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課題

本発明によれば、置換テトラヒドロフラン誘導体、特に2−置換−5−置換メチルテトラヒドロフラン誘導体の不斉合成を達成する合成方法を提供する。

解決手段

光学活性アルコール臭化物イオン酸素酸化によるブロモエーテル化反応により光学活性置換テトラヒドロフラン誘導体を合成する方法、並びに、ブテニルケトンから光学活性ルテニウム触媒を用いたエナンチオ選択的水素移動型反応を行うことで、光学活性アルコールを合成することを特徴とする方法。

概要

背景

従来より、光学活性化合物を得る方法として種々の方法が知られている。例えば、公知の技術として、下記特許文献1には、光学活性アルコール類不斉合成法が開示されている。また、この他にも、ラセミ体光学分割法生化学的方法、キラルカラムによる直接分離法等が知られている。

概要

本発明によれば、置換テトラヒドロフラン誘導体、特に2−置換−5−置換メチルテトラヒドロフラン誘導体の不斉合成を達成する合成方法を提供する。光学活性アルコール臭化物イオン酸素酸化によるブロモエーテル化反応により光学活性置換テトラヒドロフラン誘導体を合成する方法、並びに、ブテニルケトンから光学活性ルテニウム触媒を用いたエナンチオ選択的水素移動型反応を行うことで、光学活性アルコールを合成することを特徴とする方法。なし

目的

本発明は、上記課題に鑑みてなされたものであり、置換テトラヒドロフラン誘導体、特に2−置換−5−置換メチルテトラヒドロフラン誘導体の不斉合成を達成する合成方法を提供する

効果

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請求項1

請求項2

前記光学活性アルコールが、光学活性アルケニルアルコールであることを特徴とする請求項1に記載の方法。

請求項3

前記光学活性アルケニルアルコールが、光学活性ペンテニルアルコールであることを特徴とする請求項2に記載の方法。

請求項4

前記光学活性置換テトラヒドロフラン誘導体が、光学活性2−置換−5−置換メチルテトラヒドロフラン誘導体であることを特徴とする請求項1乃至請求項3のいずれか1項に記載の方法。

請求項5

前記光学活性2−置換−5−置換メチルテトラヒドロフラン誘導体の置換メチルが、CH2Br、CH2N又はCH2Oであることを特徴とする請求項4記載の方法。

請求項6

ブテニルケトンから光学活性ルテニウム触媒を用いたエナンチオ選択的水素移動型反応を行うことで、前記光学活性アルコールを合成することを特徴とする請求項1乃至請求項5のいずれか1項に記載の方法。

技術分野

0001

本発明は、液晶原料医薬および農薬等の中間体として利用が期待される新規光学活性置換テトラヒドロフラン誘導体合成方法に関するものである。

背景技術

0002

従来より、光学活性な化合物を得る方法として種々の方法が知られている。例えば、公知の技術として、下記特許文献1には、光学活性アルコール類不斉合成法が開示されている。また、この他にも、ラセミ体光学分割法生化学的方法、キラルカラムによる直接分離法等が知られている。

先行技術

0003

特開昭54−005963号公報

発明が解決しようとする課題

0004

しかしながら、光学活性置換テトラヒドロフラン誘導体に関しては、従来公知の方法によって得ようとする試みは、いずれも成功しなかった。

0005

光学活性置換テトラヒドロフラン誘導体を有する光学活性環状エーテル化合物は、天然物・医薬品・その他機性材料として多岐にわたり注目を集めているが、この簡便な合成法は、未だ確立されていない。特に、2−置換−5−置換メチルテトラヒドロフラン誘導体は、様々な置換テトラヒドロフラン誘導体へと網羅的に誘導できる優れた合成中間体であるにも拘らず、この不斉合成は達成されていない。

0006

本発明は、上記課題に鑑みてなされたものであり、置換テトラヒドロフラン誘導体、特に2−置換−5−置換メチルテトラヒドロフラン誘導体の不斉合成を達成する合成方法を提供することを目的とする。

課題を解決するための手段

0007

本発明者らは、上記課題を解決するべく鋭意検討を行った結果、臭化物イオン酸素酸化による光学活性アルコール触媒ブロモエーテル化反応により光学活性置換テトラヒドロフラン誘導体を合成できることを見出し、本発明を完成するに至った。

0008

本発明の一つの観点によれば、上記課題を解決するために、光学活性アルコールを臭化物イオンの酸素酸化によるブロモエーテル化反応により光学活性置換テトラヒドロフラン誘導体を合成するものである。

0009

さらに、光学活性アルコールが、光学活性アルケニルアルコールであると望ましい。

0010

さらに、光学活性アルケニルアルコールが、光学活性ペンテニルアルコールであると望ましい。

0011

さらに、光学活性置換テトラヒドロフラン誘導体が、光学活性2−置換−5−置換メチルテトラヒドロフラン誘導体であると望ましい。

0012

さらに、光学活性2−置換−5−置換メチルテトラヒドロフラン誘導体の置換メチルが、CH2Br、CH2N又はCH2Oであると望ましい。

0013

さらに、ブテニルケトンから光学活性ルテニウム触媒を用いたエナンチオ選択的水素移動型反応を行うことで、光学活性アルコールを合成すると望ましい。

発明の効果

0014

現在に至るまで、置換テトラヒドロフラン誘導体、特に2−置換−5−置換メチルテトラヒドロフラン誘導体の不斉合成を達成する合成方法はなかったが、本発明によれば、臭化物イオンの酸素酸化による光学活性アルコールの触媒的ブロモエーテル化反応により光学活性置換テトラヒドロフラン誘導体を合成できる利点がある。

0015

また、臭化物イオンの酸素酸化による触媒的ブロモエーテル化反応は、有機反応後の有機廃棄物を全く出さない点、危険な酸化剤を用いない点等から環境調和に優れており、さらに安価な試薬のみを用いているので、低価格で実用的な合成法として利用出来る利点もある。

0016

以下、本発明の実施形態について説明する。本発明の範囲はこれらの説明に拘束されることはなく、以下の例示以外についても、本発明の趣旨を損なわない範囲で適宜変更し実施することができる。

0017

有機化合物において官能基の選択的形成は、目的化合物を効率的に生成するために重要な事項である。そして、臭化物イオンの酸素酸化による変換は環境調和型で実用的な方法として注目されてきたが、酸化された臭素は、求電子付加反応ラジカル反応などを促進するカチオン的およびラジカル的性質を有するため、有機化合物に複数の反応を起こす。その反応形態の一例を一般式<化1>に示す。

0018

第一の反応形態として、臭素と酸化剤を用いたアルコールの酸化反応報告されている(一般式<化1>上段)。第二の反応形態として、アルケンへの求電子付加反応として、ジブロモ化および酸素求核種の付加によるオキシブロモ化が、臭素分子により簡単に進行する(一般式<化1>中段)。このような様々な副反応が起こりうる臭化物イオンの酸素酸化による変換において、分子内ブロモ環化挑戦的な課題である。(一般式<化1>下段)。

0019

光学活性2−置換−5−置換メチルテトラヒドロフラン誘導体は、天然物および生理活性物質において重要な構造である。そして、置換ペンテニルアルコールの分子内ブロモエーテル化は、2−置換−5−置換メチルテトラヒドロフラン誘導体骨格構築するのに極めて有用である。しかしながら、高い光学純度を有する化合物を与える不斉分子内ブロモエーテル化はこれまで確立されていない。

0020

本発明者らは、ブテニルケトンのエナンチオ選択的還元およびそれに続く臭化物イオンの酸素酸化による光学活性ペンテニルアルコールの分子内ブロモエーテル化により、光学活性置換テトラヒドロフラン誘導体を効率的に生成できることを見出した。その反応形態を一般式<化2>に示す。

0021

そして、本発明で合成された光学活性置換テトラヒドロフラン誘導体は、一般式<化3>で表されるものより構成された。

0022

式中、R1で示される官能基としては、(置換)フェニル基ナフチル基アルキニル基等が挙げられる。また、R2は、水素又や官能基であり、官能基としては、メチル基エチル基プロピル基ブチル基等のアルキル基が挙げられる。さらに、式中において、ブロモメチル(CH2Br)に代えて、CH2N又はCH2O等も置換できる。

0023

以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。

0024

本発明者らは、ブテニルケトンのエナンチオ選択的還元のための光学活性ルテニウム触媒によるエナンチオ選択的水素移動型反応に焦点を当て、3−ブテニルフェニルケトン(1a)の反応でルテニウム触媒の検討を行った。一般式<化4>に反応式と、検討した3種類のルテニウム触媒を示しておく。また、各触媒に対する収率エナンチオマー過剰率等の検討結果を<表1>に示しておく。

0025

室温で、光学活性ルテニウム触媒として、RuCl[(S,S)-Tsdpen](p-cymene) ((S,S)-A)をギ酸トリエチルアミン中で3−ブテニルフェニルケトン(1a)と反応させたところ、目的のアルコール((S)−2a)が収率56%、エナンチオマー過剰率94% eeで得られ、37%の3−ブテニルフェニルケトン(1a)が回収された(条件1)。また、テザー型ルテニウム触媒((S,S)-Bおよび(S,S)-C)を室温で用いた時、目的のアルコール((S)−2a)の収率とエナンチオマー過剰率が向上し、副生成物を生成しなかった(条件3、条件5)。しかしながら、3種類のルテニウム触媒の60℃での反応は反応性を向上させたものの、末端アルケン異性化した副生成物を発生した(条件2、条件4、条件6)。また、3−ブテニルフェニルケトン(1a)の1mmolスケールによるエナンチオ選択的水素移動型反応もまた目的のアルコール((S)−2a)を収率94%、エナンチオマー過剰率97% eeで得られた(条件7)。

0026

以上の結果、特に条件7が、エナンチオマー過剰率が高く、副生成物が生成しないことを確認した。

0027

エナンチオ選択的水素移動型反応の基質検討のために、ブテニルケトン類最適条件(<表1>の条件7)で反応させた。その反応形態を一般式<化5>に示しておく。また、各種のブテニルケトン類を反応させて、各種のアルコールを得た場合の収率、エナンチオマー過剰率の検討結果を<表2>に示しておく。

0028

電子供与基および電子求引基を持つ1置換フェニルブテニルケトン(1b-1j)、2置換フェニルブテニルケトン(1k)は、優れた収率(90%−99%)で、90% ee−98% eeのエナンチオマー過剰率で対応するアルコール(2b-2k)を得た。しかしながら、3置換フェニルブテニルケトン(2l)はほぼ反応しなかった。また、1−ナフチル基(1m)、ベンゾチオフェン(1n)、2置換アルケン(1o)、アルキニル基を持つ基質(1p)もまた優れた収率かつ高いエナンチオマー過剰率で光学活性アルコールを得た(2m−2p)。さらに、飽和炭化水素鎖を持つケトン(1q)は高収率であるが低いエナンチオマー過剰率で目的物(2q)を得た。

0029

以上の結果、ブテニルケトン類から光学活性ルテニウム触媒を用いたエナンチオ選択的水素移動型反応を行うことで、光学活性アルコールを合成できることを確認した。

0030

次に、発明者らは置換テトラヒドロフラン誘導体の不斉合成に展開するために、ラセミ体のアルコール(rac−2a)のブロモエーテル化における添加剤および溶媒の検討を行った。一般式<化6>に反応式を示しておく。また、各溶媒に対する収率等の検討結果を<表3>に示しておく。

0031

アセトニトリル(MeCN)中でのアルコール(rac−2a)のブロモエーテル化は80%の収率で光学活性置換テトラヒドロフラン誘導体(rac−5a)を得た(条件1)。溶媒としてジクロロメタン(CH2Cl2)を用いた時、少量の副生成物を伴って光学活性置換テトラヒドロフラン誘導体(rac−5a)を46%の収率で得た。これは反応の化学選択性の高さを示している(条件4)。他の溶媒は光学活性置換テトラヒドロフラン誘導体(rac−5a)の収率を向上させなかった(条件2、条件3、条件5)。さらなる反応条件の検討結果(条件6−10)により、最適条件(条件9)は、添加剤としてMg(OTf)2を20mol%加え、アセトニトリル(MeCN)とジクロロメタン(CH2Cl2)の1:1混合溶媒中、酸素条件下の時と判明し、光学活性置換テトラヒドロフラン誘導体(rac−5a)を91%の収率で得ることができた。

0032

さらに、発明者らは、臭化物イオンの酸素酸化による光学活性置換ペンテニルアルコールの光学活性ブロモエーテル化における基質検討を行った。その反応形態を一般式<化7>に示しておく。また、各種のアルコール類を反応させて、各種の光学活性ブロモメチルテトラヒドロフラン誘導体を得た場合の収率、エナンチオマー過剰率等の検討結果を<表4>に示しておく。

0033

無置換アルコール(2a)、p−置換基にCl(2d)、Br(2e)、CF3(2f)をもつアルコール、m−置換アルコール(2h、2i)およびo−置換アルコール(2j)はブロモエーテル化に用いたところ、光学活性ブロモメチルテトラヒドロフラン誘導体(5a、5d、5e、5f、5h、5i、5j)を高収率(81−92%)かつトランス選択的(dr=67:33−72:28)でエナンチオマー過剰率を損なうことなく得ることができた。p-Me(2b)、p-F(2c)、m−diMe(2k)、1−ナフチル(2m)を持つ基質についてはNaNO2/Mg(OTf)2/ap.HBr、酸素雰囲気下で目的物を81−92% eeで得ることができ、若干のラセミ化が示された。特に、p−MeOフェニル(2g)とベンゾチオフェン(2n)といった電子豊富アリル基を持つ基質の反応においては、生成物5g、5nの顕著なラセミ化が起こったことが観測された(2−64% ee)。96%eeのアルキニルアルコール(2p)もまたブロモエーテル化により、対応する生成物(5p)を87%の収率かつ満足するエナンチオ選択性で得られた。ラセミ体の3置換フェニルアルコール(2l)および飽和炭化水素アルコール(2q)のブロモエーテル化は目的物(5l、5q)を高収率(75%および84%)でトランス選択的に(dr=79:21、70:30)与えた。

0034

次に、ブロモエーテル化におけるラセミ化の機構を明らかにするために、発明者らは反応機構に関する実験を行った。実験に用いた反応形態を一般式<化8>に示しておく。

0035

N-ブロモスクシンイミドNBS)存在下で、2gのブロモエーテル化は目的物5gを97%収率で得たが、エナンチオマー過剰率は低かった(39% ee/40% ee)(式1)。2gを臭化水素酸で処理すると、2gが1% ee及び低収率(24%)で回収され、多くの副生成物が生成された(式2)。一般式<化8>の結果に基づき、発明者らは、この反応における基質のラセミ化は、臭素ラジカルまたは酸条件におけるプロトンによって引き起こされると推測した。

0036

発明者らは、機構解析に基づき、アルコールのラセミ化を含む、臭化物イオンの酸素酸化による光学活性アルケニルアルコールのブロモエーテル化の反応機構を推測した。その反応機構を一般式<化9>に示しておく。

0037

NaNO2と酸素を用いた臭化物イオンの酸素酸化はBr2を生成し、それは系中でブロモカチオンまたはブロモラジカルとして作用する。ブロモカチオン種は分子内環化を促進するためにアルケンのπ電子と反応する。このアルケンの求電子付加は起こりやすく、環化生成物は高いエナンチオマー過剰率を有する(pathA)。一方で、ブロモラジカルは基質のベンジル位から水素原子を引き抜いてベンジルラジカル中間体を形成し、これはすぐに基質のラセミ化を促進する(pathB)。p−MeOフェニル基を持つ、強い共鳴効果を持つ基質のベンジル位水素原子の協奏的引き抜きはブロモ環化より優先され、低光学純度の生成物を与える。加えて、これらの基質のラセミ化は酸条件による脱水によってベンジルカチオン中間体を形成する経路でも可能である(pathC)。

0038

最後に、3−ブテニルフェニルケトン1aを出発物質とするエナンチオ選択的水素移動とブロモエーテル化を経由する光学活性2−置換−5−ブロモメチルテトラヒドロフラン誘導体5aのワンポット合成調査した。その反応形態を一般式<化10>に示しておく。

0039

3−ブテニルフェニルケトン1aの(S,S)-Ts- DENEB触媒によるエナンチオ選択的水素移動型反応の後、混合生成物蒸発させてギ酸とトリエチルアミンを除去し、前述の条件下で臭化物イオンの酸素酸化によるブロモエーテル化を行ったところ、目的物5aを72%の収率かつ高エナンチオ選択性(97% ee/97% ee)で得られた。

0040

光学活性ブロモエーテル化生成物の合成的有用性を示すため、発明者らは単純な炭素ヘテロ原子合生成により含ヘテロ原子化合物を生成する反応を用いて、光学活性2−置換−5−ブロモメチルテトラヒドロフラン誘導体5aの誘導化を調査した。調査結果を<化11>に示しておく。

0041

安息香酸ナトリウムを酸素求核種として、フタルイミドカリウム窒素求核種としてジメチルスルホキシドDMSO)中、80 ℃で光学活性2−置換−5−ブロモメチルテトラヒドロフラン誘導体5aをそれぞれ処理したところ、目的物6aおよび7aを高収率かつジアステレオマー比、エナンチオマー過剰率を損なうことなく得ることができた。

実施例

0042

本実施例の効果は、次のとおりである。
(1)現在に至るまで、置換テトラヒドロフラン誘導体、特に2−置換−5−置換メチルテトラヒドロフラン誘導体の不斉合成を達成する合成方法はなかったが、本発明によれば、臭化物イオンの酸素酸化による光学活性アルコールの触媒的ブロモエーテル化反応により光学活性置換テトラヒドロフラン誘導体を合成できる利点がある。
(2)臭化物イオンの酸素酸化による触媒的ブロモエーテル化反応は、有機反応後の有機廃棄物を全く出さない点、危険な酸化剤を用いない点等から環境調和に優れており、さらに安価な試薬のみを用いているので、低価格で実用的な合成法として利用出来る利点もある。

0043

本発明は、生物活性化合物有機合成に必要な不斉素子等の機能性分子の中間体として利用が期待される新規な光学活性置換テトラヒドロフラン誘導体の合成方法として産業利用可能である。

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