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技術 遊離酸型のオメガ−3多価不飽和脂肪酸のDPA濃縮組成物

出願人 オムセラ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドクリサリス・ファーマ・アーゲー
発明者 メインズ,ティモシー・ジェイマチエルセ,ベルナルデュス・エヌ・エムメータ,バラト・エムウィスラー,ジェラルドデヴィッドソン,マイケルウッド,ピーター・ラルフ
出願日 2019年11月29日 (10ヶ月経過) 出願番号 2019-217081
公開日 2020年3月26日 (6ヶ月経過) 公開番号 2020-045358
状態 未査定
技術分野 蛋白脂質酵素含有:その他の医薬 医薬品製剤 非環式または炭素環式化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬
主要キーワード 中間原 最適組成物 均等目盛 一次決定 範囲限界 エタノール比 キャップス 区画法
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2020年3月26日)のものです。
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図面 (20)

課題

解決手段

実質的に遊離酸型で、少なくとも約50%(a/a)の量のエイコサペンタエン酸;実質的に遊離酸型で、少なくとも約15%(a/a)の量のドコサヘキサエン酸;実質的に遊離酸型で、少なくとも約1%(a/a)の量のドコサペンタエン酸を含む、薬学的組成物。重症高トリグリセリド血症治療する方法であって:治療前ベル未満の血清または血漿トリグリセリドに減少させるのに有効な量および期間、≧500mg/dLの治療前血清または血漿トリグリセリドレベルを有する患者に、前記薬学的組成物を経口投与することを含む、方法。

概要

背景

概要

遊離酸型オメガ−3多価不飽和脂肪酸ドコサペンタエン酸濃縮薬学的組成物の提供。実質的に遊離酸型で、少なくとも約50%(a/a)の量のエイコサペンタエン酸;実質的に遊離酸型で、少なくとも約15%(a/a)の量のドコサヘキサエン酸;実質的に遊離酸型で、少なくとも約1%(a/a)の量のドコサペンタエン酸を含む、薬学的組成物。重症高トリグリセリド血症治療する方法であって:治療前ベル未満の血清または血漿トリグリセリドに減少させるのに有効な量および期間、≧500mg/dLの治療前血清または血漿トリグリセリドレベルを有する患者に、前記薬学的組成物を経口投与することを含む、方法。−1

目的

3.概要
[0013]第一の側面において、本開示は、遊離酸型のオメガ−3多価不飽和脂肪酸のDPA濃縮薬学的組成物を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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請求項1

実質的に遊離酸型で、少なくとも約50%(a/a)の量のEPA;実質的に遊離酸型で、少なくとも約15%(a/a)の量のDHA;実質的に遊離酸型で、少なくとも約1%(a/a)の量のDPAを含む、薬学的組成物

請求項2

DPAが少なくとも約2%(a/a)の量で存在する、請求項1の薬学的組成物。

請求項3

DPAが少なくとも約2.5%(a/a)の量で存在する、請求項1の薬学的組成物。

請求項4

DPAが少なくとも約3%(a/a)の量で存在する、請求項1の薬学的組成物。

請求項5

DPAが少なくとも約3.5%(a/a)の量で存在する、請求項1の薬学的組成物。

請求項6

EPAが少なくとも約51%(a/a)の量で存在する、請求項1の薬学的組成物。

請求項7

EPAが少なくとも約52%(a/a)の量で存在する、請求項1の薬学的組成物。

請求項8

EPAが少なくとも約53%(a/a)の量で存在する、請求項1の薬学的組成物。

請求項9

EPAが少なくとも約54%(a/a)の量で存在する、請求項1の薬学的組成物。

請求項10

DHAが少なくとも約16%(a/a)の量で存在する、請求項1の薬学的組成物。

請求項11

DHAが少なくとも約17%(a/a)の量で存在する、請求項1の薬学的組成物。

請求項12

EPAが約55%(a/a)〜約56%(a/a)の量で存在し;DHAが約19%(a/a)〜約20%(a/a)の量で存在し;そしてDPAが約4%(a/a)〜約5%(a/a)の量で存在する請求項1の薬学的組成物。

請求項13

実質的に遊離酸型で、約50%(m/m)〜約60%(m/m)の量のEPA;実質的に遊離酸型で、約15%(m/m)〜約25%(m/m)の量のDHA;実質的に遊離酸型で、約1%(m/m)より少なくない量のDPAを含む、薬学的組成物。

請求項14

EPAおよびDHAが、約70%(m/m)〜約80%(m/m)の総量で存在する、請求項13の薬学的組成物。

請求項15

オメガ−3多価不飽和脂肪酸が、80%(m/m)〜約95%(m/m)の総量で存在する、請求項14の薬学的組成物。

請求項16

オメガ−6多価不飽和脂肪酸が、約10%(m/m)より多くない総量で存在する、請求項15の薬学的組成物。

請求項17

カルバミン酸エチルが存在する場合、約0.1ppmカルバミン酸エチルより多くない量で存在する、請求項1の薬学的組成物。

請求項18

カプセルを含む、経口投与に適した単位投薬型であって、カプセルが、少なくとも250mgの請求項1の薬学的組成物を被包する、前記単位投薬型。

請求項19

カプセルが、少なくとも500mgの請求項1の薬学的組成物を被包する、請求項18の単位投薬型。

請求項20

カプセルが、約1000mgの請求項1の薬学的組成物を被包する、請求項18の単位投薬型。

請求項21

カプセルシェルゼラチンを含む、請求項18の単位投薬型。

請求項22

カプセルが軟ゼラチンカプセルである、請求項21の単位投薬型。

請求項23

軟ゼラチンカプセルシェルブタA型ゼラチンを含む、請求項22の単位投薬型。

請求項24

軟ゼラチンカプセルシェルが、40℃で少なくとも3ヶ月保存した後、37℃の精製水中で30分より長くない期間内に崩壊するのに十分なブタA型ゼラチンを含む、請求項23の単位投薬型。

請求項25

軟ゼラチンカプセルシェルのゼラチンが、少なくとも5%のブタA型ゼラチンを含む、請求項23の単位投薬型。

請求項26

軟ゼラチンカプセルシェルのゼラチンが、少なくとも25%のブタA型ゼラチンを含む、請求項23の単位投薬型。

請求項27

軟ゼラチンカプセルシェルが、少なくとも50%のブタA型ゼラチンを含む、請求項26の単位投薬型。

請求項28

軟ゼラチンカプセルが外部コーティングを有する、請求項22の単位投薬型。

請求項29

コーティングがpH感受性でない、請求項28の単位投薬型。

請求項30

コーティングがポリアクリレートメチルメタクリレートコポリマーを含む、請求項29の単位投薬型。

請求項31

ポリ(アクリレート−メチルメタクリレート)コポリマーがEudragitNE−30Dである、請求項30の単位投薬型。

請求項32

被包薬学的組成物の実質的な放出が摂取後30分より早くはない、請求項29の単位投薬型。

請求項33

摂取約60分までに、被包薬学的組成物の実質的な放出がある、請求項32の単位投薬型。

請求項34

コーティングがpH依存性溶腸コーティングである、請求項28の単位投薬型。

請求項35

請求項18記載の複数の単位投薬型を含む、投薬キット

請求項36

少なくとも60の単位投薬型を含む、請求項35の投薬キット。

請求項37

少なくとも120の単位投薬型を含む、請求項35の投薬キット。

請求項38

重症高トリグリセリド血症治療する方法であって:治療前ベル未満の血清または血漿トリグリセリドに減少させるのに有効な量および期間、≧500mg/dLの治療前血清または血漿トリグリセリドレベルを有する患者に、請求項1の薬学的組成物を経口投与することを含む、前記方法。

請求項39

有効量が1日あたり少なくとも約2gである、請求項38の方法。

請求項40

有効量が1日あたり少なくとも約3gである、請求項38の方法。

請求項41

有効量が1日あたり少なくとも約4gである、請求項38の方法。

請求項42

有効量が1日あたり約2gである、請求項38の方法。

請求項43

重症高トリグリセリド血症を治療する方法であって:治療前レベル未満の血清または血漿トリグリセリドレベルに減少させるのに有効な量および期間、≧500mg/dLの治療前血清または血漿トリグリセリドレベルを有する患者に、請求項13の薬学的組成物を経口投与することを含む、前記方法。

請求項44

有効量が1日あたり少なくとも約2gである、請求項43の方法。

請求項45

薬学的組成物を少なくとも30日間毎日投与する、請求項38の方法。

請求項46

薬学的組成物を少なくとも30日間毎日投与する、請求項43の方法。

請求項47

薬学的組成物を、請求項20記載の1またはそれより多い単位投薬型で投与する、請求項38の方法。

請求項48

有効量のスタチンを経口投与することをさらに含む、請求項38の方法。

請求項49

スタチンが:プラバスタチンロバスタチンシンバスタチンアトルバスタチンフルバスタチンロスバスタチン、およびピタバスタチンからなる群より選択される、請求項48の方法。

請求項50

スタチン療法を受けている約200mg/dL〜約500mg/dLの血清または血漿トリグリセリドレベルを有する患者を治療する方法であって:有効量のスタチンを経口投与し、そして有効量の請求項1の薬学的組成物を経口投与することを含む、前記方法。

請求項51

スタチン療法を受けている約200mg/dL〜500mg/dLの血清または血漿トリグリセリドレベルを有する患者を治療する方法において、改善が:有効量の請求項1の薬学的組成物を補助投与することを含む、前記方法。

請求項52

請求項1の薬学的組成物の有効量が1日あたり少なくとも約2gである、請求項50の方法。

請求項53

請求項1の薬学的組成物の有効量が1日あたり少なくとも約3gである、請求項50の方法。

請求項54

請求項1の薬学的組成物の有効量が1日あたり少なくとも約4gである、請求項50の方法。

請求項55

請求項1の薬学的組成物の有効量が1日あたり約2gである、請求項50の方法。

請求項56

上昇した治療前血清または血漿トリグリセリドを有する患者を治療する方法であって:血漿中のアラキドン酸(AA)濃度を少なくとも約5%減少させるのに有効な量および期間、請求項1の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。

請求項57

血漿AA濃度を少なくとも約10%減少させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する、請求項56の方法。

請求項58

血漿AA濃度を少なくとも約20%減少させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する、請求項56の方法。

請求項59

上昇した治療前血清または血漿トリグリセリドを有する患者を治療する方法であって:血漿アラキドン酸濃度を少なくとも約50μg/mL減少させるのに有効な量および期間、請求項1の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。

請求項60

血漿アラキドン酸濃度を少なくとも約75μg/mL減少させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する、請求項59の方法。

請求項61

上昇した治療前血清または血漿トリグリセリドを有する患者を治療する方法であって:血漿EPA/AA比を少なくとも約0.25に増加させるのに有効な量および期間、請求項1の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。

請求項62

血漿EPA/AA比を少なくとも約0.50に増加させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する、請求項61の方法。

請求項63

血漿EPA/AA比を少なくとも約0.65に増加させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する、請求項62の方法。

請求項64

血清または血漿アポCIIIレベルを低下させる方法であって、治療前レベルから血清または血漿アポCIIIを減少させるのに十分な量および期間、請求項1の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。

請求項65

遊離酸型で多価不飽和脂肪酸の薬学的組成物を作製する方法において、改善が:少なくとも約44%(a/a)の量のEPA、少なくとも約14%(a/a)の量のDHA、および少なくとも約1%(a/a)の量のDPAのエチルエステルを含むエステル交換された魚油中間原材料を、尿素包接錯体形成工程に供することを含み、錯体形成に用いる尿素の量を、式I(a)にしたがって、または式I(b)にしたがって、または式I(a)および式I(b)の両方にしたがって、計算し、尿素量を、式I(a)およびI(b)の結果によって示され、そして両端を含む範囲内の値に設定する[尿素]=F濃縮−DHA*((DHAターゲット−(DHA−EE投入))/(DHA−EE投入))(Ia)[尿素]=F濃縮−EPA*((EPAターゲット−(EPA−EE投入))/(EPA−EE投入))(Ib)、式中、F濃縮−DHAおよびF濃縮−EPAは各々約100/0.34である前記方法。

請求項66

EPA−EEが少なくとも約45%(a/a)の量で中間原材料中に存在し、DHA−EEが少なくとも約15%(a/a)の量で中間原材料中に存在し、そしてDPA−EEが少なくとも約2.5%(a/a)の量で中間原材料中に存在する請求項65の方法。

請求項67

薬学的組成物が請求項1記載の薬学的組成物である、請求項65の方法。

請求項68

請求項66記載のプロセスによって作製される、請求項1記載の薬学的組成物。

技術分野

0001

1.関連出願に対するクロスリファレンス
[0001]本出願は、35 U.S.C.§119(e)のもとに、2012年1月6日出願の米国仮出願第61/583,796号;2012年6月25日出願の第61/664,047号;2012年7月10日出願の第61/669,940号;2012年8月7日出願の第61/680,622号;2012年10月5日出願の第61/710,517号;および2012年10月12日出願の第61/713,388号の優先権を請求し、これらの全文献の内容は、その全体が本明細書に援用される。

0002

2.背景
[0002]オメガ−3(「ω−3」または「n−3」)多価不飽和脂肪酸(「PUFA」)が豊富薬学的組成物は、多様な臨床徴候治療するために開発されてきている。

0003

[0003]天然供給源、典型的には魚油から得られるこれらの産物は、不均一組成物であり、そして多様な種のオメガ−3 PUFA、オメガ−6 PUFA、ならびに一不飽和および飽和脂肪酸を含む他の微量構成要素を含む。観察される臨床効果は、典型的には、全体としての組成物に起因するが、混合物中に存在するPUFA種の最も多いもの、通常、EPAおよびDHAが、観察される臨床効果の実質的な部分に寄与すると考えられる。これらは不均一組成物であるため、産物は、各々、定義されるパーセント許容範囲内で、特定の必須の多価不飽和脂肪酸種を含むと定義される。組成物はさらに、天然供給源において生じるもの、例えば特定の環境混入物質、および精錬プロセスにおいて潜在的に生成されるものの両方の、特定の望ましくない構成要素を制限するように定義される。

0004

[0004]最適な組成物は、意図される臨床徴候間で異なる可能性がある。しかし、最初に認可された臨床徴候である、重症高トリグリセリド血症(TG>500mg/dl)の治療に関してさえ、最適組成はなお定義されていない。

0005

[0005]したがって、重症高トリグリセリド血症の治療のための最初に認可された薬学的組成物は、オメガ−3 PUFA種、エイコサペンタン酸(「EPA」)およびドコサヘキサエン酸(「DHA」)のエチルエステル型をおよそ46:38(DPA:DHA)の重量パーセントで含み、EPAおよびDHAを併せると、組成物中のすべてのPUFA種のおよそ84%を占める。対照的に、同じ臨床徴候に関して認可されている、より最近認可された製品バスセパ(Vascepa)(登録商標)(以前はAMR101として知られた)は、エチルエステル型で>96%純粋なEPAであり、実質的にDHAを含まない。栄養補助食品として販売され、そして部分的にトリグリセリドレベルを低下させるとして奨励されている栄養補助製品OMAX3は、約4.1:1の重量比でEPAおよびDHAを含み、ここでEPAおよびDHAは、同様に、エチルエステル型であり、配合物は、重量84%を超えるEPAおよびDHA、ならびに重量90%を超えるオメガ−3脂肪酸である。

0006

[0006]組成物中のこれらの広い変動は、この臨床徴候に最適な組成物に関して引き続き不確かであることを反映している。

0007

[0007]この不確かさは、部分的に、臨床目的が競合することによる。例えば、オメガ−3 PUFA種、DHAは、EPAよりも血清トリグリセリドを低下させる際により強力であることが知られているが、LDLレベルを増加させるより高い傾向を有することが知
られている; Moriら, Am. J. Clin. Nutr. 71:1085−94(2000)、Grimsgaardら, Am. J. Clin. Nutr. 66:649−59(1997); LDLの上昇は、心臓血管リスクが上昇している被験体において、臨床的に好ましくないと考えられている。オメガ−3 PUFAによる血小板凝集および血栓形成の減少は、しばしば、臨床的に望ましいが、出血時間の潜在的な増加のため、オメガ−3 PUFAが豊富な薬学的組成物に、特定の量のオメガ−6
PUFA種、アラキドン酸(「AA」)を添加するように提唱する人もいる。US付与前公報第2010/0160435号を参照されたい。

0008

[0008]最適組成物を定義するのが困難であるのはまた、部分的に、特定のオメガ−3 PUFA種間の酵素相互変換のためであり、そして中鎖食餌性PUFAからのそれぞれの生合成経路において共有される酵素に関するオメガ−3およびオメガ−6多価不飽和脂肪酸の間の競合のためである(図1を参照されたい)。

0009

[0009]最適組成物を設計する際のさらなる困難は、経口投与されるPUFA組成物の生物学的利用能の変動である。エチルエステル型のPUFAの吸収は、例えば、摂取した脂肪に反応して放出される膵臓リパーゼの存在に応じることが知られる。PUFAエチルエステルの吸収は、したがって、効率的でなく、そして被験体間で、そしていかなる個々の被験体においても、脂肪の食餌性摂取に応じて、かなりの変動にさらされる。Lawsonら, ”Human absorption of fish oil fatty acidsas triacylglycerols, free acids, or ethyl esters,” Biochem Biophys Res Commun. 152:328−35(1988); Lawsonら, Biochem Biophys Res Commun. 156:960−3(1988)を参照されたい。吸収は、血清トリグリセリドレベルが上昇しているかまたは心臓血管病である被験体に関して提唱される食餌低脂肪食状態である被験体で特に減少する。

0010

[0010]任意の特に望ましいPUFA薬学的組成物に関しても、精錬プロセスは、あらかじめ定義されたパーセント許容範囲内で、偏性脂肪酸構成要素を有する最終産物を産生し、そして特定のあらかじめ定義された許容限界未満のレベルに特定の望ましくない構成要素を制限し、プロセスを商業的に実行可能であり、そして環境的に維持可能であるものにするよう、十分な収量であるように設計される。望ましい最終組成物における相違が、精錬プロセスにおける相違を決定する。

0011

[0011]しかし、多様な既知のプロセス工程は、組成物特異的適応および精錬プロセスの最適化を困難にする矛盾提示する。例えば、エタノールの存在下での尿素包接錯体形成(包接化)は、飽和および一不飽和長鎖脂肪酸を除去するためにしばしば用いられ、生じる組成物中の望ましい長鎖オメガ−3多価不飽和脂肪酸の相対比を増加させる。尿素があまりにも少ないと、長鎖オメガ−3 PUFA濃縮が減少する。しかし、過剰な尿素は、望ましくない構成要素の濃縮につながる可能性もあり、そして任意の既定の温度および反応時間で、特定の定義される低い限界を超えると許容不能である発癌物質カルバミン酸エチルの産生を増加させる潜在的可能性を有する。しかし、存在する尿素錯体形成代替物は、他の困難を提示する。

0012

[0012]したがって、オメガ−3多価不飽和脂肪酸が豊富な改善された薬学的組成物に関する必要性、特に、高トリグリセリド血症および混合脂質異常症の治療に関する必要性、および魚油由来のこうした組成物を精錬するための改善されたプロセスに関する必要性がある。

課題を解決するための手段

0013

3.概要
[0013]第一の側面において、本開示は、遊離酸型のオメガ−3多価不飽和脂肪酸のDPA濃縮薬学的組成物を提供する。DPA含量の濃縮は、商業規模の産生プロセスの意図されず、そして予期されなかった結果であった。これらのDPA濃縮薬学的組成物は、in
vitro実験において、そしてヒト臨床試験において、例外的な薬理学的有効性および臨床有効性を有することが立証されている。

0014

[0014]したがって、別の側面において、治療法を提供する。治療態様の1つのシリーズにおいて、重症高トリグリセリド血症(TG>500mg/dL)を治療する方法を提供する。治療態様の別のシリーズにおいて、スタチンおよび本明細書記載の薬学的組成物の補助投与によって、高トリグリセリド血症(200mg/dL〜500mg/dL)を治療する方法を提供する。さらなる治療法には、とりわけ、血漿EPA:AA比を増加させる治療、アポCIIIレベルを減少させる治療、および血小板凝集阻害剤に対する耐性を減少させるかまたは防止する治療が含まれる。

0015

[0015]本明細書にやはり開示するのは、新規プロセスアルゴリズムによって決定された範囲内の尿素量を用いて、エステル交換された中間原材料の組成的拘束されたバッチを尿素錯体形成工程に供する、尿素錯体形成工程を含む方法を含む、商業規模で薬学的組成物を作製する方法である。

図面の簡単な説明

0016

4. 図の簡単な説明
[0016]図1は、中間(中)鎖必須脂肪酸からのオメガ−3およびオメガ−6長鎖多価不飽和脂肪酸生合成のための既知のヒト経路を示す。
[0017]図2は、PUFAエチルエステルの中間原材料を調製するための例示的なプロセスのフローチャートである。
[0018]図3Aは、アルゴリズム的に決定された量の尿素を、PUFAエチルエステルの組成的に定義された中間原材料に添加する、尿素錯体形成工程による、脂肪酸クラスの平均相対精製をプロットする。
[0019]図3Bは、アルゴリズム的に決定された量の尿素を、PUFAエチルエステルの組成的に定義された中間原材料に添加した際の、オメガ−3およびオメガ−6 PUFAエチルエステルの個々の種の平均示差精製を例示する。
[0020]図4は、実施例7にさらに記載するECLIPSE臨床研究の設計を例示する治療フロー図である。
[0021]図5は、高脂肪および低脂肪食餌期間中のロバザ(Lovaza)(登録商標)の単回用量(4g)後の総EPA+DHA(ベースライン調整変化)の生物学的利用能を比較する。
[0022]図6は、高脂肪食餌期間中のロバザ(登録商標)(「EE−FA」)、または遊離脂肪酸型のオメガ−3 PUFAのDPA濃縮組成物であるエパノバ(Epanova)(登録商標)(「FFA」)の単回用量(4g)後の総EPA+DHA(ベースライン調整変化)の生物学的利用能を比較する。
[0023]図7は、低脂肪食餌期間中のロバザ(登録商標)またはエパノバ(登録商標)の単回用量(4g)後の総血漿EPA+DHA濃度(ベースライン調整変化)を比較する。
[0024]図8は、低脂肪食餌期間中のロバザ(登録商標)またはエパノバ(登録商標)の単回用量(4g)後の総血漿EPA濃度(ベースライン調整変化)を比較する。
[0025]図9は、低脂肪食餌期間中のロバザ(登録商標)またはエパノバ(登録商標)の単回用量(4g)後の総血漿DHA濃度(ベースライン調整変化)を比較する。
[0026]図10Aおよび10Bは、低脂肪AUC0−t対高脂肪AUC0−tの比(%)として表される低脂肪および高脂肪食餌中の個々の被験体AUC0−t反応を提示する。負の比はプロットしなかった。
[0027]図11は、実施例8にさらに記載する14日間の比較生物学的利用能試験の設計を例示する治療フロー図である(時系列縮尺通りでない)。
[0028]図12Aは、実施例8にさらに記載する14日間の比較生物学的利用能試験における、ロバザ(登録商標)での治療対エパノバ(登録商標)での治療に関する、時間(均等目盛り)に対する平均非調整総EPA+DHA濃度をプロットする。
[0029]図12Bは、図12A中、括弧で囲まれたポイントに関する非調整EPA+DHA(nmol/mL)の相違を示すヒストグラムである。
[0030]図13は、14日間の比較生物学的利用能試験における、ロバザ(登録商標)での治療対エパノバ(登録商標)での治療に関する、時間(均等目盛り)に対するEPA+DHA平均ベースライン調整血漿総EPA+DHA濃度をプロットする。
[0031]図14Aは、14日間の比較生物学的利用能研究のロバザ(登録商標)およびエパノバ(登録商標)アームにおける、EPA+DHAに関する非調整血液レベルにおける、ベースラインから定常状態への増加をプロットするヒストグラムである。 [0032]図14Bは、14日間の比較生物学的利用能研究のロバザ(登録商標)およびエパノバ(登録商標)アームにおける、EPA+DHAに関する非調整C平均における、ベースラインから定常状態への増加をプロットするヒストグラムである。
[0033]図15Aは、14日間の比較生物学的利用能研究のロバザ(登録商標)およびエパノバ(登録商標)アームにおける、DHAの総血液レベルに関する、ベースラインから定常状態への増加をプロットするヒストグラムである。 [0034]図15Bは、14日間の比較生物学的利用能研究におけるロバザ(登録商標)コホートに比較したエパノバ(登録商標)コホートにおける、DHA C平均レベルに関する、ベースラインから定常状態への増加をプロットするヒストグラムである。
[0035]図16Aは、14日間の比較生物学的利用能研究のロバザ(登録商標)およびエパノバ(登録商標)アームにおける、血中総EPAレベルに関する、ベースラインから定常状態への増加をプロットするヒストグラムである。 [0036]図16Bは、14日間の比較生物学的利用能研究におけるエパノバ(登録商標)およびロバザ(登録商標)コホートにおける、EPA C平均レベルに関する、ベースラインから定常状態への増加をプロットする。
[0037]図17は、実施例10にさらに記載するEVOLVE研究の設計を例示する治療フロー図を提供する。
[0038]図18は、来診のタイミングをさらに同定して、より詳細にEVOLVE試験設計を要約する。
[0039]図19は、EVOLVE試験における被験体の配置を示す。
[0040]図20A〜20Dは、EVOLVE試験の治療アーム各々に関して、EPA(図20A)、DHA(図20B)、DPA(図20C)およびAA(図20D)に関する、平均ベースラインおよび治療終了時(「EOT」)血漿レベル(μg/mL)を示す。
[0041]図20Eは、実施例7に記載するECLIPSE試験、実施例8に記載する14日間生物学的利用能研究、実施例11に記載するスタチン薬物相互作用研究(「スタチンDDI」)、実施例10に記載するEVOLVE試験の各治療アームとともに対照アーム、および異なるオメガ−3組成物を用いた、関連しないJELIS試験(「JELIS」)に関する文献に以前報告された値に関する、平均ベースラインおよびEOT EPAレベルを比較する。
[0042]図21A〜21Dは、EVOLVE試験において、EPA(図21A)、DHA(図21B)、DPA(図21C)、およびAA(図21D)に関する中央値ベースラインおよび治療終了時(「EOT」)血漿レベル(μg/mL)をプロットする。
[0043]図22Aおよび22Bは、EVOLVE試験の治療アーム各々に関する、AA、DHA、EPA、およびDPAの絶対血漿レベル(μg/mL)におけるベースラインからEOTまでの変化をプロットする。図22Aは平均変化をプロットし;図22Bは中央値変化をプロットする。
[0043]図22Aおよび22Bは、EVOLVE試験の治療アーム各々に関する、AA、DHA、EPA、およびDPAの絶対血漿レベル(μg/mL)におけるベースラインからEOTまでの変化をプロットする。図22Aは平均変化をプロットし;図22Bは中央値変化をプロットする。
[0044]図23Aは、EVOLVE試験の治療アーム各々における、AA、DHA、EPA、およびDPAに関する、ベースライン値の割合として、ベースラインからEOTへの平均変化をプロットする。図23Bは、ベースラインからEOTへの中央値パーセント変化をプロットする。
[0044]図23Aは、EVOLVE試験の治療アーム各々における、AA、DHA、EPA、およびDPAに関する、ベースライン値の割合として、ベースラインからEOTへの平均変化をプロットする。図23Bは、ベースラインからEOTへの中央値パーセント変化をプロットする。
[0045]図24A〜24Iは、トリグリセリド(図24A)、非HDL−C(図24B)、HDL−C(図24C)、V−LDL−C(図24D)、LDL−C(図24E)、アポB(図24F)、アポCIII(図24G)、RLP(図24H)、LpPLA2(図24I)に関する、EVOLVE試験における、平均ベースラインおよびEOT血漿レベル(mg/dL、LpPLA2は例外でng/mLで示す)をプロットする。
[0045]図24A〜24Iは、トリグリセリド(図24A)、非HDL−C(図24B)、HDL−C(図24C)、V−LDL−C(図24D)、LDL−C(図24E)、アポB(図24F)、アポCIII(図24G)、RLP(図24H)、LpPLA2(図24I)に関する、EVOLVE試験における、平均ベースラインおよびEOT血漿レベル(mg/dL、LpPLA2は例外でng/mLで示す)をプロットする。
[0045]図24A〜24Iは、トリグリセリド(図24A)、非HDL−C(図24B)、HDL−C(図24C)、V−LDL−C(図24D)、LDL−C(図24E)、アポB(図24F)、アポCIII(図24G)、RLP(図24H)、LpPLA2(図24I)に関する、EVOLVE試験における、平均ベースラインおよびEOT血漿レベル(mg/dL、LpPLA2は例外でng/mLで示す)をプロットする。
[0046]図25A〜25Iは、トリグリセリド(図25A)、非HDL−C(図25B)、HDL−C(図25C)、V−LDL−C(図25D)、LDL−C(図25E)、アポB(図25F)、アポCIII(図25G)、RLP(図25H)、LpPLA2(図25I)に関する、EVOLVE試験における、中央値ベースラインおよびEOT血漿レベル(mg/dL、LpPLA2は例外でng/mLで示す)をプロットする。
[0046]図25A〜25Iは、トリグリセリド(図25A)、非HDL−C(図25B)、HDL−C(図25C)、V−LDL−C(図25D)、LDL−C(図25E)、アポB(図25F)、アポCIII(図25G)、RLP(図25H)、LpPLA2(図25I)に関する、EVOLVE試験における、中央値ベースラインおよびEOT血漿レベル(mg/dL、LpPLA2は例外でng/mLで示す)をプロットする。
[0046]図25A〜25Iは、トリグリセリド(図25A)、非HDL−C(図25B)、HDL−C(図25C)、V−LDL−C(図25D)、LDL−C(図25E)、アポB(図25F)、アポCIII(図25G)、RLP(図25H)、LpPLA2(図25I)に関する、EVOLVE試験における、中央値ベースラインおよびEOT血漿レベル(mg/dL、LpPLA2は例外でng/mLで示す)をプロットする。
[0047]図26Aおよび26Bは、EVOLVE試験の治療アーム各々に関する、トリグリセリド(「TG」)、非HDL−C(「NHDL−C」)、HDL−C、VLDL−C、およびLDL−CのEVOLVE試験における絶対血漿レベル(mg/dL)でのベースラインからEOTへの変化をプロットし、図26Aは平均変化をプロットし、そして図26Bは中央値変化をプロットする。
[0047]図26Aおよび26Bは、EVOLVE試験の治療アーム各々に関する、トリグリセリド(「TG」)、非HDL−C(「NHDL−C」)、HDL−C、VLDL−C、およびLDL−CのEVOLVE試験における絶対血漿レベル(mg/dL)でのベースラインからEOTへの変化をプロットし、図26Aは平均変化をプロットし、そして図26Bは中央値変化をプロットする。
[0048]図27は、2g用量および4g用量のエパノバ(登録商標)に関して、X軸によって示される、示す割合でトリグリセリドレベルが減少した、Y軸によって示されるEVOLVE試験中の被験体の割合をプロットする。
[0049]図28Aは、EVOLVE試験の治療アーム各々における、TG、非HDL−c(「NHDL−C」)、HDL−C、VLDL−C、LDL−C、アポB、アポCIII、LpLPA2、およびRLPに関する、ベースライン値の割合として、ベースラインからEOTへの平均変化をプロットし、図28Bは、ベースラインからEOTへの中央値パーセント変化をプロットする。
[0049]図28Aは、EVOLVE試験の治療アーム各々における、TG、非HDL−c(「NHDL−C」)、HDL−C、VLDL−C、LDL−C、アポB、アポCIII、LpLPA2、およびRLPに関する、ベースライン値の割合として、ベースラインからEOTへの平均変化をプロットし、図28Bは、ベースラインからEOTへの中央値パーセント変化をプロットする。
[0050]図29は、EVOLVE試験における、2gおよび4g用量のエパノバ(登録商標)間のEPA、DHA、DPA、AA、TG、NHDL−C、およびHDL−Cの血漿レベルにおけるベースラインからの中央値割合変化の変化率(絶対値)をプロットする。
[0051]図30は、TGレベルに関する、示す用量での、EVOLVE試験において測定された際のエパノバ(登録商標)、およびAMR−101(バスセパ)に関する他の研究者によって報告されたデータに関する比較データを例示する。
[0052]図31は、多様な血液脂質パラメータに関して、EVOLVE試験において測定された際のエパノバ(登録商標)およびAMR−101(バスセパ)に関する比較データを例示する。AMR−101に関するデータは他の研究者によって報告された。(*)は0.05未満のp値を示し、(**)は0.01未満のp値を示し、そして(***)は0.001未満のp値を示す。
[0053]図32は、多様な血液脂質パラメータに関する、EVOLVE試験において決定された際のエパノバ(登録商標)2gおよび4g用量、ならびにロバザ(登録商標)4g用量に関する比較データを例示する。ロバザ(登録商標)に関するデータは、他の研究者によって報告された。(*)は0.05未満のp値を示し、(**)は0.01未満のp値を示し、そして(***)は0.001未満のp値を示す。
[0054]図33は、TGレベルに関して、EVOLVE試験において評価されるようなエパノバ(登録商標)2gおよび4g用量、ならびに他の研究者によって報告されたようなロバザ(登録商標)4g用量に関する比較データを例示する。上付文字は(1)EVOLVE試験、(2)ロバザ(登録商標)新規薬剤適用(「NDA」)由来メタ分析、(3)ロバザ(登録商標)FDA認可製品Labelおよび(4)武田研究から供給されるデータを示す。(*)は0.05未満のp値を示し、(**)は0.01未満のp値を示し、そして(***)は0.001未満のp値を示す。
[0055]図34は、EVOLVE試験において測定されるような、LDLにおけるパーセント変化およびアポCIIIにおけるパーセント変化の間の相関をプロットする。
[0056]図35は、実施例10にさらに記載するような、EVOLVE研究の示す治療アームに関する、750mg/dLより高いかまたはこれに等しいTGベースラインレベルを有するEVOLVE試験被験体サブセットに関する、ベースラインからの最小二乗(LS)平均パーセント変化をプロットする。(*)は0.05未満のp値を示し、(**)は0.01未満のp値を示し、そして(***)は0.001未満のp値を示す。
[0057]図36は、実施例10に記載するような、EVOLVE研究の示す治療アームに関する、II型糖尿病を有する被験体のサブセットに関する、ベースラインからの最小二乗(LS)平均パーセント変化をプロットする。(*)は0.05未満のp値を示し、(**)は0.01未満のp値を示し、そして(***)は0.001未満のp値を示す。
[0058]図37は、実施例10に記載するような、EVOLVE研究の示す治療アームに関する、同時スタチン療法を受けている被験体のサブセットに関する、ベースラインからの最小二乗(LS)平均パーセント変化をプロットする。(*)は0.05未満のp値を示し、(**)は0.01未満のp値を示し、そして(***)は0.001未満のp値を示す。
[0059]図38は、2g用量のエパノバ(登録商標)での治療と同時のスタチン療法を受けた(スタチン)かまたは受けなかった(非スタチン)かいずれかの、実施例10に記載するようなEVOLVE研究由来の被験体を比較する、トリグリセリド(「TG」)、非HDL−コレステロール(「NHDL−C」)、HDL−C、LDL−C、TC、VLDL−C、およびTC/HDL−Cに関する、対照に比較した最小二乗(LS)平均パーセント相違をプロットする。(*)は0.05未満のp値を示し、(**)は0.01未満のp値を示し、そして(***)は0.001未満のp値を示す。
[0060]図39は、実施例10にさらに記載する、EVOLVE研究の示す治療アームにおける、同時スタチン療法を経ている被験体のサブセットに関する、TG、NHDL−C、HDL−C、LDL−C、TC、VLDL−C、およびTC/HDL−Cに関するベースラインからの中央値パーセント変化をプロットする。(*)は0.05未満のp値を示し、(**)は0.01未満のp値を示し、そして(***)は0.001未満のp値を示す。
[0061]図40は、実施例12にさらに記載する、ESRIT研究の設計を例示する治療フロー図を提供する。
[0062]図41は、ESPRIT試験における被験体の配置を示す。
[0063]図42Aおよび42Bは、実施例12にさらに記載する、ESPRIT研究由来のEPA(図42A)およびDHA(図42B)に関する、ベースラインからの中央値LSパーセント変化をプロットする。(*)は0.05未満のp値を示し、(**)は0.01未満のp値を示し、そして(***)は0.001未満のp値を示す。
[0064]図43は、TG、非HDL−C、およびHDL−Cに関する、ベースラインからの平均LSパーセント変化をプロットする。示すデータは、実施例12にさらに記載する、ESPRIT研究由来である。(*)は0.05未満のp値を示し、(**)は0.01未満のp値を示し、そして(***)は0.001未満のp値を示す。
[0065]図44は、アポB、LDL−C、VLDL−C、およびTC/HDL−Cに関する、ベースラインからの平均LSパーセント変化をプロットする。示すデータは、実施例12にさらに記載する、ESPRIT研究由来である。(*)は0.05未満のp値を示し、(**)は0.01未満のp値を示し、そして(***)は0.001未満のp値を示す。
[0066]図45は、ESPRIT試験における被験体に関して、被験体をベースラインTGレベルによって三分位に分け、TGに関するベースラインからの中央値パーセント変化をプロットする。
[0067]図46は、ESPRIT試験における被験体に関して、被験体をベースライン非HDL−Cレベルによって三分位に分け、非HDL−Cに関するベースラインからの中央値パーセント変化をプロットする。
[0068]図47は、ESPRIT試験における被験体に関して、被験体をベースラインLDL−Cレベルによって三分位に分け、LDL−Cに関するベースラインからの中央値パーセント変化をプロットする。
[0069]図48は、ESPRIT試験の治療アーム各々に関して、被験体を同時療法で投与されたスタチンの同一性にしたがって分け、TGに関するベースラインからの中央値パーセント変化をプロットする。
[0070]図49は、ESPRIT試験の治療アーム各々に関して、被験体を低または高強度同時スタチン療法にしたがって2群に分け、TGに関するベースラインからの中央値パーセント変化をプロットする。
[0071]図50は、ESPRIT試験の治療アーム各々に関して、被験体を低または高強度同時スタチン療法にしたがって分け、非HDL−Cに関するベースラインからの中央値パーセント変化をプロットする。
[0072]図51は、ESPRIT試験の治療アーム各々に関して、被験体を低または高強度同時スタチン療法にしたがって2群に分け、LDL−Cに関するベースラインからの中央値パーセント変化をプロットする。
[0073]図52は、高ベースラインTG、高ベースラインEPA、または同時ロスバスタチン療法にしたがって、ESPRIAT試験の各治療群の被験体を3群に分け、TGに関するベースラインからの中央値パーセント変化をプロットする。
[0074]図53は、ESPRIT試験において決定されるような、サイズによって分けたV−LDL粒子に関する、ベースラインからの粒子サイズ分布における平均LSパーセント変化をプロットする。(*)は0.05未満のp値を示し、(**)は0.01未満のp値を示し、そして(***)は0.001未満のp値を示す。
[0075]図54は、ESPRIT試験の治療アーム各々に関して、サイズによって分けたLDL粒子に関する、ベースラインからの粒子サイズ分布における平均LSパーセント変化をプロットする。(*)は0.05未満のp値を示し、(**)は0.01未満のp値を示し、そして(***)は0.001未満のp値を示す。
[0076]図55は、被験体をESPRIT EOTトリグリセリドレベルにしたがって3群に分け、LDL粒子サイズにおけるLS中央値パーセント変化をプロットする。
[0077]図56Aは、rs174546 SNPでの遺伝子型にしたがって分けた、実施例11にさらに記載する臨床試験における被験体に関するベースラインアラキドン酸(AA)血漿レベル(μg/mL)を示す。図56Bは、rs174546 SNPでの遺伝子型にしたがって分けた、エパノバ(登録商標)での治療15日でのAA血漿レベルにおけるベースラインからのパーセント変化を示す。各遺伝子型に関して、四分位範囲をボックスによって示し、中央値を四分位ボックス内部の水平線によって示し、そして平均を菱形によって示す。外れ値を白抜きの円によって示す。ウィスカーは、最小および最大非外れ値に渡る。スコア1は、メジャーアレルホモ接合体である被験体を同定し;スコア3は、マイナーアレルでホモ接合体である被験体を同定し;そしてスコア2は、ヘテロ接合体を示す。

0017

5. 詳細な説明
5.1.概要:DPAが予期せず濃縮された遊離酸型のオメガ−3多価不飽和脂肪酸の薬学的組成物は、例外的な臨床的有効性を有する
[0078]尿素包接錯体形成(包接化)は、飽和および一不飽和長鎖脂肪酸を除去して魚油を精錬し、したがって生じる組成物中で望ましい長鎖オメガ−3多価不飽和脂肪酸を濃縮する際に、しばしば用いられる標準工程である。しかし、長く使用されてきており、そし
て該プロセスに関する多様な物理化学的パラメータの効果を特徴付けるために設計された研究があるにも関わらず、尿素錯体形成が長鎖多価不飽和脂肪酸の個々の種を濃縮する度合いは予期不能なままである。尿素錯体形成法におけるこの未解決の予期不能性と、許容不能に高いレベルのカルバミン酸エチルが生成され、これがさらなるプロセシングを余儀なくする潜在的可能性が組み合わさって、特定の望ましい組成明細を満たす、遊離酸型のオメガ−3 PUFAの薬学的等級の組成物を産生するために用いられる商業規模精錬プロセスから、尿素錯体形成を排除することが、初めは支持された。

0018

[0079]しかし、実施例1にさらに記載するように、尿素を伴わない商業規模プロセスを開発しようとする初期努力によって、こうしたプロセスが、必要な明細を満たす組成物を含むバッチを信頼可能に生じることが不可能であることが明らかになった。したがって、尿素錯体形成を用いるプロセスが探索され、そして中間エチルエステル原材料中に存在するPUFA種に対する厳密な組成制御と、アルゴリズム的に決定された量の尿素の使用を組み合わせると、必要な明細を満たすバッチを、信頼可能に、そして許容されうるカルバミン酸エチルの限界を超えずに、産生することも可能であることが発見された。

0019

[0080]実施例2に記載するように、尿素錯体形成工程を用いて、遊離酸型の多価不飽和脂肪酸の4つの例示的産生バッチを調製した。エチルエステル中間原材料には、厳密な組成制御を適用し、多価不飽和脂肪酸の明記する種が定義される範囲限界内に属するバッチのみを用い、そして尿素計算アルゴリズムによって必要とされる範囲内に属する尿素量を用いた。薬学的組成物の4つの産生バッチはすべて、望ましい組成明細を満たすように決定された。

0020

[0081]予期されるように、尿素錯体形成工程は、生じる組成物中の飽和脂肪酸および一不飽和脂肪酸の割合を実質的に減少させ、それによって、多価不飽和脂肪酸を実質的に濃縮する。図3Aを参照されたい。しかし、予期せぬことに、アルゴリズム的に決定された範囲内に属する尿素量を用いて、尿素錯体形成を実行すると、オメガ−3多価不飽和脂肪酸およびオメガ−6多価不飽和脂肪酸の特定の種の濃縮に関して示差的な影響があった。

0021

[0082]以下の実施例3に記載するように、オメガ−3ドコサペンタエン酸種、DPA(C22:5 n−3)は濃縮されることが見出された一方、同一の鎖長および不飽和の度合いを有する、対応するオメガ−6種、ドコサペンタエン酸(C22:5 n−6)は、存在量が減少した。これらの2つの異性体の濃縮に対する尿素錯体形成の多様な影響は、エチルエステル中間原材料中の相対濃度の相違と組み合わされて、最終遊離酸薬学的組成物(「API」)中の濃度の対数オーダーの相違が生じた。

0022

[0083]さらなる産生バッチを調製し、そして実施例4に記載するように、APIの10バッチの組成分析を行うと、最終組成物中のDPAが再現性を持って上昇したレベルであることが立証された。実施例5に記載するように、尿素錯体形成を用いて調製した21のバッチの組成分析によって、オメガ−6異性体ドコサペンタエン酸(C22:5 n−6)に比較した際、オメガ−3種DPAの濃度が、再現可能に10倍異なることが立証された。

0023

[0084]21の産生バッチに渡る4.44%(a/a)の平均濃度で、DPAは、API中の多価不飽和脂肪酸の三番目に多い種であり、EPAおよびDHAのみがこれを上回る。このレベルでは、DPA濃度はまた、0.5%のレベルでDPAが存在すると報告された、ピュレパ(Purepa)と称される遊離酸型のオメガ−3多価不飽和脂肪酸の以前の薬学的組成物に関して報告されたもののおよそ10倍多い。Belluzziら, Dig. Dis. Sci. 39(12):2589−2594(1994)を参照されたい。

0024

[0085]DPAは、EPAからDHAの生合成経路における中間体であるが(図1を参照されたい)、DPAの特異的生物学的効果に関しては、驚くほどわずかしか知られていない。薬学的組成物の臨床的有効性に対するDPAの潜在的な寄与を明らかにするため、HepG2肝癌細胞を用いて、遺伝子発現プロファイリング実験を行った。

0025

[0086]実施例6にさらに詳細に記載するように、肝細胞遺伝子発現に対するDPAの効果は、DPA濃縮組成物のより高い臨床的有効性を予測する。

0026

[0087]遺伝子発現プロファイリング実験によって、DPAが適切なin vitro濃度で、重要な生物学的活性を有することが立証された。これらの効果は、EPAおよびDHAで見られるものと驚くほど異なる。

0027

[0088]適切な濃度で、DPAは、オメガ−3多価不飽和脂肪酸の臨床効果に関連することが知られるカテゴリー中の遺伝子;脂質代謝関与する遺伝子;心臓血管生理に関与する遺伝子、および炎症に関与する遺伝子を含む、多数の代謝経路における遺伝子発現に影響を及ぼすことが観察された。遺伝子発現にそれ自体影響を及ぼすタンパク質をコードする遺伝子発現において、そして転写後修飾に影響を及ぼすタンパク質をコードする遺伝子において、変化が観察される場合は、有意な二次的影響もまた予測される。

0028

[0089]脂質代謝に関与するいくつかの遺伝子の発現に対する特異的影響によって、DPAが、類似のin vivo濃度で、多様な臨床的に関連する脂質パラメータの改善に寄与するはずであることが示唆される。特に、短鎖分枝鎖アシル−CoAデヒドロゲナーゼである、ACADSBの上方制御がDPAに駆動されるという観察から、血清トリグリセリドレベルが低下することが予測され;スタチンによって、コードされるHMG−CoAレダクターゼ酵素が阻害されるのと同様に、HMGC下方制御がDPAに駆動されて、総コレステロール:HDL比の好ましい減少が導かれると予測され;そしてステロール合成の律速段階である、SQLEのDPAによる下方制御から、同様に、総コレステロールレベルの減少が予測される。

0029

[0090]発現プロファイリング実験はまた、DPAの効果の用量閾値も立証した。以前の遊離酸オメガ−3配合物、ピュレパ中のDPAの10倍低い濃度を模倣するように選択して試験したより低い濃度は、本明細書記載の薬学的組成物から予期される曝露を模倣するように選択されたより高いDPA濃度よりも10倍少ない遺伝子の発現に影響を及ぼし、より低いDPA濃度が閾値未満の曝露を提供し、そして療法未満の用量をin vivoで提供すると予期されることを示した。

0030

[0091]ヒト臨床試験は、遊離酸型のオメガ−3多価不飽和脂肪酸のDPA濃縮薬学的組成物の例外的な臨床的有効性を確認した。

0031

[0092]実施例7は、高脂肪および低脂肪食餌条件下の両方で、4g用量のロバザ(登録商標)の生物学的利用能を、4g用量の本明細書記載の遊離酸型のオメガ−3 PUFAのDPA濃縮薬学的組成物(本明細書において、以後「エパノバ(登録商標)」)の生物学的利用能に比較する、ECLIPSE臨床試験、非盲検単回用量ランダム化4方向交差研究の結果を提示する。FDA認可製品ラベルにしたがって、各1グラムカプセルのロバザ(登録商標)は、魚油由来の少なくとも900mgのオメガ−3脂肪酸のエチルエステルを含有し、これは主に、エイコサペンタエン酸(EPA、およそ465mg)およびドコサヘキサエン酸(DHA、およそ375mg)のエチルエステルの組み合わせである。試験に用いられるエパノバ(登録商標)のバッチは、各々、実質的に遊離酸型の57.3%(a/a)EPA、19.6%(a/a)DHA、および6.2%(a/a)DPAを
含んだ。

0032

[0093]エパノバ(登録商標)(遊離酸型のオメガ−3 PUFA)での総EPA+DHAならびに個々のEPAおよびDHA吸収プロファイル(AUC)のベースライン調整変化は、高脂肪食餌期間中、ロバザ(登録商標)(オメガ−3−PUFAエチルエステル)でのものより有意に高く、そして低脂肪食餌期間中、劇的に優れていた。さらに、ロバザ(登録商標)の生物学的利用能に対する食事脂肪含量の顕著な影響があり、一方、エパノバ(登録商標)の生物学的利用能は、中程度の食物影響しかないため、はるかにより予測可能であった。

0033

[0094]高トリグリセリド血症および脂質異常症を伴う被験体は、補助療法中、低脂肪食餌を忠実に守るようにというNCEPATPIII推奨の観点から、ロバザ(登録商標)に勝るエパノバ(登録商標)の優れた脂肪に依存しない生物学的利用能は、臨床的に重要である。

0034

[0095]実施例8は、14日間の生物学的利用能研究からの結果を提示し、これは、単回用量ECLIPSE試験において観察される生物学的利用能の増加が、2週間の投薬に渡って維持され、さらに増進されることを立証した。さらに、非集計被験体特異的データによって、エパノバ(登録商標)に対する最小の反応を持つ被験体は、ロバザ(登録商標)に対して最適の反応を有する被験体よりも、なおより大きい第14日のEPA+DHACmaxを有した。

0035

[0096]実施例10は、500〜2,000mg/dL(重症高トリグリセリド血症)の範囲の高トリグリセリドレベルに基づいて選択された患者のEVOLVE試験、12週の二重盲検オリーブ油対照研究の結果を提示する。一次研究終点は、ベースラインから治療終了時(「EOT」)への血漿トリグリセリドレベルのパーセント変化であった。二次終点は、ベースラインからEOTへの血漿非HDLコレステロール(「非HDL−C」)のパーセント変化であった。

0036

[0097]図20〜23よりわかるように、エパノバ(登録商標)での12週間の治療は、EPA、DHA、およびDPAの血漿レベルの劇的な増加を引き起こした。

0037

[0098]EPA、DHA、およびDPAの血漿レベルの増加には、血漿AAレベルの有意な減少が付随し、4gの投薬措置は、18%の平均減少、25.9%の中央値減少、および23.2%の最小二乗(「LS」)平均減少を達成した。血漿アラキドン酸レベルのこれらの減少は、外因性アラキドン酸の投与にもかかわらず観察され、これはこの試験で用いたエパノバ(登録商標)バッチにおいては、2.446%(a/a)で存在した。

0038

[0099]AA血漿レベルにおける同時減少を伴うEPA血漿レベルの増加は、EPA/AA比の有意な改善を引き起こし、ベースラインのおよそ0.10から、4g用量の治療終了時(「EOT」)でおよそ0.67(平均)および0.62(中央値)であった。EPA/AA比は、冠動脈アテローム性動脈硬化症の独立のリスク要因を構成すると、Nakamua & Maegawa, Endocrine Abstracts(2012) 29 OC 19.1に報告されてきており、より低い比は、冠動脈疾患スタチン治療患者における冠動脈アテローム性動脈硬化症の進行に関連する。Nozueら, Am J Cardiol. 2013 Jan 1;111(1):6−1(印刷前のePub)。

0039

[0100]さらに、エパノバ(登録商標)での治療は、トリグリセリドレベルの実質的な減少(図26Aおよび26Bを参照されたい)、非HDL−CおよびVLDL−Cの減少、
ならびにHDL−Cの増加を生じた。LDL−Cレベルは上昇し、この観察は、治療に際するLDL粒子サイズの増加に起因しうる(実施例12にさらに論じる)。

0040

[0101]EVOLVE試験はまた、アポリポタンパク質CIII(アポCIII)が、エパノバ(登録商標)治療によって有意に減少することも立証した。上昇したレベルのアポCIIIは、心臓血管心臓疾患(CHD)リスクの独立の予測因子であることが見出されており、一方、遺伝的に減少したレベルのアポCIIIは、CHDからの保護と関連づけられており、そしてまた寿命増加とも相関づけられている。

0041

[0102]エパノバ(登録商標)中のオメガ−3 PUFAの非常に高い生物学的利用能によって、以前は知られておらず、そして予期されていなかった、多様なPUFA種間の薬物動態学的反応の相違が明らかになった。

0042

[0103]図29は、エパノバ2gおよび4g用量間のEPA、DHA、DPA、AA、TG、非HDL−C、およびHDL−C(絶対値)の血漿レベルにおけるベースラインからの中央値パーセント変化の変化率をプロットする。1日あたり、2gから4gに、エパノバ(登録商標)用量を倍増させた際、DHAおよびDPAの血漿レベルはほとんどまたはまったく増加せず、ベースラインからの中央値パーセント変化における変化率(傾斜)は、ゼロに近く、用量をさらに増加させても、DHAおよびDPA血漿レベルのさらなる増加はほとんどないと予測された。反応の類似のプラトー化が、トリグリセリドレベル、HDL−Cレベル、および非HDL−Cレベルにおいて見られた(データ未提示)。

0043

[0104]対照的に、EPAに関する変化率は高いままであり、傾斜は0.59であり;エパノバ(登録商標)投薬量を1日あたり4gを超えて増加させることによって、EPA血漿レベルのさらなる増加が得られると予期される。重要なことに、1日あたり2gから4gにエパノバ(登録商標)用量を倍増させると、AAレベルの変化率(減少)は、EPAに関するものよりもさらにより高く;4g/日を超えてエパノバ(登録商標)投薬量を増加させるにつれて、AA血漿レベルがさらに減少することが予期される。したがって、エパノバ(登録商標)は、EPAレベルを上昇させ、AAレベルを減少させ、そしてEPA:AA比を改善する能力において、前例のない強度を示す。

0044

[0105]図38に示すように、同時スタチン療法を受けている、EVOLVE試験の2g治療アームにおける被験体サブセットは、TG、非HDL−C、HDL−C、LDL−C、TC、VLDL−C、およびTC/HDL−Cに関して、同時スタチン療法を受けていない2g治療アームにおける被験体に比較した際、対照に比較してより高い度合いのパーセント変化(平均LS相違)を示した。同時スタチン療法を受けている被験体は、図39に示すエパノバ(登録商標)2gおよびエパノバ(登録商標)4gに関する匹敵したデータに示すように、エパノバ(登録商標)に関して、用量依存性反応を示した。

0045

[0106]実施例12は、実施例10に記載するEVOLVE研究に登録された、重症高トリグリセリド血症患者より低い、200〜500mg/dLの間のトリグリセリドレベルを持つ、ベースライン・スタチン療法の患者を研究するために行われたESPRIT臨床試験を記載する。

0046

[0107]オリーブ油プラセボに比較した際、トリグリセリドの用量依存性減少、非HDL−Cの減少、およびHDL−Cの増加が観察された(図43を参照されたい)。さらに、VLDL−CおよびTC/HDL−Cの用量依存性減少が観察された(図44を参照されたい)。総合すると、結果(図42〜44に要約)によって、200〜500mg/dLの間のトリグリセリドレベルを持つ患者において、スタチン療法に対する追加としてのエパノバ(登録商標)の有効性が立証される。

0047

[0108]図45〜52は、エパノバ(登録商標)が、ベースライン患者状態の範囲において、低強度および高強度スタチンの両方に対する追加として有効であることを例示する。図48からわかるように、同時ロスバスタチン、アトルバスタチン、およびシンバスタチン療法を受けている患者に関して、TGレベルの減少が観察された。図49〜51に示すように、低強度または高強度スタチンを同時投与するかどうかにかかわらず、トリグリセリド、非HDL−C、およびLDL−Cレベルに対する統計的に有意な効果が観察された。

0048

5.2.遊離酸型のDPA濃縮オメガ−3組成物
[0109]したがって、第一の側面において、遊離酸型の多価不飽和脂肪酸(「PUFA」)の改善された組成物を提供する。多様な態様において、組成物は、経口投与に適した薬学的組成物である。多様な態様において、組成物は、経口投与に適した栄養補助組成物である。

0049

5.2.1. 典型的な態様
[0110]組成物は、複数種のオメガ−3 PUFAを含み、各々は、実質的に遊離酸型を提示する。

0050

[0111]組成物は、エイコサペンタエン酸(C20:5 n−3)(「EPA」、ティノドン酸としてもまた知られる)、ドコサヘキサエン酸(C22:6 n−3)(「DHA」、セルボン酸としてもまた知られる)、およびドコサペンタエン酸(C22:5 n−3)(「DPA」、クルポドン酸(clupodonic acid)としてもまた知られる)を含み、各々は実質的に遊離酸型である。

0051

[0112]組成物は、組成物中のすべての脂肪酸のGCクロマトグラム上の面積による割合として計算される、少なくとも約45%(「45%(a/a)」)の量のEPAを含む。多様な態様において、組成物は、少なくとも約46%(a/a)、47%(a/a)、48%(a/a)、49%(a/a)、または少なくとも約50%(a/a)の量のEPAを含む。特定の態様において、組成物は、少なくとも約51%(a/a)、少なくとも約52%(a/a)、少なくとも約53%(a/a)、少なくとも約54%(a/a)、少なくとも約55%(a/a)、少なくとも約56%(a/a)、少なくとも約57%(a/a)、少なくとも約58%(a/a)、さらに少なくとも約59%(a/a)、少なくとも約60%(a/a)、少なくとも約61%(a/a)、62%(a/a)、63%(a/a)、64%(a/a)、または65%(a/a)の量のEPAを含む。

0052

[0113]特定の態様において、組成物は、約45〜約65%(a/a)の量のEPAを含む。特定の態様において、EPAは、約50〜約60%(a/a)の量で存在する。多様な態様において、EPAは、約52〜約58.0%(a/a)の量で存在する。いくつかの態様において、EPAは、約55%(a/a)〜約56%(a/a)の量で存在する。いくつかの態様において、EPAは、約55%(a/a)の量で存在する。

0053

[0114]多様な態様において、組成物は、組成物中のすべての脂肪酸の質量による割合として計算される(「%(m/m)」)、約50%(m/m)〜約60%(m/m)の量のEPAを含む。特定の態様において、EPAは、約55%(m/m)の量で存在する。

0054

[0115]組成物は、少なくとも約13%(a/a)の量のDHAを含む。多様な態様において、組成物は、少なくとも約14%(a/a)、少なくとも約15%(a/a)、少なくとも約16%(a/a)、少なくとも約17%(a/a)、少なくとも約18%(a/a)、少なくとも約19%(a/a)、または少なくとも約20%(a/a)の量のDH
Aを含む。選択される態様において、組成物は、少なくとも約21%(a/a)、少なくとも約22%(a/a)、少なくとも約23%(a/a)、少なくとも約24%(a/a)、さらに少なくとも約25%(a/a)の量のDHAを含む。

0055

[0116]多様な態様において、組成物は、約13%(a/a)〜約25%(a/a)の量のDHAを含む。特定の態様において、DHAは、約15%(a/a)〜約25%(a/a)の量で存在する。いくつかの態様において、DHAは、約17%(a/a)〜約23%(a/a)の量で存在する。特定の態様において、DHAは、約19%(a/a)〜約20%(a/a)の量で存在する。

0056

[0117]多様な態様において、組成物は、約15%(m/m)〜約25%(m/m)の量のDHAを含む。特定の態様において、DHAは、約17%(m/m)〜約23%(m/m)の量で存在する。特定の態様において、DHAは、約20%(m/m)の量で存在する。

0057

[0118]組成物は、少なくとも約1%(a/a)の量のDPAを含む。多様な態様において、組成物は、少なくとも約1.5%(a/a)、2%(a/a)、2.5%(a/a)、3%(a/a)、3.5%(a/a)、4%(a/a)、4.5%(a/a)またはさらに少なくとも約5%(a/a)の量のDPAを含む。選択される態様において、組成物は、少なくとも約6%(a/a)、少なくとも約7%(a/a)、少なくとも約8%(a/a)、または少なくとも約9%(a/a)の量のDPAを含む。

0058

[0119]多様な態様において、組成物は、約1%(a/a)〜約8%(a/a)の量のDPAを含む。特定の態様において、組成物は、約2%(a/a)〜約7%(a/a)の量のDPAを含む。選択される態様において、組成物は、約3%(a/a)〜約6%(a/a)の量のDPAを含む。特定の態様において、組成物は、約4%(a/a)〜約5%(a/a)の量のDPAを含む。

0059

[0120]多様な態様において、組成物は、組成物中のすべての脂肪酸の質量による割合として計算される、約1%(m/m)未満でない量のDPAを含む。多様な態様において、組成物は、約1%(m/m)〜約8%(m/m)の量のDPAを含む。特定の態様において、組成物は、約10%(m/m)より多くない量のDPAを含む。

0060

[0121]組成物は、少なくとも約60%(a/a)の総量のEPAおよびDHAを含む。多様な態様において、組成物は、少なくとも約61%(a/a)、62%(a/a)、63%(a/a)、64%(a/a)、65%(a/a)、66%(a/a)、67%(a/a)、68%(a/a)、69%(a/a)、または少なくとも約70%(a/a)の総量のEPAおよびDHAを含む。特定の態様において、組成物は、少なくとも約71%(a/a)、72%(a/a)、73%(a/a)、74%(a/a)、75%(a/a)、76%(a/a)、77%(a/a)、78%(a/a)、79%(a/a)、さらに少なくとも約80%(a/a)の総量のEPAおよびDHAを含む。特定の態様において、組成物は、少なくとも約81%(a/a)、82%(a/a)、少なくとも約83%(a/a)、84%(a/a)、さらに少なくとも約85%(a/a)の総量のEPAおよびDHAを含む。

0061

[0122]多様な態様において、組成物は、約70.0%(m/m)〜約80.0%(m/m)の量のEPAおよびDHAを含む。特定の態様において、組成物は、約75%(m/m)のEPAとDHAを含む。

0062

[0123]組成物は、少なくとも約61%(a/a)の総量のEPA、DHA、およびDP
Aを含む。典型的な態様において、組成物は、少なくとも約62%(a/a)、63%(a/a)、64%(a/a)、65%(a/a)、66%(a/a)、少なくとも約67%(a/a)、少なくとも約68%(a/a)、少なくとも約69%(a/a)、または少なくとも約70%(a/a)の総量のEPA、DHA、およびDPAを含む。特定の態様において、組成物は、少なくとも約71%(a/a)、72%(a/a)、73%(a/a)、74%(a/a)、75%(a/a)、76%(a/a)、77%(a/a)、78%(a/a)、79%(a/a)、80%(a/a)、さらに少なくとも約81%(a/a)、82%(a/a)、83%(a/a)、84%(a/a)、85%(a/a)、86%(a/a)、87%(a/a)、さらに少なくとも約88%(a/a)の総量のEPA、DHAおよびDPAを含む。

0063

[0124]多様な態様において、組成物は、約70%(a/a)〜約90%(a/a)の間の総量のEPA、DHA、およびDPAを含む。

0064

[0125]特定の一連の態様において、EPAは、約55%(a/a)〜約56%(a/a)の量で存在し;DHAは、約19%(a/a)〜約20%(a/a)の量で存在し;そしてDPAは、約4%(a/a)〜約5%(a/a)の量で存在する。

0065

[0126]特定の態様において、組成物は:α−リノレン酸(C18:3 n−3)、モロクチン酸(C18:4 n−3、ステアリドン酸としてもまた知られる)、エイコサトリエン酸(C20:3 n−3)、エイコサテトラエン酸(C20:4 n−3)、およびヘンエイコサペンタエン酸(heneicosapentaenoic acid)(C21:5 n−3)からなる群より選択される、1またはそれより多いオメガ−3多価不飽和脂肪酸種をさらに含む。

0066

[0127]特定の態様において、組成物は、各々、実質的に遊離酸型のEPA、DHA、DPA、およびモロクチン酸を含む。多様な態様において、組成物は、各々、実質的に遊離酸型のEPA、DHA、DPA、モロクチン酸、およびヘンエイコサペンタエン酸を含む。特定の態様において、組成物は、各々、実質的に遊離酸型のDPA、DHA、DPA、モロクチン酸、ヘンエイコサペンタエン酸、およびエイコサテトラエン酸を含む。選択される態様において、組成物は、EPA、DHA、DPA、α−リノレン酸(C18:3 n−3)、モロクチン酸(C18:4 n−3)、エイコサトリエン酸(C20:3 n−3)、エイコサテトラエン酸(C20:4 n−3)、およびヘンエイコサペンタエン酸(C21:5 n−3)を含む。

0067

[0128]多様な態様において、アルファ−リノレン酸(C18:3 n−3)、モロクチン酸(C18:4 n−3)、エイコサトリエン酸(C20:3 n−3)、エイコサテトラエン酸(C20:4 n−3)、エイコサペンタエン酸(EPA)(C20:5 n−3)、ヘンエイコサペンタエン酸(C21:5 n−3)、ドコサペンタエン酸(C22:5 n−3)およびドコサヘキサエン酸(DHA)(C22:6 n−3)の総計として定義される、総オメガ−3脂肪酸は、組成物中のすべての脂肪酸の約80%(a/a)〜約95%(a/a)を構成する。多様な態様において、総オメガ−3脂肪酸は、組成物中のすべての脂肪酸の約80〜約95%(m/m)を構成する。

0068

[0129]多様な態様において、組成物は、各々、実質的に遊離酸型で存在する、オメガ−6 PUFAの1またはそれより多い種をさらに含む。

0069

[0130]特定の態様において、組成物は、リノール酸(C18:2 n−6)、ガンマ−リノレン酸(C18:3 n−6)、エイコサジエン酸(C20:2 n−6)、ジホモ−ガンマ−リノレン酸(C20:3 n−6)(「DGLA」)、アラキドン酸(C20
:4 n−6)(「AA」)、およびドコサペンタエン酸(C22:5 n−6、オスボンド酸としても知られる)からなる群より選択されるオメガ−6 PUFAの1またはそれより多い種を含む。

0070

[0131]特定の態様において、組成物は、各々、実質的に遊離酸型のリノール酸(C18:2 n−6)、ガンマ−リノレン酸(C18:3 n−6)、エイコサジエン酸(C20:2 n−6)、ジホモ−ガンマ−リノレン酸(C20:3 n−6)(「DGLA」)、アラキドン酸(C20:4 n−6)(「AA」)、およびドコサペンタエン酸(C22:5 n−6)を含む。

0071

[0132]多様な態様において、AAは、組成物中の脂肪酸の約5%(a/a)より多くない量で存在する。特定の態様において、AAは、組成物中の脂肪酸の約4.5%(a/a)より多くない量を構成する。特定の態様において、AAは、組成物中の脂肪酸の約4%(a/a)より多くない量で存在する。

0072

[0133]特定の態様において、AAは、組成物中の脂肪酸の約5%(m/m)より多くない量で存在する。特定の態様において、AAは、組成物中の脂肪酸の約4.5%(m/m)より多くない量を構成する。特定の態様において、AAは、組成物中の脂肪酸の約4%(m/m)より多くない量で存在する。

0073

[0134]特定の態様において、リノール酸(C18:2 n−6)、ガンマ−リノレン酸(C18:3 n−6)、エイコサジエン酸(C20:2 n−6)、ジホモ−ガンマ−リノレン酸(C20:3 n−6)、アラキドン酸(C20:4 n−6)およびドコサペンタエン酸(C22:5 n−6)の総計と定義される、総オメガ−6多価不飽和脂肪酸は、組成物中の脂肪酸の約10%(a/a)より多くない量を含む。特定の態様において、リノール酸(C18:2 n−6)、ガンマ−リノレン酸(C18:3 n−6)、エイコサジエン酸(C20:2 n−6)、ジホモ−ガンマ−リノレン酸(C20:3 n−6)、アラキドン酸(C20:4 n−6)およびドコサペンタエン酸(C22:5
n−6)の総計と定義される、総オメガ−6多価不飽和脂肪酸は、組成物中の脂肪酸の約10%(m/m)より多くない量を含む。

0074

[0135]特定の態様において、組成物を表11に提供し、表中に同定されるPUFAの各種は、それぞれに列挙する平均の約−3SD〜約+3SDの範囲内に属する。特定の態様において、表中に同定されるPUFAの各種は、それぞれに列挙する平均の約−2SD〜約+2SDの範囲内に属する。特定の態様において、各種は、それぞれに列挙する平均の約−1SD〜約+1SDの範囲内に属する。

0075

[0136]選択される態様において、組成物を表13に提供し、表中に同定されるPUFAの各種は、それぞれに列挙する平均の約−3SD〜約+3SDの範囲内に属する。特定の態様において、各種は、それぞれに列挙する平均の約−2SD〜約+2SDの範囲内に属する。特定の態様において、各PUFA種は、それぞれに列挙する平均の約−1SD〜約+1SDの範囲内に属する。

0076

[0137]特定の態様において、オメガ−3およびオメガ−6多価不飽和脂肪酸以外の多価不飽和脂肪酸は、約5%(a/a)より多くない量で存在する。多様な態様において、オメガ−3およびオメガ−6多価不飽和脂肪酸以外の多価不飽和脂肪酸は、約5%(a/a)より多くない量で存在する。

0077

[0138]多様な態様において、組成物中のオメガ−3 PUFAの複数種各々の少なくとも90%は、遊離酸型である。特定の態様において、組成物中のオメガ−3 PUFAの
各種の少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、さらに少なくとも99%は、遊離酸型で存在する。例示的な態様において、組成物中の総オメガ−3多価不飽和脂肪酸含量の少なくとも90%は、遊離酸型で存在する。特定の態様において、組成物中の総オメガ−3多価不飽和脂肪酸含量の少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、さらに少なくとも99%は、遊離酸型で存在する。

0078

[0139]多様な態様において、組成物中のオメガ−6 PUFAの複数種各々の少なくとも90%は、遊離酸型である。特定の態様において、組成物中のオメガ−6 PUFAの各種の少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、さらに少なくとも99%は、遊離酸型で存在する。例示的な態様において、組成物中の総オメガ−6多価不飽和脂肪酸含量の少なくとも90%は、遊離酸型で存在する。

0079

[0140]多様な態様において、組成物中の総多価不飽和脂肪酸の少なくとも90%は、遊離酸型で存在する。特定の態様において、組成物中の総多価不飽和脂肪酸の少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、さらに少なくとも99%は、遊離酸型で存在する。

0080

[00141]組成物は、典型的な態様において、約3.0%(a/a)より多くない飽和脂
肪酸および約5.0%(a/a)より多くない一不飽和脂肪酸を含む。多様な態様において、組成物は、約3.0%(m/m)より多くない飽和脂肪酸および約5.0%(m/m)より多くない一不飽和脂肪酸を含む。

0081

[0142]典型的な態様において、組成物は有用に、酸化防止剤をさらに含む。特定の態様において、酸化防止剤は、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)である。いくつかの態様において、酸化防止剤はアルファ−トコフェロールである。いくつかの態様において、アルファ−トコフェロールは約0.20〜約0.40%(m/m)の量で存在する。多様な態様において、アルファ−トコフェロールは、約0.25〜約0.35%(m/m)の量で存在する。特定の態様において、アルファ−トコフェロールは、約0.27〜約0.33%(m/m)の量で存在する。

0082

[0143]典型的な態様において、組成物は、0.1ppmより多いカルバミン酸エチルを含まない。いくつかの態様において、組成物は、0.1ppmより多いカルバミン酸エチルを含まない。多様な態様において、組成物は、組成物は、0.1ppm未満のカルバミン酸エチルを含む。

0083

5.2.2. さらなる態様
[0144]特定のさらなる態様において、組成物は、組成物中のすべての脂肪酸のGCクロマトグラム上の面積による割合として計算される、約45.0〜約65.0%(a/a)の量のEPAを含む。特定の態様において、EPAは、約50.0〜約60.0%(a/a)の量で存在する。多様な態様において、EPAは、約52.0〜約58.0%(a/a)の量で存在する。いくつかの態様において、EPAは約55.0%(a/a)の量で存在する。

0084

[0145]特定の態様において、EPAは、約55.0〜約58.4%(a/a)の量で存在する。多様な態様において、EPAは、約55.6〜約57.9%(a/a)の量で存在する。いくつかの態様において、EPAは、約56.7%(a/a)の量で存在する。

0085

[0146]多様な態様において、組成物は、組成物中のすべての脂肪酸の質量による割合として計算される、約50.0〜60.0%(m/m)の量のEPAを含む。特定の態様において、EPAは、約55%(m/m)の量で存在する。

0086

[0147]特定のさらなる態様において、組成物は、組成物中のすべての脂肪酸のGCクロマトグラム上の面積による割合として計算される、約13.0〜約25.0%(a/a)の量のDHAを含む。特定の態様において、DHAは、約15.0〜約23.0%(a/a)の量で存在する。多様な態様において、DHAは、約17.0〜約21.0%(a/a)の量で存在する。特定の態様において、DHAは、約19.0〜約20.0%(a/a)の量で存在する。

0087

[0148]特定の態様において、DHAは、約17.7〜約22.2%(a/a)の量で存在する。多様な態様において、DHAは、約18.4〜約21.4%(a/a)の量で存在する。いくつかの態様において、DHAは、約19.9%(a/a)の量で存在する。

0088

[0149]多様な態様において、組成物は、組成物中のすべての脂肪酸の質量による割合として計算される、約15.0〜25.0%(m/m)の量のDHAを含む。特定の態様において、DHAは、約20.0%(m/m)の量で存在する。

0089

[0150]多様なさらなる態様において、組成物は、組成物中のすべての脂肪酸のGCクロマトグラム上の面積による割合として計算される、約67.0〜約81.0%(a/a)の総量のEPAおよびDHAを含む。特定の態様において、組成物は、約69.0〜約79.0%(a/a)のEPAおよびDHAの総量を含む。多様な態様において、組成物は、約71.0〜約77.0%(a/a)のDPA+DHAの総量を含む。いくつかの態様において、組成物は約74.0〜約75.0%(a/a)のDPA+DHAの総量を含む。

0090

[0151]多様な態様において、組成物は、組成物中のすべての脂肪酸の質量による割合として計算される、約70.0〜80.0%(m/m)の総量のEPA+DHAを含む。特定の態様において、組成物は、約75.0%(m/m)のEPA+DHAを含む。

0091

[0152]α−リノレン酸(C18:3 n−3)をさらに含むさらなる態様において、α−リノレン酸は、約0.07〜約1.10%(a/a)の量で存在する。特定の態様において、α−リノレン酸は、約0.24〜約0.91%(a/a)の量で存在する。多様な態様において、α−リノレン酸は、約0.40〜約0.80%(a/a)の量で存在する。特定の態様において、α−リノレン酸は、約0.50〜約0.600%(a/a)の量で存在する。

0092

[0153]モロクチン酸(C18:4 n−3)をさらに含むさらなる態様において、モロクチン酸は、約0.01〜約7.90%(a/a)の量で存在する。特定の態様において、モロクチン酸は、約0.25〜約6.40%(a/a)の量で存在する。特定の態様において、モロクチン酸は、約1.70%〜約4.90%(a/a)の量で存在する。特定の態様において、モロクチン酸は、約3.25%(a/a)の量で存在する。

0093

[0154]エイコサトリエン酸(C20:3 n−3)をさらに含むさらなる態様において、エイコサトリエン酸は、約0.75〜約3.50%(a/a)の量で存在する。特定の態様において、エイコサトリエン酸は、約1.20〜約3.00%(a/a)の量で存在する。多様な態様において、エイコサトリエン酸は、約1.60%〜約2.60%(a/a)の量で存在する。特定の態様において、エイコサトリエン酸は、約2.10%(a/
a)の量で存在する。

0094

[0155]エイコサテトラエン酸(C20:4 n−3)をさらに含むさらなる態様において、エイコサテトラエン酸は、約0.01〜約0.40%(a/a)の量で存在する。特定の態様において、エイコサテトラエン酸は、約0.01〜約0.30%(a/a)の量で存在する。いくつかの態様において、エイコサテトラエン酸は、約0.03%〜約0.22%(a/a)の量で存在する。いくつかの態様において、エイコサテトラエン酸は、約0.12%(a/a)の量で存在する。

0095

[0156]ヘンエイコサペンタエン酸(C21:5 n−3)をさらに含むさらなる態様において、ヘンエイコサペンタエン酸は、約0.01〜約4.10%(a/a)の量で存在する。特定の態様において、ヘンエイコサペンタエン酸は、約0.01〜約3.20%(a/a)の量で存在する。特定の態様において、ヘンエイコサペンタエン酸は、約0.60%〜約2.35%(a/a)の量で存在する。多様な態様において、エイコサペンタエン酸は、約1.50%(a/a)の量で存在する。

0096

[0157]多様なさらなる態様において、DPAは、約0.90〜約7.60%(a/a)の量で存在する。多様な態様において、DPAは、約2.00〜約6.50%(a/a)の量で存在する。特定の態様において、DPAは、約3.10〜約5.40%(a/a)の量で存在する。多様な態様において、DPAは、約4.25%(a/a)の量で存在する。

0097

[0158]多様なさらなる態様において、DPAは、約2.13〜約8.48%(a/a)の量で存在する。特定の態様において、DPAは、約3.19〜約7.42%(a/a)の量で存在する。いくつかの態様において、DPAは、約4.25〜約6.37%(a/a)の量で存在する。多様な態様において、DPAは、約5.31%(a/a)の量で存在する。

0098

[0159]多様な態様において、総オメガ−3脂肪酸は、薬学的組成物中のすべての脂肪酸の約80.0〜約95%(m/m)を構成する。

0099

[0160]DGLAを含むさらなる態様において、DGLAは、組成物中のすべての脂肪酸のGCクロマトグラム上の面積による割合として計算される、約0.01〜約4.40%(a/a)の量で存在する。いくつかの態様において、DGLAは、約0.01〜約3.30%(a/a)の量で存在する。特定の態様において、DGLAは、約0.01〜約2.20%(a/a)の量で存在する。いくつかの態様において、DGLAは、約1.10%(a/a)の量で存在する。

0100

[0161]いくつかの態様において、DGLAは、約0.28〜約0.61%(a/a)の量で存在する。特定の態様において、DGLAは、約0.33〜約0.56%(a/a)の量で存在する。いくつかの態様において、DGLAは、約0.44%(a/a)の量で存在する。

0101

[0162]AAを含むさらなる態様において、AAは、組成物中のすべての脂肪酸のGCクロマトグラム上の面積による割合として計算される、約0.01〜約6.90%(a/a)の量で存在する。多様な態様において、AAは、約0.01〜約5.40%(a/a)の量で存在する。特定の態様において、AAは、約0.70〜約3.80%(a/a)の量で存在する。いくつかの態様において、AAは、約2.25%(a/a)の量で存在する。

0102

[0163]多様な態様において、AAは、約1.41〜約4.87%(a/a)の量で存在する。特定の態様において、AAは、約1.99〜約4.30%(a/a)の量で存在する。いくつかの態様において、AAは、約2.57〜約3.72%(a/a)の量で存在する。

0103

[0164]多様な態様において、組成物は、約4.5%(a/a)より多くない量のAAを含む。いくつかの態様において、組成物は、約3.14%(a/a)より多くない量のAAを含む。

0104

[0165]リノール酸(C18:2 n−6)をさらに含むさらなる態様において、リノール酸は、約0.25%〜約1.30%(a/a)の量で存在する。特定の態様において、リノール酸は、約0.40%〜約1.20%(a/a)の量で存在する。多様な態様において、リノール酸は、約0.60%〜約0.95%(a/a)の量で存在する。特定の態様において、リノール酸は、約0.80%(a/a)の量で存在する。

0105

[0166]ガンマ−リノレン酸(C18:3 n−6)をさらに含むさらなる態様において、ガンマ−リノレン酸は、約0.01〜約0.65%(a/a)の量で存在する。多様な態様において、ガンマ−リノレン酸は、約0.03〜約0.51%(a/a)の量で存在する。特定の態様において、ガンマ−リノレン酸は、約0.15〜約0.40%(a/a)の量で存在する。いくつかの態様において、ガンマ−リノレン酸は、約0.27%(a/a)の量で存在する。

0106

[0167]エイコサジエン酸(C20:2 n−6)をさらに含むさらなる態様において、エイコサジエン酸は、約0.01〜約0.30%(a/a)の量で存在する。多様な態様において、エイコサジエン酸は、約0.04〜約0.24%(a/a)の量で存在する。特定の態様において、エイコサジエン酸は、約0.09〜約0.20%(a/a)の量で存在する。いくつかの態様において、エイコサジエン酸は、約0.14%(a/a)の量で存在する。

0107

[0168]ドコサペンタエン酸(C22:5 n−6)をさらに含むさらなる態様において、ドコサペンタエン酸は、約0.01〜約0.95%(a/a)の量で存在する。多様な態様において、ドコサペンタエン酸(C22:5 n−6)は、約0.01〜約1.05%(a/a)の量で存在する。いくつかの態様において、ドコサペンタエン酸(C22:5 n−6)は、約0.05〜約0.71%(a/a)の量で存在する。特定の態様において、ドコサペンタエン酸(C22:5 n−6)は、約0.01〜約0.48%(a/a)の量で存在する。特定の態様において、ドコサペンタエン酸(C22:5 n−6)は、約0.24%(a/a)の量で存在する。

0108

[0169]いくつかの態様において、ドコサペンタエン酸(C22:5 n−6)は、約0.01〜約1.19%(a/a)の量で存在する。特定の態様において、ドコサペンタエン酸(C22:5 n−6)は、約0.16〜約0.98%(a/a)の量で存在する。特定の態様において、ドコサペンタエン酸(C22:5 n−6)は、約0.57%(a/a)の量で存在する。

0109

[0170]特定の態様において、組成物は、約10.0%(a/a)より多くない総オメガ−6脂肪酸を含む。

0110

[0171]組成物は、これらのさらなる態様の中の典型的な態様において、約3.0%(a/a)より多くない飽和脂肪酸、約5.0%(a/a)より多くない一不飽和脂肪酸、および約0.1ppmより多くないカルバミン酸エチルを含む。いくつかの態様において、
組成物は、0.1ppmより多くないカルバミン酸エチルを含む。多様な態様において、組成物は、0.1ppm未満のカルバミン酸エチルを含む。

0111

5.3. 単位投薬型
[0172]別の側面において、上記セクション5.2に記載する遊離酸型のDPA濃縮オメガ−3 PUFAの薬学的または栄養学的組成物は、経口投与のための単位投薬型に有用にパッケージングされる。

0112

[0173]特定の態様において、投薬型はカプセルである。特定の態様において、投薬型はゼラチンカプセルである。特定の態様において、ゼラチンカプセルは硬ゼラチンカプセルである。他の態様において、投薬型は軟ゼラチンカプセルである。

0113

[0174]多様な態様において、カプセルはA型ゼラチンを含む。いくつかの態様において、カプセルは、A型およびB型両方のゼラチンを含む。A型またはB型ゼラチンのいずれかの産生のためのコラーゲン供給源には、限定されるわけではないが、ウシブタおよび魚類が含まれる。

0114

[0175]多様な態様において、カプセルは、40℃で少なくとも3ヶ月保存した後、37℃の精製水中、30分を超えない期間内にカプセルが分解されるように、十分なブタA型ゼラチンを含む、軟ゼラチンカプセルである。特定の態様において、カプセルは、40℃で6ヶ月保存した後、37℃の精製水中、30分を超えない期間内にカプセルが分解されるように、十分なブタA型ゼラチンを含む、軟ゼラチンカプセルである。特定の態様において、カプセルは、40℃で12ヶ月保存した後、37℃の精製水中、30分を超えない期間内にカプセルが分解されるように、十分なブタA型ゼラチンを含む、軟ゼラチンカプセルである。

0115

[0176]多様な態様において、カプセルは、30℃で少なくとも3ヶ月保存した後、37℃の精製水中、30分を超えない期間内にカプセルが分解されるように、十分なブタA型ゼラチンを含む、軟ゼラチンカプセルである。特定の態様において、カプセルは、30℃で6ヶ月保存した後、37℃の精製水中、30分を超えない期間内にカプセルが分解されるように、十分なブタA型ゼラチンを含む、軟ゼラチンカプセルである。いくつかの態様において、カプセルは、30℃で12ヶ月保存した後、37℃の精製水中、30分を超えない期間内にカプセルが分解されるように、十分なブタA型ゼラチンを含む、軟ゼラチンカプセルである。

0116

[0177]特定の態様において、カプセルは、ブタA型ゼラチンおよびB型ゼラチンの混合物を含む軟ゼラチンカプセルである。多様なこうした態様において、ゼラチンの少なくとも1%、2%、3%、4%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、さらに少なくとも約50%(w/w)は、ブタA型ゼラチンである。選択される態様において、ゼラチンの少なくとも約55%、60%、65%、70%、75%(w/w)がブタA型ゼラチンである。特定の態様において、ゼラチンの少なくとも80%、85%、90%、さらに95%(w/w)は、ブタA型ゼラチンである。

0117

[0178]多様な態様において、カプセルは、ゼラチンが本質的にブタA型ゼラチンからなる軟ゼラチンカプセルである。

0118

[0179]いくつかの態様において、カプセルは、本明細書にその全体が援用される米国特許第7,485,323号に記載されるものなどの、架橋が減少したゼラチンカプセルである。

0119

[0180]特定の態様において、カプセルは、スクシニル化ゼラチンを含む。

0120

[0181]多様な態様において、カプセルは、動物副産物ではない物質、例えば寒天カラゲナンペクチンコンニャクグアーゴム、食物デンプン、修飾コーンスターチジャガイモデンプン、およびタピオカから作製される。本明細書に記載する経口単位投薬型で有用なカプセルを作製するために使用可能な物質の非動物供給源は、本明細書に援用される米国特許公報第2011/0117180号に記載される。いくつかの態様において、ベジキャップス(Vegicaps)(登録商標)カプセル(Catalent)を用いる。

0121

[0182]特定のカプセル経口単位投薬型態様において、カプセルはコーティングされない。

0122

[0183]他のカプセル経口単位投薬型態様において、カプセルはコーティングされる。

0123

[0184]特定のコーティングカプセル態様において、脂肪酸組成物は、時間依存性方式で放出される。多様な態様において、摂取後、少なくとも30分間、PUFA組成物の実質的な放出はない。特定の態様において、放出をin vitroで試験した際、少なくとも30分間、PUFA組成物の実質的な放出はない。特定の態様において、in vitroで試験した際、少なくとも最初の30分以内に、約20%を超えないPUFA組成物が放出される。選択される態様において、in vitroで試験した際、約25%、30%を超えない、さらに約35%を超えないPUFA組成物が、最初の30分以内に放出される。特定の態様において、その開示の全体が本明細書に援用される、Bharat Mehtaによる、仮特許出願第61/749,124号、2013年1月4日出願、表題「オメガ−3多価不飽和脂肪酸に関する放出試験法」に記載される方法にしたがって、in vitro放出特性を評価する。

0124

[0185]特定の態様において、PUFA組成物の実質的な量が、摂取後、約60分後までに放出される。特定の態様において、PUFA組成物の実質的な量が、in vitroで試験した際、約60分後までに放出される。選択される態様において、PUFA組成物の少なくとも約40%が、in vitroで試験した際、約60分後までに放出される。多様な態様において、PUFA組成物の少なくとも約45%、50%、55%、60%、さらに少なくとも約65%が、in vitroで試験した際、約60分後までに放出される。特定の態様において、その開示の全体が本明細書に援用される、Mehtaによる、仮特許出願第61/749,124号、2013年1月4日出願、表題「オメガ−3多価不飽和脂肪酸に関する放出試験法」に記載される方法にしたがって、in vitro特性を評価する。

0125

[0186]特定の態様において、その開示が本明細書に援用される、米国特許第5,792,795号および第5,948,818号に記載されるように、カプセルをコーティングする。多様なコーティング態様において、コーティングは、ポリエチルアクリレートメチルアクリレートコポリマーである。いくつかの態様において、コーティングは、約800,000の平均分子量を有する、Eudragit NE 30−D(Evonik Industries AG)である。

0126

[0187]他のコーティングカプセル態様において、における溶解または分解からカプセルを保護するが、小腸で出会うpH値では溶解する、溶腸コーティング剤でカプセルをコーティングする。

0127

[0188]多様な態様において、経口単位投薬型は、PUFA組成物の約100mg〜約2
000mgを含有する。いくつかの態様において、経口投薬型は、PUFA組成物の約250mgを含有する。いくつかの態様において、経口投薬型は、PUFA組成物の約500mgを含有する。特定の態様において、経口投薬型は、PUFA組成物の約750mgを含有する。いくつかの態様において、経口投薬型は、PUFA組成物の約1000mgを含有する。他の態様において、経口投薬型は、PUFA組成物の約1500mgを含有する。特定の態様において、単位投薬型は、100mg〜2000mgの間のPUFA組成物の非整数の重量を含有する。

0128

5.4.投薬型キット
[0189]別の側面において、上述のような複数の単位投薬型は、投薬型キットに一緒に有用にパッケージングして、使用の容易さおよび患者コンプライアンスを増加させることも可能である。

0129

[0190]特定の態様において、投薬型キットは瓶である。他の態様において、複数の投薬型は、ブリスターパック中にパッケージングされ、場合によって、複数のブリスターパックが箱または他のエンクロージャー中で一緒にパッケージングされることも可能である。典型的には、瓶あるいは1またはそれより多いブリスターパック中のいずれであっても、複数の単位投薬型は、30日間、60日間、または90日間の投薬に十分である。したがって、選択される態様において、単位投薬型は、上述のような薬学的組成物のおよそ1グラムを含有するカプセルであり、そして投薬型キットは、30、60、90、120、150、180、240、270、または300のこうしたカプセルを含む。

0130

[0191]多様な態様において、複数の単位投薬型を、不活性ガス、例えば窒素または希ガス下でパッケージングするか、あるいは真空下でパッケージングする。

0131

5.5.治療法
[0192]別の側面において、治療法を提供する。

0132

5.5.1.重症高トリグリセリド血症の治療(>500mg/dL)
[0193]治療態様の第一のシリーズにおいて、重症高トリグリセリド血症を治療する方法を提供する。

0133

[0194]方法は、治療前血清または血漿トリグリセリドレベル≧500mg/dLを有する患者に、血清または血漿トリグリセリドレベルを治療前レベルより低下させるのに十分な量および期間、上記セクション5.2に記載する薬学的組成物を経口投与する工程を含む。典型的な態様において、薬学的組成物の各用量は、上記セクション5.3に記載する1つまたは複数の単位投薬型として投与される。

0134

[0195]多様な態様において、血清または血漿トリグリセリドレベルを、治療前レベルより、少なくとも約5%、6%、7%、8%、または少なくとも約9%減少させるのに十分な量および期間、薬学的組成物を投与する。特定の態様において、血清または血漿トリグリセリドレベルを、治療前レベルより、少なくとも約10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%または19%減少させるのに有効な量および期間、組成物を投与する。特定の態様において、血清または血漿トリグリセリドレベルを、治療前レベルより、少なくとも約20%減少させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する。多様な態様において、血清または血漿トリグリセリドを、治療前レベルより、少なくとも約25%、30%、35%、40%、45%、さらに少なくとも約50%減少させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する。

0135

[0196]一連の態様において、血清または血漿トリグリセリドレベルを、少なくとも約5
0mg/dL、60mg/dL、70mg/dL、80mg/dL、90mg/dL、さらに少なくとも約100mg/dLに減少させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する。特定の態様において、血清または血漿トリグリセリドレベルを、少なくとも約110mg/dL、120mg/dL、130mg/dL、140mg/dL、さらに少なくとも約150mg/dLに減少させるのに有効な量および期間、組成物を投与する。特定の態様において、血清または血漿トリグリセリドレベルを、少なくとも約160mg/dL、170mg/dL、180mg/dL、さらに少なくとも約190mg/dLまたは200mg/dLに減少させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する。

0136

[0197]いくつかの態様において、非HDL−cレベルを、治療前レベルより少なくとも約1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、さらに少なくとも約10%低く減少させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する。

0137

[0198]多様な態様において、HDL−cレベルを、治療前レベルより少なくとも約1%高く増加させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する。特定の態様において、HDL−cレベルを、治療前レベルより少なくとも約2%、3%、4%、さらに少なくとも約5%、6%、7%、8%、9%、または10%高く増加させるのに十分な量および期間、薬学的組成物を投与する。

0138

[0199]特定の態様において、総コレステロール:HDL−c(「TC/HDL」)比を、治療前レベルより少なくとも約1%低く減少させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する。いくつかの態様において、TC/HDL比を、治療前レベルよりも少なくとも約2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、さらに少なくとも約9%または少なくとも約10%低く減少させるのに十分な量および期間、薬学的組成物を投与する。

0139

[0200]いくつかの態様において、VLDL−cレベルを、治療前レベルより少なくとも約5%、6%、7%、8%、9%、または少なくとも約10%低く減少させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する。特定の態様において、VLDL−cレベルを、治療前レベルより少なくとも約11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、さらに少なくとも約18%、19%、または20%低く減少させるのに十分な量および期間、薬学的組成物を投与する。特定の態様において、VLDL−cレベルを、治療前レベルより少なくとも約21%、22%、23%、24%、さらに少なくとも約25%低く減少させるのに十分な量および期間、薬学的組成物を投与する。

0140

[0201]多様な態様において、アポCIIIレベルを減少させるのに十分な量および期間、薬学的組成物を投与する。特定の態様において、アポCIIIレベルを、治療前レベルより少なくとも約1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、さらに少なくとも約8%、9%または10%低く減少させるのに十分な量および期間、薬学的組成物を投与する。

0141

[0202]いくつかの態様において、血漿EPAレベルを、治療前レベルより少なくとも100%高く増加させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する。特定の態様において、血漿EPAレベルを、治療前レベルより少なくとも約200%、250%、300%、さらに少なくとも約350%、400%、450%または少なくとも約500%高く増加させるのに十分な量および期間、薬学的組成物を投与する。選択される態様において、血漿EPAレベルを、治療前レベルより少なくとも約550%、600%、650%、さらに少なくとも約700%高く増加させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する。

0142

[0203]多様な態様において、血漿DHAレベルを、治療前レベルより少なくとも約50
%高く増加させるのに十分な量および期間、薬学的組成物を投与する。特定の態様において、血漿DHAレベルを、治療前レベルより少なくとも約55%、60%、65%、70%、さらに少なくとも約75%、80%、85%、または90%高く増加させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する。

0143

[0204]一連の態様において、血漿DPAレベルを、治療前レベルより少なくとも約50%高く増加させるのに十分な量および期間、薬学的組成物を投与する。いくつかの態様において、血漿DPAレベルを、治療前レベルより少なくとも約55%、60%、65%、70%、75%、さらに少なくとも約80%、85%、90%、95%、または100%高く、増加させるのに十分な量および期間、薬学的組成物を投与する。選択される態様において、血漿DPAレベルを、治療前レベルより少なくとも約110%、120%、さらに少なくとも約125%高く増加させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する。

0144

[0205]一連の態様において、血漿中のアラキドン酸(AA)濃度を、治療前レベルより少なくとも約5%低く減少させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する。特定の態様において、血漿中のアラキドン酸(AA)濃度を、治療前レベルより少なくとも約6%、7%、8%、9%、10%、さらに約11%、12%、13%、14%、さらに少なくとも約15%、16%、17%、18%、19%、20%、または21%、22%、23%、24%、さらに少なくとも約25%低く減少させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する。

0145

[0206]特定の態様において、血漿アラキドン酸濃度を、少なくとも約25μg/mLまで、減少させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する。いくつかの態様において、血漿AAレベルを、少なくとも約50μg/mL、55μg/mL、60μg/mL、65μg/mL、さらに少なくとも約70μg/mL、75μg/mL、80μg/mL、85μg/mL、90μg/mL、さらに少なくとも約95μg/mLまたは100μg/mLまで、減少させるのに十分な量および期間、薬学的組成物を投与する。

0146

[0207]特定の態様において、有効量は、少なくとも1日約2gである。多様な態様において、有効量は、少なくとも1日約3gである。特定の態様において、有効量は、少なくとも1日約4gである。典型的な態様において、有効量は、1日約2gである。特定の態様において、有効量は、1日約4gである。

0147

[0208]典型的な態様において、薬学的組成物を少なくとも30日間投与する。特定の態様において、薬学的組成物を少なくとも60日間投与する。特定の態様において、薬学的組成物を少なくとも90日間、120日間、180日間、240日間、または少なくとも360日間投与する。特定の態様において、薬学的組成物を無期限に投与する。

0148

[0209]いくつかの態様において、薬学的組成物を毎日投与する。他の態様において、薬学的組成物を1日おきに投与する。

0149

[0210]特定の態様において、薬学的組成物の1日投薬量を、単回1日用量で投与する。他の態様において、薬学的組成物を分割用量で投与し、1日の経過に渡って、1日用量を2回の投与、3回の投与、またはさらに4回の投与に分割する。

0150

[0211]特定の態様において、薬学的組成物を食物とともに投与する。特定の態様において、薬学的組成物を低脂肪食事とともに投与する。他の態様において、薬学的組成物を食物なしで投与する。特定の態様において、薬学的組成物を絶食状態で投与する。

0151

[0212]方法は、特定の態様において、スタチンを投与する工程をさらに含む。特定の態様において、スタチンは:プラバスタチンロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、テニバスタチン、およびピタバスタチンからなる群より選択される。

0152

5.5.2.高トリグリセリド血症(200〜500mg/dL)の治療
[0213]別の一連の治療態様において、約200mg/dL〜約500mg/dLの治療前血清または血漿トリグリセリドレベルを有する患者を治療する方法を提供する。特定の態様において、患者はすでにスタチン療法を受けている;これらの患者において、治療前血清または血漿トリグリセリドレベルは、上記セクション5.2に記載する薬学的組成物投与の前、スタチン治療中に測定されるものである。

0153

[0214]方法は、スタチンの有効量を経口投与し、そして血清または血漿トリグリセリドレベルを、本明細書記載の薬学的組成物での治療前に測定したレベルより低く低下させるのに十分な量および期間、本明細書のセクション5.2に記載する薬学的組成物をさらに経口投与する工程を含む。セクション5.2に記載する薬学的組成物およびスタチンは、同時に、同じ投薬型スケジュールで、または同じ日にさえ投与しなくてもよい。患者が両方からの療法的利益を同時に受け取るのに十分な時間的近接性で2つが投与されれば十分である。

0154

[0215]特定の態様において、血清または血漿トリグリセリドレベルを、治療前レベルより少なくとも約5%低く減少させるのに十分な量および期間、セクション5.2に記載する薬学的組成物を投与する。多様な態様において、血清または血漿トリグリセリドレベルを、治療前レベルより少なくとも約6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、さらに少なくとも約16%、17%、18%、19%または少なくとも約20%低く減少させるのに十分な量および期間、薬学的組成物を投与する。

0155

[0216]いくつかの態様において、非HDL−コレステロールを、治療前レベルより少なくとも約1%、少なくとも約2%、少なくとも約3%、4%、5%、さらに少なくとも約7%、8%、9%、または少なくとも約10%低く減少させるのに十分な量および期間、本明細書のセクション5.2に記載する薬学的組成物を投与する。

0156

[0217]一連の態様において、HDL−cレベルを、治療前レベルより少なくとも約1%、2%、3%、またはそれより高く上昇させるのに十分な量および期間、本明細書のセクション5.2に記載する薬学的組成物を投与する。

0157

[0218]いくつかの態様において、血漿EPAレベルを、治療前レベルより少なくとも100%高く増加させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する。特定の態様において、血漿EPAレベルを、治療前レベルより少なくとも約200%、250%、300%、さらに少なくとも約350%、400%、450%、または少なくとも約500%高く増加させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する。選択される態様において、血漿EPAレベルを、治療前レベルより少なくとも約550%、600%、650%、さらに少なくとも約700%高く増加させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する。

0158

[0219]多様な態様において、血漿DHAを、治療前レベルより少なくとも約50%高く増加させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する。特定の態様において、血漿DHAレベルを、治療前レベルより少なくとも約55%、60%、65%、70%、さらに少なくとも約75%、80%、85%、または90%高く増加させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する。

0159

[0220]一連の態様において、血漿DPAレベルを、治療前レベルより少なくとも約50%高く増加させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する。いくつかの態様において、血漿DPAレベルを、治療前レベルより少なくとも約55%、60%、65%、70%、75%、さらに少なくとも約80%、85%、90%、95%、または100%高く増加させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する。選択される態様において、血漿DPAレベルを、治療前レベルより少なくとも約110%、120%、さらに少なくとも約125%高く増加させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する。

0160

[0221]一連の態様において、血漿中のアラキドン酸(AA)濃度を、治療前レベルより少なくとも約5%低く減少させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する。特定の態様において、薬学的組成物を、治療前レベルより少なくとも約6%、7%、8%、9%、10%、さらに少なくとも約11%、12%、13%、14%、さらに少なくとも約15%、16%、17%、18%、19%、20%、または21%、22%、23%、24%、さらに少なくとも約25%低く、血漿中のアラキドン酸(AA)濃度を減少させるのに有効な量および期間、投与する。

0161

[0222]特定の態様において、血漿アラキドン酸濃度を、少なくとも約25μg/mLまで減少させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する。いくつかの態様において、薬学的組成物を、少なくとも約50μg/mL、55μg/mL、60μg/mL、65μg/mL、さらに少なくとも約70μg/mL、75μg/mL、80μg/mL、85μg/mL、90μg/mL、さらに少なくとも約95μg/mLまたは100μg/mLまで、血漿AAレベルを減少させるのに十分な量および期間、投与する。

0162

[0223]多様な態様において、本明細書のセクション5.2に記載する薬学的組成物を、上記セクション5.3に記載するような単位投薬型で投与する。

0163

[0224]多様な態様において、薬学的組成物を、1日あたり少なくとも約1gの量で投与する。いくつかの態様において、薬学的組成物を、少なくとも約2g/日の量で投与する。特定の態様において、薬学的組成物を、少なくとも約3g/日の量で投与する。特定の態様において、薬学的組成物を、少なくとも約4g/日の量で投与する。典型的な態様において、薬学的組成物を約2g/日の量で投与する。特定の態様において、薬学的組成物を約3g/日または1日あたり約4gの量で投与する。

0164

5.5.3.血漿EPA:AA比を増加させるための治療
[0225]患者の治療前血漿トリグリセリドレベルにかかわらず、EPA:AA比を増加させるための方法もまた提供する。該方法は、約0.25未満のEPA:AA比を有する患者に、少なくとも約0.25まで患者のEPA:AA比を増加させるのに十分な量および期間、本明細書のセクション5.2に記載する薬学的組成物を投与する工程を含む。いくつかの態様において、少なくとも約0.3、少なくとも約0.35、少なくとも約0.40、少なくとも約0.45、少なくとも約0.50、さらに少なくとも約0.55、0.60、0.61、0.62、0.63、0.64、または0.65まで、患者EPA:AA比を増加させるのに十分な量および期間、薬学的組成物を投与する。

0165

[0226]特定の態様において、該方法は、血漿EPAレベルを治療前レベルより少なくとも約100%高く増加させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する工程を含む。特定の態様において、血漿EPAレベルを、治療前レベルより少なくとも約200%、250%、300%、さらに少なくとも約350%、400%、450%、または少なくとも約500%高く増加させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する。選
択される態様において、血漿EPAレベルを、治療前レベルより少なくとも約550%、600%、650%、さらに少なくとも約700%高く増加させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する。

0166

[0227]多様な態様において、血漿DHAレベルを、治療前レベルより少なくとも約50%高く増加させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する。特定の態様において、血漿DHAレベルを、治療前レベルより少なくとも約55%、60%、65%、70%、さらに少なくとも約75%、80%、85%、または90%高く増加させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する。

0167

[0228]一連の態様において、血漿DPAレベルを、治療前レベルより少なくとも約50%高く増加させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する。いくつかの態様において、血漿DPAレベルを、治療前レベルより少なくとも約55%、60%、65%、70%、75%、さらに少なくとも約80%、85%、90%、95%、または100%高く増加させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する。選択される態様において、血漿DPAレベルを、治療前レベルより少なくとも約110%、120%、さらに少なくとも約125%高く増加させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する。

0168

[0229]一連の態様において、血漿中のアラキドン酸(AA)濃度を、治療前レベルより少なくとも約5%低く減少させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する。特定の態様において、血漿中のアラキドン酸(AA)濃度を、治療前レベルより少なくとも約6%、7%、8%、9%、10%、さらに少なくとも約11%、12%、13%、14%、さらに少なくとも約15%、16%、17%、18%、19%、20%、または21%、22%、23%、24%、さらに少なくとも約25%低く減少させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する。

0169

[0230]特定の態様において、血漿アラキドン酸濃度を、少なくとも約25μg/mL減少させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する。いくつかの態様において、血漿AAレベルを、少なくとも約50μg/mL、55μg/mL、60μg/mL、65μg/mL、さらに少なくとも約70μg/mL、75μg/mL、80μg/mL、85μg/mL、90μg/mL、さらに少なくとも約95μg/mLまたは100μg/mL減少させるのに十分な量および期間、薬学的組成物を投与する。

0170

[0231]多様な態様において、本明細書のセクション5.2に記載する薬学的組成物を、上記セクション5.3に記載するような単位投薬型で投与する。

0171

[0232]多様な態様において、薬学的組成物を、1日あたり少なくとも約1gの量で投与する。いくつかの態様において、薬学的組成物を、少なくとも約2g/日の量で投与する。特定の態様において、薬学的組成物を、少なくとも約3g/日の量で投与する。特定の態様において、薬学的組成物を、少なくとも約4g/日の量で投与する。典型的な態様において、薬学的組成物を約2g/日の量で投与する。特定の態様において、薬学的組成物を約3g/日または1日あたり約4gの量で投与する。

0172

5.5.4.血清または血漿アポCIIIレベルを低下させるための治療
[0233]患者の治療前血漿トリグリセリドレベルにかかわらず、患者の血清または血漿アポCIIIレベルを増加させるための方法もまた提供する。該方法は、アポCIIIレベルを低下させる必要がある患者に、患者の血清または血漿アポCIIIレベルを減少させるのに十分な量および期間、本明細書のセクション5.2に記載する薬学的組成物を投与する工程を含む。典型的な態様において、患者には、心臓血管心臓病のリスクがある。

0173

[0234]特定の態様において、アポCIIIレベルを、治療前レベルより少なくとも約1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、さらに少なくとも約8%、9%、または10%低く減少させるのに十分な量および期間、薬学的組成物を投与する。

0174

5.5.5.治療の他の方法
[0235]別の側面において、本明細書記載の薬学的組成物を用いて、1またはそれより多い非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、III型リポタンパク質血症を含む高リポタンパク質血症、およびメタボリックシンドロームを含む他の障害を治療する。

0175

[0236]特定の態様において、薬学的組成物を用いて、血小板凝集阻害剤、例えばプラビックス(Plavix)に対する耐性を減少させ、これには、本明細書にその全体が援用される、米国特許出願第13/620,312号に記載される方法における使用が含まれる。

0176

5.6. プロセス
[0237]別の側面において、遊離酸型のPUFAを含む薬学的組成物へと魚油を精錬するための、そして特に、本明細書のセクション5.2に記載する薬学的組成物へと魚油を精錬する、改善されたプロセスを提示する。

0177

5.6.1.中間原材料の調製
[0238]当該技術分野に周知の標準技術によって、から、例えば、カタクチイワシ科(Engranlidae)、ニシン科(Clupeidae)およびサバ科(Scombridae)由来の魚から得られる、体の油のエステル交換によって、直後のセクション5.6.2に記載する許容範囲内に属する組成物を達成するために調整したプロセスパラメータで、中間原材料を調製する。

0178

[0239]適切な標準プロセス工程が、例えば本明細書に援用される米国特許第5,656,667号;第5,719,302号;第5,945,318号;第6,204,401号;第6,518,049号;第6,528,669号;第7,491,522号;第7,550,613号;第7,678,930号;第7,718,698号;第7,732,488号および米国特許第5,472,705号;第5,750,572号;第5,776,978号;第5,869,714号;第7,541,480号;第7,553,870号;および第7,619,002号に記載される。

0179

[0240]例示的なプロセスにおいて、未精製トリグリセリド油を、魚から、例えばアンチョビ(anchovy)、イワシ(sardine)、サバ(mackerel)およびメンハーデン(menhaden)から抽出する。次いで、未精製トリグリセリド油を、例えば水酸化ナトリウムを用いてアルカリ精錬し、そして脱臭し、ポリッシュし、そして乾燥させる。次いで、エステル交換によって、PUFAをエステル、例えばメチルエステルまたはエチルエステルに変換する。エタノールおよびナトリウムエトキシドの存在下でエタノリシスを行って、エチルエステルを産生することによって、エステル交換を実行してもよい。エステル交換に続いて、少なくとも1回、典型的には複数回の蒸留を行う。

0180

[0241]別の例示的なプロセスにおいて、トリグリセリド油は、アルカリ精錬および脱臭され、例えばエタノールおよびナトリウムエトキシドの存在下でのエタノリシスによるなど、エタノールでエステル交換され、そして次いで、1またはそれより多い分留周期に供される。

0181

[0242]図2は、中間原材料を産生するための例示的なプロセスのフローチャートを提示
する。このプロセスにおいて、魚を水中で調理し、そして液体および固体の生じた混合物を濾過し、そして液体部分遠心分離して、水性相を除去する。先の工程から残った油性分画をアルカリで処理して、存在するいかなる遊離脂肪酸も中和し、その後、水洗する。その後、トリグリセリド型のアルカリ精錬魚油を脱臭し、そして環境汚染物質を例えば蒸留によるなどで減少させる。乾燥させた脱臭魚油を、エタノールとの反応を用いてエチルエステル型に変換し、ナトリウムエトキシドの使用によって触媒する。反応完了後、蒸留によって過剰なエタノールを除去し、そしてエチルエステルをクエン酸溶液洗浄し、そして次いで水で洗浄する。この例示的なプロセスにおいて、エチルエステルを蒸留して、中間原材料として使用するために必要な濃度のEPAエチルエステル(EPA−EE)およびDHAエチルエステル(DHA−EE)を達成する。いくつかの態様において、多数周期の蒸留を行う。直後のセクション5.6.2に詳述するように、中間原材料に必要な濃度のEPA−EEおよびDHA−EEを達成するために、投入エチルエステル組成物の組成に応じて、用いる正確な条件を調整する。

0182

[0243]これらのプロセス工程に対する代替法が周知であり、そして生じる中間原材料組成物が直後のセクション5.6.2に定義する許容範囲内に属する限り、適切であるようにこうした代替法が使用可能である。

0183

5.6.2.中間原材料組成物
5.6.2.1. 典型的な態様
[0244]中間原材料組成物は、各々、実質的にエチルエステルの形で存在する、複数のオメガ−3 PUFA種を含む。

0184

[0245]中間原材料組成物は、各々、実質的にエチルエステルの形である、EPA、DHA、およびDPAを含む。

0185

[0246]多様な態様において、中間原材料組成物は、組成物中のすべての脂肪酸エチルエステルのGCクロマトグラム上の面積による割合として計算される、表9にそれぞれ列挙する平均の−3SD〜+3SDの範囲内に属するEPAエチルエステル(EPA−EE)、DHA−EE、およびDPA−EEを含む。特定の態様において、EPA−EE、DHA−EE、およびDPA−EEの各々は、それぞれ列挙する平均の−2SD〜+2SD内に属する。特定の態様において、EPA−EE、DHA−EE、およびDPA−EEの各々は、それぞれ列挙する平均の−1SD〜+1SD内に属する。特定の態様において、中間原材料組成物は、表8に記載するバッチ間のそれぞれの最小および最大領域パーセントに示す範囲内のEPA−EE、DHA−EE、およびDPA−EEを含む。

0186

[0247]特定の態様において、組成物は:α−リノレン酸(C18:3 n−3)、モロクチン酸(C18:4 n−3)、エイコサトリエン酸(C20:3 n−3)、エイコサテトラエン酸(C20:4 n−3)、およびヘンエイコサペンタエン酸(C21:5
n−3)からなる群より選択される、各々、実質的にエチルエステルの形の、1またはそれより多いオメガ−3多価不飽和脂肪酸をさらに含む。多様な態様において、オメガ−3−EEの1またはそれより多いさらなる種が存在するならば、組成物中のすべての脂肪酸エチルエステルのGCクロマトグラム上の面積による割合として計算される、表9にそれぞれ列挙する平均の−3SD〜+3SDの範囲内に属する量で存在する。特定の態様において、各種は、それぞれ列挙する平均の−2SD〜+2SD内に属する。特定の態様において、それぞれ列挙する平均の−1SD〜+1SD内に属する。特定の態様において、オメガ−3−EEの1またはそれより多いさらなる種が存在するならば、組成物中のすべての脂肪酸エチルエステルのGCクロマトグラム上の面積による割合として計算される、表8に記載するバッチ間のそれぞれの最小および最大領域パーセントに示す範囲内に属する量で存在する。

0187

[0248]特定の態様において、中間原材料組成物はまた、オメガ−6 PUFAの少なくとも1種も含む。多様な態様において、組成物は:リノール酸(C18:2 n−6)、ガンマ−リノレン酸(C18:3 n−6)、エイコサジエン酸(C20:3 n−6)、ジホモ−ガンマ−リノレン酸(「DGLA」)、(C20:3 n−6)、アラキドン酸(C20:4 n−6)(「AA」)およびドコサペンタエン酸(C22:5 n−6)からなる群より選択される、1またはそれより多いオメガ−6多価不飽和脂肪酸のエチルエステルを含む。オメガ−6 PUFAの各種は、実質的にエチルエステル型で存在する。

0188

[0249]多様な態様において、1またはそれより多い種のオメガ−6−EEが存在するならば、組成物中のすべての脂肪酸エチルエステルのGCクロマトグラム上の面積による割合として計算される、表9にそれぞれ列挙する平均の−3SD〜+3SDの範囲内に属する量で存在する。特定の態様において、各種は、それぞれ列挙する平均の−2SD〜+2SD内に属する。特定の態様において、それぞれ列挙する平均の−1SD〜+1SD内に属する。特定の態様において、オメガ−3−EEの1またはそれより多いさらなる種が存在するならば、組成物中のすべての脂肪酸エチルエステルのGCクロマトグラム上の面積による割合として計算される、表8に記載するバッチ間のそれぞれの最小および最大領域パーセントに示す範囲内に属する量で存在する。

0189

5.6.2.2. さらなる態様
[0250]多様なさらなる態様において、中間原材料組成物は、組成物中のすべての脂肪酸エチルエステルのGCクロマトグラム上の面積による割合として計算される、約45.0〜約53.0%(a/a)の量のEPAエチルエステル(EPA−EE)を含む。特定の態様において、EPA−EEは、約48.40〜約50.04%(a/a)の量で存在する。多様な態様において、EPA−EEは、約48.67〜約49.77%(a/a)の量で存在する。いくつかの態様において、中間原材料組成物は、約48.95〜約49.49%(a/a)の量のEPA−EEを含む。特定の態様において、中間原材料組成物は、約49.22%(a/a)の量でEPA−EEを含む。

0190

[0251]多様な態様において、EPA−EEは、約44.20%(a/a)〜約46.92%(a/a)の量で存在する。いくつかの態様において、EPA−EEは、約45.56%(a/a)の量で存在する。

0191

[0252]多様な態様において、EPA−EEは、約425〜460mg/gの量で存在する。

0192

[0253]多様なさらなる態様において、中間原材料組成物は、組成物中のすべての脂肪酸エチルエステルのGCクロマトグラム上の面積による割合として計算される、約13.0〜約20.0%(a/a)の量でDHAエチルエステル(DHA−EE)を含む。多様な態様において、DHA−EEは、約16.43〜約18.28%(a/a)の量で存在する。多様な態様において、原材料は、約16.74〜約17.98%(a/a)の量のDHA−EEを含む。いくつかの態様において、中間原材料は、約17.05%〜約17.67%(a/a)の量のDHA−EEを含む。特定の態様において、中間原材料組成物は、約17.4%(a/a)のDHA−EEを含む。

0193

[0254]いくつかの態様において、中間原材料は、約14.77%(a/a)〜約17.87%(a/a)の量のDHAを含む。いくつかの態様において、中間原材料は、約16.32%(a/a)の量のDHAを含む。

0194

[0255]いくつかの態様において、中間原材料は、150〜170mg/gの量のDHAを含む。

0195

[0256]多様なさらなる態様において、DPA−EEは、約4.10〜約6.74%(a/a)の量で存在する。いくつかの態様において、DPA−EEは、約4.54〜約6.30%(a/a)の量で存在する。多様な態様において、DPA−EEは、約4.98〜約5.86%(a/a)の量で存在する。特定の態様において、DPA−EEは、約5.42%(a/a)の量で存在する。

0196

[0257]多様な態様において、DPA−EEは、約0.41〜約0.70%(a/a)の量で存在する。特定の態様において、DPA−EEは、約0.56%(a/a)の量で存在する。

0197

[0258]多様な態様において、中間原材料組成物は、アラキドン酸(C20:4 n−6)のエチルエステルをさらに含む。多様な態様において、AA−EEは、約1.72〜約2.81%(a/a)の量で存在する。いくつかの態様において、アラキドン酸−EEは、約1.9〜約2.63%(a/a)の量で存在する。多様な態様において、アラキドン酸−EEは、約2.09〜約2.45%(a/a)の量で存在する。いくつかの態様において、アラキドン酸−EEは、約2.27%(a/a)の量で存在する。

0198

[0259]特定の態様において、アラキドン酸−EEは、3.0%(a/a)より多くない量で存在する。いくつかの態様において、アラキドン酸−EEは、4.0%(a/a)より多くない量で存在する。

0199

[0260]α−リノレン酸エチルエステルをさらに含む中間原材料の態様において、特定の態様において、α−リノレン酸−EEは、約0.3〜約0.45%(a/a)の量で存在する。いくつかの態様において、α−リノレン酸−EEは、約0.4%(a/a)の量で存在する。

0200

[0261]いくつかの態様において、α−リノレン酸−EEは、約0.24%(a/a)〜0.62%(a/a)の量で存在する。

0201

[0262]いくつかの態様において、α−リノレン酸−EEは、約0.43%(a/a)の量で存在する。

0202

[0263]モロクチン酸(C18:4 n−3)エチルエステルをさらに含む中間原材料の特定の態様において、モロクチン酸−EEは、組成物中のすべての脂肪酸エチルエステルのGCクロマトグラム上の面積による割合として計算される、約0.60〜約2.03%(a/a)の量で存在する。いくつかの態様において、モロクチン酸−EEは、約0.84〜約1.80%(a/a)の量で存在する。多様な態様において、モロクチン酸−EEは、約1.10〜約1.60%(a/a)の量で存在する。特定の態様において、モロクチン酸−EEは、約1.32%(a/a)の量で存在する。

0203

[0264]多様な態様において、モロクチン酸−EEは、約0.64%〜約1.93%(a/a)の量で存在する。特定の態様において、モロクチン酸−EEは、約1.28%(a/a)の量で存在する。

0204

[0265]エイコサトリエン酸(C20:3 n−3)エチルエステルをさらに含む中間原材料の多様な態様において、エイコサトリエン酸−EEは、約0.1%(a/a)未満の量で存在する。いくつかの態様において、エイコサトリエン酸−EEは、約0.4%(a
/a)未満の量で存在する。

0205

[0266]エイコサテトラエン酸(C20:4 n−3)エチルエステルをさらに含む中間原材料の態様において、エイコサテトラエン酸−EEは、特定の態様において、約1.57〜約2.10%(a/a)の量で存在する。いくつかの態様において、エイコサテトラエン酸−EEは、約1.66〜約2.02%(a/a)の量で存在する。特定の態様において、エイコサテトラエン酸−EEは、約1.75〜約1.93%(a/a)の量で存在する。特定の態様において、エイコサテトラエン酸−EEは、約1.84%(a/a)の量で存在する。

0206

[0267]特定の態様において、エイコサテトラエン酸−EEは、約1.42〜約2.49%(a/a)の量で存在する。いくつかの態様において、エイコサテトラエン酸−EEは、約1.95%(a/a)の量で存在する。

0207

[0268]ヘンエイコサペンタエン酸(C21:5 n−3)エチルエステルをさらに含む中間原材料の多様な態様において、ヘンエイコサペンタエン酸−EEは、約2.25〜約2.36%(a/a)の量で存在する。多様な態様において、ヘンエイコサペンタエン酸−EEは、約2.27〜約2.34%(a/a)の量で存在する。いくつかの態様において、ヘンエイコサペンタエン酸−EEは、約2.29〜約2.32%(a/a)の量で存在する。特定の態様において、ヘンエイコサペンタエン酸−EEは、約2.31%(a/a)の量で存在する。

0208

[0269]いくつかの態様において、ヘンエイコサペンタエン酸−EEは、約1.42〜2.76%(a/a)の量で存在する。特定の態様において、ヘンエイコサペンタエン酸−EEは、約2.09%(a/a)の量で存在する。

0209

[0270]オメガ−6 PUFA、リノール酸(C18:2 n−6)のエチルエステルをさらに含む中間原材料の一連の態様において、リノール酸−EEは、約0.53〜約0.56%(a/a)の量で存在する。いくつかの態様において、リノール酸−EEは、約0.53〜約0.55%(a/a)の量で存在する。いくつかの態様において、リノール酸−EEは、約0.54〜約0.55%(a/a)の量で存在する。特定の態様において、リノール酸−EEは約0.54%(a/a)の量で存在する。

0210

[0271]いくつかの態様において、リノール酸−EEは、約0.38〜約0.83%(a/a)の量で存在する。特定の態様において、リノール酸−EEは、約0.60%(a/a)の量で存在する。

0211

[0272]ガンマ−リノレン酸(C18:3 n−6)のエチルエステルをさらに含む中間原材料の態様において、ガンマ−リノレン酸−EEは、例示的な態様において、0.1%(a/a)未満の量で存在する。ガンマ−リノレン酸(C18:3 n−6)のエチルエステルをさらに含む中間原材料の態様において、ガンマ−リノレン酸−EEは、0.4%(a/a)未満の量で存在する。

0212

[0273]エイコサジエン酸(C20:2 n−6)エチルエステルをさらに含む中間原材料の態様において、エイコサジエン酸−EEは、多様な例示的な態様において、約0.00〜約0.63%(a/a)の量で存在する。いくつかの態様において、エイコサジエン酸−EEは、約0.00〜約0.45%(a/a)の量で存在する。特定の態様において、エイコサジエン酸−EEは、約0.00〜約0.27%(a/a)の量で存在する。特定の態様において、エイコサジエン酸−EEは、約0.09%(a/a)の量で存在する。

0213

[0274]特定の態様において、エイコサジエン酸−EEは、約0.00〜約0.54%(a/a)の量で存在する。特定の態様において、エイコサジエン酸−EEは、約0.25%(a/a)の量で存在する。

0214

[0275]ジホモ−ガンマ−リノレン酸(C20:3 n−6)のエチルエステルをさらに含む中間原材料の複数の態様において、DGLA−EEは、約0.35〜約0.68%(a/a)の量で存在する。いくつかの態様において、ジホモ−ガンマ−リノレン酸−EEは、約0.41〜約0.63%(a/a)の量で存在する。いくつかの態様において、ジホモ−ガンマ−リノレン酸−EEは、約0.46〜約0.57%(a/a)の量で存在する。

0215

[0276]いくつかの態様において、ジホモ−ガンマ−リノレン酸−EEは、約0.26〜約0.55%(a/a)の量で存在する。いくつかの態様において、ジホモ−ガンマ−リノレン酸−EEは、約0.40%(a/a)の量で存在する。

0216

[0277]中間原材料の特定のさらなる態様は、エチルエステルの型のドコサペンタエン酸(C22:5 n−6)をさらに含む。多様なこれらの態様において、ドコサペンタエン酸−EEは、約0.54〜約0.80%(a/a)の量で存在する。いくつかの態様において、ドコサペンタエン酸−EEは、約0.59%〜約0.76%(a/a)の量で存在する。多様な態様において、ドコサペンタエン酸−EEは、約0.63%〜約0.72%(a/a)の量で存在する。特定の態様において、ドコサペンタエン酸−EEは、約0.67%(a/a)の量で存在する。

0217

[0278]いくつかの態様において、ドコサペンタエン酸(C22:6 n−6)−EEは、約1.45%〜約7.21%(a/a)の量で存在する。いくつかの態様において、ドコサペンタエン酸(C22:5 n−6)−EEは、約4.33%(a/a)の量で存在する。

0218

5.6.3.尿素錯体形成
[0279]上に定義するような組成物を有する中間エステル交換原材料を、尿素包接錯体形成に供する。典型的な態様において、錯体形成に用いる尿素の量は、アルゴリズム的に決定される範囲内に属する。

0219

[0280]したがって、別の側面において、遊離酸型のPUFAを含む薬学的組成物に魚油を精錬するための、特に、本明細書記載の薬学的組成物に魚油を精錬するための、改善されたプロセスを提示する。改善は、尿素包接錯体形成の工程に、定義されるパーセント範囲の多様なオメガ−3およびオメガ−6 PUFA種のエチルエステルを含むエステル交換魚油の中間原材料を供する工程を含み、ここで、錯体形成に用いる尿素の量は、(i)式I(a)、または(ii)式I(b)、または(iii)式I(a)および式I(b)の両方にしたがって計算される範囲内であり、尿素量は、式I(a)およびI(b)の結果によって設定される範囲内であり、そして両端を含む値に設定され、例えばその平均であり、式は以下の通りである:
[尿素]=F濃縮−DHA*((DHAターゲット−(DHA−EE投入))/(DHA−EE投入)) (Ia)
[尿素]=F濃縮−EPA*((EPAターゲット−(EPA−EE投入))/(EPA−EE投入)) (Ib)
[0281]DHAおよびEPAターゲット値を、望ましい最終組成物に基づいて選択する。濃縮係数、F濃縮−DHAおよびF濃縮−EPAは、同じでもまたは異なってもよい。典型的な態様において、F濃縮−DHAおよびF濃縮−EPAは同じであり、約100/0
.34、または約300の値を持つ。

0220

[0282]アルゴリズム的に決定される量の尿素を用いて、標準的技術にしたがって錯体形成を実行する。例えば、その開示が本明細書に援用される、米国特許第4,377,526号;第5,106,542号;第5,243,046号;第5,679,809号;第5,945,318号;第6,528,669号;第6,664,405号;第7,541,480号;第7,709,668号;および第8,003,813号を参照されたい。

0221

[0283]例示的な態様において、中間原材料をエタノール中の尿素溶液と混合する。錯体形成を60℃〜80℃で行い、次いで、混合物を冷却し、そしてその後、混合物を濾過するかまたは遠心分離して尿素錯体を除去する。蒸留によってエタノールを除去し、そして油を水で数回洗浄する。

0222

5.6.4.錯体形成後の最終処理
[0284]尿素錯体除去後、標準的技術によって、錯体形成していないPUFAエステルを加水分解して、遊離脂肪酸にした。蒸留によって、加水分解前または後のいずれかで、組成物をさらに精製し、そして1またはそれより多い以下の標準的技術を用いてさらに最終処理した:活性炭での処理、クロマトグラフィー精製溶媒除去、例えば漂白土での漂白、および超臨界抽出。酸化防止剤、例えばBHAまたはα−トコフェロールを添加する。

0223

6. 実施例
6.1. 実施例1: 明細の要求を満たす遊離酸型のオメガ−3 PUFA組成物の
信頼性がある産生には、尿素錯体形成が必要である
[0285]尿素包接錯体形成(包接化)は、飽和および一不飽和長鎖脂肪酸を除去するための魚油の精錬にしばしば用いられる標準工程であり、したがって、生じる組成物中の望ましい長鎖オメガ−3多価不飽和脂肪酸を濃縮する。しかし、長期間使用されており(例えば米国特許第4,377,526号を参照されたい)、そしてプロセスに対する多様な物理化学パラメータの影響を性質決定するように設計されている研究がある(例えばHayesら, ”Triangular Phase Diagrams To Predict The Fractionation Of Free Fatty Acid Mixtures Via Urea Complex Formation,” Separation Sci. Technol. 36(1):45−58(2001)およびHayes, ”Purification of Free Fatty Acidsvia Urea Inclusion Compounds,” Handbook of Functional Lipids中(Taylor & Francis Group)(2005))にもかかわらず、尿素錯体形成が、オメガ−3 PUFAおよびオメガ−6 PUFAの両方の種を含む、長鎖多価不飽和脂肪酸の個々の種を濃縮する度合いは、予測不能なままである。尿素錯体形成法におけるこの未解決の予測不能性、そして尿素錯体形成が、許容不能に高いレベルのカルバミン酸エチルを生成し、これがさらなるプロセシングを余儀なくする潜在的可能性が組み合わさって、以下の表1に示す明細を満たす遊離酸型のオメガ−3 PUFAの薬学等級組成物を産生するために用いられる、商業規模の精錬プロセスから、尿素錯体形成を排除することが、初めは支持された。

0224

0225

「(m/m)」−−組成物中のすべての脂肪酸の重量パーセント
「(a/a)」−−組成物中のすべての脂肪酸のガスクロマトグラム上の面積パーセント
「nmt」−−「〜より多くない(no more than)」
[0286]しかし、尿素不含プロセスを発展させようとする初期の努力によって、こうしたプロセスが、必要なターゲット組成明細を満たす、商業規模での薬学的組成物を信頼可能に産生することは不可能であることが立証された。以下の表2は、2つのこうしたロットに関するデータを提示する。望ましい明細範囲の外に属する値を下線で示す。

0226

0227

0228

[0287]したがって、尿素錯体形成を用いるプロセスが探索され、そして中間エチルエステル原材料中に存在するPUFA種に対する厳密な組成制御と、アルゴリズム的に設定される範囲内の量の尿素の使用を組み合わせると、許容されうるカルバミン酸エチル限界を超えることなく、表1に示す明細を満たす薬学的組成物を信頼可能に産生可能である。

0229

[0288]中間エチルエステル原材料に関する組成必要条件をセクション5.6.2、ならびに実施例2および4に示す。表3〜6、8〜9を参照されたい。

0230

[0289]使用に必要な尿素の最適量は、(i)式I(a)、または(ii)式I(b)、または(iii)式I(a)および式I(b)の両方によって決定されることが見出され、尿素量は、式I(a)およびI(b)の結果によって設定される範囲内であり、そして両端を含む値に設定され、例えば2つの平均であり、式は以下の通りである:
[尿素]=F濃縮−DHA*((DHAターゲット−(DHA−EE投入))/(DHA−EE投入)) (Ia)
[尿素]=F濃縮−EPA*((EPAターゲット−(EPA−EE投入))/(EPA−EE投入)) (Ib)
濃縮係数、F濃縮−DHAおよびF濃縮−EPAは、同じでもまたは異なってもよい。実施例2および4に記載する中間原材料バッチを用いた典型的な値は、両方に関して、約100/0.34(すなわち約300)であることが見出されてきている。

0231

6.2. 実施例2: 制御尿素錯体形成を用いて産生される4つの例示的な産生バッチの組成分析は、明細必要条件が満たされたことを確認する
[0290]遊離酸型の多価不飽和脂肪酸の4つの例示的な産生バッチを調製した。明記する種の多価不飽和脂肪酸が定義される範囲限界内に属するバッチのみを用いて、エチルエステル中間原材料に、厳密な組成制御を適用した。エチルエステル中間原材料の小さい試験バッチを用い、そして尿素濃度を変化させて、それによって油:尿素:エタノール比を変化させることによって、産生規模での錯体形成に用いようとする尿素量を、実験室規模でまず、経験的に決定した。試験規模決定によって示唆される最適濃度は、実施例1に記載するアルゴリズムによって必要とされ、そして産生規模製造に用いられる範囲内に属することが確認された。

0232

[0291]中間エステル交換原材料および最終薬学的組成物(「活性薬学的成分」または「API」)の組成をガスクロマトグラフィで決定した。結果を、以下の表3〜6に編集する。

0233

0234

0235

0236

0237

0238

0239

0240

0241

[0292]APIのすべての4つの産生バッチは、上記表1に示す組成明細を満たした。

0242

6.3. 実施例3: 制御尿素錯体形成は、選択されるオメガ−3およびオメガ−6種を示差的に濃縮する
[0293]予期されるように、尿素錯体形成工程は、生じる組成物中の飽和脂肪酸および一不飽和脂肪酸の割合を実質的に減少させ、それによって、多価不飽和脂肪酸を実質的に濃縮した。表3〜6、および図3Aを参照されたい。しかし、予期せぬことに、アルゴリズム的に決定される範囲内に属する尿素量を用いて尿素錯体形成を実行することは、オメガ−3多価不飽和脂肪酸およびオメガ−6多価不飽和脂肪酸の個々の種の濃縮に対して、示差的な影響を有した。

0243

[0294]表7は、エチルエステル中間原材料における存在量を、表3〜6に記載する4つの産生バッチに渡って平均された、遊離酸APIにおけるものに比較する、多様な種の多価不飽和脂肪酸の濃縮の定性的評価を提供する。図3Bもまた参照されたい。

0244

0245

[0295]オメガ−3多価不飽和脂肪酸はクラスとして実質的に濃縮されるが、クラスとしてのオメガ−6 PUFAに対する尿素錯体形成の影響はそれほど予測可能ではない。平均して、オメガ−6種DGLAおよびドコサペンタエン酸は、存在量が減少し;ガンマ−リノレン酸およびアラキドン酸は増加し;そしてリノレン酸およびエイコサジエン酸にはほとんどまたはまったく影響がない。

0246

[0296]特に、オメガ−3ドコサペンタエン酸種、DPA(C22:5 n−3)は濃縮され、一方、同一の鎖長および不飽和度を持つ、対応するオメガ−6種、ドコサペンタエン酸(C22:5 n−6)の存在量は減少する。これらの2つの異性体の濃縮に対する尿素錯体形成の異なる影響は、エチルエステル中間原材料における相対濃度の相違と組み合わせて、最終遊離酸APIの濃度の対数桁の相違を生じる。表3〜6に示すAPIの4つのバッチに渡って平均すると、オメガ−3ドコサペンタエン酸種、DPAは、最終API中、5.85%(a/a)で存在し、一方、オメガ−6ドコサペンタエン酸種は、0.46%(a/a)の平均濃度で存在する。

0247

[0297]5.85%(a/a)の平均濃度で、DPAは、API中の多価不飽和脂肪酸の三番目に多い種であり、EPAおよびDHAのみがこれを上回る。このレベルでは、DPA濃度はまた、0.5%のレベルでDPAが存在すると報告された、ピュレパと称される遊離酸型のオメガ−3多価不飽和脂肪酸の以前の薬学的組成物に関して報告されたものの10倍多い。Belluzziら, Dig. Dis. Sci. 39(12): 2589−2594(1994)を参照されたい。

0248

6.4. 実施例4:APIの10の例示的な産生バッチの組成分析によって、DPAが再現可能に上昇したレベルであることが立証される
[0298]実施例2に記載する方法にしたがって、さらなる産生バッチを調製した。

0249

[0299]実施例2中の表3〜6に記載する4つのバッチを含めて、中間エステル交換(エチルエステル)原材料の8つの異なるバッチから産生された、APIの10のバッチ由来のデータを以下の表に提示する。中間原材料バッチ各々の組成を表8に示す。表9は、列挙する(エチルエステル)種各々に関する中間原材料の8バッチに渡る、平均(「AVG」)、標準偏差(「STDEV」、「SD」)、およびデルタ(「Δ」、+1SD〜−1SD、+2SD〜−2SDなどの間の絶対相違)を提示する。最終APIの10のバッチ各々の組成を以下の表10に示す;表11は、APIの10のバッチに渡る、列挙する(遊離酸)種各々に関する平均、標準偏差、およびデルタ値を示す。

0250

0251

0252

0253

0254

0255

[0300]表11から明らかであるように、オメガ−3ドコサペンタエン酸種、DPA(C22:5 n−3)、およびオメガ−6ドコサペンタエン酸異性体(C22:5 n−6)のAPIの相対濃度における対数桁相違は、DPA(C22:5 n−3)に関する5.31%(a/a)対ドコサペンタエン酸(C22:5 n−6)に関する0.57%(
a/a)に維持され、Belluzziら(5.31対0.5%)に報告される先のオメガ−3遊離酸ピュレパ配合物に比較した際、DPA濃度の10倍増加と同様である。

0256

6.5. 実施例5: 21の例示的産生バッチの組成分析によって、DPAが再現可能に上昇したレベルであることが立証される
[0301]以下の表12および13に要約するように、尿素錯体形成を用いて産生されるAPIの21のバッチに渡って、オメガ−3ドコサペンタエン酸種、DPAの高い絶対および相対濃度が、現在、観察されてきている。

0257

0258

0259

6.6. 実施例6:肝細胞遺伝子発現に対するDPAの影響は、DPA濃縮組成物のより大きい臨床有効性を予測する
[0302]DPAは、上記実施例で分析する薬学的組成物中の多価不飽和脂肪酸の三番目に多い種であり、そして遊離酸型のオメガ−3多価不飽和脂肪酸の先の薬学的組成物であるピュレパにおけるものの10倍の濃度で存在する。DPAは、EPAからDHAの生合成
経路の中間体であり(図1を参照されたい)、DPAの特異的生物学的効果に関しては驚くほどわずかしか知られていない。Kaurら, ”Docosapentaenoic
acid (22:5n−3): a review of its biological effects,” Prog. Lipid Res. 50:28−34(2011)を参照されたい。薬学的組成物の臨床有効性に対するDPAの潜在的な寄与を明確にするため、遺伝子発現プロファイリング実験を行った。

0260

6.6.1. 方法
[0303]細胞培養および処理−すべてGibcoBRLから購入した、1%(体積/体積)非必須アミノ酸、1%ピルビン酸Na、1%ペニシリンストレプトマイシン、および10%(体積/体積)脂肪酸不含ウシ血清アルブミンBSA)を補充した、4.5g/lグルコース、l−グルタミン、NaHCO3およびピリドキシンHClを含む血清不含ダルベッコの修飾イーグル培地DMEM)(Sigma−Aldrich)中で、Hep G2肝癌細胞を培養した。

0261

[0304]細胞培養を毎週トリプシン処理によってトランスファーし、そして5%CO2を含有する加湿インキュベーター中、37℃でインキュベーションした。細胞培養5週後、血清不含DMEM中で使用する直前希釈したEPA(エイコサペンタエン酸、ロット#0439708−2、Cayman Chemicals)、DPA(ドコサペンタエン酸、ロット163481−26、Cayman Chemicals)、およびDHA(ドコサヘキサエン酸、ロット0437083−5、Cayman Chemicals)を、以下の表14に示す最終有効濃度で、3つ組ウェル(250,000細胞/ウェル)に添加した。

0262

[0305]セクション5.2および実施例5(表12および13を参照されたい)に記載する薬学的組成物(API)中のEPA、DHA、およびDPAの比を近似するように、EPA(100μM)、DHA(40μM)、およびDPA(11μM)の比を選択した。望ましい組成比によって課される制約および培養条件によって課される制約内で、EVOLVE試験の2gおよび4g治療アームで観察される血漿範囲を最適に近似するように、絶対濃度を選択した(実施例10を参照されたい)。DPAが現在の薬学的組成物中に見られるものの1/10のレベルで存在すると報告されるピュレパと称される遊離酸型のオメガ−3多価不飽和脂肪酸の先の薬学的組成物の使用から予期されるであろう全身曝露を近似するように、より低いDPA濃度(1μM)を選択した。

0263

[0306]HepG2細胞を、細胞採取およびRNA抽出の前に、総計48時間、同定する脂肪酸(EPA、DHA、DPA、または明記する混合物)とインキュベーションした。

0264

0265

0266

[0307]細胞採取およびRNA単離−製造者の指示(Invitrogen)にしたがって、TRIzolを用いて、総RNAを単離した。Nanodrop 8000分光光度計(Thermo Scientific)を用いて、RNA品質を評価した。上記表14に示すように、各処理のためのRNA抽出各々は、2.0〜2.2の間の260/280比を有した。次いで、Qiagen RNeasyカラムで、RNAを精製した。調製あたり300ngの総RNAから、Eberwine法による逆転写後、Illumina TotalPrep RNA増幅キット(Ambion)を用いて、増幅ビオチン化cRNAを生成した。処理および対照RNA試料アリコットを、分析のため、遺伝子発現コア実験室に送った。総RNA試料の残りを−70℃で保存した。

0267

[0308]発現アッセイおよびデータ分析−IlluminaHT−12ビーズアレイ
v.4.0への直接ハイブリダイゼーション後、ビオチン化cRNA内の特異的転写物を測定した。Ingenuity(登録商標)iReportTMソフトウェア(Ingenuity Systems、カリフォルニアレッドウッドシティ)を用いて、遺伝子発現データを分析した。

0268

6.6.2. 結果
6.6.2.1.発現プロファイリングは、DPAがEPAおよびDHAとは異なる生物学的影響を有することを立証する
[0309]Kaurら, Prog. Lipid Res. 50:28−34(2011)におけるように、DPAは、EPAからDHAへの生合成経路における中間体であるが、そしてDPAは、in vivoでEPAに逆変換されることが知られているが、本発明者らは、EPAおよびDHAで見られる影響に比較して、DPAとインキュベーションした後、肝細胞遺伝子発現に対する顕著に異なる影響を観察した。

0269

[0310]遺伝子発現に対する影響における類似性および相違性高レベル評価のため、本発明者らはIngenuity(登録商標)iReportTMソフトウェアを用いて、遺伝子の精選された多様なカテゴリー内の、EPA(100μM)、DHA(40μM)、およびDPA(11μM)各々への曝露の後に見られる、Ingenuity(登録商標)iReportTMアルゴリズムによってランク付けされる、上位5つの反応に関する遺伝子発現データをクエリーした。結果を以下の表15に集積する。異なるカテゴリー分けを用いた類似の評価を、続く表16に提示する。用いる記号は以下の通りである:「|」属性は、明記する脂肪酸種にユニークであり;「¶」属性は、別の脂肪酸種と共有され;そして「◆」属性は、すべての3つの脂肪酸種で共通して観察された。

0270

0271

0272

0273

0274

0275

[0311]データによって、多数のカテゴリーに渡り、DPA、EPA、およびDHAの影響が顕著に異なることが強調される。

0276

[0312]遺伝子発現に対する影響の相違はまた、EPA(100μM)、DHA(40μM)およびDPA(11μM)の各々によって最も有意に上方制御されるおよび下方制御される特定の遺伝子を同定する、異なる分析を用いても観察された。データをそれぞれ、以下の表17(上方制御遺伝子)および18(下方制御遺伝子)に収集する。用いる記号は以下の通りである:「→」表現は、どちらのDPA濃度でも影響を及ぼし;「¶」表現は、括弧内に同定する別の脂肪酸種と共有して制御され;「◆」表現は、すべての3つの脂肪酸種によって制御された。

0277

0278

0279

0280

0281

DPA、EPA、およびDHAの影響の相違はまた、発現がオメガ−3 PUFAの各種によってユニークに影響を受ける遺伝子を比較することによって、容易に見られた。

0282

0283

0284

0285

0286

[0313]遺伝子発現に対するDPA、EPA、およびDHAの影響の相違はまた、発現が多価不飽和脂肪酸種の少なくとも2つによって最も有意に影響を受ける遺伝子を比較することによっても見られうる。

0287

0288

0289

0290

[0314]これらの分析は、総合的に、多数の生理学的、薬理学的、および生化学的カテゴリーに渡って、EPA、DHA、およびDPAの影響の顕著な相違があることを立証する。EPA、DHA、およびDPAは、影響が同一ではなく;オメガ−3 PUFA組成中に存在する特定の種は、明らかに、組成物が投与に際して有するであろう生理学的影響に重要である。

0291

6.6.2.2.DPAは、より高い濃度で有意な活性を有するが、より低い濃度では有意な活性を持たない
[0315]2つの濃度のDPAを評価した。上述のように、より高いDPA濃度(11μM)を選択し、したがって、EPA(100μM)、DHA(40μM)、およびDPA(11μM)の比は、セクション5.2および実施例5に記載する薬学的組成物(API)中のEPA、DHA、およびDPAの比を近似し、望ましい組成比によって課される制約および培養条件によって課される制約内で、EVOLVE試験の治療アームで観察される血漿範囲を最適に近似するように、絶対濃度を選択した(実施例10を参照されたい)。DPAが現在の薬学的組成物中に見られるものの1/10のレベルで存在すると報告されるピュレパと称される遊離酸型のオメガ−3多価不飽和脂肪酸の先の薬学的組成物の使用から予期されるであろう全身曝露を近似するように、より低いDPA濃度(1μM)を選択した。

0292

[0316]全体として、310の遺伝子は、より高いDPAレベルにユニークに反応性であったが、より低いレベルに反応性でなかった。遺伝子発現において統計的に有意な変化を示す遺伝子が多数であったことから、DPAが、in vivoで、より高い濃度に到達すると、意味がある生物学的影響を有すると予測される。対照的に、より低いDPA濃度は、明らかに、少なくともこれらの310の遺伝子の制御に関しては、閾値未満の濃度であり、そしてこのより低いin vivo血漿濃度では、はるかに低い反応しか予期されない。

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