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技術 ビヘテロアリール化合物及びその使用

出願人 エフ.ホフマン-ラロシュアーゲー
発明者 チェン,ケビン・エックスドン,リティンエストラーダ,アンソニーギボンズ,ポールハエスティス,マルコムケラー,テリーリウ,ウェンリシカトス,ジョセフ・ピーマ,チャンユーオリベロ,アランパテル,スナヘルショア,ダニエルシュー,マイケル
出願日 2020年1月31日 (10ヶ月経過) 出願番号 2020-014468
公開日 2020年5月28日 (6ヶ月経過) 公開番号 2020-079264
状態 未査定
技術分野 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 ピリジン系化合物 O,S系縮合複素環 1,3-ジアジン系化合物 複数複素環系化合物 その他のN系縮合複素環1 Nおよび(O又はS)縮合複素環 蛋白脂質酵素含有:その他の医薬 窒素含有縮合複素環(3) 化合物または医薬の治療活性
主要キーワード 視覚コントラスト シアン化水素ガス 欠落領域 工業溶剤 初期範囲 ノズル圧 意味記憶 整数範囲
関連する未来課題
重要な関連分野

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課題

疾患(例えば、神経変性疾患)の処置のための新規化合物の提供。

解決手段

式I−Iの化合物及び実施態様及びその塩。(R1、R2及びR3は、各々独立に、H、F、Cl、Br、I、C1−6アルキル又はC1−6ハロアルキルであり、X1は、N又はC−R4であり、X2は、N又はCHであり、Aは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ジアルキルアミノ、3〜12員シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクロアルキル、及び5〜6員ヘテロアリールであり、Cyは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、3〜12員シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクロアルキル、及び5〜6員ヘテロアリールである。)

概要

背景

概要

疾患(例えば、神経変性疾患)の処置のための新規化合物の提供。式I−Iの化合物及び実施態様及びその塩。(R1、R2及びR3は、各々独立に、H、F、Cl、Br、I、C1−6アルキル又はC1−6ハロアルキルであり、X1は、N又はC−R4であり、X2は、N又はCHであり、Aは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ジアルキルアミノ、3〜12員シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクロアルキル、及び5〜6員ヘテロアリールであり、Cyは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、3〜12員シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクロアルキル、及び5〜6員ヘテロアリールである。)なし

目的

本発明は、式I−I:




[式中、
R1、R2及びR3は、各々独立に、H、F、Cl、Br、I、C1−6アルキル又はC1−6ハロアルキルであり;
X1は、N又はC−R4であり、ここで、R4は、−F、−Cl、−Br、I、−(L1)0−1−C1−6アルキル、−(L1)0−1−C1−6ハロアルキル、−(L1)0−1−C1−6ヘテロアルキル、−(L2)0−1−C3−8シクロアルキル、−(L2)0−1−3〜7員ヘテロシクロアルキル、−(L2)0−1−6〜10員アリール、−(L2)0−1−5〜10員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、L1は、−O−、−N(H)−、−S−、−N(C1−6アルキル)−、=Oからなる群より選択され、そしてL2は、−O−、−N(H)−、−N(C1−6アルキル)−、−S−、=O、C1−4アルキレン、C1−4アルケニレン、C1−4アルキニレン、C1−4アルコキシレン、C1−4アミノアルキレン、C1−4チオアルキレン及びC1−4ヘテロアルキレンからなる群より選択され、そしてここで、R4は、炭素原子及びヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、3〜5員シクロアルキル、3〜5員ヘテロシクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、C1−6アルキルチオ、=O、−NH2、−CN、−NO2及び−SF5からなる群より選択されるRR置換基で場合により置換されているか;あるいは
R1及びR4は、一緒になって、5〜6員ヘテロシクロアルキルを形成し;
X2は、N又はCHであり;
Aは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ジアルキルアミノ、3〜12員シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクロアルキル、及び5〜6員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、Aは、F、Cl、Br、I、−OH、−CN、−NO2、−SF5、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、C1−8ヘテロアルキル、−(LA)0−1−3〜8員シクロアルキル、−(LA)0−1−3〜8員ヘテロシクロアルキル、−(LA)0−1−5〜6員ヘテロアリール、−(LA)0−1−C6アリール、−(LA)0−1−NRR1aRR1b、−(LA)0−1−ORR1a、−(LA)0−1−SRR1a、−(LA)0−1−N(RR1a)C(=Y1)ORR1c、−(LA)0−1−OC(=O)N(RR1a)(RR1b)、−(LA)0−1−N(RR1a)C(=O)N(RR1a)(RR1b)、−(LA)0−1−C(=O)N(RR1a)(RR1b)、−(LA)0−1−N(RR1a)C(=O)RR1b、−(LA)0−1−C(=O)ORR1a、−(LA)0−1−OC(=O)RR1a、−(LA)0−1−P(=O)(ORR1a)(ORR1b)、−(LA)0−1−S(O)1−2RR1c、−(LA)0−1−S(O)1−2N(RR1a)(RR1b)、−(LA)0−1−N(RR1a)S(O)1−2N(RR1a)(RR1b)及び−(LA)0−1−N(RR1a)S(O)1−2(RR1c)からなる群より選択される1〜5個のRA置換基で場合により置換されており、ここで、LAは、C1−4アルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C1−4アルコキシレン、C1−4アミノアルキレン、C1−4チオアルキレン、C2−4アルケニレン、及びC2−4アルキニレンからなる群より選択され;ここで、RR1a及びRR1bは、独立に、水素、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、3〜8員シクロアルキル、フェニルベンジル、5〜6員ヘテロアリール及び3〜8員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;RR1cは、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、3〜8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5〜6員ヘテロアリール及び3〜7員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;Y1は、O又はSであり、そしてここで、RAは、炭素原子及びヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、−NH2、−OH、−CN、−NO2、=O、−SF5、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4(ハロ)アルキル−C(=O)−、C1−4(ハロ)アルキル−S(O)0−2−、C1−4(ハロ)アルキル−N(H)S(O)0−2−、C1−4(ハロ)アルキル−S(O)0−2N(H)−、(ハロ)アルキル−N(H)−S(O)0−2N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−C(=O)N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−N(H)−C(=O)−、((ハロ)アルキル)2N−C(=O)−、C1−4(ハロ)アルキル−OC(=O)N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−OC(=O)N(H)−、(ハロ)アルキル−N(H)−C(=O)O−、((ハロ)アルキル)2N−C(=O)O−、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルアミノ及びC1−4ジアルキルアミノより選択されるRRA置換基で場合により置換されており;そして
Cyは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、3〜12員シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクロアルキル、及び5〜6員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、Cyは、炭素又はヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、−OH、−CN、−NO2、−SF5、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、C1−8ヘテロアルキル、−(LCy)0−1−3〜8員シクロアルキル、−(LCy)0−1−3〜8員ヘテロシクロアルキル、−(LCy)0−1−5〜6員ヘテロアリール、−(LCy)0−1−フェニル、−(LCy)0−1−NRRCaRRCb、−(LCy)0−1−ORRCa、−(LCy)0−1−SRRCa、−(LCy)0−1−N(RRCa)C(=Y1)ORRCc、−(LCy)0−1−OC(=O)N(RRCa)(RRCb)、−(LCy)0−1−N(RRCa)C(=O)N(RRCa)(RRCb)、−(LCy)0−1−C(=O)N(RRCa)(RRCb)、−(LCy)0−1−N(RRCa)C(=O)RRCb、−(LCy)0−1−C(=O)ORRCa、−(LCy)0−1−OC(=O)RRCa、−(LCy)0−1−P(=O)(ORRCa)(ORRCb)、−(LCy)0−1−S(O)1−2RRCc、−(LCy)0−1−S(O)1−2N(RRCa)(RRCb)、−(LCy)0−1−N(RRCa)S(O)1−2N(RRCa)(RRCb)及び−(LCy)0−1−N(RRCa)S(O)1−2(RRCc)からなる群より選択されるRCy置換基で場合により置換されており、ここで、LCyは、C1−4アルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C1−4アルコキシレン、C1−4アミノアルキレン、C1−4チオアルキレン、C2−4アルケニレン、及びC2−4アルキニレンからなる群より選択され;ここで、RRCa及びRRCbは、独立に、水素、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、3〜8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5〜6員ヘテロアリール及び3〜8員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;RRCcは、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、3〜8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5〜6員ヘテロアリール及び3〜7員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;Y1は、O又はSであり、そしてここで、RCyは、炭素原子及びヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、−NH2、−OH、−CN、−NO2、−O−、=O、−SF5、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキル−C(=O)−、C1−4(ハロ)アルキル−C(=O)−、C1−4(ハロ)アルキル−S(O)0−2−、C1−4(ハロ)アルキル−N(H)S(O)0−2−、C1−4(ハロ)アルキル−S(O)0−2N(H)−、(ハロ)アルキル−N(H)−S(O)0−2N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−C(=O)N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−N(H)−C(=O)−、((ハロ)アルキル)2N−C(=O)−、C1−4(ハロ)アルキル−OC(=O)N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−OC(=O)N(H)−、(ハロ)アルキル−N(H)−C(=O)O−、((ハロ)アルキル)2N−C(=O)O−、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルアミノ及びC1−4ジアルキルアミノより選択される1〜5個のRRCy置換基で場合により置換されている]で示される化合物又はその塩を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

式(I−I):[式中、R1、R2及びR3は、各々独立に、H、F、Cl、Br、I、C1−6アルキル又はC1−6ハロアルキルであり;X1は、N又はC−R4であり、ここで、R4は、−F、−Cl、−Br、I、−(L1)0−1−C1−6アルキル、−(L1)0−1−C1−6ハロアルキル、−(L1)0−1−C1−6ヘテロアルキル、−(L2)0−1−C3−8シクロアルキル、−(L2)0−1−3〜7員ヘテロシクロアルキル、−(L2)0−1−6〜10員アリール、−(L2)0−1−5〜10員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、L1は、−O−、−N(H)−、−S−、−N(C1−6アルキル)−、=Oからなる群より選択され、そしてL2は、−O−、−N(H)−、−N(C1−6アルキル)−、−S−、=O、C1−4アルキレン、C1−4アルケニレン、C1−4アルキニレン、C1−4アルコキシレン、C1−4アミノアルキレン、C1−4チオアルキレン及びC1−4ヘテロアルキレンからなる群より選択され、そしてここで、R4は、炭素原子及びヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、3〜5員シクロアルキル、3〜5員ヘテロシクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、C1−6アルキルチオ、=O、−NH2、−CN、−NO2及び−SF5からなる群より選択されるRR置換基で場合により置換されているか;あるいはR1及びR4は、一緒になって、5〜6員ヘテロシクロアルキルを形成し;X2は、N又はCHであり;Aは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ジアルキルアミノ、3〜12員シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクロアルキル、及び5〜6員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、Aは、F、Cl、Br、I、−OH、−CN、−NO2、−SF5、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、C1−8ヘテロアルキル、−(LA)0−1−3〜8員シクロアルキル、−(LA)0−1−3〜8員ヘテロシクロアルキル、−(LA)0−1−5〜6員ヘテロアリール、−(LA)0−1−C6アリール、−(LA)0−1−NRR1aRR1b、−(LA)0−1−ORR1a、−(LA)0−1−SRR1a、−(LA)0−1−N(RR1a)C(=Y1)ORR1c、−(LA)0−1−OC(=O)N(RR1a)(RR1b)、−(LA)0−1−N(RR1a)C(=O)N(RR1a)(RR1b)、−(LA)0−1−C(=O)N(RR1a)(RR1b)、−(LA)0−1−N(RR1a)C(=O)RR1b、−(LA)0−1−C(=O)ORR1a、−(LA)0−1−OC(=O)RR1a、−(LA)0−1−P(=O)(ORR1a)(ORR1b)、−(LA)0−1−S(O)1−2RR1c、−(LA)0−1−S(O)1−2N(RR1a)(RR1b)、−(LA)0−1−N(RR1a)S(O)1−2N(RR1a)(RR1b)及び−(LA)0−1−N(RR1a)S(O)1−2(RR1c)からなる群より選択される1〜5個のRA置換基で場合により置換されており、ここで、LAは、C1−4アルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C1−4アルコキシレン、C1−4アミノアルキレン、C1−4チオアルキレン、C2−4アルケニレン、及びC2−4アルキニレンからなる群より選択され;ここで、RR1a及びRR1bは、独立に、水素、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、3〜8員シクロアルキル、フェニルベンジル、5〜6員ヘテロアリール及び3〜8員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;RR1cは、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、3〜8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5〜6員ヘテロアリール及び3〜7員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;Y1は、O又はSであり、そしてここで、RAは、炭素原子及びヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、−NH2、−OH、−CN、−NO2、=O、−SF5、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4(ハロ)アルキル−C(=O)−、C1−4(ハロ)アルキル−S(O)0−2−、C1−4(ハロ)アルキル−N(H)S(O)0−2−、C1−4(ハロ)アルキル−S(O)0−2N(H)−、(ハロ)アルキル−N(H)−S(O)0−2N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−C(=O)N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−N(H)−C(=O)−、((ハロ)アルキル)2N−C(=O)−、C1−4(ハロ)アルキル−OC(=O)N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−OC(=O)N(H)−、(ハロ)アルキル−N(H)−C(=O)O−、((ハロ)アルキル)2N−C(=O)O−、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルアミノ及びC1−4ジアルキルアミノより選択されるRRA置換基で場合により置換されており;そしてCyは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、3〜12員シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクロアルキル、及び5〜6員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、Cyは、炭素又はヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、−OH、−CN、−NO2、−SF5、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、C1−8ヘテロアルキル、−(LCy)0−1−3〜8員シクロアルキル、−(LCy)0−1−3〜8員ヘテロシクロアルキル、−(LCy)0−1−5〜6員ヘテロアリール、−(LCy)0−1−フェニル、−(LCy)0−1−NRRCaRRCb、−(LCy)0−1−ORRCa、−(LCy)0−1−SRRCa、−(LCy)0−1−N(RRCa)C(=Y1)ORRCc、−(LCy)0−1−OC(=O)N(RRCa)(RRCb)、−(LCy)0−1−N(RRCa)C(=O)N(RRCa)(RRCb)、−(LCy)0−1−C(=O)N(RRCa)(RRCb)、−(LCy)0−1−N(RRCa)C(=O)RRCb、−(LCy)0−1−C(=O)ORRCa、−(LCy)0−1−OC(=O)RRCa、−(LCy)0−1−P(=O)(ORRCa)(ORRCb)、−(LCy)0−1−S(O)1−2RRCc、−(LCy)0−1−S(O)1−2N(RRCa)(RRCb)、−(LCy)0−1−N(RRCa)S(O)1−2N(RRCa)(RRCb)及び−(LCy)0−1−N(RRCa)S(O)1−2(RRCc)からなる群より選択されるRCy置換基で場合により置換されており、ここで、LCyは、C1−4アルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C1−4アルコキシレン、C1−4アミノアルキレン、C1−4チオアルキレン、C2−4アルケニレン、及びC2−4アルキニレンからなる群より選択され;ここで、RRCa及びRRCbは、独立に、水素、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、3〜8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5〜6員ヘテロアリール及び3〜8員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;RRCcは、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、3〜8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5〜6員ヘテロアリール及び3〜7員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;Y1は、O又はSであり、そしてここで、RCyは、炭素原子及びヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、−NH2、−OH、−CN、−NO2、−O−、=O、−SF5、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキル−C(=O)−、C1−4(ハロ)アルキル−C(=O)−、C1−4(ハロ)アルキル−S(O)0−2−、C1−4(ハロ)アルキル−N(H)S(O)0−2−、C1−4(ハロ)アルキル−S(O)0−2N(H)−、(ハロ)アルキル−N(H)−S(O)0−2N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−C(=O)N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−N(H)−C(=O)−、((ハロ)アルキル)2N−C(=O)−、C1−4(ハロ)アルキル−OC(=O)N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−OC(=O)N(H)−、(ハロ)アルキル−N(H)−C(=O)O−、((ハロ)アルキル)2N−C(=O)O−、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルアミノ及びC1−4ジアルキルアミノより選択される1〜5個のRRCy置換基で場合により置換されている]で示される化合物又はその塩。

請求項2

式(I):[式中、R1、R2及びR3は、各々独立に、H、F、Cl、Br、I、C1−6アルキル又はC1−6ハロアルキルであり;X1は、N又はC−R4であり、ここで、R4は、−F、−Cl、−Br、I、−(L1)0−1−C1−6アルキル、−(L1)0−1−C1−6ハロアルキル、−(L1)0−1−C1−6ヘテロアルキル、−(L2)0−1−C3−8シクロアルキル、−(L2)0−1−3〜7員ヘテロシクロアルキル、−(L2)0−1−6〜10員アリール、−(L2)0−1−5〜10員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、L1は、−O−、−N(H)−、−S−、−N(C1−6アルキル)−、=Oからなる群より選択され、そしてL2は、−O−、−N(H)−、−N(C1−6アルキル)−、−S−、=O、C1−4アルキレン、C1−4アルケニレン、C1−4アルキニレン、C1−4アルコキシレン、C1−4アミノアルキレン、C1−4チオアルキレン及びC1−4ヘテロアルキレンからなる群より選択され、そしてここで、R4は、炭素原子及びヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、3〜5員シクロアルキル、3〜5員ヘテロシクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、C1−6アルキルチオ、=O、−NH2、−CN、−NO2及び−SF5からなる群より選択されるRR4置換基で場合により置換されており;X2は、N又はCHであり;Aは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ジアルキルアミノ、3〜12員シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで、Aは、F、Cl、Br、I、−OH、−CN、−NO2、−SF5、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、C1−8ヘテロアルキル、−(LA)0−1−3〜8員シクロアルキル、−(LA)0−1−3〜8員ヘテロシクロアルキル、−(LA)0−1−5〜6員ヘテロアリール、−(LA)0−1−C6アリール、−(LA)0−1−NRR1aRR1b、−(LA)0−1−ORR1a、−(LA)0−1−SRR1a、−(LA)0−1−N(RR1a)C(=Y1)ORR1c、−(LA)0−1−OC(=O)N(RR1a)(RR1b)、−(LA)0−1−N(RR1a)C(=O)N(RR1a)(RR1b)、−(LA)0−1−C(=O)N(RR1a)(RR1b)、−(LA)0−1−N(RR1a)C(=O)RR1b、−(LA)0−1−C(=O)ORR1a、−(LA)0−1−OC(=O)RR1a、−(LA)0−1−P(=O)(ORR1a)(ORR1b)、−(LA)0−1−S(O)1−2RR1c、−(LA)0−1−S(O)1−2N(RR1a)(RR1b)、−(LA)0−1−N(RR1a)S(O)1−2N(RR1a)(RR1b)及び−(LA)0−1−N(RR1a)S(O)1−2(RR1c)からなる群より選択される1〜5個のRA置換基で場合により置換されており、ここで、LAは、C1−4アルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C1−4アルコキシレン、C1−4アミノアルキレン、C1−4チオアルキレン、C2−4アルケニレン、及びC2−4アルキニレンからなる群より選択され;ここで、RR1a及びRR1bは、独立に、水素、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、3〜8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5〜6員ヘテロアリール及び3〜8員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;RR1cは、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、3〜8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5〜6員ヘテロアリール及び3〜7員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;Y1は、O又はSであり、そしてここで、RAは、炭素原子及びヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、−NH2、−OH、−CN、−NO2、=O、−SF5、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4(ハロ)アルキル−C(=O)−、C1−4(ハロ)アルキル−S(O)0−2−、C1−4(ハロ)アルキル−N(H)S(O)0−2−、C1−4(ハロ)アルキル−S(O)0−2N(H)−、(ハロ)アルキル−N(H)−S(O)0−2N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−C(=O)N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−N(H)−C(=O)−、((ハロ)アルキル)2N−C(=O)−、C1−4(ハロ)アルキル−OC(=O)N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−OC(=O)N(H)−、(ハロ)アルキル−N(H)−C(=O)O−、((ハロ)アルキル)2N−C(=O)O−、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルアミノ及びC1−4ジアルキルアミノより選択されるRRA置換基で場合により置換されており;そしてCyは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、3〜12員シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで、Cyは、炭素又はヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、−OH、−CN、−NO2、−SF5、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、C1−8ヘテロアルキル、−(LCy)0−1−3〜8員シクロアルキル、−(LCy)0−1−3〜8員ヘテロシクロアルキル、−(LCy)0−1−5〜6員ヘテロアリール、−(LCy)0−1−フェニル、−(LCy)0−1−NRRCaRRCb、−(LCy)0−1−ORRCa、−(LCy)0−1−SRRCa、−(LCy)0−1−N(RRCa)C(=Y1)ORRCc、−(LCy)0−1−OC(=O)N(RRCa)(RRCb)、−(LCy)0−1−N(RRCa)C(=O)N(RRCa)(RRCb)、−(LCy)0−1−C(=O)N(RRCa)(RRCb)、−(LCy)0−1−N(RRCa)C(=O)RRCb、−(LCy)0−1−C(=O)ORRCa、−(LCy)0−1−OC(=O)RRCa、−(LCy)0−1−P(=O)(ORRCa)(ORRCb)、−(LCy)0−1−S(O)1−2RRCc、−(LCy)0−1−S(O)1−2N(RRCa)(RRCb)、−(LCy)0−1−N(RRCa)S(O)1−2N(RRCa)(RRCb)及び−(LCy)0−1−N(RRCa)S(O)1−2(RRCc)からなる群より選択されるRCy置換基で場合により置換されており、ここで、LCyは、C1−4アルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C1−4アルコキシレン、C1−4アミノアルキレン、C1−4チオアルキレン、C2−4アルケニレン、及びC2−4アルキニレンからなる群より選択され;ここで、RRCa及びRRCbは、独立に、水素、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、3〜8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5〜6員ヘテロアリール及び3〜8員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;RRCcは、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、3〜8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5〜6員ヘテロアリール及び3〜7員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;Y1は、O又はSであり、そしてここで、RCyは、炭素原子及びヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、−NH2、−OH、−CN、−NO2、=O、−SF5、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4(ハロ)アルキル−C(=O)−、C1−4(ハロ)アルキル−S(O)0−2−、C1−4(ハロ)アルキル−N(H)S(O)0−2−、C1−4(ハロ)アルキル−S(O)0−2N(H)−、(ハロ)アルキル−N(H)−S(O)0−2N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−C(=O)N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−N(H)−C(=O)−、((ハロ)アルキル)2N−C(=O)−、C1−4(ハロ)アルキル−OC(=O)N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−OC(=O)N(H)−、(ハロ)アルキル−N(H)−C(=O)O−、((ハロ)アルキル)2N−C(=O)O−、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルアミノ及びC1−4ジアルキルアミノより選択される1〜5個のRRCy置換基で場合により置換されている]で示される化合物としてさらに定義される、請求項1記載の化合物又はその塩。

請求項3

A又はCyのいずれかが、多環式炭素環又は多環式複素環である、請求項1又は2記載の化合物。

請求項4

X1が、Nである、請求項1、2又は3記載の化合物。

請求項5

X1が、C−R4である、請求項1、2又は3記載の化合物。

請求項6

X2が、Nである、請求項1、2、3、4又は5記載の化合物。

請求項7

X2が、C(H)である、請求項、1、2、3、4又は5記載の化合物。

請求項8

R4が、−F、−Cl、−CN、−(L2)0−1−C3−8シクロアルキル、−(L2)0−1−3〜7員ヘテロシクロアルキル、−(L1)0−1−C1−6アルキル、−(L1)0−1−C1−6ハロアルキル、−(L1)0−1−C1−6ヘテロアルキル、−(L2)0−1−6〜10員アリール及び−(L2)0−1−5〜10員ヘテロアリールからなる群より選択され、そして場合により置換されている、請求項1、2、3、5、6又は7記載の化合物。

請求項9

R4が、−F、−Cl、C3−8シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−(O)−C3−8シクロアルキル、−(O)−3〜7員ヘテロシクロアルキル、−(O)−C1−6アルキル及び−(O)−C1−6ハロアルキルからなる群より選択され、そして場合により置換されている、請求項1、2、3、5、6、7又は8記載の化合物。

請求項10

R4が、メトキシモノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシトリフルオロメトキシエトキシプロポキシイソプロポキシブトキシイソブトキシ、tert−ブトキシ、シクロプロポキシシクロブトキシ、シクロペントキシメチル、モノフルオロメチルジフルオロメチルトリフルオロメチルシクロプロピルシクロブチル及びシクロペンチルからなる群より選択される、請求項1、2、3、5、6、7、8又は9記載の化合物。

請求項11

R1、R2及びR3が、各々独立に、F、Cl、CN、水素、C1−4アルキル及びC1−4ハロアルキルからなる群より選択される、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10記載の化合物。

請求項12

R1、R2及びR3が、各々水素である、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10又は11記載の化合物。

請求項13

A及びCyが、独立に、ピロリジンピペリジンアゼチジンアゼパンピペラジン、7−アザスピロ[3.5]ノナン、3,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン、2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール、2−アザスピロ[3.3]ヘプタン、2,5−ジアザスピロ[3.4]オクタン、6−アザスピロ[2.5]オクタン、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン、モルホリンヘキサヒドロ−2H−フロ[3,2−c]ピロール、2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2−アザトリシクロ[3.3.1.1−3,7]デカン、2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン、9−アザビシクロ[4.2.1]ノナン、9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン、シクロブタンシクロプロパンシクロペンタン、2−チア−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン2,2−ジオキシド、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、テトラヒドロ−2H−ピラン、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン及び3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンからなる群より選択され、そして場合により置換されている、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12記載の化合物。

請求項14

Aが、ピロリジン、ピペリジン、アゼチジン、アゼパン、ピペラジン、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、7−アザスピロ[3.5]ノナン、3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン、3,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン、2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール、2−アザスピロ[3.3]ヘプタン、2,5−ジアザスピロ[3.4]オクタン、6−アザスピロ[2.5]オクタン、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、モルホリン、ヘキサヒドロ−2H−フロ[3,2−c]ピロール及び2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサンからなる群より選択され、そして場合により置換されている、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12又は13記載の化合物。

請求項15

Aが、2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン、アゼチジン、ピロリジン、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンからなる群より選択され、そして場合により置換されている、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13又は14記載の化合物。

請求項16

Aが、(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、(1R,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、(1R,5S)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、(1S,5R)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン、(1R,5S)−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン、(1S,5R)−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン、(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン及び(1R,4R)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタンからなる群より選択され、そして場合により置換されている、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14又は15記載の化合物。

請求項17

Aが、メチル、エチルイソプロピル、からなる群より選択される、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12記載の化合物。

請求項18

Cyが、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、2−アザ−トリシクロ[3.3.1.1−3,7]デカン、2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン、2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン、9−アザビシクロ[4.2.1]ノナン、9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン、シクロブタン、2−チア−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン2,2−ジオキシド、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、テトラヒドロ−2H−ピラン、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンからなる群より選択され、そして場合により置換されている、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16又は17記載の化合物。

請求項19

Cyが、アゼチジン、(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、(1R,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、(1R,5S)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、(1S,5R)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン、(1R,5S)−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン、(1S,5R)−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン、(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン及び(1R,4R)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタンからなる群より選択され、そして場合により置換されている、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13,14、15、16、17又は18記載の化合物。

請求項20

Cyが、以下:からなる群より選択される、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12記載の化合物。

請求項21

Aが、F、Cl、Br、I、−OH、−CN、−NO2、−SF5、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、C1−8ヘテロアルキル、−(LA)0−1−3〜8員シクロアルキル、−(LA)0−1−3〜8員ヘテロシクロアルキル、−(LA)0−1−5〜6員ヘテロアリール、−(LA)0−1−C6アリールからなる群より選択される1〜5個のRA置換基で場合により置換されており、ここで、LAが、−C(O)−、−C(O)CH2−、−OCH2−、−CH2O−、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2OCH2−、−N(H)CH2−、−N(C1−3アルキル)CH2−、CH2N(H)−、−CH2N(C1−3アルキル)−からなる群より選択され;ここで、前記3〜8員シクロアルキルが、プロパンブタンペンタン及びヘキサンからなる群より選択され;ここで、前記3〜8員ヘテロシクロアルキルが、オキセタンテトラヒドロフランテトラヒドロピランオキセパン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン及びアゼパンからなる群より選択され;ここで、前記5〜6員ヘテロアリールが、ピロール、ピラゾールイミダゾールチオフェンチアゾールオキサゾールトリゾール、ピリジンピリミジンピラジンピリダジンからなる群より選択され;ここで、前記C6アリールが、フェニルであり;そしてここで、RAが、F、Cl、Br、I、−NH2、−OH、−CN、−NO2、=O、−SF5、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4(ハロ)アルキル−C(=O)−、C1−4(ハロ)アルキル−S(O)0−2−、C1−4(ハロ)アルキル−N(H)S(O)0−2−、C1−4(ハロ)アルキル−S(O)0−2N(H)−、(ハロ)アルキル−N(H)−S(O)0−2N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−C(=O)N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−N(H)−C(=O)−、((ハロ)アルキル)2N−C(=O)−、C1−4(ハロ)アルキル−OC(=O)N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−OC(=O)N(H)−、(ハロ)アルキル−N(H)−C(=O)O−、((ハロ)アルキル)2N−C(=O)O−、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルアミノ及びC1−4ジアルキルアミノより選択される1〜5個のRRA置換基で場合により置換されている、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20記載の化合物。

請求項22

Cyが、F、Cl、Br、I、−OH、−CN、−NO2、−SF5、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、C1−8ヘテロアルキル、−(LCy)0−1−3〜8員シクロアルキル、−(LCy)0−1−3〜8員ヘテロシクロアルキル、−(LCy)0−1−5〜6員ヘテロアリール、−(LCy)0−1−C6アリールからなる群より選択される1〜5個のRCy置換基で場合により置換されており、ここで、LCyが、−C(O)−、−C(O)CH2−、−OCH2−、−CH2O−、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2OCH2−、−N(H)CH2−、−N(C1−3アルキル)CH2−、CH2N(H)−、−CH2N(C1−3アルキル)−からなる群より選択され;ここで、前記3〜8員シクロアルキルが、プロパン、ブタン、ペンタン及びヘキサンからなる群より選択され;ここで、前記3〜8員ヘテロシクロアルキルが、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン及びアゼパンからなる群より選択され;ここで、前記5〜6員ヘテロアリールが、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、トリゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群より選択され;ここで、前記C6アリールが、フェニルであり;そしてここで、RCyが、F、Cl、Br、I、−NH2、−OH、−CN、−NO2、=O、−SF5、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4(ハロ)アルキル−C(=O)−、C1−4(ハロ)アルキル−S(O)0−2−、C1−4(ハロ)アルキル−N(H)S(O)0−2−、C1−4(ハロ)アルキル−S(O)0−2N(H)−、(ハロ)アルキル−N(H)−S(O)0−2N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−C(=O)N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−N(H)−C(=O)−、((ハロ)アルキル)2N−C(=O)−、C1−4(ハロ)アルキル−OC(=O)N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−OC(=O)N(H)−、(ハロ)アルキル−N(H)−C(=O)O−、((ハロ)アルキル)2N−C(=O)O−、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルアミノ及びC1−4ジアルキルアミノより選択される1〜5個のRRCy置換基で場合により置換されている、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は21記載の化合物。

請求項23

Aが、F、Cl、Br、I、CN、CH3O−、CH3、シクロプロピルメチル、CF3及びブチルからなる群より選択される1〜5個のRA置換基で場合により置換されている、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、18、19、20、21又は22記載の化合物。

請求項24

化合物が、以下:からなる下位式より選択される、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22又は23記載の化合物。

請求項25

化合物が、以下:からなる下位式より選択され、式中、RCyは、もし存在する場合は、Cy環の炭素又は窒素原子に結合されている水素原子と置き換わるものである、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22又は23記載の化合物。

請求項26

表1に記載されている通りの群より選択される、請求項1記載の化合物。

請求項27

請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25又は26記載の化合物及び薬学的に許容しうる担体希釈剤又は賦形剤を含む、医薬組成物

請求項28

中枢神経系(CNSニューロン又はその一部分の変性阻害するか又は防ぐための方法であって、該CNSニューロンに式I−I又は式Iの化合物を投与することを含む、方法。

請求項29

CNSニューロンに投与することが、インビトロで実施される、請求項28記載の方法。

請求項30

薬剤の投与後、CNSニューロンをヒト患者移植するか又は埋め込むことをさらに含む、請求項29記載の方法。

請求項31

CNSニューロンが、ヒト患者内に存在する、請求項29記載の方法。

請求項32

CNSニューロンに投与することが、薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤中の式I−I又は式Iの前記化合物の投与を含む、請求項28記載の方法。

請求項33

CNSニューロンに投与することが、非経口的、皮下、静脈内、腹腔内、脳内、病巣内筋肉内、眼内、動脈間質内注入及び埋め込まれた送達装置からなる群より選択される投与経路によって行われる、請求項28記載の方法。

請求項34

1種以上の追加の薬剤を投与することをさらに含む、請求項28記載の方法。

請求項35

式I−I又は式Iの化合物の投与が、JNKリン酸化、JNK活性及び/又はJNK発現における減少をもたらす、請求項28記載の方法。

請求項36

式I−I又は式Iの化合物の投与が、cJunリン酸化、cJun活性及び/又はcJun発現の減少をもたらす、請求項35記載の方法。

請求項37

式I−I又は式Iの化合物の投与が、p38リン酸化、p38活性及び/又はp38発現における減少をもたらす、請求項35記載の方法。

請求項38

神経変性疾患又は状態を有するか又はそれを発生するリスクがある患者内の中枢神経系(CNS)ニューロンの変性を阻害するか又は防ぐための方法であって、前記患者に、治療有効量の式I−Iもしくは式Iの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む、方法。

請求項39

神経変性疾患又は状態の1つ以上の症状をそれを患っている患者において減少させるか又は防ぐための方法であって、前記患者に、治療有効量の式I−Iもしくは式Iの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む、方法。

請求項40

神経変性疾患又は状態の進行をそれを患っている患者において抑えるための方法であって、前記患者に、治療有効量の式I−Iもしくは式Iの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む、方法。

請求項41

神経変性疾患又は状態が:アルツハイマー病ハンチントン病パーキンソン病パーキンソンラス疾患、筋萎縮性側索硬化症ALS)、虚血、卒中、頭蓋内出血脳出血三叉神経痛舌咽神経痛ベル麻痺重症筋無力症筋ジストロフィー進行性筋萎縮症原発性側索硬化症PLS)、仮性球麻痺進行性球麻痺脊髄性筋萎縮症遺伝性筋萎縮症、椎間板症候群頸椎症、神経叢障害胸郭出口破壊症候群末梢神経障害ポルフィリン症多系統萎縮症進行性核上麻痺皮質基底核変性症レビー小体認知症前頭側頭型認知症、脱髄性疾患ギランバレー症候群多発性硬化症シャルコー−マリー−トゥース病、プリオン病クロイツフェルトヤコブ病ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー症候群(GSS)、致死性家族性不眠症FFI)、ウシ海綿状脳症ピック病てんかんエイズ認知症複合重金属工業溶剤、薬剤及び化学療法剤からなる群より選択される毒性化合物への曝露によって引き起こされる神経損傷物理的、機械的又は化学的外傷によって引き起こされる神経系に対する損傷、緑内障格子ジストロフィー網膜色素変性症加齢黄斑変性症(AMD)、滲出型又は萎縮型AMDに関連する光受容体変性、他の網膜変性症視神経ドルーゼン視神経症及び視神経炎からなる群より選択される、請求項40記載の方法。

請求項42

式I−I又は式Iの化合物が、1種以上の追加の薬剤と組み合わせて投与される、請求項40記載の方法。

技術分野

0001

関連出願の相互参照
本出願は、2013年5月1日に出願された米国仮特許出願第61/817,966号の恩典を主張するものであり、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。

0002

発明の分野
本発明は、哺乳動物における治療及び/又は予防のために有用な有機化合物、特に、神経変性疾患及び障害処置するために有用なDLKの阻害剤に関する。

0003

発明の背景
ニューロン又は軸索変性は、神経系の適切な発達に中心的な役割を果たし、そして例えば、筋萎縮性側索硬化症ALS)、緑内障アルツハイマー病、及びパーキンソン病、ならびに脳及び脊髄に対する外傷性損傷を含む多くの神経変性疾患の特徴である。参照により本明細書に組み入れられる最近の特許公報、国際公開公報第2011/050192号は、神経細胞死を引き起こす、MAP3K12とも称されるデュアルロイシンジッパーキナーゼ(DLK)の役割を説明している。神経変性疾患及び損傷は、患者及び介護者打ちのめしており、そして大きな経済的負担ももたらし、年間コストは、現在、米国国内だけで数千億ドルを超える。これらの疾患及び状態のための最新の処置は、不十分である。これらの疾患によって作り出される問題の緊急性に加えて、多くのこのような疾患は、年齢関連性であり、したがってこれらの発生率は、人口動態が変化するにつれて急速に増加しているという事実がある。例えば、ニューロン中のDLKの阻害によることを含む、神経変性疾患及び神経系損傷を処置するための効果的なアプローチの開発の大きな必要性が存在する。

0004

発明の概要
一態様において、本発明は、式I−I:




[式中、
R1、R2及びR3は、各々独立に、H、F、Cl、Br、I、C1−6アルキル又はC1−6ハロアルキルであり;
X1は、N又はC−R4であり、ここで、R4は、−F、−Cl、−Br、I、−(L1)0−1−C1−6アルキル、−(L1)0−1−C1−6ハロアルキル、−(L1)0−1−C1−6ヘテロアルキル、−(L2)0−1−C3−8シクロアルキル、−(L2)0−1−3〜7員ヘテロシクロアルキル、−(L2)0−1−6〜10員アリール、−(L2)0−1−5〜10員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、L1は、−O−、−N(H)−、−S−、−N(C1−6アルキル)−、=Oからなる群より選択され、そしてL2は、−O−、−N(H)−、−N(C1−6アルキル)−、−S−、=O、C1−4アルキレン、C1−4アルケニレン、C1−4アルキニレン、C1−4アルコキシレン、C1−4アミノアルキレン、C1−4チオアルキレン及びC1−4ヘテロアルキレンからなる群より選択され、そしてここで、R4は、炭素原子及びヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、3〜5員シクロアルキル、3〜5員ヘテロシクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、C1−6アルキルチオ、=O、−NH2、−CN、−NO2及び−SF5からなる群より選択されるRR置換基で場合により置換されているか;あるいは
R1及びR4は、一緒になって、5〜6員ヘテロシクロアルキルを形成し;
X2は、N又はCHであり;
Aは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ジアルキルアミノ、3〜12員シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクロアルキル、及び5〜6員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、Aは、F、Cl、Br、I、−OH、−CN、−NO2、−SF5、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、C1−8ヘテロアルキル、−(LA)0−1−3〜8員シクロアルキル、−(LA)0−1−3〜8員ヘテロシクロアルキル、−(LA)0−1−5〜6員ヘテロアリール、−(LA)0−1−C6アリール、−(LA)0−1−NRR1aRR1b、−(LA)0−1−ORR1a、−(LA)0−1−SRR1a、−(LA)0−1−N(RR1a)C(=Y1)ORR1c、−(LA)0−1−OC(=O)N(RR1a)(RR1b)、−(LA)0−1−N(RR1a)C(=O)N(RR1a)(RR1b)、−(LA)0−1−C(=O)N(RR1a)(RR1b)、−(LA)0−1−N(RR1a)C(=O)RR1b、−(LA)0−1−C(=O)ORR1a、−(LA)0−1−OC(=O)RR1a、−(LA)0−1−P(=O)(ORR1a)(ORR1b)、−(LA)0−1−S(O)1−2RR1c、−(LA)0−1−S(O)1−2N(RR1a)(RR1b)、−(LA)0−1−N(RR1a)S(O)1−2N(RR1a)(RR1b)及び−(LA)0−1−N(RR1a)S(O)1−2(RR1c)からなる群より選択される1〜5個のRA置換基で場合により置換されており、ここで、LAは、C1−4アルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C1−4アルコキシレン、C1−4アミノアルキレン、C1−4チオアルキレン、C2−4アルケニレン、及びC2−4アルキニレンからなる群より選択され;ここで、RR1a及びRR1bは、独立に、水素、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、3〜8員シクロアルキル、フェニルベンジル、5〜6員ヘテロアリール及び3〜8員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;RR1cは、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、3〜8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5〜6員ヘテロアリール及び3〜7員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;Y1は、O又はSであり、そしてここで、RAは、炭素原子及びヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、−NH2、−OH、−CN、−NO2、=O、−SF5、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4(ハロ)アルキル−C(=O)−、C1−4(ハロ)アルキル−S(O)0−2−、C1−4(ハロ)アルキル−N(H)S(O)0−2−、C1−4(ハロ)アルキル−S(O)0−2N(H)−、(ハロ)アルキル−N(H)−S(O)0−2N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−C(=O)N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−N(H)−C(=O)−、((ハロ)アルキル)2N−C(=O)−、C1−4(ハロ)アルキル−OC(=O)N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−OC(=O)N(H)−、(ハロ)アルキル−N(H)−C(=O)O−、((ハロ)アルキル)2N−C(=O)O−、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルアミノ及びC1−4ジアルキルアミノより選択されるRRA置換基で場合により置換されており;そして
Cyは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、3〜12員シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクロアルキル、及び5〜6員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、Cyは、炭素又はヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、−OH、−CN、−NO2、−SF5、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、C1−8ヘテロアルキル、−(LCy)0−1−3〜8員シクロアルキル、−(LCy)0−1−3〜8員ヘテロシクロアルキル、−(LCy)0−1−5〜6員ヘテロアリール、−(LCy)0−1−フェニル、−(LCy)0−1−NRRCaRRCb、−(LCy)0−1−ORRCa、−(LCy)0−1−SRRCa、−(LCy)0−1−N(RRCa)C(=Y1)ORRCc、−(LCy)0−1−OC(=O)N(RRCa)(RRCb)、−(LCy)0−1−N(RRCa)C(=O)N(RRCa)(RRCb)、−(LCy)0−1−C(=O)N(RRCa)(RRCb)、−(LCy)0−1−N(RRCa)C(=O)RRCb、−(LCy)0−1−C(=O)ORRCa、−(LCy)0−1−OC(=O)RRCa、−(LCy)0−1−P(=O)(ORRCa)(ORRCb)、−(LCy)0−1−S(O)1−2RRCc、−(LCy)0−1−S(O)1−2N(RRCa)(RRCb)、−(LCy)0−1−N(RRCa)S(O)1−2N(RRCa)(RRCb)及び−(LCy)0−1−N(RRCa)S(O)1−2(RRCc)からなる群より選択されるRCy置換基で場合により置換されており、ここで、LCyは、C1−4アルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C1−4アルコキシレン、C1−4アミノアルキレン、C1−4チオアルキレン、C2−4アルケニレン、及びC2−4アルキニレンからなる群より選択され;ここで、RRCa及びRRCbは、独立に、水素、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、3〜8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5〜6員ヘテロアリール及び3〜8員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;RRCcは、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、3〜8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5〜6員ヘテロアリール及び3〜7員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;Y1は、O又はSであり、そしてここで、RCyは、炭素原子及びヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、−NH2、−OH、−CN、−NO2、−O−、=O、−SF5、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキル−C(=O)−、C1−4(ハロ)アルキル−C(=O)−、C1−4(ハロ)アルキル−S(O)0−2−、C1−4(ハロ)アルキル−N(H)S(O)0−2−、C1−4(ハロ)アルキル−S(O)0−2N(H)−、(ハロ)アルキル−N(H)−S(O)0−2N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−C(=O)N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−N(H)−C(=O)−、((ハロ)アルキル)2N−C(=O)−、C1−4(ハロ)アルキル−OC(=O)N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−OC(=O)N(H)−、(ハロ)アルキル−N(H)−C(=O)O−、((ハロ)アルキル)2N−C(=O)O−、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルアミノ及びC1−4ジアルキルアミノより選択される1〜5個のRRCy置換基で場合により置換されている]で示される化合物又はその塩を提供する。

0005

一態様において、本発明は、式I:




[式中、
R1、R2及びR3は、各々独立に、H、F、Cl、Br、I、C1−6アルキル又はC1−6ハロアルキルであり;
X1は、N又はC−R4であり、ここで、R4は、−F、−Cl、−Br、I、−(L1)0−1−C1−6アルキル、−(L1)0−1−C1−6ハロアルキル、−(L1)0−1−C1−6ヘテロアルキル、−(L2)0−1−C3−8シクロアルキル、−(L2)0−1−3〜7員ヘテロシクロアルキル、−(L2)0−1−6〜10員アリール、−(L2)0−1−5〜10員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、L1は、−O−、−N(H)−、−S−、−N(C1−6アルキル)−、=Oからなる群より選択され、そしてL2は、−O−、−N(H)−、−N(C1−6アルキル)−、−S−、=O、C1−4アルキレン、C1−4アルケニレン、C1−4アルキニレン、C1−4アルコキシレン、C1−4アミノアルキレン、C1−4チオアルキレン及びC1−4ヘテロアルキレンからなる群より選択され、そしてここで、R4は、炭素原子及びヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、3〜5員シクロアルキル、3〜5員ヘテロシクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、C1−6アルキルチオ、=O、−NH2、−CN、−NO2及び−SF5からなる群より選択されるRR4置換基で場合により置換されており;
X2は、N又はCHであり;
Aは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ジアルキルアミノ、3〜12員シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで、Aは、F、Cl、Br、I、−OH、−CN、−NO2、−SF5、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、C1−8ヘテロアルキル、−(LA)0−1−3〜8員シクロアルキル、−(LA)0−1−3〜8員ヘテロシクロアルキル、−(LA)0−1−5〜6員ヘテロアリール、−(LA)0−1−C6アリール、−(LA)0−1−NRR1aRR1b、−(LA)0−1−ORR1a、−(LA)0−1−SRR1a、−(LA)0−1−N(RR1a)C(=Y1)ORR1c、−(LA)0−1−OC(=O)N(RR1a)(RR1b)、−(LA)0−1−N(RR1a)C(=O)N(RR1a)(RR1b)、−(LA)0−1−C(=O)N(RR1a)(RR1b)、−(LA)0−1−N(RR1a)C(=O)RR1b、−(LA)0−1−C(=O)ORR1a、−(LA)0−1−OC(=O)RR1a、−(LA)0−1−P(=O)(ORR1a)(ORR1b)、−(LA)0−1−S(O)1−2RR1c、−(LA)0−1−S(O)1−2N(RR1a)(RR1b)、−(LA)0−1−N(RR1a)S(O)1−2N(RR1a)(RR1b)及び−(LA)0−1−N(RR1a)S(O)1−2(RR1c)からなる群より選択される1〜5個のRA置換基で場合により置換されており、ここで、LAは、C1−4アルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C1−4アルコキシレン、C1−4アミノアルキレン、C1−4チオアルキレン、C2−4アルケニレン、及びC2−4アルキニレンからなる群より選択され;ここで、RR1a及びRR1bは、独立に、水素、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、3〜8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5〜6員ヘテロアリール及び3〜8員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;RR1cは、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、3〜8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5〜6員ヘテロアリール及び3〜7員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;Y1は、O又はSであり、そしてここで、RAは、炭素原子及びヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、−NH2、−OH、−CN、−NO2、=O、−SF5、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4(ハロ)アルキル−C(=O)−、C1−4(ハロ)アルキル−S(O)0−2−、C1−4(ハロ)アルキル−N(H)S(O)0−2−、C1−4(ハロ)アルキル−S(O)0−2N(H)−、(ハロ)アルキル−N(H)−S(O)0−2N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−C(=O)N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−N(H)−C(=O)−、((ハロ)アルキル)2N−C(=O)−、C1−4(ハロ)アルキル−OC(=O)N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−OC(=O)N(H)−、(ハロ)アルキル−N(H)−C(=O)O−、((ハロ)アルキル)2N−C(=O)O−、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルアミノ及びC1−4ジアルキルアミノより選択されるRRA置換基で場合により置換されており;そして
Cyは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、3〜12員シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで、Cyは、炭素又はヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、−OH、−CN、−NO2、−SF5、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、C1−8ヘテロアルキル、−(LCy)0−1−3〜8員シクロアルキル、−(LCy)0−1−3〜8員ヘテロシクロアルキル、−(LCy)0−1−5〜6員ヘテロアリール、−(LCy)0−1−フェニル、−(LCy)0−1−NRRCaRRCb、−(LCy)0−1−ORRCa、−(LCy)0−1−SRRCa、−(LCy)0−1−N(RRCa)C(=Y1)ORRCc、−(LCy)0−1−OC(=O)N(RRCa)(RRCb)、−(LCy)0−1−N(RRCa)C(=O)N(RRCa)(RRCb)、−(LCy)0−1−C(=O)N(RRCa)(RRCb)、−(LCy)0−1−N(RRCa)C(=O)RRCb、−(LCy)0−1−C(=O)ORRCa、−(LCy)0−1−OC(=O)RRCa、−(LCy)0−1−P(=O)(ORRCa)(ORRCb)、−(LCy)0−1−S(O)1−2RRCc、−(LCy)0−1−S(O)1−2N(RRCa)(RRCb)、−(LCy)0−1−N(RRCa)S(O)1−2N(RRCa)(RRCb)及び−(LCy)0−1−N(RRCa)S(O)1−2(RRCc)からなる群より選択されるRCy置換基で場合により置換されており、ここで、LCyは、C1−4アルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C1−4アルコキシレン、C1−4アミノアルキレン、C1−4チオアルキレン、C2−4アルケニレン、及びC2−4アルキニレンからなる群より選択され;ここで、RRCa及びRRCbは、独立に、水素、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、3〜8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5〜6員ヘテロアリール及び3〜8員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;RRCcは、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、3〜8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5〜6員ヘテロアリール及び3〜7員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;Y1は、O又はSであり、そしてここで、RCyは、炭素原子及びヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、−NH2、−OH、−CN、−NO2、=O、−SF5、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4(ハロ)アルキル−C(=O)−、C1−4(ハロ)アルキル−S(O)0−2−、C1−4(ハロ)アルキル−N(H)S(O)0−2−、C1−4(ハロ)アルキル−S(O)0−2N(H)−、(ハロ)アルキル−N(H)−S(O)0−2N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−C(=O)N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−N(H)−C(=O)−、((ハロ)アルキル)2N−C(=O)−、C1−4(ハロ)アルキル−OC(=O)N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−OC(=O)N(H)−、(ハロ)アルキル−N(H)−C(=O)O−、((ハロ)アルキル)2N−C(=O)O−、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルアミノ及びC1−4ジアルキルアミノより選択される1〜5個のRRCy置換基で場合により置換されている]で示される化合物又はその塩を提供する。

0006

式I−I又は式Iの一実施態様では、又は式I−Iの任意の他の実施態様の下位実施態様として、A又はCyのいずれかは、多環式炭素環又は多環式複素環である。

0007

式I−I又は式Iの一実施態様では、又は式I−Iの任意の他の実施態様の下位実施態様として、A又はCyのいずれかは、架橋二環式炭素環又は架橋二環式複素環である。

0008

式I−I又は式Iの一実施態様では、又は式I−Iの任意の他の実施態様の下位実施態様として、A又はCyのいずれかは、C連結した炭素環又はC連結した複素環である。

0009

式I−I又は式Iの一実施態様では、又は式I−Iの任意の他の実施態様の下位実施態様として、X1は、Nである。

0010

式I−I又は式Iの一実施態様では、又は式I−Iの任意の他の実施態様の下位実施態様として、X1は、C−R4である。

0011

式I−I又は式Iの一実施態様では、又は式I−Iの任意の他の実施態様の下位実施態様として、X2は、Nである。

0012

式I−I又は式Iの一実施態様では、又は式I−Iの任意の他の実施態様の下位実施態様として、X2は、C(H)である。

0013

式I−I又は式Iの一実施態様では、又は式I−Iの任意の他の実施態様の下位実施態様として、R4は、−F、−Cl、−CN、−(L2)0−1−C3−8シクロアルキル、−(L2)0−1−3〜7員ヘテロシクロアルキル、−(L1)0−1−C1−6アルキル、−(L1)0−1−C1−6ハロアルキル、−(L1)0−1−C1−6ヘテロアルキル、−(L2)0−1−6〜10員アリール及び−(L2)0−1−5〜10員ヘテロアリールからなる群より選択され、そして場合により置換されている。

0014

式I−I又は式Iの一実施態様では、又は式I−Iの任意の他の実施態様の下位実施態様として、R4は、−F、−Cl、C3−8シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−(O)−C3−8シクロアルキル、−(O)−3〜7員ヘテロシクロアルキル、−(O)−C1−6アルキル及び−(O)−C1−6ハロアルキルからなる群より選択され、そして場合により置換されている。

0015

式I−I又は式Iの一実施態様では、又は式I−Iの任意の他の実施態様の下位実施態様として、R4は、メトキシモノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシトリフルオロメトキシエトキシプロポキシイソプロポキシブトキシイソブトキシ、tert−ブトキシ、シクロプロポキシシクロブトキシ、シクロペントキシメチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルトリフルオロメチルシクロプロピルシクロブチル及びシクロペンチルからなる群より選択される。

0016

式I−I又は式Iの一実施態様では、又は式I−Iの任意の他の実施態様の下位実施態様として、R4は、(L2)0−1−フェニル、−(L2)0−1−ピリジル、−(L2)0−1−ピリミジニル、−(L2)0−1−ピラジニル、−(L2)0−1−ピリダジニル、−(L2)0−1−ピロリル、−(L2)0−1−ピラゾリル、−(L2)0−1−イミダゾリル、−(L2)0−1−チエニル、−(L2)0−1−チアゾリル及び−(L2)0−1−チアジアゾリル、−(L2)0−1−トリアゾロイル(-(L2)0-1-triazoloyl)、−(L2)0−1−オキサゾリル、−(L2)0−1−オキサジアゾリル、−(L2)0−1−フラニルからなる群より選択され、そして場合により置換されている。

0017

式I−I又は式Iの一実施態様では、又は式I−Iの任意の他の実施態様の下位実施態様として、R4は、−(L2)0−1−フェニル及び−(L2)0−1−ピリジニルからなる群より選択され、そして場合により置換されている。

0018

式I−I又は式Iの一実施態様では、又は式I−Iの任意の他の実施態様の下位実施態様として、R4は、−OC(H)(CH3)−フェニルであり、ここで前記フェニル環は、場合により置換されている。

0019

式I−I又は式Iの一実施態様では、又は式I−Iの任意の他の実施態様の下位実施態様として、R1、R2及びR3は、各々独立に、F、Cl、CN、水素、C1−4アルキル及びC1−4ハロアルキルからなる群より選択される。

0020

式I−I又は式Iの一実施態様では、又は式I−Iの任意の他の実施態様の下位実施態様として、R1、R2及びR3は、各々水素である。

0021

式I−I又は式Iの一実施態様では、又は式I−Iの任意の他の実施態様の下位実施態様として、A及びCyは、独立に、ピロリジンピペリジンアゼチジンアゼパンピペラジン、7−アザスピロ[3.5]ノナン、3,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン、2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール、2−アザスピロ[3.3]ヘプタン、2,5−ジアザスピロ[3.4]オクタン、6−アザスピロ[2.5]オクタン、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン、モルホリンヘキサヒドロ−2H−フロ[3,2−c]ピロール、2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2−アザトリシクロ[3.3.1.1−3,7]デカン、2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン、9−アザビシクロ[4.2.1]ノナン、9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン、シクロブタンシクロプロパンシクロペンタン、2−チア−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン2,2−ジオキシド、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、テトラヒドロ−2H−ピラン、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン及び3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンからなる群より選択され、そして場合により置換されている。

0022

式I−I又は式Iの一実施態様では、又は式I−Iの任意の他の実施態様の下位実施態様として、Aは、ピロリジン、ピペリジン、アゼチジン、アゼパン、ピペラジン、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、7−アザスピロ[3.5]ノナン、3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン、3,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン、2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール、2−アザスピロ[3.3]ヘプタン、2,5−ジアザスピロ[3.4]オクタン、6−アザスピロ[2.5]オクタン、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、モルホリン、ヘキサヒドロ−2H−フロ[3,2−c]ピロール及び2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサンからなる群より選択され、そして場合により置換されている。

0023

式I−I又は式Iの一実施態様では、又は式I−Iの任意の他の実施態様の下位実施態様として、Aは、2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン、アゼチジン、ピロリジン、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンからなる群より選択され、そして場合により置換されている。

0024

式I−I又は式Iの一実施態様では、又は式I−Iの任意の他の実施態様の下位実施態様として、Aは、(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、(1R,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、(1R,5S)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、(1S,5R)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン、(1R,5S)−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン、(1S,5R)−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン、(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン及び(1R,4R)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタンからなる群より選択され、そして場合により置換されている。

0025

式I−I又は式Iの一実施態様では、又は式I−Iの任意の他の実施態様の下位実施態様として、Aは、メチル、エチルイソプロピル




からなる群より選択される。

0026

式I−I又は式Iの一実施態様では、又は式I−Iの任意の他の実施態様の下位実施態様として、Cyは、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、2−アザ−トリシクロ[3.3.1.1−3,7]デカン、2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン、2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン、9−アザビシクロ[4.2.1]ノナン、9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン、シクロブタン、2−チア−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン 2,2−ジオキシド、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、テトラヒドロ−2H−ピラン、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンからなる群より選択され、そして場合により置換されている。

0027

式I−I又は式Iの一実施態様では、又は式I−Iの任意の他の実施態様の下位実施態様として、Cyは、アゼチジン、(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、(1R,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、(1R,5S)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、(1S,5R)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン、(1R,5S)−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン、(1S,5R)−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン、(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン及び(1R,4R)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタンからなる群より選択され、そして場合により置換されている。

0028

式I−I又は式Iの一実施態様では、又は式I−Iの任意の他の実施態様の下位実施態様として、Cyは、3〜12員炭素環又はC連結した3〜12員複素環であり、そしてX2は、C(H)である。

0029

式I−I又は式Iの一実施態様では、又は式I−Iの任意の他の実施態様の下位実施態様として、Cyは、以下:




からなる群より選択される。

0030

式I−I又は式Iの一実施態様では、又は式I−Iの任意の他の実施態様の下位実施態様として、Aは、C1−6アルキル又はC1−6ジアルキルアミノであり、そして、場合により置換されている。

0031

式I−I又は式Iの一実施態様では、又は式I−Iの任意の他の実施態様の下位実施態様として、Aは、メチル又はエチルである。

0032

式I−I又は式Iの一実施態様では、又は式I−Iの任意の他の実施態様の下位実施態様として、Cyは、C1−6アルキルであり、そして場合により置換されている。

0033

式I−I又は式Iの一実施態様では、又は式I−Iの任意の他の実施態様の下位実施態様として、Aは、F、Cl、Br、I、−OH、−CN、−NO2、−SF5、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、C1−8ヘテロアルキル、−(LA)0−1−3〜8員シクロアルキル、−(LA)0−1−3〜8員ヘテロシクロアルキル、−(LA)0−1−5〜6員ヘテロアリール、−(LA)0−1−C6アリールからなる群より選択される1〜5個のRA置換基で場合により置換されており、ここで、LAは、−C(O)−、−C(O)CH2−、−OCH2−、−CH2O−、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2OCH2−、−N(H)CH2−、−N(C1−3アルキル)CH2−、CH2N(H)−、−CH2N(C1−3アルキル)−からなる群より選択され;ここで、前記3〜8員シクロアルキルは、プロパンブタンペンタン及びヘキサンからなる群より選択され;ここで、前記3〜8員ヘテロシクロアルキルは、オキセタンテトラヒドロフランテトラヒドロピランオキセパン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン及びアゼパンからなる群より選択され;ここで、前記5〜6員ヘテロアリールは、ピロール、ピラゾールイミダゾールチオフェンチアゾールオキサゾールトリゾール、ピリジンピリミジンピラジンピリダジンからなる群より選択され;ここで、前記C6アリールは、フェニルであり;そしてここで、RAは、F、Cl、Br、I、−NH2、−OH、−CN、−NO2、=O、−SF5、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4(ハロ)アルキル−C(=O)−、C1−4(ハロ)アルキル−S(O)0−2−、C1−4(ハロ)アルキル−N(H)S(O)0−2−、C1−4(ハロ)アルキル−S(O)0−2N(H)−、(ハロ)アルキル−N(H)−S(O)0−2N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−C(=O)N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−N(H)−C(=O)−、((ハロ)アルキル)2N−C(=O)−、C1−4(ハロ)アルキル−OC(=O)N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−OC(=O)N(H)−、(ハロ)アルキル−N(H)−C(=O)O−、((ハロ)アルキル)2N−C(=O)O−、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルアミノ及びC1−4ジアルキルアミノより選択される1〜5個のRRA置換基で場合により置換されている。

0034

式I−I又は式Iの一実施態様では、又は式I−Iの任意の他の実施態様の下位実施態様として、Cyは、F、Cl、Br、I、−OH、−CN、−NO2、−SF5、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、C1−8ヘテロアルキル、−(LCy)0−1−3〜8員シクロアルキル、−(LCy)0−1−3〜8員ヘテロシクロアルキル、−(LCy)0−1−5〜6員ヘテロアリール、−(LCy)0−1−C6アリールからなる群より選択される1〜5個のRCy置換基で場合により置換されており、ここで、LCyは、−C(O)−、−C(O)CH2−、−OCH2−、−CH2O−、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2OCH2−、−N(H)CH2−、−N(C1−3アルキル)CH2−、CH2N(H)−、−CH2N(C1−3アルキル)−からなる群より選択され;ここで、前記3〜8員シクロアルキルは、プロパン、ブタン、ペンタン及びヘキサンからなる群より選択され;ここで、前記3〜8員ヘテロシクロアルキルは、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン及びアゼパンからなる群より選択され;ここで、前記5〜6員ヘテロアリールは、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、トリゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群より選択され;ここで、前記C6アリールは、フェニルであり;そしてここで、RCyは、F、Cl、Br、I、−NH2、−OH、−CN、−NO2、=O、−SF5、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4(ハロ)アルキル−C(=O)−、C1−4(ハロ)アルキル−S(O)0−2−、C1−4(ハロ)アルキル−N(H)S(O)0−2−、C1−4(ハロ)アルキル−S(O)0−2N(H)−、(ハロ)アルキル−N(H)−S(O)0−2N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−C(=O)N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−N(H)−C(=O)−、((ハロ)アルキル)2N−C(=O)−、C1−4(ハロ)アルキル−OC(=O)N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−OC(=O)N(H)−、(ハロ)アルキル−N(H)−C(=O)O−、((ハロ)アルキル)2N−C(=O)O−、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルアミノ及びC1−4ジアルキルアミノより選択される1〜5個のRRCy置換基で場合により置換されている。

0035

式I−I又は式Iの一実施態様では、又は式I−Iの任意の他の実施態様の下位実施態様として、Cyは、F、Cl、Br、I、CN、OH、2,3−ジフルオロフェン−1−イル−C(=O)−、4−フルオロフェン−1−イル−C(=O)−、3−フルオロフェン−1−イル−C(=O)−、3,5−ジフルオロフェン−1−イル−C(=O)−、3−フルオロ−4−メチル−フェン−1−イル−C(=O)−、2,5−ジフルオロフェン−1−イル−C(=O)−、オキセタン、オキセタン−3−イル、チアゾール、チアゾール−2−イル、−CH3CH2C(=O)−、CH3C(=O)−、CF3CH2−、(HO)C(CH3)2CH2−、CH3OCH2CH2−、CH3OC(CH3)2C(=O)−、CH3OCH2C(=O)−、イソプロピル、エチル及びメチルからなる群より選択される1〜5個のRCy置換基で場合により置換されている。

0036

式I−I又は式Iの一実施態様では、又は式I−Iの任意の他の実施態様の下位実施態様として、Aは、F、Cl、Br、I、CN、CH3O−、CH3、シクロプロピルメチル、CF3及びブチルからなる群より選択される1〜5個のRA置換基で場合により置換されている。

0037

式I−I又は式Iの一実施態様では、又は式I−Iの任意の他の実施態様の下位実施態様として、前記化合物は、以下:




からなる下位式より選択される。

0038

式I−I又は式Iの一実施態様では、又は式I−Iの任意の他の実施態様の下位実施態様として、前記化合物は、以下:




からなる下位式より選択される。

0039

式I−I又は式Iの一実施態様では、又は式I−Iの任意の他の実施態様の下位実施態様として、前記化合物は、以下:




からなる下位式より選択され、
式中、RCyは、もし存在する場合は、Cy環の炭素又は窒素原子に結合している水素原子と置き換わるものである。

0040

式I−I又は式Iの一実施態様では、又は式I−Iの任意の他の実施態様の下位実施態様として:
R1、R2及びR3は、各々独立に、F、Cl、CN、水素、C1−4アルキル及びC1−4ハロアルキルからなる群より選択され;
X1は、C−R4であり;
X2は、N又はCHであり;
R4は、−F、−Cl、−CN、−(L2)0−1−C3−8シクロアルキル、−(L2)0−1−3〜7員ヘテロシクロアルキル、−(L1)0−1−C1−6アルキル、−(L1)0−1−C1−6ハロアルキル、−(L1)0−1−C1−6ヘテロアルキル、−(L2)0−1−6〜10員アリール及び−(L2)0−1−5〜10員ヘテロアリールからなる群より選択され、そして例えば、F、Cl、Br、I、−OH、−CN、−NO2、−SF5、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、C1−8ヘテロアルキル、−(LA)0−1−3〜8員シクロアルキル、−(LA)0−1−3〜8員ヘテロシクロアルキル、−(LA)0−1−5〜6員ヘテロアリール、−(LA)0−1−C6アリールからなる群より選択される1〜5個のRA置換基によって、場合により置換されており、ここで、LAは、−C(O)−、−C(O)CH2−,−OCH2−、−CH2O−、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2OCH2−、−N(H)CH2−、−N(C1−3アルキル)CH2−、CH2N(H)−、−CH2N(C1−3アルキル)−からなる群より選択され;ここで、前記3〜8員シクロアルキルは、プロパン、ブタン、ペンタン及びヘキサンからなる群より選択され;ここで、前記3〜8員ヘテロシクロアルキルは、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン及びアゼパンからなる群より選択され;ここで、前記5〜6員ヘテロアリールは、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、トリゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群より選択され;ここで、前記C6アリールは、フェニルであり;そしてここで、RAは、F、Cl、Br、I、−NH2、−OH、−CN、−NO2、=O、−SF5、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4(ハロ)アルキル−C(=O)−、C1−4(ハロ)アルキル−S(O)0−2−、C1−4(ハロ)アルキル−N(H)S(O)0−2−、C1−4(ハロ)アルキル−S(O)0−2N(H)−、(ハロ)アルキル−N(H)−S(O)0−2N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−C(=O)N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−N(H)−C(=O)−、((ハロ)アルキル)2N−C(=O)−、C1−4(ハロ)アルキル−OC(=O)N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−OC(=O)N(H)−、(ハロ)アルキル−N(H)−C(=O)O−、((ハロ)アルキル)2N−C(=O)O−、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルアミノ及びC1−4ジアルキルアミノより選択される1〜5個のRRA置換基で場合により置換されており;そして
A及びCyは、独立に、ピロリジン、ピペリジン、アゼチジン、アゼパン、ピペラジン、7−アザスピロ[3.5]ノナン、3,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン、2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール、2−アザスピロ[3.3]ヘプタン、2,5−ジアザスピロ[3.4]オクタン、6−アザスピロ[2.5]オクタン、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン、モルホリン、ヘキサヒドロ−2H−フロ[3,2−c]ピロール、2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2−アザ−トリシクロ[3.3.1.1−3,7]デカン、2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン、9−アザビシクロ[4.2.1]ノナン、9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン、シクロブタン、シクロプロパン、シクロペンタン、2−チア−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン2,2−ジオキシド、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、テトラヒドロ−2H−ピラン、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン及び3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンからなる群より選択され、そして、例えば、F、Cl、Br、I、−OH、−CN、−NO2、−SF5、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、C1−8ヘテロアルキル、−(LA)0−1−3〜8員シクロアルキル、−(LA)0−1−3〜8員ヘテロシクロアルキル、−(LA)0−1−5〜6員ヘテロアリール、−(LA)0−1−C6アリールからなる群より選択される1〜5個のRA置換基によって、場合により置換されており、ここで、LAは、−C(O)−、−C(O)CH2−,−OCH2−、−CH2O−、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2OCH2−、−N(H)CH2−、−N(C1−3アルキル)CH2−、CH2N(H)−、−CH2N(C1−3アルキル)−からなる群より選択され;ここで、前記3〜8員シクロアルキルは、プロパン、ブタン、ペンタン及びヘキサンからなる群より選択され;ここで、前記3〜8員ヘテロシクロアルキルは、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン及びアゼパンからなる群より選択され;ここで、前記5〜6員ヘテロアリールは、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、トリゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群より選択され;ここで、前記C6アリールは、フェニルであり;そしてここで、RAは、F、Cl、Br、I、−NH2、−OH、−CN、−NO2、=O、−SF5、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4(ハロ)アルキル−C(=O)−、C1−4(ハロ)アルキル−S(O)0−2−、C1−4(ハロ)アルキル−N(H)S(O)0−2−、C1−4(ハロ)アルキル−S(O)0−2N(H)−、(ハロ)アルキル−N(H)−S(O)0−2N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−C(=O)N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−N(H)−C(=O)−、((ハロ)アルキル)2N−C(=O)−、C1−4(ハロ)アルキル−OC(=O)N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−OC(=O)N(H)−、(ハロ)アルキル−N(H)−C(=O)O−、((ハロ)アルキル)2N−C(=O)O−、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルアミノ及びC1−4ジアルキルアミノより選択される1〜5個のRRA置換基で場合により置換されている。

0041

式I−I又は式Iの一実施態様では、化合物は、表1に記載されるとおりの群より選択される。

0042

別の態様では、本発明は、先に定義したとおりの式I−Iもしくは式Iの化合物又はその任意の実施態様及び薬学的に許容しうる担体希釈剤又は賦形剤を含む組成物を提供する。

0043

別の態様では、本発明は、中枢神経系(CNS)ニューロン又はその一部分の変性を阻害するか、又は防ぐための方法を提供し、その方法は、CNSニューロンに式I−I又は式Iの化合物を投与することを含む。特定の実施態様では、前記CNSニューロンに投与することは、インビトロで実施される。他の実施態様では、方法は、薬剤の投与後、CNSニューロンをヒト患者内に移植するか又は埋め込むことをさらに含む。他の実施態様では、前記CNSニューロンは、ヒト患者内に存在する。他の実施態様では、前記CNSニューロンに投与することは、薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤中の式I−I又は式Iの前記化合物の投与を含む。別の実施態様では、前記CNSニューロンに投与することは、非経口的、皮下、静脈内、腹腔内、脳内、病巣内筋肉内、眼内、動脈間質内注入及び埋め込まれた送達装置からなる群より選択される投与経路によって実施される。別の実施態様では、前記方法は、1種以上の追加の薬剤を投与することをさらに含む。別の実施態様では、前記式I−I又は式Iの化合物を投与することは、JNKリン酸化、JNK活性及び/又はJNK発現における減少をもたらす。別の実施態様では、式I−I又は式Iの化合物を投与することは、cJunリン酸化、cJun活性及び/又はcJun発現の減少をもたらす。別の実施態様では、式I−I又は式Iの化合物を投与することは、p38リン酸化、p38活性及び/又はp38発現における減少をもたらす。別の実施態様では、式I−I又は式Iの化合物の投与は、DLK活性を阻害する。いくつかの実施態様で、DLKは、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、99%もしくはそれ以上、又は100%だけ、あるいは少なくともそれだけ、あるいは多くてそれだけ、阻害される。

0044

別の態様では、本発明は、神経変性疾患又は状態を有するか又はそれを発生するリスクがある患者内の中枢神経系(CNS)ニューロンの変性を阻害するか又は防ぐための方法であって、前記患者に治療有効量の式I−Iもしくは式Iの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む、方法を提供する。

0045

別の態様では、本発明は、神経変性疾患又は状態の1つ以上の症状をそれを患っている患者において減少させるか又は防ぐための方法であって、前記患者に治療有効量の式I−Iもしくは式Iの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む、方法を提供する。

0046

別の態様では、本発明は、神経変性疾患又は状態の進行をそれを患っている患者において抑えるための方法であって、前記患者に治療有効量の式I−Iもしくは式Iの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む、方法を提供する。特定の実施態様では、前記神経変性疾患又は状態は、以下:アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、パーキンソンラス疾患、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、虚血、卒中、頭蓋内出血脳出血三叉神経痛舌咽神経痛ベル麻痺重症筋無力症筋ジストロフィー進行性筋萎縮症原発性側索硬化症PLS)、仮性球麻痺進行性球麻痺脊髄性筋萎縮症遺伝性筋萎縮症、椎間板症候群(invertebrate disk syndromes)、頸椎症、神経叢障害、胸郭出口破壊症候群(thoracic outlet destruction syndromes)、末梢神経障害ポルフィリン症(prophyria)、多系統萎縮症進行性核上麻痺皮質基底核変性症レビー小体認知症前頭側頭型認知症、脱髄性疾患ギランバレー症候群多発性硬化症シャルコー−マリー−トゥース病、プリオン病クロイツフェルトヤコブ病ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー症候群(GSS)、致死性家族性不眠症FFI)、ウシ海綿状脳症ピック病てんかんエイズ認知症複合重金属工業溶剤、薬物及び化学療法剤からなる群より選択される毒性化合物への曝露によって引き起こされる神経損傷物理的、機械的又は化学的外傷によって引き起こされる神経系に対する損傷、緑内障、格子ジストロフィー網膜色素変性症加齢黄斑変性症(AMD)、滲出型又は萎縮型AMDに関連する光受容体変性、他の網膜変性症視神経ドルーゼン視神経症(optic neuropthy)及び視神経炎からなる群より選択される。特定の実施態様では、患者における前記神経変性疾患又は状態は、以下:アルツハイマー病、パーキンソン病、及び筋萎縮性側索硬化症(ALS)からなる群より選択される。特定の実施態様では、前記式I−I又は式Iの化合物は、1種以上の追加の薬剤と組み合わせて投与される。

0047

発明の詳細な説明
A.定義
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、特に断りない限り、指定された数の炭素原子を有する(すなわち、C1−8は、1〜8個の炭素を意味する)直鎖又は分岐鎖炭化水素基を意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチルn−オクチル等を含む。用語「アルケニル」は、1個以上の二重結合を有する不飽和アルキル基を指す。同様に、用語「アルキニル」は、1個以上の三重結合を有する不飽和アルキル基を指す。そのような不飽和アルキル基の例は、ビニル、2−プロペニルクロチル、2−イソペンテニル、2−(ブタジエニル)、2,4−ペンタジエニル、3−(1,4−ペンタジエニル)、エチニル、1−及び3−プロピニル、3−ブチニルならびに高級同族体及び異性体を含む、直鎖及び分岐鎖基を含む。用語「シクロアルキル」、「炭素環式」又は「炭素環」は、特定された総数環原子(例えば、3〜12員シクロアルキル又はC3−12シクロアルキル中の3〜12個の環原子)を有し、かつ3〜5員シクロアルキルについては完全飽和しているか又は環頂点の間にわずか1個の二重結合を有し、そして6員以上のシクロアルキルについては飽和しているか又は環頂点の間に2個以下の二重結合を有する、炭化水素環系を指す。単環式又は多環式環は、1個以上のオキソ基で場合により置換されていてもよい。本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」、「炭素環式」又は「炭素環」はまた、多環式(縮合及び架橋二環式、縮合及び架橋多環式(polyclic)及びスピロ環式を含む)炭化水素環系、例えば、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ピナン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、アダマンタンノルボルネン(norborene)、スピロ環C5−12アルカン等などを指すことが意味される。本明細書で使用される場合、用語「アルケニル」、「アルキニル」、「シクロアルキル」、「炭素環」及び「炭素環式」は、そのモノ及びポリハロゲン変形体を含むことが意味される。

0048

用語「ヘテロアルキル」は、それ自体で又は別の用語と組み合わせて、特に断りない限り、記載された数の炭素原子及びO、N、Si及びSからなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子からなる安定な直鎖又は分岐鎖炭化水素基を意味し、そしてここで、窒素及び硫黄原子は、場合により酸化され得、そして窒素ヘテロ原子は、場合により四級化され得る。ヘテロ原子O、N及びSは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に置かれ得る。ヘテロ原子Siは、アルキル基が分子の残部に結合している位置を含む、ヘテロアルキル基の任意の位置に置かれ得る。「ヘテロアルキル」は、最大で3単位の不飽和を含有することができ、そしてモノ及びポリハロゲン化変形体又はその組合せを含むこともできる。例は、−CH2−CH2−O−CH3、−CH2−CH2−O−CF3、−CH2−CH2−NH−CH3、−CH2−CH2−N(CH3)−CH3、−CH2−S−CH2−CH3、−S(O)−CH3、−CH2−CH2−S(O)2−CH3、−CH=CH−O−CH3、−Si(CH3)3、−CH2−CH=N−OCH3、及び−CH=CH=N(CH3)−CH3を含む。例えば、−CH2−NH−OCH3及び−CH2−O−Si(CH3)3など、最大2個のヘテロ原子が、連続することができる。

0049

用語「ヘテロシクロアルキル」、「複素環式」又は「複素環」は、示された数からの総数の記載された環原子を有し、かつ環原子としてN、O、及びSより選択される1〜5個のヘテロ原子を含有する飽和又は部分的不飽和環系基を指し、ここで、窒素及び硫黄原子は、場合により酸化され、窒素原子は、場合により四級化される(例えば、3〜12個の環原子を有し、かつ少なくとも1個のヘテロ原子を含むであろう3〜12員ヘテロシクロアルキルは、C2−11ヘテロシクロアルキルとも称され得る)。特に断りない限り、「ヘテロシクロアルキル」、「複素環式」又は「複素環」環系は、単環式、又は縮合、架橋もしくはスピロ環式多環式(縮合二環式、架橋二環式又はスピロ環式を含む)環系であり得る。単環式又は多環式環は、1個以上のオキソ基で場合により置換されていてもよい。「ヘテロシクロアルキル」、「複素環式」又は「複素環」基は、1個以上の環炭素又はヘテロ原子を介して分子の残部に結合され得る。「ヘテロシクロアルキル」、「複素環式」又は「複素環」環の非限定例は、ピロリジン、ピペリジン、N−メチルピペリジンイミダゾリジンピラゾリジンブチロラクタムバレロラクタムイミダゾリジノンヒダントインジオキソランフタルイミド、ピペリジン、ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン、1,4−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−S−オキシド、チオモルホリン−S,S−オキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、3−ピロリンチオピランピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン(tetrhydrothiophene)、キヌクリジントロパン、2−アザスピロ[3.3]ヘプタン、(1R,5S)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン、(1s,4s)−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン、(1R,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.2]オクタン等を含む。「ヘテロシクロアルキル」、「複素環式」又は「複素環」は、そのモノ及びポリハロゲン化変形体を含み得る。

0050

用語「アルキレン」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、−CH2CH2CH2CH2−によって例示されるような、アルカンから誘導された二価の基を意味し、そして、分岐されていてもよい。典型的に、アルキル(又はアルキレン)基は、1〜24個の炭素原子を有するであろうが、10個以下の炭素原子を有するこれらの基が、本発明において好ましい。「アルケニレン」及び「アルキニレン」は、それぞれ二重又は三重結合を有する「アルキレン」の不飽和形態を指す。「アルキレン」、「アルケニレン」及び「アルキニレン」はまた、モノ及びポリハロゲン化変形体を含むことが意味される。

0051

用語「ヘテロアルキレン」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、−CH2−CH2−S−CH2CH2−及び−CH2−S−CH2−CH2−NH−CH2−、−CH2−CH=C(H)CH2−O−CH2−及び−S−CH2−C≡C−によって例示されるような、ヘテロアルキルから誘導された飽和又は不飽和又は多価不飽和の二価の基を意味する。用語「ヘテロアルキレン」はまた、モノ及びポリハロゲン化変形体を含むことが意味される。

0052

用語「アルコキシレン」及び「アミノアルキレン」及び「チオアルキレン」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、−OCH2CH2−、−O−CH2−CH=CH−、−N(H)CH2C(H)(CH3)CH2−及び−S−CH2−C≡C−によって例示されるような、それぞれアルコキシ、アルキルアミノ及びアルキルチオから誘導された飽和又は不飽和又は多価不飽和の二価の基を意味する。用語「アルコキシレン」及び「アミノアルキレン」及び「チオアルキレン」は、モノ及びポリハロゲン化変形体を含むことが意味される。

0053

用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」及び「アルキルチオ」は、それらの従来の意味で使用され、そして酸素原子(「オキシ」)、アミノ基(「アミノ」)又はチオ基を介して分子の残部に結合しているアルキル基を指し、そしてさらに、そのモノ及びポリハロゲン化変形体を含む。追加的に、ジアルキルアミノ基について、アルキル部分は、同じか又は異なり得る。

0054

用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、それら自体で又は別の置換基の一部として、特に断りない限り、フッ素塩素臭素、又はヨウ素原子を意味する。追加的に、「ハロアルキル」のような用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことが意味される。例えば、用語「C1−4ハロアルキル」は、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、4−クロロブチル、3−ブロモプロピル、ジフルオロメチル等を含むことが意味される。本明細書で使用される場合の用語「(ハロ)アルキル」は、場合によりハロゲン化アルキルを含む。このように、用語「(ハロ)アルキル」は、アルキル及びハロアルキルの両方(例えば、モノハロアルキル及びポリハロアルキル)を含む。

0055

用語「アリール」は、特に断りない限り、単環、又は一緒に縮合されている複数環(最大3個の環)であり得る、多価不飽和の、典型的には芳香族の、炭化水素環を意味する。用語「ヘテロアリール」は、N、O、及びSより選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するアリール環を指し、ここで、窒素及び硫黄原子は、場合により酸化され、そして窒素原子は、場合により四級化される。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残部に結合され得る。アリール基の非限定例は、フェニル、ナフチル及びビフェニルを含み、一方でヘテロアリール基の非限定例は、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミンジニル(pyrimindinyl)、トリアジニルキノリニルキノキサリニルキナゾリニルシンノリニル、フタラジニイル(phthalaziniyl)、ベンゾトリアジニル(benzotriazinyl)、プリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル(benzopyrazolyl)、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、イソベンゾフリル(isobenzofuryl)、イソインドリルインドリジニル(indolizinyl)、ベンゾトリアジニル(benzotriazinyl)、チエノピリジニル(thienopyridinyl)、チエノピリミジニル(thienopyrimidinyl)、ピラゾロピリミジニル(pyrazolopyrimidinyl)、イミダゾピリジン、ベンゾチアキソリル(benzothiaxolyl)、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリルイソキノリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリルプテリジニル(pteridinyl)、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、チエニル等を含む。上記のアリール及びヘテロアリール環系の各々のためのオプションの置換基は、さらに以下で記載される許容しうる置換基の群より選択され得る。

0056

上記用語(例えば、「アルキル」、「アリール」及び「ヘテロアリール」)は、いくつかの実施態様では、指示された基の置換及び非置換形態の両方を含むであろう。基の各タイプのための好ましい置換基は、以下に提供されている。

0057

アルキル基のための置換基(しばしばアルキレン、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル及びシクロアルキルと称される基を含む)は、ゼロ〜(2m’+1)の範囲の数の(ここで、m’は、そのような基における炭素原子の総数である)、−ハロゲン、=O、−OR’、−NR’R”、−SR’、−SiR’R”R”’、−OC(O)R’、−C(O)R’、−CO2R’、−CONR’R”、−OC(O)NR’R”、−NR”C(O)R’、−NR”’C(O)NR’R”、−NR”C(O)2R’、−NHC(NH2)=NH、−NR’C(NH2)=NH、−NHC(NH2)=NR’、−NR”’C(NR’R”)=N−CN、−NR”’C(NR’R”)=NOR’、−NHC(NH2)=NR’,−S(O)R’、−S(O)2R’、−S(O)2NR’R”、−NR’S(O)2R”、−NR”’S(O)2NR’R”、−CN、−NO2、−(CH2)1−4−OR’、−(CH2)1−4−NR’R”、−(CH2)1−4−SR’、−(CH2)1−4−SiR’R”R”’、−(CH2)1−4−OC(O)R’、−(CH2)1−4−C(O)R’、−(CH2)1−4−CO2R’、−(CH2)1−4CONR’R”を非限定的に含む様々な基であり得る。R’、R”及びR”’は各々独立に、とりわけ、例えば、水素、非置換C1−6アルキル、非置換ヘテロアルキル非置換アリール、1〜3個のハロゲンで置換されているアリール、非置換C1−6アルキル、C1−6アルコキシもしくはC1−6チオアルコキシ基、又は非置換アリール−C1−4アルキル基、非置換ヘテロアリール置換ヘテロアリールを含む基を指す。R’及びR”が、同じ窒素原子に結合しているとき、それらは、その窒素原子と合わさって、3、4、5、6、又は7員環を形成することができる。例えば、−NR’R”は、1−ピロリジニル及び4−モルホリニルを含むことが意味される。ヘテロアルキル、アルキレンを含むアルキル基のための他の置換基は、例えば、=O、=NR’、=N−OR’、=N−CN、=NHを含み、ここで、R’は、先に記載されたとおりの置換基を含む。アルキル基(しばしばアルキレン、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル及びシクロアルキルと称される基を含む)のための置換基が、アルキレン、アルケニレン、アルキニレンリンカー(例えば、アルキレンのための−(CH2)1−4−NR’R”)を含有するとき、アルキレンリンカーは、ハロ変形体も含む。例えば、リンカー「−(CH2)1−4−」は、置換基の一部として使用されるとき、ジフルオロメチレン、1,2−ジフルオロエチレン等を含むことが意味される。

0058

同様に、アリール及びヘテロアリール基のための置換基は、様々であり、そして概して、ゼロから芳香環系上の空原子価の総数の範囲の数の、−ハロゲン、−OR’、−OC(O)R’、−NR’R”、−SR’、−R’、−CN、−NO2、−CO2R’、−CONR’R”、−C(O)R’、−OC(O)NR’R”、−NR”C(O)R’、−NR”C(O)2R’、−NR’C(O)NR”R”’、−NHC(NH2)=NH、−NR’C(NH2)=NH、−NHC(NH2)=NR’、−S(O)R’、−S(O)2R’、−S(O)2NR’R”、−NR’S(O)2R”、−N3、ペルフルオロ−C1−4アルコキシ、及びペルフルオロ−C1−4アルキル、−(CH2)1−4−OR’、−(CH2)1−4−NR’R”、−(CH2)1−4−SR’、−(CH2)1−4−SiR’R”R”’、−(CH2)1−4−OC(O)R’、−(CH2)1−4−C(O)R’、−(CH2)1−4−CO2R’、−(CH2)1−4CONR’R”を非限定的に含む群より選択され;そしてここで、R’、R”及びR”’は、独立に、水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、非置換アリール及びヘテロアリール、(非置換アリール)−C1−4アルキル、及び非置換アリールオキシ−C1−4アルキルより選択される。他の適切な置換基は、1〜4個の炭素原子のアルキレンテザーによって環原子に結合されている上記アリール置換基の各々を含む。アリール又はヘテロアリール基のための置換基が、アルキレン、アルケニレン、アルキニレンリンカーを含有する場合(例えば、アルキレンのためには−(CH2)1−4−NR’R”)、アルキレンリンカーは、ハロ変形体も含む。例えば、リンカー「−(CH2)1−4−」は、置換基の一部として使用される場合、ジフルオロメチレン、1,2−ジフルオロエチレン等を含むことが意味される。

0059

本明細書で使用される場合、用語「ヘテロ原子」は、酸素(O)、窒素(N)、硫黄(S)及びケイ素(Si)を含むことが意味される。

0060

本明細書で使用される場合、用語「C連結した」は、その用語が説明する基が、環炭素原子を介して分子の残部に結合されていることを意味する。

0061

本明細書で使用される場合、用語「N連結した」は、その用語が説明する基が、環窒素原子を介して分子の残部に結合されていることを意味する。

0062

本明細書で使用される、用語「キラルな」は、鏡像パートナーの重ね合わせることができない特性を有する分子を指し、一方で用語「アキラルな」は、鏡像パートナー上に重ね合わせることができる分子を指す。

0063

本明細書で使用される場合、用語「立体異性体」は、同一化学構造を有するが、原子又は基の空間配置に関しては異なる化合物を指す。

0064

本明細書で使用される場合、化学構造断片中の結合を横切る波線「〜〜〜」は、化学構造断片中で波型結合が横切る結合の、分子又は構造式の残部への付着点を示す。

0065

本明細書で使用される場合、カッコ内の基(例えば、Xd)、それに続く下付き整数範囲(例えば、(Xd)0−2)の表現は、その基が、その整数範囲によって指定されたとおりの出現回数を有することができることを意味する。例えば、(Xd)0−1は、基Xdが非存在であり得るか、又は1回出現し得ることを意味する。

0066

ジアステレオマー」は、キラリティーの2個以上の中心を有する立体異性体を指し、そしてその分子は、互いの鏡像ではない。ジアステレオマーは、異なる物理特性、例えば融点沸点スペクトル特性及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動及びクロマトグラフィーなどの高分解能分析手順のもとで分離することができる。

0067

エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることのできない鏡像である、化合物の2つの立体異性体を指す。

0068

本明細書において使用される立体化学的定義及び慣習は、概して、S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; and Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に従う。本発明の化合物は、不斉中心又はキラル中心を含有し、したがって異なる立体異性体形態で存在することができる。ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体ならびにそれらの混合物、例えばラセミ混合物を非限定的に含む、本発明の化合物の全ての立体異性体形態は、本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物が、光学活性形態で存在しており、すなわち、それらは、平面偏光面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を説明する際に、接頭語D及びL又はR及びSは、そのキラル中心周りの分子の絶対配置を示すために使用される。接頭語d及びl又は(+)及び(−)は、化合物による平面偏光の回転の符号を指定するために使用され、(−)又はlは、化合物が左旋性であることを意味する。(+)又はdの接頭語を付けた化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、それらが互いに鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体はまた、エナンチオマーと称されることができ、そしてそのような異性体の混合物は、しばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの50:50混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と称され、それは、化学反応又はプロセスにおいて立体選択性又は立体特異性がない場合に生じることができる。用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」は、光学活性を欠く、2つのエナンチオマー種の等モル混合物を指す。

0069

本明細書で使用される場合、用語「互変異性体」又は「互変異性体形態」は、低いエネルギー障壁を経る相互転換性である異なるエネルギー構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体(プロトトロピック互変異性体としても知られている)は、ケト−エノール及びイミンエナミン異性化などのプロトンの移動による相互転換を含む。原子価互変異性体は、結合電子のいくつかの再編成による相互転換を含む。

0070

本明細書において示される構造において、任意の特定のキラル原子の立体化学が特定されていない場合、全ての立体異性体が、本発明の化合物として企図され、そして含まれる。立体化学が、特定の立体配置を表す立体くさび又は破線によって特定される場合、その立体異性体は、そのように特定され、かつ定義される。特に断りない限り、立体くさび又は破線が使用される場合、相対的な立体化学が意図される。

0071

本明細書で使用される場合、用語「溶媒和物」は、1個以上の溶媒分子と本発明の化合物の会合体又は複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例は、水、イソプロパノールエタノールメタノールDMSO、酢酸エチル酢酸及びエタノールアミンを非限定的に含む。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を指す。

0072

本明細書で使用される場合、用語「保護基」は、化合物上の特定の官能基ブロックするか又は保護するために一般的に使用される置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」は、化合物中のアミノ官能基をブロックするか又は保護するアミノ基に結合される置換基である。適切なアミノ保護基は、アセチルトリフルオロアセチル、t−ブトキシカルボニル(BOC)、ベンジルオキシカルボニル(CBZ)及び9−フルオレニルメチレンオキシカルボニル(9-fluorenylmethylenoxycarbonyl)(Fmoc)を含む。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能基をブロックするか又は保護するヒドロキシ基の置換基を指す。適切な保護基は、アセチル及びシリルを含む。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能基をブロックするか又は保護するカルボキシ基の置換基を指す。一般的なカルボキシ保護基は、フェニルスルホニルエチル、シアノエチル、2−(トリメチルシリル)エチル、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル、2−(p−トルエンスルホニル)エチル、2−(p−ニトロフェニルスルフェニル)エチル、2−(ジフェニルホスフィノ)−エチル、ニトロエチル等を含む。保護基及びそれらの使用の概説については、P.G.M. Wuts and T.W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4th edition, Wiley-Interscience, New York, 2006を参照のこと。

0073

本明細書で使用される場合、用語「哺乳動物」は、ヒト、マウスラットモルモットサルイヌネコウマ雌ウシブタ及びヒツジを非限定的に含む。

0074

本明細書で使用される場合、用語「塩」は、本明細書において記載される化合物上で見出される特定の置換基に依存して、比較的毒性のない酸又は塩基を用いて調製される活性化合物の塩(例えば、薬学的に許容しうる塩)を含むことが意味される。本発明の化合物が、比較的酸性の官能基を含有するとき、塩基付加塩は、かかる化合物の中性型を、無希釈か又は適切な不活性溶媒中のいずれかの、十分な量の所望の塩基と接触させることによって、得られ得る。薬学的に許容しうる無機塩基から誘導された塩の例は、アルミニウムアンモニウムカルシウム、銅、鉄(III)、鉄(II)、リチウムマグネシウムマンガン(III)、マンガン(II)、カリウムナトリウム亜鉛等を含む。薬学的に許容しうる有機塩基から誘導された塩は、アルギニンベタインカフェインコリン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミンジエチルアミン2−ジエチルアミノエタノール2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジングルカミングルコサミンヒスチジンヒドラバミン(hydrabamine)、イソプロピルアミンリジンメチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂プロカインプリンテオブロミントリエチルアミントリメチルアミン、トリプロピルアミントロメタミン等などの、置換アミン類、環状アミン類、天然に発生するアミン類等を含む、第一級第二級及び第三級アミンの塩を含む。本発明の化合物が、比較的塩基性の官能基を含有するとき、酸付加塩は、かかる化合物の中性型を、無希釈か又は適切な不活性溶媒中のいずれかの、十分な量の所望の酸と接触させることによって、得られ得る。薬学的に許容しうる酸付加塩の例は、塩酸臭化水素酸硝酸炭酸、一水素炭酸(monohydrogencarbonic)、リン酸、一水素リン酸(monohydrogenphosphoric)、二水素リン酸(dihydrogenphosphoric)、硫酸、一水素硫酸(monohydrogensulfuric)、ヨウ化水素酸又は亜リン酸等のような無機酸から誘導されるもの、ならびに酢酸、プロピオン酸イソ酪酸マロン酸安息香酸コハク酸スベリン酸フマル酸マンデル酸フタル酸ベンゼンスルホン酸、p−トリルスルホン酸、クエン酸酒石酸メタンスルホン酸等のような比較的毒性のない有機酸から誘導される塩を含む。また、アルギナート(arginate)等などのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラクツロン酸(galactunoric acid)等のような有機酸の塩が含まれる(例えば、Berge, S. M., et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19を参照のこと)。本発明のある特定の化合物は、かかる化合物が塩基又は酸付加塩のいずれかに変換されることを可能にする、塩基性及び酸性両方の官能基を含有する。

0075

化合物の中性形態は、塩を塩基又は酸と接触させ、そして従来の方法で親化合物を単離することによって再生され得る。化合物の親形態は、極性溶媒中の溶解度などの特定の物理特性において種々の塩形態とは異なるが、その他の点では、塩は、化合物の親形態と本発明の目的において同等である。

0076

塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書で使用される場合、用語「プロドラッグ」は、本発明の化合物を提供するために生理学的条件下で化学変化を容易に起こす化合物を指す。追加的に、プロドラッグは、エクスビボ環境において化学的又は生化学的方法によって、本発明の化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、適切な酵素又は化学試薬と共に経皮パッチレザバー内に入れると、本発明の化合物にゆっくりと変換され得る。

0077

本発明のプロドラッグは、アミノ酸残基、又は2個以上(例えば、2個、3個又は4個)のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基アミド又はエステル結合を介して共有結合されている、化合物を含む。アミノ酸残基は、一般に3文字記号によって指定される20個の天然に発生するアミノ酸を非限定的に含み、そしてホスホセリンホスホスレオニンホスホチロシン4−ヒドロキシプロリンヒドロキシリジンデスモシン(demosine)、イソデスモシン(isodemosine)、γ−カルボキシグルタミン酸塩馬尿酸オクタヒドロインドール−2−カルボン酸スタチン、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸、ペニシラミンオルニチン、3−メチルヒスチジン、ノルバリンβ−アラニンγ−アミノ酪酸シトルリンホモシステインホモセリン、メチル−アラニンパラ−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシンプロパルギルグリシンサルコシンメチオニンスルホン及びtert−ブチルグリシンも含む。

0078

さらなるタイプのプロドラッグも包含される。例えば、本発明の化合物の遊離カルボキシル基は、アミド又はアルキルエステルとして誘導体化され得る。別の例として、遊離ヒドロキシ基を含む本発明の化合物は、Fleisher, D. et al., (1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115に概説されているように、ヒドロキシ基を、非限定的にリン酸エステルヘミスクシナートジメチルアミノアセタート又はホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基などの基に変換することによって、プロドラッグとして誘導体化され得る。ヒドロキシ及びアミノ基のカルバマートプロドラッグも含まれ、ヒドロキシ基のカルボナートプロドラッグ、スルホナートエステル及びスルファートエステルも同様である。(アシルオキシ)メチル及び(アシルオキシ)エチルエーテルのようなヒドロキシ基の誘導体化(ここで、アシル基は、エーテルアミン及びカルボン酸官能基を非限定的に含む基で場合により置換されているアルキルエステルであり得るか、あるいはアシル基は、先に記載されたようなアミノ酸エステルである)も包含される。このタイプのプロドラッグは、J. Med. Chem., (1996), 39:10に記載されている。より具体的な例は、(C1−6)アルカノイルオキシメチル、1−((C1−6)アルカノイルオキシ)エチル、1−メチル−1−((C1−6)アルカノイルオキシ)エチル、(C1−6)アルコキシカルボニルオキシメチル、N−(C1−6)アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、(C1−6)アルカノイル、α−アミノ(C1−4)アルカノイル、アリールアシル及びα−アミノアシル、又はα−アミノアシル−α−アミノアシルなどの基でのアルコール基の水素原子の置き換えを含み、ここで、各α−アミノアシル基は、独立に、天然に発生するL−アミノ酸、P(O)(OH)2、−P(O)(O(C1−6)アルキル)2又はグリコシル炭水化物ヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去から得られる基)より選択される。

0079

プロドラッグ誘導体の追加例について、例えば、a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methodsin Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs," by H. Bundgaard p. 113-191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992); d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988);及びe) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984)を参照のこと。これらの各々は、参照により明確に本明細書に組み入れられる。

0080

追加的に、本発明は、本発明の化合物の代謝産物を提供する。本明細書で使用される場合、「代謝産物」は、特定化合物又はその塩の体内での代謝を通じて生成された生成物を指す。そのような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元加水分解アミド化アミド分解エステル化、エステル分解、酵素的開裂等から生じ得る。

0081

代謝生成物は、典型的には、本発明の化合物の放射標識された(例えば、14C又は3H)アイソトープを調製し、それを非経口的に検出可能用量(例えば、約0.5mg/kgを超える)でラット、マウス、モルモット、サル又はヒトなどの動物に投与し、十分な時間をもって代謝を起こさせ(典型的には約30秒〜30時間)、そして尿、血液又は他の生物試料からその変換生成物を単離することによって、同定される。これらの生成物は、それらが標識されているので、容易に単離される(他のものは、代謝産物中に残存するエピトープに結合することができる抗体の使用によって単離される)。代謝産物構造は、従来のやり方で、例えば、MS、LC/MS又はNMR分析によって決定される。一般に、代謝産物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同じ方法で、行われる。代謝生成物は、それらが別様にインビボ発見されない限り、本発明の化合物の治療投薬についての診断アッセイにおいて有用である。

0082

本発明の特定の化合物は、水和形態を含む溶媒和形態だけでなく、非溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、そして本発明の範囲内に包含されることが意図される。本発明の特定の化合物は、複数の晶質又は非晶質の形態で存在することができる。一般に、全ての物理的形態は、本発明によって企図される用途に対して同等であり、そして本発明の範囲内であることが意図される。

0083

本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子光学的中心)又は二重結合を有し;ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体位置異性体及び個々の異性体(例えば、分離したエナンチオマー)は全て、本発明の範囲内に包含されることが意図される。

0084

本発明の化合物はまた、かかる化合物を構成する1個以上の原子において非天然の比率原子同位体を含有することができる。例えば、本発明はまた、本明細書において列挙されたものと同一であるが、1個以上の原子が、ある原子について天然に通常見出される主な原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有するその原子により置き換えられているという事実がある、同位体標識された本発明の変形体を包含する。特定されるとおりの任意の具体的な原子又は元素の全ての同位体が、本発明の化合物及びそれらの使用の範囲内で企図される。本発明の化合物に組み込まれ得る例示的な同位体は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体、例えば、2H(「D」)、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I及び125Iを含む。同位体標識された本発明の特定の化合物(例えば、3H又は14Cで標識されたもの)は、化合物及び/又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化した(3H)及び炭素14(14C)同位体は、それらの調製の容易さ及び検出可能性のために有用である。さらに、より重い同位体、例えばジュウテリウム(すなわち、2H)での置換は、より大きな代謝安定性から生じる特定の治療的利点をもたらすことができ(例えば、増加されたインビボ半減期又は低減された投薬要求)、そのため幾つかの状況において好ましい場合がある。陽電子放出同位体、例えば、15O、13N、11C、及び18Fは、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影(PET)研究に有用である。同位体標識された本発明の化合物は、概して、本明細書の以下のスキーム及び/又は実施例に開示されるものと類似の手順に従って、非同位体標識試薬を同位体標識試薬で置換することによって調製され得る。

0085

用語「処置する」及び「処置」は、治療的処置及び/又は予防的処置もしくは防止的手段の両方を指し、ここでの目的は、例えば、癌の発生又は転移などの望ましくない生理的変化又は障害を防ぐか又は減速(減少)させることである。本発明の目的において、有益な又は所望の臨床結果は、検出可能か検出不可能かに関わらず、症状の緩和、疾患又は障害の程度の縮小、疾患又は障害の安定化された(即ち、悪化していない)状態、疾患の進行の遅延又は緩徐化病態又は障害の改善又は一時的軽減、及び(部分的又は完全な)寛解を非限定的に含む。「処置」はまた、処置を受けない場合に予測される生存期間と比較して生存期間を延長することを意味することができる。処置を必要としている人々は、すでに疾患又は障害に罹っている人々、ならびに疾患又は障害を有する傾向のある人々、あるいは疾患又は障害が予防されるべき人々を含む。

0086

語句「治療有効量」は、(i)本明細書において記載されている特定の疾患、状態又は障害を治療するか又は予防するか、(ii)その特定の疾患、状態又は障害の1つ以上の症状を軽減するか、改善するか又は除去するか、あるいは(iii)その特定の疾患、状態又は障害の1つ以上の症状の発症を予防するか又は遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。いくつかの実施態様において、治療有効量は、神経細胞死を有意に減少させるか又は遅延させるのに十分な、本明細書において記載される化学物質の量である。

0087

用語「投与すること」は、本明細書で使用される場合、ニューロン又はその一部分を、本明細書において記載される化合物と接触させることを指す。これは、ニューロン又はその一部分が存在している対象(例えば、患者、哺乳動物)への本化合物の投与、ならびにニューロン又はその一部分が培養されている培地内へ阻害剤を導入することを含む。

0088

用語「患者」は、本明細書で使用される場合、ヒト、高等非ヒト霊長類げっ歯類飼育動物及び家畜、例えば、雌ウシ、ウマ、イヌ及びネコを含む、任意の哺乳動物を指す。一実施態様では、患者はヒト患者である。

0089

用語「生物学的利用能」は、患者へ投与される所与の量の薬物の全身アベイラビリティ(すなわち、血液/血漿レベル)を指す。生物学的利用能は、投与された剤形から全身循環を達成する、薬物の時間(率)及び総量(程度)の両方の測定値を示す絶対的な用語である。

0090

語句「軸索変性を予防すること」、「ニューロン変性を予防すること」、「CNSニューロン変性を予防すること」、「軸索変性を阻害すること」、「ニューロン変性を阻害すること」、「CNSニューロン変性を阻害すること」は、本明細書で使用される場合、(i)神経変性疾患を有するか又は神経変性疾患を発生するリスクを有すると診断された患者における軸索又はニューロン変性を阻害するか又は予防する能力、及び(ii)神経変性疾患をすでに患っているか又はその症状を有する患者において、さらなる軸索又はニューロン変性を阻害するか又は予防する能力を含む。軸索又はニューロン変性を予防することは、軸索又はニューロン変性を減少させるか又は阻害することを含み、それはニューロン又は軸索変性の完全又は部分的な阻害によって特徴付けられることもできる。これは、例えば神経学的機能の分析によって、評価され得る。先に列挙された用語はまた、インビトロ及びエクスビボ方法を含む。さらに、語句「ニューロン変性を予防すること」及び「ニューロン変性を阻害すること」は、ニューロン全体又はその一部分、例えば神経細胞体(neuron ell body)、軸索及び樹状突起に対する阻害を含む。本明細書において記載されるとおりの1種以上の薬剤の投与は、対象又は集団において、本明細書において記載される1種以上の薬剤を受けない対照の対象又は集団と比較して、神経系の障害、神経系の外側で第一次の影響を有する疾患、状態もしくは治療法続発する神経系の状態;物理的、機械的又は化学的外傷によって引き起こされる神経系に対する損傷、疼痛;及び眼球関連神経変性記憶喪失;又は精神医学的障害(例えば、振戦、動作の緩慢運動失調平衡感覚喪失うつ病、減少された認知機能短期記憶喪失、長期記憶喪失、錯乱人格の変化、言語障害感覚認識の喪失、触れられたときの感受性四肢しびれ筋力低下筋麻痺、筋けいれん筋攣縮食習慣の著しい変化、過度恐怖又は心配不眠妄想幻覚、疲労、背痛胸痛消化異常、頭痛、速い心拍めまい、霧視、視野の影又は欠落領域変視症色覚の障害、明るい光への曝露後の視覚機能の減少された回復、及び視覚コントラスト感度の喪失)の1つ以上の症状において、少なくとも10%減少(例えば、少なくとも15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%減少又は100%減少さえ)をもたらし得る。本明細書において記載されるとおりの1種以上の薬剤の投与は、ニューロン集団において又は対象において変性するニューロン(又はそのニューロン体、軸索もしくは樹状突起)の数において、本明細書において記載される1種以上の薬剤を投与されないニューロン集団において又は対象において変性するニューロン(又はそのニューロン体、軸索もしくは樹状突起)の数と比較して、少なくとも10%減少(例えば、少なくとも15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%減少又は100%減少さえ)をもたらし得る。本明細書において記載されるとおりの1種以上の薬剤の投与は、対象又は対象集団において、本明細書において記載される1種以上の化合物で処理されない対照の対象又は集団と比較して、神経系の障害;神経系の外側で第一次の影響を有する疾患、状態もしくは治療法に続発する神経系の状態;物理的、機械的又は化学的外傷によって引き起こされる神経系に対する損傷、疼痛;眼球関連神経変性;記憶喪失;又は精神医学的障害を発生する可能性において、少なくとも10%減少(例えば、少なくとも15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%減少又は100%減少さえ)をもたらし得る。

0091

用語「ニューロン」は、本明細書で使用される場合、中枢神経の細胞体又は神経細胞体及び2つのタイプの伸張部又は突起:樹状突起(これによって、概して、ニューロン信号の大部分は、細胞体へ伝達される)及び軸索(これによって、概して、ニューロン信号の大部分は、細胞体から標的ニューロン又は筋肉などのエフェクター細胞へ伝達される)を含む、神経系細胞を示す。ニューロンは、組織及び器官から中枢神経系へ情報を伝達し(求心性又は感覚ニューロン)、そして中枢神経系からエフェクター細胞へ信号を伝えることができる(遠心性又は運動ニューロン)。他のニューロンである、指定された介在ニューロンが、中枢神経系(脳及び脊柱)内部でニューロンを連結する。本発明による処置を受けることができる、ニューロンタイプの特定の具体的な例は、小脳顆粒ニューロン、後根神経節ニューロン及び皮質ニューロンを含む。

0092

B.化合物
一態様において、本発明は、新規な化合物を提供する。

0093

第一の実施態様(実施態様0;「E0」と略される)では、本発明は、式I−I:




[式中、
R1、R2及びR3は、各々独立に、H、F、Cl、Br、I、C1−6アルキル又はC1−6ハロアルキルであり;
X1は、N又はC−R4であり、ここで、R4は、−F、−Cl、−Br、I、−(L1)0−1−C1−6アルキル、−(L1)0−1−C1−6ハロアルキル、−(L1)0−1−C1−6ヘテロアルキル、−(L2)0−1−C3−8シクロアルキル、−(L2)0−1−3〜7員ヘテロシクロアルキル、−(L2)0−1−6〜10員アリール、−(L2)0−1−5〜10員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、L1は、−O−、−N(H)−、−S−、−N(C1−6アルキル)−、=Oからなる群より選択され、そしてL2は、−O−、−N(H)−、−N(C1−6アルキル)−、−S−、=O、C1−4アルキレン、C1−4アルケニレン、C1−4アルキニレン、C1−4アルコキシレン、C1−4アミノアルキレン、C1−4チオアルキレン及びC1−4ヘテロアルキレンからなる群より選択され、そしてここで、R4は、炭素原子及びヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、3〜5員シクロアルキル、3〜5員ヘテロシクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、C1−6アルキルチオ、=O、−NH2、−CN、−NO2及び−SF5からなる群より選択されるRR4置換基で場合により置換されているか;あるいは
R1及びR4は、一緒になって、5〜6員ヘテロシクロアルキルを形成し;
X2は、N又はCHであり;
Aは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ジアルキルアミノ、3〜12員シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクロアルキル、及び5〜6員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、Aは、F、Cl、Br、I、−OH、−CN、−NO2、−SF5、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、C1−8ヘテロアルキル、−(LA)0−1−3〜8員シクロアルキル、−(LA)0−1−3〜8員ヘテロシクロアルキル、−(LA)0−1−5〜6員ヘテロアリール、−(LA)0−1−C6アリール、−(LA)0−1−NRR1aRR1b、−(LA)0−1−ORR1a、−(LA)0−1−SRR1a、−(LA)0−1−N(RR1a)C(=Y1)ORR1c、−(LA)0−1−OC(=O)N(RR1a)(RR1b)、−(LA)0−1−N(RR1a)C(=O)N(RR1a)(RR1b)、−(LA)0−1−C(=O)N(RR1a)(RR1b)、−(LA)0−1−N(RR1a)C(=O)RR1b、−(LA)0−1−C(=O)ORR1a、−(LA)0−1−OC(=O)RR1a、−(LA)0−1−P(=O)(ORR1a)(ORR1b)、−(LA)0−1−S(O)1−2RR1c、−(LA)0−1−S(O)1−2N(RR1a)(RR1b)、−(LA)0−1−N(RR1a)S(O)1−2N(RR1a)(RR1b)及び−(LA)0−1−N(RR1a)S(O)1−2(RR1c)からなる群より選択される1〜5個のRA置換基で場合により置換されており、ここで、LAは、C1−4アルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C1−4アルコキシレン、C1−4アミノアルキレン、C1−4チオアルキレン、C2−4アルケニレン、及びC2−4アルキニレンからなる群より選択され;ここで、RR1a及びRR1bは、独立に、水素、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、3〜8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5〜6員ヘテロアリール及び3〜8員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;RR1cは、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、3〜8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5〜6員ヘテロアリール及び3〜7員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;Y1は、O又はSであり、そしてここで、RAは、炭素原子及びヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、−NH2、−OH、−CN、−NO2、=O、−SF5、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4(ハロ)アルキル−C(=O)−、C1−4(ハロ)アルキル−S(O)0−2−、C1−4(ハロ)アルキル−N(H)S(O)0−2−、C1−4(ハロ)アルキル−S(O)0−2N(H)−、(ハロ)アルキル−N(H)−S(O)0−2N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−C(=O)N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−N(H)−C(=O)−、((ハロ)アルキル)2N−C(=O)−、C1−4(ハロ)アルキル−OC(=O)N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−OC(=O)N(H)−、(ハロ)アルキル−N(H)−C(=O)O−、((ハロ)アルキル)2N−C(=O)O−、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルアミノ及びC1−4ジアルキルアミノより選択されるRRA置換基で場合により置換されており;そして
Cyは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、3〜12員シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクロアルキル、及び5〜6員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、Cyは、炭素又はヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、−OH、−CN、−NO2、−SF5、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、C1−8ヘテロアルキル、−(LCy)0−1−3〜8員シクロアルキル、−(LCy)0−1−3〜8員ヘテロシクロアルキル、−(LCy)0−1−5〜6員ヘテロアリール、−(LCy)0−1−フェニル、−(LCy)0−1−NRRCaRRCb、−(LCy)0−1−ORRCa、−(LCy)0−1−SRRCa、−(LCy)0−1−N(RRCa)C(=Y1)ORRCc、−(LCy)0−1−OC(=O)N(RRCa)(RRCb)、−(LCy)0−1−N(RRCa)C(=O)N(RRCa)(RRCb)、−(LCy)0−1−C(=O)N(RRCa)(RRCb)、−(LCy)0−1−N(RRCa)C(=O)RRCb、−(LCy)0−1−C(=O)ORRCa、−(LCy)0−1−OC(=O)RRCa、−(LCy)0−1−P(=O)(ORRCa)(ORRCb)、−(LCy)0−1−S(O)1−2RRCc、−(LCy)0−1−S(O)1−2N(RRCa)(RRCb)、−(LCy)0−1−N(RRCa)S(O)1−2N(RRCa)(RRCb)及び−(LCy)0−1−N(RRCa)S(O)1−2(RRCc)からなる群より選択されるRCy置換基で場合により置換されており、ここで、LCyは、C1−4アルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C1−4アルコキシレン、C1−4アミノアルキレン、C1−4チオアルキレン、C2−4アルケニレン、及びC2−4アルキニレンからなる群より選択され;ここで、RRCa及びRRCbは、独立に、水素、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、3〜8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5〜6員ヘテロアリール及び3〜8員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;RRCcは、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、3〜8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5〜6員ヘテロアリール及び3〜7員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;Y1は、O又はSであり、そしてここで、RCyは、炭素原子及びヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、−NH2、−OH、−CN、−NO2、−O−、=O、−SF5、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキル−C(=O)−、C1−4(ハロ)アルキル−C(=O)−、C1−4(ハロ)アルキル−S(O)0−2−、C1−4(ハロ)アルキル−N(H)S(O)0−2−、C1−4(ハロ)アルキル−S(O)0−2N(H)−、(ハロ)アルキル−N(H)−S(O)0−2N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−C(=O)N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−N(H)−C(=O)−、((ハロ)アルキル)2N−C(=O)−、C1−4(ハロ)アルキル−OC(=O)N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−OC(=O)N(H)−、(ハロ)アルキル−N(H)−C(=O)O−、((ハロ)アルキル)2N−C(=O)O−、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルアミノ及びC1−4ジアルキルアミノより選択される1〜5個のRRCy置換基で場合により置換されている]で示される化合物又はその塩を提供する。

0094

そのような化合物の別の実施態様(実施態様1;「E1」と略される)では、本発明は、式I:




[式中、
R1、R2及びR3は、各々独立に、H、F、Cl、Br、I、C1−6アルキル又はC1−6ハロアルキルであり;
X1は、N又はC−R4であり、ここで、R4は、−F、−Cl、−Br、I、−(L1)0−1−C1−6アルキル、−(L1)0−1−C1−6ハロアルキル、−(L1)0−1−C1−6ヘテロアルキル、−(L2)0−1−C3−8シクロアルキル、−(L2)0−1−3〜7員ヘテロシクロアルキル、−(L2)0−1−6〜10員アリール、−(L2)0−1−5〜10員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、L1は、−O−、−N(H)−、−S−、−N(C1−6アルキル)−、=Oからなる群より選択され、そしてL2は、−O−、−N(H)−、−N(C1−6アルキル)−、−S−、=O、C1−4アルキレン、C1−4アルケニレン、C1−4アルキニレン、C1−4アルコキシレン、C1−4アミノアルキレン、C1−4チオアルキレン及びC1−4ヘテロアルキレンからなる群より選択され、そしてここで、R4は、炭素原子及びヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、3〜5員シクロアルキル、3〜5員ヘテロシクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、C1−6アルキルチオ、=O、−NH2、−CN、−NO2及び−SF5からなる群より選択されるRR4置換基で場合により置換されており;
X2は、N又はCHであり;
Aは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ジアルキルアミノ、3〜12員シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで、Aは、F、Cl、Br、I、−OH、−CN、−NO2、−SF5、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、C1−8ヘテロアルキル、−(LA)0−1−3〜8員シクロアルキル、−(LA)0−1−3〜8員ヘテロシクロアルキル、−(LA)0−1−5〜6員ヘテロアリール、−(LA)0−1−C6アリール、−(LA)0−1−NRR1aRR1b、−(LA)0−1−ORR1a、−(LA)0−1−SRR1a、−(LA)0−1−N(RR1a)C(=Y1)ORR1c、−(LA)0−1−OC(=O)N(RR1a)(RR1b)、−(LA)0−1−N(RR1a)C(=O)N(RR1a)(RR1b)、−(LA)0−1−C(=O)N(RR1a)(RR1b)、−(LA)0−1−N(RR1a)C(=O)RR1b、−(LA)0−1−C(=O)ORR1a、−(LA)0−1−OC(=O)RR1a、−(LA)0−1−P(=O)(ORR1a)(ORR1b)、−(LA)0−1−S(O)1−2RR1c、−(LA)0−1−S(O)1−2N(RR1a)(RR1b)、−(LA)0−1−N(RR1a)S(O)1−2N(RR1a)(RR1b)及び−(LA)0−1−N(RR1a)S(O)1−2(RR1c)からなる群より選択される1〜5個のRA置換基で場合により置換されており、ここで、LAは、C1−4アルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C1−4アルコキシレン、C1−4アミノアルキレン、C1−4チオアルキレン、C2−4アルケニレン、及びC2−4アルキニレンからなる群より選択され;ここで、RR1a及びRR1bは、独立に、水素、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、3〜8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5〜6員ヘテロアリール及び3〜8員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;RR1cは、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、3〜8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5〜6員ヘテロアリール及び3〜7員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;Y1は、O又はSであり、そしてここで、RAは、炭素原子及びヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、−NH2、−OH、−CN、−NO2、=O、−SF5、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4(ハロ)アルキル−C(=O)−、C1−4(ハロ)アルキル−S(O)0−2−、C1−4(ハロ)アルキル−N(H)S(O)0−2−、C1−4(ハロ)アルキル−S(O)0−2N(H)−、(ハロ)アルキル−N(H)−S(O)0−2N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−C(=O)N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−N(H)−C(=O)−、((ハロ)アルキル)2N−C(=O)−、C1−4(ハロ)アルキル−OC(=O)N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−OC(=O)N(H)−、(ハロ)アルキル−N(H)−C(=O)O−、((ハロ)アルキル)2N−C(=O)O−、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルアミノ及びC1−4ジアルキルアミノより選択されるRRA置換基で場合により置換されており;そして
Cyは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、3〜12員シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで、Cyは、炭素又はヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、−OH、−CN、−NO2、−SF5、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、C1−8ヘテロアルキル、−(LCy)0−1−3〜8員シクロアルキル、−(LCy)0−1−3〜8員ヘテロシクロアルキル、−(LCy)0−1−5〜6員ヘテロアリール、−(LCy)0−1−フェニル、−(LCy)0−1−NRRCaRRCb、−(LCy)0−1−ORRCa、−(LCy)0−1−SRRCa、−(LCy)0−1−N(RRCa)C(=Y1)ORRCc、−(LCy)0−1−OC(=O)N(RRCa)(RRCb)、−(LCy)0−1−N(RRCa)C(=O)N(RRCa)(RRCb)、−(LCy)0−1−C(=O)N(RRCa)(RRCb)、−(LCy)0−1−N(RRCa)C(=O)RRCb、−(LCy)0−1−C(=O)ORRCa、−(LCy)0−1−OC(=O)RRCa、−(LCy)0−1−P(=O)(ORRCa)(ORRCb)、−(LCy)0−1−S(O)1−2RRCc、−(LCy)0−1−S(O)1−2N(RRCa)(RRCb)、−(LCy)0−1−N(RRCa)S(O)1−2N(RRCa)(RRCb)及び−(LCy)0−1−N(RRCa)S(O)1−2(RRCc)からなる群より選択されるRCy置換基で場合により置換されており、ここで、LCyは、C1−4アルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C1−4アルコキシレン、C1−4アミノアルキレン、C1−4チオアルキレン、C2−4アルケニレン、及びC2−4アルキニレンからなる群より選択され;ここで、RRCa及びRRCbは、独立に、水素、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、3〜8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5〜6員ヘテロアリール及び3〜8員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;RRCcは、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、3〜8員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、5〜6員ヘテロアリール及び3〜7員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;Y1は、O又はSであり、そしてここで、RCyは、炭素原子及びヘテロ原子上で、F、Cl、Br、I、−NH2、−OH、−CN、−NO2、=O、−SF5、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4(ハロ)アルキル−C(=O)−、C1−4(ハロ)アルキル−S(O)0−2−、C1−4(ハロ)アルキル−N(H)S(O)0−2−、C1−4(ハロ)アルキル−S(O)0−2N(H)−、(ハロ)アルキル−N(H)−S(O)0−2N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−C(=O)N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−N(H)−C(=O)−、((ハロ)アルキル)2N−C(=O)−、C1−4(ハロ)アルキル−OC(=O)N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−OC(=O)N(H)−、(ハロ)アルキル−N(H)−C(=O)O−、((ハロ)アルキル)2N−C(=O)O−、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルアミノ及びC1−4ジアルキルアミノより選択される1〜5個のRRCy置換基で場合により置換されている]で示される化合物又はその塩を提供する。

0095

本発明の化合物の第一の実施態様のさらなる実施態様(E)は、以下に記載される。

0096

E2. E0又はE1による化合物であって、A又はCyのいずれかは、多環式炭素環又は多環式複素環である、化合物。

0097

E3. E0、E1又はE2による化合物であって、X1は、Nである、化合物。

0098

E4. E0、E1又はE2による化合物であって、X1は、C−R4である、化合物。

0099

E5. E0、E1、E2、E3又はE4による化合物であって、X2は、Nである、化合物。

0100

E6. E0、E1、E2、E3又はE4による化合物であって、X2は、C(H)である、化合物。

0101

E7. E0、E1、E2、E4、E5又はE6による化合物であって、R4は、−F、−Cl、−CN、−(L2)0−1−C3−8シクロアルキル、−(L2)0−1−3〜7員ヘテロシクロアルキル、−(L1)0−1−C1−6アルキル、−(L1)0−1−C1−6ハロアルキル、−(L1)0−1−C1−6ヘテロアルキル、−(L2)0−1−6〜10員アリール及び−(L2)0−1−5〜10員ヘテロアリールからなる群より選択され、そして場合により置換されている、化合物。

0102

E8. E0、E1、E2、E4、E5、E6又はE7による化合物であって、R4は、−F、−Cl、C3−8シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−(O)−C3−8シクロアルキル、−(O)−3〜7員ヘテロシクロアルキル、−(O)−C1−6アルキル及び−(O)−C1−6ハロアルキルからなる群より選択され、そして場合により置換されている、化合物。

0103

E9. E0、E1、E2、E4、E5、E6、E7又はE8による化合物であって、R4は、メトキシ、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、メチル、モノフルオロメチルジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルからなる群より選択される、化合物。

0104

E10. E0、E1、E2、E4、E5、E6又はE7による化合物であって、R4は、(L2)0−1−フェニル、−(L2)0−1−ピリジル、−(L2)0−1−ピリミジニル、−(L2)0−1−ピラジニル、−(L2)0−1−ピリダジニル、−(L2)0−1−ピロリル、−(L2)0−1−ピラゾリル、−(L2)0−1−イミダゾリル、−(L2)0−1−チエニル、−(L2)0−1−チアゾリル及び−(L2)0−1−チアジアゾリル、−(L2)0−1−トリアゾロイル、−(L2)0−1−オキサゾリル、−(L2)0−1−オキサジアゾリル、−(L2)0−1−フラニルからなる群より選択され、そして場合により置換されている、化合物。

0105

E11. E0、E1、E2、E4、E5、E6、E7又はE10による化合物であって、R4は、−(L2)0−1−フェニル及び−(L2)0−1−ピリジニルからなる群より選択され、そして場合により置換されている、化合物。

0106

E12. E0、E1、E2、E4、E5、E6、E7、E10又はE11による化合物であって、R4は、−OC(H)(CH3)−フェニルであり、ここで、前記フェニル環は、場合により置換されている、化合物。

0107

E13. E0、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11又はE12による化合物であって、R1、R2及びR3は、各々独立に、F、Cl、CN、水素、C1−4アルキル及びC1−4ハロアルキルからなる群より選択される、化合物。

0108

E14. E0、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12又はE13による化合物であって、R1、R2及びR3は、各々水素である、化合物。

0109

E15. E0、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13又はE14による化合物であって、A及びCyは、独立に、ピロリジン、ピペリジン、アゼチジン、アゼパン、ピペラジン、7−アザスピロ[3.5]ノナン、3,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン、2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール、2−アザスピロ[3.3]ヘプタン、2,5−ジアザスピロ[3.4]オクタン、6−アザスピロ[2.5]オクタン、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン、モルホリン、ヘキサヒドロ−2H−フロ[3,2−c]ピロール、2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2−アザ−トリシクロ[3.3.1.1−3,7]デカン、2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン、9−アザビシクロ[4.2.1]ノナン、9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン、シクロブタン、シクロプロパン、シクロペンタン、2−チア−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン2,2−ジオキシド、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、テトラヒドロ−2H−ピラン、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン及び3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンからなる群より選択され、そして場合により置換されている、化合物。

0110

E16. E0、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14又はE15による化合物であって、Aは、ピロリジン、ピペリジン、アゼチジン、アゼパン、ピペラジン、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、7−アザスピロ[3.5]ノナン、3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン、3,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン、2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール、2−アザスピロ[3.3]ヘプタン、2,5−ジアザスピロ[3.4]オクタン、6−アザスピロ[2.5]オクタン、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、モルホリン、ヘキサヒドロ−2H−フロ[3,2−c]ピロール及び2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサンからなる群より選択され、そして場合により置換されている、化合物。

0111

E17. E0、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15又はE16による化合物であって、Aは、2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン、アゼチジン、ピロリジン、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンからなる群より選択され、そして場合により置換されている、化合物。

0112

E18. E0、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16又はE17による化合物であって、Aは、(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、(1R,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、(1R,5S)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、(1S,5R)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン、(1R,5S)−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン、(1S,5R)−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン、(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン及び(1R,4R)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタンからなる群より選択され、そして場合により置換されている、化合物。

0113

E19. E0、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13又はE14による化合物であって、Aは、メチル、エチル、イソプロピル




からなる群より選択される、化合物。

0114

E20. E0、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、E17、E18又はE19による化合物であって、Cyは、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、2−アザ−トリシクロ[3.3.1.1−3,7]デカン、2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン、2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン、9−アザビシクロ[4.2.1]ノナン、9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン、シクロブタン、2−チア−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン2,2−ジオキシド、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、テトラヒドロ−2H−ピラン、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンからなる群より選択され、そして場合により置換されている、化合物。

0115

E21. E0、E1、E2、E3、E4、E5,E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、E17、E18、E19又はE20による化合物であって、Cyは、アゼチジン、(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、(1R,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、(1R,5S)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、(1S,5R)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン、(1R,5S)−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン、(1S,5R)−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン、(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン及び(1R,4R)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタンからなる群より選択され、そして場合により置換されている、化合物。

0116

E22. E0、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13又はE14による化合物であって、Cyは、以下:




からなる群より選択される、化合物。

0117

E23. E0、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13又はE14による化合物であって、Aは、C1−6アルキル又はC1−6ジアルキルアミノであり、そして場合により置換されている、化合物。

0118

E24. E0、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13又はE14による化合物であって、Aは、メチル又はエチルである、化合物。

0119

E25. E0、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13又はE14による化合物であって、Cyは、C1−6アルキルであり、そして場合により置換されている、化合物。

0120

E26. E0、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、E17、E18又はE23による化合物であって、Aは、F、Cl、Br、I、−OH、−CN、−NO2、−SF5、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、C1−8ヘテロアルキル、−(LA)0−1−3〜8員シクロアルキル、−(LA)0−1−3〜8員ヘテロシクロアルキル、−(LA)0−1−5〜6員ヘテロアリール、−(LA)0−1−C6アリールからなる群より選択される1〜5個のRA置換基で場合により置換されており、ここで、LAは、−C(O)−、−C(O)CH2−、−OCH2−、−CH2O−、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2OCH2−、−N(H)CH2−、−N(C1−3アルキル)CH2−、CH2N(H)−、−CH2N(C1−3アルキル)−からなる群より選択され;ここで、前記3〜8員シクロアルキルは、プロパン、ブタン、ペンタン及びヘキサンからなる群より選択され;ここで、前記3〜8員ヘテロシクロアルキルは、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン及びアゼパンからなる群より選択され;ここで、前記5〜6員ヘテロアリールは、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、トリゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群より選択され;ここで、前記C6アリールは、フェニルであり;そしてここで、RAは、F、Cl、Br、I、−NH2、−OH、−CN、−NO2、=O、−SF5、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4(ハロ)アルキル−C(=O)−、C1−4(ハロ)アルキル−S(O)0−2−、C1−4(ハロ)アルキル−N(H)S(O)0−2−、C1−4(ハロ)アルキル−S(O)0−2N(H)−、(ハロ)アルキル−N(H)−S(O)0−2N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−C(=O)N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−N(H)−C(=O)−、((ハロ)アルキル)2N−C(=O)−、C1−4(ハロ)アルキル−OC(=O)N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−OC(=O)N(H)−、(ハロ)アルキル−N(H)−C(=O)O−、((ハロ)アルキル)2N−C(=O)O−、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルアミノ及びC1−4ジアルキルアミノより選択される1〜5個のRRA置換基で場合により置換されている、化合物。

0121

E27. E0、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E20、E21又はE25による化合物であって、Cyは、F、Cl、Br、I、−OH、−CN、−NO2、−SF5、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、C1−8ヘテロアルキル、−(LCy)0−1−3〜8員シクロアルキル、−(LCy)0−1−3〜8員ヘテロシクロアルキル、−(LCy)0−1−5〜6員ヘテロアリール、−(LCy)0−1−C6アリールからなる群より選択される1〜5個のRCy置換基で場合により置換されており、ここで、LCyは、−C(O)−、−C(O)CH2−、−OCH2−、−CH2O−、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2OCH2−、−N(H)CH2−、−N(C1−3アルキル)CH2−、CH2N(H)−、−CH2N(C1−3アルキル)−からなる群より選択され;ここで、前記3〜8員シクロアルキルは、プロパン、ブタン、ペンタン及びヘキサンからなる群より選択され;ここで、前記3〜8員ヘテロシクロアルキルは、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン及びアゼパンからなる群より選択され;ここで、前記5〜6員ヘテロアリールは、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、トリゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群より選択され;ここで、前記C6アリールは、フェニルであり;そしてここで、RCyは、F、Cl、Br、I、−NH2、−OH、−CN、−NO2、=O、−SF5、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4(ハロ)アルキル−C(=O)−、C1−4(ハロ)アルキル−S(O)0−2−、C1−4(ハロ)アルキル−N(H)S(O)0−2−、C1−4(ハロ)アルキル−S(O)0−2N(H)−、(ハロ)アルキル−N(H)−S(O)0−2N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−C(=O)N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−N(H)−C(=O)−、((ハロ)アルキル)2N−C(=O)−、C1−4(ハロ)アルキル−OC(=O)N(H)−、C1−4(ハロ)アルキル−OC(=O)N(H)−、(ハロ)アルキル−N(H)−C(=O)O−、((ハロ)アルキル)2N−C(=O)O−、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルアミノ及びC1−4ジアルキルアミノより選択される1〜5個のRRCy置換基で場合により置換されている、化合物。

0122

E28. E0、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E20、E21、E24、E25又はE26による化合物であって、Cyは、F、Cl、Br、I、CN、OH、2,3−ジフルオロフェン−1−イル−C(=O)−、4−フルオロフェン−1−イル−C(=O)−、3−フルオロフェン−1−イル−C(=O)−、3,5−ジフルオロフェン−1−イル−C(=O)−、3−フルオロ−4−メチル−フェン−1−イル−C(=O)−、2,5−ジフルオロフェン−1−イル−C(=O)−、オキセタン、オキセタン−3−イル、チアゾール、チアゾール−2−イル、−CH3CH2C(=O)−、CH3C(=O)−、CF3CH2−、(HO)C(CH3)2CH2−、CH3OCH2CH2−、CH3OC(CH3)2C(=O)−、CH3OCH2C(=O)−、イソプロピル、エチル及びメチルからなる群より選択される1〜5個のRCy置換基で場合により置換されている、化合物。

0123

E29. E0、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16,E17、E18、E23又はE26による化合物であって、Aは、F、Cl、Br、I、CN、CH3O−、CH3、シクロプロピルメチル、CF3及びブチルからなる群より選択される1〜5個のRA置換基で場合により置換されている、化合物。

0124

E30. E0、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、E17、E18、E19、E20、E21、E22、E25、E26、E27、E28又はE29による化合物であって、前記化合物は、以下:




からなる下位式より選択される、化合物。

0125

E31. E0、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E20、E21、E22、E25、E27、E28又はE29による化合物であって、前記化合物は、以下:




からなる下位式より選択される、化合物。

0126

E32. E0、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、E17、E18、E19、E20、E21、E22、E24、E26、E27、E28又はE29による化合物であって、前記化合物は、以下:




からなる下位式より選択され、
式中、RCyは、もし存在する場合は、Cy環の炭素又は窒素原子に結合している水素原子と置き換わるものである、化合物。

0127

E33. 表1に記載されるとおりの群より選択される化合物。

0128

本明細書における任意の実施態様では、以下の化合物及び/又はその立体異性体の1個以上が、除外され得る:




。さらに、本明細書における任意の実施態様では、Aにおいて定義されたとおりの置換基−(LA)0−1−N(RR1a)C(=Y1)ORR1cは、除外され得る。本明細書における任意の実施態様では、Cyにおいて定義されたとおりの置換基−(LCy)0−1−N(RRCa)C(=Y1)ORRCcは、除外され得る。

0129

C.化合物の合成
本発明の化合物ならびに重要な中間体は、以下に記載される一般合成スキームに従って調製され得る(スキーム1〜4)。スキーム1〜4において、R1、R2、R3、R4、X1及びX2は、式I−I又はIの化合物について記載されたとおりの意味を有し;ハロは、例えば、Cl、F、Br、Iのハロゲン原子を指し;そして、Rは、存在する場合、環式又は非環式の不干渉置換基を意味する。個々の反応工程のより詳細な説明は、以下の実施例の部に見出される。当業者は、他の合成経路が、本発明の化合物を合成するために使用されてもよいということを理解するであろう。特定の出発物質及び試薬が、スキーム中に示され、かつ以下で説明されるが、他の出発物質及び試薬が、様々な誘導体及び/又は反応条件を提供するために容易に置換され得る。加えて、以下に記載される方法によって調製される化合物の多くは、本開示を踏まえると当業者に周知の従来化学を使用してさらに修飾され得る。

0130

本発明の化合物を調製することにおいて、中間体の遠隔官能基(例えば、第一級又は第二級アミン)の保護が、必要な場合もある。そのような保護の必要性は、遠隔官能基の性質及び調製方法の条件に依存して変化するであろう。適切なアミノ保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、t−ブトキシカルボニル(BOC)、ベンジルオキシカルボニル(CBz)及び9−フルオレニルメチレンオキシカルボニル(Fmoc)を含む。そのような保護の必要性は、当業者によってたやすく決定される。保護基及びそれらの使用の概説については、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991を参照のこと。

0131

スキーム1に図示されたように、本発明の化合物又は中間体は、塩基性条件下、ジハロチオピリミジン化合物(i)からのハロゲン原子のアミン基での置換によって調製され得る。酸化条件下での、アルキルチオ化合物(ii)のさらなる処理は、酸化スルホン(iii)化合物を提供する。(iii)とボロナート試薬(iv)との間のPd(0)触媒を用いた鈴木・宮浦カップリング反応は、本発明の化合物及び又は中間体(v)を生ずる(Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483を参照のこと)。

0132

0133

スキーム2に図示されたように、本発明の化合物又は中間体は、ビヘテロアリール(vii)を提供するための、Pd(0)カップリング条件下でのトリハロピリミジン(vi)のボロン酸エステルとの反応によって、調製され得る。塩基性条件下、同じか又は異なるアミン試薬での、viiのハロゲン原子のその後の順次置換は、ビヘテロアリール化合物(ix)を提供する。

0134

0135

スキーム3に図示されたように、本発明の化合物又は中間体は、Pd(0)触媒条件下、ジクロロヨードピリジン(dichloroodopyridine)(x)のアミンとの鈴木・宮浦カップリングによって調製され得る(Hartwig, J.F. (1997), "Palladium-Catalyzed Amination of Aryl Halides: Mechanism and Rational Catalyst Design", Synlett 4: 329-340を参照のこと)。xi中のクロロ基のアミンでの置換、それに続く、結果生成物(xii)のボロン酸エステル(iv−b)との鈴木カップリングは、本発明の化合物及び又は中間体xiiiを提供する。

0136

0137

スキーム4に図示されたように、本発明の化合物及び又は中間体は、塩基条件下、R置換されたジクロロ化合物(xiv)をアミンで処理して化合物xvを生成することによって、調製され得る。それに続く、Pd(0)触媒カップリング条件下での化合物xvの処理は、本発明の化合物及び又は中間体(xvi)を提供する。

0138

0139

D.医薬組成物及び投与
先に提供された化合物(又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、(薬学的に許容しうる)塩もしくはプロドラッグ)の1個以上に加えて、本発明はまた、式Iもしくは任意の下位式の化合物又はその任意の実施態様及び少なくとも1種の薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤を含む、組成物及び医薬を提供する。本発明の組成物は、患者(例えば、ヒト)体内のDLK活性を阻害するために使用され得る。

0140

用語「組成物」は、本明細書で使用される場合、特定の量の特定の成分を含む生成物、ならびに特定の量の特定の成分の組合せから直接又は間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図される。「薬学的に許容しうる」によって、担体、希釈剤又は賦形剤が、配合物のその他の成分と適合性があり、かつそのレシピエントに有害でないものでなければならない、ということが意味される。

0141

一実施態様では、本発明は、式I−I又はIの化合物(又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、薬学的に許容しうる塩又はプロドラッグ)及び薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤を含む、医薬組成物(又は医薬)を提供する。別の実施態様では、本発明は、本発明の化合物を含む組成物(又は医薬)を調製することを提供する。別の実施態様では、本発明は、式I−I又はIの化合物及び式I−IもしくはIの化合物又はその任意の実施態様を含む組成物をそれを必要としている患者(例えば、ヒト患者)に投与することを提供する。

0142

組成物を、好適な医療行為に一致する方法で、配合、投薬及び投与する。この文脈において考慮される要素は、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与の方法、投与のスケジューリング、及び医師に公知の他の要素を含む。投与されるべき化合物の有効量は、そのような考慮によって左右されるであろうし、不所望の疾患又は障害、例えば、神経変性、アミロイドーシス神経原線維変化の形成又は不所望の細胞増殖などを予防するか又は治療するために必要とされるようなDLK活性を阻害するために必要な最少量である。例えば、そのような量は、正常な細胞又は哺乳動物全体に毒性である量未満であってもよい。

0143

一例において、一用量あたりの非経口的に投与される本発明の化合物の治療有効量は、一日あたり約0.01〜100mg/kg患者体重代替的に、例えば約0.1〜20mg/kg患者体重の範囲であり、使用される化合物の典型的な初期範囲は、0.3〜15mg/kg/日であろう。一日用量は、特定の実施態様では、一日単回用量として、又は1日に2〜6回の分割用量で、又は徐放性形態で与えられる。70kgの成人ヒトの場合、総一日用量は、概して約7mg〜約1,400mgであろう。この投薬レジメンは、最適な治療反応を提供するために調整されてもよい。本化合物は、一日当たり1〜4回、好ましくは一日当たり1回又は2回のレジメンで投与されてもよい。

0144

本発明の化合物は、任意の好都合投与形態、例えば、錠剤粉剤カプセル剤液剤分散剤懸濁剤シロップ剤スプレー剤坐剤ゲル剤乳剤パッチ剤等で投与されてもよい。そのような組成物は、医薬製剤慣用の成分、例えば、希釈剤、担体、pH調整剤甘味料増量剤及びさらなる活性剤を含有してもよい。

0145

本発明の化合物は、経口、局所頬側及び下を含む)、直腸内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、くも膜下腔内及び硬膜外ならびに鼻腔内投与、そして局所処置が望ましい場合は病巣内投与を含む、任意の適切な手段によって投与されてもよい。非経口的注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、脳内、眼内、病巣内又は皮下投与を含む。

0146

式I−IもしくはIの化合物又はその任意の実施態様を含む組成物は、通常、医薬組成物として標準的な薬学的慣例に従って、配合される。典型的な配合物は、本発明の化合物及び希釈剤、担体又は賦形剤を混合することにより調製される。適切な希釈剤、担体及び賦形剤は、当業者に周知であり、そして例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000;及びRowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005に詳細に記載されている。配合物はまた、薬物(すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物)の美しい体裁を提供するため、又は医薬製品(すなわち、医薬)の製造を助けるために、1種以上の緩衝剤安定化剤界面活性剤湿潤剤滑沢剤乳化剤懸濁化剤保存料抗酸化剤不透明化剤(opaquing agents)、流動促進剤加工助剤着色料、甘味料、芳香剤風味剤、希釈剤及び他の公知の添加剤を含んでもよい。

0147

適切な担体、希釈剤及び賦形剤は、当業者に周知であり、かつ、例えば、炭水化物、ロウ水溶性及び/又は水膨潤性ポリマー親水性又は疎水性材料ゼラチン、油、溶媒、水等の材料を含む。使用される特定の担体、希釈剤又は賦形剤は、本発明の化合物が適用されている手段及び目的に依存するであろう。溶媒は、概して、哺乳動物に投与されるのに安全と当業者によって認められている(GRAS)溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水などの非毒性水性溶媒、及び水に可溶性又は混和性である他の非毒性溶媒である。適切な水性溶媒は、水、エタノール、プロピレングリコールポリエチレングリコール(例えば、PEG400、PEG300)等及びそれらの混合物を含む。配合物はまた、薬物(すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物)の美しい体裁を提供するため、又は医薬製品(すなわち、医薬)の製造を助けるために、1種以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存料、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色料、甘味料、芳香剤、風味剤及び他の公知の添加剤を含み得る。

0148

許容しうる希釈剤、担体、賦形剤及び安定剤は、使用される投薬量及び濃度でレシピエントに非毒性であり、かつ、緩衝剤、例えばホスファートシトラート及び他の有機酸;アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤;保存剤(例えば、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム;塩化ヘキサメトニウム塩化ベンザルコニウム塩化ベンゼトニウムフェノール、ブチル又はベンジルアルコール;メチル又はプロピルパラベンなどのアルキルパラベンカテコールレゾルシノールシクロヘキサノール;3−ペンタノール;及びm−クレゾール);低分子量(約10残基未満)ポリペプチドタンパク質、例えば血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリン親水性ポリマー、例えばポリビニルピロリドン;アミノ酸、例えばグリシン、グルタミンアスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、又はリジン;単糖類二糖類及び、グルコースマンノース、又はデキストリンを含む他の炭水化物;キレート化剤、例えばEDTA;糖類、例えばショ糖マンニトールトレハロース又はソルビトール塩形成対イオン、例えばナトリウム;金属錯体(例えば、Zn−タンパク質複合体);及び/又は非イオン性界面活性剤、例えばTWEEN(商標)、PLURONICS(商標)又はポリエチレングリコール(PEG)を含む。本発明の活性医薬成分(例えば、式I−IもしくはIの化合物又はその任意の実施態様)はまた、例えば、コアセルベーション技術によるか又は界面重合によって調製されるマイクロカプセル内、例えば、コロイド薬物送達システム(例えば、リポソームアルブミンミクロスフェアマイクロエマルジョンナノ粒子及びナノカプセル)内又はマクロエマルション内の、それぞれヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン−マイクロカプセル及びポリメタクリル酸メチル(methylmethacylate))マイクロカプセル内に閉じ込められ得る。そのような技術は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PAに開示されている。

0149

本発明の化合物の徐放性製剤(例えば、式I−IもしくはIの化合物又はその任意の実施態様)は、調製され得る。徐放性製剤の適切な例は、式I−IもしくはIの化合物又はその実施態様を含有する固体疎水性ポリマー半透性マトリクスを含み、そのマトリクスは、成形された物品、例えば、フィルム又はマイクロカプセルの形態である。徐放性マトリクスの例は、ポリエステルヒドロゲル(例えば、ポリ(2−ヒドロキシエチルメタクリラート)、又はポリ(ビニルアルコール))、ポリラクチド(米国特許第3,773,919号)、L−グルタミン酸及びγ−エチル−L−グルタマートのコポリマー(Sidman et al., Biopolymers 22:547, 1983)、非分解性エチレン−酢酸ビニル(Langer et al., J. Biomed. Mater. Res. 15:167, 1981)、分解性乳酸グリコール酸コポリマー、例えばLUPRON DEPOT(商標)(乳酸−グリコール酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドからなる注射可能なミクロスフィア)及びポリ−D−(−)−3−ヒドロキシ酪酸(EP 133,988A)を含む。徐放性組成物はまた、リポソームで閉じ込められている化合物を含み、それらは、それ自体は公知である方法によって調製され得る(Epstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82:3688, 1985; Hwang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 77:4030, 1980;米国特許第4,485,045号及び同第4,544,545号;ならびにEP 102,324A)。通常、リポソームは、脂質含量が約30mol%コレステロールを上回る、小型の(約200〜800Å)単層タイプのものであり、選択される割合は、最適な療法のために調整される。

0150

配合物は、本明細書において詳述される投与経路に適するものを含む。配合物は、好都合に、単位剤形で提供され得、そして薬学の技術分野において周知の方法のいずれかによって調製され得る。技術及び配合物は、概して、Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PAに見出される。そのような方法は、活性成分を1個以上の副成分を構成する担体と関連付ける工程を含む。

0151

一般に、配合物は、活性成分を液体担体、希釈剤もしくは賦形剤又は微粉化した固体担体、希釈剤もしくは賦形剤又は両方と一様及び密接に関連付けること、そして次に必要ならば生成物を成形することによって、調製される。典型的な配合物は、本発明の化合物と担体、希釈剤又は賦形剤とを混合することによって調製される。配合物は、従来の溶解及び混合手順を使用して調製され得る。例えば、原薬物質、すなわち本発明の化合物又は化合物の安定化形態(例えば、シクロデキストリン誘導体又は他の公知の複合体形成剤(complexation agent)との複合体)を、先に記載された1種以上の賦形剤の存在下、適切な溶媒に溶解する。本発明の化合物は、典型的には、薬物の容易に制御可能な投薬量を提供するため、そして処方されたレジメンの患者の遵守を可能にするための薬剤の剤形に配合される。

0152

一例において、式I−IもしくはIの化合物又はその任意の実施態様は、周囲温度で適切なpHで、かつ所望の純度で、生理学的に許容しうる担体、すなわちガレヌス製剤投与形態に使用される投薬量及び濃度でレシピエントに非毒性である担体と混合することによって配合され得る。配合物のpHは、主に、特定の用途及び化合物の濃度に依存するが、好ましくは、約3〜約8の範囲である。一例において、式I−IもしくはIの化合物又はその実施態様は、pH5の酢酸緩衝液中に配合される。別の実施態様では、式I−IもしくはIの化合物又はその実施態様は、無菌である。化合物は、例えば、固体もしくは非晶質の組成物として、凍結乾燥配合物として、又は水溶液として保存されてもよい。

0153

経口投与に適した本発明の化合物(例えば、式I−IもしくはIの化合物又はその実施態様)の配合物は、各々所定量の本発明の化合物を含有する丸剤、カプセル剤、カシェ剤又は錠剤などの個別単位として調製され得る。

0154

圧縮錠剤は、場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、保存料、表面活性剤又は分散剤と共に混合された、粉末又は顆粒などの自由流動形態の活性成分を適切な機械内で圧縮することによって、調製され得る。成型錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末活性成分の混合物を適切な機械内で成型することによって作られ得る。錠剤は、場合によりコーティングされるか又は切り込みを入れられ得、そして場合により、錠剤からの活性成分のゆっくりとした又は制御された放出を提供するように配合される。

0155

錠剤、トローチ剤ロゼンジ剤水性もしくは油性懸濁剤、分散性粉末剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬もしくは軟カプセル剤、例えばゼラチンカプセル剤、シロップ剤又はエリキシル剤は、経口使用のために調製され得る。経口使用のために意図される本発明の化合物(例えば、式I−IもしくはIの化合物又はその実施態様)の配合物は、医薬組成物の製造のために当技術分野で公知の任意の方法に従って調製され得、そしてそのような組成物は、味のよい製剤を提供するために、甘味剤、風味剤、着色剤及び保存剤を含む、1種以上の薬剤を含有することができる。錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容しうる賦形剤との混合物で活性成分を含有する錠剤は、許容しうる。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム又はナトリウム、乳糖リン酸カルシウム又はナトリウムなどの不活性希釈剤;トウモロコシデンプン又はアルギン酸などの造粒剤及び崩壊剤デンプン、ゼラチン又はアラビアゴムなどの結合剤;及びステアリン酸マグネシウムステアリン酸又はタルクなどの滑沢剤であり得る。錠剤は、コーティングされなくてもよく、あるいは胃腸管内崩壊及び吸着を遅延させ、それによってより長い期間にわたり徐放作用を提供するために、マイクロカプセル化を含む公知の技術によってコーティングされ得る。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料が、単独又はロウと共に、使用され得る。

0156

適切な経口投与形態の例は、無水乳糖約10〜90mg、クロスカルメロースナトリウム約5〜40mg、ポリビニルピロリドン(PVP)K30約5〜30mg、及びステアリン酸マグネシウム約1〜10mgと混ぜ合わされた、本発明の化合物約1mg、5mg、10mg、25mg、30mg、50mg、80mg、100mg、150mg、250mg、300mg及び500mgを含有する錠剤である。粉末成分を、最初に一緒に混合し、そして次にPVPの溶液と混合する。得られた組成物を、乾燥させ、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、そして従来機器を使用して錠剤形態に圧縮することができる。エアロゾル配合物の例は、本発明の化合物例えば5〜400mgを、適切な緩衝溶液、例えばリン酸緩衝液に溶解し、所望であれば、等張剤(tonicifier)、例えば塩化ナトリウムなどの塩を加えることによって調製され得る。溶液は、不純物及び混入物を除去するために、例えば、0.2ミクロンフィルターを使用して濾過されてもよい。

0157

眼又は他の外側組織、例えば、口及び皮膚の処置のために、配合物は、好ましくは、例えば0.075〜20%w/wの量で活性成分を含有する局所用軟膏剤又はクリーム剤として適用される。軟膏剤に配合されるとき、活性成分は、パラフィン又は水混和性軟膏基剤のいずれかと共に使用され得る。代替的に、活性成分は、水中油型クリーム基剤と共にクリーム剤に配合され得る。

0158

所望ならば、クリーム基剤水相は、多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン1,3−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセリン及びポリエチレングリコール(PEG400を含む)及びそれらの混合物などの、2個以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含むことができる。局所用配合物は、望ましくは、皮膚又は他の患部を通る活性成分の吸収又は浸透を高める化合物を含むことができる。そのような皮膚浸透賦活剤の例は、ジメチルスルホキシド及び関連類似体を含む。

0159

本発明の乳剤の油相は、既知の方法で既知の成分から構成され得る。その相は、単に乳化剤だけを含むことができるが、それは、望ましくは、少なくとも1種の乳化剤と、脂肪もしくは油、又は脂肪及び油の両方との混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として働く親油性乳化剤と一緒に含まれる。油及び脂肪の両方を含むことも好ましい。同時に、安定剤を含むか又は含まない乳化剤は、いわゆる乳化ろうを作り上げ、そしてそのろうは油及び脂肪と一緒に、クリーム配合物の油分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を作り上げる。本発明の配合物での使用に適した乳化剤及びエマルション安定剤は、Tween(登録商標)60、Span(登録商標)80、セトステアリールアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコールモノステアリン酸グリセリン及びラウリル硫酸ナトリウムを含む。

0160

本発明の化合物(例えば、式I−IもしくはIの化合物又はその実施態様)の水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤との混合物で活性材料を含有する。かかる賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウムクロスカルメロースポビドンメチルセルロースヒドロキシプロピルメチルセルロースアルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム、ならびに分散剤又は湿潤剤、例えば天然に発生するリン脂質(例えば、レシチン)、アルキレンオキシド脂肪酸との縮合生成物(例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン)、エチレンオキシド長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物(例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール)、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート)を含む。水性懸濁剤はまた、1種以上の保存料、例えばp−ヒドロキシ安息香酸エチル又はn−プロピル、1種以上の着色剤、1種以上の風味剤及び1種以上の甘味剤、例えばショ糖又はサッカリンを含有することができる。

0161

本発明の化合物(例えば、式I−I又はIの化合物)の配合物は、無菌注射用水性又は油性懸濁剤などの無菌注射用製剤の形態であり得る。この懸濁剤は、前述された適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、公知の技術に従って配合され得る。無菌注射用製剤はまた、非毒性の非経口的に許容しうる希釈剤又は溶媒中の無菌注射液剤又は懸濁剤、例えば、1,3−ブタンジオール中の液剤でありうるか、又は凍結乾燥粉末として調製され得る。使用され得る許容しうるビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル溶液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌固定油が、従来的に、溶媒又は懸濁媒として使用され得る。この目的のために、合成モノ又はジグリセリドを含む、任意の無菌性固定油が使用され得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、同様に、注射可能薬物の調製で使用され得る。

0162

単一剤形を生成するために担体材料と組み合され得る活性成分の量は、処置されるホスト及び特定の投与モードに依存して変わるであろう。例えば、ヒトへの経口投与用に意図される持続放出型の配合物は、全組成の約5〜約95%(重量:重量)まで変わることができる適切かつ好都合な量の担体材料と混ぜ合わされる、活性材料約1〜1000mgを含有することができる。医薬組成物は、投与のために容易に測定可能な量を提供するように調製され得る。例えば、静脈内注入用に意図される水性液剤は、約30mL/時の割合で適切な容量の注入が生じ得るために、液剤1ミリリットル当たり約3〜500μgの活性成分を含有することができる。

0163

非経口投与に適した配合物は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、及び配合物を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質を含有することができる水性及び非水性の無菌注射液剤;ならびに、懸濁化剤及び増粘剤を含むことができる水性及び非水性の無菌懸濁剤を含む。

0164

眼への局所投与に適した配合物はまた、点眼剤を含み、ここで、活性成分は、適切な担体、特に活性成分用の水性溶媒に、溶解されるか又は懸濁される。活性成分は、好ましくは、かかる配合物中に、約0.5〜20%w/w、例えば約0.5〜10%w/w、例えば約1.5%w/wの濃度で存在する。

0165

口内での局所投与に適した配合物は、風味付けされた基剤、通常はショ糖及びアラビアガム又はトラカンタ中に活性成分を含むロゼンジ剤;ゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアラビアゴムなどの不活性基剤中に活性成分を含む香錠;及び適切な液体担体中に活性成分を含む口腔洗浄薬を含む。

0166

直腸投与用の配合物は、例えばカカオバター又はサリチル酸塩を含む適切な基剤と共に坐剤として提供され得る。

0167

肺内又は鼻腔内投与に適した配合物は、例えば、0.1〜500ミクロンの範囲内の粒径を有し(0.5、1、30ミクロン、35ミクロン等など増分ミクロンで、0.1〜500ミクロンの間の範囲の粒径を含む)、それは、肺胞嚢に達するように、鼻孔を通る急速吸入によるか又は口を通る吸入によって、投与される。適切な配合物は、活性成分の水性又は油性液剤を含む。エアロゾル又は乾燥粉末剤投与に適した配合物は、従来の方法に従って調製され得、そして以下に記載されるような障害の処置においてこれまで使用されている化合物などの他の治療薬と共に送達され得る。

0168

配合物は、単位用量又は複数用量容器、例えば密閉されたアンプル及びバイアル内に包装され得、そして使用の直前注射用無菌液体担体、例えば水の添加のみを必要とする、フリーズドライ凍結乾燥)させた状態で保存され得る。即席の注射液剤及び懸濁剤は、先に記載された種類の無菌粉末剤、顆粒剤及び錠剤から調製される。好ましい単位投薬配合物は、活性成分の、本明細書において上記で列挙したとおりの一日用量もしくは単位一日サブ用量、又はその適切な画分を含有するものである。

0169

結合標的が脳内に位置するとき、本発明の特定の実施態様は、血液脳関門横断する式I−I又はIの化合物(又はその実施態様)を提供する。特定の神経変性疾患は、血液脳関門の透過性における増加に関連し、したがって式I−I又はIの化合物(又はその実施態様)が、脳に容易に導入され得る。血液脳関門が無傷のままであるとき、それを横切って分子を運搬するために、当技術分野において公知の幾つかのアプローチが存在し、それは物理的方法、脂質ベースの方法、ならびにレセプター及びチャネルベースの方法を非限定的に含む。

0170

血液脳関門を横切って式I−I又はIの化合物(又はその実施態様)を運搬する物理的方法は、血液脳関門を完全に回避するもの、又は血液脳関門に開口を作り出すことによるものを非限定的に含む。

0171

回避方法は、脳内への直接注射(例えば、Papanastassiou et al., Gene Therapy 9:398-406, 2002を参照のこと)、間質内注入/対流増大送達(例えば、Bobo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91 :2076-2080, 1994を参照のこと)、及び送達装置を脳内に埋め込むこと(例えば、Gill et al., Nature Med. 9:589-595, 2003;及び、Gliadel Wafers(商標), Guildford. Pharmaceuticalを参照のこと)を非限定的に含む。

0172

関門に開口を作り出す方法は、超音波(例えば、米国特許出願公開第2002/0038086号を参照のこと)、浸透圧(例えば、高張マンニトールの投与による(Neuwelt, E. A., Implication of the Blood-Brain Barrier and its Manipulation, Volumes 1 and 2, Plenum Press, N.Y., 1989))及び、例えばブラジキニン又はpermeabilizer A-7による透過化処理(例えば、米国特許第5,112,596号、同第5,268,164号、同第5,506,206号及び同第5,686,416号を参照のこと)を非限定的に含む。

0173

血液脳関門を横切って式I−I又はIの化合物(又はその実施態様)を運搬する脂質ベースの方法は、血液脳関門の血管内皮上のレセプターに結合する抗体結合断片に結合されるリポソーム内に式I−I又はIの化合物(又はその実施態様)をカプセル化すること(例えば、米国特許出願公開第2002/0025313号を参照のこと)、及び式I−I又はIの化合物(又はその実施態様)を低密度リポタンパク質粒子(例えば、米国特許出願公開第2004/0204354号を参照のこと)又はアポリポタンパク質E(例えば、米国特許出願公開第2004/0131692号を参照のこと)で被覆することを、非限定的に含む。

0174

血液脳関門を横切って式I−I又はIの化合物(又はその実施態様)を運搬するレセプター及びチャネルベースの方法は、血液脳関門の透過性を増加させるためにグルココルチコイド遮断薬を使用すること(例えば、米国特許出願公開第2002/0065259号、同第2003/0162695号及び同第2005/0124533号を参照のこと);カリウムチャネルを活性化すること(例えば、米国特許出願公開第2005/0089473号を参照のこと)、ABC薬物輸送体を阻害すること(例えば、米国特許出願公開第2003/0073713号を参照のこと);式I−I又はIの化合物(又はその実施態様)をトランスフェリンで被覆し、そして1個以上のトランスフェリンレセプターの活性を調整すること(例えば、米国特許出願公開第2003/0129186号を参照のこと)、及び抗体をカチオン化すること(例えば、米国特許第5,004,697号を参照のこと)を非限定的に含む。

0175

脳内使用に関して、特定の実施態様において、化合物は、CNSの体液貯蔵部への注入によって連続的に投与され得るが、ボーラス注射も、許容可能である場合がある。阻害剤は、脳室内へ投与され得るか、又は別の方法でCNS又は脊髄液内に導入され得る。投与は、留置カテーテル、及びポンプなどの連続投与手段の使用によって実施され得るか、又はそれは、埋め込み、例えば徐放ビヒクルの脳内埋め込みによって投与され得る。より具体的には、阻害剤は、長期にわたって埋め込まれたカニューレを通して注射され得るか、又は浸透圧ミニポンプの助けを借りて長期にわたって注入され得る。タンパク質を小管を介して脳室へ送達する皮下ポンプが利用可能である。高度に精巧なポンプは、皮膚を通して補給され得、そしてそれらの送達率は、外科的介入なく設定され得る。皮下ポンプ装置を伴う適切な投与プロトコル及び送達システム、又は完全に埋め込まれた薬物送達システムを介する連続脳室内注入の例は、Harbaugh, J. Neural Transm. Suppl. 24:271, 1987;及びDeYebenes et al., Mov. Disord. 2: 143, 1987によって説明されたように、ドーパミンドーパミンアゴニスト及びコリン作動薬アルツハイマー病患者及びパーキンソン病の動物モデルへの投与のために使用されるものである。

0176

本発明において使用される式I−I又はIの化合物(又はその実施態様)は、好適な医療行為に一致する方法で、配合、調薬及び投与される。この文脈において考慮される要素は、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与の方法、投与のスケジューリング、及び医師に公知の他の要素を含む。式I−I又はIの化合物(又はその実施態様)は、必要はないが場合により、問題になっている障害を予防するか又は治療するために現在使用されている1種以上の薬剤と共に配合される。そのような他の薬剤の有効量は、配合物中に存在する本発明の化合物の量、障害又は処置のタイプ、及び上記で説明された他の要素に依存する。

0177

これらは、概して、本明細書において記載されたのと同じ投薬量及び投与経路で使用されるか、あるいは本明細書において記載された投薬量の約1〜99%か、又は経験的/臨床的に適切であると決定されている任意の投薬量で、かつ任意の経路によって、使用される。

0178

疾患の予防又は治療のために、適切な投薬量の式I−I又はIの化合物(又はその実施態様)(単独又は他の薬剤との組み合わせで使用されるとき)は、処置される疾患のタイプ、化合物の特性、疾患の重症度及び経過、化合物が予防又は治療目的のために投与されるかどうか、先の治療法、患者の臨床歴及び化合物に対する反応、及び担当医の裁量に依存するであろう。化合物は、一度に又は一連の処置にわたって患者に適切に投与される。疾患のタイプ及び重症度に依存するが、約1μg/kg〜15mg/kg(例えば、0.1mg/kg〜10mg/kg)の化合物が、例えば、1回以上の別個投与によるか、又は連続注入によるかのいずれにせよ、患者への投与についての最初の投薬量候補であり得る。1つの典型的な一日投薬量は、前述の要素に依存して、約1μg kg〜100mg/kg又はそれ以上の範囲でもよい。数日間以上にわたる反復投与について、状況に依存するが、処置は、一般に、疾患の症状の所望の抑制が起こるまで、持続されるであろう。式I−I又はIの化合物(又はその実施態様)の1つの例示的投薬量は、約0.05mg/kg〜約10mg/kgの範囲であろう。したがって、約0.5mg/kg、2.0mg/kg、4.0mg/kg又は10mg/kgの1種以上の用量(又はその任意の組合せ)が、患者に投与されてもよい。そのような用量は、間欠的に、例えば、毎週又は3週間毎に投与されてもよい(例えば、患者が、約2〜約20種、又は例えば約6種類の用量の抗体を受けるように)。最初のより高い負荷用量、続いて1種以上のより低い用量が投与されてもよい。例示的投与レジメンは、最初の負荷用量の約4mg/kgの化合物、続いて毎週維持量の約2mg kgの化合物を投与することを含む。しかしながら、他の投薬量レジメンも有用であり得る。この治療法の進行は、従来の技術及びアッセイによって容易に監視される。

0179

他の典型的な一日投薬量は、前述の要素に依存して、例えば約1g/kgから100mg/kgまで、又はそれ以上の範囲であってもよい(例えば、約1μg kg〜1mg/kg、約1μg/kg〜約5mg/kg、約1mg kg〜10mg/kg、約5mg/kg〜約200mg/kg、約50mg/kg〜約150mg/mg、約100mg/kg〜約500mg/kg、約100mg/kg〜約400mg/kg、及び約200mg/kg〜約400mg/kg)。典型的には、臨床医は、処置される疾患又は状態の1つ以上の症状に改善をもたらすか、又は最適にはその症状の消失をもたらす投薬量に達するまで化合物を投与するであろう。この治療法の進行は、従来のアッセイによって容易に監視される。本明細書において提供される1種以上の薬剤は、一緒又は異なる時間に投与されてもよい(例えば、1種の薬剤が、第二の薬剤の投与の前に投与される)。1種以上の薬剤が、異なる技術を使用して、対象に投与されてもよい(例えば、1種の薬剤が経口投与され得る一方で、第二の薬剤が筋肉内注射を介するか又は鼻腔内に投与される)。1種以上の薬剤は、その1種以上の薬剤が対象において薬理学的効果を同時に有するように、投与されてもよい。代替的に、1種以上の薬剤は、最初に投与された薬剤の薬理活性が、1種以上の二番目に投与される薬剤(例えば、1、2、3又は4種の二番目に投与される薬剤)の投与の前に、無くなるように、投与されてもよい。

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