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図面 (6)

課題

解決手段

酸化リンに場合によってコンジュゲートされている硫黄含有ヌクレオシドもしくはこの塩、酸化リンによってヌクレオチドまたはヌクレオシドに連結されているアミノ酸エステル、脂質もしくはスフィンゴ脂質または誘導体を含むプロドラッグもしくはコンジュゲート化合物またはこれらの塩。

概要

背景

ヌクレオシドおよびヌクレオチドホスフェートおよびホスホネートは、抗ウイルス剤として臨床的に有用である。2つの例は、ヒト免疫不全ウイルス処置のためのフマル酸テノホビルジソプロキシルおよびB型肝炎ウイルス感染の処置のためのアデホビルジピボキシルである。組合せにおける3種以上の抗レトロウイルス剤投与、例えば、高活性抗レトロウイルス治療HAART)は、HIV感染に関連する罹患率および死亡率を有意に低減してきた。しかしながら、耐性およびウイルス聖域(一般的に、特権区画と称される。)への侵入という重大な課題に取り組むための新たな抗ウイルス剤の必要が高まっている。特権区画への浸透は、患者からHIV感染および耐性の出現を完全に排除するための化学療法の現在の無力に対して一部責任があり得る。

非リン酸化ヌクレオチドおよびヌクレオチド誘導体である抗ウイルス剤は、ウイルス複製を活発阻害するためにリン酸化される必要がある。ヌクレオシド類似体は、広域特異性トランスポーターの2つの型、濃縮型ヌクレオシドトランスポーター(CNT)および受動拡散型のヌクレオシドトランスポーター(ENT)を介して細胞に侵入する。一旦内部に入ると、それらは、デオキシヌクレオシドキナーゼ(dNK)、デオキシヌクレオシドモノホスフェートキナーゼ(dNMPK)およびヌクレオシドジホスフェートキナーゼ(NDPK)による逐次リン酸化のために宿主のヌクレオシドサルベージ経路を利用する。しかしながら、これらの化合物の細胞内活性化は、しばしば、宿主の内因性のキナーゼの高い基質特異性によって損なわれる。インビトロおよびインビボ研究は、dNKおよびdNMPKによって触媒される第1および/または第2のリン酸化は、ヌクレオシド類似体活性化において律速段階をしばしば表すことを実証した。したがって、細胞キナーゼによって十分に活性化される構造的特徴を有する改善された抗ウイルスヌクレオシド類似体を同定する必要がある。

McGuiganら、J Med Chem、2005、48(10)、3504−3515は、プロドラッグとしてのアバカビルフェニルメトキシアラニニルホスホルアミデートが抗ウイルス効力の増強に至ることを報告している。Painterら、Antimicrob Agents Chemother、2007、51(10)、3505−3509は、CMX157と命名されている、ヘキサデシルオキシプロピルプロドラッグエステルとのテノホビルの経口利用能を促進したことを報告している。

スフィンゴ脂質は、細胞−細胞および細胞−基層相互作用において役割を果たし、成長因子受容体キナーゼの阻害および多数の細胞シグナル伝達系に対する効果など様々な機序によって成長および分化を調節するのに役立つ。米国特許第6,610,835号は、スフィンゴシン類似体を開示している。これは、感染および癌を処置する方法も開示している。Pruettら、J.Lipid Res.2008、49(8)、1621−1639は、スフィンゴシンおよび誘導体について報告している。Bushnevら、ARKIVOC、2010、(viii):263−277は、スフィンゴ脂質誘導体を調製するための不斉合成方法を報告している。Doughertyら、Org.Lett.2006、8(4)、649−652は、1−デオキシスフィンゴシン誘導体の合成を報告している。Wisemanら、Org.Lett.2005、7(15)、3155−3157は、2−アミノ−3,5−ジオール抗癌的および立体選択的合成における1−デオキシ−5−ヒドロキシスフィンゴ脂質を報告している。

本明細書において引用されている文献は、従来技術の承認ではない。

概要

感染性疾患ウイルス感染および癌を処置するためのヌクレオチドおよびヌクレオシド治療組成物の提供。酸化リンに場合によってコンジュゲートされている硫黄含有ヌクレオシドもしくはこの塩、酸化リンによってヌクレオチドまたはヌクレオシドに連結されているアミノ酸エステル、脂質もしくはスフィンゴ脂質または誘導体を含むプロドラッグもしくはコンジュゲート化合物またはこれらの塩。なし

目的

この開示は、感染性疾患および癌の処置のためにヌクレオシド類似体を送達するための脂質およびスフィンゴ脂質の一般使用も提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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牽制数
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請求項1

以下の式:の化合物(β−Dまたはβ−L)またはこの医薬として許容される塩[式中、Uは、OまたはSであり;Xは、CH2またはCD2であり;R1は、OH、モノホスフェートジホスフェートまたはトリホスフェートであり;R2、R3、R4、R6およびR7は、各々独立して、H、C1−22アルキル、C2−22アルケニル、C2−22アルキニルアリル、エチニルビニル、C1−22アルコキシ、OH、SH、NH2、N3、CHO、CN、Cl、Br、F、I、または1つ以上の同一であるもしくは異なるR9で置換されてもよいC1−22アルキルから選択され;各R9は、独立して、アルキル、ジュウテロハロゲンニトロ、シアノ、ヒドロキシアミノメルカプトホルミルカルボキシアルカノイルカルバモイル、アルコキシ、アルキルチオアルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、アルキルスルフィニルアルキルスルホニルアリールスルホニルカルボシクリルアリール、またはヘテロシクリルから選択され;R5は、HまたはDであり;Qは、以下の塩基:の1つであり、式中、Ζは、OH、アルコキシドメトキシドエトキシド、ハロゲン、チオール、アルキルチオ、アルキル、脂質またはゲラニルである。]。

請求項2

以下の式:の1つの化合物(β−Dまたはβ−L)またはこの医薬として許容される塩[式中、Aは、OまたはSであり;A’は、OHまたはBH3−M+であり;R5は、HまたはDであり;Uは、OまたはSであり;各Xは、独立して、O、S、NH、NR8、NHOH、NR8OH、NHOR8、またはNR8OR8であり;R1は、OH、SH、NH2、OR8、SR8、NHR8、NHOH、NR8OH、NHOR8またはNR8OR8であり;ここで、式IcおよびIdにおいて、XがSであるもしくはR1がSR8であるのいずれか、またはXがSであるおよびR1がSR8である両方であり;ここで、式Ieにおいて、少なくとも1つのXはSであり;Yは、CH、NまたはCR2であり;Zは、CH、NまたはCR2であり;R3、R4、R6、R7およびR10は、各々独立して、H、C1−22アルキル、C2−22アルケニル、C2−22アルキニル、アリル、エチニル、ビニル、C1−22アルコキシ、OH、SH、NH2、N3、CHO、CN、Cl、Br、F、I、または1つ以上の同一であるもしくは異なるR9で置換されてもよいC1−22アルキルから選択され;R8は、メチル、アルケニル、アルキニル、ビニル、アリル、ハロゲン、ハロゲン化アルキルヒドロキシルアルキルアシル、脂質、ゲラニル、1つ以上の同一であるまたは異なるR9で置換されてもよいC1−22アルキルであり;各R9は、独立して、アルキル、ジュウテロ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルから選択され;R2は、メチル、トリフルオロメチルフルオロヨード、アルケニル、アルキニル、ビニル、アリル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、ヒドロキシルアルキル、アシル、1つ以上の同一であるまたは異なるR9で置換されてもよいC1−22アルキルである。]。

請求項3

Aが、Oであり;A’が、OHであり;Uが、Oであり;R5が、Hであり;YおよびZが、CHであり;R3、R4、R6、R7およびR10が、各々独立して、H、CH3、CD3、CF3、CF2H、CFH2、OH、SH、NH2、N3、CHO、CN、Cl、Br、FまたはIから選択される、請求項2に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。

請求項4

1つのXがSであり、他のXがOであり;R3が、Hであり;R4が、OHであり;R6が、CH3であり;R7が、OHであり;R10が、Hである、請求項3に記載の式Ieの化合物またはこの医薬として許容される塩。

請求項5

以下の構造:を有する化合物。

請求項6

以下の式:の化合物(β−Dまたはβ−L)またはこの医薬として許容される塩[式中、Uは、OまたはSであり;Xは、O、CH2またはCD2であり;R5は、HまたはDであり;R2、R3、R4、R8およびR9は、各々独立して、H、C1−22アルキル、C2−22アルケニル、C2−22アルキニル、アリル、エチニル、ビニル、C1−22アルコキシ、OH、SH、NH2、N3、CHO、CN、Cl、Br、F、I、または1つ以上の同一であるもしくは異なるR10で置換されてもよいC1−22アルキルから選択され;R1は、式:の1つであり、Yは、OまたはSであり;Y1は、OアリールまたはBH3−M+であり;Y2は、OHまたはBH3−M−であり;アリールは、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、芳香族複素芳香族、4−置換フェニル、4−クロロフェニル、4−ブロモフェニルであり;Qは、少なくとも1つのチオン、チオールまたはチオエーテルで置換されている2個以上の窒素ヘテロ原子を含むヘテロシクリルであり、ここでQは、1つ以上の同一であるまたは異なるアルキル、ハロゲン、シクロアルキルで置換されてもよく;各R10は、独立して、アルキル、ジュウテロ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルから選択され;R6は、アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリールまたはヘテロシクリルであり、ここで各R6は、1つ以上の同一であるまたは異なるR10で置換されてもよい。]。

請求項7

Uが、Oであり;Xが、CH2であり;Qが、ピリミジンの2位および/または4位に少なくとも1つのチオン、チオールまたはチオエーテルを有するピリミジンであり;R5が、Hであり;R2、R3、R4、R8およびR9が、各々独立して、H、CH3、CD3、CF3、CF2H、CFH2、OH、SH、NH2、N3、CHO、CN、Cl、Br、FまたはIから選択される、請求項6に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。

請求項8

R1が、であり、ここでYがOであり、Y1がフェノキシであり、R6がiso−プロピルである、請求項6もしくは7に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。

請求項9

以下の式:の1つの化合物またはこの医薬として許容される塩[式中、Uは、OまたはSであり;R5は、HまたはDであり;R1は、式:の1つであり、Yは、OまたはSであり;Y1は、OアリールまたはBH3−M+でありY2は、OHまたはBH3−M−であり、各Xは、独立して、O、S、NH、NR8、NHOH、NR8OH、NHOR8またはNR8OR8であり;R2は、OH、SH、NH2、OR8、SR8、NHR8、NHOH、NR8OH、NHOR8またはNR8OR8であり;ここで、式IgおよびIhにおいて、XがSであるもしくはR2がSR8である一方、またはXがSであるおよびR2がSR8である両方であり;ここで、式Iiにおいて、少なくとも1つのXはSであり;Wは、CH、NまたはCR8であり;Zは、CH、NまたはCR8であり;R3、R4、R7、R9およびR14は、各々独立して、H、C1−22アルキル、C2−22アルケニルyl、C2−22アルキニル、アリル、エチニル、ビニル、C1−22アルコキシ、OH、SH、NH2、N3、CHO、CN、Cl、Br、F、I、または1つ以上の同一であるもしくは異なるR10で置換されてもよいC1−22アルキルから選択され;各R10は、独立して、アルキル、ジュウテロ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルから選択され;アリールは、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、芳香族、複素芳香族、4−置換フェニル、4−クロロフェニル、4−ブロモフェニルであり;R8は、メチル、アルケニル、アルキニル、ビニル、アリル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、ヒドロキシルアルキル、アシル、脂質、ゲラニル、1つ以上の同一であるまたは異なるR10で置換されてもよいC1−22アルキルであり;R6は、アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリールまたはヘテロシクリルであり、ここで各R6は、1つ以上の同一であるまたは異なるR10で置換されてもよい。]。

請求項10

Uが、Oであり;WおよびZが、CHであり;R5が、Hであり;R1が、であり、ここでYはOであり、Y1はフェノキシであり;R6が、アルキルである、請求項9に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。

請求項11

R3、R4、R7、R9およびR14が、各々独立して、H、CH3、CD3、CF3、CF2H、CFH2、OH、SH、NH2、N3、CHO、CN、Cl、Br、FまたはIから選択される、請求項9もしくは10に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。

請求項12

1つのXがOであり、他のXがSである、請求項11に記載の式laの化合物またはこの医薬として許容される塩。

請求項13

R6がiso−プロピルである、請求項12に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。

請求項14

R5がHであり、R3がHであり、R4がヒドロキシルであり、R7がヒドロキシルであり、R14がメチルであり、R1がであり、YがOであり、Y1がフェノキシであり、R6がiso−プロピルである、請求項9または10に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。

請求項15

以下の構造:の1つを有する化合物。

請求項16

以下の式:の化合物(β−Dまたはβ−L)またはこの医薬として許容される塩[式中、Uは、OまたはSであり;Xは、O、CH2またはCD2であり;R5は、HまたはDであり;Qは、少なくとも1つのチオン、チオールまたはチオエーテルで置換されている2個以上の窒素ヘテロ原子を含むヘテロシクリルであり、ここでQは、1つ以上の同一であるまたは異なるアルキル、ハロゲンまたはシクロアルキルで置換されてもよく;R2、R3、R4、R8およびR9は、各々独立して、H、C1−22アルキル、C2−22アルケニル、C2−22アルキニル、アリル、エチニル、ビニル、C1−22アルコキシ、OH、SH、NH2、N3、CHO、CN、Cl、Br、F、I、または1つ以上の同一であるもしくは異なるR10で置換されてもよいC1−22アルキルから選択され;各R10は、独立して、アルキル、ジュウテロ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルから選択され;R1は、式:の1つであり;Yは、OまたはSであり;Y1は、OHまたはBH3−M+であり;脂質は、本明細書に記載されている通りである。]。

請求項17

Uが、Oであり;Qが、ピリミジンの2位および/または4位に少なくとも1つのチオン、チオールまたはチオエーテルを有するピリミジンであり;R5が、Hである、請求項16に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。

請求項18

脂質がヘキサデシルオキシプロピルである、請求項16または17に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。

請求項19

脂質が2−アミノヘキサデシルオキシプロピルである、請求項16または17に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。

請求項20

脂質が2−アミノアラキジルである、請求項16または17に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。

請求項21

脂質が、ラウリルミリスチルパルミチルステアリル、アラキジル、ベヘニルおよびリグセリルからなる群から選ばれる、請求項16または17に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。

請求項22

脂質が、式:のスフィンゴ脂質である、請求項16または17に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩[式中、R13は、水素、フルオロ、OR17、OC(=O)R17、OC(=O)OR17またはOC(=O)NHR17であり;R15は、水素、アルキル、C(=O)R17、C(=O)OR17またはC(=O)NHR17であり;R14は、1つ以上のハロゲンもしくはヒドロキシで置換されてもよい6個超および22個未満の炭素飽和もしくは不飽和アルキル鎖、または以下の式:(nは、8から14もしくは≦8から≦14であり;oは、9から15もしくは≦9から≦15であり;mおよびnの合計は、8から14もしくは≦8から≦14であり;mおよびoの合計は、9から15もしくは≦9から≦15である。);もしくは(nは、4から10もしくは≦4から≦10であり;oは、5から11もしくは≦5から≦11であり;mおよびnの合計は、4から10もしくは≦4から≦10であり;mおよびoの合計は、5から11もしくは≦5から≦11である。);もしくは(nは6から12であり、もしくはnは≦6から≦12であり;mおよびnの合計は6から12であり、もしくはnは≦6から≦12である。)の構造であり;R17は、水素、分岐または直鎖C1−12アルキル、C13−22アルキル、シクロアルキル、またはベンジルもしくはフェニルから選択されるアリールであり、ここでアリールは、1つ以上の同一であるまたは異なるR11で置換されてもよく;R11は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチルメトキシエトキシアセチルアセトキシメチルアミノエチルアミノジメチルアミノジエチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、アセチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−メチル−N−エチルカルバモイル、メチルチオエチルチオメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシルエチルスルホニルメトキシカルボニルエトキシカルボニル、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイル、N−メチル−N−エチルスルファモイル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルである。]。

請求項23

スフィンゴ脂質が、置換されてもよいスフィンゴシンセラミドもしくはスフィンゴミエリン、または1個以上の置換基で置換されてもよい2−アミノアルキルである、請求項22に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。

請求項24

以下の式の1つの化合物またはこの医薬として許容される塩[式中、R5は、HまたはDであり;Uは、OまたはSであり;Eは、CH2またはCD2であり;R1は、式:の1つであり;Yは、OまたはSであり;Y1は、OHまたはBH3−M+であり;脂質は、本明細書に記載されている通りであり、各Xは、独立して、O、S、NH、NR8、NHOH、NR8OH、NHOR8またはNR8OR8であり;R2は、OH、SH、NH2、OR8、SR8、NHR8、NHOH、NR8OH、NHOR8またはNR8OR8であり;ここで、式IpおよびIqにおいて、XがSであるもしくはR2がSR8である一方、またはXがSであるおよびR2がSR8である両方であり;ここで、式Irにおいて、少なくとも1つのXはSであり;Wは、CH、NまたはCR8であり;Zは、CH、NまたはCR8であり;R8は、メチル、トリフルオロメチル、フルオロ、ヨード、アルケニル、アルキニル、ビニル、アリル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、ヒドロキシルアルキル、アシル、脂質、ゲラニル、1つ以上の同一であるまたは異なるR10で置換されてもよいC1−22アルキルであり;R3、R4、R6、R7およびR14は、各々独立して、H、C1−22アルキル、C2−22アルケニル、C2−22アルキニル、アリル、エチニル、ビニル、C1−22アルコキシ、OH、SH、NH2、N3、CHO、CN、Cl、Br、F、I、または1つ以上の同一であるもしくは異なるR10で置換されてもよいC1−22アルキルから選択され;各R10は、独立して、アルキル、ジュウテロ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルから選択される。]。

請求項25

Eが、CH2であり;Uが、Oであり;YおよびZが、CHである、請求項24に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。

請求項26

脂質がヘキサデシルオキシプロピルである、請求項24または25に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。

請求項27

脂質が2−アミノヘキサデシルオキシプロピルである、請求項24または25に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。

請求項28

脂質が2−アミノアラキジルである、請求項24または25に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。

請求項29

脂質が、ラウリル、ミリスチル、パルミチル、ステアリル、アラキジル、ベヘニルおよびリグノセリルからなる群から選ばれる、請求項24または25に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。

請求項30

脂質が、式:のスフィンゴ脂質である、請求項24または25に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩[式中、R13は、水素、フルオロ、OR17、OC(=O)R17、OC(=O)OR17またはOC(=O)NHR17であり;R15は、水素、アルキル、C(=O)R17、C(=O)OR17またはC(=O)NHR17であり;R14は、1つ以上のハロゲンもしくはヒドロキシで置換されてもよい6個超および22個未満の炭素の飽和もしくは不飽和アルキル鎖、または以下の式:(nは、8から14もしくは≦8から≦14であり;oは、9から15もしくは≦9から≦15であり;mおよびnの合計は、8から14もしくは≦8から≦14であり;mおよびoの合計は、9から15もしくは≦9から≦15である。);もしくは(nは、4から10もしくは≦4から≦10であり;oは、5から11もしくは≦5から≦11であり;mおよびnの合計は、4から10もしくは≦4から≦10であり;mおよびoの合計は、5から11もしくは≦5から≦11である。);もしくは(nは6から12であり、もしくはnは≦6から≦12であり;mおよびnの合計は6から12であり、もしくはnは≦6から≦12である。)の構造であり;R17は、水素、分岐もしくは直鎖C1−12アルキル、C13−22アルキル、シクロアルキル、またはベンジルもしくはフェニルから選択されるアリールであり、ここでアリールは、1つ以上の同一であるまたは異なるR11で置換されてもよく;R11は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、アセチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−メチル−N−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイル、N−メチル−N−エチルスルファモイル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルである。]。

請求項31

スフィンゴ脂質が、置換されてもよいスフィンゴシン、セラミドもしくはスフィンゴミエリン、または1個以上の置換基で置換されてもよい2−アミノアルキルである、請求項30に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。

請求項32

請求項1から31のいずれか1項に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩、および医薬として許容される担体を含む、ウイルス感染処置または予防のための医薬組成物

請求項33

ウイルス感染が、RNAまたはDNAウイルスを含む感染性因子によって引き起こされる、請求項32に記載の医薬組成物。

請求項34

RNAまたはDNAウイルスが、ピコルナウイルスカルジオウイルスエンテロウイルスエルボウイルスヘパトウイルス、コブウイルス、パレコウイルス、テッショウウイルス、カリシウイルスノロウイルスサポウイルス、ラゴウイルス、ベシウイルスを含む。)、アストロウイルストガウイルスフラビウイルスヘパシウイルスコロナウイルスアルテリウイルスラブドウイルスフィロウイルスパラミクソウイルスオルソミクソウイルスハンタウイルスレオウイルスロタウイルスビルナウイルス、クリソウイルス、シストウイルス、ハイポウイルス、パルチチウイルス、トトウイルス、レンチウイルスポリオーマウイルスパピローマウイルスアデノウイルスサーコウイルスパルボウイルスエリスロウイルス、ベータパルボウイルス、アムドウイルス、デンソウイルス、イテラウイルス、ブレビデンソウイルス、ペフデンソウイルス、ヘルペスウイルス1,2、3、4、5、6、7および8、ポックスウイルスまたはヘパドナウイルスを含む、請求項32に記載の医薬組成物。

請求項35

請求項1から31のいずれか1項に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩、および医薬として許容される担体を含む、リポソーム組成物

請求項36

請求項1から31のいずれか1項に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩の有効量を、必要としている宿主投与することを含む、RNAおよびDNAウイルスによって引き起こされる感染を処置する方法。

請求項37

RNAおよびDNAウイルスが、ピコルナウイルス、カルジオウイルス、エンテロウイルス、エルボウイルス、ヘパトウイルス、コブウイルス、パレコウイルス、テッショウウイルス、カリシウイルス(ノロウイルス、サポウイルス、ラゴウイルス、ベシウイルスを含む。)、アストロウイルス、トガウイルス、フラビウイルス、ヘパシウイルス、コロナウイルス、アルテリウイルス、ラブドウイルス、フィロウイルス、パラミクソウイルス、オルソミクソウイルス、ハンタウイルス、レオウイルス、ロタウイルス、ビルナウイルス、クリソウイルス、シストウイルス、ハイポウイルス、パルチチウイルス、トトウイルス、レンチウイルス、ポリオーマウイルス、パピローマウイルス、アデノウイルス、サーコウイルス、パルボウイルス、エリスロウイルス、ベータパルボウイルス、アムドウイルス、デンソウイルス、イテラウイルス、ブレビデンソウイルス、ペフデンソウイルス、ヘルペスウイルス1,2、3、4、5、6、7および8、ポックスウイルスまたはヘパドナウイルスを含む、請求項36に記載の方法。

請求項38

アバカビルアシクロビル、アシクロビル、アデホビルアマンタジンアンプレナビル、アムプリゲンアルビドールアタザナビルアトリプラ、ボセプレビルシドホビルコンビビル、ダルナビルデラビルジンジダノシンドコサノール、エドクスジンエファビレンツエムトリシタビンエンフビルチド、エンテカビルファムシクロビル、ホミビルセン、ホスアンプレナビル、ホスカルネットホスホネットガンシクロビル、イバシタビン、イムノビル、イドクスウリジンイミキモドインジナビルイノシンIII型インターフェロンII型インターフェロン、I型インターフェロン、ラミブジンロピナビル、ロビリド、マラビロクモロキシジンメチサゾンネルフマビル、ネビラピン、ネキサビル、オセルタミビルペグインターフェロンアルファ−2a、ペンシクロビルペラミビルプレコナリルポドフィロトキシンラルテグラビルリバビリン、リマンタジン、リトナビル、ピラミジン、サキナビル、ソホスボビル、スタブジンテラプレビルテノホビルテノホビルジソプロキシルチプラナビルトリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、ツルバダ、バラシクロビルバルガンシクロビルビクリビロックビダラビンビラミジンザルシタビンザナミビルジドブジン、ABT450、ABT267、ABT333、およびこれらの組合せから選択される少なくとも1つの第2の抗ウイルス剤が、以下の化合物:の1つ以上とともに投与される、請求項36に記載の方法。

技術分野

0001

この出願は、2013年9月11日に出願された米国仮出願第61/876,473号;2014年1月3日に出願された米国仮出願第61/923,317号;および2014年4月30日に出願された米国仮出願第61/986,577号の優先権を主張し、これらの開示は参照により本明細書に組み込む。

0002

この開示は、ヌクレオチドおよびヌクレオシド治療組成物ならびにこれらに関連する使用に関する。ある特定の実施形態において、該開示は、酸化リンまたはこの塩に場合によってコンジュゲートされた硫黄含有ヌクレオシドに関する。ある特定の実施形態において、該開示は、酸化リンによってヌクレオチドまたはヌクレオシドに連結されているアミノ酸エステル、脂質もしくはスフィンゴ脂質または誘導体を含むコンジュゲート化合物またはこれらの塩に関する。ある特定の実施形態において、該開示は、感染性疾患ウイルス感染および癌を処置する際の使用のための、これらの化合物を含む医薬組成物企図する。

背景技術

0003

ヌクレオシドおよびヌクレオチドのホスフェートおよびホスホネートは、抗ウイルス剤として臨床的に有用である。2つの例は、ヒト免疫不全ウイルスの処置のためのフマル酸テノホビルジソプロキシルおよびB型肝炎ウイルス感染の処置のためのアデホビルジピボキシルである。組合せにおける3種以上の抗レトロウイルス剤投与、例えば、高活性抗レトロウイルス治療HAART)は、HIV感染に関連する罹患率および死亡率を有意に低減してきた。しかしながら、耐性およびウイルス聖域(一般的に、特権区画と称される。)への侵入という重大な課題に取り組むための新たな抗ウイルス剤の必要が高まっている。特権区画への浸透は、患者からHIV感染および耐性の出現を完全に排除するための化学療法の現在の無力に対して一部責任があり得る。

0004

非リン酸化ヌクレオチドおよびヌクレオチド誘導体である抗ウイルス剤は、ウイルス複製を活発阻害するためにリン酸化される必要がある。ヌクレオシド類似体は、広域特異性トランスポーターの2つの型、濃縮型ヌクレオシドトランスポーター(CNT)および受動拡散型のヌクレオシドトランスポーター(ENT)を介して細胞に侵入する。一旦内部に入ると、それらは、デオキシヌクレオシドキナーゼ(dNK)、デオキシヌクレオシドモノホスフェートキナーゼ(dNMPK)およびヌクレオシドジホスフェートキナーゼ(NDPK)による逐次リン酸化のために宿主のヌクレオシドサルベージ経路を利用する。しかしながら、これらの化合物の細胞内活性化は、しばしば、宿主の内因性のキナーゼの高い基質特異性によって損なわれる。インビトロおよびインビボ研究は、dNKおよびdNMPKによって触媒される第1および/または第2のリン酸化は、ヌクレオシド類似体活性化において律速段階をしばしば表すことを実証した。したがって、細胞キナーゼによって十分に活性化される構造的特徴を有する改善された抗ウイルスヌクレオシド類似体を同定する必要がある。

0005

McGuiganら、J Med Chem、2005、48(10)、3504−3515は、プロドラッグとしてのアバカビルフェニルメトキシアラニニルホスホルアミデートが抗ウイルス効力の増強に至ることを報告している。Painterら、Antimicrob Agents Chemother、2007、51(10)、3505−3509は、CMX157と命名されている、ヘキサデシルオキシプロピルプロドラッグエステルとのテノホビルの経口利用能を促進したことを報告している。

0006

スフィンゴ脂質は、細胞−細胞および細胞−基層相互作用において役割を果たし、成長因子受容体キナーゼの阻害および多数の細胞シグナル伝達系に対する効果など様々な機序によって成長および分化を調節するのに役立つ。米国特許第6,610,835号は、スフィンゴシン類似体を開示している。これは、感染および癌を処置する方法も開示している。Pruettら、J.Lipid Res.2008、49(8)、1621−1639は、スフィンゴシンおよび誘導体について報告している。Bushnevら、ARKIVOC、2010、(viii):263−277は、スフィンゴ脂質誘導体を調製するための不斉合成方法を報告している。Doughertyら、Org.Lett.2006、8(4)、649−652は、1−デオキシスフィンゴシン誘導体の合成を報告している。Wisemanら、Org.Lett.2005、7(15)、3155−3157は、2−アミノ−3,5−ジオール抗癌的および立体選択的合成における1−デオキシ−5−ヒドロキシスフィンゴ脂質を報告している。

0007

本明細書において引用されている文献は、従来技術の承認ではない。

0008

米国特許第6,610,835号明細書

先行技術

0009

McGuiganら、J Med Chem、2005、48(10)、3504−3515
Painterら、Antimicrob Agents Chemother、2007、51(10)、3505−3509
Pruettら、J.Lipid Res.2008、49(8)、1621−1639
Bushnevら、ARKIVOC、2010、(viii):263−277
Doughertyら、Org.Lett.2006、8(4)、649−652
Wisemanら、Org.Lett.2005、7(15)、3155−3157

0010

(発明の要旨)
この開示は、ヌクレオチドおよびヌクレオシド治療組成物ならびにこれらに関連する使用に関する。酸化リンに場合によってコンジュゲートされている硫黄含有ヌクレオシドもしくはこの塩、酸化リンによってヌクレオチドまたはヌクレオシドに連結されているアミノ酸エステル、脂質もしくはスフィンゴ脂質または誘導体を含むプロドラッグもしくはコンジュゲート化合物またはこれらの塩が含まれる。

図面の簡単な説明

0011

開示のある特定の実施形態を例示する図である。
本明細書において提供されているある特定の実施形態についての例示的なチオ含有塩基を例示する図である。
インビボにおけるMcGuiganプロドラッグの解明を例示する図である。これらのプロドラッグの代謝の解明は、カルボン酸エステルエステラーゼ触媒開裂から始まり、その後、いくつかの化学的転位テップ続きアミノ酸ホスホルアミデートをもたらす。最終開裂は、その1つがヒスチジントリアドヌクレオチド結合性タンパク質1(hINT1)であると同定されたいくつかの内因性ホスホルアミダーゼの1つによって実施される。
モノおよびジホスフェート構造型の実施形態を例示する図である。
コンジュゲートの合成のためのスキームを例示する図である。
EIDD−02023のX線結晶構造である図である。

0012

この開示は、ヌクレオチドおよびヌクレオシド治療組成物ならびにこれらに関連する使用に関する。ある特定の実施形態において、該開示は、酸化リンに場合によってコンジュゲートされている硫黄含有ヌクレオシドまたはこの塩に関する。ある特定の実施形態において、該開示は、酸化リンによってヌクレオチドまたはヌクレオシドに連結されているアミノ酸エステル、脂質もしくはスフィンゴ脂質または誘導体を含むコンジュゲート化合物またはこれらの塩に関する。ある特定の実施形態において、該開示は、感染性疾患、ウイルス感染および癌を処置する際の使用のための、これらの化合物を含む医薬組成物を企図する。

0013

ある特定の実施形態において、該開示は、ウイルスコードRNA依存性RAポリメラーゼ(RdRp)の標的化を介するポジティブセンスおよびネガティブセンスRNAウイルス感染の処置のための、硫黄含有塩基を含有する2’−フルオロヌクレオシドの酸化リンプロドラッグに関する。この開示は、感染性疾患および癌の処置のためにヌクレオシド類似体を送達するための脂質およびスフィンゴ脂質の一般使用も提供する。

0014

ある特定の実施形態において、該開示は、酸化リンによってヌクレオチドまたはヌクレオシドに連結されているスフィンゴ脂質または誘導体を含むコンジュゲート化合物またはこれらの塩に関し、ここで、ヌクレオチドまたはヌクレオシドは硫黄含有塩基を含有する。ある特定の実施形態において、酸化リンは、ホスフェート、ホスホネート、ポリホスフェートまたはポリホスホネートであり、ここで、ホスフェート、ホスホネート、またはポリホスフェートもしくはポリホスホネートにおけるホスフェートは、場合によって、ホスホロチオエートまたはホスホロアデートである。ある特定の実施形態において、脂質またはスフィンゴ脂質は、アミノ基またはヒドロキシル基を介して酸化リンに共有結合されている。

0015

ヌクレオチドまたはヌクレオシドは、少なくとも1つのチオンチオールまたはチオエーテル置換されている2個以上の窒素ヘテロ原子を含むヘテロ環を含み、ここで、置換ヘテロ環は、1つ以上の同一であるまたは異なるアルキルハロゲンまたはシクロアルキルで置換されてもよい。

0016

ある特定の実施形態において、2個以上の窒素ヘテロ原子を含むヘテロ環は、少なくとも1つのチオン、チオールまたはチオエーテルで置換されている、またはピリミジン−2−オン−4−チオン、ピリミジン−2−チオン−4−オン、ピリミジン−2,4−ジチオン、4−アミノピリミジン−2−チオン、5−フルオロピリミジン−2−オン−4−チオン、5−フルオロピリミジン−2−チオン−4−オン、5−フルオロピリミジン−2,4−ジチオンまたは4−アミノ−5−フルオロピリミジン−2−チオンから選択される。

0017

ある特定の実施形態において、スフィンゴ脂質は、1個以上の置換基で置換されてもよい飽和または不飽和2−アミノアルキルまたは2−アミノオクタデカンである。ある特定の実施形態において、スフィンゴ脂質誘導体は、1個以上の置換基で置換されてもよい飽和または不飽和2−アミノオクタデカン−3−オールである。ある特定の実施形態において、スフィンゴ脂質誘導体は、1個以上の置換基で置換されてもよい飽和または不飽和2−アミノオクタデカン−3,5−ジオールである。

0018

ある特定の実施形態において、該開示は、本明細書において開示されている化合物のいずれかおよび医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物を企図する。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、多糖類を含むピルカプセル錠剤または生理食塩水緩衝液の形態である。ある特定の実施形態において、該組成物は、疼痛軽減薬、抗炎症剤非ステロイド性抗炎症剤、抗ウイルス剤、抗生物薬または抗癌剤などの第2の活性薬剤を含有することができる。

0019

ある特定の実施形態において、該開示は、本明細書において開示されている化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、感染を処置または予防する方法に関する。典型的に、対象は、ウイルス、細菌、真菌原虫または寄生虫からの感染を有すると診断されているまたはリスクがある。

0020

ある特定の実施形態において、該開示は、本明細書において開示されている医薬組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、ウイルス感染を処置する方法に関する。ある特定の実施形態において、対象は、哺乳動物、例えばヒトである。ある特定の実施形態において、対象は、慢性ウイルス感染を有すると診断されている。ある特定の実施形態において、投与は、ウイルス感染がもはや検出されないような条件下である。ある特定の実施形態において、対象は、RNAウイルス、DNAウイルスまたはレトロウイルスを有すると診断されている。ある特定の実施形態において、対象は、二本鎖DNAウイルス、センス一本鎖DNAウイルス、二本鎖RNAウイルス、センス一本鎖RNAウイルス、アンチセンス一本鎖RNAウイルス、センス一本鎖RNAレトロウイルスまたは二本鎖DNAレトロウイルスであるウイルスを有すると診断されている。

0021

ある特定の実施形態において、対象は、サブタイプH1N1、H3N2、H7N9またはH5N1を含めたA型インフルエンザウイルスB型インフルエンザウイルス、C型インフルエンザウイルス、ロタウイルスA、ロタウイルスB、ロタウイルスC、ロタウイルスD、ロタウイルスE、ヒトコロナウイルスSARSコロナウイルス、MERSコロナウイルスヒトアデノウイルス型(HAdV−1から55)、ヒトパピローマウイルス(HPV)16型、18型、31型、33型、35型、39型、45型、51型、52型、56型、58型および59型、パルボウイルスB19、伝染性軟属腫ウイルスJCウイルス(JCV)、BKウイルスメルケル細胞ポリオーマウイルスコクサッキーAウイルス、ノロウイルス風疹ウイルスリンパ球性脈絡髄膜炎ウイルスLCMV)、デング熱ウイルスチクングニア東部ウマ脳炎ウイルス(EEEV)、西部ウマ脳炎ウイルス(WEEV)、ベネズエラウマ脳炎ウイルスVEEV)、黄熱病ウイルス麻疹ウイルスムンプスウイルス呼吸器合胞体ウイルス牛疫ウイルスカリフォルニア脳炎ウイルス、ハンタウイルス狂犬病ウイルスエボラウイルスマールブルグウイルス単純ヘルペスウイルス−1(HSV−1)、単純ヘルペスウイルス−2(HSV−2)、水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)、エプスタイン・バーウイルス(EBV)、サイトメガロウイルス(CMV)、ヘルペスリンパ球向性ウイルス、ロゼオロウイルスまたはカポジ肉腫関連ヘルペスウイルスA型肝炎B型肝炎C型肝炎D型肝炎E型肝炎またはヒト免疫不全ウイルス(HIV)を有すると診断されている。

0022

ある特定の実施形態において、対象は、サブタイプH1N1、H3N2、H7N9、H5N1(ローパス)およびH5N1(ハイパス)を含めたA型インフルエンザウイルス、B型インフルエンザウイルス、C型インフルエンザウイルス、ロタウイルスA、ロタウイルスB、ロタウイルスC、ロタウイルスD、ロタウイルスE、SARSコロナウイルス、MERS−CoV、ヒトアデノウイルス型(HAdV−1から55)、ヒトパピローマウイルス(HPV)16型、18型、31型、33型、35型、39型、45型、51型、52型、56型、58型および59型、パルボウイルスB19、伝染性軟属腫ウイルス、JCウイルス(JCV)、BKウイルス、メルケル細胞ポリオーマウイルス、コクサッキーAウイルス、ノロウイルス、風疹ウイルス、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス(LCMV)、黄熱病ウイルス、麻疹ウイルス、ムンプスウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、パラインフルエンザウイルス1および3、牛疫ウイルス、チクングニア、東部ウマ脳炎ウイルス(EEEV)、ベネズエラウマ脳炎ウイルス(VEEV)、西部ウマ脳炎ウイルス(WEEV)、カリフォルニア脳炎ウイルス、日本脳炎ウイルスリフトバレー熱ウイルスRVFV)、ハンタウイルス、デング熱ウイルス血清型1、2、3および4、ウエストナイルウイルスタカリベウイルス、フニン、狂犬病ウイルス、エボラウイルス、マールブルグウイルス、アデノウイルス、単純ヘルペスウイルス−1(HSV−1)、単純ヘルペスウイルス−2(HSV−2)、水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)、エプスタイン・バーウイルス(EBV)、サイトメガロウイルス(CMV)、ヘルペスリンパ球向性ウイルス、ロゼオロウイルス、またはカポジ肉腫関連ヘルペスウイルス、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、D型肝炎、E型肝炎またはヒト免疫不全ウイルス(HIV)と診断されている。

0023

ある特定の実施形態において、対象は、胃腸炎急性呼吸器疾患重篤急性呼吸症候群ウイルス感染後疲労症候群、ウイルス性出血熱後天性免疫不全症候群または肝炎を有すると診断されている。

0024

ある特定の実施形態において、本明細書において開示されている医薬組成物は、アバカビル、アシクロビル、アシクロビル、アデホビルアマンタジンアンプレナビル、アムプリゲンアルビドールアタザナビルアトリプラ、ボセプレビルシドホビルコンビビルダルナビルデラビルジンジダノシンドコサノール、エドクスジンエファビレンツエムトリシタビンエンフビルチド、エンテカビルファムシクロビル、ホミビルセン、ホスアンプレナビル、ホスカルネット、ホスホネットガンシクロビル、イバシタビン、イムノビル、イドクスウリジンイミキモドインジナビルイノシンIII型インターフェロンII型インターフェロン、I型インターフェロン、ラミブジンロピナビル、ロビリド、マラビロクモロキシジンメチサゾンネルフィナビルネビラピン、ネキサビル、オセルタミビルペグインターフェロンアルファ−2a、ペンシクロビルペラミビルプレコナリルポドフィロトキシンラルテグラビルリバビリン、リマンタジン、リトナビル、ピラミジン、サキナビル、ソホスボビル、スタブジンテラプレビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシルチプラナビルトリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、ツルバダ、バラシクロビルバルガンシクロビルビクリビロックビダラビンビラミジンザルシタビンザナミビルまたはジドブジン、およびこれらの組合せなど、第2の抗ウイルス剤との組合せで投与される。

0025

ある特定の実施形態において、該開示は、本明細書において開示されている医薬組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、癌を処置する方法に関する。ある特定の実施形態において、癌は、膀胱癌肺癌乳癌メラノーマ結腸癌および直腸癌非ホジキンリンパ腫子宮内膜癌膵癌腎臓癌前立腺癌白血病甲状腺癌および脳腫瘍から選択される。

0026

ある特定の実施形態において、該組成物は、テモゾロミドベバシズマブプロカルバジン、ロリムスチン、ビンクリスチンゲフィチニブエルロチニブドセタキセルシスプラチン5−フルオロウラシルゲムシタビンテガフール、ラルチトレキセド、メトトレキセートシトシンアラビノシドヒドロキシ尿素アドリアマイシンブレオマイシンドキソルビシンダウノマイシンエピルビシンイダルビシンマイトマイシン−C、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンビンブラスチンビンデシンビノレルビンタキソールタキソテールエトポシド、テニポシド、アムサクリントポテカンカンプトテシンボルテゾミブアナグレライドタモキシフェントレミフェンラロキシフェンドロロキシフェンヨードキシフェンフルベストラントビカルタミドフルタミドニルタミドシプロテロンゴセレリンリュープロレリンブセレリンメゲストロールアナストロゾールレトロゾールボラゾール、エキセメスタンフィナステリド、マリマスタット、トラスツズマブセツキシマブダサチニブイマチニブコンブレタスタチンサリドマイドおよび/もしくはレナリドミドまたはこれらの組合せなど、第2の抗癌剤との組合せで投与される。

0027

ある特定の実施形態において、該開示は、感染性疾患、ウイルス感染または癌の処置または予防のための医薬の生成または製造における、本明細書において開示されている化合物の使用に関する。

0028

ある特定の実施形態において、該開示は、本明細書において開示されている化合物または該式のいずれかの誘導体に関する。

0029

該開示の追加の利点は、続く記載において一部説明される。前述の一般記載および以下の詳細な記載の両方は例示的および説明的であるだけで、請求されている通りの該開示の制限ではないと理解されるべきである。

0030

この開示は、記載されている特定の実施形態に限定されないと理解されるべきである。本開示の範囲は添付の請求項によってのみ限定されるので、また、本明細書において使用されている用語は、特定の実施形態だけを説明する目的のためであり、限定するものではないことを理解するべきである。

0031

別段に定義されていない限り、本明細書において使用されている全ての技術的および化学的用語は、この開示が属する当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載されているものと同様または同等の任意の方法および材料も、本開示の実践または試験において使用することができるが、好ましい方法および材料がここで記載される。

0032

この明細書において引用されている全ての公報および特許は、各個々の公報または特許が参照により組み込まれると具体的および個々に表示されているかのように本明細書において参照により組み込まれ、公報が引用されている方法および/または材料に関連した方法および/または材料を開示および記載するために参照により本明細書に組み込まれる。任意の公報の引用は、出願日より前のそれの開示のためであり、前の開示を理由として本開示がこうした公報に先行する権利がないという承認として解釈されるべきでない。さらに、提供された公報の日付は、独立して確認される必要があり得る実際の公報日付と異なることがある。

0033

この開示を読むと当業者に明らかである通り、本明細書において記載および例示されている個々の実施形態の各々は、本開示の範囲または趣旨から逸脱することなく他のいくつかの実施形態の任意のものの特色から容易に分離され得るまたはそれらと組み合わせられ得る別個の構成成分および特色を有する。任意の列挙方法は、列挙されている事象順序でまたは論理的に可能である任意の他の順序で実施することができる。

0034

本開示の実施形態は、別段の指示がない限り、当技術内である医学有機化学生化学分子生物学および薬理学などの技法を用いる。こうした技法は、文献で十分に説明されている。

0035

本明細書および添付の請求項において使用される場合、単数形「a」、「an」および「the」はそうでないことが内容から明白である場合を除き複数形も含む。この明細書においておよび続く請求項において、特に逆の意図が明らかでない限り以下の意味を有すると定義されるべき多くの用語が言及される。

0036

種実施形態を記載する前に、以下の定義が提供され、別段に表示されていない限り使用されるべきである。

0037

本明細書で使用される場合、「酸化リン」という用語は、リン酸素(P−0またはP=O)結合を含有する任意の様々な化学成分を指す。本明細書において連結基として使用される場合、接合分子は、酸素または直接リン原子に結合することができる。該用語には、以下に限定されないが、リンが典型的に4つの酸素に結合されているホスフェートおよびリンが典型的に1つの炭素および3つの酸素に結合されているホスホネートが含まれると意図される。「ポリホスフェート」は、一般に、少なくとも1個のリン−酸素−リン(P−O−P)結合によって一緒に連結されているホスフェートを指す。「ポリホスホネート」は、少なくとも1個のリン−炭素(C−P−O−P)結合を含有するポリホスフェートを指す。リン−酸素結合を含有することに加えて、酸化リンは、リン−チオール(P−SまたはP=S)結合および/またはリン−アミン(P−N)結合を含有することができ、それぞれホスホロチオエートまたはホスホロアミデートと称される。酸化リンにおいて、酸素原子はリンへの二重結合もしくは単結合または組合せを形成することができ、酸素は炭素などの他の原子とさらに結合することができる、またはカチオン平衡するアニオン、例えば、金属または第4級アミンとして存在することができる。

0038

本明細書で使用される場合、「アルキル」は、1個から22個の炭素原子を含有するものなど非環式環式、線状または分岐の不飽和または飽和炭化水素を意味し、具体的には、メチルエチル、プロピル、イソプロピルシクロプロピルブチルイソブチル、t−ブチル、ペンチル、シクロペンチルイソペンチルネオペンチルヘキシルイソヘキシル、シクロヘキシルシクロヘキシルメチル、3−メチルペンチル、2,2−ジメチルブチルおよび2,3−ジメチルブチルが含まれる。該用語には、置換および非置換の両方のアルキル基が含まれる。アルキル基は、例えば、ヒドロキシル、アミノ、ハロ、ジュウテロアルキルアミノアリールアミノアルコキシアリールオキシニトロ、シアノ、スルホン酸サルフェートホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートから選択される1種以上の成分、または当業者に知られている通り、例えば、本明細書に参照により組み込むT.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts、「Protective Groups in Organic Synthesis」、3版、John Wiley&Sons、1999に教示されている通り、必要に応じて非保護もしくは保護されているいずれかの、この化合物の薬理活性を阻害しない任意の他の実行可能な官能基で置換されていてよい。

0039

「低級アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合および別段に特定されていない限り、C1からC4の飽和直鎖、分岐、または適切な場合、環式の(例えば、シクロプロピル)アルキル基を指し、置換および非置換の形態の両方を含む。本出願において別段に具体的に明記されていない限り、アルキルが適当な成分である場合、低級アルキルが好ましい。

0040

「ハロ」または「ハロゲン」という用語には、本明細書で使用される場合、クロロ、ブロモ、ヨードおよびフルオロが含まれる。

0041

非芳香族単環式または多環式アルキルは、本明細書において、3個から30個の炭素原子を含有する「炭素環」または「カルボシクリル」基と称される。代表的な飽和炭素環には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどが含まれ、一方、不飽和炭素環には、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルなどが含まれる。

0042

「ヘテロ炭素環」または「ヘテロカルボシクリル」基は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1個から4個のヘテロ原子を含有する炭素環であり、これは飽和または不飽和(しかし芳香族でない)の単環式または多環式であってよく、ここで、窒素および硫黄ヘテロ原子は場合によって酸化されていてよく、窒素ヘテロ原子は場合によって四級化されていてよい。ヘテロ炭素環には、モルホリニルピロリジノニルピロリジニルピペリジニルヒダトイニル、バレロラクタミルオキシラニルオキセタニルテトラヒドロフラニルテトラヒドロピラニルテトラヒドロピリジニル、テトラヒドロプリミジニル、テトラヒドロチオフェ二ル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェ二ルおよびテトラヒドロチオピラニルなどが含まれる。

0043

アリール」は、フェニルまたはナフチルなど、6個から32個の炭素原子を含有する芳香族の炭素環式単環式環または多環式環を意味する。多環式環系は、環の1つが芳香族である限り1個以上の非芳香族環を含有することができるが、そうする必要はない。

0044

本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および硫黄から選択される1個から4個のヘテロ原子を有するとともに少なくとも1個の炭素原子を含有する芳香族ヘテロ炭素環を指し、単環式系および多環式環系の両方を含む。多環式環系は、環の1つが芳香族である限り1個以上の非芳香族環を含有することができるが、そうする必要はない。代表的なヘテロアリールは、フリルベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、アザインドリルピリジルキノリニルイソキノリニルオキサゾリルイソオキサゾリルベンゾオキサゾリルピラゾリルイミダゾリルベンズイミダゾリルチアゾリルベンゾチアゾリルイソチアゾリルピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルトリアジニルシンノリニル、フタラジニルおよびキナゾリニルである。「ヘテロアリール」という用語の使用には、1−メチルイミダゾール−5−イル置換基などのN−アルキル化誘導体が含まれることが企図される。

0045

本明細書で使用される場合、「ヘテロ環」または「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素および硫黄から選択される1個から4個のヘテロ原子を有するとともに少なくとも1個の炭素原子を含有する単環式および多環式環系を指す。単環式および多環式環系は、芳香族、非芳香族、または芳香族環および非芳香族環の混合物であってよい。ヘテロ環には、ヘテロ炭素環およびヘテロアリールなどが含まれる。

0046

アルキルチオ」は、硫黄ブリッジを介して付着されている上記で定義されている通りのアルキル基を指す。アルキルチオの例は、メチルチオ(即ち、−S−CH3)である。

0047

「アルコキシ」は、酸素ブリッジを介して付着されている上記で定義されている通りのアルキル基を指す。アルコキシの例には、以下に限定されないが、メトキシエトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ、n−ブトキシ、s−ブトキシ、t−ブトキシ、n−ペントキシおよびs−ペントキシが含まれる。好ましいアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ、n−ブトキシ、s−ブトキシおよびt−ブトキシである。

0048

「アルキルアミノ」は、アミノブリッジを介して付着されている上記で定義されている通りのアルキル基を指す。アルキルアミノの例はメチルアミノ(即ち、−NH−CH3)である。

0049

アルカノイル」は、カルボニルブリッジを介して付着されている上記で定義されている通りのアルキル(即ち、−(C=O)アルキル)を指す。

0050

アルキルスルホニル」は、メシルなど、スルホニルブリッジを介して付着されている上記で定義されている通りのアルキル(即ち、−S(=O)2アルキル)を指し、「アリールスルホニル」は、スルホニルブリッジを介して付着されているアリール(即ち、−S(=O)2アリール)を指す。

0051

アルキルスルフィニル」は、スルフィニルブリッジを介して付着されている上記で定義されている通りのアルキル(即ち−S(=O)アルキル)を指す。

0052

「置換されている」という用語は、少なくとも1個の水素原子が置換基で置き換えられている分子を指す。置換されている場合、該基の1個以上は「置換基」である。該分子は多重置換されていてよい。オキソ置換基(「=O」)の場合において、2個の水素原子が置き換えられている。この文脈内の置換基例には、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボシクリル、カルボシクロアルキル、ヘテロカルボシクリル、ヘテロカルボシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−NRaRb、−NRaC(=O)Rb、−NRaC(=O)NRaNRb、−NRaC(=O)ORb、−NRaSO2Rb、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)NRaRb、−OC(=O)NRaRb、−ORa、−SRa、−SORa、−S(=O)2Ra、−OS(=O)2Raおよび−S(=O)2ORaが含まれ得る。この文脈におけるRaおよびRbは、同一でありまたは異なっていてよく、独立して、水素、ハロゲンヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボシクリル、カルボシクロアルキル、ヘテロカルボシクリル、ヘテロカルボシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルでよい。

0053

「置換されてもよい」という用語は、本明細書で使用される場合、置換されてもよいことを意味し、そのため、指定されている原子が非置換であることが可能である。

0054

本明細書で使用される場合、「塩」は、開示されている化合物の誘導体を指し、ここで、親化合物は修飾されて、この酸塩または塩基塩を作製する。塩の例には、以下に限定されないが、塩基性残基鉱物塩または有機酸塩、例えばアミン、アルキルアミンまたはジアルキルアミンカルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩;などが含まれる。典型的な実施形態において、塩は、形成される親化合物、および非毒性の無機酸または有機酸の第4級アンモニウム塩を含めて、従来の非毒性の医薬として許容される塩である。好ましい塩には、塩酸臭化水素酸硫酸スルファミン酸リン酸および硝酸などの無機酸から誘導されるもの;ならびに酢酸プロピオン酸コハク酸グリコール酸ステアリン酸乳酸リンゴ酸酒石酸クエン酸アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸グルタミン酸安息香酸サリチル酸スルファニル酸、2−アセトキシ安息香酸フマル酸トルエンスルホン酸メタンスルホン酸エタンジスルホン酸シュウ酸およびイセチオン酸などの有機酸から調製される塩が含まれる。

0055

「対象」は、任意の動物、好ましくはヒト患者家畜げっ歯類サルまたは家庭内ペットを指す。

0056

「プロドラッグ」という用語は、インビボにおいて生物活性形態に変換される薬剤を指す。プロドラッグは、しばしば有用であり、なぜならば、一部の状況において、それらが親化合物よりも投与するのが簡便であり得るからである。それらは、例えば、経口投与によって生物利用可能であり得るが、一方、親化合物はそうでない。該プロドラッグは、親薬物を超えた医薬組成物中の改善された可溶性も有し得る。プロドラッグは、酵素的プロセスおよび代謝加水分解を含めて、様々な機序によって親薬物に変換することもできる。

0057

本明細書で使用される場合、「誘導体」という用語は、同定された類似体の充分な機能属性を保持する構造的に同様の化合物を指す。誘導体は構造的に同様であり得、なぜならば、それが1個以上の原子を欠如しており、1個以上の置換基で置換されており、塩であり、異なる水和酸化状態であり、例えば、単結合または二重結合を代用しており、ケトンの代わりにヒドロキシ基を代用しているからであり、または分子内の1個以上の原子が交換されており、例えば、以下に限定されないが、酸素原子を硫黄もしくは窒素原子と置き換える、またはアミノ基をヒドロキシル基と、もしくはその逆に置き換えるからである。芳香族環において炭素を窒素と置き換えるのは、企図される誘導体である。該誘導体はプロドラッグであり得る。誘導体は、本明細書に参照により組み込むMarch’s Advanced Organic Chemistry:Reactions、Mechanisms、and Structure、Wiley、第6版(2007)Michael B.Smith、またはDomino Reactions in Organic Synthesis、Wiley(2006)Lutz F.Tietzeに提供されているものなど、化学文献に存在するまたは合成もしくは有機化学教本における通りの任意の様々な合成方法または適切な適応によって調製することができる。

0058

本明細書で使用される場合、「予防する」および「予防すること」という用語には、参照されている病態または疾患の再発拡散または発病の全体的または部分的な阻害が含まれる。本開示は完全な予防に限定されると意図されない。一部の実施形態において、発病が遅延される、または疾患の重症度が低減される。

0059

本明細書で使用される場合、「処置する」および「処置すること」という用語は、対象(例えば、患者)が治癒され、疾患が根絶される場合に限定されない。むしろ、本開示の実施形態は、症状を単に低減するおよび/または疾患進行を遅延させる処置も企図する。

0060

本明細書で使用される場合、追加の処置とともに投与を記載するために使用される場合の「との組合せ」という用語は、薬剤が、追加の処置の前に、一緒にもしくは後に、またはこれらの組合せで投与することができることを意味する。

0061

抗ウイルス剤としてのヌクレオシド類似体
ヌクレオシド類似体は、デオキシヌクレオシドキナーゼ(dNK)、デオキシヌクレオシドモノホスフェートキナーゼ(dNMPK)およびヌクレオシドジホスフェートキナーゼ(NDPK)による逐次リン酸化のための宿主のヌクレオシドサルベージ経路を利用する。しかしながら、これらの化合物の細胞内活性化は、しばしば、宿主の内因性キナーゼの高い基質特異性によって損なわれる。インビトロおよびインビボ研究は、dNKおよびdNMPKによって触媒される第1および/または第2のリン酸化が、しばしば、ヌクレオシド類似体活性化における律速段階を示すことを実証した。所定のヌクレオシド類似体のリン酸化カスケードにおけるこれらの著しい遮断は、細胞アッセイにおいて任意の観察可能な活性の欠如をもたらす。これらの遮断を回避するため、いくつかのキナーゼバイパス戦略が開発された。例えば、McGuiganホスホルアミデートは、キナーゼバイパスのために使用される化学的コンジュゲートである。Serpiら、J Med Chem、2012、55(10):4629−4639を参照されたい。これらのプロドラッグの代謝は、カルボン酸エステルのエステラーゼ触媒開裂から始まり、その後いくつかの化学的再編成ステップが続き、アミノ酸ホスホルアミデートをもたらす。最終開裂は、その1つがヒスチジントリアドヌクレオチド結合性タンパク質1(hINT1)であると同定されたいくつかの内因性ホスホルアミダーゼの1つによって実施される。

0062

これらの遮断を回避するための代替のプロドラッグ戦略は、ヌクレオチド類似体ホスフェートをマスクするためにスフィンゴイド塩基を利用することである。スフィンゴイド塩基は、ヌクレオチド類似体ホスフェートを脳などの決定組織に送達するための潜在性を有する。ヌクレオシド−脂質コンジュゲートを形成するためのスフィンゴイド塩基の使用を推進する設計概念は、スフィンゴイド塩基類似体が、(a)経口投与後によく吸収される、(b)腸細胞における酸化的異化に耐性である、および(c)脳における高濃度を達成するという観察に基づく。マウスにおける伝統的なリン脂質薬物コンジュゲートの腸取り込みについてのデータおよびラットにおけるスフィンゴイド塩基経口吸収についての我々のデータに基づくと、我々のスフィンゴイド塩基コンジュゲートは、よく吸収され、初回通過代謝抵抗するはずである。吸収後、スフィンゴシン−1−ホスフェートを含めたスフィンゴイド塩基は、リポタンパク質およびアルブミンのような遊離血漿タンパク質の両方を介して血中に輸送される。スフィンゴイド塩基ホスフェートの活性上皮細胞取り込みは、ABC輸送体、CFTRを介して発生することが実証されたが、受動的タンパク質輸送およびエンドサイトーシス取り込みも可能であり、細胞外送達された薬物コンジュゲートは、中枢神経系(CNS)および腸管関連リンパ組織(GALT)における標的細胞によって同様にプロセッシングされると考えられる。上に記述されているラットスフィンゴ脂質PK研究は、血漿Cmax濃度を10から300+倍超える24時間の組織中濃度をもたらし、および脳のレベルは特に高く、毒性の証拠はなかった。この手法は、決定組織への高い薬物濃度のコンジュゲート送達のための著しい潜在性を有する。

0063

化合物
ある特定の実施形態において、該開示は、リン成分にコンジュゲートされている硫黄含有塩基を有するヌクレオシドまたはこれらの医薬として許容される塩に関する。

0064

ある特定の実施形態において、本発明は、以下の式:

0065

の化合物またはこれらの医薬として許容される塩に関し、式中、
Uは、OまたはSであり;
Xは、O、CH2またはCD2であり;
R1は、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェートおよびポリホスフェート、またはポリホスホネートを含めて、ホスホネート、ホスホノホスフェート、ホスホノジホスフェートまたはホスフェートであり;
ここで、ホスホネートまたはポリホスフェートにおけるホスフェートは、場合によって、ホスホロボレート、ホスホロチオエートまたはホスホロアミデートであり;
ここで、ホスホネート、またはポリホスフェート、ホスホロボレート、ホスホロチオレートもしくはホスホロアミデートにおけるホスフェートは、1つ以上の同一であるまたは異なるR8で置換されてもよく;
ここで、ホスホネート、またはポリホスフェート、ホスホロボレート、ホスホロチオレートもしくはホスホロアミデートにおけるホスフェートは、複素環式環を含有するリンを場合によって形成し;
ここで、ホスホネート、ホスホノホスフェート、ホスホノジホスフェート、ホスフェート、ポリホスフェート、ポリホスホネート、ホスホロチオレートまたはホスホロアミデートは、R3またはR4炭素を有する複素環式環を含有するリンを場合によって形成し;
R2、R3、R4、R6、R7およびR8は、独立して、H、D、C1−22アルキル、C2−22アルケニル、C2−22アルキニルアリル、エチニルビニル、C1−22アルコキシ、CH3、CD3、CF3、CF2H、CFH2、OH、SH、NH2、N3、CHO、CN、Cl、Br、F、I、NO2、C(O)O(C1−22アルキル)、C(O)O(C1−22アルキル)、C(O)O(C1−22アルキニル)、C(O)O(C1−22アルケニル)、O(C1−22アシル)、O(C1−22アルキル)、O(C1−22アルケニル)、S(C1−22アシル)、S(C1−22アルキル)、S(C1−22アルキニル)、S(C1−22アルケニル)、SO(C1−22アシル)、SO(C1−22アルキル)、SO(C1−22アルキニル)、SO(C1−22アルケニル)、SO2(C1−22アシル)、SO2(C1−22アルキル)、SO2(C1−22アルキニル)、SO2(C1−22アルケニル)、O3S(C1−22アシル)、O3S(C1−22アルキル)、O3S(C1−22アルケニル)、NH2、NH(C1−22アルキル)、NH(C1−22アルケニル)、NH(C1−22アルキニル)、NH(C1−22アシル)、N(C1−22アルキル)2、N(C1−22アシル)2、スルファモイル、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−メチル−N−エチルカルバモイル、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニルメトキシカルボニルエトキシカルボニル、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイル、N−メチル−N−エチルスルファモイル、またはカルボシクリルであり;
ここで、アルキル、アルキニル、アルケニルおよびビニルは、N3、CN、1つから3つのハロゲン(Cl、Br、F、I)、重水素、NO2、C(O)O(C1−22アルキル)、C(O)O(C1−22アルキル)、C(O)O(C1−22アルキニル)、C(O)O(C1−22アルケニル)、O(C1−22アシル)、O(C1−22アルキル)、O(C1−22アルケニル)、S(C1−22アシル)、S(C1−22アルキル)、S(C1−22アルキニル)、S(C1−22アルケニル)、SO(C1−22アシル)、SO(C1−22アルキル)、SO(C1−22アルキニル)、SO(C1−22アルケニル)、SO2(C1−22アシル)、SO2(C1−22アルキル)、SO2(C1−22アルキニル)、SO2(C1−22アルケニル)、O3S(C1−22アシル)、O3S(C1−22アルキル)、O3S(C1−22アルケニル)、NH2、NH(C1−22アルキル)、NH(C1−22アルケニル)、NH(C1−22アルキニル)、NH(C1−22アシル)、N(C1−22アルキル)2、N(C1−22アシル)2、スルファモイル、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−メチル−N−エチルカルバモイル、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイル、N−メチル−N−エチルスルファモイル、またはカルボシクリルによって置換されてもよく;
R5は、HまたはDであり;
Qは、少なくとも1つのチオン、チオールまたはチオエーテルで置換されている2個以上の窒素ヘテロ原子を含むヘテロシクリルであり、ここでQは、1つ以上の同一であるまたは異なるアルキル、ハロゲン、シクロアルキルで置換されてもよい。

0066

ある特定の実施形態において、Qヘテロシクリルは、ピリミジン−2−オン−4−チオン、ピリミジン−2−チオン−4−オン、ピリミジン−2,4−ジチオン、4−アミノピリミジン−2−チオン、5−フルオロピリミジン−2−オン−4−チオン、5−フルオロピリミジン−2−チオン−4−オン、5−フルオロピリミジン−2,4−ジチオン、4−アミノ−5−フルオロピリミジン−2−チオン、2−アミノ−プリン−6−チオン、2−アミノ−7−デアザ−プリン−6−チオンまたは2−アミノ−7−デアザ−7置換プリン−6−チオンから選択される。

0067

好ましい実施形態において、UはOであり、Qは、ピリミジンの2位および/または4位に少なくとも1つのチオン、チオールまたはチオエーテルを有する前記ピリミジンである。他の好ましい実施形態において、UはSであり、Qは、ピリミジンの2位および/または4位に少なくとも1つのチオン、チオールまたはチオエーテルを有する前記ピリミジンである。

0068

好ましい実施形態において、リン成分にコンジュゲートされているヌクレオシドまたはこの医薬として許容される塩は、以下の構造:

0069

またはこの医薬として許容される塩を有し、式中、
Uは、OまたはSであり;
Xは、CH2またはCD2であり;
R1は、OH、モノホスフェート、ジホスフェートまたはトリホスフェートであり;
R2、R3、R4、R6およびR7は、各々独立して、H、D、C1−22アルキル、C2−22アルケニル、C2−22アルキニル、アリル、エチニル、ビニル、C1−22アルコキシ、OH、SH、NH2、N3、CHO、CN、Cl、Br、F、I、または1つ以上の同一であるもしくは異なるR9で置換されてもよいC1−22アルキルから選択され;
各R9は、独立して、アルキル、ジュウテロ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプトホルミルカルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルから選択され;
R5は、HまたはDであり;
Qは、以下の塩基:

0070

(式中、Ζは、アルキル、アルエニル、アシル、脂質またはゲラニルである。)
の1つである。

0071

特定の実施形態において、R2は、H、D、CH3、CD3、CF3、CF2H、CFH2、CH2OH、CH2Cl、CCH、OH、SH、NH2、N3、CHO、CN、Cl、Br、FまたはIからなる群から選択される。一実施形態において、R2はHである。

0072

別の特定の実施形態において、R3は、H、D、CH3、CD3、CF3、CF2H、CFH2、CH2OH、CH2Cl、CCH、OH、SH、NH2、N3、CHO、CN、Cl、Br、FまたはIからなる群から選択される。

0073

また別の特定の実施形態において、R4は、H、D、CH3、CD3、CF3、CF2H、CFH2、CH2OH、CH2Cl、CCH、OH、SH、NH2、N3、CHO、CN、Cl、Br、FまたはIからなる群から選択される。

0074

さらなる特定の実施形態において、R6は、H、D、CH3、CD3、CF3、CF2H、CFH2、CH2OH、CH2Cl、CCH、OH、SH、NH2、N3、CHO、CN、Cl、Br、FまたはIからなる群から選択される。

0075

なお別の特定の実施形態において、R7は、H、D、CH3、CD3、CF3、CF2H、CFH2、CH2OH、CH2Cl、CCH、OH、SH、NH2、N3、CHO、CN、Cl、Br、FまたはIからなる群から選択される。

0076

脂質は、本明細書で使用される場合、アルキル基で置換されているC6−22アルキル、アルコキシ、ポリエチレングリコールまたはアリールである。

0077

ある特定の実施形態において、脂質は、必須および非必須脂肪酸から誘導される脂肪アルコール脂肪アミンまたは脂肪チオールである。

0078

ある特定の実施形態において、脂質は、必須および非必須脂肪酸から誘導される不飽和、ポリ不飽和、オメガ不飽和またはオメガポリ不飽和の脂肪アルコール、脂肪アミンまたは脂肪チオールである。

0079

ある特定の実施形態において、脂質は、それの炭素単位の1つ以上が酸素、窒素または硫黄で置換されている、必須および非必須脂肪酸から誘導される脂肪アルコール、脂肪アミンまたは脂肪チオールである。

0080

ある特定の実施形態において、脂質は、それの炭素単位の1つ以上が酸素、窒素または硫黄で置換されている、必須および非必須脂肪酸から誘導される不飽和、ポリ不飽和、オメガ不飽和またはオメガポリ不飽和の脂肪アルコール、脂肪アミンまたは脂肪チオールである。

0081

ある特定の実施形態において、脂質は、置換されてもよい、必須および非必須脂肪酸から誘導される脂肪アルコール、脂肪アミンまたは脂肪チオールである。

0082

ある特定の実施形態において、脂質は、置換されてもよい、必須および非必須脂肪酸から誘導される不飽和、ポリ不飽和、オメガ不飽和またはオメガポリ不飽和の脂肪アルコール、脂肪アミンまたは脂肪チオールである。

0083

ある特定の実施形態において、脂質は、それの炭素単位の1つ以上が置換されてもよい酸素、窒素または硫黄で置換されている、必須および非必須脂肪酸から誘導される脂肪アルコール、脂肪アミンまたは脂肪チオールである。

0084

ある特定の実施形態において、脂質は、それの炭素単位の1つ以上が、その上置換されてもよい酸素、窒素または硫黄で置換されている、必須および非必須脂肪酸から誘導される不飽和、ポリ不飽和、オメガ不飽和またはオメガポリ不飽和の脂肪アルコール、脂肪アミンまたは脂肪チオールである。

0085

ある特定の実施形態において、脂質はヘキサデシルオキシプロピルである。

0086

ある特定の実施形態において、脂質は2−アミノヘキサデシルオキシプロピルである。

0087

ある特定の実施形態において、脂質は2−アミノアラキジルである。

0088

ある特定の実施形態において、脂質は2−ベンジルオキシヘキサデシルオキシプロピルである。

0089

ある特定の実施形態において、脂質は、ラウリルミリスチルパルミチルステアリル、アラキジル、ベヘニルまたはリグセリルである。

0090

ある特定の実施形態において、脂質は、式:

0091

を有するスフィンゴ脂質であり、式中、
スフィンゴ脂質のR8は、水素、アルキル、C(=O)R12、C(=O)OR12またはC(=O)NHR12であり;
スフィンゴ脂質のR9は、水素、フルオロ、OR12、OC(=O)R12、OC(=O)OR12、またはOC(=O)NHR12であり;
スフィンゴ脂質のR10は、1つ以上のハロゲンもしくはヒドロキシで置換されてもよい6個超および22個未満の炭素の飽和もしくは不飽和アルキル鎖、または以下の式:

0092

(nは、8から14もしくは8以下から14以下であり、oは、9から15もしくは9以下から15以下であり、mおよびnの合計は、8から14もしくは8以下から14以下であり、mおよびoの合計は、9から15もしくは9以下から15以下である。);もしくは

0093

(nは、4から10もしくは4以下から10以下であり、oは、5から11もしくは5以下から11以下であり、mおよびnの合計は、4から10もしくは4以下から10以下であり、mおよびoの合計は、5から11もしくは5以下から11以下である。);もしくは

0094

(nは6から12であるもしくはnは6以下から12以下であり、mおよびnの合計は6から12であるもしくはnは6以下から12以下である。)
の構造であり;
スフィンゴ脂質のR11は、OR12、OC(=O)R12、OC(=O)OR12またはOC(=O)NHR12であり;
スフィンゴ脂質のR12は、水素、分岐もしくは直鎖のC1−12アルキル、C13−22アルキル、シクロアルキル、またはベンジルもしくはフェニルから選択されるアリールであり、ここでアリールは、1つ以上の同一であるまたは異なるR13で置換されてもよく;
スフィンゴ脂質のR13は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシトリフルオロメチル、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチルアセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノジメチルアミノジエチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、アセチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−メチル−N−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイル、N−メチル−N−エチルスルファモイル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルである。

0095

ある特定の実施形態において、スフィンゴ脂質のR12は、H、アルキル、メチル、エチル、プロピル、n−ブチル分岐アルキル、イソプロピル、2−ブチル、1−エチルプロピル、1−プロピルブチル、シクロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジル、フェニル、一置換フェニル、二置換フェニル、三置換フェニル、または飽和もしくは不飽和C12−C19長鎖アルキルである。

0096

ある特定の実施形態において、スフィンゴ脂質は、式:

0097

を有し、式中、
スフィンゴ脂質のR8は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、OR12、OC(=O)R12、OC(=O)OR12またはOC(=O)NHR12であり;
スフィンゴ脂質のR9は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、OR12、OC(=O)R12、OC(=O)OR12またはOC(=O)NHR12であり;
スフィンゴ脂質のR10は、1つ以上のハロゲンで置換されてもよい6個超および22個未満の炭素の飽和もしくは不飽和アルキル鎖、または以下の式:

0098

(nは、8から14もしくは8以下から14以下、mおよびnの合計は、8から14もしくは8以下から14以下である。)
の構造であり;
スフィンゴ脂質のR12は、水素、分岐もしくは直鎖C1−12アルキル、C13−22アルキル、シクロアルキル、またはベンジルもしくはフェニルから選択されるアリールであり、ここでアリールは、1つ以上の同一であるまたは異なるR13で置換されてもよく;
スフィンゴ脂質のR13は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、アセチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−メチル−N−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイル、N−メチル−N−エチルスルファモイル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルである。

0099

ある特定の実施形態において、スフィンゴ脂質のR12は、H、アルキル、メチル、エチル、プロピル、n−ブチル、分岐アルキル、イソプロピル、2−ブチル、1−エチルプロピル、1−プロピルブチル、シクロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジル、フェニル、一置換フェニル、二置換フェニル、三置換フェニル、または飽和もしくは不飽和C12−C19長鎖アルキルである。

0100

適当なスフィンゴ脂質には、以下に限定されないが、スフィンゴシン、セラミドもしくはスフィンゴミエリン、または1個以上の置換基で置換されてもよい2−アミノアルキルが含まれる。

0101

他の適当なスフィンゴ脂質には、以下に限定されないが、2−アミノオクタデカン−3,5−ジオール;(2S,3S,5S)−2−アミノオクタデカン−3,5−ジオール;(2S,3R,5S)−2−アミノオクタデカン−3,5−ジオール;2−(メチルアミノ)オクタデカン−3,5−ジオール;(2S,3R,5S)−2−(メチルアミノ)オクタデカン−3,5−ジオール;2−(ジメチルアミノ)オクタデカン−3,5−ジオール;(2R,3S,5S)−2−(ジメチルアミノ)オクタデカン−3,5−ジオール;1−(ピロリジン−2−イル)ヘキサデカン−1,3−ジオール;(1S,3S)−1−((S)−ピロリジン−2−イル)ヘキサデカン−1,3−ジオール;2−アミノ−11,11−ジフルオロオクタデカン−3,5−ジオール;(2S,3S,5S)−2−アミノ−11,11−ジフルオロオクタデカン−3,5−ジオール;11,11−ジフルオロ−2−(メチルアミノ)オクタデカン−3,5−ジオール;(2S,3S,5S)−11,11−ジフルオロ−2−(メチルアミノ)オクタデカン−3,5−ジオール;N−((2S,3S,5S)−3,5−ジヒドロキシオクタデカン−2−イル)アセトアミド;N−((2S,3S,5S)−3,5−ジヒドロキシオクタデカン−2−イル)パルミトアミド;1−(1−アミノシクロプロピル)ヘキサデカン−1,3−ジオール;(1S,3R)−1−(1−アミノシクロプロピル)ヘキサデカン−1,3−ジオール;(1S,3S)−1−(1−アミノシクロプロピル)ヘキサデカン−1,3−ジオール;2−アミノ−2−メチルオクタデカン−3,5−ジオール;(3S,5S)−2−アミノ−2−メチルオクタデカン−3,5−ジオール;(3S,5R)−2−アミノ−2−メチルオクタデカン−3,5−ジオール;(3S,5S)−2−メチル−2−(メチルアミノ)オクタデカン−3,5−ジオール;2−アミノ−5−ヒドロキシ−2−メチルオクタデカン−3−オン;(Z)−2−アミノ−5−ヒドロキシ−2−メチルオクタデカン−3−オンオキシム;(2S,3R,5R)−2−アミノ−6,6−ジフルオロオクタデカン−3,5−ジオール;(2S,3S,5R)−2−アミノ−6,6−ジフルオロオクタデカン−3,5−ジオール;(2S,3S,5S)−2−アミノ−6,6−ジフルオロオクタデカン−3,5−ジオール;(2S,3R,5S)−2−アミノ−6,6−ジフルオロオクタデカン−3,5−ジオール;および(2S,3S,5S)−2−アミノ−18,18,18−トリフルオロオクタデカン−3,5−ジオールが含まれ;これらは1個以上の置換基で置換されていてよい。

0102

ある特定の実施形態において、該開示は、以下の式:

0103

の化合物またはこれらの医薬として許容される塩に関し、式中、
Uは、OまたはSであり;
Yは、OまたはSであり;
Y’は、OHまたはBH3−M+であり;
Qは、少なくとも1つのチオン、チオールまたはチオエーテルで置換されている2個以上の窒素ヘテロ原子を含むヘテロシクリルであり、ここでQは、1つ以上の同一であるまたは異なるアルキル、ハロゲンまたはシクロアルキルで置換されてもよく;
R3、R4、R6、R7およびR8は、各々独立して、H、D、C1−22アルキル、C2−22アルケニル、C2−22アルキニル、アリル、エチニル、ビニル、C1−22アルコキシ、OH、SH、NH2、N3、CHO、CN、Cl、Br、F、I、または1つ以上の同一であるもしくは異なるR9で置換されてもよいC1−22アルキルから選択され;
各R9は、独立して、アルキル、ジュウテロ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルから選択され;
R5は、HまたはDである。

0104

特定の実施形態において、Qは、ピリミジン−2−オン−4−チオン、ピリミジン−2−チオン−4−オン、ピリミジン−2,4−ジチオン、4−アミノピリミジン−2−チオン、5−フルオロピリミジン−2−オン−4−チオン、5−フルオロピリミジン−2−チオン−4−オン、5−フルオロピリミジン−2,4−ジチオン、4−アミノ−5−フルオロピリミジン−2−チオン、2−アミノ−プリン−6−チオン、2−アミノ−7−デアザ−プリン−6−チオンまたは2−アミノ−7−デアザ−7置換プリン−6−チオンからなる群から選択されるヘテロ環である。

0105

好ましい実施形態において、UはOであり、Qは、ピリミジンの2位および/または4位に少なくとも1つのチオン、チオールまたはチオエーテルを有する前記ピリミジンである。他の好ましい実施形態において、UはSであり、Qは、ピリミジンの2位および/または4位に少なくとも1つのチオン、チオールまたはチオエーテルを有する前記ピリミジンである。

0106

一実施形態において、R3は、H、D、CH3、CD3、CF3、CF2H、CFH2、CH2OH、CH2Cl、CCH、OH、SH、NH2、N3、CHO、CN、Cl、Br、FまたはIからなる群から選択される。

0107

別の実施形態において、R4は、H、CH3、CD3、CF3、CF2H、CFH2、CH2OH、CH2Cl、CCH、OH、SH、NH2、N3、CHO、CN、Cl、Br、FまたはIからなる群から選択される。

0108

また別の実施形態において、R6は、H、CH3、CD3、CF3、CF2H、CFH2、CH2OH、CH2Cl、CCH、OH、SH、NH2、N3、CHO、CN、Cl、Br、FまたはIからなる群から選択される。

0109

なお別の実施形態において、R7は、H、CH3、CD3、CF3、CF2H、CFH2、CH2OH、CH2Cl、CCH、OH、SH、NH2、N3、CHO、CN、Cl、Br、FまたはIからなる群から選択される。

0110

なおさらなる実施形態において、R8は、H、CH3、CD3、CF3、CF2H、CFH2、CH2OH、CH2Cl、CCH、OH、SH、NH2、N3、CHO、CN、Cl、Br、FまたはIからなる群から選択される。一実施形態において、R8はHである。

0111

ある特定の実施形態において、該開示は、以下の式:

0112

の1つの化合物またはこれらの医薬として許容される塩に関し、式中、
Aは、OまたはSであり;
A’は、OHまたはBH3−M+であり;
R5は、HまたはDであり;
Uは、OまたはSであり;
各Xは、独立して、O、S、NH、NR8、NHOH、NR8OH、NHOR8またはNR8OR8であり;
R1は、OH、SH、NH2、OR8、SR8、NHR8、NHOH、NR8OH、NHOR8またはNR8OR8であり;
ここで、式IcおよびIdにおいて、XがSであるもしくはR1がSR8であるのいずれか、またはXがSであるおよびR1がSR8である両方であり;
ここで、式Ieにおいて、少なくとも1つのXはSであり;
Yは、CH、NまたはCR2であり;
Zは、CH、NまたはCR2であり;
R3、R4、R6、R7およびR10は、各々独立して、H、D、C1−22アルキル、C2−22アルケニル、C2−22アルキニル、アリル、エチニル、ビニル、C1−22アルコキシ、OH、SH、NH2、N3、CHO、CN、Cl、Br、F、I、または1つ以上の同一であるもしくは異なるR9で置換されてもよいC1−22アルキルから選択され;
R8は、メチル、アルケニル、アルキニル、ビニル、アリル、ハロゲン、ハロゲン化アルキルヒドロキシルアルキル、アシル、脂質、ゲラニル、1つ以上同一であるまたは異なるR9で置換されてもよいC1−22アルキルであり;
各R9は、独立して、アルキル、ジュウテロ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルから選択され;
R2は、メチル、トリフルオロメチル、フルオロ、ヨード、アルケニル、アルキニル、ビニル、アリル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、ヒドロキシルアルキル、アシル、1つ以上の同一であるまたは異なるR9で置換されてもよいC1−22アルキルである。

0113

一実施形態において、R3は、H、D、CH3、CD3、CF3、CF2H、CFH2、CH2OH、CH2Cl、CCH、OH、SH、NH2、N3、CHO、CN、Cl、Br、FまたはIからなる群から選択される。

0114

別の実施形態において、R4は、H、D、CH3、CD3、CF3、CF2H、CFH2、CH2OH、CH2Cl、CCH、OH、SH、NH2、N3、CHO、CN、Cl、Br、FまたはIからなる群から選択される。

0115

また別の実施形態において、R6は、H、D、CH3、CD3、CF3、CF2H、CFH2、CH2OH、CH2Cl、CCH、OH、SH、NH2、N3、CHO、CN、Cl、Br、FまたはIからなる群から選択される。

0116

なお別の実施形態において、R7は、H、D、CH3、CD3、CF3、CF2H、CFH2、CH2OH、CH2Cl、CCH、OH、SH、NH2、N3、CHO、CN、Cl、Br、FまたはIからなる群から選択される。

0117

なおさらなる実施形態において、R10は、H、D、CH3、CD3、CF3、CF2H、CFH2、CH2OH、CH2Cl、CCH、OH、SH、NH2、N3、CHO、CN、Cl、Br、FまたはIからなる群から選択される。一実施形態において、R8はHである。

0118

ある特定の実施形態において、UはSであり、YおよびZはCHである。

0119

他の実施形態において、UはOであり、YおよびZはCHである。

0120

一実施形態において、R3はHである。別の実施形態において、R4はヒドロキシルである。さらなる実施形態において、R5はHである。また別の実施形態において、R6はメチルである。なお別の実施形態において、R7はフルオロである。またさらなる実施形態において、R10はHである。例示的な実施形態において、該化合物は、

0121

からなる群から選択される。

0122

一実施形態において、R3はHである。別の実施形態において、R4はヒドロキシルである。さらなる実施形態において、R5はHである。また別の実施形態において、R6はトリフルオロメチルである。なお別の実施形態において、R7はフルオロである。またさらなる実施形態において、R10はHである。例示的な実施形態において、該化合物は、

0123

からなる群から選択される。

0124

一実施形態において、R3はHである。別の実施形態において、R4はヒドロキシルである。さらなる実施形態において、R5はHである。また別の実施形態において、R6はC≡CHメチルである。なお別の実施形態において、R7はフルオロである。またさらなる実施形態において、R10はHである。例示的な実施形態において、該化合物は、

0125

からなる群から選択される。

0126

一実施形態において、R3はHである。別の実施形態において、R4はヒドロキシルである。さらなる実施形態において、R5はHである。また別の実施形態において、R6はCH2Fである。なお別の実施形態において、R7はフルオロである。またさらなる実施形態において、R10はHである。例示的な実施形態において、該化合物は、

0127

からなる群から選択される。

0128

一実施形態において、R3はHである。別の実施形態において、R4はHである。さらなる実施形態において、R5はHである。また別の実施形態において、R6はHである。なお別の実施形態において、R7はフルオロである。またさらなる実施形態において、R10はHである。例示的な実施形態において、該化合物は、

0129

からなる群から選択される。

0130

一実施形態において、R3はHである。別の実施形態において、R4はHである。さらなる実施形態において、R5はHである。また別の実施形態において、R6はメチルである。なお別の実施形態において、R7はフルオロである。またさらなる実施形態において、R10はHである。例示的な実施形態において、該化合物は、

0131

からなる群から選択される。

0132

一実施形態において、R3はHである。別の実施形態において、R4はHである。さらなる実施形態において、R5はHである。また別の実施形態において、R6はトリフルオロメチルである。なお別の実施形態において、R7はフルオロである。またさらなる実施形態において、R10はHである。例示的な実施形態において、該化合物は、

0133

からなる群から選択される。

0134

一実施形態において、R3はHである。別の実施形態において、R4はヒドロキシルである。さらなる実施形態において、R5はHである。また別の実施形態において、R6はメチルである。なお別の実施形態において、R7はヒドロキシルである。またさらなる実施形態において、R10はHである。例示的な実施形態において、該化合物は、

0135

からなる群から選択される。

0136

一実施形態において、R3はHである。別の実施形態において、R4はヒドロキシルである。さらなる実施形態において、R5はHである。また別の実施形態において、R6はトリフルオロメチルである。なお別の実施形態において、R7はヒドロキシルである。またさらなる実施形態において、R10はHである。例示的な実施形態において、該化合物は、

0137

からなる群から選択される。

0138

一実施形態において、R3はHである。別の実施形態において、R4はヒドロキシルである。さらなる実施形態において、R5はHである。また別の実施形態において、R6はC≡CHである。なお別の実施形態において、R7はヒドロキシルである。またさらなる実施形態において、R10はHである。例示的な実施形態において、該化合物は、

0139

からなる群から選択される。

0140

一実施形態において、R3はHである。別の実施形態において、R4はヒドロキシルである。さらなる実施形態において、R5はHである。また別の実施形態において、R6はCH2Fである。なお別の実施形態において、R7はヒドロキシルである。またさらなる実施形態において、R10はHである。例示的な実施形態において、該化合物は、

0141

からなる群から選択される。

0142

一実施形態において、R3はHである。別の実施形態において、R4はヒドロキシルである。さらなる実施形態において、R5はHである。また別の実施形態において、R6はメチルである。なお別の実施形態において、R7はHである。またさらなる実施形態において、R10はHである。例示的な実施形態において、該化合物は、

0143

からなる群から選択される。

0144

一実施形態において、R3はHである。別の実施形態において、R4はヒドロキシルである。さらなる実施形態において、R5はHである。また別の実施形態において、R6はトリフルオロメチルである。なお別の実施形態において、R7はHである。またさらなる実施形態において、R10はHである。例示的な実施形態において、該化合物は、

0145

からなる群から選択される。

0146

一実施形態において、R3はHである。別の実施形態において、R4はヒドロキシルである。さらなる実施形態において、R5はHである。別の実施形態において、R10はN3である。また別の実施形態において、R6はHである。なお別の実施形態において、R7はヒドロキシルである。例示的な実施形態において、該化合物は、

0147

からなる群から選択される。

0148

一実施形態において、R3はHである。別の実施形態において、R4はヒドロキシルである。さらなる実施形態において、R5はHである。別の実施形態において、R10はC≡CHである。また別の実施形態において、R6はHである。なお別の実施形態において、R7はヒドロキシルである。例示的な実施形態において、該化合物は、

0149

からなる群から選択される。

0150

一実施形態において、R3はHである。別の実施形態において、R4はヒドロキシルである。さらなる実施形態において、R5はHである。別の実施形態において、R10はCH2Fである。また別の実施形態において、R6はHである。なお別の実施形態において、R7はヒドロキシルである。例示的な実施形態において、該化合物は、

0151

からなる群から選択される。

0152

一実施形態において、R3はHである。別の実施形態において、R4はヒドロキシルである。さらなる実施形態において、R5はHである。別の実施形態において、R10はN3である。また別の実施形態において、R6はHである。なお別の実施形態において、R7はフルオロである。例示的な実施形態において、該化合物は、

0153

からなる群から選択される。

0154

一実施形態において、R3はHである。別の実施形態において、R4はヒドロキシルである。さらなる実施形態において、R5はHである。別の実施形態において、R10はC≡CHである。また別の実施形態において、R6はHである。なお別の実施形態において、R7はフルオロである。例示的な実施形態において、該化合物は、

0155

からなる群から選択される。

0156

一実施形態において、R3はHである。別の実施形態において、R4はヒドロキシルである。さらなる実施形態において、R5はHである。別の実施形態において、R10はCH2Fである。また別の実施形態において、R6はHである。なお別の実施形態において、R7はフルオロである。例示的な実施形態において、該化合物は、

0157

からなる群から選択される。

0158

一実施形態において、R3はHである。別の実施形態において、R4はフルオロである。さらなる実施形態において、R5はHである。別の実施形態において、R10はHである。また別の実施形態において、R6はHである。なお別の実施形態において、R7はヒドロキシルである。例示的な実施形態において、該化合物は、

0159

からなる群から選択される。

0160

一実施形態において、R3はHである。別の実施形態において、R4はフルオロである。さらなる実施形態において、R5はHである。別の実施形態において、R10はHである。また別の実施形態において、R6はメチルである。なお別の実施形態において、R7はヒドロキシルである。例示的な実施形態において、該化合物は、

0161

からなる群から選択される。

0162

一実施形態において、R3はHである。別の実施形態において、R4はフルオロである。さらなる実施形態において、R5はHである。別の実施形態において、R10はHである。また別の実施形態において、R6はC≡CHである。なお別の実施形態において、R7はヒドロキシルである。例示的な実施形態において、該化合物は、

0163

からなる群から選択される。

0164

一実施形態において、R3はHである。別の実施形態において、R4はフルオロである。さらなる実施形態において、R5はHである。別の実施形態において、R10はHである。また別の実施形態において、R6はCH2Fである。なお別の実施形態において、R7はヒドロキシルである。例示的な実施形態において、該化合物は、

0165

からなる群から選択される。

0166

一実施形態において、R3はHである。別の実施形態において、R4はヒドロキシルである。さらなる実施形態において、R5はHである。別の実施形態において、R10はフルオロである。また別の実施形態において、R6はメチルである。なお別の実施形態において、R7はヒドロキシルである。例示的な実施形態において、該化合物は、

0167

からなる群から選択される。

0168

一実施形態において、R3はHである。別の実施形態において、R4はヒドロキシルである。さらなる実施形態において、R5はHである。別の実施形態において、R10はフルオロである。また別の実施形態において、R6はC≡CHである。なお別の実施形態において、R7はヒドロキシルである。例示的な実施形態において、該化合物は、

0169

からなる群から選択される。

0170

一実施形態において、R3はHである。別の実施形態において、R4はヒドロキシルである。さらなる実施形態において、R5はHである。別の実施形態において、R10はフルオロである。また別の実施形態において、R6はCH2Fである。なお別の実施形態において、R7はヒドロキシルである。例示的な実施形態において、該化合物は、

0171

からなる群から選択される。

0172

一実施形態において、R3はHである。別の実施形態において、R4はヒドロキシルである。さらなる実施形態において、R5はHである。別の実施形態において、R10はフルオロである。また別の実施形態において、R6はメチルである。なお別の実施形態において、R7はフルオロである。例示的な実施形態において、該化合物は、

0173

からなる群から選択される。

0174

一実施形態において、R3はHである。別の実施形態において、R4はヒドロキシルである。さらなる実施形態において、R5はHである。別の実施形態において、R10はフルオロである。また別の実施形態において、R6はC≡CHである。なお別の実施形態において、R7はフルオロである。例示的な実施形態において、該化合物は、

0175

からなる群から選択される。

0176

一実施形態において、R3はHである。別の実施形態において、R4はヒドロキシルである。さらなる実施形態において、R5はHである。別の実施形態において、R10はフルオロである。また別の実施形態において、R6はCH2Fである。なお別の実施形態において、R7はフルオロである。例示的な実施形態において、該化合物は、

0177

からなる群から選択される。

0178

ある特定の実施形態において、該開示は、以下の式:

0179

の化合物またはこの医薬として許容される塩に関し、式中、
Uは、OまたはSであり;
Xは、でO、CH2またはCD2であり;
R5は、HまたはDであり;
R2、R3、R4、R8およびR9は、各々独立して、H、D、C1−22アルキル、C2−22アルケニル、C2−22アルキニル、アリル、エチニル、ビニル、C1−22アルコキシ、OH、SH、NH2、N3、CHO、CN、Cl、Br、F、I、または1つ以上の同一であるもしくは異なるR10で置換されてもよいC1−22アルキルから選択され;
R1は、式:

0180

の1つであり、
Yは、OまたはSであり;
Y1は、OアリールまたはBH3−M+であり;
Y2は、OHまたはBH3−M+であり;
アリールは、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、芳香族、複素芳香族、4−置換フェニル、4−クロロフェニル、4−ブロモフェニルであり;
Qは、少なくとも1つのチオン、チオールまたはチオエーテルで置換されている2個以上の窒素ヘテロ原子を含むヘテロシクリルであり、ここでQは、1つ以上の同一であるまたは異なるアルキル、ハロゲン、シクロアルキルで置換されてもよく;
各R10は、独立して、アルキル、ジュウテロ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリル;から選択され;
R6は、アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリールまたはヘテロシクリルであり、ここで各R6は、1つ以上の同一であるまたは異なるR10で置換されてもよい。

0181

好ましい実施形態において、UはOであり、Qは、ピリミジンの2位および/または4位に少なくとも1つのチオン、チオールまたはチオエーテルを有する前記ピリミジンである。他の好ましい実施形態において、UはSであり、Qは、ピリミジンの2位および/または4位に少なくとも1つのチオン、チオールまたはチオエーテルを有する前記ピリミジンである。

0182

ある特定の実施形態において、R2、R3、R4、R8およびR9は、各々独立して、H、D、CH3、CD3、CF3、CF2H、CFH2、CH2OH、CH2Cl、CCH、OH、SH、NH2、N3、CHO、CN、Cl、Br、FまたはIから選択される。

0183

ある特定の実施形態において該開示は、以下の式:

0184

の化合物またはこの医薬として許容される塩に関し、式中、
Uは、OまたはSであり;
R5は、HまたはDであり;
R1は、式:

0185

の1つであり、
Yは、OまたはSであり;
Y1は、OアリールまたはBH3−M+であり、
Y2は、OHまたはBH3−M+であり;
各Xは、独立して、O、S、NH、NR8、NHOH、NR8OH、NHOR8またはNR8OR8であり;
R2は、OH、SH、NH2、OR8、SR8、NHR8、NHOH、NR8OH、NHOR8またはNR8OR8であり;
ここで、式IgおよびIhにおいて、XはSであるもしくはR2はSR8である一方、またはXはSであるおよびR2はSR8である両方であり;
ここで、式Iiにおいて、少なくとも1つのXはSであり;
Wは、CH、NまたはCR8であり;
Zは、CH、NまたはCR8であり;
R3、R4、R7、R9およびR14は、各々独立して、H、D、C1−22アルキル、C2−22アルケニル、C2−22アルキニル、アリル、エチニル、ビニル、C1−22アルコキシ、OH、SH、NH2、N3、CHO、CN、Cl、Br、F、I、または1つ以上の同一であるもしくは異なるR10で置換されてもよいC1−22アルキルから選択され;
各R10は、独立して、アルキル、ジュウテロ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルから選択され;
アリールは、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、芳香族、複素芳香族、4−置換フェニル、4−クロロフェニル、4−ブロモフェニルであり;
R8は、メチル、トリフルオロメチル、フルオロ、ヨード、アルケニル、アルキニル、ビニル、アリル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、ヒドロキシルアルキル、アシル、脂質、ゲラニル、1つ以上の同一であるまたは異なるR10で置換されてもよいC1−22アルキルであり;
R6は、アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリールまたはヘテロシクリルであり、ここで各R6は、1つ以上の同一であるまたは異なるR10で置換されてもよい。

0186

ある特定の実施形態において、UはSであり、YおよびZはCHである。

0187

他の実施形態において、UはOであり、YおよびZはCHである。

0188

一実施形態において、R5はHである。別の実施形態において、R3はHである。また別の実施形態において、R4はHである。なお別の実施形態において、R7はFであり、R14はHである。さらなる実施形態において、R1は、

0189

であり、ここでYはOであり、Y1はフェノキシであり、R6はiso−プロピルである。

0190

例示的な実施形態において、該化合物は、

0191

から選択される。

0192

一実施形態において、R5はHである。別の実施形態において、R3はHである。なお別の実施形態において、R4はHである。また別の実施形態において、R7はFであり、R14はメチルである。さらなる実施形態において、R1は、

0193

であり、ここでYはOであり、Y1はフェノキシであり、R6はiso−プロピルである。

0194

例示的な実施形態において、該化合物は、

0195

から選択される。

0196

一実施形態において、R5はHである。別の実施形態において、R3はHである。なお別の実施形態において、R4はHである。なお別の実施形態において、R7はFであり、R14はトリフルオロメチルである。さらなる実施形態において、R1は、

0197

であり、ここでYはOであり、Y1はフェノキシであり、R6はiso−プロピルである。

0198

例示的な実施形態において、該化合物は、

0199

から選択される。

0200

一実施形態において、R5はHである。別の実施形態において、R3はHである。なお別の実施形態において、R4はヒドロキシルである。なお別の実施形態において、R7はFである。別の実施形態において、R14はトリフルオロメチルである。さらなる実施形態において、R1は、

0201

であり、ここでYはOであり、Y1はフェノキシであり、R6はiso−プロピルである。

0202

例示的な実施形態において、該化合物は、

0203

から選択される。

0204

一実施形態において、R5はHである。別の実施形態において、R3はHである。なお別の実施形態において、R4はヒドロキシルである。なお別の実施形態において、R7はFである。別の実施形態において、R14はメチルである。さらなる実施形態において、R1は、

0205

であり、ここでYはOであり、Y1はフェノキシであり、R6はiso−プロピルである。

0206

例示的な実施形態において、該化合物は、

0207

から選択される。

0208

一実施形態において、R5はHである。別の実施形態において、R3はHである。なお別の実施形態において、R4はOHである。なお別の実施形態において、R7はFであり、R14はエチニルである。さらなる実施形態において、R1は、

0209

であり、ここでYはOであり、Y1はフェノキシであり、R6はiso−プロピルである。

0210

例示的な実施形態において、該化合物は、

0211

から選択される。

0212

一実施形態において、R5はHである。別の実施形態において、R3はHである。なお別の実施形態において、R4はOHである。また別の実施形態において、R7はFであり、R14はモノフルオロメチルである。さらなる実施形態において、R1は、

0213

であり、ここでYはOであり、Y1はフェノキシであり、R6はiso−プロピルである。

0214

例示的な実施形態において、該化合物は、

0215

から選択される。

0216

一実施形態において、R5はHである。別の実施形態において、R3はHである。なお別の実施形態において、R4はヒドロキシルである。なお別の実施形態において、R7はHである。別の実施形態において、R14はメチルである。さらなる実施形態において、R1は、

0217

であり、ここでYはOであり、Y1はフェノキシであり、R6はiso−プロピルである。

0218

例示的な実施形態において、該化合物は、

0219

から選択される。

0220

一実施形態において、R5はHである。別の実施形態において、R3はHである。なお別の実施形態において、R4はOHである。また別の実施形態において、R7はHであり、R14はトリフルオロメチルである。さらなる実施形態において、R1は、

0221

であり、ここでYはOであり、Y1はフェノキシであり、R6はiso−プロピルである。

0222

例示的な実施形態において、該化合物は、

0223

から選択される。

0224

一実施形態において、R5はHである。別の実施形態において、R3はHである。なお別の実施形態において、R4はヒドロキシルである。なお別の実施形態において、R7はヒドロキシルである。別の実施形態において、R14はトリフルオロメチルである。さらなる実施形態において、R1は、

0225

であり、ここでYはOであり、Y1はフェノキシであり、R6はiso−プロピルである。

0226

例示的な実施形態において、該化合物は、

0227

から選択される。

0228

一実施形態において、R5はHである。別の実施形態において、R3はHである。なお別の実施形態において、R4はヒドロキシルである。なお別の実施形態において、R7はヒドロキシルである。別の実施形態において、R14はメチルである。さらなる実施形態において、R1は、

0229

であり、ここでYはOであり、Y1はフェノキシであり、R6はiso−プロピルである。

0230

例示的な実施形態において、該化合物は、

0231

から選択される。

0232

一実施形態において、R5はHである。別の実施形態において、R3はHである。なお別の実施形態において、R4はヒドロキシルである。なお別の実施形態において、R7はヒドロキシルである。別の実施形態において、R14はメチルである。さらなる実施形態において、R1は、

0233

であり、式中、YはOである。

0234

例示的な実施形態において、該化合物は、

0235

から選択される。

0236

より好ましい実施形態において、本発明の化合物は、以下:

0237

の1つ以上から選択される。

0238

一実施形態において、R5はHである。別の実施形態において、R3はHである。なお別の実施形態において、R4はヒドロキシルである。なお別の実施形態において、R7はヒドロキシルである。別の実施形態において、R14はエチニルである。さらなる実施形態において、R1は、

0239

であり、ここでYはOであり、Y1はフェノキシであり、R6はiso−プロピルである。

0240

例示的な実施形態において、該化合物は、

0241

から選択される。

0242

一実施形態において、R5はHである。別の実施形態において、R3はHである。なお別の実施形態において、R4はヒドロキシルである。なお別の実施形態において、R7はヒドロキシルである。別の実施形態において、R14はモノフルオロメチルである。さらなる実施形態において、R1は、

0243

であり、ここでYはOであり、Y1はフェノキシであり、R6はiso−プロピルである。

0244

例示的な実施形態において、該化合物は、

0245

から選択される。

0246

一実施形態において、R5はHである。別の実施形態において、R3はHである。なお別の実施形態において、R4はフルオロである。なお別の実施形態において、R7はヒドロキシルである。別の実施形態において、R14はHである。さらなる実施形態において、R1は、

0247

であり、ここでYはOであり、Y1はフェノキシであり、R6はiso−プロピルである。

0248

例示的な実施形態において、該化合物は、

0249

から選択される。

0250

一実施形態において、R5はHである。別の実施形態において、R3はHである。なお別の実施形態において、R4はフルオロである。なお別の実施形態において、R7はヒドロキシルである。別の実施形態において、R14はメチルである。さらなる実施形態において、R1は、

0251

であり、ここでYはOであり、Y1はフェノキシであり、R6はiso−プロピルである。

0252

例示的な実施形態において、該化合物は、

0253

から選択される。

0254

一実施形態において、R5はHである。別の実施形態において、R3はHである。なお別の実施形態において、R4はフルオロである。なお別の実施形態において、R7はヒドロキシルである。別の実施形態において、R14はエチニルである。さらなる実施形態において、R1は、

0255

であり、ここでYはOであり、Y1はフェノキシであり、R6はiso−プロピルである。

0256

例示的な実施形態において、該化合物は、

0257

から選択される。

0258

一実施形態において、R5はHである。別の実施形態において、R3はHである。なお別の実施形態において、R4はフルオロである。なお別の実施形態において、R7はヒドロキシルである。別の実施形態において、R14はモノフルオロメチルである。さらなる実施形態において、R1は、

0259

であり、ここでYはOであり、Y1はフェノキシであり、R6はiso−プロピルである。

0260

例示的な実施形態において、該化合物は、

0261

から選択される。

0262

例示的な実施形態において、該化合物は、

0263

から選択される。

0264

例示的な実施形態において、該化合物は、

0265

から選択される。

0266

例示的な実施形態において、該化合物は、

0267

から選択される。

0268

例示的な実施形態において、該化合物は、

0269

から選択される。

0270

例示的な実施形態において、該化合物は、

0271

から選択される。

0272

例示的な実施形態において、該化合物は、

0273

から選択される。

0274

例示的な実施形態において、該化合物は、

0275

から選択される。

0276

例示的な実施形態において、該化合物は、

0277

から選択される。

0278

例示的な実施形態において、該化合物は、

0279

から選択される。

0280

例示的な実施形態において、該化合物は、

0281

から選択される。

0282

例示的な実施形態において、該化合物は、

0283

から選択される。

0284

例示的な実施形態において、該化合物は、

0285

から選択される。

0286

ある特定の実施形態において該開示は、以下の式:

0287

の化合物またはこの医薬として許容される塩に関し、式中、
Eは、CD2であり;
Uは、OまたはSであり;
R5は、HまたはDであり;
R1は、式:

0288

の1つであり、
Yは、OまたはSであり;
Y1は、OアリールまたはBH3−M+であり、
Y2は、OHまたはBH3−M+であり;
各Xは、独立して、O、S、NH、NR8、NHOH、NR8OH、NHOR8またはNR8OR8であり;
R2は、OH、SH、NH2、OR8、SR8、NHR8、NHOH、NR8OH、NHOR8またはNR8OR8であり;
ここで、式IjおよびIkにおいて、Xの1つはSであるもしくはR2はSR8であり、またはXはSであるおよびR2はSR8である両方であり;
ここで、式Ilにおいて、少なくとも1つのXはSであり;
Wは、CH、NまたはCR8であり;
Zは、CH、NまたはCR8であり;
R3、R4、R7、R9およびR14は、各々独立して、H、D、C1−22アルキル、C2−22アルケニル、C2−22アルキニル、アリル、エチニル、ビニル、C1−22アルコキシ、OH、SH、NH2、N3、CHO、CN、Cl、Br、F、I、または1つ以上の同一であるもしくは異なるR10で置換されてもよいC1−22アルキルから選択され;
各R10は、独立して、アルキル、ジュウテロ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルから選択され;
アリールは、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、芳香族、複素芳香族、4−置換フェニル、4−クロロフェニル、4−ブロモフェニルであり;
R8は、メチル、トリフルオロメチル、フルオロ、ヨード、アルケニル、アルキニル、ビニル、アリル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、ヒドロキシルアルキル、アシル、脂質、ゲラニル、1つ以上の同一であるまたは異なるR10で置換されてもよいC1−22アルキルであり;
R6は、アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリールまたはヘテロシクリルであり、ここで各R6は、1つ以上の同一であるまたは異なるR10で置換されてもよい。

0289

ある特定の実施形態において、UはSであり、YおよびZはCHである。

0290

他の実施形態において、UはOであり、YおよびZはCHである。

0291

一実施形態において、R5はHである。別の実施形態において、R3はHである。なお別の実施形態において、R4はヒドロキシルである。なお別の実施形態において、R7はヒドロキシルである。別の実施形態において、R14はメチルである。さらなる実施形態において、R1は、

0292

であり、式中、YはOであり、Y1はフェノキシであり、R6はiso−プロピルである。

0293

例示的な実施形態において、該化合物は、

0294

から選択される。

0295

一実施形態において、R5はHである。別の実施形態において、R3はHである。なお別の実施形態において、R4はヒドロキシルである。なお別の実施形態において、R7はヒドロキシルである。別の実施形態において、R14はメチルである。さらなる実施形態において、R1は、

0296

であり、ここでYはOであり、Y1はO−アリールである。

0297

例示的な実施形態において、該化合物は、

0298

から選択される。

0299

好ましい実施形態において、リン成分にコンジュゲートされているヌクレオシドまたこの医薬として許容される塩は、以下の構造:

0300

を有し、式中、
R1は、以下:

0301

の1つから選択され、
R4は、C1−22アルコキシ、またはC1−22アルキル、アルキル、分岐アルキル、シクロアルキルもしくはアルキオキシであり;
R5は、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、C1−22アルコキシ、C1−22アルキル、C2−22アルケニル、C2−22アルキニル、または置換ヘテロアリールである。

0302

例示される実施形態において、リン成分にコンジュゲートされているヌクレオシドまたはこの医薬として許容される塩は、以下の構造:

0303

を有する。

0304

他の実施形態において、式ImまたはInのR1は、以下:

0305

の1つから選択され、式中、
R2は、アルキル、分岐アルキルまたはシクロアルキルであり;
R3は、アリール、ビアリールまたは置換アリールであり;
R4は、C1−22アルコキシ、またはC1−22アルキル、アルキル、分岐アルキル、シクロアルキルもしくはアルキオキシであり;
R5は、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、C1−22アルコキシ、C1−22アルキル、C2−22アルケニル、アルキニルまたは置換ヘテロアリールである。

0306

好ましい実施形態において、リン成分にコンジュゲートされているヌクレオシドまたはこの医薬として許容される塩は、以下の構造:

0307

を有し、
R2は、C1−22アルキル、C2−22アルケニル、C2−22アルキニル、分岐アルキル、またはシクロアルキルから選択され;
R6は、脂質、C1−22アルキル、C2−22アルケニル、C2−22アルキニル、分岐アルキル、ピバロイルオキシメチル、シクロアルキルであり、または

0308

から選択され、
式中、R4は、C1−22アルコキシ、またはC1−22アルキル、アルキル、分岐アルキル、シクロアルキルもしくはアルキオキシである。

0309

ある特定の実施形態において、該開示は、以下の式:

0310

の化合物またはこの医薬として許容される塩に関し、式中、
Uは、OまたはSであり;
Xは、O、CH2またはCD2であり;
R5は、HまたはDであり;
Qは、少なくとも1つのチオン、チオールまたはチオエーテルで置換されている2個以上の窒素ヘテロ原子を含むヘテロシクリルであり、ここでQは、1つ以上の同一であるまたは異なるアルキル、ハロゲンまたはシクロアルキルで置換されてもよく;
R2、R3、R4、R8およびR9は、各々独立して、H、D、C1−22アルキル、C2−22アルケニル、C2−22アルキニル、アリル、エチニル、ビニル、C1−22アルコキシ、OH、SH、NH2、N3、CHO、CN、Cl、Br、F、I、または1つ以上の同一であるもしくは異なるR10で置換されてもよいC1−22アルキルから選択され;
各R10は、独立して、アルキル、ジュウテロ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルから選択され;
R1は、式:

0311

の1つであり、
Yは、OまたはSであり;
Y1は、OHまたはBH3−M+であり;
脂質は、本明細書に記載されている通りである。

0312

ある特定の実施形態において、Qヘテロシクリルは、ピリミジン−2−オン−4−チオン、ピリミジン−2−チオン−4−オン、ピリミジン−2,4−ジチオン、4−アミノピリミジン−2−チオン、5−フルオロピリミジン−2−オン−4−チオン、5−フルオロピリミジン−2−チオン−4−オン、5−フルオロピリミジン−2,4−ジチオン、4−アミノ−5−フルオロピリミジン−2−チオン、2−アミノ−プリン−6−チオン、2−アミノ−7−デアザ−プリン−6−チオンまたは2−アミノ−7−デアザ−7置換プリン−6−チオンから選択される。

0313

好ましい実施形態において、UはOであり、Qは、ピリミジンの2位および/または4位に少なくとも1つのチオン、チオールまたはチオエーテルを有する前記ピリミジンである。他の好ましい実施形態において、UはSであり、Qは、ピリミジンの2位および/または4位に少なくとも1つのチオン、チオールまたはチオエーテルを有する前記ピリミジンである。

0314

ある特定の実施形態において、該開示は、以下の式:

0315

の化合物またはこの医薬として許容される塩に関し、式中、
R5は、HまたはDであり;
Uは、OまたはSであり;
Eは、CH2またはCD2であり;
R1は、式:

0316

の1つであり、
Yは、OまたはSであり;
Y1は、OHまたはBH3−M+であり;
脂質は、本明細書に記載されている通りであり;
各Xは、独立して、O、S、NH、NR8、NHOH、NR8OH、NHOR8またはNR8OR8であり;
R2は、OH、SH、NH2、OR8、SR8、NHR8、NHOH、NR8OH、NHOR8またはNR8OR8であり;
ここで、式IpおよびIqにおいて、XはSであるもしくはR2はSR8である一方、またはXはSであるおよびR2はSR8である両方であり;
ここで、式Irにおいて、少なくとも1つのXはSであり;
Wは、CH、NまたはCR8であり;
Zは、CH、NまたはCR8であり;
R8は、メチル、トリフルオロメチル、フルオロ、ヨード、アルケニル、アルキニル、ビニル、アリル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、ヒドロキシルアルキル、アシル、脂質、ゲラニル、1つ以上の同一であるまたは異なるR10で置換されてもよいC1−22アルキルであり;
R3、R4、R6、R7およびR14は、各々独立して、H、D、C1−22アルキル、C2−22アルケニル、C2−22アルキニル、アリル、エチニル、ビニル、C1−22アルコキシ、OH、SH、NH2、N3、CHO、CN、Cl、Br、F、I、または1つ以上の同一であるもしくは異なるR10で置換されてもよいC1−22アルキルから選択され;
各R10は、独立して、アルキル、ジュウテロ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルから選択される。

0317

ある特定の実施形態において、UはSであり、YおよびZはCHである。

0318

他の実施形態において、UはOであり、YおよびZはCHである。

0319

ある特定の実施形態において、脂質は、式:

0320

を有するスフィンゴ脂質であり、式中、
スフィンゴ脂質のR8は、水素、アルキル、C(=O)R12、C(=O)OR12またはC(=O)NHR12であり;
スフィンゴ脂質のR9は、水素、フルオロ、OR12、OC(=O)R12、OC(=O)OR12またはOC(=O)NHR12であり;
スフィンゴ脂質のR10は、1つ以上のハロゲンもしくはヒドロキシで置換されてもよい6個超および22個未満の炭素の飽和もしくは不飽和アルキル鎖、または以下の式:

0321

(nは、8から14もしくは8以下から14以下であり、oは、9から15もしくは9以下から15以下であり、mおよびnの合計は、8から14もしくは8以下から14以下であり、mおよびoの合計は、9から15もしくは9以下から15以下である。);もしくは

0322

(nは、4から10もしくは4以下から10以下であり、oは、5から11もしくは5以下から11以下であり、mおよびnの合計は、4から10もしくは4以下から10以下であり、mおよびoの合計は、5から11もしくは5以下から11以下である。);もしくは

0323

(nは、6から12もしくは6以下から12以下であり、mおよびnの合計は、6から12であるもしくはnは6以下から12以下である。)
の構造であり;
スフィンゴ脂質のR11は、OR12、OC(=O)R12、OC(=O)OR12またはOC(=O)NHR12であり;
スフィンゴ脂質のR12は、水素、分岐もしくは直鎖C1−12アルキル、C13−22アルキル、シクロアルキル、またはベンジルもしくはフェニルから選択されるアリールであり、ここで、アリールは、1つ以上の同一であるまたは異なるR13で置換されてもよく;
スフィンゴ脂質のR13は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、アセチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−メチル−N−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイル、N−メチル−N−エチルスルファモイル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルである。

0324

ある特定の実施形態において、スフィンゴ脂質のR12は、H、アルキル、メチル、エチル、プロピル、n−ブチル、分岐アルキル、イソプロピル、2−ブチル、1−エチルプロピル、1−プロピルブチル、シクロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジル、フェニル、一置換フェニル、二置換フェニル、三置換フェニル、または飽和もしくは不飽和C12−C19長鎖アルキルである。

0325

ある特定の実施形態において、スフィンゴ脂質は、式:

0326

を有し、式中、
スフィンゴ脂質のR8は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、OR12、OC(=O)R12、OC(=O)OR12またはOC(=O)NHR12であり;
スフィンゴ脂質のR9は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、OR12、OC(=O)R12、OC(=O)OR12またはOC(=O)NHR12であり;
スフィンゴ脂質のR10は、1つ以上のハロゲンで置換されてもよい6個超および22個未満の炭素の飽和もしくは不飽和アルキル鎖、または以下の式:

0327

(nは、8から14もしくは8以下から14以下であり、mおよびnの合計は、8から14もしくは8以下から14以下である。)
の構造であり;
スフィンゴ脂質のR12は、水素、分岐または直鎖C1−12アルキル、C13−22アルキル、シクロアルキル、またはベンジルもしくはフェニルから選択されるアリールであり、ここでアリールは、1つ以上の同一であるまたは異なるR13で置換されてもよく;
スフィンゴ脂質のR13は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、アセチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−メチル−N−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイル、N−メチル−N−エチルスルファモイル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルである。

0328

ある特定の実施形態において、スフィンゴ脂質のR12は、H、アルキル、メチル、エチル、プロピル、n−ブチル、分岐アルキル、イソプロピル、2−ブチル、1−エチルプロピル,1−プロピルブチル、シクロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジル、フェニル、一置換フェニル、二置換フェニル、三置換フェニル、または飽和もしくは不飽和C12−C19長鎖アルキルである。

0329

一実施形態において、R5はHである。別の実施形態において、R4はヒドロキシルである。また別の実施形態において、R7はヒドロキシルである。なお別の実施形態において、R14はメチルである。さらなる実施形態において、R3は水素である。別の実施形態において、R1は、

0330

であり、ここでYはOであり、Y1は−OHであり、脂質はスフィンゴ脂質である。別の実施形態において、EはCH2である。例示的な実施形態において、該化合物は、

0331

から選択される。

0332

一実施形態において、R5はHである。別の実施形態において、R4はヒドロキシルである。また別の実施形態において、R7はヒドロキシルである。なお別の実施形態において、R14はメチルである。さらなる実施形態において、R3は水素である。別の実施形態において、R1は、

0333

であり、ここでYはOであり、Y1は−OHであり、脂質はスフィンゴ脂質である。別の実施形態において、EはCD2である。例示的な実施形態において、該化合物は、

0334

から選択される。

0335

ある特定の実施形態において、該開示は、以下の式:

0336

の化合物またはこの医薬として許容される塩に関し、式中、
Uは、OまたはSであり;
Xは、CH2またはCD2であり;
R5は、HまたはDであり;
R1は、ヒドロキシルであり;
Qは、少なくとも1つのチオン、チオールまたはチオエーテルで置換されている2個以上の窒素ヘテロ原子を含むヘテロシクリルであり、ここでQは、1つ以上の同一であるまたは異なるアルキル、ハロゲン、またはシクロアルキルで置換されてもよく;
R2、R3、R4、R8およびR9は、各々独立して、H、D、C1−22アルキル、C2−22アルケニル、C2−22アルキニル、アリル、エチニル、ビニル、C1−22アルコキシ、OH、SH、NH2、N3、CHO、CN、Cl、Br、F、I、または1つ以上の同一であるもしくは異なるR10で置換されてもよいC1−22アルキルから選択され;
各R10は、独立して、アルキル、ジュウテロ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルから選択される。

0337

ある特定の実施形態において、Qヘテロシクリルは、ピリミジン−2−オン−4−チオン、ピリミジン−2−チオン−4−オン、ピリミジン−2,4−ジチオン、4−アミノピリミジン−2−チオン、5−フルオロピリミジン−2−オン−4−チオン、5−フルオロピリミジン−2−チオン−4−オン、5−フルオロピリミジン−2,4−ジチオン、4−アミノ−5−フルオロピリミジン−2−チオン、2−アミノ−プリン−6−チオン、2−アミノ−7−デアザ−プリン−6−チオンまたは2−アミノ−7−デアザ−7置換プリン−6−チオンから選択される。

0338

好ましい実施形態において、UはOであり、Qは、ピリミジンの2位および/または4位に少なくとも1つのチオン、チオールまたはチオエーテルを有する前記ピリミジンである。他の好ましい実施形態において、UはSであり、Qは、ピリミジンの2位および/または4位に少なくとも1つのチオン、チオールまたはチオエーテルを有する前記ピリミジンである。

0339

ある特定の実施形態において、R8およびR9は、H、フルオロ、メチル、フルオロメチルヒドロキシメチルジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アセチレニル、エチル、ビニルおよびシアノから選択される。

0340

ある特定の実施形態において、該開示は、以下の式:

0341

の化合物またはこれらの医薬として許容される塩に関し、
R5は、HまたはDであり;
Uは、OまたはSであり;
各Xは、独立して、O、S、NH、NR8、NHOH、NR8OH、NHOR8またはNR8OR8であり;
R1は、OH、SH、NH2、OR8、SR8、NHR8、NHOH、NR8OH、NHOR8またはNR8OR8であり;
ここで、式ItおよびIuにおいて、XがSであるもしくはR1がSR8である一方、またはXがSであるおよびR1がSR8である両方であり;
ここで、式Ivにおいて、少なくとも1つのXはSであり;
Yは、CH、NまたはCR8であり;
Zは、CH、NまたはCR8であり;
R7およびR14は、各々独立して、H、D、C1−22アルキル、C2−22アルケニル、C2−22アルキニル、アリル、エチニル、ビニル、C1−22アルコキシ、OH、SH、NH2、N3、CHO、CN、Cl、Br、F、I、または1つ以上の同一であるもしくは異なるR10で置換されてもよいC1−22アルキルから選択され;
各R8は、独立して、メチル、トリフルオロメチル、フルオロ、ヨード、アルケニル、アルキニル、ビニル、アリル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、ヒドロキシルアルキル、アシル、脂質、ゲラニル、1つ以上の同一であるまたは異なるR10で置換されてもよいC1−22アルキルから選択され;
各R10は、独立して、アルキル、ジュウテロ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルから選択される。

0342

ある特定の実施形態において、UはSであり、YおよびZはCHである。

0343

他の実施形態において、UはOであり、YおよびZはCHである。

0344

ある特定の実施形態において、R5はHである。他の実施形態において、R7はFであり、R14はHである。例示的な実施形態において、該化合物は、

0345

から選択される。

0346

ある特定の実施形態において、R5はHである。他の実施形態において、R7はFであり、R14はメチルである。例示的な実施形態において、該化合物は、

0347

から選択される。

0348

ある特定の実施形態において、該開示は、以下の式:

0349

の化合物またはこれらの医薬として許容される塩に関し、式中、
Uは、OまたはSであり;
Qは、少なくとも1つのチオン、チオールまたはチオエーテルで置換されている2個以上の窒素ヘテロ原子を含むヘテロシクリルであり、ここでQは、1つ以上の同一であるまたは異なるアルキル、ハロゲン、シクロアルキルで置換されてもよく;
R2、R3、R4、R6およびR7は、各々独立して、H、D、C1−22アルキル、C2−22アルケニル、C2−22アルキニル、アリル、エチニル、ビニル、C1−22アルコキシ、OH、SH、NH2、N3、CHO、CN、Cl、Br、F、I、または1つ以上の同一であるもしくは異なるR9で置換されてもよいC1−22アルキルから選択され;
各R9は、独立して、アルキル、ジュウテロ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルから選択され;
R5はHまたはDである。

0350

ある特定の実施形態において、Qヘテロシクリルは、ピリミジン−2−オン−4−チオン、ピリミジン−2−チオン−4−オン、ピリミジン−2,4−ジチオン、4−アミノピリミジン−2−チオン、5−フルオロピリミジン−2−オン−4−チオン、5−フルオロピリミジン−2−チオン−4−オン、5−フルオロピリミジン−2,4−ジチオン、4−アミノ−5−フルオロピリミジン−2−チオン、2−アミノ−プリン−6−チオン、2−アミノ−7−デアザ−プリン−6−チオンまたは2−アミノ−7−デアザ−7置換プリン−6−チオンから選択される。

0351

好ましい実施形態において、UはOであり、Qは、ピリミジンの2位および/または4位に少なくとも1つのチオン、チオールまたはチオエーテルを有する前記ピリミジンである。他の好ましい実施形態において、UはSであり、Qは、ピリミジンの2位および/または4位に少なくとも1つのチオン、チオールまたはチオエーテルを有する前記ピリミジンである。

0352

ある特定の実施形態において、該開示は、以下の式:

0353

の1つの化合物またはこれらの医薬として許容される塩に関し、式中、
Uは、OまたはSであり;
R5は、HまたはDであり;
各Xは、独立して、O、S、NH、NR8、NHOH、NR8OH、NHOR8またはNR8OR8であり;
R1は、OH、SH、NH2、OR8、SR8、NHR8、NHOH、NR8OH、NHOR8またはNR8OR8であり;
ここで、式IxおよびIyにおいて、XがSであるもしくはR1がSR8である一方、またはXがSであるおよびR1がSR8である両方であり;
ここで、式Izにおいて、少なくとも1つのXはSであり;
Yは、CH、NまたはCR8であり;
Zは、CH、NまたはCR8であり;
R2、R3、R4、R6およびR7は、各々独立して、H、D、C1−22アルキル、C2−22アルケニル、C2−22アルキニル、アリル、エチニル、ビニル、C1−22アルコキシ、OH、SH、NH2、N3、CHO、CN、Cl、Br、F、I、または1つ以上の同一であるもしくは異なるR9で置換されてもよいC1−22アルキルから選択され;
各R8は、独立して、メチル、トリフルオロメチル、フルオロ、ヨード、アルケニル、アルキニル、ビニル、アリル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、ヒドロキシルアルキル、アシル、脂質、ゲラニル、1つ以上の同一であるまたは異なるR9で置換されてもよいC1−22アルキルから選択され;
各R9は、独立して、アルキル、ジュウテロ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、(アルキル)2アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルから選択される。

0354

ある特定の実施形態において、UはSであり、YおよびZはCHである。

0355

他の実施形態において、UはOであり、YおよびZはCHである。

0356

一実施形態において、R2はHである。別の実施形態において、R3はHである。また別の実施形態において、R4はヒドロキシルである。さらなる実施形態において、R5はHである。なお別の実施形態において、R6はメチルである。またさらなる実施形態において、R7はフルオロである。例示的な実施形態において、該化合物は、

0357

からなる群から選択される。

0358

一実施形態において、R2はHである。別の実施形態において、R3はHである。また別の実施形態において、R4はヒドロキシルである。さらなる実施形態において、R5はHである。なお別の実施形態において、R6はトリフルオロメチルである。またさらなる実施形態において、R7はフルオロである。例示的な実施形態において、該化合物は、

0359

からなる群から選択される。

0360

一実施形態において、R2はHである。別の実施形態において、R3はHである。また別の実施形態において、R4はヒドロキシルである。さらなる実施形態において、R5はHである。なお別の実施形態において、R6はC≡CHである。またさらなる実施形態において、R7はフルオロである。例示的な実施形態において、該化合物は、

0361

からなる群から選択される。

0362

一実施形態において、R2はHである。別の実施形態において、R3はHである。また別の実施形態において、R4はヒドロキシルである。さらなる実施形態において、R5はHである。なお別の実施形態において、R6はCH2Fである。またさらなる別の実施形態において、R7はフルオロである。例示的な実施形態において、該化合物は、

0363

からなる群から選択される。

0364

一実施形態において、R2はHである。別の実施形態において、R3はHである。また別の実施形態において、R4はHである。さらなる実施形態において、R5はHである。なお別の実施形態において、R6はHである。またさらなる実施形態において、R7はフルオロである。例示的な実施形態において、該化合物は、

0365

からなる群から選択される。

0366

一実施形態において、R2はHである。別の実施形態において、R3はHである。また別の実施形態において、R4はHである。さらなる実施形態において、R5はHである。なお別の実施形態において、R6はメチルである。またさらなる実施形態において、R7はフルオロである。例示的な実施形態において、該化合物は、

0367

からなる群から選択される。

0368

一実施形態において、R2はHである。別の実施形態において、R3はHである。また別の実施形態において、R4はHである。さらなる実施形態において、R5はHである。なお別の実施形態において、R6はトリフルオロメチルである。またさらなる実施形態において、R7はフルオロである。例示的な実施形態において、該化合物は、

0369

からなる群から選択される。

0370

一実施形態において、R2はHである。別の実施形態において、R3はHである。また別の実施形態において、R4はヒドロキシルである。さらなる実施形態において、R5はHである。なお別の実施形態において、R6はメチルである。またさらなる実施形態において、R7はヒドロキシルである。例示的な実施形態において、該化合物は、

0371

からなる群から選択される。

0372

一実施形態において、R2はHである。別の実施形態において、R3はHである。また別の実施形態において、R4はヒドロキシルである。さらなる実施形態において、R5はHである。なお別の実施形態において、R6はトリフルオロメチルである。またさらなる実施形態において、R7はヒドロキシルである。例示的な実施形態において、該化合物は、

0373

からなる群から選択される。

0374

一実施形態において、R2はHである。別の実施形態において、R3はHである。また別の実施形態において、R4はヒドロキシルである。さらなる実施形態において、R5はHである。なお別の実施形態において、R6はC≡CHである。またさらなる実施形態において、R7はヒドロキシルである。例示的な実施形態において、該化合物は、

0375

からなる群から選択される。

0376

一実施形態において、R2はHである。別の実施形態において、R3はHである。また別の実施形態において、R4はヒドロキシルである。さらなる実施形態において、R5はHである。なお別の実施形態において、R6はCH2Fである。またさらなる実施形態において、R7はヒドロキシルである。例示的な実施形態において、該化合物は、

0377

からなる群から選択される。

0378

一実施形態において、R2はHである。別の実施形態において、R3はHである。また別の実施形態において、R4はヒドロキシルである。さらなる実施形態において、R5はHである。なお別の実施形態において、R6はメチルである。またさらなる実施形態において、R7はHである。例示的な実施形態において、該化合物は、

0379

からなる群から選択される。

0380

一実施形態において、R2はHである。別の実施形態において、R3はHである。また別の実施形態において、R4はヒドロキシルである。さらなる実施形態において、R5はHである。なお別の実施形態において、R6はトリフルオロメチルである。またさらなる実施形態において、R7はHである。例示的な実施形態において、該化合物は、

0381

からなる群から選択される。

0382

一実施形態において、R2はN3である。別の実施形態において、R3はHである。また別の実施形態において、R4はヒドロキシルである。さらなる実施形態において、R5はHである。なお別の実施形態において、R6はHである。またさらなる実施形態において、R7はヒドロキシルである。例示的な実施形態において、該化合物は、

0383

からなる群から選択される。

0384

一実施形態において、R2はC≡CHである。別の実施形態において、R3はHである。また別の実施形態において、R4はヒドロキシルである。さらなる実施形態において、R5はHである。なお別の実施形態において、R6はHである。またさらなる実施形態において、R7はヒドロキシルである。例示的な実施形態において、該化合物は、

0385

からなる群から選択される。

0386

一実施形態において、R2はCH2Fである。別の実施形態において、R3はHである。また別の実施形態において、R4はヒドロキシルである。さらなる実施形態において、R5はHである。なお別の実施形態において、R6はHである。またさらなる実施形態において、R7はヒドロキシルである。例示的な実施形態において、該化合物は、

0387

からなる群から選択される。

0388

一実施形態において、R2はN3である。別の実施形態において、R3はHである。また別の実施形態において、R4はヒドロキシルである。さらなる実施形態において、R5はHである。なお別の実施形態において、R6はHである。またさらなる実施形態において、R7はフルオロである。例示的な実施形態において、該化合物は、

0389

からなる群から選択される。

0390

一実施形態において、R2はC≡CHである。別の実施形態において、R3はHである。また別の実施形態において、R4はヒドロキシルである。さらなる実施形態において、R5はHである。なお別の実施形態において、R6はHである。またさらなる実施形態において、R7はフルオロである。例示的な実施形態において、該化合物は、

0391

からなる群から選択される。

0392

一実施形態において、R2はCH2Fである。別の実施形態において、R3はHである。また別の実施形態において、R4はヒドロキシルである。さらなる実施形態において、R5はHである。なお別の実施形態において、R6はHである。またさらなる実施形態において、R7はフルオロである。例示的な実施形態において、該化合物は、

0393

からなる群から選択される。

0394

一実施形態において、R2はHである。別の実施形態において、R3はHである。また別の実施形態において、R4はフルオロである。さらなる実施形態において、R5はHである。なお別の実施形態において、R6はHである。またさらなる実施形態において、R7はヒドロキシルである。例示的な実施形態において、該化合物は、

0395

からなる群から選択される。

0396

一実施形態において、R2はHである。別の実施形態において、R3はHである。また別の実施形態において、R4はフルオロである。さらなる実施形態において、R5はHである。なお別の実施形態において、R6はメチルである。またさらなる実施形態において、R7はヒドロキシルである。例示的な実施形態において、該化合物は、

0397

からなる群から選択される。

0398

一実施形態において、R2はHである。別の実施形態において、R3はHである。また別の実施形態において、R4はフルオロである。さらなる実施形態において、R5はHである。なお別の実施形態において、R6はC≡CHである。またさらなる実施形態において、R7はヒドロキシルである。例示的な実施形態において、該化合物は、

0399

からなる群から選択される。

0400

一実施形態において、R2はHである。別の実施形態において、R3はHである。また別の実施形態において、R4はフルオロである。さらなる実施形態において、R5はHである。なお別の実施形態において、R6はCH2Fである。またさらなる実施形態において、R7はヒドロキシルである。例示的な実施形態において、該化合物は、

0401

からなる群から選択される。

0402

一実施形態において、R2はフルオロである。別の実施形態において、R3はHである。また別の実施形態において、R4はヒドロキシルである。さらなる実施形態において、R5はHである。なお別の実施形態において、R6はメチルである。またさらなる別の実施形態において、R7はヒドロキシルである。例示的な実施形態において、該化合物は、

0403

からなる群から選択される。

0404

一実施形態において、R2はフルオロである。別の実施形態において、R3はHである。また別の実施形態において、R4はヒドロキシルである。さらなる実施形態において、R5はHである。なお別の実施形態において、R6はC≡CHである。またさらなる実施形態において、R7はヒドロキシルである。例示的な実施形態において、該化合物は、

0405

からなる群から選択される。

0406

一実施形態において、R2はフルオロである。別の実施形態において、R3はHである。また別の実施形態において、R4はヒドロキシルである。さらなる実施形態において、R5はHである。なお別の実施形態において、R6はCH2Fである。またさらなる実施形態において、R7はヒドロキシルである。例示的な実施形態において、該化合物は、

0407

からなる群から選択される。

0408

一実施形態において、R2はフルオロである。別の実施形態において、R3はHである。また別の実施形態において、R4はヒドロキシルである。さらなる実施形態において、R5はHである。なお別の実施形態において、R6はメチルである。またさらなる実施形態において、R7はフルオロである。例示的な実施形態において、該化合物は、

0409

からなる群から選択される。

0410

一実施形態において、R2はフルオロである。別の実施形態において、R3はHである。また別の実施形態において、R4はヒドロキシルである。さらなる実施形態において、R5はHである。なお別の実施形態において、R6はC≡CHである。またさらなる実施形態において、R7はフルオロである。例示的な実施形態において、該化合物は、

0411

からなる群から選択される。

0412

一実施形態において、R2はフルオロである。別の実施形態において、R3はHである。また別の実施形態において、R4はヒドロキシルである。さらなる実施形態において、R5はHである。なお別の実施形態において、R6はCH2Fである。またさらなる実施形態において、R7はフルオロである。例示的な実施形態において、該化合物は、

0413

からなる群から選択される。

0414

一実施形態において、リン成分にコンジュゲートされているヌクレオシドは、以下の式:

0415

またはこれらの医薬として許容される塩であり、式中、
R1は、H、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェートであり、または以下:

0416

の1つから選択され、
Uは、OまたはSであり;
R2’は、アルキル、分岐アルキルまたはシクロアルキルであり;
R3’は、アリール、ビアリールまたは置換アリールであり;
Zは、CHまたはNであり;
R7は、H、D、N3、エチニル、ビニル、フルオロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、CD3、ヒドロキシメチルまたはシアノであり;
R3は、H、D、メチル、CD3、エチニル、シアノ、フルオロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチルまたはビニルであり;
R4は、H、D、ヒドロキシル、メトキシ、アジド、アミノ、フルオロ、クロロまたはSHであり;
R5は、H、D、ヒドロキシル、メトキシ、アジド、アミノ、フルオロ、クロロまたはSHであり;
R6は、H、D、メチル、CD3、エチニル、シアノ、フルオロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチルまたはビニルである。

0417

ある特定の実施形態において、UはSであり、ZはCHである。

0418

他の実施形態において、UはOであり、ZはCHである。

0419

一実施形態において、リン成分にコンジュゲートされているヌクレオシドは、以下の式:

0420

またはこれらの医薬として許容される塩であり、式中、
R1は、H、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェートであり、または以下:

0421

の1つから選択され、
R2’は、アルキル、分岐アルキルまたはシクロアルキルであり;
R3’は、アリール、ビアリールまたは置換アリールであり;
Zは、CHまたはNであり;
R3は、H、D、メチル、CD3、エチニル、シアノ、フルオロ、クロロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ビニルまたはアリルであり;
R4は、H、D、ヒドロキシル、メトキシ、アジド、アミノ、フルオロ、クロロまたはSHであり;
R5は、H、D、ヒドロキシル、メトキシ、アジド、アミノ、フルオロ、クロロまたはSHであり;
R6は、H、D、メチル、CD3、エチニル、シアノ、フルオロ、クロロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ビニルまたはアリルである。

0422

ある特定の実施形態において、ZはCHである。

0423

一実施形態において、リン成分にコンジュゲートされているヌクレオシドは、以下の式:

0424

またはこれらの医薬として許容される塩であり、式中、
R1は、H、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェートである、または以下:

0425

の1つから選択され、
R2’は、アルキル、分岐アルキルまたはシクロアルキルであり;
R3’は、アリール、ビアリールまたは置換アリールであり;
Zは、CHまたはNであり;
R3は、H、D、メチル、CD3、エチニル、シアノ、フルオロ、クロロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ビニルまたはアリルであり;
R4は、H、D、ヒドロキシル、メトキシ、アジド、アミノ、フルオロ、クロロまたはSHであり;
R5は、H、D、ヒドロキシル、メトキシ、アジド、アミノ、フルオロ、クロロまたはSHであり;
R6は、H、D、メチル、CD3、エチニル、シアノ、フルオロ、クロロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ビニルまたはアリルである。

0426

ある特定の実施形態において、ZはCHである。

0427

好ましい実施形態において、リン成分にコンジュゲートされているヌクレオシドは、以下の式:

0428

またはこれらの医薬として許容される塩であり、式中、
R1は、H、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェートである、または以下:

0429

の1つから選択され、
R2’は、アルキル、分岐アルキルまたはシクロアルキルであり;
R3’は、アリール、ビアリールまたは置換アリールであり;
Zは、CHまたはNであり;
R3は、H、D、メチル、CD3、エチニル、シアノ、フルオロ、クロロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ビニルまたはアリルであり;
R4は、H、D、ヒドロキシル、メトキシ、アジド、アミノ、フルオロ、クロロまたはSHであり;
R5は、H、D、ヒドロキシル、メトキシ、アジド、アミノ、フルオロ、クロロまたはSHであり;
R6は、H、D、メチル、CD3、エチニル、シアノ、フルオロ、クロロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ビニルまたはアリルである。

0430

ある特定の実施形態において、ZはCHである。

0431

一実施形態において、リン成分にコンジュゲートされているヌクレオシドは、以下の式:

0432

またはこれらの医薬として許容される塩であり、式中、
R1は、H、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェートである、または以下:

0433

の1つから選択され、
R2’は、アルキル、分岐アルキルまたはシクロアルキルであり;
R3’は、アリール、ビアリールまたは置換アリールであり;
Zは、CHまたはNであり;
R3は、H、D、メチル、CD3、エチニル、シアノ、フルオロ、クロロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ビニルまたはアリルであり;
R4は、H、D、ヒドロキシル、メトキシ、アジド、アミノ、フルオロ、クロロまたはSHであり;
R5は、H、D、ヒドロキシル、メトキシ、アジド、アミノ、フルオロ、クロロまたはSHであり;
R6は、H、D、メチル、CD3、エチニル、シアノ、フルオロ、クロロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ビニルまたはアリルである。

0434

ある特定の実施形態において、ZはCHである。

0435

一実施形態において、リン成分にコンジュゲートされているヌクレオシドは、以下の式:

0436

またはこれらの医薬として許容される塩であり、式中、
R1は、H、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェートである、または以下:

0437

の1つから選択され、
R2’は、アルキル、分岐アルキルまたはシクロアルキルであり;
R3’は、アリール、ビアリールまたは置換アリールであり;
Zは、CHまたはNであり;
R3は、H、D、メチル、CD3、エチニル、シアノ、フルオロ、クロロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ビニルまたはアリルであり;
R4は、H、D、ヒドロキシル、メトキシ、アジド、アミノ、フルオロ、クロロまたはSHであり;
R5は、H、D、ヒドロキシル、メトキシ、アジド、アミノ、フルオロ、クロロまたはSHであり;
R6は、H、D、メチル、CD3、エチニル、シアノ、フルオロ、クロロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ビニルまたはアリルである。

0438

ある特定の実施形態において、ZはCHである。

0439

一実施形態において、リン成分にコンジュゲートされているヌクレオシドは、以下の式:

0440

またはこれらの医薬として許容される塩であり、式中、
R1は、H、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェートである、または以下:

0441

の1つから選択され、
R2’は、アルキル、分岐アルキルまたはシクロアルキルであり;
R3’は、アリール、ビアリールまたは置換アリールであり;
Zは、CHまたはNであり;
R3は、H、D、メチル、CD3、エチニル、シアノ、フルオロ、クロロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ビニルまたはアリルであり;
R5は、H、D、ヒドロキシル、メトキシ、アジド、アミノ、フルオロ、クロロまたはSHであり;
R6は、H、D、メチル、CD3、エチニル、シアノ、フルオロ、クロロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ビニルまたはアリルである。

0442

ある特定の実施形態において、ZはCHである。

0443

一実施形態において、リン成分にコンジュゲートされているヌクレオシドは、以下の式:

0444

またはこれらの医薬として許容される塩であり、式中、
R1は、H、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェートである、または以下:

0445

の1つから選択され、
R2’は、アルキル、分岐アルキルまたはシクロアルキルであり;
R3’は、アリール、ビアリールまたは置換アリールであり;
Zは、CHまたはNであり;
R3は、H、D、メチル、CD3、エチニル、シアノ、フルオロ、クロロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ビニルまたはアリルであり;
R5は、H、D、ヒドロキシル、メトキシ、アジド、アミノ、フルオロ、クロロまたはSHであり;
R6は、H、D、メチル、CD3、エチニル、シアノ、フルオロ、クロロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ビニルまたはアリルである。

0446

ある特定の実施形態において、ZはCHである。

0447

一実施形態において、リン成分にコンジュゲートされているヌクレオシドは、以下の式:

0448

またはこれらの医薬として許容される塩であり、式中、
R1は、H、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェートである、または以下:

0449

の1つから選択され、
R2’は、アルキル、分岐アルキルまたはシクロアルキルであり;
R3’は、アリール、ビアリールまたは置換アリールであり;
Zは、CHまたはNであり;
R3は、H、D、メチル、CD3、エチニル、シアノ、フルオロ、クロロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ビニルまたはアリルであり;
R5は、H、D、ヒドロキシル、メトキシ、アジド、アミノ、フルオロ、クロロまたはSHであり;
R6は、H、D、メチル、CD3、エチニル、シアノ、フルオロ、クロロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ビニルまたはアリルである。

0450

ある特定の実施形態において、ZはCHである。

0451

一実施形態において、リン成分にコンジュゲートされているヌクレオシドは、以下の式:

0452

またはこれらの医薬として許容される塩であり、式中、
R1は、H、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェートである、または以下:

0453

の1つから選択され、
R2’は、アルキル、分岐アルキルまたはシクロアルキルであり;
R3’は、アリール、ビアリールまたは置換アリールであり;
Zは、CHまたはNであり;
R3は、H、D、メチル、CD3、エチニル、シアノ、フルオロ、クロロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ビニルまたはアリルであり;
R5は、H、D、ヒドロキシル、メトキシ、アジド、アミノ、フルオロ、クロロまたはSHであり;
R6は、H、D、メチル、CD3、エチニル、シアノ、フルオロ、クロロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ビニルまたはアリルである。

0454

ある特定の実施形態において、ZはCHである。

0455

一実施形態において、リン成分にコンジュゲートされているヌクレオシドは、以下の式:

0456

またはこれらの医薬として許容される塩であり、式中、
R1は、H、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェートである、または以下:

0457

の1つから選択され、
R2’は、アルキル、分岐アルキルまたはシクロアルキルであり;
R3’は、アリール、ビアリールまたは置換アリールであり;
Zは、CHまたはNであり;
R3は、H、D、メチル、CD3、エチニル、シアノ、フルオロ、クロロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ビニルまたはアリルであり;
R4は、H、D、ヒドロキシル、メトキシ、アジド、アミノ、フルオロ、クロロまたはSHであり;
R5は、H、D、ヒドロキシル、メトキシ、アジド、アミノ、フルオロ、クロロまたはSHである。

0458

ある特定の実施形態において、ZはCHである。

0459

一実施形態において、リン成分にコンジュゲートされているヌクレオシドは、以下の式:

0460

またはこれらの医薬として許容される塩であり、式中、
R1は、H、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェートである、または以下:

0461

の1つから選択され、
R2’は、アルキル、分岐アルキルまたはシクロアルキルであり;
R3’は、アリール、ビアリールまたは置換アリールであり;
Zは、CHまたはNであり;
R3は、H、D、メチル、CD3、エチニル、シアノ、フルオロ、クロロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ビニルまたはアリルであり;
R4は、H、D、ヒドロキシル、メトキシ、アジド、アミノ、フルオロ、クロロまたはSHであり;
R5は、H、D、ヒドロキシル、メトキシ、アジド、アミノ、フルオロ、クロロまたはSHである。

0462

ある特定の実施形態において、ZはCHである。

0463

一実施形態において、リン成分にコンジュゲートされているヌクレオシドは、以下の式:

0464

またはこれらの医薬として許容される塩であり、式中、
R1は、H、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェートである、または以下:

0465

の1つから選択され、
R2’は、アルキル、分岐アルキルまたはシクロアルキルであり;
R3’は、アリール、ビアリールまたは置換アリールであり;
Zは、CHまたはNであり;
R3は、H、D、メチル、CD3、エチニル、シアノ、フルオロ、クロロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ビニルまたはアリルであり;
R4は、H、D、ヒドロキシル、メトキシ、アジド、アミノ、フルオロ、クロロまたはSHであり;
R5は、H、D、ヒドロキシル、メトキシ、アジド、アミノ、フルオロ、クロロまたはSHである。

0466

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