O)n’−アルキレン−J’−、−W−、−アルキレン−W−、アルキレン’−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−、−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレン;−J−アルキレン−NMe−アルキレン’−NMe−アルキレン’’−W−、および−アルキレン−J−アルキレン’−NMe−アルキレン’’−NMe−アルキレン’’’−W−からなる群より選択されるリンカーであり、Wは、以下の構造を有し、Uは、以下の構造を有し、各JおよびJ’は、独立して、以下の構造を有し、nおよびn’は、それぞれ独立して、1以上の整数であり、各R16は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、NO2、CN、および、置換アルキルからなる群より選択される。)

請求項23

R1は、ポリペプチドである、請求項22に記載の化合物。

請求項24

前記ポリペプチドは、抗体である、請求項23に記載の化合物。

請求項25

前記抗体は、αCD70抗体である、請求項24に記載の化合物。

請求項26

R2は、ポリペプチドである、請求項22に記載の化合物。

請求項27

前記ポリペプチドは、抗体である、請求項26に記載の化合物。

請求項28

前記抗体は、αCD70抗体である、請求項27に記載の化合物。

請求項29

式(XXXI)、(XXXII)、(XXXIII)、(XXXIV)、(XXXV)、または(XXXVI)を構成する、化合物。(式中、Zは、以下の構造を有し、R5は、H、CO2H、炭素数1〜6のアルキル、または、チアゾールであり、R6は、OH、または、Hであり、Arは、フェニル、または、ピリジンであり、R1は、H、アミノ保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、R2は、OH、エステル保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、R4は、H、ハロゲン、低級アルキル、または、置換低級アルキルであり、R7は、炭素数1〜6のアルキル、または、水素であり、L、L1、L2、L3、およびL4は、それぞれ独立して、結合、−アルキレン−、−アルキレン−C(O)−、−アルキレン−J−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−J−、−(アルキレン−O)n−J−アルキレン、−(アルキレン−O)n−(CH2)n’−NHC(O)−(CH2)n’’−C(Me)2−S−S−(CH2)n’’’−NHC(O)−(アルキレン−O)n’’’’−アルキレン、−(アルキレン−O)n−アルキレン−W−、−アルキレン−C(O)−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−、−アルキレン’−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−アルキレン’−、−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−(アルキレン−O)n’−アルキレン−J’−、−W−、−アルキレン−W−、アルキレン’−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−、−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレン;−J−アルキレン−NMe−アルキレン’−NMe−アルキレン’’−W−、および−アルキレン−J−アルキレン’−NMe−アルキレン’’−NMe−アルキレン’’’−W−からなる群より選択されるリンカーであり、Uは、以下の構造を有し、各JおよびJ’は、独立して、以下の構造を有し、nおよびn’は、それぞれ独立して、1以上の整数であり、Dは、以下の構造を有し、各R17は、独立して、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル置換アルケニルアルキニル置換アルキニルアルコキシ置換アルコキシ、アルキルアルコキシ、置換アルキルアルコキシ、ポリアルキレンオキサイド、置換ポリアルキレンオキサイド、アリール置換アリールヘテロアリール置換ヘテロアリールアルカリル置換アルカリルアラルキル置換アラルキル、−(アルキレン、もしくは、置換アルキレン)−ON(R”)2、−(アルキレン、もしくは、置換アルキレン)−C(O)SR”、−(アルキレン、もしくは、置換アルキレン)−S−S−(アリール、もしくは、置換アリール)、−C(O)R”、−C(O)2R”、または、−C(O)N(R”)2からなる群より選択され(なお、各R”は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルカリル、置換アルカリル、アラルキル、または、置換アラルキルである)、各Z1は、結合、CR17R17、O、S、NR’、CR17R17−CR17R17、CR17R17−O、O−CR17R17、CR17R17−S、S−CR17R17、CR17R17−NR’、または、NR’−CR17R17であり、各R’は、H、アルキル、または、置換アルキルであり、各Z2は、結合、−C(O)−、−C(S)−、任意に置換された炭素数1〜3のアルキレン、任意に置換された炭素数1〜3のアルケニレン、および、任意に置換されたヘテロアルキルからなる群より選択され、各Z3は、結合、任意に置換された炭素数1〜4のアルキレン、任意に置換された炭素数1〜4のアルケニレン、任意に置換されたヘテロアルキル、−O−、−S−、−C(O)−、−C(S)−、および、−N(R’)−からなる群より選択され、各T3は、結合、C(R”)(R”)、O、または、Sであり(ただし、T3が、O、または、Sであるとき、R”は、ハロゲンではない)、各R”は、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、mおよびpは、0、1、2、または、3であり(ただし、mまたはpのうち少なくとも1つは0でない)、M2は、であり(なお、(a)は、B基への結合を示し、(b)は、複素環基における、それぞれの位置への結合を示す)、M3は、であり(なお、(a)は、B基への結合を示し、(b)は、複素環基における、それぞれの位置への結合を示す)、M4は、であり(ここで、(a)は、B基への結合を示し、(b)は、複素環基における、それぞれの位置への結合を示す)、各R19は、独立して、炭素数1〜6のアルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、エステル、エーテルチオエーテルアミノアルキル、ハロゲン、アルキルエステルアリールエステルアミドアリールアミドハロゲン化アルキルアルキルアミンアルキルスルホン酸、アルキルニトロ、チオエステルスルホニルエステル、ハロスルホニル、ニトリルアルキルニトリル、および、ニトロからなる群より選択され、qは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、または、11であり、各R16は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、NO2、CN、および、置換アルキルからなる群より選択される。)

請求項30

R1は、ポリペプチドである、請求項29に記載の化合物。

請求項31

前記ポリペプチドは、抗体である、請求項30に記載の化合物。

請求項32

前記抗体は、αCD70抗体である、請求項31に記載の化合物。

請求項33

R2は、ポリペプチドである、請求項29に記載の化合物。

請求項34

前記ポリペプチドは、抗体である、請求項33に記載の化合物。

請求項35

前記抗体は、αCD70抗体である、請求項34に記載の化合物。

請求項36

式(XXXI−A)を構成する、請求項29に記載の化合物。

請求項37

請求項1〜18および22〜36のいずれか1項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体賦形剤または結合剤と、を含む、薬学的組成物

発明の詳細な説明

0001

〔技術分野〕
本発明は抗CD70抗体、および少なくとも1つの天然にコードされていないアミノ酸を含んでいる抗体薬物複合体に関する。本明細書には、1つ以上の天然にコードされていないアミノ酸を有しているαCD70抗体が開示されており、さらに、本発明のαCD70抗体が1つ以上の毒素と結合した抗体薬物複合体が開示されている。さらに、治療上、診断上および他のバイオテクノロジー上の使用を含む、非天然アミノ酸抗体薬物複合体の使用方法が開示されている。

0002

〔発明の背景
CD70は、様々な正常細胞種および悪性細胞種によって発現される、細胞膜結合型の及び分泌型分子腫瘍壊死因子(TNF)の一員である。CD70の1級アミノ酸(AA)配列は、膜貫通タイプIIタンパク質予想する。該膜貫通タイプIIタンパク質は、カルボキシル末端細胞の外に露出しており、アミノ末端が細胞膜の細胞基質側でみられる(Bowman et al., 1994, J Immunol 152:1756-61; Goodwin et al., 1993, Cell 73:447-56)。ヒトCD70は、20AA細胞質領域、18AA膜貫通領域、および2つの潜在的N−結合グリコシル化部位を有する155AA細胞質外領域から構成される(Bowman et al., supra; Goodwin et al., supra)。抗CD70抗体による、放射性同位体標識されたCD70発現細胞の特異的免疫沈澱により、29kDaおよび50kDaのポリペプチドが確認される(Goodwin et al., supra; Hintzen et al., 1994, J Immunol 152:1762-73)。TNF−アルファおよびTNF−ベータ(特に構造鎖C、D、H、およびIの中)に対する、その相同性に基づき、三量体構造がCD70に対して予想される(Petsch et al., 1995, Mol Immunol 32:761-72)。

0003

当初の免疫組織学的研究は、扁桃腺、皮膚、および消化管中の胚中心B細胞及び稀T細胞にてCD70が発現することを明らかにした(Hintzen et al., 1994, Int Immunol 6:477-80)。その後、CD70は、近時に抗原活性化されたTおよびBリンパ球の細胞表面で発現し、抗原刺激の除去後その発現は弱くなると報告された(Lens et al., 1996, Eur J Immunol 26:2964-71; Lens et al., 1997, Immunology 90:38-45)。リンパ組織系の中で、ナチュラルキラー細胞(Orengo et al., 1997, Clin Exp Immunol 107:608-13)およびマウス成熟末梢樹状細胞(Akiba et al., 2000, J Exp Med 191:375-80)もまたCD70を発現する。非リンパ組織系において、CD70は胸腺髄質上皮細胞上で発見されている(Hintzen et al., 1994, supra; Hishima et al., 2000, Am J Surg Pathol 24:742-46)。

0004

正常細胞上での発現に加えて、リンパ腫瘍、癌腫、および神経起源腫瘍を含む種々のタイプの癌におけるCD70の発現が報告されている。悪性B細胞において、びまん性ラージB細胞リンパ腫の71%、濾胞中心リンパ腫の33%、大脳皮質リンパ腫の25%、およびB−CLLの50%が、CD70を発現すると報告されている(Lens et al., 1999, Br J Haematol 106:491-503)。CD70は、ホジキンス病における、悪性ホジキン細胞およびリードステルンベルク細胞上にて、他のリンパ活性マーカーとともに、高い頻度で発現する(Gruss and Kadin, 1996, Bailieres Clin Haematol 9:417-46)。ある報告は、胸腺の癌腫の88%(8例中7例)、および異常性胸腺腫の20%(5例中1例)におけるCD70発現を実証した(Hishima et al., 2000, supra)。CD70が検出された癌腫の2つ目のタイプは、上咽頭の癌腫である。ある研究は、未分化型の上咽頭の癌腫から得られた、急速凍結腫瘍生検の80%(20例中16例)におけるCD70の存在を報告した(Agathanggelou et al., 1995, Am J Path 147:1152-60)。CD70は、脳腫瘍細胞(特に、神経膠腫細胞株、固体ヒト神経膠腫、および髄膜腫)においても検出された(Held-Feindt and Mentlein, 2002, Int J Cancer 98:352-56; Wischlusen et al., 2002, Can Res 62:2592-99)。

0005

エプスタインバールウイルスEBV)およびヒトT白血病ウイルス−1(HTLV−1)を含む形質転換ウイルスは、上皮細胞のような正常ではCD70を発現しない細胞上で、CD70を誘導することができると提唱されている(Agathanggelou et al., supra; Stein et al., 1989, Oxford University Press, p. 446)。したがって、悪性B細胞上のCD70の発現は、腫瘍形成形質変換を反映しうる(Lens et al., 1999, supra)。また、CD70発現は、抗原接触後のB細胞上で誘導される(Maurer et al., 1990, Eur J Immunol 20:2679-84; Lens et al., 1996, supra)ため、CD70の安定な発現は、長期の抗原性刺激を反映している可能性がある(Bahler et al., 1992, Proc Natl Acad Sci USA 89:6770-74; Bahler et al., 1992, Cancer Res 52:suppl. 5547S-51S)。

0006

CD70の受容体は、CD27である。CD27は、約55kDaのグリコシル化されたタイプI膜貫通タンパク質である(Goodwin et al., 1993, Cell 73:447-56; Hintzen et al., 1994, supra)。CD70は、CD27Lと称されることがある。CD27は、細胞表面上でホモ二量体として存在する(Gravestein et al., 1993, Eur J Immunol 23:943-50)。該CD27は、細胞外領域における約40個のアミノ酸のシステインリッチ繰り返し単位によって定義されるTNF受容体スーパーファミリーの一員である(Smith et al., 1990, Science 248:1019-23; Locksley et al., 2001, Cell 104:487-501)。CD27は典型的に、胸腺細胞NK細胞、T細胞、およびB細胞によって発現される(Hintzen et al., 1994, Immunol Today 15:307-11; Lens et al., 1998, Semin Immunol 10:491-99)。休止T細胞上で、CD27は構成的に発現され、さらに抗原誘発はCD27発現を一層上方制御する(de Jong et al., 1991, J Immunol 146:2488-94; Hintzen et al., 1993, J Immunol. 151:2426-35)。さらに、T細胞抗原受容体複合体のみ、または付属分子CD28と結合したT細胞抗原受容体複合体を介したT細胞の誘発は、活性化T細胞から溶解性CD27を放出する(Hintzen et al., 1991, J Immunol 147:29-35)。未処置B細胞はCD27を発現しないが、B細胞の抗原誘発後、CD27発現は誘導され、そのCD27発現はCD70に比べて持続する(Jacquot S et al., 1997 J Immunol 159:2652-57; Kobata T et al., 1995, Proc Natl Acad Sci USA 92:11249-53)。

0007

正常B系統細胞におけるCD27およびCD70の制限された発現とは顕著に異なり、CD27およびCD70の両者は、高い頻度で、多くのB細胞非ホジキンスリンパ腫および白血病において共発現する。このことは、CD27およびCD70細胞上の、自己分泌ループ型の機能的CD27−CD70相互作用を潜在的に導き、この相互作用は、結果として、CD27シグナル伝達とCD70誘導増殖をもたらし、その結果、悪性細胞に対して増殖における優位性を与える(Lens et al., 1999, supra)。

0008

利用可能なデータは、CD70による活性化リンパ球上でのCD27の連結反応シグナル(T細胞、B細胞、およびNK細胞における共刺激性のシグナルを含む)をCD27発現細胞に送達するというモデルを支持する(例えば、Goodwin et al.,既出; Hintzen etal., 1995, J Immunol 154:2612-23; Oshina et al., 1998, Int Immunol 10:517-26; Smith et al.,既出; Van Lier et al., 1987, J Immunol 139:1589-96; Gravestein et al., 1995, Int Immunol 7:551-7; Tesselaar et al., 1997, J Immunol 159:4959-65; Jacquot et al.,既出; Agematsu et al., 1998, Blood 91:173-80; Kobata et al.,既出; Agematsu et al., 1997, Eur J Immunol 27:2073-79; Sugita et al., 1992, J Immunol 149:1199-1203; Orengo et al., 1997, Clin Exp Immunol 107:608-13). Antibodies against both murine and human CD70 have been demonstrated to inhibit such activities,presumably by blocking the CD70/CD27 interaction (Hintzen et al., 1994,既出; Hintzen et al., 1995, supra; Oshima et al., 既出、を参照するとよい)。

0009

CD70/CD27相互作用のCD70シグナル伝達、すなわち「逆シグナル伝達」を通じて、細胞機能の調整についての制限的情報が利用可能である。いくつかのCD70抗体は、2つ目の抗体と架橋結合された、または組織培養プレート固定化されたCD70発現T細胞に与えられると、T細胞増殖亢進する能力を有する(Bowman et al., 1994, J Immunol 152:1756-61; Brugnoni, 1997, Immunol Lett 55:99-104)。当該「逆シグナル伝達」は、また、B慢性リンパ球性白血病(B−CLL)細胞の一部として表される。そして、CD70は、PMA刺激された精製されたB−CLL細胞の増殖を助長するシグナルを伝達するための受容体として、機能することができる(Lens et al., 1999, supra)。これらの知見は、CD27とCD70との結合が、CD27発現細胞およびCD70発現細胞の両方への反発的シグナルの伝達という結果になる状況を示唆する。

0010

細胞仲介性の自己免疫疾患におけるCD70/CD27共刺激の役割は、自己免疫性脳脊髄炎(EAE)のモデルにおいて調査された(Nakajima et al., 2000, J Neuroimmunol109:188-96)。特定の抗マウスCD70mAb(クローンFR−70)のインビボ投与は、T細胞初回刺激Ig生成、またはTH1/TH2細胞バランスに影響を与えることなく、抗原誘導TNF−アルファ生成を阻害することによってEAEの発症を顕著に抑制した。しかしながら、そのような処置は、確立した疾病には効果が小さい。T細胞上のCD70の発現は、TNF−アルファおよびIL−12によって亢進され、IL4によって下方制御されると報告された(Lens et al., 1998,既出)。このように、CD70/CD27仲介T細胞−T細胞相互作用は、TH2仲介反応よりもTH1仲介免疫反応を亢進する役割を果たすかもしれない。抗マウスCD70mAb FR−70は、また、TH1仲介コラーゲン誘導関節炎の抑制に効果があることから、この仮説は支持される(Nakajima etal., 2000,既出)。対して、同一の抗マウスCD70mAbは、NZB/NZW F1マウスにおける変調狼瘡、および、敏感BALB/cマウスにおける実験リーシュマニア主要感染症(両者は主にTH2仲介自己免疫反応である)において、全く効果を示さない(Nakajima et al., 1997, J Immunol 158, 1466-72; Akiba et al., 2000, J Exp Med 191:375-380)。

0011

別のTH1仲介自己免疫反応である、急性移植片対宿主病(aGVHD)における、CD70の役割はまだ調査されていない。GVHDは、同種骨髄移植(BMT)治療の、よくある主な致死的な結果である。GVHDは、骨髄ドナー移植患者との間の組織適合性抗原差が存在したときに、引き起こされる(den Haan et al., 1995, Science 268:1476)。GVHDは、他のマイナー細胞集団だけでなく、移植された骨髄中の成熟T細胞の存在によって引き起こされる(Giralt and Champlin, 1994, Blood 84:3603)。同種反応によって、重症複合型免疫不全患者における母性T細胞の移植の場合のように、特徴づけられた条件下で、インビボにてCD4+細胞上でCD70が検出されていることは、注目に値する(Brugnoni et al., Immunol Lett 55:99-104)。GVHDの予防は、サイクロスポリンコルチコステロイド、またはメトトレキサートのような汎T細胞免疫抑制剤によって達成されている。特異性不足に加えて、これらの汎T細胞免疫抑制剤は、また、深刻かつ有害な副作用と結び付く。これらの望ましくない効果および正常T細胞機能の破壊を抑えるために、同種認識および拒絶反応直接関係するT細胞の選択的標的化に基づく、他の治療的処置が強く要求されている。

0012

CD70は、抗体指示免疫療法のための、潜在的に有用なターゲットである。上述のように、CD70は正常細胞において、制限された発現パターンを有する。CD70発現は、生理学的条件下において、近時に抗原活性化されたT細胞およびB細胞に大部分が制限されている。そして、CD70発現は、抗原性刺激が停止すると、下方制御される。CD70の重要な役割は、形質細胞分化を促進すること、および長期T細胞記憶の産生と維持とを助長することであると考えられている。さらに、動物モデルからの証拠は、無秩序なCD70/CD27相互作用が免疫学的疾患を導き得ることを示唆している。そして、ヒトにおいて、実験データは、また、例えば、リウマチ様関節炎乾癬、および多発性硬化症のようなTH1仲介免疫障害におけるCD70/CD27経路の潜在的な異常制御を指摘している。CD70が、リンパ腫B細胞、ホジキンおよびリード−ステルンベルク細胞、神経起源の悪性細胞、および多くの癌腫を含む、種々の形質転換細胞上で発現することは、格別興味深い。

0013

いくつかのグループは、リンパ球活性化のインビトロモデルおよびTH1仲介反応の動物モデルの両者における、抗CD70mAbの抑制効果を実証した。焦点は、治療的効果を得るための、CD70/CD27共刺激経路を阻害するための抗体の使用であった。しかしながら、そのようなアプローチの1つの主要な欠点は、免疫学的疾患に関与すると知られる、例えばCD28/CD80/CD86共刺激経路のようなシグナル受容体の数の多さであった。結果として、1つの特定のシグナル経路を阻害することは、疾病の展開微小な影響を持つのみでありうる。このことは、抗CD70mAbは、異質遺伝子型刺激細胞によって誘導されたインビトロT細胞活性化を部分的に阻害することができるのみである(Hintzen et al., 1995, supra)という知見、および、抗CD70mAbは、ひとたび疾病が確立したEAEに治療的効果を示さない(Nakajima et al., 2000, supra)という知見によって支持される。

0014

このように、CD70/CD27相互作用を阻害すること以外の方法、またはCD70/CD27相互作用を阻害することに加えた方法による、癌腫および/または免疫学的疾患中に含まれるCD70発現細胞の成長劣化または抑制するためのアプローチを開拓するという要求が当分野にある。CD70は、成熟抗原存在樹状細胞、活性化T細胞、および活性化B細胞の表面上で発現するため、CD70+細胞を、ターゲットにし、抑制または劣化できる薬剤は、CD70発現腫瘍細胞だけでなく、自己抗原提示する抗原提示細胞、および、障害性自己反応性の活性化TまたはB細胞の除去に効果的と判明するかもしれない。

0015

抗体の治療的効果を増大させるために用いられてきたアプローチは、放射標識、および化学療法との結合である。しかしながら、これらのアプローチは、望ましくない副作用との結び付きを含む。例えば、同位元素療法は骨髄抑制と結び付き(Witzig, 2001, Cancer ChemotherPharmacol 48 (Suppl 1):S91-5)、抗体と化学療法との結合療法は、免疫抑制と結び付く。さらに、同位体標識された物質は、製造することが難しく、そして患者は、同位体標識された物質による初期治療の後に再発を経験することが多い。

0016

したがって、CD70発現細胞への、臨床的に有用な細胞毒性の、細胞増殖抑制性の、または免疫抑制性の効果を及ぼすことができるように構成され、特に、非CD70発現細胞へ望ましくない効果を及ぼさないように構成された抗CD70ADCsが要求されている。そのような化合物は、CD70を発現する癌、または、CD70発現細胞によって仲介される免疫疾患に対する有用な治療薬となるだろう。さらに最近、2H5等のMAbが同定された。したがって、イメージング、診断上、および/または治療上の利用のために用いられ得る抗CD70抗体−薬物複合体が必要とされている。本願発明免疫学および癌の研究における使用のためのかかる抗体−薬物複合体を提供する。

0017

〔発明の概要
本明細書に開示されているのは、1つ以上のリンカーを有する1つ以上の非天然アミノ酸を通じて毒性部分に連結した抗CD70抗体、ならびに当該非天然アミノ酸およびポリペプチドを作製する方法である。

0018

本発明のある実施形態では、1つ以上の天然にコードされていないアミノ酸を含む抗CD70抗体が記載されている。ある実施形態において、抗CD70抗体は1つの天然にコードされていないアミノ酸を含む。ある実施形態において、抗CD70抗体は、2つの天然にコードされていないアミノ酸を含む。ある実施形態において、抗CD70抗体は、3、4、5、または6つ以上の天然にコードされていないアミノ酸を含む。または更なる翻訳後修飾。ある実施形態において、抗CD70抗体は、配列番号1で与えられる重鎖配列を含む。本発明のある実施形態において、抗CD70抗体は配列番号1および配列番号2を含む。ある実施形態において、抗CD70抗体は、リンカー、ポリマー、または生物学的に活性な分子と連結している。ある実施形態において、抗CD70抗体は、抗CD70抗体中の天然にコードされていないアミノ酸を介して、リンカー、ポリマー、または生物学的に活性な分子と結合している。

0019

本発明のいくつかの実施形態では、式(I)を含む、毒性部分、またはその塩が記載されている。

0020

0021

(式中、
Zは、以下の構造を有し、

0022

0023

R5は、H、COR8、炭素数1〜6のアルキル、または、チアゾールであり、
R8は、OH、または、−NH−(アルキレン−O)n−NH2であり、
R6は、OH、または、Hであり、
Arは、フェニル、または、ピリジンであり、
R7は、炭素数1〜6のアルキル、または、水素であり、
Yは、ヒドロキシルアミンメチルアルデヒド、保護されたアルデヒド、ケトン、保護されたケトン、チオエステルエステルジカルボニルヒドラジンアミジンイミンジアミンアジドケトアミンケトアルキン、アルキン、シクロアルキン、および、エンジオンからなる群より選択され、
Lは、−アルキレン−、−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−(CH2)n’−NHC(O)−(CH2)n’’−C(Me)2−S−S−(CH2)n’’’−NHC(O)−(アルキレン−O)n’’’’−アルキレン、−(アルキレン−O)n−アルキレン−W−、−アルキレン−C(O)−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレン−C(O)−、および、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレンからなる群より選択されるリンカーであり、
Wは、以下の構造を有し、

0024

0025

Uは、以下の構造を有し、

0026

0027

または、Lは存在せず、Yはメチルであり、R5はCOR8であり、R8は−NH(アルキレン−O)n−NH2であり、n、n’、n’’、n’’’、および、n’’’’は、それぞれ独立して、1以上の整数である)。

0028

いくつかの実施形態では、R5は、チアゾールである。他の実施形態では、R6は、Hである。ある実施形態では、Arは、フェニルである。さらなる、もしくは、追加の実施形態では、R7は、メチルである。いくつかの実施形態では、nは、0〜20、0〜10、または0〜5の整数である。

0029

いくつかの実施形態では、式(II)を構成する化合物が記載されている。

0030

0031

ある実施形態では、Lは、−(アルキレン−O)n−アルキレン−である。特定の実施形態では、前記各アルキレンは、−CH2CH2−であり、n=3であり、R7は、メチルである。他の実施形態では、Lは、−アルキレン−である。特定の実施形態では、前記各アルキレンは、−CH2CH2−であり、R7は、メチル、または、水素である。ある実施形態では、Lは、−(アルキレン−O)n−アルキレン−C(O)である。特定の実施形態では、各アルキレンは、−CH2CH2−であり、n=4であり、R7は、メチルである。さらなる、もしくは、追加の実施形態では、Lは、−(アルキレン−O)n−(CH2)n’−NHC(O)−(CH2)n’’−C(Me)2−S−S−(CH2)n’’’−NHC(O)−(アルキレン−O)n’’’’−アルキレンである。特定の実施形態では、各アルキレンは、−CH2CH2−であり、nは1であり、n’は2であり、n’’は1であり、n’’’は2であり、n’’’’は4であり、R7は、メチルである。

0032

いくつかの実施形態では、Yは、アジドである。他の実施形態では、Yは、シクロオクチンである。特定の実施形態では、前記シクロオクチンは、以下の構造を有する。

0033

0034

(式中、
各R19は、独立して、炭素数1〜6のアルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、エステル、エーテルチオエーテルアミノアルキルハロゲンアルキルエステルアリールエステルアミドアリールアミドハロゲン化アルキルアルキルアミンアルキルスルホン酸、アルキルニトロ、チオエステル、スルホニルエステル、ハロスルホニル、ニトリルアルキルニトリル、および、ニトロからなる群より選択され、
qは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、または、11である)。

0035

本発明のいくつかの実施形態では、式(II)、(III)、(IV)、(V)、または(VI)を構成する、化合物、またはその塩が記載されている。

0036

0037

(式中、
Zは、以下の構造を有し、

0038

0039

R5は、H、COR8、炭素数1〜6のアルキル、または、チアゾールであり、
R8は、OHであり、
R6は、OH、または、Hであり、
Arは、フェニル、または、ピリジンであり、
R7は、炭素数1〜6のアルキル、または、水素であり、
YおよびVは、それぞれ、ヒドロキシルアミン、メチル、アルデヒド、保護されたアルデヒド、ケトン、保護されたケトン、チオエステル、エステル、ジカルボニル、ヒドラジン、アミジン、イミン、ジアミン、アジド、ケトアミン、ケトアルキン、アルキン、シクロアルキン、および、エンジオンからなる群より選択され、
L1、L2、L3、およびL4は、それぞれ独立して、結合、−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−、−アルキレン’−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−(アルキレン−O)n’−アルキレン−J’−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−アルキレン’−、−W−、−アルキレン−W−、アルキレン’−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−、−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−、−J−アルキレン−NMe−アルキレン’−NMe−アルキレン’’−W−,および−アルキレン−J−アルキレン’−NMe−アルキレン’’−NMe−アルキレン’’’−W−からなる群より選択されるリンカーであり、
Wは、以下の構造を有し、

0040

0041

各JおよびJ’は、独立して、以下の構造を有し、

0042

0043

各nおよびn’は、独立して、1以上の整数である)。

0044

ある実施形態では、式(VII)を構成する化合物が記載されている。

0045

0046

特定の実施形態では、L1は−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−であり、L2は −アルキレン’−J’−(アルキレン−O)n’−アルキレン−、L3は、−J’’−(アルキレン−O)n’’−アルキレン−であり、アルキレンは−CH2CH2−であり、アルキレン’は−(CH2)4−であり、nは1であり、
n’およびn’’は3であり、
Jは、以下の構造を有し、

0047

0048

J’およびJ’’は、以下の構造を有し、

0049

0050

R7は、メチルである。別の実施形態では、L1は、−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−であり、L2は−(アルキレン−O)n’−アルキレン−J’−アルキレン’−であり、L3は−(アルキレン−O)n’’−アルキレン−J’’−であり、アルキレンは−CH2CH2−であり、アルキレン’は−(CH2)4−であり、nは1であり、n’およびn’’は4であり、J、J’、およびJ’’は、以下の構造を有する。

0051

0052

ある実施形態では、Yはアジドである。別の実施形態では、Yはシクロオクチンである。特定の実施形態では、シクロオクチンは以下の構造を有する。

0053

0054

(式中、
各R19は、独立して、炭素数1〜6のアルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、エステル、エーテル、チオエーテル、アミノアルキル、ハロゲン、アルキルエステル、アリールエステル、アミド、アリールアミド、ハロゲン化アルキル、アルキルアミン、アルキルスルホン酸、アルキルニトロ、チオエステル、スルホニルエステル、ハロスルホニル、ニトリル、アルキルニトリル、および、ニトロからなる群より選択され、
qは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、または、11である)。

0055

本発明の特定の実施形態では、式(VIII)または(IX)を構成する、化合物、またはその、活性代謝物薬学的に許容されるプロドラッグ、もしくは溶媒和物記述される。

0056

0057

(式中、
Aは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり、
Bは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S(O)k−(ここで、kは、1、2、または3である)、−S(O)k(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−、および、−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−からなる群より選択されたリンカーであり(なお、各R’は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである)、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R3およびR4は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、低級アルキル、もしくは置換低級アルキルであるか、または、R3およびR4、もしくは、2つのR3基が、シクロアルキル、もしくは、ヘテロシクロアルキルを任意に形成してもよく、
Zは、以下の構造を有し、

0058

0059

R5は、H、COR8、炭素数1〜6のアルキル、または、チアゾールであり、
R8は、OHであり、
R6は、OH、または、Hであり、
Arは、フェニル、または、ピリジンであり、
R7は、炭素数1〜6のアルキル、または、水素であり、
Lは、−アルキレン−、−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−(CH2)n’−NHC(O)−(CH2)n’’−C(Me)2−S−S−(CH2)n’’’−NHC(O)−(アルキレン−O)n’’’’−アルキレン、−(アルキレン−O)n−アルキレン−W−、−アルキレン−C(O)−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレン−C(O)−、および、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレンからなる群より選択されるリンカーであり、
Wは、以下の構造を有し、

0060

0061

Uは、以下の構造を有し、

0062

0063

n、n’、n’’、n’’’、および、n’’’’は、それぞれ独立して、1以上の整数である)。

0064

いくつかの実施形態では、R1は、ポリペプチドである。特定の実施形態では、前記ポリペプチドは、抗体である。ある特定の実施形態では、前記抗体は、抗CD70である。ほかの実施形態では、R2は、ポリペプチドである。特定の実施形態では、前記ポリペプチドは抗CD70抗体である。ある特定の実施形態では、前記抗体はCD70−2H5−HA119−NCA1である。

0065

本願発明のいくつかの実施形態は、式(X)、(XI)、(XII)、または(XIII)を構成する化合物またはその塩を記載している。

0066

0067

(式中、
Aは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級ヘテロシクロアルキレン、置換低級ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり、
Bは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−、−O−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S(O)k−(ここで、kは、1、2、または3である)、−S(O)k(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−、および、−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−からなる群より選択されたリンカーであり(なお、各R’は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである)、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R3およびR4は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、低級アルキル、もしくは置換低級アルキルであるか、または、R3およびR4、もしくは、2つのR3基が、シクロアルキル、もしくは、ヘテロシクロアルキルを任意に形成してもよく、
Zは、以下の構造を有し、

0068

0069

R5は、H、CO2H、炭素数1〜6のアルキル、または、チアゾールであり、
R6は、OH、または、Hであり、
Arは、フェニル、または、ピリジンであり、
R7は、炭素数1〜6のアルキル、または、水素であり、
L1、L2、L3、およびL4は、それぞれ独立して、結合、アルキレン、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−、−アルキレン’−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−(アルキレン−O)n’−アルキレン−J’−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−アルキレン’−、−W−、−アルキレン−W−、アルキレン’−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−、−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−、−J−アルキレン−NMe−アルキレン’−NMe−アルキレン’’−W−、および−アルキレン−J−アルキレン’−NMe−アルキレン’’−NMe−アルキレン’’’−W−からなる群より選択されるリンカーであり、
Wは、以下の構造を有し、

0070

0071

各JおよびJ’は、独立して、以下の構造を有し、

0072

0073

各nおよびn’は、独立して、1以上の整数である)。

0074

いくつかの実施形態では、R1は、ポリペプチドである。特定の実施形態では、前記ポリペプチドは、抗体である。ある特定の実施形態では、前記抗体は、ハーセプチンである。他の実施形態では、R2は、ポリペプチドである。特定の実施形態では、前記ポリペプチドは、抗体である。いくつかの実施形態では、前記抗体はαCD70抗体である。いくつかの実施形態では、前記抗体は公知のαCD70抗体由来である。特定の実施形態では、前記抗体はARX−αCD70抗体である。

0075

ある実施形態では、式(I)、(III)、(IV)、(V)、または(VI)を構成するドラスタチンアナログ誘導体化するための方法であって、該方法は、該ドラスタチンアナログを、式(XXXVII)の試薬に接触させることを含む方法が本明細書に記載されている。ここでは、式(I)、(III)、(IV)、(V)、または(VI)は、以下に対応し

0076

0077

(式中、
Zは、以下の構造を有し、

0078

0079

R5は、H、COR8、炭素数1〜6のアルキル、または、チアゾールであり、
R8は、OH、または、−NH−(アルキレン−O)n−NH2であり、
R6は、OH、または、Hであり、
Arは、フェニル、または、ピリジンであり、
R7は、炭素数1〜6のアルキル、または、水素であり、
Yは、NH2−O−、または、メチルであり、
L、L1、L2、L3、およびL4は、それぞれ独立して、結合、−アルキレン−、−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−(CH2)n’−NHC(O)−(CH2)n’’−C(Me)2−S−S−(CH2)n’’’−NHC(O)−(アルキレン−O)n’’’’−アルキレン、−(アルキレン−O)n−アルキレン−W−、−アルキレン−C(O)−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−、−アルキレン’−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−,−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−アルキレン’−,−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−(アルキレン−O)n’−アルキレン−J’−、−W−、−アルキレン−W−、アルキレン’−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−、および−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレン;−J−アルキレン−NMe−アルキレン’−NMe−アルキレン’’−W−,および−アルキレン−J−アルキレン’−NMe−アルキレン’’−NMe−アルキレン’’’−W−からなる群より選択されるリンカーであり、
Wは、以下の構造を有し、

0080

0081

Uは、以下の構造を有し、

0082

0083

各JおよびJ’は、独立して、以下の構造を有し、

0084

0085

または、Lは存在せず、Yはメチルであり、R5はCOR8であり、R8は−NH(アルキレン−O)n−NH2であり、n、n’、n’’、n’’’、および、n’’’’は、それぞれ独立して、1以上の整数である)、
式(XXXVII)は、以下に対応する。

0086

0087

(式中、
Aは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または、置換アラルキレンであり、
Bは、任意であり、存在する場合は、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、−O−、−O−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S−、−S−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−S(O)k−(ここで、kは、1、2、または、3)、−S(O)k(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)−、−NR’−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−C(O)N(R’)−、−CON(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレン、または、置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−S(O)kN(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)kN(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)2−N=N−、および、−C(R’)2−N(R’)−N(R’)−からなる群より選択されたリンカーであり(なお、各R’は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルである)、
各R’は、独立して、H、アルキル、または、置換アルキルであり、
Kは、

0088

0089

であり、
Rは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、または、ポリヌクレオチドであり、
R3およびR4は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、低級アルキル、もしくは、置換低級アルキルであるか、または、R3およびR4、もしくは、2つのR3基が、シクロアルキル、もしくは、ヘテロシクロアルキルを任意に形成してもよい)。

0090

いくつかの実施形態では、前記誘導体化されたドラスタチンアナログは、式(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、または(XIII)の構造を有する、少なくとも一つのオキシムを含有するアミノ酸である。

0091

0092

特定の実施形態では、前記ドラスタチンアナログを、式(XXXVII)の前記試薬に、水溶液中、弱酸性条件下において接触させる。

0093

本発明のある実施形態では、式(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)、(XXIX)、または(XXX)を構成する、化合物が記載されている。

0094

0095

(式中、
Zは、以下の構造を有し、

0096

0097

R5は、H、CO2H、炭素数1〜6のアルキル、または、チアゾールであり、
R6は、OH、または、Hであり、
Arは、フェニル、または、ピリジンであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R4は、H、ハロゲン、低級アルキル、または、置換低級アルキルであり、
R7は、炭素数1〜6のアルキル、または、水素であり、
L、L1、L2、L3、およびL4は、それぞれ独立して、結合、−アルキレン−、−アルキレン−C(O)−、−アルキレン−J−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−J−、−(アルキレン−O)n−J−アルキレン、−(アルキレン−O)n−(CH2)n’−NHC(O)−(CH2)n’’−C(Me)2−S−S−(CH2)n’’’−NHC(O)−(アルキレン−O)n’’’’−アルキレン、−(アルキレン−O)n−アルキレン−W−、−アルキレン−C(O)−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−、−アルキレン’−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−アルキレン’−、−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−(アルキレン−O)n’−アルキレン−J’−、−W−、−アルキレン−W−、アルキレン’−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−、−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレン;−J−アルキレン−NMe−アルキレン’−NMe−アルキレン’’−W−,および−アルキレン−J−アルキレン’−NMe−アルキレン’’−NMe−アルキレン’’’−W−からなる群より選択されるリンカーであり、
Wは、以下の構造を有し、

0098

0099

Uは、以下の構造を有し、

0100

0101

各JおよびJ’は、独立して、以下の構造を有し、

0102

0103

nおよびn’は、それぞれ独立して、1以上の整数であり、
各R16は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、NO2、CN、および、置換アルキルからなる群より選択される)。

0104

いくつかの実施形態では、R1は、ポリペプチドである。特定の実施形態では、前記ポリペプチドは、抗体である。ある特定の実施形態では、前記抗体は、αCD70である。他の実施形態では、R2は、ポリペプチドである。特定の実施形態では、前記ポリペプチドは、抗体である。ある特定の実施形態では、前記抗体は、αCD70である。

0105

本発明のいくつかの実施形態では、式(XXXI)、(XXXII)、(XXXIII)、(XXXIV)、(XXXV)、または(XXXVI)を構成する、化合物が記載されている。

0106

0107

(式中、
Zは、以下の構造を有し、

0108

0109

R5は、H、CO2H、炭素数1〜6のアルキル、または、チアゾールであり、
R6は、OH、または、Hであり、
Arは、フェニル、または、ピリジンであり、
R1は、H、アミノ保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R2は、OH、エステル保護基、樹脂、少なくとも1つのアミノ酸、ポリペプチド、または、ポリヌクレオチドであり、
R4は、H、ハロゲン、低級アルキル、または、置換低級アルキルであり、
R7は、炭素数1〜6のアルキル、または、水素であり、
L、L1、L2、L3、およびL4は、それぞれ独立して、結合、−アルキレン−、−アルキレン−C(O)−、−アルキレン−J−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−J−、−(アルキレン−O)n−J−アルキレン、−(アルキレン−O)n−(CH2)n’−NHC(O)−(CH2)n’’−C(Me)2−S−S−(CH2)n’’’−NHC(O)−(アルキレン−O)n’’’’−アルキレン、−(アルキレン−O)n−アルキレン−W−、−アルキレン−C(O)−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−、−アルキレン’−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−アルキレン’−、−J−(アルキレン−O)n−アルキレン−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−J−(アルキレン−O)n’−アルキレン−J’−、−W−、−アルキレン−W−、アルキレン’−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−、−J−(アルキレン−NMe)n−アルキレン−W−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレン−C(O)−、−(アルキレン−O)n−アルキレン−U−アルキレン;−J−アルキレン−NMe−アルキレン’−NMe−アルキレン’’−W−,および −アルキレン−J−アルキレン’−NMe−アルキレン’’−NMe−アルキレン’’’−W−からなる群より選択されるリンカーであり、
Wは、以下の構造を有し、

0110

0111

Uは、以下の構造を有し、

0112

0113

各JおよびJ’は、独立して、以下の構造を有し、

0114

0115

nおよびn’は、それぞれ独立して、1以上の整数であり、
Dは、以下の構造を有し、

0116

0117

各R17は、独立して、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル置換アルケニルアルキニル置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルアルコキシ、置換アルキルアルコキシ、ポリアルキレンオキサイド、置換ポリアルキレンオキサイド、アリール置換アリールヘテロアリール置換ヘテロアリールアルカリル置換アルカリルアラルキル置換アラルキル、−(アルキレン、もしくは、置換アルキレン)−ON(R”)2、−(アルキレン、もしくは、置換アルキレン)−C(O)SR”、−(アルキレン、もしくは、置換アルキレン)−S−S−(アリール、もしくは、置換アリール)、−C(O)R”、−C(O)2R”、または、−C(O)N(R”)2からなる群より選択され(なお、各R”は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルカリル、置換アルカリル、アラルキル、または、置換アラルキルである)、
各Z1は、結合、CR17R17、O、S、NR’、CR17R17−CR17R17、CR17R17−O、O−CR17R17、CR17R17−S、S−CR17R17、CR17R17−NR’、または、NR’−CR17R17であり、
各R’は、H、アルキル、または、置換アルキルであり、
各Z2は、結合、−C(O)−、−C(S)−、任意に置換された炭素数1〜3のアルキレン、任意に置換された炭素数1〜3のアルケニレン、および、任意に置換されたヘテロアルキルからなる群より選択され、
各Z3は、結合、任意に置換された炭素数1〜4のアルキレン、任意に置換された炭素数1〜4のアルケニレン、任意に置換されたヘテロアルキル、−O−、−S−、−C(O)−、−C(S)−、および、−N(R’)−からなる群より選択され、
各T3は、結合、C(R”)(R”)、O、または、Sであり(ただし、T3が、O、または、Sであるとき、R”は、ハロゲンではない)、
各R”は、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または、置換シクロアルキルであり、
mおよびpは、0、1、2、または、3であり(ただし、mまたはpのうち少なくとも1つは0でない)、
M2は、

0118

0119

であり(なお、(a)は、B基への結合を示し、(b)は、複素環基における、それぞれの位置への結合を示す)、
M3は、

0120

0121

であり(なお、(a)は、B基への結合を示し、(b)は、複素環基における、それぞれの位置への結合を示す)、
M4は、

0122

0123

であり(ここで、(a)は、B基への結合を示し、(b)は、複素環基における、それぞれの位置への結合を示す)、
各R19は、独立して、炭素数1〜6のアルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、エステル、エーテル、チオエーテル、アミノアルキル、ハロゲン、アルキルエステル、アリールエステル、アミド、アリールアミド、ハロゲン化アルキル、アルキルアミン、アルキルスルホン酸、アルキルニトロ、チオエステル、スルホニルエステル、ハロスルホニル、ニトリル、アルキルニトリル、および、ニトロからなる群より選択され、
qは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、または、11であり、
各R16は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、NO2、CN、および、置換アルキルからなる群より選択される)。

0124

いくつかの実施形態では、R1は、ポリペプチドである。特定の実施形態では、前記ポリペプチドは、抗体である。特定の実施形態では、前記抗体はαCD70である。他の実施形態では、R2は、ポリペプチドである。特定の実施形態では、前記ポリペプチドは、抗体である。ある特定の実施形態では、前記抗体はαCD70である。

0125

いくつかの実施形態では、式(XXXI−A)を構成する化合物が記載されている。

0126

0127

ある実施形態では、上記いずれかの化合物と、薬学的に許容される担体賦形剤、または、結合剤と、を含む、薬学的組成物が記載されている。

0128

さらなる、もしくは、代替的な実施形態では、患者におけるポリペプチドの存在を検出するための方法であって、少なくとも1つの複素環含有非天然アミノ酸を含むポリペプチドを投与することを含み、当該複素環含有非天然アミノ酸ポリペプチドは、当該ポリペプチドの免疫原性を同種の天然アミノ酸に比して変化させるものである、方法である。

0129

本明細書に記載の方法および組成物は、本明細書に記載の方法論プロトコル細胞系統、構成、および試薬に限定されず、変化させてもよいことが理解される。また、本明細書で使用した用語は、特定の実施形態を記載する目的のためのみであり、添付の請求の範囲によってのみ限定される、本明細書に記載の方法および組成物の範囲を限定するものではないことが理解される。

0130

本明細書および添付の特許請求の範囲に使用されるように、単数形(“a”“an”および“the”)で記載される用語は、初出または既出を問わず、複数形で記載される場合の範囲も含む。

0131

特に規定のない限り、本明細書に使用する技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって通常に理解されるものと同一の意味を有するものとする。本明細書に記載の発明の実施または試験を行う場合に使用する方法、装置、および材料については、本明細書に記載の方法、装置、および材料に類似または均等の任意の方法、装置、および材料を使用することができるが、以下に好適な方法、装置、および材料を説明する。

0132

本明細書に引用する刊行物および特許文献は、例えば、本発明と関連して使用し得る構成概念および方法論を記載している。これら構成概念および方法論の説明を行うことを目的として、上記刊行物および特許文献を参照することにより、その内容全体を本願に援用する。なお、本明細書で検討する上記刊行物は、本願出願日前の開示内容についてのみ示すものである。本明細書中の如何なる記載も、本明細書に記載の発明者が先行発明効力による、または他の理由のために、それらの開示に先行する権利を与えられないということを承認するものでない。

0133

用語「アルドールに基づく結合」または「混合アルドールに基づく結合」は、あるカルボニル化合物をこれに同一または異なっていてもよい他のカルボニル化合物のエノラートエノール酸触媒縮合または塩基触媒縮合させてβ−ヒドロキシカルボニル化合物(すなわち、アルドール)を生じることを指す。

0134

本明細書に使用されるように、用語「アフィニティーラベル」は、他の分子に可逆的または不可逆的に結合してこれを修飾または破壊するか、またはこれと化合物を形成する標識を指す。一例として、アフィニティーラベルは、酵素およびその基質、または抗体およびその抗原を含む。

0135

用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、および「アルキルチオ」(またはチオアルコキシ)は従来の意味で使用され、酸素原子、アミノ基、または硫黄原子を介して分子と連結しているアルキル基をそれぞれ指す。

0136

特に明記しない限り、用語「アルキル」は単独または他の分子の一部として、完全飽和単不飽和、または多価不飽和状態であってもよく、指定の炭素原子数(すなわち、C1〜C10は炭素1個〜10個を意味する)を有する二価基および多価基を含むことのできる直鎖状分鎖状、または環状の炭化水素基、またはこれらの組み合わせを指す。飽和炭化水素ラジカルの例は、メチル、エチル、n−プロピルイソプロピルn−ブチル、t−ブチルイソブチル、sec−ブチル、シクロヘキシル、(シクロヘキシル)メチル、およびシクロプロピルメチル、並びに例えばn−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、およびn−オクチルなどの同族体および異性体などの基を含むが、これらに限定されない。不飽和アルキル基は、1つ以上の二重結合または三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例は、ビニル、2−プロペニルクロチル、2−イソペンテニル、2−(ブタジエニル)、2,4−ペンタジエニル、3−(1,4−ペンタジエニル)、エチニル、1−プロピニル、3−プロピニル、3−ブチニル、高級同族体、および高級異性体を含むが、これらに限定されない。用語「アルキル」はまた、特に明記しない限り、本明細書により詳細に説明するアルキル基の誘導体(「ヘテロアルキル」、「ハロアルキル」、および「ホモアルキル」など)を含むよう意図されている。

0137

用語「アルキレン」は単独または他の分子の一部として、(−CH2−)n(nは1〜約24までの数であってもよい)に例示されるようなアルカンから誘導される二価ラジカルを意味する。一例として、このような基は、−CH2CH2−および−CH2CH2CH2CH2−などの構造のような炭素原子数が10個以下の基を含むが、これに限定されない。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、通常は炭素原子数が8個以下のより短鎖のアルキル基またはアルキレン基である。用語「アルキレン」はまた、特に明記しない限り、本明細書に「ヘテロアルキレン」として記載されている基を含むよう意図される。

0138

用語「アミノ酸」は、天然および非天然アミノ酸、並びに、天然アミノ酸と同様に機能するアミノ酸アナログおよびアミノ酸ミメティックを指す。天然にエンコードされるアミノ酸は、一般的な20種類のアミノ酸(アラニンアルギニンアスパラギンアスパラギン酸システイングルタミングルタミン酸グリシンヒスチジンイソロイシンロイシンリジンメチオニンフェニルアラニンプロリンセリントレオニントリプトファンチロシン、およびバリン)、ピロリジン、およびセレノシステインである。アミノ酸アナログは、基本的な化学構造が天然アミノ酸と同一の化合物を指す。一例として、水素、カルボキシル基、アミノ基、およびR基に結合しているα炭素が挙げられる。このようなアミノ酸アナログは、基本的な化学構造が天然アミノ酸と同一である一方で、R基が修飾されているもの(一例としてノルロイシン)またはペプチド骨格が修飾されているものであってもよい。アミノ酸アナログの非限定例は、ホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、メチオニンメチルスルホニウムを含む。

0139

本明細書では、アミノ酸はその名称によって示されることがある。または、IUPAC−IUB生物化学命名委員会(Biochemical Nomenclature Commission)が推奨する、3文字表記または1文字表記によって示されることもある。また、ヌクレオチドは、一般的に是認されている1文字の符号によって示されることがある。

0140

「アミノ末端修飾基」は末端アミン基に結合することが可能な任意の分子を指す。一例として、このような末端アミン基は、高分子(ポリペプチド、ポリヌクレオチド、およびポリサッカリドを含むが、これらに限定されない)の端部に位置してもよい。末端修飾基は、多様な水溶性ポリマー、ペプチド、またはタンパク質を含むが、これらに限定されない。一例として、末端修飾基はポリエチレングリコールまたは血清アルブミンを含む。末端修飾基を用いて高分子の治療特性の修飾を行ってもよい。このような修飾は、ペプチドの血中半減期を増大させることを含むが、これに限定されない。

0141

本明細書の「抗体」は、抗体の遺伝子のすべてまたは部分によって実質的にコードされている、1つ以上のポリペプチドからなるタンパク質を意味している。免疫グロブリン遺伝子としては、カッパラムダ、アルファ、ガンマIgG1、IgG2、IgG3およびIgG4)、デルタイプシロンおよびミュー定常領域の遺伝子ならびに無数免疫グロブリン可変領域の遺伝子が挙げられるがこれらに限定されない。本明細書における抗体は全長の抗体および抗体断片を含むことを意味し、任意の生物に天然に存在するか、改変された(例えば、バリアントである)抗体を含んでいる。

0142

「抗体」という用語は、無処理(intact)の抗体、モノクローナル抗体又はポリクローナル抗体を指している。また、「抗体」という用語は、二重特異性抗体などの多重特異性抗体を包含している。ヒト抗体は、通常、それぞれ可変領域と定常領域とを含む、2つの軽鎖と2つの重鎖とからなる。軽鎖可変領域フレームワーク領域によって配置されるCDRL1、CDRL2およびCDRL3として本明細書に同定されている、3つのCDRを含んでいる。

0143

当技術分野で公知の抗CD70抗体は、本発明での使用に好適である。モノクローナル抗体2H5、10B4、8B5、18E7、69A7、69A7Y、およびIF4を含む抗体の、並びに、アミノ酸配列非制限例は、公開された米国特許出願20100150950において得られ、参照によって本明細書に援用される。2H5、10B4、8B5、18E7、69A7、69A7Y、およびIF4のVHアミノ酸配列は、それぞれ配列番号1、2、3、4、5、73、および6に示されている。2H5、10B4、8B5、18E7、69A7、69A7Y、およびIF4のVLアミノ酸配列は、それぞれ、公開された米国特許出願20100150950の配列番号7、8、9、10、11、11、および12に示されている(69A7および69A7Yは配列番号11のVLアミノ酸配列を有している)。既知の重鎖配列は、軽鎖配列と結合することができ、本発明のいくつかの実施形態では、抗体の定常領域に、天然にコードされていないアミノ酸が存在する。本発明のいくつかの実施形態において、抗体の定常領域には、2つ以上の天然にコードされていないアミノ酸が存在する。従って、ある態様では、本開示は孤立したモノクローナル抗体または抗原を提供し、それらの結合部分は以下を含む。
(a)配列番号1、2、3、4、5、6、および73からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、
(b)配列番号7、8、9、10、11、および12からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、
(c)抗体が特異的にCD70と結合する、天然にコードされていないアミノ酸。

0144

当技術分野で公知の抗CD70(αCD70)抗体は、本発明における使用に好適である。例えば、2H5抗体に対する配列は米国特許第8,124,738号において得られ、参照によって本明細書に援用される。

0145

本明細書に用いられるとき、「抗原結合断片」という用語は、抗原に結合する能力を保持している抗体の1つ以上の断片を指している。抗体の抗原結合能は無処理の抗体の断片によって生じている。抗体の「抗原結合断片」という用語に包含される結合断片の例としては、(i)VL、VH、CLおよびCH1ドメインからなる1価断片である、Fab断片、(ii)ヒンジ領域においてジスルフィド架橋構造によって連結されている2つのFab断片を含んでいる2価断片である、(Fab’)2、;(iii)VHおよびCH1ドメインからなるFd断片、(iv)抗体の単一のアームのVLおよびVHドメインからなるFv断片、(v)VHドメインからなるdAb断片(Ward et al., (1989) Nature 341:544-546)、(vi)単離された相補性決定領域(CDR)(例えば、付加的な配列(リンカー、フレームワーク領域など)を含んでいるか、含んでいない、VHのCDR3、および(v)付加的な配列(リンカー、フレームワーク領域など)を含んでいるか、含んでいない、2〜6つの単離されたCDRの組み合わせ、が挙げられる。さらに、Fv断片の2つのドメインである、VLおよびVHは、分離した遺伝子によってコードされているが、VLおよびVHの領域の組が(単鎖のFv(scFv)として知られている)1価の分子を形成するように単一のペプチド鎖としてそれらが生成されることを可能にする合成リンカーによって、組み換え法を用いてそれらは結合されている(例えばBird et al. (1988) Science 242:423-426; and Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883を参照)。このような単鎖抗体もまた、抗体の「抗原結合断片」という用語に包含されている。さらに、抗原結合断片は、(i)免疫グロブリンのヒンジ領域のポリペプチドに融合されている、結合ドメインポリペプチド(重鎖可変領域、軽鎖可変領域またはリンカーペプチドを介して軽鎖可変領域に融合された重鎖可変領域など)、(ii)ヒンジ領域に融合されている、免疫グロブリンの重鎖のCH2定常領域、および(iii)CH2定常領域に融合されている、免疫グロブリンの重鎖のCH3定常領域、を含んでいる。ヒンジ領域は、2量体化を妨げるための、1つ以上のシステイン残基セリン残基への置換によって改変されている。このような結合ドメイン免疫グロブリン融合タンパク質は、米国特許第2003/0118592号および米国特許第2003/0133939号においてさらに開示されている。これらの抗体断片は、当業者に知られている従来技術を用いて得られ、当該断片は、無処理の抗体として同一の方法において、実用のためにスクリーニングされる。

0146

典型的な抗原結合部位軽鎖免疫グロブリンおよび重鎖免疫グロブリン対合によって形成される可変領域からなる。抗体の可変領域の構造は非常に均一であり、非常に類似した構造を示す。これらの可変領域は一般的に相補性決定領域(CDRs)と呼ばれる3つの超可変領域の間に配置している比較的相同なフレームワーク領域(FR)からなる。抗原結合断片の全体の結合活性は、しばしばCDRの配列によって定められている。FRは最適な抗原結合のためのCDRの3次元における適切な配置および整列における役割をしばしば担っている。

0147

実際、CDR配列はもっとも抗体抗原相互作用の原因となるため、異なる機能を有する異なる抗体から得たフレームワーク配列上に融合された特定の天然に生じる抗体から得たCDR配列を含む発現ベクター構築によって、特定の天然に生じる抗体の機能を示す組み換え抗体を発現させることが可能である(例えばRiechmann, L. et al., 1998, Nature332:323-327; Jones, P. et al., 1986, Nature 321:522-525; and Queen, C. et al., 1989, Proc. Natl. Acad. See. U.S.A. 86:10029-10033を参照のこと)。このようなフレームワークの配列は、生殖細胞系抗体遺伝子配列を含む、公知のDNAデータベースから得られ得る。これらの生殖細胞系の配列は成熟抗体遺伝子配列は、それらがB細胞の成熟の間のV(D)J結合によって形成される完全に会合したバリアブル遺伝子を含んでいないため、成熟した抗体遺伝子配列とは異なる。また生殖細胞系遺伝子配列は、バリバブル遺伝子全体にわたる変異を含むがCDR中に一般的に集まっている、高親和性の2次レパートリーの抗体の配列とは異なっている。例えば、体細胞突然変異はフレームワーク領域1のアミノ末端部分およびフレームワーク領域4のカルボキシ末端部分に比較的まれに存在する。さらに、多くの体細胞変異は抗体の結合特性をそれほど変化させない。この理由のために、元の抗体のものと類似した結合特性を有する無処理の組み換え抗体を再現するために、特定の抗体の完全なDNA配列を得ることは必要ではない。CDR領域をまたぐ部分的な重鎖および軽鎖の配列であれば、この目的のためには十分である。部分的な配列は、組み替えられた抗体バリアブル遺伝子に寄与する生殖細胞可変部分および結合遺伝子部分を決定するために用いられる。生殖細胞系の配列は、続いて可変領域の欠けている部分に充填するために用いられる。重鎖および軽鎖のリーダー配列はタンパク質変異の間に切断され、最終的な抗体の特性には寄与しない。欠けている配列を付加するために、クローン化したcDNA配列ライゲーションまたはPCR増幅によって合成オリゴヌクレオチドと結合され得る。あるいは、完全な可変領域が合成されて、完全な合成可変領域のクローンを生成する。この過程は、特定の制限酵素部位の削除または包含または特定のコドンの最適化などの特定の利点を有する。

0148

もちろん、本明細書に記載された抗体の全体または部分のフレームワーク領域は抗体の親和性、特異性、または任意の他の好適な特性を最適化するために、CDRとの結合に用いられ得る。本明細書における「抗体」は、抗体遺伝子の全体または部分によって実質的にコードされる一つ以上のポリペプチドからなるタンパク質を意味している。免疫グロブリン遺伝子としては、カッパ、ラムダ、アルファ、ガンマ(IgG1、IgG2、IgG3およびIgG4)、デルタ、イプシロン、およびミュー定常領域遺伝子、ならびに無数の免疫グロブリン可変領域の遺伝子が挙げられるがこれらに限定されない。本明細書における抗体は全長の抗体および抗体断片を含むことを意味し、任意の生物に天然に存在するか、改変された(例えば、バリアントである)抗体を含んでいる。

0149

「抗体断片」は、全長形態以外の任意の形態の抗体を意味する。本明細書の抗体断片は、全長の抗体内に存在するより小さい要素である抗体と、改変を行った抗体とを含む。抗体断片は、Fv、Fc、Fab、(Fab’)2、単鎖Fv(scFv)、ジアボディトリアボディ、テトラボディ、二官能性ハイブリッド抗体、CDR1、CDR2、CDR3、CDRの組み合わせ、可変領域、フレームワーク領域、定常領域、重鎖、軽鎖、可変領域、選択的な骨格非抗体分子、および二重特異性抗体などを含むが、これらに限定されない(Maynard & Georgiou, 2000, Annu. Rev. Biomed. Eng. 2:339-76; Hudson, 1998, Curr. Opin. Biotechnol. 9:395-402)。他の機能性基礎構造は、ペプチドリンカーによって共有結合されている免疫グロブリン重鎖および軽鎖の可変領域から構成される単鎖Fv(scFv)である(S-z Hu et al., 1996, Cancer Research, 56, 3055-3061)。通常、これらの低分子(Mr 25,000)タンパク質は、単一のポリペプチドにおいて抗原への特異性および親和性を維持しているので、より巨大抗原特異性の分子を構築するための有用な構築用ブロックを提供することができる。特に明記されている場合を除いて、用語「抗原」(単数形または複数形)を使用する記載または請求項は、「抗原断片」(単数形および複数形)を特に含むものとする。

0150

本明細書に使用されるように、「抗体−薬剤複合体」または「ADC(antibody−drug conjugate)」は、1つ以上の生物活性分子に共有結合されている抗体分子またはその断片を指す。生物活性分子は、リンカー、ポリマー、または他の共有結合を介して抗体に複合化されていてもよい。

0151

本明細書に使用されるように、用語「芳香族」または「アリール」は、共役π電子系を備える少なくとも1つの環を有する閉環構造を指し、炭素環アリール基およびヘテロ環アリール基(または「ヘテロアリール基」または「ヘテロ芳香族基」)の両方を含んでいる。炭素環芳香族基またはヘテロ環の芳香族基は約5個〜約20個の環原子を含んでいてもよい。上記用語は、共有結合されている単環の環または多環縮合環(すなわち、隣接する対の炭素原子共有する環)基を含む。芳香族基は置換されていなくても、置換されていてもよい。または、芳香族基を置換することもできる。「芳香族」基または「アリール」基の例は、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、4−ビフェニルアントラニル、およびフェナントラセニルが挙げられるがこれらに限定されない。上述のアリール環系およびヘテロアリール環系の各々の置換基は、本明細書に記載の許容可能な置換基からなる群より選択される。

0152

簡単に説明すると、用語「アリール」は、他の用語(アリールオキシアリールチオキシ、アラルキルを含むが、これらに限定されない)と組み合わされて使用される場合では、先に定義したようなアリール環およびヘテロアリール環の両方を含んでいる。したがって、用語「アラルキル」または「アルカリル」は、アルキル基(ベンジルフェネチル、およびピリジルメチルなどを含むが、これらに限定されない)に対してアリール基が結合しているラジカルを含むように意図されている。なお、上記アルキル基は、炭素原子(メチレン基を含むが、これに限定されない)がヘテロ原子(一例として酸素原子)によって置換されたアルキル基を含む。このようなアリール基の例は、フェノキシメチル、2−ピリジルオキシメチル、および3−(1−ナフチルオキシ)プロピルなどを含むが、これに限定されない。

0153

本明細書に使用されるように、用語「アリーレン」は二価アリールラジカルを指す。「アリーレン」のこれらに限定されない例としては、フェニレンピリジニレン、ピリミジニレン、およびチオフェニレンが挙げられる。アリーレン基の置換基は、本明細書に記載の許容可能な置換基からなる群より選択される。

0154

「二官能性ポリマー」は、「二官能性リンカー」とも称され、他の部分と特異的に反応して共有結合または非共有結合を形成可能な2つの官能基を含むポリマーを指す。このような部分は、天然または非天然アミノ酸の側鎖基、または、天然または非天然アミノ酸を含むペプチドの側鎖基が挙げられるが、これらに限定されない。二官能性リンカーまたは二官能性ポリマーと結合し得る上記他の部分は、同一または異なる部分であってもよい。一例として、二官能性リンカーは、第1のペプチドの基に反応性を示す官能基と、第2のペプチドの基に反応性を示す他の官能基と、を有し、これにより、前記第1のペプチド、前記二官能性リンカー、および前記第2のペプチドを含む複合体を形成する。多様な化合物をペプチドに結合させるための多数の手法および結合分子が公知である。例えば、欧州特許出願第188,256号、米国特許第4,671,958号、米国特許第4,659,839号、米国特許第4,414,148号、米国特許第4,699,784号、米国特許第4,680,338号、および米国特許第4,569,789号を参照のこと。上記特許出願および特許を参照することにより、その内容全体を本願に援用する。「多官能性ポリマー」は、「多官能性リンカー」とも称され、他の部分と反応可能な2つ以上の官能基を含んでいるポリマーを指す。このような部分としては、共有結合または非共有結合を形成する、天然または非天然アミノ酸の側鎖基または天然または非天然アミノ酸を含むペプチドの側鎖基が挙げられるが、これらに限定されない。(アミノ酸の側鎖基を含むが、これに限定されない)二官能性ポリマーまたは多官能性ポリマーは、長さまたは分子量が所望のものであってもよく、化合物に結合する1つ以上の分子と、この分子が結合する分子または前記化合物との間に、特定の所望の間隙または立体構造を提供するよう選択されてもよい。

0155

本明細書に使用するように、用語「バイオアベイラビリティー」は、物質またはその活性部分が薬剤の剤形から送達されて作用点または全身循環において利用可能となる速度および程度を指す。バイオアベイラビリティーの増大は、物質またはその活性部分が薬剤の剤形から送達されて作用点または全身循環において利用可能となる速度および程度の増大を示す。一例として、バイオアベイラビリティーの増大は、他の物質または他の活性部分と比較して、物質またはその活性部分の血中濃度が増大していることにより示され得る。バイオアベイラビリティーの増大の評価を行う方法については、その非限定例を実施例21〜25に示す。当該方法を使用して任意のポリペプチドのバイオアベイラビリティーの評価を行ってもよい。

0156

本明細書で使用される場合、用語「生物活性分子」、「生物活性部分」、または「生物活性剤」は、有機体(ウイルス、細菌、バクテリオファージトランスポゾンプリオン昆虫、菌、植物、動物、およびヒトが挙げられるが、これらに限定されない)に関する生物学的な系、経路、分子、または相互作用の物性または生化学的特性に作用を及ぼすことが可能な任意の物質を意味する。特に、本明細書で使用されるように、生物活性分子としては、ヒトまたは他の動物の疾病の診断、治癒緩和、治療、または予防を目的とするか、またはヒトまたは動物の身体上または精神上の健康を向上させる任意の物質が挙げられるが、これらに限定されない。生物活性分子の例は、ペプチド、タンパク質、酵素、小分子薬剤ハードドラッグ、ソフトドラッグ、プロドラッグ、炭水化物無機原子または分子、染料、脂質、ヌクレオシド放射性核種オリゴヌクレオチド、毒素、細胞、ウイルス、リポソーム微小粒子、およびミセルが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載の方法および組成物と併用するために好適な生物活性分子の種類は、薬剤、プロドラッグ、放射性核種、造影剤、ポリマー、抗生物質殺菌剤抗ウイルス剤抗炎症剤抗腫瘍剤心血管作動剤抗不安剤ホルモン増殖因子ステロイド剤、および細菌由来の毒素などを含むが、これらに限定されない。

0157

生物活性の調節」を行うことは、ポリペプチドの反応度を増大または低下させること、ポリペプチドの選択性を改変させること、またはポリペプチドの基質選択性を向上または低下させることを意味する。修飾した生物活性の分析は、非天然ポリペプチドの生物活性を天然ポリペプチドの生物活性と比較することにより実施することができる。

0158

本明細書に使用されるとき、用語「生体材料」は、生物学的に誘導された材料を指す。上記生物学的に誘導された材料としては、生物反応器および/または組み換え方法および技術から得られる材料が挙げられるが、これらに限定されない。

0159

本明細書に使用されるように、用語「生物物理学的プローブ」は、分子の構造上の変化を検出または観測することが可能なプローブを含む。このような分子としてはタンパク質が挙げられるが、これに限定されない。「生物物理学的プローブ」を使用して、タンパク質と他の巨大分子との相互作用を検出または観測してもよい。生物物理学的プローブの例としては、スピン標識蛍光プローブ、および光活性化可能な基が挙げられるが、これらに限定されない。

0160

本明細書に使用されるように、用語「生合成的」は、翻訳系(細胞または非細胞の翻訳系)を利用する任意の方法であって、ポリヌクレオチド、コドン、tRNA、およびリボソームといった要素の少なくとも1つを使用することを含む方法を指す。一例として、本明細書および非限定性の実施例20に記載の方法および技術(「非天然アミノ酸を含むポリペプチドのインビボ産生法」)を使用して、非天然アミノ酸ポリペプチドへの非天然アミノ酸の「生合成的な組み入れ」を行ってもよい。さらに、非天然アミノ酸ポリペプチドへの「生合成的に組み入れ」を行い得る有用な非天然アミノ酸の選択方法は、非限定性の実施例20に記載されている。

0161

本明細書に使用されるように、用語「ビオチンアナログ」(または「ビオチンミメティック」とも称される)は、アビジンおよび/またはストレプトアビジンと親和性高く結合する、ビオチン以外の任意の分子である。

0162

本明細書に使用されるように、用語「カルボニル」は、−C(O)−、−S(O)−、−S(O)2−、および−C(S)−からなる群より選択される部分を含んでいる基を指し、これらに限定するものではないが、1つのケトン基、少なくとも1つのアルデヒド基、少なくとも1つのエステル基、少なくとも1つのカルボン酸基、および/または少なくとも1つのチオエステル基を含有する基が挙げられる。このようなカルボニル基は、ケトン、アルデヒド、カルボン酸、エステル、およびチオエステルを包摂する。さらに、このような基は、直鎖状、分鎖状、または環状の分子の一部であってもよい。

0163

用語「カルボキシ末端修飾基」は、末端カルボキシ基に結合することができる任意の分子を指す。一例として、このような末端カルボキシ基としては、高分子(ポリペプチド、ポリヌクレオチド、およびポリサッカリドが挙げられるが、これらに限定されない)の端部に位置していてもよい。末端修飾基は、多様な水溶性のポリマー、ペプチド、またはタンパク質を含むが、これらに限定されない。一例として、末端修飾基は、ポリエチレングリコールまたは血清アルブミンを含む。末端修飾基を使用して高分子の治療特性の修飾を行ってもよい。上記修飾としては、ペプチドの血中半減期の拡大が挙げられるが、これに限定されない。

0164

本明細書に使用されるように、用語「化学的に切断可能な基」は、「化学的に不安定」であるとも称され、酸、塩基酸化剤、還元剤化学的開始剤、またはラジカル開始剤に曝されると崩壊または切断される基を指す。

0165

本明細書に使用されるように、用語「化学発光基」は、加熱を伴わない化学反応の結果として発光する基を指す。一例として、ルミノール(5−アミノ−2,3−ジヒドロ−1,4−フタルアジンジオン)は、塩基および金属触媒の存在下で過酸化水素(H2O2)のような酸化剤と反応して励起状態反応生成物(3−アミノフタラート(3−APA:3−aminophthalate))を生成する。

0166

本明細書に使用されるように、用語「発色団」は、可視波長、UV波長、またはIR波長の光を吸収する分子を指す。

0167

本明細書に使用されるように、用語「補因子」は、巨大分子の作用に必須の原子または分子を指す。補因子としては、無機イオン補酵素、タンパク質、または酵素活性に必要な他の因子が挙げられるが、これらに限定されない。例としては、ヘモグロビンにおけるヘムクロロフィルにおけるマグネシウム、およびタンパク質に対する金属イオンが挙げられるがこれらに限定されない。

0168

本明細書で使用される場合、「コフォールディング(cofolding)」は、互いに相互作用する少なくとも2つの分子を用い、未フォールディングの、または、不適切にフォールディングされた分子を、適切にフォールディングされた分子へと変換するリフォールディングのプロセス、反応または方法を指す。一例として、「コフォールディング」は、互いに相互作用する少なくとも2つのポリペプチドを用い、未フォールディングの、または、不適切にフォールディングされたポリペプチドを、未変性の、適切にフォールディングされたポリペプチドに変換する。このようなポリペプチドは、天然アミノ酸および/または少なくとも1つの非天然アミノ酸を含んでいてもよい。

0169

本明細書に使用されるように、「比較ウィンドウ」は、二つの配列が最適にアライメントされた後に、配列を、同じ数の連続位置からなる参照配列と比較するために用いられる任意の連続位置からなるセグメントを指す。このような連続位置は、約20個〜約600個の連続単位(約50個〜約200個の配列単位および、約100〜約150個の配列単位が挙げられる)から構成される群が挙げられるが、これらに限定されない。一例として、このような配列は、ポリペプチドおよび非天然アミノ酸を含むポリペプチドが挙げられ、連続単位は、天然および非天然アミノ酸を含むものであるが、これらに限定されない。さらに、一例として、このような配列は、連続単位に対応するヌクレオチドを有するポリヌクレオチドを含む。比較のための配列のアライメント方法は当該技術分野において周知である。比較のための配列の最適なアライメントは、局所相同アルゴリズム(Smith and Waterman (1970) Adv. Appl. Math. 2:482c)、相同位置合わせアルゴリズム(Needlemanand Wunsch (1970) J. Mol. Biol. 48:443)、類似探索方法(Pearson and Lipman (1988) Proc. Nat’l. Acad. Sci. USA 85:2444)、コンピュータによるこれらアルゴリズムの実行(GAP, BESTFIT,FASTA, and TFASTA in the Wisconsin Genetics Software Package, Genetics Computer Group, 575 Science Dr., Madison, WI)、または、手動位置合わせおよび目視検査(例えばAusubel et al., Current Protocols in Molecular Biology(1995 supplement)を参照)により実施することが可能であるが、これら手法のみに限定されない。

0170

一例として、パーセント配列同一性およびパーセント配列類似性を決定するために使用し得るアルゴリズムは、Altschul et al. (1997) Nuc. AcidsRes. 25:3389-3402およびAltschul et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403-410にそれぞれ記載のBLASTアルゴリズムおよびBLAST2.0アルゴリズムである。BLAST分析を実施するためのソフトウェアは、全米バイオテクノロジー情報センター(the National Center for Biotechnology Information)を介して公衆が利用可能である。BLASTアルゴリズムの変数W,T、およびXにより、アライメントの感度および速度が決定される。BLASTNプログラムヌクレオチド配列用)は、初期設定として、ワード長(W)11、期待値(E)10、M=5、N=−4、および両ストランドの比較を使用する。アミノ酸配列に関しては、BLASTPプログラムは、初期設定として、ワード長(W)3、期待値(E)10、およびBLOSUM62スコアリングマトリクス(Henikoff and Henikoff (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:10915参照)アライメント(B)50、期待値(E)10、M=5、N=−4、および両ストランドの比較を使用する。上記BLASTアルゴリズムは、一般的には、「低複雑度」のフィルターオフにして実施される。

0171

BLASTアルゴリズムはまた、2つの配列間の類似度統計的分析を行う(例えばKarlin and Altschul (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5873-5787を参照)。BLASTアルゴリズムにより提供される類似度の1つの測定は、2つのヌクレオチド配列またはアミノ酸配列間のマッチング偶然に生じる確率の判定の目安となる最小和確率(P(N))である。例えば、検定核酸参照核酸と比較した場合の最小和確率が約0.2未満、約0.01未満、または約0.001未満である場合では、核酸は参照配列に類似していると考えられる。

0172

用語「保存的に改変された変異体」は、天然および非天然アミノ酸の両方、天然および非天然核酸配列、およびこれらの組み合わせに適用される。特定の核酸配列については、「保存的に改変された変異体」は、同一または本質的に同一の天然および非天然アミノ酸配列をコードする天然および非天然核酸を指す。または、天然および非天然核酸が天然および非天然アミノ酸配列をコードしない場合では、「保存的に改変された変異体」は本質的に同一の配列を指す。一例として、遺伝子コード縮重のため、同一の機能を有する多数の核酸によって任意の特定タンパク質がコードされる。例えば、コドンGCAGCC、GCG、およびGCUは全てアミノ酸アラニンをコードする。したがって、コドンによってアラニンが特定される全位置において、コードされるポリペプチドを改変させることなく前記コドンを記載の対応コドンの何れかに改変させることができる。このような核酸変異体は、保存的に改変された変異体の一種である「サイレント変異体」である。したがって、一例として、本明細書における全ての天然または非天然ポリペプチドをコードする天然または非天然核酸配列は、天然または非天然核酸における全ての可能なサイレント変異についても記述している。当業者であれば、天然または非天然核酸の各コドン(AUGおよびTGGは除くものであり、AUGは通常ではメチオニンをコードする唯一のコドンであり、TGGは通常ではトリプトファンをコードする唯一のコドンである)を修飾して、機能的に同一の分子を産出することが可能であることを認めるであろう。したがって、天然および非天然ポリペプチドをコードする天然および非天然核酸の各サイレント変異は、記載の各配列中に潜在するものである。

0173

アミノ酸配列に関して言えば、コードされる配列における単一の天然および非天然のアミノ酸または数%のの天然および非天然のアミノ酸の改変、付加、または欠失を生じさせる核酸、ペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質配列に対する個々の置換、欠失、または付加は、こうした改変が、アミノ酸の欠失、付加、または、天然および非天然アミノ酸の化学的に類似のアミノ酸との置換になるとき、「保存的に改変された変異体」となる。機能的に類似の天然アミノ酸を提供する保存的な置換表は当該技術分野において周知である。このような保存的に改変された変異体は、本明細書に記載の方法および組成物の多型変異体、種間ホモログ、および対立遺伝子に追加して含まれるものであり、これらを除外するものではない。

0174

機能的に類似のアミノ酸を提供する保存的な置換表は当該技術分野の当業者に周知である。以下に示す8つのグループは、互いに保存的な置換となる各アミノ酸を含んでいる。

0175

(1)アラニン(A)、グリシン(G)
(2)アスパラギン酸(D)、グルタミン酸(E)
(3)アスパラギン(N)、グルタミン(Q)
(4)アルギニン(R)、リジン(K)
(5)イソロイシン(I)、ロイシン(L)、メチオニン(M)、バリン(V)
(6)フェニルアラニン(F)、チロシン(Y)、トリプトファン(W)
(7)セリン(S)、トレオニン(T)、および
(8)システイン(C)、メチオニン(M)
(例えば、Creighton, Proteins:Structures and Molecular Properties (W H Freeman& Co.; 2nd edition (December 1993))参照)。

0176

用語「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」は、単独または他の用語と併せて使用される場合では、特に明記しない限り、「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環状型をそれぞれ意味する。したがって、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、飽和、部分飽和、および完全飽和状態の環結合を含む。さらに、ヘテロシクロアルキルに関しては、ヘテロ原子は、ヘテロ環は分子の残存部に結合する位置を占めることができる。ヘテロ原子としては、酸素窒素、または硫黄が挙げられ得るが、これらに限定されない。シクロアルキルの例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、1−シクロヘキセニル、3−シクロヘキセニル、およびシクロヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルの例は、1−(1,2,5,6−テトラヒドロピリジル)、1−ピペリジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、4−モルホリニル、3−モルホリニル、テトラヒドロフラン−2−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロチエン−2−イル、テトラヒドロチエン−3−イル、1−ピペラジニル、および2−ピペラジニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。さらに、上記用語は、多環状構造二環または三環環構造が挙げられるが、これらに限定されない)を含む。同様に、用語「ヘテロシクロアルキレン」は、単独または他の分子の一部として、ヘテロシクロアルキルから誘導される二価ラジカルを意味する。用語「シクロアルキレン」は、単独または他の分子の一部として、シクロアルキルから誘導される二価ラジカルを意味する。

0177

本明細書に使用されるとき、用語「シクロデキストリン」は、環形成された少なくとも6〜8個のグルコース分子から構成される環状の炭水化物を指す。環の外側部分は水溶性の基を含んでいる。上記環の中央部分は、小分子を受け入れることが可能な比較的非極性の窪みである。

0178

本明細書に使用されるとき、用語「細胞毒性の」は、細胞に害を与える化合物を指す。

0179

本明細書に使用されるとき、「変性剤」は、ポリマーの可逆的な展開を引き起こす任意の化合物または材料を指す。一例として、「変性剤(denaturing agentまたはdenaturant)」はタンパク質の可逆的なアンフォールディングを引き起こしてもよい。変性剤の効果は、特定の変性剤の特徴および濃度の両方によって決定されることになる。一例として、変性剤としては、カオトロープ界面活性剤有機物水混和性溶媒リン脂質、またはこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。カオトロープの非限定的な例としては、尿素グアニジン、およびチオシアン酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。界面活性剤の非限定的な例としては、ドデシル硫酸ナトリウムまたはポリオキシエチレンエーテル(例えば、TweenまたはTriton界面活性界面活性剤)などの強力な界面活性界面活性剤、Sarkosyl、弱性の非イオン系界面活性界面活性剤(例えば、ジギトニン)、N−2,3−(ジオレイオキシ)−プロピル−N,N,N−トリメチルアンモニウムなどの弱性の陽イオン性界面活性剤、弱性のイオン性界面活性剤(例えば、コール酸ナトリウムまたはデオキシコール酸ナトリウム)、または両性イオン性界面活性剤スルホベタイン両性界面活性剤)、3−(3−クロロアミドプロピル)ジメチルアンモニオ−1−プロパンサルフェートCHAPS)、および3−(3−クロロアミドプロピル)ジメチルアンモニオ−2−ヒドロキシ−1−プロパンスルホネート(CHAPSO)を含むが、これらに限定されない)が挙げらるが、これらに限定されない。有機水混和性溶媒の非限定的な例としては、アセトニトリル、下級アルカノール(特に、エタノールまたはイソプロパノールなどのC2〜C4アルカノール)、または下級アルカンジオールエチレングリコールなどのC2〜C4アルカンジオール)が挙げられルが、これらに限定されない。また、上記有機水混和性溶媒の非限定的な例を変性剤として使用してもよい。リン脂質の非限定例としては、ホスファチジルエタノールアミンホスファチジルコリンホスファチジルセリン、およびホスファチジルイノシトールなどの天然のリン脂質、またはジヘキサノイルホスファチジルコリンまたはジへプタノイルホスファチジルコリンなどの合成リン脂質誘導体または合成リン脂質変異体が挙げらるが、これらに限定されない。

0180

本明細書に使用されるとき、用語「所望の官能基」は、以下に掲げるものから選択される任意の基を指す。すなわち、標識;染料;ポリマー;水溶性ポリマー;ポリエチレングリコール誘導体光架橋剤細胞毒性化合物;薬剤;アフィニティーラベル;光アフィニティーラベル;光アフィニティーラベル;反応性化合物;樹脂;第2のタンパク質アナログ、ポリペプチドアナログ、またはポリペプチドアナログ;抗体もしくは抗体断片;金属キレート剤補助因子脂肪酸;炭水化物;ポリヌクレオチド;DNA;RNA;アンチセンスポリヌクレオチド多糖類;水溶性デンドリマー;シクロデキストリン;生体適合物質ナノ粒子;スピン標識;蛍光プローブ;金属含有部分放射性部分新規な官能基;他の分子と共有的もしくは非共有的に相互作用する基;光ケージド部分;化学線励起部分リガンド光異性体化可能な部分;ビオチン;ビオチン類似物;重元素を組み込んでいる部分;化学的に切断可能な基;光切断可能な基;延長された側鎖;炭素結合型の糖;酸化還元活性物質アミノチオ酸;毒性部分;同位体標識部分;生物物理学的プローブ;燐光基;化学発光基;高電子密度基;磁性基;挿入基;発色団;エネルギー転移剤;生物学的活性物質(この場合、生物学的活性物質としては、治療活性を有する剤が挙げられ、非天然アミノ酸ポリペプチドまたは修飾非天然アミノ酸は、治療剤付随している共治療剤として、または治療剤を有機体の所望位置に送達する手段として作用することができる);検出可能な標識;小分子;抑制性リボ核酸放射性ヌクレオチド中性子捕獲物質;ビオチン誘導体量子ドットナノ伝達物質放射性伝達物質;抗体酵素;活性化させた複合活性剤;ウイルス;アジュバントアグリカンアレルガンアンギオスタチン抗ホルモン抗酸化剤アプタマー;誘導RNA;サポニンシャトルベクター;巨大分子;ミモトープ;受容体;逆ミセル;およびこれらの任意の組み合わせ、から選択される。

0181

本明細書に使用されるとき、用語「ジアミン」は、少なくとも2つのアミン官能基を含む基/分子を指す。上記基/分子は、ヒドラジン基アミジン基イミン基、1,1−ジアミン基、1,2−ジアミン基、1,3−ジアミン基、および1,4−ジアミン基が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、このような基は、直鎖状、分鎖状、または環状の分子の一部であってもよい。

0182

本明細書に使用されるとき、用語「検出可能標識」は、分析技術(蛍光方法、化学発光方法電子スピン共鳴方法、紫外可視吸光度分光学的方法、質量分析方法核磁気共鳴方法、磁気共鳴方法、および電気化学的方法を含むが、これらに限定されない)を使用して観察可能な標識を指す。

0183

用語「ジカルボニル」は、−C(O)−、−S(O)−、−S(O)2−、および−C(S)−からなる群より選択される少なくとも2つの部分を含む基を指す。上記基は、1,2−ジカルボニル基、1,3−ジカルボニル基、1,4−ジカルボニル基、および、少なくとも1つのケトン基、少なくとも1つのアルデヒド基、少なくとも1つのエステル基、少なくとも1つのカルボン酸基、および/または少なくとも1つのチオエステル基を含む基を包摂するが、これらに限定されない。このようなジカルボニル基は、ジケトンケトアルデヒドケト酸ケトエステル、およびケトチオエステル基を包摂する。さらに、このような基は、直鎖状、分鎖状、または環状の分子の一部であってもよい。上記ジカルボニル基の2つの部分は互いに同一または異なるものでもよく、何れか一方が、一例としてエステル、ケトン、アルデヒド、チオエステル、またはアミドを生成する置換基を含んでいてもよい。

0184

本明細書に使用されるとき、用語「薬剤」は、疾病または病態の抑制、診断、緩和、治療、または治癒に使用される任意の物質を指す。

0185

本明細書に使用されるように、用語「染料」は、発色団を含む可溶性発色剤を指す。

0186

本明細書に使用される場合、用語「有効量」は、治療対象の疾病または病態の1つ以上の症状をある程度緩和するために十分な投与薬剤または投与化合物の量を指す。この結果、疾病の兆候、症状、または原因、または生体系のその他の所望の変化を低減および/または緩和させることができる。一例として、投与薬剤または投与化合物としては、天然アミノ酸ポリペプチド、非天然アミノ酸ポリペプチド、改変された天然アミノ酸ポリペプチド、または改変された非アミノ酸ポリペプチドが挙げられるが、これらに限定されない。このような天然アミノ酸ポリペプチド、非天然アミノ酸ポリペプチド、修飾天然アミノ酸ポリペプチド、または修飾非天然アミノ酸ポリペプチドを含む組成物を予防的治療、増強的治療、および/または治療上の処置のために投与することができる。個々の場合の適当な「有効」量は、投与量増加研究法などの技術を使用して決定してもよい。

0187

本明細書に使用されるとき、用語「高電子密度基」は、電子ビーム照射された場合に電子散乱を起こす基を指す。このような基としては、モリブデン酸アンモニウム次硝酸ビスマスヨウ化カドミウム、99%、カルボヒドラジド塩化第二鉄六水和物ヘキサメチレンテトラミン、98.5%、三塩化インジウム無水物、硝酸ランタン酢酸鉛水塩クエン酸鉛三水塩、硝酸鉛、過ヨウ素酸リンモリブデン酸リンタングステン酸フェリシアン化カリウムフェロシアン化カリウムルテニウムレッド硝酸銀タンパク銀(Agアッセイ:8.0〜8.5%)「ストロング(Strong)」、テトラフェニルポルフィリン銀(silver tetraphenylprophin)(S−TPPS)、塩化金酸ナトリウムタングステン酸ナトリウム硝酸タリウムチオセミカルバジド(TSC)、酢酸ウラニル硝酸ウラニル、および硫酸バナジルが挙げられるが、これらに限定されない。

0188

本明細書に使用されるとき、用語「エネルギー転移剤」は、他の分子にエネルギー供与するか、または他の分子からエネルギーを受け取る分子を指す。一例として、蛍光共鳴エネルギー転移(FRET)は、蛍光供与分子の励起状態のエネルギーが非励起受容分子に非放射的に伝達されて、その後、この非励起受容分子が供与エネルギーをより長波長蛍光発光する双極子カップリングの過程である。

0189

用語「向上させる」または「向上」は、所望の効果の有効性または持続期間を増大または延長させることを意味する。一例として、治療薬の効果を「向上させる」とは、疾病、疾患、または病態の処置中に作用する治療薬の効果の有効性または持続期間を増大または延長させる能力を指す。本明細書に使用するとき、「向上有効量」は、疾病、疾患、または病態の処置における治療薬の効果を向上させるために適当な量を指す。患者に使用する場合では、上記用途に有効な量は、疾病、疾患、または病態の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態および薬剤への反応、および治療医師の判断に応じて決定されることになる。

0190

本明細書において用いられるとき、用語「真核生物」は系統発生学上の真核生物ドメインに属する有機体を指す。真核生物ドメインに属する有機体は、動物(哺乳類、昆虫、爬虫類鳥類などが挙げられるが、これらに限定されない)、繊毛虫類、植物(単子葉植物双子葉植物、および藻類が挙げられるが、これらに限定されない)、菌類酵母鞭毛虫微胞子虫、および原生生物が挙げられるが、これらに限定されない。

0191

本明細書に使用されるとき、用語「脂肪酸」は、炭化水素側鎖が約C6またはそれより長鎖のカルボン酸を指す。

0192

本明細書に使用されるように、用語「蛍光団」は、励起された場合に光子を放出する蛍光性の分子を指す。

0193

本明細書で使用されるように、用語「官能基」、「活性部分」、「活性化基」、「離脱基」、「反応部位」、「化学反応基」、および「化学反応部分」は、化学反応が発生する分子の一部または単位を指す。これら用語は、化学分野においては幾らかの同義性を示す用語である。また本明細書においては、ある機能または活性をもたらし、他の分子と反応する分子の一部を示す用語として使用される。

0194

用語「ハロゲン」は、フッ素塩素ヨウ素、および臭素を包摂する。

0195

本明細書に使用されるとき、用語「ハロアシル」は、ハロゲン部分(−C(O)CH3、−C(O)CF3、および−C(O)CH2OCH3などが挙げられるが、これらに限定されない)を含むアシル基を指す。

0196

本明細書に使用されるとき、用語「ハロアルキル」は、ハロゲン部分(−CF3および−CH2CF3などが挙げられるが、これらに限定されない)を含むアルキル基を指す。

0197

本明細書に使用されるように、用語「ヘテロアルキル」は、アルキル基とO、N、Si、およびSからなる群より選択される少なくとも1つのヘテロ原子とから構成され、窒素原子および硫黄原子が適宜酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子が適宜四級化されてもよい直鎖状、分鎖状、または環状の炭化水素ラジカル、またはこれらの組み合わせを指す。ヘテロ原子O、N、S、およびSiは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置またはアルキル基が分子の残余部分に結合する位置に配置されてもよい。一例として、−CH2−CH2−O−CH3、−CH2−CH2−NH−CH3、−CH2−CH2−N(CH3)−CH3、−CH2−S−CH2−CH3、−CH2−CH2、−S(O)−CH3、−CH2−CH2−S(O)2−CH3、−CH=CH−O−CH3、−Si(CH3)3、−CH2−CH=N−OCH3、および−CH=CH−N(CH3)−CH3が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、最大で2つまでのヘテロ原子(一例として、−CH2−NH−OCH3および−CH2−O−Si(CH3)3など)が連続していてもよい。

0198

用語「ヘテロ環に基づく結合」または「ヘテロ環結合」は、ジカルボニル基がジアミン基と反応することで形成される部分を指す。この結果得られる反応生成物は、ヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基を含むヘテロ環である。この結果得られるヘテロ環基は、非天然アミノ酸または非天然アミノ酸ポリペプチドと他の官能基との間の化学結合として働く。一実施形態では、上記ヘテロ環結合としては、窒素含有ヘテロ環結合(一例として、ピラゾール結合、ピロール結合、インドール結合、ベンゾジアゼピン結合、およびピラゾロン(pyrazalone)結合を含む)が挙げられるが。

0199

同様に、用語「ヘテロアルキレン」は、ヘテロアルキル(−CH2−CH2−S−CH2−CH2−および−CH2−S−CH2−CH2−NH−CH2−に例示されるが、これらに限定されない)から誘導される二価ラジカルを指す。ヘテロアルキレン基に関しては、同一または異なるヘテロ原子(アルキレンオキシアルキレンジオキシアルキレンアミノ、アルキレンジアミノ、およびアミノオキシアルキレンなどを含むが、これらに限定されない)が片側または両側の鎖末端を占めてもよい。さらに、アルキレン結合基およびヘテロアルキレン結合基に関しては、結合基の方向性は、結合基を示す式の記載方向によって示唆されることはない。一例として、式−C(O)2R’−は、−C(O)2R’−および−R’C(O)2−の両方を示す。

0200

本明細書に使用されるように、用語「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」は、N、O、およびSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含むアリール基を指す。なお、上記アリール基は、窒素原子および硫黄原子は適宜酸化されてもよく、また、当該窒素原子は適宜四級化されてもよい。ヘテロアリール基は、置換されてもよいが、非置換であってもよい。また、ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残余部分と結合されていてもよい。上記ヘテロアリール基の非限定的な例としては、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、3−ピラゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、ピラジニル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、2−フェニル−4−オキサゾリル、5−オキサゾリル、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジル、4−ピリミジル、5−ベンゾチアゾリルプリニル、2−ベンゾイミダゾリル、5−インドリル、1−イソキノリル、5−イソキノリル、2−キノキサリニル、5−キノキサリニル、3−キノリル、および6−キノリルが挙げられる。

0201

本明細書に使用されるとき、用語「ホモアルキル」は、炭化水素基であるアルキル基を指す。

0202

本明細書に使用されるとき、用語「同一性の」は、2つ以上の同一の配列またはサブ配列を指す。さらに、本明細書に使用するように、用語「実質的に同一性の」は、比較アルゴリズムの使用または手動アライメントおよび目視検査による計測により、比較され、比較ウィンドウまたは指定領域において最大限対応するようにアライメントされたときに、同一の連続単位のパーセンテージがある程度になる2つ以上の配列を指す。一例として、特定の領域全体における連続単位の同一性が約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、または約95%である場合では、2つ以上の配列は「実質的に同一」であり得る。このような同一性のパーセンテージによって、2つ以上の配列の「パーセント同一性」を記述する。配列の同一性は、少なくとも約75〜100個の連続単位の長さの領域全体、約50個の連続単位の長さ領域全体、または特定されていない場合では配列全域にわたって存在し得る。この定義はまた、試験配列相補鎖も指す。一例として、2つ以上のポリペプチド配列について、アミノ酸残基が同一である場合にはポリペプチド配列は同一である。一方、特定領域全体におけるアミノ酸残基の同一性が約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、または約95%の場合には上記2つ以上のポリペプチド配列は「実質的に同一」である。上記同一性は、少なくとも約75〜約100個のアミノ酸の長さの領域全体、約50個のアミノ酸の長さ領域全体、または特定の無い場合ではポリペプチド配列全域において存在し得る。さらに、一例として、2つ以上のポリヌクレオチド配列について、核酸残基が同一の場合にはこれらポリヌクレオチド配列は同一である。一方、特定領域全体における核酸残基の同一性が約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、または約95%である場合には上記2つ以上のリヌクレオチド配列は「実質的に同一」である。上記同一性は、少なくとも約75個〜約100個の核酸の長さの領域全体、約50個の核酸の長さの領域全体、または特定のない場合ではリヌクレオチド配列の全配列において存在することができる。

0203

列比較では、通常は1つの配列が、試験配列を比較する参照配列として働く。配列比較アルゴリズムを使用する場合では、試験配列および参照配列をコンピュータに入力し、必要であればサブ配列の配位を指定し、配列アルゴリズムプログラムの変数を指定する。なお、配列アルゴリズムプログラムの初期設定変数を使用することもできる。または、代替変数を指定することもできる。その後、上記配列比較アルゴリズムにより、上記参照配列に対する上記試験配列のパーセント配列同一性を上記プログラム変数に基づいて算出する。

0204

本明細書に使用されるように、用語「免疫原性」は、治療薬剤の投与に対する抗体応答を指す。生物学的な液体中の抗非天然アミノ酸ポリペプチド抗体を検出するための定量分析法および定性分析法を使用して、治療用の非天然アミノ酸ポリペプチドに対する免疫原性を得ることができる。これらの分析法は、放射免疫測定RIA)、酵素免疫測定吸着法(ELISA)、発光免疫測定法(LIA)、および蛍光免疫測定法(FIA)が挙げられるが、これらに限定されない。治療用の非天然アミノ酸ポリペプチドに対する免疫原性の検出としては、治療用の非天然アミノ酸ポリペプチドの投与後の抗体応答を治療用の天然アミノ酸ポリペプチド投与後の抗体応答と比較することが挙げられる。

0205

本明細書に使用されるように、用語「挿入剤」は、「挿入基」とも称され、分子内空間または分子間スペース挿入可能な化学物質を指す。一例として、2重鎖DNAのスタックされた塩基間に挿入する分子であってもよい。

0206

本明細書に使用されるように、用語「単離化」は、対象の要素を対象以外の要素から分離して取り除くことを指す。単離物質は、乾燥または半乾燥状態とすることもできるが、溶液(水溶液を含むが、これに限定されない)中とすることもできる。単離要素は、同質の状態とすることもできる。または、薬学的に許容可能な追加の担体および/または賦形剤を備える医薬組成物の一部とすることもできる。純度および均質性は、分析化学技術(ポリアクリルアミドゲル電気泳動法または高速液体クロマトグラフィー法が挙げられるが、これらに限定されない)を使用して決定してもよい。さらに、対象の要素を単離し、これが調製物中に存在する優勢種である場合では、本明細書において前記要素は実質的に精製されていると記載する。本明細書に使用されるように、用語「精製された」は、少なくとも純度85%、少なくとも純度90%、少なくとも純度95%、または少なくとも純度99%以上の対象要素を指し得る。一例として、核酸またはタンパク質は、天然の状態では付随している細胞要素の少なくとも一部を含んでいない場合、「単離」されたことになる。または、インビトロ生成またはインビボ生成で得られる濃度よりも高いレベルに凝縮された場合、上記核酸またはタンパク質は「単離」された状態となる。さらに、一例として、遺伝子は、遺伝子を配置し、対象遺伝子以外のタンパク質をコードするオープンリーディングフレームから分離された場合に単離される。

0207

本明細書に使用されるように、用語「標識」は、化合物に取り込まれ、容易に検出される物質を指す。これによって、上記物質の物理分布を検出および/または監視してもよい。

0208

本明細書に使用されるように、用語「結合」は、リンカーの官能基と他の分子との間の化学反応により発生する結合または化学的部分を指す。このような結合としては共有結合および非共有結合を含んでもよいが、これらに限定されない。また、このような化学的部分は、エステル、炭酸塩、イミンホスフェートエステルヒドラゾンアセタールオルトエステルペプチド結合、およびオリゴヌクレオチド結合が挙げられるが、これらに限定されない。加水分解に安定な結合は、水中で実質的な安定性を示し、且つ有用なpH値生理条件下で長期間または無期限)では水と反応しない結合を示す。加水分解に不安定または分解性の結合とは、結合が水または水溶液中(例えば血液が挙げられる)において分解可能であることを意味する。酵素的に不安定または分解可能な結合とは、結合が1つ以上の酵素によって分解可能であることを意味する。一例として、PEGおよびこれに関連するポリマーは、高分子骨格内または高分子骨格と高分子の末端官能基の1つ以上との間の結合基内に分解性結合を含んでいてもよい。このような分解性結合は、PEGカルボン酸または活性PEGカルボン酸が生理活性剤上のアルコール基と反応することにより形成されるエステル結合を含むが、これに限定されない。なお、このようなエステル基は、一般的に、生理的条件下で加水分解して生理活性剤を放出する。他の加水分解により分解可能な結合は、カーボネート結合アミンおよびアルデヒドの反応から形成されるイミン結合アルコールリン酸基と反応させることで形成されるリン酸エステル結合ヒドラジドおよびアルデヒドの反応生成物であるヒドラゾン結合、アルデヒドおよびアルコールの反応生成物であるアセタール結合ギ酸塩およびアルコールの反応生成物であるオルトエステル結合、アミン基(PEGなどのポリマーの端部に位置するアミン基を含むが、これに限定されない)およびペプチドのカルボキシル基により形成されるペプチド結合、およびホスホルアミジテ基(ポリマーの端部のホスホルアミジテ基を含むが、これに限定されない)およびオリゴヌクレオチドの5’ヒドロキシル基から形成されるオリゴヌクレオチド結合が挙げられるが、これに限定されない。

0209

本明細書に使用されるとき、「培地」または「培養液」という用語は、細胞の成長および回収、および/またはそのような細胞による生成物の発現および/または分泌に使用される任意の培養培地を指す。そのような「培地」または「培養液」としては、任意の宿主細胞(例えば、細菌宿主細胞酵母宿主細胞、昆虫宿主細胞、植物宿主細胞、真核生物宿主細胞、哺乳類宿主細胞CHO細胞原核生物宿主細胞、E. coli宿主細胞、またはPseudomonas宿主細胞)、および細胞内容物を保持し得るか、または含有し得る溶液、固体、半固体、または固定担体が挙げられるが、これらに限定されない。そのような「培地」または「培養液」としては、宿主細胞が培養され、ポリペプチドが分泌されている培地または培養液(増殖段階の前または後のいずれかにおける培地)が挙げられるが、これらに限定されない。また、そのような「培地」または「培養液」としては、一例として、ポリペプチドが細胞内において生成され、宿主細胞が溶解されるかまたは崩壊させられてポリペプチドを放出する、宿主細胞溶解液を含有している緩衝液または試薬が挙げられるが、これらに限定されない。

0210

本明細書に使用されるとき、「代謝産物」という用語は、一例として、天然アミノ酸ポリペプチド、非天然アミノ酸ポリペプチド、修飾された天然アミノ酸ポリペプチド、または修飾された非天然アミノ酸ポリペプチドなどの化合物の誘導体を指し、一例として、天然アミノ酸ポリペプチド、非天然アミノ酸ポリペプチド、修飾された天然アミノ酸ポリペプチド、または修飾された非天然アミノ酸ポリペプチドなどの化合物が代謝されるときに生成される。「薬学的に活性な代謝産物」または「活性な代謝産物」という用語は、一例として、天然アミノ酸ポリペプチド、非天然アミノ酸ポリペプチド、修飾された天然アミノ酸ポリペプチド、または修飾された非天然アミノ酸ポリペプチドなどの化合物の生物学的に活性な誘導体を指し、一例として、天然アミノ酸ポリペプチド、非天然アミノ酸ポリペプチド、修飾された天然アミノ酸ポリペプチド、または修飾された非天然アミノ酸ポリペプチドなどの化合物が代謝されるときに生成される。

0211

本明細書に使用されるとき、「代謝される」という用語は、特定の物質が生物によって変化するプロセス全体を指す。そのようなプロセスとしては、加水分解反応や酵素を触媒にした反応が挙げられるが、これらに限定されない。代謝に関する更なる詳細は、The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill (1996)を参照。一例として、天然アミノ酸ポリペプチド、非天然アミノ酸ポリペプチド、修飾された天然アミノ酸ポリペプチド、または修飾された非天然アミノ酸ポリペプチドの代謝産物は、天然アミノ酸ポリペプチド、非天然アミノ酸ポリペプチド、修飾された天然アミノ酸ポリペプチド、または修飾された非天然アミノ酸ポリペプチドの宿主への投与および宿主からの組織試料の分析によって、または、天然アミノ酸ポリペプチド、非天然アミノ酸ポリペプチド、修飾された天然アミノ酸ポリペプチド、または修飾された非天然アミノ酸ポリペプチドのインビトロにおける肝細胞を用いたインキュベーションおよび得られた化合物の分析によって、特定することができる。

0212

本明細書に使用されるとき、「金属キレート剤」という用語は、金属イオンによって金属錯体を生成する分子を指す。一例として、そのような分子は中心金属イオンによる2つ以上の配位結合を形成し、環構造を形成し得る。

0213

本明細書に使用されるとき、「金属を含有する部分」という用語は、金属イオン、原子、または粒子を含有する基を指す。そのような部分としては、シスプラチンキレートされた金属イオン(ニッケル、鉄、白金など)、および金属ナノ粒子(ニッケル、鉄、白金など)が挙げられるが、これらに限定されない。

0214

本明細書に使用されるとき、「重原子を組み込みこんでいる部分」という用語は、通常炭素よりも重い原子のイオンを組み込む基を指す。そのようなイオンまたは原子としては、ケイ素タングステン、金、鉛、およびウランが挙げられるが、これらに限定されない。

0215

本明細書に使用されるとき、「修飾された」という用語は、天然アミノ酸、非天然アミノ酸、天然アミノ酸ポリペプチド、または非天然アミノ酸ポリペプチドへの変化の存在を指す。そのような変化または修飾は、天然アミノ酸、非天然アミノ酸、天然アミノ酸ポリペプチド、または非天然アミノ酸ポリペプチドの合成後修飾によって、または天然アミノ酸、非天然アミノ酸、天然アミノ酸ポリペプチド、または非天然アミノ酸ポリペプチドの翻訳同時または翻訳後修飾によって得られる。「修飾されたまたは非修飾の」形態とは、述べられている天然アミノ酸、非天然アミノ酸、天然アミノ酸ポリペプチド、または非天然アミノ酸ポリペプチドが任意に修飾されており、すなわち、述べられている天然アミノ酸、非天然アミノ酸、天然アミノ酸ポリペプチド、または非天然アミノ酸ポリペプチドが修飾され得るか、または修飾され得ないことを意味する。

0216

本明細書に使用されるとき、「調節された血中半減期」という用語は、その非修飾形態に比べて、修飾された生物学的に活性な分子の循環半減期における正または負の変化を指す。一例として、修飾された生物学的に活性な分子としては、天然アミノ酸、非天然アミノ酸、天然アミノ酸ポリペプチド、または非天然アミノ酸ポリペプチドが挙げられるが、これらに限定されない。一例として、血中半減期は、生物学的に活性な分子または修飾された生物学的に活性な分子の投与後における種々の時点において血液試料採取すること、および試料のそれぞれにおける分子の濃度を判定することによって測定される。時間と血清濃度との相関関係によって、血中半減期の算出が可能である。調節された血中半減期の一例として、血中半減期を増強させた場合、投与計画の改善を可能にするか、または毒作用を避けることができる。そのような血清の増強は少なくとも約2倍、少なくとも約3倍、少なくとも約5倍、または少なくとも約10倍である。血中半減期の増強の評価方法の例は、実施例33に挙げられているが、これに限定されない。この方法は、任意のポリペプチドの血中半減期の評価に使用することができる。

0217

本明細書に使用されるとき、「調節された治療半減期」という用語は、その非修飾形態に比べて、修飾された生物学的に活性な分子の治療有効量の半減期における正または負の変化を意味する。一例として、修飾された生物学的に活性な分子としては、天然アミノ酸、非天然アミノ酸、天然アミノ酸ポリペプチド、または非天然アミノ酸ポリペプチドが挙げられるが、これらに限定されない。一例として、治療半減期は、投与後における種々の時点において分子の薬物動態特性および/または薬理学的特性を測定することによって測定される。増強された治療半減期は、特に利益をもたらす投与計画または特に利益をもたらす総投与量を可能にするか、または好ましくない影響を回避する。一例として、増強された治療半減期は、増強された有効性、修飾された分子のその標的に対する増強されたかもしくは低減された結合、非修飾分子の作用の他の要素もしくは機序の増強もしくは減弱、または、一例として、プロテアーゼなどの酵素による分子崩壊の増加または減少、によって生じる。治療半減期の増強の評価方法は、当技術分野において公知であり、抗体の治療半減期および本願発明の抗体薬物複合体の評価に使用することができる。

0218

本明細書に使用されるとき、「ナノ粒子」という用語は、粒子サイズが約500nmから約1nmの粒子を指す。

0219

本明細書に使用されるとき、「ほぼ化学量論的」という用語は、化学反応に用いられている化合物のモル比が約0.75から約1.5であることを指す。

0220

本明細書に使用されるとき、「非真核生物」という用語は非真核生物の生体を指す。一例として、非真核生物の生体は、真正細菌(Escherichia coli、Thermus Thermophilus、またはBacillus stearothermophilus、Pseudomonas fluorescens、Pseudomonas aeruginosa、Pseudomonas putidaなどが挙げられるが、これらに限定されない)(系統学的なドメイン)、または古細菌(Methanococcus jannaschii、Methanobacterium thermoautotrophicum、Archaeoglobus fulgidus、Pyrococcus furiosus、Pyrococcus horikoshii、Aeuropyrum pernix、またはHalobacterium(例えば、Haloferax volcaniiおよびHalobacterium種のNRC-1)などが挙げられるが、これらに限定されない)(または系統学的な領域)に属することができる。

0221

「非天然アミノ酸」とは、通常の20のアミノ酸の1つではなく、ピロールリジンまたはセレノシステインでもないアミノ酸を指す。「非天然アミノ酸」という用語と同義的に用いられ得る別の用語としては、「天然にコードされていないアミノ酸」、「天然でないアミノ酸」、「天然に存在しないアミノ酸」、ならびにそれらの種々のハイフンでつなげられた形態およびハイフンでつなげられていない形態がある。用語「非天然アミノ酸」は、天然にコードされたアミノ酸(通常の20のアミノ酸またはピロリジンおよびセレノシステインが挙げられるが、これらに限定されない)の修飾によって自然に生じ、その翻訳複合物によって成長中のポリペプチド鎖に組み込まれないアミノ酸が挙げられるが、これらに限定されない。天然にコードされたアミノ酸ではない天然に存在するアミノ酸の例としては、N−アセチルグルコサミニル−L−セリン、N−アセチルグルコサミニル−L−スレオニン、およびO−ホスホチロシンが挙げられるが、これらに限定されない。さらに、用語「非天然アミノ酸」としては、自然に生じないアミノ酸であって、合成的に得られるアミノ酸または非天然アミノ酸の修飾によって得られるアミノ酸が挙げられるが、これらに限定されない。

0222

本明細書に使用されるとき、「核酸」という用語は、デオキシリボヌクレオチドデオキシリボヌクレオシドリボヌクレオシド、またはリボヌクレオチド、およびそれらの1本鎖または2本鎖の形態のポリマーを指す。一例として、そのような核酸や核酸ポリマーとしては、(i)基準の核酸と同様の結合特性を有しており、天然に存在するヌクレオチドと同様の様式において代謝される天然ヌクレオチドのアナログ、(ii)オリゴヌクレオチドのアナログ(PNA(ペプチド核酸))、アンチセンス技術に使用されるDNAのアナログ(ホスホロチオエートおよびホスホロアミダートなど)が挙げられるが、これらに限定されない、(iii)これらの保存的に改変された変異体(変性コドン置換が挙げられるが、これに限定されない)および相補的な配列および明確に示されている配列、が挙げられるが、これらに限定されない。一例として、変性コドン置換は、1つ以上の選択された(またはすべての)コドンの3番目の位置が混合塩基および/またはデオキシイノシン残基に置換される配列を生成することによって達成され得る(Batzer et al., Nucleic Acid Res. 19:5081 (1991); Ohtsuka et al., J. Biol. Chem. 260:2605-2608 (1985); Rossolini et al., Mol. Cell. Probes 8:91-98 (1994))。

0223

本明細書に使用されるとき、「酸化剤」は、酸化される化合物から電子を除去できる化合物または物質を指す。一例として、酸化剤としては、酸化グルタチオンシスチンシスタミン、酸化ジチオスレイトール、酸化エリスレイトールおよび酸素が挙げられるが、これらに限定されない。広範な酸化剤が本明細書に記載の方法および組成における使用に好適である。

0224

本明細書に使用されるとき、「薬学的に許容可能」という用語は、化合物の生物学的な活性または特性を阻害せず、比較的毒性のない塩、担体、または希釈剤などを指すが、これらに限定されない。すなわち、望ましくない生物学的効果を起こさずに、またはそれが含まれる組成物の任意の成分を劣化させるような相互作用を起こさずに、個体に投与される物質を指す。

0225

本明細書に使用されるとき、「光アフィニティーラベル」という用語は、光が当てられると、その標識が親和性を有する分子との結合を形成する基による標識を指す。一例として、そのような結合は共有結合または非共有結合である。

0226

本明細書に使用されるとき、「光ケージド部分」という用語は特定の波長照明によって、他のイオンまたは分子を共有結合または非共有結合する基を指す。

0227

本明細書に使用されるとき、「光切断可能な基」という用語は光に当てられると分断される基を指す。

0228

本明細書に使用されるとき、「光架橋剤」という用語は、光が当てられると反応して2つ以上の単量体分子または高分子との共有または非共有結合を形成する2つ以上の官能基を含む化合物を指す。

0229

本明細書に使用されるとき、「光異性化可能な部分」という用語は、光が当たるとある異性体型から別の異性体型に変化する基を指す。

0230

本明細書に使用されるとき、「ポリアルキレングリコール」という用語は、直鎖状または分枝鎖状の高分子ポリエーテルポリオールを指す。そのようなポリアルキレングリコールとしては、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールポリブチレングリコールおよびこれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。他の例示的な実施形態は、例えば、株式会社Shearwaterのカタログ“Polyethylene Glycol and Derivatives for Biomedical Applications”(2001)といった商業的な供給業者のカタログに挙げられている。一例として、そのような高分子ポリエーテルポリオールは約0.1kDaから約100kDaの間の平均分子量を有している。一例として、そのような高分子ポリエーテルポリオールとしては、約100Daから約100000Da以上の間が挙げられるが、これらに限定されない。ポリマーの分子量としては、約100Daから約100000Daの間、例えば、約100000Da、約95000Da、約90000Da、約85000Da、約80000Da、約75000Da、約70000Da、約65000Da、約60000Da、約55000Da、約50000Da、約45000Da、約40000Da、約35000Da、約30000Da、約25000Da、約20000Da、約15000Da、約10000Da、約9000Da、約8000Da、約7000Da、約6000Da、約5000Da、約4000Da、約3000Da、約2000Da、約1000Da、約900Da、約800Da、約700Da、約600Da、約500Da、400Da、約300Da、約200Da、および約100Daが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、ポリマーの分子量は約100Daから約50000Daの間である。いくつかの実施形態において、ポリマーの分子量は約100Daから約40000Daの間である。いくつかの実施形態において、ポリマーの分子量は約1000Daから約40000Daの間である。いくつかの実施形態において、ポリマーの分子量は約2000Daから約50000Daの間である。いくつかの実施形態において、ポリマーの分子量は約5000Daから約40000Daの間である。いくつかの実施形態において、ポリマーの分子量は約10000Daから約40000Daの間である。いくつかの実施形態において、ポリ(エチレングリコール)分子は分枝鎖状のポリマーである。分枝鎖状のPEGの分子量は、約1000Daから約100000Daの間、約100000Da、約95000Da、約90000Da、約85000Da、約80000Da、約75000Da、約70000Da、約65000Da、約60000Da、約55000Da、約50000Da、約45000Da、約40000Da、約35000Da、約30000Da、約25000Da、約20000Da、約15000Da、約10000Da、約9000Da、約8000Da、約7000Da、約6000Da、約5000Da、約4000Da、約3000Da、約2000Da、および約1000Daが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、分枝鎖状のPEGの分子量は約1000Daから約50000Daの間である。いくつかの実施形態において、分枝鎖状のPEGの分子量は約1000Daから約40000Daの間である。いくつかの実施形態において、分枝鎖状のPEGの分子量は約5000Daから約40000Daの間である。いくつかの実施形態において、分枝鎖状のPEGの分子量は約5000Daから約20000Daの間である。他の実施形態において、分枝鎖状のPEGの分子量は約2000Daから約50000Daの間である。

0231

本明細書に使用されるとき、「ポリマー」という用語はサブユニットの繰り返しから成る分子を指す。そのような分子としては、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、または多糖、またはポリアルキレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。

0232

「ポリペプチド」、「ペプチド」および「タンパク質」という用語は、本明細書において交換可能に使用されて、アミノ酸残基のポリマーを指す。すなわち、ポリペプチドを対象とする記載は、ペプチドの記載およびタンパク質の記載に等しく適用され、逆の場合も同様である。当該用語は、天然に存在するアミノ酸ポリマーおよび1つ以上のアミノ酸残基が非天然アミノ酸であるアミノ酸ポリマーに適用される。さらに、そのような「ポリペプチド」、「ペプチド」および「タンパク質」という用語は、任意の長さ(全長のタンパク質が挙げられる)のアミノ酸鎖を包含し、ここでアミノ酸残基は共有的なペプチド結合によって結合されている。

0233

「翻訳後修飾」という用語は、翻訳的にポリペプチド鎖に組み込まれた後に当該アミノ酸に生じる、天然または非天然のアミノ酸の任意の修飾を指す。当該修飾は、インビボにおける翻訳同時修飾、インビトロにおける翻訳同時修飾(例えば、無細胞翻訳系)、インビボにおける翻訳後修飾、およびインビトロにおける翻訳後修飾を包含しているが、それらに限定されない。

0234

本明細書に使用されるとき、「プロドラッグ」または「薬学的に許容可能なプロドラッグ」という用語は、インビボまたはインビトロにおいて親薬物に変換される物質を指し、薬物の生物学的な活性または特性を阻害せず、比較的毒性のない物質を指し、すなわち、望ましくない生物学的効果を起こさずに、またはそれが含まれる組成物の任意の成分を劣化させるような相互作用を起こさずに、個体に投与される物質を指す。一般的に、プロドラッグとは薬物前駆体であり、対象への投与およびその後の吸収に続いて、任意のプロセス(代謝経路による変換など)を通じて、活性な、または、より活性な種に変換される。いくつかのプロドラッグは、その活性を減じるおよび/または薬物に溶解性またはその他の特性を与えるプロドラッグに存在する化学基を有している。その化学基が開裂するおよび/またはプロドラッグから修飾されると、活性な薬物が生成される。プロドラッグは、体内における酵素的または非酵素的反応によって活性な薬物に変換される。プロドラッグは、溶解性の向上、特定の細胞、組織器官、またはリガンドなどを特に標的とした輸送特性の向上などの生理化学的性質の向上をもたらし、薬剤の治癒的価値も向上させる。そのようなプロドラッグの利点としては、(i)親薬物と比較して投与しやすい、(ii)親薬物とは違い、プロドラッグは口径投与によって体内に吸収され利用され得る、および(iii)親薬物と比較して、プロドラッグは薬学的組成物における溶解性も高い、という点が挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグは、活性な薬物の薬理的に不活性なまたは低活性な誘導体を含む。プロドラッグは、生理化学的性質、生物薬剤的性質、または薬物動態的性質などの薬物の性質を操作することで、作用すべき部位に到達する薬物または生物学的に活性な分子の量を調節することを目的としている。プロドラッグの例としては、エステル(「プロドラッグ」)として、水溶解性移動性に悪影響を及ぼす細胞膜を通じた伝送を促進するために投与され、その後、代謝的に加水分解されてカルボン酸(活性物)になり、細胞内において水溶解性が有益に作用する非天然アミノ酸ポリペプチドが挙げられるが、これに限定されない。プロドラッグは、部位特異的な組織への薬剤の輸送を向上させる調節剤として使用される可逆性薬物誘導体として設計される。

0235

本明細書に使用されるとき、「予防的な有効量」という用語は、疾患の1つ以上の症状、治療される症状または不調をある程度受けるであろう患者に予防的に投与される少なくとも1つの非天然アミノ酸ポリペプチドまたは少なくとも1つの修飾された非天然アミノ酸ポリペプチドを含む組成物の量を指す。そのような予防的な用途において、その量は患者の健康状態および体重などに依存する。日常的な実験(例えば、用量の段階的増大の臨床試験が挙げられるがこれに限定されない)による当該予防的な有効量の決定は、当業者の範囲内にあると十分にみなされる。

0236

本明細書に使用されるとき「保護」という用語は、ある反応条件における化学的に反応性の官能基の反応を防止する「保護基」または保護部分の存在を指す。保護基は、保護される化学的に反応性の基の種類に依存して変わる。一例として、(i)化学的に反応性を示す基がアミンまたはヒドラジドである場合に、保護基は、tert−ブチルオキシカルボニル(t−Boc)および9−フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)からなる群から選択され、(ii)化学的に反応性を示す基がチオールである場合に、保護基はオルトピリジルジスルフィドであり、(iii)化学的に反応性を示す基がブタン酸もしくはプロピオン酸といったカルボン酸、またはヒドロキシル基である場合に、保護基は、ベンジル基またはメチル、エチルもしくはtert−ブチルといったアルキル基であり得る。

0237

一例として、ブロック基/保護基は、

0238

0239

から選択され得る。

0240

さらに、保護基としては、NvocおよびMeVocといった感光性基や、当該分野に公知の他の保護基が挙げられるが、これらに限定されない。他の保護基は、参照によってその全体が本明細書に援用されるGreene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999に記載されている。

0241

本明細書に使用されるとき、「放射性部分」という用語は、アルファ粒子ベータ粒子、またはガンマ粒子などの放射線自発的に発する原子核を有する基を指し、アルファ粒子はヘリウムの核、ベータ粒子は電子、ガンマ粒子は高エネルギー光子である。

0242

本明細書に使用されるとき、「反応性化合物」という用語は、適切な条件下で別の原子、分子、または化合物に対して反応する化合物を指す。

0243

組み換え宿主細胞」という用語は、「宿主細胞」とも称され、挿入に使用される方法(例えば、直接的な取り込み、形質導入、f−交配(f-mating)、または組み換え宿主細胞を作り出すために使用される他の公知の方法)にかかわらず、外来性のポリヌクレオチドを含んでいる細胞を指す。一例として、外来性のポリヌクレオチドは、宿主のゲノムに組み込まれないベクター(例えばプラスミド)であり、または宿主のゲノムに組み込まれ得る。

0244

本明細書に使用されるとき、「酸化還元活性のある物質」という用語は、別の分子を酸化または還元する分子を指し、それによって酸化還元活性のある物質は還元または酸化される。酸化還元活性のある物質の例としては、フェロセンキノン、Ru2+/3+複合体、Co2+/3+複合体、およびOs2+/3+複合体が挙げられるが、これらに限定されない。

0245

本明細書に使用されるとき、「還元剤」という用語は、還元状態の化合物に電子を添加することができる、化合物または物質を指す。一例として、還元剤としてはジチオスレイトール(DTT)、2−メルカプトエタノールジチオエリスリトール、システイン、システアミン2−アミノエタンチオール)および還元グルタチオンが挙げられるが、これらに限定されない。一例として、当該還元剤は還元状態においてスルフィドリル基を維持し、分子内または分子間のジスルフィド結合を還元するために用いられる。

0246

本明細書に使用されるとき、「リフォールディング」は、不適切にフォールディングされた状態または展開された状態から、本来の立体構造または適切にフォールディングされた立体構造に変形させる任意の過程、反応または方法を指す。一例として、リフォールディングによって、ジスルフィド結合を含んでいるポリペプチドを、不適切にフォールディングされた状態または展開された状態から、ジスルフィド結合に関して本来の立体構造または適切にフォールディングされた立体構造に変形させる。そのようなジスルフィド結合を含んでいるポリペプチドとしては、天然アミノ酸ポリペプチドまたは非天然アミノ酸ポリペプチドが挙げられる。

0247

本明細書に使用されるとき、「樹脂」という用語は、高分子量不溶性ポリマービーズを指す。一例として、それらのビーズは固相ペプチド合成用の担体として使用されるか、または精製前に分子が付着する場として使用される。

0248

本明細書に使用されるとき、「単糖類」という用語は、一連の炭水化物を指し、糖、単糖オリゴ糖、および多糖が挙げられるが、これらに限定されない。

0249

本明細書に使用されるとき、「安全」または「安全性」という用語は、薬物を投与した回数に対する、薬剤の投与に関係する可能性のある副作用を指す。一例として、投与回数が多くても、少しの副作用しか生じないまたは副作用を生じない薬物は、優れた安全性を有していると言える。安全性の評価方法の例は、実施例26に挙げられているが、これに限定されない。この方法は、任意のポリペプチドの安全性の評価に使用することができる。

0250

本明細書に使用されるとき、「〜に対して選択的にハイブリダイズする」または「〜に対して特異的にハイブリダイズする」という表現は、配列が複合混合物(全体の細胞またはライブラリのDNAまたはRNAが挙げられるが、これらに限定されない)に存在している場合に、ストリンジェントハイブリダイゼーション条件における特定のヌクレオチド配列との、分子の結合、分子の2重鎖化、または分子のハイブリダイズを指す。

0251

本明細書に使用されるとき、「スピン標識」という用語は、電子スピン共鳴スペクトロスコピーによって検知され、別の分子に付着可能な不対電子スピンを示す原子または原子群(すなわち、安定した常磁性基)を含む分子を指す。そのようなスピン標識分子としては、ニトリルラジカルおよびニトロキシド、および単一スピン標識または二重スピン標識が挙げられるが、これらに限定されない。

0252

本明細書に使用されるとき、「化学量論的」という用語は、化学反応に用いられている化合物のモル比が約0.9から約1.1であることを指す。

0253

本明細書に使用されるとき、「化学量論様」という用語は、反応条件の変化または添加物の有無に応じて化学量論的またはほぼ化学量論的になる化学反応を指す。当該反応条件の変化としては、温度の上昇またはpHの変化が挙げられるが、これらに限定されない。当該添加物としては促進剤が挙げられるが、これに限定されない。

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