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技術 イミダゾール誘導体及びそれを含有する医薬

出願人 MeijiSeikaファルマ株式会社科研製薬株式会社
発明者 久村興村崎広太藤原佑太市來政人佐藤優樹加藤幹也上村大護
出願日 2017年6月21日 (3年6ヶ月経過) 出願番号 2017-121468
公開日 2020年9月10日 (3ヶ月経過) 公開番号 2020-142989
状態 未査定
技術分野 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 その他のN系縮合複素環1 複数複素環系化合物 1,3-ジアゾール系化合物 Nおよび(O又はS)縮合複素環 化合物または医薬の治療活性
主要キーワード ハロゲン系酸化剤 ジヒドロキシエタン 超原子価ヨウ素化合物 オルトチタン酸テトライソプロピル ブトキシリチウム 機器分析データ 無水ピバル酸 ブチルイソシアニド
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課題

RORγt阻害作用を有し、自己免疫疾患アレルギー疾患などの予防又は治療剤として有用な新規化合物を提供する。

解決手段

下記式で表される化合物又はその塩。

概要

背景

レチノイン酸受容体関連オーファン受容体(retinoic acid receptor-related orphan receptor:ROR)は、オーファン核内受容体サブファミリーの1つであり、RORα、RORβ及びRORγの3つのサブタイプが存在する。RORγtはRORγのスプライシングバリアントであり、主に免疫系の細胞発現する。近年、RORγtはTh17細胞分化の重要な制御因子として機能していることが明らかとなった(非特許文献1)。Th17細胞の分化におけるRORγtの重要性とTh17細胞の疾患への関与については、RORγtノックアウトマウスのT細胞においてTh17細胞への分化とIL-17産生が抑制されること、多発性硬化症病態モデルであるExperimental Autoimmune encephalomyelitisの病態が抑制されることにより示されている(非特許文献2)。

Th17細胞は、IL-17A、IL-17F、IL-21及びIL-22などの炎症性サイトカンを産生する、ヘルパーT細胞サブセットの1つである。Th17細胞あるいはIL-17AやIL-17Fなどの炎症性サイトカインは、乾癬、多発性硬化症、炎症性腸疾患クローン病及び潰瘍性大腸炎等)、関節リウマチ全身性エリテマトーデスをはじめとする各種自己免疫疾患アレルギー性疾患においてその関連性が示されている(非特許文献3)。したがって、RORγtの作用を阻害する薬剤は、Th17細胞の分化ならびに活性化を抑制し、Th17細胞あるいはIL-17AやIL-17Fなどの炎症性サイトカインが関与する各種疾患において治療又は予防効果を発揮することが期待される。

これまでに、RORγt阻害剤として、例えば、下記式で示される化合物が知られている(特許文献1〜6)。
(特許文献1)



(式中、Xは酸素原子又はRaが置換した窒素原子を示す。詳細は当該文献を参照のこと。)

(特許文献2)



(式中、R3は6〜10員環の1又は2環性の芳香環、若しくは、5〜14員環の1,2又は3環性のヘテロ芳香環で、N,O又はSのいずれかのヘテロ原子を1〜5個含む。詳細は当該文献を参照のこと。)

(特許文献3)



(式中、X、Y及びZは窒素原子若しくはReが置換した炭素原子を示す。詳細は当該文献を参照のこと。)

(特許文献4)



(式中、Xは−C(=O)NH−又はNHC(=O)−を示す。詳細は当該文献を参照のこと。)

(特許文献5)



(式中、R3はΗ, F, Cl, CH3又はCF3を示す。詳細は当該文献を参照のこと。)

(特許文献6)

また、イミダゾール誘導体としては、下記式で示される化合物が血液凝固因子Xa因子および/またはVIIa因子を阻害することが知られているが(特許文献7)、本発明化合物の具体的開示はなく、本発明とは薬理作用が異なる。
(特許文献7)



(式中、R2は直接結合または−(C1−C4)−アルキレンを示す。詳細は当該文献を参照のこと。)

概要

RORγt阻害作用を有し、自己免疫疾患やアレルギー疾患などの予防又は治療剤として有用な新規化合物を提供する。 下記式で表される化合物又はその塩。 なし

目的

本発明の課題は、RORγt阻害作用を有し、自己免疫疾患やアレルギー疾患などの予防又は治療剤として有用な新規化合物又はその塩を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

一般式(I):[式中、R1は、ハロゲン原子、C1〜C6アルコキシ基置換されていてもよいC1〜C6アルキル基、C1〜C6ハロアルキル基、Raで置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキル基(ここで、Raは、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基で置換されたC1〜C6アルキル基、C1〜C6ハロアルキル基を示す)、C3〜C6シクロアルケニル基またはC1〜C6アルキル基で置換されていてもよい4〜6員のヘテロシクロアルキル基または、C1〜C3アルキレン基で置換されていてもよい4〜6員のヘテロシクロアルキル基、R2は、ハロゲン原子またはC1〜C6アルキル基、R3およびR4は、それぞれ独立して水素原子またはC1〜C6ヒドロキシアルキル基、R5は、Rbで置換されていてもよいC1〜C6アルキル基(ここで、Rbは、C3〜C6シクロアルキル基もしくは4〜6員のヘテロシクロアルキル基を示す)、C1〜C6ハロアルキル基またはNHRc(ここでRcは、水素原子もしくはC1〜C6アルキル基を示す)、R6は、水素原子、ハロゲン原子またはC1〜C6アルキル基、R7は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6ハロアルコキシ基水酸基で置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキル基、水酸基で置換されていてもよいC1〜C6ハロアルキル基、NRdRe(ここでRdおよびReは、それぞれ独立して、水素原子、C1〜C6ヒドロキシアルキル基またはRdとReが隣接する窒素原子と一体となって4〜6員のヘテロシクロアルキル基を形成していてもよく、また当該ヘテロシクロアルキル基は、水酸基、オキソ基もしくはC1〜C6ヒドロキシアルキル基で置換されていてもよく、C3〜C6シクロアルキル基と縮合してスピロ環を形成していてもよい。)、C1〜C6ハロアルキル基またはC3〜C6シクロアルキル基で置換されていてもよいC1〜C6ヒドロキシアルキル基、CORf(ここでRfは、C1〜C6アルキル基、C1〜C6ハロアルキル基、C1〜C6アルコキシ基、C3〜C6シクロアルキル基もしくはC1〜C6ヒドロキシアルキル基を示す)、5〜10員のヘテロアリール基ヒドロキシジC1〜C6アルキルシリル基、C(NRg)Rh(ここでRgは、水酸基もしくは水酸基で置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ基、Rhは、C1〜C6アルキル基を示す)またはフェニル基、R8は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6ハロアルキル基、C1〜C6ハロアルコキシ基またはC1〜C6ヒドロキシアルキル基、R9は、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基またはC1〜C6ハロアルキル基、Xは、酸素原子またはNH、nは0〜3のいずれかの整数、環Aは、C4〜C6シクロアルキル基、6〜10員のアリールまたは5〜10員のヘテロアリールを示し、環Bは、4〜6員のヘテロシクロアルキル基、6〜10員のアリールまたは5〜10員のヘテロアリールを示す]で表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩。

請求項2

一般式(I)中、R5がC1〜C6アルキル基であり、Xが酸素原子である請求項1記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。

請求項3

一般式(I)中、R1がC1〜C6アルキル基であり、R2がC1〜C6アルキル基である請求項1または請求項2に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。

請求項4

一般式(I)中、環Aおよび環Bが、それぞれ独立してフェニルまたはピリジルである請求項1〜3のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。

請求項5

一般式(I)中、R1がC1〜C6アルキル基であり、R2がC1〜C6アルキル基であり、R3およびR4は、それぞれ独立して水素原子あるいはヒドロキシメチル基であり、R5がC1〜C6アルキル基であり、R8がC1〜C6ハロアルキル基であり、Xが酸素原子であり、環Aおよび環Bがそれぞれ独立してフェニル又はピリジルである請求項1に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。

請求項6

一般式(I)中、R5がメチル基またはエチル基である請求項1〜5のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。

請求項7

一般式(I)中、R1がtert−ブチル基であり、R2がメチル基またはエチル基である請求項1〜6のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。

請求項8

一般式(I)中、環Aがフェニルである請求項1〜7のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。

請求項9

フェニルである環Aにおいて、R7およびR8の置換位置がである請求項8に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。

請求項10

一般式(I)中、R8がトリフルオロメチル基である請求項1〜10のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。

請求項11

一般式(I)中、R7がヒドロキシメチル基、1−ヒドロキシエチル基、1−ヒドロキシプロピル基シクロプロピルヒドロキシ)メチル基、2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシエチル基または2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル基である請求項1〜11のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。

請求項12

一般式(I)で表される化合物が、のいずれかである請求項1に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。

請求項13

請求項1〜12のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有し、薬学的に許容される担体を含む医薬

請求項14

RORγt阻害剤である請求項13に記載の医薬。

請求項15

Th17細胞分化及び/又は活性化を抑制する請求項14に記載の医薬。

請求項16

Th17細胞が関与する疾患の予防及び/又は治療のための請求項13〜15のいずれかに記載の医薬。

請求項17

炎症性サイトカインが関与する疾患の予防及び/又は治療のための請求項13又は請求項14に記載の医薬。

請求項18

炎症性サイトカインがIL-17A及び/又はIL-17Fである請求項17に記載の医薬。

請求項19

乾癬乾癬性関節炎関節リウマチ炎症性腸疾患潰瘍性大腸炎クローン病多発性硬化症強皮症ブドウ膜炎喘息強直性脊椎炎全身性エリテマトーデスアトピー性皮膚炎および慢性閉塞性肺疾患からなる群より選択される1以上の疾患の治療及び/又は予防のための請求項13〜18のいずれかに記載の医薬。

技術分野

0001

本発明はレチノイン酸受容体関連オーファン受容体γt (retinoic acid receptor-related orphan receptor-γt:RORγt)阻害作用を有する新規イミダゾール誘導体又はその塩、及び該イミダゾール誘導体又はその塩を有効成分として含有する医薬に関する。

背景技術

0002

レチノイン酸受容体関連オーファン受容体(retinoic acid receptor-related orphan receptor:ROR)は、オーファン核内受容体サブファミリーの1つであり、RORα、RORβ及びRORγの3つのサブタイプが存在する。RORγtはRORγのスプライシングバリアントであり、主に免疫系の細胞発現する。近年、RORγtはTh17細胞分化の重要な制御因子として機能していることが明らかとなった(非特許文献1)。Th17細胞の分化におけるRORγtの重要性とTh17細胞の疾患への関与については、RORγtノックアウトマウスのT細胞においてTh17細胞への分化とIL-17産生が抑制されること、多発性硬化症病態モデルであるExperimental Autoimmune encephalomyelitisの病態が抑制されることにより示されている(非特許文献2)。

0003

Th17細胞は、IL-17A、IL-17F、IL-21及びIL-22などの炎症性サイトカンを産生する、ヘルパーT細胞サブセットの1つである。Th17細胞あるいはIL-17AやIL-17Fなどの炎症性サイトカインは、乾癬、多発性硬化症、炎症性腸疾患クローン病及び潰瘍性大腸炎等)、関節リウマチ全身性エリテマトーデスをはじめとする各種自己免疫疾患アレルギー性疾患においてその関連性が示されている(非特許文献3)。したがって、RORγtの作用を阻害する薬剤は、Th17細胞の分化ならびに活性化を抑制し、Th17細胞あるいはIL-17AやIL-17Fなどの炎症性サイトカインが関与する各種疾患において治療又は予防効果を発揮することが期待される。

0004

これまでに、RORγt阻害剤として、例えば、下記式で示される化合物が知られている(特許文献1〜6)。
(特許文献1)



(式中、Xは酸素原子又はRaが置換した窒素原子を示す。詳細は当該文献を参照のこと。)

0005

(特許文献2)



(式中、R3は6〜10員環の1又は2環性の芳香環、若しくは、5〜14員環の1,2又は3環性のヘテロ芳香環で、N,O又はSのいずれかのヘテロ原子を1〜5個含む。詳細は当該文献を参照のこと。)

0006

(特許文献3)



(式中、X、Y及びZは窒素原子若しくはReが置換した炭素原子を示す。詳細は当該文献を参照のこと。)

0007

(特許文献4)



(式中、Xは−C(=O)NH−又はNHC(=O)−を示す。詳細は当該文献を参照のこと。)

0008

(特許文献5)



(式中、R3はΗ, F, Cl, CH3又はCF3を示す。詳細は当該文献を参照のこと。)

0009

(特許文献6)

0010

また、イミダゾール誘導体としては、下記式で示される化合物が血液凝固因子Xa因子および/またはVIIa因子を阻害することが知られているが(特許文献7)、本発明化合物の具体的開示はなく、本発明とは薬理作用が異なる。
(特許文献7)



(式中、R2は直接結合または−(C1−C4)−アルキレンを示す。詳細は当該文献を参照のこと。)

0011

国際公開WO2012/100734号パンフレット
国際公開WO2014/023367号パンフレット
国際公開WO2015/017335号パンフレット
国際公開WO2015/116904号パンフレット
国際公開WO2015/129926号パンフレット
国際公開WO2017/044410号パンフレット
国際公開WO2004/050636号パンフレット

先行技術

0012

Jetten、Nuclear Receptor Signaling、2009年、第7巻、e003
Ivanovら、Cell、2006年、第126巻、p.1121-1133
Maddurら、Am. J. Pathol、2012年、第181巻、p.8-18

発明が解決しようとする課題

0013

本発明の課題は、RORγt阻害作用を有し、自己免疫疾患やアレルギー疾患などの予防又は治療剤として有用な新規化合物又はその塩を提供することにある。
また、本発明の別な課題は、上記の新規化合物又はその塩を有効成分として含み、自己免疫疾患やアレルギー疾患などの予防又は治療のために有用な医薬を提供することにある。

課題を解決するための手段

0014

本発明者らは、前記課題を解決するため鋭意研究を行った結果、下記一般式(I)で表されるイミダゾール誘導体が優れたRORγt阻害作用を有することを見出し、この知見に基づいて本発明を完成した。
以下、本発明を詳細に説明する。なお、以下の説明では、一般式(I)で表される化合物若しくは薬学的に許容されるその塩を総称して「本発明のイミダゾール誘導体」という。

0015

本発明の態様は、以下に示すものである。
(1)一般式(I):



[式中、
R1は、ハロゲン原子、C1〜C6アルコキシ基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル基、C1〜C6ハロアルキル基、Raで置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキル基(ここで、Raは、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基で置換されたC1〜C6アルキル基、C1〜C6ハロアルキル基を示す)、C3〜C6シクロアルケニル基、C1〜C6アルキル基で置換されていてもよい4〜6員のヘテロシクロアルキル基または、C1〜C3アルキレン基で置換されていてもよい4〜6員のヘテロシクロアルキル基、
R2は、ハロゲン原子またはC1〜C6アルキル基、
R3およびR4は、それぞれ独立して水素原子またはC1〜C6ヒドロキシアルキル基
R5は、Rbで置換されていてもよいC1〜C6アルキル基(ここで、Rbは、C3〜C6シクロアルキル基もしくは4〜6員のヘテロシクロアルキル基を示す)、C1〜C6ハロアルキル基またはNHRc(ここでRcは、水素原子もしくはC1〜C6アルキル基を示す)、
R6は、水素原子、ハロゲン原子またはC1〜C6アルキル基、
R7は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6ハロアルコキシ基水酸基で置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキル基、水酸基で置換されていてもよいC1〜C6ハロアルキル基、NRdRe(ここでRdおよびReは、それぞれ独立して、水素原子、C1〜C6ヒドロキシアルキル基またはRdとReが隣接する窒素原子と一体となって4〜6員のヘテロシクロアルキル基を形成していてもよく、また当該ヘテロシクロアルキル基は、水酸基、オキソ基もしくはC1〜C6ヒドロキシアルキル基で置換されていてもよく、C3〜C6シクロアルキル基と縮合してスピロ環を形成していてもよい。)、C1〜C6ハロアルキル基またはC3〜C6シクロアルキル基で置換されていてもよいC1〜C6ヒドロキシアルキル基、CORf(ここでRfは、C1〜C6アルキル基、C1〜C6ハロアルキル基、C1〜C6アルコキシ基、C3〜C6シクロアルキル基もしくはC1〜C6ヒドロキシアルキル基を示す)、5〜10員のヘテロアリール基ヒドロキシジC1〜C6アルキルシリル基、C(NRg)Rh(ここでRgは、水酸基もしくは水酸基で置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ基、Rhは、C1〜C6アルキル基を示す)またはフェニル基
R8は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6ハロアルキル基、C1〜C6ハロアルコキシ基またはC1〜C6ヒドロキシアルキル基、
R9は、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基またはC1〜C6ハロアルキル基、
Xは、酸素原子またはNH、
nは0〜3のいずれかの整数
環Aは、C4〜C6シクロアルキル基、6〜10員のアリールまたは5〜10員のヘテロアリールを示し、
環Bは、4〜6員のヘテロシクロアルキル基、6〜10員のアリールまたは5〜10員のヘテロアリールを示す]
で表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩。

0016

(2)一般式(I)中、R5がC1〜C6アルキル基であり、Xが酸素原子である(1)記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
(3)一般式(I)中、R1がC1〜C6アルキル基であり、R2がC1〜C6アルキル基である(1)または(2)に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
(4)一般式(I)中、環Aおよび環Bが、それぞれ独立してフェニルまたはピリジルである(1)〜(3)のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
(5)一般式(I)中、R1がC1〜C6アルキル基であり、R2がC1〜C6アルキル基であり、R3およびR4は、それぞれ独立して水素原子あるいはヒドロキシメチル基であり、R5がC1〜C6アルキル基であり、R8がC1〜C6ハロアルキル基であり、Xが酸素原子であり、環Aおよび環Bがそれぞれ独立してフェニル又はピリジルである(1)に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
(6)一般式(I)中、R5がメチル基またはエチル基である(1)〜(5)のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
(7)一般式(I)中、R1がtert−ブチル基であり、R2がメチル基またはエチル基である(1)〜(6)のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
(8)一般式(I)中、環Aがフェニルである(1)〜(7)のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
(9)フェニルである環Aにおいて、R7およびR8の置換位置が



である(8)に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
(10)一般式(I)中、R8がトリフルオロメチル基である(1)〜(10)のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
(11)一般式(I)中、R7がヒドロキシメチル基、1−ヒドロキシエチル基、1−ヒドロキシプロピル基シクロプロピルヒドロキシ)メチル基、2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシエチル基または2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル基である(1)〜(11)のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。

0017

(12)一般式(I)で表される化合物が、









のいずれかである(1)に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。

0018

(13)(1)〜(12)のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有し、薬学的に許容される担体を含む医薬。
(14)RORγt阻害剤である(13)に記載の医薬。
(15)Th17細胞の分化及び/又は活性化を抑制する(14)に記載の医薬。
(16)Th17細胞が関与する疾患の予防及び/又は治療のための(13)〜(15)のいずれかに記載の医薬。
(17)炎症性サイトカインが関与する疾患の予防及び/又は治療のための(13)又は(14)に記載の医薬。
(18)炎症性サイトカインがIL-17A及び/又はIL-17Fである(17)に記載の医薬。
(19)乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、強皮症ブドウ膜炎喘息強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、アトピー性皮膚炎および慢性閉塞性肺疾患からなる群より選択される1以上の疾患の治療及び/又は予防のための(13)〜(18)のいずれかに記載の医薬。

0019

(20)上記(13)〜(19)のいずれかに記載の医薬の製造のための(1)に記載の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩の使用。
(21)ヒトを含む哺乳類動物体内においてRORγtを阻害する方法であって、(1)に記載の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩の有効量を哺乳類動物に投与する工程を含む方法。
(22)ヒトを含む哺乳類動物の体内においてTh17細胞の分化及び/又は活性化を抑制する方法であって、(1)に記載の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩の有効量を哺乳類動物に投与する工程を含む方法。
(23)ヒトを含む哺乳類動物においてTh17細胞が関与する疾患を予防及び/又は治療する方法であって、(1)に記載の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩の治療及び/又は予防有効量を治療又は予防を必要とする哺乳類動物に投与する工程を含む方法。
(24)ヒトを含む哺乳類動物において炎症性サイトカイン、好ましくはIL-17A及び/又はIL-17Fが関与する疾患を予防及び/又は治療する方法であって、(1)に記載の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩の治療及び/又は予防有効量を治療又は予防を必要とする哺乳類動物に投与する工程を含む方法。
(25)ヒトを含む哺乳類動物における乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、強皮症、ブドウ膜炎、喘息、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、アトピー性皮膚炎及び慢性閉塞性肺疾患からなる群より選択される1以上の疾患を治療又は予防する方法であって、(1)に記載の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩の治療及び/又は予防有効量を治療又は予防を必要とする哺乳類動物に投与する工程を含む方法。

発明の効果

0020

本発明のイミダゾール誘導体又はその塩は優れたRORγt阻害作用を有しており、Th17細胞の分化及び/又は活性化を抑制して、IL-17A及び/又はIL-17Fなどの炎症性サイトカインの産生を抑制できる。従って、本発明のイミダゾール誘導体又は薬学的に許容されるその塩を有効成分として含む医薬は、例えば、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患(クローン病、潰瘍性大腸炎等)、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、ブドウ膜炎等の各種自己免疫疾患やアレルギー性疾患(喘息、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患等)など、Th17細胞あるいはIL-17AやIL-17Fなどの炎症性サイトカインが関与する疾患の予防及び/又は治療のための医薬の有効成分として有用である。さらに、本発明のイミダゾール誘導体又はその塩は、溶解性、安全性や薬物動態などにおいても優れた性質を有する。

0021

つぎに、本発明についてさらに詳細に説明する。
まず、前記一般式(I)における各置換基について説明する。
各置換の定義において用いられる用語の意味は以下のとおりである。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子塩素原子臭素原子又はヨウ素原子である。
「C1〜C6アルキル基」とは、直鎖又は分岐状の炭素原子数1〜6のアルキル基を表し、具体例としては、メチル基、エチル基、n−プロピル基イソプロピル基n−ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、sec−ブチル基、n−ペンチル基n−ペンタン−3−イル基、tert−ペンチル基、3−メチルブチル基(イソペンチル基)、ネオペンチル基、n−ヘキシル基などが挙げられる。
「C1〜C3アルキレン基」とは、炭素原子数1〜3のアルキレン基を表し、具体的としては、メチレン、1,2−エチレン、1,3−プロピレンなどが挙げられる。

0022

「C1〜C6ハロアルキル基」とは、前記C1〜C6アルキル基に1個又はそれ以上のハロゲン原子が置換可能な任意の位置で置換された基を意味し、具体例としては、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、トリクロロメチル基、3−クロロプロピル基、1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル基、2,2−ジフルオロプロピル基、4−ブロモブチル基、1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル基などが挙げられる。
「C1〜C6ヒドロキシアルキル基」とは、前記C1〜C6アルキル基にヒドロキシ基が置換可能な任意の位置で置換した基を意味し、具体例としては、ヒドロキシメチル基、1−ヒドロキシエチル基、2−ヒドロキシエチル基、1−ヒドロキシプロピル基、2−ヒドロキシプロピル基、3−ヒドロキシプロピル基、1−ヒドロキシ−1−メチルエチル基、1−ヒドロキシブチル基、4−ヒドロキシブチル基などが挙げられる。

0023

「C1〜C6アルコキシ基」とは、アルキル部分が前記C1〜C6アルキル基と同義であるアルコキシ基を表し、具体例としては、メトキシ基エトキシ基、n−プロポキシ基、イソプロポキシ基、n−ブトキシ基イソブトキシ基、tert−ブトキシ基、sec−ブトキシ基、n−ペンチルオキシ基、tert−アミルオキシ基、3−メチルブトキシ基、ネオペンチルオキシ基、n−ヘキシルオキシ基などが挙げられる。

0024

「C1〜C6ハロアルコキシ基」とは、前記C1〜C6アルコキシ基に1個又はそれ以上のハロゲン原子が置換可能な任意の位置で置換した基を意味し、具体例としては、トリフルオロメトキシ基ジフルオロメトキシ基、フルオロメトキシ基、2,2,2−トリフルオロエトキシ基、トリクロロメトキシ基、1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−プロポキシ基などが挙げられる。

0025

「C3〜C6シクロアルキル」とは、炭素原子数3〜6の単環のシクロアルキルを表し、具体的には、シクロプロピル、シクロブチルシクロペンチルシクロヘキシルを意味する。

0026

「C3〜C6シクロアルケニル基」とは、1個または2個の二重結合をもつ環状アルケニル基で炭素原子数3〜6個からなる基を表す。具体例としては、任意の炭素原子に結合位置を有するシクロプロペニル基シクロブテニル基シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基などが挙げられる。

0027

「ヒドロキシジC1〜C6アルキルシリル基」とは、水酸基および2個の前記C1〜C6アルキル基がシリル基に結合した基を表す。具体例としては、ヒドロキシジメチルシリル基、ヒドロキシジエチルシリル基などが挙げられる。

0028

「6〜10員のアリール基」とは、単環式又は二環式芳香族炭素環を表し、具体的には、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチルを意味する。

0029

「5〜10員のヘテロアリール」とは、環構成原子中に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を少なくとも1つ以上含む5〜10員の単環式又は二環式の芳香族環を表し、具体例としては、ピロリル、フリルチエニルイミダゾリルピラゾリルオキサゾリルイソオキサゾリルチアゾリルイソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニルピリミジルピラジニルインドリルベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリルインダゾリルベンゾオキサゾリルベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、キノリルイソキノリル、シンノリニルキナゾリニルテトラゾリルなどが挙げられる。

0030

「4〜6員のヘテロシクロアルキル基」とは、窒素原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を少なくとも1つ以上含む4〜6員環の飽和単環式の環を表す。具体例としては、一般的に、可能な任意の炭素原子もしくは窒素原子に結合位置を有するオキセタニルテトラヒドロフラニルテトラヒドロピラニル、1,4−ジオキサニルピロリジニルピペリジニルピペラジニルモルホリニルなどが挙げられる。

0031

一般式(I)で表される本発明の化合物において、不斉炭素が存在する場合には、ラセミ体ジアステレオ異性体混合物又は個々の光学活性体のいずれの形態であってもよい。幾何異性体が存在する場合には(E)体、(Z)体又はそれらの混合物のいずれの形態であってもよい。また、アルキル基やアルコキシ基などの置換基に存在する1個又は2個以上の水素原子のうち、任意の水素原子が重水素原子で置き換わっていてもよい。

0032

一般式(I)で表される化合物の薬学的に許容される塩としては、薬学的に許容されるものであればとくに制限されず、たとえば、有機酸との塩、無機酸との塩及びアミノ酸との塩などが挙げられる。有機酸との塩の例としては、ギ酸塩酢酸塩酒石酸塩フマル酸マレイン酸塩コハク酸塩乳酸塩クエン酸リンゴ酸塩アスコルビン酸塩シュウ酸塩グリコール酸塩フェニル酢酸塩安息香酸塩メタンスルホン酸塩ベンゼンスルホン酸塩などが挙げられる。無機酸との塩の例としては、塩酸塩臭化水素酸塩リン酸塩スルファミン酸塩硝酸塩硫酸塩などが挙げられる。また、アミノ酸との塩の例としては、アスパラギン酸グルタミン酸などが挙げられる。

0033

つぎに、本発明の好ましい態様について説明する。
R1は、好ましくは、C1〜C6アルキル基であり、より好ましくは、tert−ブチル基である。
R2は、好ましくは、C1〜C6アルキル基であり、より好ましくは、メチル基又はエチル基であり、メチル基がさらに一層好ましい。
R3及びR4は、好ましくは、R3とR4が、共に水素原子であるか、R3とR4の一方が水素原子、他方がC1〜C6ヒドロキシアルキル基であり、より好ましくは、R3とR4が、共に水素原子であるか、R3とR4の一方が水素原子で、他方がヒドロキシメチル基である。
R5は、好ましくは、C1〜C6アルキル基であり、より好ましくは、メチル基又はエチル基である。
R6は、好ましくは水素原子である。
R7は、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、C1〜C6ハロアルキル基若しくはC3〜C6シクロアルキル基で置換されていても良いC1〜C6ヒドロキシアルキル基、C1〜C6アルコキシ基又はC1〜C6ハロアルコキシ基であり、より好ましくは、C1〜C6ハロアルキル基若しくはC3〜C6シクロアルキル基で置換されていても良いC1〜C6ヒドロキシアルキル基であり、よりいっそう好ましくは、ヒドロキシメチル基、1−ヒドロキシエチル基、1−ヒドロキシプロピル基、シクロプロピル(ヒドロキシ)メチル基、2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシエチル基、2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル基である。

0034

R8は、好ましくは、ハロゲン原子又はC1〜C6ハロアルキル基であり、より好ましくはトリフルオロメチル基である。
Xは、好ましくは酸素原子又はNHであり、より好ましくは酸素原子である。

0035

環Aは、好ましくはフェニル又はピリジルであり、より好ましくはフェニルである。
環Bは、好ましくはチアゾリル、フェニルまたはピリジルであり、より好ましくは、フェニルまたはピリジルである。
前記環Aがフェニルの場合、置換基R7及びR8の置換位置は、



が好ましい。

0036

また、一般式(I)におけるR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、X、環A、環B及びnについて、以下の組合せのものは好ましい。
R1がC1〜C6アルキル基であり、かつ、R2がC1〜C6アルキル基であるものが好ましく、R1がtert−ブチル基であり、かつ、R2がメチル基又はエチル基であるものがより好ましい。
R5がC1〜C6アルキル基であり、かつXが酸素原子であるものは好ましく、R5がメチル基又はエチル基であり、かつXが酸素原子であるものはより好ましい。
R5がメチル基またはエチル基であり、R6が水素原子であり、Xが酸素原子であり、環Bがフェニルまたはピリジルであり、かつ置換位置が、



であるものは好ましい。

0037

R3とR4が、共に水素原子であり、R5がメチル基またはエチル基であり、R6が水素原子であり、Xが酸素原子であり、環Bがフェニルまたはピリジルであり、かつ置換位置が、



であるものは好ましい。
R3とR4の一方が水素原子で、他方がヒドロキシメチル基であり、R5がメチル基またはエチル基であり、R6が水素原子であり、Xが酸素原子であり、環Bがフェニルまたはピリジルであり、かつ置換位置が、



であるものは好ましい。
環Aがフェニルであり、R7がC1〜C6ハロアルキル基若しくはC3〜C6シクロアルキル基で置換されていても良いC1〜C6ヒドロキシアルキル基であり、R8がハロゲン原子又はC1〜C6ハロアルキル基であり、nが0であるものは好ましく、R7がヒドロキシメチル基、1−ヒドロキシエチル基、1−ヒドロキシプロピル基、シクロプロピル(ヒドロキシ)メチル基、2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシエチル基又は2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル基であり、R8がトリフルオロメチル基であり、nが0であるものはより好ましい。

0038

また、一般式(I)におけるR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、X、環A、環B及びnについて、以下の組合せの化合物は好ましい。
R1がC1〜C6アルキル基であり;
R2がC1〜C6アルキル基であり;
R3とR4が、共に水素原子であるか、R3とR4の一方が水素原子、他方がC1〜C6ヒドロキシアルキル基であり;
R5がC1〜C6アルキル基であり;
R6が水素原子であり;
R7がC1〜C6ハロアルキル基若しくはC3〜C6シクロアルキル基で置換されていても良いC1〜C6ヒドロキシアルキル基であり;
R8がC1〜C6アルキル基又はC1〜C6ハロアルキル基であり;
Xが酸素原子であり;
環Aは、フェニルまたはピリジルであり、
環Bは、チアゾリル、フェニルまたはピリジルであり、
nが0である化合物。

0039

<本発明のイミダゾール誘導体の製造方法>
一般式(I)で表される化合物は、種々の方法で製造できるが、例えば以下の反応式−1(工程1−1〜工程1−4)に示される方法により製造することができる。

0040

<反応式−1>



[式中、環A、環B、n、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Xは前述の一般式(I)の定義と同じ;R10はメチル基、エチル基、t−ブチル基又はベンジル基であり、Zはハロゲン原子を表し、mは0〜2を表す。]

0041

(工程1−1)
工程1−1は、一般式(II)で表される化合物と一般式(III)で表される化合物とを反応させ、一般式(IV)で表される化合物を製造する工程である。一般式(II)で表される化合物と、一般式(III)で表される化合物とを、酸存在下、ラジカル開始剤を用いた反応を実施することで(IV)で表される化合物を製造することができる。ラジカル開始剤としては、硝酸銀(I)又は硫酸鉄(II)七水和物等の金属塩ペルオキソ二硫酸アンモニウム過酸化水素又は過酸化ベンゾイル等の酸化剤の組み合わせが挙げられるが、これに限定されない。使用する酸としては、ギ酸酢酸トリフルオロ酢酸塩酸、硫酸、又はトルエン−4−スルホン酸等が挙げられる。なお、本工程は、溶媒を用いてもよく、溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であれば特に限定されず、メタノールジエチルエーテルジクロロメタンアセトニトリルジメチルスルホキシドテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサンシクロペンチルメチルエーテル、水又はそれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は特に限定されず、通常室温〜150℃で行われる。反応時間は、特に限定されず、10分〜1時間が好ましい。
(工程1−2)

0042

工程1−2においては、一般式(IV)で表される化合物と一般式(V)で表される化合物を溶媒中、塩基存在下で反応することにより一般式(VI)で表される化合物を製造することができる。使用する塩基としては、炭酸カリウム炭酸ナトリウム炭酸セシウム炭酸リチウムリン酸三カリウム水酸化カリウム水酸化ナトリウム水酸化リチウムカリウムtert−ブトキシドナトリウムtert−ブトキシド、フッ化カリウム、カリウムヘキサメチルジシラザン、又は水素化ナトリウム等の無機塩基又は、トリメチルアミントリエチルアミンジイソプロピルエチルアミントリプロピルアミントリイソプロピルアミントリブチルアミンN−メチルモルホリンピリジン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ナノ−5−エン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、又は1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(DBU)等の有機アミン類が挙げられる。溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されず、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N,N’−ジメチルプロピレン尿素、ジメチルスルホキシド、N−メチルピロリドンアセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン、ジクロロメタン、クロロホルム、又はそれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は特に限定されず、通常室温〜150℃で行われる。反応時間は、特に限定されず、1時間〜24時間が好ましい。

0043

(工程1−3)
工程1−3は、一般式(VI)で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下で加水分解することにより、一般式(VII)で表される化合物を製造することができる。使用する塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられ、当該塩基は水溶液として用いてもよい。溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されず、メタノール、エタノール2−プロパノール、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、アセトニトリル等が挙げられる。反応温度は特に限定されず、通常室温〜90℃で行われる。反応時間は、特に限定されず、1時間〜24時間が好ましい。
(工程1−4)

0044

工程1−4は、一般式(VII)で表される化合物と、一般式(VIII)で表される化合物とを反応させ、一般式(I)で表される化合物を製造する工程である。具体的には、一般式(VII)で表される化合物と、一般式(VIII)で表される化合物を溶媒中、塩基存在下又は非存在下、縮合剤を用いた縮合反応を実施することによって一般式(I)で表される化合物を製造することができる。縮合剤としては、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)、1,1−カルボニルジイミダゾール(CDI)、2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨウ素、1−プロピルホスホン酸環状無水物(PPA)、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートHATU)等が挙げられる。塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリプロピルアミン、トリイソプロピルアミン、トリブチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ナノ−5−エン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、又は1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(DBU)のような有機アミン類が挙げられる。溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されず、ジクロロメタン等のハロゲン系炭化水素類;酢酸エチル等のエステル類;テトラヒドロフラン等のエーテル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類;アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類;トルエン等の芳香族系炭化水素類、又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。必要に応じて1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)等の反応試薬を添加してもよい。反応温度は特に限定されず、例えば0℃〜80℃が好ましい。反応時間は特に限定されず、1時間〜24時間が好ましい。

0045

また、一般式(VII)で表される化合物を溶媒中、カルボキシル基に対する活性化剤を用いて反応中間体へと誘導した後、一般式(VIII)で表される化合物と反応させることによっても一般式(I)で表される化合物を製造することができる。カルボキシル基に対する活性化剤としては、塩化チオニル塩化オキサリルオキシ塩化リンホスゲントリホスゲン、1,1’−カルボニルジイミダゾール、クロロ炭酸エチル等が挙げられる。溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されず、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼンニトロベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素溶媒;テトラヒドロフラン等のエーテル類;アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類;アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル溶媒、又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。必要に応じてN,N−ジメチルホルムアミド等のアミド類を触媒量加えてもよい。反応温度は特に限定されず、例えば0℃〜80℃が好ましい。反応時間は特に限定されず、1時間〜24時間が好ましい。

0046

反応式−1における一般式(VI)で表される化合物は、以下の反応式−2(工程2−1〜工程2‐4)によっても製造することができる。
<反応式−2>



[式中、環A、n、R1、R2、R7、R8、R9は前述の一般式(I)の定義と同じ;R10はメチル基、エチル基、t−ブチル基又はベンジル基であり、mは0〜2を表す。一般式(XIV)で表される化合物は(E)体、(Z)体又はそれらの混合物のいずれの形態であってもよい。]

0047

(工程2−1)
工程2−1は、反応式−1の工程1−4に記載の方法と同様の方法により、一般式(IX)で表される化合物と、一般式(X)で表される化合物とを反応させ、一般式(XI)で表される化合物を製造することができる。

0048

(工程2−2)
工程2−2は、一般式(XI)で表される化合物を溶媒中、酸化反応により一般式(XII)で表される化合物を製造することができる。酸化反応は、当業者にとって広く公知な様々な水酸基をアルデヒドまたはケトンに酸化する反応が応用でき、例えば、デスマーチンペルヨージナン等の超原子価ヨウ素化合物による、クロムマンガン又はルテニウムなどの金属酸化物及びその塩などによる、ハロゲン系酸化剤TEMPOなどの触媒を加えても良い)による、あるいはスワン酸化反応などのジメチルスルホキシドと酸塩化物酸無水物またはカルボジイミドの様な縮合剤などによる酸化反応などが利用できる。溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されず、ジクロロメタン等のハロゲン系炭化水素類;酢酸エチル等のエステル類;テトラヒドロフラン等のエーテル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類;アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類;トルエン等の芳香族系炭化水素類、又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は特に限定されず、例えば−78℃〜80℃が好ましい。反応時間は特に限定されず、1時間〜24時間が好ましい。

0049

(工程2−3)
工程2−3は、一般式(XII)で表される化合物と、一般式(XIII)で表される化合物を溶媒中加熱することで、一般式(XIV)で表される化合物を製造することができる。溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されず、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン、ピリジン、又はそれらの混合溶媒等が挙げられる。必要に応じてパラトルエンスルホン酸等の酸を添加してもよい。反応温度は特に限定されず、通常室温〜150℃で行われる。反応時間は、特に限定されず、1時間〜24時間が好ましい。

0050

(工程2−4)
工程2−4は、一般式(XIV)で表される化合物を溶媒中、酸、または塩の存在下、加熱することで、一般式(VI)で表される化合物を製造することができる。使用する酸としては、塩化水素、、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸ポリリン酸等が挙げられ、塩としては、硫酸アンモニウム等が挙げられる。溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されず、1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン、ピリジン、又はそれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は特に限定されず、通常室温〜150℃で行われる。反応時間は、特に限定されず、1時間〜24時間が好ましい。なお、工程2−3で製造することができる一般式(XIV)で表される化合物は、単離せずに、工程2−4と連続して実施してもよい。
反応式−1における一般式(VI)で表される化合物は、以下の反応式−3(工程3−1〜工程3‐2)によっても製造することができる。
<反応式−3>



[式中、環A、n、R1、R2、R7、R8、R9は前述の一般式(I)の定義と同じ;R10はメチル基、エチル基、t−ブチル基又はベンジル基であり、Zはハロゲン原子を表す。]

0051

(工程3−1)
工程3−1は、反応式−1の工程1−2に記載の方法と同様の方法により、一般式(II)で表される化合物より、一般式(XV)で表される化合物を製造することができる。

0052

(工程3−2)
工程3−2は、一般式(XV)で表される化合物より、一般式(VI)で表される化合物のうちR1がハロゲンで表される化合物を製造する工程である。具体的には、一般式(XV)で表される化合物と溶媒中、1−クロロメチル−4−フルオロ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン・ビステトラフルオロボラート)、N−クロロスクシンイミド、又はN−ブロモスクシンイミド等を作用させることにより一般式(VI)で表される化合物へと変換することができる。溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されず、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒;アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等が挙げられる。反応温度は特に限定されず、通常室温〜150℃で行われる。反応時間は特に限定されず、1時間〜24時間が好ましい。

0053

また、これらの化合物は、例えば、縮合反応、付加反応、酸化反応、還元反応置換反応カップリング反応ハロゲン化反応脱水反応若しくは加水分解等の当業者にとって一般的な反応に付すことによって、又はそれらの反応を適宜組み合わせることによって、別の化合物に変換することもできる。

0054

前述した方法で製造される一般式(I)で表される化合物は遊離化合物、その塩、その水和物若しくはエタノール和物などの各種溶媒和物又は結晶多形物質として単離精製される。本発明化合物の薬学的に許容される塩は常法の造塩反応により製造することができる。単離精製は抽出分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等の化学操作を適用して行なわれる。また、光学活性体は適当な原料化合物を選択することにより、又はラセミ体から常法の光学分割により立体化学的に純粋な異性体として得ることができる。例えば、ラセミ体をキラルカラムを用いて光学分割する場合には、当業者における公知の方法(例えば、『光学異性体の分離』(季刊化学総説No.6、 1989 日本化学会編 学会出版センター)など参照)に準じて行えばよい。また、用いるキラルカラムは多様なものが市販されており、適宜、適切なものを選択すればよく、好ましくは、(株)ダイセル社製のCHIRALPAK IAなどが挙げられる。

0055

本発明のイミダゾール誘導体は、優れたRORγt阻害活性を示すことから、本発明のイミダゾール誘導体又は薬学的に許容されるその塩を有効成分として含む医薬は、この作用に基づく医薬としても有用である。いかなる特定の理論に拘するわけではないが、本発明のイミダゾール誘導体を有効成分として含む本発明の医薬は、RORγt阻害活性によりTh17細胞への分化及びTh17細胞の活性化を抑制することができ、Th17細胞が関与する各種疾患あるいはIL-17AやIL-17Fなどの炎症性サイトカインが関与する各種疾患の予防及び/又は治療に有用である。そのような疾患としては、例えば、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患(クローン病や潰瘍性大腸炎など)、多発性硬化症、強皮症、ブドウ膜炎、喘息、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、I型糖尿病円形脱毛症糸球体腎炎視神経脊髄炎シェーグレン症候群セリアック病ドライアイ及び移植片対宿主病などが挙げられるが、これらに限定されることはない。

0056

本発明の医薬は、好ましくは、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、強皮症、ブドウ膜炎、喘息、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、アトピー性皮膚炎及び慢性閉塞性肺疾患などの予防又は治療剤として用いることができる。

0057

本発明のイミダゾール誘導体を含有する医薬は、全身的又は局所的に投与することができる。投与経路も特に限定されず、経口による投与、又は非経口による投与、例えば、経皮経鼻、経気道、経点眼静脈内注射皮下注射直腸内投与などで投与することができる。また、剤形は、投与経路に応じて適宜選択することができ、たとえば、錠剤トローチ剤舌下錠糖衣錠カプセル錠、丸剤散剤顆粒剤液剤乳剤クリーム剤軟膏剤ローション剤ゼリー剤懸濁剤シロップ剤点眼剤点鼻剤吸入剤坐剤注射剤などが挙げられる。また、本発明のイミダゾール誘導体を含有する医薬は、薬学的に許容されるキャリヤー、すなわち賦形剤、さらには必要に応じて、結合剤崩壊剤コーティング剤滑沢剤防腐剤湿潤剤乳化剤、安定剤、保存剤着色剤甘味剤溶解補助剤などの一般的に用いられる各種の添加剤を適宜含んでいてもよく、当該技術分野の常法に従って調製することができる。

0058

本発明のイミダゾール誘導体を含有する医薬の投与量は、投与対象、投与ルート、症状等の条件によって適宜決定すればよく、たとえば、成人患者に対して経口投与する場合、有効成分である本化合物を通常1回量として、約0.01〜1000mg、好ましくは0.1〜500mgの範囲であればよく、1日1〜3回投与するのが好ましい。

0059

以下に実施例と試験例を挙げて本発明の特徴をさらに具体的に説明する。
以下の実施例に示す材料、使用量、割合、処理内容処理手順等は、本発明の趣旨を逸脱しない限り適宜変更することができる。
従って、本発明の範囲は以下に示す具体例により限定的に解釈されるべきものではない。

0060

以下に示す1H−NMRスペクトルは、重クロロホルム(CDCl3)又は重ジメチルスルホキシドDMSO−d6)を溶媒とし、テトラメチルシランTMS)を内部標準として測定した。化学シフト測定結果は、δ値をppmで示し、結合定数のJ値をHzで示した。略号のsはsinglet、dはdoublet、tはtriplet、qはquartet、mはmultiplet、brはbroadを意味する。質量スペクトルESI−MS)は、エレクトロスプレーイオン化法により測定した。各実施例における化合物(I−1)〜化合物(I−215)の化学構造式及び物性値は表1〜表28に示した。

0061

各実施例において各略語は以下の意味を有する。
HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
tert:tertiary(第三級
n:normal

0062

実施例1
2−(tert−ブチル)−5−メチル−N−(4−(メチルスルホニルベンジル)−1−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(I−1)の製造
(1)ピバル酸(7.95 g, 77.8 mmol)の10%硫酸溶液(240 mL)に、硝酸銀(I)(2.63 g, 15.5 mmol)、5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル(4.00 g, 25.9 mmol)を加え、80℃でペルオキソ二硫酸アンモニウム(17.8 g, 77.8 mmol)水溶液(240 mL)を15分間かけて滴下した。反応液を室温で15分間撹拌した後、氷水(400 mL)を注ぎ入れ、28%アンモニア水溶液をpHが9になるまで加え、酢酸エチルで抽出した。有機層飽和食塩水洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、ジエチルエーテルを加えた。懸濁液を濾過後、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄することで、2−(tert−ブチル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル(収量2.32 g,収率43%)を得た。

0063

(2) 上記(1)で得られた2−(tert−ブチル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル(500 mg, 2.38 mmol)のN,N’−ジメチルプロピレン尿素(8 mL)溶液に、水素化ナトリウム(143 mg, 3.57 mmol)、2−(トリフルオロメチル)ベンジルブロミド(2.84 g, 11.9 mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、150℃で3時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物シリカゲルカラムクロマトグラフィーn−ヘキサン:酢酸エチル= 88:12 → 0:100)で精製し、2−(tert−ブチル)−5−メチル−1−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル(収量526 mg,収率60%)を得た。

0064

(3) 上記(2)で得られた2−(tert−ブチル)−5−メチル−1−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル(96.0 mg, 0.261 mmol)にメタノール(0.50 mL)、テトラヒドロフラン(0.50 mL)および1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(1.00 mL, 1.00 mmol)を加え、50℃で2時間半撹拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することで2−(tert−ブチル)−5−メチル−1−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(収量77.3 mg,収率87%)を得た。

0065

(4) 上記(3)で得られた2−(tert−ブチル)−5−メチル−1−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(20.0 mg, 0.0588 mmol)に、N,N−ジメチルホルムアミド(1 mL)、4−(メチルスルホニル)ベンジルアミン(16.3 mg, 0.0881 mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(13.5 mg, 0.0881 mmol)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(16.9 mg, 0.0881 mmol)を加え、50℃で4時間撹拌した。反応液に水を加え、沈殿物を濾取することで、表題化合物(I−1)(収量23.8 mg,収率80%)を得た。

0066

参考例1
(5−(エチルスルホニル)ピリジン−2−イル)メタンアミン塩酸塩の製造
(1) 5−ブロモピコノニトリル(15.0 g, 81.9 mmol)およびエタンスルフィン酸ナトリウム(14.3 g, 123 mmol)にジメチルスルホキシド(150 mL)を加え120℃で2時間撹拌した。反応液に氷水(75 mL)を加え沈殿物をろ取し、氷水で洗浄し、5−(エチルスルホニル)ピコリノニトリル(収量13.5 g,収率84%)を得た。

0067

(2) 上記(1)で得られた5−(エチルスルホニル)ピコリノニトリル(10.0 g, 51.0 mmol)の、メタノール(500 mL)溶液に、窒素雰囲気下、10%パラジウム炭素(2.00 g)を加え、0.34 MPaの水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。反応液を濾過後、減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=95:5:2)で精製し、(5−(エチルスルホニル)ピリジン−2−イル)メタンアミン(収量7.40 g,収率73%)を得た。

0068

(3) 上記(2)で得られた(5−(エチルスルホニル)ピリジン−2−イル)メタンアミン(7.40 g, 37.1 mmol)の酢酸エチル(75 mL)溶液に、0℃で、1.6 mol/L塩化水素酢酸エチル溶液(34.7 mL, 55.5 mmol)を滴下し、室温にて15分間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、ヘキサンを加え、沈殿物をろ取し、(5−(エチルスルホニル)ピリジン−2−イル)メタンアミン塩酸塩(収量8.50 g,収率97%)を得た。
実施例2
2−(tert−ブチル)−N−((5−(エチルスルホニル)ピリジン−2−イル)メチル)−5−メチル−1−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(I−2)の製造
実施例1(4)における、4−(メチルスルホニル)ベンジルアミンの代わりに参考例1に記載の方法で合成した(5−(エチルスルホニル)ピリジン−2−イル)メタンアミン塩酸塩を用い、実施例1と同様の方法にて化合物(I−2)を得た。

0069

参考例2
2−アミノ−2−(4−(エチルスルホニル)フェニル)エタノール塩酸塩の製造
(1) 2−アミノ−2−(4−ブロモフェニル酢酸メチルエステル(10.0 g、41.0 mmol)のテトラヒドロフラン(164 mL)懸濁液に、二炭酸ジtert−ブチル(9.88 mL, 43.9 mmol)を加え室温で1時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル= 80:20 → 50:50)で精製し、2−(4−ブロモフェニル)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)酢酸メチルエステル(収量9.01 g,収率64%)を得た。

0070

(2) 2−(4−ブロモフェニル)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)酢酸メチルエステル(9.01 g, 26.2 mmol)、エタンスルフィン酸ナトリウム(15.2 g, 131 mmol)およびヨウ化銅(24.9 g, 131 mmol)のジメチルスルホキシド(131 mL)懸濁液を110℃で19時間撹拌した。反応液に、1 mol/L塩酸を加え30分間撹拌した。反応液をセライト濾過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル = 70:30 → 30:70)で精製し、2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−(4−(エチルスルホニル)フェニル)酢酸メチルエステル(収量5.32 g,収率57%)を得た。

0071

(3) 2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−(4−(エチルスルホニル)フェニル)酢酸メチルエステル(513 mg, 1.44 mmol)のテトラヒドロフラン(7.2 mL)溶液に、3 mol/L水素化ホウ素リチウムテトラヒドロフラン溶液(1.4 mL, 4.2 mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル = 50:50 → 0:100)で精製し、tert−ブチル(1−(4−(エチルスルホニル)フェニル)−2−ヒドロキシエチルカーバメート(収量220 mg,収率47 %)を得た。

0072

(4) tert−ブチル(1−(4−(エチルスルホニル)フェニル)−2−ヒドロキシエチル)カーバメート(220 mg、0.668 mmol)のクロロホルム(3.3 mL)溶液に、4 mol/L塩化水素酢酸エチル溶液(3.3 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去することで、2−アミノ−2−(4−(エチルスルホニル)フェニル)エタノール塩酸塩(収量174 mg,収率98%)を得た。

0073

実施例3
2−(tert−ブチル)−N−(1−(4−(エチルスルホニル)フェニル)−2−ヒドロキシエチル)−5−メチル−1−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(I−3)の製造
実施例1(4)における、4−(メチルスルホニル)ベンジルアミンの代わりに参考例2に記載の方法で合成した2−アミノ−2−(4−(エチルスルホニル)フェニル)エタノール塩酸塩を用い、実施例1と同様の方法にて化合物(I−3)を得た。

0074

実施例4
2−(tert−ブチル)−1−(2−クロロベンジル)−5−メチル−N−(4−(メチルスルホニル)ベンジル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(I−4)の製造
実施例1(2)における、2−(トリフルオロメチル)ベンジルブロミドの代わりに2−クロロベンジルブロミドを用い、実施例1と同様の方法にて化合物(I−4)を得た。

0075

実施例5
2−(tert−ブチル)−1−(2−クロロベンジル)−N−(1−(4−(エチルスルホニル)フェニル)−2−ヒドロキシエチル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(I−5)の製造
実施例1(2)における、2−(トリフルオロメチル)ベンジルブロミドの代わりに2−クロロベンジルブロミドを用い、また、実施例1(4)における、4−(メチルスルホニル)ベンジルアミンの代わりに参考例2に記載の方法で合成した2−アミノ−2−(4−(エチルスルホニル)フェニル)エタノール塩酸塩を用い、実施例1と同様の方法にて化合物(I−5)を得た。

0076

実施例6
2−(tert−ブチル)−1−(2,4−ジクロロベンジル)−5−メチル−N−(4−(メチルスルホニル)ベンジル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(I−6)の製造
実施例1(2)における、2−(トリフルオロメチル)ベンジルブロミドの代わりに2,4−ジクロロベンジルブロミドを用い、実施例1と同様の方法にて化合物(I−6)を得た。

0077

実施例7
2−(tert−ブチル)−1−(2,4−ジクロロベンジル)−N−(1−(4−(エチルスルホニル)フェニル)−2−ヒドロキシエチル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(I−7)の製造
実施例1(2)における、2−(トリフルオロメチル)ベンジルブロミドの代わりに2,4−ジクロロベンジルブロミドを用い、また、実施例1(4)における、4−(メチルスルホニル)ベンジルアミンの代わりに参考例2に記載の方法で合成した2−アミノ−2−(4−(エチルスルホニル)フェニル)エタノール塩酸塩を用い、実施例1と同様の方法にて化合物(I−7)を得た。

0078

実施例8
2−(tert−ブチル)−1−(2,4−ジクロロベンジル)−N−((5−(エチルスルホニル)ピリジン−2−イル)メチル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(I−8)の製造
実施例1(2)における、2−(トリフルオロメチル)ベンジルブロミドの代わりに2,4−ジクロロベンジルブロミドを用い、また、実施例1(4)における、4−(メチルスルホニル)ベンジルアミンの代わりに参考例1に記載の方法で合成した(5−(エチルスルホニル)ピリジン−2−イル)メタンアミン塩酸塩を用い、実施例1と同様の方法にて化合物(I−8)を得た。

0079

実施例9
2−(tert−ブチル)−1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンジル)−5−メチル−N−(4−(メチルスルホニル)ベンジル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(I−9)の製造
実施例1(2)における、2−(トリフルオロメチル)ベンジルブロミドの代わりに2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンジルブロミドを用い、実施例1と同様の方法にて化合物(I−9)を得た。

0080

実施例10
2−(tert−ブチル)−1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンジル)−N−((5−(エチルスルホニル)ピリジン−2−イル)メチル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(I−10)の製造
実施例1(2)における、2−(トリフルオロメチル)ベンジルブロミドの代わりに2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンジルブロミドを用い、また、実施例1(4)における、4−(メチルスルホニル)ベンジルアミンの代わりに参考例1に記載の方法で合成した(5−(エチルスルホニル)ピリジン−2−イル)メタンアミン塩酸塩を用い、実施例1と同様の方法にて化合物(I−10)を得た。

0081

実施例11
2−(tert−ブチル)−1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンジル)−N−(1−(4−(エチルスルホニル)フェニル)−2−ヒドロキシエチル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(I−11)の製造
実施例1(2)における、2−(トリフルオロメチル)ベンジルブロミドの代わりに2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンジルブロミドを用い、また、実施例1(4)における、4−(メチルスルホニル)ベンジルアミンの代わりに参考例2に記載の方法で合成した2−アミノ−2−(4−(エチルスルホニル)フェニル)エタノール塩酸塩を用い、実施例1と同様の方法にて化合物(I−11)を得た。

0082

実施例12
2−(tert−ブチル)−1−(4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−5−メチル−N−(4−(メチルスルホニル)ベンジル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(I−12)の製造
実施例1(2)における、2−(トリフルオロメチル)ベンジルブロミドの代わりに4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジルブロミドを用い、実施例1と同様の方法にて化合物(I−12)を得た。

0083

実施例13
2−(tert−ブチル)−1−(4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−N−((5−(エチルスルホニル)ピリジン−2−イル)メチル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(I−13)の製造
実施例1(2)における、2−(トリフルオロメチル)ベンジルブロミドの代わりに4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジルブロミドを用い、また、実施例1(4)における、4−(メチルスルホニル)ベンジルアミンの代わりに参考例1に記載の方法で合成した(5−(エチルスルホニル)ピリジン−2−イル)メタンアミン塩酸塩を用い、実施例1と同様の方法にて化合物(I−13)を得た。

0084

実施例14
2−(tert−ブチル)−1−(4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−N−(1−(4−(エチルスルホニル)フェニル)−2−ヒドロキシエチル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(I−14)の製造
実施例1(2)における、2−(トリフルオロメチル)ベンジルブロミドの代わりに4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジルブロミドを用い、また、実施例1(4)における、4−(メチルスルホニル)ベンジルアミンの代わりに参考例2に記載の方法で合成した2−アミノ−2−(4−(エチルスルホニル)フェニル)エタノール塩酸塩を用い、実施例1と同様の方法にて化合物(I−14)を得た。

0085

実施例15
(S)−2−(tert−ブチル)−1−(4−クロロ—2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−N−(1−(4−エチルスルホニル)フェニル)−2−ヒドロキシエチル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(I−15)の製造
実施例1(2)における、2−(トリフルオロメチル)ベンジルブロミドの代わりに4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジルブロミドを用い、また、実施例1(4)における、4−(メチルスルホニル)ベンジルアミンの代わりに(S)−2−アミノ−2−(4−(エチルスルホニル)フェニル)エタノール塩酸塩を用い、実施例1と同様の方法にて化合物(I−15)を得た。

0086

実施例16
(R)−2−(tert−ブチル)−1−(4−クロロ—2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−N−(1−(4−エチルスルホニル)フェニル)−2−ヒドロキシエチル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(I−16)の製造
実施例1(2)における、2−(トリフルオロメチル)ベンジルブロミドの代わりに4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジルブロミドを用い、また、実施例1(4)における、4−(メチルスルホニル)ベンジルアミンの代わりに(R)−2−アミノ−2−(4−(エチルスルホニル)フェニル)エタノール塩酸塩を用い、実施例1と同様の方法にて化合物(I−16)を得た。

0087

参考例3
2−アミノ−2−(5−(エチルスルホニル)ピリジン−2−イル)エタノール塩酸塩の製造
(1)亜硫酸ナトリウム(5.65 g, 44.8 mmol)および炭酸水素ナトリウム(3.96 g, 47.1 mmol)の水(118 mL)溶液を、75℃で1時間撹拌した。反応液に6−クロロピリジン−3−スルホニルクロリド(5.00 g, 23.6 mmol)を加えて、1時間撹拌した後、減圧条件下で溶媒を留去した。残留物に、炭酸水素ナトリウム(3.96 g, 47.1 mmol)、ヨウ化エチル(2.09 mL, 25.9 mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(42.9 mL)を加え、75℃で3時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル= 80:20 → 30:70)で精製し、2−クロロ−5−(エチルスルホニル)ピリジン(収量2.56 g,収率53%)を得た。

0088

(2) 2−クロロ−5−(エチルスルホニル)ピリジン(2.56 g, 12.4 mmol)に(ジフェニルメチレンアミノ)酢酸エチル(4.99 g, 18.7 mmol)、tert−ブトキシリチウム(1.59 g, 19.9 mmol)およびジメチルスルホキシド(41.5 mL)を加え、マイクロウェーブ照射下、150℃で0.5時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル= 80:20 → 40:60)で精製し、2−((ジフェニルメチレン)アミノ)−2−(5−(エチルスルホニル)ピリジン−2−イル)酢酸エチル(収量3.25 g,収率60%)を得た。

0089

(3) 2−((ジフェニルメチレン)アミノ)−2−(5−(エチルスルホニル)ピリジン−2−イル)酢酸エチル(3.25 g, 7.45 mmol)に2.0 mol/L塩化水素エタノール溶液(11 mL, 22 mmol)を加え、室温で12時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去することで2−アミノ−2−(5−(エチルスルホニル)ピリジン−2−イル)酢酸エチル塩酸塩を、粗生成物として得た。

0090

(4) 2−アミノ−2−(5−(エチルスルホニル)ピリジン−2−イル)酢酸エチル塩酸塩に、二炭酸ジtert−ブチル(1.79 g, 8.20 mmol)、トリエチルアミン(1.66 g, 16.4 mmol)およびジクロロメタン(24.8 mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することで2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−(5−(エチルスルホニル)ピリジン−2−イル)酢酸エチルを、粗生成物として得た。

0091

(5) 2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−(5−(エチルスルホニル)ピリジン−2−イル)酢酸エチルのエタノール(24.8 mL)溶液に0℃で、水素化ホウ素ナトリウム(0.563 g, 14.9 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に飽和塩アンモニウム溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル= 60:40 → 0:100)で精製し、tert−ブチル(1−(5−(エチルスルホニル)ピリジン−2−イル)−2−ヒドロキシエチル)カーバメート(収量1.22 g, 3工程収率50%)を得た。

0092

(6) tert−ブチル(1−(5−(エチルスルホニル)ピリジン−2−イル)−2−ヒドロキシエチル)カーバメート(1.22 g, 3.69 mmol)の酢酸エチル(3.69 mL)溶液に、4.0 mol/L塩化水素酢酸エチル溶液(1.9 mL, 7.6 mmol)を加えて、室温で1時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去することで2−アミノ−2−(5−(エチルスルホニル)ピリジン−2−イル)エタノール塩酸塩(収量0.981 g, 定量的)を得た。

0093

実施例17
2−(tert−ブチル)−N−(1−(5−(エチルスルホニル)ピリジン−2−イル)−2−ヒドロキシエチル)−5−メチル−1−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(I−17)の製造
実施例1(4)における、4−(メチルスルホニル)ベンジルアミンの代わりに参考例3に記載の方法で合成した2−アミノ−2−(5−(エチルスルホニル)ピリジン−2−イル)エタノール塩酸塩を用い、実施例1と同様の方法にて化合物(I−17)を得た。

0094

実施例18
2−(tert−ブチル)−5−メチル−N−(4−(メチルスルホニル)ベンジル)−1−(2−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(I−18)の製造
実施例1(2)における、2−(トリフルオロメチル)ベンジルブロミドの代わりに2−(トリフルオロメトキシ)ベンジルブロミドを用い、実施例1と同様の方法にて化合物(I−18)を得た。

0095

実施例19
2−(tert−ブチル)−N−((5−(エチルスルホニル)ピリジン−2−イル)メチル)−5−メチル−1−(2−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(I−19)の製造
実施例1(2)における、2−(トリフルオロメチル)ベンジルブロミドの代わりに2−(トリフルオロメトキシ)ベンジルブロミドを用い、また、実施例1(4)における、4−(メチルスルホニル)ベンジルアミンの代わりに参考例1に記載の方法で合成した(5−(エチルスルホニル)ピリジン−2−イル)メタンアミン塩酸塩を用い、実施例1と同様の方法にて化合物(I−19)を得た。

0096

実施例20
2−(tert−ブチル)−N−(1−(4−(エチルスルホニル)フェニル)−2−ヒドロキシエチル)−5−メチル−1−(2−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(I−20)の製造
実施例1(2)における、2−(トリフルオロメチル)ベンジルブロミドの代わりに2−(トリフルオロメトキシ)ベンジルブロミドを用い、また、実施例1(4)における、4−(メチルスルホニル)ベンジルアミンの代わりに参考例2に記載の方法で合成した2−アミノ−2−(4−(エチルスルホニル)フェニル)エタノール塩酸塩を用い、実施例1と同様の方法にて化合物(I−20)を得た。

0097

実施例21
N−((5−(エチルスルホニル)ピリジン−2−イル)メチル)−5−メチル−2−(tert−ペンチル)−1−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(I−21)の製造
実施例1(1)における、ピバル酸の代わりに、2,2−ジメチル酪酸を用い、また、実施例1(4)における、4−(メチルスルホニル)ベンジルアミンの代わりに参考例1に記載の方法で合成した(5−(エチルスルホニル)ピリジン−2−イル)メタンアミン塩酸塩を用い、実施例1と同様の方法にて化合物(I−21)を得た。

0098

実施例22
N−(1−(4−(エチルスルホニル)フェニル)−2−ヒドロキシエチル)−5−メチル−2−(tert−ペンチル)−1−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(I−22)の製造
実施例1(1)における、ピバル酸の代わりに、2,2−ジメチル酪酸を用い、また、実施例1(4)における、4−(メチルスルホニル)ベンジルアミンの代わりに参考例2に記載の方法で合成した2−アミノ−2−(4−(エチルスルホニル)フェニル)エタノール塩酸塩を用い、実施例1と同様の方法にて化合物(I−22)を得た。

0099

実施例23
2−(tert−ブチル)−N−((5−(エチルスルホニル)ピリジン−2−イル)メチル)−1−(3−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(I−23)の製造
実施例1(2)における、2−(トリフルオロメチル)ベンジルブロミドの代わりに3−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)ベンジルブロミドを用い、また、実施例1(4)における、4−(メチルスルホニル)ベンジルアミンの代わりに参考例1に記載の方法で合成した(5−(エチルスルホニル)ピリジン−2−イル)メタンアミン塩酸塩を用い、実施例1と同様の方法にて化合物(I−23)を得た。

0100

実施例24
2−(tert−ブチル)−N−(1−(4−(エチルスルホニル)フェニル)−2−ヒドロキシエチル)−1−(3−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(I−24)の製造
実施例1(2)における、2−(トリフルオロメチル)ベンジルブロミドの代わりに3−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)ベンジルブロミドを用い、また、実施例1(4)における、4−(メチルスルホニル)ベンジルアミンの代わりに参考例2に記載の方法で合成した2−アミノ−2−(4−(エチルスルホニル)フェニル)エタノール塩酸塩を用い、実施例1と同様の方法にて化合物(I−24)を得た。

0101

実施例25
N−(1−(4−(エチルスルホニル)フェニル)−2−ヒドロキシエチル)−1−(3−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−5−メチル−2−(1−メチルシクロペンチル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(I−25)の製造
実施例1(1)における、ピバル酸の代わりに1−メチルシクロペンタン−1−カルボン酸を用い、実施例1(2)における、2−(トリフルオロメチル)ベンジルブロミドの代わりに1−(ブロモメチル)−3−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンを用い、また、実施例1(4)における、4−(メチルスルホニル)ベンジルアミンの代わりに参考例2に記載の方法で合成した2−アミノ−2−(4−(エチルスルホニル)フェニル)エタノール塩酸塩を用い、実施例1と同様の方法にて、化合物(I−25)を得た。

0102

実施例26
N−((5−(エチルスルホニル)ピリジン−2−イル)メチル)−1−(3−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−5−メチル−2−(1−メチルシクロペンチル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(I−26)の製造
実施例1(1)における、ピバル酸の代わりに1−メチルシクロペンタン−1−カルボン酸を用い、実施例1(2)における、2−(トリフルオロメチル)ベンジルブロミドの代わりに1−(ブロモメチル)−3−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンを用い、また、実施例1(4)における、4−(メチルスルホニル)ベンジルアミンの代わりに参考例1に記載の方法で合成した(5−(エチルスルホニル)ピリジン−2−イル)メタンアミン塩酸塩を用い、実施例1と同様の方法にて、化合物(I−26)を得た。

0103

参考例4
2−(1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステルの製造
(1) 2−クロロアセト酢酸エチル(450 mg, 2.73 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.5 mL)溶液に、3−メトキシ−2,2−ジメチルプロパン酸(361 mg, 2.73 mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(575 μL, 3.30 mmol)を加え、60℃で3時間半撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することで、2−((3−メトキシ−2,2−ジメチルプロパノイルオキシ)−3−オキソブタン酸エチルエステル(収量636 mg,収率89%)を得た。

0104

(2) 上記(1)で得られた2−((3−メトキシ−2,2−ジメチルプロパノイル)オキシ)−3−オキソブタン酸エチルエステル(619 mg, 2.38 mmol)の酢酸(4 mL)溶液に、酢酸アンモニウム(917 mg, 11.9 mmol)を加え、マイクロウェーブ照射下、150℃で15分間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をpHが7になるまで加え、酢酸エチルで抽出した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル = 88:12 → 0:100)で精製し、2−(1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル(収量49.2 mg,収率9%)を得た。

0105

実施例27
N−((5−(エチルスルホニル)ピリジン−2−イル)メチル)−2−(1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−5−メチル−1−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(I−27)の製造
(1) 実施例1(2)における、2−(tert−ブチル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステルの代わりに参考例4で得られた2−(1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステルを用い、実施例1(2)と同様の方法にて、2−(1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−5−メチル−1−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステルを得た。

0106

(2) 実施例1(3)における、2−(tert−ブチル)−5−メチル−1−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステルの代わりに上記(1)で得られた2−(1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−5−メチル−1−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステルを用い、実施例1(3)と同様の方法にて、2−(1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−5−メチル−1−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸を得た。

0107

(3) 実施例1(4)における、2−(tert−ブチル)−5−メチル−1−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸の代わりに上記(2)で得られた2−(1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−5−メチル−1−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸を用い、また、4−(メチルスルホニル)ベンジルアミンの代わりに、参考例1に記載の方法で合成した(5−(エチルスルホニル)ピリジン−2−イル)メタンアミン塩酸塩を用い、実施例1(4)と同様の方法にて、表題化合物(I−27)を得た。

0108

実施例28
N−(1−(4−(エチルスルホニル)フェニル)−2−ヒドロキシエチル)−2−(1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−5−メチル−1−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(I−28)の製造
実施例1(4)における、2−(tert−ブチル)−5−メチル−1−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸の代わりに実施例27(2)で得られた2−(1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−5−メチル−1−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸を用い、また、4−(メチルスルホニル)ベンジルアミンの代わりに、参考例2に記載の方法で合成した2−アミノ−2−(4−(エチルスルホニル)フェニル)エタノール塩酸塩を用い、実施例1(4)と同様の方法にて、化合物(I−28)を得た。

0109

参考例5
1−(ブロモメチル)−3,4−ジメトキシ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンの製造
(3,4−ジメトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)メタノール(198 mg, 0.838 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(5 mL)に0℃で、トリフェニルホスフィン(338 mg, 1.27 mmol)と四臭化炭素(420 mg, 1.27 mmol)を加えた後に室温に昇温終夜撹拌した。溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、1−(ブロモメチル)−3,4−ジメトキシ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(収量88 mg,収率35%)を得た。

0110

実施例29
2−(tert−ブチル)−1−(3,4−ジメトキシ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−N−((5−(エチルスルホニル)ピリジン−2−イル)メチル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(I−29)の製造
実施例1(2)における、2−(トリフルオロメチル)ベンジルブロミドの代わりに参考例5に記載の方法で合成した1−(ブロモメチル)−3,4−ジメトキシ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンを用い、また、実施例1(4)における、4−(メチルスルホニル)ベンジルアミンの代わりに参考例1に記載の方法で合成した(5−(エチルスルホニル)ピリジン−2−イル)メタンアミン塩酸塩を用い、実施例1と同様の方法にて、化合物(I−29)を得た。

0111

実施例30
(S)−2−(tert−ブチル)−1−(3,4−ジメトキシ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−N−(1−(4−(エチルスルホニル)フェニル)−2−ヒドロキシエチル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(I−30)の製造
実施例1(2)における、2−(トリフルオロメチル)ベンジルブロミドの代わりに参考例5に記載の方法で合成した1−(ブロモメチル)−3,4−ジメトキシ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンを用い、実施例1(4)における、4−(メチルスルホニル)ベンジルアミンの代わりに(S)−2−アミノ−2−(4−(エチルスルホニル)フェニル)エタノール塩酸塩を用い、実施例1と同様の方法にて、化合物(I−30)を得た。

0112

参考例6
(5−(エチルスルホニル)−3−フルオロピリジン−2−イル)メタンアミン塩酸塩の製造
(1) 5−ブロモ−3−フルオロピコリノニトリル(869 mg, 4.32 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(195 mg, 0.213 mmol)および4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(230 mg, 0.398 mmol)に、窒素雰囲気下、トルエン(8.5 mL)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.85 mL, 10.8 mmol)を加えた後、エタンチオール(368 μL, 4.98 mmol)を加え80℃で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル= 90:10 → 80:20)で精製し、5−(エチルチオ)−3−フルオロピコリノニトリル(収量682 mg,収率87%)を得た。

0113

(2) 上記(1)で得られた5−(エチルチオ)−3−フルオロピコリノニトリル(779 mg, 4.28 mmol)の酢酸(0.44 mL)溶液に、水(30 mL)に溶解させた過マンガン酸カリウム(1.01 g, 6.41 mmol)を滴下し、室温で17時間撹拌した。反応液に酢酸(0.44 mL)および水(30 mL)に溶解させた過マンガン酸カリウム(1.01 g, 6.41 mmol)を加え、室温で18時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、セライト濾過後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル= 60:40)で精製し、5−(エチルスルホニル)−3−フルオロピコリノニトリル(収量640 mg,収率70%)を得た。

0114

(3) 上記(2)で得られた5−(エチルスルホニル)−3−フルオロピコリノニトリル(640 mg, 2.99 mmol)に、メタノール(64 mL)および10%パラジウム炭素(130 mg)を加え、水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。反応液をセライト濾過後、減圧下溶媒を留去し、(5−(エチルスルホニル)−3−フルオロピリジン−2−イル)メタンアミン(収量636 mg,収率97%)を得た。

0115

(4)上記(3)で得られた(5−(エチルスルホニル)−3−フルオロピリジン−2−イル)メタンアミン(536 mg, 2.45 mmol)に酢酸エチル(60 mL)および、4 mol/l塩化水素酢酸エチル溶液(3 mL)を加え、室温で5分間撹拌した。沈殿物をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、(5−(エチルスルホニル)−3−フルオロピリジン−2−イル)メタンアミン塩酸塩(収量474 mg,収率76%)を得た。

0116

実施例31
2−(tert−ブチル)−N−((5−(エチルスルホニル)−3−フルオロピリジン−2−イル)メチル)−5−メチル−1−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(I−31)の製造
実施例1(4)における、4−(メチルスルホニル)ベンジルアミンの代わりに参考例6に記載の方法で合成した(5−(エチルスルホニル)−3−フルオロピリジン−2−イル)メタンアミン塩酸塩を用い、実施例1と同様の方法にて、化合物(I−31)を得た。

0117

参考例7
(5−((シクロブチルメチルスルホニル)ピリジン−2−イル)メタンアミン塩酸塩の製造
(1) (5−ブロモピリジン−2−イル)メタンアミン(2.32 mg, 12.4 mmol)のテトラヒドロフラン(20 mL)溶液に、二炭酸ジtert−ブチル(9.88 mL、43.9 mmol)およびトリエチルアミン(1.72 mL, 12.4 mmol)を加え室温で2時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール= 97:3)で精製し、tert−ブチル((5−ブロモピリジン−2−イル)メチル)カーバメート(収量3.26g,収率91%)を得た。

0118

(2) 上記(1)で得られたtert−ブチル((5−ブロモピリジン−2−イル)メチル)カーバメート(0.977 mg, 3.40 mmol)に、1,4−ジオキサン(10 mL)、酢酸パラジウム(41.5 mg, 0.185 mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(117 mg, 0.209 mmol)およびトリイソプロピルシランチオール(0.819 mL, 3.83 mmol)を加え、100℃で40分間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、ろ過した。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル= 100:0 → 40:60)で精製し、tert−ブチル((5−メルカプトピリジン−2−イル)メチル)カーバメート(収量648 mg,収率78%)を得た。

0119

(3) 上記(2)で得られたtert−ブチル((5−メルカプトピリジン−2−イル)メチル)カーバメート(500 mg, 2.09 mmol)に、N,N−ジメチルホルムアミド(7.5 mL)および炭酸カリウム(575 mg, 4.16 mmol)を加え、さらにブロモメチルシクロブタン(0.244 mL, 2.18 mmol)を0℃で加え、同温で30分間撹拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル= 100:0 → 90:10)で精製し、tert−ブチル((5−((シクロブチルメチル)チオ)ピリジン−2−イル)メチル)カーバメート(収量553 mg,収率86%)を得た。

0120

(4) 上記(3)で得られたtert−ブチル((5−((シクロブチルメチル)チオ)ピリジン−2−イル)メチル)カーバメート(492 mg, 1.60 mmol)のジクロロメタン(10 mL)溶液に、70%(30%含水)m−CPBA(789 mg, 3.19 mmol)を0℃で加え、同温で2時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル= 56:44 → 35:65)で精製し、tert−ブチル((5−((シクロブチルメチル)スルホニル)ピリジン−2−イル)メチル)カーバメート(収量490 mg,収率90%)を得た。

0121

(5) 上記(4)で得られたtert−ブチル((5−((シクロブチルメチル)スルホニル)ピリジン−2−イル)メチル)カーバメート(490 mg, 1.44 mmol)のメタノール(50 mL)溶液に、4.0 mol/L塩化水素酢酸エチル溶液(3.6 mL)を加え、40℃で7時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄することで、(5−((シクロブチルメチル)スルホニル)ピリジン−2−イル)メタンアミン塩酸塩(収量389 mg,収率98%)を得た。

0122

実施例32
2−(tert−ブチル)−N−((5−((シクロブチルメチル)スルホニル)ピリジン−2−イル)メチル)−5−メチル−1−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(I−32)の製造
実施例1(4)における、4−(メチルスルホニル)ベンジルアミンの代わりに参考例7に記載の方法で合成した(5−((シクロブチルメチル)スルホニル)ピリジン−2−イル)メタンアミン塩酸塩を用い、実施例1と同様の方法にて化合物(I−32)を得た。

0123

実施例33
2−(tert−ブチル)−N−((5−(エチルスルホニル)チオフェン−2−イル)メチル)−5−メチル−1−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(I−33)の製造
実施例1(4)における、4−(メチルスルホニル)ベンジルアミンの代わりに(5−(エチルスルホニル)チオフェン−2−イル)メタンアミン塩酸塩を用い、実施例1と同様の方法にて化合物(I−33)を得た。

0124

参考例8
(5−(エチルスルホニル)チアゾール−2−イル)メタンアミン塩酸塩の製造
(1) tert−ブチル((5−ブロモチアゾール−2−イル)メチル)カーバメート(1.21 g, 4.13 mmol)に、トルエン(81.8 mL)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(197 mg, 0.215 mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(214 mg, 0.370 mmol)、(2R)−1−((1R)−1−(ジシクロヘキシルホスフィノ)エチル)−2−(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(69.0 mg, 0.108 mmol)およびトリエチルアミン(649 μL, 4.66 mmol)を加え、窒素雰囲気下、120℃で1時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、エタンチオール(363 μL, 4.91 mmol)を加え、120℃で3時間撹拌した。反応液を濾過後、減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=80:20)で精製し、tert−ブチル((5−(エチルチオ)チアゾール−2−イル)メチル)カーバメート(収量1.12 g, 定量的)を得た。

0125

(2) tert−ブチル((5−(エチルチオ)チアゾール−2−イル)メチル)カーバメート(1.12 g, 4.07 mmol)のアセトン(78 mL)溶液に、Oxone(登録商標)(5.50 g, 8.95 mmol)の水(39 mL)溶液を加え、17時間撹拌した。減圧下でアセトンを留去し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチルのみ)で精製し、tert−ブチル((5−(エチルスルホニル)チアゾール−2−イル)メチル)カーバメート(収量1.15 g,収率92%)を得た。

0126

(3) tert−ブチル((5−(エチルスルホニル)チアゾール−2−イル)メチル)カーバメート(1.15 g, 3.76 mmol)に、ジクロロメタン(21 mL)および4 mol/L塩化水素1,4−ジオキサン溶液(9.5 mL)を加え、室温で3時間撹拌した。4 mol/L塩化水素1,4−ジオキサン溶液(4.5 mL)を追加し、室温で1時間撹拌した。沈殿物をろ取し、ジクロロメタンで洗浄することで、(5−(エチルスルホニル)チアゾール−2−イル)メタンアミン塩酸塩(収量871 mg,収率95%)を得た。

0127

実施例34
2−(tert−ブチル)−1−(4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−N−((5−(エチルスルホニル)チアゾール−2−イル)メチル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(I−34)の製造
実施例1(2)における、2−(トリフルオロメチル)ベンジルブロミドの代わりに4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジルブロミドを用い、また、実施例1(4)における、4−(メチルスルホニル)ベンジルアミンの代わりに参考例8に記載の方法で合成した(5−(エチルスルホニル)チアゾール−2−イル)メタンアミン塩酸塩を用い、実施例1と同様の方法にて、化合物(I−34)を得た。

0128

参考例9
(5−((オキセタン−3−イルメチル)スルホニル)ピリジン−2−イル)メタンアミン塩酸塩の製造
(1) 5−フルオロピコリノニトリル(9.00 g, 73.7 mmol)に、N,N−ジメチルホルムアミド(45 mL)および硫化ナトリウム(6.33 g, 81.1 mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。水層に6 mol/L塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残留物に10%塩酸(360 mL)および亜鉛粉末(36.1 g)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、室温で30分間撹拌した。反応液を濾過後、有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、5−メルカプトピコリノニトリル(収量4.35 g,収率43%)を得た。

0129

(2) 5−メルカプトピコリノニトリル(817 mg, 5.99 mmol)に、N,N−ジメチルホルムアミド(12 mL)および炭酸カリウム(1.66 mg, 12.0 mmol)を加えた後、0℃で、3−(ブロモメチル)オキセタン(929 mg, 6.15 mmol)を加え、同温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル= 30:70)で精製し、5−((オキセタン−3−イルメチル)チオ)ピコリノニトリル(収量939 mg,収率76%)を得た。

0130

(3) 5−((オキセタン−3−イルメチル)チオ)ピコリノニトリル(939 mg, 4.55 mmol)の酢酸(864 μL)溶液に、水(60 mL)に溶解させた過マンガン酸カリウム(1.99 g, 12.6 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、セライト濾過した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル= 50:50)で精製し、5−((オキセタン−3−イルメチル)スルホニル)ピコリノニトリル(収量635 mg,収率59%)を得た。

0131

(4) 5−((オキセタン−3−イルメチル)スルホニル)ピコリノニトリル(635 mg, 2.67 mmol)に、メタノール(60 mL)および10%パラジウム炭素(133 mg)を加え、水素雰囲気下、室温で26時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、減圧下溶媒を留去し、(5−((オキセタン−3−イルメチル)スルホニル)ピリジン−2−イル)メタンアミン(収量640 mg,収率99%)を得た。

0132

(5) (5−((オキセタン−3−イルメチル)スルホニル)ピリジン−2−イル)メタンアミン(544 mg, 2.24 mmol)にメタノール(13 mL)および4 mol/L塩化水素酢酸エチル溶液(2 mL)を加え、室温で5分間撹拌した。沈殿物をろ取し、酢酸エチルで洗浄することで、(5−((オキセタン−3−イルメチル)スルホニル)ピリジン−2−イル)メタンアミン塩酸塩(収量413 mg,収率66%)を得た。

0133

実施例35
2−(tert−ブチル)−5−メチル−N−((5−((オキセタン−3−イルメチル)スルホニル)ピリジン−2−イル)メチル)−1−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(I−35)の製造
実施例1(4)における、4−(メチルスルホニル)ベンジルアミンの代わりに参考例9に記載の方法で合成した(5−((オキセタン−3−イルメチル)スルホニル)ピリジン−2−イル)メタンアミン塩酸塩を用いることにより、実施例1と同様の方法にて化合物(I−35)を得た。

0134

実施例36
2−(tert−ブチル)−N−((5−(エチルスルホニル)チアゾール−2−イル)メチル)−5−メチル−1−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(I−36)の製造
実施例1(4)における、4−(メチルスルホニル)ベンジルアミンの代わりに参考例8に記載の方法で合成した(5−(エチルスルホニル)チアゾール−2−イル)メタンアミン塩酸塩を用いることにより、実施例1と同様の方法にて化合物(I−36)を得た。

0135

参考例10
3−(ブロモメチル)−2−(トリフルオロメチル)安息香酸メチルエステルの製造
(1)カリウムtert−ブトキシド(6.55 g, 58.4 mmol)のテトラヒドロフラン(28 mL)およびシクロヘキサン(18 mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、N,N,N’,N”,N”−ペンタメチルジエチレントリアミン(12.2 mL, 58.4 mmol)を加え、−78℃で2−(トリフルオロメチル)ベンジルアルコール(3.43 g, 19.5 mmol)および1.6 mol/Ln−ブチルリチウムn−ヘキサン溶液(36.5 mL, 58.4 mmol)を加え、同温で2時間撹拌した。ドライアイスを加え、室温まで昇温した。減圧下で溶媒を留去した後、水を加え、クロロホルムで抽出した。水層に5 mol/L塩酸を加え、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、クロロホルムを加えた。懸濁液を濾過後、得られた固体をクロロホルムで洗浄することで、3−(ヒドロキシメチル)−2−(トリフルオロメチル)安息香酸(収量771 mg,収率18%)を得た。

0136

(2) 上記(1)で得られた3−(ヒドロキシメチル)−2−(トリフルオロメチル)安息香酸(1.25 g, 5.68 mmol)のジクロロメタン(13 mL)およびメタノール(13 mL)溶液に、0.6 mol/Lトリメチルシリルジアゾメタンヘキサン溶液(9.73 g, 8.52 mmol)を加え、室温で5分間撹拌した。反応液に酢酸を発砲がなくなるまで滴下した後、減圧下で溶媒を留去することで、3−(ヒドロキシメチル)−2−(トリフルオロメチル)安息香酸メチルエステル(収量1.46 g, 定量的)を得た。

0137

(3) 上記(2)で得られた3−(ヒドロキシメチル)−2−(トリフルオロメチル)安息香酸メチルエステル(1.51 g, 6.44 mmol)のジクロロメタン(10 mL)溶液に、四臭化炭素(3.21 g, 9.67 mmol)およびトリフェニルホスフィン(2.54 g, 9.67 mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、室温で1時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、ジエチルエーテルを加えた。懸濁液を濾過後、ろ液を減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル= 95:5 → 50:50)で精製し、3−(ブロモメチル)−2−(トリフルオロメチル)安息香酸メチルエステル(収量1.51 g,収率79%)を得た。

0138

実施例37
3−((2−(tert−ブチル)−4−(((5−(エチルスルホニル)ピリジン−2−イル)メチル)カルバモイル)−5−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル)−2−(トリフルオロメチル)安息香酸メチルエステル(I−37)の製造
(1) 実施例1(1)で得られた2−(tert−ブチル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル(1.0 g, 4.8 mmol)にメタノール(10 mL)、テトラヒドロフラン(10 mL)および1 mol/L水酸化ナトリウム(10 mL, 10 mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、反応液に1 mol/L塩酸をpHが3になるまで加えた。減圧下で溶媒を留去した後、エタノールを加えた。懸濁液を濾過後、得られた固体をエタノールで洗浄することで、2−(tert−ブチル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(収量850 mg,収率98%)を得た。

0139

(2) 上記(1)で得られた2−(tert−ブチル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(825 mg, 4.53 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(12 mL)溶液に、炭酸セシウム(736 mg, 2.26 mmol)、水(1 mL)を加え、室温で5分間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、N,N−ジメチルホルムアミド(12 mL)およびベンジルブロミド(620 μL、5.21 mmol)を加え、室温で10分間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、ジエチルエーテルを加えた。懸濁液を濾過後、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄することで、2−(tert−ブチル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ベンジルエステル(収量836 mg,収率68%)を得た。

0140

(3) 実施例1(2)における、2−(tert−ブチル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステルの代わりに上記(2)で得られた2−(tert−ブチル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ベンジルエステルを用い、また2−(トリフルオロメチル)ベンジルブロミドの代わりに、参考例10に記載の方法で合成した3−(ブロモメチル)−2−(トリフルオロメチル)安息香酸メチルエステルを用い、実施例1(2)と同様の方法にて、2−(tert−ブチル)−1−(3−(メトキシカルボニル)−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ベンジルエステルを得た。

0141

(4) 上記(3)で得られた2−(tert−ブチル)−1−(3−(メトキシカルボニル)−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ベンジルエステル(186 mg, 0.381 mmol)に、メタノール(22 mL)および10%パラジウム炭素(21.6 mg)を加え、水素雰囲気下、室温で30分間撹拌した。反応液を濾過し、固体をメタノールで洗浄した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をジエチルエーテルで再結晶することで、2−(tert−ブチル)−1−(3−(メトキシカルボニル)−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(収量122 mg,収率77%)を得た。

0142

(5) 実施例1(4)における、2−(tert−ブチル)−5−メチル−1−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸の代わりに上記(4)で得られた2−(tert−ブチル)−1−(3−(メトキシカルボニル)−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸を用い、また、4−(メチルスルホニル)ベンジルアミンの代わりに、参考例1に記載の方法で合成した(5−(エチルスルホニル)ピリジン−2−イル)メタンアミン塩酸塩を用い、実施例1(4)と同様の方法にて、表題化合物(I−37)を得た。

0143

実施例38
3−((2−(tert−ブチル)−4−((1−(4−(エチルスルホニル)フェニル)−2−ヒドロキシエチル)カルバモイル)−5−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル)−2−(トリフルオロメチル)安息香酸メチルエステル(I−38)の製造
実施例1(4)における、2−(tert−ブチル)−5−メチル−1−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸の代わりに実施例37(4)で得られた2−(tert−ブチル)−1−(3−(メトキシカルボニル)−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸を用い、また、4−(メチルスルホニル)ベンジルアミンの代わりに、参考例2に記載の方法で合成した2−アミノ−2−(4−(エチルスルホニル)フェニル)エタノール塩酸塩を用い、実施例1(4)と同様の方法にて、化合物(I−38)を得た。

0144

実施例39
3−((2−(tert−ブチル)−4−(((5−(エチルスルホニル)チアゾール−2−イル)メチル)カルバモイル)−5−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル)−2−(トリフルオロメチル)安息香酸メチルエステル(I−39)の製造
実施例1(4)における、2−(tert−ブチル)−5−メチル−1−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸の代わりに実施例37(4)で得られた2−(tert−ブチル)−1−(3−(メトキシカルボニル)−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸を用い、また、4−(メチルスルホニル)ベンジルアミンの代わりに、参考例8に記載の方法で合成した(5−(エチルスルホニル)チアゾール−2−イル)メタンアミン塩酸塩を用い、実施例1(4)と同様の方法にて、化合物(I−39)を得た。

0145

実施例40
2−(tert−ブチル)−1−(3−(ジフルオロメトキシ)−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−N−((5−(エチルスルホニル)ピリジン−2−イル)メチル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(I−40)の製造
(1) 実施例1(2)における、2−(トリフルオロメチル)ベンジルブロミドの代わりに3−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)ベンジルブロミドを用い、実施例1(2)と同様な方法にて、2−(tert−ブチル)−1−(3−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステルを得た。

0146

(2) 上記(1)で得られた2−(tert−ブチル)−1−(3−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル(360 mg, 0.903 mmol)のジクロロメタン(5 mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、0℃で、1 mol/L三臭化ホウジクロロメタン溶液(1.80 mL, 1.80 mmol)を加え、さらに、30分間後と45分間後に1 mol/L三臭化ホウ素−ジクロロメタン溶液(1.80 mL, 1.80 mmol)をそれぞれ加えた。同温で30分間撹拌後、メタノールと水を加え、クロロホルムを加えて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル= 85:15 → 0:100)で精製し、2−(tert−ブチル)−1−(3−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル(収量60.0 mg,収率17%)を得た。

0147

(3) 上記(2)で得られた2−(tert−ブチル)−1−(3−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル(60 mg, 0.16 mmol)に、N,N−ジメチルホルムアミド(3.5 mL)、水(0.7 mL)、炭酸カリウム(52 mg, 0.374 mmol)およびクロロジフルオロ酢酸ナトリウム(56 mg, 0.38 mmol)を加えて、110℃で4時間攪拌した。反応液に、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、2−(tert−ブチル)−1−(3−(ジフルオロメトキシ)−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル(収量10 mg,収率14%)を得た。

0148

(4) 実施例1(3)における、2−(tert−ブチル)−5−メチル−1−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステルの代わりに上記(3)で得られた2−(tert−ブチル)−1−(3−(ジフルオロメトキシ)−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステルを用い、実施例1(3)と同様な方法にて、2−tert−ブチル−1−(3−(ジフルオロメトキシ)−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸を得た。

0149

(5) 実施例1(4)における、2−(tert−ブチル)−5−メチル−1−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸の代わりに上記(4)で得られた2−(tert−ブチル)−1−(3−(ジフルオロメトキシ)−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸を用い、また、4−(メチルスルホニル)ベンジルアミンの代わりに、参考例1に記載の方法で合成した(5−(エチルスルホニル)ピリジン−2−イル)メタンアミン塩酸塩を用い、実施例1(4)と同様の方法にて表題化合物(I−40)を得た。

0150

参考例11
(3−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)メタンアミンの製造
(1) 3−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−カルボン酸(392 mg, 2.00 mmol)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液に1 mol/Lボランテトラヒドロフランコンプレックステトラヒドロフラン溶液(10.0 mL, 10.0 mmol)を加え、60℃で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、(3−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)メタノール(収量247 mg,収率68%)を得た。

0151

(2) 上記(1)で得られた(3−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)メタノール(247 mg, 1.36 mmol)、フタルイミド(200 mg, 1.36 mmol)およびトリフェニルホスフィン(821 mg, 3.13 mmol)のテトラヒドロフラン(4.7 mL)溶液に、0℃で、2.2 mol/Lアゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液(1.40 mL, 3.08 mmol)を加え、室温で3時間半撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル= 80:20 → 70:30)で精製し、2−((3−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン(収量314 mg,収率74%)を得た。

0152

(3) 上記(2)で得られた2−((3−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン(314 mg, 1.01 mmol)のエタノール(5 mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(157 μL、5.05 mmol)を加え、60℃で1時間撹拌した。反応液を濾過後、ろ液を減圧下で溶媒を留去した。得られた固体をクロロホルムで洗浄し、ろ液を減圧下で溶媒を留去した後、1 mol/L塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。水層に1 mol/L水酸化ナトリウムを加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することで、(3−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)メタンアミン(収量79.1 mg,収率43%)を得た。

0153

実施例41
(S)−2−(tert−ブチル)−N−(1−(4−(エチルスルホニル)フェニル)−2−ヒドロキシエチル)−5−メチル−1−((3−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)メチル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(I−41)の製造
(1) L−トレオニンメチルエステル塩酸塩(2.50 g, 14.8 mmol)のクロロホルム(50 mL)の懸濁液に、0℃で、トリエチルアミン(4.48 mL, 32.3 mmol)、ピバロイルクロリド(1.74 mL, 14.7 mmol)を加え、同温にて45分間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することでN−ピバロイル−L−トレオニンメチルエステル(収量3.10 g,収率97%)を得た。

0154

(2) 上記(1)で得られたN−ピバロイル−L−トレオニンメチルエステル(14.0 g, 64.5 mmol)のジクロロメタン(300 mL)溶液に、モレキュラーシーブス4A(5 g)を加え、0℃で、クロロクロム酸ピリジニウム(27.8 g, 129 mmol)を加え、室温にて21時間撹拌した。ジクロロメタンを加え、セライト濾過した。濾液を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル= 70:30)で精製し、(S)−3−オキソ−2−ピバルアミドブタン酸メチルエステル(収量9.00 g, 収量64%)を得た。

0155

(3) 上記(2)で得られた(S)−3−オキソ−2−ピバルアミドブタン酸メチルエステル(78.4 mg, 0.364 mmol)および参考例11に記載の方法で合成した(3−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)メタンアミン(79.1 mg, 0.437 mmol)のトルエン(1.8 mL)溶液に、酢酸(167 μL、2.91 mmol)、モレキュラーシーブス3Aを加え、130℃で1時間撹拌した。反応液を濾過し、減圧下で溶媒を留去した後、硫酸アンモニウム(6.2 mg, 0.047 mmol)および1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン(1.8 mL)を加え、135℃で15時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル= 70:30 → 60:40)で精製し、2−(tert−ブチル)−5−メチル−1−((3−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)メチル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステル(収量49.6 mg,収率38%)を得た。

0156

(4) 上記(3)で得られた2−(tert−ブチル)−5−メチル−1−((3−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)メチル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステル(49.6 mg, 0.138 mmol)にメタノール(390 μL)、テトラヒドロフラン(390 μL)および1 mol/L水酸化ナトリウム(390 μL, 0.390 mmol)を加え、70℃で3時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、反応液に1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することで、2−(tert−ブチル)−5−メチル−1−((3−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)メチル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(収量40.1 mg,収率84%)を得た。

0157

(5) 上記(4)で得られた2−(tert−ブチル)−5−メチル−1−((3−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)メチル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(12.7 mg, 0.0367 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(185 μL)溶液に、HATU(16.7 mg, 0.044 mmol)、(S)−2−アミノ−2−(4−(エチルスルホニル)フェニル)エタノール塩酸塩(11.7 mg, 0.0439 mmol)およびトリエチルアミン(15.4 μL、0.111 mmol)を順次加え、室温で2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール= 99:1 → 95:5)で精製し、表題化合物(I−41)(収量17.3 mg,収率84%)を得た。

0158

実施例42
(R)−2−(tert−ブチル)−N−(1−(4−(エチルスルホニル)フェニル)−2−ヒドロキシエチル)−5−メチル−1−((3−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)メチル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(I−42)の製造
実施例41(5)における、(S)−2−アミノ−2−(4−(エチルスルホニル)フェニル)エタノール塩酸塩の代わりに(R)−2−アミノ−2−(4−(エチルスルホニル)フェニル)エタノール塩酸塩を用い、実施例41と同様の方法にて化合物(I−42)を得た。

0159

実施例43
2−(tert−ブチル)−N−(4−(エチルスルホニル)ベンジル)−5−メチル−1−((4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(I−43)の製造
実施例41(3)における、(3−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)メタンアミンの代わりに、(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メタンアミン塩酸塩を用い、また、実施例41(5)における、(S)−2−アミノ−2−(4−(エチルスルホニル)フェニル)エタノール塩酸塩の代わりに(4−(エチルスルホニル)フェニル)メタンアミン塩酸塩を用い、実施例41と同様の方法にて、化合物(I−43)を得た。

0160

参考例12
(2−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メタンアミンの製造
(1) 1−トリフルオロメチル−1,2−ベンゾヨードソール−3(1H)−オン(3.16 g, 6.00 mmol)のジメチルスルホキシド(25 mL)溶液にトリフルオロメタンスルホン酸銅(II)(90.4 mg, 0.250 mmol)、シクロヘキセン(410 mg, 5.00 mmol)およびトリメチルシリルシアニド(0.93 mL, 7.5 mmol)を加え、60℃で3時間撹拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、2−(トリフルオロメチル)シクロヘキサン−1−カルボニトリル(収量366 mg,収率41%)を得た。

0161

(2) 上記(1)で得られた2−(トリフルオロメチル)シクロヘキサン−1−カルボニトリル(360 mg, 2.03 mmol)のテトラヒドロフラン(20 mL)溶液に1 mol/Lボランテトラヒドロフランコンプレックステトラヒドロフラン溶液(8.13 mL, 8.13 mmol)を加え3時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、5 mol/L塩酸(15 mL)に滴下し、12時間加熱還流した。反応液をジエチルエーテルで洗浄した後、5 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(15 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し(2−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メタンアミン(収量297 mg,収率81%)を得た。

0162

実施例44
2−(tert−ブチル)−N−((R)−1−(4−(エチルスルホニル)フェニル)−2−ヒドロキシエチル)−5−メチル−1−((2−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(I−44)の製造
実施例41(3)における、(3−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)メタンアミンの代わりに、参考例12で得られた、(2−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メタンアミンを用い、また、実施例41(5)における、(S)−2−アミノ−2−(4−(エチルスルホニル)フェニル)エタノール塩酸塩の代わりに(R)−2−アミノ−2−(4−(エチルスルホニル)フェニル)エタノール塩酸塩を用い、実施例41と同様の方法にて、化合物(I−44)を得た。

0163

実施例45
2−(tert−ブチル)−N−((S)−1−(4−(エチルスルホニル)フェニル)−2−ヒドロキシエチル)−5−メチル−1−((2−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(I−45)の製造
実施例41(3)における、(3−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)メタンアミンの代わりに、参考例12で得られた、(2−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メタンアミンを用い、実施例41と同様の方法にて、化合物(I−45)を得た。

0164

参考例13
1−(3−(アミノメチル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−オールの製造
(1) 3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(950 mg, 5.02 mmol)のN−メチルピロリドン(10 mL)溶液に、3−ヒドロキシピペリジン(790 mg, 7.82 mmol)、炭酸カリウム(2.20 g, 15.9 mmol)の順に添加し、100℃にて3時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、3−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(収量660 mg,収率49%)を得た。

0165

(2)ボラン−モルホリン錯体(1.00 g, 9.90 mmol)をテトラヒドロフランに溶解し、0℃にてn−ブチルリチウムn−ヘキサン溶液(6.3 mL, 10 mmol)を緩やかに添加した。反応液を0℃で1時間撹拌し、析出してきた白色固体にテトラヒドロフラン(10 mL)を加えて溶解させ、さらに15分間撹拌した。調整した溶液(14 mL)を上記(1)で得られた3−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(570 mg, 2.10 mmol)に加え、65℃で1.5時間撹拌した。0℃に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残留物をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、1−(3−(アミノメチル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−オールを得た(収量377 mg,収率65%)。

0166

実施例46
2−(tert−ブチル)−N−((5−エチルスルホニル)ピリジン−2−イル)メチル)−1−(3−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(I−46)の製造
(1) 実施例41(3)における、(3−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)メタンアミンに代わりに参考例13に記載の方法で合成した1−(3−(アミノメチル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−オールを用い、実施例41(3)と同様の方法にて、2−(tert−ブチル)−1−(3−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステルを得た。

0167

(2) 実施例1(3)における、2−(tert−ブチル)−5−メチル−1−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステルの代わりに上記(1)で得られた2−(tert−ブチル)−1−(3−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステルを用い、実施例1(3)と同様な方法にて、2−(tert−ブチル)−1−(3−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸を得た。

0168

(3) 実施例1(4)における、2−(tert−ブチル)−5−メチル−1−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸の代わりに上記(2)で得られた2−(tert−ブチル)−1−(3−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸を用い、また、4−(メチルスルホニル)ベンジルアミンの代わりに、参考例1に記載の方法で合成した(5−(エチルスルホニル)ピリジン−2−イル)メタンアミン塩酸塩を用い、実施例1(4)と同様の方法にて、表題化合物(I−46)を得た。

0169

参考例14
1−(3−(アミノメチル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)アゼチジン−3−オールの製造
参考例13における、3−ヒドロキシピペリジンの代わりに、3−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩を用い、参考例13と同様の方法にて、1−(3−(アミノメチル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)アゼチジン−3−オールを得た。

0170

実施例47
2−(tert−ブチル)−N−((5−エチルスルホニル)ピリジン−2−イル)メチル)−1−(3−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(I−47)の製造
(1) 実施例41(3)における(3−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)メタンアミンに代わりに、参考例14に記載の方法で合成した1−(3−(アミノメチル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)アゼチジン−3−オールを用い、実施例41(3)と同様の方法にて、2−(tert−ブチル)−1−(3−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステルを得た。

0171

(2) 実施例1(3)における、2−(tert−ブチル)−5−メチル−1−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステルの代わりに上記(1)で得られた2−(tert−ブチル)−1−(3−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステルを用い、実施例1(3)と同様な方法にて、2−(tert−ブチル)−1−(3−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸を得た。

0172

(3) 実施例1(4)における、2−(tert−ブチル)−5−メチル−1−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸の代わりに上記(2)で得られた2−(tert−ブチル)−1−(3−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸を用い、また、4−(メチルスルホニル)ベンジルアミンの代わりに、参考例1に記載の方法で合成した(5−(エチルスルホニル)ピリジン−2−イル)メタンアミン塩酸塩を用い、実施例1(4)と同様の方法にて、表題化合物(I−47)を得た。

0173

実施例48
(R)−2−(tert−ブチル)−N−(1−(4−(エチルスルホニル)フェニル)−2−ヒドロキシエチル)−1−(3−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(I−48)の製造
実施例1(4)における、2−(tert−ブチル)−5−メチル−1−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸の代わりに実施例47(2)で得られた2−(tert−ブチル)−1−(3−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸を用い、また、4−(メチルスルホニル)ベンジルアミンの代わりに、(R)−2−アミノ−2−(4−(エチルスルホニル)フェニル)エタノール塩酸塩を用い、実施例1(4)と同様の方法にて、化合物(I−48)を得た。

0174

実施例49
(S)−2−(tert−ブチル)−N−(1−(4−(エチルスルホニル)フェニル)−2−ヒドロキシエチル)−1−(3−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(I−49)の製造
実施例1(4)における、2−(tert−ブチル)−5−メチル−1−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸の代わりに実施例47(2)で得られた2−(tert−ブチル)−1−(3−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸を用い、また、4−(メチルスルホニル)ベンジルアミンの代わりに、(S)−2−アミノ−2−(4−(エチルスルホニル)フェニル)エタノール塩酸塩を用い、実施例1(4)と同様の方法にて、化合物(I−49)を得た。

0175

実施例50
(R)−2−(tert−ブチル)−N−(1−(4−(エチルスルホニル)フェニル)−2−ヒドロキシエチル)−1−(3−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(I−50)の製造
実施例1(4)における、2−(tert−ブチル)−5−メチル−1−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸の代わりに実施例46(2)で得られた2−(tert−ブチル)−1−(3−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸を用い、また、4−(メチルスルホニル)ベンジルアミンの代わりに、(R)−2−アミノ−2−(4−(エチルスルホニル)フェニル)エタノール塩酸塩を用い、実施例1(4)と同様の方法にて、化合物(I−50)を得た。

0176

実施例51
(S)−2−(tert−ブチル)−N−(1−(4−(エチルスルホニル)フェニル)−2−ヒドロキシエチル)−1−(3−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(I−51)の製造
実施例1(4)における、2−(tert−ブチル)−5−メチル−1−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸の代わりに実施例46(2)で得られた2−(tert−ブチル)−1−(3−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸を用い、また、4−(メチルスルホニル)ベンジルアミンの代わりに、(S)−2−アミノ−2−(4−(エチルスルホニル)フェニル)エタノール塩酸塩を用い、実施例1(4)と同様の方法にて化合物(I−51)を得た。

0177

参考例15
(5−(アミノメチル)−2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)メタノールの製造
(1) 4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(1.89 g, 10.0 mmol)のジエチルエーテル(12 mL)溶液を−78℃に冷却し、1 mol/Lリチウムジイソプロピルアミドテトラヒドロフラン溶液(13.0 mL, 13.0 mmol)を滴下した。反応液を同温で1時間撹拌後、ジメチルホルムアミド(1.56 mL, 20.0 mmol)を同温で滴下した。反応液を同温で30分間撹拌後、室温で1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、4−フルオロ−5−ホルミル−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(収量1.16 g,収率53%)を得た。

0178

(2) 0℃で水素化ホウ素ナトリウム(401 mg, 10.6 mmol)にメタノール(25 mL)を加え、同温で30分間撹拌後、上記(1)で得られた4−フルオロ−5−ホルミル−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(1.15 g, 5.30 mmol)のメタノール(3 mL)溶液を滴下し、同温で10分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、4−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(収量1.10 g,収率96%)を得た。

0179

(3) 上記(2)で得られた4−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(1.00 g, 4.56 mmol)のテトラヒドロフラン(22.5 mL)溶液に1 mol/Lボランテトラヒドロフランコンプレックステトラヒドロフラン溶液(9.12 mL, 9.12 mmol)を加え、60℃で1時間撹拌した。0℃で5 mol/L塩酸(55 mL)を加え、16時間加熱還流した。反応液にジエチルエーテルを加え、水層をジエチルエーテルで洗浄した。水層に5 mol/L水酸化ナトリウムを加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し(5−(アミノメチル)−2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)メタノール(収量265 mg,収率26%)を得た。

0180

実施例52
(R)−2−(tert−ブチル)−N−(1−(4−(エチルスルホニル)フェニル)−2−ヒドロキシエチル)−1−(4−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(I−52)の製造
実施例41(3)における、(3−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)メタンアミンの代わりに、参考例15に記載の方法で合成した(5−(アミノメチル)−2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)メタノールを用い、また、実施例41(5)における、(S)−2−アミノ−2−(4−(エチルスルホニル)フェニル)エタノール塩酸塩の代わりに、(R)−2−アミノ−2−(4−(エチルスルホニル)フェニル)エタノール塩酸塩を用い、実施例41と同様の方法にて、化合物(I−52)を得た。

0181

参考例16
3−(アミノメチル)−6−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)安息香酸メチルエステルの製造
(1) 4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(1.89 g, 10.0 mmol)のテトラヒドロフラン(20 mL)溶液を−78℃に冷却し、1 mol/Lリチウムジイソプロピルアミドテトラヒドロフラン溶液(12.0 mL, 12.0 mmol)を滴下した。反応液を同温で1時間撹拌後、ドライアイスを加え、室温まで昇温した。1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をN,N−ジメチルホルムアミド(20 mL)に溶解し、炭酸カリウム(1.38 g, 10.0 mmol)およびヨードメタン(0.623 mL, 10.0 mmol)を加え、70℃で1時間撹拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、3−シアノ−6−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)安息香酸メチルエステル(収量1.81 g,収率73%)を得た。

0182

(2) 上記(1)で得られた3−シアノ−6−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)安息香酸メチルエステル(1.00 g, 4.05 mmol)に2 mol/L塩化水素メタノール溶液および10%水酸化パラジウム炭素(200 mg)を加え、水素雰囲気下14時間撹拌した。反応液を濾過し、減圧下で溶媒を留去した。残渣物に酢酸エチルを加え、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、3−(アミノメチル)−6−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)安息香酸メチルエステル(収量983 mg,収率97%)を得た。

0183

実施例53
(R)−2−(tert−ブチル)−N−(1−(4−(エチルスルホニル)フェニル)−2−ヒドロキシエチル)−1−(4−フルオロ−3−(ヒドロキシメチル)−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(I−53)の製造
(1) 実施例41(1)におけるL−トレオニンメチルエステル塩酸塩の代わりにL−トレオニンベンジルエステル塩酸塩を用い、実施例41(1)と同様な方法にて、N−ピバロイル−L−トレオニンベンジルエステルを得た。

0184

(2) 実施例41(2)におけるN−ピバロイル−L−トレオニンメチルエステルの代わりに、上記(1)で得られたN−ピバロイル−L−トレオニンベンジルエステルを用い、実施例41(2)と同様な方法にて、(S)−3−オキソ−2−ピバルアミドブタン酸ベンジルエステルを得た。
(3) 実施例41(3)における、(3−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)メタンアミンの代わりに、参考例16に記載の方法で合成した3−(アミノメチル)−6−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)安息香酸メチルエステルを用い、また、(S)−3−オキソ−2−ピバルアミドブタン酸メチルエステルの代わりに、(S)−3−オキソ−2−ピバルアミドブタン酸ベンジルエステルを用い、実施例41(3)と同様な方法にて、2−(tert−ブチル)−1−(4−フルオロ−3−(メトキシカルボニル)−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ベンジルエステルを得た。

0185

(4) 上記(3)で得られた2−(tert−ブチル)−1−(4−フルオロ−3−(メトキシカルボニル)−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ベンジルエステル(230 mg, 0.454 mmol)のメタノール(10 mL)溶液に10%パラジウム炭素(46 mg)を加え、水素雰囲気下3時間撹拌した。反応液を濾過し、減圧下で溶媒を留去し2−(tert−ブチル)−1−(4−フルオロ−3−(メトキシカルボニル)−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(収量151 mg,収率80%)を得た。

0186

(5) 上記(4)で得られた2−(tert−ブチル)−1−(4−フルオロ−3−(メトキシカルボニル)−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(330 mg, 0.793 mmol)のテトラヒドロフラン(4 mL)溶液に1 mol/L水素トリエチルホウ素リチウムテトラヒドロフラン溶液(4.0 mL, 4.0 mmol)を加え室温で10分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し2−(tert−ブチル)−1−(4−フルオロ−3−(ヒドロキシメチル)−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(収量242 mg,収率79%)を得た。

0187

(6) 実施例1(4)における、2−(tert−ブチル)−5−メチル−1−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸の代わりに上記(3)で得られた2−(tert−ブチル)−1−(4−フルオロ−3−(ヒドロキシメチル)−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸を用い、また、4−(メチルスルホニル)ベンジルアミンの代わりに、(R)−2−アミノ−2−(4−(エチルスルホニル)フェニル)エタノール塩酸塩を用い、実施例1(4)と同様の方法にて化合物(I−53)を得た。

0188

実施例54
2−(tert−ブチル)−N−(4−(エチルスルホニル)ベンジル)−1−(4−フルオロ−3−(ヒドロキシメチル)−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(I−54)の製造
実施例1(4)における、2−(tert−ブチル)−5−メチル−1−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸の代わりに実施例53(5)で得られた2−(tert−ブチル)−1−(4−フルオロ−3−(ヒドロキシメチル)−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸を用い、また、4−(メチルスルホニル)ベンジルアミンの代わりに、(4−(エチルスルホニル)フェニル)メタンアミン塩酸塩を用い、実施例1(4)と同様の方法にて化合物(I−54)を得た。

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