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図面 (2)

課題

FXR(NR1H4)調節化合物を提供すること。

解決手段

本開示は一般に、NR1H4受容体(FXR)に結合し、FXRのアゴニストとして作用する化合物(I)に関する。本開示はさらに、前記化合物による前記核内受容体への結合を介した疾患および/または状態の処置のための医薬の調製のための化合物の使用、ならびに前記化合物の合成のためのプロセスに関する。さらに、本開示は、活性成分として、少なくとも1つの本開示の化合物、またはそのプロドラッグ薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を、薬学的に許容される担体一緒に含む、医薬組成物を提供する。

概要

背景

背景
多細胞生物は、細胞と身体の区画との間での情報伝達の高度な機序に依存している。伝達される情報は、極めて複雑である可能性があり、細胞の分化、増殖、または再生関与している遺伝プログラム改変をもたらすことができる。シグナル、またはホルモンは、多くの場合、ペプチド脂肪酸、またはコレステロール誘導体などの低分子量分子である。

これらのシグナルの多くは、特異的遺伝子の転写を最終的に変化させることによりこれらの作用をもたらす。様々なシグナルに対する細胞の応答を媒介するタンパク質のうちの十分に研究された1つの群は、核内受容体(本明細書中のこれより以下では、多くの場合「NR」と呼ばれる)として公知の転写因子ファミリーである。この群のメンバーには、ステロイドホルモンビタミンDエクジソン、cisおよびtransレチノイン酸甲状腺ホルモン胆汁酸、コレステロール誘導体、脂肪酸(および他のペルオキシソーム増殖因子)に対する受容体、ならびにいわゆるオーファン受容体、すなわち、この群の他のメンバーと構造的には類似しているが、それに対するリガンドが公知ではないタンパク質が含まれる。オーファン受容体は、細胞内で未知シグナル伝達経路を示していてもよいし、またはリガンドの活性化なしに機能する核内受容体であってもよい。これらのオーファン受容体のうちの一部による転写の活性化は、外因性リガンド不在下で、および/または細胞表面から発生するシグナル伝達経路を介して生じ得る。

一般的に、3つの機能ドメインがNRにおいて定義されている。アミノ末端ドメインは、何らかの調節機能を有すると考えられている。この後、DNA結合ドメイン(本明細書中のこれより以下では「DBD」と呼ばれる)が続くが、これは通常、2つのジンクフィンガーエレメントを含み、応答遺伝子のプロモーター内の特異的ホルモン応答配列(本明細書中のこれより以下では「HRE」と呼ばれる)を認識する。「DBD」中の特異的アミノ酸残基は、DNA配列結合特異性をもたらすことが示されている。リガンド結合ドメイン(本明細書中のこれより以下では「LBD」と呼ばれる)は、公知のNRのカルボキシ末端領域にある。

ホルモンの不在下で、LBDは、DBDと、そのHREとの相互作用を妨げているようである。ホルモン結合はNRにおいて構造変化をもたらし、したがってこの妨害を解禁するようである。LBDを有さないNRは、低レベルではあるが転写を構成的に活性化する。

共活性化因子または転写活性因子は、配列特異的転写因子と基底転写機構部分との間の橋渡しをし、加えて、標的細胞クロマチン構造に影響を及ぼすと提案されている。SRC−1、ACTR、およびGrip1のようないくつかのタンパク質は、リガンドを増強するようにNRと相互作用する。

ステロイドホルモンのような核内受容体モジュレーターは、細胞内受容体と結合し、核内受容体−リガンド複合体を形成することによって、特異的細胞の増殖および機能に影響を及ぼす。次いで、核内受容体−ホルモン複合体は、特異的遺伝子の制御領域中のHREと相互作用して、特異的遺伝子の発現を変化させる。

ファルネソイドX受容体アルファ(本明細書中のこれより以下では、ヒト受容体について言及する際、多くの場合、NR1H4とも呼ばれる)は、典型的なタイプ2型核内受容体であり、これは、レチノイドX受容体とのヘテロダイマー形式標的遺伝子のプロモーター領域に結合すると、遺伝子を活性化させる。NR1H4の関連する生理学的リガンドは、胆汁酸である。最も強力なものは、ケノデオキシコール酸(CDCA)であり、これは、胆汁酸ホメオスタシスに関わるいくつかの遺伝子の発現を調節する。ファルネソールおよび誘導体一緒にファルネソイドと呼ばれている)は、もともとラットオルソログ高濃度で活性化させると記載されているが、これらはヒトまたはマウス受容体を活性化させない。FXRは、肝臓食道十二指腸小腸結腸を含めた胃腸管全体にわたり、卵巣副腎および腎臓で発現される。細胞内遺伝子発現の制御以外に、FXRはまた、サイトカイン線維芽細胞成長因子15(げっ歯類)または19(サル、ヒト)の発現をアップレギュレートすることによって、パラクリンおよび内分泌シグナル伝達にも関与しているようである。

多数のFXRアゴニストが公知であるが、改善されたFXRアゴニストが必要とされている。

概要

FXR(NR1H4)調節化合物を提供すること。本開示は一般に、NR1H4受容体(FXR)に結合し、FXRのアゴニストとして作用する化合物(I)に関する。本開示はさらに、前記化合物による前記核内受容体への結合を介した疾患および/または状態の処置のための医薬の調製のための化合物の使用、ならびに前記化合物の合成のためのプロセスに関する。さらに、本開示は、活性成分として、少なくとも1つの本開示の化合物、またはそのプロドラッグ薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を、薬学的に許容される担体と一緒に含む、医薬組成物を提供する。なし

目的

要旨
本開示は、NR1H4受容体(FXR)に結合し、FXRのアゴニストまたはモジュレーターとして作用する化合物を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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牽制数
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請求項1

原発性胆汁性肝硬変(PBC)または原発性硬化性胆管炎を有する患者処置するための医薬の製造における式(Ia)による化合物[式中、Qは、1個のクロロで置換されたフェニレンであり、Yは、Nであり、R1は、シクロプロピルまたはメチルであり、R2およびR3は、クロロであり、R4−Aは、であり、該ピリジレンは、ハロゲン、C1〜4−アルコキシハロ−C1〜4−アルコキシ、C1〜4−アルキル、およびハロ−C1〜4−アルキルから独立に選択される1個または2個の基で必要に応じて置換されており、R4は、−CO2R5または−C(O)NR5R6であり、R5は、水素であり、R6は、−SO3Hまたは−CO2Hで必要に応じて置換されているC1〜2−アルキルである]またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体の使用。

請求項2

Aが、1個のフルオロで置換されているピリジレンである、請求項1に記載の使用。

請求項3

Aが、非置換ピリジレンである、請求項1に記載の使用。

請求項4

R4が、−CO2R5であり、R5が、水素である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の使用。

請求項5

R4が、−C(O)NR5R6であり、R5が、水素であり、R6が、C1〜2−アルキルであり、前記C1〜2−アルキルが、−SO3Hまたは−CO2Hで置換されている、請求項1〜3のいずれか一項に記載の使用。

請求項6

R4−Aが、である、請求項1に記載の使用。

請求項7

前記式(Ia)の化合物が、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体からなる群から選択される、請求項1に記載の使用。

請求項8

前記式(Ia)の化合物が、下記の式を有する、請求項1に記載の使用。

請求項9

PBCまたはPSCの処置において使用するための、請求項1に記載の式(Ia)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体を含む組成物

請求項10

原発性胆汁性肝硬変(PBC)または原発性硬化性胆管炎を有する患者を処置するための、式(Ia)による化合物[式中、Qは、1個のクロロで置換されたフェニレンであり、Yは、Nであり、R1は、シクロプロピルまたはメチルであり、R2およびR3は、クロロであり、R4−Aは、であり、該ピリジレンは、ハロゲン、C1〜4−アルコキシ、ハロ−C1〜4−アルコキシ、C1〜4−アルキル、およびハロ−C1〜4−アルキルから独立に選択される1個または2個の基で必要に応じて置換されており、R4は、−CO2R5または−C(O)NR5R6であり、R5は、水素であり、R6は、−SO3Hまたは−CO2Hで必要に応じて置換されているC1〜2−アルキルである]またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体を含む、組成物。

請求項11

Aが、1個のフルオロで置換されているピリジレンである、請求項10に記載の組成物。

請求項12

Aが、非置換ピリジレンである、請求項10に記載の組成物。

請求項13

R4が、−CO2R5であり、R5が、水素である、請求項10〜12のいずれか一項に記載の組成物。

請求項14

R4が、−C(O)NR5R6であり、R5が、水素であり、R6が、C1〜2−アルキルであり、前記C1〜2−アルキルが、−SO3Hまたは−CO2Hで置換されている、請求項10〜12のいずれか一項に記載の組成物。

請求項15

R4−Aが、である、請求項10に記載の組成物。

請求項16

前記式(Ia)の化合物が、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体からなる群から選択される、請求項10に記載の組成物。

請求項17

前記式(Ia)の化合物が、下記の式を有する、請求項10に記載の組成物。

技術分野

0001

関連出願の引用
本願は、2016年6月13日に出願された米国仮出願第62/349,490号の利益を主張する。この米国仮出願の全体は、参照により本明細書に組み込まれている。

0002

配列表
本出願と関連する配列表は紙のコピーの代わりにテキスト形式で提供し、ここに参照により本明細書に組み込まれている。配列表を含むテキストファイル名称は、1165_PF_ST25.txtである。2017年5月16日に作成されたテキストファイルは、約550バイトであり、EFSウェブを介して電子的に提出する。

0003

分野
本開示は、NR1H4受容体(FXR)に結合し、FXRのアゴニストまたはモジュレーターとして作用する化合物に関する。本開示は、前記化合物による前記核内受容体への結合を介した疾患および/または状態の処置および/または予防のための化合物の使用にさらに関する。

背景技術

0004

背景
多細胞生物は、細胞と身体の区画との間での情報伝達の高度な機序に依存している。伝達される情報は、極めて複雑である可能性があり、細胞の分化、増殖、または再生関与している遺伝プログラム改変をもたらすことができる。シグナル、またはホルモンは、多くの場合、ペプチド脂肪酸、またはコレステロール誘導体などの低分子量分子である。

0005

これらのシグナルの多くは、特異的遺伝子の転写を最終的に変化させることによりこれらの作用をもたらす。様々なシグナルに対する細胞の応答を媒介するタンパク質のうちの十分に研究された1つの群は、核内受容体(本明細書中のこれより以下では、多くの場合「NR」と呼ばれる)として公知の転写因子ファミリーである。この群のメンバーには、ステロイドホルモンビタミンDエクジソン、cisおよびtransレチノイン酸甲状腺ホルモン胆汁酸、コレステロール誘導体、脂肪酸(および他のペルオキシソーム増殖因子)に対する受容体、ならびにいわゆるオーファン受容体、すなわち、この群の他のメンバーと構造的には類似しているが、それに対するリガンドが公知ではないタンパク質が含まれる。オーファン受容体は、細胞内で未知シグナル伝達経路を示していてもよいし、またはリガンドの活性化なしに機能する核内受容体であってもよい。これらのオーファン受容体のうちの一部による転写の活性化は、外因性リガンド不在下で、および/または細胞表面から発生するシグナル伝達経路を介して生じ得る。

0006

一般的に、3つの機能ドメインがNRにおいて定義されている。アミノ末端ドメインは、何らかの調節機能を有すると考えられている。この後、DNA結合ドメイン(本明細書中のこれより以下では「DBD」と呼ばれる)が続くが、これは通常、2つのジンクフィンガーエレメントを含み、応答遺伝子のプロモーター内の特異的ホルモン応答配列(本明細書中のこれより以下では「HRE」と呼ばれる)を認識する。「DBD」中の特異的アミノ酸残基は、DNA配列結合特異性をもたらすことが示されている。リガンド結合ドメイン(本明細書中のこれより以下では「LBD」と呼ばれる)は、公知のNRのカルボキシ末端領域にある。

0007

ホルモンの不在下で、LBDは、DBDと、そのHREとの相互作用を妨げているようである。ホルモン結合はNRにおいて構造変化をもたらし、したがってこの妨害を解禁するようである。LBDを有さないNRは、低レベルではあるが転写を構成的に活性化する。

0008

共活性化因子または転写活性因子は、配列特異的転写因子と基底転写機構部分との間の橋渡しをし、加えて、標的細胞クロマチン構造に影響を及ぼすと提案されている。SRC−1、ACTR、およびGrip1のようないくつかのタンパク質は、リガンドを増強するようにNRと相互作用する。

0009

ステロイドホルモンのような核内受容体モジュレーターは、細胞内受容体と結合し、核内受容体−リガンド複合体を形成することによって、特異的細胞の増殖および機能に影響を及ぼす。次いで、核内受容体−ホルモン複合体は、特異的遺伝子の制御領域中のHREと相互作用して、特異的遺伝子の発現を変化させる。

0010

ファルネソイドX受容体アルファ(本明細書中のこれより以下では、ヒト受容体について言及する際、多くの場合、NR1H4とも呼ばれる)は、典型的なタイプ2型核内受容体であり、これは、レチノイドX受容体とのヘテロダイマー形式標的遺伝子のプロモーター領域に結合すると、遺伝子を活性化させる。NR1H4の関連する生理学的リガンドは、胆汁酸である。最も強力なものは、ケノデオキシコール酸(CDCA)であり、これは、胆汁酸ホメオスタシスに関わるいくつかの遺伝子の発現を調節する。ファルネソールおよび誘導体一緒にファルネソイドと呼ばれている)は、もともとラットオルソログ高濃度で活性化させると記載されているが、これらはヒトまたはマウス受容体を活性化させない。FXRは、肝臓食道十二指腸小腸結腸を含めた胃腸管全体にわたり、卵巣副腎および腎臓で発現される。細胞内遺伝子発現の制御以外に、FXRはまた、サイトカイン線維芽細胞成長因子15(げっ歯類)または19(サル、ヒト)の発現をアップレギュレートすることによって、パラクリンおよび内分泌シグナル伝達にも関与しているようである。

0011

多数のFXRアゴニストが公知であるが、改善されたFXRアゴニストが必要とされている。

課題を解決するための手段

0012

要旨
本開示は、NR1H4受容体(FXR)に結合し、FXRのアゴニストまたはモジュレーターとして作用する化合物を提供する。本開示はさらに、前記化合物による前記核内受容体への結合を介した疾患および/または状態の処置および/または予防のための化合物の使用に関する。

0013

本開示は、式(I)による化合物



[式中、
Qは、フェニレンまたはピリジレンであり、これらのそれぞれは、ハロゲンメチル、C1〜4−アルコキシハロ−C1〜4−アルコキシ、−CH2F、−CHF2、および−CF3から独立に選択される1個または2個の置換基で必要に応じて置換されており、
Yは、NまたはCHであり、
Aは、ピリジレンまたはフェニレンであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、C1〜4−アルコキシ、ハロ−C1〜4−アルコキシ、C1〜4−アルキル、およびハロ−C1〜4−アルキルから独立に選択される1個または2個の基で必要に応じて置換されており、
Zは、R1で置換されているイソオキサゾール、またはR1で置換されているピラゾールであり、
R1は、C1〜4−アルキルまたはC3〜6−シクロアルキルであり、
前記C1〜4−アルキルは、フルオロヒドロキシル、C1〜3−アルコキシ、およびフルオロ−C1〜3−アルコキシから独立に選択される1から3個の置換基で必要に応じて置換されており、
前記C3〜6−シクロアルキルは、フルオロ、ヒドロキシル、C1〜3−アルキル、フルオロ−C1〜3−アルキル、C1〜3−アルコキシ、およびフルオロ−C1〜3−アルコキシから独立に選択される1から3個の置換基で必要に応じて置換されており、
R2およびR3は、水素、ハロゲン、メトキシ、−CF3、−CHF2、−CH2F、−OCH2F、−OCHF2、−OCF3、およびメチルから独立に選択され、
R4は、−CO2R5または−C(O)NR5R6であり、
R5は、水素、C1〜6−アルキル、またはハロ−C1〜6−アルキルであり、
R6は、水素またはC1〜6−アルキルであり、前記C1〜6−アルキルは、ハロゲン、−SO3H、および−CO2Hから独立に選択される1から6個の置換基で必要に応じて置換されている]、
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体を提供する。

0014

一部の実施形態は、式(I)の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

0015

本明細書においてまた提供するのは、式(I)の化合物を、それを必要とする患者投与することを含む、FXRによって媒介される状態を有する患者を処置する方法である。

図面の簡単な説明

0016

カニクイザルにおける血漿FGF19レベルに対する実施例3および比較例2の血漿曝露

0017

実施例3および比較例2の増加する経口用量によってカニクイザルにおいて生じたFGF19レベル。

0018

定義
以下の説明は、本技術の例示的な実施形態を記載する。しかし、このような説明は、本開示の範囲に対する限定としては意図されず、例示的な実施形態の説明として提供することを認識すべきである。

0019

本明細書において使用されているように、下記の単語、語句および記号は一般に、これらが使用される文脈が他を示す場合を除き、下記で記載するような意味を有することを意図する。

0020

本明細書に例示的に記載されている開示は、本明細書において具体的に開示されていない任意の要素(複数可)、限定(複数可)の非存在下で適切に実施され得る。このように、例えば、用語「含むこと(comprising)」、「含まれること(including)」、「含有
すること(containing)」などは、拡張的および無制限に読むべきである。さらに、本明細書において利用する用語および表現は、限定の用語としてではなく説明の用語として使用してきており、このような用語および表現の使用において、示し記載するフィーチャまたはその部分のいずれかの均等物を除外する意図は存在されず、様々な改変が特許請求する本開示の範囲内で可能であることが認識される。

0021

2個の文字または記号の間にはないダッシュ(「−」)は、置換基についての付着点を示すために使用される。例えば、−C(O)NH2は、炭素原子を介して付着している。化学基の前または後ろにおけるダッシュは、便宜上のものである。化学基は、それらの通常の意味を失うことなしに、1つもしくは複数のダッシュを伴うかまたは伴わずに示し得る。構造において線を横切って描かれる波線は、基の付着点を示す。化学的または構造的に必要とされない限り、方向性は、化学基が記載または指名される順序によって示されも暗示されもしない。

0022

接頭語「Cu〜v」は、下記の基がu〜v個の炭素原子を有することを示す。例えば、「C1〜6アルキル」は、アルキル基が1から6個の炭素原子を有することを示す。

0023

本明細書において「約」の値またはパラメーターへの言及は、その値またはパラメーターそれ自体を対象とする実施形態を含む(かつ説明する)。ある特定の実施形態では、「約」という用語は、示された量±10%を含む。他の実施形態では、「約」という用語は、示された量±5%を含む。ある特定の他の実施形態では、「約」という用語は、示された量±1%を含む。また、「約X」という用語は、「X」の説明を含む。また、単数形「a」および「the」は、文脈によって明らかにそれ以外のことの指示がない限り複数の参照対照を含む。このように、例えば、「化合物」への言及は、複数種のこのような化合物を含み、「アッセイ」への言及は、当業者には公知の1つもしくは複数のアッセイおよびその同等物への言及を含む。

0024

本開示の文脈において、「アルキル」は、直鎖状または分岐状であり得る飽和炭化水素鎖を意味する。本開示との関連で、「C1〜6−アルキル」は、直鎖または分岐であってよい、1から6個の炭素原子を有する飽和したアルキル鎖を意味する。その例として、メチル、エチルプロピルイソプロピルn−ブチルイソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチルネオペンチルおよびn−ヘキシルが挙げられる。

0025

ハロアルキル」という用語は、アルキル鎖における1個または複数の水素原子がハロゲンで置き換えられていることを意味する。その非限定的例は、CF3である。

0026

「シクロアルキル」基は、飽和または部分不飽和単環式二環式またはスピロ環炭化水素環系を意味する。

0027

「アルコキシ」基は、−O−アルキルを指し、アルキルは、本明細書に定義されている通りである。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシイソ−プロポキシ、n−ブトキシ、tert−ブトキシ、sec−ブトキシ、n−ペントキシ、n−ヘキソキシ、および1,2−ジメチルブトキシを含む。

0028

「ハロゲン」または「ハロ」は、F、Cl、Br、またはI原子を指す。

0029

「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は、−OHを指す。

0030

ハロアルコキシ」は、アルキル鎖における1個または複数の水素原子がハロゲンで置き換えられている、本明細書に定義されているようなアルコキシ基を指す。

0031

フルオロアルキル」は、アルキル鎖における1個または複数の水素原子がフルオロで置き換えられている、本明細書に定義されているようなアルキル基を指す。

0032

フルオロアルコキシ」は、アルキル鎖における1個または複数の水素原子がフルオロで置き換えられている、本明細書に定義されているようなアルコキシ基を指す。

0033

「必要に応じての」または「必要に応じて」という用語は、それに続いて記載する事象または状況が起こっても起こらなくてもよいこと、ならびにこの記載が、前記事象または状況が起こる場合、およびこれが起こらない場合を含むことを意味する。また、「必要に応じて置換されている」という用語は、指定した原子または基上の任意の1個または複数の水素原子が、水素以外の部分で置き換えられていても置き換えられていなくてもよいことを指す。

0034

さらに、本開示の化合物は、互変異性に供され得る。本開示の化合物またはこれらのプロドラッグの互変異性、例えば、ケト−エノール互変異性などが生じ得る場合、個々の形態、例えば、ケト形およびエノール形など、ならびに任意の比のこれらの混合物は、それぞれ本開示の範囲内にある。同じことが立体異性体、例えばエナンチオマー、cis/trans異性体、配座異性体などにも当てはまる

0035

保護基」という用語は、官能基の特性または化合物全体の特性をマスクまたは変化させる化合物の部分を指す。化学的保護基、および保護/脱保護のための戦略は、当技術分野で周知である。例えば、Protective Groups in Organic Chemistry、Theodora W.
Greene、John Wiley & Sons, Inc.、New York、1991年を参照されたい。保護基をしばしば利用して、特定の官能基の反応性をマスクし、所望の化学反応の効率を助け、例えば、秩序立った計画された様式で化学結合を作製および切断する。「脱保護すること」という用語は、保護基を除去することを指す。

0036

脱離基」は、化学反応の間に、反応している炭素原子への共有結合から電子対と共に離脱することができる分子断片を含む。

0037

代替の置換基のリストが、これらの原子価必要条件または他の理由により、特定の基を置換するのに使用することができないメンバーを含む場合、このリストは、当業者の知識があれば、この特定の基を置換するのに適切であるリストのメンバーのみを含むものと読み取られることを目的としていることを、当業者は理解している。

0038

一部の実施形態では、本開示の化合物は、「プロドラッグ」の形態でよい。「プロドラッグ」という用語は、医薬品分野において、人体へ投与すると、何らかの化学的または酵素的経路によって生物活性のある親薬物へと変換される、薬物の生物学的に不活性な誘導体として定義される。プロドラッグの例は、エステル化カルボン酸を含む。

0039

ヒト肝臓内で、UDPグルクロノシルトランスフェラーゼは、アミノカルバミルチオスルフヒドリル)またはヒドロキシル基を有するある化合物に作用して、グリコシド結合を介してウリジン二リン酸−α−D−グルクロン酸コンジュゲートするか、または第II相代謝プロセスにおいてカルボキシもしくはヒドロキシル基を有する化合物をエステル化する。本開示の化合物は、グルクロン酸抱合を形成することができ、すなわち、グルクロン酸にコンジュゲートして、グルクロニド、特に(β−D)グルクロニドを形成することができる。

0040

胆汁の形成における1つのステップは、個々の胆汁酸と、アミノ酸、特に、グリシンまたはタウリンとのコンジュゲーションである。本開示の化合物は、置換可能な位置においてグリシンまたはタウリンとコンジュゲートすることができる。

0041

本開示の化合物は、薬学的に許容される塩の形態でよい。「薬学的に許容される塩」という用語は、無機塩基または無機酸および有機塩基または有機酸を含めた、薬学的に許容される無毒性塩基または酸から調製される塩を指す。本開示の化合物が1つまたは複数の酸性基または塩基性基を含有する場合、本開示はまた、これらの対応する薬学的または毒物学的に許容される塩、特にこれらの薬学的に利用可能な塩を含む。したがって、酸性基を含有する本開示の化合物は、本開示に従い、これらの基の上で、例えば、アルカリ金属塩アルカリ土類金属塩またはアンモニウム塩として存在することができ、使用することができる。このような塩のさらに正確な例として、ナトリウム塩カリウム塩カルシウム塩マグネシウム塩、あるいはアンモニアまたは有機アミン、例えば、エチルアミンエタノールアミントリエタノールアミンもしくはアミノ酸などとの塩が挙げられる。1つもしくは複数の塩基性基、すなわち、プロトン化され得る基を含有する本開示の化合物が、本開示に従い、無機酸または有機酸とのこれらの付加塩の形態で存在することができ、使用することができる。適切な酸の例として、塩化水素臭化水素リン酸硫酸硝酸メタンスルホン酸p−トルエンスルホン酸ナフタレンジスルホン酸シュウ酸酢酸酒石酸乳酸サリチル酸安息香酸ギ酸プロピオン酸ピバル酸ジエチル酢酸、マロン酸コハク酸ピメリン酸フマル酸マレイン酸リンゴ酸スルファミン酸(sulfaminic acid)、フェニルプロピオン酸グルコン酸アスコルビン酸イソニコチン酸クエン酸アジピン酸、および当業者に公知の他の酸が挙げられる。本開示の化合物が酸性基と塩基性基を分子内に同時に含有する場合、本開示はまた、記述されている塩形態に加えて、分子内塩またはベタイン双性イオン)も含む。それぞれの塩は、当業者に公知の慣習的な方法、例えば、溶媒もしくは分散剤中で、これらを有機酸もしくは有機塩基または無機酸もしくは無機塩基と接触させること、あるいは他の塩とのアニオン交換もしくはカチオン交換により得ることができる。本開示はまた、生理学的適合性が低いことから、そのままでは医薬品における使用に適切ではないが、例えば、化学反応のため、または薬学的に許容される塩の調製のために中間体として使用することができる本開示の化合物のすべての塩も含む。

0042

さらに、本開示の化合物は、溶媒和物、例えば、溶媒和物として水、または薬学的に許容される溶媒和物、例えば、アルコール、特に、エタノールを含むものの形態で存在し得る。「溶媒和物」は、溶媒および化合物の相互作用によって形成される。

0043

ある特定の実施形態では、本明細書に記載されている化合物もしくは薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物の、光学異性体ラセミ化合物、または他のこれらの混合物を提供する。所望する場合、異性体は、当技術分野で周知の方法により、例えば、液体クロマトグラフィーで分離することができる。これらの状況において、単一のエナンチオマーまたはジアステレオマー、すなわち、光学活性な形態は、不斉合成によってまたは分割によって得ることができる。分割は、例えば、従来の方法、例えば、分割剤の存在下での結晶化、または例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィーHPLCカラムを使用したクロマトグラフィーによって達成することができる。

0044

「立体異性体」は、同じ結合によって結合している同じ原子で構成されているが、互換的ではない、異なる三次元構造を有する化合物を指す。本発明は、様々な立体異性体およびこれらの混合物を意図し、その分子が互いの重ねることが出来ない鏡像である2つの立体異性体を指す「エナンチオマー」を含む。「ジアステレオマー」は、少なくとも2個の不斉原子を有するが、互いの鏡像ではない立体異性体である。

0045

本明細書において開示されている化合物およびその薬学的に許容される塩は、不斉中心を含んでもよく、したがって、絶対立化学に関して、(R)−もしくは(S)−として、またはアミノ酸については、(D)−もしくは(L)−として定義し得る、エナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性体の形態を生じさせ得る。本発明は、すべてのこのような可能な異性体、ならびにそれらのラセミ体および光学的に純粋な形態を含むことを意味する。光学活性な(+)および(−)、(R)−および(S)−、または(D)−および(L)−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製され得るか、または従来の技術、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶化を使用して分割され得る。個々のエナンチオマーの調製/単離のための従来の技術は、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、あるいは例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)を使用したラセミ化合物(または塩もしくは誘導体のラセミ化合物)の分割を含む。本明細書に記載されている化合物が、オレフィン性二重結合、または他の幾何学的な不斉中心を含有するとき、および他に特定しない限り、これらの化合物は、EおよびZ幾何異性体の両方を含むことが意図される。

0046

本明細書に記載されている化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物を含む本明細書において提供する組成物は、ラセミ混合物、または鏡像体過剰の1つのエナンチオマーもしくは単一のジアステレオマーを含有する混合物、またはジアステレオマー混合物を含み得る。1つ1つの異性体形態が具体的におよび個々に列挙されるのと同じように、これらの化合物のすべてのこのような異性体形態は本明細書において明確に含まれる。

0047

本明細書において与えられる任意の式または構造はまた、化合物の非標識形態および同位体標識形態を表すことを意図する。同位体標識化合物は、1個または複数の原子が、選択した原子質量または質量数を有する原子で置き換えられていることを除いて、本明細書において与えられる式によって示される構造を有する。本開示の化合物中に組み込むことができる同位体の例は、これらに限定されないが、2H(重水素、D)、3H(トリチウム)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Clおよび125Iなどの、水素、炭素窒素酸素リンフッ素および塩素の同位体を含む。本開示の様々な同位体標識化合物、例えば、放射性同位体、例えば、3H、13Cおよび14Cが組み込まれるもの。このような同位体標識化合物は、代謝研究、反応速度論研究、検出またはイメージング技術、例えば、薬物または基質組織分布アッセイを含めたポジトロン放出断層撮影(PET)または単光子放射型コンピューター断層撮影法SPECT)において、あるいは患者の放射線処置において有用であり得る。本開示の同位体標識化合物およびそのプロドラッグは一般に、同位体標識されていない試薬を容易に利用可能な同位体標識された試薬で置換することによって、スキームにおいてまたは下記の実施例および調製において開示されている手順を行うことによって調製することができる。

0048

本開示はまた、炭素原子に付着している1〜n個の水素が、重水素で置き換えられている、式(I)の化合物の「重水素化類似体」を含み、ここで、nは、分子中の水素の数である。このような化合物は、代謝に対して増加した抵抗性を示し得、したがって、哺乳動物、例えば、ヒトに投与したとき、式Iの任意の化合物の半減期を増加させるのに有用であり得る。例えば、Foster、「Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism」、TrendsPharmacol. Sci. 5巻(12号):524〜527頁(1984年)を参照されたい。このような化合物は、当技術分野で周知の手段によって、例えば、1個または複数の水素が重水素で置き換えられている出発物質を利用することによって合成される。

0049

本開示の重水素標識または重水素置換された治療化合物は、分布、代謝および排泄(ADME)に関して改善されたDMPK薬物代謝および薬物動態)特性を有し得る。より重い同位体、例えば、重水素による置換は、より大きな代謝安定性、例えば、in vivoでの半減期の増加、投与必要量の低減および/または治療指数の改善からもたらされる特定の治療上の利点を与え得る。18F標識化合物は、PETまたはSPECT研究のために有用であり得る。

0050

このようなより重い同位体、特に、重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義し得る。本開示の化合物において、特定の同位体として特に指定されない任意の原子は、その原子の任意の安定的な同位体を表すことを意味する。他に記述しない限り、ある位置が「H」または「水素」と特に指定されるとき、その位置は、その天然存在度同位体組成において水素を有すると理解される。したがって、本開示の化合物において、重水素(D)として特に指定される任意の原子は、重水素を表すことを意味する。

0051

さらに、本開示は、活性成分として、少なくとも1つの本開示の化合物、またはそのプロドラッグ化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。

0052

「医薬組成物」は、1つもしくは複数の活性成分、および担体を構成する1つもしくは複数の不活性成分、ならびに任意の2種もしくはそれより多い成分の組合せ、錯体形成もしくは凝集から、または1つもしくは複数の成分の解離から、または1つもしくは複数の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用から直接的または間接的に生成する任意の生成物を意味する。したがって、本開示の医薬組成物は、少なくとも1つの本開示の化合物および薬学的に許容される担体を混和することによって作製される任意の組成物を包含する。
略語および頭字語のリスト
略語 意味
(±)−BINAP(±)−2,2’−ビスジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフタレン
2−MeTHF 2−メチルテトラヒドロフラン
ACNまたはMeCNアセトニトリル
aq.水性
Bnベンジル
BOCまたはBoc t−ブチルオキシカルボニル
BSウシ血清アルブミン
BSS平衡塩類溶液
calcd計算値
AST三フッ化(ジエチルアミノ硫黄
DCMジクロロメタン
DIBAL−H水素化ジイソブチルアルミニウム
DMFジメチルホルムアミド
DMSOジメチルスルホキシド
EA酢酸エチル
EDTAエチレンジアミン四酢酸
ESエレクトロスプレーイオン化
Etエチル
Et2Oジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
FBSウシ胎仔血清
hまたはhr(s) 時間
HATU 1−[ビス(ジメチルアミノメチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェートHPLC高速液体クロマトグラフィー
IPAイソプロピルアルコール
IPTGイソプロピルβ−D−1−チオガラクトピラノシド
LCMSまたはLC/MS液体クロマトグラフィー質量分析
Meメチル
MEM最小必須培地
MeOHメタノール
min 分
MS質量分析法
m/z質量電荷比
NADPジヒドロニコチンアミド−アデニンジヌクレオチドリン酸NMP N−メチルピロリドン
MR核磁気共鳴分光法
n−BuLin−ブチルリチウム
rpm毎分回転数
PE石油エーテル
RTまたはrt 室温
sat.飽和
TBAFフッ化テトラブチルアンモニウム
TBDMS t−ブチルジメチルシリル
TBS t−ブチルジメチルシリル
TEMPO 2,2,6,6−テトラメチルピペリジン1−オキシル
FAトリフルオロ酢酸
THFテトラヒドロフラン
TMSトリメチルシリル
PLC 超高性能液体クロマトグラフィ

0053

化合物
本明細書において提供するのは、式(I)による化合物



[式中、
Qは、フェニレンまたはピリジレンであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、メチル、C1〜4−アルコキシ、ハロ−C1〜4−アルコキシ、−CH2F、−CHF2、および−CF3から独立に選択される1個または2個の置換基で必要に応じて置換されており、
Yは、NまたはCHであり、
Aは、ピリジレンまたはフェニレンであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、C1〜4−アルコキシ、ハロ−C1〜4−アルコキシ、C1〜4−アルキル、およびハロ−C1〜4−アルキルから独立に選択される1個または2個の基で必要に応じて置換されており、
Zは、R1で置換されているイソオキサゾール、またはR1で置換されているピラゾールであり、
R1は、C1〜4−アルキルまたはC3〜6−シクロアルキルであり、
前記C1〜4−アルキルは、フルオロ、ヒドロキシル、C1〜3−アルコキシ、およびフルオロ−C1〜3−アルコキシから独立に選択される1から3個の置換基で必要に応じて置換されており、
前記C3〜6−シクロアルキルは、フルオロ、ヒドロキシル、C1〜3−アルキル、フルオロ−C1〜3−アルキル、C1〜3−アルコキシ、およびフルオロ−C1〜3−アルコキシから独立に選択される1から3個の置換基で必要に応じて置換されており、
R2およびR3は、水素、ハロゲン、メトキシ、−CF3、−CHF2、−CH2F、−OCH2F、−OCHF2、−OCF3、およびメチルから独立に選択され、
R4は、−CO2R5または−C(O)NR5R6であり、
R5は、水素、C1〜6−アルキル、またはハロ−C1〜6−アルキルであり、
R6は、水素またはC1〜6−アルキルであり、前記C1〜6−アルキルは、ハロゲン、−SO3H、および−CO2Hから独立に選択される1から6個の置換基で必要に応じて置換されている]、
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体である。

0054

一実施形態は、式(Ia)の化合物



[式中、
Qは、フェニレンまたはピリジレンであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、メチル、C1〜4−アルコキシ、ハロ−C1〜4−アルコキシ、−CH2F、−CHF2、および−CF3から独立に選択される1個または2個の置換基で必要に応じて置換されており、
Yは、NまたはCHであり、
Aは、ピリジレンまたはフェニレンであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、C1〜4−アルコキシ、ハロ−C1〜4−アルコキシ、C1〜4−アルキル、およびハロ−C1〜4−アルキルから独立に選択される1個または2個の基で必要に応じて置換されており、
R1は、C1〜4−アルキルまたはC3〜6−シクロアルキルであり、
前記C1〜4−アルキルは、フルオロ、ヒドロキシル、C1〜3−アルコキシ、およびフルオロ−C1〜3−アルコキシから独立に選択される1から3個の置換基で必要に応じて置換されており、
前記C3〜6−シクロアルキルは、フルオロ、ヒドロキシル、C1〜3−アルキル、フルオロ−C1〜3−アルキル、C1〜3−アルコキシ、およびフルオロ−C1〜3−アルコキシから独立に選択される1から3個の置換基で必要に応じて置換されており、
R2およびR3は、水素、ハロゲン、メトキシ、−CF3、−CHF2、−CH2F、−OCH2F、−OCHF2、−OCF3、およびメチルから独立に選択され、
R4は、−CO2R5または−C(O)NR5R6であり、
R5は、水素、C1〜6−アルキル、またはハロ−C1〜6−アルキルであり、
R6は、水素またはC1〜6−アルキルであり、前記C1〜6−アルキルは、ハロゲン、−SO3H、および−CO2Hから独立に選択される1から6個の置換基で必要に応じて置換されている]、
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体を提供する。

0055

一実施形態は、式(Ia)の化合物



[式中、
Qは、1個または2個のハロゲンで必要に応じて置換されているフェニレンであり、
Yは、NまたはCHであり、
Aは、ハロゲンおよびC1〜4−アルコキシから独立に選択される1個または2個の基で必要に応じて置換されているピリジレンであり、
R1は、C1〜4−アルキルまたはC3〜6−シクロアルキルであり、
R2およびR3は、水素およびハロゲンから独立に選択され、
R4は、−CO2R5または−C(O)NR5R6であり、
R5は、水素であり、
R6は、−CO2Hまたは−SO3Hで必要に応じて置換されているC1〜2−アルキルである]、
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体を提供する。

0056

一実施形態では、Qは、フェニレンまたはピリジレンであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、メチル、−CHF2、および−CF3から独立に選択される1個または2個の置換基で必要に応じて置換されている。一部の実施形態では、Qは、ハロゲン、メチル、および−CF3から独立に選択される1個または2個の置換基で必要に応じて置換されているフェニレンである。一部の実施形態では、Qは、ハロゲン、メチル、および−CF3から独立に選択される1個または2個の置換基で必要に応じて置換されているピリジレンである。

0057

一実施形態では、Qは、1個または2個のハロゲンで必要に応じて置換されているフェニレンである。一部の実施形態では、Qは、1個または2個のハロゲンで必要に応じて置換されているピリジレンである。一部の実施形態では、Qは、1個または2個のクロロで必要に応じて置換されているフェニレンである。一部の実施形態では、Qは、1個または2個のクロロで必要に応じて置換されているピリジレンである。

0058

一実施形態では、Qは、1個のクロロで置換されているフェニレンである。一部の実施形態では、Qは、1個のクロロで置換されているピリジレンである。

0059

一実施形態では、R1は、C1〜4−アルキルである。一部の実施形態では、R1は、C3〜6−シクロアルキルである。一部の実施形態では、R1は、シクロプロピルまたはメチルである。一部の実施形態では、R1は、シクロプロピルである。

0060

一実施形態では、R2およびR3は、両方ともが水素であるわけではない。一部の実施形態では、R2およびR3は、水素、ハロゲン、メトキシ、−OCHF2、−OCF3、およびメチルから独立に選択される。一部の実施形態では、R2およびR3は、ハロゲン、メトキシ、−OCHF2、−OCF3、およびメチルから独立に選択される。

0061

一実施形態では、R2およびR3は、ハロゲンである。一部の実施形態では、R2およびR3は、クロロである。

0062

一実施形態では、R2およびR3のうちの一方は、ハロゲンであり、他方は、水素である。一実施形態では、R2およびR3のうちの一方は、クロロであり、他方は、水素である。一部の実施形態では、R2およびR3のうちの一方は、フルオロであり、他方は、水素である。

0063

一実施形態では、Yは、Nである。一部の実施形態では、Yは、CHである。

0064

一実施形態では、Aは、1個または2個のハロゲンで必要に応じて置換されているピリジレンである。一部の実施形態では、Aは、1個または2個のC1〜4−アルコキシで必要に応じて置換されているピリジレンである。

0065

一実施形態では、Aは、1個のフルオロで置換されているピリジレンである。一部の実施形態では、Aは、1個のメトキシで置換されているピリジレンである。一実施形態では、Aは、非置換ピリジレンである。

0066

一実施形態では、Aは、1個または2個のハロゲンで必要に応じて置換されているフェニレンである。一実施形態では、Aは、1個または2個のC1〜4−アルコキシで必要に応じて置換されているフェニレンである。

0067

一実施形態では、Aは、1個のフルオロで置換されているフェニレンである。一実施形態では、Aは、1個のメトキシで置換されているフェニレンである。一実施形態では、Aは、非置換フェニレンである。

0068

一実施形態では、R4は、−CO2R5であり、R5は、水素である。一実施形態では、R4は、−CO2R5であり、R5は、C1〜6−アルキルまたはハロ−C1〜6−アルキルである。

0069

一実施形態では、R4は、−C(O)NR5R6であり、R5は、C1〜6−アルキルまたはハロ−C1〜6−アルキルであり、R6は、C1〜2−アルキルであり、前記C1〜2−アルキルは、−SO3Hまたは−CO2Hで置換されている。

0070

一実施形態では、R4は、−C(O)NR5R6であり、R5は、水素であり、R6は、C1〜2−アルキルであり、前記C1〜2−アルキルは、−SO3Hまたは−CO2Hで置換されている。

0071

一実施形態では、R4−Aは、



であり、ピリジレンは、ハロゲン、C1〜4−アルコキシ、ハロ−C1〜4−アルコキシ、C1〜4−アルキル、およびハロ−C1〜4−アルキルから独立に選択される1個または2個の基で必要に応じて置換されている。

0072

一実施形態では、R4−Aは、



である。

0073

一実施形態では、R4−Aは、



である。

0074

一実施形態では、R4−Aは、



である。

0075

一実施形態では、R4−Aは、



である。

0076

一実施形態では、提供するのは、






からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体である。

0077

一実施形態では、本明細書において提供するのは、下記の式を有する化合物



またはその薬学的に許容される塩である。

0078

一実施形態では、本明細書において提供するのは、下記の式を有する化合物



である。

0079

これらの化合物のそれぞれの化学名を、下記の表1において提供する。

0080

医薬組成物および投与モード
さらに、本開示は、活性成分として、少なくとも1つの本開示の化合物、またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を、薬学的に許容される担体と一緒に含む、医薬組成物を提供する。

0081

本開示の医薬組成物は、プロドラッグまたは他の核内受容体モジュレーターのような1つまたは複数の他の化合物を、活性成分としてさらに含んでもよい。

0082

組成物は、経口、直腸局所的、非経口(皮下、筋内、および静脈内を含む)、眼球眼用)、鼻腔用もしくは口腔内頬側吸入)または経鼻投与に適切であるが、ただし、任意の所与ケースにおいて最も適切な経路は、処置している状態の性質および重症度ならびに活性成分の性質に依存することになる。これらは好都合にも単位剤形提示することができ、薬学分野で周知の方法のいずれかにより調製することができる。

0083

実用では、本開示の化合物は、往来の薬学的配合技術に従い、薬学的担体との密接な混和物中で活性成分として組み合わせることができる。担体は、投与、例えば、経口もしくは非経口(静脈内を含む)に対して所望の調製物の形態に応じて、多種多様な形態をとることができる。経口剤形のための組成物の調製において、例えば、懸濁剤エリキシル剤および液剤などの経口用液体調製物の場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味剤防腐剤着色剤など;または、例えば、散剤硬質および軟質カプセル剤ならびに錠剤などの経口用固体調製物の場合には、担体、例えば、デンプン、糖、微結晶性セルロース希釈剤造粒剤滑沢剤結合剤崩壊剤などの通常の薬学的媒体のいずれかを利用することができ、経口固体調製物が液体調製物よりも好ましい。

0084

投与が容易であるため、錠剤およびカプセル剤は、最も有利な経口投与単位形態に相当し、この場合、固体薬学的担体が利用される。所望する場合、錠剤は、標準的な水性または非水性技術によりコーティングされていてもよい。このような組成物および調製物は、少なくとも0.1パーセント活性化合物を含有すべきである。これらの組成物中の活性化合物のパーセンテージは当然変えることができ、好都合には、この単位の重量の約2パーセントから約60パーセントの間であってよい。このような療法的に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効用量が得られるような量である。活性化合物はまた、例えば、液体点鼻薬またはスプレー剤として鼻腔内に投与することもできる。

0085

錠剤、丸剤、カプセル剤などはまた、結合剤、例えば、トラガカントガムアカシアトウモロコシデンプンまたはゼラチンなど;賦形剤、例えば、リン酸二カルシウムなど;崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンアルギン酸など;滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムなど;および甘味剤、例えば、スクロースラクトースまたはサッカリンを含有してもよい。投与単位形態がカプセル剤である場合、上記種類の材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含有してもよい。

0086

様々な他の材料が、コーティングとして、または投与量単位物理的形態を改変するために存在し得る。例えば、錠剤は、セラック、糖または両方でコーティングすることができる。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性成分に加えて、甘味剤としてスクロース、防腐剤としてメチルパラベンおよびプロピルパラベン染料および香味剤、例えば、サクランボまたはオレンジ香味料などを含有してもよい。

0087

本開示の化合物の大半がカルボン酸またはその類似のアニオン性同配体(isosters)に相当し、イオン性化合物の塩形態がバイオアベイラビリティーに大幅に影響を与えることができるため、本開示の化合物は、経口的に利用可能な製剤を産出するために様々な対カチオンとの塩として使用することもできる。このような薬学的に許容されるカチオンは、数ある中でも、アンモニウムアルカリ金属ナトリウムもしくはカリウムまたはアルカリ土類金属マグネシウムもしくはカルシウム、ある特定の薬学的に許容されるアミン、例えば、トリス(ヒドロキシメチルアミノメタンエチレンジアミン(ethylendiamine)、ジエチルアミンピペラジンなど、またはある特定のカチオン性アミノ酸、例えば、リシンもしくはアルギニンなどの一価または二価イオンであってよい。

0088

本開示の化合物はまた、非経口的に投与することができる。これらの活性化合物の液剤または懸濁剤は、ヒドロキシ−プロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混合した水中で調製することができる。分散剤はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよび油中のこれらの混合物中で調製することもできる。貯蔵および使用の普通の条件下で、これらの調製物は、微生物の増殖を阻止するための防腐剤を含有する。

0089

注射使用に適切な医薬品形態として、無菌水溶液または分散液、および注射可能な無菌溶液または分散液の即時調合のための無菌粉末が挙げられる。すべての場合において、この形態は、無菌でなければならず、容易な注射針通過性が存在する程度に流動性がなければならない。これは、製造および貯蔵の条件下で安定していなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対抗して保存されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール)、その適切な混合物、ならびに植物油を含有する溶媒または分散媒体であることができる。

0090

任意の適切な投与経路を、哺乳動物、特にヒトに、本開示の化合物の有効用量を提供するために利用することができる。例えば、経口、直腸、局所的、非経口、眼、肺、経鼻などを利用することができる。剤形として、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル剤、クリーム剤軟膏剤エアゾール剤などが挙げられる。一部の実施形態では、本開示の化合物は、経口的に投与される。

0091

キット
本明細書において提供するのはまた、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、もしくは重水素化類似体、および適切な包装を含むキットである。一実施形態では、キットはさらに、使用のための説明書を含む。一態様では、キットは、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、もしくは重水素化類似体、ならびに本明細書に記載されている疾患もしくは状態を含めた適応症の処置における化合物の使用のためのラベルおよび/または説明書を含む。

0092

本明細書において提供するのはまた、適切な容器中に本明細書に記載されている化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、もしくは重水素化類似体を含む製造品である。容器は、バイアルジャーアンプル事前充填したシリンジ、および静脈内バッグであり得る。
処置方法および使用

0093

「処置」または「処置する」は、臨床結果を含めた有益または所望の結果を得るためのアプローチである。有益または所望の臨床結果は、下記の1つもしくは複数を含み得る。a)疾患もしくは状態を阻害すること(例えば、疾患もしくは状態からもたらされる1つもしくは複数の症状を減少させること、および/または疾患もしくは状態の程度を低減させること);b)疾患もしくは状態と関連する1つもしくは複数の臨床症状の発生を遅らせるまたは抑止すること(例えば、疾患もしくは状態を安定化すること、疾患もしくは状態の悪化もしくは進行を予防または遅延させること、および/または疾患もしくは状態の拡散(例えば、転移)を予防もしくは遅延させること);ならびに/あるいはc)疾患を軽減すること、すなわち、臨床症状の後退をもたらすこと(例えば、病態寛解させること、疾患もしくは状態の部分的もしくは全体的緩解を実現すること、別の薬物療法の効果を増強すること、疾患の進行を遅延させること、生活の質を向上させること、および/または生存延長すること)。

0094

「予防」または「予防すること」は、疾患もしくは状態の臨床症状を発生させない、疾患もしくは状態の任意の処置を意味する。化合物は、一部の実施形態では、疾患もしくは状態の危険性があるか、または疾患もしくは状態の家族歴を有する対象(ヒトを含めた)に投与し得る。

0095

「対象」は、処置、観察もしくは実験の目的であったか、またはこれから目的となる、動物、例えば、哺乳動物(ヒトを含めた)を指す。本明細書に記載の方法は、ヒトの治療および/または獣医学の用途において有用であり得る。一部の実施形態では、対象は、哺乳動物である。一実施形態では、対象は、ヒトである。

0096

本明細書に記載されている化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、もしくは重水素化類似体の「治療有効量」または「有効量」という用語は、対象に投与したときに処置をもたらし、治療上の利点、例えば、症状の寛解、または疾患の進行の遅れを実現するのに十分な量を意味する。例えば、治療有効量は、Cot活性の阻害に対して応答性である疾患もしくは状態の症状を減少させるのに十分な量であり得る。治療有効量は、対象、処置される疾患もしくは状態、対象の体重および年齢、疾患もしくは状態の重症度、ならびに投与の様式によって変化し得、これは当業者が容易に決定することができる。

0097

本開示はさらに、前記化合物による前記核内受容体への結合を介した疾患および/または状態の処置および/または予防のための前記化合物の使用に関する。さらに、本開示は、前記化合物による前記核内受容体への結合を介した疾患および/または状態の処置および/または予防のための医薬の調製のための前記化合物の使用に関する。

0098

本明細書においてまた提供するのは、式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む、FXRによって媒介される状態を有する患者を処置する方法である。

0099

一部の実施形態では、式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、FXRによって媒介される状態の処置における使用のために提供される。

0100

一部の実施形態では、式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、FXRによって媒介される状態の処置のための医薬の製造のために提供される。

0101

一部の実施形態では、FXRによって媒介される状態は、
慢性的肝内または一部の形態の肝外胆汁うっ滞性態;
肝線維症
肝臓の閉塞性炎症性障害
肝臓の慢性炎症性障害
肝硬変
脂肪または関連症候群
アルコール誘導性肝硬変にまたは肝炎ウイルス媒介性形態に関連する胆汁うっ滞または線維化効果;
広範囲肝切除後の肝不全または肝虚血
化学療法関連脂肪性肝炎(CASH);
急性肝不全;あるいは
炎症性腸疾患
である。

0102

一部の実施形態では、FXRによって媒介される状態は、
脂質およびリポタンパク質障害
I型糖尿病
II型糖尿病
糖尿病性腎症糖尿病性神経障害糖尿病性網膜症、および臨床的に明確な長期糖尿病の観察される他の影響からなる群から選択されるI型およびII型糖尿病の臨床的合併症非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD);
非アルコール性脂肪性肝炎(NASH);
肥満
脂質異常症、糖尿病および異常に高いボディマス指数の複合的な状態からなる群から選択されるメタボリックシンドローム
急性心筋梗塞
急性脳卒中;または
慢性閉塞性アテローム性動脈硬化症エンドポイントとして発生する血栓症
である。

0103

一部の実施形態では、FXRによって媒介される状態は、
悪性過剰増殖性障害;ならびに
肝細胞癌、結腸腺腫、およびポリポーシスからなる群から選択される悪性過剰増殖性障害;
結腸腺癌
乳がん
膵臓腺癌
バレット食道;または
胃腸管および肝臓の新生物疾患の他の形態
である。

0104

一部の実施形態では、FXRによって媒介される状態は、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)である。

0105

一部の実施形態では、本開示は、慢性的な肝内または一部の形態の肝外の胆汁うっ滞状態、肝線維症、急性肝内胆汁うっ滞性状態、不適切な胆汁組成から生じる閉塞性もしくは慢性炎症性障害、食事性脂肪および食事性脂溶性ビタミンの取り込みの減少を伴う胃腸管状態、炎症性腸疾患、脂質およびリポタンパク質障害、II型糖尿病、ならびに、I型およびII型糖尿病の臨床的合併症、脂質、具体的にはトリグリセリド強制的な蓄積およびその後の線維化促進経路の活性化による臓器の慢性脂肪および線維性変性に起因する状態および疾患、肥満およびメタボリックシンドローム(脂質異常症、糖尿病および異常に高いボディマス指数の複合的な状態)、急性心筋梗塞、急性脳卒中、慢性閉塞性アテローム性動脈硬化症のエンドポイントとして発生する血栓症、細胞内細菌もしくは寄生虫原虫による持続性感染症、非悪性過剰増殖性障害、悪性過剰増殖性障害、特に結腸腺癌および肝細胞癌、脂肪肝および関連症候群、慢性肝疾患もしくは外科的肝臓摘除の結果としての肝不全もしくは肝機能不全B型肝炎感染症C型肝炎感染症ならびに/またはアルコール誘導性肝硬変にもしくは肝炎のウイルス媒介性形態に関連する胆汁うっ滞および線維化効果の予防および/または処置のための医薬の調製における式(I)による化合物の使用に関する。

0106

本開示による化合物と薬学的に許容される担体の組合せを含む、本明細書で呼ぶところの医薬は、従来のプロセスにより調製することができる。

0107

FXRは、核の胆汁酸センサーであることが提案されている。その結果、FXRは、(胆汁酸結合タンパク質を調節することによって)肝臓での胆汁酸の合成量と、腸内でのこれらのリサイクルの両方をモジュレートする。しかし、胆汁酸生理機能以外に、FXRは、コレステロール胆石代謝障害、例えば、II型糖尿病、脂質異常症または肥満など、慢性炎症性疾患、例えば、炎症性腸疾患など、または慢性肝内形態の胆汁うっ滞およびその他多くの疾患などの多種多様にわたる疾患の原因および処置に関連する多くの多様な生理学的プロセスの調節に関与しているようである。

0108

FXRは、肝臓および胃腸管における応答遺伝子の複雑なパターンを調節している。遺伝子産物は、多様な生理学的プロセスに影響を及ぼす。FXRの機能分析過程で、分析した最初の調節ネットワークは、胆汁酸合成の調節であった。LXRは、調節性核内受容体LRH−1の誘導を介して、コレステロールを胆汁酸に変換する主要酵素、Cyp7A1を誘発する一方で、FXRは、LRH−1よりも優位抑制性であるさらなる核内受容体SHPをコードしているmRNAアップレギュレーションを介して、Cyp7A1の誘導を抑制する。FXRは、この経路の最終生成物である、1次胆汁酸、例えば、コール酸(CA)またはCDCAなどと結合するので、これは、遺伝子発現レベルに対するフィードバック阻害の一例とみなすことができる。SHPを介した胆汁酸合成の抑制と並行して、FXRは、肝細胞サイトゾルから、胆汁が生じる小さな胆管分岐である細管への有毒性胆汁酸の輸出に関与している一連のいわゆるABC(ATP結合カセットのための)トランスポーターを誘発する。FXRのこの肝保護機能は、FXRノックアウトマウスの分析で最初に明らかとなり、この分析において、肝臓内のいくつかのABCトランスポーター過少発現または過剰発現が示された。さらなる詳細な分析により、主要な胆汁塩排出ポンプBSEPまたはABCB11ならびにリポタンパク質からリン脂質への脂質伝達を媒介する主要酵素、PLTP、ならびにリン脂質のための2種の主要な小管膜トランスポーター、MRP−2(ABCC4)およびMDR−3(ABCB4)は、FXRによるリガンド指向性転写活性化に対する直接的ターゲットであることが明らかとなった。

0109

FXRは、主要な代謝物センサーであり、胆汁酸の合成、輸出および再循環のための制御因子であるらしいという事実は、胆汁流を誘発させ、胆汁酸組成をさらに親水性組成へと変更するためのFXRリガンドの使用を示唆している。ツール化合物としての最初の合成FXRリガンドGW4064および半合成人工胆汁酸リガンド6−アルファ−エチル−CDCAの開発と共に、強力なアゴニストによるFXRの過剰刺激の作用を分析することができた。両方のリガンドとも胆管結紮した動物において胆汁流を誘発することが示された。さらに、胆汁分泌促進作用に加えて、また肝保護作用も実証することができた。この肝保護作用は、抗線維化作用にさらに絞り込まれたが、この抗線維化作用は、FXRアゴニストによる、マトリックスメタロプロテイナーゼ組織阻害剤TIMP−1および2の抑制、肝臓星細胞内でのコラーゲン沈着分解マトリックスメタロプロテイナーゼ2の誘導、ならびに、その後の、両方とも線維症を進行させる因子であるアルファ−コラーゲンmRNAおよびトランスフォーミング増殖因子ベータ(TGF−ベータ)mRNAの減少から生じる。さらに、抗胆汁うっ滞性活性が、胆管結紮した動物モデルにおいて、ならびにエストロゲン誘発性胆汁うっ滞の動物モデルにおいて実証された。

0110

遺伝の研究によって、遺伝性形態の胆汁うっ滞(進行性家族性肝内胆汁うっ滞=PFIC、I〜IV型)において、FXRそれ自体の核局在化が、FIC1遺伝子の突然変異の結果として減少するか(PFICI型、またバイラー病とも呼ばれる)(F. Chenら、Gastroenterology、2004年、126巻、756頁;L. Alvarezら、Hum. Mol. Genet.、2004年、13巻、2451頁)またはMDR−3リン脂質輸出ポンプをコード
しているFXR標的遺伝子のレベルが減少する(PFICIII型)ことが実証されている。総合すれば、FXR結合化合物は、慢性胆汁うっ滞性状態、例えば、原発性胆汁性肝硬変(PBC)または原発性硬化性胆管炎(PSC)などの療法用レジメンにおいて、かなりの臨床的有用性を実証することになるという増大する数の証拠が存在する。

0111

FXR活性化が胆汁酸代謝および排出に対して有する多大な影響は、胆汁うっ滞性症候群に関連するだけでなく、より直接的には、胆石形成に対する療法に関連している。コレステロール胆石は、肝臓細胞から細管の内腔へと活動的にポンプで送り込まれるコレステロールの溶解度が低いことから形成する。混合したミセルの形成、したがって、胆汁中の遊離コレステロール見かけの溶解度を決定するのは、3種の主成分、胆汁酸、リン脂質および遊離コレステロールの含有量の相対的パーセンテージである。FXR多型は、胆石疾患の一因となる1つの因子としての定量的形質遺伝子座としてマッピングする。合成FXRツール化合物GW4064を使用することで、FXRの活性化は、コレステロール飽和指数(CSI)の改善をもたらし、直接的には、C57L胆石感受性マウスにおける胆石形成の根絶をもたらすのに対してFXRノックアウトマウスにおける薬物処置は胆石形成に作用を示さないことを実証することができた。

0112

これらの結果から、FXRは、コレステロール胆石形成を予防するか、または外科切除もしくは衝撃波砕石術後の胆石の再形成を予防するために使用することができる小分子アゴニストの開発のための良好な標的であると認定される。

0113

したがって、本開示の一実施形態では、式(I)による化合物および前記化合物を含む医薬組成物は、不適切な胆汁組成物から生じる閉塞性または慢性炎症性障害、例えば、コレステロール胆石としても公知の胆石症などの予防および/または処置のために使用される。

0114

肝臓内で小分子刺激により活性化されるとFXRが示すその強い肝保護作用および胆汁分泌促進作用、ならびに抗線維化作用の他に、FXRは、腸内での新生物形質転換ならびにポリープの発生およびこれらの腺癌への転移から腸を保護する役割を有するようである
。腸の状況と同様に、FXRの不在は、肝細胞癌(Cacrcinoma)(HCC)、すなわち、最も顕著な形態の肝がんの形成の高い増加をもたらす。機能性FXRが結腸腺癌および肝細胞癌の形成を阻止するのに対して、FXRの活性化は、肝切除術後の肝再生を誘発する。

0115

FXR活性化に伴う肝保護作用、抗新生物および肝再生作用の組合せは、重症肝疾患の処置におけるFXRアゴニストの使用のために療法的に利用することができる。一実施形態では、本開示による化合物および前記化合物を含む医薬組成物は、肝疾患、例えば、HCCなどの処置、肝再成長の刺激および広範囲肝切除に伴う副作用緩和、肝硬変(原因に関係なく)、ならびに肝移植または主広範囲肝臓手術の過程での肝虚血の予防または処置に使用される。

0116

最初の合成FXRアゴニストが発見され、げっ歯類にそれを投与して以来、FXRは、血清トリグリセリドの主要制御因子であることが明らかとなった。合成アゴニストによるFXRの活性化は、主にVLDLの減少という形態で血清トリグリセリドの顕著な減少をもたらすだけでなく、全血清コレステロールの減少ももたらすという過去6年にわたり蓄積された証拠が公開されている。

0117

しかし、血清トリグリセリドの低下は、単独の効果ではない。db/dbまたはob/obマウスの合成FXRアゴニストGW4064での処置は、血清トリグリセリド、全コレステロール、遊離脂肪酸ケトン体、例えば、3−OHブチレートなどの顕著なおよび複合的な減少をもたらした。さらに、FXR活性化は、肝細胞における細胞内インスリンシグナル伝達経路とかみ合わさって、肝臓の糖新生からのグルコースの放出を減少させるが、同時に肝臓グリコーゲンを増加させる。インスリン感受性ならびにグルコース耐性は、FXR処置によりプラスに影響を受けた。体重減少に対する効果も最近、高脂質の食事を過剰に与えたマウスにおいて観察された。この減量効果は、減量およびスポーツ性表現型をもたらすことが公知である、線維芽細胞成長因子FGF−19のFXRによる誘導から生じ得る。最近の特許出願において、FXRアゴニストの体重減少に対する効果が実証されている。

0118

総合すれば、FXRアゴニストのこれらの薬理効果は、様々な療法の方式において利用することができる。FXR結合化合物は、これらのインスリン増感作用、糖新生(glycogenogenic)、および脂質低下効果によりII型糖尿病の処置に対する有力な候補であると考えられる。

0119

一実施形態では、本開示による化合物および前記化合物を含む医薬組成物は、全身的なインスリン感受性および肝臓における細胞内インスリンシグナル伝達のFXR媒介性アップレギュレーション、末梢でのグルコース取り込みおよび新陳代謝の増加、肝臓内のグリコーゲン貯蔵の増加、肝臓由来の糖新生からの血清へのグルコース放出の低減により克服することができるII型糖尿病の予防および/または処置に使用される。

0120

さらなる実施形態では、前記化合物および医薬組成物は、慢性肝内胆汁うっ滞性状態、例えば、PBC、PSC、進行性家族性胆汁うっ滞(PFIC)、アルコール誘導性肝硬変および関連する胆汁うっ滞など、ならびに一部の形態の肝外胆汁うっ滞性状態、または肝線維症などの予防および/または処置に使用される。

0121

本開示はまた、胆汁酸およびリン脂質の腸管レベルの増加により克服することができる食物脂肪および食事性脂溶性ビタミンの取り込みの減少を伴う胃腸管状態の予防および/または処置のための式(I)の化合物または前記化合物を含む医薬組成物に関する。

0122

さらなる実施形態では、前記化合物または医薬組成物は、全血漿コレステロールの低下、血清トリグリセリドの低下、肝臓での、肝臓コレステロールの胆汁酸への変換の増加ならびにVLDLおよび他のリポタンパク質のクリアランスおよび代謝性変換の増加に対するFXRの有益な効果により回復させることができる臨床的に明白な状態としての高コレステロール血症高トリグリセリド血症、およびアテローム性動脈硬化症などの脂質およびリポタンパク質障害からなる群から選択される疾患を予防および/または処置するために使用される。

0123

さらなる一実施形態では、前記化合物および医薬組成物は、FXR標的医薬の脂質低下、抗胆汁うっ滞効果および抗線維化効果の組合せが、脂肪肝および関連症候群、例えば、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)などの処置のために、またはアルコール誘導性肝硬変にもしくは肝炎のウイルス媒介性形態に関連する胆汁うっ滞および線維化効果の処置のために利用することができる疾患の予防および/または処置のために使用される。

0124

脂質低下効果と併せて、機能的FXRの損失は、ApoEノックアウトマウスにおいてアテローム性動脈硬化症の増加をもたらすこともまた示された。したがって、FXRアゴニストは、抗アテローム硬化および心臓保護の薬物として臨床的有用性を有し得る。血管平滑筋細胞内のエンドセリン−1のダウンレギュレーションはまた、このような有益な療法的効果にも寄与し得る。

0125

本開示はまた、慢性閉塞性アテローム性動脈硬化症のエンドポイントとして発生する心血管障害、例えば、急性心筋梗塞、急性脳卒中、または血栓症などの予防的および外傷後処置のための、式(I)による化合物または前記化合物を含む医薬組成物に関する。

0126

腸管および結腸のポリープ形成の制御の他に、FXRは、乳がん組織および細胞株では発現するが、健康な乳房組織では発現しないようであり、ERポジティブ乳がん細胞内のエストロゲン受容体と相互作用しているようである。

0127

これは、FXRを、増殖性疾患、特に小分子応答性形態のFXRを発現する転移性がん形態の処置のための潜在的標的とみなすことも可能にする。

0128

さらなる実施形態では、前記化合物および医薬組成物は、悪性過剰増殖性障害、例えば、異なる形態のがん、具体的には、FXRリガンドによる妨害が有益な影響を有することになるある特定の形態の乳がん、肝臓がんまたは結腸がんなどの予防および/または処置のために使用される。

0129

最後に、FXRはまた、腸内の抗菌剤防御の制御にも関与しているようであるが、厳密な機序は提供されていない。しかし、これらの公開データから、FXRアゴニストを用いた処置は、炎症性腸疾患(IBD)、特に腸上側(回腸)部分が病気に冒されている形態(例えば、回腸クローン病)の療法において有益な影響を及ぼす可能性があると結論づけることができる。これは、この部分が細菌増殖に対するFXRの制御の作用点であると考えられるからである。IBDでは、適応免疫応答脱感作が何らかの形で、腸管免疫系において損なわれる。よって、細菌過剰繁殖慢性炎症性応答確立に向けた引き金となり得る。したがって、FXR媒介性機序により細菌増殖の勢いを弱めることは、急性炎症性症状の発現を予防するための主要な機序となり得る。

0130

したがって、本開示はまた、炎症性腸疾患に関係した疾患、例えば、クローン病または潰瘍性大腸炎などを予防および/または処置するための式(I)による化合物または前記化合物を含む医薬組成物にも関する。FXRで媒介される、腸管バリア機能の回復および非共生細菌量の減少は、腸内免疫系への細菌性抗原の曝露を減少させるのに役立ち、した
がって炎症性応答を減少させることができると考えられている。

0131

本開示は、肥満および関連する障害、例えば、FXR媒介性の血清トリグリセリド、血糖の低下、ならびにインスリン感受性の増加およびFXR媒介性減量により克服することができるメタボリックシンドローム(脂質異常症、糖尿病および異常に高いボディマス指数の複合的な状態)の予防および/または処置のための化合物または医薬組成物にさらに関する。

0132

さらなる実施形態では、本開示の化合物または医薬組成物は、I型およびII型糖尿病の臨床的合併症を予防および/または処置するのに有用である。このような合併症の例として、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、または末梢動脈閉塞疾患(PAOD)が挙げられる。糖尿病の他の臨床的合併症もまた本開示により包含される。

0133

さらに、脂質、具体的にはトリグリセリドの強制的な蓄積およびその後の線維化促進経路の活性化による臓器の慢性脂肪および線維性変性に起因する状態および疾患もまた、本開示の化合物または医薬組成物を投与することによって予防および/または処置することができる。このような状態および疾患は、肝臓のNASHおよび慢性胆汁うっ滞性状態、腎臓の糸球体硬化症および糖尿病性腎症、眼の網膜黄斑変性および糖尿病性網膜症、ならびに神経変性疾患、例えば、脳のアルツハイマー病、または末梢神経系の糖尿病性神経障害を包含する。
投与量

0134

利用される活性成分の有効用量は、利用される特定の化合物、投与モード、処置している状態および処置している状態の重症度に応じて異なり得る。このような用量は、当業者が容易に確定することができる。

0135

本開示の化合物が適応される、FXRによって媒介される状態を処置または予防する際に、本開示の化合物が動物の体重1キログラム当たり約0.1ミリグラムから約100ミリグラムの1日投与量で投与された場合に、一般的に満足できる結果が得られる。一部の実施形態では、本開示の化合物は、1日1回用量として、または1日2回から6回の分割用量で、または持続放出形態で与えられる。大部分の大型哺乳動物に対しては、1日当たりの総用量は、約1ミリグラムから約1000ミリグラム、または約1ミリグラムから約50ミリグラムである。70kgのヒト成人の場合、総1日用量は一般的に約7ミリグラムから約350ミリグラムとなる。この投与レジメンは、最適な治療応答が得られるように調整することができる。一部の実施形態では、1日当たりの総用量は、約1ミリグラムから約900ミリグラム、約10ミリグラムから約800ミリグラム、約20ミリグラムから約700ミリグラム、約30ミリグラムから約600ミリグラム、約40ミリグラムから約550ミリグラム、または約50ミリグラムから約400ミリグラムである。

0136

本出願の化合物またはその組成物は、上記の任意の適切なモードを使用して、毎日1回、2回、3回、または4回投与し得る。また、化合物による投与または処置は、数日間継続し得る。例えば、一般に、処置は、1サイクルの処置について少なくとも7日間、14日間、または28日間継続する。処置サイクルは、がん化学療法において周知であり、頻繁に、サイクルの間に約1〜28日、一般に、約7日または約14日の休止期間と交替させる。処置サイクルはまた、他の実施形態では、継続的であり得る。

0137

特定の実施形態では、本明細書において提供する方法は、対象に約1〜800mgの本明細書に記載されている化合物の最初の1日用量を投与し、用量を臨床有効性が達成されるまで刻みで増加させることを含む。約5mg、10mg、25mg、50mg、または100mgの刻みを使用して、用量を増加させることができる。投与量は、毎日、1日お
き、週2回、または週1回増加させることができる。
併用療法

0138

一部の実施形態では、本明細書において開示されている化合物は、1種もしくは複数のさらなる治療剤と組み合わせて投与して、本明細書において開示されている疾患もしくは状態を処置または予防する。一部の実施形態では、1種もしくは複数のさらなる治療剤は、ACE阻害剤アセチルCoAカルボキシラーゼ阻害剤、アデノシンA3受容体アゴニストアディポネクチン受容体アゴニスト、AKTタンパク質キナーゼ阻害剤AMP活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)、アミリン受容体アゴニスト、アンジオテンシンIIAT−1受容体アンタゴニストオートタキシン阻害剤、生物活性脂質カルシトニンアゴニスト、カスパーゼ阻害剤カスパーゼ−3刺激物質カテプシン阻害剤カベオリン1阻害剤、CCRケモカインアンタゴニスト、CCR3ケモカインアンタゴニスト、CCR5ケモカインアンタゴニスト、クロライドチャネル刺激物質、CNR1阻害剤、サイクリンD1阻害剤、チトクロムP450 7A1阻害剤、DGAT1/2阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤エンドシアリンモジュレーター、エオタキシンリガンド阻害剤、細胞外マトリックスタンパク質モジュレーター、ファルネソイドX受容体アゴニスト、脂肪酸シンターゼ阻害剤、FGF1受容体アゴニスト、線維芽細胞成長因子(FGF−15、FGF−19、FGF−21)リガンド、ガレクチン−3阻害剤、グルカゴン受容体アゴニスト、グルカゴン様ペプチド1アゴニスト、G−タンパク質共役胆汁酸受容体1アゴニスト、ヘッジホッグ(Hh)モジュレーター、C型肝炎ウイルスNS3プロテアーゼ阻害剤、肝細胞核因子4アルファモジュレーター(HNF4A)、肝細胞成長因子モジュレーター、HMGCoAレダクターゼ阻害剤IL−10アゴニスト、IL−17アンタゴニスト、回腸ナトリウム胆汁酸共輸送体阻害剤、インスリン増感剤インテグリンモジュレーター、インターロイキン(intereukin)−1受容体関連キナーゼ4(IRAK4)阻害剤、Jak2チロシンキナーゼ阻害剤、Klothoベータ刺激物質、5−リポキシゲナーゼ阻害剤リポタンパク質リパーゼ阻害剤、肝臓X受容体LPL遺伝子刺激物質、リゾホスファチジン酸−1受容体アンタゴニスト、リジルオキシダーゼ相同体2阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)阻害剤、MEKK−5タンパク質キナーゼ阻害剤、膜銅アミンオキシダーゼ(VAP−1)阻害剤、メチオニンアミノペプチダーゼ−2阻害剤、メチルCpG結合タンパク質2モジュレーター、ミクロRNA−21(miR−21)阻害剤、ミトコンドリア脱共役剤ミエリン塩基性タンパク質刺激物質、NACHTRRPYDドメインタンパク質3(NLRP3)阻害剤、NAD依存性デアセチラーゼサーチュイン刺激物質、NADPHオキシダーゼ阻害剤(NOX)、ニコチン酸受容体1アゴニスト、P2Y13プリン受容体刺激物質、PDE3阻害剤、PDE4阻害剤、PDE5阻害剤、PDGF受容体ベータモジュレーター、ホスホリパーゼC阻害剤、PPARアルファアゴニスト、PPARデルタアゴニストPPARガンマアゴニスト、PPARガンマモジュレーター、プロテアーゼ活性化受容体−2アンタゴニスト、タンパク質キナーゼモジュレーター、Rho関連タンパク質キナーゼ阻害剤、ナトリウムグルコース輸送体−2阻害剤、SREBP転写因子阻害剤、STAT−1阻害剤、ステアロイルCoAデサチュラーゼ−1阻害剤、サイトカインシグナリング−1刺激物質のサプレッサー、サイトカインシグナリング−3刺激物質のサプレッサー、トランスフォーミング増殖因子β(TGF−β)、トランスフォーミング増殖因子β活性化キナーゼ1(TAK1)、甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニスト、TLR−4アンタゴニスト、トランスグルタミナーゼ阻害剤チロシンキナーゼ受容体モジュレーター、GPCRモジュレーター、核内ホルモン受容体モジュレーター、WNTモジュレーター、またはYAP/TAZモジュレーターである。

0139

1種もしくは複数のさらなる治療剤の非限定的例は、
ACE阻害剤、例えば、エナラプリル
アセチルCoAカルボキシラーゼ(ACC)阻害剤、例えば、DRM−01、ゲムカベン
(gemcabene)、PF−05175157、およびQLT−091382;
アデノシン受容体アゴニスト、例えば、CF−102、CF−101、CF−502、およびCGS21680;
アディポネクチン受容体アゴニスト、例えば、ADP−355;
アミリン/カルシトニン受容体アゴニスト、例えば、KBP−042;
AMP活性化タンパク質キナーゼ刺激物質、例えば、O−304;
アンジオテンシンIIAT−1受容体アンタゴニスト、例えば、イルベサルタン
オートタキシン阻害剤、例えば、PAT−505、PAT−048、GLPG−1690、X−165、PF−8380、およびAM−063;
生物活性脂質、例えば、DS−102;
カンナビノイド受容体タイプ1(CNR1)阻害剤、例えば、ナマシズマブ(namacizumab)およびGWP−42004;
カスパーゼ阻害剤、例えば、エムリカサン(emricasan);
カテプシン(Pan cathepsin)B阻害剤、例えば、VBY−376;
全カテプシン阻害剤、例えば、VBY−825;
CCR2/CCR5ケモカインアンタゴニスト、例えば、セニクリビロク(cenicriviroc);
CCR2ケモカインアンタゴニスト、例えば、プロパゲルマニウム
CCR3ケモカインアンタゴニスト、例えば、ベルチリムマブ(bertilimumab);
クロライドチャネル刺激物質、例えば、コビプロストン
ジグリセリドアシルトランスフェラーゼ2(DGAT2)阻害剤、例えば、IONIS−DGAT2Rx;
ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤、例えば、リナグリプチン
エオタキシンリガンド阻害剤、例えば、ベルチリムマブ;
細胞外マトリックスタンパク質モジュレーター、例えば、CNX−024;
ファルネソイドX受容体(FXR)アゴニスト、例えば、AGN−242266、AKN−083、EDP−305、GNF−5120、LJN−452、LMB−763、オベチコール酸、Px−102、Px−103、M790、M780、M450、M480、PX20606、EYP−001、およびINT−2228;
ファルネソイドX受容体(FXR)/G−タンパク質共役胆汁酸受容体1(TGR5)アゴニスト、例えば、INT−767;
脂肪酸シンターゼ阻害剤、例えば、TVB−2640;
線維芽細胞成長因子19(rhFGF19)/チトクロムP450(CYP)7A1阻害剤、例えば、NGM−282;
線維芽細胞成長因子21(FGF−21)リガンド、例えば、BMS−986171、BMS−986036;
線維芽細胞成長因子21(FGF−21)/グルカゴン様ペプチド1(GLP−1)アゴニスト、例えば、YH−25723;
ガレクチン−3阻害剤、例えば、GR−MD−02;
グルカゴン様ペプチド1(GLP1R)アゴニスト、例えば、AC−3174、リラグルチド、セマグルチド;
G−タンパク質共役胆汁酸受容体1(TGR5)アゴニスト、例えば、RDX−009、INT−777;
熱ショックタンパク質47(HSP47)阻害剤、例えば、ND−L02−s0201;HMGCoAレダクターゼ阻害剤、例えば、アトルバスタチンフルバスタチンピタバスタチンプラバスタチンロスバスタチン、およびシンバスタチン
IL−10アゴニスト、例えば、ペギロデカキン(peg-ilodecakin);
回腸ナトリウム胆汁酸共輸送体阻害剤、例えば、A−4250、ボリキシバット(volixibat)カリウムエタノレー水和物(SHP−262)、およびGSK2330672;
インスリン増感剤、例えば、KBP−042、MSDC−0602K、Px−102、R
G−125(AZD4076)、およびVVP−100X;
ベータKlotho(KLB)−FGF1cアゴニスト、例えば、NGM−313;
5−リポキシゲナーゼ阻害剤、例えば、チペルカスト(tipelukast)(MN−001);リポタンパク質リパーゼ阻害剤、例えば、CAT−2003;
LPL遺伝子刺激物質、例えば、アリゲンパルボベク(alipogene tiparvovec);
肝臓X受容体(LXR)モジュレーター、例えば、PX−L603、PX−L493、BMS−852927、T−0901317、GW−3965、およびSR−9238;
リゾホスファチジン酸−1受容体アンタゴニスト、例えば、BMT−053011、UD−009、AR−479、ITMN−10534、BMS−986020、およびKI−16198;
リジルオキシダーゼ相同体2阻害剤、例えば、シムツズマブ(simtuzumab);
セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ/血管接着タンパク質−1(SSAO/VAP−1)阻害剤、例えば、PXS−4728A;
メチオニンアミノペプチダーゼ−2阻害剤、例えば、ZGN−839;
メチルCpG結合タンパク質2モジュレーター、例えば、メルプタミン;
ミトコンドリア脱共役剤、例えば、2,4−ジニトロフェノール
ミエリン塩基性タンパク質刺激物質、例えば、オレソキシム;
NADPHオキシダーゼ1/4阻害剤、例えば、GKT−831;
ニコチン酸受容体1アゴニスト、例えば、ARI−3037MO;
NACHTLRRPYDドメインタンパク質3(NLRP3)阻害剤、例えば、KDDF−201406−03、およびNBC−6;
核内受容体モジュレーター、例えば、DUR−928;
P2Y13プリン受容体刺激物質、例えば、CER−209;
PDE3/4阻害剤、例えば、チペルカスト(MN−001);
PDE5阻害剤、例えば、シルデナフィル
PDGF受容体ベータモジュレーター、例えば、BOT−191、BOT−509;
PPARアゴニスト、例えば、エラフィブラノール(elafibranor)(GFT−505)
、MBX−8025、重水素化ピオグリタゾンR−エナンチオマー、ピオグリタゾン、DRX−065、サログリタザル(saroglitazar)、およびIVA−337;
プロテアーゼ活性化受容体−2アンタゴニスト、例えば、PZ−235;
タンパク質キナーゼモジュレーター、例えば、CNX−014;
Rho関連タンパク質キナーゼ(ROCK)阻害剤、例えば、KD−025;
ナトリウムグルコース輸送体−2(SGLT2)阻害剤、例えば、イプラグリフロジンエタボン酸レモグリフロジンエルツグリフロジン(ertugliflozin)、ダパグリフロジ
ン、およびソタグリフロジン(sotagliflozin);
SREBP転写因子阻害剤、例えば、CAT−2003およびMDV−4463;
ステアロイルCoAデサチュラーゼ−1阻害剤、例えば、アラムコール(aramchol);
甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニスト、例えば、MGL−3196、MGL−3745、VK−2809;
TLR−4アンタゴニスト、例えば、JKB−121;
チロシンキナーゼ受容体モジュレーター、例えば、CNX−025;
GPCRモジュレーター、例えば、CNX−023;ならびに
核内ホルモン受容体モジュレーター、例えば、Px−102
を含む。

0140

ある特定の具体的な実施形態では、1種もしくは複数のさらなる治療剤は、A−4250、AC−3174、アセチルサリチル酸、AK−20、アリポゲンチパルボベク、アラムコール、ARI−3037MO、ASP−8232、ベルチリムマブ、無水ベタイン、BI−1467335、BMS−986036、BMS−986171、BMT−053011、BOT−191、BTT−1023、CAT−2003、セニクリビロク、CE
R−209、CF−102、CGS21680、CNX−014、CNX−023、CNX−024、CNX−025、コビプロストン、コレセベラムダパグリフロジン、重水素化ピオグリタゾンR−エナンチオマー、2,4−ジニトロフェノール、DRX−065、DS−102、DUR−928、EDP−305、エラフィブラノール(GFT−505)、エムリカサン、エナラプリル、エルツグリフロジン、エボグリプチン(evogliptin)、F−351、GKT−831、GNF−5120、GR−MD−02、ヒドロクロロチアジドイコサペントエチルエステルIMM−124−E、INT−767、IONIS−DGAT2Rx、イプラグリフロジン、イルベサルタ(Irbesarta)、プロパゲル
マニウム、IVA−337、JKB−121、KB−GE−001、KBP−042、KD−025、M790、M780、M450、メトホルミン、シルデナフィル、LC−280126、リナグリプチン、リラグルチド、LJN−452、LMB−763、MBX−8025、MDV−4463、メルカプタミン、MGL−3196、MGL−3745、MSDC−0602K、ナマシズマブ、NC−101、ND−L02−s0201、NGM−282、NGM−313、NGM−386、NGM−395、ノルウルソデオキシコール酸、O−304、オベチコール酸、25HC3S、オレソキシム、PAT−505、PAT−048、ペギロデカキン、ピオグリタゾン、ピルフェニドン、PRI−724、PX20606、Px−102、PX−L603、PX−L493、PXS−4728A、PZ−235、RDX−009、エタボン酸レモグリフロジン、RG−125(AZD4076)、サログリタザル、セマグルチド、シムツズマブ、ソリスロマイシン、ソタグリフロジン、スタチン(アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン)、TCM−606F、TEV−45478、チペルカスト(MN−001)、TLY−012、TRX−318、TVB−2640、UD−009、ウルソデオキシコール酸、VBY−376、VBY−825、VK−2809、ビスモデギブ、ボリキシバットカリウムエタノレート水和物(SHP−626)、VVP−100X、WAV−301、WNT−974、およびZGN−839から選択される。

0141

下記の実施例は、本開示の特定の実施形態を実証するために含まれる。下記の実施例において開示されている技術は、本開示の実施において良好に機能する技術を表し、したがって、その実施のための特定のモードを構成すると考えることができることを当業者は認識すべきである。しかし、当業者は、本開示に照らして、開示されている特定の実施形態において多くの変更を行うことができ、本開示の趣旨および範囲から逸脱することなくそれでもなお類似または同様の結果を得ることを認識すべきである。

0142

本開示の化合物は、以下のスキームおよび実施例の手順に従って、適当な材料を使用して調製することができ、以下の具体例によりさらに例示する。さらに、当技術分野の通常の知識と併せて、本明細書に記載されている手順を利用することによって、本明細書で特許請求されている追加の本開示の化合物を容易に調製することができる。しかし、実施例において例示されている化合物は、本開示としてみなされる唯一の種類を形成すると解釈されるべきではない。実施例は、本開示の化合物の調製についての詳細をさらに例示している。以下の調製手順の条件およびプロセスの公知の変化形を使用して、これらの化合物を調製することができることは、当業者であれば容易に理解している。本開示において記載されている実施形態である化合物を合成するために、合成される化合物の構造の検査によって、それぞれの置換基のアイデンティティーを提供する。本明細書における実施例を前提として、最終生成物のアイデンティティーは一般に、検査の単純なプロセスによって必要な出発物質のアイデンティティーを明白にする。本化合物は一般的に、これらの薬学的に許容される塩、例えば、上に記載されているものなどの形態で単離される。一般に、本明細書に記載されている化合物は典型的には、室温および室内圧力で安定的および単離可能である。

0143

単離した塩に対応するアミン遊離塩基は、適切な塩基、例えば、水性炭酸水素ナトリウム炭酸ナトリウム水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなどで中和すること、ならびに遊離したアミン遊離塩基を有機溶媒へ抽出し、これに続いてエバポレートすることによって生成することができる。このように単離したアミン遊離塩基は、有機溶媒への溶解、これに続く適当な酸の添加、およびその後のエバポレーション沈殿または結晶化により別の薬学的に許容される塩へとさらに変換することができる。単離した塩に対応する遊離カルボン酸は、適切な酸、例えば、水性塩酸硫酸水素ナトリウムリン酸二水素ナトリウムなどで中和すること、および遊離した遊離カルボン酸を有機溶媒へ抽出し、これに続いてエバポレートすることによって生成することができる。このように単離したカルボン酸は、有機溶媒への溶解、これに続く適当な塩基の添加、およびその後のエバポレーション、沈殿または結晶化により別の薬学的に許容される塩へとさらに変換することができる。

0144

本開示の化合物の調製の例証を以下に示す。スキーム中に他に指摘されていない限り、変数は、前述のものと同じ意味を有する。以下に提示される実施例は、本開示の特定の実施形態を例示することを意図する。以下に記載されるような合成において利用されている適切な出発物質、構成ブロックおよび試薬は、例えば、Sigma−AldrichまたはAcros Organicsから市販されているか、または文献、例えば「March's
Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure」第5版;John Wiley & Sons またはT. Eicher、S. Hauptmann「The Chemistry of Heterocycles; Structures, Reactions, Synthesis and Application」第2版、Wiley-VCH 2003年;Fieserら、「Fiesers' Reagents for organic Synthesis」、John
Wiley & Sons、2000年に記載されている手順により慣習的に調製することができる。

0145

一般的合成スキーム
YがNである式(I)の化合物は、下記の一般的合成スキームによって合成することができる。

0146

上記の一般的合成スキームにおいて、Xは、脱離基であり、PGは、保護基であり、残りの可変部分は、本明細書において提供される通りである。式(C)の化合物は、式(A)の化合物と式(B)の化合物とを塩基の存在下で反応させることによって調製し、式(C)の化合物を形成することができる。式(D)の化合物は、適当な脱保護条件下で式(C)の化合物から形成される。式(D)の化合物は、塩基の存在下で式(E)の化合物と化合させて、式(I)の化合物を得ることができる。

0147

構造(A)および(B)の適当な化合物は、下記の実施例において記載している特定の方法によって、または当技術分野において公知の方法によって調製することができる。一部の実施形態では、Xは、ハロである。一部の実施形態では、PGは、BOCである。
一般的合成1



ステップ1:2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)イソニコチノニトリル(1a)

0148

炭酸カリウム(4.6g、33mmol)を、NMP(12mL)中の2−クロロ−4−ピリジンカルボニトリル(2.0g、14.4mmol)および3−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩(1.7g、16mmol)に室温にて加え、混合物を封管内で80℃に2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、H2Oで処理し、EtOAcで抽出した。有機層ブライン洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。1:1のヘキサン/EtOAcから100%EtOAcの勾配を使用したクロマトグラフィー(ISCO、24gシリカカラム)による精製によって、2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)イソニコチノニトリル(1a)が得られた。
ステップ2:2−(3−オキソアゼチジン−1−イル)イソニコチノニトリル(1b)

0149

N−メチルモルホリン(1.9g、16mmol)、次いで、過ルテニウムテトラプロピルアンモニウム(190mg、0.5mmol)を、分子篩(1g、活性化粉末状、4Å)を含むCH2Cl2(200mL)中の2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)イソニコチノニトリル(1.9g、10.7mmol)に室温にて加えた。激しく撹拌しながら20分後、混合物をCeliteのパッドを通して濾過し、濃縮した。100%ヘキサンから1:3のヘキサン/EtOAcの勾配を使用したクロマトグラフィー(ISCO、24gシリカカラム)による精製によって、2−(3−オキソアゼチジン−1−イル)イソニコチノニトリル(1b)が得られた。
1c:(4−ブロモ−3−クロロフェノキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(1c)の合成

0150

DMF(2.0L)中の4−ブロモ−3−クロロフェノール(250g、1.21mol)およびTBSCl(272g、1.81mol)の溶液に、イミダゾール(164g、2.41mol)を加えた。次いで、反応物を30℃にて12時間撹拌した。反応混合
物をH2O(3L)中に注ぎ、EtOAc(2L)で2回抽出した。合わせた有機層をH2O(1L)およびブライン(1L)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。石油エーテルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、(4−ブロモ−3−クロロフェノキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(1c)を得た。
ステップ3:2−(3−(4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−クロロフェニル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)イソニコチノニトリル(1d)

0151

イソプロピルマグネシウムクロリド塩リチウム錯体(1.3ml、1.7mmol、THF中1.5M)を、THF(0.9ml)中の(4−ブロモ−3−クロロフェノキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(1c、370mg、1.15mmol)に室温にて滴下添加した。3時間後、反応物を0℃に冷却し、2−(3−オキソアゼチジン−1−イル)イソニコチノニトリル(199mg、1.15mmol)で一度に固体として処理した。1時間後、反応をH2OおよびEtOAcでクエンチした。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。100%ヘキサンから1:3のヘキサン/EtOAcの勾配を使用したクロマトグラフィー(ISCO、4gシリカカラム)による精製によって、2−(3−(4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−クロロフェニル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)イソニコチノニトリル(1d)が得られた。
ステップ4:2−(3−(2−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)イソニコチノニトリル(1e)

0152

2−MeTHF(4mL)中の2−(3−(4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−クロロフェニル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)イソニコチノニトリル(1d)(180mg、0.43mmol)の溶液に、THF中の1MのTBAF溶液(0.6mL、0.59mmol)を室温にて加えた。30分後、混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機相をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、2−(3−(2−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)イソニコチノニトリル(1e)が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
一般的合成2



ステップ1:2,6−ジクロロ−4−フルオロベンズアルデヒドオキシム(2b)

0153

2,6−ジクロロ−4−フルオロベンズアルデヒド(6.0g、31.2mmol)、NH2OH・HCl(4.3g、62.4mmol)、Na2CO3(8.3g、78.7mmol)のエタノール−水(50ml、5:1)中の懸濁液を、室温にて3時間撹拌
した。反応物を真空下で凝縮し、残留物を水で処理し、それに続いて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、2,6−ジクロロ−4−フルオロベンズアルデヒドオキシム(2b)を得た。
ステップ2:2,6−ジクロロ−4−フルオロ−N−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド(2c)

0154

DMF(10mL)中の2,6−ジクロロ−4−フルオロベンズアルデヒドオキシム(2b、5.5g、26.7mmol)の溶液に、N−クロロスクシンイミド(4.3g、32.0mmol)を加えた。反応物を、室温にて1時間撹拌した。混合物をH2Oでクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、2,6−ジクロロ−4−フルオロ−N−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド(2c)を得て、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
ステップ3:エチル5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロ−4−フルオロフェニル)イソオキサゾール−4−カルボキシレート(2d)

0155

THF(30mL)中の3−シクロプロピル−3−オキソ−プロピオン酸エチルエステル(5.0g、32.0mmol)の溶液に、Et3N(10.8g、107.2mmol)を加え、反応物を室温にて30分間撹拌し、次いで、前のステップからの反応混合物(2,6−ジクロロ−4−フルオロ−N−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド(2c))を滴下添加した。このように得られた混合物を、室温にて2時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を100mLの水および50mLのEtOAcで分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム(PE/EA=10/1)によって精製し、エチル5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロ−4−フルオロフェニル)イソオキサゾール−4−カルボキシレート(2d)を得た。
ステップ4:(5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロ−4−フルオロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メタノール(2e)

0156

THF(30ml)中のエチル5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロ−4−フルオロフェニル)イソオキサゾール−4−カルボキシレート(2d、3.4g、9.3mmol)の溶液に、LiAlH4(11.1ml、11.1mmol、ヘキサン中1M)を0℃にて滴下添加した。反応物を30分間撹拌した。1.0mlの水を加え、次いで、2.0gの10%NaOH、3.0mLの水を加えた。混合物を濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラム(PE/EA=2/1)によって精製し、(5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロ−4−フルオロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メタノール(2e)を得た。LCMS(ESI):m/z302.0(M+1)+。1H NMR(500MHz, CDCl3): δ 7.22-7.20(d, J=8.5Hz, 2H), 4.42-4.41(d, J=6.0Hz, 2H), 2.19-2.16(m, 1H), 1.41-1.39(m, 1H), 1.29-1.26(m, 2H), 1.16-1.13(m, 2H).
一般的合成3



ステップ1:メチル5−フルオロ−6−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)ニコチネート(3a)

0157

DMF(100mL)中のアゼチジン−3−オール塩酸塩(2.8g、26mmol)、メチル6−ブロモ−5−フルオロニコチネート(5.0g、21mmol)、および炭酸カリウム(7.4g、53mmol)の混合物を、65℃にて19時間加熱した。混合物をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル)によって精製し、所望の生成物を得た。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C10H12FN2O3の計算値:227.1;実測値:227.0。
ステップ2:メチル5−フルオロ−6−(3−オキソアゼチジン−1−イル)ニコチネート(3b)

0158

ジクロロメタン(270mL)中のメチル5−フルオロ−6−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)ニコチネート(4.7g、21mmol)の溶液を、デスマーチンペルヨージナン(9.7g、23mmol)で処理した。室温にて撹拌して6時間後、さらなる部分のデスマーチンペルヨージナン(1.5g)を加え、混合物を室温にて終夜撹拌した。終夜撹拌した後、混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理した。水相をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた抽出物を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)によって2回精製し、所望の材料を得た。LCMS−ESI+(m/z):[M+H2O+H]+ C10H12FN2O4の計算値:243.1;実測値:243.0。
ステップ3:メチル6−(3−(4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−クロロフェニル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−5−フルオロニコチネート(3c)

0159

2−メチルテトラヒドロフラン(14mL)中の(4−ブロモ−3−クロロフェノキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(4.5g、14mmol)の溶液を、シリンジを介してイソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム溶液(Aldrich、1.3M、11mL、15mmol)で滴下で処理した。このように得られた混合物をおよそ1時間撹拌し、次いで、氷水浴中で冷却した。メチル5−フルオロ−6−(3−オキソアゼチジン−1−イル)ニコチネート(2.0g、8.9mmol)を、2時間にわたり少しずつ加えた。混合物を室温にて終夜静置した。混合物を10%クエン酸水溶液でクエンチした。水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機物飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、所望の粗生成物を得て、これをさらに精製することなく繰り越した。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C22H29ClFN2O4Siの計算値:467.2;実測値:46
7.1。
ステップ4:メチル6−(3−(2−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−5−フルオロニコチネート(3d)

0160

粗メチル6−(3−(4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−クロロフェニル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−5−フルオロニコチネート(およそ10mmol)を、テトラヒドロフラン(70mL)に溶解し、フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム溶液(Aldrich、THF中1.0M、18mL、18mmol)で処理した。混合物を、LC/MSによって完了と見なされるまで室温にて静置し、次いで、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)によって精製し、中間体3dを得た。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C16H15ClFN2O4の計算値:353.1;実測値:353.0。
(実施例1)
5−((4−ブロモ−3−クロロフェノキシ)メチル)−4−シクロプロピル−1−(2,6−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール
ステップ1:2,4−ジフルオロベンズアルデヒドオキシム

0161

この化合物は、2,4−ジフルオロベンズアルデヒド(10g、70mmol)から出発して、一般的合成2、ステップ1において記載したような手順によって合成した。
ステップ2:2,4−ジフルオロ−N−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド

0162

この化合物は、2,4−ジフルオロベンズアルデヒドオキシム(9g、57mmol)から出発して、一般的合成2、ステップ2において記載したような手順によって合成した。
ステップ3:エチル5−シクロプロピル−3−(2,4−ジフルオロフェニル)イソオキサゾール−4−カルボキシレート

0163

この化合物は、2,4−ジフルオロ−N−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド(11
g、57mmol)から出発して、一般的合成2、ステップ3において記載したような手順によって合成した。
ステップ4:(5−シクロプロピル−3−(2,4−ジフルオロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メタノール

0164

この化合物は、エチル5−シクロプロピル−3−(2,4−ジフルオロフェニル)イソオキサゾール−4−カルボキシレート(2.2g、8mmol)から出発して、一般的合成2、ステップ4において記載したような手順によって合成した。
ステップ5:4−(クロロメチル)−5−シクロプロピル−3−(2,4−ジフルオロフェニル)イソオキサゾール

0165

CH2Cl2(2.3mL)中の(5−シクロプロピル−3−(2,4−ジフルオロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メタノール(113mg、0.45mmol)の溶液に、塩化チオニル(164μL、2.3mmol)を0℃にて加えた。混合物を15分間加熱還流させ、室温に冷却した。混合物を真空で濃縮した。さらなるCH2Cl2(5mL)を加え、混合物を再び濃縮した。このプロセスを3回繰り返し、過剰な塩化チオニルを除去した。粗残留物を、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ6:2−(3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,4−ジフルオロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)イソニコチノニトリル

0166

4−(クロロメチル)−5−シクロプロピル−3−(2,4−ジフルオロフェニル)イソオキサゾール(113mg、0.45mmol)、2−(3−(2−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)イソニコチノニトリル(中間体1e)(149mg、0.5mmol)およびK2CO3(124mg、0.9mmol)を、無水DMF(2.3mL)中で室温にて合わせた。混合物を65℃に窒素下で加熱した。2時間後、溶液を室温に冷却し、H2Oでクエンチし、EtOAcで抽出した。
合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。100%CH2Cl2から3:1のCH2Cl2/事前混合された60:35:5のCH2Cl2:Et2O:MeOHの勾配を使用したクロマトグラフィー:ISCO(12gシリカカラム)による精製によって、表題化合物を得た。
ステップ7:2−(3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,4−ジフルオロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)イソニコチン酸(実施例1)

0167

10Mの水酸化ナトリウム水溶液(0.67ml)を、エタノール(2mL)およびH2O(2mL)中の2−(3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,4−ジフルオロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)イソニコチノニトリル(210mg、0.39mmol)に室温にて加え、混合物を封管内で60℃にて90分間加熱した。混合物を室温に冷却し、1MのHClで約5までpHを調整し、これは沈殿物が溶液から分離することをもたらした。溶液を濾過し、固体をEt2Oですすぎ、真空で乾燥させ、2−(3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,4−ジフルオロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)イソニコチン酸(実施例1)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.41 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 7.59 (td, J = 8.5, 6.5 Hz, 1H), 7.49 - 7.34 (m, 2H), 7.28 - 7.15 (m, 1H), 7.05 - 6.96 (m, 2H), 6.88 - 6.74 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.47 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 4.18 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 2.40
(tt, J = 8.3, 5.3 Hz, 1H), 1.20 - 1.00 (m, 4H).MS(ESI+)(m/z)554.0(M+H)。
(実施例2)
2−(3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロ−4−フルオロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)イソニコチン酸



中間体Aの合成:

0168

THF(500mL)中の(4−ブロモ−3−クロロフェノキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(1c、60g、187mmol)の溶液に、n−BuLi(2.5M、75mL)を−78℃にてN2下で滴下添加した。反応物を−78℃にて1時間撹拌した。次に、THF(500mL)中のtert−ブチル3−オキソアゼチジン−1−カルボキシレート(27g、155mmol)の溶液を、混合物に−78℃にて滴下添加した。次いで、反応物を20℃にて3時間撹拌した。反応混合物をH2O(1L)中に注ぎ、EtOAc(2L)で3回抽出した。合わせた有機層を水(1L)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を10:1の石油エーテル:EtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、3−(4−((tertブチルジメチルシリル)オキシ)−2−クロロフェニル)アゼチジン−3−オール(中間体A)を得た。
ステップ1:tert−ブチル3−(2−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキシレート

0169

THF(50.0mL)中のtert−ブチル3−(4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−クロロフェニル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキシレート(中間体A、1.27g、3.07mmol)の溶液に、−10℃にて、THF中の1MのTBAF(3.68mL、3.68mmol)を滴下添加した。反応物を2時間撹拌し、濃縮し、tert−ブチル3−(2−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキシレートを得て、これをさらに精製することなく使用した。
ステップ2:4−(クロロメチル)−5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロ−4
−フルオロフェニル)イソオキサゾール

0170

DCM(28.0mL)中の(5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロ−4−フルオロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メタノール(2e);845mg、2.80mmol)の溶液を、0℃に冷却した。塩化チオニル(1.02mL、14.0mmol)を加え、溶液を45℃にて1時間加熱した。反応物を濃縮乾固させ、次のステップにおいて精製せずに使用した。
ステップ3:tert−ブチル3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロ−4−フルオロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキシレート

0171

DMF(28.0mL)中のtert−ブチル3−(2−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキシレート(922mg、3.07mmol)の溶液を、粗4−(クロロメチル)−5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロ−4−フルオロフェニル)イソオキサゾールに加え、それに続いて、炭酸カリウム(773mg、5.60mmol)を加えた。混合物を60℃にて8時間加熱した。反応物を濃縮し、水で希釈し、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(DCM/Et2O/MeOH)によって精製し、tert−ブチル3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロ−4−フルオロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキシレートを得た。LCMS−ESI+(m/z):[(M+H)−BOC]+
計算値483.04;実測値483.04。
ステップ4:3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロ−4−フルオロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)アゼチジン−3−オール

0172

DCM(130mL)中のtert−ブチル3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロ−4−フルオロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキシレート(1.52g、2.60mmol)の溶液に、1,4−ジオキサン中の4NのHCl(26.0mL、104mmol)を加えた。溶液を室温にて2.5時間撹拌し、濃縮乾固させ、3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロ−4−フルオロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)アゼチジン−3−オールを塩酸塩として得て、これをさらに精製することなく使用した。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+計算値483.04;実測値483.03。
ステップ5:メチル2−(3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロ−4−フルオロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)イソニコチネート

0173

メチル2−ブロモピリジン−4−カルボキシレート(0.466g、2.16mmol)、塩酸塩として3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロ−4−フルオロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)アゼチジン−3−オール(1.02g、1.96mmol)、炭酸セシウム(2.56g、7.85mmol)、(±)−BINAP(0.244g、0.392mmol)、酢酸パラジウム三量体(88.0mg、0.131mmol)および1,4−ジオキサン(40.0mL)の混合物を、85℃にて18時間加熱した。反応物を室温に冷却し、celite上で濾過し、シリカゲルクロマトグラフィー(アセトン/ヘキサン)によって精製し、メチル2−(3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロ−4−フルオロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−
ヒドロキシアゼチジン−1−イル)イソニコチネートを得た。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+計算値618.08;実測値618.20。
ステップ6:2−(3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロ−4−フルオロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)イソニコチン酸(実施例2)。

0174

THF/水(1:1、10mL)中の2−(3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロ−4−フルオロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)イソニコチネート(617mg、0.997mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(83.6mg、1.99mmol)を加えた。溶液を90分間撹拌し、濃縮してTHFを除去し、水で希釈した。撹拌しながら酢酸(0.23mL、3.99mmol)を加え、これによって固体の沈殿がもたらされた。固体を濾過し、水、IPAおよびエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ、2−(3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロ−4−フルオロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)イソニコチン酸(実施例2)を得た。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+計算値604.06;実測値604.15。1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ 13.47 (br s, 1H), 8.18 (dd, J = 5.3, 0.8 Hz,
1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.86 (br s,
1H), 6.75 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.91 (s, 2H),
4.49 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 4.19 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 1.23 - 1.04 (m, 4H).
(実施例3)
6−(3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロ−4−フルオロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−5−フルオロニコチン酸

0175

ステップ1〜4は、実施例2の合成について記載した通りであった。
ステップ5:メチル6−(3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロ−4−フルオロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−5−フルオロニコチネート

0176

DMF(30.0mL)中のメチル6−クロロ−5−フルオロピリジン(235mg、1.24mmol)、塩酸塩として3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロ−4−フルオロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)アゼチジン−3−オール(495mg、0.952mmol)および炭酸カリウム(1.05g、7.61mmol)の混合物を、60℃にて1時間加熱した。反応物を濃縮し、水で希釈し、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM/Et2O/MeOH)によって精製し、メチル6−(3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロ−4−フルオロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−5−フルオロニコチネートを得た。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+計算値636.07;実測値635.96。
ステップ6:6−(3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロ−4−フルオロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−5−フルオロニコチン酸(実施例3)

0177

THF/水(1:1、20.0mL)中のメチル6−(3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロ−4−フルオロフェニル)イソオキサゾール
−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−5−フルオロニコチネート(364mg、0.571mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(41.3mg、0.984mmol)を加えた。溶液を18時間撹拌し、濃縮し、THFを除去し、水(10.0mL)で希釈した。1NのHClを使用してpHを3に調整した。固体を濾過し、水で洗浄し、ACN/水に溶解し、凍結乾燥し、6−(3−(2−クロロ−4−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロ−4−フルオロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−5−フルオロニコチン酸(実施例3)を得た。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+計算値622.05;実測値622.12。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 12.84 (bs, 1H), 8.44 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.79 - 7.63 (m, 3H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.77
(dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.70 (d,
J = 9.8 Hz, 2H), 4.34 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 2.50-2.43 (m, 1H), 1.22 - 1.08 (m, 4H).
中間体4:(3−(2,6−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−5−メチルイソオキサゾール−4−イル)メタノール

0178

一般的合成2に従って、ステップ1において2,6−ジクロロ−4−フルオロベンズアルデヒドから出発して、そしてステップ3においてアセト酢酸エチルを使用して、(3−(2,6−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−5−メチルイソオキサゾール−4−イル)メタノール(中間体4)を合成した。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+計算値276.00;実測値276.05。
(実施例4)
6−(3−(2−クロロ−4−((3−(2,6−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−5−メチルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−5−フルオロニコチン酸の調製

0179

実施例3について記載した一般的手順に従って、中間体4を使用して、6−(3−(2−クロロ−4−((3−(2,6−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−5−メチルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−5−フルオロニコチン酸を合成した。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+
計算値596.04;実測値596.12。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 12.82 (bs, 1H), 8.44 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 3H), 7.39
(d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.75 (dd, J =
8.7, 2.6 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.69 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 4.34 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H).
(実施例5)
6−(3−(2−クロロ−4−((4−シクロプロピル−1−(2,6−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−5−フルオロニコチン酸



ステップ1:(2,6−ジクロロ−4−フルオロフェニル)ヒドラジン塩酸塩

0180

−5℃(内部温度、湿潤アセトン浴)の37%塩酸(30mL)およびトリフルオロ酢酸(20mL)中の2,6−ジクロロ−4−フルオロアニリン(3.0g、17mmol)の溶液に、亜硝酸ナトリウム水溶液(1.4g、20mmol、6mLの水)を滴下添加した。反応物を90分間撹拌し、次いで、内部温度≦2℃を保持しながら37%塩酸(16mL)中の塩化第一スズ二水和物(5.6g、25mmol)の溶液を15分にわたり加えた。混合物を終夜室温にて撹拌した。混合物を濾過し、収集した固体をイソプロピルアルコールで洗浄し、ハウスバキューム下で乾燥させ、表題化合物を得た。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C6H6Cl2FN2の計算値:195.0;実測値:194.9。
ステップ2:エチル4−シクロプロピル−1−(2,6−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート

0181

N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(2.7mL、20mmol)を、エチル3−シクロプロピル−2−オキソプロパノエート(Synnovator、1.6
g、10mmol)に加え、室温にて終夜撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮乾固させた。残留物に、エタノール(40mL)、(2,6−ジクロロ−4−フルオロフェニル)ヒドラジン塩酸塩(2.6g、11mmol)、および37%塩酸(150μL)を連続的に加えた。反応物を室温にて4時間撹拌し、それに続いて、2日間加熱還流した。冷却した混合物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)によって精製し、表題化合物を得た。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C15H14Cl2FN2O2の計算値:343.0;実測値:343.1。
ステップ3:(4−シクロプロピル−1−(2,6−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)メタノール

0182

テトラヒドロフラン(50mL)中のエチル4−シクロプロピル−1−(2,6−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(1.5g、4.4mmol)の溶液を、−12〜−10℃に冷却した。水素化アルミニウムリチウムの溶液(Aldrich、テトラヒドロフラン中2M、2.6mL、5.2mmol)を滴下添加した。混合物を35分間撹拌した。混合物をクエンチし(Fieser手順)、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)によって精製し、表題化合物を得た。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C13H12Cl2FN2Oの計算値:301.0;実測値:301.1。
ステップ4:5−(クロロメチル)−4−シクロプロピル−1−(2,6−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール

0183

塩化チオニル(110μL、1.5mmol)を、ジクロロメタン(2.5mL)中の(4−シクロプロピル−1−(2,6−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)メタノール(0.15g、0.51mmol)の溶液に加えた。混合物を60℃にて40分間加熱し、次いで、減圧下で濃縮し、所望の粗生成物を得て、これをさらに精製することなく繰り越した。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C13H11Cl3FN2の計算値:319.0;実測値:319.1。
ステップ5:メチル6−(3−(2−クロロ−4−((4−シクロプロピル−1−(2,6−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−5−フルオロニコチネート

0184

DMF(3mL)中の4−(クロロメチル)−5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロ−4−フルオロフェニル)イソオキサゾール(0.16g、0.51mmol)の溶液を、メチル6−(3−(2−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−5−フルオロニコチネート(0.20g、0.56mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.13g、0.86mmol)、および炭酸カリウム(0.14g、1.0mmol)で処理した。混合物を65℃にて終夜加熱し、次いで、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)によって精製し、所望の材料を得た。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C29H24Cl3F2N4O4の計算値:635.1;実測値:635.2。
ステップ6:6−(3−(2−クロロ−4−((4−シクロプロピル−1−(2,6−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−5−フルオロニコチン酸(実施例5)

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