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技術 抗微生物治療のための置換フェニルオキサゾリジノン

出願人 ザグローバルアライアンスフォーティービードラッグデベロップメント,インコーポレイテッド
発明者 クリストファービー.クーパーハイホンファンドンフェンチャンナデルフトゥヒ金子卓史
出願日 2020年5月18日 (7ヶ月経過) 出願番号 2020-086709
公開日 2020年8月13日 (4ヶ月経過) 公開番号 2020-122016
状態 未査定
技術分野 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 窒素含有縮合複素環(3) Nおよび(O又はS)縮合複素環 複数複素環系化合物 O,S系縮合複素環 化合物または医薬の治療活性
主要キーワード 原料化学物質 初期体積 Mg粉末 荷電形 安全域 ペルオキソ一硫酸 アザンジイル ベンジルアゼチジン
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2020年8月13日)のものです。
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課題

抗菌活性を有する化合物を提供すること

解決手段

本発明は、N含有の単環式二環式またはスピロ環式の置換基により特徴付けられる環Aを有する新規オキサゾリジノン(式I)または薬学的に許容される塩、それらの調製、ならびにMycobacterium tuberculosisおよび他の微生物感染処置するための薬物としての、それらの単独でまたは他の抗感染処置剤と組み合わせての使用に関する。本発明は、一般に、抗菌活性を有する、より具体的には抗結核特性を有する化合物に関する。特に、本発明は、結核の処置を必要とする患者における結核の処置に有用な置換フェニルオキサゾリジノン化合物に関する。

概要

背景

発明の背景
リネゾリドは、ファーストインクラスの薬物であり、Staphylococcus aureus/メチシリン耐性S.aureus、バンコマイシン耐性EnterococciおよびStreptococcus pneumoniae(Pen−S)により引き起こされる院内および市中感染の肺炎および皮膚感染症の処置を含む多数の臨床用途が2000年に承認された。リネゾリドは、多剤耐性(MDR)および広範囲薬剤耐性(XDR)株を含むMycobacterium tuberculosisに対するin
vitro静菌活性を、1μg/ml未満の最小阻害濃度MIC)で示す。しかし、これは、結核マウスモデルにおいて中程度の活性を実証しているのみである。それにもかかわらず、リネゾリドは、多剤耐性結核を処置するための併用レジメンにおいて適応外で使用されてきた。

現在、臨床開発中のオキサゾリジノンは、ミトコンドリアタンパク質合成(MPS)阻害に関連すると考えられる、長期投与(すなわち、1カ月超)後の動物における骨髄毒性を示し、安全域が非常に狭く、または安全域がない。このクラスの化合物抗微生物作用様式は微生物タンパク質合成の阻害であるため、これらの化合物が示すMPS阻害およびその結果としての骨髄毒性は機序特異的であると考えられる。これらのオキサゾリジノンは、一般に高いクリアランスを示すので、有効な曝露を達成するためには、これらのオキサゾリジノンの開発目的であるTBまたは他の適応症の臨床処置において高用量投与が必要である(例えば、1日当たり500mg〜1600mg)。したがって、TBに対する効力および効能の改善、日用量を500mg未満に低減させるための全身クリアランスの低減、ならびに長期投与のための安全域の改善をもたらすMPS阻害および関連骨髄毒性の減少を実証する、TB処置のための新世代のオキサゾリジノンを同定することは、非常に望ましいことであろう。

概要

抗菌活性を有する化合物を提供すること本発明は、N含有の単環式二環式またはスピロ環式の置換基により特徴付けられる環Aを有する新規オキサゾリジノン(式I)または薬学的に許容される塩、それらの調製、ならびにMycobacterium tuberculosisおよび他の微生物感染を処置するための薬物としての、それらの単独でまたは他の抗感染処置剤と組み合わせての使用に関する。本発明は、一般に、抗菌活性を有する、より具体的には抗結核特性を有する化合物に関する。特に、本発明は、結核の処置を必要とする患者における結核の処置に有用な置換フェニルオキサゾリジノン化合物に関する。なし

目的

これらのオキサゾリジノンは、一般に高いクリアランスを示すので、有効な曝露を達成するためには、これらのオキサゾリジノンの開発目的である

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

この技術が所属する分野

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請求項1

明細書に記載の発明。

技術分野

0001

発明の分野
本発明は、一般に、抗菌活性を有する、より具体的には抗結核特性を有する化合物に関する。特に、本発明は、結核処置を必要とする患者における結核の処置に有用な置換フェニルオキサゾリジノン化合物に関する。

0002

下記で引用または依拠するすべての文書は、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。

背景技術

0003

発明の背景
リネゾリドは、ファーストインクラスの薬物であり、Staphylococcus aureus/メチシリン耐性S.aureus、バンコマイシン耐性EnterococciおよびStreptococcus pneumoniae(Pen−S)により引き起こされる院内および市中感染の肺炎および皮膚感染症の処置を含む多数の臨床用途が2000年に承認された。リネゾリドは、多剤耐性(MDR)および広範囲薬剤耐性(XDR)株を含むMycobacterium tuberculosisに対するin
vitro静菌活性を、1μg/ml未満の最小阻害濃度MIC)で示す。しかし、これは、結核のマウスモデルにおいて中程度の活性を実証しているのみである。それにもかかわらず、リネゾリドは、多剤耐性結核を処置するための併用レジメンにおいて適応外で使用されてきた。

0004

現在、臨床開発中のオキサゾリジノンは、ミトコンドリアタンパク質合成(MPS)阻害に関連すると考えられる、長期投与(すなわち、1カ月超)後の動物における骨髄毒性を示し、安全域が非常に狭く、または安全域がない。このクラスの化合物の抗微生物作用様式は微生物タンパク質合成の阻害であるため、これらの化合物が示すMPS阻害およびその結果としての骨髄毒性は機序特異的であると考えられる。これらのオキサゾリジノンは、一般に高いクリアランスを示すので、有効な曝露を達成するためには、これらのオキサゾリジノンの開発目的であるTBまたは他の適応症の臨床処置において高用量投与が必要である(例えば、1日当たり500mg〜1600mg)。したがって、TBに対する効力および効能の改善、日用量を500mg未満に低減させるための全身クリアランスの低減、ならびに長期投与のための安全域の改善をもたらすMPS阻害および関連骨髄毒性の減少を実証する、TB処置のための新世代のオキサゾリジノンを同定することは、非常に望ましいことであろう。

課題を解決するための手段

0005

発明の要旨
本発明は、式Iの新規オキサゾリジノンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物



[式中、
Rは、独立して、OR1、OC(O)R2、OC(O)NHR2、OS(O2)R2、NHS(O)2R2、NR3R4、NHC(O)R5であり、
R’およびR’’は、独立して、H、F、ClまたはOMeであり、
各R1は、独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキルであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキルは、ハロヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルオキシから選択される1〜4個の基で任意選択置換されており、
各R2は、独立して、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアリールまたはアリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールは、ハロ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アシルオキシ、CF3、NO2、CNおよびNH2から選択される1〜4個の基で任意選択で置換されており、
各R3およびR4は、独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリル ヘテロアリール、アリールであるか、またはR3およびR4は、それらが結合している窒素一緒になって、O、SもしくはNから選択される1〜3個の追加のヘテロ原子を有する4〜8員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールは、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、CF3、NO2、CNから選択される1〜4個の基で任意選択で置換されており、
各R5は、独立して、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ヘテロアリール、アリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールは、ハロ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アシルオキシ、CF3、NO2、CNおよびNH2から選択される1〜4個の基で任意選択で置換されており、
環Aは、



[式中、
各R6およびR7は、独立して、H、F、CH3、CH2CH3、CF3、フェニルであり、
X = O、S、SO、SO2であり、
Y = O、S、SO、SO2およびNR8であり、
mは、1または2であり、
nは、1または2であり、
pは、1または2であり、
qは、1または2であり、
R8は、独立して、H、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、COCH3お
よびp−トルエンスルホニルであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アシルオキシ、CF3、NO2、CNおよびNH2から選択される1〜4個の基で任意選択で置換されている]
から選択される]
に関する。

0006

さらなる態様では、本発明は、少なくとも1種の式Iの化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物、ならびに1種または複数の薬学的に許容される担体および/または添加剤を含む、医薬組成物を提供する。

0007

さらなる態様では、本発明は、治療有効量の式Iの化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を、微生物感染の処置を必要とする患者に投与することにより、ヒトにおける微生物感染を処置するための方法を提供する。

0008

さらなる態様では、本発明は、1種または複数の追加の抗感染処置剤をさらに含む、式Iの医薬組成物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を含む。

0009

なおさらなる態様では、本発明は、ヒトにおいて抗結核(TB)剤として使用するための式Iによる化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

0010

発明の詳細な説明
本発明の一態様は、上記に示し記載した式Iによる新規化合物を提供することである。具体的には、本発明の化合物は、グラム陽性好気性細菌、Mycobacterium tuberculosis、Mycobacterium aviumなどを含む多数のヒトのおよび獣医学的な病原体に対して有効である、有用な抗微生物剤である。結果として、本発明は、式Iによる新規化合物、およびその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を提供する。式Iにおける変数の値は、以下の段落において提供される。

0011

下記表1は、本発明の化合物のいくつかの具体例を、それらの構造、ならびに下記の実施例9および10のそれぞれに記載した通りに試験したときのMycobacterium tuberculosis H37Rv株に対するそれらのin vitro活性、およびin vitro MPS阻害活性を表示することにより示している。下記表1に示すように、強力な抗結核剤は低いMIC値を示す(MICが1μg/mL未満の特定の化合物)。逆に、高いMPS阻害IC50は、in vitroでのミトコンドリアタンパク質合成活性の減少を表し、in vivoでの骨髄抑制毒性の低減を表している。本発明のある特定の実施形態では、最良治療指数を有する化合物は、相対的に低いMIC値と合わせて相対的に高いMPS阻害IC50を示す化合物である。本発明の代表的化合物を、表1に示す(表中、項目「NA」(すなわち、「入手不可」)は、特定の値が測定されなかったことを表す)。

0012

定義
本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、「アルキル」は、指定された炭素原子数を有する分枝鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含む。アルキル基に対して一般的に使用される略語が、本明細書の全体にわたって使用され、例えば、メチルは、「Me」もしくはCH3を含む従来の略語、または定義された末端基を有しない延長結合である記号、例えば、



により表すことができ、エチルは、「Et」またはCH2CH3により表され、プロピルは、「Pr」またはCH2CH2CH3により表され、ブチルは、「Bu」またはCH2CH2CH2CH3により表すことができるなどである。「C1〜6アルキル」(または「C1〜C6アルキル」)は、指定数炭素原子を有する、すべての異性体を含めた分枝鎖または直鎖のアルキル基を意味する。C1〜6アルキルは、すべてのヘキシルアルキルおよびペンチルアキル異性体、ならびにn−、イソ−、sec−およびt−ブチル、n−およびイソプロピル、エチルおよびメチルを含む。数が定められていない場合、直鎖または分枝状のアルキル基について1〜10個の炭素原子が意図される。C1〜6アルキルは、非置換であってもよく、または1〜3個のフッ素もしくは1〜3個の塩素原子で置換されていてもよい。

0013

「シクロアルキル」は、ヘテロ原子を含有していないC3〜10炭素環を意味する。例えば、シクロアルキルには、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチルシクロヘキシルシクロヘプチルデカヒドロナフチルなどが含まれる。

0014

「アリール」は、6〜12個の炭素原子を含有する単環式および二環式芳香環を意味する。アリールの例には、これらに限定されないが、フェニル、ナフチル、インデニルなどが含まれる。アリールにはまた、アリール基縮合した単環式環も含まれる。例には、テトラヒドロナフチル、インダニルなどが含まれる。

0015

「ヘテロシクリル」は、別段の指示がない限り、N、OおよびSから選択される1〜2個のヘテロ原子を含有する4員、5員、6員、7員または8員の単環式飽和環であって、
結合点炭素または窒素であり得るものを意味する。「ヘテロシクリル」の例には、これらに限定されないが、ピペリジニルピペラジニルモルホリニルピロリジニルオキサゾリジニルイミダゾリジニルなどが含まれる。この用語にはまた、芳香族ではない部分不飽和単環式環、例えば窒素を介して結合している2−もしくは4−ピリドン、またはN−置換(1H,3H)−ピリミジン−2,4−ジオン(N−置換ウラシル)も含まれる。ヘテロシクリルにはまた、荷電形態のそのような部分、例えばピペリジニウムも含まれ得る。

0016

「ヘテロアリール」は、5〜10個の原子を有し、N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する単環式または二環式の芳香環または環系を意味する。例には、これらに限定されないが、オキサジアゾリルチアジアゾリルピロリル、フラニルトリアジニルチエニルピリミジルピリミジニルピリダジニルピラジニルイソオキサゾリルトリアゾリル、イソチアゾリルピラゾリルイミダゾリルピリジルピリジニルオキサゾリルチアゾリルテトラゾリルなどが含まれる。ヘテロアリールにはまた、非芳香族または部分的に芳香族である複素環に縮合した芳香族複素環基、およびシクロアルキル環に縮合した芳香族複素環基も含まれる。ヘテロアリールのさらなる例には、これらに限定されないが、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニル、ピラゾロピラゾリル、インダゾリルチエノピラゾリル、ピラゾロピリジニルおよびイミダゾチアゾリルが含まれる。ヘテロアリールにはまた、荷電形態のそのような基、例えばピリジニウムも含まれる。ある実施形態では、ヘテロアリールは、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルおよびピリジニルである。

0017

複素環アルキル」には、別段の指示がない限り、上記のようなヘテロシクリルの炭素または窒素原子に結合している、分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基が含まれる。

0018

ハロゲン(またはハロ)」には、フッ素(フルオロ)、塩素クロロ)、臭素ブロモ)およびヨウ素(ヨード)が含まれる。一実施形態では、ハロゲンは塩素またはフッ素である。

0019

指定された置換基による置換は、そのような環置換が化学的に許容され、結果として安定な化合物を生じるのであれば、環(例えば、アリール、ヘテロアリール環または飽和複素環)中の任意の原子上で可能である。「安定な」化合物は、調製および単離をすることができ、その構造および特性は、記載の目的のための化合物の使用が可能になるくらいの期間にわたって、本質的に不変のままであり、または本質的に不変のままにすることができる。

0020

本開示の全体にわたって使用される標準的な命名法の下では、指定された側鎖の末端部分が最初に記載され、続いて結合点に向かって隣接する官能基が記載される。例えば、C1〜5アルキルCOORは、



に相当する。

0021

変数(例えば、R、Rxなど)が任意の構成要素または式において1回を超えて出現する場合は、各出現におけるその定義は、他のすべての出現におけるその定義から独立している。加えて、置換基および/または変数の組合せは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。

0022

本開示の化合物の選択において、様々な置換基、すなわち、R1、R2、Rなどが、化学構造接続性および安定性の一般原則に従って選択されるべきであることを当業者は認識するであろう。

0023

「置換された」という用語は、指定された置換基による多重置換度を含むように使用される。複数の置換基が特許請求されている場合、置換化合物は、独立して、これらの開示された置換基のうちの1個または複数により置換され得る。独立して置換されるとは、(2個またはそれ超の)置換基が同一であっても異なっていてもよいことを意味する。

0024

置換基または変数が複数の定義を有する場合、この置換基または変数は、指定された定義からなる群から選択されるものと定義される。

0025

塩:
構造式Iの化合物はまた、薬学的に許容される塩も包含する。本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で投与することができる。「薬学的に許容される塩」という用語は、無機または有機塩基または酸を含む薬学的に許容される塩基または酸から調製される塩を意味する。塩基性化合物の薬学的に許容される塩は、遊離塩基を適切な有機または無機酸と混合することにより一般に調製される本発明の化合物の非毒性塩を指す。本発明の塩基性化合物の代表的な塩には、これらに限定されないが、酢酸塩アスコルビン酸塩ベンゼンスルホン酸塩安息香酸塩重炭酸塩重硫酸塩、重酒石酸塩ホウ酸塩酪酸塩ショウノウ酸塩ショウノウスルホン酸塩カンシル酸塩炭酸塩クラブラン酸塩クエン酸塩エデト酸塩、エジシ酸塩(edisylate)、エストレート(estolate)、
シル酸(esylate)、フマル酸塩グルセプト酸塩(gluceptate)、グルコン酸塩、グルタ
ミン酸塩、臭化水素酸塩塩酸塩ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩リンゴ酸塩マレイン酸塩マンデル酸塩メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩メチル硫酸塩メタンスルホン酸塩リン酸塩二リン酸塩ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩サリチル酸塩ステアリン酸塩硫酸塩、塩基性酢酸塩コハク酸塩タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、チオシアン酸塩トシル酸塩トリチオジド(triethiodide)、吉草酸塩などが含まれる。式Iにより包含される酸の適切な薬学的に許容される塩には、これらに限定されないが、アルミニウムアンモニウムカルシウム、銅、第二鉄第一鉄リチウムマグネシウムマンガン、亜マンガン(mangamous)、カリウム、ナトリウ
ム、亜鉛などを含む無機塩基から生成される塩が含まれる。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩には、第1級、第2級および第3級アミン環状アミンジシクロヘキシルアミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニンベタインカフェインコリンジエチルアミン2−ジエチルアミノエタノール2−ジメチルアミノエタノールエタノールアミンエチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジングルカミングルコサミンヒスチジンヒドラバミン、イソプロピルアミンリシンメチルグルカミン、モルホリン、ピペラジンピペリジンポリアミン樹脂プロカインプリンテオブロミントリエチルアミントリメチルアミン、トリプロピルアミントロメタミンなどの塩が含まれる。

0026

式Iの化合物の溶媒和物および水和物もまた、本発明に含まれる。

0027

本発明はまた、下記の通り、式Iの化合物を合成するためのプロセスも開示する。

0028

目的の本発明の一態様は、ヒトにおける微生物感染の処置方法において使用するための式Iによる化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

0029

目的の本発明の別の態様は、微生物感染の処置を必要とするヒト患者において微生物
染を処置する方法であって、治療有効量の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を前記患者に投与することを含む方法である。

0030

さらなる態様では、本発明は、1種または複数の追加の抗感染剤をさらに含む、式Iの医薬組成物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。

0031

なおさらなる態様では、本発明は、ヒトにおいて抗結核(TB)剤として使用するための式Iによる化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

0032

本発明の化合物を原料化学物質として投与することは可能かもしれないが、これらを医薬組成物として提示することが好ましい。したがって、さらなる態様によれば、本発明は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、1種または複数のその薬学的担体および任意選択で1種または複数の他の治療成分と一緒に含む医薬組成物を提供する。担体(複数可)は、製剤の他の成分と適合し、かつその受容者に対して有害ではないという意味で「許容される」ものでなければならない。

0033

製剤は、経口、非経口(皮下、皮内、筋肉内、静脈内および関節内を含む)、直腸および局所(皮膚、頬側下および眼内を含む)投与に適したものを含む。最も適切な経路は、受容者の状態および障害に依存し得る。錠剤カプセル剤、眼内局所製剤および非経口液剤が、アミノグリコシドでは一般的である。製剤は、好都合には、単位剤形で提示してもよく、薬学の技術分野で周知の任意の方法により調製してもよい。すべての方法は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物(「活性成分」)と、1種または複数の補助成分を構成する担体とを会合させるステップを含む。一般に、製剤は、活性成分と、液体担体もしくは微粉化された固体担体またはその両方とを均一かつ密接に会合させ、次いで、必要に応じて、生成物を所望の製剤に成形することにより調製される。

0034

経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれが所定量の活性成分を含有しているカプセル剤、カシェ剤もしくは錠剤などの個別単位として;散剤もしくは顆粒剤として;水性液体もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤として;または水中油液体エマルション剤もしくは油中水液体エマルション剤として提示することができる。活性成分はまた、ボーラス剤、舐剤またはペースト剤として提示してもよい。

0035

錠剤は、任意選択で1種または複数の補助成分と共に圧縮または成型することにより作製することができる。圧縮錠剤は、結合剤滑沢剤不活性希釈剤平滑剤界面活性剤または分散剤と任意選択で混合した、粉末または顆粒などの自由流動形態にある活性成分を、適切な機械内で圧縮することにより調製することができる。成型錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化化合物の混合物を適切な機械内で成形することにより作製することができる。錠剤は、任意選択でコーティングするか、または割線を入れることができ、その中の活性成分の持続放出遅延放出または制御放出が行われるように製剤化することができる。

0036

非経口投与のための製剤には、抗酸化剤緩衝液静菌薬、および製剤を所期の受容者の血液と等張にする溶質を含有し得る水性および非水性の滅菌注射用液剤が含まれる。非経口投与のための製剤にはまた、懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の滅菌懸濁剤も含まれる。製剤は、複数回用量容器の単位用量、例えば密封したアンプルおよびバイアルに入れて提示することができ、使用直前に、滅菌液体担体、例えば生理食塩水リン酸緩衝生理食塩水(PBS)などの添加しか必要としないフリーズドライ凍結乾燥)状態で貯蔵することができる。即時注射用の液剤および懸濁剤は、先に記載した種類
の滅菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製することができる。

0037

好ましい単位投与製剤は、本明細書において下記に記載した通りの有効な用量またはその適切な分数の活性成分を含有するものである。

0038

特に上述した成分に加えて、本発明の製剤は、問題の製剤のタイプに関連する当技術分野における従来の他の薬剤を含み得ること、例えば、経口投与に適した製剤は、香味剤を含み得ることを理解すべきである。

0039

略語
下記の合成スキームおよび実施例の全体にわたって、略語は、別段の指示がない限り、以下の意味で使用される。
Acは、アセテートまたはアセチルであり、
aq.は、水性であり、
Arは、アリールであり、
Bnは、ベンジルであり、
BnNH2は、ベンジルアミンであり、
Bocは、tert−ブチルカルバモイルであり、
brは、幅広であり、
Buは、ブチルであり、
tBuは、tert−ブチルであり、
n−BuLiは、n−ブチルリチウムであり、
CbzClは、クロロギ酸ベンジルであり、
CFUは、コロニー形成単位であり、
CO2は、二酸化炭素であり、
COX−1は、シクロオキシゲナーゼIであり、
cPrは、シクロプロピルであり、
DCMは、ジクロロメタンであり、
DIPEAは、N,N−ジイソプロピルエチルアミンであり、
DMAPは、4−ジメチルアミノピリジンであり、
DMEMは、ダルベッコ改変イーグル培地であり、
DMFは、N,N−ジメチルホルムアミドであり、
DMSOは、ジメチルスルホキシドであり、
ELISAは、酵素結合免疫吸着アッセイであり、
ESIは、エレクトロスプレーイオン化であり、
Etは、エチルであり、
Et3Nは、トリエチルアミン(triethylaimne)であり、
Et2Oは、ジエチルエーテルであり、
EtOHは、エタノールであり、
EtOAcは、酢酸エチルであり、
BSは、ウシ胎児血清であり、
ハロは、ハロゲン(例えば、フッ素または塩素)であり、
1H−NMRは、プロトン核磁気共鳴であり、
13C−NMRは、炭素核磁気共鳴であり、
H9C2は、ラット心筋由来細胞株であり、
HPLCは、高速液体クロマトグラフィーであり、
HRMSは、高分解能質量分析であり、
Hzは、ヘルツであり、
iは、イソであり、
IC50は、半最大阻害濃度であり、
Kgは、キログラムであり、
Mは、モル濃度であり、
Meは、メチルであり、
μgは、マイクログラムであり、
MeCNは、アセトニトリルであり、
MeOHは、メタノールであり、
MsClは、メタンスルホニルクロリドであり、
MHzは、メガヘルツであり、
mmは、ミリメートルであり、
μLは、マイクロリットルであり、
mMは、ミリモル濃度であり、
μMは、マイクロモル濃度であり、
mmolは、ミリモルであり、
MABAは、マイクロプレートアラマーブルーアセイであり、
MICは、最小阻害濃度であり、
MPSは、ミトコンドリアタンパク質合成であり、
m/zは、質量電荷比であり、
nは、規定であり、
NEAAは、非必須アミノ酸であり、
nmは、ナノメートルであり、
nPrは、n−プロピルであり、
pは、パラであり、
PEは、石油エーテルであり、
Phは、フェニルであり、
Prは、プロピルであり、
rtは、室温であり、
secは、第2であり、
SDH−Aは、コハク酸デヒドロゲナーゼ−Aであり、
tertは、第3であり、
FAは、トリフルオロ酢酸であり、
TsClは、p−トルエンスルホニルクロリドであり、
TMSIは、トリメチルシリルヨージドであり、
TPPは、トリフェニルホスフィンであり、
TsNH2は、p−トルエンスルホンアミドであり、
トシルは、p−トルエンスルホニルであり、
THFは、テトラヒドロフランであり、
TLCは、薄層クロマトグラフィーである。

0040

本発明の代表的化合物を調製するための合成方法を、以下の実施例において例示する。出発物質は、市販されているか、または当技術分野で公知の手順もしくは本明細書で例示する通りの手順に従って作製することができる。以下の実施例は、本発明の例示に役立てることを意図したものであり、その範囲を制限することを意図しておらず、そのように構成すべきものでもない。

0041

(実施例1)
[1,4]チアゼパン(1a)の調製

0042

ステップ1:ジヒドロ−2H−チオピラン−4(3H)−オンオキシム(1a−1)の合成



H2O(100mL)およびエタノール(40mL)中のジヒドロ−2H−チオピラン−4(3H)−オン(10g、0.086mol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(10.4g、0.15mol)の溶液に、酢酸ナトリウム(13.1g、0.16mol)を添加した。混合物を4時間還流させ、有機溶媒真空中で除去し、残留物氷浴中で冷却し、濾過により8.92gの固体収率79%で得た。1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 2.88 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.57 (m, 2H).

0043

ステップ2:1,4−チアゼパン−5−オン(1a−2)の合成



ポリリン酸中のジヒドロ−2H−チオピラン−4(3H)−オンオキシム(4.01g、0.03mol)の混合物を、115℃で15分間加熱し、室温に冷却し、氷水を添加し、次いで混合物をEtOAcで5回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、2.4gの生成物を褐色固体として収率60%で得た。1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 6.79 (brs, 1H), 3.63 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.74 (m, 4H).

0044

ステップ3:1,4−チアゼパン(1a)の合成



乾燥THF中の1,4−チアゼパン−5−オン(2.07g、15.7mmol)の溶液に、LiAlH4(0.66g、17.3mmol)を0℃で添加し、次いで混合物を室温で4時間撹拌した。H2O(0.7mL)、15%NaOH(0.7mL)およびH2O(2.1mL)を、反応物に連続的に添加した。混合物を濾過して、1.77gの生成物を収率96%で得た。1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 3.07 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.75 (m, 4H), 1.93 (m, 2H).

0045

(実施例2)
1,5−チアゾカン塩酸塩(1,5-Thiazocane hydrochloride)(1b)の調製

0046

ステップ1:3,3’−(ベンジルアザンジイルジプロパン酸ジメチル(1b−1)の合成



MeOH(50mL)中のベンジルアミン(10.7g、0.1mol)の溶液を、MeOH(100mL)中のアクリル酸メチル(18.9g、0.022mol)の溶液に室温で滴下添加した。得られた混合物を8時間還流させ、真空中でエバポレートして、27.9gの生成物を定量的収率で得た。1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.28 (m.,
5H), 3.64 (s, 2H), 3.59 (s, 6H), 2.80 (m, 4H), 2.47 (m, 4H).

0047

ステップ2:3,3’−(ベンジルアザンジイル)ビスプロパン−1−オール)(1b−2)の合成



乾燥THF中の3,3’−(ベンジルアザンジイル)ジプロパン酸ジメチル(4.47g、16.0mmol)の溶液に、LiAlH4(0.77g、20.2mmol)を0℃で添加し、次いで混合物を室温で24時間撹拌した。MeOH(1.5mL)、15%NaOH(1.0mL)およびH2O(1.0mL)を、反応物に連続的に添加した。混合物を濾過して、3.4gの生成物を収率91%で得た。1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.31 (m, 5H), 3.68 (t, J = 5.6 Hz, 5.6 Hz, 4H), 3.57 (s, 2H),
2.63 (t, J = 6.4 Hz, 6.0 Hz, 4H), 1.76 (m, 4H).

0048

ステップ3:N−ベンジル−3−ブロモ−N−(3−ブロモプロピル)プロパン−1−アミン(1b−3)の合成



乾燥CH2Cl2中の3,3’−(ベンジルアザンジイル)ビス(プロパン−1−オール)(447mg、2.0mmol)の溶液に、PBr3を0℃で滴下添加し、次いで混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3およびブライン洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。0.43gの生成物を黄色油状物として収率61%で得た。1H-NMR(400MHz,
CDCl3) δ: 7.27 (m, 5 H), 3.56 (s, 2 H), 3.44 (t, J = 6.8 Hz, 6.4 Hz, 4 H), 2.58 (t, J = 6.4 Hz, 6.4 Hz, 4 H), 2.02 (m, 4 H).

0049

ステップ4:5−ベンジル−1,5−チアゾカン(1b−4)の合成



エタノール中のN−ベンジル−3−ブロモ−N−(3−ブロモプロピル)プロパン−1−アミン(1.0g、2.9mmol)の溶液に、Na2S・9H2O(697mg、2.9mmol)を添加した。混合物を18時間還流させた。次いで、混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。残留物に、H2OおよびEt2Oを添加した。水層をEt2Oで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を精製することなく使用した。

0050

ステップ5:1,5−チアゾカン塩酸塩(1b)の合成



CH2Cl2中の5−ベンジル−1,5−チアゾカン(8.6g、39mmol)の溶液に、(6.15g、43mmol)を0℃で添加した。混合物を室温で6時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をMeOH中で3時間還流させた。混合物を濃縮し、Et2Oで洗浄した。粗生成物を精製することなく使用した。

0051

(実施例3)
(1R,5S)−3−チア−6−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン(1c)の調製

0052

ステップ1:2,4−ジブロモペンタン二酸ジエチル(1c−1)の合成



ジヒドロ−2H−ピラン−2,6(3H)−ジオン(11.4g、0.1mol)およびPBr3(0.1mL)の溶液に、Br2(32g、0.2mol)を100℃で滴下添加し、混合物を100℃で7時間撹拌し、室温に冷却した。HCl/EtOH(10mL)を反応混合物に添加し、室温で終夜撹拌した。EtOHを蒸発させた後、Et2Oを残留物に添加し、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、32gの生成物を得、これを精製することなく次のステップに使用した。

0053

ステップ2:(2R,4S)−1−ベンジルアゼチジン−2,4−ジカルボン酸ジエチル(1c−2)の合成



トルエン中の(2R,4S)−2,4−ジブロモペンタン二酸ジエチル(54g、156mmol)、ベンジルアミン(17g、159mmol)およびK2CO3(25.9g、187.2mmol)の混合物を、24時間還流させた。混合物をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、18.39gの生成物を収率41%で得た。HRMS(ESI):m/z[M+H]+ C16H22NO4の計算値:292.1549;実測値:292.1542。

0054

ステップ3:((2R,4S)−1−ベンジルアゼチジン−2,4−ジイルジメタノール(1c−3)の合成



EtOH/MeOH(9:1;10mL)中の(2R,4S)−1−ベンジルアゼチジン−2,4−ジカルボン酸ジエチル(0.8g、2.75mmol)の溶液に、CaCl
2(0.92g、8.25mmol)を室温で添加した。次いで、得られた撹拌混合物に、NaBH4(0.63g、16.5mmol)を少量ずつ添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。その後、H2O(5mL)を添加し、混合物を30分間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、H2O(10mL)とCH2Cl2(10mL)との間で分配した。水層をCH2Cl2(2×10mL)で抽出し、有機層を合わせ、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、0.25gの生成物を黄色油状物として得た。この生成物をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。MS(ESI):m/z[M+H]+:208.1477。

0055

ステップ4:(2R,4S)−2,4−ビス(ヒドロキシメチルアゼチジン−1−カルボン酸ベンジル(1c−4)の合成



MeOH(10mL)中の((2R,4S)−1−ベンジルアゼチジン−2,4−ジイル)ジメタノール(0.52g、2.9mmol)の溶液に、Pd(OH)2(0.13g)を添加し、混合物をH2下、室温で2時間撹拌した。懸濁液をセライトの短いパッドに通して濾過し、追加のMeOHで溶出した。溶媒を真空中で除去した。残留物を無水CH2Cl2(30mL)に溶解した。得られた溶液に、DIPEA(0.37g、2.9mmol)を添加し、次いでCbzCl(0.44g、2.56mmol)を滴下添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、次いでH2O(50mL)でクエンチした。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(CH2Cl2中5%MeOH)により精製して、0.33gの生成物を黄色油状物として収率45%で得た。

0056

ステップ5:(2R,4S)−ベンジル−2,4−ビス(((メチルスルホニルオキシ)メチル)アゼチジン−1−カルボキシレート(1c−5)の合成



CH2Cl2(15mL)中の(2R,4S)−2,4−ビス(ヒドロキシメチル)アゼチジン−1−カルボン酸ベンジル(51mg、0.2mmol)の溶液に、Et3N(61mg、0.6mmol)、次いでMsCl(70mg、0.6mmol)を滴下添加した。混合物を室温で5時間撹拌し、反応混合物を1N HClおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(CH2Cl2中5%MeOH)により精製して、65mgの生成物を黄色油状物として収率80%で得た。
HRMS(ESI):m/z[M+H]+ C15H22NO8S2の計算値:408.0787;実測値:408.0780。

0057

ステップ6:(2R,4S)−ベンジル−2,4−ビス(ブロモメチル)アゼチジン−1−カルボキシレート(1c−6)の合成



アセトン(15mL)中の(2R,4S)−ベンジル−2,4−ビス(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)アゼチジン−1−カルボキシレート(65mg、0.16mm
ol)およびLiBr(139mg、1.6mmol)の混合物を、10時間還流させた。反応混合物をエバポレートし、残留物にH2O(20mL)およびEt2O(20mL)を添加した。水層をEt2O(2×20mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、51mgの生成物を黄色油状物として収率85%で得た。HRMS(ESI):m/z[M+H]+ C13H15Br2NO2の計算値:375.9548;実測値:375.9558。

0058

ステップ7:(1R,5S)−3−チア−6−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−6−カルボン酸ベンジル(1c−7)の合成



DMF(5mL)中の(2R,4S)−2,4−ビス(ブロモメチル)アゼチジン−1−カルボン酸ベンジル(0.77g、2.05mmol)の溶液に、Na2S・9H2O(0.59g、2.46mmol)を添加した。混合物を室温で45分間撹拌した。溶液に、H2O(20mL)およびEtOAc(25mL)を添加した。水層をEtOAc(2×20mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(PE中20〜30%EtOAc)により精製して、0.15gの生成物を無色油状物として収率28.7%で得た。HRMS(ESI):m/z[M+H]+ C13H17NO2Sの計算値:250.0902;実測値:250.0900。

0059

ステップ8:(1R,5S)−3−チア−6−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンヨウ素酸塩(1c)の合成



無水CH2Cl2(20mL)中の(1R,5S)−ベンジル−3−チア−6−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−6−カルボキシレート(0.19g、0.8mmol)の溶液に、TMSI(0.39g、1.9mmol)をAr下、0℃で添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、MeOH(5mL)を反応物に滴下添加した。結果溶液をさらに0.5時間撹拌し、次いで蒸発させて溶媒を除去した。残留物をPE/EtOAc(2:1)で洗浄して、0.24gの粗生成物を褐色固体として得、精製することなく使用した。

0060

(実施例4)
(1R,5S)−3−チア−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンヨウ素酸塩(1d)の調製

0061

ステップ1:cis−1−ベンジルピロリジン−2,5−ジカルボン酸ジエチル(1d−1)の合成



トルエン(45mL)およびH2O(9mL)中の2,5−ジブロモヘキサン二酸ジエチル(10.8g、30mmol)およびベンジルアミン(3.2g、30mmol)の撹拌溶液に、K2CO3(5g、36mmol)を室温で添加した。混合物をAr下で20時間還流させ、次いでH2O(30mL)に注ぎ入れた。水層をEtOAc(2×20mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、シリカゲルでのクロマトグラフィー(PE中10〜20%EtOAc)により精製して、6.1gの生成物を黄色油状物として収率67%で得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.35-7.22 (m, 5 H), 4.06-4.00 (m, 4 H),
3.97 (s, 2 H), 3.46 (brs, 2 H), 2.08-2.04 (m, 4 H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 6 H).HRMS(ESI):m/z[M+H]+ C17H24NO4の
計算値:306.1705;実測値:306.1695。

0062

ステップ2:cis−1−2,5−ジエチルピロリジン−1,2,5−トリカルボン酸ベンジル(1d−2)の合成



MeOH(100mL)中のcis−1−ベンジルピロリジン−2,5−ジカルボン酸ジエチル(5.4g、17.7mmol)の溶液に、10%Pd/C(0.54g)を添加し、混合物をH2下、50psiにてParrシェーカー内、室温で4時間振盪した。懸濁液をセライトの短いパッドに通して濾過し、追加のMeOHで溶出した。溶媒を真空中で除去した。残留物を無水CH2Cl2(50mL)に溶解し、0℃に冷却した。得られた溶液に、Et3N(2.2g、21.6mmol)を添加し、次いでCbzCl(3.7g、21.6mmol)を滴下添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いでH2O(50mL)でクエンチした。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(PE中5〜20%EtOAc)
により精製して、5.22gの生成物を黄色油状物として収率84%で得た。1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.33-7.29 (m, 5 H), 5.19-5.10 (m, 2 H), 4.47 (m,
1 H), 4.40 (m, 1 H), 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.09 (q, J =
6.8 Hz, 2 H), 2.25-2.14 (m, 4 H), 1.28 (t, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.17 (t, J = 6.8 Hz, 3 H).HRMS(ESI):m/z[M+H]+ C18H24NO6の計算値:350.1604;実測値:350.1649。

0063

ステップ3:cis−2,5−ビス(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボン酸ベンジル(1d−3)の合成



EtOH/MeOH(10:1;300mL)中のcis−1−2,5−ジエチルピロリジン−1,2,5−トリカルボン酸ベンジル(5.75g、16.4mmol)の溶液に、CaCl2(5.5g、49.2mmol)を室温で添加した。次いで、得られた撹拌混合物に、NaBH4(3.75g、98.4mmol)を少量ずつ添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。その後、H2O(50mL)を添加し、混合物を30分間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、H2O(100mL)とEtOAc(100mL)との間で分配した。水層をEtOAc(2×50mL)で抽出し、有機層を合わせ、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、4.57gの生成物を無色油状物として得た。この生成物をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.39-7.33(m, 5 H), 5.16 (s, 2 H), 4.09-3.82 (m, 4 H), 3.56 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 2.91 (brs, 2 H), 2.04-1.97 (m, 4 H).HRMS(ESI):m/z[M+Na]+ C14H19NNaO4の計算値:288.1206;実測値:288.1196。

0064

ステップ4:cis−2,5−ビス(トシルオキシメチル)ピロリジン−1−カルボン酸ベンジル(1d−4)の合成



CH2Cl2(50mL)中の化合物cis−2,5−ビス(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボン酸ベンジル(4.35g、16.4mmol)、Et3N(3.65g、36.1mmol)およびDMAP(4.01g、32.8mmol)の溶液を、0℃に冷却した。この混合物に、p−トルエンスルホニルクロリド(6.88g、36.1mmol)を一度に添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、混合物を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(PE中30〜40%EtOAc)により精製して、8.97gの生成物を半固体として収率95%で得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.73 (brs, 4 H), 7.36-7.29 (m, 9 H), 5.03-4.96 (m, 2 H), 4.15-3.89 (m, 6 H), 2.44 (s, 6 H), 1.87-1.83 (m,
4 H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ (回転異性体): 165.30, 154.49, 144.90, 135.88, 132.61, 129.90, 128.55, 128.19, 127.89, 69.16, 68.87, 67.28, 57.30, 56.56, 26.61, 25.44, 21.63.HRMS(ESI):m/z[M+H]+
C28H32NO8S2の計算値:574.1564;実測値:574.1547。

0065

ステップ5:(1R,5S)−ベンジル−3−チア−8−アザビシクロ[3.2.1]オ
タン−8−カルボキシレート(1d−5)の合成



エタノール(25mL)およびH2O(25mL)中のcis−2,5−ビス(トシルオキシメチル)ピロリジン−1−カルボン酸ベンジル(4.1g、7.1mmol)の溶液に、Na2S・9H2O(5.12g、21.3mmol)を添加した。混合物を5時間還流させた。次いで、混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。残留物に、H2O(20mL)およびEtOAc(25mL)を添加した。水層をEtOAc(2×20mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(PE中20〜30%EtOAc)により精製して、1.38gの生成物を無色油状物として収率73%で得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.37-7.30 (m, 5 H), 5.16 (s, 2 H), 4.52-4.47 (m, 2 H), 3.22 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 3.11 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 2.12 (d, J = 12.8 Hz, 2 H), 2.06 (d, J = 1.2 Hz, 4 H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 152.95, 136.59, 128.40, 127.93, 127.80,
66.73, 53.94, 32.72, 32.08, 28.82, 27.99.HRMS(ESI):m/z[M+H]+ C14H18NO2Sの計算値:264.1058;実測値:264.1113。

0066

ステップ6:(1R,5S)−3−チア−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンヨウ素酸塩(1d)の合成



無水CH2Cl2(20mL)中の(1R,5S)−ベンジル−3−チア−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート(0.24g、0.91mmol)の溶液に、TMSI(0.44g、2.18mmol)をAr下、0℃で添加した。得られた混合物を室温で0.5時間撹拌し、MeOH(0.26mL)を反応物に滴下添加した。結果溶液をさらに0.5時間撹拌し、次いで蒸発させて溶媒を除去した。残留物をPE/EtOAc(1:2)で洗浄して、0.21gの生成物を黄色固体として収率91%で得た。Mp:208〜210℃。1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.92 (brs, 1 H), 8.72 (brs, 1 H), 4.38 (s, 2 H), 3.78 (d, J = 14.0 Hz, 2 H), 2.41-2.35 (m, 4 H), 2.24-2.22 (d, J = 7.6 Hz, 2 H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 55.67, 31.42, 27.23.HRMS(ESI):m/z[M+H]+ C6H12NSの計算値:130.0685;実測値:130.0686。

0067

(実施例5)
2−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン(1e)の調製

0068

ステップ1:6−トシル−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン(1e−1)の合成



500mLのエタノール中のKOH(9.04g、161mmol)および3−ブロモ−2,2−ビス(ブロモメチル)プロパン−1−オール(15.3g、47.0mmol)の溶液に、p−トシルアミド(17.9g、104mmol)を室温で添加し、反応混合物を20時間還流させた。溶媒を蒸発により除去し、100mLの8%NaOH溶液を添加し、懸濁液をさらに2時間撹拌した。混合物を濾過し、白色濾過ケーキを、洗浄水中性になるまで水ですすいだ。濾過ケーキを乾燥させて、表題生成物を得た。収量:6.1g(40.2%)。1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.59 (s, 4 H), 3.91 (s, 4 H),
2.46 (s, 3 H).HRMS(ESI−TOF+):m/z[M+H]+ C12H1
6NO3Sの計算値:254.0825;実測値:254.0851。

0069

ステップ2:(3−(ブロモメチル)−1−トシルアゼチジン−3−イル)メタノール(1e−2)の合成



Et2O(200mL)中の6−(p−トルエンスルホニル)−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン(1e−1)(9.79g、38.7mmol)の懸濁液に、0℃で臭化水素酸の溶液(AcOH中約33%)を滴下添加した。得られた溶液を室温で30分間撹拌し、これを1mol/LのNaOHでpH=8に調整した。相を分離し、水相をEt2O(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物無色固体として得た。収量:10.0g(77.4%)。1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2 H),
7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.68 (s, 2 H), 3.68 (s, 2 H), 3.62
(d, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.55 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.45 (s, 2 H), 2.47 (s, 3 H).

0070

ステップ3:3,3−ビス(ブロモメチル)−1−トシルアゼチジン(1e−3)の合成



(3−(ブロモメチル)−1−トシルアゼチジン−3−イル)メタノール(1e−2)(10.0g、30.0mmol)をCH2Cl2に溶解し、CBr4(16.4g、49.4mmol)を添加した。得られた溶液を0℃に冷却し、PPh3(17.9g、104mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(PE中5〜10%EtOAc)により精製して、純粋な表題化合物を得た。収量:8.85g(74.8%)。1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2
H), 3.59 (s, 4 H), 3.53 (s, 4 H), 2.47 (s, 3 H).

0071

ステップ4:6−トシル−2−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン(1e−4)の合成



CH3CN(90mL)とH2O(9mL)との混合物中の3,3−ビス(ブロモメチル)−1−トシルアゼチジン(1e−3)(8.82g、7.9mmol)の溶液に、Na2S・9H2O(10.7g、44.7mmol)を添加し、反応混合物を50℃で4時間撹拌し、次いでこれを濃縮乾固した。EtOAc(100mL)およびNaHCO3溶液(100mL)を添加し、相を分離した。水相をEtOAc(2×100mL)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。収量:5.46g(90.1%)。1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.71 (d J = 8.0 Hz, 2 H), 7.37 (d J = 8.0 Hz, 2 H), 3.78 (s, 4 H), 3.14 (s, 4 H), 2.46(s, 3 H).HRMS(ESI−TOF+):m/z[M+H]+ C12H16NO2S2の計算値:270.0622;実測値:270.0621。

0072

ステップ5:2−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン(1e)の合成



6−トシル−2−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン(1e−4)(2.0g、7.9mmol)をMeOH(40mL)に溶解した。得られた溶液に、マグネシウム粉末(1.0g)を添加し、反応混合物を室温で約3時間超音波処理した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗生成物を精製することなく次のステップにおいて使用した。

0073

(実施例6)
2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタン(1f)の調製

0074

ステップ1:6−トシル−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタンの合成



この生成物は、実施例5、ステップSステップ1に記載した通りに合成した。

0075

ステップ2:2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン(1f)の合成



6−トシル−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン(6.3g、25.0mmol)をMeOH(50mL)に溶解した。得られた溶液に、マグネシウム粉末(6.0g)を添加し、反応混合物を室温で約3時間超音波処理した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗生成物を精製することなく次のステップにおいて使用した。

0076

(実施例7)
N−Boc保護2,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタン(1g)の調製

0077

ステップ1:(3−(ブロモメチル)−1−(p−トルエンスルホニル)アゼチジン−3−イル)メタノール(1g−1)の合成



Et2O(100mL)中の6−(p−トルエンスルホニル)−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン(6.25g、24.7mmol)(実施例5ステップ1に従って得た)の懸濁液に、0℃でEt2O(5mL)中の臭化水素酸(AcOH中約33%
;4.1mL、24.7mmol)の溶液を15分間かけて滴下添加した。得られた混合物を室温に加温し、45分間撹拌した。得られた無色溶液をNaHCO3の飽和水溶液(100mL)に注ぎ入れた。有機相を分離し、水相をEt2O(100mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物、7.74gを無色固体として得た。粗生成物は、さらなる変換には十分な純度であった。

0078

ステップ2:3,3−ビス(ブロモメチル)−1−(p−トルエンスルホニル)アゼチジン(1g−2)の合成



上記粗生成物1g−1(7.74g、23.1mmol)をCH2Cl2(100mL)に溶解し、CBr4(13.7g、41.2mmol)を一度に添加した。得られた溶液を0℃に冷却し、PPh3(26.26g、41.2mmol)を一度に添加した。反応混合物は暗橙色溶液になり、これを0℃で1.5時間撹拌し、次いで室温に加温し、さらに8時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、暗橙色油状物を得、これをクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 4:1)により精製して、表題化合物、7.61gを得た。1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 3.60 (s, 4 H), 3.53 (s, 4 H), 2.48 (s, 3
H).

0079

ステップ3:2−ベンジル−6−(p−トルエンスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン(1g−3)の合成



二臭化物1g−2(7.61g、19.1mmol)をCH3CN(100mL)に溶解した。ベンジルアミン(4.1g、38.3mmol)およびDIPEA(12.4g、95.5mmol)を上記混合物に添加し、反応混合物を3日間加熱還流した。次いで、黄色がかった溶液を室温に冷却し、初期体積の約1/6にまで濃縮した。残留物をCH2Cl2(100mL)と1mol/LのNaOH(100mL)との間で分配した。有機相を分離し、水層をCH2Cl2(50mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc:Et3N 1:1:1%〜1:2:1%の勾配)により精製して、表題化合物、4.0gを得た。1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.32-7.11 (m, 5 H), 3.82 (s, 4
H), 3.47 (s, 2 H), 3.13 (s, 4 H), 2.44 (s, 3 H).

0080

ステップ4:6−(p−トルエンスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチル(1g−5)の合成



ベンジルアゼチジン1g−3(2.70g、7.88mmol)をMeOH(40mL)に溶解し、Pd/C(木炭上10%;0.54g)を上記混合物に添加した。水素雰囲気(50PSI)を作り上げ、混合物を45℃に加熱し、この温度で48時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過した。濾過ケーキをMeOH(2
×20mL)で十分に洗浄した。MeOH(約80mL)中の中間体Ts保護アゼチジン(1g−4)の上記溶液に、Boc2O(1.77g、7.88mmol)を添加した。得られた溶液を室温で1時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 1:1〜1:2の勾配)により精製して、純粋な表題化合物を得た。1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.85 (s, 4 H), 3.84 (s, 4 H), 2.46 (s, 3 H), 1.39 (s, 9 H).

0081

ステップ5:2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチル(1g)の合成



上記生成物1g−5(3.50g、10.0mmol)をMeOH(30mL)に溶解した。Mg粉末(1.92g、80.0mmol)を添加し、混合物を6時間超音波処理した。反応混合物を真空中で濃縮して、暗灰色固体を得たが、これは精製することなくさらなる反応に使用することができる。

0082

(実施例8)
一般的合成方法オキサゾリジノン化合物の調製



[式中、



は、式Iで既に定義した通りの環Aを表し、X = HまたはFである。]

0083

(S)−N−((3−(3−フルオロ−4−(1,5−チアゾカン−5−イル)フェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)アセトアミド(OTB−114)およびそのスルホキシド(OTB−124)の調製のための一般的手順を以下に示す。

0084

ステップA:5−(2−フルオロ−4−ニトロフェニル)−1,5−チアゾカン



CH3CN(30mL)中の3,4−ジフルオロニトロベンゼン(4.92g、31mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(8.81g、68mmol)の溶液を、周囲温度にて1,5−チアゾカン塩酸塩(5.2g、31mol)で処理し、反応混合物を24時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残留物をH2OおよびCH2Cl2で希釈し、水層をCH2Cl2(50mL×3)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(PE/CH2Cl2=10:1)により精製して、3.36g(40%)の表題化合物を黄色固体として得た。1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.92 (m, 2H), 6.80 (t, J = 9.2 Hz, 8.8 Hz, 1H), 3.67 (t, J = 6.0 Hz, 5.6 Hz, 4H), 2.72 (t, J = 5.6 Hz, 6.0 Hz, 4H), 2.08 (m, 4H).

0085

ステップB:(3−フルオロ−4−(1,5−チアゾカン−5−イル)フェニル)カルバミン酸ベンジル



MeOH/THF中の5−(2−フルオロ−4−ニトロフェニル)−1,5−チアゾカン(3.0g、12.5mmol)の溶液に、10%Pd/C(0.3g)を添加し、混合物をH2下、室温で4時間振盪した。懸濁液をセライトの短いパッドに通して濾過し、追加のMeOHで溶出した。溶媒を真空中で除去した。残留物をTHF/H2O(50mL)に溶解した。得られた溶液に、NaHCO3(2.12g、25.2mmol)を添加し、次いでCbzCl(2.58g、15.1mmol)を滴下添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮した。残留物に、H2O(50mL)を添加し、CH2Cl2で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(PE/EtOAc=5:1)により精製して、4.6gの生成物を無色固体として収率98%で得た。1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.30 (m, 5H), 6.96 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.30 (m, 4H),
2.74 (m, 4H), 1.93 (m, 4H)。

0086

ステップC:(R)−[3−[3−フルオロ−4−(1,5−チアゾカン−5−イル)フェニル]−2−オキソ−5−オキサゾリジニル]メタノール



乾燥THF(20mL)中の(3−フルオロ−4−(1,5−チアゾカン−5−イル)フェニル)カルバミン酸ベンジル(2.44g、6.5mmol)の溶液を、N2下で−78℃に冷却した(ドライアイスアセトン浴)。n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M溶液、2.9mL、7.2mmol)を反応混合物に10分間かけて添加した。得られた薄黄色溶液を−78℃で50分間撹拌し、次いで(R)−(−)−グリシジルブチレート(0.95mL、6.9mmol)で滴下処理した。反応混合物を−78℃でさらに30分間撹拌し、次いで冷却浴を取り外した。反応混合物を周囲温度に終夜加温した。飽和NH4Cl水溶液(50mL)を反応混合物に添加した。反応混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(PE/EtOAc=1:2)により精製して、1.33gの生成物を無色固体として収率59%で得た。1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.37 (dd, J = 14.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.00 (m, 1H), 4.73 (m, 1H), 3.95 (m, 3H), 3.76 (m, 1H), 3.35 (m, 4H), 2.74 (m, 4H), 1.97 (m, 4H).

0087

ステップD:(R)−[3−[3−フルオロ−4−(1,5−チアゾカン−5−イル)フェニル]−2−オキソ−5−オキサゾリジニル]メチル=メタンスルホネート



乾燥CH2Cl2中の(R)−[3−[3−フルオロ−4−(1,5−チアゾカン−5−イル)フェニル]−2−オキソ−5−オキサゾリジニル]メタノール(1.0g、2.94mmol)の溶液を氷浴で冷却し、Et3N(446mg、4.41mmol)およびメタンスルホニルクロリド(404mg、3.53mmol)で処理した。混合物を室温で2時間撹拌し、H2O、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。次いで、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を精製することなく次のステップにおいて使用した。

0088

ステップE:(R)−[3−[3−フルオロ−4−(1,5−チアゾカン−5−イル)フェニル]−2−オキソ−5−オキサゾリジニル]メチルアジド



乾燥DMF中の(R)−[3−[3−フルオロ−4−(1,5−チアゾカン−5−イル)フェニル]−2−オキソ−5−オキサゾリジニル]メチル=メタンスルホネート(85
9mg、2.1mmol)の溶液を、室温にて固体NaN3(683mg、10.5mmol)で処理した。次いで、混合物を65℃に8時間加熱し、室温に冷却した後、反応混合物をH2Oでクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をH2Oおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を精製することなく次のステップにおいて使用した。

0089

ステップF:(S)−N−((3−(3−フルオロ−4−(1,5−チアゾカン−5−イル)フェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)アセトアミド



MeOH/THF中の(R)−[3−[3−フルオロ−4−(1,5−チアゾカン−5−イル)フェニル]−2−オキソ−5−オキサゾリジニル]メチルアジド(216mg、0.59mmol)の溶液に、10%Pd/C(22mg)を添加し、混合物をH2下、室温で4時間振盪した。懸濁液をセライトの短いパッドに通して濾過し、追加のMeOHで溶出した。溶媒を真空中で除去した。残留物をCH2Cl2に溶解し、Et3N(121mg、1.2mmol)およびAcCl(56mg、1.2mmol)で処理した。反応混合物をH2Oでクエンチし、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH=100:1)により精製して、0.1gの生成物を無色固体として収率44%で得た。mp 78〜80℃。[α]D20−15.4(c0.25、CHCl3)。1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.34 (m, 1H), 7.02
(m, 2H), 6.23 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.00 (t, J = 8.8 Hz, 8.8 Hz, 1H), 3.73 (m, 2H), 3.64 (m, 1H), 3.36 (t, J = 6.4 Hz, 6.0 Hz,
4H), 2.73 (m, 4H), 2.04 (s, 3H), 1.97 (m, 4H). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 171.4, 155.2 (d, J = 243.5 Hz), 154.4, 134.5, 130.2, 119.9, 114.3, 108.3 (d, J = 26.8 Hz), 71.9 , 48.1, 47.8, 42.0, 31.9, 29.7, 23.1.HR−MS(ESI−TOF):m/z[M+H]+ C18H25O3N
FSの計算値:382.1595;実測値:382.1620。

0090

ステップG:(S)−N−[[3−(3−フルオロ−4−(1−オキシド−1,5−チアゾカン−5−イル)フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル]メチル]アセトアミド



H2O(2mL)中のメタ過ヨウ素酸ナトリウム(30mg、0.14mmol)の溶液を0℃に冷却した。(S)−N−((3−(3−フルオロ−4−(1,5−チアゾカン−5−イル)フェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)アセトアミド(50mg、0.13mmol)、次いでMeOH(3mL)を添加した。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、濃縮した。H2Oを残留物に添加し、次いでCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH=100:1)により精製して、39mgの生成物を無色固体として収率75%で得た。mp 69〜70℃。1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.46 (dd, J = 2.8 Hz, 14.8 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 9.2 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.15 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.03 (t, J = 9.2 Hz, 8.8 Hz, 1H), 3.74 (m, 3H), 3.31 (m, 1H), 3.18 (m, 4H), 2.98 (m, 2H), 2.17 (m, 4H), 2.03 (s, 3H). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 171.0, 154.2, 134.0, 128.5, 127.3, 122.6, 113.9, 108.1 (d, J = 26.9 Hz), 71.9, 53.1, 51.7, 47.7, 42.0,
29.7, 25.0, 23.2.HR−MS(ESI):m/z[M+H]+ C18H25O4N
3FSの計算値:398.1544;実測値:398.1540。

0091

(実施例9)
抗微生物感受性についてのin vitroアッセイ
抗微生物感受性試験を96ウェルマイクロプレート中で行った。初期薬物希釈物(6.4mg/ml)をジメチルスルホキシド中で調製し、その後の2倍希釈をマイクロプレート中の0.1mlの7H9ブロス培地(BD)中で行った。最終薬物濃度は約0.008μg/mlであった。すべての濃度の試験化合物を2つのウェルに添加した。対照ウェルは細菌および陽性薬物(リネゾリド)からなるものとした。プレートを37℃でインキュベートした。最終細菌力価はH37Rvについて1×106CFU/mlであった。インキュベーションの7日目から開始して、20μlの10×アラマーブルー溶液(Life
Technologies)および12.5μlの20%Tween80(Sigma−Aldrich)を各ウェルに添加し、プレートを37℃で再インキュベートした。ウェルを24時間時点で観察し、すべてのウェルの色を記録した。視覚MICは、青色からピンク色への色変化を妨げる最低量の薬物と定義した。蛍光を、マイクロプレート蛍光光度計において530nmの励起および590nmの発光でのボトムリーディングモードで測定した。蛍光光度のMICについては、≧90%の阻害をもたらす最低薬物濃度をMICとみなした。MICの結果を、上記表1に示す。

0092

(実施例10)
MPS阻害についてのin vitroアッセイ
H9C2細胞を、384−ウェルプレート中1500細胞/ウェルで37℃、5%CO2にて、10%FBS(Gibco、Life Technologies)および1×グルタミン(Gibco、Life Technologies)およびNEAA(Gibco、Life Technologies)を有するDMEM(Hyclone、GE LifeSciences)中でインキュベートした。18時間のインキュベーションの後、試験化合物を添加し、次いで5日間インキュベートした。COX−1タンパク質(シクロオキシゲナーゼI)およびSDH−A(コハク酸デヒドロゲナーゼ−A)形成低減を、ELISAアッセイ(MitoBiogenesis(商標)In−Cell ELISAキット(Colorimetric、Abcam)により測定した。MPSアッセイの結果を、上記表1に示す。

0093

(実施例11)
一般的方法に従って合成される特定化合物

0094

OTB−107
(R)−5−[(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]−3−[3−フルオロ−4−(1,4−チアゼパン−4−イル)フェニル]オキサゾリジン−2−オン



1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.94 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.17 (dd, J = 15.2 Hz, 1.2 Hz, 1 H), 6.89 (dd, J = 8.8 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 6.82 (t, J = 9.6 Hz, 8.8 Hz, 1 H), 5.03 (m, 1 H), 4.78 (s, 2
H), 4.10 (t, J = 9.2 Hz, 8.8 Hz, 1 H), 3.87 (m, 1 H), 3.68 (m,
4 H), 2.87 (m, 2 H), 2.68 (t, J = 6.4 Hz, 6.0 Hz, 2 H), 2.06 (m, 2 H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 153.4, 151.0, 134.3, 124.9, 1
16.8, 115.1, 108.7 (d, J = 27.3 Hz), 70.2, 56.1, 51.9, 51.3, 47.4, 34.0, 31.5, 30.3.HR−MS(ESI):m/z[M+H]+ C17H21O2N
5FSの計算値:378.1395;実測値:378.1396。

0095

OTB−106
(R)−5−[(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル]−3−[3−フルオロ−4−(1,4−チアゼパン−4−イル)フェニル]オキサゾリジン−2−オン



1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.65 (s, 2 H), 7.27 (m, 1 H), 7.01 (dd, J = 8.8 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 6.84 (t, J = 9.2 Hz, 9.2 Hz, 1 H),
5.11 (m. 1 H), 4.85 (dd, J = 14 Hz, 4.8 Hz, 1 H), 4.74 (dd, J
= 14 Hz, 6.8 Hz, 1 H), 4.05 (t, J = 9.2 Hz, 8.8 Hz, 1 H), 3.95 (m, 1 H), 3.67 (m, 4 H), 2.87 (m, 2 H), 2.69 (t, J = 6.4 Hz,
6.0 Hz, 2 H), 2.06 (m, 2 H). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 153.7,
152.4 (d, J = 241.8 Hz), 135.0, 134.7, 129.1, 116.9 (d, J = 5.1 Hz), 114.7 (d, J = 2.9 Hz), 108.4 (d, J = 27.4 Hz), 69.9, 56.2, 56.1, 51.4, 48.2, 34.1, 31.6, 30.4.HR−MS(ESI):m/z[M+H]+
C17H21O2N5FSの計算値:378.1395;実測値:378.1403。

0096

OTB−109
(S)−3−[3−フルオロ−4−(1,4−チアゼパン−4−イル)フェニル]−5−[(メチルアミノ)メチル]オキサゾリジン−2−オン



1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.30 (dd, J = 15.6 Hz, 2.4 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.82 (t, J = 9.6 Hz, 9.6 Hz, 1 H), 4.83 (m, 1 H), 4.02 (t, J = 8.8 Hz, 8.4 Hz, 1 H), 3.79 (t, J =
8.0 Hz, 7.2 Hz, 1 H), 3.67 (m, 4 H), 2.97 (m, 2 H), 2.87 (m, 2
H), 2.68 (m, 2 H), 2.54 (s, 3 H), 2.05 (m, 2 H).HR−MS(ESI):m/z[M+H]+ C16H23O2N3FSの計算値:340.1490;実測値:340.1484。

0097

OTB−108
(R)−[3−[3−フルオロ−4−(1,4−チアゼパン−4−イル)フェニル]−2−オキソ−5−オキサゾリジニル]メチル=ブチレート



1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.34 (dd, J = 15.6 Hz, 2.4 Hz, 1 H),
7.05 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 6.89 (m, 1 H), 4.84 (m, 1 H), 4.37 (dd, J = 16.0 Hz, 4.0 Hz, 1 H), 4.31 (dd, J = 12.0 Hz, 4.8 Hz, 1 H), 4.06 (t, J = 9.2 Hz, 8.8 Hz, 1 H), 3.76 (m, 1 H),
3.68 (m, 4 H), 2.89 (m, 2 H), 2.70 (t, J = 6.4 Hz, 6.0 Hz, 2 H), 2.34 (t, J = 7.6 Hz, 7.2 Hz, 2 H), 2.08 (m, 2 H), 1.65 (m, 2 H), 0.94 (t, J = 7.6 Hz, 7.2 Hz, 3 H). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3)
δ: 173.3, 154.4, 152.7 (d, J = 241.6 Hz), 134.9 (d, J = 8.3 Hz), 129.5 (d, J = 10.1 Hz), 117.2 (d, J = 5.4 Hz), 114.7 (d, J = 2.9 Hz), 108.5 (d, J = 27.5 Hz), 70.2, 64.1, 56.3, 51.7, 47.5, 36.0, 34.4, 31.9, 30.7, 18.4, 13.7.HR−MS(ESI−TOF):m/z[M+H]+ C19H26O4N2FSの計算値:397.1592;実測値:397.1613。

0098

OTB−111
(S)−N−[(3−[3−フルオロ−4−(1,4−チアゼパン−4−イル)フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル)メチル]フラン−2−カルボキサミド



1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.47 (s, 1 H), 7.32 (dd, J = 16.0 Hz,
2.0 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J = 8.8 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 6.87 (m, 1 H), 6.81 (m, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 4.82 (m, 1 H), 4.04 (t, J = 9.2 Hz, 8.8 Hz, 1 H), 3.89 (m, 1 H),
3.76 (m, 2 H), 3.67 (m, 4 H), 2.88 (m, 2 H), 2.69 (t, J = 6.4
Hz, 6.0 Hz, 2 H), 2.07 (m, 2 H). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 159.0, 154.4, 152.6 (d, J = 241.9 Hz), 147.1, 144.5, 134.5, 129.3, 117.2, 115.1, 114.7, 112.3, 108.5 (d, J = 27.4 Hz), 71.9, 56.3, 51.7, 47.9, 41.6, 34.1, 31.7, 30.5.HR−MS(ESI−TOF):m/z[M+H]
+ C20H23O4N3FSの計算値:420.1388;実測値:420.1400。

0099

OTB−112
(S)−N−[(3−[3−フルオロ−4−(1,4−チアゼパン−4−イル)フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル)メチル]チオフェン−2−カルボキサミド



1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.34 (m, 1 H), 7.02 (m, 2 H), 6.23 (m,
1 H), 4.75 (m, 1 H), 4.00 (t, J = 8.8 Hz, 8.8 Hz, 1 H), 3.73 (m, 2 H), 3.64 (m, 1 H), 3.36 (t, J = 6.4 Hz, 6.0 Hz, 4 H), 2.73 (m, 4 H), 2.04 (s, 3 H), 1.97 (m, 4 H). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 171.4, 155.2 (d, J = 243.5 Hz), 154.4, 134.5, 130.2, 119.9, 114.3, 108.3 (d, J = 26.8 Hz), 71.9 , 48.1, 47.8, 42.0, 31.9, 29.7,
23.1.HR−MS(ESI−TOF):m/z[M+H]+ C18H25O3N3F
Sの計算値:382.1595;実測値:382.1620。

0100

OTB−115
(S)−N−[[3−(3−フルオロ−4−(1,4−チアゼパン−4−イル)フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル]メチル]ピバルアミド



1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.34 (dd, J = 15.6 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1 H), 6.89 (m, 1 H), 6.12 (m, 1 H), 4.74 (m, 1 H), 3.99 (t, J = 9.2 Hz, 8.8 Hz, 1 H), 3.74 (m, 1
H ), 3.67 (m, 6 H), 2.89 (t, J = 5.6 Hz, 5.2 Hz, 2 H), 2.70 (t, J = 6.4 Hz, 6.4 Hz, 2 H), 2.08 (m, 2 H), 1.17 (s, 9H). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 179.7, 154.6, 152.7 (d, J = 241.6 Hz), 134.8, 129.5, 117.2 (d, J = 5.4 Hz), 114.7 (d, J = 2.9 Hz), 108.5 (d,
J = 27.6 Hz), 72.1, 56.3, 51.7, 48.0, 42.4, 39.0, 34.4, 31.9, 30.7, 27.7.HR−MS(ESI−TOF):m/z[M+H]+ C20H29O3N3FSの計算値:410.1908;実測値:410.1942。

0101

OBD−005
(S)−N−((3−(3−フルオロ−4−(1,4−チアゼパン−4−イル)フェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)ブチルアミド



1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ: 7.42-7.23 (m, 2 H), 7.01 (dd, J = 8.9,
2.3 Hz, 1 H), 6.04 (s, 1 H), 4.75 (ddd, J = 9.0, 7.9, 4.6 Hz, 1 H), 4.00 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.79-3.05 (m, 7 H), 2.91 (dd, J
= 16.2, 10.1 Hz, 2 H), 2.70 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 2.28-2.13 (m,
2 H), 2.13-1.97 (m, 2 H), 1.82-1.25 (m, 3 H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 0.01 (s, 1 H).
LC−MS(ESI):m/z=395.9[M+H]+。

0102

OTB−116
(R)−N−[[3−(3−フルオロ−4−(1,4−チアゼパン−4−イル)フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル]メチル]ブタン−1−スルホンアミド



1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.33 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.88 (m, 1 H), 4.92 (t, J = 6.8 Hz, 6.4 Hz, 1 H), 4.78 (m, 1 H ), 4.02 (t, J = 9.2 Hz, 8.8 Hz, 1 H), 3.90
(m, 1 H), 3.69 (m, 4 H), 3.54 (m, 1 H), 3.43 (m, 1 H), 3.07 (m,
2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.69 (m, 2 H), 2.08 (m, 2 H), 1.79 (m, 2
H), 1.46 (m, 2 H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 3 H). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 154.2, 152.5 (d, J = 241.8 Hz), 134.8 (d, J =
8.3 Hz), 129.2 (d, J = 10.5 Hz), 117.2, 115.0, 108.6 (d, J = 27.5 Hz), 71.5, 56.3, 53.2, 51.6, 47.5, 45.5, 34.1, 31.7, 30.5, 25.6, 21.5, 13.5.HR−MS(ESI−TOF):m/z[M+H]+ C19H29O4N
3FS2の計算値:446.1578;実測値:446.1623。

0103

OTB−119
(R)−5−[(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル]−3−[3−フルオロ−4−(1,4−チアゼパン−4−イル)フェニル]オキサゾリジン−2−オン



1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.24 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.22 (m,
1 H), 6.97 (m, 1 H), 6.89 (m, 1 H), 5.02 (m, 1 H), 4.54 (d, J
= 4.8 Hz, 2 H), 4.10 (t, J = 9.2 Hz, 9.2 Hz, 1 H), 3.94 (m, 1
H), 3.68 (m, 4 H), 2.89 (m, 2 H), 2.70 (m, 2 H), 2.08 (m, 2 H).HR−MS(ESI−TOF):m/z[M+H]+ C17H21O2N5FSの計
算値:378.1395;実測値:378.1421。

0104

OTB−412
(S)−((3−(3−フルオロ−4−(1,4−チアゼパン−4−イル)フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル)メチル)カルバミン酸メチル



1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.29-7.33 (m, 1 H), 7.03-7.05 (m, 1 H),
6.82 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.10 (m, 1 H), 4.73 (m, 1 H), 3.99
(t, J = 9.9 Hz, 1 H), 3.69-3.74 (m, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.66-3.67 (m, 4 H), 3.61 (m, 1 H), 3.50-3.55 (m, 1 H), 2.87 (m, 1 H), 2.68 (m, 2 H), 2.04-2.07 (m, 2 H). 13C-NMR (150 MHz, CDCl3) δ: 157.5, 154.3, 153.3, 151.7, 134.8, 134.7, 129.3, 129.2, 117.0, 117.0, 114.7, 114.7, 108.5, 108.4, 71.7, 56.2, 56.2, 51.5, 47.7, 43.7, 34.3, 31.8, 30.6.HR−MS(ESI−TOF):m/z[M+H]+ C17H23O4N3FSの計算値:384.1388;実測値:384.1371。

0105

OTB−413
(S)−N−((3−(3−フルオロ−4−(1,4−チアゼパン−4−イル)フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル)メチル)シクロプロパンカルボキサミド



1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.29-7.33 (m, 1 H), 7.03-7.00 (m, 1 H),
6.81 (t, J = 9.6 Hz, 1 H), 6.09 (m, 1 H), 4.74 (m, 1 H), 3.98
(t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.73-3.74 (m, 1 H), 3.67-3.71 (m, 4 H), 3.62-3.66 (m, 1 H), 2.87 (t, J = 4.8 Hz, 2 H), 2.68 (t, J = 10.0
Hz, 2 H), 2.04-2.07 (m, 2 H), 1.36-1.43 (m, 1 H), 1.05-1.07 (m, 1
H), 0.93-0.97 (m, 2 H), 0.77-0.78 (m, 1 H). 13C-NMR (150 MHz, CDCl3) δ: 174.5, 154.5, 153.3, 151.7, 134.8, 134.7, 129.2, 129.2, 117.0,
114.7, 108.6, 108.4, 72.0, 56.2, 51.5, 47.8, 42.1, 34.3, 31.8, 30.6,
14.7, 7.7.HR−MS(ESI−TOF):m/z[M+H]+ C19H25O3
N3FSの計算値:394.1595;実測値:394.1580。

0106

OTB−414
(S)−N−((3−(3−フルオロ−4−(1,4−チアゼパン−4−イル)フェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)シクロブタンカルボキサミド



1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.29-7.34 (m, 1 H), 7.03-7.00 (m, 1 H),
6.82 (t, J = 9.6 Hz, 1 H), 5.84 (m, 1 H), 4.75 (m, 1 H), 3.99
(t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.72-3.76 (m, 1 H), 3.67-3.71 (m, 4H), 3.63-3.66 (m, 1 H), 3.14-3.23 (m, 2 H), 2.68 (m, 1 H), 1.89-2.35 (m, 10 H). 13C-NMR (150 MHz, CDCl3) δ: 180.2, 176.0, 154.5, 134.8, 134.8, 129.2, 129.1, 117.0, 117.0, 114.7, 114.7, 108.5, 108.4, 72.0, 56.2,
56.2, 51.5, 51.5, 47.9, 42.0, 39.7, 37.8, 34.3, 31.8, 30.6, 25.2, 18.4.HR−MS(ESI−TOF):m/z[M+H]+ C20H27O3N3FSの計算値:408.1752;実測値:408.1736。

0107

OTB−407
(S)−N−((3−(3,5−ジフルオロ−4−(1,4−チアゼパン−4−イル)フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル)メチル)アセトアミド



1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.07 (d, J = 10.4 Hz, 2 H), 6.08 (m, 1 H), 4.76-4.77 (m, 1 H), 3.98 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.59-3.70 (m, 3 H), 3.45-3.48 (m, 4 H ), 2.89 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.77-2.80 (m, 2 H), 2.02 (s, 3 H). 13C-NMR (150 MHz, CDCl3) δ: 171.1, 159.8, 159.7, 158.1, 158.1, 154.0, 133.3, 126.0, 102.5, 102.3, 71.9, 58.8, 54.1, 47.5, 41.9, 36.1, 31.8, 31.6, 23.1.HR−MS(ESI−TOF):
m/z[M+H]+ C17H22O3N3F2Sの計算値:386.1344;実測値:386.1330。

0108

OTB−410
(S)−((3−(3,5−ジフルオロ−4−(1,4−チアゼパン−4−イル)フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル)メチル)カルバミン酸メチル



1H-NMR(500MHz, CDCl3) δ: 7.09 (d, J = 10.0 Hz, 2 H), 5.09 (m, 1 H), 4.76 (m, 1 H), 3.99 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.74-3.76 (m, 1
H), 3.73 (s, 3 H), 3.61 (m, 1 H), 3.52-3.55 (m, 1 H), 3.46-3.47 (m, 4 H), 2.90 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 2.78-2.80 (m, 2 H), 1.94-1.98 (m, 2 H). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 157.5, 154.3, 153.3, 151.7,
134.8, 134.7, 129.3, 129.2, 117.0, 117.0, 114.7, 114.7, 108.4, 108.4,
71.3, 56.2, 56.2, 51.5, 47.8, 43.7, 34.3, 31.8, 30.6.HR−MS(ES
I−TOF):m/z[M+H]+ C17H22O4N3F2Sの計算値:402.1297;実測値:402.1287。

0109

OTB−408
(S)−5−((シクロプロピルアミノ)メチル)−3−(3,5−ジフルオロ−4−(1,4−チアゼパン−4−イル)フェニル)オキサゾリジン−2−オン



1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.07 (d, J = 10.8 Hz, 2 H), 6.06 (m, 1 H), 4.76 (m, 1 H), 3.96 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.66-3.75 (m, 3
H), 3.43-3.47 (m, 3 H), 2.89 (t, J = 9.2 Hz, 2 H), 2.78-2.80 (m,
3 H), 1.94-1.97 (m, 2 H), 1.37-1.39 (m, 1 H), 0.97 (m, 1 H), 0.93 (m, 1 H), 0.77-0.79 (m, 2 H). 13C-NMR (150 MHz, CDCl3) δ: 174.7,
159.8, 159.7, 158.2, 158.1, 154.0, 133.4, 126.0, 102.6, 102.4, 72.0,
58.8, 54.1, 47.5, 42.0, 36.1, 31.8, 31.6, 14.7, 7.8, 7.7.HR−MS(ESI−TOF):m/z[M+H]+ C19H24O3N3F2Sの計算値:412.1501;実測値:412.1485。

0110

OTB−409
(S)−5−((シクロブチルアミノ)メチル)−3−(3,5−ジフルオロ−4−(1,4−チアゼパン−4−イル)フェニル)オキサゾリジン−2−オン



1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.07 (d, J = 10.8 Hz, 2 H), 5.81 (m, 1 H), 4.75 (m, 1 H), 3.98 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.72-3.76 (m, 1
H), 3.64-3.66 (m, 2 H), 3.45-3.46 (m, 3 H), 3.01 (t, J = 8.8 Hz,
1 H), 2.90 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.77-2.80 (m, 2 H), 2.13-2.26 (m, 4 H), 1.92-1.96 (m, 3 H). 13C-NMR (150 MHz, CDCl3) δ: 176.0, 159.8, 159.8, 158.2, 158.1, 154.0, 133.3, 126.0, 102.5, 102.3, 72.0, 58.8, 54.1, 47.5, 41.9, 39.7, 36.1, 31.8, 31.6, 25.4, 25.3, 18.1.HR−
MS(ESI−TOF):m/z[M+H]+ C20H26O3N3F2Sの計算値:426.1658;実測値:426.1643。

0111

OTB−411
(R)−5−((1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−3−(3,5−ジフルオロ−4−(1,4−チアゼパン−4−イル)フェニル)オキサゾリジン−2−オン



1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.76 (d, J = 11.2 Hz, 2 H), 6.95 (d, J = 10.4 Hz, 2 H), 5.04-5.07 (m, 1 H), 4.78 (d, J = 4.0 Hz, 2 H), 4.10 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.86-3.90 (m, 1 H), 3.44-3.46 (m, 4
H), 2.88 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.76-2.79 (m, 2 H), 1.91-1.97 (m,
2H). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 159.8, 159.8, 157.9, 157.8, 153.0,
134.6, 125.1, 102.8, 102.5, 70.3, 58.7, 54.0, 51.9, 47.1, 36.1, 31.8, 31.6.HR−MS(ESI−TOF):m/z[M+H]+ C17H20O2N5F2Sの計算値:396.1300;実測値:396.1296。

0112

OTB−126
[(5R)−3−[3−フルオロ−4−(1−オキシド−1,4−チアゼパン−4−イル)フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル]メチル=ブチレート



1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.45 (dd, J = 14.8 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 7.07 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1 H), 6.96 (t, J = 9.2 Hz, 9.2 Hz, 1 H), 4.85 (m, 1 H), 4.37 (dd, J = 12.0 Hz, 4.0 Hz, 1 H), 4.30 (dd, J = 12.4 Hz, 4.8 Hz, 1 H), 4.07 (m, 1 H), 3.78 (m, 2 H),
3.40 (m, 2 H), 3.19 (m, 4 H), 2.98 (m, 1 H), 2.72 (m, 1 H), 2.33 (t, J = 7.6 Hz, 7.2 Hz, 2 H), 2.04 (m, 1 H), 1.63 (m, 2 H),
0.92 (t, J = 7.6 Hz, 7.2 Hz, 3 H). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ:
173.2, 154.1, 154.0 (d, J = 241.8 Hz), 136.6, 131.4, 118.1 (d, J = 4.3 Hz), 114.0, (d, J = 2.9 Hz), 107.8 (d, J = 26.9 Hz), 70.1,
63.9, 52.8, 49.6, 47.2, 46.4, 43.7, 35.8, 18.3, 16.2, 13.6.HR−MS(ESI−TOF):m/z[M+H]+ C19H26O5N2FSの計算値:413.1541;実測値:413.1573。

0113

OTB−127
N−[[(5S)−3−(3−フルオロ−4−(1−オキシド−1,4−チアゼパン−4−イル)フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル]メチル]フラン−2−カルボキサミド



1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.47 (s, 1 H), 7.42 (m, 1 H), 7.14 (d,
J = 3.2 Hz, 1 H), 7.04 (m, 1 H), 6.87 (m, 2 H), 6.51 (m, 1 H), 4.85 (m, 1 H), 4.05 (m, 1 H), 3.81 (m, 4 H), 3.38 (m, 2 H), 3.15 (m, 2 H), 3.04 (m, 3 H), 2.70 (m, 1 H), 2.03 (m, 1 H).HR−
MS(ESI−TOF):m/z[M+H]+ C20H23O5N3FSの計算値:436.1337;実測値:436.1371。

0114

OTB−137
(5R)−5−((1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−3−(3−フルオロ−4−(1−オキシド−1,4−チアゼパン−4−イル)フェニル)オキサゾリジン−2−オン



1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.79 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.30-7.25
(m, 1 H), 6.91-6.89 (m, 2 H), 5.07-5.02 (m, 1 H), 4.78 (d, J = 4.0 Hz, 2 H), 4.11 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.93-3.88 (m, 1 H), 3.82-3.76 (m, 1 H), 3.43-3.36 (m, 2 H), 3.24-2.91 (m, 4 H), 2.75-2.69 (m, 1 H), 2.04-2.02 (m, 2 H).HR−MS(ESI):m/z[M+H]+ C
17H21O3N5FSの計算値:394.1344;実測値:394.1328。

0115

OTB−138
(5R)−5−((2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル)−3−(3−フルオロ−4−(1−オキシド−1,4−チアゼパン−4−イル)フェニル)オキサゾリジン−2−オン



1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.65 (s, 2 H), 7.39 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 7.04-6.98 (m, 2 H), 5.15-5.09 (m, 1 H), 4.86 (dd, J = 14.0,
4.4 Hz, 1 H), 4.75 (dd, J = 14.0, 6.8 Hz, 1 H), 4.06 (dt, J =
9.2, 2.4 Hz, 1 H), 4.00-3.96 (m, 1 H), 3.86-3.82 (m, 1 H), 3.46-3.38 (m, 2 H), 3.29-3.08 (m, 3 H), 3.02-2.96 (m, 1 H), 2.76-2.71 (m,
1 H), 2.04-2.02 (m, 2 H).HR−MS(ESI):m/z[M+H]+ C17H21O3N5FSの計算値:394.1344;実測値:394.1338。

0116

OTB−140
(5R)−5−((1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)−3−(3−フルオロ−4−(1−オキシド−1,4−チアゼパン−4−イル)フェニル)オキサゾリジン−2−オン



1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.24 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.35 (d,
J = 14.4 Hz, 1 H), 7.0-6.96 (m, 2 H), 5.02-4.99 (m, 1 H), 4.55 (d, J = 4.4 Hz, 2 H), 4.10 (dt, J = 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 3.99-3.95
(m, 1 H), 3.86-3.82 (m, 1 H), 3.45-3.38 (m, 2 H), 3.29-3.09 (m, 3
H), 3.00-2.94 (m, 1 H), 2.77-2.71 (m, 1 H), 2.07-2.03 (m, 2 H).H
R−MS(ESI):m/z[M+H]+ C17H21O3N5FSの計算値:394.1344;実測値:394.1339。

0117

OBD−006
N−(((5S)−3−(3−フルオロ−4−(1−オキシド−1,4−チアゼパン−4−イル)フェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)ブチルアミド



1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ: 7.52 (d, J = 15.0 Hz, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 4.78 (s, 1 H),
4.02 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.88-3.56 (m, 3 H), 3.55-2.92 (m, 7 H), 2.77 (s, 1 H), 2.20 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.64 (dd, J = 14.9, 7.4 Hz, 2 H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LC−MS(ESI):m/z=411.8[M+H]+。

0118

OBD−007
(S)−N−((3−(4−(1,1−ジオキシド−1,4−チアゼパン−4−イル)−3−フルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)ブチルアミド



1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ: 7.51 (d, J = 14.7 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 9.9 Hz, 2 H), 5.92 (s, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 4.03 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.87-3.39 (m, 7 H), 3.27 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 2.39
(d, J = 6.2 Hz, 2 H), 2.20 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.64 (dd, J
= 14.8, 7.4 Hz, 2 H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
LC−MS(ESI):m/z=427.8[M+H]+。

0119

OTB−110
(R)−[3−[3−フルオロ−4−(1,5−チアゾカン−5−イル)フェニル]−2
−オキソ−5−オキサゾリジニル]メチル=ブチレート



1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.36 (dd, J = 14.8 Hz, 4.0 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1 H), 7.04 (t, J = 10.4 Hz, 9.2 Hz, 1 H), 4.85 (m, 1 H), 4.37 (m, 1 H), 4.31 (m, 1 H), 4.08 (m, 1 H), 3.78 (m, 1 H), 3.37 (m, 4 H), 2.75 (m, 4 H), 2.34 (t, J =
7.6 Hz, 7.2 Hz, 2 H), 1.97 (m, 4 H), 1.64 (m, 2 H), 0.93 (t, 7.6 Hz, J = 7.2 Hz, 3 H). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 173.3, 155.4
(d, J = 243.5 Hz), 154.3, 134.5 (d, J = 8.3 Hz), 131.1 (d, J =
10.1 Hz), 128.2, 127.1, 120.0 (d, J = 4.9 Hz), 114.3 (d, J = 3.0
Hz), 108.4 (d, J = 26.8 Hz), 70.2, 64.0, 48.1, 47.4, 36.0, 32.1, 29.8, 18.4, 13.7.HR−MS(ESI−TOF):m/z[M+H]+ C20H2
8O4N2FSの計算値:411.1748;実測値:411.1786。

0120

OTB−113
(R)−5−[(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル]−3−[3−フルオロ−4−(1,5−チアゾカン−5−イル)フェニル]オキサゾリジン−2−オン



1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.65 (s, 2 H), 7.30 (d, J = 14.8 Hz, 1 H), 7.03 (m, 2 H), 5.10 (m, 1 H), 4.85 (dd, J = 14.0 Hz, 4.8 Hz, 1 H), 4.74 (dd, J = 14.0 Hz, 7.2 Hz, 1 H), 4.06 (t, J = 9.2
Hz, 8.8 Hz, 1 H), 3.97 (m, 1 H), 3.37 (t, J = 6.0 Hz, 6.0 Hz,
4 H), 2.73 (m, 4 H), 1.97 (m, 4 H). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ:
155.2 (d, J = 243.5 Hz), 135.2, 134.4 (d, J = 8.1 Hz), 130.8 (d,
J = 10.3 Hz), 119.8 (d, J = 4.9 Hz), 114.5 (d, J = 3.1 Hz), 108.4 (d, J = 26.6 Hz), 70.0, 56.3, 48.3, 47.9, 31.9, 29.6.HR−MS(ESI−TOF):m/z[M+H]+ C18H23O2N5FSの計算値:392.1551;実測値:392.1590。

0121

OTB−114
(R)−[3−[3−フルオロ−4−(1,5−チアゾカン−5−イル)フェニル]−2−オキソ−5−オキサゾリジニル]メチルアセトアミド



1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.34 (m, 1 H), 7.02 (m, 2 H), 6.23 (m,
1 H), 4.75 (m, 1 H), 4.00 (t, J = 8.8 Hz, 8.8 Hz, 1 H), 3.73
(m, 2 H), 3.64 (m, 1 H), 3.36 (t, J = 6.4 Hz, 6.0 Hz, 4 H), 2.73 (m, 4 H), 2.04 (s, 3 H), 1.97 (m, 4 H). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 171.4, 155.2 (d, J = 243.5 Hz), 154.4, 134.5, 130.2, 119.9, 114.3, 108.3 (d, J = 26.8 Hz), 71.9 , 48.1, 47.8, 42.0, 31.9, 29.7,
23.1.HR−MS(ESI−TOF):m/z[M+H]+ C18H25O3N3F
Sの計算値:382.1595;実測値:382.1620。

0122

OTB−117
(S)−N−[[3−(3−フルオロ−4−(1,5−チアゾカン−5−イル)フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル]メチル]フラン−2−カルボキサミド



1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.47 (s, 1 H), 7.36 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.01 (m, 2 H), 6.78 (m, 1 H),
6.51 (m, 1 H), 4.84 (m, 1 H), 4.05 (t, J = 9.2 Hz, 8.8 Hz, 1 H), 3.88 (m, 1 H), 3.80 (m, 2 H), 3.36 (t, J = 6.0 Hz, 6.0 Hz, 4 H), 2.73 (m, 4 H), 1.96 (m, 4 H). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 159.0, 155.2 (d, J = 243.6 Hz), 154.3, 147.1, 144.5, 134.3, 130.9, 119.8, 115.1, 114.3 (d, J = 3.0 Hz), 112.3, 108.4 (d, J = 26.8 Hz),
71.9, 47.9, 41.5, 31.9, 29.6.HR−MS(ESI−TOF):m/z[M+H
]+ C21H25O4N3FSの計算値:434.1544;実測値:434.1581。

0123

OTB−118
(S)−N−[[3−(3−フルオロ−4−(1,5−チアゾカン−5−イル)フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル]メチル]チオフェン−2−カルボキサミド



1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.54 (m, 1 H), 7.52 (m, 1 H), 7.34 (m,
1 H), 7.10 (m, 1 H), 7.04 (m, 1 H), 7.00 (m, 1 H), 6.57 (t, J
= 6.0 Hz, 6.0 Hz, 1 H), 4.86 (m, 1 H), 4.07 (t, J = 9.2 Hz, 8.8 Hz, 1 H), 4.07 (m, 1 H), 3.82 (m, 2 H), 3.36 (t, J = 6.0 Hz,
6.0 Hz, 4 H), 2.74 (m, 4 H), 1.96 (m, 4 H). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 162.7, 155.2 (d, J = 243.5 Hz), 154.5, 137.9, 130.8, 128.7, 127.8, 119.8, 114.5 (d, J = 3.0 Hz), 108.5 (d, J = 26.8 Hz), 72.1, 48.0, 42.5, 31.9, 29.6.HR−MS(ESI−TOF):m/z[M+H]+
C21H25O4N4FS2の計算値:450.1316;実測値:450.1356。

0124

OTB−120
(R)−N−[[3−(3−フルオロ−4−(1,5−チアゾカン−5−イル)フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル]メチル]ブタン−1−スルホンアミド



1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.42 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 7.08 (m, 2 H), 4.94 (m, 1 H), 4.79 (m, 1 H), 4.04 (t, J = 8.8 Hz, 8.8 Hz, 1 H), 3.93 (m, 1 H), 3.55 (m, 1 H), 3.43 (m, 5 H), 3.07 (m, 2
H), 2.76 (m, 4 H), 2.01 (m, 4 H), 1.80 (m, 2 H), 1.45 (m, 2 H), 0.95 (t, J = 7.6 Hz, 7.2 Hz, 3 H). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ:
155.2 (d, J = 243.6 Hz), 154.2, 134.5, 130.7, 119.8 (d, J = 4.9 Hz), 114.5 (d, J = 3.0 Hz), 108.5 (d, J = 26.8 Hz), 71.5, 53.1, 47.9, 47.4, 45.5, 31.9, 29.6, 25.6, 21.5, 13.5.HR−MS(ESI−TOF
):m/z[M+H]+ C20H31O4N3FS2の計算値:460.1735;実測値:460.1778。

0125

OTB−121
(S)−N−[[3−(3−フルオロ−4−(1,5−チアゾカン−5−イル)フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル]メチル]ピバルアミド



1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.39 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 7.04 (m, 2 H), 6.11 (m, 1 H), 4.74 (m, 1 H), 4.00 (t, J = 9.2 Hz, 8.8 Hz, 1 H), 3.76 (m, 1 H), 3.67 (m, 2 H), 3.39 (m, 4 H), 2.74 (m, 4
H), 1.98 (m, 4 H), 1.17 (s, 9 H). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 179.6, 155.2 (d, J = 243.6 Hz), 154.4, 134.3 (d, J = 8.0 Hz), 130.9
(d, J = 5.4 Hz), 128.8, 119.8 (d, J = 4.9 Hz), 114.2 (d, J = 2.9 Hz), 108.2 (d, J = 26.9 Hz), 72.0, 47.9, 47.8, 42.2, 38.9, 31.9,
29.6, 27.5.HR−MS(ESI−TOF):m/z[M+H]+ C21H31O3N3FSの計算値:424.2065;実測値:424.2096。

0126

OBD−001
(R)−5−((1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−3−(3−フルオロ−4−(1,5−チアゾカン−5−イル)フェニル)オキサゾリジン−2−オン



1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ: 7.76 (d, J = 17.6 Hz, 2 H), 7.41-7.09 (m, 1 H), 7.11-6.73 (m, 2 H), 5.04 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 4.78 (d, J = 3.4 Hz, 2 H), 4.12 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.88 (dd, J = 9.2, 6.1 Hz, 1 H), 3.36 (t, J = 6.0 Hz, 3 H), 2.92-2.59 (m, 4 H), 2.01 (dd, J = 27.9, 7.3 Hz, 4 H).
LC−MS(ESI):m/z=391.9[M+H]+。

0127

OBD−003
(S)−N−((3−(3−フルオロ−4−(1,5−チアゾカン−5−イル)フェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)ブチルアミド



1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ: 7.50 (s, 2 H), 7.03 (d, J = 6.1 Hz, 1
H), 5.99 (s, 1 H), 4.77 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 4.02 (t, J = 9.0 Hz, 2 H), 3.70 (ddd, J = 20.7, 15.2, 7.7 Hz, 4 H), 3.48 (s, 4
H), 2.95-2.68 (m, 4 H), 2.20 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 2.06 (d, J = 6.1 Hz, 4 H), 1.64 (dd, J = 14.8, 7.4 Hz, 4 H), 0.91 (t, J =
7.4 Hz, 4 H).
LC−MS(ESI):m/z=409.9[M+H]+。

0128

OBD−008
(R)−5−((1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)−3−(3−フルオロ−4−(1,5−チアゾカン−5−イル)フェニル)オキサゾリジン−2−オン



1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ: 8.24 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.00 (s,
2 H), 5.12-4.91 (m, 1 H), 4.56 (d, J = 4.7 Hz, 2 H), 4.24-3.83 (m, 2 H), 3.38 (t, J = 6.0 Hz, 4 H), 2.95-2.59 (m, 4 H), 1.98 (s, 5 H).
LC−MS(ESI):m/z=391.9[M+H]+。

0129

OTB−124
(S)−N−[[3−(3−フルオロ−4−(1−オキシド−1,5−チアゾカン−5−イル)フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル]メチル]アセトアミド



1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.46 (dd, J = 2.8 Hz, 14.8 Hz, 1 H), 7.14 (t, J = 9.2 Hz, 8.8 Hz, 1 H), 7.07 (m, 1 H), 6.15 (m, 1 H), 4.78 (m, 1 H), 4.03 (t, J = 9.2 Hz, 8.8 Hz, 1 H), 3.74 (m, 3
H), 3.31 (m, 1 H), 3.18 (m, 4 H), 2.98 (m, 2 H), 2.17 (m, 4 H), 2.03 (s, 3 H). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 171.0, 154.2, 134.0, 128.5, 127.3, 122.6, 113.9, 108.1 (d, J = 26.9 Hz), 71.9, 53.1, 51.7, 47.7, 42.0, 29.7, 25.0, 23.2.HR−MS(ESI):m/z[M+H]+ C18H25O4N3FSの計算値:398.1544;実測値:398.1540。

0130

OBD−002
(R)−5−((1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−3−(3−フルオロ−4−(1−オキシド−1,5−チアゾカン−5−イル)フェニル)オキサゾリジン−2−オン



1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ: 7.92-7.67 (m, 2 H), 7.32 (d, J = 16.8 Hz, 1 H), 7.12 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.07 (s, 1 H), 4.81 (d, J = 4.0 Hz, 2 H), 4.15 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.01-3.83 (m, 1 H), 3.32 (d, J = 14.2 Hz, 5 H), 3.11-2.87 (m, 2 H), 2.59 (s, 2 H), 2.19 (s, 4 H).
LC−MS(ESI):m/z=407.8[M+H]+。

0131

OBD−004
(S)−N−((3−(3−フルオロ−4−(1−オキシド−1,5−チアゾカン−5−イル)フェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)ブチルアミド



1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ: 7.44 (dd, J = 14.7, 2.4 Hz, 1 H), 7.19-6.99 (m, 2 H), 6.44 (s, 1 H), 4.84-4.71 (m, 1 H), 4.02 (t, J = 8.9 Hz, 1 H), 3.78 (dd, J = 9.0, 6.6 Hz, 1 H), 3.66 (t, J = 4.6
Hz, 2 H), 3.38-3.09 (m, 6 H), 2.99 (dd, J = 12.6, 6.3 Hz, 2 H),
2.20 (dd, J = 9.4, 5.3 Hz, 6 H), 1.71-1.56 (m, 2 H), 0.91 (dd, J = 9.6, 5.1 Hz, 3 H).
LC−MS(ESI):m/z=425.8[M+H]+。

0132

OBD−009
(R)−5−((1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)−3−(3−フルオロ−4−(1−オキシド−1,5−チアゾカン−5−イル)フェニル)オキサゾリジン−2−オン



1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ: 8.24 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.41-7.20
(m, 1 H), 7.19-6.92 (m, 2 H), 5.10-4.92 (m, 1 H), 4.56 (d, J = 4.7 Hz, 2 H), 4.12 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.97 (dd, J = 9.2, 6.2
Hz, 1 H), 3.28 (dd, J = 13.0, 6.9 Hz, 2 H), 3.12 (dd, J = 12.5, 5.9 Hz, 4 H), 3.02-2.83 (m, 2 H), 2.22-1.99 (m, 5 H), 1.26 (d, J = 9.4 Hz, 4 H).
LC−MS(ESI):m/z=407.8[M+H]+。

0133

OTB−227
N−(((5S)−3−(4−(3−チア−6−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−6−イル)−3−フルオロフェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル)メチル)アセトアミド



1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.36 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.60 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.35 (brs, 1 H), 4.76-4.74 (m, 1 H), 4.56-4.54 (m, 2 H), 4.00 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.76-3.65 (m, 2 H), 3.62-3.57 (m, 1 H), 3.43 (d, J = 12.0 Hz, 2
H), 2.93-2.87 (m, 1 H), 2.74 (d, J = 12.0 Hz, 2 H), 2.09 (s, 1
H), 2.03 (s, 3 H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 171.1, 154.5, 151.8 (d, J = 238.5 Hz), 131.9 (d, J = 11.8 Hz), 129.2 (d, J = 9.5 Hz), 115.2 (d, J = 6.2 Hz), 114.7 (d, J = 2.8 Hz), 108.0 (d, J =
24.9 Hz), 71.9, 60.8, 47.8, 41.9, 29.4, 25.3, 23.2.HRMS(ESI−
TOF+):m/z[M+H]+ C17H21FN3O3Sの計算値:366.1288;実測値:366.1277。

0134

OTB−501
(R)−3−(4−((1R,5S)−3−チア−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−3−フルオロフェニル)−5−(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン−2−オン



1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.39 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.90 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.74 (m, 1 H), 4.43 (s, 2 H), 3.99-3.96 (m, 3 H), 3.79-3.75 (m, 1 H), 3.48 (d, J =
13.2 Hz, 2 H), 2.21-2.10 (m, 6 H).HRMS(ESI):m/z[M+H]
+ C16H20N2O3FSの計算値:339.1179;実測値:339.1169。

0135

OTB−502
N−(((S)−3−(4−((1R,5S)−3−チア−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−3−フルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)アセトアミド



1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.36 (dd, J = 15.2, 2.4 Hz, 1 H), 7.06
(dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1 H), 6.83 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 4.77-4.75 (m, 1 H), 4.40 (s, 2 H), 4.00 (t, J = 8.8 Hz,
1 H), 3.76-3.72 (m, 2 H), 3.68-3.62 (m, 1 H), 3.37 (d, J = 12.8
Hz, 2 H), 2.26-2.04 (m, 6 H), 2.02 (s, 3 H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 171.1, 154.5, 152.8 (d, J = 241.7 Hz), 132.2 (d, J = 8.6
Hz), 130.2 (d, J = 10.4 Hz), 118.1 (d, J = 5.0 Hz), 114.7, 108.4
(d, J = 27.2 Hz), 71.9 , 57.4, 47.8, 42.0, 30.2, 28.4, 23.1.HR−MS(ESI−TOF):m/z[M+H]+ C18H23N3O3FSの計算値:380.1444;実測値:380.1435。

0136

OTB−504
(R)−5−((1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−3−(4−((1R,5S)−3−チア−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−3−フルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン



1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.80 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.24 (m,
1 H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.83 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.07-5.04 (m, 1 H), 4.79 (s, 2 H), 4.40 (s, 2 H), 4.11 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.90-3.87 (m, 1 H), 3.42 (d, J = 12.8 Hz, 2 H), 2.20-2.07 (m, 6 H).HR−MS(ESI−TOF):m/z[M+H]+ C18H2
1N5O2FSの計算値:390.1400;実測値:390.1385。

0137

OTB−236
N−(((R)−3−(4−((1R,5S)−3−チア−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−3−フルオロフェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル)メチル)メタンスルホンアミド



1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.47-7.41 (m, 1 H), 7.13 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 7.02 (t, J = 9.6 Hz, 1 H), 4.76-4.70 (m, 1 H), 4.34 (s,
2 H), 4.08 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.76 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.29-3.26 (m, 2 H), 3.11 (d, J = 12.8 Hz, 2 H), 2.93 (s, 3 H), 2.11 (d, J = 12.4 Hz, 2 H), 2.02 (s, 4 H).HR−MS(ESI−TOF):m/z[M+H]+ C17H23N3O4FS2の計算値:416.1114;実測値:416.1097。

0138

OTB−237
(((S)−3−(4−((1R,5S)−3−チア−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−3−フルオロフェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル)メチル)カルバミン酸メチル



1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.36 (d, J = 15.2 Hz, 1 H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.81 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 5.18 (brs, 1 H), 4.74 (brs, 1 H), 4.39 (s, 2 H), 4.01 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.76
(t, J = 7.6 Hz, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 3.56-3.51 (m, 1 H), 3.33 (d, J = 12.8 Hz, 2 H), 2.18-2.07 (m, 6 H).HR−MS(ESI−TOF):m/z[M+H]+ C18H23N3O4FSの計算値:396.1393;実測値:396.1388。

0139

OBD−016
N−(((S)−3−(4−((1R,5S)−3−チア−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−3−フルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)ブチルアミド



1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ: 8.18 (s, 1 H), 7.42 (d, J = 16.0 Hz,
1 H), 7.35-6.88 (m, 2 H), 4.71 (s, 1 H), 4.35 (s, 2 H), 4.07 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 3.77-3.57 (m, 1 H), 3.51-3.27 (m, 2 H), 3.12
(d, J = 12.4 Hz, 2 H), 2.09 (dd, J = 20.9, 12.2 Hz, 8 H), 1.47
(dd, J = 14.0, 7.1 Hz, 2 H), 0.80 (dd, J = 8.0, 6.7 Hz, 3 H).
LC−MS(ESI):m/z=407.9[M+H]+。

0140

OBD−021
(R)−5−((1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)−3−(4−((1R,5S)−3−チア−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−3−フルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン



1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ: 8.57 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.36 (dd, J = 15.8, 2.1 Hz, 1 H), 7.18-6.92 (m, 2 H), 5.06 (dd, J = 8.9, 4.8 Hz, 1 H), 4.72-4.52 (m, 2 H), 4.36 (s, 2 H), 4.17 (t, J =
9.1 Hz, 1 H), 3.84 (dt, J = 49.3, 24.7 Hz, 1 H), 3.12 (d, J =
12.8 Hz, 2 H), 2.16 (s, 1 H), 2.11 (s, 1 H), 2.04 (s, 4 H).
LC−MS(ESI):m/z=389.9[M+H]+。

0141

OTB−506
N−(((S)−3−(4−((1R,5S)−3−チア−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−3−フルオロフェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル)メチル)シクロプロパンカルボキサミド



1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.37 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.85 (brs, 1 H), 6.22 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.79-4.73 (m, 1 H), 4.41 (brs, 2 H), 3.99 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.77-3.64 (m, 3 H), 3.39 (d, J = 12.8 Hz, 2 H), 2.20-2.09 (m, 6 H), 1.43-1.37 (m, 1 H), 0.98-0.90 (m, 2 H), 0.82-0.75 (m, 2 H).HR−MS(ESI−TOF):m/z[M+H]+ C20H25N3O3FSの計算値:406.1595;実測値:406.1527。

0142

OTB−507
N−(((S)−3−(4−((1R,5S)−3−チア−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−3−フルオロフェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル)メチル)シクロブタンカルボキサミド



1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.45 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.05 (t, J = 8.8 Hz, 1 H) 5.95 (m, 1 H), 4.78 (m, 1 H), 4.51 (brs, 2 H), 4.00 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.84-3.74 (m, 3 H), 3.66 (m, 2 H), 3.02 (m, 1 H), 2.28-2.15 (m, 10 H), 1.95 (m, 1 H), 1.85 (m, 1 H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 175.9, 154.3, 153.0 (d, J = 242.9 Hz), 131.2, 127.0, 118.6 (d, J = 4.4 Hz), 114.5 (d, J = 2.9 Hz), 108.3 (d, J = 27.1 Hz), 71.9, 58.2, 47.7, 41.9, 39.6, 30.3, 28.3, 25.4, 25.3, 18.1.HRMS(ESI):m/z[M+H]+ C21H27N3O3SFの計算値:420.1757;実測値:420.1736。

0143

OTB−510
N−(((S)−3−(4−((1R,5S)−3−チア−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル)メチル)アセトアミド



1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.08 (m, 2 H), 6.00 (m, 1 H), 4.76 (m,
1 H), 4.24 (brs, 2 H), 3.97 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.75-3.60 (m,
3 H), 3.38 (m, 2 H), 2.21 (m, 2 H), 2.14 (s, 4 H), 2.03 (s, 3
H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 171.2, 155.3 (dd, J = 241.5, 9.5
Hz), 154.1, 130.6 (t, J = 13.6 Hz), 122.9 (t, J = 12.4 Hz), 102.9 (dd, J = 20.7, 11.3 Hz), 71.9, 60.4, 47.4, 41.9, 33.7, 29.2, 23.1.HRMS(ESI):m/z[M+H]+ C18H22N3O3SF2の計算値:3
98.1350;実測値:398.1329。

0144

OTB−512
(((S)−3−(4−((1R,5S)−3−チア−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル)メチル)カルバミン酸メチル



1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.09 (m, 2 H), 5.08 (m, 1 H), 4.76 (m,
1 H), 4.24 (brs, 2 H), 3.98 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.75-3.50 (m,
6 H), 3.38 (m, 2 H), 2.20 (m, 2 H), 2.14 (s, 4 H).13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 157.5, 155.3 (dd, J = 241.6, 9.4 Hz), 153.9, 130.7 (t, J = 13.6 Hz), 122.9 (t, J = 12.3 Hz), 102.9 (dd, J = 20.7, 11.3 Hz), 71.8, 60.4, 52.6, 47.3, 43.6, 33.7, 29.2.HRMS(ESI):m/z[M+H]+ C18H22N3O4SF2の計算値:414.1294;実測値:414.1278。

0145

OTB−511
(R)−5−((1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−3−(4−((1R,5S)−3−チア−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン



1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.78 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 6.94 (d,
J = 11.6 Hz, 2 H), 5.07-5.04 (m, 1 H), 4.79 (d, J = 3.6 Hz, 2
H), 4.20 (brs, 2 H), 4.09 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.88-3.83 (m, 1
H), 3.32 (d, J = 12.8 Hz, 2 H), 2.19-2.11 (m, 6 H). 13C-NMR (100
MHz, CDCl3) δ: 155.3 (d, J = 242.1 Hz), 155.2 (d, J = 242.1 Hz), 153.1, 134.5, 129.9 (t, J = 13.6 Hz), 125.1, 123.3 (t, J = 12.3
Hz), 103.3 (dd, J = 20.7, 11.2 Hz), 70.3, 60.4, 52.0, 47.2, 33.8,
29.2.HRMS(ESI):m/z[M+H]+ C18H20N5O2SF2の計算
値:408.1300;実測値:408.1295。

0146

OTB−508
N−(((S)−3−(4−((1R,5S)−3−チア−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル)メチル)シクロプロパンカルボキサミド



1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.05 (m, 2 H), 6.12 (m, 1 H), 4.76 (m,
1 H), 4.21 (brs, 2 H), 3.95 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.72-3.65 (m,
3 H), 3.34 (m, 2 H), 2.21-2.12 (m, 6 H), 1.37 (m, 1 H), 0.99-0.75 (m, 4 H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 174.8, 155.3 (dd, J = 241.7, 9.5 Hz), 154.2, 130.5 (t, J = 13.6 Hz), 123.0 (t, J = 12.5 Hz), 103.0 (dd, J = 20.8, 11.4 Hz), 72.1, 60.4, 47.5, 41.9, 33.8, 29.2, 14.6, 7.8, 7.7.HRMS(ESI):m/z[M+H]+ C20H24N3O
3SF2の計算値:420.1506;実測値:424.1484。

0147

OTB−509
N−(((S)−3−(4−((1R,5S)−3−チア−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル)メチル)シクロブタンカルボキサミド



1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.09 (m, 2 H), 5.78 (m, 1 H), 4.75 (m,
1 H), 4.23 (brs, 2 H), 3.97 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.73 (m, 1 H), 3.65 (m, 2 H), 3.36 (m, 2 H), 2.99 (m, 1 H), 2.27-2.14 (m, 9
H), 1.97 (m, 1 H), 1.85 (m, 2 H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 176.0, 155.3 (dd, J = 243.4, 9.5 Hz), 154.1, 130.6 (t, J = 13.5 Hz), 122.9 (t, J = 12.2 Hz), 102.9 (dd, J = 20.7, 11.4 Hz), 72.0, 60.4, 47.5, 41.8, 33.7, 29.2, 25.4, 25.3, 18.1.HRMS(ESI):m/z[M+H]+ C21H26N3O3SF2の計算値:438.1663;実測値:438.1642。

0148

OTB−503
N−(((5S)−3−(3−フルオロ−4−((1R,5S)−3−オキシド−3−チア−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル)メチル)アセトアミド



1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.45 (dd, J = 16.0, 2.8 Hz, 1 H), 7.12
(dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 6.83 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 4.78-4.77 (m, 1 H), 4.61 (s, 2 H), 4.00 (t, J = 8.8 Hz,
1 H), 3.77-3.64 (m, 3 H), 3.45 (d, J = 9.6 Hz, 2 H), 2.85 (d, J = 12.4 Hz, 2 H), 2.22-2.20 (m, 2 H), 2.03 (s, 3 H), 1.92-1.88 (
m, 2 H).HR−MS(ESI−TOF):m/z[M+H]+ C18H23N3O4FSの計算値:396.1388;実測値:396.1379。

0149

OTB−505
(5R)−5−((1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−3−(3−フルオロ−4−((1R,5S)−3−オキシド−3−チア−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)フェニル)オキサゾリジン−2−オン



1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.79 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.30 (dd, J = 15.2, 2.0 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.79 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 5.07-5.05 (m, 1 H), 4.79 (s, 2 H), 4.58 (s, 2
H), 4.12 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.91-3.89 (m, 1 H), 3.43 (d, J = 11.6 Hz, 2 H), 2.88-2.81 (m, 2 H), 2.21-2.18 (m, 2 H), 1.89-1.87
(m, 2 H).HR−MS(ESI−TOF):m/z[M+H]+ C18H21N5
O3FSの計算値:406.1349;実測値:406.1339。

0150

OTB−513
N−(((5S)−3−(3,5−ジフルオロ−4−((1R,5S)−3−オキシド−3−チア−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル)メチル)シクロブタンカルボキサミド



1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.12 (d, J = 12.0 Hz, 2 H), 5.97 (brs,
1 H), 4.77-4.75 (m, 1 H), 4.45 (s, 2 H), 3.97 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.74 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.66 (t, J = 5.2 Hz, 2 H), 3.54 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 3.02 (m, 1 H), 2.91 (d, J = 12.0 Hz, 2 H), 2.26-2.11 (m, 6 H), 1.99-1.92 (m, 1 H), 1.87-1.85 (m, 3 H).HRMS(ESI):m/z[M+H]+ C21H26N3O4SF2の計算値:454.1606;実測値:454.1588。

0151

OTB−514
N−(((5S)−3−(3,5−ジフルオロ−4−((1R,5S)−3−オキシド−3−チア−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル)メチル)アセトアミド



1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.12 (d, J = 12.0 Hz, 2 H), 6.15 (brs,
1 H), 4.81-4.75 (m, 1 H), 4.45 (s, 2 H), 3.98 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.74-3.63 (m, 3 H), 3.56 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 2.92 (d, J
= 12.4 Hz, 2 H), 2.20-2.17 (m, 2 H), 2.03 (s, 3 H), 1.89-1.83 (m, 2 H).HRMS(ESI):m/z[M+H]+ C18H22N3O4SF2の計
算値:414.1293;実測値:414.1275。

0152

OBD−017
N−(((5S)−3−(3−フルオロ−4−((1R,5S)−3−オキシド−3−チア−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)フェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)ブチルアミド



1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ: 7.39 (dd, J = 15.8, 2.3 Hz, 1 H), 7.03
(d, J = 6.1 Hz, 2 H), 6.78 (t, J = 9.3 Hz, 1 H), 4.72 (s, 1 H), 4.55 (s, 2 H), 3.94 (t, J = 8.9 Hz, 1 H), 3.81-3.66 (m, 1 H), 3.58 (s, 2 H), 3.42 (d, J = 10.3 Hz, 2 H), 2.77 (d, J = 11.9
Hz, 2 H), 2.17 (dd, J = 25.1, 17.8 Hz, 4 H), 1.84 (d, J = 7.9
Hz, 2 H), 1.56 (dd, J = 14.5, 7.2 Hz, 2 H), 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LC−MS(ESI):m/z=423.8[M+H]+。

0153

OBD−018
(5R)−5−((1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)−3−(3−フルオロ−4−((1R,5S)−3−オキシド−3−チア−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)フェニル)オキサゾリジン−2−オン



1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ: 12.17 (s, 1 H), 8.69 (d, J = 2.9 Hz,
1 H), 8.20 - 8.03 (m, 1 H), 7.44 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 7.28-7.02 (m, 2 H), 5.08 (dd, J = 8.5, 5.1 Hz, 1 H), 4.68-4.52 (m, 4 H), 4.20 (t, J = 9.1 Hz, 1 H), 3.91 (dd, J = 8.7, 6.0 Hz, 1 H),
3.56 (d, J = 11.1 Hz, 2 H), 2.48 (d, J = 12.3 Hz, 2 H), 2.06 (d, J = 5.1 Hz, 2 H), 1.79 (d, J = 7.6 Hz, 2 H).
LC−MS(ESI):m/z=405.8[M+H]+。

0154

OTB−260
(R)−3−(3−フルオロ−4−(2−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)フェニル)−5−(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン−2−オン



1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ:7.38 (d, J = 14.0 Hz, 1 H), 7.04 (d, J
= 8.0 Hz, 1 H), 6.55 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.72 (brs, 1 H), 4.02 (s, 4 H), 3.99-3.89 (m, 3 H), 3.76-3.73 (m, 1 H), 3.42 (s, 4 H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 154.8, 152.2 (d, J = 240.8 Hz), 135.9 (d, J = 11.7 Hz), 130.2 (d, J = 9.3 Hz), 114.6 (d, J = 5.2 Hz), 114.5 (d, J = 3.1 Hz), 107.6 (d, J = 23.8 Hz), 72.8, 66.8, 62.8, 46.7, 44.3, 36.8.HRMS(ESI):m/z[M+H]+ C15H18F
N2O3S:325.1022の計算値;実測値:325.1010。

0155

OTB−261
(S)−N−((3−(3−フルオロ−4−(2−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル)メチル)アセトアミド



1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.33 (d, J = 14.0 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.48 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.20 (brs, 1 H), 4.75-4.73 (m, 1 H), 3.98-3.96 (m, 5 H), 3.73-3.66 (m, 2 H), 3.62-3.57 (m, 1 H), 3.41 (s, 4 H), 2.01 (s, 3 H).HRMS(ESI):m/z[M+H]+ C17H21FN3O3Sの計算値:366.1288;実測値:366.1274。

0156

OTB−241
(R)−5−((1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−3−(3−フルオロ−4−(2−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)フェニル)オキサゾリジン−2−オン



1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.79 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.22 (dd, J = 13.6, 2.0 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.51 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 5.06-5.00 (m, 1 H), 4.78-4.77 (m, 2 H), 4.08 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.01 (s, 4 H), 3.89-3.85 (m, 1 H), 3.40 (s,
4 H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 153.6, 152.0 (d, J = 243.1 Hz), 136.3 (d, J = 11.1 Hz), 134.5, 129.1 (d, J = 9.0 Hz), 125.1, 115.0 (d, J = 3.2 Hz), 114.5 (d, J = 5.2 Hz), 108.1 (d, J = 23.6 Hz), 70.4, 66.7, 52.1, 47.7, 44.3, 36.8.HRMS(ESI):m/z[M+H]+ C17H19FN5O2Sの計算値:376.1244;実測値:376.1231。

0157

OTB−516
(R)−3−(3,5−ジフルオロ−4−(2−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)フェニル)−5−(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン−2−オン



1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.03 (d, J = 12.0 Hz, 2 H), 4.74-4.70 (m, 1 H), 4.18 (s, 4 H), 3.98 (dd, J = 12.8, 3.2 Hz, 1 H), 3.93-3.85 (m, 2 H), 3.75 (dd, J = 12.4, 4.0 Hz, 1 H), 3.41 (s, 4 H).
HRMS(ESI):m/z[M+H]+ C15H17N2O3SF2の計算値:343.0922;実測値:343.0912。

0158

OTB−515
(S)−N−((3−(3,5−ジフルオロ−4−(2−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル)メチル)アセトアミド



1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 6.98 (d, J = 11.6 Hz, 2 H), 5.99 (brs,
1 H), 4.74-4.72 (m, 1 H), 4.16 (s, 4 H), 3.94 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.71-3.65 (m, 2 H), 3.61-3.55 (m, 1 H), 3.40 (s, 4 H), 2.01
(s, 3 H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 171.1, 154.2, 152.6 (dd, J
= 240.6, 11.1 Hz), 153.1, 134.5, 128.5 (t, J = 12.6 Hz), 124.7 (t, J = 13.3 Hz), 102.8 (dd, J = 18.2, 10.7 Hz), 71.9, 68.7, 47.6, 45.2, 42.0, 36.5, 23.1.HRMS(ESI):m/z[M+H]+ C17H20N3O3SF2の計算値:384.1188;実測値:384.1168。

0159

OTB−242
(S)−((3−(3,5−ジフルオロ−4−(2−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル)メチル)カルバミン酸メチル



1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.00 (d, J = 11.6 Hz, 2 H), 5.16 (brs, 1 H), 4.81-4.67 (m, 1 H), 4.16 (s, 4 H), 3.94 (t, J = 8.8 Hz,
1 H), 3.68 (s, 3 H), 3.56-3.50 (m, 3 H), 3.40 (s, 4 H).HRMS(ESI):m/z[M+H]+ C17H20F2N3O4Sの計算値:400.1143;実測値:400.1125。

0160

OTB−245
(R)−5−((1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−3−(3,5−ジフルオロ−4−(2−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)フェニル)オキサゾリジン−2−オン



1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.77 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 6.87 (d, J = 11.6 Hz, 2 H), 5.03-5.01 (m, 1 H), 4.77-4.76 (m, 2 H), 4.15
(s, 4 H), 4.06 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.86-3.82 (m, 1 H), 3.41 (s, 4 H).HRMS(ESI):m/z[M+H]+ C17H18F2N5O2Sの
計算値:394.1149;実測値:394.1129。

0161

OTB−243
(S)−N−((3−(3,5−ジフルオロ−4−(2−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル)メチル)シクロプロパンカルボキサミド



1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 6.98 (d, J = 11.6 Hz, 2 H), 6.25-6.24
(m, 1 H), 4.77-4.71 (m, 1 H), 4.16 (s, 4 H), 3.92 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.71 - 3.56 (m, 3 H), 3.40 (s, 4 H), 1.40-1.38 (m, 1 H), 1.04-0.87 (m, 2 H), 0.82-0.73 (m, 2 H).HRMS(ESI):m/z[M+H]+ C19H22F2N3O3Sの計算値:410.1350;実測値:410.1331。

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