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課題

同種抗体により駆動される慢性移植片対宿主病(cGVHD)を処置及び予防する方法の提供。

解決手段

イブルチニブ等の化合物の使用。

概要

背景

慢性移植片対宿主病(cGVHD)は、同種異型幹細胞移植SCT)後の最も一般的な長期的合併症であり、最初の100日以降生存する患者の30−70%に影響する。cGVHD及びその関連する免疫欠損は、同種異型のSCT生存者における非再発性死亡率(NRM)の主要な原因であると確認された。cGVHDを患うSCT生存者は、健康な同胞と比較して、重度の又は生命に危険のある健康状態を進行する可能性が4.7倍であり、活性なcGVHDを患う患者は、cGVHDの履歴のないアロ(allo)−SCT生存者よりも、有害な健康状態、精神健康機能障害、活動制限、及び疼痛報告する可能性がある。任意の臓器系は影響され得、更に罹患率は、前記状態を処置するために必要とされる、コルチコステロイド及びカルシニューリン阻害剤への長期被曝により、頻繁に引き起こされる。特異的なCD4のT細胞サブセットに加えて、アロ反応性B細胞は、cGVHDの重要なメディエータである。B細胞及び病原性同種抗体沈着は、ヒトcGVHDにおいて異常なほど極度活動的である。

概要

同種抗体により駆動される慢性移植片対宿主病(cGVHD)を処置及び予防する方法の提供。イブルチニブ等の化合物の使用。

目的

例えば、規則正しい投薬の使用、即ち、有毒副作用を最小化するためにより頻繁で、より少ない用量を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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牽制数
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請求項1

患者における同種抗体により駆動される慢性移植片対宿主病(cGVHD)を処置するための式(A)の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の使用であって、式(A)は以下の構造を有し:式中:AはNであり;R1はフェニル−O−フェニル又はフェニル−S−フェニルであり;R2とR3は独立してHであり;R4は、L3−X−L4−Gであり、ここで、L3は、随意であり、存在する場合、単結合、随意の置換又は非置換のアルキル、随意の置換又は非置換のシクロアルキル、随意の置換又は非置換のアルケニル、随意の置換又は非置換のアルキニルであり;Xは、随意であり、存在する場合、単結合、−O−、−C(=O)−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−NH−、−NR9−、−NHC(O)−、−C(O)NH−、−NR9C(O)−、−C(O)NR9−、−S(=O)2NH−、−NHS(=O)2−、−S(=O)2NR9−、−NR9S(=O)2−、−OC(O)NH−、−NHC(O)O−、−OC(O)NR9−、−NR9C(O)O−、−CH=NO−、−ON=CH−、−NR10C(O)NR10−、ヘテロアリール−、アリール−、−NR10C(=NR11)NR10−、−NR10C(=NR11)−、−C(=NR11)NR10−、−OC(=NR11)−、又は−C(=NR11)O−であり;L4は、随意であり、存在する場合、単結合、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロ環であり;又は、共に得られたL3、X、及びL4は、窒素含有複素環を形成し;Gはであり、式中、R6、R7、及びR8は独立して、H、ハロゲン、CN、OH、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリールの中から選択され;各R9は独立して、H、置換又は非置換の低級アルキル、及び置換又は非置換の低級シクロアルキルの中から選択され;各R10は独立して、H、置換又は非置換の低級アルキル、或いは置換又は非置換の低級シクロアルキルであり;又は2つのR10基は共に、5、6、7、又は8員環複素環を形成することができ;又はR10とR11は共に、5、6、7、又は8員環の複素環を形成することができ;又は各R11は独立して、H、或いは置換又は非置換のアルキルから選択されることを特徴とする、使用。

請求項2

共に得られたL3、X、及びL4は、窒素含有複素環を形成する、ことを特徴とする請求項1に記載の使用。

請求項3

窒素含有複素環はピペリジン基である、ことを特徴とする請求項1又は2に記載の使用。

請求項4

Gはである、ことを特徴とする請求項1乃至3の何れか1つに記載の使用。

請求項5

式(A)の化合物は、(R)−1−(3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イルピペリジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オンイブルチニブ)、又はその薬学的に許容可能な塩である、ことを特徴とする請求項1乃至4の何れか1つの記載の使用。

請求項6

cGVHDは非硬皮症のcGVHDである、ことを特徴とする請求項1乃至5の何れか1つに記載の使用。

請求項7

cGVHDは多臓器のcGVHDである、ことを特徴とする請求項1乃至5の何れか1つに記載の使用。

請求項8

cGVHDは閉塞性細気管支炎症候群である、ことを特徴とする請求項1乃至5の何れか1つに記載の使用。

請求項9

cGVHDはのcGVHDである、ことを特徴とする請求項1乃至5の何れか1つに記載の使用。

請求項10

線維症が減少される、ことを特徴とする請求項1乃至9の何れか1つに記載の使用。

請求項11

患者は細胞移植を受けたことがある、ことを特徴とする請求項1乃至10の何れか1つに記載の使用。

請求項12

細胞移植は造血細胞移植である、ことを特徴とする請求項11に記載の使用。

請求項13

細胞移植は同種異系骨髄又は造血幹細胞移植である、ことを特徴とする請求項11に記載の使用。

請求項14

式(A)の化合物は、同種異系骨髄又は造血幹細胞の移植と同時に投与される、ことを特徴とする請求項11に記載の使用。

請求項15

患者は再発性又は難治性のCLLを患っている、ことを特徴とする請求項1乃至14の何れか1つに記載の使用。

請求項16

式(A)の化合物は、1日約0.1mg/kg乃至1日約100mg/kgの間の投与量に相当する量である、ことを特徴とする請求項1乃至15の何れか1つに記載の使用。

請求項17

式(A)の化合物は、約40mg/日、約140mg/日、約420mg/日、約560mg/日、又は約840mg/日の量である、ことを特徴とする請求項1乃至15の何れか1つに記載の使用。

請求項18

式(A)の化合物は経口投与に適している、ことを特徴とする請求項1乃至17の何れか1つに記載の使用。

請求項19

式(A)の化合物は、1以上の付加的な治療剤と組み合わせて投与される、ことを特徴とする請求項1乃至18の何れか1つに記載の使用。

技術分野

0001

本出願は、2013年12月2日出願の米国仮特許出願第61/910,944号;及び2014年3月31日出願の米国仮特許出願第61/973,178号の利益を主張するものであり;その各々は、その全体において参照により本明細書に組み込まれる。

背景技術

0002

慢性移植片対宿主病(cGVHD)は、同種異型幹細胞移植SCT)後の最も一般的な長期的合併症であり、最初の100日以降生存する患者の30−70%に影響する。cGVHD及びその関連する免疫欠損は、同種異型のSCT生存者における非再発性死亡率(NRM)の主要な原因であると確認された。cGVHDを患うSCT生存者は、健康な同胞と比較して、重度の又は生命に危険のある健康状態を進行する可能性が4.7倍であり、活性なcGVHDを患う患者は、cGVHDの履歴のないアロ(allo)−SCT生存者よりも、有害な健康状態、精神健康機能障害、活動制限、及び疼痛報告する可能性がある。任意の臓器系は影響され得、更に罹患率は、前記状態を処置するために必要とされる、コルチコステロイド及びカルシニューリン阻害剤への長期被曝により、頻繁に引き起こされる。特異的なCD4のT細胞サブセットに加えて、アロ反応性B細胞は、cGVHDの重要なメディエータである。B細胞及び病原性同種抗体沈着は、ヒトcGVHDにおいて異常なほど極度活動的である。

0003

本明細書には、幾つかの実施形態において、必要とする患者における同種抗体により駆動される慢性移植片対宿主病(cGVHD)を処置する方法が開示され、該方法は、ACK阻害剤(例えばITK又はBTK阻害剤)の治療上有効な量を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、患者における同種抗体により駆動される慢性移植片対宿主病(cGVHD)を処置する方法が提供され、該方法は、以下の構造を持つ式(A)の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩の治療上有効な量を、必要とする患者に投与する工程であって、それにより患者のcGVHDを処置する、工程を含み:

0004

式中:
AはNであり;
R1はフェニル−O−フェニル又はフェニル−S−フェニルであり;
R2とR3は独立してHであり;
R4は、L3−X−L4−Gであり、ここで、
L3は、随意であり、存在する場合、単結合、随意の置換又は非置換のアルキル、随意の置換又は非置換のシクロアルキル、随意の置換又は非置換のアルケニル、随意の置換又は非置換のアルキニルであり;
Xは、随意であり、存在する場合、単結合、−O−、−C(=O)−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−NH−、−NR9−、−NHC(O)−、−C(O)NH−、−NR9C(O)−、−C(O)NR9−、−S(=O)2NH−、−NHS(=O)2−、−S(=O)2NR9−、−NR9S(=O)2−、−OC(O)NH−、−NHC(O)O−、−OC(O)NR9−、−NR9C(O)O−、−CH=NO−、−ON=CH−、−NR10C(O)NR10−、ヘテロアリール−、アリール−、−NR10C(=NR11)NR10−、−NR10C(=NR11)−、−C(=NR11)NR10−、−OC(=NR11)−、又は−C(=NR11)O−であり;
L4は、随意であり、存在する場合、単結合、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロ環であり;
又は、共に得られたL3、X、及びL4は、窒素含有複素環を形成し;
Gは

0005

であり、式中、
R6、R7、及びR8は独立して、H、ハロゲン、CN、OH、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリールの中から選択され;
各R9は独立して、H、置換又は非置換の低級アルキル、及び置換又は非置換の低級シクロアルキルの中から選択され;
各R10は独立して、H、置換又は非置換の低級アルキル、或いは置換又は非置換の低級シクロアルキルであり;又は
2つのR10基は共に、5、6、7、又は8員の複素環を形成することができ;又は
R10とR11は共に、5、6、7、又は8員の複素環を形成することができ;又は
各R11は独立して、H、或いは置換又は非置換のアルキルから選択される。幾つかの実施形態において、共に得られたL3、X、及びL4は、窒素含有複素環を形成する。幾つかの実施形態において、窒素含有複素環はピペリジン基である。幾つかの実施形態において、Gは

0006

である。幾つかの実施形態において、式(A)の化合物は、(R)−1−(3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イルピペリジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オンイブルチニブ)、又はその薬学的に許容可能な塩である。

0007

幾つかの実施形態において、患者は、cGVHDの1以上の症状を示す。幾つかの実施形態において、cGVHDは未処置のcGVHDである。幾つかの実施形態において、cGVHDは非強皮症のcGVHDである。幾つかの実施形態において、cGVHDは多臓器cGVHDである。幾つかの実施形態において、cGVHDは閉塞性細気管支炎症候群である。幾つかの実施形態において、cGVHDはのcGVHDである。幾つかの実施形態において、cGVHDは肝臓のcGVHDである。幾つかの実施形態において、cGVHDは腎臓のcGVHDである。幾つかの実施形態において、cGVHDは食道のcGVHDである。幾つかの実施形態において、cGVHDはのcGVHDである。幾つかの実施形態において、線維症が減少される。幾つかの実施形態において、肺線維症が減少される。幾つかの実施形態において、肝臓線維症が減少される。幾つかの実施形態において、組織における免疫グロブリンIg)沈着が減少される。幾つかの実施形態において、患者は癌を患っている。幾つかの実施形態において、患者は血液悪性腫瘍を患っている。幾つかの実施形態において、患者は再発性又は難治性の血液悪性腫瘍を患っている。幾つかの実施形態において、患者はB細胞悪性腫瘍を患っている。幾つかの実施形態において、患者はT細胞悪性腫瘍を患っている。幾つかの実施形態において、患者は、白血病リンパ腫、又は骨髄腫を患っている。幾つかの実施形態において、B細胞悪性腫瘍は非ホジキンリンパ腫である。幾つかの実施形態において、B細胞悪性腫瘍は慢性リンパ球性白血病(CLL)である。幾つかの実施形態において、B細胞悪性腫瘍は再発性又は難治性のB細胞悪性腫瘍である。幾つかの実施形態において、B細胞悪性腫瘍は再発性又は難治性の非ホジキンリンパ腫である。幾つかの実施形態において、B細胞悪性腫瘍は再発性又は難治のCLLである。幾つかの実施形態において、患者は高リスクのCLLを患っている。幾つかの実施形態において、患者は17p染色体欠失を患っている。幾つかの実施形態において、患者は、骨髄生検により判定されるような、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%以上のCLLを患っている。幾つかの実施形態において、患者は、以前に1以上の抗癌剤を受けたことがある。幾つかの実施形態において、患者は細胞移植を受けたことがある。幾つかの実施形態において、細胞移植は造血細胞移植である。幾つかの実施形態において、細胞移植は同種異系骨髄又は造血幹細胞移植である。幾つかの実施形態において、式(A)の化合物は、同種異系骨髄又は造血幹細胞の移植と同時に投与される。幾つかの実施形態において、式(A)の化合物は、同種異系骨髄又は造血幹細胞の移植の後に投与される。幾つかの実施形態において、ACK阻害化合物(例えば式(A)の化合物)の量は、患者の血液中癌細胞の数を減らす又は除去するのに有効な移植片対白血病(GVL)反応を維持する間に、cGVHDを予防又は減少する。幾つかの実施形態において、式(A)の化合物は、1日約0.1mg/kg乃至1日約100mg/kgの間の投与量で投与される。幾つかの実施形態において、投与される式(A)の化合物の量は、約40mg/日、約140mg/日、約420mg/日、約560mg/日、又は約840mg/日である。幾つかの実施形態において、式(A)の化合物は、同種異系骨髄又は造血幹細胞の移植の後、1日目から約1000日目まで投与される。幾つかの実施形態において、式(A)の化合物は、同種異系骨髄又は造血幹細胞の移植の後、同種抗体により駆動されるcGVHDの症状の発症から約1000日目まで投与される。幾つかの実施形態において、式(A)の化合物は経口投与される。幾つかの実施形態において、式(A)の化合物は、1以上の付加的な治療剤と組み合わせて投与される。

0008

幾つかの実施形態において、本明細書には、細胞移植を必要とする患者における同種抗体により駆動される慢性移植片対宿主病(cGVHD)の発症を予防するか、又は、同種抗体により駆動されるcGVHDの発症の重症度下げる方法が開示され、該方法は、ACK阻害剤(例えばITK又はBTK阻害剤)の治療上有効な量を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、細胞移植を必要とする患者における同種抗体により駆動される慢性移植片対宿主病(cGVHD)の発症を予防するか、又は、同種抗体により駆動されるcGVHDの発症の重症度を下げる方法が開示され、該方法は、以下の構造を持つ式(A)の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の治療上有効な量を投与する工程を含み;

0009

式中:
AはNであり;
R1はフェニル−O−フェニル又はフェニル−S−フェニルであり;
R2とR3は独立してHであり;
R4は、L3−X−L4−Gであり、ここで、
L3は、随意であり、存在する場合、単結合、随意の置換又は非置換のアルキル、随意の置換又は非置換のシクロアルキル、随意の置換又は非置換のアルケニル、随意の置換又は非置換のアルキニルであり;
Xは、随意であり、存在する場合、単結合、−O−、−C(=O)−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−NH−、−NR9−、−NHC(O)−、−C(O)NH−、−NR9C(O)−、−C(O)NR9−、−S(=O)2NH−、−NHS(=O)2−、−S(=O)2NR9−、−NR9S(=O)2−、−OC(O)NH−、−NHC(O)O−、−OC(O)NR9−、−NR9C(O)O−、−CH=NO−、−ON=CH−、−NR10C(O)NR10−、ヘテロアリール−、アリール−、−NR10C(=NR11)NR10−、−NR10C(=NR11)−、−C(=NR11)NR10−、−OC(=NR11)−、又は−C(=NR11)O−であり;
L4は、随意であり、存在する場合、単結合、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロ環であり;
又は、共に得られたL3、X、及びL4は、窒素含有複素環を形成し;
Gは

0010

であり、式中、
R6、R7、及びR8は独立して、H、ハロゲン、CN、OH、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリールの中から選択され;
各R9は独立して、H、置換又は非置換の低級アルキル、及び置換又は非置換の低級シクロアルキルの中から選択され;
各R10は独立して、H、置換又は非置換の低級アルキル、或いは置換又は非置換の低級シクロアルキルであり;又は
2つのR10基は共に、5、6、7、又は8員の複素環を形成することができ;又は
R10とR11は共に、5、6、7、又は8員の複素環を形成することができ;又は
各R11は独立して、H、或いは置換又は非置換のアルキルから選択される。幾つかの実施形態において、共に得られたL3、X、及びL4は、窒素含有複素環を形成する。幾つかの実施形態において、窒素含有複素環はピペリジン基である。幾つかの実施形態において、Gは

0011

である。

0012

幾つかの実施形態において、本明細書には、細胞移植を必要とする患者における同種抗体により駆動される慢性移植片対宿主病(cGVHD)の発症を予防するか、又は、同種抗体により駆動されるcGVHDの発症の重症度を下げる方法が開示され、該方法は、ACK阻害剤(例えばITK又はBTK阻害剤)の治療上有効な量を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、細胞移植を必要とする患者における同種抗体により駆動される慢性移植片対宿主病(cGVHD)の発症を予防するか、又は、同種抗体により駆動されるcGVHDの発症の重症度を下げる方法が開示され、該方法は、以下の式(A)の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の治療上有効な量を投与する工程を含み;

0013

式中:
AはNであり;
R1はフェニル−O−フェニル又はフェニル−S−フェニルであり;
R2とR3は独立してHであり;
R4は、L3−X−L4−Gであり、ここで、
L3は、随意であり、存在する場合、単結合、随意の置換又は非置換のアルキル、随意の置換又は非置換のシクロアルキル、随意の置換又は非置換のアルケニル、随意の置換又は非置換のアルキニルであり;
Xは、随意であり、存在する場合、単結合、−O−、−C(=O)−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−NH−、−NR9−、−NHC(O)−、−C(O)NH−、−NR9C(O)−、−C(O)NR9−、−S(=O)2NH−、−NHS(=O)2−、−S(=O)2NR9−、−NR9S(=O)2−、−OC(O)NH−、−NHC(O)O−、−OC(O)NR9−、−NR9C(O)O−、−CH=NO−、−ON=CH−、−NR10C(O)NR10−、ヘテロアリール−、アリール−、−NR10C(=NR11)NR10−、−NR10C(=NR11)−、−C(=NR11)NR10−、−OC(=NR11)−、又は−C(=NR11)O−であり;
L4は、随意であり、存在する場合、単結合、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロ環であり;
又は、共に得られたL3、X、及びL4は、窒素含有複素環を形成し;
Gは

0014

であり、式中、
R6、R7、及びR8は独立して、H、ハロゲン、CN、OH、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリールの中から選択され;
各R9は独立して、H、置換又は非置換の低級アルキル、及び置換又は非置換の低級シクロアルキルの中から選択され;
各R10は独立して、H、置換又は非置換の低級アルキル、或いは置換又は非置換の低級シクロアルキルであり;又は
2つのR10基は共に、5、6、7、又は8員の複素環を形成することができ;又は
R10とR11は共に、5、6、7、又は8員の複素環を形成することができ;又は
各R11は独立して、H、或いは置換又は非置換のアルキルから選択され;前記化合物は、同種異系造血幹細胞及び/又は同種異系T細胞の前に、又はそれらと同時に投与される。幾つかの実施形態において、共に得られたL3、X、及びL4は、窒素含有複素環を形成する。幾つかの実施形態において、窒素含有複素環はピペリジン基である。幾つかの実施形態において、Gは

0015

である。幾つかの実施形態において、本明細書には、細胞移植を必要とする患者における同種抗体により駆動される慢性移植片対宿主病(cGVHD)の発生を予防する、又は、同種抗体により駆動されるcGVHDの発生の重症度を下げる方法が開示され、該方法は、(R)−1−(3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン(イブルチニブ)の治療上有効な量を投与する工程を含む。

0016

幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるcGVHDは非強皮症のcGVHDである。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるcGVHDは多臓器cGVHDである。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるcGVHDは閉塞性細気管支炎症候群である。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるcGVHDは肺のcGVHDである。幾つかの実施形態において、cGVHDは肝臓のcGVHDである。幾つかの実施形態において、cGVHDは腎臓のcGVHDである。幾つかの実施形態において、cGVHDは食道のcGVHDである。幾つかの実施形態において、cGVHDは胃のcGVHDである。幾つかの実施形態において、患者は癌を患っている。幾つかの実施形態において、患者は血液悪性腫瘍を患っている。幾つかの実施形態において、患者はB細胞悪性腫瘍を患っている。幾つかの実施形態において、細胞移植は造血細胞移植である。幾つかの実施形態において、患者は同種異系骨髄又は造血幹細胞の移植を受けたことがあるか、又は受けることになっている。幾つかの実施形態において、イブルチニブは、同種異系骨髄又は造血幹細胞の移植と同時に投与される。幾つかの実施形態において、イブルチニブは、同種異系骨髄又は造血幹細胞の移植の前に投与される。

0017

本明細書には、幾つかの実施形態において、同種抗体反応の緩和のために、結果的に進行した慢性移植片対宿主病(cGVHD)の緩和と共に、患者を処置する方法が開示され、該方法は、ACK阻害剤(例えばITK又はBTK阻害剤)の治療上有効な量と共に、同種異系造血幹細胞及び/又は同種異系T細胞を患者に投与する工程を含む。本明細書には、幾つかの実施形態において、同種抗体反応の緩和のために、結果的に進行した慢性移植片対宿主病(cGVHD)の緩和と共に、患者を処置する方法が開示され、該方法は、同種異系造血幹細胞及び/又は同種異系T細胞、及び、以下の式(A)の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の治療上有効な量を患者に投与する工程を含み:

0018

式中:
AはNであり;
R1はフェニル−O−フェニル又はフェニル−S−フェニルであり;
R2とR3は独立してHであり;
R4は、L3−X−L4−Gであり、ここで、
L3は、随意であり、存在する場合、単結合、随意の置換又は非置換のアルキル、随意の置換又は非置換のシクロアルキル、随意の置換又は非置換のアルケニル、随意の置換又は非置換のアルキニルであり;
Xは、随意であり、存在する場合、単結合、−O−、−C(=O)−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−NH−、−NR9−、−NHC(O)−、−C(O)NH−、−NR9C(O)−、−C(O)NR9−、−S(=O)2NH−、−NHS(=O)2−、−S(=O)2NR9−、−NR9S(=O)2−、−OC(O)NH−、−NHC(O)O−、−OC(O)NR9−、−NR9C(O)O−、−CH=NO−、−ON=CH−、−NR10C(O)NR10−、ヘテロアリール−、アリール−、−NR10C(=NR11)NR10−、−NR10C(=NR11)−、−C(=NR11)NR10−、−OC(=NR11)−、又は−C(=NR11)O−であり;
L4は、随意であり、存在する場合、単結合、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロ環であり;
又は、共に得られたL3、X、及びL4は、窒素含有複素環を形成し;
Gは

0019

であり、式中、
R6、R7、及びR8は独立して、H、ハロゲン、CN、OH、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリールの中から選択され;
各R9は独立して、H、置換又は非置換の低級アルキル、及び置換又は非置換の低級シクロアルキルの中から選択され;
各R10は独立して、H、置換又は非置換の低級アルキル、或いは置換又は非置換の低級シクロアルキルであり;又は
2つのR10基は共に、5、6、7、又は8員の複素環を形成することができ;又は
R10とR11は共に、5、6、7、又は8員の複素環を形成することができ;又は
各R11は独立して、H、或いは置換又は非置換のアルキルから選択される。本明細書には、幾つかの実施形態において、同種抗体反応の緩和のために、結果的に進行した慢性移植片対宿主病(cGVHD)の緩和と共に、患者を処置する方法が開示され、該方法は、同種異系造血幹細胞及び/又は同種異系T細胞、及び、(R)−1−(3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン(イブルチニブ)の治療上有効な量を患者に投与する工程を含む。

0020

幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるcGVHDは非強皮症のcGVHDである。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるcGVHDは多臓器cGVHDである。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるcGVHDは閉塞性細気管支炎症候群である。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるcGVHDは肺のcGVHDである。幾つかの実施形態において、cGVHDは肝臓のcGVHDである。幾つかの実施形態において、cGVHDは腎臓のcGVHDである。幾つかの実施形態において、cGVHDは食道のcGVHDである。幾つかの実施形態において、cGVHDは胃のcGVHDである。幾つかの実施形態において、患者は癌を患っている。幾つかの実施形態において、患者は血液悪性腫瘍を患っている。幾つかの実施形態において、患者はB細胞悪性腫瘍を患っている。幾つかの実施形態において、細胞移植は造血細胞移植である。幾つかの実施形態において、患者は同種異系骨髄又は造血幹細胞の移植を受けたことがあるか、又は受けることになっている。幾つかの実施形態において、イブルチニブは、同種異系骨髄又は造血幹細胞の移植と同時に投与される。幾つかの実施形態において、イブルチニブは、同種異系骨髄又は造血幹細胞の移植の前に投与される。

0021

<参照による組み込み>
本明細書に言及される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、あたかも個々の刊行物、特許、又は特許出願が参照によって組み込まれるよう具体的且つ個別に示されるかのように、同じ程度まで参照により本明細書に組み込まれる。

図面の簡単な説明

0022

本発明の新規な特徴は、特に、添付の特許請求の範囲内に明記される。本発明の特徴及び利点のより良い理解は、本発明の原理が利用される、具体例を明記する後述の詳細な説明、及び以下の添付図面を参照することによって得られる。
コラーゲン沈着と肺機能が、閉塞性細気管支炎を患う、アロ−HSCTにより誘発されるcGVHDのマウスモデルにおいて治療上改善されたことを例証する。A−C)PFTは、麻酔をかけた動物に対し移植の60日後に行った。動物は人為的に空気にあてられ、A)耐性、B)弾性、及びC)適応性は、骨髄(BM)に加えて低用量の脾細胞(S)を受ける動物における肺機能の窮迫パラメータとして測定された。エラーバー=s.e.m。D及びE)肺組織内のコラーゲン沈着は、Masson三重染色キットにより判定され;青色はコラーゲン沈着を示す。D)各処置コホートに観察されたコラーゲン沈着の代表的な画像。青色の染色は、Mason三重染色したコラーゲンを表わす。E)組織の総面積に対する青色の領域の比率としてのコラーゲン沈着の定量化は、Photoshop CS3における分析ツールにより実行された。
C57BL/6→B10.BRモデルにおけるcGVHDマウスの生存を例証する。骨髄(BM)非cGVHDマウス、BM+脾細胞(S)を移植したcGVHD非関連のビヒクルで処置したマウス、又はイブルチニブで処置したBM+S移植マウスに関する粗生存率のKaplan Meierプロット
C57BL/6→B10.BRモデルにおけるcGVHDマウスの体重を例証する。骨髄(BM)非cGVHDマウス、BM+脾細胞(S)を移植したcGVHD非関連のビヒクルで処置したマウス、又はイブルチニブで処置したBM+S移植マウスに関する体重測定
胚中心反応と肺の免疫グロブリン沈着が、イブルチニブの投与により治療上緩和されることを例証する。A)胚中心は、ローダミンに共役されたPNAを備えた6μmの脾臓切片を染色することにより、画像化された。B)脾細胞は60日目に移植されたマウスから精製され、胚中心B細胞の頻度が定量化された。C)60日目に移植されたマウスからの6μmの肺切片は、FITCに共役された抗マウスIgにより染色された。D)Adobe Photoshop CS3により定量化された。
ドナー由来のB細胞におけるBTKの発現が、BOの発達に必要であることを例証する。A)低レベルのWT T細胞、及びWT又はXID(キナーゼが不活性なBTK)骨髄を移植されたマウスからの60日目の肺機能検査。B及びC)60日目の移植されたマウスの肺、肝臓、及び脾臓の病理組織スコア。2つの独立した実験からの1つの群につきn=5匹のマウス。
BOの発達が、ドナー成熟T細胞におけるITKの発現に依存することを例証する。A)WT骨髄、及び少数のWT T細胞、又はITKが不十分なT細胞の何れかを移植されたマウスの、60日目の肺機能検査。B及びC)60日目の移植されたマウスの肺、肝臓、及び脾臓の病理組織スコア。2つの独立した実験からの1つの群につきn=5匹のマウス。

0023

本明細書には、幾つかの実施形態において、必要とする患者における同種抗体により駆動される慢性移植片対宿主病(cGVHD)を処置する方法が開示され、該方法は、ACK阻害剤(例えばITK又はBTK阻害剤)の治療上有効な量を投与する工程を含む。
幾つかの実施形態において、患者における同種抗体により駆動される慢性移植片対宿主病(cGVHD)を処置する方法が提供され、該方法は、以下の構造を持つ式(A)の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩の治療上有効な量を、必要とする患者に投与する工程であって、それにより患者のcGVHDを処置する、工程を含み:

0024

式中:
AはNであり;
R1はフェニル−O−フェニル又はフェニル−S−フェニルであり;
R2とR3は独立してHであり;
R4は、L3−X−L4−Gであり、ここで、
L3は、随意であり、存在する場合、単結合、随意の置換又は非置換のアルキル、随意の置換又は非置換のシクロアルキル、随意の置換又は非置換のアルケニル、随意の置換又は非置換のアルキニルであり;
Xは、随意であり、存在する場合、単結合、−O−、−C(=O)−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−NH−、−NR9−、−NHC(O)−、−C(O)NH−、−NR9C(O)−、−C(O)NR9−、−S(=O)2NH−、−NHS(=O)2−、−S(=O)2NR9−、−NR9S(=O)2−、−OC(O)NH−、−NHC(O)O−、−OC(O)NR9−、−NR9C(O)O−、−CH=NO−、−ON=CH−、−NR10C(O)NR10−、ヘテロアリール−、アリール−、−NR10C(=NR11)NR10−、−NR10C(=NR11)−、−C(=NR11)NR10−、−OC(=NR11)−、又は−C(=NR11)O−であり;
L4は、随意であり、存在する場合、単結合、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロ環であり;
又は、共に得られたL3、X、及びL4は、窒素含有複素環を形成し;
Gは

0025

であり、式中、
R6、R7、及びR8は独立して、H、ハロゲン、CN、OH、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリールの中から選択され;
各R9は独立して、H、置換又は非置換の低級アルキル、及び置換又は非置換の低級シクロアルキルの中から選択され;
各R10は独立して、H、置換又は非置換の低級アルキル、或いは置換又は非置換の低級シクロアルキルであり;又は
2つのR10基は共に、5、6、7、又は8員の複素環を形成することができ;又は
R10とR11は共に、5、6、7、又は8員の複素環を形成することができ;又は
各R11は独立して、H、或いは置換又は非置換のアルキルから選択される。幾つかの実施形態において、共に得られたL3、X、及びL4は、窒素含有複素環を形成する。幾つかの実施形態において、窒素含有複素環はピペリジン基である。幾つかの実施形態において、Gは

0026

である。幾つかの実施形態において、式(A)の化合物は、(R)−1−(3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン(イブルチニブ)、又はその薬学的に許容可能な塩である。

0027

幾つかの実施形態において、患者は、同種抗体により駆動されるcGVHDの1以上の症状を示す。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるcGVHDは未処置のcGVHDである。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるcGVHDは非強皮症のcGVHDである。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるcGVHDは多臓器cGVHDである。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるcGVHDは閉塞性細気管支炎症候群である。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるcGVHDは肺のcGVHDである。幾つかの実施形態において、cGVHDは肝臓のcGVHDである。幾つかの実施形態において、cGVHDは腎臓のcGVHDである。幾つかの実施形態において、cGVHDは食道のcGVHDである。幾つかの実施形態において、cGVHDは胃のcGVHDである。幾つかの実施形態において、線維症が減少される。幾つかの実施形態において、肺線維症が減少される。幾つかの実施形態において、肝臓線維症が減少される。幾つかの実施形態において、組織における免疫グロブリン(Ig)沈着が減少される。幾つかの実施形態において、患者は癌を患っている。幾つかの実施形態において、患者は血液悪性腫瘍を患っている。幾つかの実施形態において、患者は再発性又は難治性の血液悪性腫瘍を患っている。幾つかの実施形態において、患者はB細胞悪性腫瘍を患っている。幾つかの実施形態において、患者はT細胞悪性腫瘍を患っている。幾つかの実施形態において、患者は、白血病、リンパ腫、又は骨髄腫を患っている。幾つかの実施形態において、B細胞悪性腫瘍は非ホジキンリンパ腫である。幾つかの実施形態において、B細胞悪性腫瘍は慢性リンパ球性白血病(CLL)である。幾つかの実施形態において、B細胞悪性腫瘍は再発性又は難治性のB細胞悪性腫瘍である。幾つかの実施形態において、B細胞悪性腫瘍は再発性又は難治性の非ホジキンリンパ腫である。幾つかの実施形態において、B細胞悪性腫瘍は再発性又は難治のCLLである。幾つかの実施形態において、患者は高リスクのCLLを患っている。幾つかの実施形態において、患者は17p染色体欠失を患っている。幾つかの実施形態において、患者は、骨髄生検により判定されるような、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%以上のCLLを患っている。幾つかの実施形態において、患者は、以前に1以上の抗癌剤を受けたことがある。幾つかの実施形態において、患者は細胞移植を受けたことがある。幾つかの実施形態において、細胞移植は造血細胞移植である。幾つかの実施形態において、細胞移植は同種異系骨髄又は造血幹細胞の移植である。幾つかの実施形態において、式(A)の化合物は、同種異系骨髄又は造血幹細胞の移植と同時に投与される。幾つかの実施形態において、式(A)の化合物は、同種異系骨髄又は造血幹細胞の移植の後に投与される。幾つかの実施形態において、ACK阻害化合物(例えば式(A)の化合物)の量は、患者の血液中の癌細胞の数を減らす又は除去するのに有効な移植片対白血病(GVL)反応を維持する間に、cGVHDを予防又は減少する。幾つかの実施形態において、式(A)の化合物は、1日約0.1mg/kg乃至1日約100mg/kgの間の投与量で投与される。幾つかの実施形態において、投与される式(A)の化合物の量は、約40mg/日、約140mg/日、約420mg/日、約560mg/日、又は約840mg/日である。幾つかの実施形態において、式(A)の化合物は、同種異系骨髄又は造血幹細胞の移植の後、1日目から約1000日目まで投与される。幾つかの実施形態において、式(A)の化合物は、同種異系骨髄又は造血幹細胞の移植の後、同種抗体により駆動されるcGVHDの症状の発症から約1000日目まで投与される。幾つかの実施形態において、式(A)の化合物は経口投与される。幾つかの実施形態において、式(A)の化合物は、1以上の付加的な治療剤と組み合わせて投与される。

0028

幾つかの実施形態において、本明細書には、細胞移植を必要とする患者における同種抗体により駆動される慢性移植片対宿主病(cGVHD)の発症を予防するか、又は、同種抗体により駆動されるcGVHDの発症の重症度を下げる方法が開示され、該方法は、ACK阻害剤(例えばITK又はBTK阻害剤)の治療上有効な量を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、細胞移植を必要とする患者における同種抗体により駆動される慢性移植片対宿主病(cGVHD)の発症を予防するか、又は、同種抗体により駆動されるcGVHDの発症の重症度を下げる方法が開示され、該方法は、以下の構造を持つ式(A)の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の治療上有効な量を投与する工程を含み;

0029

式中:
AはNであり;
R1はフェニル−O−フェニル又はフェニル−S−フェニルであり;
R2とR3は独立してHであり;
R4は、L3−X−L4−Gであり、ここで、
L3は、随意であり、存在する場合、単結合、随意の置換又は非置換のアルキル、随意の置換又は非置換のシクロアルキル、随意の置換又は非置換のアルケニル、随意の置換又は非置換のアルキニルであり;
Xは、随意であり、存在する場合、単結合、−O−、−C(=O)−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−NH−、−NR9−、−NHC(O)−、−C(O)NH−、−NR9C(O)−、−C(O)NR9−、−S(=O)2NH−、−NHS(=O)2−、−S(=O)2NR9−、−NR9S(=O)2−、−OC(O)NH−、−NHC(O)O−、−OC(O)NR9−、−NR9C(O)O−、−CH=NO−、−ON=CH−、−NR10C(O)NR10−、ヘテロアリール−、アリール−、−NR10C(=NR11)NR10−、−NR10C(=NR11)−、−C(=NR11)NR10−、−OC(=NR11)−、又は−C(=NR11)O−であり;
L4は、随意であり、存在する場合、単結合、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロ環であり;
又は、共に得られたL3、X、及びL4は、窒素含有複素環を形成し;
Gは

0030

であり、式中、
R6、R7、及びR8は独立して、H、ハロゲン、CN、OH、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリールの中から選択され;
各R9は独立して、H、置換又は非置換の低級アルキル、及び置換又は非置換の低級シクロアルキルの中から選択され;
各R10は独立して、H、置換又は非置換の低級アルキル、或いは置換又は非置換の低級シクロアルキルであり;又は
2つのR10基は共に、5、6、7、又は8員の複素環を形成することができ;又は
R10とR11は共に、5、6、7、又は8員の複素環を形成することができ;又は
各R11は独立して、H、或いは置換又は非置換のアルキルから選択される。幾つかの実施形態において、共に得られたL3、X、及びL4は、窒素含有複素環を形成する。幾つかの実施形態において、窒素含有複素環はピペリジン基である。幾つかの実施形態において、Gは

0031

である。幾つかの実施形態において、本明細書には、細胞移植を必要とする患者における同種抗体により駆動される慢性移植片対宿主病(cGVHD)の発生を予防する、又は、同種抗体により駆動されるcGVHDの発生の重症度を下げる方法が開示され、該方法は、(R)−1−(3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン(イブルチニブ)の治療上有効な量を患者に投与する工程を含む。

0032

幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるcGVHDは非強皮症のcGVHDである。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるcGVHDは多臓器cGVHDである。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるcGVHDは閉塞性細気管支炎症候群である。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるcGVHDは肺のcGVHDである。幾つかの実施形態において、患者は癌を患っている。幾つかの実施形態において、患者は血液悪性腫瘍を患っている。幾つかの実施形態において、患者はB細胞悪性腫瘍を患っている。幾つかの実施形態において、患者はT細胞悪性腫瘍を患っている。幾つかの実施形態において、患者は、白血病、リンパ腫、又は骨髄腫を患っている。幾つかの実施形態において、イブルチニブの量は、同種抗体により駆動されるcGVHDを予防又は減少し、その一方で、患者の血液中の癌細胞の数を減らす又は除去するのに有効な移植片対白血病(GVL)反応を維持する。幾つかの実施形態において、細胞移植は造血細胞移植である。幾つかの実施形態において、患者は同種異系骨髄又は造血幹細胞の移植を受けたことがあるか、又は受けることになっている。幾つかの実施形態において、イブルチニブは、同種異系骨髄又は造血幹細胞の移植と同時に投与される。幾つかの実施形態において、イブルチニブは、同種異系骨髄又は造血幹細胞の移植の前に投与される。

0033

本明細書には、幾つかの実施形態において、同種抗体反応の緩和のために、結果的に進行した慢性移植片対宿主病(cGVHD)の緩和と共に、患者を処置する方法が開示され、該方法は、同種異系造血幹細胞及び/又は同種異系T細胞、及びACK阻害剤(例えばITK又はBTK阻害剤)の治療上有効な量を患者に投与する工程を含む。本明細書には、幾つかの実施形態において、同種抗体反応の緩和のために、結果的に進行した慢性移植片対宿主病(cGVHD)の緩和と共に、患者を処置する方法が開示され、該方法は、同種異系造血幹細胞及び/又は同種異系T細胞、及び、以下の構造を持つ式(A)の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の治療上有効な量を患者に投与する工程を含み:

0034

式中:
AはNであり;
R1はフェニル−O−フェニル又はフェニル−S−フェニルであり;
R2とR3は独立してHであり;
R4は、L3−X−L4−Gであり、ここで、
L3は、随意であり、存在する場合、単結合、随意の置換又は非置換のアルキル、随意の置換又は非置換のシクロアルキル、随意の置換又は非置換のアルケニル、随意の置換又は非置換のアルキニルであり;
Xは、随意であり、存在する場合、単結合、−O−、−C(=O)−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−NH−、−NR9−、−NHC(O)−、−C(O)NH−、−NR9C(O)−、−C(O)NR9−、−S(=O)2NH−、−NHS(=O)2−、−S(=O)2NR9−、−NR9S(=O)2−、−OC(O)NH−、−NHC(O)O−、−OC(O)NR9−、−NR9C(O)O−、−CH=NO−、−ON=CH−、−NR10C(O)NR10−、ヘテロアリール−、アリール−、−NR10C(=NR11)NR10−、−NR10C(=NR11)−、−C(=NR11)NR10−、−OC(=NR11)−、又は−C(=NR11)O−であり;
L4は、随意であり、存在する場合、単結合、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロ環であり;
又は、共に得られたL3、X、及びL4は、窒素含有複素環を形成し;
Gは

0035

であり、式中、
R6、R7、及びR8は独立して、H、ハロゲン、CN、OH、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリールの中から選択され;
各R9は独立して、H、置換又は非置換の低級アルキル、及び置換又は非置換の低級シクロアルキルの中から選択され;
各R10は独立して、H、置換又は非置換の低級アルキル、或いは置換又は非置換の低級シクロアルキルであり;又は
2つのR10基は共に、5、6、7、又は8員の複素環を形成することができ;又は
R10とR11は共に、5、6、7、又は8員の複素環を形成することができ;又は
各R11は独立して、H、或いは置換又は非置換のアルキルから選択される。幾つかの実施形態において、共に得られたL3、X、及びL4は、窒素含有複素環を形成する。幾つかの実施形態において、窒素含有複素環はピペリジン基である。幾つかの実施形態において、Gは

0036

である。本明細書には、幾つかの実施形態において、同種抗体反応の緩和のために、結果的に進行した慢性移植片対宿主病(cGVHD)の緩和と共に、患者を処置する方法が開示され、該方法は、同種異系造血幹細胞及び/又は同種異系T細胞、及び、(R)−1−(3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン(イブルチニブ)の治療上有効な量を投与する工程を含む。

0037

幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるcGVHDは非強皮症のcGVHDである。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるcGVHDは多臓器cGVHDである。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるcGVHDは閉塞性細気管支炎症候群である。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるcGVHDは肺のcGVHDである。幾つかの実施形態において、患者は癌を患っている。幾つかの実施形態において、患者は血液悪性腫瘍を患っている。幾つかの実施形態において、患者はB細胞悪性腫瘍を患っている。幾つかの実施形態において、患者はT細胞悪性腫瘍を患っている。幾つかの実施形態において、患者は、白血病、リンパ腫、又は骨髄腫を患っている。幾つかの実施形態において、イブルチニブは、同種抗体により駆動されるcGVHDを予防又は減少し、その一方で、患者の血液中の癌細胞の数を減らす又は除去するのに有効な移植片対白血病(GVL)反応を維持する。幾つかの実施形態において、細胞移植は造血細胞移植である。幾つかの実施形態において、患者は同種異系骨髄又は造血幹細胞の移植を受けたことがあるか、又は受けることになっている。幾つかの実施形態において、イブルチニブは、同種異系骨髄又は造血幹細胞の移植と同時に投与される。幾つかの実施形態において、イブルチニブは、同種異系骨髄又は造血幹細胞の移植の前に投与される。

0038

幾つかの実施形態において、患者における同種抗体により駆動される慢性移植片対宿主病(cGVHD)を処置するための式(A)の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の使用が提供され、式(A)は以下の構造を有し:

0039

式中:
AはNであり;
R1はフェニル−O−フェニル又はフェニル−S−フェニルであり;
R2とR3は独立してHであり;
R4は、L3−X−L4−Gであり、ここで、
L3は、随意であり、存在する場合、単結合、随意の置換又は非置換のアルキル、随意の置換又は非置換のシクロアルキル、随意の置換又は非置換のアルケニル、随意の置換又は非置換のアルキニルであり;
Xは、随意であり、存在する場合、単結合、−O−、−C(=O)−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−NH−、−NR9−、−NHC(O)−、−C(O)NH−、−NR9C(O)−、−C(O)NR9−、−S(=O)2NH−、−NHS(=O)2−、−S(=O)2NR9−、−NR9S(=O)2−、−OC(O)NH−、−NHC(O)O−、−OC(O)NR9−、−NR9C(O)O−、−CH=NO−、−ON=CH−、−NR10C(O)NR10−、ヘテロアリール−、アリール−、−NR10C(=NR11)NR10−、−NR10C(=NR11)−、−C(=NR11)NR10−、−OC(=NR11)−、又は−C(=NR11)O−であり;
L4は、随意であり、存在する場合、単結合、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロ環であり;
又は、共に得られたL3、X、及びL4は、窒素含有複素環を形成し;
Gは

0040

であり、式中、
R6、R7、及びR8は独立して、H、ハロゲン、CN、OH、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリールの中から選択され;
各R9は独立して、H、置換又は非置換の低級アルキル、及び置換又は非置換の低級シクロアルキルの中から選択され;
各R10は独立して、H、置換又は非置換の低級アルキル、或いは置換又は非置換の低級シクロアルキルであり;又は
2つのR10基は共に、5、6、7、又は8員の複素環を形成することができ;又は
R10とR11は共に、5、6、7、又は8員の複素環を形成することができ;又は
各R11は独立して、H、或いは置換又は非置換のアルキルから選択される。幾つかの実施形態において、共に得られたL3、X、及びL4は、窒素含有複素環を形成する。幾つかの実施形態において、窒素含有複素環はピペリジン基である。幾つかの実施形態において、Gは

0041

である。幾つかの実施形態において、式(A)の化合物は、(R)−1−(3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン(イブルチニブ)、又はその薬学的に許容可能な塩である。

0042

幾つかの実施形態において、患者は、cGVHDの1以上の症状を示す。幾つかの実施形態において、cGVHDは未処置のcGVHDである。幾つかの実施形態において、cGVHDは非強皮症のcGVHDである。幾つかの実施形態において、cGVHDは多臓器cGVHDである。幾つかの実施形態において、cGVHDは閉塞性細気管支炎症候群である。幾つかの実施形態において、cGVHDは肺のcGVHDである。幾つかの実施形態において、線維症が減少される。幾つかの実施形態において、肺線維症が減少される。幾つかの実施形態において、肝臓線維症が減少される。幾つかの実施形態において、組織における免疫グロブリン(Ig)沈着が減少される。幾つかの実施形態において、患者は癌を患っている。幾つかの実施形態において、患者は血液悪性腫瘍を患っている。幾つかの実施形態において、患者は再発性又は難治性の血液悪性腫瘍を患っている。幾つかの実施形態において、患者はB細胞悪性腫瘍を患っている。幾つかの実施形態において、患者はT細胞悪性腫瘍を患っている。幾つかの実施形態において、患者は、白血病、リンパ腫、又は骨髄腫を患っている。幾つかの実施形態において、B細胞悪性腫瘍は非ホジキンリンパ腫である。幾つかの実施形態において、B細胞悪性腫瘍は慢性リンパ球性白血病(CLL)である。幾つかの実施形態において、B細胞悪性腫瘍は再発性又は難治性のB細胞悪性腫瘍である。幾つかの実施形態において、B細胞悪性腫瘍は再発性又は難治性の非ホジキンリンパ腫である。幾つかの実施形態において、B細胞悪性腫瘍は再発性又は難治のCLLである。幾つかの実施形態において、患者は高リスクのCLLを患っている。幾つかの実施形態において、患者は17p染色体欠失を患っている。幾つかの実施形態において、患者は、骨髄生検により判定されるような、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%以上のCLLを患っている。幾つかの実施形態において、患者は、以前に1以上の抗癌剤を受けたことがある。幾つかの実施形態において、患者は細胞移植を受けたことがある。幾つかの実施形態において、細胞移植は造血細胞移植である。幾つかの実施形態において、細胞移植は同種異系骨髄又は造血幹細胞の移植である。幾つかの実施形態において、式(A)の化合物は、同種異系骨髄又は造血幹細胞の移植と同時に投与される。幾つかの実施形態において、式(A)の化合物は、同種異系骨髄又は造血幹細胞の移植の後に投与される。幾つかの実施形態において、ACK阻害化合物(例えば式(A)の化合物)の量は、患者の血液中の癌細胞の数を減らす又は除去するのに有効な移植片対白血病(GVL)反応を維持する間に、cGVHDを予防又は減少する。幾つかの実施形態において、式(A)の化合物は、1日約0.1mg/kg乃至1日約100mg/kgの間の投与量に相当する量である。幾つかの実施形態において、式(A)の化合物は、約40mg/日、約140mg/日、約420mg/日、約560mg/日、又は約840mg/日の量である。幾つかの実施形態において、式(A)の化合物は、同種異系骨髄又は造血幹細胞の移植の後、1日目から約1000日目まで投与される。幾つかの実施形態において、式(A)の化合物は、同種異系骨髄又は造血幹細胞の移植の後、同種抗体により駆動されるcGVHDの症状の発症から約1000日目まで投与される。幾つかの実施形態において、式(A)の化合物は経口投与に適している。幾つかの実施形態において、式(A)の化合物は、1以上の付加的な治療剤と組み合わせて投与される。

0043

<特定の専門用語
前述の一般的な記載及び以下の詳細な記載は、典型的且つ例示的なものにすぎず、請求された任意の主題を限定するものでない、ことを理解されたい。本出願において、単数形の使用は、特に別記しない限り複数を含む。明細書と添付の特許請求の範囲に使用されるように、単数形「a」、「an」、及び「the」は、他にその内容が明確に指示しない限り、複数の指示標的を含むということを留意しなければならない。本出願において、「又は」の使用は、特に明記しない限り、「及び/又は」を意味する。更に、用語「含んでいる(including)」の使用は、「含む(include)」、「含む(includes)」、及び「含まれる(included)」といった他の形態と同じく、制限はない。

0044

本明細書で使用されるように、「改善」は、化合物又は組成物の投与に起因するか或いは関連し得る、恒久的、一時的、永続的、或いは瞬間的の何れかで、同種抗体により駆動されるcGVHDの重症度の緩和、発現の遅延、進行の遅延、又は持続時間の短縮の何れかを指す。

0045

本明細書で使用されるように、「ACK」及び「アクセス可能システインキナーゼ」は、同義語である。それらは、アクセス可能なシステイン残基を備えたキナーゼを意味する。ACKは、BTK、ITK、Bmx/ETK、TEC、EFGR、HER4、HER4、LCK、BLK、C−src、FGR、Fyn、HCK、Lyn、YES、ABL、Brk、CSK、FER、JAK3、SYKを含むが、これらに限定されない。幾つかの実施形態において、ACKはTECファミリーキナーゼである。幾つかの実施形態において、ACKはHER4である。幾つかの実施形態において、ACKはBTKである。幾つかの実施形態において、ACKはITKである。

0046

本明細書で使用されるように、用語「ブルトンチロシンキナーゼ」は、例えば米国特許第6,326,469号(GenBankAccession No. NP_000052)に開示されるように、ホモサピエンスからのブルトン型チロシンキナーゼを指す。

0047

用語「ブルトン型チロシンキナーゼ同族体」は、本明細書に使用されるように、ブルトン型チロシンキナーゼのオルソログ、例えば、マウス(GenBankAccession No.AAB47246)、イヌ(GenBank Accession No. XP_549139)、ラット(GenBank Accession No. NP_001007799)、ニワトリ(GenBank Accession No. NP_989564)、又はゼブラフィッシュ(GenBank Accession No. XP_698117)のオルソログ、ブルトン型チロシンキナーゼの1以上の基質(例えば、アミノ酸配列「AVLESEEELYSSRQ」 SEQID NO:1を持つペプチド基質)にキナーゼ活性を示す前述の何れかの融合タンパク質を指す。

0048

本明細書に使用されるように、用語「同族のシステイン」は、本明細書に定義されるように、ブルトン型チロシンキナーゼのシステイン481と同族の配列位置内に見出されるシステイン残基を指す。例えば、システイン482は、ブルトン型チロシンキナーゼのラット・オルソログの同族のシステインであり;システイン479は、ニワトリ・オルソログの同族のシステインであり;及び、システイン481は、ゼブラフィッシュ・オルソログの同族のシステインである。別の例において、TXKの同族のシステイン、ブルトン型チロシンに関係するTecキナーゼファミリーのメンバーは、Cys350である。

0049

本明細書に使用されるように、用語「不可逆Btk阻害剤」は、BTKのアミノ酸残基との共有結合を形成することができるBTKの阻害剤を指す。1つの実施形態において、BTKの不可逆阻害剤は、BTKのシステイン残基との共有結合を形成することができ;特定の実施形態において、不可逆阻害剤は、BTKのCys481残基(又はその同族体)或いは別のチロシンキナーゼの同族の対応する位置におけるシステイン残基との共有結合を形成することができる。

0050

用語「個体」、「患者」、及び「被験体」は、互換的に使用される。それらは、処置又は観察の対象である哺乳動物(例えばヒト)を指す。この用語は、医療従事者(例えば医師医師助手看護師、用務員、ホスピスケア職員)の監督を要求するものと解釈されるべきではない。

0051

用語「処置する(treat)」、「処置すること(treating)」、又は「処置(treatment)」は、本明細書に使用されるように、同種抗体により駆動されるcGVHDの重症度の和らげること、cGVHDの発現を遅くすること、cGVHDの退行を引き起こすこと、cGVHDにより引き起こされる疾病を緩和すること、又はGVHDの結果生じる症状を止めることを含む。用語「処置する」、「処置すること」、又は「処置」は、予防的及び/又は治療上の処置を含むが、これらに限定されない。

0052

本明細書で使用されるように、「同種抗体により駆動される慢性移植片対宿主病」は、造血幹細胞移植などの同種移植の後の同種抗体産生により部分的に進行する慢性のGVHDを指す。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるcGVHDは非強皮症のcGVHDである。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるcGVHDは多臓器cGVHDである。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるcGVHDは閉塞性細気管支炎症候群である。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるcGVHDは肺のcGVHDである。

0053

<移植片対宿主病>
本明細書には、幾つかの実施形態において、必要とする患者における同種抗体により駆動される慢性移植片対宿主病(cGVHD)を処置する方法が開示され、該方法は、ACK阻害化合物(例えばITK又はBTK阻害剤、イブルチニブなど)の治療上有効な量を患者に投与する工程であって、それにより同種抗体により駆動されるcGVHDを処置する、工程を含む。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるcGVHDは未処置のcGVHDである。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるcGVHDは非強皮症のcGVHDである。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるcGVHDは多臓器cGVHDである。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるcGVHDは閉塞性細気管支炎症候群である。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるcGVHDは肺のcGVHDである。幾つかの実施形態において、cGVHDは肝臓のcGVHDである。幾つかの実施形態において、cGVHDは腎臓のcGVHDである。幾つかの実施形態において、cGVHDは食道のcGVHDである。幾つかの実施形態において、cGVHDは胃のcGVHDである。幾つかの実施形態において、患者は造血細胞移植を受けたことがある。幾つかの実施形態において、患者は末梢血幹細胞移植を受けたことがある。幾つかの実施形態において、患者は骨髄移植を受けたことがある。幾つかの実施形態において、ACK阻害化合物(例えばITK又はBTKの阻害剤、イブルチニブなど)は、細胞移植の投与前に投与される。幾つかの実施形態において、ACK阻害化合物(例えばITK又はBTKの阻害剤、イブルチニブなど)は、細胞移植の投与後に投与される。幾つかの実施形態において、ACK阻害化合物(例えばITK又はBTKの阻害剤、イブルチニブなど)は、細胞移植の投与と同時に投与される。幾つかの実施形態において、ACK阻害化合物(例えばITK又はBTKの阻害剤、イブルチニブなど)は、同種抗体により駆動されるcGVHDの症状の発症の後に投与される。幾つかの実施形態において、患者は、同種抗体により駆動されるcGVHDの1以上の症状を示す。

0054

本明細書には更に、幾つかの実施形態において、細胞移植を必要とする患者における同種抗体により駆動される慢性移植片対宿主病(cGVHD)の発症を予防するか、又は、同種抗体により駆動されるcGVHDの発症の重症度を下げる方法が記載され、該方法は、ACK阻害化合物(例えばITK又はBTK阻害剤、イブルチニブなど)の治療上有効な量を含む組成物を患者に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるcGVHDは非強皮症のcGVHDである。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるcGVHDは多臓器cGVHDである。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるcGVHDは閉塞性細気管支炎症候群である。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるcGVHDは肺のcGVHDである。幾つかの実施形態において、患者は造血細胞移植を必要とする。幾つかの実施形態において、患者は末梢血幹細胞移植を必要とする。幾つかの実施形態において、患者は骨髄移植を必要とする。幾つかの実施形態において、ACK阻害化合物(例えばITK又はBTKの阻害剤、イブルチニブなど)は、細胞移植の投与前に投与される。幾つかの実施形態において、ACK阻害化合物(例えばITK又はBTKの阻害剤、イブルチニブなど)は、細胞移植の投与後に投与される。幾つかの実施形態において、ACK阻害化合物(例えばITK又はBTKの阻害剤、イブルチニブなど)は、細胞移植の投与と同時に投与される。幾つかの実施形態において、患者は、同種抗体により駆動されるcGVHDの1以上の症状を示す。

0055

本明細書には、幾つかの実施形態において、必要とする患者における同種抗体により駆動される慢性移植片対宿主病(cGVHD)を処置する方法が開示され、該方法は、イブルチニブの治療上有効な量を患者に投与する工程であって、それにより同種抗体により駆動されるcGVHDを処置する、工程を含む。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるcGVHDは未処置のcGVHDである。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるcGVHDは非強皮症のcGVHDである。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるcGVHDは多臓器cGVHDである。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるcGVHDは閉塞性細気管支炎症候群である。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるcGVHDは肺のcGVHDである。幾つかの実施形態において、患者は造血細胞移植を受けたことがある。幾つかの実施形態において、患者は末梢血幹細胞移植を受けたことがある。幾つかの実施形態において、患者は骨髄移植を受けたことがある。幾つかの実施形態において、イブルチニブは細胞移植の投与前に投与される。幾つかの実施形態において、イブルチニブは細胞移植の投与後に投与される。幾つかの実施形態において、イブルチニブは細胞移植の投与と同時に投与される。幾つかの実施形態において、イブルチニブは、同種抗体により駆動されるcGVHDの症状の発症後に投与される。幾つかの実施形態において、患者は、同種抗体により駆動されるcGVHDの1以上の症状を示す。

0056

本明細書には、幹細胞移植を必要とする患者における同種抗体により駆動される慢性移植片対宿主病(cGVHD)の発症を予防する、又は、同種抗体により駆動されるcGVHDの発症の重症度を下げる方法が記載され、該方法は、イブルチニブの治療上有効な量を含む組成物を患者に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるcGVHDは非強皮症のcGVHDである。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるcGVHDは多臓器cGVHDである。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるcGVHDは閉塞性細気管支炎症候群である。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるcGVHDは肺のcGVHDである。幾つかの実施形態において、患者は造血幹細胞移植を必要とする。幾つかの実施形態において、患者は末梢血幹細胞移植を必要とする。幾つかの実施形態において、患者は骨髄移植を必要とする。幾つかの実施形態において、イブルチニブは幹細胞移植の投与前に投与される。幾つかの実施形態において、イブルチニブは幹細胞移植の投与後に投与される。幾つかの実施形態において、イブルチニブは幹細胞移植の投与と同時に投与される。幾つかの実施形態において、イブルチニブは、同種異系造血幹細胞及び/又は同種異系T細胞の投与の前、後、又は同時に投与される。

0057

本明細書には更に、同種抗体反応の緩和のために。結果的に進行した慢性移植片対宿主病(cGVHD)の緩和と共に、患者を処置する方法が記載され、該方法は、同種異系造血幹細胞及び/又は同種異系T細胞を患者に投与する工程を含み、ここで、ACK阻害化合物(例えばBTK阻害剤、例えばイブルチニブなど)の治療上有効な量は、同種異系造血幹細胞及び/又は同種異系T細胞の投与の前、後、又は同時に投与される。

0058

白血病、リンパ腫、及び骨髄腫などの増殖性血液疾患の処置は通常、化学療法及び/又は放射線治療の1以上の形態を含む。これらの処置は悪性細胞破壊するだけでなく、健康な血液細胞を破壊する。同種異系造血細胞移植は、例えば、B細胞及びT細胞の悪性腫瘍を含む、多くの血液系悪性腫瘍の処置のための有効な治療である。同種異系造血細胞移植において、無関係又は関係する(一卵性双生児ではない)ドナーからの骨髄(又は、幾つかの場合、末梢血)は、癌患者において破壊された健康な血液細胞を交換するために使用される。骨髄(又は末梢血)は幹細胞を含んでおり、それは、血液中で見出されるすべての異種細胞型(例えば赤血球食細胞血小板、及びリンパ球)に対する前駆物質である。同種異系造血細胞移植は、回復効果治療効果の両方を有すると知られている。回復効果は、幹細胞が血液の細胞成分に再生息する能力から生じる。同種異系造血細胞移植の治療特性は主として移植片対白血病(GVL)効果に由来する。ドナーから移植された造血細胞(具体的にはTリンパ球)は、癌細胞を攻撃し、処置の他の形態の鎮静効果を増強する。本質的に、GVL効果は、移植から得た血液細胞による、癌細胞に対する攻撃を含み、悪性腫瘍が移植後に戻る可能性を少なくする。GVL効果の制御は、GVHDへのGVL効果の増大を妨げる。腫瘍移植片対腫瘍)に対する同様の効果も知られている。

0059

同種異系造血細胞移植は大抵、患者に有毒である。この毒性は、移植片対宿主病(GVHD)からGVL又はGVTの効果を分離する際の困難さから生じ、同種異系BMTの大抵は致命的な合併症である。

0060

GVHDは、同種異系造血細胞移植(hCT)の主要な合併症である。GVHDは、宿主組織適合性及び他の組織抗原を認識するドナー移植片におけるT細胞により発生される炎症性疾患であり、GVHDは、様々なエフェクター細胞炎症性サイトカインにより媒介される。GVHDは急性・慢性型の両方において現れる。最も一般的な症候性の臓器は皮膚、肝臓、及び胃腸管である。GVHDは、肺などの他の臓器に関係しているかもしれない。GVHDの処置は通常、50−75%しか成功せず;患者の残りは通常生存しない。この免疫媒介性疾病の危険性と重症度は、宿主と造血細胞のドナーとの間のミスマッチの程度に直接関係する。例えば、GVHDは、ヒト白血球抗原HLA)に一致する同胞間骨髄のレシピエントの30%まで、HLAに一致する適合血縁ドナー骨のレシピエントの60%まで、及びHLAに一致しない骨髄のレシピエントのより高いパーセンテージにおいて、進行する。軽度の腸管のGVHDを患う患者は、食欲不振吐き気嘔吐腹痛、及び下痢を伴い、一方で重度のGVHDを患う患者は、これらの症状により障害を負わせられる。処置していない場合、腸管のGVHDの症状は持続し、頻繁に進行し;自然緩解はまれである。その最も重度の形態において、GVHDは、腸粘膜上皮細胞の大半の壊死及び剥離、そして頻繁に致死的な疾病に繋がる。急性のGVHDの症状は通常、移植100日以内に存在する。慢性のGVHDの症状は通常、同種異系HCTの後3年まで、多少後に見られ、急性のGVHDの履歴により頻繁に進行される。

0061

本明細書には、細胞移植を必要とする患者における同種抗体により駆動される慢性移植片対宿主病(cGVHD)の発症を予防する、又は、同種抗体により駆動されるcGVHDの発症の重症度を下げる方法が記載され、該方法は、イブルチニブの治療上有効な量を含む組成物を患者に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるcGVHDは非強皮症のcGVHDである。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるcGVHDは多臓器cGVHDである。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるcGVHDは閉塞性細気管支炎症候群である。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるcGVHDは肺のcGVHDである。幾つかの実施形態において、患者は造血細胞移植を必要とする。本明細書には更に、骨髄媒介性疾患の緩和のために、結果的に進行した移植片対宿主病(GVHD)の緩和と共に、患者を処置する方法が記載され、該方法は、同種異系造血幹細胞及び/又は同種異系T細胞を患者に投与する工程を含み、ここで、阻害、イブルチニブなど)の治療上有効な量は、同種異系造血幹細胞及び/又は同種異系T細胞の投与の前、後、又は同時にされる。幾つかの実施形態において、患者は癌を患っている。幾つかの実施形態において、患者は血液悪性腫瘍を患っている。幾つかの実施形態において、患者はB細胞悪性腫瘍を患っている。幾つかの実施形態において、患者はT細胞悪性腫瘍を患っている。幾つかの実施形態において、患者は、白血病、リンパ腫、又は骨髄腫を患っている。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、cGVHDを予防又は減少し、その一方で、患者の血液中の癌細胞の数を減らす又は除去するのに有効な移植片対白血病(GVL)反応を維持する。幾つかの実施形態において、患者は同種異系骨髄又は造血幹細胞の移植を受けたことがあるか、又は受けることになっている。幾つかの実施形態において、イブルチニブは、同種異系骨髄又は造血幹細胞の移植と同時に投与される。幾つかの実施形態において、イブルチニブは、同種異系骨髄又は造血幹細胞の移植の前に投与される。幾つかの実施形態において、イブルチニブは、同種異系骨髄又は造血幹細胞の移植の後に投与される。

0062

幾つかの実施形態において、患者は非ホジキンリンパ腫を患っている。幾つかの実施形態において、患者はホジキンリンパ腫を患っている。幾つかの実施形態において、患者はB細胞悪性腫瘍を患っている。

0063

本明細書には、幾つかの実施形態において、同種抗体反応の緩和のために、結果的に進行した慢性移植片対宿主病(cGVHD)の緩和と共に、患者を処置する方法が開示され、該方法は、BK阻害剤Aの治療上有効な量と共に、同種異系造血幹細胞及び/又は同種異系T細胞を患者に投与する工程を含む。

0064

本明細書には、幾つかの実施形態において、必要とする患者における同種抗体により駆動される慢性移植片対宿主病(cGVHD)を処置する方法が開示され、該方法は、BTK阻害剤の治療上有効な量を患者に投与する工程であって、それにより同種抗体により駆動されるcGVHDを処置する、工程を含む。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるcGVHDは未処置のcGVHDである。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるcGVHDは非強皮症のcGVHDである。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるcGVHDは多臓器cGVHDである。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるcGVHDは閉塞性細気管支炎症候群である。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるcGVHDは肺のcGVHDである。幾つかの実施形態において、線維症が減少される。幾つかの実施形態において、肺線維症が減少される。幾つかの実施形態において、肝臓線維症が減少される。幾つかの実施形態において、組織における免疫グロブリン(Ig)沈着が減少される。幾つかの実施形態において、患者は造血細胞移植を受けたことがある。幾つかの実施形態において、患者は末梢血幹細胞移植を受けたことがある。幾つかの実施形態において、患者は骨髄移植を受けたことがある。幾つかの実施形態において、BTK阻害剤は細胞移植の投与前に投与される。幾つかの実施形態において、BTK阻害剤は細胞移植の投与後に投与される。幾つかの実施形態において、BTK阻害剤は細胞移植の投与と同時に投与される。幾つかの実施形態において、BTK阻害剤は、同種抗体により駆動されるcGVHDの症状の発症後に投与される。幾つかの実施形態において、患者は、同種抗体により駆動されるcGVHDの1以上の症状を示す。

0065

幾つかの実施形態において、本明細書には、細胞移植を必要とする患者における同種抗体により駆動される慢性移植片対宿主病(cGVHD)の発症を予防する、又は、同種抗体により駆動されるcGVHDの発症の重症度を下げる方法が記載され、該方法は、BTK阻害剤の治療上有効な量を含む組成物を患者に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるcGVHDは非強皮症のcGVHDである。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるcGVHDは多臓器cGVHDである。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるcGVHDは閉塞性細気管支炎症候群である。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるcGVHDは肺のcGVHDである。幾つかの実施形態において、患者は造血細胞移植を必要とする。幾つかの実施形態において、患者は末梢血幹細胞移植を必要とする。幾つかの実施形態において、患者は骨髄移植を必要とする。幾つかの実施形態において、BTK阻害剤は細胞移植の投与前に投与される。幾つかの実施形態において、BTK阻害剤は細胞移植の投与後に投与される。幾つかの実施形態において、BTK阻害剤は細胞移植の投与と同時に投与される。幾つかの実施形態において、BTK阻害剤は、同種異系造血幹細胞及び/又は同種異系T細胞の投与の前、後、又は同時に投与される。幾つかの実施形態において、患者は、同種抗体により駆動されるcGVHDの1以上の症状を示す。

0066

本明細書には、幾つかの実施形態において、同種抗体反応の緩和のために、結果的に進行した慢性移植片対宿主病(cGVHD)の緩和と共に、患者を処置する方法が開示され、該方法は、ITK阻害剤の治療上有効な量と共に、同種異系造血幹細胞及び/又は同種異系T細胞を患者に投与する工程を含む。

0067

本明細書には、幾つかの実施形態において、必要とする患者における同種抗体により駆動される慢性移植片対宿主病(cGVHD)を処置する方法が開示され、該方法は、ITK阻害剤の治療上有効な量を患者に投与する工程であって、それにより同種抗体により駆動されるcGVHDを処置する、工程を含む。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるcGVHDは未処置のcGVHDである。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるcGVHDは非強皮症のcGVHDである。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるcGVHDは多臓器cGVHDである。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるcGVHDは閉塞性細気管支炎症候群である。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるcGVHDは肺のcGVHDである。幾つかの実施形態において、患者は造血細胞移植を受けたことがある。幾つかの実施形態において、患者は末梢血幹細胞移植を受けたことがある。幾つかの実施形態において、患者は骨髄移植を受けたことがある。幾つかの実施形態において、ITK阻害剤は細胞移植の投与前に投与される。幾つかの実施形態において、ITK阻害剤は細胞移植の投与後に投与される。幾つかの実施形態において、ITK阻害剤は細胞移植の投与と同時に投与される。幾つかの実施形態において、ITK阻害剤は、同種抗体により駆動されるcGVHDの症状の発症後に投与される。幾つかの実施形態において、患者は、同種抗体により駆動されるcGVHDの1以上の症状を示す。

0068

幾つかの実施形態において、本明細書には、細胞移植を必要とする患者における同種抗体により駆動される慢性移植片対宿主病(cGVHD)の発症を予防する、又は、同種抗体により駆動されるcGVHDの発症の重症度を下げる方法が記載され、該方法は、ITK阻害剤の治療上有効な量を含む組成物を患者に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるcGVHDは非強皮症のcGVHDである。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるcGVHDは多臓器cGVHDである。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるcGVHDは閉塞性細気管支炎症候群である。幾つかの実施形態において、同種抗体により駆動されるcGVHDは肺のcGVHDである。幾つかの実施形態において、患者は造血細胞移植を必要とする。幾つかの実施形態において、患者は末梢血幹細胞移植を必要とする。幾つかの実施形態において、患者は骨髄移植を必要とする。幾つかの実施形態において、ITK阻害剤は細胞移植の投与前に投与される。幾つかの実施形態において、ITK阻害剤は細胞移植の投与後に投与される。幾つかの実施形態において、ITK阻害剤は細胞移植の投与と同時に投与される。幾つかの実施形態において、ITK阻害剤は、同種異系造血幹細胞及び/又は同種異系T細胞の投与の前、後、又は同時に投与される。幾つかの実施形態において、患者は、同種抗体により駆動されるcGVHDの1以上の症状を示す。

0069

併用療法
本明細書には、幾つかの実施形態において、必要とする患者における同種抗体により駆動される慢性移植片対宿主病(cGVHD)を処置する方法が開示され、該方法は、ACK阻害剤(例えばITK又はBTK阻害剤)の治療上有効な量及び付加的な治療剤を投与する工程を含む。

0070

本明細書には更に、細胞移植を必要とする患者における同種抗体により駆動される慢性移植片対宿主病(cGVHD)の発症を予防するか、又は、同種抗体により駆動されるcGVHDの発症の重症度を下げる方法が記載され、該方法は、ACK阻害化合物(例えばITK又はBTK阻害剤、例えばイブルチニブなど)の治療上有効な量及び付加的な治療剤を含む組成物を患者に投与する工程を含む。

0071

本明細書には更に、幾つかの実施形態において、同種抗体反応の緩和のために、結果的に進行した慢性移植片対宿主病(cGVHD)の緩和と共に、患者を処置する方法が記載され、該方法は、同種異系造血幹細胞及び/又は同種異系T細胞を患者に投与する工程を含み、ここで、ACK阻害化合物(例えばITK又はBTK阻害剤、例えばイブルチニブなど)の治療上有効な量及び付加的な治療剤は、同種異系造血幹細胞及び/又は同種異系T細胞の投与の前、後、又は同時にされる。幾つかの実施形態において、個体は、限定されないが体外のフォトフェレーシス、或いは間葉系幹細胞又はドナーリンパ球の注入などの付加的な治療を施される。

0072

幾つかの実施形態において、付加的な治療剤は、抗GVHD病治療剤である。幾つかの実施形態において、抗GVHD治療剤は免疫抑制薬である。幾つかの実施形態において、免疫抑制薬は、シクロスポリンタクロリムスメトトレキサートミコフェノール酸モフェチル、コルチコステロイド、アザチオプリン、又は抗胸腺細胞グロブリン(ATG)を含む。幾つかの実施形態において、免疫抑制薬はモノクローナル抗体(例えば、抗CD3、抗CD5、及び抗IL−2抗体)である。幾つかの実施形態において、免疫抑制薬は、慢性のGVHDを処置するために使用される、ミコフェノール酸モフェチル、アレムツズマブ、抗胸腺細胞グロブリン(ATG)、シロリムス、タクロリムス、サリドマイドダクリズマブインフリキシマブ、又はクロファジミンである。幾つかの実施形態において、付加的な治療剤は、デニロイキンジフチトクスデフィブロチドブデソニドジプロピオン酸ベクロメタゾン、又はペントスタチンである。

0073

幾つかの実施形態において、付加的な治療剤は、IL−6受容体阻害剤である。幾つかの実施形態において、付加的な治療剤は、IL−6レセプター抗体である。

0074

幾つかの実施形態において、付加的な治療剤はTLR5アゴニストである。

0075

幾つかの実施形態において、患者は、体外のフォトフェレーシス、或いは間葉系幹細胞又はドナーリンパ球の注入などの付加的な治療を受ける。

0076

幾つかの実施形態において、付加的な治療剤は、局所作用性コルチコステロイド(TAC)である。幾つかの実施形態において、TACは、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、ブデソニド(busedonide)、22Sブデソニド、22Rブデソニド、ベクロメタゾン−17−モノプロピオナートベタメタゾンプロピオン酸クロベタゾールデキサメタゾン酢酸ジフロラゾンフルニソリドフルオシノニドフルドロキシコルチドプロピオン酸フルチカゾン、プロピオン酸ハロベタゾール、ハルシノニド、フランカルボン酸モメタゾントリアムシノロンアセトニド(triamcinalone acetonide)、又はそれらの組み合わせである。

0077

幾つかの実施形態において、付加的な治療剤は抗真菌剤である。幾つかの実施形態において、付加的な治療剤は、ナイスタチンクロトリマゾールアンフォテリシンフルコナゾールイトラコナゾール、又はそれらの組み合わせである。

0078

幾つかの実施形態において、付加的な治療剤は唾液分泌促進薬である。幾つかの実施形態において、付加的な治療剤は、セビメリンピロカルピン、ベタニコール、又はそれらの組み合わせである。

0079

幾つかの実施形態において、付加的な治療剤は局所麻酔薬である。幾つかの実施形態において、付加的な治療剤は、リドカインディクロニン、ジフェンヒドラミンドキセピン、又はそれらの組み合わせである。

0080

本明細書に記載される方法において、当該技術分野で既知の化学療法、生物療法免疫抑制、及び放射線療法に適切な技術が使用されてもよい。例えば、化学療法剤は、被験体の癌細胞又は腫瘍細胞に対する腫瘍崩壊の効果を示す任意の薬剤でもよい。例えば、化学療法剤は、限定されないが、アントラサイクリンアルキル化剤スルホン酸アルキルアジリジンエチレンイミンメチレンアミン(methyhnelamine)、ナイトロジェンマスタードニトロソ尿素抗生物質抗代謝剤葉酸アナログプリンアナログ、ピリミジンアナログ、酵素ポドフィロトキシン白金含有薬剤、又はサイトカインでもよい。好ましくは、化学療法剤は、癌性又は腫瘍性である特定の細胞型に対して有効であると知られるものである。幾つかの実施形態において、化学療法剤は、血液悪性腫瘍の処置に有効であり、チオテパシスプラチンベースとする化合物、及びシクロホスファミドなどである。サイトカインは、インターフェロン、G−CSFエリスロポイエチンGM−CSF、インターロイキン副甲状腺ホルモンなどを含む。生物療法剤は、アレムツズマブ、リツキシマブベバシズマブ血管破壊剤レナリドミドなどを含む。放射線増感剤は、ニコチンアミド(nicotinomide)などを含む。

0081

幾つかの実施形態において、ACK阻害剤は、抗体、B細胞受容体経路阻害剤、T細胞受容体阻害剤、PI3K阻害剤、IAP阻害剤mTOR阻害剤放射免疫療法剤、DNA傷害物質ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤プロテインキナーゼ阻害薬ヘッジホッグ阻害剤、Hsp90阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、Jak1/2阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、IRAK阻害剤、PKC阻害剤PARP阻害剤、CYP3A4阻害剤、AKT阻害剤、Erk阻害剤、プロテオソーム阻害剤、アルキル化剤、抗代謝物質、植物アルカロイドテルペノイド細胞毒素トポイソメラーゼ阻害剤、又はそれらの組み合わせから選択された化学療法剤又は生物学的薬剤と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態において、B細胞受容体経路阻害剤は、CD79A阻害剤、CD79B阻害剤、CD19阻害剤、Lyn阻害剤、Syk阻害剤、PI3K阻害剤、Blnk阻害剤、PLCγ阻害剤、PKCβ阻害剤、CD22阻害剤、Bcl−2阻害剤、IRAK 1/4阻害剤、JAK阻害剤(例えば、ルクソリチニブ、バリシチニブ、CYT387、レスタウルチニブ、パクリチニブ、TG101348、SAR302503、トファシチニブ(Xeljanz)、エタネルセプト(Enbrel)、GLPG0634、R256)、微小管阻害剤、TopoII阻害剤、抗TWEAK抗体、抗IL17二重特異性抗体、CK2阻害剤、未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)及びc−Met阻害剤デメチラーゼ、HDMLSDI、及びKDMなどのデメチラーゼ酵素阻害剤スピロ環ピペリジン誘導体などの脂肪酸合成酵素阻害剤、グルココルチコステロイド受容体アゴニスト、融合抗CD19−細胞傷害剤接合体、抗代謝剤、p70S6K阻害剤、免疫変調成分、AKT/PKB阻害剤、プロカスパーゼ−3活性化因子PAC−1、BRAF阻害剤乳酸脱水素酵素A(LDH−A)阻害剤、CCR2阻害剤、CXCR4阻害剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、DNA二本鎖切断修復阻害剤(DNA double stranded break repair inhibitors)、NOR202、GA−101、TLR2阻害剤、又はそれらの組み合わせである。幾つかの実施形態において、T細胞受容体阻害剤は、ムロモナブ−CD3である。幾つかの実施形態において、化学療法剤は、リツキシマブ(リツキサン)、カーフィルゾミブフルダラビン、シクロホスファミド、ビンクリスチンプレドニゾロンクロラムブシルイホスファミドドキソルビシンメサラジン、サリドマイド、レブリミド、レナリドミド、テムシロリムスエベロリムスホスタマチニブ(fostamatinib)、パクリタキセルドセタキセルオファツムマブ、デキサメタゾン、ベンダムスチンプレドニゾンCAL−101、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチンリトナビルケトコナゾール抗VEGF抗体ハーセプチンセツキシマブ、シスプラチン、カルボプラチン、ドセタキセル、エルロチニブエトポシド(etopiside)、5−フルオロウラシルゲムシタビン、イホスファミド、イマチニブメシル酸塩(Gleevec)、ゲフィチニブ、エルロチニブ、プロカルバジン、プレドニゾン、イリノテカンロイコボリン、メクロレタミン、メトトレキサート、オキサリプラチン、パクリタキセル、ソラフェニブスニチニブトポテカンビンブラスチン、GA−1101、ダサチニブ、Sipuleucel−T、ジスルフィラムエピガロカテキン−3−ガリウム酸塩サリノスポラミドA、ONX0912、CEP−18770、MLN9708、R−406、レナノミド、スピロ環式ピペリジン誘導体、キナゾリンカルボキサミドアゼチジン化合物、チオテパ、DWA2114R、NK121、IS 3 295、254−S、ブスルファンインプロするファン、及びピポスルファンなどのスルホン酸アルキル;ベンゾデパ、カルボコンメツレデパ、及びウレデパなどのアジリジン;エチレンイミン、アルトレタミントリエチレンメラミントリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホルアミド、及びトリメチルメラミンなどのメチルメラミン;クロルナファジンエストラムスチン;イホスファミド;メクロレタミン;オキシド塩酸塩ノボビオシン;フェネステリン(phenesterine);プレドニマスチン;トホスファミド;ウラシルマスタードカルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチンニムスチンラニムスチンなどのニトロソ尿素;アクラシノマイシンアクチノマイシンアントラマイシン、アザセリンブレオマイシンカクチノマイシンカリチアマイシンカルビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリンクロモマイシンダクチノマイシンダウノルビシン、デトルビシン(detorubicin)、6−ジアゾ−5−オキソ−L−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシンマルセロマイシン、ミトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシンポルフィロマイシンピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン(rodorubicin)、ストレプトニグリンストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチンゾルビシンなどの抗生物質;メトトレキサート及び5−フルオロウラシル(5−FU)などの抗代謝物デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸アナログ;フルダラビン、6−メルカプトプリンチアミプリン、チオグアニンなどのプリンアナログ;アンシタビンアザシチジン6−アザウリジンカルモフールシタラビンジデオキシウリジンドキシフルリジンエノシタビンフロクスウリジンなどのピリミジンアナログ;カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロンエピチオスタノールメピチオスタンテストラクトンなどのアンドロゲンアミノグルテチミドミトタントリロスタンなどの抗副腎剤(anti−adrenals);フォリン酸などの葉酸補充物;アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸アムサクリンベストラブシル;ビサントレンエダトレキセート;デホスファミド;デメコルチン;ジアジコンエフロルニチン;酢酸エリプチニウム;エトグルシド;硝酸ガリウムヒドロキシ尿素レンチナンロニダミン;ミトグアゾン;ミトキサントロンモピダモールニトラクリン;ペントスタチン;フェナメットピラルビシンポドフィリン酸;2−エチルヒドラジド;プロカルバジン;ポリサッカリド−K;ラゾキサンシゾフィランスピロゲルマニウムテヌアゾン酸トリアジクオン;2,2’,2”−トリクロロトリエチルアミンウレタンビンデシンダカルバジンマンノムスチンミトブロニトール;ミトラクトールピポブロマン;ガシトシン(gacytosine);サイトシンアラビノサイドタキソイド(例えばパクリタキセル及びドセタキセル);6−チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキサート;白金アナログ;白金;エトポシド(VP−16);イホスファミド;マイトマイシンC;ミトキサントロン;ビンクリスチン;ビノレルビンナベルビン;ノバントロン(Novantrone);テニポシド;ダウノマイシンアミノプテリン;Xeloda;イバンドロナート;CPT1 1;トポイソメラーゼ阻害剤RFS2000;ジフルオロメチルオルニチンDMFO)レチノイン酸エスペラミシン(esperamycins);カペシタビン;及びそれらの薬学的に許容可能な塩、酸、又は誘導体;例えばタモキシフェンラロキシフェンアロマターゼ阻害4(5)−イミダゾール、4−ヒドロキシタモキシフェントリオキシフェン、ケオキシフェン、LY117018、オナプリストン、及びトレミフェン(Fareston)を含む、抗エストロゲンなどの抗ホルモン剤フルタミドニルタミドビカルタミドロイプロリド、及びゴセレリンなどの抗アンドロゲン;AVL−263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL−292(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL−291(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、BMS−488516(Bristol−Myers Squibb)、BMS−509744(Bristol−Myers Squibb)、CGI−1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA−056、GDC−0834(Genentech)、HY−11066(CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574−61−5、AG−F−54930でもある)、ONO−4059(Ono Pharmaceutical Co., Ltd.)、ONO−WG37(Ono Pharmaceutical Co., Ltd.)、PLS−123(Peking University)、RN486(Hoffmann−La Roche)、HM71224(Hanmi Pharmaceutical Company Limited)、又はそれらの組み合わせなどのACK阻害剤の中から選択される。

0082

付加的な薬剤がACK阻害剤と同時投与されると、付加的な薬剤とACK阻害剤は、同じ医薬組成物の中で投与される必要はなく、随意に、異なる物理的及び化学的特性により、異なる経路で投与される。初期の投与は、例えば、確立されたプロトコルに従って行われ、その後、観察された効果に基づいて、投与量、投与形態、及び投与の回数が変更される。

0083

ほんの一例ではあるが、ACK阻害を受けた後に個体が受ける副作用が吐き気である場合、その後、ACK阻害剤と組み合わせて抗催吐薬を投与することが適切である。

0084

又は、ほんの一例であるが、本明細書に記載されるACK阻害剤の治療効果は、アジュバントの投与により増強される(即ち、アジュバント自体が最小限の治療効果を持つが、別の治療薬剤と組み合わせると、患者への総合的な治療効果が増強される)。又は、ほんの一例ではあるが、個体が受ける効果は、治療効果も有する別の治療剤(処置レジメンも含む)と共に、本明細書に記載されるACK阻害剤を投与することにより増加される。あらゆる場合において、処置される疾患や障害に関わらず、患者が受ける総合的な効果は、幾つかの実施形態では、2つの治療剤の単なる追加であり、又は、他の実施形態では、患者は相乗的効果を受ける。

0085

使用された化合物の特定の選択は、主治医診断、及び患者の状態と適切な処置プロトコルに関する彼らの判断に依存する。化合物は随意に、患者の障害や疾病の性質、及び用いられる化合物の実際の選択に依存して、一斉に(例えば、同時に、ほぼ同時に、又は同じ処置プロトコル内で)、又は連続して投与される。処置プロトコルの間の各治療剤の投与の順番、及び投与の繰り返し回数の決定は、処置されている疾患の評価及び患者の状態に基づく。

0086

幾つかの実施形態において、薬物が処置の組み合わせにおいて使用される場合、治療上の有効量は異なる。併用療法レジメンで使用される薬物及び他の薬剤の治療上の有効量を実験的に決定する方法が、本文献に記載される。例えば、規則正しい投薬の使用、即ち、有毒な副作用を最小化するためにより頻繁で、より少ない用量を提供することが、文献において広範囲に記載されている。併用処置は、患者の臨床的な管理を支援するために、様々な時間で開始及び終了する、周期的な処置を更に含む。

0087

本明細書に記載される併用療法に関して、同時投与される化合物の投与量は、併用される薬物の種類、利用される特定の薬物、処置される障害などによってもちろん異なる。加えて、付加的な治療剤と同時投与すると、本明細書に記載されるACK阻害剤は、付加的な治療剤と同時に、又は連続的に投与される。連続的に投与される場合、主治医は、生物学的に活性な薬剤(複数)と併用して投与するタンパク質の適切な配列を決定する。

0088

付加的な治療剤とACK阻害剤を同時に投与した場合、多数の治療剤は、単一の統合形態で、又は複数の形態で(ほんの一例ではあるが、単一のピル又は二つの別個のピルとして)、随意に提供される。幾つかの実施形態において、治療剤の1つが複数回用量で与えられ、又は、その両方が複数回用量として与えられる。同時でない場合、複数回用量間のタイミングは、約0週以上乃至約4週未満である。加えて、併用方法、組成物、及び製剤は、2つの薬剤のみの使用に限定されず;多数の治療上の組み合わせの使用も想定される。

0089

緩和が求められる疾病を処置、予防、又は寛解するための投薬レジメンは、様々な要因に従って修飾され得ることが、理解される。これらの要因は、被験体の年齢、体重、性別食事、及び病状と同様に、被験体が患う障害も含む。故に、実際に利用された投薬レジメンは広く異なる場合があり、それ故、本明細書で述べられる投与レジメンから逸脱し得る。

0090

幾つかの実施形態において、本明細書に開示される併用療法を構築する医薬品は、組み合わせた剤形、又は、事実上同時の投与を意図した別個の剤形で投与される。幾つかの実施形態において、併用療法を構築する医薬品は、2段階の投与を要求するレジメンによって投与されている、何れかの治療化合物と共に、連続して投与される。幾つかの実施形態において、2工程の投与レジメンは、活性薬剤連続投与、又は、別個の活性剤の間隔が空いた投与を要求する。複数の投与工程の間の時間は、医薬品の性能、可溶性バイオアベイラビリティ血漿半減期、及び速動性などの、各々の医薬品の特性に依存して、数分から数時間にまで及ぶ。幾つかの実施形態において、標的分子濃度の日周期の変化は、最適な投与間隔を決定する。

0091

幾つかの実施形態において、ACK阻害化合物と付加的な治療剤は、統一した剤形で投与される。幾つかの実施形態において、ACK阻害剤と付加的な治療剤は、別個の剤形で投与される。幾つかの実施形態において、ACK阻害剤と付加的な治療剤は、同時に又は連続的に投与される。

0092

<投与>
本明細書には、幾つかの実施形態において、必要とする患者における同種抗体により駆動される慢性移植片対宿主病(cGVHD)を処置する方法が記載され、該方法は、ACK阻害剤(例えばITK又はBTK阻害剤)の治療上有効な量を投与する工程を含む。

0093

本明細書には更に、細胞移植を必要とする患者における同種抗体により駆動される慢性移植片対宿主病(cGVHD)の発症を予防するか、又は、同種抗体により駆動されるcGVHDの発症の重症度を下げる方法が記載され、該方法は、ACK阻害化合物(例えばITK又はBTK阻害剤、例えばイブルチニブなど)及びの治療上有効な量を含む組成物を患者に投与する工程を含む。

0094

本明細書には更に、幾つかの実施形態において、同種抗体反応の緩和のために、結果的に進行した慢性移植片対宿主病(cGVHD)の緩和と共に、患者を処置する方法が記載され、該方法は、同種異系造血幹細胞及び/又は同種異系T細胞を患者に投与する工程を含み、ここで、ACK阻害化合物(例えばITK又はBTK阻害剤、例えばイブルチニブなど)の治療上有効な量は、同種異系造血幹細胞及び/又は同種異系T細胞の投与の前、後、又は同時にされる。

0095

幾つかの実施形態において、ACK阻害化合物(例えばITK又はBTK阻害剤、例えばイブルチニブなど)は、cGVHDの進行前、最中、又はその後に投与される。幾つかの実施形態において、ACK阻害化合物(例えばITK又はBTK阻害剤、例えばイブルチニブなど)は、予防薬として使用され、cGVHDを進行させる性向のある被験体(例えば同種移植のレシピエント)に連続的に投与される。幾つかの実施形態において、ACK阻害化合物(例えばITK又はBTK阻害剤、例えばイブルチニブなど)は、同種抗体により駆動されるcGVHDの進行中、又はその後で可能な限り早急に、個体に投与される。幾つかの実施形態において、ACK阻害化合物(例えばITK又はBTK阻害剤、例えばイブルチニブなど)の投与は、症状の発症の最初の48時間以内に、症状の発症の最初の6時間以内に、又は症状の発症の3時間以内に開始される。幾つかの実施形態において、ACK阻害化合物(例えばITK又はBTK阻害剤、例えばイブルチニブなど)の最初の投与は、例えば静脈注射ボーラス注入、5分乃至約5時間にわたる注入、丸剤カプセル剤錠剤経皮パッチ口腔送達など、又はそれらの組み合わせといった、任意の経路を介して行われる。ACK阻害化合物(例えばITK又はBTK阻害剤、例えばイブルチニブなど)は、障害の発症が検出又は疑われた後で実施可能である限り早急に、及び、例えば約1ヵ月乃至約3カ月といった、疾患の処置に必要な長期間、投与されねばならない。処置の長さは、各被験体ごとに異なる場合があり、この長さは既知の分類基準を使用して決定することができる。幾つかの実施形態において、ACK阻害化合物(例えばITK又はBTK阻害剤、例えばイブルチニブなど)は、少なくとも2週間、約1ヵ月乃至約5年、又は約1ヵ月乃至約3年間、投与される。

0096

治療上有効な量は、障害の重症度及び経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、及び薬物に対する反応、及び処置を行う医師の判断に依存する。予防的に有効な量は、患者の容態、体重、疾患の重症度及び経過、以前の治療、薬物に対する反応、及び処置を行う医師の判断に依存する。

0097

幾つかの実施形態において、ACK阻害化合物(例えばITK又はBTK阻害剤、例えばイブルチニブなど)は、例えば1日3回、1日2回、1日1回、1日おき、又は3日おきのように、定期的に患者に投与される。他の実施形態において、ACK阻害化合物(例えばITK又はBTK阻害剤、例えばイブルチニブなど)は、例えば1日2回、その後1日1回、その後1日3回、或いは毎週の最初の2日、或いは週の初日、2日目、3日目といったように、断続的に患者に投与される。幾つかの実施形態において、断続的な投薬は標準の投薬と同様に効果的である。更なる又は代替的な実施形態において、ACK阻害化合物(例えばITK又はBTK阻害剤、例えばイブルチニブなど)は、患者が特定の症状、例えば、疼痛の発症、熱の発症、炎症の発症、又は皮膚障害の発症を示す場合に限り、投与される。各化合物投薬スケジュールは、他のものに依存するか、或いは依存しないこともある。

0098

患者の疾病が改善しない場合、医者の判断に基づき、化合物は、常習的に、即ち、患者の障害の兆候を寛解させる、又はさもなくば制御又は制限するために、患者の寿命全体の間などを含む長期間、投与される。

0099

患者の状態が改善する場合、医師の判断後、化合物が連続的に与えられてもよく;代替的に、投与される薬物の用量は、特定の期間、一時的に減らされ、又は一時的に中止されてもよい(即ち、「休薬期間」)。休薬期間の長さは、2日と1年の間(ほんの一例として、2日、3日、4日、5日、6日、7日、10日、12日、15日、20日、28日、35日、50日、70日、100日、120日、150日、180日、200日、250日、280日、300日、320日、350日、又は365日を含む)で異なり得る。休薬期間中の用量の減少は、10%−100%(ほんの一例として、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、又は100%を含む)であり得る。

0100

一旦患者の疾病の改善が生じると、必要ならば維持レジメンが施される。後に、ACK阻害化合物(例えばITK又はBTK阻害剤、例えばイブルチニブなど)の、投与量又は投与の頻度は、症状の機能として、個体の疾病の改善が保持されるレベルにまで減らされ得る。しかし、個体は、任意の症状の再発後、断続的な処置を長期的に必要とする。

0101

ACK阻害化合物(例えばITK又はBTK阻害剤、例えばイブルチニブなど)の量は、特定の化合物、障害及びその重症度、処置が必要とされている被験体又は宿主のアイデンティティ(例えば体重)などの要因次第で異なり、例えば、投与される特定の薬剤、投与経路、及び処置される被験体又は宿主を含む、症例を取り囲む特定の状況に従い決定される。しかし、一般的に、成人のヒトの処置に利用される用量は典型的に、1日につき0.02−5000mg、又は1日につき1−1500mgの範囲にある。所望の用量は、単回投与で、又は、同時に(或いは短時間にわたって)或いは適切な間隔(例えば1日に2回、3回、4回、或いはそれ以上のサブ用量)で投与される分割用量で、都合よく提供されてもよい。

0102

幾つかの実施形態において、ACK阻害剤(例えばITK又はBTK阻害剤、例えばイブルチニブなど)の治療量は、100mg/日乃至2000mg/日である。幾つかの実施形態において、ACK阻害剤(例えばITK又はBTK阻害剤、例えばイブルチニブなど)の量は、140mg/日乃至840mg/日である。幾つかの実施形態において、ACK阻害剤(例えばITK又はBTK阻害剤、例えばイブルチニブなど)の量は、420mg/日乃至840mg/日である。幾つかの実施形態において、ACK阻害剤(例えばITK又はBTK阻害剤、例えばイブルチニブなど)の量は、約40mg/日である。幾つかの実施形態において、ACK阻害剤(例えばITK又はBTK阻害剤、例えばイブルチニブなど)の量は、約140mg/日である。幾つかの実施形態において、ACK阻害剤(例えばITK又はBTK阻害剤、例えばイブルチニブなど)の量は、約280mg/日である。幾つかの実施形態において、ACK阻害剤(例えばITK又はBTK阻害剤、例えばイブルチニブなど)の量は、約420mg/日である。幾つかの実施形態において、ACK阻害剤(例えばITK又はBTK阻害剤、例えばイブルチニブなど)の量は、約560mg/日である。幾つかの実施形態において、ACK阻害剤(例えばITK又はBTK阻害剤、例えばイブルチニブなど)の量は、約700mg/日である。幾つかの実施形態において、ACK阻害剤(例えばITK又はBTK阻害剤、例えばイブルチニブなど)の量は、約840mg/日である。幾つかの実施形態において、ACK阻害剤(例えばITK又はBTK阻害剤、例えばイブルチニブなど)の量は、約980mg/日である。幾つかの実施形態において、ACK阻害剤(例えばITK又はBTK阻害剤、例えばイブルチニブなど)の量は、約1120mg/日である。幾つかの実施形態において、ACK阻害剤(例えばITK又はBTK阻害剤、例えばイブルチニブなど)の量は、約1260mg/日である。幾つかの実施形態において、ACK阻害剤(例えばITK又はBTK阻害剤、例えばイブルチニブなど)の量は、約1400mg/日である。幾つかの実施形態において、式(A)の化合物は、1日約0.1mg/kg乃至1日約100mg/kgの間の投与量で投与される。

0103

幾つかの実施形態において、ACK阻害剤(例えばITK又はBTK阻害剤、例えばイブルチニブなど)の投与量は、経時的に増大される。幾つかの実施形態において、ACK阻害剤(例えばITK又はBTK阻害剤、例えばイブルチニブなど)の投与量は、例えば、予め定めた期間にわたり、約1.25mg/kg/日乃至12.5mg/kg/日に、増大される。幾つかの実施形態において、予め定めた期間は、1か月以上、2か月以上、3か月以上、4か月以上、5か月以上、6か月以上、7か月以上、8か月以上、9か月以上、10か月以上、11か月以上、12か月以上、18か月以上、24か月以上である。

0104

ACK阻害化合物(例えばITK又はBTK阻害剤、例えばイブルチニブなど)は、正確な投与量の単一投与に適切な単位剤形に処方されてもよい。単位剤形において、製剤は、適量である1又は両方の化合物を含む単位用量に分割される。単位投与量は、製剤の離散量を含むパッケージの形態でもよい。制限のない例は、包装された錠剤又はカプセル、及びバイアル又はアンプルの中にある粉末剤である。水性懸濁液組成物は、単回用量の再密閉できない容器に包装され得る。代替的に、複数回用量用の再密閉可能な容器が使用され得、この場合、組成物中に保存剤を含むことが一般的である。ほんの一例ではあるが、非経口注入用の製剤は、限定されないがアンプルを含む単位剤形で、又は追加の保存料を備えた複数回用量容器で、提供されてもよい。

0105

医療専門家が様々な要因に従って投薬レジメンを決定することが理解される。これらの要因は、被験体のGVHDの重症度、同様に、被験体の年齢、体重、性別、食事、及び病状を含む。

0106

<化合物>
本明細書には、幾つかの実施形態において、必要とする患者における同種抗体により駆動される慢性移植片対宿主病(cGVHD)を処置する方法が記載され、該方法は、ACK阻害剤(例えばITK又はBTK阻害剤)の治療上有効な量を投与する工程を含む。

0107

本明細書には更に、細胞移植を必要とする患者における同種抗体により駆動される慢性移植片対宿主病(cGVHD)の発症を予防するか、又は、同種抗体により駆動されるcGVHDの発症の重症度を下げる方法が記載され、該方法は、ACK阻害化合物(例えばITK又はBTK阻害剤、例えばイブルチニブなど)及びの治療上有効な量を含む組成物を患者に投与する工程を含む。

0108

本明細書には更に、幾つかの実施形態において、同種抗体反応の緩和のために、結果的に進行した慢性移植片対宿主病(cGVHD)の緩和と共に、患者を処置する方法が記載され、該方法は、同種異系造血幹細胞及び/又は同種異系T細胞を患者に投与する工程を含み、ここで、ACK阻害化合物(例えばITK又はBTK阻害剤、例えばイブルチニブなど)の治療上有効な量は、同種異系造血幹細胞及び/又は同種異系T細胞の投与の前、後、又は同時にされる。

0109

本明細書に記載される方法で使用するのに適切な不可逆BTK化合物の以下の記載において、標準の化学用語に言及する定義は、(本明細書において定義されなければ)「Carey and Sundberg “Advanced Organic Chemistry 4th Ed.” Vols. A (2000) and B (2001), Plenum Press, New York」を含む参考資料において見出され得る。特に指示がない限り、当業者の考え得る範囲内で、質量分析、NMR、HPCL、タンパク質化学、生化学組換えDNA技術、及び薬理学の従来の方法が、使用される。加えて、Btk(例えばヒトBtk)のための核酸及びアミノ酸の配列は、例えば、米国特許第6,326,469号に開示されるように当該技術分野において既知である。特定の定義が与えられない限り、本明細書に記載される分析化学有機合成化学医化学、及び薬化学と組み合わせて利用した命名法、及び、それらの検査法並びに技術は、当業者に既知のものである。標準的な技術は、化学合成化学分析、薬学的調製、製剤、送達、及び患者の処置に使用され得る。

0110

本明細書に記載されるBTK阻害化合物は、BTKにおけるシステイン481のアミノ酸配列位置相同するチロシンキナーゼのアミノ酸配列位置において、システイン残基を有するBTK及びキナーゼに対して選択的である。一般に、本明細書に記載される方法において使用されるBTKの不可逆阻害化合物は、インビトロアッセイ、例えば、細胞生化学的アッセイ、又は、細胞機能的アッセイにおいて、同定又は特徴づけられる。そのようなアッセイは、不可逆BTK阻害化合物についてインビトロのIC50を判定するのに有用である。

0111

例えば、細胞キナーゼアッセイは、候補の不可逆BTK阻害化合物の様々な濃度の存在の有無にかかわらず、キナーゼのインキュベーションの後にBTK活性を判定するために使用され得る。候補の化合物が実際に不可逆BTK阻害剤である場合、BTKキナーゼ活性は、阻害剤の無い培地で繰り返し洗浄することによっては、回復されない。例えば、J. B. Smaill, et al. (1999), J. Med. Chem. 42(10):1803−1815を参照。更に、BTKと候補の不可逆BTK阻害剤との間の共有結合型錯体の形成は、当該技術分野で既知の多くの方法(例えば質量分析法)によって容易に判定され得る、BTKの不可逆阻害の有用な指標である。例えば、幾つかの不可逆BTK阻害剤化合物は、(例えば、Michael反応を介して)BtkのCys481との共有結合を形成することができる。

0112

BTK阻害のための細胞機能的アッセイは、候補の不可逆BTK阻害剤化合物の様々な濃度の存在の有無にかかわらず、細胞株におけるBTK媒介経路の刺激(例えば、Ramos細胞におけるBCR活性化)に応じた、1以上の細胞のエンドポイントを測定する工程を含む。BCR活性化に対する反応を判定するのに有用なエンドポイントは、例えば、BTKの自己リン酸化、BTK標的タンパク質(例えばPLC−γ)のリン酸化、及び細胞質カルシウム流出を含む。

0113

多くの細胞生化学的アッセイ(例えばキナーゼアッセイ)と、細胞機能的アッセイ(例えばカルシウム流出)のための高スループットアッセイは、当業者に周知である。加えて、高スループット・スクリーニング・システムは、市販で入手可能である(例えば Zymark Corp., Hopkinton, MA; Air Technical Industries, Mentor, OH; Beckman Instruments, Inc. Fullerton, CA; Precision Systems, Inc., Natick, MA等を参照)。これらのシステムは典型的に、アッセイに適切な検出器において、全てのサンプルと試薬ピペッティング液体分配、時限のインキュベーション、及びマイクロプレートの最終的な読み取りを含む全体の手順を自動化する。自動システムはそれにより、過度の労力を必要とすることなく、多数の不可逆BTK化合物の同定及び特徴付けを可能にする。

0114

幾つかの実施形態において、BTK阻害剤は、小さな有機分子巨大分子ペプチド、又は非ペプチドから成る群から選択される。

0115

幾つかの実施形態において、本明細書で提供されるBTK阻害剤は、可逆的又は不可逆的な阻害剤である。特定の実施形態において、BTK阻害剤は不可逆阻害剤である。

0116

幾つかの実施形態において、不可逆BTK阻害剤は、ブルトン型チロシンキナーゼ、ブルトン型チロシンキナーゼの同族体、又はBTKチロシンキナーゼシステインの同族体の、システイン側鎖との共有結合を形成する。

0117

不可逆BTK阻害化合物は、前述の疾病(例えば自己免疫疾患、炎症性疾患、アレルギー障害、B細胞増殖性障害、又は血栓塞栓障害)の何れかを処置するための薬の製造に使用することができる。

0118

幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法のために使用される不可逆BTK阻害化合物は、10μM未満(例えば、1μM未満、0.5μM未満、0.4μM未満、0.3μM未満、0.1μM未満、0.08μM未満、0.06μM未満、0.05μM未満、0.04μM未満、0.03μM未満、0.02μM未満、0.01μM未満、0.008μM未満、0.006μM未満、0.005μM未満、0.004μM未満、0.003μM未満、0.002μM未満、0.001μM未満、0.00099μM未満、0.00098μM未満、0.00097μM未満、0.00096μM未満、0.00095μM未満、0.00094μM未満、0.00093μM未満、0.00092μM未満、又は0.00090μM未満)のインビトロのIC50によりBTK又はBTK同族体のキナーゼ活性を阻害する。

0119

幾つかの実施形態において、不可逆BTK阻害化合物は、イブルチニブ(PCI−32765)、PCI−45292、PCI−45466、AVL−101、AVL−291、AVL−292、又はONO−WG−37の中から選択される。幾つかの実施形態において、不荷逆BTK阻害化合物はイブルチニブである。

0120

1つの実施形態において、不可逆BTK阻害化合物は、選択的且つ不可逆的に、その標的チロシンキナーゼの活性化された形態(例えばチロシンキナーゼのリン酸化された形態)を阻害する。例えば、活性化されたBTKは、チロシン551でトランスリン酸化される。故に、これらの実施形態において、一度標的キナーゼシグナル伝達事象により活性化されさえすれば、不可逆BTK阻害剤は、細胞内の標的キナーゼを阻害する。

0121

他の実施形態において、本明細書に記載される方法に使用されるBTK阻害剤は、式(A)の何れかの構造を有する。また、本明細書には、前記化合物の、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に活性な代謝物、及び薬学的に許容可能なプロドラッグも記載される。少なくとも1つのそのような化合物、又はそのような化合物の薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に活性な代謝物、及び薬学的に許容可能なプロドラッグを含む医薬組成物が、提供される。

0122

標準の化学用語の定義は、「Carey and Sundberg “ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4TH ED.” Vols. A (2000) and B (2001), Plenum Press, New York」を含む参考資料に見出される。特に指示がない限り、当業者の考え得る範囲内で、質量分析、NMR、HPCL、タンパク質化学、生化学、組換えDNA技術、及び薬理学の従来の方法が、使用される。特定の定義が与えられない限り、本明細書に記載される分析化学、有機合成化学、医化学、及び薬化学と組み合わせて利用した命名法、及び、それらの検査法並びに技術は、当業者に既知のものである。標準的な技術は、化学合成、化学分析、医薬の調製と処方と送達、及び患者の治療に、随意に使用される。標準的な技術は、組換DNAオリゴヌクレオチド合成、組織の培養と形質転換(例えばエレクトロポレーションリポフェクション)に、随意に使用される。反応及び精製技術は、文書化された方法、又は本明細書に記載されているものを用いて、行なわれる。

0123

本明細書に記載される方法及び組成物は、本明細書に記載される特定の方法、プロトコル、細胞株、構成物、及び試薬に制限されず、そのようなものは随意に変わり得ることが理解される。また、本明細書で使用された用語は、特定の実施形態のみについて記述するためのものであり、且つ、添付の請求項によってのみ限定されることとなる、本明細書に記載の方法と組成物の範囲を限定することは意図されていない、ということが理解される。

0124

別段の定めがない限り、複合部分(即ち、部分の複数連鎖)に使用された用語は、左から右又は右から左に等しく読まれるべきものである。例えば、アルキレンシクロアルキレン基は、アルキレン基とこれに続くシクロアルキレン基、又は、シクロアルキレン基とこれに続くアルキレン基、の両方を指す。

0125

基に付けられる接尾辞「エン(ene)」は、前記基がジラジカルであることを示す。ほんの一例として、メチレンは、メチル基のジラジカルであり、即ち、「−CH2−」基である。そして、エチレンは、エチル基のジラジカルであり、即ち、「−CH2CH2−」である。

0126

「アルキル」基は、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル部分は、「飽和アルキル」基を含んでおり、それは、任意のアルケン又はアルキンの部分を包含しないことを意味する。アルキル部分はまた、「不飽和アルキル」部分を含んでおり、それは、少なくとも1つのアルケン又はアルキン部分を包含することを意味する。「アルケン」部分は、少なくとも1つの炭素炭素二重結合を有している基を指し、「アルキン」部分は、少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を有している基を指す。アルキル部分は、飽和であろうと不飽和であろうと、分枝鎖、直鎖、又は環状の部分を含む。構造によって、アルキル基は、モノラジカル(monoradical)又はジラジカル(即ちアルキレン基)を含み、「低級アルキル」の場合、1乃至6の炭素原子を有している。

0127

本明細書で使用されるように、C1−Cxは、C1−C2、C1−C3...C1−Cxを含む。

0128

「アルキル」部分は、1〜10の炭素原子を随意に有する(本明細書ではいかなる場合も、「1〜10」などの数的範囲は、指定された範囲の各々の整数を指し;例えば、「1〜10の炭素原子」は、アルキル基が1の炭素原子、2の炭素原子、3の炭素原子、及び最大10個の炭素原子を含む部分から選択されることを意味するが、本定義はまた、数的範囲が指定されない用語「アルキル」の出現カバーする)。本明細書に記載される化合物のアルキル基は、「C1−C4アルキル」、又は同様の表示で指定してもよい。ほんの一例として、「C1−C4アルキル」は、1〜4の炭素原子がアルキル鎖の中にあることを示し、即ち、アルキル鎖は、メチル、エチル、プロピル、iso−プロピル、n−ブチル、iso−ブチル、sec−ブチル、及びt−ブチルの中から選択される。故に、C1−C4アルキルは、C1−C2アルキル及びC1−C3アルキルを含む。アルキル基は随意に、置換されるか又は置換されない。典型的なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルターシャリ・ブチル、ペンチル、ヘキシルエテニルプロペニルブテニルシクロプロピルシクロブチルシクロペンチルシクロヘキシルなどを含むが、これらに限定されない。

0129

用語「アルケニル」は、アルキル基の最初の2つの原子が、芳香族基の一部でない二重結合を形成する、一種のアルキル基を指す。つまり、アルケニル基は、原子−C(R)=C(R)−Rから始まり、Rは、同じ又は異なるアルケニル基の残りの部分を指す。アルケニル部分は、随意に分枝鎖、直鎖、又は環式(その場合、「シクロアルケニル」基としても知られる)である。構造によって、アルケニル基は、モノラジカル又はジラジカル(即ち、アルケニレン基)を含む。アルケニル基は、随意に置換される。アルケニル基の制限しない例は、−CH=CH2、−C(CH3)=CH2、−CH=CHCH3、−C(CH3)=CHCH3を含む。アルケニレン基は、−CH=CH−、−C(CH3)=CH−、−CH=CHCH2−、−CH=CHCH2CH2−、及び−C(CH3)=CHCH2−を含むが、これらに限定されない。アルケニル基は随意に、2〜10の炭素を有し、「低級アルケニル」の場合、2〜6の炭素原子を有する。

0130

用語「アルキニル」は、アルキル基の最初の2つの原子が三重結合を形成する、一種のアルキル基を指す。つまり、アルキニル基は、原子−C≡C−Rから始まり、Rは、同じ又は異なる、アルキニル基の残りの部分を指す。アルキニル部分の「R」部分は、分枝鎖、直鎖、又は環式でもよい。構造によって、アルキニル基は、モノラジカル又はジラジカル(即ち、アルキニレン基)を含む。アルキニル基は、随意に置換される。アルキニル基の制限しない例は、−C≡CH、−C≡CCH3、−C≡CCH2CH3、−C≡C−、及び−C≡CCH2−を含むが、これらに限定されない。アルキニル基は、2〜10の炭素を有し、「低級アルキニル」の場合、2〜6の炭素原子を有する。

0131

アルコキシ」基は、(アルキル)O−基を指し、アルキルは本明細書に定義される通りである。

0132

ヒドロキシアルキル」は、少なくとも1つの水酸基で置換される、本明細書に定義されるようなアルキルラジカルを指す。ヒドロキシアルキルの制限しない例は、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシプロピル、1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロピル、2−ヒドロキシブチル、3−ヒドロキシブチル、4−ヒドロキシブチル、2,3−ジヒドロキシプロピル、1−(ヒドロキシメチル)−2−ヒドロキシエチル、2,3−ジヒドロキシブチル、3,4−ジヒドロキシブチル、及び2−(ヒドロキシメチル)−3−ヒドロキシプロピルを含むが、これらに制限されない、

0133

アルコキシアルキル」は、本明細書で定義されるように、アルコキシ基によって置換された、本明細書で定義されるようなアルキルラジカルを指す。

0134

用語「アルキルアミン」は、−N(アルキル)xHy基を指し、ここで、xとyとは、x=1、y=1、及びx=2、y=0の中から選択される。x=2の場合、取り付けられるN原子と一緒に得られたアルキル基は、随意に環式の環構造を形成する。

0135

アルキルアミノアルキル」は、本明細書で定義されるように、アルキルアミンで置換された、本明細書で定義されるようなアルキルラジカルを指す。

0136

ヒドロキシアルキルアミノアルキル」は、本明細書で定義されるアルキルアミン及びアルキルヒドロキシで置換された、本明細書で定義されるアルキルラジカルを指す。

0137

「アルコキシアルキルアミノアルキル」は、本明細書で定義されるように、アルキルアミンで置換され、且つアルキルアルコキシによって置換された、本明細書で定義されるアルキルラジカルを指す。

0138

アミド」は、式−C(O)NHR又は−NHC(O)Rを備えた化学部分であり、ここで、Rは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(環炭素を通じて結合される)、及びヘテロ脂環式(環炭素を通じて結合される)から選択される。幾つかの実施形態において、アミド部分は、アミノ酸又はペプチド分子と、本明細書に記載される化合物との間にリンケージを形成し、それによりプロドラッグを形成する。本明細書に記載される化合物上のアミン、又はカルボキシル側鎖は、アミノ化され得る。前記アミドを作る手順及び特定の基は、文献「Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999」等の情報源に見られ、この開示は参照により本明細書に組み込まれる。

0139

用語「エステル」は、式−COORを備えた化学部分を指し、ここで、Rは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(環炭素を通じて結合される)、及びヘテロ脂環式(環炭素を通じて結合される)の中から選択される。本明細書に記載される化合物上の任意のヒドロキシ又はカルボキシル側鎖は、エステル化され得る。前記エステルを作る手順及び特定の基は、文献「Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999」等の情報源に見られ、この開示は参照により本明細書に組み込まれる。

0140

本明細書に使用されるように、用語「環」は、任意の共有結合性閉構造を指す。環は、例えば、炭素環(例えば、アリール及びシクロアルキル)、ヘテロ環(例えば、ヘテロアリール及び非芳香族ヘテロ環)、芳香族化合物(例えば、アリール及びヘテロアリール)、及び非芳香族化合物(例えば、シクロアルキル及び非芳香族ヘテロ環)を含む。環は随意に置換され得る。環は単環式又は多環式であり得る。

0141

本明細書に使用されるように、用語「環系」は、1以上の環を指す。

0142

用語「員」は任意の環式構造を包含できる。用語「員」は、環を構築する骨格原子の数の表示を意味する。故に、例えば、シクロヘキシル、ピリジンピラン、及びチオピランは、6員であり、シクロペンチル、ピロールフラン、及びチオフェンは、5員である。

0143

用語「縮合」は、2つ以上の環が1つ以上の結合を共有する構造を指す。

0144

用語「炭素環式の」又は「炭素環」は、環を形成する原子の各々が炭素原子である、環を指す。炭素環は、アリールとシクロアルキルを含む。この用語は故に、ヘテロ環を、環のバックボーン(backbone)が、炭素とは異なる少なくとも1つの原子(即ちヘテロ原子)を包含しているヘテロ環(「複素環式の」)と区別する。複素環は、ヘテロアリールとヘテロシクロアルキルを含む。炭素環とヘテロ環は、随意に置換され得る。

0145

用語「芳香族」は、4n+2π電子を含む、非局在化されたπ−電子系を有する平面環を指し、ここで、nは整数である。芳香環は、5、6、7、8、9、又は9より多い原子から形成され得る。芳香族は、随意に置換され得る。用語「芳香族」は、炭素環式アリール(例えばフェニル)及び複素環式アリール(又は「ヘテロアリール」或いは「ヘテロ芳香族」)の基(例えばピリジン)の両方を含む。この用語は、単環式、又は融合多環式(即ち、近接する対となる炭素原子を共有する環)の基を含む。

0146

本明細書で使用されるように、用語「アリール」は、環を形成する原子の各々が炭素原子である芳香環を表す。アリール環は、5、6、7、8、9、又は9より多い炭素原子によって、形成され得る。アリール基は、随意に置換され得る。アリール基の例は、フェニル、ナフタレニルフェナントレニル、アントラセラニルフルオレニル、及びインデニルを含むが、これらに限定されない。構造により、アリール基は、モノラジカル又はジラジカル(即ち、アリーレン基)となり得る。

0147

アリールオキシ」基は、(アリール)O−基を指し、ここで、アリールは本明細書に定義される通りである。

0148

本明細書で使用されるように、用語「カルボニル」は、−C(O)−、−S(O)−、−S(O)2−、及び−C(S)−から成る基から選択される部分を含有する基を指し、これは、限定されないが、少なくとも1つのケトン基、及び/又は少なくとも1つのアルデヒド基、及び/又は少なくとも1つのエステル基、及び/又は少なくとも1つのカルボン酸基、及び/又は少なくとも1つのチオエステル基を包含する。前記カルボニル基は、ケトンアルデヒドカルボン酸、エステル、及びチオエステルを含む。幾つかの実施形態において、前記基は、分枝鎖、直鎖、又は環式の分子の一部である。

0149

用語「シクロアルキル」は、炭素と水素のみを包含しており、随意に飽和、一部不飽和、完全不飽和である、単環式又は多環式のラジカルを指す。シクロアルキル基は、3〜10の環状原子を有する基を含む。シクロアルキル基の実例は、以下の部分を含む:

0150

構造によって、シクロアルキル基は、モノラジカル又はジラジカル(即ちシクロアルキレン基)の何れかであり、「低級シクロアルキル」の場合、3〜8の炭素原子を有する。

0151

シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキル基で置換された、本明細書に定義されるようなアルキルラジカルを意味する。制限のないシクロアルキルアルキル基は、シクロプロピルメチルシクロブチルメチルシクロペンチルメチルシクロヘキシルメチルなどを含む。

0152

用語「ヘテロ環」は、O、S、及びNから各々が選択された1〜4のヘテロ原子を包含しているヘテロ芳香族及びヘテロ脂環式の基を指し、ここで、各ヘテロ環基は、前記基の環が2つの隣接したO又はS原子を包含していないという条件で、その環系の中に4〜10の原子を有している。本明細書において、ヘテロ環中の炭素原子の数が示される(例えばC1−C6ヘテロ環)場合は常に、少なくとも1つの他の原子(ヘテロ原子)は、環の中にある。「C1−C6ヘテロ環」のような表示は、環の炭素原子の数のみを指し、環の原子の総数を指さない。ヘテロ環は環の中に追加のヘテロ原子を有し得る、ことが理解される。「4〜6員ヘテロ環」のような表示は、環の中に包含されている原子の総数を指す(即ち、4、5又は6員であり、その中で、少なくとも1つの原子が炭素原子であり、少なくとも1つの原子がヘテロ原子であり、残りの2〜4の原子が炭素原子又はヘテロ原子である)。2以上のヘテロ原子を有しているヘテロ環において、それらの2以上のヘテロ原子は、互いに同じ又は異なるものであり得る。ヘテロ環は随意に置換され得る。ヘテロ環への結合は、ヘテロ原子において、又は、炭素原子を介して行われ得る。非芳香族ヘテロ環式基は、その環系内に4つの原子しか有していない基を含むが、芳香族複素環式基は、その環系内に少なくとも5つの原子を有していなければならない。複素環式基は、ベンゾ融合した環系を含む。4員複素環式基の例は、アゼチジニル(アゼチジン由来)である。5員複素環式基の例は、チアゾリルである。6員複素環式基の例は、ピリジルであり、10員複素環式基の例は、キノリニルである。非芳香族ヘテロ環基の例は、ピロリジニルテトラヒドロフラニルジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニルテトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノモルホリノ、チオモルホリノ、チオクサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニルチエタニル、ホモピペリジニルオキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアセピニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、インドリニル、2H−ピラニル、4H−ピラニル、ジオキサニル、1,3−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、3H−インドリル、及び、キノリジニルである。芳香族複素環式基の例は、ピリジニルイミダゾリルピリミジニルピラゾリルトリアゾリルピラジニルテトラゾリルフリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリルイソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニルトリアジニルイソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリルチアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリルベンズオキサゾリルキナゾリニルキノキサリニルナフチリジニル、及びフロピリジニルである。上述の基に由来するような前述の基は、それらが可能な場合には、随意にC−付加又はN−付加である。例えば、ピロール由来の基は、ピロール−1−イル(N−付加)又はピロール−3−イル(C−付加)を含む。更に、イミダゾール由来の基は、イミダゾール−1−イル又はイミダゾール−3−イル(両方ともN−付加)、又はイミダゾール−2−イル、イミダゾール−4−イル、又はイミダゾール−5−イル(全てC−付加)を含む。ヘテロ環基は、ベンゾ融合環系と、ピロリジン−2−オンなどの1又は2のオキソ(=O)部分で置換された環系とを含む。構造により、ヘテロ環基は、モノラジカル又はジラジカル(即ち、ヘテロシクレン基)となり得る。

0153

用語「ヘテロアリール」、又は代替的に、「複素芳香族」は、窒素酸素、及び硫黄から選択される1以上の環状へテロ原子を含む芳香族基を指す。N含有「ヘテロ芳香族」又は「ヘテロアリール」部分は、環の骨格原子の少なくとも1つが窒素原子である芳香族基を指す。ヘテロアリール基の実例は、以下の部分を含む:

0154

構造により、ヘテロアリール基は、モノラジカル又はジラジカル(即ち、ヘテロアリーレン基)となり得る。

0155

本明細書で使用されるように、用語「非芳香族ヘテロ環」、「ヘテロシクロアルキル」、又は「ヘテロ脂環式」は、非芳香環を指し、ここで、環を形成する1以上の原子は、ヘテロ原子である。「非芳香族のヘテロ環」又は「ヘテロシクロアルキル」基は、窒素、酸素、及び硫黄から選択された少なくとも1つのヘテロ原子を含むシクロアルキル基を指す。幾つかの実施形態において、ラジカルは、アリール又はヘテロアリールと融合する。ヘテロシクロアルキル環は、3、4、5、6、7、8、9、又はそれより多くの原子によって形成され得る。ヘテロシクロアルキル環は随意に置換され得る。特定の実施形態において、非芳香族のヘテロ環は、例えば、オキソ含有基及びチオ含有基のような、1以上のカルボニル基又はチオカルボニル基を包含する。ヘテロシクロアルキルの例は、ラクタムラクトン環式イミド、環式チオイミド環式カルバマート、テトラヒドロチオピラン、4H−ピラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、1,3−ジオキシン、1,3−ジオキサン、1,4−ジオキシン、1,4−ジオキサン、ピペラジン、1,3−オキサチアン、1,4−オキサチイン、1,4−オキサチアン、テトラヒドロ−1,4−チアジン、2H−1,2−オキサジンマレイミドスクシンイミドバルビツール酸チオバルビツール酸ジオキソピペラジンヒダントインジヒドロウラシルモルホリントリオキサンヘキサヒドロ−1,3,5−トリアジンテトラヒドロチオフェンテトラヒドロフランピロリン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオンピラゾリンピラゾリジンイミダゾリンイミダゾリジン、1,3−ジオキソール、1,3−ジオキソラン、1,3−ジチオール、1,3−ジチオランイソキサゾリンイソキサゾリジンオキサゾリンオキサゾリジンオキサゾリジノンチアゾリンチアゾリジン、及び、1,3−オキサチオランを含むが、これらに限定されない。非芳香族ヘテロ環としても称される、ヘテロシクロアルキル基の実例は、以下のものを含む:

0156

用語「ヘテロ脂環式」はまた、限定されないが単糖類二糖類、及びオリゴ糖を含む、炭水化物環状形態を全て含む。構造により、ヘテロシクロアルキル基は、モノラジカル又はジラジカル(即ち、ヘテロシクロアルキレン基)となり得る。

0157

用語「ハロ」、又は代替的に、「ハロゲン」、或いは「ハライド」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを意味する。

0158

用語「ハロアルキル」は、少なくとも1つの水素がハロゲン原子に置き換えられたアルキル構造を指す。2以上の水素原子がハロゲン原子に置き換えられる特定の実施形態において、ハロゲン原子は互いに全て同じである。2以上の水素原子がハロゲン原子に置き換えられる他の実施形態において、ハロゲン原子は互いに全てが同じではない。

0159

本明細書で使用されるように、用語「フルオロアルキル」は、少なくとも1つの水素がフッ素原子に置き換えられるアルキル基を指す。フルオロアルキル基の例は、−CF3、−CH2CF3、−CF2CF3、−CH2CH2CF3などを含むが、これらに限定されない。

0160

本明細書に使用されるように、用語「ヘテロアルキル」は、1以上の骨格鎖の原子がヘテロ原子(例えば酸素、窒素、硫黄、シリコンリン、又はそれらの組み合わせ)である、随意に置換されたアルキルラジカルを指す。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の任意の内部の位置、又はヘテロアルキル基が分子の残部に付けられている位置に置かれる。例は、−CH2−O−CH3、−CH2−CH2−O−CH3、−CH2−NH−CH3、−CH2−CH2−NH−CH3、−CH2−N(CH3)−CH3、−CH2−CH2−NH−CH3、−CH2−CH2−N(CH3)−CH3、−CH2−S−CH2−CH3、−CH2−CH2、−S(O)−CH3、−CH2−CH2−S(O)2−CH3、−CH=CH−O−CH3、−Si(CH3)3、−CH2−CH=N−OCH3、及び−CH=CH−N(CH3)−CH3を含むが、これらに限定されない。加えて、幾つかの実施形態において、2つまでのヘテロ原子は、一例として、−CH2−NH−OCH3及び−CH2−O−Si(CH3)3のように、連続している。

0161

用語「ヘテロ原子」は、炭素又は水素以外の原子を指す。ヘテロ原子は、典型的には酸素、硫黄、窒素、シリコン、及びリンの中から独立して選択されるが、これらの原子に限定されない。2以上のヘテロ原子が存在する実施形態において、2以上のヘテロ原子は、互いに全て同じであり得るか、又は、2以上のヘテロ原子のうちの幾つか又は全ては、他のものと各々異なるものであり得る。

0162

用語「単結合(bond)」又は「単結合(single bond)」は、単結合により連結された原子がより大きな部分構造の一部であると考えられる場合、二つの原子又は二つの部分間の化学結合を指す。

0163

用語「部分」は、分子の特定のセグメント又は官能基を表す。化学部分は大抵、分子に埋め込まれた、又は分子に付加された化学実体(chemical entities)と認識される。

0164

チオアルコキシ」基又は「アルキルチオ」基は、−S−アルキル基を指す。

0165

「SH」基はまた、チオール基又はスルフヒドリル基と称される。

0166

用語「随意に置換された」又は「置換された」は、参照の基が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホンアリールスルホンシアノ、ハロ、アシル、ニトロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、アミノ(一置換及び二置換のアミノ基を含む)、及びそれらの保護誘導体から個別に及び独立して選択される、1以上の追加の基によって置換され得る、ことを意味する。一例として、随意の置換基はLsRsでもよく、ここで、各Lsは、単結合、−O−、−C(=O)−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−NH−、−NHC(O)−、−C(O)NH−、S(=O)2NH−、−NHS(=O)2、−OC(O)NH−、−NHC(O)O−、−(置換又は非置換のC1−C6アルキル)、又は−(置換又は非置換のC2−C6アルケニル)から独立して選択され、各Rsは、H、(置換又は非置換のC1−C4アルキル)、(置換又は非置換のC3−C6シクロアルキル)、ヘテロアリール、又はヘテロアルキルから独立して選択される。上記の置換基の保護誘導体を形成する保護基は、上記の「Greene and Wuts」等の情報源に見出される。

0167

<ACK阻害化合物>
本明細書には、幾つかの実施形態において、必要とする患者における同種抗体により駆動される慢性移植片対宿主病(cGVHD)を処置する方法が記載され、該方法は、ACK阻害剤(例えばITK又はBTK阻害剤)の治療上有効な量を投与する工程を含む。

0168

本明細書には更に、細胞移植を必要とする患者における移植片対宿主病(cGVHD)の発症を予防するか、又は、cGVHDの発症の重症度を下げる方法が記載され、該方法は、ACK阻害化合物(例えばITK又はBTK阻害剤、例えばイブルチニブなど)の治療上有効な量を含む組成物を患者に投与する工程を含む。

0169

本明細書には更に、骨髄媒介性疾患の緩和のために、結果的に進行した移植片対宿主病(cGVHD)の緩和と共に、患者を処置する方法が記載され、該方法は、同種異系造血幹細胞及び/又は同種異系T細胞を患者に投与する工程を含み、ここで、ACK阻害化合物(例えばITK又はBTK阻害剤、例えばイブルチニブなど)の治療上有効な量は、同種異系造血幹細胞及び/又は同種異系T細胞の投与の前、後、又は同時に投与される。

0170

本明細書に記載されるACK阻害化合物は、該阻害化合物上でマイケルアクセプター部分との共有結合を形成することができるアクセス可能なシステインを有するキナーゼに、選択的である。幾つかの実施形態において、システイン残基は、不可逆阻害剤の結合部位の部分がキナーゼに結合する場合、アクセス可能であり、又はアクセス可能になる。つまり、不可逆阻害剤の結合部位の部分は、ACKの活性部位に結合し、不可逆阻害剤のマイケル・アクセプター部分は、アクセスを獲得するか(1つの実施形態において、結合工程は、ACK内の構造変化に繋がり、故にシステインを曝露する)、或いはさもなくば、ACKのシステイン残基に曝露され;その結果、共有結合は、システイン残基の「S」と不可逆阻害剤のマイケル・アクセプターとの間に形成される。結果的に、不可逆阻害剤の結合部位の部分は結合されたままであるか、又はさもなくばACKの活性部位を遮断する。

0171

幾つかの実施形態において、ACKは、BTK、BTKの同族体、又は、BTK中のシステイン481のアミノ酸配列位置に相同するアミノ酸配列位置にシステイン残基を有するチロシンキナーゼ、である。幾つかの実施形態において、ACKはITKである。幾つかの実施形態において、ACKはHER4である。本明細書に記載される阻害化合物は、マイケル・アクセプター部分、結合部位の部分、及びリンカーを含み、前記リンカーは、結合部位の部分とマイケル・アクセプター部分とを結合する(及び、幾つかの実施形態において、リンカーの構造は立体構造を提供し、又はさもなくば、特定のACKのために不可逆阻害剤の選択性を改善するように、マイケル・アクセプター部分を配向する)。幾つかの実施形態において、ACK阻害剤はITK及びBTKを阻害する。

0172

幾つかの実施形態において、ACK阻害剤は、式(A)の化合物、及び、その薬学的に許容可能な代謝物、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、又は薬学的に許容可能なプロドラッグであり:

0173

式中
Aは独立して、N又はCR5から選択され;
R1は、H、L2−(任意に置換されたアルキル)、L2−(任意に置換されたシクロアルキル)、L2−(任意に置換されたアルケニル)、L2−(任意に置換されたシクロアルケニル)、L2−(任意に置換されたヘテロ環)、L2−(任意に置換されたヘテロアリール)、L2−(任意に置換されたアリール)であり、ここで、L2は、単結合、O、S、−S(=O)、−S(=O)2、C(=O)、−(任意に置換されたC1−C6アルキル)、あるいは−(任意に置換されたC2−C6アルケニル)であり;
R2とR3は独立して、H、低級アルキル、及び置換した低級アルキルから選択され;
R4は、L3−X−L4−Gであり、ここで、
L3は、随意であり、存在する場合、単結合、随意の置換又は非置換のアルキル、随意の置換又は非置換のシクロアルキル、随意の置換又は非置換のアルケニル、随意の置換又は非置換のアルキニルであり;
Xは、随意であり、存在する場合、単結合、O、−C(=O)、S、−S(=O)、−S(=O)2、−NH、−NR9、−NHC(O)、−C(O)NH、−NR9C(O)、−C(O)NR9、−S(=O)2NH、−NHS(=O)2、−S(=O)2NR9、−NR9S(=O)2、−OC(O)NH−、−NHC(O)O、−OC(O)NR9、−NR9C(O)O、−CH=NO−、−ON=CH−、−NR10C(O)NR10−、ヘテロアリール、アリール、−NR10C(=NR11)NR10−、−NR10C(=NR11)−、−C(=NR11)NR10−、−OC(=NR11)−、又は、−C(=NR11)O−であり;
L4は、随意であり、存在する場合、単結合、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロ環であり;
又は、共に得られたL3、X、及びL4は、窒素含有複素環を形成し;
Gは、

0174

であり、式中、
R6、R7、及びR8は独立して、H、低級アルキル又は置換低級アルキル、低級ヘテロアルキル又は置換低級ヘテロアルキル、置換又は非置換の低級シクロアルキル、置換又は非置換の低級ヘテロシクロアルキルの中から選択され;
R5は、H、ハロゲン、−L6−(置換又は非置換のC1−C3アルキル)、−L6−(置換又は非置換のC2−C4アルケニル)、−L6−(置換又は非置換のヘテロアリール)、又は−L6−(置換又は非置換のアリール)であり、ここで、L6は、単結合、O、S、−S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、−NHC(O)O、−OC(O)NH、−NHC(O)、又はC(O)NHであり;
各R9は独立して、H、置換又は非置換の低級アルキル、及び置換又は非置換の低級シクロアルキルの中から選択され;
各R10は独立して、H、置換又は非置換の低級アルキル、或いは置換又は非置換の低級シクロアルキルであり;又は
2つのR10基は共に、5、6、7、又は8員の複素環を形成することができ;又は
R10とR11は共に、5、6、7、又は8員の複素環を形成することができ;又は
各R11は独立して、H又はアルキルから選択される。

0175

幾つかの実施形態において、式(A)の化合物はBTK阻害剤である。幾つかの実施形態において、式(A)の化合物はITK阻害剤である。幾つかの実施形態において、式(A)の化合物はITK及びBTKを阻害する。幾つかの実施形態において、式(A)の化合物は、以下の構造を有し:

0176

式中:
AはNであり;
R2とR3は各々Hであり;
R1はフェニル−O−フェニル又はフェニル−S−フェニルであり;及び
R4は、L3−X−L4−Gであり、ここで、
L3は、随意であり、存在する場合、単結合、随意の置換又は非置換のアルキル、随意の置換又は非置換のシクロアルキル、随意の置換又は非置換のアルケニル、随意の置換又は非置換のアルキニルであり;
Xは、随意であり、存在する場合、単結合、O、−C(=O)、S、−S(=O)、−S(=O)2、−NH、−NR9、−NHC(O)、−C(O)NH、−NR9C(O)、−C(O)NR9、−S(=O)2NH、−NHS(=O)2、−S(=O)2NR9、−NR9S(=O)2、−OC(O)NH−、−NHC(O)O、−OC(O)NR9、−NR9C(O)O、−CH=NO−、−ON=CH−、−NR10C(O)NR10−、ヘテロアリール、アリール、−NR10C(=NR11)NR10−、−NR10C(=NR11)−、−C(=NR11)NR10−、−OC(=NR11)−、又は−C(=NR11)O−であり;
L4は、随意であり、存在する場合、単結合、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロ環であり;
又は、共に得られたL3、X、及びL4は、窒素含有複素環を形成し;
Gは、

0177

であり、式中、
R6、R7、及びR8は独立して、H、低級アルキル又は置換低級アルキル、低級ヘテロアルキル又は置換低級ヘテロアルキル、置換又は非置換の低級シクロアルキル、置換又は非置換の低級ヘテロシクロアルキルの中から選択される。

0178

幾つかの実施形態において、ACK阻害剤は、(R)−1−(3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン(即ち、PCI−32765/イブルチニブ)である。

0179

0180

幾つかの実施形態において、ACK阻害剤は、イブルチニブ、PCI−45292、PCI−45466、AVL−101/CC−101(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL−263/CC−263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL−292/CC−292(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL−291/CC−291(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、BMS−488516(Bristol−Myers Squibb)、BMS−509744(Bristol−Myers Squibb)、CGI−1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI−560(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA−056、GDC−0834(Genentech)、HY−11066(CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574−61−5、AG−F−54930でもある)、ONO−4059(Ono Pharmaceutical Co., Ltd.)、ONO−WG37(Ono Pharmaceutical Co., Ltd.)、PLS−123(Peking University)、RN486(Hoffmann−La Roche)、HM71224(Hanmi Pharmaceutical Company Limited)、LFM−A13、BGB−3111(Beigene)、KBP−7536 (KBP BioSciences)、ACP−196(Acerta Pharma)、又はJTE−051(Japan Tobacco Inc)である。

0181

幾つかの実施形態において、ACK阻害剤は、4−(tert−ブチル)−N−(2−メチル−3−(4−メチル−6−((4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル)アミノ)−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラジン−2−イル)フェニル)ベンズアミド(CGI−1746);7−ベンジル−1−(3−(ピペリジン−1−イル)プロピル)−2−(4−(ピリジン−4−イル)フェニル)−1H−イミダゾ[4,5−g]キノキサリン−6(5H)−オン(CTA−056);(R)−N−(3−(6−(4−(1,4−ジメチル−3−オキソピペラジン−2−イル)フェニルアミノ)−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラジン−2−イル)−2−メチルフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド(GDC−0834);6−シクロプロピル−8−フルオロ−2−(2−ヒドロキシメチル−3−{1−メチル−5−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル}−フェニル)−2H−イソキノリン−1−オン(RN−486);N−[5−[5−(4−アセチルピペラジン−1−カルボニル)−4−メトキシ−2−メチルフェニル]スルファニル−1,3−チアゾール−2−イル]−4−[(3,3−ジメチルブタン−2−イルアミノ)メチル]ベンズアミド(BMS−509744、HY−11092);又はN−(5−((5−(4−アセチルピペラジン−1−カルボニル)−4−メトキシ−2−メチルフェニル)チオ)チアゾール−2−イル)4−(((3−メチルブタン−2−イル)アミノ)メチル)ベンズアミド(HY11066)である。

0182

幾つかの実施形態において、ACK阻害剤は、

0183

0184

0185

である。

0186

<BTK阻害剤>
幾つかの実施形態において、ACK阻害剤はBTK阻害剤である。本明細書に記載されるBTK阻害化合物は、BTKにおけるシステイン481のアミノ酸配列位置に相同するチロシンキナーゼのアミノ酸配列位置において、システイン残基を有するBTK及びキナーゼに対して選択的である。Btk阻害化合物は、(例えばマイケル反応を介して)BtkのCys481との共有結合を形成することができる。

0187

幾つかの実施形態において、BTK阻害剤は、以下の構造を有する式(A)の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩であり:

0188

式中:
AはNであり;
R1はフェニル−O−フェニル又はフェニル−S−フェニルであり;
R2とR3は独立してHであり;
R4は、L3−X−L4−Gであり、ここで、
L3は、随意であり、存在する場合、単結合、随意の置換又は非置換のアルキル、随意の置換又は非置換のシクロアルキル、随意の置換又は非置換のアルケニル、随意の置換又は非置換のアルキニルであり;
Xは、随意であり、存在する場合、単結合、−O−、−C(=O)−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−NH−、−NR9−、−NHC(O)−、−C(O)NH−、−NR9C(O)−、−C(O)NR9−、−S(=O)2NH−、−NHS(=O)2−、−S(=O)2NR9−、−NR9S(=O)2−、−OC(O)NH−、−NHC(O)O−、−OC(O)NR9−、−NR9C(O)O−、−CH=NO−、−ON=CH−、−NR10C(O)NR10−、ヘテロアリール−、アリール−、−NR10C(=NR11)NR10−、−NR10C(=NR11)−、−C(=NR11)NR10−、−OC(=NR11)−、又は−C(=NR11)O−であり;
L4は、随意であり、存在する場合、単結合、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロ環であり;
又は、共に得られたL3、X、及びL4は、窒素含有複素環を形成し;
Gは

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