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課題

解決手段

式(I)で表される化合物またはその塩。[Aは置換/非置換のベンゼン環;Bはベンゼン環又はピリジン環;R1は置換/非置換のアルキル基;R2及びR3は夫々独立にH又は置換/非置換のアルキル基;R4は置換/非置換の環状基又は置換/非置換のアルキル基;Xは、−CO−又は−SO2−;Yは特定の結合手、−O−又は−N(Ry)−;RyはH又は置換基;nは1又は2]

概要

背景

概要

Nrf2活性化作用を有し、肝炎心血管性疾患肺疾患腎疾患中枢神経系疾患ミトコンドリア病自己免疫疾患等の酸化ストレス関与する疾患の予防または治療剤の提供。式(I)で表される化合物またはその塩。[Aは置換/非置換のベンゼン環;Bはベンゼン環又はピリジン環;R1は置換/非置換のアルキル基;R2及びR3は夫々独立にH又は置換/非置換のアルキル基;R4は置換/非置換の環状基又は置換/非置換のアルキル基;Xは、−CO−又は−SO2−;Yは特定の結合手、−O−又は−N(Ry)−;RyはH又は置換基;nは1又は2]なし

目的

本発明の目的は、Nrf2活性化作用を有し、酸化ストレスが関与する疾患、特に、肝炎(例えば、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH))、心血管性疾患(例えば、心不全または肺動脈高血圧症)、肺疾患(例えば、慢性閉塞性肺疾患(COPD))、腎疾患(例えば、慢性腎臓病CKD)または急性腎障害(AKI))、中枢神経系疾患(例えば、パーキンソン病)、ミトコンドリア病(例えば、フリードライヒ運動失調症ミトコンドリアミオパチー)、自己免疫疾患(例えば、多発性硬化症)などの予防または治療剤として有用であると期待される化合物を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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牽制数
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請求項1

下記式(I):(式中、R1は、置換されていてもよいアルキル基を;R2およびR3は、それぞれ独立して、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を;R4は、置換されていてもよい環状基または置換されていてもよいアルキル基を;環Aは、さらに置換されていてもよいベンゼン環を;環Bは、ベンゼン環またはピリジン環を;Xは、−CO−または−SO2−を;Yは、結合手、−O−または−N(−Ry)−を;Ryは、水素原子または置換基を;nは、1または2を示す。)で表される化合物またはその塩。

請求項2

請求項1記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬

請求項3

Nrf2活性化剤である、請求項2記載の医薬。

技術分野

0001

本発明は、nuclear factor erythroid 2-related factor 2(本明細書中「Nrf2」と略記する場合がある)活性化作用を有し、酸化ストレス関与する疾患、特に、肝炎(例えば、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH))、心血管性疾患(例えば、心不全または肺動脈高血圧症)、肺疾患(例えば、慢性閉塞性肺疾患(COPD))、腎疾患(例えば、慢性腎臓病CKD)または急性腎障害(AKI))、中枢神経系疾患(例えば、パーキンソン病)、ミトコンドリア病(例えば、フリードライヒ運動失調症ミトコンドリアミオパチー)、自己免疫疾患(例えば、多発性硬化症)等の治療に有用であると期待される複素環化合物に関する。

0002

(発明の背景
酸化ストレスとは、酸化/抗酸化バランス崩れることにより過度酸化反応生体に対して悪影響を及ぼす状態であり、種々の病態形成と密接に関わっていることが明らかとなっている。生体には酸化ストレスに対する防御機構が備わっており、この機構において中心的な役割を果たすのが転写因子Nrf2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2)である。Nrf2は定常状態ではKeap1(Kelch-like ECH-associated protein 1)と結合しており、プロテオソームによる分解調節を受け細胞内濃度が低く保たれているが、何らかの酸化ストレスを受けるとNrf2はKeap1から乖離して核内に移行し、ARE(anti-oxidant response element)と呼ばれる転写領域に結合し、さまざまな抗酸化物質遺伝子発現誘導する(Nrf2の活性化)。Nrf2-Keap1システムは酸化ストレスに迅速に応答するための生体防御機構であるが、病態時にはこのシステムの機能が低下していることが知られている(非特許文献1)。したがって、Nrf2活性化剤はNrf2-Keap1システムを賦活化させることにより、強力な抗酸化作用を発揮することが期待される。Nrf2活性化剤にはKeap1のCys残基を修飾するタイプとNrf2-Keap1のタンパク-タンパク相互作用阻害するタイプがあるが、いずれもNrf2を活性化させることが知られている(非特許文献2)。
Nrf2活性化剤は様々な酸化ストレス性の疾患の予防または治療に有効性を示すことが考えられる。具体的には、肝疾患(非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)等)、肺疾患(閉塞性肺疾患(COPD)等)、腎疾患(慢性腎臓病(CKD)、急性腎障害(AKI)等)、心疾患(心不全、肺動脈性高血圧症等)、中枢神経系疾患(パーキンソン病、アルツハイマー病等)、ミトコンドリア病(フリードライヒ運動失調症、ミトコンドリアミオパチー等)、自己免疫疾患(多発性硬化症等)、眼疾患加齢黄斑変性等)が挙げられる(非特許文献3)。
Keap1のCys残基を修飾することによりNrf2を活性化させるBardoxolone methyl(CDDO-Me)は糖尿病性腎症CKD患者の大規模臨床試験において腎機能改善作用を示したが、心血管イベント悪化や心不全の発症などの重篤副作用が認められたために臨床試験は早期中止となった(非特許文献4)。Nrf2-Keap1のタンパク-タンパク相互作用を阻害する低分子化合物はCDDO-Meとは異なるメカニズムでNrf2を活性化させることにより、上記の酸化ストレス性疾患に有効性を示すことが期待される。

0003

Nrf2調節剤として、以下の化合物が知られている。
特許文献1には、下記式(I):

0004

0005

[式中、各記号は特許文献1で定義される通りである。]
で表される化合物が、COPD、喘息等の呼吸器疾患や慢性腎臓病や急性腎障害等の非呼吸器疾患等の治療に有用であることが記載されている。
特許文献2には、下記式(I):

0006

0007

[式中、各記号は特許文献2で定義される通りである。]
で表される化合物が、COPD、喘息等の呼吸器疾患や慢性腎臓病や急性腎障害等の非呼吸器疾患等の治療に有用であることが記載されている。
特許文献3には、下記式(I):

0008

0009

[式中、各記号は特許文献3で定義される通りである。]
で表される化合物が、COPD、喘息等の呼吸器疾患や慢性腎臓病や急性腎障害等の非呼吸器疾患等の治療に有用であることが記載されている。
特許文献4には、下記式(I):

0010

0011

[式中、各記号は特許文献4で定義される通りである。]
で表される化合物が、COPD、喘息等の呼吸器疾患や慢性腎臓病や急性腎障害等の非呼吸器疾患等の治療に有用であることが記載されている。

0012

WO2015/092713号
WO2016/202253号
WO2016/203400号
WO2016/203401号

先行技術

0013

Free Radical Biology and Medicine 2015 88:362-372.
Med Res Rev. 2016 36(5):924-63.
Clin Sci (Lond). 2015 129(12):989-99.
N Engl J Med. 2013 26;369(26):2492-2503.

発明が解決しようとする課題

0014

本発明の目的は、Nrf2活性化作用を有し、酸化ストレスが関与する疾患、特に、肝炎(例えば、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH))、心血管性疾患(例えば、心不全または肺動脈性高血圧症)、肺疾患(例えば、慢性閉塞性肺疾患(COPD))、腎疾患(例えば、慢性腎臓病(CKD)または急性腎障害(AKI))、中枢神経系疾患(例えば、パーキンソン病)、ミトコンドリア病(例えば、フリードライヒ運動失調症、ミトコンドリアミオパチー)、自己免疫疾患(例えば、多発性硬化症)などの予防または治療剤として有用であると期待される化合物を提供することである。

課題を解決するための手段

0015

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記式(I)で表わされる化合物が、Nrf2活性化作用を有し、従って、酸化ストレスが関与する疾患、特に、肝炎(例えば、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH))、心血管性疾患(例えば、心不全または肺動脈性高血圧症)、肺疾患(例えば、慢性閉塞性肺疾患(COPD))、腎疾患(例えば、慢性腎臓病(CKD)または急性腎障害(AKI))、中枢神経系疾患(例えば、パーキンソン病)、ミトコンドリア病(例えば、フリードライヒ運動失調症、ミトコンドリアミオパチー)、自己免疫疾患(例えば、多発性硬化症)などの予防または治療剤として有用であることが期待されることを見出し、本発明を完成した。

0016

すなわち、本発明は、以下の通りである。
[1] 下記式(I):

0017

0018

(式中、
R1は、置換されていてもよいアルキル基を;
R2およびR3は、それぞれ独立して、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を;
R4は、置換されていてもよい環状基または置換されていてもよいアルキル基を;
環Aは、さらに置換されていてもよいベンゼン環を;
環Bは、ベンゼン環またはピリジン環を;
Xは、−CO−または−SO2−を;
Yは、結合手、−O−または−N(−Ry)−を;
Ryは、水素原子または置換基を;
nは、1または2を示す。)
で表される化合物またはその塩(以下、化合物(I)ともいう)。
[2] 上記[1]記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬
[3] Nrf2活性化剤である、上記[2]記載の医薬。

発明の効果

0019

本発明によれば、優れたNrf2活性化作用を有し、酸化ストレスが関与する疾患、特に、肝炎(例えば、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH))、心血管性疾患(例えば、心不全または肺動脈性高血圧症)、肺疾患(例えば、慢性閉塞性肺疾患(COPD))、腎疾患(例えば、慢性腎臓病(CKD)または急性腎障害(AKI))、中枢神経系疾患(例えば、パーキンソン病)、ミトコンドリア病(例えば、フリードライヒ運動失調症、ミトコンドリアミオパチー)、自己免疫疾患(例えば、多発性硬化症)などの予防または治療剤として有用であると期待される化合物を提供できる。

0020

(発明の詳細な説明)
以下に、本発明を詳細に説明する。

0021

以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素塩素臭素ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキル基」としては、例えば、メチルエチルプロピルイソプロピルブチルイソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチルネオペンチル、1−エチルプロピルヘキシルイソヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチルジフルオロメチルトリクロロメチルトリフルオロメチル、エチル、2−ブロモエチル、2,2,2−トリフルオロエチルテトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、2,2—ジフルオロプロピル、3,3,3−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、4,4,4−トリフルオロブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、5,5,5−トリフルオロペンチル、ヘキシル、6,6,6−トリフルオロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「C2−6アルケニル基」としては、例えば、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、1−ヘキセニル、3−ヘキセニル、5−ヘキセニルが挙げられる。
本明細書中、「C2−6アルキニル基」としては、例えば、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−ヘキシニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、5−ヘキシニル、4−メチル−2−ペンチニルが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチルシクロヘキシルシクロヘプチルシクロオクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、アダマンチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC3−10シクロアルキル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC3−10シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、2,2−ジフルオロシクロプロピル、2,3−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニルシクロペンテニルシクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
本明細書中、「C6−14アリール基」としては、例えば、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、1−アントリル、2−アントリル、9−アントリルが挙げられる。
本明細書中、「C7−16アラルキル基」としては、例えば、ベンジルフェネチルナフチルメチルフェニルプロピルが挙げられる。

0022

本明細書中、「C1−6アルコキシ基」としては、例えば、メトキシエトキシプロポキシイソプロポキシブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシトリフルオロメトキシ、エトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、4,4,4−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシシクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオエチルチオプロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、4,4,4−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキルカルボニル基」としては、例えば、アセチルプロパノイルブタノイル、2−メチルプロパノイルペンタノイル、3−メチルブタノイル、2−メチルブタノイル、2,2−ジメチルプロパノイルヘキサノイルヘプタノイルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチルトリフルオロアセチルトリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニルエトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「C6−14アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、1−ナフトイル、2−ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、「C7−16アラルキル−カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチルフェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書中、「5ないし14員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイルイソニコチノイルテノイルフロイルが挙げられる。
本明細書中、「3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。

0023

本明細書中、「モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基」としては、例えば、メチルカルバモイルエチルカルバモイルジメチルカルバモイルジエチルカルバモイル、N−エチル−N−メチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニルエチルスルホニルプロピルスルホニルイソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、sec−ブチルスルホニル、tert−ブチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、4,4,4−トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「C6−14アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、1−ナフチルスルホニル、2−ナフチルスルホニルが挙げられる。

0024

本明細書中、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル(SH)基、置換されていてもよいシリル基が挙げられる。
本明細書中、「炭化水素基」(「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む)としては、例えば、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C3−10シクロアルキル基、C3−10シクロアルケニル基、C6−14アリール基、C7−16アラルキル基が挙げられる。

0025

本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、下記の置換基群Aから選ばれる置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられる。
[置換基群A]
(1)ハロゲン原子、
(2)ニトロ基、
(3)シアノ基、
(4)オキソ基
(5)ヒドロキシ基、
(6)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(7)C6−14アリールオキシ基(例、フェノキシナフトキシ)、
(8)C7−16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)、
(9)5ないし14員芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)、
(10)3ないし14員非芳香族複素環オキシ基(例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ)、
(11)C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(例、アセトキシプロパノイルオキシ)、
(12)C6−14アリール−カルボニルオキシ基(例、ベンゾイルオキシ、1−ナフトイルオキシ、2−ナフトイルオキシ)、
(13)C1−6アルコキシ−カルボニルオキシ基(例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシブトキシカルボニルオキシ)、
(14)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイルオキシ基(例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ)、
(15)C6−14アリール−カルバモイルオキシ基(例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ)、
(16)5ないし14員芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ニコチノイルオキシ)、
(17)3ないし14員非芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ)、
(18)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニルオキシ基(例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ)、
(19)C1−6アルキル基で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニルオキシ基(例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ)、
(20)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ基、
(21)5ないし14員芳香族複素環基、
(22)3ないし14員非芳香族複素環基
(23)ホルミル基
(24)カルボキシ基
(25)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
(26)C6−14アリール−カルボニル基、
(27)5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、
(28)3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、
(29)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(30)C6−14アリールオキシ−カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル、1−ナフチルオキシカルボニル、2−ナフチルオキシカルボニル)、
(31)C7−16アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル)、
(32)カルバモイル基、
(33)チオカルバモイル基、
(34)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、
(35)C6−14アリール−カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、
(36)5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル)、
(37)3ないし14員非芳香族複素環カルバモイル基(例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル)、
(38)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(39)C6−14アリールスルホニル基、
(40)5ないし14員芳香族複素環スルホニル基(例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル)、
(41)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルフィニル基
(42)C6−14アリールスルフィニル基(例、フェニルスルフィニル、1−ナフチルスルフィニル、2−ナフチルスルフィニル)、
(43)5ないし14員芳香族複素環スルフィニル基(例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル)、
(44)アミノ基、
(45)モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基(例、メチルアミノエチルアミノプロピルアミノイソプロピルアミノブチルアミノジメチルアミノジエチルアミノジプロピルアミノジブチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ)、
(46)モノ−またはジ−C6−14アリールアミノ基(例、フェニルアミノ)、
(47)5ないし14員芳香族複素環アミノ基(例、ピリジルアミノ)、
(48)C7−16アラルキルアミノ基(例、ベンジルアミノ)、
(49)ホルミルアミノ基、
(50)C1−6アルキル−カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノプロパノイルアミノブタノイルアミノ)、
(51)(C1−6アルキル)(C1−6アルキル−カルボニル)アミノ基(例、N−アセチル−N−メチルアミノ)、
(52)C6−14アリール−カルボニルアミノ基(例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ)、
(53)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基(例、メトキシカルボニルアミノエトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、tert−ブトキシカルボニルアミノ)、
(54)C7−16アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基(例、ベンジルオキシカルボニルアミノ)、
(55)C1−6アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、
(56)C1−6アルキル基で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニルアミノ基(例、フェニルスルホニルアミノトルエンスルホニルアミノ)、
(57)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、
(58)C2−6アルケニル基、
(59)C2−6アルキニル基、
(60)C3−10シクロアルキル基、
(61)C3−10シクロアルケニル基、及び
(62)C6−14アリール基。

0026

「置換されていてもよい炭化水素基」における上記置換基の数は、例えば、1ないし5個、好ましくは1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
本明細書中、「複素環基」(「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む)としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)7ないし10員複素架橋環基が挙げられる。

0027

本明細書中、「芳香族複素環基」(「5ないし14員芳香族複素環基」を含む)としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含有する5ないし14員(好ましくは5ないし10員)の芳香族複素環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリルピロリル、イミダゾリルピラゾリルチアゾリルイソチアゾリルオキサゾリルイソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニルピリミジニルピリダジニル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルトリアジニルなどの5ないし6員単環式芳香族複素環基;
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニルベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニルチエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト[2,3−b]チエニル、フェノキサチイニルインドリル、イソインドリル、1H−インダゾリルプリニル、イソキノリル、キノリルフタラジニル、ナフチリジニルキノキサリニルキナゾリニルシンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基が挙げられる。

0028

本明細書中、「非芳香族複素環基」(「3ないし14員非芳香族複素環基」を含む)としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含有する3ないし14員(好ましくは4ないし10員)の非芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニルオキセタニルチエタニルテトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニルオキサゾリジニルピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニルテトラヒドロピリジニルジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの3ないし8員単環式非芳香族複素環基;
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト[2,3−b]チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、4H−キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基が挙げられる。

0029

本明細書中、「7ないし10員複素架橋環基」の好適な例としては、キヌクリジニル、7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニルが挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも1個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Aから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。

0030

本明細書中、「アシル基」としては、例えば、「ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基およびカルバモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−10シクロアルキル基、C3−10シクロアルケニル基、C6−14アリール基、C7−16アラルキル基、5ないし14員芳香族複素環基および3ないし14員非芳香族複素環基から選ばれる1または2個の置換基」をそれぞれ有していてもよい、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルフィノ基スルホ基、スルファモイル基、ホスホノ基が挙げられる。
また、「アシル基」としては、炭化水素−スルホニル基、複素環−スルホニル基、炭化水素−スルフィニル基、複素環−スルフィニル基も挙げられる。
ここで、炭化水素−スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環−スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素−スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環−スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、C1−6アルキル−カルボニル基、C2−6アルケニル−カルボニル基(例、クロトノイル)、C3−10シクロアルキル−カルボニル基(例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニルシクロヘキサンカルボニルシクロヘプタンカルボニル)、C3−10シクロアルケニル−カルボニル基(例、2−シクロヘキセンカルボニル)、C6−14アリール−カルボニル基、C7−16アラルキル−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、C6−14アリールオキシ−カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル)、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル)、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−カルバモイル基(例、ジアリルカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−カルバモイル基(例、シクロプロピルカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基、5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル)、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−チオカルバモイル基(例、メチルチオカルバモイル、N−エチル−N−メチルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−チオカルバモイル基(例、ジアリルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−チオカルバモイル基(例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−チオカルバモイル基(例、フェニルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−チオカルバモイル基(例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環チオカルバモイル基(例、ピリジルチオカルバモイル)、スルフィノ基、C1−6アルキルスルフィニル基(例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル)、スルホ基、C1−6アルキルスルホニル基、C6−14アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ−またはジ−C1−6アルキルホスホノ基(例、ジメチルホスホノジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ)が挙げられる。

0031

本明細書中、「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、「置換基群Aから選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−10シクロアルキル基、C6−14アリール基、C7−16アラルキル基、C1−6アルキル−カルボニル基、C6−14アリール−カルボニル基、C7−16アラルキル−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基、C1−6アルキルスルホニル基およびC6−14アリールスルホニル基から選ばれる1または2個の置換基」を有していてもよいアミノ基が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ−またはジ−(ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル)アミノ基(例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ)、モノ−またはジ−C2−6アルケニルアミノ基(例、ジアリルアミノ)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキルアミノ基(例、シクロプロピルアミノシクロヘキシルアミノ)、モノ−またはジ−C6−14アリールアミノ基(例、フェニルアミノ)、モノ−またはジ−C7−16アラルキルアミノ基(例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ)、モノ−またはジ−(ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル)−カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニルアミノ基(例、ベンゾイルアミノ)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルボニルアミノ基(例、ベンジルカルボニルアミノ)、モノ−またはジ−5ないし14員芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ)、モノ−またはジ−3ないし14員非芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、ピペリジニルカルボニルアミノ)、モノ−またはジ−C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基(例、tert−ブトキシカルボニルアミノ)、5ないし14員芳香族複素環アミノ基(例、ピリジルアミノ)、カルバモイルアミノ基、(モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル)アミノ基(例、メチルカルバモイルアミノ)、(モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル)アミノ基(例、ベンジルカルバモイルアミノ)、C1−6アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、C6−14アリールスルホニルアミノ基(例、フェニルスルホニルアミノ)、(C1−6アルキル)(C1−6アルキル−カルボニル)アミノ基(例、N−アセチル−N−メチルアミノ)、(C1−6アルキル)(C6−14アリール−カルボニル)アミノ基(例、N−ベンゾイル−N−メチルアミノ)が挙げられる。

0032

本明細書中、「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Aから選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−10シクロアルキル基、C6−14アリール基、C7−16アラルキル基、C1−6アルキル−カルボニル基、C6−14アリール−カルボニル基、C7−16アラルキル−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基から選ばれる1または2個の置換基」を有していてもよいカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−カルバモイル基(例、ジアリルカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−カルバモイル基(例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルボニル−カルバモイル基(例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニル−カルバモイル基(例、ベンゾイルカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル)が挙げられる。

0033

本明細書中、「置換されていてもよいチオカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Aから選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−10シクロアルキル基、C6−14アリール基、C7−16アラルキル基、C1−6アルキル−カルボニル基、C6−14アリール−カルボニル基、C7−16アラルキル−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基から選ばれる1または2個の置換基」を有していてもよいチオカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−チオカルバモイル基(例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、N−エチル−N−メチルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−チオカルバモイル基(例、ジアリルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−チオカルバモイル基(例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−チオカルバモイル基(例、フェニルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−チオカルバモイル基(例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルボニル−チオカルバモイル基(例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニル−チオカルバモイル基(例、ベンゾイルチオカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環チオカルバモイル基(例、ピリジルチオカルバモイル)が挙げられる。

0034

本明細書中、「置換されていてもよいスルファモイル基」としては、例えば、「置換基群Aから選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−10シクロアルキル基、C6−14アリール基、C7−16アラルキル基、C1−6アルキル−カルボニル基、C6−14アリール−カルボニル基、C7−16アラルキル−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基から選ばれる1または2個の置換基」を有していてもよいスルファモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−スルファモイル基(例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、N−エチル−N−メチルスルファモイル)、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−スルファモイル基(例、ジアリルスルファモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−スルファモイル基(例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−スルファモイル基(例、フェニルスルファモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−スルファモイル基(例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル)、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルボニル−スルファモイル基(例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニル−スルファモイル基(例、ベンゾイルスルファモイル)、5ないし14員芳香族複素環スルファモイル基(例、ピリジルスルファモイル)が挙げられる。

0035

本明細書中、「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、「置換基群Aから選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−10シクロアルキル基、C6−14アリール基、C7−16アラルキル基、C1−6アルキル−カルボニル基、C6−14アリール−カルボニル基、C7−16アラルキル−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基、C1−6アルキルスルホニル基およびC6−14アリールスルホニル基から選ばれる置換基」を有していてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、C2−6アルケニルオキシ基(例、アリルオキシ、2−ブテニルオキシ、2−ペンテニルオキシ、3−ヘキセニルオキシ)、C3−10シクロアルキルオキシ基(例、シクロヘキシルオキシ)、C6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフチルオキシ)、C7−16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ)、C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(例、アセチルオキシプロピオニルオキシブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ)、C6−14アリール−カルボニルオキシ基(例、ベンゾイルオキシ)、C7−16アラルキル−カルボニルオキシ基(例、ベンジルカルボニルオキシ)、5ないし14員芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ニコチノイルオキシ)、3ないし14員非芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ピペリジニルカルボニルオキシ)、C1−6アルコキシ−カルボニルオキシ基(例、tert−ブトキシカルボニルオキシ)、5ないし14員芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)、カルバモイルオキシ基、C1−6アルキル−カルバモイルオキシ基(例、メチルカルバモイルオキシ)、C7−16アラルキル−カルバモイルオキシ基(例、ベンジルカルバモイルオキシ)、C1−6アルキルスルホニルオキシ基(例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ)、C6−14アリールスルホニルオキシ基(例、フェニルスルホニルオキシ)が挙げられる。

0036

本明細書中、「置換されていてもよいスルファニル基」としては、例えば、「置換基群Aから選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−10シクロアルキル基、C6−14アリール基、C7−16アラルキル基、C1−6アルキル−カルボニル基、C6−14アリール−カルボニル基および5ないし14員芳香族複素環基から選ばれる置換基」を有していてもよいスルファニル基、ハロゲン化されたスルファニル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル(−SH)基、C1−6アルキルチオ基、C2−6アルケニルチオ基(例、アリルチオ、2−ブテニルチオ、2−ペンテニルチオ、3−ヘキセニルチオ)、C3−10シクロアルキルチオ基(例、シクロヘキシルチオ)、C6−14アリールチオ基(例、フェニルチオ、ナフチルチオ)、C7−16アラルキルチオ基(例、ベンジルチオ、フェネチルチオ)、C1−6アルキル−カルボニルチオ基(例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ)、C6−14アリール−カルボニルチオ基(例、ベンゾイルチオ)、5ないし14員芳香族複素環チオ基(例、ピリジルチオ)、ハロゲン化チオ基(例、ペンタフルオロチオ)が挙げられる。

0037

本明細書中、「置換されていてもよいシリル基」としては、例えば、「置換基群Aから選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−10シクロアルキル基、C6−14アリール基およびC7−16アラルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基」を有していてもよいシリル基が挙げられる。
置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ−C1−6アルキルシリル基(例、トリメチルシリル、tert-ブチル(ジメチル)シリル)が挙げられる。

0038

本明細書中、「炭化水素環」としては、例えば、C6−14芳香族炭化水素環、C3−10シクロアルカン、C3−10シクロアルケンが挙げられる。
本明細書中、「C6−14芳香族炭化水素環」としては、例えば、ベンゼンナフタレンが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルカン」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンシクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルケン」としては、例えば、シクロプロペンシクロブテンシクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテンシクロオクテンが挙げられる。
本明細書中、「複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、芳香族複素環および非芳香族複素環が挙げられる。

0039

本明細書中、「芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含有する5ないし14員(好ましくは5ないし10員)の芳香族複素環が挙げられる。該「芳香族複素環」の好適な例としては、チオフェンフランピロールイミダゾールピラゾールチアゾールイソチアゾールオキサゾールイソオキサゾールピリジンピラジンピリミジンピリダジン、1,2,4−オキサジアゾール、1,3,4−オキサジアゾール、1,2,4−チアジアゾール、1,3,4−チアジアゾール、トリアゾールテトラゾールトリアジンなどの5ないし6員単環式芳香族複素環;
ベンゾチオフェンベンゾフランベンゾイミダゾールベンゾオキサゾールベンゾイソオキサゾールベンゾチアゾールベンゾイソチアゾールベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チエノピリジン、フロピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリミジン、チエノピリミジン、フロピリミジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、オキサゾロピリミジン、チアゾロピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ナフト[2,3−b]チオフェン、フェノキサチイン、インド−ル、イソインドール、1H−インダゾールプリンイソキノリンキノリンフタラジンナフチリジンキノキサリンキナゾリンシンノリンカルバゾール、β−カルボリンフェナントリジンアクリジンフェナジンフェノチアジンフェノキサジンなどの8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環が挙げられる。

0040

本明細書中、「非芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含有する3ないし14員(好ましくは4ないし10員)の非芳香族複素環が挙げられる。該「非芳香族複素環」の好適な例としては、アジリジンオキシランチイランアゼチジンオキセタンチエタンテトラヒドロチオフェンテトラヒドロフランピロリンピロリジンイミダゾリンイミダゾリジンオキサゾリンオキサゾリジンピラゾリンピラゾリジンチアゾリンチアゾリジン、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ピペリジンピペラジンテトラヒドロピリジンジヒドロピリジン、ジヒドロチオピランテトラヒドロピリミジンテトラヒドロピリダジン、ジヒドロピランテトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリンチオモルホリンアゼパンジアゼパンアゼピン、アゾカンジアゾカン、オキセパンなどの3ないし8員単環式非芳香族複素環;
ジヒドロベンゾフランジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロナフト[2,3−b]チオフェン、テトラヒドロイソキノリンテトラヒドロキノリン、4H−キノリジンインドリンイソインドリン、テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロフェナントリジン、ヘキサヒドロフェノチアジン、ヘキサヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキナゾリンテトラヒドロシンノリンテトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロ−β−カルボリン、テトラヒドロアクリジン、テトラヒドロフェナジン、テトラヒドロチオキサンテン、オクタヒドロイソキノリンなどの9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環」としては、「複素環」のうち、環構成原子として少なくとも1個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「C6−14芳香族炭化水素環」には、例えば、アントラセンフェナントレンアセナフチレンも挙げられる。

0041

以下に、式(I)中の各記号の定義について詳述する。

0042

R1は、置換されていてもよいアルキル基を示す。
R1で示される「置換されていてもよいアルキル基」の「アルキル基」としては、例えば、C1−6アルキル基が挙げられ、好ましくは、C1−3アルキル基である。
R1で示される「置換されていてもよいアルキル基」の「アルキル基」は、例えば、前記した置換基群Aから選ばれる置換基で置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、1ないし5個(好ましくは1ないし3個)である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。

0043

R1は、好ましくは、置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)である。
R1は、より好ましくは、C1−6アルキル基(例、メチル、エチル)である。
R1は、さらに好ましくは、C1−3アルキル基(例、メチル、エチル)である。

0044

R2およびR3は、それぞれ独立して、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示す。
R2またはR3で示される「置換されていてもよいアルキル基」の「アルキル基」としては、例えば、C1−6アルキル基が挙げられ、好ましくは、C1−3アルキル基である。
R2またはR3で示される「置換されていてもよいアルキル基」の「アルキル基」は、例えば、前記した置換基群Aから選ばれる置換基で置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、1ないし5個(好ましくは1ないし3個)である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。

0045

R2およびR3は、好ましくは、それぞれ独立して、水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)である。
R2およびR3は、より好ましくは、それぞれ独立して、水素原子またはC1−6アルキル基(例、メチル)である。
R2およびR3は、特に好ましくは、共に水素原子である。

0046

別の実施態様として、好ましくは、R2が、水素原子であり、かつR3が、水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)である。
当該実施態様において、より好ましくは、R2が、水素原子であり、かつR3が、水素原子またはC1−6アルキル基(例、メチル)である。
当該実施態様において、さらに好ましくは、R2が、水素原子であり、かつR3が、水素原子またはC1−3アルキル基(例、メチル)である。

0047

R4は、置換されていてもよい環状基または置換されていてもよいアルキル基を示す。
R4で示される「置換されていてもよい環状基」の「環状基」としては、C3−10シクロアルキル基、C3−10シクロアルケニル基、C6−14アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基等が挙げられる。

0048

C3−10シクロアルキル基は、ベンゼン環と縮合していてもよく、このような縮合基としては、テトラヒドロナフチル、ジヒドロインデニルが挙げられる。
C6−14アリール基は、C3−10シクロアルカン環(好ましくは、C5−6シクロアルカン環(例、シクロペンタン、シクロヘキサン))と縮合していてもよく、このような縮合基としては、テトラヒドロナフチル、ジヒドロインデニルが挙げられる。

0049

芳香族複素環基は、好ましくは、5ないし14員芳香族複素環基であり、より好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピリジル)または8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基(例、インダゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル)である。
また、非芳香族複素環基は、好ましくは、3ないし14員非芳香族複素環基であり、より好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、オキセタニル、テトラヒドロピラニル)または9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基(例、ジヒドロクメニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾオキサゼピニル)である。
さらに、非芳香族複素環基は、スピロ環であってもよく、該スピロ環としては、スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロプロパン]-イル、スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロヘキサン]-イル、テトラヒドロ-3H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,4'-ピラン]-イル、スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロペンタン]-イル、ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾオキサジン-2,1'-シクロブタン]-イルが挙げられる。

0050

R4で示される「置換されていてもよい環状基」の「環状基」は、例えば、前記した置換基群Aから選ばれる置換基で置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、1ないし5個(好ましくは1ないし3個)である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
R4で示される「置換されていてもよいアルキル基」の「アルキル基」は、例えば、前記した置換基群Aから選ばれる置換基で置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、1ないし5個(好ましくは1ないし3個)である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。

0051

R4は、好ましくは、
(1)置換されていてもよい、オキソで置換されていてもよいC3−10シクロアルカン環(好ましくは、C5−6シクロアルカン環(例、シクロペンタン、シクロヘキサン))と縮合していてもよいC6−14アリール基(例、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロインデニル)、
(2) 置換されていてもよい、ベンゼン環と縮合していてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロインデニル)、
(3) 置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピリジル)、8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基(例、インダゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル))、
(4) 置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、オキセタニル、テトラヒドロピラニル)、9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基(例、ジヒドロクメニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾオキサゼピニル、スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロプロパン]-イル、スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロヘキサン]-イル、テトラヒドロ-3H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,4'-ピラン]-イル、スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロペンタン]-イル、ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾオキサジン-2,1'-シクロブタン]-イル))、または
(5) 置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル、2,2−ジメチルプロピル
である。

0052

R4は、より好ましくは、
(1)置換されていてもよい、ベンゼン環と縮合していてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロインデニル)、
(2) 置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピリジル)、8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基(例、インダゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル))、
(3) 置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、オキセタニル、テトラヒドロピラニル)、9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基(例、ジヒドロクメニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾオキサゼピニル、スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロプロパン]-イル、スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロヘキサン]-イル、テトラヒドロ-3H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,4'-ピラン]-イル、スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロペンタン]-イル、ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾオキサジン-2,1'-シクロブタン]-イル))、または
(4) 置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル、2,2−ジメチルプロピル)
である。

0053

別の実施態様としては、R4は、より好ましくは、
(1)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子塩素原子臭素原子)、
(b)シアノ基、
(c)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、tert-ブチル、トリフルオロメチル)、
(d)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii) C6−14アリール基(例、フェニル)、および
(iii) C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、tert-ブトキシ)、
(e) C1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
(f) C6−14アリール基(例、フェニル)、
(g) C6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、
(h) 3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、モルホリニル))、
(i)ペンタフルオロスルファニル(−SF5)、および
(j) C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい、オキソで置換されていてもよいC3−10シクロアルカン環(好ましくは、C5−6シクロアルカン環(例、シクロペンタン、シクロヘキサン))と縮合していてもよいC6−14アリール基(例、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロインデニル)、
(2) 1〜3個のC6−14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよい、ベンゼン環と縮合していてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロインデニル)、
(3)(a) ハロゲン原子(例、臭素原子)、
(b) シアノ基、
(c) C1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル)、および
(d) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピリジル)、8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基(例、インダゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル))、
(4)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、臭素原子)、
(b) 1〜3個のC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル)、
(c) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(d) C6−14アリール基(例、フェニル)、
(e) C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル)、および
(f)オキソ基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、オキセタニル、テトラヒドロピラニル)、9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基(例、ジヒドロクメニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾオキサゼピニル、スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロプロパン]-イル、スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロヘキサン]-イル、テトラヒドロ-3H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,4'-ピラン]-イル、スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロペンタン]-イル、ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾオキサジン-2,1'-シクロブタン]-イル))、または
(5)(a)(i) ハロゲン原子(例、塩素原子)、
(ii) シアノ基、および
(ii) C6−14アリール基(例、フェニル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル、ナフチル)、
(b) 1〜3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフチルオキシ)、
(c) ベンゼン環と縮合していてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロヘキシル、テトラヒドロナフチル)、
(d) 1〜3個のC1−6アルキル基(例、エチル)で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピリジル)、8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基(例、ベンズイミダゾリル))、
(e) 3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、モルホリニル))、
(f) 1〜3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環オキシ基(好ましくは、9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環オキシ基(例、ジヒドロベンゾフリルオキシ))、
(g)モノ−またはジ−C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基(例、tert-ブトキシカルボニルアミノ)、および
(h) ハロゲン原子(例、フッ素原子)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル、2,2−ジメチルプロピル)
である。

0054

R4は、さらに好ましくは、
(1) 1〜3個のC1−6アルキル基(例、エチル、プロピル)で置換されていてもよい、C5−6シクロアルカン環(例、シクロヘキサン)と縮合していてもよいC6−14アリール基(例、フェニル、テトラヒドロナフチル)、
(2)(a)シアノ基、
(b) C1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、および
(c) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基(例、インダゾリル、インドリル))、
(3)(a) 1〜3個のC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル)、および
(b)オキソ基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは、9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基(例、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾオキサジニル))、または
(4)(a) 1〜3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、エチル、イソプロピル、tert-ブチル)
である。

0055

環Aは、さらに置換されていてもよいベンゼン環を示す。
環Aで示される「さらに置換されていてもよいベンゼン環」の「ベンゼン環」は、例えば、前記した置換基群Aから選ばれる置換基でさらに置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
ここで、ベンゼン環がさらに置換されている場合、その置換位置は、以下の矢印の位置aまたはb

0056

0057

を含むことが好ましい。

0058

環Aは、好ましくは、
(a) C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(b) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1〜3個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環である。

0059

環Aは、より好ましくは、
(a) C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(b) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1個の置換基でさらに置換されたベンゼン環である。
ここで、ベンゼン環上の置換位置は、矢印の位置aまたはb

0060

0061

であることが好ましい。

0062

環Bは、ベンゼン環またはピリジン環を示す。
環Bがベンゼン環またはピリジン環である場合は、以下の部分構造が挙げられる。

0063

0064

環Bは、好ましくはベンゼン環である。

0065

Xは、−CO−または−SO2−を示す。
Xは、好ましくは、−CO−である。

0066

Yは、結合手、−O−または−N(−Ry)−を示し、Ryは、水素原子または置換基を示す。
Yが−N(−Ry)−である場合、Ryは、好ましくは、C1−6アルキル基(例、メチル)である。

0067

Yは、好ましくは、結合手、−O−または−N(−Ry)−(式中、Ryは、C1−6アルキル基(例、メチル)である。)である。
Yは、より好ましくは、結合手または−O−である。

0068

−Y−X−の組み合わせは、好ましくは、−CO−、−O−CO−、−N(−Ry)−CO−(式中、Ryは、前記と同義である。)または−SO2−である。
−Y−X−の組み合わせは、より好ましくは、−CO−、−O−CO−、−N(−Ry)−CO−(式中、Ryは、C1−6アルキル基(例、メチル)である。)または−SO2−である。
−Y−X−の組み合わせは、さらに好ましくは、−CO−または−O−CO−である。

0069

nは、1または2を示す。

0070

化合物(I)の好適な例としては、以下の化合物またはその塩が挙げられる。

0071

[化合物A]
R1が、置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)であり;
R2およびR3が、それぞれ独立して、水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)であり(好ましくは、R2が、水素原子であり、かつR3が、水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)である。);
R4が、
(1) 置換されていてもよい、オキソで置換されていてもよいC3−10シクロアルカン環(好ましくは、C5−6シクロアルカン環(例、シクロペンタン、シクロヘキサン))と縮合していてもよいC6−14アリール基(例、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロインデニル)、
(2) 置換されていてもよい、ベンゼン環と縮合していてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロインデニル)、
(3) 置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピリジル)、8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基(例、インダゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル))、
(4) 置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、オキセタニル、テトラヒドロピラニル)、9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基(例、ジヒドロクメニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾオキサゼピニル、スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロプロパン]-イル、スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロヘキサン]-イル、テトラヒドロ-3H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,4'-ピラン]-イル、スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロペンタン]-イル、ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾオキサジン-2,1'-シクロブタン]-イル))、または
(5) 置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル、2,2−ジメチルプロピル)
であり;
環Aが、さらに置換されていてもよいベンゼン環であり;
環Bが、ベンゼン環またはピリジン環であり;
Xが、−CO−または−SO2−であり;
Yが、結合手、−O−または−N(−Ry)−(式中、Ryは、前記と同義である。)であり
(−Y−X−の組み合わせは、−CO−、−O−CO−、−N(−Ry)−CO−(式中、Ryは、前記と同義である。)または−SO2−である。);かつ
nが、1または2である、
化合物(I)。

0072

[化合物B]
R1が、C1−6アルキル基(例、メチル、エチル)であり;
R2およびR3が、それぞれ独立して、水素原子またはC1−6アルキル基(例、メチル)であり(好ましくは、R2が、水素原子であり、かつR3が、水素原子またはC1−6アルキル基(例、メチル)である。);
R4が、
(1)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(b)シアノ基、
(c)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、tert-ブチル、トリフルオロメチル)、
(d)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii) C6−14アリール基(例、フェニル)、および
(iii) C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、tert-ブトキシ)、
(e) C1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
(f) C6−14アリール基(例、フェニル)、
(g) C6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、
(h) 3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、モルホリニル))、
(i)ペンタフルオロスルファニル(−SF5)、および
(j) C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい、オキソで置換されていてもよいC3−10シクロアルカン環(好ましくは、C5−6シクロアルカン環(例、シクロペンタン、シクロヘキサン))と縮合していてもよいC6−14アリール基(例、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロインデニル)、
(2) 1〜3個のC6−14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよい、ベンゼン環と縮合していてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロインデニル)、
(3)(a) ハロゲン原子(例、臭素原子)、
(b) シアノ基、
(c) C1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル)、および
(d) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピリジル)、8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基(例、インダゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル))、
(4)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、臭素原子)、
(b) 1〜3個のC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル)、
(c) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(d) C6−14アリール基(例、フェニル)、
(e) C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル)、および
(f)オキソ基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、オキセタニル、テトラヒドロピラニル)、9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基(例、ジヒドロクメニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾオキサゼピニル、スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロプロパン]-イル、スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロヘキサン]-イル、テトラヒドロ-3H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,4'-ピラン]-イル、スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロペンタン]-イル、ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾオキサジン-2,1'-シクロブタン]-イル))、または
(5)(a)(i) ハロゲン原子(例、塩素原子)、
(ii) シアノ基、および
(ii) C6−14アリール基(例、フェニル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル、ナフチル)、
(b) 1〜3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフチルオキシ)、
(c) ベンゼン環と縮合していてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロヘキシル、テトラヒドロナフチル)、
(d) 1〜3個のC1−6アルキル基(例、エチル)で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピリジル)、8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基(例、ベンズイミダゾリル))、
(e) 3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、モルホリニル))、
(f) 1〜3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環オキシ基(好ましくは、9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環オキシ基(例、ジヒドロベンゾフリルオキシ))、
(g)モノ−またはジ−C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基(例、tert-ブトキシカルボニルアミノ)、および
(h) ハロゲン原子(例、フッ素原子)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル、2,2−ジメチルプロピル)
であり;
環Aが、
(a) C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(b) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1〜3個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり
(ここで、ベンゼン環上の置換位置は、以下の矢印の位置aまたはb

0073

0074

を含む。);
環Bが、ベンゼン環であり;
Xが、−CO−または−SO2−であり;
Yが、結合手、−O−または−N(−Ry)−(式中、Ryは、C1−6アルキル基(例、メチル)である。)であり
(−Y−X−の組み合わせは、−CO−、−O−CO−、−N(−Ry)−CO−(式中、Ryは、C1−6アルキル基(例、メチル)である。)または−SO2−である。);かつ
nが、1または2である、
化合物(I)。

0075

[化合物C]
R1が、C1−3アルキル基(例、メチル、エチル)であり;
R2およびR3が、共に水素原子であり;
R4が、
(1) 1〜3個のC1−6アルキル基(例、エチル、プロピル)で置換されていてもよい、C5−6シクロアルカン環(例、シクロヘキサン)と縮合していてもよいC6−14アリール基(例、フェニル、テトラヒドロナフチル)、
(2)(a)シアノ基、
(b) C1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、および
(c) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基(例、インダゾリル、インドリル))、
(3)(a) 1〜3個のC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル)、および
(b)オキソ基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは、9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基(例、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾオキサジニル))、または
(4)(a) 1〜3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、エチル、イソプロピル、tert-ブチル)
であり;
環Aが、
(a) C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(b) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1個の置換基でさらに置換されたベンゼン環であり
(ここで、ベンゼン環上の置換位置は、以下の矢印の位置aまたはb

0076

0077

である。);
環Bが、ベンゼン環であり;
Xが、−CO−であり;
Yが、結合手または−O−であり
(−Y−X−の組み合わせは、−CO−または−O−CO−である。);かつ
nが、1または2である、
化合物(I)。

0078

化合物(I)の具体例としては、例えば、実施例1〜234の化合物またはその塩が挙げられる。

0079

化合物(I)が塩である場合、このような塩としては、例えば、金属塩アンモニウム塩有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性、または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩カリウム塩などのアルカリ金属塩カルシウム塩マグネシウム塩バリウム塩などのアルカリ土類金属塩アルミニウム塩が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミントリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、2,6−ルチジンエタノールアミンジエタノールアミントリエタノールアミンシクロヘキシルアミンジシクロヘキシルアミン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミンとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸臭化水素酸硝酸硫酸リン酸との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸酢酸トリフルオロ酢酸フタル酸フマル酸シュウ酸酒石酸マレイン酸クエン酸コハク酸リンゴ酸メタンスルホン酸ベンゼンスルホン酸p−トルエンスルホン酸との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニンリジンオルニチンとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸グルタミン酸との塩が挙げられる。このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩(例、ナトリウム塩、カリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩)などの無機塩、アンモニウム塩など、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸など無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸などの有機酸との塩が挙げられる。
化合物(I)が、互変異性体光学異性体立体異性体位置異性体回転異性体などの異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も本発明化合物に包含される。さらに、化合物(I)に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物(I)に包含される。
化合物(I)は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物(I)に包含される。
化合物(I)は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性(例えば、構造、融点融解熱吸湿性溶解性および安定性)を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知共結晶化法に従い製造することができる。
化合物(I)は、溶媒和物(例えば、水和物)であっても、無溶媒和物(例えば、非水和物)であってもよく、いずれも化合物(I)に包含される。
さらに、1Hを2H(D)に変換した重水素変換体も、化合物(I)に包含される。
同位元素(例、3H,11C,14C,18F,35S,125I)などで標識、または置換された化合物も、化合物(I)に包含される。同位元素で標識または置換された化合物は、例えば、陽電子断層法(Positron Emission Tomography,PET)において使用するトレーサーPETトレーサー)として用い得、医療診断などの分野において有用であり得る。

0080

本発明化合物の製造法について以下に説明する。

0081

以下の製造方法における各工程で用いられた原料試薬、ならびに得られた化合物は、それぞれ塩を形成していてもよい。このような塩としては、例えば、前述の本発明化合物の塩と同様のもの等が挙げられる。

0082

各工程で得られた化合物が遊離化合物である場合には、自体公知の方法により、目的とする塩に変換することができる。逆に各工程で得られた化合物が塩である場合には、自体公知の方法により、遊離体または目的とする他の種類の塩に変換することができる。

0083

各工程で得られた化合物は反応液のままか、または粗生成物として得た後に、次反応に用いることもできる、あるいは、各工程で得られた化合物を、常法に従って、反応混合物から濃縮晶出再結晶蒸留溶媒抽出、分溜、クロマトグラフィーなどの分離手段により単離および/または精製することができる。

0084

各工程の原料や試薬の化合物が市販されている場合には、市販品をそのまま用いることができる。

0085

各工程の反応において、反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常1分〜48時間、好ましくは10分〜8時間である。

0086

各工程の反応において、反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常−78℃〜300℃、好ましくは−78℃〜150℃である。

0087

各工程の反応において、圧力は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常1気圧〜20気圧、好ましくは1気圧〜3気圧である。

0088

各工程の反応において、例えば、Biotage社製InitiatorなどのMicrowave合成装置を用いることがある。反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載がない場合、通常室温〜300℃、好ましくは50℃〜250℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常1分〜48時間、好ましくは1分〜8時間である。

0089

各工程の反応において、試薬は、特に記載が無い場合、基質に対して0.5当量〜20当量、好ましくは0.8当量〜5当量が用いられる。試薬を触媒として使用する場合、試薬は基質に対して0.001当量〜1当量、好ましくは0.01当量〜0.2当量が用いられる。試薬が反応溶媒を兼ねる場合、試薬は溶媒量が用いられる。

0090

各工程の反応において、特に記載が無い場合、これらの反応は、無溶媒、あるいは適当な溶媒に溶解または懸濁して行われる。溶媒の具体例としては、実施例に記載されている溶媒、あるいは以下が挙げられる。
アルコール類メタノールエタノール、tert−ブチルアルコール2−メトキシエタノールなど;
エーテル類ジエチルエーテルジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタンなど;
芳香族炭化水素類クロロベンゼントルエンキシレンなど;
飽和炭化水素類:シクロヘキサン、ヘキサンなど;
アミド類:N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドンなど;
ハロゲン化炭化水素類:ジクロロメタン四塩化炭素など;
ニトリル類アセトニトリルなど;
スルホキシド類ジメチルスルホキシドなど;
芳香族有機塩基類:ピリジンなど;
酸無水物類無水酢酸など;
有機酸類:ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など;
無機酸類:塩酸、硫酸など;
エステル類酢酸エチルなど;
ケトン類アセトンメチルエチルケトンなど;
水。
上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。

0091

各工程の反応において塩基を用いる場合、例えば、以下に示す塩基、あるいは実施例に記載されている塩基が用いられる。
無機塩基類:水酸化ナトリウム水酸化マグネシウム炭酸ナトリウム炭酸カルシウム炭酸水素ナトリウムなど;
有機塩基類:トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど;
金属アルコキシド類ナトリウムエトキシドカリウムtert−ブトキシドなど;
アルカリ金属水素化物類:水素化ナトリウムなど;
金属アミド類:ナトリウムアミドリチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど;
有機リチウム類:n−ブチルリチウムなど。

0092

各工程の反応において酸または酸性触媒を用いる場合、例えば、以下に示す酸や酸性触媒、あるいは実施例に記載されている酸や酸性触媒が用いられる。
無機酸類:塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など;
有機酸類:酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、p−トルエンスルホン酸、10−カンファースルホン酸など;
ルイス酸三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体ヨウ化亜鉛無水塩化アルミニウム無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。

0093

各工程の反応は、特に記載の無い限り、自体公知の方法、例えば、第5版実験化学講座、13巻〜19巻(日本化学会編);新実験化学講座、14巻〜15巻(日本化学会編);精密有機化学改訂第2版(L. F. Tietze,Th. Eicher、江堂);改訂有機人名反応 そのしくみとポイント(東郷秀雄著、講談社);ORGANICSYNHESESCollective Volume I〜VII(John Wiley & Sons Inc.);Modern Organic Synthesis in the Laboratory A Collection of Standard Experimental Procedures(Jie Jack Li著、OXFORD UNIVERSITY出版);Comprehensive Heterocyclic Chemistry III、Vol.1〜Vol.14(エルゼビアジャパン株式会社);人名反応に学ぶ有機合成戦略(富岡清監訳、化学同人発行);コンプリヘンシブ・オーガニックトランスフォーメーションズ(VCH Publishers Inc.)1989年刊などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。

0094

各工程において、官能基の保護または脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、Wiley−Interscience社2007年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed.」(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著);Thieme社2004年刊「Protecting Groups 3rd Ed.」(P.J.Kocienski著)などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
アルコールなどの水酸基フェノール性水酸基保護基としては、例えば、メトキシメチルエーテルベンジルエーテル、tert−ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル型保護基;酢酸エステルなどのカルボン酸エステル型保護基;メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル型保護基;tert−ブチルカルボネートなどの炭酸エステル型保護基などが挙げられる。
アルデヒドのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルアセタールなどのアセタール型保護基;1,3−ジオキサンなどの環状アセタール型保護基などが挙げられる。
ケトンのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルケタールなどのケタール型保護基;1,3−ジオキサンなどの環状ケタール型保護基;O−メチルオキシムなどのオキシム型保護基;N,N−ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン型保護基などが挙げられる。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチルエステルなどのエステル型保護基;N,N−ジメチルアミドなどのアミド型保護基などが挙げられる。
チオールの保護基としては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル型保護基;チオ酢酸エステル、チオカルボネートチオカルバメートなどのエステル型保護基などが挙げられる。
アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基としては、例えば、ベンジルカルバメートなどのカルバメート型保護基;アセトアミドなどのアミド型保護基;N−トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン型保護基、メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド型保護基などが挙げられる。
保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光ヒドラジンフェニルヒドラジン、N−メチルジチオカルバミン酸ナトリウムテトラブチルアンモニウムフルオリド酢酸パラジウムトリアルキルシリルハライド(例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド)を使用する方法や還元法などを用いて行うことができる。

0095

各工程において、還元反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム水素トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL−H)、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素テトラメチルアンモニウムなどの金属水素化物類;ボランテトラヒドロフラン錯体などのボラン類ラネーニッケルラネーコバルト;水素;ギ酸;トリエチルシランなどが挙げられる。炭素炭素二重結合あるいは三重結合を還元する場合は、パラジウムカーボンやLindlar触媒などの触媒を用いる方法がある。

0096

各工程において、酸化反応を行う場合、使用される酸化剤としては、m−クロ過安息香酸(mCPBA)、過酸化水素、tert−ブチルヒドロペルオキシドなどの過酸類過塩素酸テトラブチルアンモニウムなどの過塩素酸塩類塩素酸ナトリウムなどの塩素酸塩類亜塩素酸ナトリウムなどの亜塩素酸塩類;過ヨウ素酸ナトリウムなどの過ヨウ素酸塩類ヨードシルベンゼンなどの高原子価ヨウ素試薬;二酸化マンガン、過マンガン酸カリウムなどのマンガンを有する試薬;四酢酸鉛などの鉛類;クロロクロム酸ピリジニウム(PCC)、二クロム酸ピリジニウム(PDC)、ジョーンズ試薬などのクロムを有する試薬;N−ブロモスクシンイミドNBS)などのハロゲン化合物類;酸素;オゾン;三酸化硫黄・ピリジン錯体四酸化オスミウム二酸化セレン;2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(DDQ)などが挙げられる。

0097

各工程において、ラジカル環化反応を行う場合、使用されるラジカル開始剤としては、アゾビスイソブチロニトリルAIBN)などのアゾ化合物;4−4’−アゾビス−4−シアノペンタン酸(ACPA)などの水溶性ラジカル開始剤;空気あるいは酸素存在下でのトリエチルホウ素;過酸化ベンゾイルなどが挙げられる。また、使用されるラジカル反応試剤としては、トリブチルスタナン、トリストリメチルシリルシラン、1,1,2,2−テトラフェニルジシランジフェニルシランヨウ化サマリウムなどが挙げられる。

0098

各工程において、Wittig反応を行う場合、使用されるWittig試薬としては、アルキリデンホスホラン類などが挙げられる。アルキリデンホスホラン類は、自体公知の方法、例えば、ホスホニウム塩強塩基を反応させることで調製することができる。

0099

各工程において、Horner−Emmons反応を行う場合、使用される試薬としては、ジメチルホスホノ酢酸メチル、ジエチルホスホノ酢酸エチルなどのホスホノ酢酸エステル類;アルカリ金属水素化物類、有機リチウム類などの塩基が挙げられる。

0100

各工程において、Friedel−Crafts反応を行う場合、使用される試薬としては、ルイス酸と酸クロリドとの組み合せ、あるいはルイス酸とアルキル化剤(例、ハロゲン化アルキル類、アルコール、オレフィン類など)との組み合わせが挙げられる。あるいは、ルイス酸の代わりに、有機酸や無機酸を用いることもでき、酸クロリドの代わりに、無水酢酸などの酸無水物を用いることもできる。

0101

各工程において、芳香族求核置換反応を行う場合、試薬としては、求核剤(例、アミン類、イミダゾールなど)と塩基(例、有機塩基類など)が用いられる。

0102

各工程において、カルボアニオンによる求核付加反応、カルボアニオンによる求核1,4−付加反応(Michael付加反応)、あるいはカルボアニオンによる求核置換反応を行う場合、カルボアニオンを発生するために用いる塩基としては、有機リチウム類、金属アルコキシド類、無機塩基類、有機塩基類などが挙げられる。

0103

各工程において、Grignard反応を行う場合、Grignard試薬としては、フェニルマグネシウムブロミドなどのアリールマグネシウムハライド類;メチルマグネシウムブロミドなどのアルキルマグネシウムハライド類が挙げられる。Grignard試薬は、自体公知の方法、例えばエーテルあるいはテトラヒドロフランを溶媒として、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールと、金属マグネシウムとを反応させることにより調製することができる。

0104

各工程において、Knoevenagel縮合反応を行う場合、試薬としては、二つの電子求引基に挟まれた活性メチレン化合物(例、マロン酸マロン酸ジエチルマロノニトリルなど)および塩基(例、有機塩基類、金属アルコキシド類、無機塩基類)が用いられる。

0105

各工程において、Vilsmeier−Haack反応を行う場合、試薬としては、塩化ホスホリルアミド誘導体(例、N,N−ジメチルホルムアミドなど)が用いられる。

0106

各工程において、アルコール類、アルキルハライド類スルホン酸エステル類アジド化反応を行う場合、使用されるアジド化剤としては、ジフェニルホスホリルアジドDPPA)、トリメチルシリルアジドアジ化ナトリウムなどが挙げられる。例えば、アルコール類をアジド化する場合、ジフェニルホスホリルアジドと1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)を用いる方法やトリメチルシリルアジドとルイス酸を用いる方法などがある。

0107

各工程において、還元的アミノ化反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素、ギ酸などが挙げられる。基質がアミン化合物の場合は、使用されるカルボニル化合物としては、パラホルムアルデヒドの他、アセトアルデヒドなどのアルデヒド類シクロヘキサノンなどのケトン類が挙げられる。基質がカルボニル化合物の場合は、使用されるアミン類としては、アンモニアメチルアミンなどの1級アミン;ジメチルアミンなどの2級アミンなどが挙げられる。

0108

各工程において、光延反応を行う場合、試薬としては、アゾジカルボン酸エステル類(例、アゾジカルボン酸ジエチル(DEAD)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(DIAD)など)およびトリフェニルホスフィンが用いられる。

0109

各工程において、エステル化反応アミド化反応、あるいはウレア化反応を行う場合、使用される試薬としては、酸クロリド、酸ブロミドなどのハロゲン化アシル体;酸無水物、活性エステル体硫酸エステル体など活性化されたカルボン酸類が挙げられる。カルボン酸の活性化剤としては、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩(WSCD)などのカルボジイミド系縮合剤;4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクライド−n−ハイドレートDMT−MM)などのトリアジン系縮合剤;1,1−カルボニルジイミダゾール(CDI)などの炭酸エステル系縮合剤ジフェニルリン酸アジド(DPPA);ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウム塩(BOP試薬);ヨウ化2−クロロ−1−メチル−ピリジニウム(向山試薬);塩化チオニル;クロロギ酸エチルなどのハロギ酸低級アルキル;O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HATU);硫酸;あるいはこれらの組み合わせなどが挙げられる。カルボジイミド系縮合剤を用いる場合、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、N−ヒドロキシコハク酸イミド(HOSu)、ジメチルアミノピリジン(DMAP)などの添加剤をさらに反応に加えてもよい。

0110

各工程において、カップリング反応を行う場合、使用される金属触媒としては、酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、ジクロロビス(トリエチルホスフィン)パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、塩化1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノフェロセンパラジウム(II)などのパラジウム化合物;テトラキス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(0)などのニッケル化合物塩化トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(III)などのロジウム化合物コバルト化合物酸化銅ヨウ化銅(I)などの銅化合物白金化合物などが挙げられる。さらに反応に塩基を加えてもよく、このような塩基としては、無機塩基類などが挙げられる。

0111

各工程において、チオカルボニル化反応を行う場合、チオカルボニル化剤としては、代表的には五硫化二リンが用いられるが、五硫化二リンの他に、2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3,2,4−ジチアホスフェタン−2,4−ジスルフィド(Lawesson試薬)などの1,3,2,4−ジチアジホスフェタン−2,4−ジスルフィド構造を持つ試薬を用いてもよい。

0112

各工程において、Wohl−Ziegler反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、N−ヨードコハク酸イミド、N−ブロモコハク酸イミド(NBS)、N−クロロコハク酸イミドNCS)、臭素、塩化スルフリルなどが挙げられる。さらに、熱、光、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリルなどのラジカル開始剤を反応に加えることで、反応を加速させることができる。

0113

各工程において、ヒドロキシ基のハロゲン化反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、ハロゲン化水素酸と無機酸の酸ハロゲン化物、具体的には、塩素化では、塩酸、塩化チオニル、オキシ塩化リンなど、臭素化では、48%臭化水素酸などが挙げられる。また、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素または四臭化炭素などとの作用により、アルコールからハロゲン化アルキル体を得る方法を用いてもよい。あるいは、アルコールをスルホン酸エステルに変換の後、臭化リチウム塩化リチウムまたはヨウ化ナトリウムと反応させるような2段階の反応を経てハロゲン化アルキル体を合成する方法を用いてもよい。

0114

各工程において、Arbuzov反応を行う場合、使用される試薬としては、ブロモ酢酸エチルなどのハロゲン化アルキル類;トリエチルホスファイトやトリ(イソプロピル)ホスファイトなどのホスファイト類が挙げられる。

0115

各工程において、スルホン酸エステル化反応を行う場合、使用されるスルホニル化剤としては、メタンスルホニルクロリド、p−トルエンスルホニルクロリドメタンスルホン酸無水物、p−トルエンスルホン酸無水物などが挙げられる。

0116

各工程において、加水分解反応を行う場合、試薬としては、酸または塩基が用いられる。また、tert−ブチルエステル酸加水分解反応を行う場合、副生するtert−ブチルカチオンを還元的にトラップするためにギ酸やトリエチルシランなどを加えることがある。

0117

各工程において、脱水反応を行う場合、使用される脱水剤としては、硫酸、五酸化二リン、オキシ塩化リン、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミドアルミナポリリン酸などが挙げられる。

0118

化合物(I)は化合物(2)より以下の方法で製造することができる。

0119

0120

[式中、R5は置換されていてもよいC1−6アルキル基(例:メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル)を示し、B1はホウ素基(例:ボロン酸基(−B(OH)2)、ボロン酸エステル基(−B(OR’)2;R’はC1−6アルキル基を示す。)もしくはその環状基(例、4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル等)、Y1は脱離基(例:塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子、スルホニルオキシ基、またはボロン酸基(−B(OH)2))を示し、その他の記号は前記と同義である。]

0121

Y1で示される「スルホニルオキシ基」としては、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニルオキシ基(例えば、メタンスルホニルオキシエタンスルホニルオキシトリフルオロメタンスルホニルオキシ等)、置換されていてもよいC6−14アリールスルホニルオキシ基[例、C1−6アルキル基(例、メチル等)、C1−6アルコキシ基(例、メトキシ等)およびニトロ基から選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよいC6−14アリールスルホニルオキシ基等が挙げられ、例えば、ベンゼンスルホニルオキシ、m−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ等]等が挙げられる。

0122

化合物(6−1)における基−X−Y−R4が保護基であるとき、化合物(6−1)を脱保護反応に付して化合物(7)に誘導してもよく、その後、アミド化反応またはウレア化反応またはカルバメート化反応に付して、上記保護基とは異なる基−X−Y−R4が導入された化合物(6−2)を得てもよい。さらに、上記アミド化反応またはウレア化反応またはカルバメート化反応により、脱離基Y1を有する基−X−Y−R4−Y1が導入された化合物(6−3)に誘導してもよく、その後、カップリング反応に付して化合物(6−2)を得てもよい。

0123

アミド化反応で用いたカルボン酸(10)(X=−CO−)は、化合物(9)の加水分解反応により製造することができる。

0124

0125

[式中の各記号は前記と同義である。]

0126

化合物(I)の原料化合物および/または製造中間体は、塩を形成していてもよく、反応が達成される限り特に限定されないが、例えば、化合物(I)等が形成していてもよい塩と同様の塩等が用いられる。
化合物(I)の配置異性体(E,Z体)については異性化が生じた時点で、例えば、抽出、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の通常の分離手段により単離、精製することができ、純粋な化合物を製造することができる。また、新実験化学講座14(日本化学会編)、第251ないし253頁、第4版実験化学講座19(日本化学会編)、第273ないし274頁記載の方法およびそれに準じる方法に従って、加熱、酸触媒遷移金属錯体、金属触媒、ラジカル種触媒、光照射あるいは強塩基触媒等により二重結合の異性化を進行させ、対応する純粋な異性体を得ることもできる。

0127

なお、化合物(I)は置換基の種類如何によっては立体異性体が生ずるが、この異性体が単独の場合も、それらの混合物の場合も本発明に含まれる。
化合物(I)は水和物であっても非水和物であってもよい。
いずれの場合にも、さらに所望により、脱保護反応、アシル化反応アルキル化反応水素添加反応、酸化反応、還元反応、炭素鎖延長反応、ハロゲン化反応、置換基交換反応、カップリング反応、カルボアニオンによる求核付加反応、Grignard反応、脱酸素フッ素化反応を各々、単独あるいはその二つ以上を組み合わせて行うことにより化合物(I)を合成することができる。
上記反応によって、目的物遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体または他の塩に変換することもできる。かくして得られる化合物(I)は、公知の手段、例えば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等により反応溶液から単離、精製することができる。
なお、化合物(I)が、コンフィギュレーシナルアイソマー(配置異性体)、ジアステレオマーコンフォーマー等として存在する場合には、所望により、前記分離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。また、化合物(I)がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段によりd体、l体に分離することができる。

0128

このようにして得られる化合物(I)、その他の反応中間体およびその原料化合物は、反応混合物から自体公知の方法、例えば抽出、濃縮、中和濾過、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー薄層クロマトグラフィー分取高速液体クロマトグラフィー(分取用HPLC)、中圧分取液体クロマトグラフィー(中圧分取LC)等の手段を用いることによって、単離、精製することができる。

0129

塩である化合物(I)は、それ自体公知の手段に従い、例えば化合物(I)が塩基性化合物である場合には無機酸又は有機酸を加えることによって、あるいは化合物(I)が酸性化合物である場合には有機塩基または無機塩基を加えることによって製造することができる。
化合物(I)に光学異性体が存在し得る場合、これら個々の光学異性体およびそれら混合物のいずれも当然本発明の範囲に包含されるものであり、所望によりこれらの異性体をそれ自体公知の手段に従い光学分割したり、個別に製造することもできる。
化合物(I)が、コンフィギュレーショナルアイソマー(配置異性体)、ジアステレオマー、コンフォーマー等として存在する場合には、所望により、前記の分離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。また、化合物(I)がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段によりS体およびR体に分離することができる。
化合物(I)に立体異性体が存在する場合には、この異性体が単独の場合およびそれらの混合物の場合も本発明に含まれる。

0130

化合物(I)はプロドラッグであってもよい。プロドラッグとは、生体内における生理条件下で酵素胃酸などによる反応により化合物(I)に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解などを起こして化合物(I)に変化する化合物、胃酸などにより加水分解などを起こして化合物(I)に変化する化合物をいう。

0131

化合物(I)のプロドラッグとしては、化合物(I)のアミノ基がアシル化アルキル化りん酸化された化合物(例えば、化合物(I)のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert−ブチル化された化合物など);化合物(I)のヒドロキシル基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ホウ酸化された化合物(例えば、化合物(I)のヒドロキシル基がアセチル化パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など);化合物(I)のカルボキシ基がエステル化アミド化された化合物(例えば、化合物(I)のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など)などが挙げられる。これらの化合物は公知の方法によって化合物(I)から製造することができる。また、化合物(I)のプロドラッグは、広川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻分子設計163頁から198頁に記載されているような生理的条件で化合物(I)に変化するものであってもよい。

0132

化合物(I)またはそのプロドラッグ(以下、単に本発明化合物と略記することがある)は、生体内において優れたNrf2活性化作用を有し得、酸化ストレスが関与する疾患の予防または治療剤として有用であり得る。
本発明化合物は、体内動態(例、経口吸収性、血中薬物半減期、脳内移行性、代謝安定性)に優れ、毒性(例えば、急性毒性慢性毒性遺伝毒性生殖毒性、心毒性薬物相互作用癌原性)が低いことが期待でき、そのまま医薬として、又は薬学的に許容される担体等と混合された医薬組成物として、哺乳動物(例えば、ヒト、サルウシウマブタマウスラットハムスターウサギネコイヌヒツジヤギ)に対して、経口的、又は非経口的に安全に投与し得る。「非経口」には、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位などへの投与及び直接的な病巣への投与を含む。

0133

本発明化合物は、優れたNrf2活性化作用を有するので、酸化ストレスが関与し、酸化ストレスに起因する疾患、例えば、肝疾患(肝炎(例、非アルコール性脂肪性肝炎、脂肪肝アルコール性肝炎B型肝炎C型肝炎)、肝硬変アセトアミノフェン誘発性肝疾患)、心血管性疾患(例、心不全、肺動脈性高血圧症、心筋梗塞動脈硬化狭心症脳梗塞脳出血大動脈瘤大動脈解離腎硬化症(例、高血圧性腎硬化症)、閉塞性動脈硬化症)、肺疾患(例、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、特発性肺線維症嚢胞性線維症、喘息、肺炎誤嚥性肺炎間質性肺炎呼吸器感染症急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、α1抗トリプシン病)、腎疾患(例、慢性腎臓病(CKD)、糖尿病性腎症、急性腎障害(AKI)、糸球体腎炎腎盂腎炎間質性腎炎糸球体硬化症ネフローゼ症候群ループス腎炎)、中枢神経系疾患(例、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋委縮性側索硬化症(ALS)、脊髄小脳変性症(SCD)、ポリグルタミン病プリオン病ハンチントン病外傷性脳障害自閉症)、ミトコンドリア病(例、フリードライヒ運動失調症、ミトコンドリアミオパチー)、自己免疫疾患(例、多発性硬化症、慢性関節リウマチ全身性エリテマトーデスシェーグレン症候群強皮症自己免疫性肝炎1型糖尿病潰瘍性大腸炎炎症性腸疾患(IBD))、生活習慣病(例、糖尿病、高脂血症肥満症高血圧高コレステロール血症)、癌(例、肝癌肺癌メラノーマ髄芽腫神経芽腫)、眼疾患(例、加齢黄斑変性、角膜内皮障害フック内皮角膜ストロフィ(FECD)、眼炎症眼痛)、皮膚疾患(例、乾癬皮膚炎放射性皮膚障害表皮水疱症)、老化等の予防または治療に有効性を示し得る。

0134

特に、本発明化合物は、Nrf2活性化作用に基づき、肝炎(例えば、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH))、心血管性疾患(例えば、心不全または肺動脈性高血圧症)、肺疾患(例えば、慢性閉塞性肺疾患(COPD))、腎疾患(例えば、慢性腎臓病(CKD)または急性腎障害(AKI))、中枢神経系疾患(例えば、パーキンソン病)、ミトコンドリア病(例えば、フリードライヒ運動失調症、ミトコンドリアミオパチー)、自己免疫疾患(例えば、多発性硬化症)などに対する予防・治療剤として有用であり得る。

0135

本発明化合物の投与量は、投与ルート、症状などによって異なるが、例えば、肝炎の患者成人、体重40〜80kg、例えば60kg)に経口投与する場合、例えば1日0.001〜1000mg/kg体重、好ましくは1日0.01〜100mg/kg体重、さらに好ましくは1日0.1〜10mg/kg体重である。この量を1日1回〜3回に分けて投与することができる。

0136

本発明化合物を含有する医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法(例、日本薬局方記載の方法)に従って、本発明化合物を単独で、又は本発明化合物と薬学的に許容される担体とを混合した医薬組成物として使用し得る。本発明化合物を含有する医薬は、例えば錠剤糖衣錠フィルムコーティング錠舌下錠口腔内崩壊錠バッカル錠等を含む)、丸剤散剤顆粒剤カプセル剤ソフトカプセル剤マイクロカプセル剤を含む)、トローチ剤シロップ剤液剤乳剤懸濁剤放出制御製剤(例、速放性製剤徐放性製剤徐放性マイクロカプセル剤)、エアゾール剤フィルム剤(例、口腔内崩壊フィルム口腔粘膜貼付フィルム)、注射剤(例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤)、点滴剤経皮吸収型製剤軟膏剤ローション剤貼付剤坐剤(例、肛門坐剤膣坐剤)、ペレット経鼻剤、経剤(吸入剤)、点眼剤等として、経口的又は非経口的(例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、病巣)に安全に投与し得る。

0137

前記の「薬学的に許容される担体」としては、製剤素材(starting material)として慣用されている各種の有機あるいは無機担体が用いられる。例えば、固形製剤においては、賦形剤滑沢剤結合剤及び崩壊剤等が用いられ、液状製剤においては、溶剤溶解補助剤懸濁化剤等張化剤緩衝剤、及び無痛化剤等が用いられる。また必要に応じて、防腐剤抗酸化剤着色剤甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤としては、例えば、乳糖白糖、D−マンニトールデンプンコーンスターチ結晶セルロース軽質無水ケイ酸が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウムステアリン酸カルシウムタルクコロイドシリカが挙げられる。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、D−マンニトール、デキストリンヒドロキシプロピルセルロースヒドロキシプロピルメチルセルロースポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖ゼラチンメチルセルロースカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルボキシメチルセルロースカルシウムカルボキシメチルスターチナトリウム、L−ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコールマクロゴールゴマ油トウモロコシ油オリーブ油が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタンコレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムが挙げられる。
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウムラウリルアミノプロピオン酸レシチン塩化ベンザルコニウム塩化ベンゼトニウムモノステアリン酸グリセリン界面活性剤;例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースの親水性高分子等が挙げられる。
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖D−ソルビトール塩化ナトリウムグリセリン、D−マンニトールが挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩酢酸塩炭酸塩クエン酸塩緩衝液が挙げられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコールが挙げられる。
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールデヒドロ酢酸ソルビン酸が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩アスコルビン酸、α−トコフェロールが挙げられる。

0138

医薬組成物は、剤型投与方法、担体などにより異なるが、本発明化合物を製剤全量に対して通常0.01〜100%(w/w)、好ましくは0.1〜95%(w/w)の割合で添加することにより、常法に従って製造することができる。

0139

本発明化合物は、他の活性成分(以下、併用薬物と略記する)と併用して使用してもよい。

0140

併用薬としては、酸化ストレス性疾患に対して予防及び/又は治療効果を有し得る化合物またはその塩を、治療対象とする疾患に応じて、適宜配合し得る。酸化ストレス性疾患に対して予防及び/又は治療効果を有し得る化合物またはその塩としては、例えば、ジゴキシンなどの強心薬ドブタミンなどのβ作動薬カルベジロールなどのβ阻害薬ニトログリセリンプロスタサイクリンリオシグアトなどの血管拡張薬ラミプリルなどのアンジオテンシン変換酵素阻害薬、カンデサルタンなどのアンジオテンシンII受容体拮抗薬ヒドロクロロチアジドフロセミドなどの利尿薬アムロジピンなどのカルシウム受容体拮抗薬エプレレノンなどのミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、ボセンタンなどのエンドセリン受容体拮抗薬リバロキサバンなどの抗凝固薬クロピドグレルなどの抗血小板薬メトホルミンアログリプチンピオグリタゾン、イプラグリフロジンなどの抗糖尿病薬アトロバスタチンフェノフィブレートエゼチミブナイアシンなどの脂質異常症改善薬ロフルミラストなどの抗炎症薬サルブタモールなどのβアドレナリン2受容体作動薬ステロイド製剤レボドパなどのドパミン前駆物質セレギリンなどのモノアミン酸化酵素B阻害薬、ビペリデンなどの抗コリン薬が挙げられる。

0141

本発明化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、
(1)本発明化合物又は併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
(2)患者の症状(軽症、重症など)に応じて、本発明化合物と併用する薬物を選択することができる、
(3)本発明化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
(4)本発明化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
(5)本発明化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得ることができる。

0142

以下、本発明化合物と併用薬物を併用して使用することを「本発明の併用剤」と称する。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物又はその医薬組成物と併用薬物又はその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
本発明の併用剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、(1)本発明化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、(2)本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での同時投与、(3)本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、(4)本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、(5)本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与(例えば、本発明化合物;併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与)などが挙げられる。

0143

本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明化合物又は(及び)上記併用薬物を公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば錠剤(糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む)、散剤、顆粒剤、カプセル剤、(ソフトカプセルを含む)、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等として、経口的又は非経口的(例、局所、直腸、静脈投与)に安全に投与することができる。注射剤は、静脈内、筋肉内、皮下又は臓器内投与あるいは直接病巣に投与することができる。
本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質があげられる。例えば、固形製剤では、賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤を用いることができる。液状製剤では、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等を用いることができる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、D−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカが挙げられる。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、D−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、L−ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムが挙げられる。
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤;例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子が挙げられる。

0144

等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、D−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、D−マンニトールが挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩の緩衝液が挙げられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコールが挙げられる。
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロールが挙げられる。

0145

本発明の併用剤における本発明化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01〜100重量%、好ましくは約0.1〜50重量%、さらに好ましくは約0.5〜20重量%程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01〜100重量%、好ましくは約0.1〜50重量%、さらに好ましくは約0.5〜20重量%程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約1〜99.99重量%、好ましくは約10〜90重量%程度である。
また、本発明化合物及び併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。

0146

本発明は、更に以下の実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の実施例中の「室温」は通常約 10 ℃ないし約 35 ℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。%は、特に断らない限り重量%を示す。
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、特に言及しない限り、TLC(Thin Layer Chromatography,薄層クロマトグラフィー)による観察下に行った。TLC観察においては、TLCプレートとしてメルク(Merck)社製の60 F254を用い、展開溶媒として、カラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いた溶媒を用いた。また、検出にはUV検出器を採用した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHと記載した場合はアミノプロピルシラン結合シリカゲルを、Diolと記載した場合は3−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)プロピルシラン結合シリカゲルを用いた。HPLC(高速液体クロマトグラフィー) において、C18と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。

0147

以下の実施例においては下記の略号を使用する。
mp:融点
MS:マススペクトル
M:モル濃度
N:規定度
CDCl3: 重クロロホルム
DMSO-d6:重ジメチルスルホキシド
1H NMR:プロトン核磁気共鳴
LC/MS:液体クロマトグラフ質量分析計
ESI: electrospray ionization、エレクトロスプレーイオン化
APCI: atomospheric pressure chemical ionization、大気圧化学イオン化
Pd2(dba)3:トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
ADDP: 1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン
DIPEA: N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMF: N,N-ジメチルホルムアミド
DMA: N,N-ジメチルアセトアミド
DME: 1,2-ジメトキシエタン
DMSO:ジメチルスルホキシド
EDCI: 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
HATU: 2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
HOBt: 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HOBt-H2O: 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物
IPA:2-プロパノール
IPE:ジイソプロピルエーテル
p-TsOH-H2O:p−トルエンスルホン酸1水和物
TEA:トリエチルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
NMP: 1-メチルピロリジン-2-オン
CPME: シクロペンチルメチルエーテル

0148

1H NMRはフーリエ変換型NMRで測定した。解析にはACD/SpecManager (商品名) などを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。
MSは、LC/MSにより測定した。イオン化法としては、ESI法、または、APCI法を用いた。データは実測値(found) を記載した。通常、分子イオンピーク([M+H]+、[M-H]- など) が観測されるが、例えば、tert-ブトキシカルボニル基を有する化合物の場合は、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル基あるいはtert-ブチル基が脱離したピークが観測され、水酸基を有する化合物の場合は、フラグメントイオンとして、H2Oが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
旋光度([α]D) における試料濃度(c) の単位はg/100 mLである。
元素分析値(Anal.) は、計算値(Calcd) と実測値 (Found) を記載した。
粉末X線回折パターンは、Rigaku Ultima IVのCu-Kα特性X線を使用して測定し、特徴的ピークを記載した。

0149

実施例1
3-(2-((ベンジルオキシ)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)プロパン酸

0150

A)ベンジル7-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート
7-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(1.15 g)とTHF (25 ml)の混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(25 ml)とクロロギ酸ベンジル(1.388 g)を0 ℃で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水洗浄後、乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(1.72 g)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.72-2.87 (2H, m), 3.71 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.61 (2H, s), 5.18 (2H, s), 7.00 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.26-7.40 (7H, m).; MS m/z 346 [M+H]+;

0151

B)ベンジル7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート
ベンジル7-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート (1.72 g)と4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン (1.514 g)と[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物(0.203 g)とDMSO (30 ml)の混合物に酢酸カリウム(1.463 g)を加えた。混合物を窒素雰囲気下、100 ℃で4時間撹拌した。混合物に室温で水と酢酸エチルを加え不溶物をろ別した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(1.73 g)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.34 (12H, s), 2.82-2.92 (2H, m), 3.67-3.77 (2H, m), 4.66 (2H, s), 5.17 (2H, s), 7.15 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.29-7.41 (5H, m), 7.60 (2H, d, J = 7.5 Hz).; MS m/z 394 [M+H]+;

0152

C)ベンジル7-(1-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-エトキシ-3-オキソプロピル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート
エチル(2E)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)アクリラート(100 mg)とベンジル 7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート (224 mg)とクロロ(1,5-シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー(10.05 mg)とCPME (3 ml)と水 (1.000 ml)の混合物にナトリウムドデシルスルファート(70.5 mg)を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、90 ℃で終夜撹拌した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(172 mg)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.10 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.73-2.82 (2H, m), 2.84 (3H, s), 2.98-3.07 (1H, m), 3.08-3.15 (1H, m), 3.64-3.71 (2H, m), 4.02 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.24 (3H, s), 4.53-4.60 (2H, m), 4.95 (1H, t, J = 7.9 Hz), 5.15 (2H, s), 6.85-6.96 (1H, m), 7.00-7.07 (2H, m), 7.27-7.39 (7H, m).; MS m/z 513 [M+H]+;

0153

D) 3-(2-((ベンジルオキシ)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)プロパン酸
ベンジル7-(1-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-エトキシ-3-オキソプロピル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート(21 mg)とTHF (0.5 ml)のMeOH (0.5 ml)の混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液(0.082 ml)を室温で加えた。混合物を同じ温度で4時間撹拌した。1M塩酸(0.082 ml)を室温で加えた。残渣をHPLC(L-Column 2ODS,移動相:水/アセトニトリル(0.1% TFA含有系))で精製した。得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離して、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた固体をアセトン/水から結晶化し、標題化合物(7 mg)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 2.70-2.74 (2H, m), 2.76 (3H, s), 2.97-3.12 (2H, m), 3.52-3.64 (2H, m), 4.23 (3H, s), 4.45-4.57 (2H, m), 4.80 (1H, t, J = 7.9 Hz), 5.10 (2H, s), 7.03-7.07 (1H, m), 7.09-7.17 (2H, m), 7.28-7.38 (5H, m), 7.47-7.51 (1H, m), 7.54-7.59 (1H, m), 12.12 (1H, brs).; MS m/z 485.2 [M+H]+;

0154

実施例25
3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-(4-エチルベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパン酸

0155

A) (7-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)(4-エチルフェニル)メタノン
7-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩(14 g)とTEA (11.40 g)とDMA(200 ml)の混合物に4-エチルベンゾイルクロリド(11.40 g)を0 ℃で加えた。混合物を室温で2日間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(19.8 g)を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ 1.21 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.66 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.78-2.85 (2H, m), 3.43-3.94 (2H, m), 4.50-4.84 (2H, m), 7.14 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.27-7.32 (2H, m), 7.33-7.56 (4H, m).;

0156

B) (4-エチルフェニル)(7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メタノン
(7-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)(4-エチルフェニル)メタノン (19.4 g)と4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン (17.17 g)と[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物(2.301 g)と酢酸カリウム(16.59 g)とDMSO(300 ml)の混合物を窒素雰囲気下、90 ℃で終夜撹拌した。室温にて酢酸エチルと水を加え、不溶物を濾去した。ろ液を酢酸エチル−水で分配し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(20.5 g)を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 1.17-1.33 (15H, m), 2.66 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.80-2.95 (2H, m), 3.46-3.91 (2H, m), 4.52-4.86 (2H, m), 7.19 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.26-7.60 (6H, m).;MS m/z 392.2 [M+H]+;

0157

C)エチル3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-(4-エチルベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート
(4-エチルフェニル)(7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メタノン(20.48 g)とエチル (2E)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)アクリラート(10.7 g)とクロロ(1,5-シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー(2.151 g)とナトリウムドデシルスルファート(6.29 g)とTEA (17.66 g)とCPME (280 ml)の混合物を窒素雰囲気下、90 ℃で終夜撹拌した。室温にて不溶物を濾去し、濾液を酢酸エチル−水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(14.3 g)を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ 0.93-1.05 (3H, m), 1.16-1.23 (3H, m), 2.58-2.84 (7H, m), 3.05-3.25 (2H, m), 3.43-3.83 (2H, m), 3.84-3.98 (2H, m), 4.23 (3H, s), 4.48-4.90 (3H, m), 7.02-7.16 (2H, m), 7.25-7.66 (7H, m).; MS m/z 511.3 [M+H]+;

0158

D) 3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-(4-エチルベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパン酸
エチル3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-(4-エチルベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート(16.1 g)とTHF(80 ml)とMeOH(80 ml)の混合物に2M水酸化ナトリウム水溶液(80 ml)を室温で加えた。混合物を、室温で3時間撹拌した。混合物に0 ℃で1M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(15.0 g)を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ 1.17-1.22 (3H, m), 2.60-2.83 (7H, m), 2.92-3.17 (2H, m), 3.44-3.88 (2H, m), 4.23 (3H, s), 4.45-4.91 (3H, m), 7.03-7.62 (9H, m), 12.13 (1H, brs).; MS m/z 483.2 [M+H]+;

0159

実施例26
3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-(4-プロピルベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパン酸

0160

A) tert-ブチル7-(1-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-エトキシ-3-オキソプロピル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート
tert-ブチル 7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート (15.0 g)とエチル(2E)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)アクリラート(6.83 g)とクロロ(1,5-シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー(1.372 g)とナトリウムドデシルスルファート(4.01 g)とCPME (150 ml)と水 (50.0 ml)の混合物にTEA (8.45 g)を加え、混合物を窒素雰囲気下、90 ℃で24時間撹拌した。室温に冷却後不純物セライトにて濾去し、濾液を酢酸エチル−飽和食塩水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(13.1 g)を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ 1.01 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.40 (9H, s), 2.68 (2H, t, J = 5.8 Hz), 2.76 (3H, s), 3.12-3.20 (2H, m), 3.49 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.87-3.98 (2H, m), 4.23 (3H, s), 4.42 (2H, s), 4.82 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.01-7.08 (1H, m), 7.08-7.16 (2H, m), 7.49-7.54 (1H, m), 7.55-7.60 (1H, m).; MS m/z 479.2 [M+H]+;

0161

B)エチル3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート塩酸塩
tert-ブチル7-(1-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-エトキシ-3-オキソプロピル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート(13.1 g)とEtOH (140 ml)の混合物に4M塩化水素(CPME溶液)(100 ml)を室温で加えた。混合物を、室温で3時間撹拌した。反応液を減圧下留去し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄して標題化合物(10.48 g)を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ 1.02 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.77 (3H, s), 2.92 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.17 (2H, d, J = 8.2 Hz), 3.25-3.37 (2H, m), 3.93 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.13-4.20 (2H, m), 4.22-4.25 (3H, m), 4.84 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.09-7.15 (1H, m), 7.16-7.28 (2H, m), 7.46-7.53 (1H, m), 7.55-7.62 (1H, m), 9.34 (2H, brs).; MS m/z 379.4 [M-HCl+H]+;

0162

C) 3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-(4-プロピルベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパン酸
エチル3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート塩酸塩(3.00 g)とDIPEA (2.336 g)とTHF (20 ml)とEtOH (10 ml)の混合物に4-プロピルベンゾイルクロリド(1.585 g)を0 ℃で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、反応液を減圧化濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、エチル 3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(2-(4-プロピルベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート (3.35 g)を得た。得られたエチル 3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(2-(4-プロピルベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート (3.35 g)とEtOH (50 ml)の混合物に2M水酸化ナトリウム水溶液(7 ml)を加え、室温で18時間撹拌した。反応液を1M塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた固体を酢酸エチル/IPE/ヘキサン中に縣濁させた後、ろ取してIPE/ヘキサンで洗浄し標題化合物(3.13 g)を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ 0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.52-1.71 (2H, m), 2.54-2.64 (2H, m), 2.66-2.88 (5H, m), 2.90-3.22 (2H, m), 3.42-3.92 (2H, m), 4.23 (3H, s), 4.41-4.93 (3H, m), 6.90-7.39 (7H, m), 7.43-7.68 (2H, m), 12.12 (1H, brs).; MS m/z 497.3 [M+H]+;

0163

実施例117
3-(1-エチル-4-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-(4-プロピルベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパン酸

0164

A) tert-ブチル7-(3-エトキシ-1-(1-エチル-4-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-オキソプロピル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート
tert-ブチル 7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート (3.15 g)とエチル (2E)-3-(1-エチル-4-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)アクリラート(1.516 g)とクロロ(1,5-シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー(0.288 g)とCPME (29.2 ml)と水 (9.74 ml)の混合物にTEA (1.774 g)を加え、混合物を窒素雰囲気下、90 ℃で1.5時間撹拌した。室温に冷却後不純物をセライトにてろ去し、ろ液を酢酸エチル−飽和食塩水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(2.53 g)を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ 1.01 (3H, t, J = 7.13 Hz), 1.41 (9H, s), 1.46 (3H, t, J = 7.27 Hz), 2.69 (2H, t, J = 5.81 Hz), 2.77 (3H, s), 3.09-3.21 (2H, m), 3.49 (2H, t, J = 5.90 Hz), 3.93 (2H, q, J = 7.14 Hz), 4.43 (2H, s), 4.66 (2H, q, J = 7.27 Hz), 4.83 (1H, t, J = 7.93 Hz), 6.99-7.20 (3H, m), 7.45-7.66 (2H, m).; MS m/z 493.3 [M+H]+;

0165

B)エチル3-(1-エチル-4-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート塩酸塩
tert-ブチル7-(3-エトキシ-1-(1-エチル-4-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-オキソプロピル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート(2.53 g)と酢酸エチル(20 ml)の混合物に4M塩化水素(酢酸エチル溶液)(20 ml)を室温で加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。反応液を減圧下留去し、得られた残渣を酢酸エチルに懸濁して30分撹拌し、生成した固体を酢酸エチルで洗浄して標題化合物(1.79 g)を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ 1.02 (3H, t, J = 7.08 Hz), 1.46 (3H, t, J = 7.27 Hz), 2.77 (3H, s), 2.88-2.99 (2H, m), 3.11-3.21 (2H, m), 3.29 (2H, d, J = 4.91 Hz), 3.94 (2H, q, J = 7.08 Hz), 4.16 (2H, brs), 4.67 (2H, q, J = 7.27 Hz), 4.84 (1H, t, J = 7.93 Hz), 7.08-7.16 (1H, m) 7.17-7.27 (2H, m), 7.48 (1H, d, J = 8.69 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.69 Hz), 9.51 (2H, brs).; MS m/z 393.2 [M+H]+;

0166

C)エチル3-(1-エチル-4-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-(4-プロピルベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート
エチル3-(1-エチル-4-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート塩酸塩(150 mg)とTHF (3 ml)の混合物にTEA (106 mg)と4-プロピルベンゾイルクロリド(96 mg)を0 ℃で加え、混合物を窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。混合物をNHシリカゲル(酢酸エチル)で精製し、標題化合物を得た。本化合物はこれ以上精製することなく、次の反応を行った。
MS m/z 539.4 [M+H]+;

0167

D) 3-(1-エチル-4-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-(4-プロピルベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパン酸
エチル3-(1-エチル-4-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-(4-プロピルベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート(189 mg)とTHF (1 ml)およびMeOH (1.000 ml)の混合物に2M水酸化ナトリウム水溶液(1.000 ml)を室温で加え、混合物を同じ温度で1時間撹拌した。混合物に1M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をHPLC(L-Column 2ODS,移動相:水/アセトニトリル(0.1% TFA含有系))で精製し、標題化合物(160 mg)を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6) d0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.46 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.54-1.69 (2H, m), 2.59 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.77 (5H, brs), 3.06 (2H, brs), 3.45-3.88 (1H, m), 4.44-4.93 (6H, m), 6.84-7.19 (3H, m), 7.21-7.30 (2H, m), 7.32-7.39 (2H, m), 7.42-7.70 (2H, m).; MS m/z 511.4 [M+H]+;

0168

実施例118
3-(2-(4-エチルベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-3-(1-エチル-4-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)プロパン酸
エチル 3-(1-エチル-4-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート塩酸塩(150 mg)とTHF (3 ml)の混合物にTEA (0.146 ml)と4-エチルベンゾイルクロリド(88 mg)を0 ℃で加え、混合物を窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。混合物をNHシリカゲル(酢酸エチル)で精製し、得られた残渣(184 mg)をTHF (1 ml)およびMeOH (1 ml)に溶解し、2M水酸化ナトリウム水溶液(1 ml)を加え、室温で1時間撹拌した。混合物に1M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をHPLC(L-Column 2ODS,移動相:水/アセトニトリル(0.1% TFA含有系))で精製し、標題化合物(143 mg)を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ1.20 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.46 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.65 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.77 (5H, brs), 3.06 (2H, brs), 3.44-3.87 (1H, m), 4.35-4.95 (6H, m), 6.78-7.17 (3H, m), 7.22-7.31 (2H, m), 7.32-7.38 (2H, m), 7.40-7.71 (2H, m).; MS m/z 497.3;

0169

実施例131
3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-((4-エチル-1-メチル-1H-インドール-7-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパン酸

0170

A)エチル3-(2-((4-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-7-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)プロパノアート
4-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-7-カルボン酸(116 mg)とエチル3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート塩酸塩(157 mg)とTEA (0.145 ml)とDMF(2.075 ml)の混合物にHATU (189 mg)を室温で加え2時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(208 mg)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.97-1.18 (3H, m), 2.61-4.12 (15H, m), 4.20-4.28 (3H, m), 4.75-5.09 (2H, m), 6.40-6.68 (1H, m), 6.80-7.13 (4H, m), 7.28-7.57 (4H, m).; MS m/z 614.2 [M+H]+;

0171

B)エチル3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-((4-エチル-1-メチル-1H-インドール-7-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート
エチル3-(2-((4-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-7-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)プロパノアート (138 mg)と[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物(16.43 mg)THF (2.246 ml)の混合物に3Mエチルマグネシウムブロミド(ジエチルエーテル溶液)(0.299 ml)と2M塩化亜鉛(II)(2-メチルテトラヒドロフラン溶液)(0.499 ml)を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、60 ℃で2時間撹拌した。混合物に室温で飽和塩アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(112 mg)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.02-1.36 (6H, m), 2.56-3.21 (8H, m), 3.39-3.82 (4H, m), 3.89-5.15 (9H, m), 6.39-7.14 (6H, m), 7.28-8.02 (4H, m).; MS m/z 564.8 [M+H]+;

0172

C) 3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-((4-エチル-1-メチル-1H-インドール-7-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパン酸
エチル3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-((4-エチル-1-メチル-1H-インドール-7-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート(112 mg)とMeOH (0.5 ml)とTHF (0.5 ml)の混合物に2M水酸化ナトリウム水溶液(0.5 ml)を室温で加え終夜撹拌した。混合物に2M塩酸を加えpH3とし、HPLC(L-Column 2ODS,移動相:水/アセトニトリル(0.1% TFA含有系))で精製し、標題化合物(75.9 mg)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 1.28 (3H, q, J = 7.1 Hz), 2.61-3.23 (9H, m), 3.36-3.48 (1H, m), 3.48-3.66 (3H, m), 3.68-5.05 (6H, m), 6.45-6.65 (1H, m), 6.80-7.63 (9H, m), 11.61-12.59 (1H, m).; MS m/z 536.3 [M+H]+;

0173

実施例143
3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-((4-エチル-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパン酸

0174

A)メチル4-ブロモ-1H-インダゾール-7-カルボキシラート
メチル2-アミノ-4-ブロモ-3-メチルベンゾアート(1.80 g)とAcOH (20 ml)の混合物に亜硝酸ナトリウム(0.763 g)の水 (4.00 ml)溶液を0 ℃で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(994.2 mg)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 3.97 (3H, s), 7.52 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.92 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.22 (1H, s), 13.62 (1H, brs).; MS m/z 256 [M+H]+;

0175

B)メチル4-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール-7-カルボキシラート
メチル4-ブロモ-1H-インダゾール-7-カルボキシラート (900 mg)とDMF(dry) (10 ml)の混合物に水素化ナトリウム(282 mg)を室温で加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した後、ヨードメタン(1002 mg)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物に0 ℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(323.9 mg)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 3.91-3.97 (3H, m), 4.13-4.18 (3H, m), 7.44-7.53 (1H, m), 7.74-7.82 (1H, m), 8.19 (1H, s).; MS m/z 269 [M+H]+;

0176

C)メチル1-メチル-4-ビニル-1H-インダゾール-7-カルボキシラート
メチル4-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール-7-カルボキシラート (172.3 mg)とカリウムトリフルオロ(ビニル)ボラート(1-) (103 mg)と[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物(52.3 mg)とTEA (0.178 ml)とMeOH (5 ml)の混合物を100 ℃で15分間マイクロウェーブ照射した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(128.0 mg)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 3.91-3.97 (3H, m), 4.12-4.16 (3H, m), 5.63 (1H, d, J = 11.2 Hz), 6.18 (1H, d, J = 17.6 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 17.7, 11.1 Hz), 7.42 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.86 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.46-8.52 (1H, m).; MS m/z217 [M+H]+;

0177

D)メチル4-エチル-1-メチル-1H-インダゾール-7-カルボキシラート
メチル1-メチル-4-ビニル-1H-インダゾール-7-カルボキシラート (126.3 mg)および10%パラジウムカーボン(62.2 mg)およびTHF (5 ml)とMeOH (5 ml)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で30分間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下濃縮して標題化合物(122.3 mg)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.37 (3H, t, J = 7.6 Hz), 3.00 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.97 (3H, s), 4.27 (3H, s), 6.97 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.90 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.08 (1H, s).; MS m/z 219 [M+H]+;

0178

E) 4-エチル-1-メチル-1H-インダゾール-7-カルボン酸
メチル4-エチル-1-メチル-1H-インダゾール-7-カルボキシラート(122.3 mg)とTHF (5 ml)の混合物にカリウムトリメチルシラノラート (108 mg)を室温で加えた。50 ℃で 2時間撹拌後、反応液を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル−飽和塩化アンモニウム水溶液で分配し、有機層を水および飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し標題化合物(97.1 mg)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.29 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.97 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.10-4.21 (3H, m), 7.03 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.81 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.27 (1H, s), 13.09 (1H, brs).;

0179

F)エチル3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-((4-エチル-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート
エチル3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート塩酸塩(86 mg)と4-エチル-1-メチル-1H-インダゾール-7-カルボン酸(42.3 mg)とHATU (118 mg)とDMF(1 ml)の混合物にDIPEA (80 mg)を室温で加え、1時間撹拌した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(94.6 mg)を得た。
MS m/z 565 [M+H]+;

0180

G) 3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-((4-エチル-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパン酸
エチル3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-((4-エチル-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート(93.0 mg)とMeOH (2 ml)の混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液(0.329 ml)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を濃縮後、混合物に水を加え、1M塩酸で中和した。得られた固体をろ取して標題化合物(73.7 mg)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ1.31 (3H, q, J = 7.2 Hz), 2.61-3.14 (10H, m), 3.47 (1H, brs), 3.74-3.82 (2H, m), 3.86 (2H, s), 4.18-4.27 (3H, m), 4.44 (1H, d, J = 18.0 Hz), 4.59-5.00 (2H, m), 6.88-7.00 (1H, m), 7.06 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.10-7.18 (1H, m), 7.19-7.62 (4H, m), 8.21 (1H, s), 11.96-12.29 (1H, m).; MS m/z537.3 [M+H]+;

0181

実施例155
3-(2-((2-シアノ-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-7-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)プロパン酸

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