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技術 カンナビノイド受容体モジュレーター

出願人 アリーナファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド
発明者 ジャイアントサットアンソニーシー.ブラックバーンハンサンドンロバートエム.ジョンズジュンジェ-キュアントニオガリドモンタルバンバイマンビー.パルジェイミーカリンロイターソンジャストラ-プレイネットラースソレセンイーフェンシオンユエダウェイチューシューウェン
出願日 2020年2月21日 (10ヶ月経過) 出願番号 2020-028389
公開日 2020年5月28日 (6ヶ月経過) 公開番号 2020-079302
状態 未査定
技術分野 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 1,2―ジアゾール系化合物 蛋白脂質酵素含有:その他の医薬 化合物または医薬の治療活性 第5-8族元素を含む化合物及びその製造 複数複素環系化合物 非環式または炭素環式化合物含有医薬
主要キーワード 変数記号 塩化ストロンチウム六水和物 標準重量 中央足 動物情報 Cu源 水用ボトル 握力測定
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2020年5月28日)のものです。
また、この項目は機械的に抽出しているため、正しく解析できていない場合があります

図面 (18)

課題

解決手段

カンナビノイドCB2受容体活性モジュレートする式Iaの化合物およびその医薬組成物投与することを含む、疼痛処置において有用な特定の方法が提供される。本発明は、式Iaの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物水和物、および/もしくはN−オキシドと、1種以上の公知薬剤と、薬学的に許容される担体とを含む組成物を提供する。本発明は、疼痛の処置のための方法を提供し、この方法は、疼痛の処置を必要とする個体に、治療的有効量の式Iaの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および/もしくはN−オキシドと、1種以上の公知薬剤とを投与することを包含する。

概要

背景

カンナビノイドは、植物および動物の両方において見出される細胞外シグナル伝達分子
一群である。これらの分子からのシグナルは、動物においては、2種のGタンパク質
受容体、即ちカンナビノイド受容体1(CB1)およびカンナビノイド受容体2(CB
2)によって媒介される。CB1は、CNS神経細胞において最も豊富発現されるが
、より低い濃度で様々な末梢組織および細胞にも存在する(非特許文献1)。対照的に、
CB2は、専らではないが主に、非神経組織において、例えば造血細胞内皮細胞、骨
細胞、破骨細胞内分泌膵臓および癌細胞系で発現される(非特許文献2および非特許文
献3に概説されているとおり)。このように、CB1は、身体に対するカンナビノイドの
向精神性作用の媒介を主に担っていると考えられる一方で、CB2は、その非神経作用の
大部分を主に担っていると考えられる。

本開示において挙げられている参考文献の本文は、その全体が参考として本明細書に援
用される。参考として援用される用語の定義が本明細書で定義されている意味とは異なる
場合、本明細書で示されている意味が意図される。

概要

カンナビノイド受容体モジュレーターを提供すること。カンナビノイドCB2受容体の活性モジュレートする式Iaの化合物およびその医薬組成物投与することを含む、疼痛処置において有用な特定の方法が提供される。本発明は、式Iaの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物水和物、および/もしくはN−オキシドと、1種以上の公知薬剤と、薬学的に許容される担体とを含む組成物を提供する。本発明は、疼痛の処置のための方法を提供し、この方法は、疼痛の処置を必要とする個体に、治療的有効量の式Iaの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および/もしくはN−オキシドと、1種以上の公知薬剤とを投与することを包含する。なし

目的

本発明の特定の特徴を、単一の
実施形態で組み合わせて提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

この技術が所属する分野

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背景技術

0001

カンナビノイドは、植物および動物の両方において見出される細胞外シグナル伝達分子
一群である。これらの分子からのシグナルは、動物においては、2種のGタンパク質
受容体、即ちカンナビノイド受容体1(CB1)およびカンナビノイド受容体2(CB
2)によって媒介される。CB1は、CNS神経細胞において最も豊富発現されるが
、より低い濃度で様々な末梢組織および細胞にも存在する(非特許文献1)。対照的に、
CB2は、専らではないが主に、非神経組織において、例えば造血細胞内皮細胞、骨
細胞、破骨細胞内分泌膵臓および癌細胞系で発現される(非特許文献2および非特許文
献3に概説されているとおり)。このように、CB1は、身体に対するカンナビノイドの
向精神性作用の媒介を主に担っていると考えられる一方で、CB2は、その非神経作用の
大部分を主に担っていると考えられる。

0002

本開示において挙げられている参考文献の本文は、その全体が参考として本明細書に援
用される。参考として援用される用語の定義が本明細書で定義されている意味とは異なる
場合、本明細書で示されている意味が意図される。

先行技術

0003

Matsuda, L. A.ら(1990年)、Nature 346号:561〜564頁
Munro, S.ら(1993年)、Nature 365号:61〜65頁
Pacher, P.ら(2006年)、Pharmacol. Rev. 58巻(3号):389〜462頁

課題を解決するための手段

0004

式Iaの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物水和物、および/もしく
はN−オキシド

0005

[式中、
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、HおよびC1〜C6アルキルからそれ
ぞれ独立に選択され;
Xは、NR7であり、Yは、CC(O)N(R8)R9であるか;または
Xは、CC(O)N(R8)R9であり、Yは、NR7であり;
R7は、−R10−R11−R12−R13であり;ここで:
R10は、C1〜C6アルキレンヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選
択されるか;またはR10は存在せず;
R11は、−C(O)NH−およびC1〜C6アルキレンから選択されるか;またはR
11は存在せず;
R12は、C1〜C6アルキレンであるか;またはR12は存在せず;
R13は、C1〜C6アルキル、アリール、C3〜C7シクロアルキルヘテロアリ
ル、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され;ここで、前記C1〜C6アル
ル、アリール、およびヘテロアリールは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、
C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルスルホニルアミノ、C3〜C7シクロ
アルキル、シアノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルキルハロゲン
およびヒドロキシルから選択される1個または2個の置換基でそれぞれ置換されていても
よく;
R8は、−R14−R15−R16−R17であり;ここで:
R14は、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルケニレン、C3〜C7シクロ
アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記C
1〜C6アルキレンおよびヘテロシクリレンは、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1
〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ
置換されていてもよく;ここで、前記C1〜C6アルキルおよびアリールは、C1〜C6
アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される
1個の置換基で置換されていてもよいか;またはR14は存在せず;
R15は、−C(O)NH−、−C(O)−、−C(O)O−、C1〜C6アルキレン
、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択さ
れ;ここで、前記ヘテロシクリレンは、C1〜C6アルキルで置換されていてもよいか;
またはR15は存在せず;
R16は、C1〜C6アルキレンであるか;またはR16は存在せず;
R17は、H、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミ
ノ、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C2〜C6アルキニル、ウレイル、アミノ、ア
リール、アリールアミノアリールカルボニルアリールオキシカルボ−C1〜C6−
アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C5〜
C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルアミ
ノ、C2〜C8ジアルキルスルホンアミド、C1〜C6ハロアルキル、ヘテロアリール、
ヘテロアリールオキシヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホス
ホノオキシから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキルアミノ、アミノ、アリール、
アリールアミノ、アリールオキシ、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロア
キル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロ
シクリル、およびウレイルは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル
、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ
、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロ
ルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およ
びヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく

R9は、H、C1〜C6アルキル、およびC3〜C7シクロアルキルから選択されるか
;または
R8およびR9は、それら両方が結合している窒素原子一緒になって、カルボ−C1
〜C6−アルコキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、アリール、カルボ−
C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロ
アリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の
置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択
される基を形成しており;ここで、前記アリール、C1〜C6アルキル、およびヘテロア
リールは、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロ
キシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよい]と、
鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される1個または複数の公知の薬剤とを含む組成物が提
供される。

0006

式Iaの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および/もしく
はN−オキシドと、鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される1種または複数種の公知の薬
剤と、薬学的に許容される担体とを含む組成物もまた提供される。

0007

式Iaの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および/もしく
はN−オキシドと、鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される1種または複数種の公知の薬
剤とを混和するステップを含む、組成物を調製するための方法もまた提供される。

0008

式Iaの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および/もしく
はN−オキシドと、鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される1種または複数種の公知の薬
剤と、薬学的に許容される担体とを混和するステップを含む、組成物を調製するための方
法もまた提供される。

0009

本明細書に記載されている方法のいずれかにより得られる組成物もまた提供される。

0010

それを必要とする個体における疼痛処置のための方法であって、前記個体に、治療
有効量の式Iaの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および/
もしくはN−オキシドと、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択
される、1種または複数種の公知の薬剤とを投与することを含む方法もまた提供される。

0011

それを必要とする個体における疼痛の処置のための方法であって、前記個体に、治療的
有効量の式Iaの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および/
もしくはN−オキシドと、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択
される、1種または複数種の公知の薬剤とを処方することを含む方法もまた提供される。

0012

それを必要とする個体における疼痛の管理のための方法であって、前記個体に、治療的
有効量の式Iaの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および/
もしくはN−オキシドと、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択
される、1種または複数種の公知の薬剤とを投与することを含む方法もまた提供される。

0013

それを必要とする個体における疼痛の管理のための方法であって、前記個体に、治療的
有効量の式Iaの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および/
もしくはN−オキシドと、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択
される1種または複数種の公知の薬剤とを処方することを含む方法もまた提供される。

0014

鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される1種または複数種の公知の薬剤と組み合わせて
使用するための、式Iaの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物
、および/もしくはN−オキシドもまた提供される。

0015

それを必要とする個体における疼痛の処置のための方法において使用するための、式I
aの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および/もしくはN
−オキシドであって、この方法が、前記個体に、前記化合物と、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変
形性関節症剤、および抗癌剤から選択される1種または複数種の公知の薬剤とを投与する
ことを含む、式Iaの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、お
よび/もしくはN−オキシドもまた提供される。

0016

それを必要とする個体における疼痛の処置のための方法において使用するための、式I
aの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および/もしくはN
−オキシドであって、この方法が、前記個体に、前記化合物と、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変
形性関節症剤、および抗癌剤から選択される1種または複数種の公知の薬剤とを処方する
ことを含む、式Iaの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、お
よび/もしくはN−オキシドもまた提供される。

0017

それを必要とする個体における疼痛の管理のための方法において使用するための、式I
aの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および/もしくはN
−オキシドであって、この方法が、前記個体に、前記化合物と、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変
形性関節症剤、および抗癌剤から選択される1種または複数種の公知の薬剤とを投与する
ことを含む、式Iaの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、お
よび/もしくはN−オキシドもまた提供される。

0018

それを必要とする個体における疼痛の管理のための方法において使用するための、式I
aの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および/もしくはN
−オキシドであって、この方法が、前記個体に、前記化合物と、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変
形性関節症剤、および抗癌剤から選択される1種または複数種の公知の薬剤とを処方する
ことを含む、式Iaの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、お
よび/もしくはN−オキシドもまた提供される。

0019

式Iaの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および/もし
くはN−オキシドと組み合わせて使用するための、鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択され
る1種または複数種の公知の薬剤もまた提供される。

0020

それを必要とする個体における疼痛の処置のための方法において使用するための、鎮痛
剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される1種または複数種の公知
の薬剤であって、前記方法が、前記個体に、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、およ
び抗癌剤から選択される1種または複数種の公知の薬剤と、式Iaの化合物、または薬学
的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および/もしくはN−オキシドとを投与する
ことを含む、薬剤もまた提供される。

0021

それを必要とする個体における疼痛の処置のための方法において使用するための、鎮痛
剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される1種または複数種の公知
の薬剤であって、前記方法が、前記個体に、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、およ
び抗癌剤から選択される1種または複数種の公知の薬剤と、式Iaの化合物、または薬学
的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および/もしくはN−オキシドとを処方する
ことを含む、薬剤もまた提供される。

0022

それを必要とする個体における疼痛の管理のための方法において使用するための、鎮痛
剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される1種または複数種の公知
の薬剤であって、前記方法が、前記個体に、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、およ
び抗癌剤から選択される1種または複数種の公知の薬剤と、式Iaの化合物、または薬学
的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および/もしくはN−オキシドとを投与する
ことを含む、薬剤もまた提供される。

0023

それを必要とする個体における疼痛の管理のための方法において使用するための、鎮痛
剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される1種または複数種の公知
の薬剤であって、前記方法が、前記個体に、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、およ
び抗癌剤から選択される1種または複数種の公知の薬剤と、式Iaの化合物、または薬学
的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および/もしくはN−オキシドとを投与する
ことを含む、薬剤もまた提供される。

0024

医薬組成物、製剤、剤形、組み合わせた調製物ツインパック、およびキットから選択
される、個体における疼痛を処置するための医薬製品であって、式Iaの化合物、または
薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および/もしくはN−オキシドと、鎮痛
剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される1種または複数種の公知
の薬剤とを含む医薬製品もまた提供される。

0025

医薬組成物、製剤、剤形、組み合わせた調製物、ツインパック、およびキットから選択
される、個体における疼痛を管理するための医薬製品であって、式Iaの化合物、または
薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および/もしくはN−オキシドと、鎮痛
剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される1種または複数種の公知
の薬剤とを含む医薬製品もまた提供される。

0026

個体における疼痛を処置するための医薬品の製造における、式Iaの化合物、または薬
学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および/もしくはN−オキシド、ならびに
鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される1種または複数種の
公知の薬剤の使用もまた提供される。

0027

個体における疼痛を管理するための医薬品の製造における、式Iaの化合物、または薬
学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および/もしくはN−オキシド、ならびに
鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、ならびに抗癌剤から選択される1種または複数種
の公知の薬剤の使用もまた提供される。

0028

本明細書に開示されている本発明のこれらの態様および他の態様を、特許開示が進行す
るに従ってより詳細に記載することにする。
一実施形態において、たとえば、以下の項目が提供される。
(項目1)
式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オ
キシドから選択される化合物:





[式中、
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、HおよびC1〜C6アルキルからそれ
ぞれ独立に選択され;
Xは、NR7であり、Yは、CC(O)N(R8)R9であるか;または
Xは、CC(O)N(R8)R9であり、Yは、NR7であり;
R7は、−R10−R11−R12−R13であり;ここで:
R10は、C1〜C6アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選
択されるか;またはR10は存在せず;
R11は、−C(O)NH−およびC1〜C6アルキレンから選択されるか;またはR
11は存在せず;
R12は、C1〜C6アルキレンであるか;またはR12は存在せず;
R13は、C1〜C6アルキル、アリール、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキ
ル、アリール、およびヘテロアリールは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、
C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、C3〜C7シクロ
アルキル、シアノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、
およびヒドロキシルから選択される1個または2個の置換基でそれぞれ置換されていても
よく;
R8は、−R14−R15−R16−R17であり;ここで:
R14は、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルケニレン、C3〜C7シクロ
アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記C
1〜C6アルキレンおよびヘテロシクリレンは、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1
〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ
置換されていてもよく;ここで、前記C1〜C6アルキルおよびアリールは、C1〜C6
アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される
1個の置換基で置換されていてもよいか;またはR14は存在せず;
R15は、−C(O)NH−、−C(O)−、−C(O)O−、C1〜C6アルキレン
、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択さ
れ;ここで、前記ヘテロシクリレンは、C1〜C6アルキルで置換されていてもよいか;
またはR15は存在せず;
R16は、C1〜C6アルキレンであるか;またはR16は存在せず;
R17は、H、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミ
ノ、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C2〜C6アルキニル、ウレイル、アミノ、ア
リール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C1〜C6−
アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C5〜
C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルアミ
ノ、C2〜C8ジアルキルスルホンアミド、C1〜C6ハロアルキル、ヘテロアリール、
ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホス
ホノオキシから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキルアミノ、アミノ、アリール、
アリールアミノ、アリールオキシ、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロア
ルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロ
シクリル、およびウレイルは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル
、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ
、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロア
ルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およ
びヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく

R9は、H、C1〜C6アルキル、およびC3〜C7シクロアルキルから選択されるか
;または
R8およびR9は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−C1
〜C6−アルコキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、アリール、カルボ−
C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロ
アリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の
置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択
される基を形成しており;ここで、前記アリール、C1〜C6アルキル、およびヘテロア
リールは、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロ
キシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよい]と、
鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される1個または複数の公知の薬剤とを含む組成物。
(項目2)
式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オ
キシドから選択される化合物:





[式中、
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、HおよびC1〜C6アルキルからそれ
ぞれ独立に選択され;
Xは、NR7であり、Yは、CC(O)N(R8)R9であるか;または
Xは、CC(O)N(R8)R9であり、Yは、NR7であり;
R7は、−R10−R11−R12−R13であり;ここで:
R10は、C1〜C6アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選
択されるか;またはR10は存在せず;
R11は、−C(O)NH−およびC1〜C6アルキレンから選択されるか;またはR
11は存在せず;
R12は、C1〜C6アルキレンであるか;またはR12は存在せず;
R13は、C1〜C6アルキル、アリール、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキ
ル、アリール、およびヘテロアリールは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、
C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、C3〜C7シクロ
アルキル、シアノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、
およびヒドロキシルから選択される1個または2個の置換基でそれぞれ置換されていても
よく;
R8は、−R14−R15−R16−R17であり;ここで:
R14は、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルケニレン、C3〜C7シクロ
アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記C
1〜C6アルキレンおよびヘテロシクリレンは、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1
〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ
置換されていてもよく;ここで、前記C1〜C6アルキルおよびアリールは、C1〜C6
アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される
1個の置換基で置換されていてもよいか;またはR14は存在せず;
R15は、−C(O)NH−、−C(O)−、−C(O)O−、C1〜C6アルキレン
、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択さ
れ;ここで、前記ヘテロシクリレンは、C1〜C6アルキルで置換されていてもよいか;
またはR15は存在せず;
R16は、C1〜C6アルキレンであるか;またはR16は存在せず;
R17は、H、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミ
ノ、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C2〜C6アルキニル、ウレイル、アミノ、ア
リール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C1〜C6−
アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C5〜
C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルアミ
ノ、C2〜C8ジアルキルスルホンアミド、C1〜C6ハロアルキル、ヘテロアリール、
ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホス
ホノオキシから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキルアミノ、アミノ、アリール、
アリールアミノ、アリールオキシ、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロア
ルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロ
シクリル、およびウレイルは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル
、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ
、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロア
ルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およ
びヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく

R9は、H、C1〜C6アルキル、およびC3〜C7シクロアルキルから選択されるか
;または
R8およびR9は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−C1
〜C6−アルコキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、アリール、カルボ−
C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロ
アリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の
置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択
される基を形成しており;ここで、前記アリール、C1〜C6アルキル、およびヘテロア
リールは、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロ
キシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよい]と、
鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される1個または複数の公知の薬剤と、
薬学的に許容される担体とを含む組成物。
(項目3)
式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オ
キシドから選択される化合物:





[式中、
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、HおよびC1〜C6アルキルからそれ
ぞれ独立に選択され;
Xは、NR7であり、Yは、CC(O)N(R8)R9であるか;または
Xは、CC(O)N(R8)R9であり、Yは、NR7であり;
R7は、−R10−R11−R12−R13であり;ここで:
R10は、C1〜C6アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選
択されるか;またはR10は存在せず;
R11は、−C(O)NH−およびC1〜C6アルキレンから選択されるか;またはR
11は存在せず;
R12は、C1〜C6アルキレンであるか;またはR12は存在せず;
R13は、C1〜C6アルキル、アリール、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキ
ル、アリール、およびヘテロアリールは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、
C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、C3〜C7シクロ
アルキル、シアノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、
およびヒドロキシルから選択される1個または2個の置換基でそれぞれ置換されていても
よく;
R8は、−R14−R15−R16−R17であり;ここで:
R14は、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルケニレン、C3〜C7シクロ
アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記C
1〜C6アルキレンおよびヘテロシクリレンは、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1
〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ
置換されていてもよく;ここで、前記C1〜C6アルキルおよびアリールは、C1〜C6
アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される
1個の置換基で置換されていてもよいか;またはR14は存在せず;
R15は、−C(O)NH−、−C(O)−、−C(O)O−、C1〜C6アルキレン
、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択さ
れ;ここで、前記ヘテロシクリレンは、C1〜C6アルキルで置換されていてもよいか;
またはR15は存在せず;
R16は、C1〜C6アルキレンであるか;またはR16は存在せず;
R17は、H、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミ
ノ、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C2〜C6アルキニル、ウレイル、アミノ、ア
リール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C1〜C6−
アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C5〜
C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルアミ
ノ、C2〜C8ジアルキルスルホンアミド、C1〜C6ハロアルキル、ヘテロアリール、
ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホス
ホノオキシから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキルアミノ、アミノ、アリール、
アリールアミノ、アリールオキシ、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロア
ルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロ
シクリル、およびウレイルは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル
、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ
、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロア
ルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およ
びヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく

R9は、H、C1〜C6アルキル、およびC3〜C7シクロアルキルから選択されるか
;または
R8およびR9は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−C1
〜C6−アルコキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、アリール、カルボ−
C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロ
アリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の
置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択
される基を形成しており;ここで、前記アリール、C1〜C6アルキル、およびヘテロア
リールは、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロ
キシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよい]と、
鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される1種または複数種の公知の薬剤とを混和するステ
ップを含む、組成物を調製するための方法。
(項目4)
項目3に記載の方法により得られる組成物。
(項目5)
式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オ
キシドから選択される化合物:





[式中、
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、HおよびC1〜C6アルキルからそれ
ぞれ独立に選択され;
Xは、NR7であり、Yは、CC(O)N(R8)R9であるか;または
Xは、CC(O)N(R8)R9であり、Yは、NR7であり;
R7は、−R10−R11−R12−R13であり;ここで:
R10は、C1〜C6アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選
択されるか;またはR10は存在せず;
R11は、−C(O)NH−およびC1〜C6アルキレンから選択されるか;またはR
11は存在せず;
R12は、C1〜C6アルキレンであるか;またはR12は存在せず;
R13は、C1〜C6アルキル、アリール、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキ
ル、アリール、およびヘテロアリールは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、
C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、C3〜C7シクロ
アルキル、シアノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、
およびヒドロキシルから選択される1個または2個の置換基でそれぞれ置換されていても
よく;
R8は、−R14−R15−R16−R17であり;ここで:
R14は、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルケニレン、C3〜C7シクロ
アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記C
1〜C6アルキレンおよびヘテロシクリレンは、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1
〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ
置換されていてもよく;ここで、前記C1〜C6アルキルおよびアリールは、C1〜C6
アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される
1個の置換基で置換されていてもよいか;またはR14は存在せず;
R15は、−C(O)NH−、−C(O)−、−C(O)O−、C1〜C6アルキレン
、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択さ
れ;ここで、前記ヘテロシクリレンは、C1〜C6アルキルで置換されていてもよいか;
またはR15は存在せず;
R16は、C1〜C6アルキレンであるか;またはR16は存在せず;
R17は、H、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミ
ノ、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C2〜C6アルキニル、ウレイル、アミノ、ア
リール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C1〜C6−
アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C5〜
C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルアミ
ノ、C2〜C8ジアルキルスルホンアミド、C1〜C6ハロアルキル、ヘテロアリール、
ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホス
ホノオキシから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキルアミノ、アミノ、アリール、
アリールアミノ、アリールオキシ、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロア
ルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロ
シクリル、およびウレイルは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル
、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ
、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロア
ルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およ
びヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく

R9は、H、C1〜C6アルキル、およびC3〜C7シクロアルキルから選択されるか
;または
R8およびR9は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−C1
〜C6−アルコキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、アリール、カルボ−
C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロ
アリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の
置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択
される基を形成しており;ここで、前記アリール、C1〜C6アルキル、およびヘテロア
リールは、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロ
キシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよい]と、
鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される1種または複数種の公知の薬剤と、
薬学的に許容される担体とを混和するステップを含む、組成物を調製するための方法。
(項目6)
項目5に記載の方法により得られる組成物。
(項目7)
それを必要とする個体における疼痛の処置のための方法であって、前記個体に、治療的
有効量の式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および
N−オキシドから選択される化合物:





[式中、
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、HおよびC1〜C6アルキルからそれ
ぞれ独立に選択され;
Xは、NR7であり、Yは、CC(O)N(R8)R9であるか;または
Xは、CC(O)N(R8)R9であり、Yは、NR7であり;
R7は、−R10−R11−R12−R13であり;ここで:
R10は、C1〜C6アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選
択されるか;またはR10は存在せず;
R11は、−C(O)NH−およびC1〜C6アルキレンから選択されるか;またはR
11は存在せず;
R12は、C1〜C6アルキレンであるか;またはR12は存在せず;
R13は、C1〜C6アルキル、アリール、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキ
ル、アリール、およびヘテロアリールは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、
C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、C3〜C7シクロ
アルキル、シアノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、
およびヒドロキシルから選択される1個または2個の置換基でそれぞれ置換されていても
よく;
R8は、−R14−R15−R16−R17であり;ここで:
R14は、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルケニレン、C3〜C7シクロ
アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記C
1〜C6アルキレンおよびヘテロシクリレンは、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1
〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ
置換されていてもよく;ここで、前記C1〜C6アルキルおよびアリールは、C1〜C6
アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される
1個の置換基で置換されていてもよいか;またはR14は存在せず;
R15は、−C(O)NH−、−C(O)−、−C(O)O−、C1〜C6アルキレン
、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択さ
れ;ここで、前記ヘテロシクリレンは、C1〜C6アルキルで置換されていてもよいか;
またはR15は存在せず;
R16は、C1〜C6アルキレンであるか;またはR16は存在せず;
R17は、H、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミ
ノ、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C2〜C6アルキニル、ウレイル、アミノ、ア
リール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C1〜C6−
アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C5〜
C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルアミ
ノ、C2〜C8ジアルキルスルホンアミド、C1〜C6ハロアルキル、ヘテロアリール、
ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホス
ホノオキシから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキルアミノ、アミノ、アリール、
アリールアミノ、アリールオキシ、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロア
ルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロ
シクリル、およびウレイルは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル
、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ
、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロア
ルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およ
びヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく

R9は、H、C1〜C6アルキル、およびC3〜C7シクロアルキルから選択されるか
;または
R8およびR9は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−C1
〜C6−アルコキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、アリール、カルボ−
C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロ
アリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の
置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択
される基を形成しており;ここで、前記アリール、C1〜C6アルキル、およびヘテロア
リールは、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロ
キシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよい]と、
鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される1種または複数種の
公知の薬剤とを投与することを含む方法。
(項目8)
それを必要とする個体における疼痛の処置のための方法であって、前記個体に、治療的
有効量の式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および
N−オキシドから選択される化合物:





[式中、
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、HおよびC1〜C6アルキルからそれ
ぞれ独立に選択され;
Xは、NR7であり、Yは、CC(O)N(R8)R9であるか;または
Xは、CC(O)N(R8)R9であり、Yは、NR7であり;
R7は、−R10−R11−R12−R13であり;ここで:
R10は、C1〜C6アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選
択されるか;またはR10は存在せず;
R11は、−C(O)NH−およびC1〜C6アルキレンから選択されるか;またはR
11は存在せず;
R12は、C1〜C6アルキレンであるか;またはR12は存在せず;
R13は、C1〜C6アルキル、アリール、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキ
ル、アリール、およびヘテロアリールは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、
C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、C3〜C7シクロ
アルキル、シアノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、
およびヒドロキシルから選択される1個または2個の置換基でそれぞれ置換されていても
よく;
R8は、−R14−R15−R16−R17であり;ここで:
R14は、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルケニレン、C3〜C7シクロ
アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記C
1〜C6アルキレンおよびヘテロシクリレンは、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1
〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ
置換されていてもよく;ここで、前記C1〜C6アルキルおよびアリールは、C1〜C6
アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される
1個の置換基で置換されていてもよいか;またはR14は存在せず;
R15は、−C(O)NH−、−C(O)−、−C(O)O−、C1〜C6アルキレン
、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択さ
れ;ここで、前記ヘテロシクリレンは、C1〜C6アルキルで置換されていてもよいか;
またはR15は存在せず;
R16は、C1〜C6アルキレンであるか;またはR16は存在せず;
R17は、H、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミ
ノ、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C2〜C6アルキニル、ウレイル、アミノ、ア
リール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C1〜C6−
アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C5〜
C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルアミ
ノ、C2〜C8ジアルキルスルホンアミド、C1〜C6ハロアルキル、ヘテロアリール、
ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホス
ホノオキシから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキルアミノ、アミノ、アリール、
アリールアミノ、アリールオキシ、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロア
ルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロ
シクリル、およびウレイルは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル
、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ
、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロア
ルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およ
びヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく

R9は、H、C1〜C6アルキル、およびC3〜C7シクロアルキルから選択されるか
;または
R8およびR9は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−C1
〜C6−アルコキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、アリール、カルボ−
C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロ
アリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の
置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択
される基を形成しており;ここで、前記アリール、C1〜C6アルキル、およびヘテロア
リールは、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロ
キシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよい]と、
鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される1種または複数種の
公知の薬剤とを処方することを含む方法。
(項目9)
式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オ
キシドから選択される前記化合物と、前記1種または複数種の公知の薬剤とが、前記個体
に、同時に、別々に、または逐次的に投与される、項目7または8のいずれか一項に記載
の方法。
(項目10)
式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オ
キシドから選択される前記化合物と、前記1種または複数種の公知の薬剤とが、同時に投
与される、項目9に記載の方法。
(項目11)
式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オ
キシドから選択される前記化合物と、1種または複数種の公知の薬剤とが、別々に投与さ
れる、項目9に記載の方法。
(項目12)
式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オ
キシドから選択される前記化合物と、前記1種または複数種の公知の薬剤とが、逐次的に
投与される、項目9に記載の方法。
(項目13)
鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される1種または複数種の公知の薬剤と組み合わせて
使用するための、式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物
、およびN−オキシドから選択される化合物:





[式中、
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、HおよびC1〜C6アルキルからそれ
ぞれ独立に選択され;
Xは、NR7であり、Yは、CC(O)N(R8)R9であるか;または
Xは、CC(O)N(R8)R9であり、Yは、NR7であり;
R7は、−R10−R11−R12−R13であり;ここで:
R10は、C1〜C6アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選
択されるか;またはR10は存在せず;
R11は、−C(O)NH−およびC1〜C6アルキレンから選択されるか;またはR
11は存在せず;
R12は、C1〜C6アルキレンであるか;またはR12は存在せず;
R13は、C1〜C6アルキル、アリール、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキ
ル、アリール、およびヘテロアリールは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、
C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、C3〜C7シクロ
アルキル、シアノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、
およびヒドロキシルから選択される1個または2個の置換基でそれぞれ置換されていても
よく;
R8は、−R14−R15−R16−R17であり;ここで:
R14は、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルケニレン、C3〜C7シクロ
アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記C
1〜C6アルキレンおよびヘテロシクリレンは、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1
〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ
置換されていてもよく;ここで、前記C1〜C6アルキルおよびアリールは、C1〜C6
アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される
1個の置換基で置換されていてもよいか;またはR14は存在せず;
R15は、−C(O)NH−、−C(O)−、−C(O)O−、C1〜C6アルキレン
、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択さ
れ;ここで、前記ヘテロシクリレンは、C1〜C6アルキルで置換されていてもよいか;
またはR15は存在せず;
R16は、C1〜C6アルキレンであるか;またはR16は存在せず;
R17は、H、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミ
ノ、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C2〜C6アルキニル、ウレイル、アミノ、ア
リール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C1〜C6−
アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C5〜
C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルアミ
ノ、C2〜C8ジアルキルスルホンアミド、C1〜C6ハロアルキル、ヘテロアリール、
ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホス
ホノオキシから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキルアミノ、アミノ、アリール、
アリールアミノ、アリールオキシ、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロア
ルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロ
シクリル、およびウレイルは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル
、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ
、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロア
ルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およ
びヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく

R9は、H、C1〜C6アルキル、およびC3〜C7シクロアルキルから選択されるか
;または
R8およびR9は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−C1
〜C6−アルコキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、アリール、カルボ−
C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロ
アリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の
置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択
される基を形成しており;ここで、前記アリール、C1〜C6アルキル、およびヘテロア
リールは、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロ
キシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよい]。
(項目14)
それを必要とする個体における疼痛の処置のための方法において使用するための、式I
aの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシド
から選択される化合物:





[式中、
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、HおよびC1〜C6アルキルからそれ
ぞれ独立に選択され;
Xは、NR7であり、Yは、CC(O)N(R8)R9であるか;または
Xは、CC(O)N(R8)R9であり、Yは、NR7であり;
R7は、−R10−R11−R12−R13であり;ここで:
R10は、C1〜C6アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選
択されるか;またはR10は存在せず;
R11は、−C(O)NH−およびC1〜C6アルキレンから選択されるか;またはR
11は存在せず;
R12は、C1〜C6アルキレンであるか;またはR12は存在せず;
R13は、C1〜C6アルキル、アリール、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキ
ル、アリール、およびヘテロアリールは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、
C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、C3〜C7シクロ
アルキル、シアノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、
およびヒドロキシルから選択される1個または2個の置換基でそれぞれ置換されていても
よく;
R8は、−R14−R15−R16−R17であり;ここで:
R14は、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルケニレン、C3〜C7シクロ
アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記C
1〜C6アルキレンおよびヘテロシクリレンは、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1
〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ
置換されていてもよく;ここで、前記C1〜C6アルキルおよびアリールは、C1〜C6
アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される
1個の置換基で置換されていてもよいか;またはR14は存在せず;
R15は、−C(O)NH−、−C(O)−、−C(O)O−、C1〜C6アルキレン
、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択さ
れ;ここで、前記ヘテロシクリレンは、C1〜C6アルキルで置換されていてもよいか;
またはR15は存在せず;
R16は、C1〜C6アルキレンであるか;またはR16は存在せず;
R17は、H、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミ
ノ、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C2〜C6アルキニル、ウレイル、アミノ、ア
リール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C1〜C6−
アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C5〜
C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルアミ
ノ、C2〜C8ジアルキルスルホンアミド、C1〜C6ハロアルキル、ヘテロアリール、
ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホス
ホノオキシから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキルアミノ、アミノ、アリール、
アリールアミノ、アリールオキシ、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロア
ルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロ
シクリル、およびウレイルは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル
、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ
、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロア
ルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およ
びヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく

R9は、H、C1〜C6アルキル、およびC3〜C7シクロアルキルから選択されるか
;または
R8およびR9は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−C1
〜C6−アルコキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、アリール、カルボ−
C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロ
アリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の
置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択
される基を形成しており;ここで、前記アリール、C1〜C6アルキル、およびヘテロア
リールは、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロ
キシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよい]であって、
前記方法が、前記個体に、前記化合物と、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および
抗癌剤から選択される1種または複数種の公知の薬剤とを投与することを含む、化合物。
(項目15)
それを必要とする個体における疼痛の処置のための方法において使用するための、式I
aの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシド
から選択される化合物:





[式中、
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、HおよびC1〜C6アルキルからそれ
ぞれ独立に選択され;
Xは、NR7であり、Yは、CC(O)N(R8)R9であるか;または
Xは、CC(O)N(R8)R9であり、Yは、NR7であり;
R7は、−R10−R11−R12−R13であり;ここで:
R10は、C1〜C6アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選
択されるか;またはR10は存在せず;
R11は、−C(O)NH−およびC1〜C6アルキレンから選択されるか;またはR
11は存在せず;
R12は、C1〜C6アルキレンであるか;またはR12は存在せず;
R13は、C1〜C6アルキル、アリール、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキ
ル、アリール、およびヘテロアリールは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、
C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、C3〜C7シクロ
アルキル、シアノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、
およびヒドロキシルから選択される1個または2個の置換基でそれぞれ置換されていても
よく;
R8は、−R14−R15−R16−R17であり;ここで:
R14は、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルケニレン、C3〜C7シクロ
アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記C
1〜C6アルキレンおよびヘテロシクリレンは、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1
〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ
置換されていてもよく;ここで、前記C1〜C6アルキルおよびアリールは、C1〜C6
アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される
1個の置換基で置換されていてもよいか;またはR14は存在せず;
R15は、−C(O)NH−、−C(O)−、−C(O)O−、C1〜C6アルキレン
、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択さ
れ;ここで、前記ヘテロシクリレンは、C1〜C6アルキルで置換されていてもよいか;
またはR15は存在せず;
R16は、C1〜C6アルキレンであるか;またはR16は存在せず;
R17は、H、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミ
ノ、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C2〜C6アルキニル、ウレイル、アミノ、ア
リール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C1〜C6−
アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C5〜
C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルアミ
ノ、C2〜C8ジアルキルスルホンアミド、C1〜C6ハロアルキル、ヘテロアリール、
ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホス
ホノオキシから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキルアミノ、アミノ、アリール、
アリールアミノ、アリールオキシ、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロア
ルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロ
シクリル、およびウレイルは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル
、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ
、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロア
ルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およ
びヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく

R9は、H、C1〜C6アルキル、およびC3〜C7シクロアルキルから選択されるか
;または
R8およびR9は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−C1
〜C6−アルコキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、アリール、カルボ−
C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロ
アリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の
置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択
される基を形成しており;ここで、前記アリール、C1〜C6アルキル、およびヘテロア
リールは、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロ
キシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよい]であって、前記方法が、前
記個体に、前記化合物と、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択
される1種または複数種の公知の薬剤とを処方することを含む、化合物。
(項目16)
式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オ
キシドから選択される化合物:





[式中、
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、HおよびC1〜C6アルキルからそれ
ぞれ独立に選択され;
Xは、NR7であり、Yは、CC(O)N(R8)R9であるか;または
Xは、CC(O)N(R8)R9であり、Yは、NR7であり;
R7は、−R10−R11−R12−R13であり;ここで:
R10は、C1〜C6アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選
択されるか;またはR10は存在せず;
R11は、−C(O)NH−およびC1〜C6アルキレンから選択されるか;またはR
11は存在せず;
R12は、C1〜C6アルキレンであるか;またはR12は存在せず;
R13は、C1〜C6アルキル、アリール、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキ
ル、アリール、およびヘテロアリールは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、
C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、C3〜C7シクロ
アルキル、シアノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、
およびヒドロキシルから選択される1個または2個の置換基でそれぞれ置換されていても
よく;
R8は、−R14−R15−R16−R17であり;ここで:
R14は、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルケニレン、C3〜C7シクロ
アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記C
1〜C6アルキレンおよびヘテロシクリレンは、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1
〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ
置換されていてもよく;ここで、前記C1〜C6アルキルおよびアリールは、C1〜C6
アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される
1個の置換基で置換されていてもよいか;またはR14は存在せず;
R15は、−C(O)NH−、−C(O)−、−C(O)O−、C1〜C6アルキレン
、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択さ
れ;ここで、前記ヘテロシクリレンは、C1〜C6アルキルで置換されていてもよいか;
またはR15は存在せず;
R16は、C1〜C6アルキレンであるか;またはR16は存在せず;
R17は、H、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミ
ノ、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C2〜C6アルキニル、ウレイル、アミノ、ア
リール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C1〜C6−
アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C5〜
C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルアミ
ノ、C2〜C8ジアルキルスルホンアミド、C1〜C6ハロアルキル、ヘテロアリール、
ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホス
ホノオキシから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキルアミノ、アミノ、アリール、
アリールアミノ、アリールオキシ、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロア
ルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロ
シクリル、およびウレイルは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル
、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ
、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロア
ルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およ
びヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく

R9は、H、C1〜C6アルキル、およびC3〜C7シクロアルキルから選択されるか
;または
R8およびR9は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−C1
〜C6−アルコキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、アリール、カルボ−
C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロ
アリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の
置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択
される基を形成しており;ここで、前記アリール、C1〜C6アルキル、およびヘテロア
リールは、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロ
キシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよい]と組み合わせて使用するた
めの、鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される1種または複数種の公知の薬剤。
(項目17)
それを必要とする個体における疼痛の処置のための方法において使用するための、鎮痛
剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される1種または複数種の公知
の薬剤であって、前記方法が、前記個体に、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、およ
び抗癌剤から選択される1種または複数種の公知の薬剤と、式Iaの化合物ならびに薬学
的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドから選択される化合物:





[式中、
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、HおよびC1〜C6アルキルからそれ
ぞれ独立に選択され;
Xは、NR7であり、Yは、CC(O)N(R8)R9であるか;または
Xは、CC(O)N(R8)R9であり、Yは、NR7であり;
R7は、−R10−R11−R12−R13であり;ここで:
R10は、C1〜C6アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選
択されるか;またはR10は存在せず;
R11は、−C(O)NH−およびC1〜C6アルキレンから選択されるか;またはR
11は存在せず;
R12は、C1〜C6アルキレンであるか;またはR12は存在せず;
R13は、C1〜C6アルキル、アリール、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキ
ル、アリール、およびヘテロアリールは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、
C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、C3〜C7シクロ
アルキル、シアノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、
およびヒドロキシルから選択される1個または2個の置換基でそれぞれ置換されていても
よく;
R8は、−R14−R15−R16−R17であり;ここで:
R14は、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルケニレン、C3〜C7シクロ
アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記C
1〜C6アルキレンおよびヘテロシクリレンは、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1
〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ
置換されていてもよく;ここで、前記C1〜C6アルキルおよびアリールは、C1〜C6
アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される
1個の置換基で置換されていてもよいか;またはR14は存在せず;
R15は、−C(O)NH−、−C(O)−、−C(O)O−、C1〜C6アルキレン
、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択さ
れ;ここで、前記ヘテロシクリレンは、C1〜C6アルキルで置換されていてもよいか;
またはR15は存在せず;
R16は、C1〜C6アルキレンであるか;またはR16は存在せず;
R17は、H、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミ
ノ、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C2〜C6アルキニル、ウレイル、アミノ、ア
リール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C1〜C6−
アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C5〜
C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルアミ
ノ、C2〜C8ジアルキルスルホンアミド、C1〜C6ハロアルキル、ヘテロアリール、
ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホス
ホノオキシから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキルアミノ、アミノ、アリール、
アリールアミノ、アリールオキシ、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロア
ルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロ
シクリル、およびウレイルは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル
、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ
、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロア
ルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およ
びヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく

R9は、H、C1〜C6アルキル、およびC3〜C7シクロアルキルから選択されるか
;または
R8およびR9は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−C1
〜C6−アルコキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、アリール、カルボ−
C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロ
アリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の
置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択
される基を形成しており;ここで、前記アリール、C1〜C6アルキル、およびヘテロア
リールは、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロ
キシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよい]とを投与することを含む、
薬剤。
(項目18)
それを必要とする個体における疼痛の処置のための方法において使用するための、鎮痛
剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される1種または複数種の公知
の薬剤であって、前記方法が、前記個体に、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、およ
び抗癌剤から選択される1種または複数種の公知の薬剤と、式Iaの化合物ならびに薬学
的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドから選択される化合物:





[式中、
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、HおよびC1〜C6アルキルからそれ
ぞれ独立に選択され;
Xは、NR7であり、Yは、CC(O)N(R8)R9であるか;または
Xは、CC(O)N(R8)R9であり、Yは、NR7であり;
R7は、−R10−R11−R12−R13であり;ここで:
R10は、C1〜C6アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選
択されるか;またはR10は存在せず;
R11は、−C(O)NH−およびC1〜C6アルキレンから選択されるか;またはR
11は存在せず;
R12は、C1〜C6アルキレンであるか;またはR12は存在せず;
R13は、C1〜C6アルキル、アリール、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキ
ル、アリール、およびヘテロアリールは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、
C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、C3〜C7シクロ
アルキル、シアノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、
およびヒドロキシルから選択される1個または2個の置換基でそれぞれ置換されていても
よく;
R8は、−R14−R15−R16−R17であり;ここで:
R14は、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルケニレン、C3〜C7シクロ
アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記C
1〜C6アルキレンおよびヘテロシクリレンは、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1
〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ
置換されていてもよく;ここで、前記C1〜C6アルキルおよびアリールは、C1〜C6
アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される
1個の置換基で置換されていてもよいか;またはR14は存在せず;
R15は、−C(O)NH−、−C(O)−、−C(O)O−、C1〜C6アルキレン
、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択さ
れ;ここで、前記ヘテロシクリレンは、C1〜C6アルキルで置換されていてもよいか;
またはR15は存在せず;
R16は、C1〜C6アルキレンであるか;またはR16は存在せず;
R17は、H、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミ
ノ、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C2〜C6アルキニル、ウレイル、アミノ、ア
リール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C1〜C6−
アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C5〜
C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルアミ
ノ、C2〜C8ジアルキルスルホンアミド、C1〜C6ハロアルキル、ヘテロアリール、
ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホス
ホノオキシから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキルアミノ、アミノ、アリール、
アリールアミノ、アリールオキシ、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロア
ルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロ
シクリル、およびウレイルは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル
、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ
、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロア
ルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およ
びヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく

R9は、H、C1〜C6アルキル、およびC3〜C7シクロアルキルから選択されるか
;または
R8およびR9は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−C1
〜C6−アルコキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、アリール、カルボ−
C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロ
アリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の
置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択
される基を形成しており;ここで、前記アリール、C1〜C6アルキル、およびヘテロア
リールは、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロ
キシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよい]とを処方することを含む、
薬剤。
(項目19)
医薬組成物、製剤、剤形、組み合わせた調製物、ツインパック、およびキットから選択
される、個体における疼痛を処置するための医薬製品であって、式Iaの化合物ならびに
薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドから選択される化合
物:





[式中、
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、HおよびC1〜C6アルキルからそれ
ぞれ独立に選択され;
Xは、NR7であり、Yは、CC(O)N(R8)R9であるか;または
Xは、CC(O)N(R8)R9であり、Yは、NR7であり;
R7は、−R10−R11−R12−R13であり;ここで:
R10は、C1〜C6アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選
択されるか;またはR10は存在せず;
R11は、−C(O)NH−およびC1〜C6アルキレンから選択されるか;またはR
11は存在せず;
R12は、C1〜C6アルキレンであるか;またはR12は存在せず;
R13は、C1〜C6アルキル、アリール、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキ
ル、アリール、およびヘテロアリールは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、
C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、C3〜C7シクロ
アルキル、シアノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、
およびヒドロキシルから選択される1個または2個の置換基でそれぞれ置換されていても
よく;
R8は、−R14−R15−R16−R17であり;ここで:
R14は、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルケニレン、C3〜C7シクロ
アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記C
1〜C6アルキレンおよびヘテロシクリレンは、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1
〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ
置換されていてもよく;ここで、前記C1〜C6アルキルおよびアリールは、C1〜C6
アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される
1個の置換基で置換されていてもよいか;またはR14は存在せず;
R15は、−C(O)NH−、−C(O)−、−C(O)O−、C1〜C6アルキレン
、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択さ
れ;ここで、前記ヘテロシクリレンは、C1〜C6アルキルで置換されていてもよいか;
またはR15は存在せず;
R16は、C1〜C6アルキレンであるか;またはR16は存在せず;
R17は、H、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミ
ノ、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C2〜C6アルキニル、ウレイル、アミノ、ア
リール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C1〜C6−
アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C5〜
C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルアミ
ノ、C2〜C8ジアルキルスルホンアミド、C1〜C6ハロアルキル、ヘテロアリール、
ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホス
ホノオキシから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキルアミノ、アミノ、アリール、
アリールアミノ、アリールオキシ、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロア
ルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロ
シクリル、およびウレイルは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル
、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ
、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロア
ルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およ
びヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく

R9は、H、C1〜C6アルキル、およびC3〜C7シクロアルキルから選択されるか
;または
R8およびR9は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−C1
〜C6−アルコキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、アリール、カルボ−
C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロ
アリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の
置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択
される基を形成しており;ここで、前記アリール、C1〜C6アルキル、およびヘテロア
リールは、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロ
キシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよい]と、
鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される1種または複数種の
公知の薬剤とを含む医薬製品。
(項目20)
医薬組成物を含む、項目19に記載の医薬製品。
(項目21)
製剤を含む、項目19に記載の医薬製品。
(項目22)
剤形を含む、項目19に記載の医薬製品。
(項目23)
組み合わせた調製物を含む、項目19に記載の医薬製品。
(項目24)
ツインパックを含む、項目19に記載の医薬製品。
(項目25)
キットを含む、項目19に記載の医薬製品。
(項目26)
前記キットが、式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物
、およびN−オキシドから選択される化合物:





[式中、
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、HおよびC1〜C6アルキルからそれ
ぞれ独立に選択され;
Xは、NR7であり、Yは、CC(O)N(R8)R9であるか;または
Xは、CC(O)N(R8)R9であり、Yは、NR7であり;
R7は、−R10−R11−R12−R13であり;ここで:
R10は、C1〜C6アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選
択されるか;またはR10は存在せず;
R11は、−C(O)NH−およびC1〜C6アルキレンから選択されるか;またはR
11は存在せず;
R12は、C1〜C6アルキレンであるか;またはR12は存在せず;
R13は、C1〜C6アルキル、アリール、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキ
ル、アリール、およびヘテロアリールは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、
C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、C3〜C7シクロ
アルキル、シアノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、
およびヒドロキシルから選択される1個または2個の置換基でそれぞれ置換されていても
よく;
R8は、−R14−R15−R16−R17であり;ここで:
R14は、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルケニレン、C3〜C7シクロ
アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記C
1〜C6アルキレンおよびヘテロシクリレンは、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1
〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ
置換されていてもよく;ここで、前記C1〜C6アルキルおよびアリールは、C1〜C6
アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される
1個の置換基で置換されていてもよいか;またはR14は存在せず;
R15は、−C(O)NH−、−C(O)−、−C(O)O−、C1〜C6アルキレン
、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択さ
れ;ここで、前記ヘテロシクリレンは、C1〜C6アルキルで置換されていてもよいか;
またはR15は存在せず;
R16は、C1〜C6アルキレンであるか;またはR16は存在せず;
R17は、H、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミ
ノ、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C2〜C6アルキニル、ウレイル、アミノ、ア
リール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C1〜C6−
アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C5〜
C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルアミ
ノ、C2〜C8ジアルキルスルホンアミド、C1〜C6ハロアルキル、ヘテロアリール、
ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホス
ホノオキシから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキルアミノ、アミノ、アリール、
アリールアミノ、アリールオキシ、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロア
ルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロ
シクリル、およびウレイルは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル
、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ
、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロア
ルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およ
びヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく

R9は、H、C1〜C6アルキル、およびC3〜C7シクロアルキルから選択されるか
;または
R8およびR9は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−C1
〜C6−アルコキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、アリール、カルボ−
C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロ
アリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の
置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択
される基を形成しており;ここで、前記アリール、C1〜C6アルキル、およびヘテロア
リールは、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロ
キシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよい]またはその医薬組成物を含
む第1のパッケージと、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択さ
れる1種もしくは複数種の公知の薬剤またはその医薬組成物を含む第2のパッケージとを
含む、項目25に記載の医薬製品。
(項目27)
個体における疼痛を処置するための医薬品の製造における、式Iaの化合物ならびに薬
学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシドから選択される化合物






[式中、
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、HおよびC1〜C6アルキルからそれ
ぞれ独立に選択され;
Xは、NR7であり、Yは、CC(O)N(R8)R9であるか;または
Xは、CC(O)N(R8)R9であり、Yは、NR7であり;
R7は、−R10−R11−R12−R13であり;ここで:
R10は、C1〜C6アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選
択されるか;またはR10は存在せず;
R11は、−C(O)NH−およびC1〜C6アルキレンから選択されるか;またはR
11は存在せず;
R12は、C1〜C6アルキレンであるか;またはR12は存在せず;
R13は、C1〜C6アルキル、アリール、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキ
ル、アリール、およびヘテロアリールは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、
C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、C3〜C7シクロ
アルキル、シアノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、
およびヒドロキシルから選択される1個または2個の置換基でそれぞれ置換されていても
よく;
R8は、−R14−R15−R16−R17であり;ここで:
R14は、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルケニレン、C3〜C7シクロ
アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記C
1〜C6アルキレンおよびヘテロシクリレンは、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1
〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ
置換されていてもよく;ここで、前記C1〜C6アルキルおよびアリールは、C1〜C6
アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される
1個の置換基で置換されていてもよいか;またはR14は存在せず;
R15は、−C(O)NH−、−C(O)−、−C(O)O−、C1〜C6アルキレン
、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択さ
れ;ここで、前記ヘテロシクリレンは、C1〜C6アルキルで置換されていてもよいか;
またはR15は存在せず;
R16は、C1〜C6アルキレンであるか;またはR16は存在せず;
R17は、H、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミ
ノ、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C2〜C6アルキニル、ウレイル、アミノ、ア
リール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C1〜C6−
アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C5〜
C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルアミ
ノ、C2〜C8ジアルキルスルホンアミド、C1〜C6ハロアルキル、ヘテロアリール、
ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホス
ホノオキシから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキルアミノ、アミノ、アリール、
アリールアミノ、アリールオキシ、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロア
ルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロ
シクリル、およびウレイルは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル
、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ
、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロア
ルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およ
びヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく

R9は、H、C1〜C6アルキル、およびC3〜C7シクロアルキルから選択されるか
;または
R8およびR9は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−C1
〜C6−アルコキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、アリール、カルボ−
C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロ
アリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の
置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択
される基を形成しており;ここで、前記アリール、C1〜C6アルキル、およびヘテロア
リールは、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロ
キシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよい]、
ならびに鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される1種または
複数種の公知の薬剤の使用。
(項目28)
式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オ
キシドから選択される前記化合物の単独での量が、治療的に有効ではなく、前記1種また
は複数種の公知の薬剤の単独での量が、治療的に有効ではない、項目1、2、4もしくは
6に記載の組成物、項目3、5、および7から12のいずれか一項に記載の方法、項目1
3から15のいずれか一項に記載の化合物、項目16から18のいずれか一項に記載の1
種もしくは複数種の公知の薬剤、項目19から26のいずれか一項に記載の医薬製品、ま
たは項目27に記載の使用。
(項目29)
式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オ
キシドから選択される前記化合物と、前記1種または複数種の公知の薬剤とが、薬学的に
許容される担体と混和される、項目1、2、4もしくは6に記載の組成物、項目3、5、
および7から12のいずれか一項に記載の方法、項目13から15のいずれか一項に記載
の化合物、項目16から18のいずれか一項に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、
項目19から26のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目27に記載の使用。
(項目30)
前記個体がヒトである、項目7から12のいずれか一項に記載の方法、項目14もしく
は15に記載の化合物、項目17もしくは18に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤
、項目18から26のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目27に記載の使用。
(項目31)
式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オ
キシドから選択される前記化合物と、前記1種または複数種の公知の薬剤とが、異なる薬
学的に許容される担体とそれぞれ混和される、項目1、2、4もしくは6に記載の組成物
、項目3、5、および7から12のいずれか一項に記載の方法、項目13から15のいず
れか一項に記載の化合物、項目16から18のいずれか一項に記載の1種もしくは複数種
の公知の薬剤、項目18から26のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目27に記
載の使用。
(項目32)
前記疼痛が、骨痛および関節痛、変形性関節症に随伴する疼痛、痛覚過敏異痛症、炎
症性疼痛、炎症性痛覚過敏、神経因性疼痛神経障害性痛過敏急性侵害受容筋肉痛
歯痛片頭痛および他の頭痛、個体における治療の有害作用として生じる疼痛、ならび
に癌、多発性硬化症アレルギー反応腎炎症候群強皮症甲状腺炎糖尿病性神経障
害、線維筋痛症HIV関連神経障害坐骨神経痛、および自己免疫状態から選択される
障害に随伴する疼痛から選ばれる、項目3、5、および7から12のいずれか一項に記載
の方法、項目14もしくは15に記載の化合物、項目17もしくは18に記載の1種もし
くは複数種の公知の薬剤、項目18から26のいずれか一項に記載の医薬製品、または項
目27に記載の使用。
(項目33)
前記疼痛が軽度から中等度の疼痛である、項目3、5、および7から12のいずれか一
項に記載の方法、項目14もしくは15に記載の化合物、項目17もしくは18に記載の
1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目18から26のいずれか一項に記載の医薬製品、
または項目27に記載の使用。
(項目34)
前記疼痛が中等度からある程度重度の疼痛である、項目3、5、および7から12のい
ずれか一項に記載の方法、項目14もしくは15に記載の化合物、項目17もしくは18
に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目18から26のいずれか一項に記載の医
薬製品、または項目27に記載の使用。
(項目35)
前記個体が、視覚アナログスケール疼痛スコア≧40mmを有する、項目3、5、
および7から12のいずれか一項に記載の方法、項目14もしくは15に記載の化合物、
項目17もしくは18に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目18から26のい
ずれか一項に記載の医薬製品、または項目27に記載の使用。
(項目36)
前記個体が、Likert数値化スケールで疼痛スコア≧4を有する、項目3、5、お
よび7から12のいずれか一項に記載の方法、項目14もしくは15に記載の化合物、項
目17もしくは18に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目18から26のいず
れか一項に記載の医薬製品、または項目27に記載の使用。
(項目37)
前記疼痛が、長期にわたる、連続的な、24時間休みなしのオピオイド療法を必要とす
る、中等度から重度の疼痛である、項目3、5、および7から12のいずれか一項に記載
の方法、項目14もしくは15に記載の化合物、項目17もしくは18に記載の1種もし
くは複数種の公知の薬剤、項目18から26のいずれか一項に記載の医薬製品、または項
目27に記載の使用。
(項目38)
前記疼痛が急性疼痛である、項目3、5、および7から12のいずれか一項に記載の方
法、項目14もしくは15に記載の化合物、項目17もしくは18に記載の1種もしくは
複数種の公知の薬剤、項目18から26のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目2
7に記載の使用。
(項目39)
前記方法が短期使用(5日以下)に対するものである、項目3、5、および7から12
のいずれか一項に記載の方法、項目14もしくは15に記載の化合物、項目17もしくは
18に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目18から26のいずれか一項に記載
の医薬製品、または項目27に記載の使用。
(項目40)
前記疼痛が慢性疼痛である、項目3、5、および7から12のいずれか一項に記載の方
法、項目14もしくは15に記載の化合物、項目17もしくは18に記載の1種もしくは
複数種の公知の薬剤、項目18から26のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目2
7に記載の使用。
(項目41)
式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オ
キシドから選択される前記化合物が、式Ieの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩
、溶媒和物、水和物、およびN−オキシド:





[式中、
R7は、−R10−R11−R12−R13であり;ここで:
R10は、C1〜C6アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選
択されるか;またはR10は存在せず;
R11は、−C(O)NH−およびC1〜C6アルキレンから選択されるか;またはR
11は存在せず;
R12は、C1〜C6アルキレンであるか;またはR12は存在せず;
R13は、C1〜C6アルキル、アリール、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキ
ル、アリール、およびヘテロアリールは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、
C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、C3〜C7シクロ
アルキル、シアノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、
およびヒドロキシルから選択される1個または2個の置換基でそれぞれ置換されていても
よく;
R8は、−R14−R15−R16−R17であり;ここで:
R14は、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルケニレン、C3〜C7シクロ
アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記C
1〜C6アルキレンおよびヘテロシクリレンは、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1
〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ
置換されていてもよく;ここで、前記C1〜C6アルキルおよびアリールは、C1〜C6
アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される
1個の置換基で置換されていてもよいか;またはR14は存在せず;
R15は、−C(O)NH−、−C(O)−、−C(O)O−、C1〜C6アルキレン
、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択さ
れ;ここで、前記ヘテロシクリレンは、C1〜C6アルキルで置換されていてもよいか;
またはR15は存在せず;
R16は、C1〜C6アルキレンであるか;またはR16は存在せず;
R17は、H、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミ
ノ、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C2〜C6アルキニル、ウレイル、アミノ、ア
リール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C1〜C6−
アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C5〜
C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルアミ
ノ、C2〜C8ジアルキルスルホンアミド、C1〜C6ハロアルキル、ヘテロアリール、
ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホス
ホノオキシから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキルアミノ、アリール、アリール
アミノ、アリールオキシ、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、
ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルは、C1〜C6ア
ルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル
スルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C3
〜C7シクロアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルコキシ
、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロ
キシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく;
R9は、H、C1〜C6アルキル、およびC3〜C7シクロアルキルから選択されるか
;または
R8およびR9は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−C1
〜C6−アルコキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、アリール、カルボ−
C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロ
アリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の
置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択
される基を形成しており;ここで、前記アリール、C1〜C6アルキル、およびヘテロア
リールは、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロ
キシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよい]
から選択される、項目1、2、4もしくは6に記載の組成物、項目3、5、および7から
12のいずれか一項に記載の方法、項目13から15のいずれか一項に記載の化合物、項
目16から18のいずれか一項に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目18から
26のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目27に記載の使用。
(項目42)
式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オ
キシドから選択される前記化合物が、以下の化合物:
化合物151:(1aR,5aR)−2−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−1a
,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザシクロプロパ[a]ペンタレン
−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)−アミド;
化合物174:(1aR,5aR)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−1a,2
,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4
−カルボン酸(1−ヒドロキシメチルシクロプロピル)−アミド;
化合物264:(1aR,5aR)−2−(5−シアノ−ピラジン−2−イル)−1a
,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン
−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
化合物309:(1aR,5aR)−2−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−1
a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタ
ン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
化合物493:(1aR,5aR)−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1a,
2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−
4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
化合物515:1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3b,4,4a,5−テトラ
ヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−3−カ
ボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
化合物593:(1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−
テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸
tert−ブチルアミド
化合物625:(1aR,5aR)−2−(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−1a
,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン
−4−カルボン酸(シアノ−ジメチル−メチル)−アミド;
化合物642:(1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−
テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸
((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
化合物644:(1aR,5aR)−2−(4−シアノ−ピリジン−2−イル)−1a
,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン
−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
化合物646:リン酸モノ−(2−{[(1aR,5aR)−2−(4−シアノ−ピリ
ジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロ
プロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)エス
ル;
化合物667:(1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−
テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸
[2,2−ジメチル−1−((S)−メチルカルバモイル)−プロピル]−アミド;
化合物683:リン酸モノ−{(S)−3,3−ジメチル−2−[((1aR,5aR
)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジア
ザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル)−アミノ]−ブチルエステル
化合物684:(1aR,5aR)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−
テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸
((S)−2−ヒドロキシ−1−テトラヒドロ−ピラン−4−イル−エチル)−アミド;
化合物690:(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a
,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン
−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチル−プロピル)−アミド;
化合物696:(1aS,5aS)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−
テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸
((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
化合物698:(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a
,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン
−4−カルボン酸(1−ヒドロキシメチル−シクロブチル)−アミド;
化合物699:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a
,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン
−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−ア
ミド;
化合物700:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a
,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン
−4−カルボン酸(1−ピリジン−2−イル−シクロブチル)−アミド;
化合物703:リン酸モノ−((S)−3,3−ジメチル−2−{[(1aR,5aR
)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1
H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−ブ
チル)エステル;
化合物704:(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a
,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン
−4−カルボン酸((S)−2,2−ジメチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−
アミド;
化合物722:(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a
,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン
−4−カルボン酸((S)−メチルカルバモイル−フェニル−メチル)−アミド;
化合物746:(S)−3,3−ジメチル−2−{[(1aR,5aR)−2−(4−
オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジ
アザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボニル]−アミノ}−酪酸メチルエステ
ル;
化合物764:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a
,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン
−4−カルボン酸(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−アミド;
化合物765:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a
,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン
−4−カルボン酸(1−トリフルオロメチル−シクロブチル)−アミド;
化合物766:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a
,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン
−4−カルボン酸((R)−2,2−ジメチル−1−ピリジン−2−イル−プロピル)−
アミド;
化合物767:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a
,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン
−4−カルボン酸((S)−2,2−ジメチル−1−ピリジン−2−イル−プロピル)−
アミド;
化合物820:(1aR,5aR)−2−(4−シアノ−ピリジン−2−イル)−1a
,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン
−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−1−メチル−エチル)−ア
ミド;
化合物821:(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a
,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン
−4−カルボン酸(1−メチル−シクロブチル)−アミド;
化合物828:(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a
,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン
−4−カルボン酸((R)−1,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
化合物841:(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a
,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン
−4−カルボン酸[(S)−2−ヒドロキシ−1−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)
−エチル]−アミド;
化合物844:(1aR,5aR)−ペンタン二酸モノ−((S)−3−メチル−2−
{[(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,5
a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボ
ニル]−アミノ}−ブチル)エステル;
化合物848:(1aS,5aS)−(S)−2−アミノ−3−メチル−酪酸(S)−
3,3−ジメチル−2−{[2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a,2,5,
5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カル
ボニル]−アミノ}−ブチルエステル
化合物889:(1aS,5aS)−2−(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−1a
,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン
−4−カルボン酸(2−フルオロ−1−フルオロメチル−1−ヒドロキシメチル−エチル
)−アミド;
化合物891:(1aS,5aS)−2−(4−シアノ−ピリジン−2−イル)−1a
,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン
−4−カルボン酸((S)−3,3,3−トリフルオロ−1−ヒドロキシメチル−プロピ
ル)−アミド;
化合物896:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a
,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン
−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチル−プロピル)−アミド;
化合物897:(1aS,5aS)−2−(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−1a
,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン
−4−カルボン酸(2−フルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
化合物902:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a
,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン
−4−カルボン酸N’−tert−ブチル−ヒドラジド
化合物904:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a
,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン
−4−カルボン酸(2−フルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
化合物912:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a
,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン
−4−カルボン酸((R)−1,2−ジメチル−プロピル)−アミド;
化合物913:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a
,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン
−4−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル)−アミド;
化合物918:(1aR,5aR)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a
,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン
−4−カルボン酸((S)−1−フルオロメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミ
ド;
化合物919:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a
,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン
−4−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
化合物920:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a
,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン
−4−カルボン酸((1S,2S)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−アミド;
化合物921:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a
,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン
−4−カルボン酸((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−アミド;
化合物924:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a
,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン
−4−カルボン酸(1−フルオロメチル−シクロブチル)−アミド;
化合物926:(1aS,5aS)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−
テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸
(1−トリフルオロメチル−シクロブチル)−アミド;
化合物927:(1aS,5aS)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−
テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸
(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド;
化合物930:(1aS,5aS)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−
テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸
(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−アミド;および
化合物931:(1aR,5aR)−2−(4−フルオロ−ピリジン−2−イル)−1
a,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレ
ン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド、ならびに
薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および水和物
から選択される、項目1、2、4もしくは6に記載の組成物、項目3、5、および7から
12のいずれか一項に記載の方法、項目13から15のいずれか一項に記載の化合物、項
目16から18のいずれか一項に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目18から
26のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目27に記載の使用。
(項目43)
式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オ
キシドから選択される前記化合物が、以下の化合物:
化合物696:(1aS,5aS)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−
テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸
((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−アミド、ならびに
薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および水和物
から選択される、項目1、2、4または6に記載の組成物、項目3、5、および7から1
2のいずれか一項に記載の方法、項目13から15のいずれか一項に記載の化合物、項目
16から18のいずれか一項に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目18から2
6のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目27に記載の使用。
(項目44)
式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オ
キシドから選択される前記化合物が、以下の化合物:
化合物699:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a
,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン
−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−ア
ミド、ならびに
薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および水和物
から選択される、項目1、2、4または6に記載の組成物、項目3、5、および7から1
2のいずれか一項に記載の方法、項目13から15のいずれか一項に記載の化合物、項目
16から18のいずれか一項に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目18から2
6のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目27に記載の使用。
(項目45)
式Iaの化合物ならびに薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、およびN−オキシ
ドから選択される前記化合物が、
化合物699:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a
,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン
−4−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピル)−ア
ミド
無水結晶形である、項目1、2、4もしくは6に記載の組成物、項目3、5、および7
から12のいずれか一項に記載の方法、項目13から15のいずれか一項に記載の化合物
、項目16から18のいずれか一項に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目18
から26のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目27に記載の使用。
(項目46)
式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オ
キシドから選択される前記化合物が、以下の化合物:
化合物764:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a
,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン
−4−カルボン酸(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−アミド、ならびに
薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および水和物
から選択される、項目1、2、4または6に記載の組成物、項目3、5、および7から1
2のいずれか一項に記載の方法、項目13から15のいずれか一項に記載の化合物、項目
16から18のいずれか一項に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目18から2
6のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目27に記載の使用。
(項目47)
式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オ
キシドから選択される前記化合物が、以下の化合物:
化合物765:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a
,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン
−4−カルボン酸(1−トリフルオロメチル−シクロブチル)−アミド、ならびに
薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および水和物
から選択される、項目1、2、4または6に記載の組成物、項目3、5、および7から1
2のいずれか一項に記載の方法、項目13から15のいずれか一項に記載の化合物、項目
16から18のいずれか一項に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目18から2
6のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目27に記載の使用。
(項目48)
式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オ
キシドから選択される前記化合物が、以下の化合物:
化合物919:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a
,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン
−4−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド、
ならびに
薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および水和物
から選択される、項目1、2、4または6に記載の組成物、項目3、5、および7から1
2のいずれか一項に記載の方法、項目13から15のいずれか一項に記載の化合物、項目
16から18のいずれか一項に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目18から2
6のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目27に記載の使用。
(項目49)
式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オ
キシドから選択される前記化合物が、以下の化合物:
化合物921:(1aS,5aS)−2−(4−オキシ−ピラジン−2−イル)−1a
,2,5,5a−テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン
−4−カルボン酸((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−アミド、
ならびに
薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および水和物
から選択される、項目1、2、4または6に記載の組成物、項目3、5、および7から1
2のいずれか一項に記載の方法、項目13から15のいずれか一項に記載の化合物、項目
16から18のいずれか一項に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目18から2
6のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目27に記載の使用。
(項目50)
式Iaの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびN−オ
キシドから選択される前記化合物が、以下の化合物:
化合物926:(1aS,5aS)−2−ピラジン−2−イル−1a,2,5,5a−
テトラヒドロ−1H−2,3−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−カルボン酸
(1−トリフルオロメチル−シクロブチル)−アミド、ならびに
薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および水和物
から選択される、項目1、2、4または6に記載の組成物、項目3、5、および7から1
2のいずれか一項に記載の方法、項目13から15のいずれか一項に記載の化合物、項目
16から18のいずれか一項に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目18から2
6のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目27に記載の使用。
(項目51)
前記鎮痛剤が、非オピオイド薬物、オピオイド薬物、および補助鎮痛薬から選ばれる、
項目1、2、4もしくは6に記載の組成物、項目3、5、および7から12のいずれか一
項に記載の方法、項目13から15のいずれか一項に記載の化合物、項目16から18の
いずれか一項に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目18から26のいずれか一
項に記載の医薬製品、または項目27に記載の使用。
(項目52)
前記非オピオイド薬物が、非ステロイド性抗炎症剤トリサリチル酸コリンマグネシウ
ム、スルファサラジンオルサラジン、フェナセチンテノキシカムフェニルブタゾン
、オキシフェンタルタゾン、タペンタドールセレコキシブエトリコキシブルミラコ
キシブ、ロフェコキシブパレコキシブ、およびジコノチドから選ばれる、項目51に記
載の組成物、項目51に記載の方法、項目51に記載の化合物、項目51に記載の1種も
しくは複数種の公知の薬剤、項目51に記載の医薬製品、または項目51に記載の使用。
(項目53)
前記非ステロイド性抗炎症剤が、アセメタシンアセトアミノフェン、アミノプロフェ
ン、アスピリン、ベノキサプロフェンブクロキシン酸、カルプロフェンサリチル酸
リンマグネシウム、サリチル酸コリン、クリダナク、ジクロフェナクジフルニサル、ジ
フルリサルエトドラクフェノプロフェンフェノプロフェンカルシウム、フェンチア
ザクフロスリド、フルブフェン、フルフェナム酸、フルフェニサル、フルルビプロフェ
ン、フルプロフェンイブプロフェンインドプロフェン、インドメタシンイソシカ
ム、ケトプロフェンケトロラクトロメタミンロルノキシカム、サリチル酸マグネシウ
ム、メクロフェナム酸、メクロフェナメートナトリウムメフェナム酸メロキシカム
ムロプロフェン、ナブメトンナプロキセンネパフェナクニフルム酸ニメスリド
オキサプロジン、オキシピナク、ピロプロフェン、ピロキシカム、プラモプロフェン、ラ
ミフェナゾン、サルサレート、サリチルサリチル酸、サリチル酸ナトリウム、スドキシカ
ム、スリンダクスプロフェンチアプロフェン酸チオピナク、トルフェナム酸トル
メチントリオキサプロフェン、ジドメシン、およびゾメピラクから選ばれる、項目5
2に記載の組成物、項目52に記載の方法、項目52に記載の化合物、項目52に記載の
1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目52に記載の医薬製品、または項目52に記載の
使用。
(項目54)
前記オピオイド薬物が、アルフェンタニルアリルプロジンアルファプロジン、アニ
レリジン、アポモルフィンベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブ
トルファノール、クロニタゼンコデインデソモルヒネ、デキストロラミド、デキス
トロプロポキシフェン、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルホンジヒドロコデイン
ジヒドロコデイノンエノールアセテートジヒドロモルヒネ、ジラウジッド、ジメノキサ
ドールジメフェプタノール、ジメチルチアムブテンジオキサフェチルブチレート、ジ
ピパノン、エプタゾシンエトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ
エトニタゼンフェンタニルヘロインヒドロコデインヒドロコドン、ヒドロモル
ホン、ヒドロキシペチジンイソメタドンケトベミドンレバロルファン、レボルファ
ノール、レボフェナシモルファン、ロフェンタニルメペリジンメプタジノール、メ
タゾシン、メタドンメトポン、6−モノアセチルモルヒネ、モルヒネ、モルヒネ−6−
グルクロニド、ミロフィンナルブフィンナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファ
ノール、ノルメタドンナロルフィンノルモルヒネノルピパノンノスカピン、アヘ
ン、オキシコドンオキシモルホン、パパベレタム、パパベリンペンタゾシン、ペチジ
ン、フェナドクソンフェノモルファンフェナゾシンフェノペリジンピミノジン
ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラムプロポ
シフェン、スフェンタニルチリジン、およびトラマドールから選ばれる、項目51に記
載の組成物、項目51に記載の方法、項目51に記載の化合物、項目51に記載の1種も
しくは複数種の公知の薬剤、項目51に記載の医薬製品、または項目51に記載の使用。
(項目55)
前記少なくとも1種の鎮痛剤が、NSAIDおよびオピオイド薬物を含む、項目52に
記載の組成物、項目52に記載の方法、項目52に記載の化合物、項目52に記載の1種
もしくは複数種の公知の薬剤、項目52に記載の医薬製品、または項目52に記載の使用

(項目56)
前記少なくとも1種の鎮痛剤が、vicodin、percocet、norco、l
orcet、darvocet、およびpercodanから選ばれる、項目55に記載
の組成物、項目55に記載の方法、項目55に記載の化合物、項目55に記載の1種もし
くは複数種の公知の薬剤、項目55に記載の医薬製品、または項目55に記載の使用。
(項目57)
前記少なくとも1種の鎮痛剤が、抗うつ剤抗不安薬、片頭痛薬、およびガバペンチン
から選ばれる少なくとも1種の補助鎮痛薬である、項目51に記載の組成物、項目51に
記載の方法、項目51に記載の化合物、項目51に記載の1種もしくは複数種の公知の薬
剤、項目51に記載の医薬製品、または項目51に記載の使用。
(項目58)
前記疼痛が、糖尿病性末梢神経障害に随伴する神経因性疼痛である、項目3、5、およ
び7から12のいずれか一項に記載の方法、項目14もしくは15に記載の化合物、項目
17もしくは18に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目18から26のいずれ
か一項に記載の医薬製品、または項目27に記載の使用。
(項目59)
前記1種または複数種の公知の薬剤が、抗糖尿病剤から選ばれる、項目58に記載の組
成物、項目58に記載の方法、項目58に記載の化合物、項目58に記載の1種もしくは
複数種の公知の薬剤、項目58に記載の医薬製品、または項目58に記載の使用。
(項目60)
前記疼痛が、変形性関節症に随伴する疼痛である、項目3、5、および7から12のい
ずれか一項に記載の方法、項目14もしくは15に記載の化合物、項目17もしくは18
に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目18から26のいずれか一項に記載の医
薬製品、または項目27に記載の使用。
(項目61)
前記1種または複数種の公知の薬剤が、変形性関節症剤から選ばれる、項目60に記載
の方法、項目60に記載の化合物、項目60に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、
項目60に記載の医薬製品、または項目60に記載の使用。
(項目62)
前記疼痛が、癌に随伴する疼痛である、項目3、5、および7から12のいずれか一項
に記載の方法、項目14もしくは15に記載の化合物、項目17もしくは18に記載の1
種もしくは複数種の公知の薬剤、項目18から26のいずれか一項に記載の医薬製品、ま
たは項目27に記載の使用。
(項目63)
前記疼痛が、癌患者における突破痛である、項目3、5、および7から12のいずれか
一項に記載の方法、項目14もしくは15に記載の化合物、項目17もしくは18に記載
の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目18から26のいずれか一項に記載の医薬製品
、または項目27に記載の使用。
(項目64)
前記個体が、癌性疼痛用オピオイド療法をすでに受けており、これに耐性がある、項目
63もしくは64に記載の方法、項目63もしくは64に記載の化合物、項目63もしく
は64に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目63もしくは64に記載の医薬製
品、または項目63もしくは64に記載の使用。
(項目65)
前記1種または複数種の公知の薬剤が、抗癌剤から選ばれる、項目63から65のいず
れか一項に記載の方法、項目63から65のいずれか一項に記載の化合物、項目63から
65のいずれか一項に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目63から65のいず
れか一項に記載の医薬製品、または項目63から65、項目83から85のいずれか一項
に記載の使用。
(項目66)
前記疼痛が、前記抗癌剤の有害作用として生じる疼痛である、項目66に記載の方法、
項目66に記載の化合物、項目66に記載の1種もしくは複数種の公知の薬剤、項目66
に記載の医薬製品、または項目66に記載の使用。

図面の簡単な説明

0029

図1は、投薬後1時間目でのラットにおける炎症性疼痛FCA発痛覚過敏モデルでの化合物493の作用を示している。実施例7を参照されたい。
図2は、投薬後1時間目でのラットにおける変形性関節症のヨード酢酸一ナトリウムMIA)モデルでの化合物493の作用を示している。実施例5を参照されたい。
図3は、ラットにおけるパクリタキセル誘発異痛症に対する10mg/kgの化合物493の作用を示している。実施例8を参照されたい。
図4は、ラットにおける術後疼痛皮膚切開モデルに対する化合物493の作用を示している。実施例6を参照されたい。
図5は、XがCC(O)N(R8)R9であり、YがNR7である、本明細書に記載されている化合物の一般的な合成を示している。初めに、2−(ブタ−3−エニルオキシラン誘導体を、塩基で処理することによって環化する。生じた二環式アルコール酸化させてケトンにし、塩基の存在下でジアルキルオキサレート誘導体と反応させる。次いで、置換ヒドラジンと反応させることによって、ピラゾール環を形成させ、生じたエステルを加水分解し、アミンカップリングさせて、本明細書に記載されている化合物を形成させる。
図6は、R7が4−オキシ−ピラジン−2−イル基である、本明細書に記載されている化合物の一般的な合成を示している。
図7は、図5に示されているものと同様であるが、但し、基R7を、三置換ピラゾールの形成の後に導入する、本明細書に記載されている化合物の一般的な合成を示している。
図8は、R7が、5−置換−ピリジン−2−イル基または5−置換−ピラジン−2−イル基である、本明細書に記載されている化合物の一般的な合成を示している。
図9は、R7が4−置換−ピリジン−2−イル基である、本明細書に記載されている化合物の一般的な合成を示している。
図10は、XがNR7であり、YがCC(O)N(R8)R9である、本明細書に記載されている化合物の一般的な合成を示している。初めに、ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−オール誘導体を酸化させ、塩基の存在下で、生じたケトンをジアルキルオキサレート誘導体と反応させる。次いで、置換ヒドラジンと反応させることによって、ピラゾール環を形成させ、生じたエステルを加水分解し、アミンとカップリングさせて、本明細書に記載されている化合物を形成させる。
図11は、化合物699CH2Cl2溶媒和物の結晶形を含有する試料での示差走査熱分析DSCサーモグラムおよび化合物699CH2Cl2溶媒和物の結晶形を含有する試料の熱重量分析(TGA)サーモグラムを示している。
図12は、CH2Cl2/ヘキサンを使用する再結晶化から得られた化合物699CH2Cl2溶媒和物の結晶形を含有する試料での粉末X線回折パターン(PXRD)(上のトレース)および非溶媒和化合物699をCH2Cl2中でスラリー化することによって得られた化合物699CH2Cl2溶媒和物の結晶形を含有する試料での粉末X線回折パターン(PXRD)(下のトレース)を重ね合わせて示している。このPXRDは、CH2Cl2スラリーから得られた結晶性溶媒和物は、CH2Cl2/ヘキサンからの再結晶化から生じた結晶性溶媒和物と本質的に区別ができないことを示した。
図13は、STZ誘発PDPNモデルにおけるビヒクルメチルセルロース)と比較した化合物699(10mpk)の作用を示している。実施例12を参照されたい。
図14は、STZ誘発PDPNモデルにおけるビヒクル(メチルセルロース)と比較した化合物919(10mpk)の作用を示している。実施例12を参照されたい。
図15は、変形性関節症疼痛の緩和における化合物699(1mpk)およびモルヒネ(1mpk)の作用を示している。実施例13を参照されたい。
図16は、化合物699の無水結晶形を含有する試料での粉末X線回折パターン(PXRD)を示している。
図17は、化合物699の無水結晶形を含有する試料での示差走査熱分析(DSC)サーモグラムおよび化合物699の無水結晶形を含有する試料の熱重量分析(TGA)サーモグラムを示している。
図18は、化合物699の無水結晶形を含有する試料での吸着および脱着等温線、動的水分吸着DMS)を示している。

0030

明瞭性および一貫性のために、次の定義をこの特許文書全体を通して使用することとす
る。

0031

「急性疼痛」という用語は、限られた期間の間存続している(慢性疼痛とは対照的)、
特定の原因(例えば、損傷、感染、炎症など)による疼痛を意味することとする。

0032

「慢性疼痛」という用語は、約3カ月より長く持続するか、もしくは再発し、そして/
または急性の組織損傷から回復後1カ月より長く持続し、または治癒していない病巣を伴
う疼痛を意味することとする。原因は、慢性障害(例えば、癌、関節炎糖尿病)および
損傷(例えば、椎間板ヘルニア靭帯裂傷)、および多くの第一次疼痛障害(例えば、神
経因性疼痛、線維筋痛症、慢性頭痛)を包含する。

0033

「炎症性疼痛」という用語は、例えば感染症、関節炎および新生物または腫瘍関連肥大
の場合に生じ得るような、炎症過程から生じる急性疼痛および慢性疼痛の下位集合を記載
することとする。したがって、腫瘍または癌に随伴する疼痛は、炎症性疼痛のカテゴリー
に入ると考えられる。炎症性疼痛に随伴する状態の例は、関節リウマチ、変形性関節症、
乾癬性関節症、他の炎症性および自己免疫性の状態に随伴する関節炎、変性状態、例えば
背部挫傷および機械背部痛または椎間板疾患、術後疼痛、軟部組織打撲もしくは緊張
した靭帯もしくは骨折などの損傷に起因する疼痛、膿瘍もしくは蜂巣炎結合織炎または
筋炎を包含する。

0034

「鎮痛剤」という用語は、疼痛を軽減または予防する任意の生体分子、薬物または活性
作用物質を意味することとする。

0035

「補助鎮痛剤」という用語は、典型的には、疼痛緩和以外の適応症焦点を当てている
が、ある種の有痛状態に対する鎮痛作用を有する薬物を意味することとする。

0036

アゴニスト」という用語は、Gタンパク質結合受容体、例えばカンナビノイド受容体
相互作用し、活性化させ、それによってその受容体に特有生理学的または薬理学的応
答を開始させ得る成分を意味することとする。例えば、アゴニストは、受容体に結合する
と、細胞内応答を活性化するか、または膜に対するGTPの結合を増大させ得る。

0037

アンタゴニスト」という用語は、アゴニスト(例えば、内因性リガンド)と同じ部位
において受容体に競合的に結合するが、活性型の受容体によって開始される細胞内応答を
活性化せず、そのことによってアゴニストまたは部分アゴニストによる細胞内応答を阻害
し得る成分を意味することとする。アンタゴニストは、アゴニストまたは部分アゴニスト
不在下では基線細胞内応答を減弱させない。

0038

「水和物」という用語は本明細書で使用される場合、非共有性分子間力によって結合し
ている化学量論的または非化学量論的量の水をさらに含む本明細書に記載されている化合
物またはその塩を意味する。

0039

「溶媒和物」という用語は本明細書で使用される場合、非共有性分子間力によって結合
している化学量論的または非化学量論的量の溶媒をさらに含む本明細書に記載されている
化合物またはその塩を意味する。一部の実施形態では、溶媒は揮発性であり、無毒性であ
り、かつ/または痕跡量でのヒトへの投与が許容され得る。

0040

「処置を必要とする」という用語と、処置に言及する場合の「それを必要とする」とい
う用語とは互換的に使用されて、ある個体または動物が処置を必要としているか、または
処置によって恩恵を受けるはずであるという介護者(例えば、ヒトの場合には医師看護
師、ナースプラクティショナーなど;非ヒト哺乳動物を包含する動物の場合には獣医師
によってなされる判断を意味する。介護者の専門知識の領域内であるが、本明細書に記載
されている化合物によって処置可能な疾患、状態または障害の結果として個体または動物
病気であるか、または病気になるはずであるという知識を包含する様々な因子に基づい
て、この判断はなされる。したがって、本明細書に記載されている化合物は、防御または
予防的に使用することができるか、または本明細書に記載されている化合物を使用して、
疾患、状態または障害を軽減、阻害または改善することができる。

0041

「個体」という用語は、哺乳動物、例えばマウス、ラット、他のげっ歯類ウサギ、イ
ヌ、ネコ、ブタ、ウシヒツジウマ、または霊長類、および一部の実施形態ではヒトを
包含する任意の動物を意味することとする。

0042

インバースアゴニスト」という用語は、内在型の受容体または構造的に活性化された
形態の受容体に結合し、活性型の受容体によって開始される基線細胞内応答を、アゴニス
トまたは部分アゴニストの不在下で観察される活性の正常基準レベル未満に阻害するか、
または膜に対するGTPの結合を減少させる成分を意味することとする。一部の実施形態
では、基線細胞内応答は、インバースアゴニストが不在下での基線応答と比較して、イン
バースアゴニストの存在下で少なくとも30%、例えば少なくとも50%および例えば少
なくとも75%阻害される。

0043

モジュレートする、またはモジュレートすること」という用語は、特定の活性、機能
または分子の量、質、応答または作用の増大または減少を意味することとする。

0044

「医薬組成物」という用語は、これらに限られないが、本明細書に記載されている化合
物の塩、溶媒和物および水和物を包含する少なくとも1種の活性成分を含む組成物を意味
することとし、したがって、この組成物は、哺乳動物(例えば、限定ではないがヒト)に
おける特定の有効な成果調査に適している。当業者であれば、活性成分が、当業者の要
求に基づく所望の有効な成果を有するかどうかを決定するのに適切な技術を理解し、認め
る。

0045

「治療的有効量」という用語は、以下の1つまたは複数を包含する、研究者、獣医師、
医師または他の臨床家もしくは介護者によって、または個人によって求められている組織
、系、動物、個体またはヒトにおける生物学的または医学的応答を誘発する活性化合物
たは薬剤の量を意味することとする:
(1)疾患の予防、例えば、疾患、状態または障害に罹患しやすい可能性があるが、疾
患の病理または総体的状態をまだ経験していないか、示していない個体における、疾患、
状態または障害の予防、
(2)疾患の抑制、例えば、疾患、状態または障害の病理または総体的状態を経験して
いるか、または示している個体における疾患、状態または障害の抑制(即ち、病理および
/または総体的状態のさらなる進行の停止)、ならびに
(3)疾患の改善、例えば、疾患、状態または障害の病理または総体的状態を経験して
いるか、または示している個体における疾患、状態または障害の改善(即ち、病理および
/または総体的状態の後退)。

0046

「C1〜C4アシル」という用語は、カルボニル基炭素に結合しているC1〜C4ア
ルキル基を含むラジカルを意味することとし、ここで、C1〜C4アルキルは、本明細書
において見いだされるのと同じ定義を有する。例には、これらに限られないがアセチル、
プロピオニルブチリルイソブチリル、ピバロイルなどが包含される。

0047

「アミノ」という用語は、基−NH2を意味することとする。

0048

「アリール」という用語は、単一の環または縮合した2個の環を含んでよく、少なくと
も1個の環が芳香族である6から10個の炭素原子を含有する環系を意味することとする
。例には、フェニル、インダニルおよびナフチルが包含される。

0049

「アリールアミノ」という用語は、窒素に結合しているアリール基を含むラジカルを意
味することとし、ここで、アリールは、本明細書において見いだされるのと同じ定義を有
する。例には、これらに限られないが、フェニルアミノおよびナフチルアミノが包含され
る。

0050

「アリールカルボニル」という用語は、カルボニル基の炭素原子に結合しているアリー
ル基を含むラジカルを意味することとし、ここで、アリールは、本明細書において見いだ
されるのと同じ定義を有する。例には、これらに限られないが、ベンゾイルおよびナフチ
ルカルボニルが包含される。

0051

「アリールオキシ」という用語は、酸素に結合しているアリール基を含むラジカルを意
味することとし、ここで、アリールは、本明細書において見いだされるのと同じ定義を有
する。例には、これらに限られないが、フェノキシおよびナフチルオキシが包含される。

0052

「C1〜C6アルコキシ」という用語は、酸素原子直接結合しているC1〜C6アル
キル基を含むラジカルを意味することとし、ここで、C1〜C6アルキルは、本明細書に
おいて見いだされるのと同じ定義を有する。一部の実施形態は、1から5個の炭素を含有
する。一部の実施形態は、1から4個の炭素を含有する。一部の実施形態は、1から3個
の炭素を含有する。一部の実施形態は、1または2個の炭素を含有する。例には、これら
に限られないが、メトキシエトキシ、n−プロポキシイソプロポキシ、n−ブトキシ
、t−ブトキシ、イソブトキシ、s−ブトキシなどが包含される。

0053

「C1〜C6アルコキシカルボニル」という用語は、カルボニル基の炭素に結合してい
る単一のC1〜C6アルコキシ基を含むラジカルを意味することとし、ここで、C1〜C
6アルコキシは、本明細書において見いだされるのと同じ定義を有する。アルコキシカル
ニル基は、下式によって表すことができる。

0054

「C1〜C6アルキル」という用語は、1から6個の炭素を含有する直鎖または有枝鎖
炭素ラジカルを意味することとする。一部の実施形態は、1から5個の炭素を含有する。
一部の実施形態は、1から4個の炭素を含有する。一部の実施形態は、1から3個の炭素
を含有する。一部の実施形態は、1または2個の炭素を含有する。アルキル基の例には、
これらに限られないが、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピルn−ブチル、s
−ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、t−ペンチル、ネオペン
チル、1−メチルブチル[即ち、−CH(CH3)CH2CH2CH3]、2−メチルブ
チル[即ち、−CH2CH(CH3)CH2CH3]、n−ヘキシルなどが包含される。

0055

「C1〜C4アルキル」という用語は、1から4個の炭素を含有する直鎖または有枝鎖
炭素ラジカルを意味することとする。一部の実施形態は、1から3個の炭素を含有する。
一部の実施形態は、1または2個の炭素を含有する。アルキル基の例には、これらに限ら
れないが、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、s−ブチル、イ
ソブチル、t−ブチルなどが包含される。

0056

「C1〜C6アルキルアミノ」という用語は、NH基に結合している1個のC1〜C6
アルキル基を含むラジカルを意味することとし、ここで、C1〜C6アルキルは、本明細
書に記載されているのと同じ意味を有する。一部の例には、これらに限られないが、メチ
ルアミノ、エチルアミノ、n−プロピルアミノイソプロピルアミノ、n−ブチルアミノ
、s−ブチルアミノイソブチルアミノ、t−ブチルアミノなどが包含される。一部の実
施形態は、「C1〜C2アルキルアミノ」である。

0057

「C1〜C6アルキルカルボキサミド」という用語は、アミド基の炭素または窒素に結
合している単一のC1〜C6アルキル基を意味することとし、ここで、C1〜C6アルキ
ルは、本明細書において見いだされるのと同じ定義を有する。C1〜C6アルキルカルボ
キサミド基は、下式によって表され得る:

0058

例には、これらに限られないが、N−メチルカルボキサミド、N−エチルカルボキサミド
、N−n−プロピルカルボキサミド、N−イソプロピルカルボキサミド、N−n−ブチル
カルボキサミド、N−s−ブチルカルボキサミド、N−イソブチルカルボキサミド、N−
t−ブチルカルボキサミドなどが包含される。

0059

「C1〜C6アルキレン」という用語は、1から6個の炭素原子を有する直鎖または有
枝鎖飽和脂肪二価ラジカルを意味することとする。一部の実施形態は、1から5個の
炭素を含有する。一部の実施形態は、1から4個の炭素を含有する。一部の実施形態は、
1から3個の炭素を含有する。一部の実施形態は、1または2個の炭素を含有する。例に
は、これらに限られないが、メチレンエチレン、n−プロピレンイソプロピレン、n
ブチレン、s−ブチレン、イソブチレン、t−ブチレン、ペンチレン、イソペンチレン
、t−ペンチレン、ネオペンチレン、1−メチルブチレン[即ち、−CH(CH3)CH
2CH2CH3]、2−メチルブチレン[即ち、−CH2CH(CH3)CH2CH3]
、n−ヘキシレンなどが包含される。

0060

「C1〜C6アルキルスルホニル」という用語は、スルホニル基硫黄に結合している
C1〜C6アルキル基を含むラジカルを意味することとし、ここで、C1〜C6アルキル
ラジカルは、本明細書に記載されているのと同じ定義を有する。例には、これらに限られ
ないが、メチルスルホニルエチルスルホニル、n−プロピルスルホニル、イソプロピル
スルホニル、n−ブチルスルホニル、s−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、t
−ブチルスルホニルなどが包含される。

0061

「C5〜C11ビシクロアルキル」という用語は、5から11個の環炭素原子を含有す
る縮合または架橋した2個の飽和環を含むラジカルを意味することとする。ビシクロアル
キル基の例には、これらに限られないが、ビシクロ[3.1.1]ヘプチル、ビシクロ[
2.2.1]ヘプチルなどが包含される。

0062

「C3〜C7シクロアルケニレン」という用語は、3から7個の炭素を含有する一不飽
和の環ジラジカルを意味することとする。一部の実施形態は、3から6個の炭素を含有す
る。一部の実施形態は、3から5個の炭素を含有する。一部の実施形態は、5から7個の
炭素を含有する。一部の実施形態は、3から4個の炭素を含有する。例には、シクロプロ
ペンジイルシクロブテンジイル、シクロペンテンジイル、シクロヘキセンジイル、シク
ヘプテンジイルなどが包含される。

0063

「C3〜C7シクロアルキル」という用語は、3から7個の炭素を含有する飽和環ラジ
カルを意味することとする。一部の実施形態は、3から6個の炭素を含有する。一部の実
施形態は、3から5個の炭素を含有する。一部の実施形態は、5から7個の炭素を含有す
る。一部の実施形態は、3から4個の炭素を含有する。例には、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチルシクロヘキシルシクロヘプチルなどが包含される。

0064

「C3〜C7シクロアルキルアミノ」という用語は、アミノ基の窒素に結合しているC
3〜C7シクロアルキルを含むラジカルを意味することとし、ここで、C3〜C7シクロ
アルキルは、本明細書において見いだされるのと同じ定義を有する。例には、これらに限
られないが、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シク
ヘキシルアミノなどが包含される。

0065

「C3〜C7シクロアルキレン」という用語は、3から7個の炭素を含有する飽和の環
ジラジカルを意味することとする。一部の実施形態は、3から6個の炭素を含有する。一
部の実施形態は、3から5個の炭素を含有する。一部の実施形態は、5から7個の炭素を
含有する。一部の実施形態は、3から4個の炭素を含有する。例には、シクロプロパン
イル、シクロブタンジイル、シクロペンタンジイル、シクロヘキサンジイル、シクロヘプ
タンジイルなどが包含される。一部の実施形態では、C3〜C7シクロアルキレンは、1
,1−シクロプロパンジイル、1,1−シクロブタンジイル、1,1−シクロペンタンジ
イル、1,1−シクロヘキサンジイル、1,1−シクロヘプタンジイルなどから選択され
る。一部の実施形態では、C3〜C7シクロアルキレンは、1,2−シクロプロパンジイ
ル、1,2−シクロブタンジイル、1,2−シクロペンタンジイル、1,2−シクロヘキ
サンジイル、1,2−シクロヘプタンジイルなどから選択される。

0066

「カルボ−C1〜C6−アルコキシ」という用語は、カルボン酸のC1〜C6アルキル
エステルを意味することとし、ここで、C1〜C6アルキルは、本明細書において見いだ
されるのと同じ定義を有する。例には、これらに限られないが、カルボメトキシ[−C(
O)OCH3]、カルボエトキシ、カルボ−n−プロポキシ、カルボイソプロポキシ、カ
ルボ−n−ブトキシ、カルボ−s−ブトキシ、カルボ−イソブトキシ、カルボ−t−ブト
キシ、カルボ−n−ペントキシ、カルボ−イソペントキシ、カルボ−t−ペントキシ、カ
ルボ−ネオペントキシ、カルボ−n−ヘキシルオキシなどが包含される。

0067

「カルボキサミド」という用語は、基−CONH2を意味することとする。

0068

「カルボキシ」という用語は、カルボン酸基とも称される基−CO2Hを意味すること
とする。

0069

「シアノ」という用語は、基−CNを意味することとする。

0070

「C2〜C8ジアルキルアミノ」という用語は、2個の同じか、または異なるC1〜C
4アルキル基で置換されているアミノ基を含むラジカルを意味することとし、ここで、C
1〜C4アルキルは、本明細書において見いだされるのと同じ定義を有する。一部の例に
は、これらに限られないが、ジメチルアミノメチルエチルアミノジエチルアミノ、メ
チルプロピルアミノ、メチルイソプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ、エチルイソプ
ピルアミノ、ジプロピルアミノ、プロピルイソプロピルアミノなどが包含される。一部
の実施形態は、C2〜C4ジアルキルアミノである。

0071

「C2〜C8ジアルキルスルホンアミド」という用語は、下記に示されている次の基の
いずれかを意味することとする:

0072

[式中、C1〜C4アルキルは、本明細書において見いだされるのと同じ定義を有する]

0073

「C1〜C6ハロアルコキシ」という用語は、酸素原子に直接結合しているC1〜C6
ハロアルキル基を含むラジカルを意味することとし、ここで、C1〜C6ハロアルキルは
、本明細書において見いだされるのと同じ定義を有する。例には、これらに限られないが
ジフルオロメトキシトリフルオロメトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、ペ
ンタフルオロエトキシなどが包含される。

0074

「C1〜C6ハロアルキル」という用語は、1個または複数のハロゲンで置換されてい
るC1〜C6アルキル基を含むラジカルを意味することとし、ここで、C1〜C6アルキ
ルは、本明細書において見いだされるのと同じ定義を有する。C1〜C6ハロアルキルは
完全に置換されていてもよく、完全に置換される場合にこのC1〜C6ハロアルキルは式
CnL2n+1によって表され得、ここで、Lはハロゲンであり、「n」は1、2、3、
4、5または6である。1個より多いハロゲンが存在する場合、それらは同じであっても
異なっていてもよく、フッ素塩素臭素およびヨウ素から選択される。一部の実施形態
では、ハロアルキルは、1から5個の炭素を含有する。一部の実施形態では、ハロアルキ
ルは、1から4個の炭素を含有する。一部の実施形態では、ハロアルキルは、1から3個
の炭素を含有する。一部の実施形態では、ハロアルキルは、1または2個の炭素を含有す
る。ハロアルキル基の例には、これらに限られないが、フルオロメチル、ジフルオロメチ
ル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル
ペンタフルオロエチルなどが包含される。

0075

「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を意味すること
とする。

0076

「ヘテロアリール」という用語は、5から14個の環原子を含有する環系であって、こ
の環系は単一の環、縮合した2個の環または縮合した3個の環を含有してよく、少なくと
も1個の環が芳香族であり、少なくとも1個の環原子が例えば、O、SおよびNから選択
されるヘテロ原子であり、その際、NはH、C1〜C4アシル、C1〜C4アルキルまた
はオキシド(即ち、芳香環窒素と一緒になってN−オキシドを形成している)で置換され
ていてもよい環系を意味することとする。一部の実施形態は、5から6個の環原子を含有
し、例えば、フラニルチエニルピロリル、イミダゾリルオキサゾリルチアゾリル
イソオキサゾリルピラゾリルイソチアゾリルオキサジアゾリルトリアゾリル
テトラゾリルチアジアゾリル、ピリジニルピラジニルピリミジニルピリダジニル
トリアジニルなどである。一部の実施形態は、8から14個の環原子を含有し、例えば
キノリジニル、キノリニルイソキノリニルシノリニル、フタラジニル、キナゾリニ
ル、キノキサリニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、イン
ドリジニル、プリニル、ナフチリジニルプテリジニルカルバゾリルアクリジニル、
フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ベンゾオキサゾリルベンゾチア
ゾリル、1H−ベンズイミダゾリルイミダゾピリジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラ
ニル、イソベンゾフラン、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、4H−ベンゾ[1,3]ジ
オキシニル、3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリニル、1,4,6,7−テトラヒドロ
−イミダゾ[4,5−c]ピリジニル、7,8−ジヒドロ−5H−[1,6]ナフチリジ
ニル、5,6−ジヒドロ−8H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジニル、
ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジニル、1,2,3,4
−テトラヒドロキノリニルなどである。

0077

「ヘテロアリーレン」という用語は、5から14個の環原子を含有する芳香環ジラジカ
ルであって、この芳香環ジラジカルは単一の環、縮合した2個の環または縮合した3個の
環であってよく、少なくとも1個の芳香環原子が、例えば、O、SおよびNから選択され
るヘテロ原子であり、その際、NはH、C1〜C4アシル、C1〜C4アルキルまたはオ
キシド(即ち、芳香環窒素と一緒になってN−オキシドを形成している)で置換されてい
てもよい芳香環ジラジカルを意味することとする。一部の実施形態は、5から6個の環原
子を含有し、例えばフランジイル、チオフェンジイル、ピロールジイル、イミダゾール
イル、オキサゾールジイル、チアゾールジイル、イソオキサゾールジイル、ピラゾールジ
イル、イソチアゾールジイル、オキサジアゾールジイル、トリアゾールジイル、チアジア
ゾールジイル、ピリジンジイル、ピラジンジイル、ピリミジンジイル、ピリダジンジイル
トリアジンジイルなどである。一部の実施形態は、8から14個の環原子を含有し、例
えば、キノリジンジイル、キノリンジイル、イソキノリンジイル、シンノリンジイル、フ
タラジンジイル、キナゾリンジイル、キノキサリンジイル、トリアジンジイル、インドー
ルジイル、イソインドールジイル、インダゾールジイル、インドリジンジイル、プリン
イル、ナフチリジンジイル、プテリジンジイル、カルバゾールジイル、アクリジンジイル
フェナジンジイル、フェノチアジンジイル、フェノキサジンジイル、ベンゾオキサゾー
ルジイル、ベンゾチアゾールジイル、1H−ベンゾイミダゾールジイル、イミダゾピリジ
ンジイル、ベンゾチエンジイル、ベンゾフランジイル、イソベンゾフランジイルなどであ
る。

0078

「ヘテロアリールオキシ」という用語は、酸素に結合しているヘテロアリール基を含む
ラジカルを意味することとし、ここで、ヘテロアリールは、本明細書において見いだされ
るのと同じ定義を有する。

0079

「ヘテロビシクリル」という用語は、縮合または架橋した2個の非芳香環を含むラジカ
ルであって、このラジカルは5から11個の環原子を含有し、1、2、3または4個の環
原子が例えば、O、SおよびNから選択されるヘテロ原子であり、その際に、Nは、H、
C1〜C4アシルまたはC1〜C4アルキルで置換されていて、Sは1個または2個の酸
素で置換されていてもよいラジカルを意味することとする。ヘテロビシクリル基の例には
、これらに限られないが、オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジニル、1−アザ−ビ
シクロ[2.2.2]オクチル、9−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノニルなどが包含さ
れる。

0080

「ヘテロシクリル」という用語は、3から8個の環原子を含有する非芳香環ラジカルで
あって、1、2または3個の環原子が例えば、O、SおよびNから選択されるヘテロ原子
であり、その際に、NはH、C1〜C4アシルまたはC1〜C4アルキルで置換されてい
て、Sは1個または2個の酸素で置換されていてもよい非芳香環ラジカルを意味すること
とする。ヘテロシクリル基の例には、これらに限られないが、アジリジニル、アゼチジニ
ル、ピペリジニルモルホリニルピペラジニルピロリジニル、[1,3]−ジオキソ
ラニル、チオモルホリニル、[1,4]オキサゼパニル、1,1−ジオキソチオモルホリ
ニル、アゼパニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピ
ラニル、1−オキソ−ヘキサヒドロ−1λ4−チオピラニル、1,1−ジオキソ−ヘキサ
ヒドロ−1λ6−チオピラニルなどが包含される。

0081

「ヘテロシクリレン」という用語は、3から8個の環原子を含有する非芳香環ジラジカ
ルであって、1、2または3個の環原子が例えば、O、SおよびNから選択されるヘテロ
原子であり、その際に、NはH、C1〜C4アシルまたはC1〜C4アルキルで置換され
ていて、Sは1個または2個の酸素で置換されていてもよい非芳香環ジラジカルを意味す
ることとする。ヘテロシクリレン基の例には、これらに限られないが、アジリジンジイル
アゼチジンジイル、ピペリジンジイル、モルホリンジイル、ピペラジンジイル、ピロリ
ジンジイル、[1,3]−ジオキソランジイル、チオモルホリンジイル、[1,4]オキ
サゼパンジイル、1,1−ジオキソチオモルホリンジイル、アゼパンジイル、テトラヒド
ロフランジイルなどが包含される。

0082

「ヒドロキシル」という用語は、基−OHを意味することとする。

0083

ホスホノオキシ」という用語は、基−OP(O)(OH)2を意味することとする。

0084

「ウレイル」という用語は、基−NH2C(O)NH2を意味することとする。

0085

本明細書に記載されている化合物および薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物
、および/またはN−オキシドの、単独の活性薬剤(即ち、単剤療法)としての投与は、
参考としてその全体が本明細書に援用される、2010年8月27日出願のPCT/US
2010/002360に記載されている。

0086

鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される1種または複数種
の公知の薬剤と組み合わせて使用するための、本明細書に記載されている式Iaの化合物
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および/もしくはN−オキシドが
提供される。鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される1種または複数種の公知の薬剤と組
み合わせて使用するための、本明細書に記載されている式Iaの化合物または薬学的に許
容されるその塩、溶媒和物、水和物、および/もしくはN−オキシドもまた提供される。

0087

個体における疼痛を処置するための医薬品の製造における、本明細書に記載されている
式Iaの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および/もしくは
N−オキシド、ならびに鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択さ
れる1種または複数種の公知の薬剤の使用が提供される。個体における疼痛を処置するた
めの医薬品の製造における、本明細書に記載されている式Iaの化合物または薬学的に許
容されるその塩、溶媒和物、水和物、および/もしくはN−オキシド、ならびに鎮痛剤お
よび抗糖尿病剤から選択される1種または複数種の公知の薬剤の使用もまた提供される。

0088

個体における疼痛を管理するための医薬品の製造における、本明細書に記載されている
式Iaの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および/もしくは
N−オキシド、ならびに鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択さ
れる1種または複数種の公知の薬剤の使用が提供される。個体における疼痛を管理するた
めの医薬品の製造における、本明細書に記載されている式Iaの化合物または薬学的に許
容されるその塩、溶媒和物、水和物、および/もしくはN−オキシド、ならびに鎮痛剤お
よび抗糖尿病剤から選択される1種または複数種の公知の薬剤の使用もまた提供される。

0089

本明細書に記載されている式Iaの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物
、水和物、および/もしくはN−オキシドと、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、お
よび抗癌剤から選択される1種または複数種の公知の薬剤とを含む組成物が提供される。
本明細書に記載されている式Iaの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、
水和物、および/もしくはN−オキシドと、鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される1種
または複数種の公知の薬剤とを含む組成物もまた提供される。

0090

本明細書に記載されている式Iaの化合物または薬学的に許容される塩、溶媒和物、水
和物、および/もしくはN−オキシドと、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および
抗癌剤から選択される1種または複数種の公知の薬剤と、薬学的に許容される担体とを含
む組成物が提供される。本明細書に記載されている式Iaの化合物または薬学的に許容さ
れるその塩、溶媒和物、水和物、および/もしくはN−オキシドと、鎮痛剤および抗糖尿
病剤から選択される1種または複数種の公知の薬剤と、薬学的に許容される担体とを含む
組成物もまた提供される。

0091

本明細書に記載されている式Iaの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物
、水和物、および/もしくはN−オキシドと、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、お
よび抗癌剤から選択される1種または複数種の公知の薬剤とを混和するステップを含む、
組成物を調製するための方法が提供される。本明細書に記載されている式Iaの化合物ま
たは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および/もしくはN−オキシドと、
鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される1種または複数種の
公知の薬剤とを混和するステップを含む、組成物を調製するための方法により得られる組
成物もまた提供される。本明細書に記載されている式Iaの化合物または薬学的に許容さ
れるその塩、溶媒和物、水和物、および/もしくはN−オキシドと、鎮痛剤および抗糖尿
病剤から選択される1種または複数種の公知の薬剤とを混和するステップを含む、組成物
を調製するための方法もまた提供される。本明細書に記載されている式Iaの化合物また
は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および/もしくはN−オキシドと、鎮
痛剤および抗糖尿病剤から選択される1種または複数種の公知の薬剤とを混和するステッ
プを含む、組成物を調製するための方法により得られる組成物もまた提供される。

0092

本明細書に記載されている式Iaの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物
、水和物、および/もしくはN−オキシドと、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、お
よび抗癌剤から選択される1種または複数種の公知の薬剤と、薬学的に許容される担体と
を混和するステップを含む、組成物を調製するための方法が提供される。本明細書に記載
されている式Iaの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および
/もしくはN−オキシドと、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選
択される1種または複数種の公知の薬剤と、薬学的に許容される担体とを混和するステッ
プを含む、組成物を調製するための方法により得られる組成物もまた提供される。

0093

本明細書に記載されている式Iaの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物
、水和物、および/もしくはN−オキシドと、鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される1
種または複数種の公知の薬剤とを混和するステップを含む、組成物を調製するための方法
もまた提供される。本明細書に記載されている式Iaの化合物または薬学的に許容される
その塩、溶媒和物、水和物、および/もしくはN−オキシドと、鎮痛剤および抗糖尿病剤
から選択される1種または複数種の公知の薬剤とを混和するステップを含む、組成物を調
製するための方法により得られる組成物もまた提供される。

0094

一部の実施形態では、本明細書に記載されている式Iaの化合物、または薬学的に許容
されるその塩、溶媒和物、水和物、および/もしくはN−オキシドと、1種または複数種
の公知の薬剤とが、薬学的に許容される担体と混和される。

0095

一部の実施形態では、本明細書に記載されている式Iaの化合物、または薬学的に許容
されるその塩、溶媒和物、水和物、および/もしくはN−オキシドならびに、1種または
複数種の公知の薬剤がそれぞれ、異なる薬学的に許容される担体と混和される。

0096

医薬担体は一般に組成物中の他の成分と相容性であり、個々のレシピエントによって容
認されているべきである。所望する場合、およびこのような成分が組成物中の他の成分と
相容性である場合、他の生理学的活性成分を医薬組成物に組み込むことができる。結合剤
充填剤、許容される湿潤剤打錠滑沢剤、および崩壊剤などの慣用添加剤を、経口投
与用の錠剤およびカプセル剤において使用することができる。

0097

経口投与用の組成物は、液剤乳剤水性または油性懸濁剤、およびシロップ剤の形態
であってよい。別法では、経口投与用の組成物は、使用前に水または別の適切な液体ビヒ
クルを用いて再構成することができる乾燥散剤の形態であってよい。懸濁化剤または乳化
剤、非水性ビヒクル食用油を包含)、保存剤、および香味剤および着色剤などの追加の
添加物を添加することができる。非経口投与用の組成物は、化合物を適切な液体ビヒクル
に溶解させ、溶液濾過滅菌し、その後、適当なバイアルまたはアンプル充填および封
止することによって調製することができる。これらは、経口または非経口投与用の組成物
を調製するための当分野で周知である多数の適当な方法のうちのほんの数例である。

0098

それを必要とする個体における疼痛の処置のための方法において使用するための、本明
細書に記載されている式Iaの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和
物、および/もしくはN−オキシドであって、この方法が、前記個体に、前記化合物と、
鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される1種または複数種の
公知の薬剤とを投与することを含む、式Iaの化合物または薬学的に許容されるその塩、
溶媒和物、水和物、および/もしくはN−オキシドが提供される。それを必要とする個体
における疼痛の処置のための方法において使用するための、本明細書に記載されている式
Iaの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および/もしくはN
−オキシドであって、この方法が、前記個体に、前記化合物と、鎮痛剤および抗糖尿病剤
から選択される1種または複数種の公知の薬剤とを投与することを含む、式Iaの化合物
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および/もしくはN−オキシドも
また提供される。

0099

それを必要とする個体における疼痛の処置のための方法において使用するための、本明
細書に記載されている式Iaの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和
物、および/もしくはN−オキシドであって、この方法が、前記個体に、前記化合物と、
鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される1種または複数種の
公知の薬剤とを処方することを含む、式Iaの化合物または薬学的に許容されるその塩、
溶媒和物、水和物、および/もしくはN−オキシドが提供される。それを必要とする個体
における疼痛の処置のための方法において使用するための、本明細書に記載されている式
Iaの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および/もしくはN
−オキシドであって、この方法が、前記個体に、前記化合物と、鎮痛剤および抗糖尿病剤
から選択される1種または複数種の公知の薬剤とを処方することを含む、式Iaの化合物
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および/もしくはN−オキシドも
また提供される。

0100

それを必要とする個体における疼痛の管理のための方法において使用するための、本明
細書に記載されている式Iaの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和
物、および/もしくはN−オキシドであって、この方法が、前記個体に、前記化合物と、
鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される1種または複数種の
公知の薬剤とを投与することを含む、式Iaの化合物または薬学的に許容されるその塩、
溶媒和物、水和物、および/もしくはN−オキシドが提供される。それを必要とする個体
における疼痛の管理のための方法において使用するための、本明細書に記載されている式
Iaの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および/もしくはN
−オキシドであって、この方法が、前記個体に、前記化合物と、鎮痛剤および抗糖尿病剤
から選択される1種または複数種の公知の薬剤とを投与することを含む、式Iaの化合物
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および/もしくはN−オキシドも
また提供される。

0101

それを必要とする個体における疼痛の管理のための方法において使用するための、本明
細書に記載されている式Iaの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和
物、および/もしくはN−オキシドであって、この方法が、前記個体に、前記化合物と、
鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される1種または複数種の
公知の薬剤とを処方することを含む、式Iaの化合物または薬学的に許容されるその塩、
溶媒和物、水和物、および/もしくはN−オキシドが提供される。それを必要とする個体
における疼痛の管理のための方法において使用するための、本明細書に記載されている式
Iaの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および/もしくはN
−オキシドであって、この方法が、前記個体に、前記化合物と、鎮痛剤および抗糖尿病剤
から選択される1種または複数種の公知の薬剤とを処方することを含む、式Iaの化合物
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および/もしくはN−オキシドも
また提供される。

0102

本明細書に記載されている式Iaの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物
、水和物、および/もしくはN−オキシドと組み合わせて使用するための、鎮痛剤、抗糖
尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される1種または複数種の公知の薬剤が
提供される。本明細書に記載されている式Iaの化合物または薬学的に許容されるその塩
、溶媒和物、水和物、および/もしくはN−オキシドと組み合わせて使用するための、鎮
痛剤および抗糖尿病剤から選択される1種または複数種の公知の薬剤もまた提供される。

0103

それを必要とする個体における疼痛の処置のための方法において使用するための、鎮痛
剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される1種または複数種の公知
の薬剤であって、前記方法が、前記個体に、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、およ
び抗癌剤から選択される1種または複数種の公知の薬剤と、本明細書に記載されている式
Iaの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および/もしくはN
−オキシドとを投与することを含む、薬剤が提供される。それを必要とする個体における
疼痛の処置のための方法において使用するための、鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択され
る1種または複数種の公知の薬剤であって、前記方法が、前記個体に、鎮痛剤および抗糖
尿病剤から選択される1種または複数種の公知の薬剤と、本明細書に記載されている式I
aの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および/もしくはN−
オキシドとを投与することを含む、薬剤もまた提供される。

0104

それを必要とする個体における疼痛の処置のための方法において使用するための、鎮痛
剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される1種または複数種の公知
の薬剤であって、前記方法が、前記個体に、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、およ
び抗癌剤から選択される1種または複数種の公知の薬剤と、本明細書に記載されている式
Iaの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および/もしくはN
−オキシドとを処方することを含む、薬剤が提供される。それを必要とする個体における
疼痛の処置のための方法において使用するための、鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択され
る1種または複数種の公知の薬剤であって、前記方法が、前記個体に、鎮痛剤および抗糖
尿病剤から選択される1種または複数種の公知の薬剤と、本明細書に記載されている式I
aの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および/もしくはN−
オキシドとを処方することを含む、薬剤もまた提供される。

0105

それを必要とする個体における疼痛の管理のための方法において使用するための、鎮痛
剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される1種または複数種の公知
の薬剤であって、前記方法が、前記個体に、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、およ
び抗癌剤から選択される1種または複数種の公知の薬剤と、本明細書に記載されている式
Iaの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および/もしくはN
−オキシドとを投与することを含む、薬剤が提供される。それを必要とする個体における
疼痛の管理のための方法において使用するための、鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択され
る1種または複数種の公知の薬剤であって、前記方法が、前記個体に、鎮痛剤および抗糖
尿病剤から選択される1種または複数種の公知の薬剤と、本明細書に記載されている式I
aの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および/もしくはN−
オキシドとを投与することを含む、薬剤もまた提供される。

0106

それを必要とする個体における疼痛の管理のための方法において使用するための、鎮痛
剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される1種または複数種の公知
の薬剤であって、前記方法が、前記個体に、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、およ
び抗癌剤から選択される1種または複数種の公知の薬剤と、本明細書に記載されている式
Iaの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および/もしくはN
−オキシドとを投与することを含む、薬剤が提供される。それを必要とする個体における
疼痛の管理のための方法において使用するための、鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択され
る1種または複数種の公知の薬剤であって、前記方法が、前記個体に、鎮痛剤および抗糖
尿病剤から選択される1種または複数種の公知の薬剤と、本明細書に記載されている式I
aの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および/もしくはN−
オキシドとを投与することを含む、薬剤もまた提供される。

0107

医薬組成物、製剤、剤形、組み合わせた調製物、ツインパック、およびキットから選択
される、個体における疼痛を処置するための医薬製品であって、本明細書に記載されてい
る式Iaの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および/もしく
はN−オキシドと、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される
1種または複数種の公知の薬剤とを含む医薬製品が提供される。医薬組成物、製剤、剤形
、組み合わせた調製物、ツインパック、およびキットから選択される、個体における疼痛
を処置するための医薬製品であって、本明細書に記載されている式Iaの化合物または薬
学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および/もしくはN−オキシドと、鎮痛剤
および抗糖尿病剤から選択される1種または複数種の公知の薬剤とを含む医薬製品もまた
提供される。

0108

医薬組成物、製剤、剤形、組み合わせた調製物、ツインパック、およびキットから選択
される、個体における疼痛を管理するための医薬製品であって、本明細書に記載されてい
る式Iaの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および/もしく
はN−オキシドと、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される
1種または複数種の公知の薬剤とを含む医薬製品が提供される。医薬組成物、製剤、剤形
、組み合わせた調製物、ツインパック、およびキットから選択される医薬製品であって、
本明細書に記載されている式Iaの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、
水和物、および/もしくはN−オキシドと、鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される1種
または複数種の公知の薬剤とを含む医薬製品もまた提供される。

0109

一部の実施形態では、医薬製品は医薬組成物を含む。

0110

一部の実施形態では、医薬製品は製剤を含む。

0111

一部の実施形態では、医薬製品は剤形を含む。

0112

一部の実施形態では、医薬製品は組み合わせた調製物を含む。

0113

一部の実施形態では、医薬製品はツインパックを含む。

0114

一部の実施形態では、医薬製品はキットを含む。

0115

一部の実施形態では、キットは、本明細書に記載されている式Iaの化合物または薬学
的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および/もしくはN−オキシドあるいはその
医薬組成物を含む第1のパッケージと、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗
癌剤から選択される1種もしくは複数種の公知の薬剤またはその医薬組成物を含む第2の
パッケージとを含む。一部の実施形態では、キットは、本明細書に記載されている式Ia
の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および/もしくはN−オ
キシドあるいはその医薬組成物を含む第1のパッケージと、鎮痛剤および抗糖尿病剤から
選択される1種または複数種の公知の薬剤を含む第2のパッケージとを含む。

0116

それを必要とする個体における疼痛の処置のための方法であって、前記個体に、治療的
有効量の本明細書に記載されている式Iaの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶
媒和物、水和物、および/もしくはN−オキシドと、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症
剤、および抗癌剤から選択される1種または複数種の公知の薬剤とを投与することを含む
方法が提供される。

0117

それを必要とする個体における疼痛の処置のための方法であって、前記個体に、治療的
有効量の本明細書に記載されている式Iaの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶
媒和物、水和物、および/もしくはN−オキシドと、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症
剤、および抗癌剤から選択される1種または複数種の公知の薬剤とを処方することを含む
方法が提供される。

0118

それを必要とする個体における疼痛の管理のための方法であって、前記個体に、治療的
有効量の本明細書に記載されている式Iaの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶
媒和物、水和物、および/もしくはN−オキシドと、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症
剤、および抗癌剤から選択される1種または複数種の公知の薬剤とを投与することを含む
方法が提供される。

0119

それを必要とする個体における疼痛の管理のための方法であって、前記個体に、治療的
有効量の本明細書に記載されている式Iaの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶
媒和物、水和物、および/もしくはN−オキシドと、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症
剤、および抗癌剤から選択される1種または複数種の公知の薬剤とを処方することを含む
方法が提供される。

0120

一部の実施形態では、個体はヒトである。

0121

一部の実施形態では、1種または複数種の公知の薬剤は、個体に、同時に、別々に、ま
たは逐次的に投与される。

0122

一部の実施形態では、本明細書に記載されている式Iaの化合物、または薬学的に許容
されるその塩、溶媒和物、水和物、および/もしくはN−オキシドと、1種または複数種
の公知の薬剤とは、同時に投与される。

0123

一部の実施形態では、本明細書に記載されている式Iaの化合物、または薬学的に許容
されるその塩、溶媒和物、水和物、および/もしくはN−オキシドと、1種または複数種
の公知の薬剤とは、別々に投与される。

0124

一部の実施形態では、本明細書に記載されている式Iaの化合物、または薬学的に許容
されるその塩、溶媒和物、水和物、および/もしくはN−オキシドと、1種または複数種
の公知の薬剤とは、逐次的に投与される。

0125

一部の実施形態では、本明細書に記載されている式Iaの化合物、または薬学的に許容
されるその塩、溶媒和物、水和物、および/もしくはN−オキシドの量が単独では、治療
的に有効ではなく、1種または複数種の公知の薬剤の量が単独では、治療的に有効ではな
い。

0126

一部の実施形態では、本明細書に記載されている式Iaの化合物、または薬学的に許容
されるその塩、溶媒和物、水和物、および/もしくはN−オキシドと、1種または複数種
の公知の薬剤との組合せは、疼痛の緩和に対する上記の相加作用または相乗作用を生じさ
せる(例えば、図15を参照されたい)。相乗作用とは、併用療法で観察される、例えば
、PWTの増加または本明細書に記載されているような疼痛強度または重度の別の尺度
よって証明されているような疼痛に対する作用が、各化合物の疼痛に対する作用を加算
て合計することにより見られる作用よりも大きいことを意味する。相乗的併用療法を使用
する1つの利点は、疼痛に対する有意な作用を達成するために必要とされる各化合物の量
がより少なくてすみ、よって処置により生じる副作用がより少なくなり得ることである。
一部の場合には、副作用は、より低い用量が使用された場合には見られない。また、一部
の場合には、1つの薬物の副作用プロファイルが他の薬物の副作用プロファイルを軽くす
ることができるか、または相殺することができる。例えば、1つの薬物は、血圧の増加を
もたらし、他の薬物は、血圧の低下をもたらし得るので、併用療法は血圧に影響を与えな
い。併用療法の別の潜在的利点は、より少量の化合物ですむので、療法のコストを低減す
ることができることである。

0127

一部の実施形態では、疼痛は、骨痛および関節痛、変形性関節症に随伴する疼痛、痛覚
過敏、異痛症、炎症性疼痛、炎症性痛覚過敏、神経因性疼痛、神経障害性痛覚過敏、急性
侵害受容、筋肉痛、歯痛、片頭痛および他の頭痛、個体における治療の有害作用として生
じる疼痛、ならびに癌、多発性硬化症、アレルギー反応、腎炎症候群、強皮症、甲状腺炎
糖尿病性神経障害、線維筋痛症、HIV関連神経障害、坐骨神経痛、および自己免疫
態から選択される障害に随伴する疼痛から選ばれる。

0128

一部の実施形態では、疼痛は、骨痛および関節痛、変形性関節症に随伴する疼痛、筋肉
痛、歯痛、片頭痛および他の頭痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、治療の有害作用として生
じる疼痛、変形性関節症に随伴する疼痛;癌に随伴する疼痛、痛覚過敏;異痛症;炎症性
痛覚過敏;神経障害性痛覚過敏;および急性侵害受容から選ばれる。

0129

一部の実施形態では、疼痛は軽度から中等度の疼痛である。

0130

一部の実施形態では、疼痛は中等度からある程度重度の疼痛である。

0131

一部の実施形態では、個体は、視覚的アナログスケールで疼痛スコア≧40mmを有す
る。

0132

一部の実施形態では、個体は、Likert数値化スケールで疼痛スコア≧4を有する

0133

一部の実施形態では、疼痛は、長期にわたる、連続的な、24時間休みなしのオピオイ
ド療法を必要とする、中等度から重度の疼痛である。

0134

一部の実施形態では、疼痛は急性疼痛である。

0135

一部の実施形態では、方法は短期使用(5日以下)に対するものである。

0136

一部の実施形態では、疼痛は慢性疼痛である。

0137

本明細書に記載されている化合物と組み合わせて使用することができる適切な薬剤は、
鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤を包含する。

0138

一部の実施形態では、鎮痛剤は、非オピオイド薬物、オピオイド薬物、および補助鎮痛
薬から選ばれる。

0139

一部の実施形態では、非オピオイド薬物は、非ステロイド性抗炎症剤、トリサリチル酸
コリンマグネシウム、スルファサラジン、オルサラジン、フェナセチン、テノキシカム、
フェニルブタゾン、オキシフェンタルタゾン、タペンタドール、セレコキシブ、エトリコ
キシブ、ルミラコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、およびジコノチドから選ばれ
る。

0140

一部の実施形態では、非ステロイド性抗炎症剤は、アセメタシン、アセトアミノフェン
、アミノプロフェン、アスピリン、ベノキサプロフェン、ブクロキシン酸、カルプロフェ
ン、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、クリダナク、ジクロフェナク、
ジフルニサル、ジフルリサル、エトドラク、フェノプロフェン、フェノプロフェンカルシ
ウム、フェンチアザク、フロスリド、フルブフェン、フルフェナム酸、フルフェニサル、
フルルビプロフェン、フルプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、インドメタ
シン、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトロラクトロメタミン、ロルノキシカム、サリ
チル酸マグネシウム、メクロフェナム酸、メクロフェナメートナトリウム、メフェナム酸
、メロキシカム、ムロプロフェン、ナブメトン、ナプロキセン、ネパフェナク、ニフルム
酸、ニメスリド、オキサプロジン、オキシピナク、ピロプロフェン、ピロキシカム、プラ
モプロフェン、ラミフェナゾン、サルサレート、サリチルサリチル酸、サリチル酸ナトリ
ウム、スドキシカム、スリンダク、スプロフェン、チアプロフェン酸、チオピナク、トル
フェナム酸、トルメチン、トリオキサプロフェン、ジドメタシン、およびゾメピラクから
選ばれる。

0141

一部の実施形態では、オピオイド薬物は、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルフ
ァプロジン、アニレリジン、アポモルフィン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプ
レノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロ
モラミド、デキストロプロポキシフェン、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルホン、ジ
ヒドロコデイン、ジヒドロコデイノンエノールアセテート、ジヒドロモルヒネ、ジラウジ
ッド、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチ
ルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン
、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコデイン、ヒドロコ
ドンヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルフ
ァン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メ
プタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、6−モノアセチルモルヒネ、モルヒネ
、モルヒネ−6−グルクロニド、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ
、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、
ノスカピン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム(papavere
turn)、パパベリン(papverine)、ペンタゾシン、ペチジン、フェナドク
ソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、
プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフ
ェンタニル、チリジン、およびトラマドールから選ばれる。

0142

一部の実施形態では、少なくとも1種の鎮痛剤は、NSAIDおよびオピオイド(op
iod)薬物を含む。

0143

一部の実施形態では、少なくとも1種の鎮痛剤は、vicodin(アセトアミノフェ
ンおよびヒドロコドン)、percocet(オキシコドンおよびアセトアミノフェン)
、norco(酒石酸水素ヒドロコドンおよびアセトアミノフェン)、lorcet(ア
セトアミノフェンおよびヒドロコドン)、darvocet(アセトアミノフェンおよび
プロポキシフェン)、およびpercodan(アスピリンおよびオキシコドン)から選
ばれる。

0144

一部の実施形態では、少なくとも1種の鎮痛剤は、抗うつ剤、抗不安薬、片頭痛薬、お
よびガバペンチンから選ばれる少なくとも1種の補助鎮痛薬である。

0145

一部の実施形態では、片頭痛薬は、アルピロプリド、ジヒドロエルゴタミンドラセト
ロンエルゴコルニンエルコルニニン、エルゴクリプチン、エルゴット、エルゴタミ
ン、酢酸フルメドロキソン、ホナジン、リスリド、ロメリジンメチセルジドオキセトロ
ン、およびピゾチリンから選ばれる。

0146

一部の実施形態では、抗うつ剤は、エスシタロプラム、ビネダリン、カロキサゾン、シ
タロプラム、(S)−シタロプラム、ジメタザン、フェンカミン、インダルピン塩酸
ンデロキサジン、ネホパムノミフェンシン、オキシトリプタンオキシペルチン、パロ
セチンセルトラリン、チアゼシムトラゾドンベンモキシン、イプロクロジド、イ
プロニアジド、イソカルボキサジド、ニアラミド、オクタモキシン、フェネルジン、コチ
ニン、ロリシプリン、ロリプラムマプロチリンメトラリンドール、ミアンセリン、ミ
ルタゼピン、アジナゾラム、アミトリプチリン、アミトリプチリノキシド、アモキサピン
、ブトリプチリン、クロミプラミン、デメキシプチリン、デシプラミン、ジベンゼピン、
ジメタクリン、ドチエピンドキセピン、フルアシジン、イミプラミン、イミプラミンN
−オキシド、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ノルトリ
プチリン、ノキシプチリン、オピプラモール、ピゾチリン、プロピゼピン、プロトリプチ
リン、キヌプラミン、チアネプチントリミプラミンアドラフィニル、ベナクチジン、
ブプロピオン、ブタセチン、ジオキサドロールデュロキセチン、エトペリドン、フェバ
ルバメート、フェモキセチン、フェンペンタジオールフルオキセチンフルボキサミン
ヘマトポルフィリンヒペリシンレボファセトペラン、メジホキサミンミルナシプ
ラン、ミナプリン、モクロベミド、ネファゾドン、オキサフロザン、ピベラリン、プロリ
ンタン、ピリスクデアノールリタンセリン、ロキシンドール、塩化ルビジウムスル
ピリドタンドスピロン、トザリノン、トフェナシン、トロキサトントラニルシプロミ
ン、L−トリプトファンベンラファキシンビロキサジン、およびジメルジンから選ば
れる。

0147

一部の実施形態では、抗不安薬は、アルプラゾラムクロルジアゼポキシド、クロナゼ
パム、クロラゼパートジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパムオキサゼパム、およびプ
ラゼパム、ブスピロン;およびバルビツール酸塩から選ばれる。

0148

一部の実施形態では、疼痛は、糖尿病性末梢神経障害に随伴する神経因性疼痛である。

0149

一部の実施形態では、1種または複数種の公知の薬剤は、抗糖尿病剤から選ばれる。

0150

一部の実施形態では、抗糖尿病剤は、スルホニル尿素メグリチニドビグアナイド
アルファ−グルコシダーゼ阻害剤チアゾリジンジオン(thizaolidinedi
one)、インスリン類似体、およびクロムピコリネート/ビオチンから選ばれる。

0151

一部の実施形態では、抗糖尿病剤は、グリベンクラミドグリピジドグリクラジド
およびグリメピリドから選ばれるスルホニル尿素である。

0152

一部の実施形態では、抗糖尿病剤は、レパグリニドおよびナテグリニドから選ばれるメ
グリチニドである。

0153

一部の実施形態では、抗糖尿病剤は、メトホルミンから選ばれるビグアナイドである。

0154

一部の実施形態では、抗糖尿病剤は、アカルボースエパルレスタットミグリトール
、およびボグリボースから選ばれるアルファ−グルコシダーゼ阻害剤である。

0155

一部の実施形態では、抗糖尿病剤は、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾンから選ばれ
るチアゾリジンジオンである。

0156

一部の実施形態では、抗糖尿病剤は、インスリンリスプロインスリンアスパルト、お
よびインスリングラルギンから選ばれるインスリンまたはその類似体である。

0157

一部の実施形態では、疼痛は、変形性関節症に随伴する疼痛である。

0158

一部の実施形態では、1種または複数種の公知の薬剤は、変形性関節症剤から選ばれる

0159

一部の実施形態では、変形性関節症剤は、限局注射、局所用パッチ剤クリーム剤およ
ゲル剤グルコサミンコンドロイチン硫酸、およびビタミンから選ばれる。

0160

一部の実施形態では、限局注射は、コルチコステロイド注射およびヒアルロナンの注射
から選ばれる。

0161

一部の実施形態では、局所用パッチ剤、クリーム剤およびゲル剤は、シバミドパッチ
ジクロフェナクパッチ、局所用塩化ストロンチウム六水和物ジクロフェナクナトリウム
局所用液剤、カプサイシンクリーム剤およびサルチル酸メチルクリーム剤から選ばれる。

0162

一部の実施形態では、変形性関節症剤は、バルデコキシブ、メロキシカム、エトドラク
ナプロキセンナトリウムジアセレインテトラサイクリン抗マラリア療法、Gen
−S、JNJ−39439335、JNJ−42160443(神経成長因子(NGF)
に対するモノクローナル抗体)、JNS013(トラマドールとアセトアミノフェンの組
合せ)、ABT−102(N−[5−tert−ブチル−2,3−ジヒドロ−1H−イン
デン−1(R)−イル]−N’−(1H−インダゾール−4−イル)尿素)、SAR11
4137、MEDI−578、LY545694(iGluR5アンタゴニスト)、BE
MAブプレノルフィン(CAインデックス名:6,14−エテノモルフィナン−7−メタ
ノール、17−(シクロプロピルメチル)−α−(1,1−ジメチルエチル)−4,5−
エポキシ−18,19−ジヒドロ−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−α−メチル−、(α
S,5α,7α)−塩酸塩)、GRC15300、PH−797804(CAインデック
ス名:ベンズアミド、3−[3−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロフェニル)メトキ
シ]−6−メチル−2−オキソ−1(2H)−ピリジニル]−N,4−ジメチル−)、A
DX71943、ELI−216(オキシコドンとナルトレキソンの組合せ)、NT−1
1624(CAインデックス名:1H−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2,5(3
H,6H)−ジオン、ジヒドロ−)、ジラクチン、XEN402(電位依存性Na(V)
1.7ナトリウムチャネル遮断剤)、CRB0022(神経成長因子(NGF)に対する
モノクローナル抗体)、アピトキシン、およびエトリコキシブから選ばれる。

0163

変形性関節症剤ABT−102は、N−[5−tert−ブチル−2,3−ジヒドロ−
1H−インデン−1(R)−イル]−N’−(1H−インダゾール−4−イル)尿素であ
り、その化学構造は、

0164

である。

0165

変形性関節症剤BEMAブプレノルフィンは、CAインデックス名:6,14−エテノ
モルフィナン−7−メタノール、17−(シクロプロピルメチル)−α−(1,1−ジメ
チルエチル)−4,5−エポキシ−18,19−ジヒドロ−3−ヒドロキシ−6−メトキ
シ−α−メチル−、(αS,5α,7α)−塩酸塩を有し、その化学構造は、

0166

である。

0167

変形性関節症剤PH−797804は、CAインデックス名:ベンズアミド、3−[3
−ブロモ−4−[(2,4−ジフルオロフェニル)メトキシ]−6−メチル−2−オキソ
−1(2H)−ピリジニル]−N,4−ジメチル−)を有し、その化学構造は、

0168

である。

0169

変形性関節症剤NT−11624は、CAインデックス名:1H−ピロロ[1,2−a
]イミダゾール−2,5(3H,6H)−ジオン、ジヒドロ−)を有し、その化学構造は

0170

である。

0171

一部の実施形態では、疼痛は、癌に随伴する疼痛である。

0172

一部の実施形態では、疼痛は、癌患者における突破痛である。

0173

一部の実施形態では、個体は、癌性疼痛用オピオイド療法をすでに受けており、これに
耐性がある。

0174

一部の実施形態では、1種または複数種の公知の薬剤は、抗癌剤から選ばれる。

0175

一部の実施形態では、疼痛は、抗癌剤の有害作用として生じる疼痛である。

0176

一部の実施形態では、抗癌剤はパクリタキセルである。

0177

一部の実施形態では、癌は、前立腺癌膵癌肺癌、および乳癌から選ばれる。

0178

一部の実施形態では、癌は、膵癌、肺癌、および乳癌から選ばれる。

0179

一部の実施形態では、抗癌剤は、アシビシンアクラルビシン、塩酸アコダゾール、ア
クロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミンアンマイシン、酢酸ア
メタントロンアミノグルテチミドアムサクリンアナストロゾールアントラマイシ
ン、アスパラギナーゼアスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチ
マスタット、ベンゾデパ、ビカルタミド、塩酸ビスアントレン、ビスナフィドジメシレー
ト、ビゼレシン、硫酸ブレオマイシンブレキナールナトリウムブロピリミン、ブス
ファンカクチノマイシンカルステロンカラセミド、カルベチマー、カルボプラチン
カルムスチン、塩酸カルビシン、カルゼレシン、セデフィンゴールクロラムブシル
シロレマイシン、シスプラチンクラドリビン、メシルクリストール、シクロホスフ
ァミド、シタラビンダカルバジンダクチノマイシン塩酸ダウノルビシンデシタビ
ン、デキソルマプラチン、デザグアニン、メシル酸デザグアニン、ジアジコン、ドセタキ
セルドキソルビシン塩酸ドキソルビシンドロロキシフェンクエン酸ドロロキシフ
ェン、プロピオン酸ドロモスタノロンデュアゾマイシン、エダトレキセート、塩酸エフ
ロルニチン、エルサミトルシンエンロプラチン、エンプロメート、エピプロピジン、塩
エピルビシン、エルブロゾール、塩酸エソルビシン、エストラムスチンエストラムス
チンリン酸ナトリウムエタニダゾール、エトポシドリン酸エトポシド、エトプリン、
塩酸ファドロゾール、ファザラビンフェンレチニド、フロキシウリジン、リン酸フルダ
ラビン、フルオロウラシル、フルオロシタビン、ホスキドン、ホストリエシンナトリウム
ゲムシタビン塩酸ゲムシタビンヒドロキシ尿素、塩酸イダルビシン、イホスファ
ド、イルモホシン、インターロイキンII(組換え型インターロイキンIIまたはrIL
2を包含する)、インターフェロンアルファ−2a、インターフェロンアルファ−2b、
インターフェロンアルファ−n1、インターフェロンアルファ−n3、インターフェロン
ベータ−Ia、インターフェロンガンマ−Ib、イプロプラチン、塩酸イリノテカン、酢
ランレオチドレトロゾール酢酸ロイプロリド、塩酸リアロゾール、ロメトレキソー
ルナトリウム、ロムスチン、塩酸ロソキサントロン、マソプロコール、マイタンシン、塩
酸メクロレタミン、酢酸メゲストロール酢酸メレンゲストロールメルファラン、メノ
ガリル、メルカプトプリンメトトレキセート、メトトレキセートナトリウム、メトプリ
ン、メツレデパ、ミチンドミド、ミトカルシン、ミトクロミン、ミトギリン、ミトマル
ン、マイトマイシン、ミトスパーミトタン塩酸ミトキサントロンミコフェノール酸
、ノコダゾール、ノガラマイシン、オルマプラチン、オキシスラン、パクリタキセル、ペ
グアスパルガーゼ、ペリオマイシン、ペンタムスチン、硫酸ペプロマイシン、ペルホスフ
ァミド、ピポブロマンピポスルファン、塩酸ピロキサントロン、プリカマイシン、プロ
メスタン、ポルフィマーナトリウムポルフィロマイシンプレニムスチン、塩酸プロ
カルバジン、ピューロマイシン、塩酸ピューロマイシン、ピラゾフリンリボプリン、ロ
グレチミド、サフィンゴール、塩酸サフィンゴール、セムスチン、シムトラゼン、スパ
ホセートナトリウム、スパルソマイシン、塩酸スピロゲルマニウム、スピロムスチン、ス
ピロプラチン、ストレプトニグリンストレプトゾシン、スロフェヌルタリソマイシン
テコガランナトリウム、テガフール、塩酸テロキサントロン、テモポルフィン、テニポ
シド、テロキシロンテストラクトン、チアミプリン、チオグアニンチオテパチアゾ
フリン、チラパザミン、クエン酸トレミフェン、酢酸トレストロン、リン酸トリシリビン
トリメトレキセートグルクロン酸トリメトレキセート、トリプトレリン、塩酸ツブロ
ゾール、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチドベルポルフィン硫酸ビンブ
ラスチン、硫酸ビンクリスチンビンデシン硫酸ビンデシン、硫酸ビネピジン、硫酸ビ
ングリシネート、硫酸ビンレウロシン酒石酸ビノレルビン、硫酸ビンロシジン、硫酸ビ
ンゾリジン、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、および塩酸ゾルビシンから選ば
れる。

0180

一部の実施形態では、抗癌剤は、20−epi−1,25ジヒドロキシビタミンD3;
5−エチニルウラシルアビラテロン;アクラルビシン;アシルフルベン;アデシペノー
ル;アドゼレシン;アルデスロイキン;ALL−TKアンタゴニスト;アルトレタミン;
アンバムスチン;アミドックスアミホスチンアミノレブリン酸アムルビシン;アム
サクリン;アナグレリド;アナストロゾール;アンドログラホリド血管形成阻害剤;ア
ンタゴニストD;アンタゴニストG;アンタレリックス;抗背方化形態形成タンパク質
1;抗アンドロゲン、前立腺癌腫;抗エストロゲン抗新生物薬アンチセンスオリゴ
クレオチド;グリシンアフィディコリンアポトーシス遺伝子モジュレーターアポト
ーシスレギュレーター;アプリン酸;ara−CDP−DL−PTBA;アルギニンデア
ミナーゼ;アスラクリン;アタメスタン;アトリムスチン;アキシナスタチン1;アキシ
ナスタチン2;アキシナスタチン3;アザセトロン;アザトキシン;アザチロシン;バッ
カチンIII誘導体;バラノール;バチマスタット;BCR/ABLアンタゴニスト;ベ
ンゾクロリンス;ベンゾイルスタウロスポリン;ベータラクタム誘導体;ベータアレチン
ベタクラマイシンB;ベツリン酸;bFGF阻害剤;ビカルタミド;ビサントレン;ビ
サジリジニルスペルミン;ビスナフィド;ビストラテンA;ビゼレシン;ブレフレート
ブロピリミン;ブドチタンブチオニンスルホキシミンカルシポトリオール;カルホス
チンC;カンプトテシン誘導体カナリアIL−2;カペシタビン;カルボキサミド−
アミノ−トリアゾール;カルボキシアミドトリアゾール;CaRest M3;CARN
700;軟骨由来阻害剤;カルゼレシン;カゼインキナーゼ阻害剤(ICOS);カス
タノスペルミン;セクロピンB;セトロレリクス;クロリンス;クロロキノキサリンスル
ホンアミド;シカプロスト;シスポルフィリン;クラドリビン;クロミフェン類似体;ク
トリマゾール;コリスマイシンA;コリスマイシンB;コンブレタスタチンA4;コン
ブレタスタチン類似体;コナゲニンクラムベシジン816;クリスナトール;クリプト
フィシン8;クリプトフィシンA誘導体;キュラシンA;シクロペンタアントラキノン
シクロプラタム;シペマイシン;シタラビンオクホスフェート細胞溶解因子;サイト
タチン;ダクリキシマブ;デシタビンデヒドロジデムニンB;デスロレリン;デキサメ
タゾン;デキシホスファミド;デクスラゾキサンデクベラパミル;ジアジコン;ジデ
ムニンB;ジドックス;ジエチルノルスペルミン;ジヒドロ−5−アザシチジン;ジヒド
タキソール;9−ジオキサマイシン;ジフェニルスピロムスチン;ドセタキセルドコ
サノール;ドラセトロン;ドキシフルリジン;ドロロキシフェン;ドロナビノールデュ
オカルマイシンSA;エブセレンエコムスチン;エデルホシン;エドレコロマブ;エフ
ロルニチン;エレメン;エミテフール;エピルビシン;エプリステリド;エストラムスチ
ン類似体;エストロゲンアゴニストエストロゲンアンタゴニスト;エタニダゾール;リ
ン酸エトポシド;エキセメスタン;ファドロゾール;ファザラビン;フェンレチニド;フ
ィルグラスチム;フィナステリドフラボピリドールフレゼラスチン;フルアステロン
フルダラビン;塩酸フルオロダウノルニシン;ホルフェニメクス;ホルメスタン;ホス
トリエシン;ホテムスチン;ガドリニウムテキサフィリン硝酸ガリウム;ガロシタビン
ガニレリクス;ゼラチナーゼ阻害剤;ゲムシタビン;グルタチオン阻害剤;ヘプスルフ
ァム;ヘレグリンヘキサメチレンビスアセタミド;ヒペリシン;イバンドロン酸;イダ
ルビシン;イドキシフェン;イドラマントン;イルモホシン;イロマスタット;イミダゾ
アクリドンイミキモド免疫賦活性ペプチドインスリン様成長因子−1受容体阻害剤
;インターフェロンアゴニスト;インターフェロン;インターロイキン;イオベングアン
ヨードドキソルビシン;4−イポメアノール;イロプラクト;イルソグラジン;イソベ
ンガゾール;イソホモハリコンドリンB;イタセトロン;ジャスプラキノリド;カハラリ
ドF;ラメラリン−Nトリアセテート;ランレオチド;レイナマイシンレノグラスチム
;硫酸レンチナンレプトールスタチン;レトロゾール;白血病阻害因子白血球アルフ
ァインターフェロン;ロイプロリドエストロゲンプロゲステロンリュープロレリン
レバミソール;リアロゾール;線状ポリアミン類似体;脂溶性二糖ペプチド;脂溶性白
金化合物リソクリナミド7;ロバプラチン;ロンブリシン;ロメトレキソール;ロニダ
ミン;ロソキサントロン;ロバスタチンロキソリビン;ルルトテカンルテチウムテキ
サフィリン;リソフィリン;溶解ペプチド;メイタンシンマンノスタチンA;マリマス
タット;マソプロコール;マスピンマトリリシン阻害剤;マトリックスメタロプロテア
ーゼ阻害剤;メノガリル;メルバロン;メテレリン;メチオニナーゼメトクロプラミド
MIF阻害剤;ミフェプリストンミルテホシン;ミリモスチム;ミスマッチ二本鎖
NA;ミトグアゾン;ミトラクトール;マイトマイシン類似体;ミトナフィド;ミトトキ
シン線維芽細胞成長因子サポリンミトキサントロン;モファロテン;モルグラモスチム
;モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン;モノホスホリル脂質A+ミオバク
リウム細胞壁sk;モピダモール多剤耐性遺伝子阻害剤;多発性腫瘍抑制因子1に基づ
く療法;マスタード抗癌剤;マイカペルオキシドB;ミコバクテリア細胞壁抽出物;ミリ
アポロン;N−アセチルジナリン;N−置換ベンズアミド;ナファレリン;ナグレスチッ
プ;ナロキソン+ペンタゾシン;ナパビン;ナフテルピンナルトグラスチム;ネダプラ
チン;ネモルビシンネリドロン酸;中性エンドペプチダーゼニルタミド;ニサマイシ
ン;一酸化窒素モジュレーター;ニトロキシド抗酸化剤ニトルリン;O6−ベンジルグ
アニン;オクトレオチド;オキセノンオリゴヌクレオチド;オナプリストンオンダン
セトロン;オンダンセトロン;オラシン;経口サイトカインインデューサー;オルマプラ
チン;オサテロン;オキサリプラチン;オキサウノマイシン;パクリタキセル;パクリタ
キセル類似体;パクリタキセル誘導体パラウアミン;パルミトイルリゾキシン;パミド
ロン酸;パナキシトリオール;パノミフェン;パラバクチン;パゼリプチン;ペグアスパ
ルガーゼ;ペルデシンペントサンポリサルフェートナトリウム;ペントスタチン;ペン
トロゾール;ペルフルブロン;ペルホスファミド;ペリリルアルコール;フェナジノマイ
シン;フェニル酢酸ホスファターゼ阻害剤ピシバニール塩酸ピロカルピン;ピラル
ビシン;ピリトレキシム;プラセチンA;プラセチンB;プラスミノゲンアクチベーター
阻害剤;白金錯体白金化合物白金トリアミン錯体;ポルフィマーナトリウム;ポル
フィロマイシン;プレドニゾン;プロピルビス−アクリドン;プロスタグランジンJ2;
プロテアソーム阻害剤プロテインAベース免疫モジュレータータンパク質キナーゼ
C阻害剤;タンパク質キナーゼC阻害剤、微細藻タンパク質チロシンホスファターゼ
害剤;プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤;プルプリン;ピラゾロアクリジン;ピ
リドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート;rafアンタゴニスト;
ラルチトレキセド;ラモセトロン;rasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ
害剤;ras阻害剤;ras−GAP阻害剤;脱メチル化レテリプチン;エチドロン酸
ニウムRe 186;リゾキシン;リボザイムRIレチナミドログレチミド;ロヒ
ツキン;ロムルチド;ロキニメクス;ルビギノンB1;ルボキシル;サフィンゴール;サ
イントピン;SarCNU;サルコフィトールA;サルグラモスチム;Sdi 1模倣剤
;セムスチン;老化由来阻害剤1;センスオリゴヌクレオチドシグナル伝達阻害剤;シ
ナル伝達モジュレーター;一本鎖抗原結合タンパク質シゾフィラン(sizofur
an);ソブゾキサン;ボロカプタートナトリウム;フェニル酢酸ナトリウム;ソルベロ
ール;ソマトメジン結合タンパク質;ソネルミン;スパルホス酸;スピカマイシンD;ス
ピロムスチン;スプレペンチンスポンジスタチン1;スクアラミン幹細胞阻害剤;
幹細胞分裂阻害剤;スチピアミド;ストロメライシン阻害剤;スルフィノシン;超活性
作用性腸管ペプチドアンタゴニスト;スラディスタ;スラミン;スワインソニン;合成
グリコサミノグリカン;タリムスチン;タモキシフェンメチオダイド;タウロムスチン
タザロテン;テコガランナトリウム;テガフール;テルラピリリウム;テロメラーゼ阻害
剤;テモポルフィン;テモゾロミド;テニポシド;テトラクロロデカオキシド;テトラゾ
ミン;タリブラスチン;チオコラリントロンボポエチン;トロンボポエチン模倣剤;チ
マルファシン;サイモポエチン受容体アゴニストチモトナン甲状腺刺激ホルモン
スズエチルエチオプルプリン;チラパザミン;チタノセンジクロリド(titanoce
ne bichloride);トプセンチン;トレミフェン;全能性幹細胞因子;翻訳
阻害剤;トレチノイントリアセチルウリジン;トリシリビン;トリメトレキセート;ト
リプトレリン;トロピセトロン;ツロステリド;チロシンキナーゼ阻害剤チルホスチン
;UBC阻害剤;ウベニメクス尿生殖洞由来成長阻害因子;ウロキナーゼ受容体アンタ
ゴニスト;バプレオチド;バリオリンB;ベクター系赤血球遺伝子療法;ベラレソール
;ベラミン;ベルディンス;ベルテポルフィン;ビノレルビン;ビンキサルチン;ビタキ
シン;ボロゾール;ザノテロン;ゼニプラチン;ジラスコルブ;およびジノスタチンスチ
ラマーから選ばれる。

0181

一部の実施形態では、抗癌剤は、エリブリンメシル酸塩カバジタキセル、シプロイセ
ル−T、デガレリクスラロキシフェン、塩酸トポテカンイクサベピロンラパチニブ
エルロチニブゲフィチニブ、アバレリクス、酢酸ロイプロリド、フルベストラント
レトロゾール、トリプトレリンパモ酸塩ハーセプチン、ノルバデックス、フォトフリン
、ゼローダ、レトロゾール、アナストロゾール、フルタミド、ゲムシタビンHCl、ドセ
タキセル、酢酸ゴセレリンベバシズマブ、セレコキシブ、セツキシマブ、デノスマブ、
イバンドロン酸、甲状腺刺激ホルモンα、トラベクテジン、およびペメトレキセドから選
ばれる。

0182

他の薬剤は周知であるか、または本開示を考慮すると、当業者には容易に明らかとなろ
う。

0183

本明細書に記載されている式Iaの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物
、および水和物と他の薬剤との併用療法の範囲は、本明細書で列挙されたものに限られず
、原則的には疼痛に関連した疾患、状態または障害の処置に対して有用な、任意の薬剤ま
たは医薬組成物との任意の組合せを包含することが理解される。

0184

式Iaにおいて示されているような特定の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、
溶媒和物、水和物、および/またはN−オキシド:

0185

[式中、
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、HおよびC1〜C6アルキルからそれ
ぞれ独立に選択され;
Xは、NR7であり、Yは、CC(O)N(R8)R9であるか;または
Xは、CC(O)N(R8)R9であり、Yは、NR7であり;
R7は、−R10−R11−R12−R13であり;ここで:
R10は、C1〜C6アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選
択されるか;またはR10は存在せず;
R11は、−C(O)NH−およびC1〜C6アルキレンから選択されるか;またはR
11は存在せず;
R12は、C1〜C6アルキレンであるか;またはR12は存在せず;
R13は、C1〜C6アルキル、アリール、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキ
ル、アリール、およびヘテロアリールは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、
C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、C3〜C7シクロ
アルキル、シアノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、
およびヒドロキシルから選択される1個または2個の置換基でそれぞれ置換されていても
よく;
R8は、−R14−R15−R16−R17であり;ここで:
R14は、C1〜C6アルキレン、C3〜C7シクロアルケニレン、C3〜C7シクロ
アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され;ここで、前記C
1〜C6アルキレンおよびヘテロシクリレンは、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1
〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ
置換されていてもよく;ここで、前記C1〜C6アルキルおよびアリールは、C1〜C6
アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される
1個の置換基で置換されていてもよいか;またはR14は存在せず;
R15は、−C(O)NH−、−C(O)−、−C(O)O−、C1〜C6アルキレン
、C3〜C7シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択さ
れ;ここで、前記ヘテロシクリレンは、C1〜C6アルキルで置換されていてもよいか;
またはR15は存在せず;
R16は、C1〜C6アルキレンであるか;またはR16は存在せず;
R17は、H、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミ
ノ、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C2〜C6アルキニル、ウレイル、アミノ、ア
リール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−C1〜C6−
アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C5〜
C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルアミ
ノ、C2〜C8ジアルキルスルホンアミド、C1〜C6ハロアルキル、ヘテロアリール、
ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホス
ホノオキシから選択され;ここで、前記C1〜C6アルキルアミノ、アミノ、アリール、
アリールアミノ、アリールオキシ、C5〜C11ビシクロアルキル、C3〜C7シクロア
ルキル、C3〜C7シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロ
シクリル、およびウレイルは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル
、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ
、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロア
ルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およ
びヒドロキシルから選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく

R9は、H、C1〜C6アルキル、およびC3〜C7シクロアルキルから選択されるか
;または
R8およびR9は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−C1
〜C6−アルコキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、アリール、カルボ−
C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロ
アリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される1個または複数の
置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択
される基を形成しており;ここで、前記アリール、C1〜C6アルキル、およびヘテロア
リールは、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロ
キシルから選択される1個の置換基で置換されていてもよい]
が提供される。

0186

明瞭性のために別々の実施形態の文脈で記載されている本発明の特定の特徴を、単一の
実施形態で組み合わせて提供することもできることが認識される。逆に、簡潔さのために
単一の実施形態の文脈で記載されている本発明の様々な特徴を、別々にまたは任意の適切
な下位組合せで提供することもできる。本明細書に記載されている、例えばIaおよびI
eなどの一般化学式の範囲内に含まれる、変数記号(例えば、R1、R2、R3、R4、
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R
16、R17、X、およびY)によって表される化学基に関する実施形態の組合せはいず
れも、そのような組合せが安定な化合物(即ち、単離し、特性決定し、生物活性について
試験することができる化合物)をもたらす化合物を包含する限り、それぞれの組合せおよ
びすべての組合せが個々に明示的に列挙されているかのように、本発明によって明確に包
含される。加えて、そのような変数記号を記載している実施形態に列挙されている化学基
のすべての下位組合せ、ならびに本明細書に記載されている使用および医療適用のすべて
の下位組合せも、そのような組合せが安定な化合物(即ち、単離し、特性決定し、生物活
性について試験することができる化合物)をもたらす化合物を包含する限り、化学基の下
位組合せならびに使用および医療適用の下位組合せのどれもが個々におよび明示的に列挙
されているかのように、本発明によって明確に包含される。加えて、このような変数記号
を記載している実施形態に列挙されている化学基のすべての下位組合せ、ならびに本明細
書に記載されている使用および医療適用のすべての下位組合せも、化学基の下位組合せな
らびに使用および医療適用の下位組合せのどれもが個々におよび明示的に本明細書に列挙
されているかのように、本発明によって明確に包含される。加えて、一部の実施形態は、
組合せのどれもが個々におよび明示的に列挙されているかのように、本明細書に明確に開
示されているか、または本明細書で列挙された任意の参照文献に明確に開示されている、
1種または複数種の公知の薬剤のすべての組合せを包含する。さらに、本発明の一部の実
施形態は、組合せのどれもが個々におよび明示的に列挙されているかのように、本明細書
に記載されている変数記号および一般化学式によって表される化学基に関する1種もしく
は複数種の実施形態のすべての組合せ、または1種もしくは複数種の式(Ia)の化合物
のすべての組合せを、本明細書に明確に開示されているか、または本明細書で列挙された
任意の参照文献に明確に開示されている、1種または複数種の公知の薬剤のすべての組合
せと一緒に/組み合わせて包含する。

0187

本明細書で使用される場合、「置換(される)」とは、化学基の少なくとも1個の水素
原子が、非水素置換基または非水素基によって置き換えられていることを指し、その非水
素置換基または非水素基は、一価であっても二価であってもよい。置換基または基が二価
である場合、この基は別の置換基または基でさらに置換されていると理解される。本明細
書の化学基が「置換」されている場合、その化学基は、全ての価(valance)まで
の置換を有し得る。例えば、メチル基は、1、2または3個の置換基によって置換されて
いてよく、メチレン基は1または2個の置換基によって置換されていてよく、フェニル基
は1、2、3、4または5個の置換基によって置換されていてよく、ナフチル基は1、2
、3、4、5、6または7個の置換基によって置換されていてよいなどである。同様に、
「1個または複数の置換基で置換されている」とは、1個の置換基から、基によって物理
的に許容される全数までの置換基による基の置換を指す。さらに、基が1個を超える基で
置換されている場合、それらは同一であってよいか、または異なっていてよい。

0188

本明細書に記載されている化合物は、ケト−エノール互変異性体などの互変異性形態
包含し得る。互変異性形態は、平衡状態であってよいか、または適切な置換によって一方
の形態に立体的に固定されていてよい。様々な互変異性形態が本明細書に記載されている
化合物の範囲内にあると理解される。

0189

本開示には、本化合物ならびにその塩および結晶形中に存在する原子の全ての同位体
包含される。本明細書に記載されている化合物には、中間体および/または最終化合物
に存在する原子の全ての同位体が包含され得る。同位体には、原子番号は同じであるが、
質量数が異なる原子が包含される。一般的な例としては、限定ではないが、水素の同位体
には、2H(ジュウテリウム)および3H(トリチウム)が包含される。炭素の同位体に
は、13Cおよび14Cが包含される。

0190

式Iaおよびそれに関連する式の化合物は、1個または複数のキラル中心を有すること
があり、したがって鏡像異性体および/またはジアステレオ異性体として存在し得ること
が理解され、認識される。本発明は、全てのそのような鏡像異性体、ジアステレオ異性体
およびその混合物ラセミ体を包含するが、これに限定されない)に及び、それらを包含
すると理解される。式Iaおよび本開示全体を通して使用される式の化合物は、別段に述
べられているかまたは示されていない限り、全ての個々の鏡像異性体およびその混合物を
表すことを意図していると理解される。

0191

基R1:
一部の実施形態では、R1は、HおよびC1〜C6アルキルから選択される。

0192

一部の実施形態では、R1は、Hである。

0193

一部の実施形態では、R1は、C1〜C6アルキルである。

0194

一部の実施形態では、R1は、メチルである。

0195

一部の実施形態では、R1は、イソプロピルである。

0196

基R2:
一部の実施形態では、R2は、HおよびC1〜C6アルキルから選択される。

0197

一部の実施形態では、R2は、Hである。

0198

一部の実施形態では、R2は、C1〜C6アルキルである。

0199

一部の実施形態では、R2は、メチルである。

0200

一部の実施形態では、R2は、イソプロピルである。

0201

基R3:
一部の実施形態では、R3は、HおよびC1〜C6アルキルから選択される。

0202

一部の実施形態では、R3は、Hである。

0203

一部の実施形態では、R3は、C1〜C6アルキルである。

0204

一部の実施形態では、R3は、メチルである。

0205

一部の実施形態では、R3は、イソプロピルである。

0206

基R4:
一部の実施形態では、R4は、HおよびC1〜C6アルキルから選択される。

0207

一部の実施形態では、R4は、Hである。

0208

一部の実施形態では、R4は、C1〜C6アルキルである。

0209

一部の実施形態では、R4は、メチルである。

0210

一部の実施形態では、R4は、イソプロピルである。

0211

基R5:
一部の実施形態では、R5は、HおよびC1〜C6アルキルから選択される。

0212

一部の実施形態では、R5は、Hである。

0213

一部の実施形態では、R5は、C1〜C6アルキルである。

0214

一部の実施形態では、R5は、メチルである。

0215

一部の実施形態では、R5は、イソプロピルである。

0216

基R6:
一部の実施形態では、R6は、HおよびC1〜C6アルキルから選択される。

0217

一部の実施形態では、R6は、Hである。

0218

一部の実施形態では、R6は、C1〜C6アルキルである。

0219

一部の実施形態では、R6は、メチルである。

0220

一部の実施形態では、R6は、イソプロピルである。

0221

基X:
一部の実施形態では、Xは、NR7であり、ここで、R7は、−R10−R11−R1
2−R13である。

0222

一部の実施形態では、Xは、CCONR8R9である。

0223

一部の実施形態では、Xは、CC(O)NHR8である。

0224

基Y:
一部の実施形態では、Yは、NR7であり、ここで、R7は、−R10−R11−R1
2−R13である。

0225

一部の実施形態では、Yは、CCONR8R9である。

0226

一部の実施形態では、Yは、CC(O)NHR8である。

0227

基R7:
一部の実施形態では、R7は、−R10−R11−R12−R13またはそのN−オキ
シドである。

0228

一部の実施形態では、R7は、−R10−R11−R12−R13である。

0229

一部の実施形態では、R7は、アリールおよびヘテロアリールから選択され、ここで、
前記アリールおよびヘテロアリールは、シアノおよびハロゲンから選択される1個または
2個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい。

0230

一部の実施形態では、R7は、アリールおよびヘテロアリールから選択され、ここで、
前記アリールおよびヘテロアリールは、フルオロ、クロロおよびシアノから選択される1
個または2個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい。

0231

一部の実施形態では、R7は、2,4−ジフルオロ−フェニル、2,4−ジクロロ−フ
ェニル、5−クロロ−ピリジン−2−イル、5−シアノ−ピラジン−2−イル、ピラジン
−2−イル、5−フルオロ−ピリジン−2−イル、4−クロロ−ピリジン−2−イル、4
−フルオロ−ピリジン−2−イル、4−シアノ−ピリジン−2−イル、および4−オキシ
−ピラジン−2−イルから選択される。

0232

一部の実施形態では、R7は、2,4−ジフルオロ−フェニル、2,4−ジクロロ−フ
ェニル、5−クロロ−ピリジン−2−イル、5−シアノ−ピラジン−2−イル、ピラジン
−2−イル、5−フルオロ−ピリジン−2−イル、4−クロロ−ピリジン−2−イル、4
−フルオロ−ピリジン−2−イル、4−シアノ−ピリジン−2−イルおよび4−オキシ−
ピラジン−2−イルから選択される。

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