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技術 (R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドの多形性形態および非晶質形態

出願人 ピーティーシーセラピューティクス,インコーポレイテッド
発明者 ポールモラードクリストファーアール.コーネルキーロンイー.ウェッソンピータージアノウシスシャザドスキットマームードミルメーラビ
出願日 2020年3月9日 (1年2ヶ月経過) 出願番号 2020-039715
公開日 2020年7月27日 (9ヶ月経過) 公開番号 2020-111582
状態 未査定
技術分野 有機低分子化合物及びその製造 化合物または医薬の治療活性 非環式または炭素環式化合物含有医薬
主要キーワード 体内ガス スラリー由来 無気呼吸 非晶質組成物 非溶解固体 処理線 エネルギー担体 閉鎖環境
関連する未来課題
重要な関連分野

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図面 (20)

課題

酸化ストレス障害ミトコンドリア障害エネルギープロセシング低下障害神経変性疾患、および加齢疾患が含まれる)の処置または抑制のための組成物、及び該組成物を使用する方法を提供する。

解決手段

下式で示される、(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニルブタンアミド無水物、水和物、および溶媒和物多形性形態および非晶質形態

概要

背景

背景
酸化ストレスは、細胞内の正常なレドックス状態撹乱によって引き起こされる。過酸化物およびフリーラジカルなどの活性酸素種の通常の生成と解毒との間のバランス崩れると、細胞の構造および機構に対する酸化的損傷が起こり得る。おそらく、正常な酸化呼吸中のミトコンドリアからの活性化酸素漏出が、好気性生物における正常状態での活性酸素種の最も重要な供給源である。このプロセスに関連する障害は、ミトコンドリア病神経変性疾患、および加齢疾患に寄与することが疑われている。

ミトコンドリアは、一般に、細胞の「発電所」と呼ばれる、真核細胞における細胞小器官である。その主要な機能の1つは、酸化的リン酸化である。アデノシン三リン酸ATP分子は、細胞におけるエネルギー通貨」またはエネルギー担体として機能し、真核細胞は、そのATPの大部分を、ミトコンドリアによって実施される生化学的プロセスから得る。これらの生化学的プロセスは、酸化型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドNAD+)から還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NADH+H+)を生成するクエン酸回路トリカルボン酸回路またはクレブス回路)、および酸化的リン酸化(この間に、NADH+H+が、NAD+に再び酸化される)を含む。クエン酸回路はまた、フラビンアデニンジヌクレオチドすなわちFADをFADH2に還元し;FADH2はまた、酸化的リン酸化に関与する。

NADH+H+の酸化によって放出された電子は、ミトコンドリア呼吸鎖として公知の一連タンパク質複合体複合体I、複合体II、複合体III、および複合体IV)に受け渡される。これらの複合体は、ミトコンドリア内膜中に埋め込まれている。複合体IVは、鎖の最後で酸素に電子を移し、この酸素が水に還元される。これらの電子が複合体を横断したときに放出されたエネルギーを使用して、ミトコンドリア内膜を横断するプロトン勾配を生じ、これにより、内膜を横断する電気化学ポテンシャルが作り出される。別のタンパク質複合体である複合体V(複合体I、II、III、およびIVと直接的に関連しない)は、電気化学的勾配によって蓄積されたエネルギーを使用し、ADPをATPに変換する。

生物中の細胞が一時的に酸素を奪われる場合、酸素が再度利用できるようになるまで無気呼吸が利用されるか、細胞は死滅する。解糖中に生成されたピルべートは、嫌気性呼吸中にラクテートに変換される。酸素を筋細胞に供給できない場合、乳酸の蓄積は、高活動強度時の筋肉疲労の原因となると考えられている。酸素が再び利用できると、ラクテートは、酸化的リン酸化に使用するためのピルベートに再度変換される。

酸素の中毒または毒性は高濃度の酸素によって引き起こされ、この高濃度の酸素は、身体に損傷を与え、フリーラジカルおよび他の構造(一酸化窒素パーオキシナイトライト、およびトリオシダンなど)の形成を増加させ得る。通常、身体は、このような損傷に対して多くの防御システムを有するが、遊離酸素がより高濃度になると、これらのシステムは、最終的には時間と共に抑えられ(overwhelmed with time)、細胞膜に対する損
傷の速度は、損傷を制御または修復するシステムの能力を超える。その後、細胞障害および細胞死が起こる。

組織への酸素の輸送の質的および/または量的破壊は、赤血球機能におけるエネルギー途絶をもたらし、異常血色素症などの種々の疾患に寄与する。異常血色素症は、ヘモグロビン分子グロビン鎖のうちの1つの異常構造をもたらす、ある種の遺伝的欠陥である。一般的な異常血色素症には、サラセミアおよび鎌状赤血球症が含まれる。サラセミアは、遺伝性常染色体劣性血液疾患である。サラセミアでは、遺伝的欠陥は、ヘモグロビンを構成するグロビン鎖のうちの1つの合成速度の低下をもたらす。サラセミアがあまりに少ないグロビンしか合成されないという量的問題である一方で、鎌状赤血球症は、不適切に機能するグロビンを合成するという質的問題である。鎌状赤血球症は、硬く異常な鎌状形状を呈する赤血球によって特徴付けられる血液障害である。鎌状化により、細胞の柔軟性が低下し、血管を介した細胞の移動が制限され、下流の組織の酸素が欠乏する。

ミトコンドリア機能障害は、様々な病態に寄与する。いくつかのミトコンドリア病は、ミトコンドリアゲノムにおける変異または欠失に起因する。細胞中閾値割合のミトコンドリアが欠陥性である場合、また、組織内の閾値割合のかかる細胞が欠陥ミトコンドリアを有する場合、組織または器官機能障害の症状が生じ得る。実際に、任意の組織が影響を受ける可能性があり、また、異なる組織が関与する程度に応じて、多種多様な症状が現れる可能性がある。ミトコンドリア病のいくつかの例は、フリードライ運動失調(FRDA)、レーバー遺伝性視神経症LHON)、ミトコンドリア性筋障害脳症ラクトアシドーシス・脳卒中(MELAS)、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん(MERRF)症候群、リー症候群、および呼吸鎖障害である。ほとんどのミトコンドリア病(神経変性疾患、脳卒中、失明聴力障害視力障害糖尿病、および心不全が含まれる)は、老化加速徴候および症状を現す小児に影響を与える。

フリードライヒ運動失調は、タンパク質フラタキシンレベル低下によって引き起こされる、常染色体劣性の神経変性および心臓変性障害である。この疾患は、進行性随意運動協調性喪失(運動失調)および心合併症を引き起こす。症状は、典型的には、小児期に始まり、患者成長するにつれて疾患は次第に悪化し;患者は、最終的には運動障害により車椅子生活となる。

レーバー遺伝性視神経症(LHON)は平均して27と34歳との間で発症する失明によって特徴付けられる疾患である。心臓の異常および神経学合併症などの他の症状も起こり得る。

ミトコンドリア性筋障害・脳症・ラクトアシドーシス・脳卒中(MELAS)は、乳児、小児、または若年成人出現し得る。嘔吐発作を伴う脳卒中は、最も重篤な症状の1つである;虚血性脳卒中で起こるような血流の障害よりもむしろ、脳のある特定の領域におけるミトコンドリアの代謝障害が、細胞死および神経学的病変の原因となると主張されている。

赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん(MERRF)症候群は、ミトコンドリア脳筋症と呼ばれる稀な筋障害グループのうちの1つである。ミトコンドリア脳筋症は、遺伝子材料の欠陥が、エネルギーを放出する細胞構造体の部分(ミトコンドリア)に起こる障害である。これは、脳および筋肉の機能障害(脳筋症)を引き起こし得る。ミトコンドリアの欠陥ならびに「赤色ぼろ線維」(顕微鏡下で検査したときの組織の異常)が常に存在する。MERRF症候群の最も特徴的な症状は、四肢または体全体に影響を与え得る、通常、突然起こる短時間の衝動性の(jerking)攣縮であるミオクローヌス発作であり、
発語困難(構語障害)、視神経萎縮症、低身長聴力損失認知症、および不随意性の目の律動眼振)も、発症し得る。

リー症候群は、中枢神経系の変性によって特徴付けられる稀な遺伝性の神経代謝障害である。その症状は通常、3ヶ月から2歳の間に始まり、急速に進行する。ほとんどの小児では、第1の徴候は、吸引能力の不十分さならびに頭のすわりおよび運動技能の喪失であり得る。これらの症状には、無食欲、嘔吐、過敏性、泣き続けること、および発作が伴い得る。障害が進行するにつれて、症状には、全身性虚弱筋緊張欠如、および乳酸アシドーシスエピソード(これは、呼吸および腎臓機能の障害をもたらし得る)も含まれ得る。心臓の問題も起こり得る。

補酵素Q10欠損症は、運動失調、発作、または精神遅滞によって顕在化され、腎不全に至る、運動不耐性を伴う筋障害および再発性ミオグロビン尿(Di Mauroら,(2005)Neuromusc.Disord.,15:311−315)、“Childhood−onset cerebellar ataxia and cerebellar atrophy,”(Masumeciら,(2001)Neurology 56:849−855およびLampertiら,(2003)60:1206:1208);およびネフローゼを伴う乳児脳筋症などの症候群を伴う呼吸鎖障害である。CoQ10欠損症患者の筋肉ホモジネート生化学的測定では、呼吸鎖複合体IおよびII+IIIの活性重度の低下が示された一方で、複合体IV(COX)は、中程度に低下した(Gempelら,(2007)Brain,130(8):2037−2044)。

複合体I欠損症またはNADHデヒドロゲナーゼNADH−CoQレダクターゼ欠損症は、以下の3つの主要な形態によって分類される症状を伴う呼吸鎖障害である:(1)発達遅延筋力低下心疾患先天性乳酸アシドーシス、および呼吸不全によって特徴付けられる致死性の乳児多系統障害;(2)運動不耐性または虚弱として顕在化する、小児期または成人期に発症する筋障害;および(3)小児期または成人期に発症する可能性があり、眼筋麻痺、発作、認知症、運動失調、聴力損失、色素性網膜症感覚ニューロパシー、および制御不能の運動が含まれる症状および徴候の多様な組み合わせからなる、ミトコンドリア脳筋症(MELASが含まれる)。

複合体II欠損症またはコハク酸デヒドロゲナーゼ欠損症は、脳筋症、ならびに発育不全、発達遅延、緊張低下嗜眠、呼吸不全、運動失調、ミオクローヌス、および乳酸アシドーシスを含む種々の発現(manifestation)を含む症状を伴う呼吸鎖障害である。

複合体III欠損症またはすなわちユビキノンシトクロムCオキシドレダクターゼ欠損症は、以下の4つの主要な形態によって分類された症状を伴う呼吸鎖障害である:(1)致死性の乳児脳筋症、先天性乳酸アシドーシス、緊張低下、ジストロフィ性の姿勢、発作、および昏睡;(2)その後(小児期から成人期)に発症する脳筋症:虚弱、低身長、運動失調、認知症、聴力損失、感覚ニューロパシー、色素性網膜症、および錐体路徴候の種々の組み合わせ;(3)虚弱の固定へと進行する、運動不耐性を伴う筋障害;および(4)乳児組織球心筋症

複合体IV欠損症またはシトクロムCオキシダーゼ欠損症は、以下の2つの主要な形態によって分類された症状を伴う呼吸鎖障害である:(1)脳筋症(ここでは、患者は典型的には、生後6ヶ月〜12ヶ月は正常であり、その後、発達退行、運動失調、乳酸アシドーシス、視神経萎縮症、眼筋麻痺、眼振、ジストニア、錐体路徴候、呼吸器の問題、および頻繁な発作を示す);ならびに(2)以下の2つの主要な異型を有する筋障害:(a)致死性の乳児性筋障害−出生直後に発症する可能性があり、緊張低下、虚弱、乳酸アシドーシス、赤色ぼろ線維、呼吸不全、および腎臓の問題を伴う:および(b)良性乳児性筋障害−出生直後に発症する可能性があり、緊張低下、虚弱、乳酸アシドーシス、赤色ぼろ線維、呼吸器の問題を伴うが、(小児が生存した場合)後に自発的に改善する。

複合体V欠損症またはATPシンターゼ欠損症は、緩徐に進行する筋障害などの症状を含む呼吸鎖障害である。

CPEOすなわち慢性進行性外眼筋麻痺症候群は、視覚ミオパチー(visual myopathy)、網膜色素変性、または中枢神経系の機能障害などの症状が含まれる呼吸鎖障害である。

カーンズ・セイアー症候群(KSS)は、以下が含まれる3つ組の特徴によって特徴付けられるミトコンドリア病である:(1)20歳未満のヒトでの典型的な発症;(2)慢性進行性外眼筋麻痺;および(3)網膜色素変性。さらに、KSSは、心伝導障害、小脳性運動失調、および脳脊髄液CSFタンパク質レベルの増加(例えば>100mg/dL)を含み得る。KSSに関連するさらなる特徴には、筋障害、ジストニア、内分泌異常(例えば、糖尿病、成長遅延、または低身長、および副甲状腺機能低下症)、両側性感音性難聴、認知症、白内障、および近位尿細管性アシドーシスが含まれ得る。

難聴を伴う母系遺伝糖尿病(maternally inherited diabetes and deafness)(MIDD)は、母性遺伝性糖尿病(maternally transmitted diabetes)および感音性
聴によって特徴付けられるミトコンドリア障害である。MIDDは、ほとんどの場合、ミトコンドリア遺伝子MTTL1(ロイシンのミトコンドリアtRNAをコードする)、稀な場合、MT−TE遺伝子およびMT−TK遺伝子グルタミン酸およびリジンのミトコンドリアtRNAをそれぞれコードする)の点変異によって生じる。

遺伝性に欠陥のあるミトコンドリアが関与する先天性障害に加えて、後天性ミトコンドリア機能障害は、パーキンソン病アルツハイマー病、およびハンチントン病のような、加齢に関連する疾患、特に神経変性障害に寄与する。ミトコンドリアDNAにおける体細胞変異発生率は、年齢と共に指数関数的に上昇する;呼吸鎖活性の低下は、高齢者に一般的に見出される。ミトコンドリア機能障害はまた、興奮毒性の(excitoxic)ニューロ
ン損傷(脳血管事故、発作、および虚血に関連するものなど)に関係する。

上記疾患のいくつかは、呼吸鎖の複合体Iの欠陥によって引き起こされると考えられる。複合体Iからの残りの呼吸鎖への電子伝達は、化合物補酵素Q(ユビキノンとしても公知)によって媒介される。酸化型補酵素Q(CoQoxまたはユビキノン)は、複合体Iによって還元型補酵素Q(CoQredまたはユビキノール)に還元される。次いで、還元型補酵素Qは、呼吸鎖の複合体IIIにその電子を伝達し、ここで、還元型補酵素QがCoQox(ユビキノン)に再び酸化される。その後、CoQoxは、さらに繰り返し電子伝達に関与することができる。

これらのミトコンドリア病を患う患者が利用できる処置はほとんどない。近年では、化合物イデベノンが、フリードライヒ運動失調の処置のために提案されている。イデベノンの臨床効果は比較的低く、ミトコンドリア病の合併症は、非常に重い可能性があるので、有用性が低い治療であっても、この疾患の未処置の経過よりは好ましい。ミトコンドリア障害を処置するために、別の化合物(MitoQ)が提案されているが(米国特許第7,179,928号を参照のこと);MitoQについての臨床結果は、まだ報告されていない。補酵素Q10(CoQ10)およびビタミン補助剤投与は、KSSの個々の症例において、一時的に有益な効果しか示されていない。CoQ10補充はまた、CoQ10欠損症の治療のために使用されているが、定まった結果は得られていない。

酸化ストレスは、運動ニューロン疾患筋萎縮性側索硬化症ALS)、クロイツフェルトヤコブ病マシャド・ジョセフ病、脊髄小脳性運動失調多発性硬化症(MS)、パーキンソン病、アルツハイマー病、およびハンチントン病などの神経変性疾患において重要であると推測される。酸化ストレスは、ある特定の心血管疾患と関連があると考えられ、低酸素後の酸素再灌流傷害に起因する虚血カスケードでも役割を果たす。このカスケードには、脳卒中および心臓発作の両方が含まれる。

老化のフリーラジカル説としても公知の損傷累積説は、DNA、脂質、およびタンパク質に対する損傷を引き起こし、徐々に蓄積する、好気性代謝中に生成されるフリーラジカルのランダムな効果を提唱する。老化過程で役割を果たすフリーラジカルの概念は、Himan D(1956),“Aging−A theory based on free−radical and radiation chemistry,” J.Gerontol.11,298−300によって最初に導入された。

老化のフリーラジカル説によれば、老化過程は、酸素代謝から開始される(Valkoら,(2004),“Role of oxygen radicals in DNA
damage and cancer incidence,” Mol.Cell.Biochem.,266,37−56)。理想的な条件下でさえ、いくつかの電子は、電子伝達鎖から「漏れる」。これらの漏出電子は、酸素と相互作用してスーパーオキシドラジカルを生成し、その結果、生理的条件下では、ミトコンドリア中の酸素分子の約1〜3%がスーパーオキシドに変換される。スーパーオキシドラジカル由来ラジカル酸素損傷を引き起こす主な部位はミトコンドリアDNA(mtDNA)である(Cadenasら,(2000)Mitochondrial free radical generation,oxidative stress and aging,Free Radic.Res,28,601−609)。細胞は核DNA(nDNA)に対して行われる損傷のうちの大部分を修復するが、mtDNA修復は核DNAほど効率的ではないようである。したがって、広範なmtDNA損傷が次第に蓄積し、ミトコンドリアは活動停止し、細胞死や生物の老化が引き起こされる。

年齢が上がることに伴ういくつかの疾患は、がん真性糖尿病高血圧症アテローム性動脈硬化症、虚血/再灌流傷害、関節リウマチ、神経変性障害(認知症、アルツハイマー病、およびパーキンソン病など)である。生理衰退としての老化過程に起因する疾患には、筋力心肺機能視力および聴力の低下、ならびに皮膚のしわおよび白髪化が挙げられる。

エネルギーの生物生産を調整する能力は、上述の疾患の域を越えて適用される。種々の他の障害は、ATPレベルなどの、最適以下のレベルエネルギーバイオマーカー時折、「エネルギー関数指標」ともいう)をもたらす可能性がある。1つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを調整して患者の健康を増進するために、これらの障害の処置も必要である。他の用途では、疾患を患っていない個体における、その正常値から離れたある特定のエネルギーバイオマーカーを調整することが望ましい場合がある。例えば、ある個体が、極端に激しい活動を行う場合、その個体におけるATPレベルを増大させることが望ましい場合がある。
薬物のある特定の多形性形態または非晶質形態は、他の形態よりも有利な特徴(例えば、安定性の増大、溶解性の増大、取扱性の向上、関連する毒性溶媒を必要としないこと、および純度の増大)を有し得る。
2009年5月14日にWO2009/061744号として公開されたPCT出願番号PCT/US2008/082374の実施例16には、ラセミ体の2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニルブタンアミドの合成が記載されている;この実施例には、(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドまたはその任意の特定の立体異性体の任意の特定の多形性形態や非晶質形態の合成については具体的に記載されていない。

概要

酸化ストレス障害(ミトコンドリア障害、エネルギープロセシング低下障害、神経変性疾患、および加齢疾患が含まれる)の処置または抑制のための組成物、及び該組成物を使用する方法を提供する。下式で示される、(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドの無水物、水和物、および溶媒和物の多形性形態および非晶質形態。なし

目的

明細書中で考察した化合物、組成物、および方法を用いて障害を「処置する」ことは、障害または障害の1つもしくは複数の症状を緩和または排除するために、あるいは障害の進行または障害の1つもしくは複数の症状の進行を遅延させるために、あるいは障害の重症度または障害の1つもしくは複数の症状の重症度を緩和するために、さらなる治療薬の有りまたは無しで、本明細書中で考察した1つまたはそれを超える化合物または組成物を投与することである

効果

実績

技術文献被引用数
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牽制数
0件

この技術が所属する分野

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請求項1

本明細書に記載の発明。

技術分野

0001

本出願は、2014年12月16日に出願された、POLYMORPHIC AND AMORPHOUS FORMS OF (R)−2−HYDROXY−2−METHYL−4−(2,4,5−TRIMETHYL−3,6−DIOXOCYCLOHEXA−1,4−DIENYL)BUTANAMIDEとの名称の米国仮特許出願第62/092,743号、および2015年3月13日に出願された、POLYMORPHIC AND AMORPHOUS FORMS OF (R)−2−HYDROXY−2−METHYL−4−(2,4,5−TRIMETHYL−3,6−DIOXOCYCLOHEXA−1,4−DIENYL)BUTANAMIDEとの名称の米国仮特許出願第62/133,276号の優先権および利益を主張し、両出願の内容は、全ての目的について、その全体が本明細書において参考として援用される。

0002

技術分野
本出願は、酸化ストレス障害に関連する疾患、発達遅延、および症状の処置または抑制に有用な組成物および方法を開示する。かかる障害の例には、ミトコンドリア障害エネルギープロセシング低下障害、神経変性疾患、および加齢疾患が含まれる。本出願は、かかる組成物を作製する方法をさらに開示する。

背景技術

0003

背景
酸化ストレスは、細胞内の正常なレドックス状態撹乱によって引き起こされる。過酸化物およびフリーラジカルなどの活性酸素種の通常の生成と解毒との間のバランス崩れると、細胞の構造および機構に対する酸化的損傷が起こり得る。おそらく、正常な酸化呼吸中のミトコンドリアからの活性化酸素漏出が、好気性生物における正常状態での活性酸素種の最も重要な供給源である。このプロセスに関連する障害は、ミトコンドリア病、神経変性疾患、および加齢疾患に寄与することが疑われている。

0004

ミトコンドリアは、一般に、細胞の「発電所」と呼ばれる、真核細胞における細胞小器官である。その主要な機能の1つは、酸化的リン酸化である。アデノシン三リン酸ATP分子は、細胞におけるエネルギー「通貨」またはエネルギー担体として機能し、真核細胞は、そのATPの大部分を、ミトコンドリアによって実施される生化学的プロセスから得る。これらの生化学的プロセスは、酸化型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドNAD+)から還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NADH+H+)を生成するクエン酸回路トリカルボン酸回路またはクレブス回路)、および酸化的リン酸化(この間に、NADH+H+が、NAD+に再び酸化される)を含む。クエン酸回路はまた、フラビンアデニンジヌクレオチドすなわちFADをFADH2に還元し;FADH2はまた、酸化的リン酸化に関与する。

0005

NADH+H+の酸化によって放出された電子は、ミトコンドリア呼吸鎖として公知の一連タンパク質複合体複合体I、複合体II、複合体III、および複合体IV)に受け渡される。これらの複合体は、ミトコンドリア内膜中に埋め込まれている。複合体IVは、鎖の最後で酸素に電子を移し、この酸素が水に還元される。これらの電子が複合体を横断したときに放出されたエネルギーを使用して、ミトコンドリア内膜を横断するプロトン勾配を生じ、これにより、内膜を横断する電気化学ポテンシャルが作り出される。別のタンパク質複合体である複合体V(複合体I、II、III、およびIVと直接的に関連しない)は、電気化学的勾配によって蓄積されたエネルギーを使用し、ADPをATPに変換する。

0006

生物中の細胞が一時的に酸素を奪われる場合、酸素が再度利用できるようになるまで無気呼吸が利用されるか、細胞は死滅する。解糖中に生成されたピルべートは、嫌気性呼吸中にラクテートに変換される。酸素を筋細胞に供給できない場合、乳酸の蓄積は、高活動強度時の筋肉疲労の原因となると考えられている。酸素が再び利用できると、ラクテートは、酸化的リン酸化に使用するためのピルベートに再度変換される。

0007

酸素の中毒または毒性は高濃度の酸素によって引き起こされ、この高濃度の酸素は、身体に損傷を与え、フリーラジカルおよび他の構造(一酸化窒素パーオキシナイトライト、およびトリオシダンなど)の形成を増加させ得る。通常、身体は、このような損傷に対して多くの防御システムを有するが、遊離酸素がより高濃度になると、これらのシステムは、最終的には時間と共に抑えられ(overwhelmed with time)、細胞膜に対する損
傷の速度は、損傷を制御または修復するシステムの能力を超える。その後、細胞障害および細胞死が起こる。

0008

組織への酸素の輸送の質的および/または量的破壊は、赤血球機能におけるエネルギー途絶をもたらし、異常血色素症などの種々の疾患に寄与する。異常血色素症は、ヘモグロビン分子グロビン鎖のうちの1つの異常構造をもたらす、ある種の遺伝的欠陥である。一般的な異常血色素症には、サラセミアおよび鎌状赤血球症が含まれる。サラセミアは、遺伝性常染色体劣性血液疾患である。サラセミアでは、遺伝的欠陥は、ヘモグロビンを構成するグロビン鎖のうちの1つの合成速度の低下をもたらす。サラセミアがあまりに少ないグロビンしか合成されないという量的問題である一方で、鎌状赤血球症は、不適切に機能するグロビンを合成するという質的問題である。鎌状赤血球症は、硬く異常な鎌状形状を呈する赤血球によって特徴付けられる血液障害である。鎌状化により、細胞の柔軟性が低下し、血管を介した細胞の移動が制限され、下流の組織の酸素が欠乏する。

0009

ミトコンドリア機能障害は、様々な病態に寄与する。いくつかのミトコンドリア病は、ミトコンドリアゲノムにおける変異または欠失に起因する。細胞中閾値割合のミトコンドリアが欠陥性である場合、また、組織内の閾値割合のかかる細胞が欠陥ミトコンドリアを有する場合、組織または器官機能障害の症状が生じ得る。実際に、任意の組織が影響を受ける可能性があり、また、異なる組織が関与する程度に応じて、多種多様な症状が現れる可能性がある。ミトコンドリア病のいくつかの例は、フリードライ運動失調(FRDA)、レーバー遺伝性視神経症LHON)、ミトコンドリア性筋障害脳症ラクトアシドーシス・脳卒中(MELAS)、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん(MERRF)症候群、リー症候群、および呼吸鎖障害である。ほとんどのミトコンドリア病(神経変性疾患、脳卒中、失明聴力障害視力障害糖尿病、および心不全が含まれる)は、老化加速徴候および症状を現す小児に影響を与える。

0010

フリードライヒ運動失調は、タンパク質フラタキシンレベル低下によって引き起こされる、常染色体劣性の神経変性および心臓変性障害である。この疾患は、進行性随意運動協調性喪失(運動失調)および心合併症を引き起こす。症状は、典型的には、小児期に始まり、患者成長するにつれて疾患は次第に悪化し;患者は、最終的には運動障害により車椅子生活となる。

0011

レーバー遺伝性視神経症(LHON)は平均して27と34歳との間で発症する失明によって特徴付けられる疾患である。心臓の異常および神経学合併症などの他の症状も起こり得る。

0012

ミトコンドリア性筋障害・脳症・ラクトアシドーシス・脳卒中(MELAS)は、乳児、小児、または若年成人出現し得る。嘔吐発作を伴う脳卒中は、最も重篤な症状の1つである;虚血性脳卒中で起こるような血流の障害よりもむしろ、脳のある特定の領域におけるミトコンドリアの代謝障害が、細胞死および神経学的病変の原因となると主張されている。

0013

赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん(MERRF)症候群は、ミトコンドリア脳筋症と呼ばれる稀な筋障害グループのうちの1つである。ミトコンドリア脳筋症は、遺伝子材料の欠陥が、エネルギーを放出する細胞構造体の部分(ミトコンドリア)に起こる障害である。これは、脳および筋肉の機能障害(脳筋症)を引き起こし得る。ミトコンドリアの欠陥ならびに「赤色ぼろ線維」(顕微鏡下で検査したときの組織の異常)が常に存在する。MERRF症候群の最も特徴的な症状は、四肢または体全体に影響を与え得る、通常、突然起こる短時間の衝動性の(jerking)攣縮であるミオクローヌス発作であり、
発語困難(構語障害)、視神経萎縮症、低身長聴力損失認知症、および不随意性の目の律動眼振)も、発症し得る。

0014

リー症候群は、中枢神経系の変性によって特徴付けられる稀な遺伝性の神経代謝障害である。その症状は通常、3ヶ月から2歳の間に始まり、急速に進行する。ほとんどの小児では、第1の徴候は、吸引能力の不十分さならびに頭のすわりおよび運動技能の喪失であり得る。これらの症状には、無食欲、嘔吐、過敏性、泣き続けること、および発作が伴い得る。障害が進行するにつれて、症状には、全身性虚弱筋緊張欠如、および乳酸アシドーシスエピソード(これは、呼吸および腎臓機能の障害をもたらし得る)も含まれ得る。心臓の問題も起こり得る。

0015

補酵素Q10欠損症は、運動失調、発作、または精神遅滞によって顕在化され、腎不全に至る、運動不耐性を伴う筋障害および再発性ミオグロビン尿(Di Mauroら,(2005)Neuromusc.Disord.,15:311−315)、“Childhood−onset cerebellar ataxia and cerebellar atrophy,”(Masumeciら,(2001)Neurology 56:849−855およびLampertiら,(2003)60:1206:1208);およびネフローゼを伴う乳児脳筋症などの症候群を伴う呼吸鎖障害である。CoQ10欠損症患者の筋肉ホモジネート生化学的測定では、呼吸鎖複合体IおよびII+IIIの活性重度の低下が示された一方で、複合体IV(COX)は、中程度に低下した(Gempelら,(2007)Brain,130(8):2037−2044)。

0016

複合体I欠損症またはNADHデヒドロゲナーゼNADH−CoQレダクターゼ欠損症は、以下の3つの主要な形態によって分類される症状を伴う呼吸鎖障害である:(1)発達遅延、筋力低下心疾患先天性乳酸アシドーシス、および呼吸不全によって特徴付けられる致死性の乳児多系統障害;(2)運動不耐性または虚弱として顕在化する、小児期または成人期に発症する筋障害;および(3)小児期または成人期に発症する可能性があり、眼筋麻痺、発作、認知症、運動失調、聴力損失、色素性網膜症感覚ニューロパシー、および制御不能の運動が含まれる症状および徴候の多様な組み合わせからなる、ミトコンドリア脳筋症(MELASが含まれる)。

0017

複合体II欠損症またはコハク酸デヒドロゲナーゼ欠損症は、脳筋症、ならびに発育不全、発達遅延、緊張低下嗜眠、呼吸不全、運動失調、ミオクローヌス、および乳酸アシドーシスを含む種々の発現(manifestation)を含む症状を伴う呼吸鎖障害である。

0018

複合体III欠損症またはすなわちユビキノンシトクロムCオキシドレダクターゼ欠損症は、以下の4つの主要な形態によって分類された症状を伴う呼吸鎖障害である:(1)致死性の乳児脳筋症、先天性乳酸アシドーシス、緊張低下、ジストロフィ性の姿勢、発作、および昏睡;(2)その後(小児期から成人期)に発症する脳筋症:虚弱、低身長、運動失調、認知症、聴力損失、感覚ニューロパシー、色素性網膜症、および錐体路徴候の種々の組み合わせ;(3)虚弱の固定へと進行する、運動不耐性を伴う筋障害;および(4)乳児組織球心筋症

0019

複合体IV欠損症またはシトクロムCオキシダーゼ欠損症は、以下の2つの主要な形態によって分類された症状を伴う呼吸鎖障害である:(1)脳筋症(ここでは、患者は典型的には、生後6ヶ月〜12ヶ月は正常であり、その後、発達退行、運動失調、乳酸アシドーシス、視神経萎縮症、眼筋麻痺、眼振、ジストニア、錐体路徴候、呼吸器の問題、および頻繁な発作を示す);ならびに(2)以下の2つの主要な異型を有する筋障害:(a)致死性の乳児性筋障害−出生直後に発症する可能性があり、緊張低下、虚弱、乳酸アシドーシス、赤色ぼろ線維、呼吸不全、および腎臓の問題を伴う:および(b)良性乳児性筋障害−出生直後に発症する可能性があり、緊張低下、虚弱、乳酸アシドーシス、赤色ぼろ線維、呼吸器の問題を伴うが、(小児が生存した場合)後に自発的に改善する。

0020

複合体V欠損症またはATPシンターゼ欠損症は、緩徐に進行する筋障害などの症状を含む呼吸鎖障害である。

0021

CPEOすなわち慢性進行性外眼筋麻痺症候群は、視覚ミオパチー(visual myopathy)、網膜色素変性、または中枢神経系の機能障害などの症状が含まれる呼吸鎖障害である。

0022

カーンズ・セイアー症候群(KSS)は、以下が含まれる3つ組の特徴によって特徴付けられるミトコンドリア病である:(1)20歳未満のヒトでの典型的な発症;(2)慢性進行性外眼筋麻痺;および(3)網膜色素変性。さらに、KSSは、心伝導障害、小脳性運動失調、および脳脊髄液CSFタンパク質レベルの増加(例えば>100mg/dL)を含み得る。KSSに関連するさらなる特徴には、筋障害、ジストニア、内分泌異常(例えば、糖尿病、成長遅延、または低身長、および副甲状腺機能低下症)、両側性感音性難聴、認知症、白内障、および近位尿細管性アシドーシスが含まれ得る。

0023

難聴を伴う母系遺伝糖尿病(maternally inherited diabetes and deafness)(MIDD)は、母性遺伝性糖尿病(maternally transmitted diabetes)および感音性
聴によって特徴付けられるミトコンドリア障害である。MIDDは、ほとんどの場合、ミトコンドリア遺伝子MTTL1(ロイシンのミトコンドリアtRNAをコードする)、稀な場合、MT−TE遺伝子およびMT−TK遺伝子グルタミン酸およびリジンのミトコンドリアtRNAをそれぞれコードする)の点変異によって生じる。

0024

遺伝性に欠陥のあるミトコンドリアが関与する先天性障害に加えて、後天性ミトコンドリア機能障害は、パーキンソン病アルツハイマー病、およびハンチントン病のような、加齢に関連する疾患、特に神経変性障害に寄与する。ミトコンドリアDNAにおける体細胞変異発生率は、年齢と共に指数関数的に上昇する;呼吸鎖活性の低下は、高齢者に一般的に見出される。ミトコンドリア機能障害はまた、興奮毒性の(excitoxic)ニューロ
ン損傷(脳血管事故、発作、および虚血に関連するものなど)に関係する。

0025

上記疾患のいくつかは、呼吸鎖の複合体Iの欠陥によって引き起こされると考えられる。複合体Iからの残りの呼吸鎖への電子伝達は、化合物補酵素Q(ユビキノンとしても公知)によって媒介される。酸化型補酵素Q(CoQoxまたはユビキノン)は、複合体Iによって還元型補酵素Q(CoQredまたはユビキノール)に還元される。次いで、還元型補酵素Qは、呼吸鎖の複合体IIIにその電子を伝達し、ここで、還元型補酵素QがCoQox(ユビキノン)に再び酸化される。その後、CoQoxは、さらに繰り返し電子伝達に関与することができる。

0026

これらのミトコンドリア病を患う患者が利用できる処置はほとんどない。近年では、化合物イデベノンが、フリードライヒ運動失調の処置のために提案されている。イデベノンの臨床効果は比較的低く、ミトコンドリア病の合併症は、非常に重い可能性があるので、有用性が低い治療であっても、この疾患の未処置の経過よりは好ましい。ミトコンドリア障害を処置するために、別の化合物(MitoQ)が提案されているが(米国特許第7,179,928号を参照のこと);MitoQについての臨床結果は、まだ報告されていない。補酵素Q10(CoQ10)およびビタミン補助剤投与は、KSSの個々の症例において、一時的に有益な効果しか示されていない。CoQ10補充はまた、CoQ10欠損症の治療のために使用されているが、定まった結果は得られていない。

0027

酸化ストレスは、運動ニューロン疾患筋萎縮性側索硬化症ALS)、クロイツフェルトヤコブ病マシャド・ジョセフ病、脊髄小脳性運動失調多発性硬化症(MS)、パーキンソン病、アルツハイマー病、およびハンチントン病などの神経変性疾患において重要であると推測される。酸化ストレスは、ある特定の心血管疾患と関連があると考えられ、低酸素後の酸素再灌流傷害に起因する虚血カスケードでも役割を果たす。このカスケードには、脳卒中および心臓発作の両方が含まれる。

0028

老化のフリーラジカル説としても公知の損傷累積説は、DNA、脂質、およびタンパク質に対する損傷を引き起こし、徐々に蓄積する、好気性代謝中に生成されるフリーラジカルのランダムな効果を提唱する。老化過程で役割を果たすフリーラジカルの概念は、Himan D(1956),“Aging−A theory based on free−radical and radiation chemistry,” J.Gerontol.11,298−300によって最初に導入された。

0029

老化のフリーラジカル説によれば、老化過程は、酸素代謝から開始される(Valkoら,(2004),“Role of oxygen radicals in DNA
damage and cancer incidence,” Mol.Cell.Biochem.,266,37−56)。理想的な条件下でさえ、いくつかの電子は、電子伝達鎖から「漏れる」。これらの漏出電子は、酸素と相互作用してスーパーオキシドラジカルを生成し、その結果、生理的条件下では、ミトコンドリア中の酸素分子の約1〜3%がスーパーオキシドに変換される。スーパーオキシドラジカル由来ラジカル酸素損傷を引き起こす主な部位はミトコンドリアDNA(mtDNA)である(Cadenasら,(2000)Mitochondrial free radical generation,oxidative stress and aging,Free Radic.Res,28,601−609)。細胞は核DNA(nDNA)に対して行われる損傷のうちの大部分を修復するが、mtDNA修復は核DNAほど効率的ではないようである。したがって、広範なmtDNA損傷が次第に蓄積し、ミトコンドリアは活動停止し、細胞死や生物の老化が引き起こされる。

0030

年齢が上がることに伴ういくつかの疾患は、がん真性糖尿病高血圧症アテローム性動脈硬化症、虚血/再灌流傷害、関節リウマチ、神経変性障害(認知症、アルツハイマー病、およびパーキンソン病など)である。生理衰退としての老化過程に起因する疾患には、筋力心肺機能視力および聴力の低下、ならびに皮膚のしわおよび白髪化が挙げられる。

0031

エネルギーの生物生産を調整する能力は、上述の疾患の域を越えて適用される。種々の他の障害は、ATPレベルなどの、最適以下のレベルエネルギーバイオマーカー時折、「エネルギー関数指標」ともいう)をもたらす可能性がある。1つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを調整して患者の健康を増進するために、これらの障害の処置も必要である。他の用途では、疾患を患っていない個体における、その正常値から離れたある特定のエネルギーバイオマーカーを調整することが望ましい場合がある。例えば、ある個体が、極端に激しい活動を行う場合、その個体におけるATPレベルを増大させることが望ましい場合がある。
薬物のある特定の多形性形態または非晶質形態は、他の形態よりも有利な特徴(例えば、安定性の増大、溶解性の増大、取扱性の向上、関連する毒性溶媒を必要としないこと、および純度の増大)を有し得る。
2009年5月14日にWO2009/061744号として公開されたPCT出願番号PCT/US2008/082374の実施例16には、ラセミ体の2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニルブタンアミドの合成が記載されている;この実施例には、(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドまたはその任意の特定の立体異性体の任意の特定の多形性形態や非晶質形態の合成については具体的に記載されていない。

0032

国際公開第2009/061744号

先行技術

0033

Di Mauroら,(2005)Neuromusc.Disord.,15:311−315
Masumeciら,(2001)Neurology 56:849−855
Lampertiら,(2003)60:1206:1208
Gempelら,(2007)Brain,130(8):2037−2044
Himan D(1956),“Aging−A theory based on free−radical and radiation chemistry,” J.Gerontol.11,298−300
Valkoら,(2004),“Role of oxygen radicals in DNA damage and cancer incidence,” Mol.Cell.Biochem.,266,37−56
Cadenasら,(2000)Mitochondrial free radical generation,oxidative stress and aging,Free Radic.Res,28,601−609

課題を解決するための手段

0034

本発明の1つの態様は、(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドの無水物、水和物、または溶媒和物多形であり、この多形は、本明細書中に記載の形態I、形態II、形態III、形態IV、形態V、および形態VIからなる群から選択される。

0035

本発明の別の態様は、(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドの無水物の多形であり、この多形は、本明細書中に記載の形態Iである。いくつかの実施形態では、多形は、図10に実質的に示した粉末X線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、多形の粉末X線回折パターンは、以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±0.2変化し得る:12.06、17.03、および17.26。いくつかの実施形態では、多形の粉末X線回折パターンは、少なくとも以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±0.2変化し得る:12.06、17.03、および17.26。いくつかの実施形態では、多形の粉末X線回折パターンは、以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±0.2変化し得る:12.06、15.33、17.03、および17.26。いくつかの実施形態では、多形の粉末X線回折パターンは、少なくとも以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±0.2変化し得る:12.06、15.33、17.03、17.26、および18,72。いくつかの実施形態では、多形の粉末X線回折パターンは、以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±0.2変化し得る:12.06、15.33、17.03、17.26、および18.72。いくつかの実施形態では、多形の粉末X線回折パターンは、以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±0.2変化し得る:7.67、10.75、12.06、15.33、16.41、17.03、17.26、18.72、20.04、および23.92。いくつかの実施形態では、多形の粉末X線回折パターンは、以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±0.2変化し得る:7.67、10.75、12.06、15.33、16.41、17.03、17.26、18.72、20.04、20.64、20.91、21.14、22.58、23.13、23.92、24.19、24.53、27.21、および27.56。いくつかの実施形態では、多形の粉末X線回折パターンは、以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±0.2変化し得る:5.48、7.67、10.75、12.06、15.33、16.41、17.03、17.26、17.71、17.94、18.40、18.72、19.51、20.04、20.64、20.91、21.14、21.55、21.91、22.25、22.58、23.13、23.41、23.92、24.19、24.53、25.64、26.13、26.34、27.21、27.56、28.01、29.04、および29.46。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、角度位置は、±0.1変化し得る。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、角度位置は、±0.05変化し得る。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、角度位置は、±0.02変化し得る。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、多形は単離されている。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、多形は組成物中に存在し、この組成物は形態II〜VIを本質的に含まず、形態II〜VIは表Aまたは表3〜7にそれぞれ記載されている。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、多形は組成物中に存在し、いかなる溶媒、キャリア、または賦形剤も除いた組成物の少なくとも約95%が多形である。

0036

本発明の別の態様は、(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドの無水物の多形であり、この多形は本明細書中に記載の形態Vである。いくつかの実施形態では、多形は、図30のa)またはb)に実質的に示した粉末X線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、多形の粉末X線回折パターンは、以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±0.2変化し得る:9.61、11.49、および15.45。いくつかの実施形態では、多形の粉末X線回折パターンは、少なくとも以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±0.2変化し得る:9.61、11.49、および15.45。いくつかの実施形態では、多形の粉末X線回折パターンは、少なくとも以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±0.2変化し得る:9.61、11.49、15.45、および23.96。いくつかの実施形態では、多形の粉末X線回折パターンは、少なくとも以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±0.2変化し得る:9.61、11.49、14.80、15.45、23.96。いくつかの実施形態では、多形の粉末X線回折パターンは、以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±0.2変化し得る:9.61、11.49、12.93、15.45、および26.05。いくつかの実施形態では、多形の粉末X線回折パターンは、以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±0.2変化し得る:9.61、11.49、12.93、14.80、15.45、16.53、23.96、24.54、および26.05。いくつかの実施形態では、多形の粉末X線回折パターンは、以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±0.2変化し得る:9.61、11.49、12.93、14.80、15.45、16.10、16.34、16.53、20.18、22.52、22.86、23.96、24.54、および26.05。いくつかの実施形態では、多形の粉末X線回折パターンは、以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±0.2変化し得る:6.91、7.72、9.61、11.49、11.86、12.93、13.19、13.87、14.80、15.45、16.10、16.34、16.53、17.14、17.85、19.12、19.85、20.18、21.00、22.06、22.52、22.86、23.09、23.96、24.54、25.26、26.05、および26.90。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、角度位置は、±0.1変化し得る。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、角度位置は、±0.05変化し得る。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、角度位置は、±0.02変化し得る。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、多形は単離されている。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、多形は組成物中に存在し、この組成物は、形態I〜IVおよびVIを本質的に含まず、形態I〜IVおよびVIは表Aまたは表2もしくは4〜7にそれぞれ記載されている。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、多形は組成物中に存在し、いかなる溶媒、キャリア、または賦形剤も除いた組成物の少なくとも約95%が多形である。

0037

本発明の別の態様は、(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドの水和物の多形であり、この多形は本明細書中に記載の形態IIIである。いくつかの実施形態では、多形は、図20のa)またはb)に実質的に示した粉末X線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、多形の粉末X線回折パターンは、以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±0.2変化し得る:14.02、15.23、および21.10。いくつかの実施形態では、多形の粉末X線回折パターンは、少なくとも以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±0.2変化し得る:14.02、15.23、および21.10。いくつかの実施形態では、多形の粉末X線回折パターンは、少なくとも以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±0.2変化し得る:9.16、14.02、15.23、および21.10。いくつかの実施形態では、多形の粉末X線回折パターンは、少なくとも以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±0.2変化し得る:9.16、13.74、14.02、15.23、および21.10。いくつかの実施形態では、多形の粉末X線回折パターンは、以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±0.2変化し得る:9.16、14.02、15.23、21.10、および22.69。いくつかの実施形態では、多形の粉末X線回折パターンは、以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±0.2変化し得る:9.16、11.81、13.74、14.02、15.23、21.10、22.69、および23.90。いくつかの実施形態では、多形の粉末X線回折パターンは、以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±0.2変化し得る:9.16、11.81、13.74、14.02、15.23、17.35、21.10、22.69、23.15、23.90、および26.10。いくつかの実施形態では、多形の粉末X線回折パターンは、以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±0.2変化し得る:9.16、11.53、11.81、12.68、12.93、13.74、14.02、15.23、16.53、17.35、17.98、18.54、19.09、20.23、21.10、21.93、22.69、23.15、23.50、23.90、24.65、25.09、25.46、25.79、26.10、27.79、28.22、28.93、および29.33。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、角度位置は、±0.1変化し得る。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、角度位置は、±0.05変化し得る。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、角度位置は、±0.02変化し得る。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、多形は単離されている。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、多形は組成物中に存在し、この組成物は形態I、II、IV、V、およびVIを本質的に含まず、形態I、II、IV、V、およびVIは表Aまたは表2〜3および5〜7にそれぞれ記載されている。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、多形は組成物中に存在し、いかなる溶媒、キャリア、または賦形剤も除いた組成物の少なくとも約95%が多形である。

0038

本発明の別の態様は、(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドの溶媒和物の多形であり、この多形は本明細書中に記載の形態IIである。いくつかの実施形態では、多形は、図15のa)またはb)に実質的に示した粉末X線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、多形の粉末X線回折パターンは、以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±0.2変化し得る:9.63、11.33、および19.33。いくつかの実施形態では、多形の粉末X線回折パターンは、少なくとも以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±0.2変化し得る:9.63、11.33、19.33。いくつかの実施形態では、多形の粉末X線回折パターンは、少なくとも以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±0.2変化し得る:9.63、11.33、10.85、および19.33。いくつかの実施形態では、多形の粉末X線回折パターンは、少なくとも以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±0.2変化し得る:.9.63、11.33、10.85、19.33、および17.3。いくつかの実施形態では、多形の粉末X線回折パターンは、以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±0.2変化し得る:9.63、10.85、11.33、13.47、および19.33。いくつかの実施形態では、多形の粉末X線回折パターンは、以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±0.2変化し得る:5.76、8.04、9.63、10.85、11.33、11.97、13.47、14.75、17.37、17.71、および19.33。いくつかの実施形態では、多形の粉末X線回折パターンは、以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±0.2変化し得る:5.76、8.04、9.63、10.85、11.33、11.97、13.47、14.75、16.42、16.89、17.37、17.71、19.33、22.89、および24.59。いくつかの実施形態では、多形の粉末X線回折パターンは、以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±0.2変化し得る:5.76、6.72、7.57、8.04、9.63、10.85、11.33、11.97、12.38、13.13、13.47、14.75、15.28、16.42、16.89、17.37、17.71、18.17、18.66、19.33、20.01、20.29、20.67、20.90、21.36、21.54、21.80、22.55、22.89、23.27、23.54、23.87、24.35、24.59、24.87、25.29、25.55、25.89、26.44、27.49、28.01、28.39、および29.17。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、角度位置は、±0.1変化し得る。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、角度位置は、±0.05変化し得る。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、角度位置は、±0.02変化し得る。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、多形は単離されている。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、多形は組成物中に存在し、この組成物は、形態I、およびIII〜VIを本質的に含まず、形態I、およびIII〜VIは表Aまたは表2〜4および6〜7にそれぞれ記載されている。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、多形は組成物中に存在し、いかなる溶媒、キャリア、または賦形剤も除いた組成物の少なくとも約95%が多形である。

0039

本発明の別の態様は、(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドの溶媒和物の多形であり、この多形は本明細書中に記載の形態IVである。いくつかの実施形態では、多形は、図25のa)、b)、またはc)に実質的に示した粉末X線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、多形の粉末X線回折パターンは、以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±0.2変化し得る:4.31、12.97、および13.20。いくつかの実施形態では、多形の粉末X線回折パターンは、少なくとも以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±0.2変化し得る:4.31、12.97、13.20。いくつかの実施形態では、多形の粉末X線回折パターンは、少なくとも以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±0.2変化し得る:4.31、8.76、12.97、および13.20。いくつかの実施形態では、多形の粉末X線回折パターンは、少なくとも以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±0.2変化し得る:0.2:4.31、8.76、12.97、13.20、16.66。いくつかの実施形態では、多形の粉末X線回折パターンは、以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±0.2変化し得る:4.31、8.76、12.97、13.20、および16.66。いくつかの実施形態では、多形の粉末X線回折パターンは、以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±0.2変化し得る:4.31、7.94、8.76、12.97、13.20、16.66、17.33、および20.57。いくつかの実施形態では、多形の粉末X線回折パターンは、以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±0.2変化し得る:4.31、7.94、8.76、12.97、13.20、15.08、16.66、17.33、19.09、20.57、および21.58。いくつかの実施形態では、多形の粉末X線回折パターンは、以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±0.2変化し得る:4.31、5.77、6.28、7.53、7.94、8.76、9.39、9.87、10.54、11.07、11.68、12.02、12.28、12.97、13.20、13.52、14.40、15.08、15.90、16.66、16.96、17.33、17.59、18.77、19.09、19.74、20.27、20.57、21.09、21.58、22.81、23.23、24.01、24.65、および25.60。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、角度位置は、±0.1変化し得る。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、角度位置は、±0.05変化し得る。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、角度位置は、±0.02変化し得る。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、多形は単離されている。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、多形は組成物中に存在し、この組成物は、形態I〜IIIおよびV〜VIを本質的に含まず、形態I〜IIIおよびV〜VIは表Aまたは表2〜5および7にそれぞれ記載されている。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、多形は組成物中に存在し、いかなる溶媒、キャリア、または賦形剤も除いた組成物の少なくとも約95%が多形である。

0040

本発明の別の態様は、(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドの溶媒和物の多形であり、この多形は本明細書中に記載の形態VIである。いくつかの実施形態では、多形は、図33のa)に実質的に示した粉末X線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、多形の粉末X線回折パターンは、以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±0.2変化し得る:6.27、9.91、および12.94。いくつかの実施形態では、多形の粉末X線回折パターンは、少なくとも以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±0.2変化し得る:6.27、9.91、および12.94。いくつかの実施形態では、多形の粉末X線回折パターンは、少なくとも以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±0.2変化し得る:6.27、9.91、12.94、および15.71。いくつかの実施形態では、多形の粉末X線回折パターンは、少なくとも以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±0.2変化し得る:6.27、9.91、12.94、15.71、および19.13。いくつかの実施形態では、多形の粉末X線回折パターンは、以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±0.2変化し得る:6.27、9.41、9.91、12.94、および13.29。いくつかの実施形態では、多形の粉末X線回折パターンは、以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±0.2変化し得る:6.27、8.85、9.41、9.91、12.94、13.29、16.67、および19.13。いくつかの実施形態では、多形の粉末X線回折パターンは、以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±0.2変化し得る:4.39、6.27、8.85、9.41、9.91、11.32、12.94、13.29、14.03、16.67、19.13、20.76、および22.06。いくつかの実施形態では、多形の粉末X線回折パターンは、以下の角度位置に特徴的なピークを含み、この角度位置は、±0.2変化し得る:4.39、6.27、7.00、8.62、8.85、9.41、9.91、11.32、11.50、12.25、12.56、12.94、13.29、14.03、14.82、15.10、15.44、15.71、16.01、16.67、16.91、17.33、17.59、18.33、18.75、19.13、20.25、20.76、21.68、22.06、22.27、22.61、22.94、24.01、24.33、24.65、25.48、26.05、28.63、および29.18。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、角度位置は、±0.1変化し得る。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、角度位置は、±0.05変化し得る。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、角度位置は、±0.02変化し得る。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、多形は単離されている。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、多形は組成物中に存在し、この組成物は、形態I〜Vを本質的に含まず、形態I〜Vは表Aまたは表2〜6にそれぞれ記載されている。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、多形は組成物中に存在し、いかなる溶媒、キャリア、または賦形剤も除いた組成物の少なくとも約95%が多形である。

0041

本発明の別の態様は、非晶質(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドを含む組成物である。いくつかの実施形態では、非晶質形態は単離されている。いくつかの実施形態では、組成物は形態I〜VIを本質的に含まず、形態I〜VIは表Aまたは表2〜7にそれぞれ記載されている。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、いかなる溶媒、キャリア、または賦形剤も除いた組成物の少なくとも約95%が、非晶質(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドである。

0042

本発明の別の態様は、本明細書中に記載の(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドの無水物、水和物、または溶媒和物の多形性形態または非晶質形態(上記または下記の実施形態のいずれかが含まれる)を含む薬学的組成物、または、かかる形態および薬学的に許容され得るキャリアを含む組成物である。いくつかの実施形態では、形態は、多形形態Iである。いくつかの実施形態では、形態は、多形形態IIである。いくつかの実施形態では、形態は、多形形態IIIである。いくつかの実施形態では、形態は、多形形態IVである。いくつかの実施形態では、形態は、多形形態Vである。いくつかの実施形態では、形態は、多形形態VIである。いくつかの実施形態では、形態は非晶質である。いくつかの実施形態では、いかなる溶媒、キャリア、または賦形剤も除いた薬学的組成物の(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドの無水物、水和物、または溶媒和物のHPLC純度は約95%を超える。いくつかの実施形態では、いかなる溶媒、キャリア、または賦形剤も除いた薬学的組成物の(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドの無水物、水和物、または溶媒和物のHPLC純度は約99%を超える。いくつかの実施形態では、いかなる溶媒、キャリア、または賦形剤も除いた薬学的組成物の(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドの無水物、水和物、または溶媒和物のHPLC純度は約99.9%を超える。HPLC純度%は、所与HPLCスペクトル中の全ピーク面積に対する所与の化合物のHPLCピーク面積比率をいう。HPLC%を、HPLCスペクトル中の化合物ピーク面積を全ピーク面積で除し、この商に100を掛けて計算する。

0043

本発明の別の態様は、活性薬剤および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物であり、この活性薬剤は、本明細書中に記載の(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドの無水物、水和物、または溶媒和物の多形性形態または非晶質形態からなるか、または本質的になる。いくつかの実施形態では、形態は、多形形態Iである。いくつかの実施形態では、形態は、多形形態IIである。いくつかの実施形態では、形態は、多形形態IIIである。いくつかの実施形態では、形態は、多形形態IVである。いくつかの実施形態では、形態は、多形形態Vである。いくつかの実施形態では、形態は、多形形態VIである。いくつかの実施形態では、形態は非晶質である。

0044

本発明の別の態様は、酸化ストレス障害を処置または抑制するか、1つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを調整するか、1つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを正常化するか、1つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを増強する方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量または有効量の、本明細書中に記載の(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドの無水物、水和物、または溶媒和物の多形性形態または非晶質形態(上記または下記の実施形態のいずれかが含まれる)、またはかかる形態を含む組成物を投与することを含む、方法である。本方法は、任意の個別の本明細書中に記載の本発明の多形性形態または非晶質形態またはかかる形態の組み合わせを使用することができる。いくつかの実施形態では、形態は、多形形態Iである。いくつかの実施形態では、形態は、多形形態IIである。いくつかの実施形態では、形態は、多形形態IIIである。いくつかの実施形態では、形態は、多形形態IVである。いくつかの実施形態では、形態は、多形形態Vである。いくつかの実施形態では、形態は、多形形態VIである。いくつかの実施形態では、形態は非晶質である。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドの無水物、水和物、または溶媒和物を、その多形性形態または非晶質形態および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物として投与する。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、薬学的組成物は、(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドの無水物、水和物、または溶媒和物の多形性形態または非晶質形態から本質的になる活性薬剤を含む。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、方法は、酸化ストレス障害を処置または抑制する方法である。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、方法は、酸化ストレス障害を処置する方法である。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、方法は、酸化ストレス障害を抑制する方法である。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、酸化ストレス障害は、以下からなる群から選択される:ミトコンドリア障害;遺伝性ミトコンドリア病;アルパース病;バルト症候群;β酸化欠陥;カルニチンアシル−カルニチン欠損症;カルニチン欠損症;クレアチン欠損症候群;補酵素Q10欠損症;複合体I欠損症;複合体II欠損症;複合体III欠損症;複合体IV欠損症;複合体V欠損症;COX欠損症;慢性進行性外眼筋麻痺(CPEO);CPT I欠損症;CPT II欠損症;フリードライヒ運動失調(FA);グルタル酸尿症II型;カーンズ・セイアー症候群(KSS);乳酸アシドーシス;長鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ欠損症(LCAD);LCHAD;リー症候群;リー様症候群;レーバー遺伝性視神経症(LHON);致死性乳児心筋症(LIC);ルフト病;マルチプルアシルCoAデヒドロゲナーゼ欠損症(MAD);中鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ欠損症(MCAD);ミトコンドリア性筋障害・脳症・ラクトアシドーシス・脳卒中(MELAS);赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌス癲癇(MERRF);ミトコンドリア性劣性運動失調症候群(MIRAS);ミトコンドリア細胞症、ミトコンドリアDNA枯渇;ミトコンドリア脳症;ミトコンドリア筋症;ミトコンドリア神経胃腸管性脳症(Myoneurogastrointestina Disorder and Encephalopathy)(MNGIE);神経症・運動失調・網膜色素変性(NARP);ピアソン症候群;ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症;ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症;POLG変異;呼吸鎖障害;短鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ欠損症(SCAD);SCHAD;極長鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ欠損症(VLCAD);筋障害;心筋症;脳筋症;神経変性疾患;パーキンソン病;アルツハイマー病;筋萎縮性側索硬化症(ALS);運動ニューロン疾患;神経学的疾患癲癇加齢関連疾患黄斑変性;糖尿病;代謝症候群;がん;脳がん;遺伝病;ハンチントン病;気分障害統合失調症双極性障害広汎性発達障害自閉性障害;アスペルガー症候群;小児期崩壊性障害(CDD);レット障害;特定不能のPDD(PDD−NOS);脳血管事故;脳卒中;視力障害;視神経障害優性遺伝若年性視神経萎縮症;毒物によって引き起こされる視神経障害;緑内障;シュタルガル黄斑ジストロフィ;糖尿病性網膜症糖尿病黄斑症未熟児網膜症虚血再灌流関連網膜損傷酸素中毒;異常血色素症;サラセミア;鎌状赤血球貧血;発作;虚血;腎細管性アシドーシス;注意欠陥多動障害ADHD);聴力障害または平衡障害に至る神経変性障害;優性視神経萎縮症(DOA);難聴を伴う母系遺伝糖尿病(MIDD);慢性疲労造影剤誘発性腎損傷;造影剤誘発性網膜症損傷(contrast-induced retinopathy damage);無βリポタンパク質血症;網膜色素変性;ウォ
フラム病;トゥーレット症候群;コバラミン欠損メチルマロン酸尿症膠芽細胞腫ダウン症候群急性尿細管壊死筋ジストロフィ白質ジストロフィ;進行性核上麻痺脊髄性筋萎縮症;聴力損失;騒音性聴力損失外傷性脳損傷若年性ハンチントン病;多発性硬化症;NGLY1;多系統萎縮症副腎脳白質ジストロフィ;および副腎脊髄神経障害。いくつかの実施形態では、酸化ストレス障害は多系統萎縮症である。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、酸化ストレス障害はがんである。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、酸化ストレス障害は双極性障害である。いくつかの実施形態では、酸化ストレス障害は統合失調症である。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、酸化ストレス障害は加齢関連疾患である。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、酸化ストレス障害はハンチントン病である。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、酸化ストレス障害はアルツハイマー病である。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、酸化ストレス障害は筋萎縮性側索硬化症(ALS)である。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、酸化ストレス障害は癲癇である。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、酸化ストレス障害はパーキンソン病である。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、酸化ストレス障害は発作である。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、酸化ストレス障害は脳卒中である。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、酸化ストレス障害はミトコンドリア障害である。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、酸化ストレス障害は遺伝性ミトコンドリア病である。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、酸化ストレス障害はフリードライヒ運動失調(FA)である。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、酸化ストレス障害はカーンズ・セイアー症候群(KSS)である。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、酸化ストレス障害はリー症候群またはリー様症候群である。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、酸化ストレス障害はレーバー遺伝性視神経症(LHON)である。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、酸化ストレス障害はミトコンドリア性筋障害・脳症・ラクトアシドーシス・脳卒中(MELAS)である。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、酸化ストレス障害は赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌス癲癇(MERRF)である。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、酸化ストレス障害は黄斑変性である。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、酸化ストレス障害は脳がんである。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、酸化ストレス障害は自閉性障害である。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、酸化ストレス障害はレット障害である。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、酸化ストレス障害は難聴を伴う母系遺伝糖尿病(MIDD)である。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、酸化ストレス障害は慢性疲労である。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、酸化ストレス障害は造影剤誘発性腎損傷である。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、酸化ストレス障害は造影剤誘発性網膜症損傷である。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、酸化ストレス障害はコバラミンc欠損である。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、方法は、1つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを調整するか、1つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを正常化するか、1つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを増強する方法であって、1つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーが、以下からなる群から選択される、方法である:全血中、血漿中、脳脊髄液中、または脳室内流体中のいずれかの乳酸(ラクテート)レベル;全血中、血漿中、脳脊髄液中、または脳室内流体中のいずれかのピルビン酸(ピルべート)レベル;全血中、血漿中、脳脊髄液中、または脳室内流体中のいずれかのラクテート/ピルべート比;全血中、血漿中、リンパ球中、脳脊髄液中、または脳室内流体中のいずれかの全、還元型、または酸化型グルタチオンレベル、または還元型/酸化型グルタチオン比;全血中、血漿中、リンパ球中、脳脊髄液中、または脳室内流体中のいずれかの全、還元型、または酸化型のシステインレベル、または還元型/酸化型システイン比;ホスホクレアチンレベル、NADH(NADH+H+)レベル;NADPH(NADPH+H+)レベル;NADレベル;NADPレベル;ATPレベル;還元型補酵素Q(CoQred)レベル;酸化型補酵素Q(CoQox)レベル;全補酵素Q(CoQtot)レベル;酸化型シトクロムCレベル;還元型シトクロムCレベル;酸化型シトクロムC/還元型シトクロムC比;アセトアセテートレベル、βヒドロキシブチレートレベル、アセトアセテート/βヒドロキシブチレート比、8−ヒドロキシ−2’−デオキシグアノシン(8−OHdG)レベル;活性酸素種レベル;酸素消費レベル(VO2);二酸化炭素排出レベル(VCO2);呼吸商(VCO2/VO2);運動耐性;および嫌気閾値。エネルギーバイオマーカーを、全血、血漿、脳脊髄液、脳室流体、動脈血静脈血、またはかかる測定に有用な任意の他の体液体内ガス、もしくは他の生物サンプルにおいて測定することができる。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、これらのレベルは、健康な被験体における値の約2標準偏差以内の値に調整される。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、これらのレベルは、健康な被験体における値の約1標準偏差以内の値に調整される。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、被験体におけるレベルは、調整前の被験体におけるレベルの少なくとも約10%超または約10%未満変化する。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、レベルは、調整前の被験体におけるレベルの少なくとも約20%超または約20%未満変化する。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、レベルは、調整前の被験体におけるレベルの少なくとも約30%超または約30%未満変化する。前述の実施形態のいずれかが含まれるいく

つかの実施形態では、レベルは、調整前の被験体におけるレベルの少なくとも約40%超または約40%未満変化する。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、レベルは、調整前の被験体におけるレベルの少なくとも約50%超または約50%未満変化する。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、レベルは、調整前の被験体におけるレベルの少なくとも約75%超または約75%未満変化する。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、レベルは、調整前の被験体におけるレベルの少なくとも約100%超または少なくとも約90%未満変化する。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、酸化ストレス障害を処置または抑制するか、1つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを調整するか、1つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを正常化するか、1つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを増強する方法が実施される単数または複数の被験体は、以下からなる群から選択される:激しいまたは長時間の身体活動を行っている被験体;慢性的エネルギー問題を有する被験体;慢性的な呼吸器の問題を有する被験体;妊婦分娩中の妊婦;新生児未熟新生児;極限環境にさらされた被験体;高温環境にさらされた被験体;低温環境にさらされた被験体;酸素含量が平均より低い環境にさらされた被験体;二酸化炭素含量が平均より高い環境にさらされた被験体;大気汚染のレベルが平均より高い環境にさらされた被験体;航空機旅行客;客室乗務員;高い高度にいる被験体;大気の質が平均より低い都市で生活する被験体;大気の質が低下した閉鎖環境で働いている被験体;肺疾患を有する被験体;肺気量が平均より低い被験体;結核患者(tubercular patient);肺がん患者気腫患者;嚢胞性線維症患者;手術から回復しつつある被験体;病気
から回復しつつある被験体;高齢の被験体;エネルギー低下を経験している高齢の被験体;慢性疲労を患う被験体;慢性疲労症候群を患う被験体;急性外傷を受けている被験体;ショック状態の被験体;急性の酸素投与を必要としている被験体;慢性的な酸素投与を必要としている被験体;造影剤を使用して臓器視覚化する必要のある被験体;または、エネルギーバイオマーカーの増強から恩恵を受けることができる、急性的、慢性的、もしくは進行中の、エネルギーを必要とする他の被験体。

0045

本発明の別の態様は、酸化ストレス障害を処置または抑制するための本明細書中に記載の(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドの無水物、水和物、または溶媒和物の多形性形態または非晶質形態(任意の前述または後述の実施形態が含まれる)の使用である。いくつかの実施形態では、形態は、多形形態Iである。いくつかの実施形態では、形態は、多形形態IIである。いくつかの実施形態では、形態は、多形形態IIIである。いくつかの実施形態では、形態は、多形形態IVである。いくつかの実施形態では、形態は、多形形態Vである。いくつかの実施形態では、形態は、多形形態VIである。いくつかの実施形態では、形態は非晶質である。本発明の別の態様は、酸化ストレス障害の処置または抑制で用いる医薬の製造における本明細書中に記載の(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドの無水物、水和物、または溶媒和物の多形性形態または非晶質形態(任意の前述または後述の実施形態が含まれる)の使用である。いくつかの実施形態では、形態は、多形形態Iである。いくつかの実施形態では、形態は、多形形態IIである。いくつかの実施形態では、形態は、多形形態IIIである。いくつかの実施形態では、形態は、多形形態IVである。いくつかの実施形態では、形態は、多形形態Vである。いくつかの実施形態では、形態は、多形形態VIである。いくつかの実施形態では、形態は非晶質である。

0046

本明細書中に記載の全ての組成物および本明細書中に記載の組成物の全ての使用方法について、組成物は、列挙した成分または工程を含むことができるか、列挙した成分または工程「から本質的になる」ことができる。組成物が列挙した成分「から本質的になる」と記載する場合、組成物は列挙した成分を含み、且つ、処置される状態に実質的に影響を及ぼさない他の成分を含み得るが、明確に列挙した成分以外の、処置される状態に実質的に影響を及ぼすいかなる他の成分も含まないか;または、組成物が、列挙した成分以外の、処置される状態に実質的に影響を及ぼす追加成分を実際に含む場合、組成物は、処置される状態に実質的に影響を及ぼすのに十分な濃度または量の追加成分を含まない。方法が列挙した工程「から本質的になる」と記載する場合、方法は列挙した工程を含み、且つ、処置される状態に実質的に影響を及ぼさない他の工程を含み得るが、方法は、明確に列挙した工程以外の、処置される状態に実質的に影響を及ぼすいかなる他の工程も含まない。非限定的な具体例として、組成物がある成分「から本質的になる」と記載する場合、組成物は、任意の量の薬学的に許容され得るキャリア、ビヒクル、または希釈剤および処置される状態に実質的に影響を及ぼさない他のかかる成分をさらに含むことができる。

0047

本発明の別の態様は、(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドの無水物の多形形態Iの調製プロセスであって、(a)(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドを、IPAを含む液体と接触させる工程;および(b)液体を除去する工程を含む、プロセスである。いくつかの実施形態では、工程(a)は、(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドを液体に溶解することを含む。いくつかの実施形態では、工程(a)は、(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドを液体でスラリー化することを含む。いくつかの実施形態では、工程(a)でのスラリー化を、少なくとも約24時間行うことができる。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、液体は100%IPAである。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、液体は98%IPA/2%水(v/v)である。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、プロセスは、工程(a)(i)ヘプタンを液体に添加することをさらに含む。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、工程(b)は、(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドを濾過することを含む。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、工程(a)または工程(a)(i)での混合物に、形態I結晶種付けすることができる。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、工程(a)の(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドの純度は、少なくとも約95%である。前述の任意の実施形態が含まれる種々の実施形態では、工程(a)の(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドの純度は、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、少なくとも約99.5%、少なくとも約99.9%である。本発明の別の態様は、前記プロセスによって調製された(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドの無水物である。

0048

本発明の別の態様は、(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドの無水物の多形形態IIの調製プロセスであって、(a)(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドをEtOAcに溶解する工程、(b)(a)由来の混合物を急速に冷却する工程、および(c)(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドを単離する工程を含む、プロセスである。いくつかの実施形態では、最初の(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドは形態Iである。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、工程(a)は約60℃である。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、工程(b)は、氷浴中で混合物を急速に冷却することを含む。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、工程(b)の混合物に、形態II結晶を種付けすることができる。本発明の別の態様は、上記プロセスによって調製された(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドの無水物である。

0049

本発明の別の態様は、(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドの溶媒和物の多形形態IIIの調製プロセスであって、(a)スラリーを作製するために(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドと0.5%MC/2%Tween80水溶液とを組み合わせる工程;(b)(a)由来の混合物をスラリー化する工程、および(c)0.5%MC/2%Tween80水溶液を除去する工程を含む、プロセスである。本明細書中で使用する場合、「MC」はメチルセルロースをいい、「Tween80」は市販のポリソルベート非イオン性表面活性剤をいう。いくつかの実施形態では、最初の(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドは形態Iである。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、工程(b)を少なくとも約24時間行う。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、工程(b)は室温である。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、工程(b)の混合物に、形態III結晶を種付けすることができる。本発明の別の態様は、上記のプロセスによって調製された(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドの溶媒和物である。

0050

本発明の別の態様は、(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドの溶媒和物の多形形態IIIの調製プロセスであって、(a)スラリーを作製するために(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドと0.5%MC水溶液とを組み合わせる工程;(b)(a)由来の混合物をスラリー化する工程、および(c)0.5%MC水溶液を除去する工程を含む、プロセスである。いくつかの実施形態では、最初の(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドは、形態I、II、IV、V、またはVIである。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、工程(b)を室温で行う。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、工程(b)を、少なくとも約7日間行うことができる。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、工程(b)の混合物に、形態III結晶を種付けすることができる。本発明の別の態様は、上記プロセスによって調製された(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドの溶媒和物である。

図面の簡単な説明

0051

図1は、(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド短期スラリー実験のXRPDスタックプロットを示す。a)パターンC、0.5%メチルセルロース/2%Tween80のスラリー由来、b)パターンB、テトラヒドロフラン(THF)のスラリー由来、およびc)出発材料(パターンA)。

0052

図2は、(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドサンプルロットのXRPDオーバーレイを示す。a)出発材料(パターンA)、およびb)2−メチルテトラヒドロフラン(2−MeTHF)からの蒸発結晶化後のパターンD。

0053

図3は、(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド結晶化実験のXRPDオーバーレイを示す。a)出発材料(パターンA)、b)2−MeTHFからの蒸発結晶化後のパターンD(実施例4)、c)2−MeTHFでの蒸発結晶化由来(実施例5、急速冷却)、およびd)2−MeTHFでの蒸発結晶化由来(実施例5、徐冷)。

0054

図4は、全ての(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド形態のXRPDスタックプロットを示す。a)出発材料(パターンA)、b)パターンB、c)パターンC、d)パターンD、e)パターンE(酢酸エチル(EtOAc)での急速冷却結晶化由来)、およびf)パターンF(2−MeTHFでの急速冷却結晶化由来)。

0055

図5は、(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド形態のXRPDスタックプロットを示す。a)パターンE(EtOAcでの急速冷却結晶化由来)(実施例5)、およびb)EtOAcでのスケールアップ急速冷却結晶化由来(実施例6)。

0056

図6は、(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド形態のXRPDスタックプロットを示す。a)パターンB(THFのスラリー由来)(実施例3)、およびb)THFでのスケールアップスラリー由来(実施例6)。

0057

図7は、(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド形態のXRPDスタックプロットを示す。a)パターンC(0.5%メチルセルロース/2%Tween80のスラリー由来(実施例3))、およびb)0.5%メチルセルロース/2%Tween80でのスケールアップスラリー由来(実施例6)。

0058

図8は、(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドサンプルのXRPDスタックプロットを示す。a)0.5%メチルセルロース水溶液での競合的スラリーの24時間後、b)出発材料(パターンA)、c)パターンC、およびd)0.5%メチルセルロース水溶液での競合的スラリーの7日後。

0059

図9は、(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドサンプルのXRPDスタックプロットを示す。a)IPAでの競合的スラリーの24時間後、b)IPAでの競合的スラリーの7日後、c)出発材料(パターンA)、d)イソプロパノール(IPA)/2%水溶液での競合的スラリーの24時間後、e)IPA/2%水での競合的スラリーの7日後。

0060

図10は、(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド出発材料(パターンA)のXRPDを示す。

0061

図11は、(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド出発材料(パターンA)の光学顕微鏡画像を示す。

0062

図12は、(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド出発材料(パターンA)のDSCサーモグラムを示す。

0063

図13は、(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド出発材料(パターンA)のTGAサーモグラムを示す。

0064

図14は、(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド出発材料(パターンA)の水分収着−脱着プロットを示す。

0065

図15は、単一溶媒急速冷却実験から単離した(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド(パターンE)のXRPDスタックプロットを示す。a)50mgスケール由来、およびb)300mgスケールアップ由来。

0066

図16は、(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド(パターンE)の光学顕微鏡画像を示す。

0067

図17は、(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド(パターンE)のDSCサーモグラムを示す。

0068

図18は、(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド(パターンE)のTGAサーモグラムを示す。

0069

図19は、(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド(パターンE)の水分収着−脱着プロットを示す。

0070

図20は、0.5%メチルセルロース/2%Tween80でのスラリー由来の(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド(パターンC)のXRPDスタックプロットを示す。a)50mgスケール由来、およびb)300mgスケールアップ由来。

0071

図21は、(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド(パターンC)の光学顕微鏡画像を示す。

0072

図22は、(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド(パターンC)のDSCサーモグラムを示す。

0073

図23は、(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド(パターンC)のTGAサーモグラムを示す。

0074

図24は、(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド(パターンC)の水分収着−脱着プロットを示す。

0075

図25は、THFでのスラリー由来の(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド(パターンB)のXRPDスタックプロットを示す。a)50mgスケール由来、およびb)300mgスケールアップ由来。

0076

図26は、(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド(パターンB)の光学顕微鏡画像を示す。

0077

図27は、(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド(パターンB)のDSCサーモグラムを示す。

0078

図28は、(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド(パターンB)のTGAサーモグラムを示す。

0079

図29は、(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド(パターンB)の水分収着−脱着プロットを示す。

0080

図30は、2−MeTHFでの蒸発結晶化由来の(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド(パターンD)のXRPDスタックプロットを示す。a)実施例4由来、b)実施例5(急速冷却)由来、c)実施例5(徐冷)由来、およびd)出発材料(パターンA)由来。

0081

図31は、(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド(パターンD)のDSCサーモグラムを示す。

0082

図32は、(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド(パターンD)のTGAサーモグラムを示す。

0083

図33は、2−MeTHFでの単一溶媒結晶化由来の(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド(パターンF)のXRPDスタックプロットを示す。a)実施例6由来、b)水分収着分析後(実施例6由来のパターンFから出発)由来、およびc)パターンE由来。

0084

図34は、(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド(パターンF)の光学顕微鏡画像を示す。

0085

図35は、(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド(パターンF)のDSCサーモグラムを示す。

0086

図36は、(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド(パターンF)のTGAサーモグラムを示す。

0087

図37は、(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド(パターンF)の水分収着−脱着プロットを示す。

0088

図38は、(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド多形性形態−相関関係を示す。

0089

図39は、エジソンの(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド多形性形態のXRPDスタックプロットを示す。

0090

図40は、(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド出発材料(パターンA)の1HNMRスペクトルを示す。

0091

図41は、(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド(パターンB)の1HNMRスペクトルを示す。

0092

図42は、(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド(パターンC)の1HNMRスペクトルを示す。

0093

図43は、(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド(パターンD)の1HNMRスペクトルを示す。

0094

図44は、(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド(パターンE)の1HNMRスペクトルを示す。

0095

図45は、(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド(パターンF)の1HNMRスペクトルを示す。

0096

詳細な説明
本発明は、酸化ストレス(ミトコンドリア障害、エネルギープロセシング低下障害、神経変性疾患、および加齢疾患など)に関連する疾患、発達遅延、および症状の処置または抑制で有用な(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドの無水物、水和物、および溶媒和物の多形性形態および非晶質形態、ならびに酸化ストレス障害の処置もしくは抑制、または1つまたはそれを超える(例えば、1つの、2つの、3つの、またはそれを超える)エネルギーバイオマーカーの調整、正常化、または増強のためにかかる組成物を使用する方法を包含する。本発明は、かかる多形性形態および非晶質形態を生成する方法をさらに包含する。

0097

別段の指定がない限り、本明細書中で使用される略語は、化学分野および生物学分野の範囲内の従来の意味を有する。

0098

本明細書中の値またはパラメータの「約」についての言及には、その値またはパラメータ自体に関する変動を含む(且つ記載する)。例えば、「約X」に関する記載には、「X」の記載が含まれる。

0099

用語「a」または「an」は、本明細書中で使用する場合、文脈上他の意味を明確に示さない限り、1つまたは複数を意味する。

0100

「被験体」、「個体」、または「患者」は、個別の生物、好ましくは脊椎動物、より好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。

0101

(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドは、無水物、水和物、および溶媒和物の形態で存在し得る。別段の指定がないか、文脈から明確でない限り、本明細書中で使用する場合、用語「(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド」は、化合物の無水物、水和物、および溶媒和物の形態を含む。

0102

例えば、XRPDパターン、DSCサーモグラム、またはTGAグラフに対して言及する場合、用語「〜に実質的に示すように」には、本明細書中に示すパターン、サーモグラム、またはグラフと必ずしも同一ではないが、当業者が考慮した場合に実験上の誤差または偏差限度内に含まれるパターン、サーモグラム、またはグラフが含まれる。例えば、XRPDパターンにおいて、回折パターン中のピークの相対強度は、例えば、サンプル調製条件に起因して変動し得る。さらに、温度変化(XRPDデータ作成時)は、ピークの形状および位置に影響を及ぼし得る。本明細書中に示したXRPDパターンは、室温(約25℃)で作成された。いくつかの実施形態では、XRPDパターンは、約15℃〜約30℃で作成される。いくつかの実施形態では、XRPDパターンは、約20℃〜約30℃で作成される。いくつかの実施形態では、XRPDパターンは、約23℃〜約27℃で作成はされる。いくつかの実施形態では、XRPDパターンは、約24℃〜約26℃で作成される。いくつかの実施形態では、XRPDパターンは、約25℃で作成される。

0103

同様に、多形を特徴的なピーク(例えば、ピークの角度位置)によって説明する場合、サンプル調製、温度などに応じてピークの場所が変動し得ると理解すべきである。本明細書中に示した特徴的なXRPDピークは、室温(約25℃)で作成された。いくつかの実施形態では、XRPDデータは、約15℃〜約30℃で作成される。いくつかの実施形態では、XRPDデータは、約20℃〜約30℃で作成される。いくつかの実施形態では、XRPDデータは、約23℃〜約27℃で作成される。いくつかの実施形態では、XRPDデータは、約24℃〜約26℃で作成される。いくつかの実施形態では、XRPDデータは、約25℃で作成される。

0104

「単離された」多形形態または非晶質形態を、本明細書中で、少なくとも90%が特定の形態である(すなわち、材料の10%未満が、他の形態または他の化合物((S)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドが含まれる)から構成される)形態をいうために使用する。

0105

特定の成分(複数可)「を本質的に含まない」多形組成物は、組成物が約5%未満の特定の成分(複数可)を含むことを示す。非限定的な例として、多形形態IIを本質的に含まない多形組成物は、約5%未満の形態IIを含む組成物を示す。いくつかの実施形態では、「〜を本質的に含まない」は、組成物が約4%未満、約3%未満、約2%未満、または約1%未満の特定の成分(複数可)を含むか、特定の成分(複数可)が検出限界内で存在しないことを示す。

0106

「角度位置」は、角度2θを示す。

0107

本明細書中で考察した化合物、組成物、および方法を用いて障害を「処置する」ことは、障害または障害の1つもしくは複数の症状を緩和または排除するために、あるいは障害の進行または障害の1つもしくは複数の症状の進行を遅延させるために、あるいは障害の重症度または障害の1つもしくは複数の症状の重症度を緩和するために、さらなる治療薬の有りまたは無しで、本明細書中で考察した1つまたはそれを超える化合物または組成物を投与することであると定義される。本明細書中で考察した化合物、組成物、および方法を用いた障害の「抑制」は、障害の臨床発現を抑制するために、または障害の有害症状の発現を抑制するために、さらなる治療薬の有りまたは無しで、本明細書中で考察した1つまたはそれを超える化合物または組成物を投与することであると定義される。処置と抑制の相違は、処置が、障害の有害症状が被験体に発現した後に行われる一方で、抑制は、障害の有害症状が被験体に発現する前に行われるという点にある。抑制は、部分的、実質的に完全、または完全であり得る。いくつかの障害は遺伝するので、障害の危険がある患者を同定するために、遺伝学スクリーニングを使用することができる。次いで、本発明の化合物、組成物、および方法を、任意の有害症状が現れることを抑制するために、障害の臨床症状を顕在化する危険がある無症状の患者に施すことができる。

0108

本明細書中で考察した化合物および組成物の「治療的使用」は、上で定義した通りの、障害を処置または抑制するために本明細書中で考察した1つまたはそれを超える化合物または組成物を使用することと定義される。化合物または組成物の「有効量」は、1つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを調整する、正常化する、または増強するのに十分な化合物または組成物の量である(調整、正常化、および増強は、以下に定義する)。化合物または組成物の「治療有効量」は、被験体に投与された場合に、障害または障害の1つもしくは複数の症状を緩和するまたは排除するのに、あるいは障害の進行または障害の1つもしくは複数の症状の進行を遅延させるのに、あるいは障害の重症度または障害の1つもしくは複数の症状の重症度を緩和するのに、あるいは障害の臨床発現を抑制するのに、あるいは障害の有害症状の発現を抑制するのに十分である化合物または組成物の量である。治療有効量を、1つまたはそれを超える投与で与えることができる。化合物または組成物の「有効量」は、治療有効量と、被験体における1つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを調整、正常化、または増強するのに有効な量との両方を包含する。

0109

エネルギーバイオマーカーを「調整」または「調整する」ことは、エネルギーバイオマーカーのレベルを所望の値に変化させること、またはエネルギーバイオマーカーのレベルを所望の方向に変化させる(例えば、増大または低下させる)ことを意味する。調整には、以下で定義する通りの正常化および増強が含まれ得るが、これらに限定されない。

0110

エネルギーバイオマーカーを「正常化」または「正常化する」ことは、エネルギーバイオマーカーのレベルを病理学的値から正常値の方へ変化させることと定義され、ここで、エネルギーバイオマーカーの正常値は、1)健康な人または被験体におけるエネルギーバイオマーカーのレベル、あるいは2)人または被験体における1つまたはそれを超える望ましくない症状を軽減するエネルギーバイオマーカーのレベルであり得る。すなわち、病状において低下するエネルギーバイオマーカーを正常化することは、正常な(健康な)値の方へ、または望ましくない症状を軽減する値の方へエネルギーバイオマーカーのレベルを増加させることを意味し;病状において上昇するエネルギーバイオマーカーを正常化することは、正常な(健康な)値の方へ、または望ましくない症状を軽減する値の方へエネルギーバイオマーカーのレベルを低下させることを意味する。

0111

エネルギーバイオマーカーを「増強」または「増強する」ことは、有益または所望の効果を達成するために、1つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーのレベルを正常値または増強前の値から離れるように意図的に変化させることを意味する。例えば、被験体がエネルギーを著しく要求される状況では、その被験体におけるATPのレベルを、その被験体におけるATPの正常なレベルを超えるレベルに増大させることが望ましい場合がある。エネルギーバイオマーカーを正常化しても被験体で最適の結果を達成できない可能性があるという点で、増強はまた、例えば、ミトコンドリア障害などの疾患または病態を患う被験体において有益な効果の増強であり得る。そのような場合、1つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーの増強が有益であり得る。例えば、かかる被験体には、正常より上のレベルのATPまたは正常未満のレベルの乳酸(ラクテート)が有益であり得る。

0112

エネルギーバイオマーカー補酵素Qを調整する、正常化する、または増強することは、問題の種において主たる補酵素Qの1つまたは複数のバリアントを調整する、正常化する、または増強することを意味する。例えば、ヒトにおいて主たる補酵素Qのバリアントは、補酵素Q10である。種または被験体が、有意な量で存在する(すなわち、調整される、正常化される、または増強される場合に、種または被験体に対して有益な効果を有することができる量で存在する)補酵素Qの1つを超えるバリアントを有する場合、補酵素Qを調整する、正常化する、または増強することは、種または被験体に存在する補酵素Qの任意または全てのバリアントを調整する、正常化する、または増強することをいうことができる。

0113

「呼吸鎖障害」は、ミトコンドリアの呼吸鎖に含まれるタンパク質または他の成分の欠陥または障害に起因する、ミトコンドリア、細胞、組織、または個体による酸素利用の低下をもたらす障害を意味する。「ミトコンドリア呼吸鎖に含まれるタンパク質または他の成分」は、ミトコンドリア複合体I、II、III、IV、および/またはVを含む成分(タンパク質、テトラピロール、およびチトクロムが含まれるが、これらに限定されない)を意味する。「呼吸鎖タンパク質」は、これらの複合体のタンパク質成分をいい、「呼吸鎖タンパク質障害」は、ミトコンドリア呼吸鎖に含まれるタンパク質の欠陥または障害に起因する、ミトコンドリア、細胞、組織、または個体による酸素利用の低下をもたらす障害を意味する。

0114

用語「パーキンソン病」(「パーキンソニズム」および「パーキンソン症候群」とも呼ばれる)(「PD」)は、パーキンソン病だけでなく薬剤誘発性パーキンソニズムおよび脳炎後パーキンソニズムも含まれることが意図される。パーキンソン病は、振戦麻痺(paralysis agitans)または振せん麻痺(shaking palsy)としても知られている。これは、振戦筋硬直、および姿勢反射損失によって特徴付けられる。疾患は通常、10から20年が経過する間にゆっくりと進行し、その後、これらの症状は、不能状態を引き起こす。パーキンソン病の影響が模倣されるので、メタンフェタミンまたはMPTPを用いた動物の処置によりパーキンソン病モデルが作製されている。これらの動物モデルは、パーキンソン病のための種々の治療の有効性を評価するために用いられている。

0115

用語「フリードライヒ運動失調」は、他の関連する運動失調を包含することが意図され、時折、遺伝性運動失調家族性運動失調、またはフリードライヒともいう。

0116

用語「運動失調」は、運動を協調させる神経系の部分(小脳など)の機能障害を意味する非特異的な臨床発現である。運動失調を有する人は、運動および平衡を制御する神経系の部分が影響を受けるので、協調運動に関して問題がある。運動失調は、指、手、腕、脚、胴、言語、および眼球運動に影響を及ぼす可能性がある。運動失調という語は、感染症、損傷、他の疾患、または中枢神経系の変性的変化と関連し得る協調不全の症状を記載するためにしばしば用いられる。運動失調は、遺伝性運動失調および散発性運動失調と呼ばれる神経系の一群の特異的な変性疾患を表すためにも用いられる。運動失調は、聴力障害をまたしばしば伴う。

0117

3タイプの運動失調(小脳性運動失調(前庭−小脳機能障害、脊髄−小脳機能障害、および大脳−小脳機能障害が含まれる);感覚性失調症;および前庭性失調症)が存在する。脊髄小脳性運動失調または多系統萎縮症に分類可能である疾患の例は、遺伝性オリーブ橋小脳萎縮、遺伝性小脳皮質萎縮症、フリードライヒ運動失調、マシャド・ジョセフ病、ラムゼイハント症候群、遺伝性歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮、遺伝性痙性対麻痺シャイ・ドレーガー症候群、皮質性小脳萎縮線条体黒質変性、マリネスコシェーグレン症候群アルコール性皮質性小脳萎縮、悪性腫瘍に伴う傍腫瘍性小脳萎縮、毒性物質によって引き起こされる中毒性小脳萎縮、aトコフェロール輸送タンパク質(aTTP)の変異に起因するビタミンE欠損症、または無βリポタンパク質血症などの脂質吸収障害、および内分泌撹乱に関連した小脳萎縮などである。

0118

運動失調症状の例は、運動失調、体幹失調、四肢失調など、自律神経障害起立性低血圧排尿障害発汗減少睡眠時無呼吸起立性失神など)、下肢硬直眼性眼振、動眼神経障害、錐体路機能障害、錐体外路症状(姿勢調節機能障害、筋固縮無動、振戦)、嚥下障害萎縮、後索症状、筋萎縮、筋力低下、深部反射亢進知覚障害、側彎症、後側彎症、足変形、構語障害、認知症、躁状態リハビリテーションに対する動機付けの低下などである。

0119

(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドの多形性形態および非晶質形態
(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドの種々の結晶形態および非晶質形態:




(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエン−1−イル)ブタンアミド

0120

ならびにかかる形態の生成方法およびかかる形態の使用方法を本明細書中に提供する。

0121

以下の表1は、(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドの本発明のある特定の多形性形態のまとめを提供する。

0122

図38は、(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドの種々の多形性形態の間の相関を示すチャートを提供する。図39は、(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドの多形性形態のXRPDスタックプロットを示す。

0123

表Aは、本発明の多形性形態についての粉末X線回折におけるある特定の特徴的なピークの角度位置の種々の実施形態を提供する。いくつかの実施形態では、角度位置は、±0.2変化し得る。いくつかの実施形態では、角度位置は、±0.1変化し得る。いくつかの実施形態では、角度位置は、±0.05変化し得る。いくつかの実施形態では、角度位置は、±0.02変化し得る。

0124

表2〜7は、本発明の多形性形態についての粉末X線回折における特徴的なピークの角度位置のさらなる実施形態を提供する。いくつかの実施形態では、多形性形態は、表Aに示す特徴的なピークの角度位置によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、多形性形態は、以下の表2〜7に示す粉末X線回折における特徴的なピークの3つまたはそれを超える(例えば、4、5、6、7、8、9、10、または10を超える)角度位置によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、角度位置は、±0.2変化し得る。いくつかの実施形態では、角度位置は、±0.1変化し得る。いくつかの実施形態では、角度位置は、±0.05変化し得る。いくつかの実施形態では、角度位置は、±0.02変化し得る。

0125

非限定的な例として、多形形態Iを、表2に示す3、4、5、6、7、8、9、10、またはそれを超える角度位置によって特徴付けることができる。

0126

表2.パターンA(無水物形態I)についての粉末X線回折における特徴的なピークの角度位置
多形形態Iを、以下に示す3、4、5、6、7、8、9、10、またはそれを超える角度位置によって特徴付けることができる:

0127

いくつかの例では、多形形態Iは、少なくとも3つまたはそれを超える角度位置によって特徴付けられる。ある特定の例では、これらの角度位置には、12.06、17.03、および17.26±0.2が含まれる。いくつかの例では、多形形態Iは、少なくとも4つまたはそれを超える角度位置によって特徴付けられる。ある特定の例では、これらの少なくとも4つの角度位置には、12.1、17.0、17.3、および15.33±0.2が含まれる。ある特定の例では、これらの少なくとも4つの角度位置には、12.1、17.0、17.3、15.33、および18.72±0.2が含まれる。

0128

表3.パターンD(2−MeTHF溶媒和物形態V)についての粉末X線回折における特徴的なピークの角度位置
多形形態Vを、以下に示す3、4、5、6、7、8、9、10、またはそれを超える角度位置によって特徴付けることができる:

0129

表4.パターンC(水和物 形態III)についての粉末X線回折における特徴的なピークの角度位置
多形形態IIIを、以下に示す3、4、5、6、7、8、9、10、またはそれを超える角度位置によって特徴付けることができる:

0130

表5.パターンE(無水物II)についての粉末X線回折における特徴的なピークの角度位置
多形形態IIを、以下に示す3、4、5、6、7、8、9、10、またはそれを超える角度位置によって特徴付けることができる:

0131

表6.パターンB(THF溶媒和物形態IV)についての粉末X線回折における特徴的なピークの角度位置
多形形態IVを、以下に示す3、4、5、6、7、8、9、10、またはそれを超える角度位置によって特徴付けることができる:

0132

表7.パターンF(2−MeTHF溶媒和物形態VI)についての粉末X線回折における特徴的なピークの角度位置
多形形態VIを、以下に示す3、4、5、6、7、8、9、10、またはそれを超える角度位置によって特徴付けることができる:

0133

薬物のある特定の多形性形態または非晶質形態は、他の形態と比較して、薬学的および/または製造上の観点から薬物に望ましい影響を及ぼし得る有利な特徴(例えば、安定性の増大、溶解性の増大、取扱い特性の向上、付随する望ましくない溶媒(例えば、有毒溶媒との溶媒和物)を欠くこと、純度の増大、粒径および/または分布の向上、嵩密度の改善、および製造の容易さ)を有し得る。

0134

形態I、II、III、および非晶質形態は、無水物または水和物であり、有利には、望ましくない溶媒(例えば、THFおよび2−MeTHF)との溶媒和物ではない。

0135

形態I〜IVおよびVIは、良好な水溶性(それぞれ、1.3mg/ml超)を有することが示されており、形態Iは1.74mg/mlで最も高い水溶性を有する(実施例10)。さらに、形態Iは、種々の極性溶媒および非極性溶媒に可溶であることが示されており(実施例2)、種々の溶媒を使用して投与できることを示していた。いくつかの実施形態では、薬物はゼロに近い生理学的logDを有することが有利であり;したがって極性溶媒および非極性溶媒への溶解性は、より好ましい生理学的logDを示す。形態Iは、単純な界面活性剤(0.5%MC/2%Tween80)への溶解性が増大することがさらに示された(実施例2);かかる単純な界面活性剤への溶解性は、これらの条件が薬物の経口投与の腸内条件を模倣し得るので、有利であり得る。形態III(水和物)は単純な界面活性剤の条件下で形成され、したがって、形態IIIは、腸内で生成される薬物の形態であり得る。

0136

形態I、II、およびIIIは、高湿度に対する安定性が有利に証明された(実施例8)。形態Iは磨砕によっても試験され、磨砕に対する安定性が示された(実施例9)。実施例に示すように、実施した実験から、形態Iの安定性が高いことが示された。

0137

非吸湿性の形態は、製造上の観点から取扱いがより容易であり;実施例11に示すように、形態I、II、IV、およびVIは非吸湿性であった。

0138

ある特定の粒子の形状およびサイズが有利であり得る:球状に近い粒子が好ましい場合があり、プレート状および針状はあまり好ましくない。実施例11に示すように、形態I、II、およびIIIはより好ましい形状を有したのに対して、形態VIはプレートの形状であり、形態IVは針の形状であった。粒径に関して、より小型でより均一なサイズが好ましい場合がある。粒子が小さいほど、生物学的利用能が高い可能性があり、溶解が容易である可能性があり、乾燥時間が短いので取扱いが容易である可能性がある。さらに、より小さな粒子は、より大きな粒子に必要であり得る微粒子化工程を必要としない可能性がある。図に示すように、形態I〜IIIは、IVおよびVIより好ましい粒径を有していた。

0139

融点が高いほど、取扱い適性が改善され(例えば、乾燥および処理がより容易)、熱安定性が高い形態を示し得る。形態Iは、形態I〜VIのうちで最も高い融点を有していた。さらに、複数のピークが異なる形態への変換を示し得るので、いくつかの実施形態では、単一ピークが好ましい可能性がある。形態Iは、単一DSCピークを有し、その他の全ては2つまたは3つのピークを有していた。

0140

(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドの種々の形態(多形および非晶質)を、所望の形態を作製するための中間体として利用することもできる。非限定的な例として、(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドを作製するための好ましい合成方法によって好ましくない形態が得られる場合、好ましくない形態を、所望の形態を作製するための中間体として利用することができる。

0141

本発明の組成物および方法を使用した処置または抑制がが適用可能な疾患
種々の障害/疾患(ミトコンドリア障害、エネルギープロセシング低下障害、神経変性疾患、および加齢疾患など)は、細胞内の正常な電子の流れに影響を及ぼす酸化ストレスによって生じるか、悪化すると考えられ、本発明の(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドの多形性形態および非晶質形態および方法を使用して処置または抑制することができる。

0142

酸化ストレス障害の制限されない例には、例えば、ミトコンドリア障害(遺伝性ミトコンドリア病が含まれる)(アルパース病、バルト症候群、β酸化欠陥、カルニチン−アシル−カルニチン欠損症、カルニチン欠損症、クレアチン欠損症候群、補酵素Q10欠損症、複合体I欠損症、複合体II欠損症、複合体III欠損症、複合体IV欠損症、複合体V欠損症、COX欠損症、慢性進行性外眼筋麻痺(CPEO)、CPT I欠損症、CPT II欠損症、フリードライヒ運動失調(FA)、グルタル酸尿症II型、カーンズ・セイアー症候群(KSS)、乳酸アシドーシス、長鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ欠損症(LCAD)、LCHAD、リー病またはリー症候群、リー様症候群、レーバー遺伝性視神経症(LHON、レーバー病、レーバー視神経萎縮症(LOA)、またはレーバー視神経症(LON)ともいわれる)、致死性乳児心筋症(LIC)、ルフト病、マルチプルアシルCoAデヒドロゲナーゼ欠損症(MAD)、中鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ欠損症(MCAD)、ミトコンドリア性筋障害・脳症・ラクトアシドーシス・脳卒中(MELAS)、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌス癲癇(MERRF)、ミトコンドリア性劣性運動失調症候群(MIRAS)、ミトコンドリア細胞症、ミトコンドリアDNA枯渇、ミトコンドリア脳症、ミトコンドリア筋症、ミトコンドリア神経胃腸管性脳症(MNGIE)、神経障害・運動失調・網膜色素変性(NARP)、ピアソン症候群、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症、POLG変異、呼吸鎖障害、短鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ欠損症(SCAD)、SCHAD、極長鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ欠損症(VLCAD)など);筋障害(心筋症および脳筋症など);神経変性疾患(パーキンソン病、アルツハイマー病、および筋萎縮性側索硬化症(ALS、ルー・ゲーリック病としても公知)など);運動ニューロン疾患;神経学的疾患(癲癇など);加齢関連疾患、特に、処置にCoQ10が提案されている疾患(黄斑変性、糖尿病(例えば、2型真性糖尿病)、代謝症候群、およびがん(例えば、脳がん)など);遺伝病(ハンチントン病(神経学的疾患でもある)など);気分障害(統合失調症および双極性障害など);広汎性発達障害(自閉性障害、アスペルガー症候群、小児期崩壊性障害(CDD)、レット障害、および特定不能のPDD(PDD−NOS)など);脳血管事故(脳卒中など);視力障害(眼の神経変性疾患によって引き起こされる視力障害(視神経障害、レーバー遺伝性視神経症、優性遺伝性若年性視神経萎縮症、毒物によって引き起こされる視神経障害、緑内障、加齢性黄斑変性(「乾性」、すなわち、非滲出型の黄斑変性および「湿性」、すなわち、滲出型の黄斑変性の両方)、シュタルガルト黄斑ジストロフィ、糖尿病性網膜症、糖尿病黄斑症、未熟児網膜症、または虚血再灌流関連網膜損傷など)など);エネルギー障害によって引き起こされる障害には、酸素の欠乏、中毒、または毒性、ならびに酸素輸送の質的または量的な破壊に起因する疾患(異常血色素症(haemoglobionopathies)(例えば、サラセミアまたは鎌状赤血球貧血)など)が含まれる;ミトコンドリア機能障害に関与する他の疾患(興奮毒性神経損傷(発作、脳卒中、および虚血に関連する損傷など)など);および腎細管性アシドーシスが含まれる他の障害;注意欠陥多動障害(ADHD);聴力障害または平衡障害に至る神経変性障害;優性視神経萎縮症(DOA);難聴を伴う母系遺伝糖尿病(MIDD);慢性疲労;造影剤誘発性腎損傷;造影剤誘発性網膜症損傷;無βリポタンパク質血症;網膜色素変性;ウォルフラム病;トゥーレット症候群;コバラミンc欠損;メチルマロン酸尿症;膠芽細胞腫;ダウン症候群;急性尿細管壊死;筋ジストロフィ;白質萎縮;進行性核上麻痺;脊髄性筋萎縮症;聴力損失(例えば、騒音性聴力損失);外傷性脳損傷;若年性ハンチントン病;多発性硬化症;NGLY1;多系統萎縮症;副腎脳白質ジストロフィ;および副腎脊髄神経障害が含まれる。ある特定の特異的な疾患または障害は1つを超えるカテゴリー入り得ると理解すべきである;例えば、ハンチントン病は、神経学的疾患だけでなく遺伝病である。さらに、ある特定の酸化ストレス疾患および酸化ストレス障害も、ミトコンドリア障害と見なすことができる。

0143

本発明の化合物および方法を使用した処置が適用可能ないくつかの障害について、障害の主原因は、呼吸鎖の欠陥またはミトコンドリア、細胞、もしくは組織(複数可)における正常なエネルギー利用を妨げる別の欠陥に起因する。このカテゴリーに入る障害の非限定的な例には、遺伝性ミトコンドリア病(赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌス癲癇(MERRF)、ミトコンドリア筋症・脳症・ラクトアシドーシス・脳卒中(MELAS)、レーバー遺伝性視神経症(LHON、レーバー病、レーバー視神経萎縮症(LOA)、またはレーバー視神経症(LON)とも呼ばれる)、リー病またはリー症候群、カーンズ・セイアー症候群(KSS)、およびフリードライヒ運動失調(FA)など)が含まれる。本発明の化合物および方法を使用した処置が適用可能ないくつかの障害について、障害の主原因は、呼吸鎖の欠陥やミトコンドリア、細胞、もしくは組織(複数可)における正常なエネルギー利用を妨げる他の欠陥に起因しない;このカテゴリーに入る障害の非限定的な例には、脳卒中、がん、および糖尿病が含まれる。しかし、これらの後者の障害は、エネルギー障害によって特に悪化し、状態を改善するための本発明の化合物を使用した処置が特にが適用可能である。かかる障害の適当な例には、障害の主原因が脳への血液供給障害である虚血性脳卒中および出血性脳卒中が含まれる。血栓症または塞栓症によって引き起こされる虚血性エピソードまたは血管破裂によって引き起こされる出血性エピソードが主に呼吸鎖の欠陥もしくは通常のエネルギー利用を妨げる他の代謝欠陥によって引き起こされないが、酸化ストレスは、低酸素症後の酸素再灌流傷害に起因する虚血性カスケード(このカスケードは心臓発作ならびに脳卒中で生じる)で役割を果たす。したがって、本発明の化合物および方法を使用した処置は、疾患、障害、または状態の影響を緩和する。1つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーの調整、1つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーの正常化、または1つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーの増強により、かかる障害において治療手段および予防手段の両方として有利であることも判明し得る。例えば、動脈瘤の非救急の修復を受ける予定の患者のために、予備手術前および予備手術中の(before and during the pre-operative)エネルギーバイオ
ーカーの増強により、首尾良く修復する前に動脈瘤が破壊した場合に患者の予後を改善することができる。

0144

用語「酸化ストレス障害」または「酸化ストレス疾患」は、酸化ストレスによって引き起こされる疾患および酸化ストレスによって悪化する疾患の両方を含む。用語「酸化ストレス障害」または「酸化ストレス疾患」は、疾患の主原因が呼吸鎖の欠陥またはミトコンドリア、細胞、もしくは組織(複数可)における正常なエネルギー利用を妨げる別の欠陥に起因する疾患および障害の両方を含み、疾患の主原因が呼吸鎖の欠陥またはミトコンドリア、細胞、もしくは組織(複数可)における正常なエネルギー利用を妨げる別の欠陥に起因しない疾患および障害も含む。前者の一連の疾患を「一次酸化ストレス障害」ということができる一方で、後者を「二次酸化ストレス障害」ということができる。「酸化ストレスによって引き起こされる疾患」と「酸化ストレスによって悪化する疾患」との間の相違は絶対的なものではないことに留意すべきである;疾患は、酸化ストレスによって引き起こされる疾患と酸化ストレスによって悪化する疾患との両方であり得る。疾患または障害に1つの主原因しかなく、且つ主原因が知られていることを条件として、「一次酸化ストレス障害」と「二次酸化ストレス障害」との間の境界はより明確である。

0145

酸化ストレスによって引き起こされる疾患と酸化ストレスによって悪化する疾患との間のいくらか流動的な境界を念頭に置いて、ミトコンドリア病またはミトコンドリア障害ならびにエネルギープロセシング低下疾患およびエネルギープロセシング低下障害が酸化ストレスによって引き起こされる疾患のカテゴリーに分類される傾向がある一方で、神経変性障害および加齢疾患は酸化ストレスによって悪化する疾患のカテゴリーに分類される傾向がある。ミトコンドリア病またはミトコンドリア障害ならびにエネルギープロセシング低下疾患およびエネルギープロセシング低下障害が一般に一次酸化ストレス障害である一方で、神経変性障害および加齢疾患は一次酸化ストレス障害または二次酸化ストレス障害であり得る。

0146

酸化ストレスの臨床的評価および治療の有効性
いくつかの容易に測定可能臨床マーカーを、酸化ストレス障害を有する患者の代謝状態を評価するために用いる。マーカーのレベルが病理学的な値から健康な値に動く場合、これらのマーカーを、実施する治療の有効性の指標としても使用することができる。これらの臨床マーカーには、以下が含まれるが、これらに限定されない:エネルギーバイオマーカー(全血中、血漿中、脳脊髄液中、または脳室内流体中のいずれかの乳酸(ラクテート)レベル;全血中、血漿中、脳脊髄液中、または脳室内流体中のいずれかのピルビン酸(ピルべート)レベル;全血中、血漿中、脳脊髄液中、または脳室内流体中のいずれかのラクテート/ピルべート比;全血中、血漿中、リンパ球中、脳脊髄液中、または脳室内流体中のいずれかの全、還元型、または酸化型のグルタチオンレベル、または還元型/酸化型グルタチオン比;全血中、血漿中、リンパ球中、脳脊髄液中、または脳室内流体中のいずれかの全、還元型、または酸化型のシステインレベル、または還元型/酸化型システイン比;ホスホクレアチンレベル、NADH(NADH+H+)またはNADPH(NADPH+H+)レベル;NADまたはNADPレベル;ATPレベル;嫌気閾値;還元型補酵素Q(CoQred)レベル;酸化型補酵素Q(CoQox)レベル;全補酵素Q(CoQtot)レベル;酸化型シトクロムCレベル;還元型シトクロムCレベル;酸化型シトクロムC/還元型シトクロムC比;アセトアセテートレベル、β−ヒドロキシブチレートレベル、アセトアセテート/β−ヒドロキシブチレート比、8−ヒドロキシ−2’−デオキシグアノシン(8−OHdG)レベル;活性酸素種レベル;ならびに酸素消費レベル(VO2)、二酸化炭素排出レベル(VCO2)、および呼吸商(VCO2/VO2)など)。これらの臨床マーカーのいくつかは、運動生理学検査室において日常的に測定され、また、被験体の代謝状態の慣習的評価を提供する。本発明の1つの実施形態では、フリードライヒ運動失調、レーバー遺伝性視神経症、MELAS、KSS、またはCoQ10欠損症などの酸化ストレス障害を患う患者における1つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーのレベルは、健康な被験体における平均レベルの2標準偏差以内まで改善される。本発明の別の実施形態では、フリードライヒ運動失調、レーバー遺伝性視神経症、MELAS、KSS、またはCoQ10欠損症などの酸化ストレス障害を患う患者における1つまたはそれを超えるこれらのエネルギーバイオマーカーのレベルは、健康な被験体における平均レベルの1標準偏差以内まで改善される。運動不耐性も、施される治療の有効性の指標として使用することができる。ここでは、運動耐性の改善(すなわち、運動不耐性の低下)が、施される治療の有効性を示す。

0147

いくつかの代謝バイオマーカーが、CoQ10の有効性を評価するために既に用いられており、これらの代謝バイオマーカーを、本発明の方法で用いるエネルギーバイオマーカーとしてモニタリングすることができる。ラクテート、すなわちグルコース嫌気性代謝産物は、好気性環境におけるピルべートへの還元によって、または機能的なミトコンドリア呼吸鎖に依存する酸化的代謝によって除去される。呼吸鎖の機能障害により、循環からのラクテートおよびピルべートの不十分な除去がもたらされ得、ミトコンドリア細胞症では、高いラクテート/ピルべート比が観察される(Scriver CR,The metabolic and molecular bases of inherited
disease,7th ed.,New York:McGraw−Hill,Health Professions Division,1995;およびMunnichら,J.Inherit.Metab.Dis.15(4):448−55(1992)を参照のこと)。したがって、血中ラクテート/ピルべート比(Chariotら,Arch.Pathol.Lab.Med.118(7):695−7(1994))は、ミトコンドリア細胞症(Scriver CR,The metabolic and molecular bases of inherited disease,7th ed.,New York:McGraw−Hill,Health Professions Division,1995;およびMunnichら,J.Inherit.Metab.Dis.15(4):448−55(1992)を再度参照のこと)、および中毒性ミトコンドリア筋症(Chariotら,Arthritis Rheum.37(4):583−6(1994))の検出のための非侵襲的試験として広く使用されている。肝ミトコンドリアのレドックス状態の変化を、動脈ケトン体比(アセトアセテート/3−ヒドロキシブチレート:AKBR)を測定することによって調査することができる(Uedaら,J.Cardiol.29(2):95−102(1997))。8−ヒドロキシ−2’−デオキシグアノシン(8−OHdG)の尿中排泄は、臨床環境および職場環境の両方で、ROS誘発性DNA損傷の修復の程度を評価するためのバイオマーカーとしてしばしば使用されている(Erholaら,FEBSLett.409(2):287−91(1997);Hondaら,Leuk.Res.24(6):461−8(2000);Pilgerら,Free Radic.Res.35(3):273−80(2001);Kimら Environ Health Perspect 112(6):666−71(2004))。

0148

磁気共鳴分光法MRS)は、プロトンMRS(1H−MRS)を使用して脳脊髄液(CSF)および皮質・白質のラクテートの上昇を証明することによる、ミトコンドリア細胞症の診断において有用であった(Kaufmannら,Neurology 62(8):1297−302(2004))。リンMRS(31P−MRS)は、低レベルの皮質性ホスホクレアチン(PCr)(Matthewsら,Ann.Neurol.29(4):435−8(1991))、および骨格筋における運動後のPCr回復速度遅れ(Matthewsら,Ann.Neurol.29(4):435−8(1991);Barbiroliら,J.Neurol.242(7):472−7(1995);Fabriziら,J.Neurol.Sci.137(1):20−7(1996))を証明するために用いられている。また、直接的生化学測定によって、ミトコンドリア細胞症患者において、骨格筋PCrが低いことも確認されている。

0149

運動試験は、特に、ミトコンドリア筋症における評価およびスクリーニングツールとして役立つ。ミトコンドリア筋症の顕著な特徴の1つは、最大全身酸素消費量(VO2max)の低下である(Taivassaloら,Brain 126(Pt2):413−23(2003))。VO2maxが、心拍出量(Qc)と末梢酸素抽出量(動脈−静脈の全酸素含有量)の差によって決定されることを考慮すると、いくつかのミトコンドリア細胞症は、心機能に影響を及ぼす(ここでは、送達が変化し得る);しかし、ほとんどのミトコンドリア筋症は、末梢の酸素抽出量(A−VO2の差)の特徴的な欠損および酸素送達の増進(多動循環)を示す(Taivassaloら,Brain 126(Pt
2):413−23(2003))。これは、直接的なAVバランスの測定を用い(Taivassaloら,Ann.Neurol.51(1):38−44(2002))、そして、非侵襲的に、近赤外分光法による(Lynchら,Muscle Nerve
25(5):664−73(2002);van Beekveltら,Ann.Neurol.46(4):667−70(1999))、静脈血の運動誘導脱酸素の欠如によって証明することができる。

0150

これらのエネルギーバイオマーカーのいくつかを、以下の通りに、より詳細に考察する。ある特定のエネルギーバイオマーカーを、本明細書中で考察および列挙するが、本発明は、これらの列挙されたエネルギーバイオマーカーのみの調節、正常化、または増強に限定されないことを強調すべきである。

0151

乳酸(ラクテート)レベル:ピルべートレベルが増加し、解糖の能力を維持するためにピルべートがラクテートに変換されるので、ミトコンドリア機能障害により、典型的には、乳酸レベルが異常になる。還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドが、呼吸鎖によって効率的に処理されないので、ミトコンドリアの機能障害により、NADH+H+、NADPH+H+、NAD、またはNADPのレベルも異常になり得る。ラクテートレベルを、全血、血漿、または脳脊髄液などの適切な体液サンプル採取することによって測定することができる。磁気共鳴を使用して、ラクテートレベルを、事実上任意の体積の所望の実体(脳など)で測定することができる。

0152

MELAS患者において磁気共鳴を使用する脳の乳酸アシドーシスの測定は、Kaufmannら,Neurology 62(8):1297(2004)に記載されている。脳の側脳室における乳酸レベルの値を、MELASをもたらす2つの変異(A3243GおよびA8344G)について示す。全血、血漿、および脳脊髄液のラクテートレベルは、YSI 2300 STATPlus Glucose&Lactate Analyzer(YSI Life Sciences、Ohio)などの、市販の装置によって測定することができる。

0153

NAD、NADP、NADH、およびNADPHレベル:NAD、NADP、NADH(NADH+H+)、またはNADPH(NADPH+H+)の測定を、種々の蛍光技術、酵素技術、または電気化学的技術(例えば、US2005/0067303号に記載の電気化学的アッセイ)によって測定することができる。

0154

GSH、GSSG、Cys、およびCySSレベル:簡潔に述べれば、GSH、GSSG、Cys、およびCySSの血漿レベルを使用してin vivoEh値を計算する。Jonesらの手順(2009 Free Radical Biology&Medicine 47(10)pp 1329−1338)を使用してサンプルを収集し、ブロモマンを使用して遊離チオールアルキル化し、HPLCおよび電気化学またはMSMSのいずれかを使用して分子を分離し、検出し、定量する。PCT出願番号PCT/US2013/058568号により詳細に記載のように、内部標準(IS)としてバソフェナントロリンジスルホン酸を用いて、ヒト血漿中に存在する最も一般的なモノチオールおよびジスルフィドシスチン、システイン、還元型グルタチオン(GSH)および酸化型グルタチオン(GSSG))を分析するための異なる実験パラメータのための方法を開発した。全標的分析物およびISを、35℃でのC18RPカラム(250mm×4.6mm、3ミクロン)にて、0.6ml/分の速度で送り込んだ移動相として0.2%TFA:アセトニトリルを使用し、DCモード検出器電位1475mV電気化学的検出器を使用して、完全に分離した。

0155

酸素消費量(vO2またはVO2)、二酸化炭素排出量(vCO2またはVCO2)、および呼吸商(VCO2/VO2):vO2は、通常、安静時(安静時vO2)に、または最大運動強度(vO2最大量)のいずれかで測定される。最適には、両方の値を測定する。しかし、重度な身体障害の患者については、vO2最大量の測定は、非現実的であり得る。両方の形態のvO2を、種々の供給業者(例えば、Korr Medical Technologies,Inc(Salt LakeCity、Utah))の標準装置を使用して測定するのが容易である。VCO2も容易に測定することができ、同一条件下でのVCO2とVO2の比(VCO2/VO2、安静時または最大運動強度のときのいずれか)により、呼吸商(RQ)が得られる。

0156

酸化型シトクロムC、還元型シトクロムC、および酸化型シトクロムCと還元型シトクロムCの比:酸化型シトクロムCレベル(CytCox)、還元型シトクロムCレベル(CytCred)、および酸化型シトクロムC/還元型シトクロムC比(CytCox)/(CytCred)などのシトクロムCパラメータを、in vivo近赤外分光法によって測定することができる。例えば、Rolfe,P.,“In vivo near−infrared spectroscopy,” Annu.Rev.Biomed.Eng.2:715−54(2000)およびStrangmanら,“Non−invasive neuroimaging using near−infrared light” Biol.Psychiatry 52:679−93(2002)を参照のこと。

0157

運動耐性/運動不耐性:運動不耐性は、「呼吸困難または疲労の症状が原因の、大きい骨格筋の動的変化に関与する活動を行う能力の低下」(




)と定義される。運動不耐性は、しばしば、筋組織の分解およびその後の尿中への筋肉ミオグロビンの排出に起因する、ミオグロビン尿症を伴う。消耗するまでトレッドミル上を歩くまたは走ることに費やされる時間、消耗するまでエクササイズバイク定置自転車)上で費やされる時間など、運動不耐性の種々の計測を使用することができる。本発明の化合物、組成物、または方法を用いる処置により、運動耐性の約10%またはそれを超える改善(例えば、消耗までの時間の約10%またはそれを超える増大(例えば、10分から11分への増大))、運動耐性の約20%またはそれを超える改善、運動耐性の約30%またはそれを超える改善、運動耐性の約40%またはそれを超える改善、運動耐性の約50%またはそれを超える改善、運動耐性の約75%またはそれを超える改善、または運動耐性の約100%またはそれを超える改善をもたらすことができる。運動耐性は、厳密に言うと、本発明の目的のエネルギーバイオマーカーではないが、エネルギーバイオマーカーの調整、正常化、または増強には、運動耐性の調整、正常化、または増強が含まれる。

0158

同様に、ピルビン酸(ピルべート)レベル、ラクテート/ピルべート比、ATPレベル、嫌気閾値;還元型補酵素Q(CoQred)レベル、酸化型補酵素Q(CoQox)レベル、全補酵素Q(CoQtot)レベル、酸化型シトクロムCレベル、還元型シトクロムCレベル、酸化型シトクロムC/還元型シトクロムC比、GSHおよびシステインの還元型レベル、酸化型レベル、全レベルおよび比、アセトアセテートレベル、β−ヒドロキシブチレートレベル、アセトアセテート/β−ヒドロキシブチレート比、8−ヒドロキシ−2’−デオキシグアノシン(8−OHdG)レベル、および活性酸素種レベルの正常および異常な値に関する試験は、当技術分野で公知であり、本発明の化合物、組成物、および方法の有効性を評価するために使用することができる(本発明の目的のために、エネルギーバイオマーカーの調整、正常化、または増強には、嫌気閾値の調整、正常化、または増強が含まれる)。

0159

以下の表8は、種々の機能障害が与え得る生化学およびエネルギーバイオマーカーへの影響を例示する。表8はまた、所与の機能障害と典型的に関連する物理的な影響(例えば、機能障害の病徴または他の影響など)も示す。他に列挙するエネルギーバイオマーカーに加えて、表中に列挙するいずれかのエネルギーバイオマーカーも、本発明の化合物、組成物、および方法によって調整、増強、または正常化することができることに留意すべきである。RQ=呼吸商;BMR基礎代謝率;HR(CO)=心拍数(心拍出量);T=体温(好ましくは深部体温として測定される);AT=嫌気閾値;pH=血液pH(静脈および/または動脈)。

0160

本発明の方法に従った酸化ストレス障害を罹患した被験体の処置により、被験体における症状の軽減または緩和が誘導され、例えば、障害のさらなる進行が停止され得る。

0161

酸化ストレス障害の部分的または完全な抑制により、抑制しなければ被験体が経験する1つまたはそれを超える症状の重症度を低減することができる。例えば、MELASの部分的な抑制により、罹患した脳卒中様エピソードまたは発作エピソードの回数を減少させることができる。

0162

本明細書に記載のエネルギーバイオマーカーの任意の1つまたは任意の組み合わせにより、処置または抑制的治療の有効性を測定するための、都合よく測定可能なベンチマークが得られる。さらに、他のエネルギーバイオマーカーが当業者に公知であり、処置または抑制的治療の有効性を評価するためにモニタリングすることができる。

0163

エネルギーバイオマーカーの調整のための化合物または組成物の使用
酸化ストレス疾患の処置または抑制の状態を評価するためにエネルギーバイオマーカーをモニタリングすることに加えて、本発明の化合物または組成物を、1つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを調整するために、被験体または患者に使用することができる。エネルギーバイオマーカーを、被験体におけるエネルギーバイオマーカーを正常化するために、または被験体におけるエネルギーバイオマーカーを増強するために調整することができる。

0164

1つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーの正常化は、1つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーのレベルが正常レベル(すなわち健康な被験体におけるレベル)とは病理学的相違を示す被験体において、1つまたはそれを超えるかかるエネルギーバイオマーカーのレベルを、正常またはほぼ正常なレベルに回復させること、または、被験体における病的症状を緩和するために1つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーのレベルを変化させることのいずれかと定義される。エネルギーバイオマーカーの性質に応じて、かかるレベルは、正常値を超えるまたは正常値未満の測定値を示し得る。例えば、病理学的ラクテートレベルは、典型的には、正常な(すなわち、健康な)人のラクテートレベルよりも高く、レベルを下げることが望ましい場合がある。病理学的ATPレベルは、典型的には、正常な(すなわち、健康な)人のATPレベル未満であり、ATPのレベルを増大させることが望ましい場合がある。したがって、エネルギーバイオマーカーの正常化は、エネルギーバイオマーカーのレベルを、被験体における正常値の少なくとも約2標準偏差以内に、より好ましくは、被験体における正常値の少なくとも約1標準偏差以内に、正常値の少なくとも約2分の1標準偏差以内に、または正常値の少なくとも約4分の1標準偏差以内に回復させることを含み得る。

0165

1つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーのレベルの増強は、被験体における1つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーの実在レベルを、被験体にとって有益な効果または所望の効果を提供するレベルに変化させることと定義される。例えば、激しい作業または長時間の活発な身体活動(例えば、登山)を行っている人は、ATPレベルの増大またはラクテートレベルの低下から恩恵を受けることができる。上に記載した通りに、エネルギーバイオマーカーの正常化は、酸化ストレス疾患を有する被験体にとって最適の状態を達成することはできず、かかる被験体はまた、エネルギーバイオマーカーの増強から恩恵を受けることができる。1つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーのレベルの増強から恩恵を受けることができる被験体の例には、激しいまたは長時間の身体活動を行っている被験体、慢性のエネルギー問題を有する被験体、または慢性の呼吸器の問題を有する被験体が含まれるが、これらに限定されない。かかる被験体には、妊婦、特に分娩中の妊婦;新生児、特に未熟新生児;高温環境(毎日約4時間またはそれを超える、日常的に華氏約85〜86度または摂氏約30度を超える温度)、低温環境(毎日約4時間またはそれを超える、日常的に華氏約32度または摂氏約0度未満の温度)、あるいは、酸素含量が平均より低い、二酸化炭素含量が平均より高い、または大気汚染のレベルが平均より高い環境などの極限環境にさらされた被験体(航空機旅行客、客室乗務員、高い高度にいる被験体、大気の質が平均より低い都市で生活する被験体、大気の質が低下した密閉環境で働いている被験体);肺疾患を有するまたは肺気量が平均より低い被験体(結核患者、肺がん患者、気腫患者、および嚢胞性線維症患者など);手術または病気から回復しつつある被験体;高齢の被験体(エネルギー低下を経験している高齢の被験体が含まれる);慢性的な疲労(慢性疲労症候群が含まれる)を患う被験体;急性外傷を受けている被験体;ショック状態の被験体;急性の酸素投与を必要としている被験体;慢性的な酸素投与を必要としている被験体;または、エネルギーバイオマーカーの増強から恩恵を受けることができる、急性的、慢性的、もしくは進行中の、エネルギーを必要とする他の被験体が含まれるが、これらに限定されない。

0166

したがって、1つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーのレベルの増大が被験体に有益である場合、1つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーの増強は、それぞれのエネルギーバイオマーカーまたは複数のエネルギーバイオマーカーのレベルを正常よりも少なくとも約4分の1標準偏差、正常よりも少なくとも約2分の1標準偏差、正常よりも少なくとも約1標準偏差、または正常よりも少なくとも約2標準偏差増大させることを含み得る。あるいは、1つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーのレベルを、増強前のそれぞれの1つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーの被験体レベルよりも少なくとも約10%、増強前のそれぞれの1つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーの被験体レベルよりも少なくとも約20%、増強前のそれぞれの1つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーの被験体レベルよりも少なくとも約30%、増強前のそれぞれの1つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーの被験体レベルよりも少なくとも約40%、増強前のそれぞれの1つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーの被験体レベルよりも少なくとも約50%、増強前のそれぞれの1つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーの被験体レベルよりも少なくとも約75%、または増強前のそれぞれの1つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーの被験体レベルよりも少なくとも約100%増大させることができる。

0167

1つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを増強するために、1つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーのレベルを低下することが望ましい場合、1つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーのレベルを、被験体における正常値の少なくとも約4分の1標準偏差の量だけ低下させる、被験体における正常値の少なくとも約2分の1標準偏差だけ低下させる、被験体における正常値の少なくとも約1標準偏差だけ低下させる、あるいは、被験体における正常値の少なくとも約2標準偏差だけ低下させることができる。あるいは、1つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーのレベルを、増強前のそれぞれの1つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーの被験体レベルよりも少なくとも約10%、増強前のそれぞれの1つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーの被験体レベルよりも少なくとも約20%、増強前のそれぞれの1つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーの被験体レベルよりも少なくとも約30%、増強前のそれぞれの1つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーの被験体レベルよりも少なくとも約40%、増強前のそれぞれの1つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーの被験体レベルよりも少なくとも約50%、増強前のそれぞれの1つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーの被験体レベルよりも少なくとも約75%、または増強前のそれぞれの1つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーの被験体レベルよりも少なくとも約90%、低下させることができる。

0168

研究用途、実験系、およびアッセイにおける化合物または組成物の使用
本発明の化合物または組成物を、研究用途でも使用することができる。本発明の化合物または組成物を、実験系における1つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを調整するために、in vitro、in vivo、またはex vivo実験で使用することができる。かかる実験系は、細胞サンプル、組織サンプル、細胞成分または細胞成分の混合物、部分的な器官、器官全体、または生物体であり得る。任意の1つまたはそれを超える化合物または組成物を、実験系または研究用途で使用することができる。かかる研究用途には、アッセイ試薬としての使用、生化学的経路解明、または1つまたはそれを超える本発明の化合物または組成物の存在/非存在下での実験系の代謝状態に及ぼす他の薬剤の影響の評価が含まれ得るが、これらに限定されない。

0169

さらに、本発明の化合物または組成物を、生化学的な試験またはアッセイで使用することができる。かかる試験は、本発明の1つまたはそれを超える化合物または組成物の投与に対する被験体の潜在的応答(または被験体の特定の亜集団応答)を評価するための、または本発明のどの化合物または組成物が、特定の被験体または被験体の亜集団において最適効果をもたらすのかを決定するための、被験体由来の組織サンプルまたは細胞サンプルとの本発明の1つまたはそれを超える化合物または組成物のインキュベーションを含み得る。1つのかかる試験またはアッセイは、1)被験体から細胞サンプルまたは組織サンプルを得ること(ここでは、1つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーの調整がアッセイされ得る);2)細胞サンプルまたは組織サンプルに、1つまたはそれを超える本発明の化合物または組成物を投与すること;および、3)1つまたはそれを超える化合物または組成物の投与の後、1つまたはそれを超える化合物または組成物を投与する前のエネルギーバイオマーカーの状態と比較して、1つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーの調整量を決定することを含む。別のかかる試験またはアッセイは、1)被験体から細胞サンプルまたは組織サンプルを得ること(ここでは、1つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーの調整がアッセイされ得る);2)細胞サンプルまたは組織サンプルに、少なくとも2つの本発明の化合物または組成物を投与すること;3)少なくとも2つの化合物または組成物の投与の後、少なくとも2つの化合物または組成物を投与する前のエネルギーバイオマーカーの状態と比較して、1つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーの調整量を決定すること、および、4)ステップ3で決定された調整量に基づいて、処置、抑制、または調整で用いる化合物または組成物を選択することを含む。

0170

ある特定の実施形態では、放射線被曝によって引き起こされる傷害または損傷に対して処置または保護するための形態I〜VIの多形の使用方法および放射線被曝によって引き起こされる傷害または損傷に対する処置または保護のためのかかる化合物の使用方法を本明細書中に提供する。ある特定の実施形態では、放射線被曝によって引き起こされる傷害または損傷に対して処置または保護する方法は、該処置または保護を必要とする単数または複数の細胞、単数または複数の組織、または被験体に、治療有効量または予防有効量の本明細書中に開示の形態I〜VIの多形または組成物を投与することを含む。1つの実施形態では、形態I〜VIの多形を、放射線被曝中、放射線被曝後、または放射線被曝中およびその後に治療的に使用する。別の実施形態では、形態I〜VIの多形を、放射線被曝前に予防的に使用する。別の実施形態では、形態I〜VIの多形を、放射線被曝と同時に投与する。別の実施形態では、1つまたはそれを超える化合物を、放射線被曝後に投与する。

0171

ある特定の実施形態では、放射線被曝によって引き起こされる傷害または損傷に対して処置するための形態I〜VIの多形の使用方法および放射線被曝によって引き起こされる傷害または損傷に対する処置または保護のためのかかる化合物の使用方法を本明細書中に提供する。ある特定の実施形態では、放射線被曝によって引き起こされる傷害または損傷を処置する方法は、該傷害または損傷を処置すること必要とする単数または複数の細胞、単数または複数の組織、または被験体に、治療有効量または予防有効量の本明細書中に開示の形態I〜VIの多形または組成物を投与することを含む。1つの実施形態では、形態I〜VIの多形を、放射線被曝中、放射線被曝後、または放射線被曝中およびその後に治療的に使用する。別の実施形態では、形態I〜VIの多形を、放射線被曝前に予防的に使用する。別の実施形態では、形態I〜VIの多形を、放射線被曝と同時に投与する。別の実施形態では、1つまたはそれを超える化合物を、放射線被曝後に投与する。

0172

薬学的製剤
本明細書中に記載の化合物または組成物を、薬学的に許容され得る賦形剤、薬学的に許容され得るキャリア、および薬学的に許容され得るビヒクルなどの添加物を用いる処方によって、薬学的組成物として製剤化することができる。適切な薬学的に許容され得る賦形剤、キャリア、およびビヒクルには、加工剤(processing agent)ならびに薬物送達調
整剤および薬物送達増強剤(例えば、リン酸カルシウムステアリン酸マグネシウムタルクモノサッカリドジサッカリドデンプンゼラチンセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムデキストロースヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンポリビニルピロリジノン低融点ワックス、およびイオン交換樹脂など、ならびにその任意の2つまたはそれを超える組み合わせなど)が含まれる。他の適切な薬学的に許容され得る賦形剤は、“Remington’s Pharmaceutical Sciences,” Mack Pub.Co.,New Jersey(1991)および“Remington:The Science and Practice of Pharmacy,” Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,20th edition(2003)and 21st edition(2005)(本明細書中で参考として援用される)に記載されている。

0173

薬学的組成物は、単位用量が、治療効果または抑制効果を有するのに十分な用量、あるいは、エネルギーバイオマーカーを調整する、正常化する、または増強するのに有効な量である、単位用量製剤を含むことができる。単位用量は、単一用量として治療効果または抑制効果を有するのに十分であり得る、あるいは、エネルギーバイオマーカーを調整する、正常化する、または増強するのに有効な量であり得る。あるいは、単位用量は、障害の治療または抑制の経過において、またはエネルギーバイオマーカーを調整する、正常化する、または増強するために、定期的に投与される用量であり得る。

0174

本発明の化合物または組成物を含む薬学的組成物は、意図される投与方法に適切な任意の形態(例えば、溶液、懸濁液、またはエマルジョンが含まれる)であり得る。溶液、懸濁液、およびエマルジョンを調製する際に、典型的には、液体キャリアを使用する。本発明の実施において用いるように意図された液体キャリアには、例えば、水、食塩水、薬学的に許容され得る有機溶媒(複数可)、薬学的に許容され得る油または脂肪など、ならびにこれらの2つまたはそれ超の混合物が含まれる。液体キャリアは、他の適切な薬学的に許容され得る添加物(可溶化剤乳化剤、栄養分、緩衝剤防腐剤懸濁化剤増粘剤、粘度調節剤、および安定剤など)を含むことができる。適切な有機溶媒には、例えば、一価アルコールエタノールなど)および多価アルコールグリコールなど)が含まれる。適切な油には、例えば、ダイズ油ココナッツ油オリーブ油ベニバナ油、および綿実油などが含まれる。非経口投与については、キャリアはまた、油性エステルオレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルなど)などであり得る。本発明の組成物はまた、微粒子マイクロカプセル、およびリポソームカプセル封入物(liposomal encapsulate)などの形態、ならびにこれらの任意の2つまたはそれ超の組み合わせであり得る。

0175

持続放出送達システムまたは制御放出送達システム(例えば、Lee,“Diffusion−Controlled Matrix Systems”,pp.155−198およびRon and Langer,“Erodible Systems”,pp.199−224,in “Treatise on Controlled Drug
Delivery”,A.Kydonieus Ed.,Marcel Dekker,Inc.,New York 1992に記載の拡散制御マトリックスシステムまたは浸食性システムなど)を使用することができる。マトリックスは、例えば、in situおよびin vivoで、例えば、加水分解または酵素による切断(例えば、プロテアーゼによる)によって自発的に分解することができる生物分解性材料であり得る。送達システムは、例えば、天然に存在するか合成のポリマーまたはコポリマー(例えば、ヒドロゲルの形態)であり得る。切断可能な連結を有するポリマーの例には、ポリエステルポリオルソエステル、ポリ酸無水物ポリサッカリドポリホスホエステル)、ポリアミドポリウレタン、ポリ(イミドカルボネート)、カーボナートおよびポリ(ホスファゼン)が含まれる。

0176

本発明の化合物または組成物を、経腸的に、経口的に、非経口的に、舌下で、吸入によって(例えば、ミストまたはスプレーとして)、直腸に、または局所的に、所望の従来の非毒性の薬学的に許容され得るキャリア、アジュバント、およびビヒクルを含む投薬単位製剤で投与することができる。例えば、適切な投与様式には、経口、皮下、経皮、経粘膜イオン導入、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内(例えば、鼻粘膜を介して)、硬膜下、直腸、および胃腸など、ならびに、特定のまたは罹患した器官または組織への直接的投与が含まれる。中枢神経系への送達については、脊髄および硬膜外への投与、または脳室への投与を使用することができる。局所投与は、経皮投与経皮パッチまたはイオン導入デバイスなど)の使用を含むこともできる。本明細書中で使用される用語「非経口」には、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内の注射または注入技術が含まれる。化合物または組成物は、所望の投与経路に適した、薬学的に許容され得るキャリア、アジュバント、およびビヒクルと混合される。経口投与は好ましい投与経路であり、経口投与に適した製剤は、好ましい製剤である。本明細書中で使用するために記載した化合物は、固体の形態で、液体の形態で、エアゾールの形態で、または錠剤丸薬粉末混合物カプセル顆粒注射剤クリーム、溶液、坐薬浣腸剤結腸洗浄剤、エマルジョン、分散液、食品プレミックスの形態で、また、他の適切な形態で投与することができる。化合物または組成物を、リポソーム製剤に含めて投与することもできる。化合物を、プロドラッグとして投与することもできる。ここでは、プロドラッグは、処置される被験体において、治療的に有効である形態に変換する。さらなる投与方法は、当該分野で公知である。

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