図面 (/)

この項目の情報は公開日時点(2020年5月28日)のものです。
また、この項目は機械的に抽出しているため、正しく解析できていない場合があります

図面 (7)

課題

毒性アルデヒド、例えば、MDAおよびHNEをスカベンジする第一級アミンの使用による、眼の障害皮膚障害びらん剤からの傷害性作用と関連する状態、ならびに自己免疫性炎症性、神経系および心血管の疾患を含めた、アルデヒド毒性が病態形成に結びつけられている疾患、障害、または状態の処置、予防、および/またはそのリスクの低減の提供。

解決手段

本発明はまた、アルデヒド毒性が病態形成に結びつけられている疾患、障害、または状態の処置、予防、および/またはそのリスクの低減のための医薬の製造における本明細書に記載の化合物(例えば、第一級アミン化合物)の使用、あるいはアルデヒド毒性が病態形成に結びつけられている疾患、障害、または状態を処置し、予防し、かつ/またはそのリスクを低減することにおける本明細書に記載の化合物(例えば、第一級アミン化合物)の使用に関する。

概要

背景

発明の背景
細胞における代謝過程および炎症過程は、毒性アルデヒド、例えば、マロンジアルデヒド(MDA)、4−ヒドロキシル−2−ノネナール(4HNE)、および8−ヒドロキシ−2−デオキシグアノシン(8−OHdg)を生じさせる。これらのアルデヒドは、タンパク質炭水化物、脂質およびDNAに対して高度に反応性であり、化学修飾された生物学的分子炎症メディエーター、例えば、NF−カッパBの活性化、および多種多様器官の損傷をもたらす。例えば、レチンアルデヒドは、ホスファチジルエタノールアミン(PE)と反応して、加齢黄斑変性症(AMD)の発達および進行に関与していると考えられるリポフスチンの成分であるA2Eと呼ばれる高度に毒性の化合物を形成することができる。多くの身体防御機構は、毒性アルデヒドを除去またはそのレベルを低下させるように機能する。新規な小分子治療を使用して、網膜における「逃れた」レチンアルデヒドをスカベンジし、したがってA2Eの形成を低減させ、AMDのリスクを低下させることができる(Jordanら(2006年))。

アルデヒドは、多種多様な病的状態、例えば、ドライアイ白内障円錐角膜角膜におけるフック内皮ジストロフィーブドウ膜炎アレルギー性結膜炎眼性瘢痕性類天疱瘡レーザー屈折矯正角膜切除術(PRK)の治癒または他の角膜の治癒と関連する状態、涙液脂質の分解または涙腺機能障害と関連する状態、炎症性の眼の状態、例えば、眼性酒さマイボーム腺機能障害を伴う、もしくは伴わない)、および眼以外の障害または状態、例えば、皮膚がん乾癬接触性皮膚炎アトピー性皮膚炎尋常性座瘡、シェーグレン−ラルソン症候群虚血再灌流傷害、炎症、糖尿病神経変性(例えば、パーキンソン病)、強皮症筋萎縮性側索硬化症自己免疫障害(例えば、狼瘡)、心血管障害(例えば、アテローム性動脈硬化症)、およびびらん剤の傷害性作用と関連する状態に結びつけられている(Negre−Salvagreら(2008年)、Nakamuraら(2007年)、Batistaら(2012年)、Kenneyら(2003年)、Int J Dermatol、43巻:494頁(2004年)、Invest Ophthalmol Vis Sci、48巻:1552頁(2007年)、Graefe’s Clin Exp Ophthalmol、233巻:694頁(1994年)、Molecular Vision、18巻:194頁(2012年))。したがって、アルデヒドを低減または排除することは、症状を軽快させ、これらの病的状態の進行を遅れさせるはずである。

MDA、HNEおよび他の毒性アルデヒドは、脂肪アルコールスフィンゴ脂質糖脂質フィトール脂肪酸アラキドン酸(arachadonic acid)代謝(Rizzo(2007年))、ポリアミン代謝(Woodら(2006年))、脂質過酸化酸化的代謝(Buddiら(2002年)、Zhouら(2005年))、およびグルコース代謝(Pozziら(2009年))を含む無数の代謝機序によって生じる。アルデヒドは、タンパク質、リン脂質、炭水化物、およびDNA上の第一級アミノ基および他の化学部分架橋することができ、多くの場合、毒性の結果、例えば、突然変異誘発および発癌をもたらす(Marnett(2002年))。MDAは、疾患性の角膜、円錐角膜、水疱性角膜症および他の角膜症、ならびにフックス内皮ジストロフィー角膜と関連する(Buddiら(2002年))。また、皮膚障害、例えば、シェーグレン−ラルソン症候群は、脂肪アルデヒド、例えば、オクタデカナールおよびヘキサデカナールの蓄積と関連する可能性が高い(Rizzoら(2010年))。さらに、脂質過酸化の増加および結果として生じるアルデヒドの生成は、びらん剤の毒性作用と関連する(Sciutoら(2004年)およびPalら(2009年))。

概要

毒性アルデヒド、例えば、MDAおよびHNEをスカベンジする第一級アミンの使用による、眼の障害、皮膚障害、びらん剤からの傷害性作用と関連する状態、ならびに自己免疫性、炎症性、神経系および心血管の疾患を含めた、アルデヒド毒性が病態形成に結びつけられている疾患、障害、または状態の処置、予防、および/またはそのリスクの低減の提供。本発明はまた、アルデヒド毒性が病態形成に結びつけられている疾患、障害、または状態の処置、予防、および/またはそのリスクの低減のための医薬の製造における本明細書に記載の化合物(例えば、第一級アミン化合物)の使用、あるいはアルデヒド毒性が病態形成に結びつけられている疾患、障害、または状態を処置し、予防し、かつ/またはそのリスクを低減することにおける本明細書に記載の化合物(例えば、第一級アミン化合物)の使用に関する。なし

目的

用語「〜の投与」または「〜を投与する」は、化合物またはその塩または医薬組成物を、処置、予防、またはリスクもしくは症状の低減を必要としている患者に提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

この技術が所属する分野

(分野番号表示ON)※整理標準化データをもとに当社作成

ライセンス契約や譲渡などの可能性がある特許掲載中! 開放特許随時追加・更新中 詳しくはこちら

請求項1

図面に記載の発明。

技術分野

0001

関連出願への相互参照
本出願は、2013年1月23日に出願された米国仮特許出願第61/755,613号および2013年11月8日に出願された米国仮特許出願第61/901,796号の優先権および利益を主張し、この米国仮特許出願の全内容が、本明細書において参考として援用される。

背景技術

0002

発明の背景
細胞における代謝過程および炎症過程は、毒性アルデヒド、例えば、マロンジアルデヒド(MDA)、4−ヒドロキシル−2−ノネナール(4HNE)、および8−ヒドロキシ−2−デオキシグアノシン(8−OHdg)を生じさせる。これらのアルデヒドは、タンパク質炭水化物、脂質およびDNAに対して高度に反応性であり、化学修飾された生物学的分子炎症メディエーター、例えば、NF−カッパBの活性化、および多種多様器官の損傷をもたらす。例えば、レチンアルデヒドは、ホスファチジルエタノールアミン(PE)と反応して、加齢黄斑変性症(AMD)の発達および進行に関与していると考えられるリポフスチンの成分であるA2Eと呼ばれる高度に毒性の化合物を形成することができる。多くの身体防御機構は、毒性アルデヒドを除去またはそのレベルを低下させるように機能する。新規な小分子治療を使用して、網膜における「逃れた」レチンアルデヒドをスカベンジし、したがってA2Eの形成を低減させ、AMDのリスクを低下させることができる(Jordanら(2006年))。

0003

アルデヒドは、多種多様な病的状態、例えば、ドライアイ白内障円錐角膜角膜におけるフック内皮ジストロフィーブドウ膜炎アレルギー性結膜炎眼性瘢痕性類天疱瘡レーザー屈折矯正角膜切除術(PRK)の治癒または他の角膜の治癒と関連する状態、涙液脂質の分解または涙腺機能障害と関連する状態、炎症性の眼の状態、例えば、眼性酒さマイボーム腺機能障害を伴う、もしくは伴わない)、および眼以外の障害または状態、例えば、皮膚がん乾癬接触性皮膚炎アトピー性皮膚炎尋常性座瘡、シェーグレン−ラルソン症候群虚血再灌流傷害、炎症、糖尿病神経変性(例えば、パーキンソン病)、強皮症筋萎縮性側索硬化症自己免疫障害(例えば、狼瘡)、心血管障害(例えば、アテローム性動脈硬化症)、およびびらん剤の傷害性作用と関連する状態に結びつけられている(Negre−Salvagreら(2008年)、Nakamuraら(2007年)、Batistaら(2012年)、Kenneyら(2003年)、Int J Dermatol、43巻:494頁(2004年)、Invest Ophthalmol Vis Sci、48巻:1552頁(2007年)、Graefe’s Clin Exp Ophthalmol、233巻:694頁(1994年)、Molecular Vision、18巻:194頁(2012年))。したがって、アルデヒドを低減または排除することは、症状を軽快させ、これらの病的状態の進行を遅れさせるはずである。

0004

MDA、HNEおよび他の毒性アルデヒドは、脂肪アルコールスフィンゴ脂質糖脂質フィトール脂肪酸アラキドン酸(arachadonic acid)代謝(Rizzo(2007年))、ポリアミン代謝(Woodら(2006年))、脂質過酸化酸化的代謝(Buddiら(2002年)、Zhouら(2005年))、およびグルコース代謝(Pozziら(2009年))を含む無数の代謝機序によって生じる。アルデヒドは、タンパク質、リン脂質、炭水化物、およびDNA上の第一級アミノ基および他の化学部分架橋することができ、多くの場合、毒性の結果、例えば、突然変異誘発および発癌をもたらす(Marnett(2002年))。MDAは、疾患性の角膜、円錐角膜、水疱性角膜症および他の角膜症、ならびにフックス内皮ジストロフィー角膜と関連する(Buddiら(2002年))。また、皮膚障害、例えば、シェーグレン−ラルソン症候群は、脂肪アルデヒド、例えば、オクタデカナールおよびヘキサデカナールの蓄積と関連する可能性が高い(Rizzoら(2010年))。さらに、脂質過酸化の増加および結果として生じるアルデヒドの生成は、びらん剤の毒性作用と関連する(Sciutoら(2004年)およびPalら(2009年))。

先行技術

0005

Int J Dermatol、43巻:494頁(2004年)
Invest Ophthalmol Vis Sci、48巻:1552頁(2007年)
Graefe’s Clin Exp Ophthalmol、233巻:694頁(1994年)
Molecular Vision、18巻:194頁(2012年)

発明が解決しようとする課題

0006

アルデヒド、例えば、MDAおよび/またはHNEに対するスカベンジャーとして作用する小分子治療剤投与によって、毒性アルデヒドと関連する様々な状態を処置することについては当技術分野示唆されてこなかった。したがって、アルデヒド毒性が病態形成に結びつけられている疾患または障害を処置し、予防し、かつ/またはそのリスクを低減することが必要とされる。本発明は、このような必要性に対処するものである。

課題を解決するための手段

0007

本発明は、本明細書に記載の化合物(例えば、第一級アミン化合物)を投与することによる、アルデヒド毒性が病態形成に結びつけられている疾患、障害、または状態を処置し、予防し、かつ/またはそのリスクを低減する方法に関する。本発明はまた、アルデヒド毒性が病態形成に結びつけられている疾患、障害、または状態の処置、予防、および/またはそのリスクの低減のための医薬の製造における本明細書に記載の化合物(例えば、第一級アミン化合物)の使用、あるいはアルデヒド毒性が病態形成に結びつけられている疾患、障害、または状態を処置し、予防し、かつ/またはそのリスクを低減することにおける本明細書に記載の化合物(例えば、第一級アミン化合物)の使用に関する。

0008

一実施形態では、アルデヒド毒性が病態形成に結びつけられている疾患、障害、または状態は、これらに限定されないが、角膜疾患(例えば、ドライアイ症候群、白内障、円錐角膜、水疱性角膜症および他の角膜症、ならびにフックス内皮ジストロフィー)、他の眼の障害または状態(例えば、アレルギー性結膜炎、眼性瘢痕性類天疱瘡、PRKの治癒および他の角膜の治癒と関連する状態、ならびに涙液脂質の分解または涙腺機能障害と関連する状態)、ならびに炎症の結果としての高いアルデヒドレベルと関連する他の眼の状態(例えば、ブドウ膜炎、強膜炎、眼のスティーブンスジョンソン症候群、および眼性酒さ(マイボーム腺機能障害を伴う、もしくは伴わない))を含めた眼の疾患、障害、または状態である。

0009

第2の実施形態では、アルデヒド毒性が病態形成に結びつけられている疾患、障害、または状態は、皮膚の障害もしくは状態、または美容上の徴候である。例えば、疾患、障害、または状態には、これらに限定されないが、乾癬、強皮症、局部(円板状)狼瘡、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎放射線皮膚炎、尋常性座瘡、シェーグレン−ラルソン症候群および他の魚鱗癬が含まれ、美容上の徴候は、日光弾力線維症しわ、肌の張りと弾力、腫脹湿疹喫煙または刺激物質誘発性皮膚変化皮膚切開、ならびに皮膚状態に関連する火傷および/または創傷である。

0010

第3の実施形態では、アルデヒド毒性が病態形成に結びつけられている疾患、障害、または状態は、びらん剤の毒性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態である。

0011

第4の実施形態では、アルデヒド毒性が病態形成に結びつけられている疾患、障害、または状態は、自己免疫性、免疫媒介性、炎症性、心血管性、または神経系の疾患である。例えば、その疾患、障害、または状態には、これらに限定されないが、狼瘡、強皮症、喘息慢性閉塞性肺疾患COPD)、関節リウマチ炎症性腸疾患敗血症、アテローム性動脈硬化症、虚血再灌流傷害、パーキンソン病、アルツハイマー病多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、糖尿病、メタボリックシンドローム、および線維性疾患が含まれる。

0012

本明細書に記載の化合物(例えば、第一級アミン化合物)は、下記で詳細に記載するように、局部的または全身的に投与することができる。

0013

別段の定義のない限り、本明細書で使用するすべての科学技術用語は、本発明が属する技術分野の当業者が一般に理解するのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書が、定義を含めて規制する。本明細書では、単数形は、文脈による別段の明らかな要求のない限り、複数形も含む。本明細書に記載のものと同様のまたは等価の方法および材料が本発明の実行および試験において使用されうるが、適当な方法および材料を以下に記載する。本明細書中で述べられるすべての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、参照により組み込まれている。本明細書に引用される参考文献は、本願発明に対する先行技術であると認められていない。さらに、材料、方法、および実施例は、単に例示的であるに過ぎず、限定的であることは意図されていない。

0014

本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかとなる。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
(項目1)
アルデヒド毒性が結びつけられている疾患、障害、状態、または美容上の徴候の処置、予防、またはそのリスクの低減を必要とする対象において、アルデヒド毒性が結びつけられている疾患、障害、状態、または美容上の徴候を処置し、予防し、またはそのリスクを低減する方法であって、前記方法は、対象に局部的または全身的に第一級アミンを含む化合物を投与することを含み、ただし、前記疾患、障害、または状態は、黄斑変性症でもシュタルガルト病でもない、方法。
(項目2)
前記疾患、障害、または状態が、眼の障害であり、ただし、前記眼の障害が、黄斑変性症でもシュタルガルト病でもない、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記眼の障害が、ドライアイ症候群、白内障、円錐角膜、水疱性角膜症および他の角膜症、フックス内皮ジストロフィー、アレルギー性結膜炎、眼性瘢痕性類天疱瘡、PRKの治癒および他の角膜の治癒と関連する状態、涙液脂質の分解または涙腺機能障害と関連する状態、ブドウ膜炎、強膜炎、眼のスティーブンスジョンソン症候群、ならびに眼性酒さからなる群から選択される、項目2に記載の方法。
(項目4)
前記眼の障害が、ドライアイ症候群である、項目3に記載の方法。
(項目5)
前記眼の障害が、PRKの治癒および他の角膜の治癒と関連する状態である、項目3に記載の方法。
(項目6)
前記眼の障害が、ブドウ膜炎、強膜炎、眼のスティーブンスジョンソン症候群、および眼性酒さからなる群から選択される、項目3に記載の方法。
(項目7)
前記眼の障害が、眼性酒さまたはブドウ膜炎である、項目6に記載の方法。
(項目8)
前記眼の障害が、円錐角膜、白内障、水疱性角膜症および他の角膜症、フックス内皮ジストロフィー、眼性瘢痕性類天疱瘡、ならびにアレルギー性結膜炎からなる群から選択される、項目3に記載の方法。
(項目9)
前記疾患、障害、または状態が、乾癬、局部(円板状)狼瘡、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、放射線皮膚炎、尋常性座瘡、シェーグレン−ラルソン症候群および他の魚鱗癬からなる群から選択される皮膚の疾患、障害、または状態であり、前記美容上の徴候が、日光弾力線維症/しわ、肌の張りと弾力、腫脹、湿疹、喫煙または刺激物質誘発性皮膚変化、皮膚切開、および火傷または創傷が関連する皮膚状態からなる群から選択される、項目1に記載の方法。
(項目10)
前記皮膚の疾患、障害、または状態が、乾癬、強皮症、局部(円板状)狼瘡、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、放射線皮膚炎、尋常性座瘡、ならびにシェーグレン−ラルソン症候群および他の魚鱗癬からなる群から選択される、項目9に記載の方法。
(項目11)
前記皮膚の疾患、障害、または状態が、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、または放射線皮膚炎である、項目10に記載の方法。
(項目12)
前記皮膚の疾患、障害、または状態が、シェーグレン−ラルソン症候群である、項目10に記載の方法。
(項目13)
前記美容上の徴候が、日光弾力線維症/しわ、肌の張りと弾力、腫脹、湿疹、喫煙または刺激物質誘発性皮膚変化、皮膚切開、および火傷または創傷が関連する皮膚状態からなる群から選択される、項目9に記載の方法。
(項目14)
前記疾患、障害、または状態が、びらん剤の毒性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態である、項目1に記載の方法。
(項目15)
前記びらん剤が、サルファマスタードナイトロジェンマスタード、またはホスゲンオキシムである、項目14に記載の方法。
(項目16)
前記アルカリ剤が、石灰灰汁アンモニア、または排水管洗浄剤である、項目14に記載の方法。
(項目17)
前記疾患、障害、または状態が、自己免疫性、免疫媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経系の疾患、または糖尿病、メタボリックシンドローム、もしくは線維性疾患である、項目1に記載の方法。
(項目18)
前記疾患、障害、または状態が、狼瘡、強皮症、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、関節リウマチ、炎症性腸疾患、敗血症、アテローム性動脈硬化症、虚血再灌流傷害、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、および筋萎縮性側索硬化症からなる群から選択される、項目17に記載の方法。
(項目19)
前記線維性疾患が、腎臓肝臓、または心臓線維症である、項目17に記載の方法。
(項目20)
前記化合物が、式(I)の化合物:



またはその薬学的に許容される塩
(式中、
X、Y、およびZは、それぞれ独立して、N、CH、またはC(NH2)であり、ただし、X、Y、およびZのうちの1つは、Nであり、
pは、0、1、2、または3であり、
各RBは独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、または非置換もしくは置換アリールであり、
RAは、



であり、
Qaは、C1〜C6直鎖アルキルであり、
Raは、非置換もしくは置換のC1〜C8直鎖もしくはC3〜C8分岐状のアルキルである)である、項目1から19のいずれか一項に記載の方法。
(項目21)
pが、1である、項目20に記載の方法。
(項目22)
RAが、



である、項目20に記載の方法。
(項目23)
RBが、ハロゲン、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、またはアリールである、項目20に記載の方法。
(項目24)
RBが、ハロゲンである、項目23に記載の方法。
(項目25)
RBが、塩素である、項目24に記載の方法。
(項目26)
前記化合物が、



またはその薬学的に許容される塩である、項目20に記載の方法。
(項目27)
前記化合物が、式(II)の化合物:



またはその薬学的に許容される塩
(式中、
RB1は、非置換もしくは置換のC1〜C8直鎖もしくはC3〜C8分岐状のアルキル、C2〜C8直鎖もしくはC3〜C8分岐状のアルケニル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキル−C3〜C7シクロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6アルキルフェノキシフェニル、または置換フェニルであり、
RB2は、H、非置換もしくは置換のC1〜C6直鎖もしくはC3〜C6分岐状のアルキル、フェニル、または置換フェニルであり、
RB3は、H、非置換もしくは置換のC1〜C6直鎖もしくはC3〜C6分岐状のアルキル、またはカルボキシルである)である、項目1から19のいずれか一項に記載の方法。
(項目28)
前記化合物が、
3−アミノメチル−5−メチルヘキサン酸、3−アミノメチル−5−メチルヘプタン酸、3−アミノメチル−5−メチルオクタン酸、3−アミノメチル−5−メチル−ノナン酸、3−アミノメチル−5−メチル−デカン酸、3−アミノメチル−5−メチル−ウンデカン酸、3−アミノメチル−5−メチル−ドデカン酸、3−アミノメチル−5−メチル−トリデカン酸、3−アミノメチル−5−シクロプロピルヘキサン酸、3−アミノメチル−5−シクロブチル−ヘキサン酸、3−アミノメチル−5−シクロペンチル−ヘキサン酸、3−アミノメチル−5−シクロヘキシル−ヘキサン酸、3−アミノメチル−5−トリフルオロメチル−ヘキサン酸、3−アミノメチル−5−フェニル−ヘキサン酸、3−アミノメチル−5−(2−クロロフェニル)−ヘキサン酸、3−アミノメチル−5−(3−クロロフェニル)−ヘキサン酸、3−アミノメチル−5−(4−クロロフェニル)−ヘキサン酸、3−アミノメチル−5−(2−メトキシフェニル)−ヘキサン酸、3−アミノメチル−5−(3−メトキシフェニル)−ヘキサン酸、3−アミノメチル−5−(4−メトキシフェニル)−ヘキサン酸、3−アミノメチル−5−ベンジル−ヘキサン酸、(S)−3−アミノメチル−5−メチルヘキサン酸、(R)−3−アミノメチル−5−メチルヘキサン酸、(3R,4S)−3−アミノメチル−4,5−ジメチル−ヘキサン酸、3−アミノメチル−4,5−ジメチル−ヘキサン酸、(3R,4S)−3−アミノメチル−4,5−ジメチル−ヘキサン酸MP;(3S,4S)−3−アミノメチル−4,5−ジメチル−ヘキサン酸、(3R,4R)−3−アミノメチル−4,5−ジメチル−ヘキサン酸MP;3−アミノメチル−4−イソプロピル−ヘキサン酸、3−アミノメチル−4−イソプロピル−ヘプタン酸、3−アミノメチル−4−イソプロピル−オクタン酸、3−アミノメチル−4−イソプロピル−ノナン酸、3−アミノメチル−4−イソプロピル−デカン酸、3−アミノメチル−4−フェニル−5−メチル−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メトキシ−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−エトキシ−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−プロポキシ−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−イソプロポキシ−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−tert−ブトキシ−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−フルオロメトキシ−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−(2−フルオロ−エトキシ)−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−(3,3,3−トリフルオロ−プロポキシ)−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−フェノキシ−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−(4−クロロ−フェノキシ)−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−(3−クロロ−フェノキシ)−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−(2−クロロ−フェノキシ)−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−(4−フルオロ−フェノキシ)−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−(3−フルオロ−フェノキシ)−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−(2−フルオロ−フェノキシ)−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−(4−メトキシ−フェノキシ)−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−(3−メトキシ−フェノキシ)−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−(2−メトキシ−フェノキシ)−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−(4−ニトロ−フェノキシ)−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−(3−ニトロ−フェノキシ)−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−(2−ニトロ−フェノキシ)−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−6−ヒドロキシ−5−メチル−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−6−メトキシ−5−メチル−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−6−エトキシ−5−メチル−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−6−プロポキシ−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−6−イソプロポキシ−5−メチル−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−6−tert−ブトキシ−5−メチル−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−6−フルオロメトキシ−5−メチル−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(2−フルオロ−エトキシ)−5−メチル−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−6−(3,3,3−トリフルオロ−プロポキシ)−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−6−フェノキシ−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(4−クロロ−フェノキシ)−5−メチル−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(3−クロロ−フェノキシ)−5−メチル−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(2−クロロ−フェノキシ)−5−メチル−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(4−フルオロ−フェノキシ)−5−メチル−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(3−フルオロ−フェノキシ)−5−メチル−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(2−フルオロ−フェノキシ)−5−メチル−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(4−メトキシ−フェノキシ)−5−メチル−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(3−メトキシ−フェノキシ)−5−メチル−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(2−メトキシ−フェノキシ)−5−メチル−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル6−(4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル6−(3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル6−(2−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル6−(4−ニトロ−フェノキシ)−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル6−(3−ニトロ−フェノキシ)−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル6−(2−ニトロ−フェノキシ)−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−6−ベンジルオキシ−5−メチル−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−7−ヒドロキシ−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−7−メトキシ−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−7−エトキシ−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−7−プロポキシ−ヘプタン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−7−イソプロポキシ−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−7−tert−ブトキシ−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−7−フルオロメトキシ−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−7−(2−フルオロ−エトキシ)−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−7−(3,3,3−トリフルオロ−プロポキシ)−ヘプタン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−7−ベンジルオキシ−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−7−フェノキシ−ヘプタン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−7−(4−クロロ−フェノキシ)−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−7−(3−クロロ−フェノキシ)−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−7−(2−クロロ−フェノキシ)−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−7−(4−フルオロ−フェノキシ)−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−7−(3−フルオロ−フェノキシ)−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−7−(2−フルオロ−フェノキシ)−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−7−(4−メトキシ−フェノキシ)−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−7−(3−メトキシ−フェノキシ)−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−7−(2−メトキシ−フェノキシ)−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−7−(4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ヘプタン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−7−(3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ヘプタン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−7−(2−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ヘプタン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−7−(4−ニトロ−フェノキシ)−ヘプタン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−7−(3−ニトロ−フェノキシ)−ヘプタン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−7−(2−ニトロ−フェノキシ)−ヘプタン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−6−フェニル−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(2−クロロ−フェニル)−5−メチル−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(3−メトキシ−フェニル)−5−メチル−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(2−メトキシ−フェニル)−5−メチル−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−ヘキサン酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−7−フェニル−ヘプタン酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−7−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−7−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−7−(2−クロロ−フェニル)−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−7−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−7−(3−メトキシ−フェニル)−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−7−(2−メトキシ−フェニル)−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−7−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−7−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−7−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−オクタ−7−エン酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−ノナ−8−エン酸、(E)−(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−オクタ−6−エン酸、(Z)−(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−オクタ−6−エン酸、(Z)−(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−ノナ−6−エン酸、(E)−(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−ノナ−6−エン酸、(E)−(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−ノナ−7−エン酸、(Z)−(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−ノナ−7−エン酸、(Z)−(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−デカ−7−エン酸、(E)−(3S,5R
)−3−アミノメチル−5−メチル−ウンデカ−7−エン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5,6,6−トリメチル−ヘプタン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5,6−ジメチル−ヘプタン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−シクロプロピル−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−シクロブチル−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−シクロペンチル−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−シクロヘキシル−ヘキサン酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−オクタン酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−ノナン酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−デカン酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−ウンデカン酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−ドデカン酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−5,9−ジメチル−デカン酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−5,7−ジメチル−オクタン酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−5,8−ジメチル−ノナン酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−6−シクロプロピル−5−メチル−ヘキサン酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−6−シクロブチル−5−メチル−ヘキサン酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−6−シクロペンチル−5−メチル−ヘキサン酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−6−シクロヘキシル−5−メチル−ヘキサン酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−7−シクロプロピル−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−7−シクロブチル−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−7−シクロペンチル−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−7−シクロヘキシル−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−8−シクロプロピル−5−メチル−オクタン酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−8−シクロブチル−5−メチル−オクタン酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−8−シクロペンチル−5−メチル−オクタン酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−8−シクロヘキシル−5−メチル−オクタン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−6−フルオロ−5−メチル−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−7−フルオロ−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−8−フルオロ−5−メチル−オクタン酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−9−フルオロ−5−メチル−ノナン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−7,7,7−トリフルオロ−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−8,8,8−トリフルオロ−5−メチル−オクタン酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−8−フェニル−オクタン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−6−フェニル−ヘキサン酸、および(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−7−フェニル−ヘプタン酸
からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩である、項目27に記載の方法。
(項目29)
前記化合物が、(S)−3−(アミノメチル)−5−メチルヘキサン酸もしくは(R)−3−(アミノメチル)−5−メチルヘキサン酸、またはその薬学的に許容される塩もしくはラセミ混合物である、項目28に記載の方法。
(項目30)
前記化合物が、



またはその薬学的に許容される塩である、項目1から19のいずれか一項に記載の方法。
(項目31)
前記化合物が、式(IIIa)〜(IIIf)の1つの化合物:






またはその薬学的に許容される塩
(式中、
各R0は独立して、ハロゲン、CF2H、CF3、Rb2、ORb1、COORb1、CON(Rb1)2、N(Rb2)2、NRb1CORb1、NRb1COORb2、NRb1CON(Rb1)2、NRb1SO2Rb2、SO2Rb2、SO2N(Rb1)2、非置換フェニル、またはF、Cl、CF2H、CF3、ORb1、およびRb2から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されたフェニルであり、あるいは2個のこのような置換基は、これらが結合しているフェニル環炭素原子一緒に、



(式中、「*」は、前記置換基が前記フェニル環上で結合している炭素原子の位置を表す)から選択される構造を有する5員もしくは6員環を形成し、
あるいは、隣接する原子に結合しているとき、任意の2個のR0は、それらが結合している原子と一緒に、



(式中、「*」は、前記2個のR0が結合している原子の位置を表す)から選択される構造を有する5員もしくは6員環を形成し、あるいは
各Rb1は独立して、H、C1〜C6直鎖もしくはC3〜C6分岐状のアルキル、またはC3〜C6シクロアルキルであり、
各Rb2は独立して、C1〜C6直鎖もしくはC3〜C6分岐状のアルキル、またはC3〜C6シクロアルキルであり、
各Rb3は独立して、H、C1〜C6直鎖もしくはC3〜C6分岐状のアルキル、またはハロゲンであり、
各Qbは独立して、H、C1〜C6直鎖もしくはC3〜C6分岐状のアルキル、または1〜6個のFで置換されたC1〜C6直鎖もしくはC3〜C6分岐状のアルキルであり、あるいは
両方のQbは、これらが結合している炭素原子と一緒に、C3〜C6炭素環または



(式中、「*」は、両方のQbが結合している前記炭素原子の位置を表す)から選択される飽和複素環を形成し、前記炭素環または前記複素環は、1個もしくは複数のRb3で任意選択で置換されており、
nは、0、1、2、または3である)である、項目1から19のいずれか一項に記載の方法。
(項目32)
前記化合物が、



からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩である、項目31に記載の方法。
(項目33)
前記化合物が、



またはその薬学的に許容される塩である、項目32に記載の方法。
(項目34)
前記化合物が、式(IV)の化合物:



またはその薬学的に許容される塩
(式中、
A’およびR’は、これらが結合している2個の隣接する炭素原子と一緒に、1個の窒素原子および1個の酸素原子を含有する5員ヘテロアリール環を形成し、前記ヘテロアリール環は、RC’で置換されており、「1」、「2」、「3」、「4」、「5」、および「6」は、前記フェニル環への前記ヘテロアリール環の結合点を表し、ただし、前記ヘテロアリール環が、



であるとき、RC1は、C(QC)2OHであり、RC2は、存在せず、かつRC’は、存在せず、そして前記ヘテロアリール環が、



であるとき、RC1は、存在せず、RC2は、NH2であり、かつRC’は、存在せず、
RC1は、C(QC)2OHであり、または、A’およびR’が、これらが結合している前記2個の隣接する炭素原子と一緒に、



を形成するとき、RC1は、存在せず、
RC2は、NH2であり、または、A’およびR’が、これらが結合している前記2個の隣接する炭素原子と一緒に、



を形成するとき、RC2は、存在せず、
各QCは独立して、C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり、あるいは2個のQCは、これらが結合している炭素原子と一緒に、C3〜C6炭素環式環または



(式中、「*」は、前記2個のQCが結合している前記炭素原子の位置を表す)から選択される飽和複素環を形成し、
RC’は、C1〜C10アルキル、C3〜C6シクロアルキルで置換されたC1〜C10アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、C1〜C6アルキルで置換されたアリール、またはC1〜C6アルコキシであり、あるいはA’およびR’が、これらが結合している前記2個の隣接する炭素原子と一緒に、



を形成するとき、RC’は、存在せず、
qは、0、1、または2であり、ただし、RC’がフェニルであるとき、qは、0ではなく、
各Tは独立して、ハロゲン、C1〜C10アルキル、C3〜C6シクロアルキルで置換されたC1〜C10アルキル、C3〜C6シクロアルキル、またはシアノである)である、項目1から19のいずれか一項に記載の方法。
(項目35)
前記化合物が、式(IVa)の化合物:



またはその薬学的に許容される塩
(式中、
AおよびRは、これらが結合している2個の隣接する炭素原子と一緒に、1個の窒素原子および1個の酸素原子を含有する5員ヘテロアリール環を形成し、前記ヘテロアリール環は、RCで置換されており、
RCは、C1〜C10アルキル、C3〜C6シクロアルキルで置換されたC1〜C10アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、C1〜C6アルキルで置換されたアリール、またはC1〜C6アルコキシであり、
q1は、1または2であり、
各T1は独立して、ハロゲン、C1〜C10アルキル、C3〜C6シクロアルキルで置換されたC1〜C10アルキル、C3〜C6シクロアルキル、またはシアノであり、
各QCは独立して、C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり、あるいは2個のQCは、これらが結合している前記炭素原子と一緒に、C3〜C6炭素環式環または



(式中、「*」は、前記2個のQCが結合している前記炭素原子の位置を表す)から選択される飽和複素環を形成する)である、項目34に記載の方法。
(項目36)
前記化合物が、式(IVb)の化合物:



またはその薬学的に許容される塩
(式中、
RUおよびRZの一方は、C(QC)2OHであり、他方は、NH2であり、
各QCは独立して、C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり、あるいは2個のQCは、これらが結合している前記炭素原子と一緒に、C3〜C6炭素環式環または



(式中、「*」は、前記2個のQCが結合している前記炭素原子の位置を表す)から選択される飽和複素環を形成し、
q2は、0、1、または2であり、
各T2は独立して、ハロゲン、C1〜C10アルキル、C3〜C6シクロアルキルで置換されたC1〜C10アルキル、C3〜C6シクロアルキル、またはシアノである)である、項目34に記載の方法。
(項目37)
前記化合物が、






からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩である、項目34に記載の方法。
(項目38)
前記化合物が、



またはその薬学的に許容される塩である、項目37に記載の化合物。
(項目39)
対象に局部的または全身的に、






からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、それを必要とする対象においてアルデヒド毒性が結びつけられている疾患、障害、または状態を処置し、予防し、またはそのリスクを低減する方法であって、
前記疾患、障害、または状態は、
ドライアイ症候群、白内障、円錐角膜、水疱性角膜症および他の角膜症、フックス内皮ジストロフィー、アレルギー性結膜炎、眼性瘢痕性類天疱瘡、PRKの治癒および他の角膜の治癒と関連する状態、涙液脂質の分解または涙腺機能障害と関連する状態、ブドウ膜炎、強膜炎、眼のスティーブンスジョンソン症候群、ならびに眼性酒さからなる群から選択される眼の障害、
乾癬、局部(円板状)狼瘡、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、放射線皮膚炎、尋常性座瘡、シェーグレン−ラルソン症候群および他の魚鱗癬からなる群から選択される皮膚の疾患、障害、または状態、ならびに日光弾力線維症/しわ、肌の張りと弾力、腫脹、湿疹、喫煙または刺激物質誘発性皮膚変化、皮膚切開、および火傷または創傷が関連する皮膚状態からなる群から選択される美容上の徴候、
びらん剤の毒性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態、ならびに
自己免疫性、免疫媒介性、炎症性、心血管性、または神経系の疾患、糖尿病、メタボリックシンドローム、および線維性疾患
からなる群から選択される、方法。
(項目40)
前記化合物が、



またはその薬学的に許容される塩である、項目39に記載の方法。
(項目41)
対象におけるアルデヒド毒性が結びつけられている疾患、障害、状態、または美容上の徴候の処置、予防、またはそのリスクの低減のための医薬の製造における、第一級アミンを含む化合物の使用であって、ただし、前記疾患、障害または状態は、黄斑変性症でもシュタルガルト病(Stargradt disease)でもない、使用。
(項目42)
対象においてアルデヒド毒性が結びつけられている疾患、障害、状態、または美容上の徴候を処置し、予防し、またはそのリスクを低減することにおける、第一級アミンを含む化合物の使用であって、ただし、前記疾患、障害または状態は、黄斑変性症でもシュタルガルト病でもない、使用。

図面の簡単な説明

0015

図1は、化合物9が、2種の最も一般的な病原性のあるアルデヒドであるマロンジアルデヒド(malondialdehye)(MDA)および4−ヒドロキシノネナール(HNE)と急速に反応し、捕捉することを示すプロットである。
図2は、化合物9が、ニューロンにおけるアルデヒド媒介性の細胞死を予防することを示す棒グラフである。
図3は、化合物9の単回投与による炎症性サイトカインの広範なダウンレギュレーションを示す棒グラフである。
図4は、LPS処置に応答した化合物9の単回投与の抗炎症性プロファイルを示す棒グラフである。
図5は、(A)接触性皮膚炎および(B)アレルギー性皮膚炎における化合物9の単回投与の有効性を示す棒グラフである。
図6は、(A)40Gy照射に供し、かつ化合物9を用いたかまたは用いないで処置したハムスターにおける経時的な粘膜炎スコアを示すプロットおよび表、(B)40Gyの照射に供し、かつ化合物9を用いたかまたは用いないで処置したハムスターの写真である。
図7は、化合物9による処置が、40Gyの照射に供したハムスターにおける放射線誘発性線維症を減少させることを示す棒プロットである。

0016

発明の詳細な説明
本発明は、アルデヒド毒性が病態形成に結びつけられている疾患、障害、または状態の処置、予防、および/またはそのリスクの低減のための化合物(例えば、第一級アミン化合物)に関する。

0017

アルデヒド毒性が結びつけられている疾患、障害、または状態の例は、これらに限定されないが、角膜疾患(例えば、ドライアイ症候群、白内障、円錐角膜、水疱性角膜症および他の角膜症、ならびにフックス内皮ジストロフィー)、他の眼の障害または状態(例えば、アレルギー性結膜炎、眼性瘢痕性類天疱瘡、PRKの治癒および他の角膜の治癒と関連する状態、ならびに涙液脂質の分解または涙腺機能障害と関連する状態)、ならびに炎症の結果としての高いアルデヒドレベルと関連する他の眼の状態(例えば、ブドウ膜炎、強膜炎、眼のスティーブンスジョンソン症候群、眼性酒さ(マイボーム腺機能障害を伴う、もしくは伴わない))を含めた眼の疾患、障害、または状態を含む。一例では、眼の疾患、障害、または状態は、黄斑変性症、例えば、加齢黄斑変性症(「AMD」)、またはシュタルガルト病ではない。さらなる例では、眼の疾患、障害、または状態は、ドライアイ症候群、眼性酒さ、またはブドウ膜炎である。

0018

アルデヒド毒性が結びつけられている疾患、障害、状態、または徴候の例はまた、乾癬、局部(円板状)狼瘡、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、放射線皮膚炎、尋常性座瘡、シェーグレン−ラルソン症候群および他の魚鱗癬、日光弾力線維症/しわ、肌の張りと弾力、腫脹、湿疹、喫煙または刺激物質誘発性皮膚変化、皮膚切開、火傷および/または創傷が関連する皮膚状態、狼瘡、強皮症、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、関節リウマチ、炎症性腸疾患、敗血症、アテローム性動脈硬化症、虚血再灌流傷害、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、糖尿病、メタボリックシンドローム、ならびに線維性疾患を含めた眼以外の障害を含む。さらなる例では、眼以外の障害は、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、および放射線皮膚炎から選択される皮膚の疾患、障害、または状態である。別の例では、眼以外の障害は、シェーグレン−ラルソン症候群ならびに美容上の徴候に関連する火傷および/もしくは創傷から選択される皮膚の疾患、障害、または状態である。

0019

アルデヒド毒性が結びつけられている疾患、障害、または状態の例は、びらん剤の毒性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態をさらに含む。本明細書に記載の化合物は、毒性アルデヒドを低減または排除し、したがって、これらの疾患または障害を処置し、予防し、かつ/またはそのリスクを低減する。

0020

第一級アミン基を含む特定の化合物(例えば、本明細書に記載の化合物)は、毒性アルデヒド、例えば、MDAおよびHNEのスカベンジに有用であることが見出されている。本明細書に記載の化合物は、MDA、HNE、または他の毒性アルデヒドとのシッフ塩基縮合を起こし、エネルギー的に起こりやすい反応でアルデヒドと錯体を形成し、したがって、タンパク質、脂質、炭水化物、またはDNAとの反応に利用され得るアルデヒドを低減または排除する。重要なことに、本明細書に記載の化合物は、アルデヒドと反応して、アルデヒドを含有する閉環構造を有する化合物を形成することができ、したがってアルデヒドを捕捉し、アルデヒドが細胞環境中に再び放出されることを予防する。

0021

例えば、PCT公開第WO2006/127945号に開示されている化合物9



は、これらのアルデヒドの生物学的標的であるペプチドおよびリン脂質の存在下でさえ、MDAおよびHNEを急速に捕捉する。

0022

さらに、これらのそれぞれの内容の全部が参照により本明細書中に組み込まれているUS2012/0295895およびMaedaら(2012年)に記載されている第一級アミン化合物は、オールトランスレチナールのレベルを低減させ、網膜中のコンジュゲート生成物の蓄積を予防することができる。そこで記載されている第一級化合物は、したがって、アルデヒド、例えば、MDAおよびHNEのスカベンジおよび捕捉において有用である。例えば、そこで開示されている2またはそれ未満の光干渉断層撮影OCTグレードを有する化合物は、アルデヒド、例えば、MDAおよびHNEをスカベンジおよび捕捉のに有用である。さらなる例では、そこで開示されている1またはそれ未満のOCTグレードを有する化合物は、アルデヒド、例えば、MDAおよびHNEをスカベンジおよび捕捉するのに有用である。特定の例は、3−(アミノメチル)−5−メチルヘキサン酸(両方の立体異性体)、6−(トリフルオロメトキシ(trifluromethoxy))ベンゾチアゾール−2−アミン、および3−エチル−5−メチル−2−(アミノエトキシ)メチル−4−(2−クロロフェニル)−6−メチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレートを含む。

0023

その内容の全部が参照により本明細書中に組み込まれているUS7,982,071は、第一級アミン基を含有する特定のアルコキシ誘導体について記載している。これらの化合物は、特定の眼科的障害、特に、AMDおよびシュタルガルト病の処置に有用である。071特許に記載されている化合物、特に、化合物(11)



は、本明細書に記載の疾患、障害、または状態、例えば、眼の疾患、障害、または状態(例えば、ドライアイ症候群、PRKまたは他の角膜の治癒と関連する状態、ブドウ膜炎、強膜炎、眼のスティーブンスジョンソン症候群、眼性酒さ(マイボーム腺機能障害を伴う、もしくは伴わない)、白内障、円錐角膜、水疱性角膜症および他の角膜症、ならびに内皮のジストロフィーおよび関連する障害)の処置に有用であることが見出されている。

0024

さらに、これらのそれぞれの内容の全部が参照により本明細書中に組み込まれているPCT出願第PCT/US2013/076592号および同第PCT/US2014/012356号に記載されている化合物は、MDAおよびHNEならびに他の毒性アルデヒドのスカベンジおよび捕捉において有効である。これらの化合物は、本明細書に記載の疾患、障害、または状態、例えば、眼の疾患、障害、または状態(例えば、ドライアイ症候群、PRKまたは他の角膜の治癒と関連する状態、ブドウ膜炎、強膜炎、眼のスティーブンスジョンソン症候群、眼性酒さ(マイボーム腺機能障害を伴う、もしくは伴わない)、白内障、円錐角膜、水疱性角膜症および他の角膜症、ならびに内皮のジストロフィーおよび関連する障害)の処置に有用であることが見出されている。

0025

一実施形態では、本発明は、それを必要とする対象に本明細書に記載の化合物を投与することを含む、アルデヒド毒性が病態形成に結びつけられている眼の疾患、障害、または状態の処置、予防、および/またはそのリスクの低減に関する。眼の疾患、障害、または状態には、これらに限定されないが、角膜疾患(例えば、ドライアイ症候群、白内障、円錐角膜、水疱性角膜症および他の角膜症、ならびに角膜におけるフックス内皮ジストロフィー)、他の眼の障害または状態(例えば、アレルギー性結膜炎、眼性瘢痕性類天疱瘡、PRKの治癒および他の角膜の治癒と関連する状態、ならびに涙液脂質の分解または涙腺機能障害と関連する状態)、ならびに炎症が高いアルデヒドレベルをもたらす他の眼の状態(例えば、ブドウ膜炎、強膜炎、眼のスティーブンスジョンソン症候群、眼性酒さ(マイボーム腺機能障害を伴う、もしくは伴わない))が含まれる。眼の疾患、障害、または状態は、黄斑変性症、例えば、AMD、またはシュタルガルト病を含まない。一例示では、眼の疾患、障害、または状態において、MDAまたはHNEの量または濃度は、眼の組織または細胞において増加している。例えば、アルデヒド(例えば、MDAまたはHNE)の量または濃度は、正常な眼の組織または細胞におけるものと比較したとき、少なくとも1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、2倍、2.5倍、5倍、10倍増加している。本明細書に記載の化合物、例えば、化合物9は、時間依存的様式でアルデヒド(例えば、MDAおよびHNE)濃度を減少させる。アルデヒド(例えば、MDAまたはHNE)の量または濃度は、当技術分野で公知の方法または技術、例えば、Tukozkanら、Furat Tip Dergisi、11巻:88〜92頁(2006年)に記載されているものによって測定することができる。

0026

1つのクラスでは、眼の疾患、障害、または状態は、ドライアイ症候群である。第2のクラスでは、眼の疾患、障害、または状態は、PRKの治癒および他の角膜の治癒と関連する状態である。例えば、本発明は、それを必要とする対象に本明細書に記載の化合物を投与することを含む、進行中のPRKの治癒または他の角膜の治癒を対象とする。第3のクラスでは、眼の疾患、障害、または状態は、炎症の結果としての高いアルデヒドレベルと関連する眼の状態(例えば、ブドウ膜炎、強膜炎、眼のスティーブンスジョンソン症候群、および眼性酒さ(マイボーム腺機能障害を伴う、もしくは伴わない)である。第4のクラスでは、眼の疾患、障害、または状態は、円錐角膜、白内障、水疱性角膜症および他の角膜症、フックス内皮ジストロフィー、眼性瘢痕性類天疱瘡、またはアレルギー性結膜炎である。本明細書に記載の化合物は、本明細書の下記に記載のように局部的または全身的に投与しうる。

0027

この実施形態の第1の態様では、本発明は、式(I)の化合物:



またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の眼の疾患、障害、または状態のそれぞれの処置、予防、および/またはそのリスクの低減に関し、式(I)における可変部分のそれぞれを、下記で詳細に記載する。

0028

一事例では、本発明は、本明細書に記載の式(I)の化合物の様々な例示および/または実施例のそれぞれの化合物を投与することを含む、本明細書に記載の眼の疾患、障害、または状態のそれぞれの処置、予防、および/またはそのリスクの低減に関する。

0029

1つの特定の事例では、本発明は、化合物(9):



またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の眼の疾患、障害、または状態のそれぞれの処置、予防、および/またはそのリスクの低減に関する。

0030

この実施形態の第2の態様では、本発明は、式(II)の化合物:



またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の眼の疾患、障害、または状態のそれぞれの処置、予防、および/またはそのリスクの低減に関し、式(II)における可変部分のそれぞれを、下記で詳細に記載する。

0031

一事例では、本発明は、本明細書に記載の式(II)の化合物の様々な例示および/または実施例のそれぞれの化合物を投与することを含む、本明細書に記載の眼の疾患、障害、または状態のそれぞれの処置、予防、および/またはそのリスクの低減に関する。

0032

1つの特定の事例では、本発明は、表2に列挙した化合物から選択される化合物を投与することを含む、本明細書に記載の眼の疾患、障害、または状態のそれぞれの処置、予防、および/またはそのリスクの低減に関する。好ましくは、化合物は、(S)−3−(アミノメチル)−5−メチルヘキサン酸もしくは(R)−3−(アミノメチル)−5−メチルヘキサン酸、またはその薬学的に許容される塩もしくはラセミ混合物である。

0033

この実施形態の第3の態様では、本発明は、化合物(11):



またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の眼の疾患、障害、または状態のそれぞれの処置、予防、および/またはそのリスクの低減に関する。

0034

この態様の一例示では、化合物は、



である。

0035

この実施形態の第4の態様では、本発明は、式(IIIa)〜(IIIf)の任意の1つの化合物:






またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の眼の疾患、障害、または状態のそれぞれの処置、予防、および/またはそのリスクの低減に関し、式(IIIa)〜(IIIf)における可変部分のそれぞれを、下記で詳細に記載する。

0036

一事例では、本発明は、本明細書に記載の式(IIIa)〜(IIIf)のそれぞれの化合物の様々な例示および/または実施例のそれぞれの化合物を投与することを含む、本明細書に記載の眼の疾患、障害、または状態のそれぞれの処置、予防、および/またはそのリスクの低減に関する。

0037

1つの特定の事例では、本発明は、化合物(1)〜(8)から選択される化合物:



またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の眼の疾患、障害、または状態のそれぞれの処置、予防、および/またはそのリスクの低減に関する。好ましくは、化合物は、化合物(1)または(2)である。

0038

別の特定の事例では、本発明は、化合物(10):



またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の眼の疾患、障害、または状態のそれぞれの処置、予防、および/またはそのリスクの低減に関する。

0039

この実施形態の第5の態様では、本発明は、式(IV)の化合物:



またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の眼の疾患、障害、または状態のそれぞれの処置、予防、および/またはそのリスクの低減に関し、式(IV)における可変部分のそれぞれを、下記で詳細に記載する。

0040

この態様の1つのクラスでは、本発明は、式(IVa)もしくは式(IVb)の化合物:



またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の眼の疾患、障害、または状態のそれぞれの処置、予防、および/またはそのリスクの低減に関し、式(IVa)および(IVb)における可変部分のそれぞれを、下記で詳細に記載する。

0041

一事例では、本発明は、本明細書に記載されている式(IV)、(IVa)、および(IVb)のそれぞれの化合物の様々な例示および/または実施例のそれぞれの化合物を投与することを含む、本明細書に記載の眼の疾患、障害、または状態のそれぞれの処置、予防、および/またはそのリスクの低減に関する。

0042

1つの特定の事例では、本発明は、化合物(12)〜(18)から選択される化合物:



またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の眼の疾患、障害、または状態のそれぞれの処置、予防、および/またはそのリスクの低減に関する。

0043

第2の実施形態では、本発明は、それを必要とする対象に本明細書に記載の化合物を投与することを含む、アルデヒド毒性が病態形成に結びつけられている皮膚の障害もしくは状態、または美容上の徴候の処置、予防、および/またはそのリスクの低減に関する。皮膚の障害または状態には、これらに限定されないが、乾癬、強皮症、局部(円板状)狼瘡、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、放射線皮膚炎、尋常性座瘡、ならびにシェーグレン−ラルソン症候群および他の魚鱗癬が含まれ、美容上の徴候は、日光弾力線維症/しわ、肌の張りと弾力、腫脹、湿疹、喫煙もしくは刺激物質誘発性皮膚変化、皮膚切開、または皮膚状態に関連する火傷および/もしくは創傷である。

0044

様々な皮膚の障害または状態、例えば、アトピー性皮膚炎、局部(円板状)狼瘡、乾癬および強皮症は、高いMDAおよびHNEレベルによって特徴付けられる(Br J Dermatol、149巻:248頁(2003年);JEADV、26巻:833頁(2012年);Clin Rheumatol、25巻:320頁(2006年))。さらに、シェーグレン−ラルソン症候群(SLS)の魚鱗癬の特徴は、脂肪アルデヒドの蓄積に起因し、これはラメラ体(LB)の正常機能および分泌撹乱し、角質層(SC)における細胞間脂質沈着、および皮膚層における水バリア欠陥をもたらす(W.B. Rizzoら(2010年))。アルデヒドを代謝する酵素である脂肪アルデヒドデヒドロゲナーゼは、SLS患者において機能不全となっている。したがって、アルデヒドを低減または排除する化合物、例えば、本明細書に記載の化合物を使用して、アルデヒド毒性が病態形成に結びつけられている皮膚の障害または状態、例えば、本明細書に記載のものを処置し、予防し、かつ/またはそのリスクを低減することができる。さらに、水バリアの改善およびアルデヒドが媒介する炎症(線維症および弾力線維症(Chairpottoら(2005年)を含めた)の予防を伴って、多くの美容上の徴候、例えば、日光弾力線維症/しわ、肌の張り、弾力(腫脹)、湿疹、喫煙もしくは刺激物質誘発性皮膚変化および皮膚切開美容術、ならびに皮膚状態に関連する火傷および/もしくは創傷は、本発明の方法を使用して処置することができる。例えば、化合物(9)は、酢酸ミリスチン酸ホルボールモデルにおける接触性皮膚炎、およびオキサゾロンモデルにおけるアレルギー性皮膚炎に対して有効である。

0045

1つのクラスでは、皮膚の疾患、障害、または状態は、乾癬、強皮症、局部(円板状)狼瘡、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、放射線皮膚炎、尋常性座瘡、またはシェーグレン−ラルソン症候群および他の魚鱗癬である。一事例では、皮膚の疾患、障害、または状態は、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、放射線皮膚炎、またはシェーグレン−ラルソン症候群および他の魚鱗癬である。第2のクラスでは、美容上の徴候は、日光弾力線維症/しわ、肌の張りと弾力、腫脹、湿疹、喫煙もしくは刺激物質誘発性皮膚変化、皮膚切開、または皮膚状態に関連する火傷および/もしくは創傷である。

0046

この実施形態の第1の態様では、本発明は、式(I)の化合物:



またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の皮膚の障害もしくは状態、または美容上の徴候のそれぞれの処置、予防、および/またはそのリスクの低減に関し、式(I)における可変部分のそれぞれを、下記で詳細に記載する。

0047

一事例では、本発明は、本明細書に記載の式(I)の化合物の様々な例示および/または実施例のそれぞれの化合物を投与することを含む、本明細書に記載の皮膚の障害もしくは状態、または美容上の徴候のそれぞれの処置、予防、および/またはそのリスクの低減に関する。

0048

1つの特定の事例では、本発明は、化合物(9):



またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の皮膚の障害もしくは状態、または美容上の徴候のそれぞれの処置、予防、および/またはそのリスクの低減に関する。

0049

この実施形態の第2の態様では、本発明は、式(II)の化合物:



またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の皮膚の障害もしくは状態、または美容上の徴候のそれぞれの処置、予防、および/またはそのリスクの低減に関し、式(II)における可変部分のそれぞれを、下記で詳細に記載する。

0050

一事例では、本発明は、本明細書に記載の式(II)の化合物の様々な例示および/または実施例のそれぞれの化合物を投与することを含む、本明細書に記載の皮膚の障害もしくは状態、または美容上の徴候のそれぞれの処置、予防、および/またはそのリスクの低減に関する。

0051

1つの特定の事例では、本発明は、表2に列挙した化合物から選択される化合物を投与することを含む、本明細書に記載の皮膚の障害もしくは状態、または美容上の徴候のそれぞれの処置、予防、および/またはそのリスクの低減に関する。好ましくは、化合物は、(S)−3−(アミノメチル)−5−メチルヘキサン酸もしくは(R)−3−(アミノメチル)−5−メチルヘキサン酸、またはその薬学的に許容される塩もしくはラセミ混合物である。

0052

この実施形態の第3の態様では、本発明は、化合物(11):



またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の皮膚の障害もしくは状態、または美容上の徴候のそれぞれの処置、予防、および/またはそのリスクの低減に関する。

0053

この態様の一例示では、化合物は、






である。

0054

この実施形態の第4の態様では、本発明は、式(IIIa)〜(IIIf)の任意の1つの化合物:



またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の皮膚の障害もしくは状態、または美容上の徴候のそれぞれの処置、予防、および/またはそのリスクの低減に関し、式(IIIa)〜(IIIf)における可変部分のそれぞれを、下記で詳細に記載する。

0055

一事例では、本発明は、本明細書に記載の式(IIIa)〜(IIIf)のそれぞれの化合物の様々な例示および/または実施例のそれぞれの化合物を投与することを含む、本明細書に記載の皮膚の障害もしくは状態、または美容上の徴候のそれぞれの処置、予防、および/またはそのリスクの低減に関する。

0056

1つの特定の事例では、本発明は、化合物(1)〜(8)から選択される化合物:






またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の皮膚の障害もしくは状態、または美容上の徴候のそれぞれの処置、予防、および/またはそのリスクの低減に関する。好ましくは、化合物は、化合物(1)または(2)である。

0057

別の特定の事例では、本発明は、化合物(10):



またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の皮膚の障害もしくは状態、または美容上の徴候のそれぞれの処置、予防、および/またはそのリスクの低減に関する。

0058

この実施形態の第5の態様では、本発明は、式(IV)の化合物:



またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の皮膚の障害もしくは状態、または美容上の徴候のそれぞれの処置、予防、および/またはそのリスクの低減に関し、式(IV)における可変部分のそれぞれを、下記で詳細に記載する。

0059

この態様の1つのクラスでは、本発明は、式(IVa)もしくは式(IVb)の化合物:



またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の皮膚の障害もしくは状態、または美容上の徴候のそれぞれの処置、予防、および/またはそのリスクの低減に関し、式(IVa)および(IVb)における可変部分のそれぞれを、下記で詳細に記載する。

0060

一事例では、本発明は、本明細書に記載の式(IV)、(IVa)、および(IVb)のそれぞれの化合物の様々な例示および/または実施例のそれぞれの化合物を投与することを含む、本明細書に記載の皮膚の障害もしくは状態、または美容上の徴候のそれぞれの処置、予防、および/またはそのリスクの低減に関する。

0061

1つの特定の事例では、本発明は、化合物(12)〜(18)から選択される化合物:



またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の皮膚の障害もしくは状態、または美容上の徴候のそれぞれの処置、予防、および/またはそのリスクの低減に関する。

0062

第3の実施形態では、本発明は、それを必要とする対象に本明細書に記載の化合物を投与することを含む、アルデヒド毒性が病態形成に結びつけられているびらん剤の毒性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態の処置、予防、および/またはそのリスクの低減に関する。

0063

びらん剤には、これらに限定されないが、サルファマスタード、ナイトロジェンマスタード、およびホスゲンオキシムが含まれる。びらん剤の毒性作用または傷害性作用は、疼痛刺激、ならびに/または皮膚、目、および/もしくは粘膜における裂け、ならびに結膜炎ならびに/または目への角膜の損傷を含む。サルファマスタードは、化合物ビス(2−クロルエチルスルフィドである。ナイトロジェンマスタードは、化合物ビス(2−クロルエチル)エチルアミン、ビス(2−クロルエチル)メチルアミン、およびトリス(2−クロルエチル)アミンを含む。サルファマスタードまたはその類似体は、酸化ストレス、特に、HNEレベルの増加を引き起こすことができ、抗酸化防御系を枯渇させ、それによって脂質過酸化を増加させることによって、酸化ストレス応答を誘発し、したがってアルデヒドレベルを増加させうる(Jafariら(2010年);Palら(2009年))。抗酸化剤、例えば、シリビニンは、局部的に適用されたとき、サルファマスタードまたはその類似体への曝露によって誘発される皮膚の傷害を減弱し、酸化防止酵素の活性の増加は、サルファマスタードによって生じる活性酸素種への代償性応答でありうる(Jafariら(2010年);Tewari−Singhら(2012年))。さらに、フリーラジカル種を低減させる介入は、ホスゲン誘発性肺傷害について曝露後の有効な処置であった(Sciutoら(2004年))。したがって、アルデヒドを低減または排除する化合物、例えば、本明細書に記載の化合物を使用して、びらん剤、例えば、サルファマスタード、ナイトロジェンマスタード、およびホスゲンオキシムの毒性作用と関連する状態を処置し、予防し、かつ/またはそのリスクを低減することができる。

0064

アルカリ剤には、これらに限定されないが、石灰、灰汁、アンモニア、および排水管洗浄剤が含まれる。アルデヒドを低減または排除する化合物、例えば、本明細書に記載の化合物を使用して、アルカリ剤からの火傷と関連する状態を処置し、予防し、かつ/またはそのリスクを低減することができる。

0065

この実施形態の第1の態様では、本発明は、式(I)の化合物:



またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載のびらん剤の毒性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態の処置、予防、および/またはそのリスクの低減に関し、式(I)における可変部分のそれぞれを、下記で詳細に記載する。

0066

一事例では、本発明は、本明細書に記載の式(I)の化合物の様々な例示および/または実施例のそれぞれの化合物を投与することを含む、本明細書に記載のびらん剤の毒性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態の処置、予防、および/またはそのリスクの低減に関する。

0067

1つの特定の事例では、本発明は、化合物(9):



またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載のびらん剤の毒性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態の処置、予防、および/またはそのリスクの低減に関する。

0068

この実施形態の第2の態様では、本発明は、式(II)の化合物:



またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載のびらん剤の毒性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態の処置、予防、および/またはそのリスクの低減に関し、式(II)における可変部分のそれぞれを、下記で詳細に記載する。

0069

一事例では、本発明は、本明細書に記載の式(II)の化合物の様々な例示および/または実施例のそれぞれの化合物を投与することを含む、本明細書に記載のびらん剤の毒性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態の処置、予防、および/またはそのリスクの低減に関する。

0070

1つの特定の事例では、本発明は、表2に列挙した化合物から選択される化合物を投与することを含む、本明細書に記載のびらん剤の毒性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態の処置、予防、および/またはそのリスクの低減に関する。好ましくは、化合物は、(S)−3−(アミノメチル)−5−メチルヘキサン酸もしくは(R)−3−(アミノメチル)−5−メチルヘキサン酸、またはその薬学的に許容される塩もしくはラセミ混合物である。

0071

この実施形態の第3の態様では、本発明は、化合物(11):



またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載のびらん剤の毒性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態の処置、予防、および/またはそのリスクの低減に関する。

0072

この態様の一例示では、化合物は、



である。

0073

この実施形態の第4の態様では、本発明は、式(IIIa)〜(IIIf)の任意の1つの化合物:



またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載のびらん剤の毒性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態の処置、予防、および/またはそのリスクの低減に関し、式(IIIa)〜(IIIf)における可変部分のそれぞれを、下記で詳細に記載する。

0074

一事例では、本発明は、本明細書に記載の式(IIIa)〜(IIIf)のそれぞれの化合物の様々な例示および/または実施例のそれぞれの化合物を投与することを含む、本明細書に記載のびらん剤の毒性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態の処置、予防、および/またはそのリスクの低減に関する。

0075

1つの特定の事例では、本発明は、化合物(1)〜(8)から選択される化合物:



またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載のびらん剤の毒性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態の処置、予防、および/またはそのリスクの低減に関する。好ましくは、化合物は、化合物(1)または(2)である。

0076

別の特定の事例では、本発明は、化合物(10):



またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載のびらん剤の毒性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態の処置、予防、および/またはそのリスクの低減に関する。

0077

この実施形態の第5の態様では、本発明は、式(IV)の化合物:



またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載のびらん剤の毒性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態の処置、予防、および/またはそのリスクの低減に関し、式(IV)における可変部分のそれぞれを、下記で詳細に記載する。

0078

この態様の1つのクラスでは、本発明は、式(IVa)もしくは式(IVb)の化合物:



またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載のびらん剤の毒性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態の処置、予防、および/またはそのリスクの低減に関し、式(IVa)および(IVb)における可変部分のそれぞれを、下記で詳細に記載する。

0079

一事例では、本発明は、本明細書に記載の式(IV)、(IVa)、および(IVb)のそれぞれの化合物の様々な例示および/または実施例のそれぞれの化合物を投与することを含む、本明細書に記載のびらん剤の毒性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態の処置、予防、および/またはそのリスクの低減に関する。

0080

1つの特定の事例では、本発明は、化合物(12)〜(18)から選択される化合物:






またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載のびらん剤の毒性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態の処置、予防、および/またはそのリスクの低減に関する。

0081

第4の実施形態では、本発明は、それを必要とする対象に本明細書に記載の化合物を投与することを含む、アルデヒド毒性が病態形成に結びつけられている自己免疫性、免疫媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経系の疾患、障害、もしくは状態、またはメタボリックシンドローム、または糖尿病の処置、予防、および/もしくはそのリスクの低減に関する。自己免疫性または免疫媒介性の疾患、障害、または状態には、これらに限定されないが、狼瘡、強皮症、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、および関節リウマチが含まれる。炎症性の疾患、障害、または状態には、これらに限定されないが、関節リウマチ、炎症性腸疾患(例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎)、敗血症、ならびに線維症(例えば、腎臓、肝臓、肺、および心臓の線維症)が含まれる。心血管の疾患、障害、または状態には、これらに限定されないが、アテローム性動脈硬化症および虚血再灌流傷害が含まれる。神経系の疾患、障害、または状態には、これらに限定されないが、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、ならびにシェーグレン−ラルソン症候群の神経学的態様(認知遅延および痙縮)が含まれる。

0082

本明細書において列挙する疾患、障害、または状態は、複数の病理学機構が関与しうることを当業者は理解する。例えば、本明細書において列挙する疾患、障害、または状態は、免疫応答および炎症応答における調節不全に関与しうる。したがって、疾患、障害、または状態の上記の分類は絶対的ではなく、疾患、障害、または状態は、免疫性、炎症性、心血管性、神経系、および/または代謝性の疾患、障害、または状態であると考えうる

0083

アルデヒドデヒドロゲナーゼ欠乏を有する個体は、高いアルデヒドレベル、ならびにパーキンソン病(PNAS、110巻:636頁(2013年))およびアルツハイマー病(BioChem Biophys Res Commun.、273巻:192頁(2000年))のリスクの増加を有することが見出されている。パーキンソン病において、アルデヒドは特に、ドパミン生理機能を妨げる(Free Radic Biol Med、51巻:1302頁(2011年);Mol Aspects Med、24巻:293頁(2003年);Brain Res、1145巻:150頁(2007年))。さらに、アルデヒドレベルは、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、自己免疫疾患、例えば、狼瘡、関節リウマチ、狼瘡、乾癬、強皮症、および線維性疾患において上昇しており、HNEおよびMDAのレベルの増加は、アテローム性動脈硬化症および糖尿病の進行に結びつけられる(J. Cell. Mol. Med.、15巻:1339頁(2011年);Arthritis Rheum、62巻:2064頁(2010年);Clin Exp Immunol、101巻:233頁(1995年);Int J Rheum Dis、14巻:325頁(2011年);JEADV、26巻:833頁(2012年);Clin Rheumatol、25巻:320頁(2006年);Gut、54巻:987頁(2005年);J Am Soc Nephrol、20巻:2119頁(2009年))。MDAは、アテローム性動脈硬化症をもたらす泡沫細胞の形成の増加にさらに結びつけられる(Leibundgutら、Current Opinion in Pharmacology、13巻:168頁(2013年))。また、アルデヒドに関連する毒性は、多くの炎症性肺疾患、例えば、喘息および慢性閉塞性肺疾患(COPD)の病態形成において重要な役割を果たす(Bartoliら、Mediators of Inflammation、2011年、論文891752)。したがって、アルデヒドを低減または排除する化合物、例えば、本明細書に記載の化合物を使用して、自己免疫性、免疫媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経系の疾患、障害、もしくは状態、またはメタボリックシンドローム、または糖尿病を処置し、予防し、かつ/またはそのリスクを低減することができる。例えば、本明細書に記載の化合物、例えば、化合物9は、ニューロンにおいてアルデヒド媒介性細胞死を予防する。さらに、本明細書に記載の化合物、例えば、化合物9は、広範囲炎症促進性サイトカインダウンレギュレートし、かつ/または抗炎症性サイトカインアップレギュレートするが、このことは本明細書に記載の化合物が、炎症性疾患、例えば、多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症の処置において有用であることを示す。

0084

この実施形態の第1の態様では、本発明は、式(I)の化合物:



またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の自己免疫性、免疫媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経系の疾患、障害、もしくは状態、またはメタボリックシンドローム、または糖尿病のそれぞれの処置、予防、および/またはそのリスクの低減に関し、式(I)における可変部分のそれぞれを、下記で詳細に記載する。

0085

一事例では、本発明は、本明細書に記載の式(I)の化合物の様々な例示および/または実施例のそれぞれの化合物を投与することを含む、本明細書に記載の自己免疫性、免疫媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経系の疾患、障害、もしくは状態、またはメタボリックシンドローム、または糖尿病のそれぞれの処置、予防、および/またはそのリスクの低減に関する。

0086

1つの特定の事例では、本発明は、化合物(9):



またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の自己免疫性、免疫媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経系の疾患、障害、もしくは状態、またはメタボリックシンドローム、または糖尿病のそれぞれの処置、予防、および/またはそのリスクの低減に関する。

0087

この実施形態の第2の態様では、本発明は、式(II)の化合物:



またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の自己免疫性、免疫媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経系の疾患、障害、もしくは状態、またはメタボリックシンドローム、または糖尿病のそれぞれの処置、予防、および/またはそのリスクの低減に関し、式(II)における可変部分のそれぞれを、下記で詳細に記載する。

0088

一事例では、本発明は、本明細書に記載の式(II)の化合物の様々な例示および/または実施例のそれぞれの化合物を投与することを含む、本明細書に記載の自己免疫性、免疫媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経系の疾患、障害、もしくは状態、またはメタボリックシンドローム、または糖尿病のそれぞれの処置、予防、および/またはそのリスクの低減に関する。

0089

1つの特定の事例では、本発明は、表2に列挙した化合物から選択される化合物を投与することを含む、本明細書に記載の自己免疫性、免疫媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経系の疾患、障害、もしくは状態、またはメタボリックシンドローム、または糖尿病のそれぞれの処置、予防、および/またはそのリスクの低減に関する。好ましくは、化合物は、(S)−3−(アミノメチル)−5−メチルヘキサン酸もしくは(R)−3−(アミノメチル)−5−メチルヘキサン酸、またはその薬学的に許容される塩もしくはラセミ混合物である。

0090

この実施形態の第3の態では、本発明は、化合物(11):



またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の自己免疫性、免疫媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経系の疾患、障害、もしくは状態、またはメタボリックシンドローム、または糖尿病のそれぞれの処置、予防、および/またはそのリスクの低減に関する。

0091

この態様の一例示では、化合物は、



である。

0092

この実施形態の第4の態様では、本発明は、式(IIIa)〜(IIIf)の任意の1つの化合物:






またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の自己免疫性、免疫媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経系の疾患、障害、もしくは状態、またはメタボリックシンドローム、または糖尿病のそれぞれの処置、予防、および/またはそのリスクの低減に関し、式(IIIa)〜(IIIf)における可変部分のそれぞれを、下記で詳細に記載する。

0093

一事例では、本発明は、本明細書に記載の式(IIIa)〜(IIIf)のそれぞれの化合物の様々な例示および/または実施例のそれぞれの化合物を投与することを含む、本明細書に記載の自己免疫性、免疫媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経系の疾患、障害、もしくは状態、またはメタボリックシンドローム、または糖尿病のそれぞれの処置、予防、および/またはそのリスクの低減に関する。

0094

1つの特定の事例では、本発明は、化合物(1)〜(8)から選択される化合物:



またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の自己免疫性、免疫媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経系の疾患、障害、もしくは状態、またはメタボリックシンドローム、または糖尿病のそれぞれの処置、予防、および/またはそのリスクの低減に関する。好ましくは、化合物は、化合物(1)または(2)である。

0095

別の特定の事例では、本発明は、化合物(10):



またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の自己免疫性、免疫媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経系の疾患、障害、もしくは状態、またはメタボリックシンドローム、または糖尿病のそれぞれの処置、予防、および/またはそのリスクの低減に関する。

0096

この実施形態の第5の態様では、本発明は、式(IV)の化合物:



またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の自己免疫性、免疫媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経系の疾患、障害、もしくは状態、またはメタボリックシンドローム、または糖尿病のそれぞれの処置、予防、および/またはそのリスクの低減に関し、式(IV)における可変部分のそれぞれを、下記で詳細に記載する。

0097

この態様の1つのクラスでは、本発明は、式(IVa)もしくは式(IVb)の化合物:



またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の自己免疫性、免疫媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経系の疾患、障害、もしくは状態、またはメタボリックシンドローム、または糖尿病のそれぞれの処置、予防、および/またはそのリスクの低減に関し、式(IVa)および(IVb)における可変部分のそれぞれを、下記で詳細に記載する。

0098

一事例では、本発明は、本明細書に記載の式(IV)、(IVa)、および(IVb)のそれぞれの化合物の様々な例示および/または実施例のそれぞれの化合物を投与することを含む、本明細書に記載の自己免疫性、免疫媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経系の疾患、障害、もしくは状態、またはメタボリックシンドローム、または糖尿病のそれぞれの処置、予防、および/またはそのリスクの低減に関する。

0099

1つの特定の事例では、本発明は、化合物(12)〜(18)から選択される化合物:



またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の自己免疫性、免疫媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経系の疾患、障害、もしくは状態、またはメタボリックシンドローム、または糖尿病のそれぞれの処置、予防、および/またはそのリスクの低減に関する。

0100

本発明において有用な化合物
本発明において使用することができる化合物は、1個もしくは複数の第一級アミン基を含有し、かつ、アルデヒド(例えば、MDAおよびHNE)と反応し(例えば、シッフ塩基縮合機構によって)、錯体を形成する化合物である。好ましくは、このように形成されたアルデヒド錯体は、閉環構造を有し、それによってアルデヒドが錯体から放出され細胞環境中に戻ることを予防し、ここでアルデヒドは、様々な細胞の標的、例えば、タンパク質、脂質、炭水化物、およびDNAと反応し、多数の正常な生理学過程を妨げ、したがって、疾患、障害、および他の望ましくない状態をもたらしうる。したがって、本発明において使用することができる化合物は、アルデヒド(例えば、MDAおよびHNE)と反応し、それによって、これを減少させ、または排除する化合物である。例えば、化合物の非存在下でのアルデヒドの量または濃度と比較したとき、化合物はアルデヒドの量または濃度を、少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、または90%減少させる。

0101

さらに、本発明に記載の化合物は、アルデヒドと反応することに加えた活性を有しうる。一例では、本明細書に記載の化合物は、細胞中ケモカイン発現または量に影響する。さらなる例では、本明細書に記載の化合物は、これらに限定されないが、IL−5およびIL−1β、IL−12、IL−17、およびTNFを含めた広範囲の炎症促進性サイトカインをダウンレギュレートしうる。別の例では、本明細書に記載の化合物は、これに限定されないが、IL−10を含めた抗炎症性サイトカインをアップレギュレートしうる。別の例では、本明細書に記載の化合物は、これらに限定されないが、エオタキシン、IP−10、LIF、MCP−1、MIG、MIP、およびRANTESを含めた炎症に関与する他のサイトカインをダウンレギュレートしうる。別の例では、本明細書に記載の化合物は、様々なタイプの細胞、例えば、ニューロンのアルデヒド媒介性の死を予防しうる。

0102

一態様では、本発明において使用することができる化合物は、式(I)の化合物:



またはその薬学的に許容される塩
(式中、
X、Y、およびZは、それぞれ独立して、N、CH、またはC(NH2)であり、ただし、X、Y、およびZのうちの1つは、Nであり、
pは、0、1、2、または3であり、
各RBは独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、または非置換もしくは置換アリールであり、
RAは、



であり、
Qaは、C1〜C6直鎖アルキルであり、
Raは、非置換もしくは置換のC1〜C8直鎖もしくはC3〜C8分岐状のアルキルである)を含む。

0103

一例示では、Raは、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシアリールカルボニルオキシアルコキシカルボニルオキシアリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレートアルキルカルボニルアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルアルキルアミノカルボニルジアルキルアミノカルボニルアルキルチオカルボニルアルコキシルホスフェートホスホナト、ホスフィナト、シアノ、NH2、アルキルアミノジアルキルアミノアリールアミノジアリールアミノアルキルアリールアミノ、アシルアミノアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、ウレイドアミジノイミノスルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオチオカルボキシレート、スルフェートアルキルスルフィニルスルファモイルスルホンアミド、トリフルオロメチル、アジドヘテロシクリル、アルキルアリール、および芳香族またはヘテロ芳香族部分から独立に選択される1個もしくは複数の置換基で置換されたC1〜C8直鎖もしくはC3〜C8分岐状のアルキルである。

0104

一例示では、RBは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、NH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アシルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、ウレイド、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、および芳香族またはヘテロ芳香族部分から独立に選択される1個もしくは複数の置換基で置換されたアリールである。

0105

一例示では、式(I)の化合物は、XがCHであり、ZがNであり、YがC(NH2)である化合物である。

0106

別の例示では、式(I)の化合物は、pが1である化合物である。別の例示では、式(I)の化合物は、RAが、



である化合物である。

0107

さらなる例示では、式(I)の化合物は、pが1であり、RAが、



である、化合物である。

0108

なおさらなる例示では、式(I)の化合物は、pが1であり、RAが、



であり、各Qaがメチルである化合物である。

0109

別の例示では、式(I)の化合物は、RBがハロゲン、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、またはアリールである化合物である。

0110

別の例示では、式(I)の化合物は、RBがハロゲンである化合物である。さらなる例示では、式(I)の化合物は、pが1であり、RAが、



であり、RBがハロゲンである化合物である。なおさらなる例示では、式(I)の化合物は、pが1であり、RAが、



であり、各Qaがメチルであり、RBがハロゲンである化合物である。一事例では、RBは、Clである。

0111

一事例では、式(I)の化合物は、化合物(9)である。

0112

第2の態様では、本発明において使用することができる化合物は、式(II)の化合物:



またはその薬学的に許容される塩
(式中、
RB1は、非置換もしくは置換のC1〜C8直鎖もしくはC3〜C8分岐状のアルキル、C2〜C8直鎖もしくはC3〜C8分岐状のアルケニル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキル−C3〜C7シクロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C6アルキルフェノキシ、フェニル、または置換フェニルであり、
RB2は、H、非置換もしくは置換のC1〜C6直鎖もしくはC3〜C6分岐状のアルキル、フェニル、または置換フェニルであり、
RB3は、H、非置換もしくは置換のC1〜C6直鎖もしくはC3〜C6分岐状のアルキル、またはカルボキシルである)を含む。

0113

一例示では、式(II)の化合物は、RB3がHである化合物である。

0114

一例示では、式(II)の化合物は、RB2がHである化合物である。別の例示では、式(II)の化合物は、RB2が非置換C1〜C6直鎖アルキルである化合物である。さらなる例示では、式(II)の化合物は、RB2が非置換メチルである化合物である。別の例示では、式(II)の化合物は、RB2が非置換C3〜C6分岐状アルキルである化合物である。別の例示では、式(II)の化合物は、RB2が非置換フェニルである化合物である。

0115

一例示では、式(II)の化合物は、RB1が、非置換C1〜C8直鎖もしくはC3〜C8分岐状のアルキル、あるいはヒドロキシル、F、Cl、非置換C1〜C6アルコキシ、ハロゲンまたはフェニルで置換されたC1〜C6アルコキシ、非置換フェニル、ならびにF、Cl、および非置換C1〜C6アルコキシから独立に選択される1個もしくは複数の置換基で置換されたフェニル、非置換フェノキシ、ならびにF、Cl、非置換C1〜C6アルキル、FまたはClで置換されたC1〜C6アルキル、非置換C1〜C6アルコキシ、およびニトロから独立に選択される1個もしくは複数の置換基で置換されたフェノキシから独立して選択される1個もしくは複数の置換基で置換されたC1〜C8直鎖もしくはC3〜C8分岐状のアルキルである化合物である。

0116

別の例示では、式(II)の化合物は、RB1が非置換C1〜C6アルコキシ、またはFもしくはClで置換されたC1〜C6アルコキシである化合物である。

0117

別の例示では、式(II)の化合物は、RB1が非置換フェニル、またはF、Cl、非置換C1〜C6アルコキシ、およびニトロから独立に選択される1個もしくは複数の置換基で置換されたフェニルである化合物である。

0118

別の例示では、式(II)の化合物は、RB1が非置換フェノキシ、またはF、Cl、非置換C1〜C6アルコキシ、およびニトロから独立に選択される1個もしくは複数の置換基で置換されたフェノキシである化合物である。

0119

別の例示では、式(II)の化合物は、RB1が非置換C3〜C6シクロアルキルである化合物である。

0120

別の例示では、式(II)の化合物は、RB1が非置換C2〜C8直鎖アルケニルである化合物である。

0121

さらなる例示では、式(II)の化合物は、RB3がHであり、RB2がHであり、RB1が上述した置換基の1つである化合物である。

0122

さらなる例示では、式(II)の化合物は、RB3がHであり、RB2が非置換C1〜C6直鎖アルキルまたは非置換フェニルであり、RB1が非置換メチルである化合物である。

0123

式(II)の化合物の具体例は、表2における化合物を含む。なおさらに、式(II)の化合物は、(S)−3−(アミノメチル)−5−メチルヘキサン酸および(R)−3−(アミノメチル)−5−メチルヘキサン酸、またはその薬学的に許容される塩もしくはラセミ混合物である。

0124

第3の態様では、本発明において使用することができる化合物は、化合物(11):



またはその薬学的に許容される塩を含む。

0125

第4の態様では、本発明において使用することができる化合物は、式(IIIa)〜(IIIf)の1つの化合物:



またはその薬学的に許容される塩
(式中、
各R0は独立して、ハロゲン、CF2H、CF3、Rb2、ORb1、COORb1、CON(Rb1)2、N(Rb2)2、NRb1CORb1、NRb1COORb2、NRb1CON(Rb1)2、NRb1SO2Rb2、SO2Rb2、SO2N(Rb1)2、非置換フェニル、またはF、Cl、CF2H、CF3、ORb1、およびRb2から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されたフェニルであり、あるいは2個のこのような置換基は、これらが結合しているフェニル環の炭素原子と一緒に、



(式中、「*」は、置換基がフェニル環上で結合している炭素原子の位置を表す)から選択される構造を有する5員もしくは6員環を形成し、
あるいは、隣接する原子に結合しているとき、任意の2個のR0は、それらが結合している原子と一緒に、



(式中、「*」は、2個のR0が結合している原子の位置を表す)から選択される構造を有する5員もしくは6員環を形成し、あるいは
各Rb1は独立して、H、C1〜C6直鎖もしくはC3〜C6分岐状のアルキル、またはC3〜C6シクロアルキルであり、
各Rb2は独立して、C1〜C6直鎖もしくはC3〜C6分岐状のアルキル、またはC3〜C6シクロアルキルであり、
各Rb3は独立して、H、C1〜C6直鎖もしくはC3〜C6分岐状のアルキル、またはハロゲンであり、
各Qbは独立して、H、C1〜C6直鎖もしくはC3〜C6分岐状のアルキル、または1〜6個のFで置換されたC1〜C6直鎖もしくはC3〜C6分岐状のアルキルであり、あるいは
両方のQbは、これらが結合している炭素原子と一緒に、C3〜C6炭素環または



(式中、「*」は、両方のQbが結合している炭素原子の位置を表す)から選択される飽和複素環を形成し、炭素環または複素環は、1個もしくは複数のRb3で任意選択で置換されており、
nは、0、1、2、または3である)を含む。
この態様の1つのクラスは、式(IIIa)の化合物:



またはその薬学的に許容される塩である。

0126

この事例をさらに例示するものは、nが0、1、または2である式(IIIa)の化合物である。なおさらなる例示としては、式(IIIa)のいずれかの環に結合することができるR0がFまたはClである式(IIIa)の化合物が挙げられる。式(IIIa)をさらに定義するものは、QbがC1〜6直鎖もしくはC3〜6分岐状のアルキルから選択され、または両方のQbが、それらが結合している炭素原子と一緒に、



(式中、「*」は、両方のQbが結合している炭素原子の位置を表す)から選択される環を形成する化合物である。

0127

式(IIIa)の具体例は、化合物(1)〜(8)およびこれらの薬学的に許容される塩を含む。

0128

好ましくは、化合物は、化合物(1)または(2)である。

0129

この態様の別のクラスは、式(IIIf)の化合物:



またはその薬学的に許容される塩である。

0130

式(IIIf)の具体例は、化合物(10)およびその薬学的に許容される塩を含む。

0131

この態様の化合物の例は、式(IIIa)〜(IIIf)の任意の1つの化合物を含み、nは、0、1または2である。例えば、nは、1である。

0132

この態様の化合物の例は、式(IIIa)〜(IIIf)の任意の1つの化合物を含み、各R0は、F、Cl、Br、CF2H、CF3、Rb2、ORb1、COORb1、CON(Rb1)2、N(Rb2)2、NRb1CORb1、NRb1COORb2、NRb1CON(Rb1)2、NRb1SO2Rb2、SO2Rb2、SO2N(Rb1)2、非置換フェニル、および上記に列挙した1〜3個の置換基で置換されたフェニルから独立に選択される。例えば、各R0は、F、Cl、Br、CF2H、CF3およびRb2から独立に選択される。例えば、各R0は、F、ClおよびBrから独立に選択される。例えば、nは、0、1または2であり、各R0は、F、Cl、Br、CF2H、CF3、Rb2、ORb1、COORb1、CON(Rb1)2、N(Rb2)2、NRb1CORb1、NRb1COORb2、NRb1CON(Rb1)2、NRb1SO2Rb2、SO2Rb2、SO2N(Rb1)2、非置換フェニル、および上記に列挙した1〜3個の置換基で置換されたフェニルから独立に選択される。例えば、nは、0、1または2であり、各R0は、F、Cl、Br、CF2H、CF3およびRb2から独立に選択される。例えば、nは、0、1または2であり、各R0は、F、ClおよびBrから独立に選択される。

0133

この態様の化合物の例は、式(IIIa)〜(IIIf)の任意の1つの化合物を含み、少なくとも1個のQbは、C1〜C6直鎖アルキルである。例えば、特定の化合物において、少なくとも1個のQbは、メチル、エチルまたはプロピルである。例えば、各Qbは、メチルである。例えば、nは、0、1または2であり、少なくとも1個のQbは、C1〜C6直鎖アルキル(例えば、メチル、エチルおよびプロピル)である。例えば、nは、0、1または2であり、各Qbは、メチルである。別の例では、少なくとも1個のQbは、1〜6個のFで置換されたC1〜C6直鎖アルキルである。例えば、特定の化合物において、少なくとも1個のQbは、1〜6個のFで置換されたメチル、エチルまたはプロピルである。例えば、少なくとも1個のQbは、CH2F、CHF2、またはCF3である。例えば、各Qbは、CF3である。例えば、nは、0、1または2であり、少なくとも1個のQbは、1〜6個のFで置換されたC1〜C6直鎖アルキル(例えば、1〜6個のFで置換されたメチル、エチルまたはプロピル)である。例えば、nは、0、1または2であり、各Qbは、CF3である。

0134

この態様の化合物の例は、式(IIIa)〜(IIIf)の任意の1つの化合物を含み、両方のQbは、これらが結合している炭素原子と一緒に、C3〜C6炭素環または飽和複素環を形成し、これらのそれぞれは、1個もしくは複数のRb3で任意選択で置換されており、各Rb3は独立して、メチル、エチル、プロピル、フッ素、塩素または臭素である(例えば、各Rb3は独立して、メチルまたはフッ素である)。例えば、両方のQbは、これらが結合している炭素原子と一緒に、



(式中、「*」は、2個のQbが結合している炭素原子の位置を表す)を形成する。

0135

この態様の化合物の例は、式(IIIa)〜(IIIf)の任意の1つの化合物を含み、各Rb1は独立して、HまたはC1〜C6直鎖アルキルである。例えば、各Rb1は独立して、H、メチル、エチルまたはプロピルである。

0136

この態様の化合物の例は、式(IIIa)〜(IIIf)の任意の1つの化合物を含み、各Rb2は独立して、メチル、エチルまたはプロピルである。

0137

第5の態様では、本発明において使用することができる化合物は、式(IV)の化合物:



またはその薬学的に許容される塩
(式中、
A’およびR’は、これらが結合している2個の隣接する炭素原子と一緒に、1個の窒素原子および1個の酸素原子を含有する5員ヘテロアリール環を形成し、ヘテロアリール環は、RC’で置換されており、「1」、「2」、「3」、「4」、「5」、および「6」は、フェニル環へのヘテロアリール環の結合点を表し、ただし、ヘテロアリール環が、



であるとき、RC1は、C(QC)2OHであり、RC2は、存在せず、RC’は、存在せず、そしてヘテロアリール環が、



であるとき、RC1は、存在せず、RC2は、NH2であり、RC’は、存在せず、
RC1は、C(QC)2OHであり、または、A’およびR’が、これらが結合している2個の隣接する炭素原子と一緒に、



を形成するとき、RC1は、存在せず、
RC2は、NH2であり、または、A’およびR’が、これらが結合している2個の隣接する炭素原子と一緒に、



を形成するとき、RC2は、存在せず、
各QCは独立して、C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり、あるいは2個のQCは、これらが結合している炭素原子と一緒に、C3〜C6炭素環式環または



(式中、「*」は、2個のQCが結合している炭素原子の位置を表す)から選択される飽和複素環を形成し、
RC’は、C1〜C10アルキル、C3〜C6シクロアルキルで置換されたC1〜C10アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、C1〜C6アルキルで置換されたアリール、またはC1〜C6アルコキシであり、あるいはA’およびR’が、これらが結合している2個の隣接する炭素原子と一緒に、



を形成するとき、RC’は、存在せず、
qは、0、1、または2であり、ただし、RC’がフェニルであるとき、qは、0ではなく、
各Tは独立して、ハロゲン、C1〜C10アルキル、C3〜C6シクロアルキルで置換されたC1〜C10アルキル、C3〜C6シクロアルキル、またはシアノである)を含む。

0138

一例では、A’およびR’は、これらが結合している2個の隣接する炭素原子と一緒に、1個の窒素原子および1個の酸素原子を含有する5員ヘテロアリール環を形成し、ヘテロアリール環は、RC’で置換されている。一例では、RC’は、C3〜C6シクロアルキル(例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル)、アリール(例えば、フェニル)、またはC1〜C6アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル)で置換されたアリール(例えば、フェニル)である。さらなる例では、RC’は、フェニル、メチルで置換されたフェニル、シクロプロピル、またはシクロブチルである。別の例では、RC’は、C1〜C10アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル)、またはC3〜C6シクロアルキル(例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル)で置換されたC1〜C10アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル)である。別の例では、RC’は、C1〜C6アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、およびプロポキシ)である。

0139

一例では、RC1は、C(QC)2OHであり、RC2は、NH2である。一例では、各QCは独立して、C1〜C6アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル)である。さらなる例では、各QCは、メチルである。

0140

一例では、A’およびR’は、これらが結合している2個の隣接する炭素原子と一緒に、



を形成する。別の例では、A’およびR’は、これらが結合している2個の隣接する炭素原子と一緒に、



を形成する。一例では、各QCは独立して、C1〜C6アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル)である。さらなる例では、各QCは、メチルである。

0141

一例では、qは、1または2である。さらなる例では、qは、1である。

0142

一例では、各Tは独立して、ハロゲン(例えば、F、Cl、およびBr)である。さらなる例では、各Tは独立して、FまたはClである。別の例では、各Tは独立して、C1〜C10アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル)、またはC3〜C6シクロアルキル(例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル)で置換されたC1〜C10アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル)である。別の例では、各Tは独立して、C3〜C6シクロアルキル(例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル)である。

0143

一例では、A’およびR’は、これらが結合している2個の隣接する炭素原子と一緒に、1個の窒素原子および1個の酸素原子を含有する5員ヘテロアリール環を形成し、ヘテロアリール環は、RC’で置換されており、RC’は、アリール、メチルで置換されたアリール、またはシクロプロピルであり、qは、1であり、Tは、Clであり、RC1は、C(QC)2OHであり、RC2は、NH2であり、各QCは、メチルである。

0144

式(IV)のさらなる例では、A’およびR’は、これらが結合している2個の隣接する炭素原子と一緒に、



を形成し、RC2は、NH2であり、各QCは、メチルであり、qは、0である。式(IV)の別のさらなる例では、A’およびR’は、これらが結合している2個の隣接する炭素原子と一緒に、



を形成し、RC1は、C(QC)2OHであり、各QCは、メチルであり、qは、0である。

0145

この態様の1つのクラスでは、式(IV)の化合物は、式(IVa)の化合物:



またはその薬学的に許容される塩
(式中、
AおよびRは、これらが結合している2個の隣接する炭素原子と一緒に、1個の窒素原子および1個の酸素原子を含有する5員ヘテロアリール環を形成し、ヘテロアリール環は、RCで置換されており、
RCは、C1〜C10アルキル、C3〜C6シクロアルキルで置換されたC1〜C10アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、C1〜C6アルキルで置換されたアリール、またはC1〜C6アルコキシであり、
q1は、1または2であり、
各T1は独立して、ハロゲン、C1〜C10アルキル、C3〜C6シクロアルキルで置換されたC1〜C10アルキル、C3〜C6シクロアルキル、またはシアノであり、
各QCは独立して、C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり、あるいは2個のQCは、これらが結合している炭素原子と一緒に、C3〜C6炭素環式環または



(式中、「*」は、2個のQCが結合している炭素原子の位置を表す)から選択される飽和複素環を形成する)である。

0146

一例では、RCは、C3〜C6シクロアルキル(例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル)、アリール(例えば、フェニル)、またはC1〜C6アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル)で置換されたアリール(例えば、フェニル)である。さらなる例では、RCは、フェニル、メチルで置換されたフェニル、シクロプロピル、またはシクロブチルである。なお別の例では、RCは、C1〜C10アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル)、またはC3〜C6シクロアルキル(例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル)で置換されたC1〜C10アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル)である。別の例では、RCは、C1〜C6アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、およびプロポキシ)である。

0147

一例では、各QCは独立して、C1〜C6アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル)である。さらなる例では、各QCは、メチルである。

0148

一例では、q1は、1である。

0149

一例では、各T1は独立して、ハロゲン(例えば、F、Cl、およびBr)である。さらなる例では、各T1は独立して、FまたはClである。別の例では、各T1は独立して、C1〜C10アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル)、またはC3〜C6シクロアルキル(例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル)で置換されたC1〜C10アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル)である。別の例では、各T1は独立して、C3〜C6シクロアルキル(例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル)である。

0150

式(IVa)のさらなる例では、RCは、アリール、メチルで置換されたアリール、またはシクロプロピルであり、q1は、1であり、T1は、Clであり、各QCは、メチルである。

0151

このクラスの一例示は、式(IVa1)の化合物:



またはその薬学的に許容される塩
(式中、
RCは、C1〜C10アルキル、C3〜C6シクロアルキルで置換されたC1〜C10アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、C2〜C6アルキルで置換されたアリール、またはC1〜C6アルコキシであり、
T1は、F、Cl、C1〜C10アルキル、C3〜C6シクロアルキルで置換されたC1〜C10アルキル、C3〜C6シクロアルキル、またはシアノであり、
各QCは独立して、C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり、あるいは2個のQCは、これらが結合している炭素原子と一緒に、C3〜C6炭素環式環または



(式中、「*」は、2個のQCが結合している炭素原子の位置を表す)から選択される飽和複素環を形成する)である。

0152

一例では、RCは、C3〜C6シクロアルキル(例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル)、アリール(例えば、フェニル)、またはC1〜C6アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル)で置換されたアリール(例えば、フェニル)である。さらなる実施形態では、RCは、フェニル、メチルで置換されたフェニル、シクロプロピル、またはシクロブチルである。さらなる実施形態では、RCは、フェニル、またはメチルで置換されたフェニルである。別の例では、RCは、C1〜C10アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル)、またはC3〜C6シクロアルキル(例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル)で置換されたC1〜C10アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル)である。別の例では、RCは、C1〜C6アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、およびプロポキシ)である。

0153

一例では、各QCは独立して、C1〜C6アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル)である。さらなる例では、各QCは、メチルである。

0154

一例では、T1は、Clである。別の例では、T1は、C1〜C10アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル)、またはC3〜C6シクロアルキル(例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル)で置換されたC1〜C10アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル)である。別の例では、T1は独立して、C3〜C6シクロアルキル(例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル)である。

0155

式(IVa1)のさらなる例では、RCは、アリールまたはメチルで置換されたアリールであり、T1は、Clであり、各QCは、メチルである。

0156

式(IVa1)の化合物をさらに定義するものは、
RCが、C3〜C6シクロアルキル、アリール、またはC1〜C6アルキルで置換されたアリールであり、
T1が、F、Cl、メチル、シクロプロピル、シクロブチル、またはシアノであり、
各QCが独立して、C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルである化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

0157

1つのサブクラスは、T1がF、Cl、メチル、またはシアノであり、
QCがメチルである化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

0158

式(IVa1)の化合物をさらに例示するものは、化合物12および13:



またはその薬学的に許容される塩である。

0159

このクラスの別の例示は、式(IVa2)もしくは(IVa3)の化合物:



またはその薬学的に許容される塩
(式中、
RCは、C1〜C10アルキル、C3〜C6シクロアルキルで置換されたC1〜C10アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、C1〜C6アルキルで置換されたアリール、またはC1〜C6アルコキシであり、
q1は、1または2であり、
各T1は独立して、F、Cl、C1〜C10アルキル、C3〜C6シクロアルキルで置換されたC1〜C10アルキル、C3〜C6シクロアルキル、またはシアノであり、
各QCは独立して、C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり、あるいは2個のQCは、これらが結合している炭素原子と一緒に、C3〜C6炭素環式環または



(式中、「*」は、2個のQCが結合している炭素原子の位置を表す)から選択される飽和複素環を形成する)である。

0160

一例では、RCは、C3〜C6シクロアルキル(例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル)、アリール(例えば、フェニル)、またはC1〜C6アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル)で置換されたアリール(例えば、フェニル)である。さらなる実施形態では、RCは、フェニル、メチルで置換されたフェニル、シクロプロピル、またはシクロブチルである。さらなる例では、RCは、シクロプロピルまたはシクロブチルである。別の例では、RCは、C1〜C10アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル)、またはC3〜C6シクロアルキル(例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル)で置換されたC1〜C10アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル)である。別の例では、RCは、C1〜C6アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、およびプロポキシ)である。

0161

一例では、各QCは独立して、C1〜C6アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル)である。さらなる例では、各QCは、メチルである。

0162

一例では、q1は、1である。

0163

一例では、各T1は、Clである。別の例では、各T1は独立して、C1〜C10アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル)、またはC3〜C6シクロアルキル(例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル)で置換されたC1〜C10アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル)である。別の例では、各T1は独立して、C3〜C6シクロアルキル(例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル)である。

0164

式(IVa2)または(IVa3)のさらなる例では、RCは、シクロプロピルであり、q1は、1であり、T1は、Clであり、各QCは、メチルである。

0165

式(IVa2)および(IVa3)の化合物をさらに定義するものは、
RCがC3〜C6シクロアルキル、アリール、またはC1〜C6アルキルで置換されたアリールであり、
q1が1であり、
T1がF、Cl、メチル、シクロプロピル、シクロブチル、またはシアノであり、
各QCが独立してC1〜C6アルキルまたはC1〜C6シクロアルキルである化合物、
またはその薬学的に許容される塩である。

0166

式(IVa2)もしくは(IVa3)の化合物をさらに例示するものは、式(IVa2A)もしくは(IVa3A)の化合物:



またはその薬学的に許容される塩
(式中、RC、T1、およびQCは、式(IVa2)もしくは(IVa3)において上記で定義されている)である。

0167

式(IVa2A)もしくは(IVa3A)の化合物をさらに定義するものは、
RCが、C3〜C6シクロアルキル、アリール、またはC1〜C6アルキルで置換されたアリールであり、
T1が、F、Cl、メチル、シクロブチル、シクロプロピル、またはシアノであり、
各QCが独立して、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6シクロアルキルである化合物:またはその薬学的に許容される塩である。

0168

例えば、RCは、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、T1は、FまたはClであり、各QCは独立して、C1〜C6アルキルである。

0169

式(IVa2)もしくは(IVa3)の化合物をさらに例示するものは、化合物14および15:



またはその薬学的に許容される塩である。

0170

このクラスの第3の例示は、式(IVa4)の化合物:



またはその薬学的に許容される塩
(式中、
RCは、C1〜C10アルキル、C3〜C6シクロアルキルで置換されたC1〜C10アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、C1〜C6アルキルで置換されたアリール、またはC1〜C6アルコキシであり、
q1は、1または2であり、
各T1は独立して、F、Cl、C1〜C10アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキルで置換されたC1〜C10アルキル、またはシアノであり、
各QCは独立して、C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり、あるいは2個のQCは、これらが結合している炭素原子と一緒に、C3〜C6炭素環式環または



(式中、「*」は、2個のQCが結合している炭素原子の位置を表す)から選択される飽和複素環を形成する)である。

0171

一例では、RCは、C3〜C6シクロアルキル(例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル)、アリール(例えば、フェニル)、またはC1〜C6アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル)で置換されたアリール(例えば、フェニル)である。さらなる実施形態では、RCは、フェニル、メチルで置換されたフェニル、シクロプロピル、またはシクロブチルである。さらなる実施形態では、RCは、シクロプロピルまたはシクロブチルである。別の例では、RCは、C1〜C10アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル)、またはC3〜C6シクロアルキル(例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル)で置換されたC1〜C10アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル)である。別の例では、RCは、C1〜C6アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、およびプロポキシ)である。

0172

一例では、各QCは独立して、C1〜C6アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル)である。さらなる例において、各QCは、メチルである。

0173

一例では、q1は、1である。

0174

一例では、各T1は、Clである。別の例では、各T1は独立して、C1〜C10アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル)、またはC3〜C6シクロアルキル(例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル)で置換されたC1〜C10アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル)である。別の例では、各T1は独立して、C3〜C6シクロアルキル(例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル)である。

0175

式(IVa4)のさらなる例では、RCは、シクロプロピルであり、q1は、1であり、T1は、Clであり、各QCは、メチルである。

0176

式(IVa4)の化合物をさらに定義するものは、
RCがC3〜C6シクロアルキル、アリール、またはC1〜C6アルキルで置換されたアリールであり、
q1が1であり、
T1がF、Cl、メチル、シクロプロピル、シクロブチル、またはシアノであり、
各QCが独立してC1〜C6アルキルまたはC1〜C6シクロアルキルである化合物、
またはその薬学的に許容される塩である。

0177

このクラスをさらに例示するものは、化合物16:



またはその薬学的に許容される塩である。

0178

この態様の第2のクラスでは、式(IV)の化合物は、式(IVb)の化合物:



またはその薬学的に許容される塩
(式中、
RUおよびRZの1つは、C(QC)2OHであり、他方は、NH2であり、
各QCは独立して、C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり、あるいは2個のQCは、これらが結合している炭素原子と一緒に、C3〜C6炭素環式環または



(式中、「*」は、2個のQCが結合している炭素原子の位置を表す)から選択される飽和複素環を形成し、
q2は、0、1、または2であり、
各T2は独立して、ハロゲン、C1〜C10アルキル、C3〜C6シクロアルキルで置換されたC1〜C10アルキル、C3〜C6シクロアルキル、またはシアノである)である。

0179

一例では、各QCは独立して、C1〜C6アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル)である。さらなる例では、各QCは、メチルである。

0180

一例では、q2は、0または1である。さらなる例では、q2は、0である。

0181

一例では、各T2は独立して、ハロゲン(例えば、F、Cl、およびBr)である。さらなる例では、各T2は独立して、FまたはClである。別の例では、各T2は独立して、C1〜C10アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル)、またはC3〜C6シクロアルキル(例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル)で置換されたC1〜C10アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル)である。別の例では、各T2は独立して、C3〜C6シクロアルキル(例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル)である。

0182

式(IVb)のさらなる例では、q2は、0であり、各QCは、メチルである。

0183

このクラスの一例示は、式(IVb1)もしくは(IVb2)の化合物:



またはその薬学的に許容される塩
(式中、
q2は、0、1、または2であり、
各T2は独立して、F、Cl、C1〜C10アルキル、C3〜C6シクロアルキルで置換されたC1〜C10アルキル、C3〜C6シクロアルキル、またはシアノである)である。

0184

一例では、q2は、0または1である。さらなる例では、q2は、0である。

0185

一例では、各T2は、Clである。別の例では、各T2は独立して、C1〜C10アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル)、またはC3〜C6シクロアルキル(例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル)で置換されたC1〜C10アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル)である。別の例では、各T2は独立して、C3〜C6シクロアルキル(例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル)である。

0186

式(IVb1)もしくは(IVb2)の化合物をさらに例示するものは、化合物17および18:



である。

0187

本発明において使用することができる化合物は、表1および表2に列挙した化合物を含む。

0188

表2
3−アミノメチル−5−メチルヘキサン酸、3−アミノメチル−5−メチルヘプタン酸、3−アミノメチル−5−メチル−オクタン酸、3−アミノメチル−5−メチル−ノナン酸、3−アミノメチル−5−メチル−デカン酸、3−アミノメチル−5−メチル−ウンデカン酸、3−アミノメチル−5−メチル−ドデカン酸、3−アミノメチル−5−メチル−トリデカン酸、3−アミノメチル−5−シクロプロピル−ヘキサン酸、3−アミノメチル−5−シクロブチル−ヘキサン酸、3−アミノメチル−5−シクロペンチル−ヘキサン酸、3−アミノメチル−5−シクロヘキシル−ヘキサン酸、3−アミノメチル−5−トリフルオロメチル−ヘキサン酸、3−アミノメチル−5−フェニル−ヘキサン酸、3−アミノメチル−5−(2−クロロフェニル)−ヘキサン酸、3−アミノメチル−5−(3−クロロフェニル)−ヘキサン酸、3−アミノメチル−5−(4−クロロフェニル)−ヘキサン酸、3−アミノメチル−5−(2−メトキシフェニル)−ヘキサン酸、3−アミノメチル−5−(3−メトキシフェニル)−ヘキサン酸、3−アミノメチル−5−(4−メトキシフェニル)−ヘキサン酸、3−アミノメチル−5−ベンジル−ヘキサン酸、(S)−3−アミノメチル−5−メチルヘキサン酸、(R)−3−アミノメチル−5−メチルヘキサン酸、(3R,4S)−3−アミノメチル−4,5−ジメチル−ヘキサン酸、3−アミノメチル−4,5−ジメチル−ヘキサン酸、(3R,4S)−3−アミノメチル−4,5−ジメチル−ヘキサン酸MP;(3S,4S)−3−アミノメチル−4,5−ジメチル−ヘキサン酸、(3R,4R)−3−アミノメチル−4,5−ジメチル−ヘキサン酸MP;3−アミノメチル−4−イソプロピル−ヘキサン酸、3−アミノメチル−4−イソプロピル−ヘプタン酸、3−アミノメチル−4−イソプロピル−オクタン酸、3−アミノメチル−4−イソプロピル−ノナン酸、3−アミノメチル−4−イソプロピル−デカン酸、3−アミノメチル−4−フェニル−5−メチル−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メトキシ−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−エトキシ−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−プロポキシ−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−イソプロポキシ−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−tert−ブトキシ−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−フルオロメトキシ−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−(2−フルオロ−エトキシ)−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−(3,3,3−トリフルオロ−プロポキシ)−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−フェノキシ−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−(4−クロロ−フェノキシ)−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−(3−クロロ−フェノキシ)−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−(2−クロロ−フェノキシ)−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−(4−フルオロ−フェノキシ)−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−(3−フルオロ−フェノキシ)−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−(2−フルオロ−フェノキシ)−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−(4−メトキシ−フェノキシ)−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−(3−メトキシ−フェノキシ)−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−(2−メトキシ−フェノキシ)−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−(4−ニトロ−フェノキシ)−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−(3−ニトロ−フェノキシ)−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−(2−ニトロ−フェノキシ)−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−6−ヒドロキシ−5−メチル−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−6−メトキシ−5−メチル−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−6−エトキシ−5−メチル−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−6−プロポキシ−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−6−イソプロポキシ−5−メチル−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−6−tert−ブトキシ−5−メチル−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−6−フルオロメトキシ−5−メチル−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(2−フルオロ−エトキシ)−5−メチル−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−6−(3,3,3−トリフルオロ−プロポキシ)−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−6−フェノキシ−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(4−クロロ−フェノキシ)−5−メチル−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(3−クロロ−フェノキシ)−5−メチル−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(2−クロロ−フェノキシ)−5−メチル−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(4−フルオロ−フェノキシ)−5−メチル−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(3−フルオロ−フェノキシ)−5−メチル−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(2−フルオロ−フェノキシ)−5−メチル−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(4−メトキシ−フェノキシ)−5−メチル−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(3−メトキシ−フェノキシ)−5−メチル−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(2−メトキシ−フェノキシ)−5−メチル−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル6−(4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル6−(3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル6−(2−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル6−(4−ニトロ−フェノキシ)−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル6−(3−ニトロ−フェノキシ)−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル6−(2−ニトロ−フェノキシ)−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−6−ベンジルオキシ−5−メチル−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−7−ヒドロキシ−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−7−メトキシ−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−7−エトキシ−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−7−プロポキシ−ヘプタン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−7−イソプロポキシ−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−7−tert−ブトキシ−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−7−フルオロメトキシ−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−7−(2−フルオロ−エトキシ)−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−7−(3,3,3−トリフルオロ−プロポキシ)−ヘプタン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−7−ベンジルオキシ−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−7−フェノキシ−ヘプタン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−7−(4−クロロ−フェノキシ)−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−7−(3−クロロ−フェノキシ)−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−7−(2−クロロ−フェノキシ)−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−7−(4−フルオロ−フェノキシ)−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−7−(3−フルオロ−フェノキシ)−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−7−(2−フルオロ−フェノキシ)−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−7−(4−メトキシ−フェノキシ)−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−7−(3−メトキシ−フェノキシ)−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−7−(2−メトキシ−フェノキシ)−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−7−(4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ヘプタン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−7−(3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ヘプタン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−7−(2−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ヘプタン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−7−(4−ニトロ−フェノキシ)−ヘプタン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−7−(3−ニトロ−フェノキシ)−ヘプタン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−7−(2−ニトロ−フェノキシ)−ヘプタン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−6−フェニル−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(2−クロロ−フェニル)−5−メチル−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(3−メトキシ−フェニル)−5−メチル−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(2−メトキシ−フェニル)−5−メチル−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−ヘキサン酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−7−フェニル−ヘプタン酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−7−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−7−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−7−(2−クロロ−フェニル)−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−7−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−7−(3−メトキシ−フェニル)−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−7−(2−メトキシ−フェニル)−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−7−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−7−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−7−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−オクタ−7−エン酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−ノナ−8−エン酸、(E)−(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−オクタ−6−エン酸、(Z)−(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−オクタ−6−エン酸、(Z)−(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−ノナ−6−エン酸、(E)−(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−ノナ−6−エン酸、(E)−(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−ノナ−7−エン酸、(Z)−(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−ノナ−7−エン酸、(Z)−(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−デカ−7−エン酸、(E)−(3S,5R
)−3−アミノメチル−5−メチル−ウンデカ−7−エン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5,6,6−トリメチル−ヘプタン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5,6−ジメチル−ヘプタン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−シクロプロピル−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−シクロブチル−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−シクロペンチル−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−シクロヘキシル−ヘキサン酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−オクタン酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−ノナン酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−デカン酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−ウンデカン酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−ドデカン酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−5,9−ジメチル−デカン酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−5,7−ジメチル−オクタン酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−5,8−ジメチル−ノナン酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−6−シクロプロピル−5−メチル−ヘキサン酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−6−シクロブチル−5−メチル−ヘキサン酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−6−シクロペンチル−5−メチル−ヘキサン酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−6−シクロヘキシル−5−メチル−ヘキサン酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−7−シクロプロピル−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−7−シクロブチル−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−7−シクロペンチル−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−7−シクロヘキシル−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−8−シクロプロピル−5−メチル−オクタン酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−8−シクロブチル−5−メチル−オクタン酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−8−シクロペンチル−5−メチル−オクタン酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−8−シクロヘキシル−5−メチル−オクタン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−6−フルオロ−5−メチル−ヘキサン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−7−フルオロ−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−8−フルオロ−5−メチル−オクタン酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−9−フルオロ−5−メチル−ノナン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−7,7,7−トリフルオロ−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−8,8,8−トリフルオロ−5−メチル−オクタン酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−8−フェニル−オクタン酸、(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−6−フェニル−ヘキサン酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−7−フェニル−ヘプタン酸。

0189

本発明に記載されている化合物は、当技術分野において公知の方法によって調製することができる。例えば、本発明に記載されている化合物は、これらのそれぞれの内容の全部が参照により本明細書中に組み込まれているPCT公開第WO2006/127945号ならびにPTC出願第PCT/US2013/076592号および同第PCT/US2014/012356号に記載されている方法によって調製することができる。

0190

本発明の範囲内の化合物は、不斉中心を含有する場合があり、したがって、ラセミ体、ラセミ混合物、ジアステレオマー、および単一鏡像異性体として存在することができる。すべてのこのような形態は、本発明の範囲内であると理解されるべきである。

0191

本明細書において使用する場合、「アルキル」、「C1、C2、C3、C4、C5もしくはC6アルキル」または「C1〜C6アルキル」は、C1、C2、C3、C4、C5またはC6直鎖(直鎖状飽和脂肪族炭化水素基、およびC3、C4、C5またはC6分岐状飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。例えば、C1〜C6アルキルは、C1、C2、C3、C4、C5およびC6アルキル基を含むことを意図する。アルキルの例は、これらに限定されないが、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、s−ペンチルまたはn−ヘキシルなどの、1〜6個の炭素原子を有する部分を含む。

0192

ある特定の実施形態では、直鎖または分岐状のアルキルは、6個以下の炭素原子を有し(例えば、直鎖についてC1〜C6、分岐鎖についてC3〜C6)、別の実施形態では、直鎖または分岐状のアルキルは、4個以下の炭素原子を有する。

0193

本明細書において使用する場合、用語「シクロアルキル」、「C3、C4、C5、C6、C7もしくはC8シクロアルキル」または「C3〜C8シクロアルキル」は、これらの環構造において3〜8個の炭素原子を有する炭化水素環を含むことを意図する。一実施形態では、シクロアルキル基は、環構造において5個または6個の炭素を有する。

0194

用語「置換アルキル」は、炭化水素骨格の1個もしくは複数の炭素上の1個もしくは複数の水素原子換える置換基を有するアルキル部分を指す。このような置換基は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、NH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アシルアミノ(用語「アシルアミノ」は、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルファモイル、スルホンアミド、トリフルオロメチル、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、ならびに芳香族またはヘテロ芳香族部分を含むことができる。

0195

「アルケニル」は、長さおよび可能性のある置換が上述したアルキルと類似しているが、少なくとも1つの二重結合を含有する不飽和脂肪族基を含む。例えば、用語「アルケニル」は、直鎖アルケニル基(例えば、エテニルプロペニルブテニルペンテニルヘキセニル、ヘプテニルオクテニル、ノネニル、デセニル)、分岐状アルケニル基、シクロアルケニル(例えば、脂環式)基(例えば、シクロプロペニル、シクロペンテニルシクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル)、アルキルまたはアルケニル置換シクロアルケニル基、およびシクロアルキルまたはシクロアルケニル置換アルケニル基を含む。ある特定の実施形態では、直鎖または分岐状のアルケニル基は、その骨格において6個以下の炭素原子を有する(例えば、直鎖についてC2〜C6、分岐鎖についてC3〜C6)。同様に、シクロアルケニル基は、これらの環構造において5〜8個の炭素原子を有しうる。一実施形態では、シクロアルケニル基は、環構造において5個または6個の炭素を有する。用語「C2〜C6」は、2〜6個の炭素原子を含有するアルケニル基を含む。用語「C3〜C6」は、3〜6個の炭素原子を含有するアルケニル基を含む。

0196

「アリール」は、少なくとも1個の芳香族環を有する「共役」系、または多環系を含めた、芳香族性を有する基を含む。例には、フェニル、ベンジルなどが含まれる。

0197

ヘテロアリール」基は、環構造において1〜4個のヘテロ原子を有する上記に定義されているようなアリール基であり、また「アリール複素環」または「複素環式芳香族化合物」と称しうる。本明細書において使用する場合、用語「ヘテロアリール」は、炭素原子、ならびに窒素酸素および硫黄からなる群から独立に選択される、1個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、1個または1〜2個または1〜3個または1〜4個または1〜5個または1〜6個のヘテロ原子からなる、安定的な5員、6員、もしくは7員単環式、または7員、8員、9員、10員、11員もしくは12員二環式芳香族複素環式環を含むことを意図する。窒素原子は、置換されていてもよく、または非置換でもよい(すなわち、NまたはNR、式中、Rは、Hまたは定義されているような他の置換基である)。窒素および硫黄ヘテロ原子は、任意選択で酸化しうる(すなわち、N→OおよびS(O)p、式中、p=1または2である)。芳香族複素環におけるSおよびO原子の総数は、1以下であることに留意すべきである。ヘテロアリール基の例には、ピロールフランチオフェンチアゾールイソチアゾールイミダゾールトリアゾールテトラゾールピラゾールオキサゾールイソオキサゾールピリジンピラジンピリダジンピリミジンなどが含まれる。

0198

多環式芳香族環の場合、環の1つのみは、芳香族である必要がある(例えば、2,3−ジヒドロインドール)が、環の全てが芳香族であってもよい(例えば、キノリン)。第2の環はまた、縮合または架橋しうる。

0199

アリールまたはヘテロアリール芳香族環は、1つまたは複数の環位置において、上述したような置換基、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル(akynyl)、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含めた)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含めた)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分で置換することができる。

0200

用語「アルコキシ」または「アルコキシル」は、酸素原子に共有結合した置換および非置換のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基を含む。アルコキシ基またはアルコキシルラジカルの例には、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、プロポキシ、ブトキシおよびペントキシ基が含まれる。置換アルコキシ基の例には、ハロゲン化アルコキシ基が含まれる。アルコキシ基は、例えば、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含めた)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含めた)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分などの基で置換することができる。ハロゲン置換アルコキシ基の例には、これらに限定されないが、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシおよびトリクロロメトキシが含まれる。

0201

本明細書において使用する場合、「炭素環」または「炭素環式環」は、特定された数の炭素を有する任意の安定的な単環式、二環式または三環式環を含むことを意図し、これらのいずれも飽和、不飽和、または芳香族でありうる。例えば、C3〜C14炭素環は、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個または14個の炭素原子を有する、単環式、二環式または三環式環を含むことを意図する。炭素環の例には、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニルフルオレニル、フェニル、ナフチルインダニル、アダマンチルおよびテトラヒドロナフチルが含まれる。架橋環はまた、例えば、[3.3.0]ビシクロオクタン、[4.3.0]ビシクロノナン、[4.4.0]ビシクロデカンおよび[2.2.2]ビシクロオクタンを含めて、炭素環の定義に含まれる。1個もしくは複数の炭素原子が2個の隣接していない炭素原子を連結するとき、架橋環が出現する。一実施形態では、架橋環は、1個または2個の炭素原子である。架橋によって、単環式環が三環式環に常に変換されることが留意される。環が架橋しているとき、環について挙げた置換基がまた、架橋上に存在しうる。縮合環(例えば、ナフチル、テトラヒドロナフチル)およびスピロ環がまた含まれる。

0202

本明細書において使用する場合、「複素環」は、少なくとも1個の環ヘテロ原子(例えば、N、OまたはS)を含有する任意の環構造(飽和または部分不飽和)を含む。複素環の例には、これらに限定されないが、モルホリンピロリジンテトラヒドロチオフェンピペリジンピペラジンおよびテトラヒドロフランが含まれる。複素環基の例には、これらに限定されないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリルベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニルベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、4aH−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニルシンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3−b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリルインドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イサチノイルイソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニルモルホリニルナフチリジニルオクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾール5(4H)−オンオキサゾリジニルオキサゾリルオキシンドリルピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニルピペリジニルピペリドニル、4−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニルプリニル、ピラニル、ピラジニルピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリルピリダジニルピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニルピリジル、ピリミジニル、ピロリジニルピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、6H−1,2,5−チアジアジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニルチエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリルおよびキサンテニルが含まれる。

0203

用語「置換された」は、本明細書において使用する場合、指定された原子上の任意の1個もしくは複数の水素原子が、示された基から選択されたもので換えられているが、ただし、指定された原子の通常の原子価を超えておらず、置換によって安定的な化合物がもたらされることを意味する。置換基がケト(すなわち、=O)であるとき、原子上の2個の水素原子が換えられている。ケト置換基は、芳香族部分上に存在しない。環二重結合は、本明細書において使用する場合、2個の隣接する環原子間に形成される二重結合である(例えば、C=C、C=NまたはN=N)。「安定的な化合物」および「安定的な構造」は、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離、および効果的な治療剤への製剤化を切り抜けるのに十分にロバストな化合物を示すことを意味する。

0204

置換基への結合が、環中の2個の原子を接続する結合と交差するように示されるとき、このような置換基は、環における任意の原子に結合しうる。それを介してこのような置換基が所与の式の化合物の残部に結合している原子を示さずに置換基が列挙されるとき、このような置換基は、このような式における任意の原子を介して結合し得る。置換基および/または可変部分の組合せは許容されるが、このような組合せが安定的な化合物をもたらす場合に限る。

0205

任意の可変部分(例えば、R1)が化合物についての任意の構成成分または式において複数回出現するとき、その定義は、出現する毎に、全ての他の出現におけるその定義と無関係である。したがって、例えば、基が0〜2個のR1部分で置換されていることが示される場合、基は2つまでのR1部分で任意選択で置換されていてもよく、R1は、出現する毎に、R1の定義から独立して選択される。また、置換基および/または可変部分の組合せは許容されるが、このような組合せが安定的な化合物をもたらす場合に限る。

0206

本発明はまた、アルデヒド毒性が病態形成に結びつけられている疾患、障害、または状態の処置、予防、および/またはそのリスクの低減のための医薬の製造における、本明細書に記載の化合物の使用を対象とする。さらに具体的には、本発明のこの態様は、(1)これらに限定されないが、角膜疾患(例えば、ドライアイ症候群、白内障、円錐角膜、水疱性角膜症および他の角膜症、ならびにフックス内皮ジストロフィー)、他の眼の障害または状態(例えば、アレルギー性結膜炎、眼性瘢痕性類天疱瘡、PRKの治癒および他の角膜の治癒と関連する状態、ならびに涙液脂質の分解または涙腺機能障害と関連する状態)、ならびに炎症の結果としての高いアルデヒドレベルと関連する他の眼の状態(例えば、ブドウ膜炎、強膜炎、眼のスティーブンスジョンソン症候群、および眼性酒さ(マイボーム腺機能障害を伴う、もしくは伴わない))を含めた眼の疾患、障害、または状態、(2)皮膚の障害もしくは状態、または美容上の徴候の処置、予防、および/またはそのリスクの低減のための医薬の製造における、本明細書に記載の化合物の使用を対象とする。例えば、疾患、障害、または状態には、これらに限定されないが、乾癬、局部(円板状)狼瘡、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、放射線皮膚炎、尋常性座瘡、シェーグレン−ラルソン症候群および他の魚鱗癬、日光弾力線維症/しわ、肌の張りと弾力、腫脹、湿疹、喫煙または刺激物質誘発性皮膚変化、皮膚切開、ならびに皮膚状態に関連する火傷および創傷、(3)びらん剤の毒性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態、あるいは(4)自己免疫性、免疫媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経系の疾患(例えば、狼瘡、強皮症、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、関節リウマチ、炎症性腸疾患、敗血症、アテローム性動脈硬化症、虚血再灌流傷害、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、糖尿病、メタボリックシンドローム、ならびに線維性疾患)が含まれる。

0207

対象方法によって処置される「患者」、「対象」、または「宿主」は、ヒトまたは非ヒト動物、例えば、霊長類哺乳動物、および脊椎動物を意味しうる。

0208

用語「〜の投与」または「〜を投与する」は、化合物またはその塩または医薬組成物を、処置、予防、またはリスクもしくは症状の低減を必要としている患者に提供することを意味すると理解すべきである。

0209

用語「処置する」は、当技術分野で認識されており、対象における疾患、障害または状態を阻害すること、例えば、その進行を妨害すること、および疾患、障害または状態を軽減すること、例えば、疾患、障害および/または状態の後退を引き起こすことを含む。疾患、障害または状態を処置することには、基礎をなす病態生理が影響を受けない場合でも、特定の疾患、障害または状態の少なくとも1つの症状を改善させることが含まれる。

0210

用語「予防する」は、当技術分野で認識されており、疾患、障害および/または状態に罹りやすい場合があるが、まだそれを有すると診断されていない対象において、疾患、障害または状態が発生するのを停止することを含む。疾患に関連した状態を予防することには、疾患が診断された後であるが、状態が診断される前に状態が発生するのを停止させることが含まれる。

0211

用語「〜のリスクを低減する」とは、対象が疾患、障害または状態を罹患する可能性が、例えば、50%〜100%の間から、0〜90%の間に、0〜80%の間に、0〜70%の間に、0〜60%の間に、もしくは0〜50%の間に減少する、または10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、もしくは90%だけ減少することを意味する。

0212

用語「軽減する」とは、障害の兆候または症状の重症度が減少する過程を記載しているということを意味する。重要なことに、兆候または症状は、排除することなく軽減することができる。好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物の投与は、兆候または症状の排除をもたらすが、排除することは必要とされない。有効投与量では、兆候または症状の重症度を減少させることが期待される。

0213

用語「症状」とは、疾患、疾病、傷害の徴候と定義されるか、または体のどこかが正常でないことと定義される。症状はその症状を経験している個体によって感じられ、または感知されるが、他のものは容易に感知できない場合がある。他のものは、非医療専門家と定義される。

0214

本発明はまた、アルデヒド毒性が病態形成に結びつけられている疾患、障害、または状態を処置し、予防し、かつ/またはそのリスクを低減することおける、本明細書に記載の化合物の使用を対象とする。さらに具体的には、本発明のこの態様は、(1)これらに限定されないが、角膜疾患(例えば、ドライアイ症候群、白内障、円錐角膜、水疱性角膜症および他の角膜症、ならびにフックス内皮ジストロフィー)、他の眼の障害または状態(例えば、アレルギー性結膜炎、眼性瘢痕性類天疱瘡、PRKの治癒および他の角膜の治癒と関連する状態、ならびに涙液脂質の分解または涙腺機能障害と関連する状態)、ならびに炎症の結果としての高いアルデヒドレベルと関連する他の眼の状態(例えば、ブドウ膜炎、強膜炎、眼のスティーブンスジョンソン症候群、および眼性酒さ(マイボーム腺機能障害を伴う、もしくは伴わない))を含めた眼の疾患、障害、もしくは状態、(2)皮膚の障害もしくは状態、または美容上の徴候を処置し、予防し、かつ/またはそのリスクを低減することにおける、本明細書に記載の化合物の使用を対象とする。例えば、疾患、障害、または状態には、これらに限定されないが、乾癬、局部(円板状)狼瘡、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、放射線皮膚炎、尋常性座瘡、シェーグレン−ラルソン症候群および他の魚鱗癬、日光弾力線維症/しわ、肌の張りと弾力、腫脹、湿疹、喫煙または刺激物質誘発性皮膚変化、皮膚切開、ならびに皮膚状態に関連する火傷および創傷、(3)びらん剤の毒性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態、あるいは(4)自己免疫性、免疫媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経系の疾患(例えば、狼瘡、強皮症、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、関節リウマチ、炎症性腸疾患、敗血症、アテローム性動脈硬化症、虚血再灌流傷害、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、糖尿病、メタボリックシンドローム、ならびに線維性疾患)が含まれる。

0215

用語「薬学的に許容される」は、当技術分野で認識されている。ある特定の実施形態では、この用語は、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わず、合理的な利益/リスク比に見合った、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適した、妥当医学的判断の範囲内にある組成物ポリマーおよび他の材料および/または剤形を含む。

ページトップへ

この技術を出願した法人

この技術を発明した人物

ページトップへ

関連する挑戦したい社会課題

関連する公募課題

該当するデータがありません

ページトップへ

技術視点だけで見ていませんか?

この技術の活用可能性がある分野

分野別動向を把握したい方- 事業化視点で見る -

(分野番号表示ON)※整理標準化データをもとに当社作成

ページトップへ

おススメ サービス

おススメ astavisionコンテンツ

新着 最近 公開された関連が強い技術

  • 森永乳業株式会社の「 エネルギー消費促進用組成物」が 公開されました。( 2020/10/29)

    【課題・解決手段】エネルギー消費を促進させることが可能な技術を提供する。平均分子量が220ダルトン以上かつ1000ダルトン以下である乳タンパク質分解物、又はMet−Lys−Proからなるペプチド、又は... 詳細

  • 国立研究開発法人理化学研究所の「 網膜組織の製造方法」が 公開されました。( 2020/10/29)

    【課題・解決手段】本発明は、視細胞前駆細胞及び/又は視細胞を含む神経網膜組織における神経節細胞、アマクリン細胞、水平細胞、及び/又は双極細胞の分化抑制方法等を提供することを課題とする。神経網膜前駆細胞... 詳細

  • 国立大学法人鳥取大学の「 抗炎症活性を有するシソ科植物の葉の発酵物」が 公開されました。( 2020/10/29)

    【課題】炎症抑制効果が大きく、かつ安全性の高い食品組成物、医薬組成物、化粧品および医薬部外品を得る。【解決手段】シソ科植物の葉の糸状菌発酵物またはその抽出物、それを含む食品組成物、医薬組成物、化粧品お... 詳細

この 技術と関連性が強い人物

関連性が強い人物一覧

この 技術と関連する社会課題

関連する挑戦したい社会課題一覧

この 技術と関連する公募課題

該当するデータがありません

astavision 新着記事

サイト情報について

本サービスは、国が公開している情報(公開特許公報、特許整理標準化データ等)を元に構成されています。出典元のデータには一部間違いやノイズがあり、情報の正確さについては保証致しかねます。また一時的に、各データの収録範囲や更新周期によって、一部の情報が正しく表示されないことがございます。当サイトの情報を元にした諸問題、不利益等について当方は何ら責任を負いかねることを予めご承知おきのほど宜しくお願い申し上げます。

主たる情報の出典

特許情報…特許整理標準化データ(XML編)、公開特許公報、特許公報、審決公報、Patent Map Guidance System データ