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技術 関節リウマチを治療するための組成物およびこれを使用する方法

出願人 サノフィ・バイオテクノロジーリジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド
発明者 ジャオハン・ファンマルティーヌ・ジェソンヴァネサ・マルクスアレン・ラディンシュンペン・ファンヒューバート・ヴァン・ホッグストラティンステファノ・フィオーレジャネット・ヴァン・アデルズバーグマーク・ジェノヴェーゼ
出願日 2019年11月20日 (1年0ヶ月経過) 出願番号 2019-209255
公開日 2020年3月26日 (7ヶ月経過) 公開番号 2020-045351
状態 未査定
技術分野 ペプチド又は蛋白質 化合物または医薬の治療活性 抗原、抗体含有医薬:生体内診断剤 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬
主要キーワード 現場要員 経済評価 試験ファイル ポストベース インフューザー 禁止薬物 カテゴリスコア X線曝
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2020年3月26日)のものです。
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課題

関節リウマチの症状を治療および改善する組成物および方法の提供。

解決手段

ヒトインターロイキン−6受容体(hIL−6R)に特異的に結合する抗体を使用する方法。

概要

背景

北米および欧州では、成人人口の約0.5%から1%が関節リウマチ(RA)に罹っていると推定される。RAは、男性よりも女性が2倍多く罹っており、この発生は、40を超える女性で最も多い。

RAの原因は完全には理解されていない。RAは、一連の症状で定義され、持続性滑膜炎、ならびに多関節での進行性軟骨破壊および骨破壊を特徴とする。この疾患のホールマークは、手や足の小関節を特徴的に含む対称性多発性関節炎である。炎症過程は、他の臓器、特徴的には、骨髄貧血症)、眼(強膜炎上強膜炎)、間質性肺炎胸膜炎)、心臓心膜炎)および皮膚(小結節白血球破砕性血管炎)を標的とすることもある。全身性炎症は、検査所見の異常、例えば、貧血症、赤血球沈降速度亢進フィブリノーゲンおよびC反応性タンパクCRP)の増加ならびに倦怠感体重減少、罹っている関節部分筋萎縮といった臨床症状を特徴とする。ポリクローナル力価リウマチ因子および抗環状シトルリン化ペプチド(抗CCP)抗体の存在が、免疫調節異常の証拠となる。RA患者の65%から70%が、関節破壊障害および早世を引き起こす進行性疾患を患っていると推定されている。

治療には、薬物治療および非薬物的処置の双方が含まれ、目的は関節炎を制御することならびに関節破壊および障害を防止することである。身体療法、副木および固定器作業療法ならびに食事の変更を含めて、非薬物的治療は、関節破壊の進行を停止しない。ステロイドを含めて、鎮痛剤および抗炎症薬は、症状を抑制するがどちらも進行を停止しない。疾患修飾抗リウマチ薬DMARD)は疾患の進行を遅延させることができる。

概要

関節リウマチの症状を治療および改善する組成物および方法の提供。ヒトインターロイキン−6受容体(hIL−6R)に特異的に結合する抗体を使用する方法。なし

目的

治療には、薬物治療および非薬物的処置の双方が含まれ、目的は関節炎を制御することならびに関節破壊および障害を防止することである

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

関節リウマチ罹患している対象において構造的損傷の進行を阻害する方法であって、該対象に有効量のサリルマブを投与することを含む前記方法。

請求項2

対象は、少なくとも24週間治療した後に、変法ヴァン・デル・ハイトータルシャースコア(mTSS)のベースラインBL)からの変化が最大で0.6を達成する、請求項1に記載の方法。

請求項3

対象は、少なくとも52週間治療した後に、変法ヴァン・デル・ハイデトータルシャープスコア(mTSS)のベースライン(BL)からの変化が最大で1を達成する、請求項1または2に記載の方法。

請求項4

対象は、メトトレキサートレフルノミドスルファサラジンおよびヒドロキシクロロキンからなる群から選択される少なくとも1種の疾患修飾抗リウマチ薬DMARD)を投与することによる有効ではない関節リウマチの治療を以前受けている、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。

請求項5

有効量のサリルマブならびに有効量のメトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジンおよび/またはヒドロキシクロロキンを対象に投与することを含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。

請求項6

有効量のサリルマブおよび有効量のメトトレキサートを対象に投与することを含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。

請求項7

メトトレキサートを1週間につき6mgから25mg投与する、請求項4〜6のいずれか1項に記載の方法。

請求項8

サリルマブを皮下投与する、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。

請求項9

サリルマブを2週間につき約150mg投与する、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。

請求項10

サリルマブを2週間につき約200mg投与する、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。

請求項11

サリルマブを対象に少なくとも52週間投与する、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。

請求項12

対象は、少なくとも24週間治療した後に、変法ヴァン・デル・ハイデトータルシャープスコア(mTSS)のベースライン(BL)からの変化が最大で0.6を達成する、請求項9に記載の方法。

請求項13

対象は、少なくとも24週間治療した後に、変法ヴァン・デル・ハイデトータルシャープスコア(mTSS)のベースライン(BL)からの変化が約0.54を達成する、請求項9に記載の方法。

請求項14

対象は、少なくとも52週間治療した後に、変法ヴァン・デル・ハイデトータルシャープスコア(mTSS)のベースライン(BL)からの変化が最大で1を達成する、請求項9に記載の方法。

請求項15

対象は、少なくとも52週間治療した後に、変法ヴァン・デル・ハイデトータルシャープスコア(mTSS)のベースライン(BL)からの変化が約0.90を達成する、請求項9に記載の方法。

請求項16

対象は、少なくとも24週間治療した後に、変法ヴァン・デル・ハイデトータルシャープスコア(mTSS)のベースライン(BL)からの変化が最大で0.2を達成する、請求項10に記載の方法。

請求項17

対象は、少なくとも24週間治療した後に、変法ヴァン・デル・ハイデトータルシャープスコア(mTSS)のベースライン(BL)からの変化が約0.13を達成する、請求項10に記載の方法。

請求項18

対象は、少なくとも52週間治療した後に、変法ヴァン・デル・ハイデトータルシャープスコア変法(mTSS)のベースライン(BL)からの変化が最大で0.3を達成する、請求項10に記載の方法。

請求項19

対象は、少なくとも52週間治療した後に、変法ヴァン・デル・ハイデトータルシャープスコア(mTSS)のベースライン(BL)からの変化が約0.25を達成する、請求項10に記載の方法。

請求項20

関節リウマチに罹患している対象において身体機能を改善する方法であって、該対象に有効量のサリルマブを投与することを含む前記方法。

請求項21

対象は、少なくとも16週間治療した後に、健康評価アンケート障害指数HAQ−DI)のベースライン(BL)からの変化が少なくとも−0.5を達成する、請求項20に記載の方法。

請求項22

対象は、少なくとも24週間治療した後に、健康評価アンケート障害指数(HAQ−DI)のベースライン(BL)からの変化が少なくとも−0.6を達成する、請求項20に記載の方法。

請求項23

対象は、少なくとも52週間治療した後に、健康評価アンケート障害指数(HAQ−DI)のベースライン(BL)からの変化が少なくとも−0.7を達成する、請求項20に記載の方法。

技術分野

0001

関連出願
本出願は、その内容全体を参照によって本明細書に組み入れる、2013年11月22日に出願した米国仮出願第61/907,796号、2014年6月6日に出願した米国仮出願第62/008,787号および2014年9月5日に出願した欧州特許出願第EP14306366.7号の優先権を主張するものである。

0002

本発明は、関節リウマチ治療処置の分野に関する。さらに具体的には、本発明は、関節リウマチを治療するための、疾患修飾抗リウマチ薬と組み合わせたインターロイキン−6受容体IL−6R)アンタゴニスト、例えば、抗IL−6R抗体の使用に関する。

背景技術

0003

北米および欧州では、成人人口の約0.5%から1%が関節リウマチ(RA)に罹っていると推定される。RAは、男性よりも女性が2倍多く罹っており、この発生は、40を超える女性で最も多い。

0004

RAの原因は完全には理解されていない。RAは、一連の症状で定義され、持続性滑膜炎、ならびに多関節での進行性軟骨破壊および骨破壊を特徴とする。この疾患のホールマークは、手や足の小関節を特徴的に含む対称性多発性関節炎である。炎症過程は、他の臓器、特徴的には、骨髄貧血症)、眼(強膜炎上強膜炎)、間質性肺炎胸膜炎)、心臓心膜炎)および皮膚(小結節白血球破砕性血管炎)を標的とすることもある。全身性炎症は、検査所見の異常、例えば、貧血症、赤血球沈降速度亢進フィブリノーゲンおよびC反応性タンパクCRP)の増加ならびに倦怠感体重減少、罹っている関節部分筋萎縮といった臨床症状を特徴とする。ポリクローナル力価リウマチ因子および抗環状シトルリン化ペプチド(抗CCP)抗体の存在が、免疫調節異常の証拠となる。RA患者の65%から70%が、関節破壊障害および早世を引き起こす進行性疾患を患っていると推定されている。

0005

治療には、薬物治療および非薬物的処置の双方が含まれ、目的は関節炎を制御することならびに関節破壊および障害を防止することである。身体療法、副木および固定器作業療法ならびに食事の変更を含めて、非薬物的治療は、関節破壊の進行を停止しない。ステロイドを含めて、鎮痛剤および抗炎症薬は、症状を抑制するがどちらも進行を停止しない。疾患修飾抗リウマチ薬(DMARD)は疾患の進行を遅延させることができる。

発明が解決しようとする課題

0006

RAに関連する症状(例えば炎症)を改善する既存の治療に加え、RAに罹患している対象において構造的損傷の進行(関節損傷および破壊)を阻害しまたは停止する治療法についていまだに重要な医療上のニーズがある。身体機能(例えば、着衣身繕い起立、食事、歩行、衛生、動作、握力、ならびにその他の活動)をさらに改善する治療法についてもニーズがある。

課題を解決するための手段

0007

本開示は、関節リウマチに罹患している対象において構造的損傷の進行を阻害する方法であって、対象に有効量のサリルマブを投与することを含む方法を提供する。典型的には、構造的損傷の進行の阻害は、変法ヴァン・デル・ハイトータルシャースコア(modified Van der Heijde total Sharp score)
(mTSS)のベースラインBL)からの変化により評価する。

0008

本開示はまた、関節リウマチに罹患している対象において身体機能を改善する方法であって、対象に有効量のサリルマブを投与することを含む方法を提供する。典型的には、身体機能の改善は、健康評価アンケート障害指数HAQ−DI)のベースライン(BL)からの変化により評価する。

0009

本開示は、それを必要とする対象において、関節リウマチを治療する方法を提供する。この方法は、有効量のサリルマブ(SAR153191)ならびにレフルノミドスルファサラジンおよびヒドロキシクロロキンからなる群のメンバーを対象に投与することを含む。ある特定の実施形態では、対象は、TNF−αアンタゴニストを投与することによる有効ではない関節リウマチの治療を以前受けている。具体的には、対象は、TNF−αアンタゴニストで少なくとも3カ月間治療されていたか、またはTNF−αアンタゴニストに不耐性であり得た。TNF−αアンタゴニストは、エタネルセプトインフリキシマブアダリムマブ、ゴリムマブまたはセルトリズマブであり得た。他の実施形態では、対象は、メトトレキサートを投与することによる有効ではない関節リウマチの治療を以前受けている。

0010

サリルマブを1週間につき50mgから150mg、または2週間につき100mgから200mg投与することができる。

0011

ある特定の具体的な実施形態では、サリルマブとレフルノミドを対象に投与する。レフルノミドは、経口投与することができる。レフルノミドを、対象に1日につき10mgから20mg投与することもできる。

0012

他の具体的な実施形態では、サリルマブとスルファサラジンを対象に投与する。スルファサラジンは、経口投与することができる。スルファサラジンを、対象に1日につき1000mgから3000mg投与することもできる。

0013

他の具体的な実施形態では、サリルマブとヒドロキシクロロキンを対象に投与する。ヒドロキシクロロキンは、経口投与することができる。ヒドロキシクロロキンを、対象に1日につき200mgから400mg投与することもできる。

0014

本明細書に記載の実施形態のいずれかによれば、対象に、サリルマブおよび/またはメトトレキサートを、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60週間以上投与することができる。ある特定の実施形態では、対象に、サリルマブおよびメトトレキサートを、12、16、24または52週間以上投与する。ある特定の実施形態では、対象に、サリルマブおよびメトトレキサートを52週間以上投与する。具体的には、サリルマブを、少なくとも52週間、2週間ごとに150mgまたは200mg投与する。他の実施形態によれば、サリルマブを少なくとも52週間、2週間ごとに100mgから250mg投与する。他の実施形態では、サリルマブを2週間ごとに150mgから200mg投与する。これらの実施形態のいずれかによれば、サリルマブを皮下投与する。

0015

一部の実施形態では、治療の結果として、対象は、12週間治療した後に米国リウマチ学会のコアセット疾患指数で20%または50%の改善を達成する。他の実施形態では、治療の結果として、対象は、24週間治療した後に米国リウマチ学会のコアセット疾患指
数で20%、50%または70%の改善を達成する。

0016

一部の実施形態では、治療の結果として、対象は、治療前の対象と比べて、12週間治療した後に、低い疾患活動性スコアを達成する。疾患活動性スコアは、12週目に2.6以下であり得る。疾患活動性スコアは、治療開始から12週目の間に1.2より大きく低下し得る。疾患活動性スコアは、12週目に3.2以下であり得る。疾患活動性スコアは、治療開始から12週目の間に0.6より大きく低下し得る。疾患活動性スコアは、12週目に5.1以下であり得る。

0017

一部の実施形態では、治療の結果として、対象は、治療前の対象と比べて、24週間治療した後に、低い疾患活動性スコアを達成する。疾患活動性スコアは、24週目に2.6以下であり得る。疾患活動性スコアは、治療開始から24週目の間に1.2より大きく低下し得る。疾患活動性スコアは、24週目に3.2以下であり得る。疾患活動性スコアは、治療開始から24週目の間に0.6より大きく低下し得る。疾患活動性スコアは、24週目に5.1以下であり得る。

0018

本開示は、また、有効量のサリルマブおよびメトトレキサートを対象に投与することを含み、対象は、抗TNF−α治療薬を投与することによる有効ではない関節リウマチの治療を以前受けている、それを必要とする対象において関節リウマチを治療する方法を提供する。ある特定の実施形態では、対象は、メトトレキサートを投与することによる有効ではない関節リウマチの治療を以前受けている。メトトレキサートを、対象に1週間につき10mgから25mg投与することができる。

0019

本発明によれば、対象は哺乳動物である。哺乳動物は、ヒトであり得る。ある特定の実施形態では、ヒトは、アジアまたは太平洋地域出身の個体の子孫である。アジアまたは太平洋地域出身の個体の子孫であるヒトに、メトトレキサートを1週間につき6mgから25mg投与することができる。

0020

ある特定の実施形態では、対象は、TNF−αアンタゴニストを投与することによる有効ではない関節リウマチの治療を以前受けている。具体的には、対象は、TNF−αアンタゴニストで少なくとも3カ月間治療されていたか、またはTNF−αアンタゴニストに不耐性であり得た。TNF−αアンタゴニストは、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブまたはセルトリズマブであり得た。他の実施形態では、対象は、メトトレキサートを投与することによる有効ではない関節リウマチの治療を以前受けている。

0021

サリルマブを1週間につき50mgから150mg、または2週間につき100mgから200mg投与することができる。

0022

一部の実施形態では、治療の結果として、対象は、12週間治療した後に米国リウマチ学会のコアセット疾患指数で20%または50%の改善を達成する。他の実施形態では、治療の結果として、対象は、24週間治療した後の米国リウマチ学会のコアセット疾患指数で20%、50%または70%の改善を達成する。

0023

一部の実施形態では、治療の結果として、対象は、治療前の対象と比べて、12週間治療した後に、低い疾患活動性スコアを達成する。疾患活動性スコアは、12週目に2.6以下であり得る。疾患活動性スコアは、治療開始から12週目の間に1.2より大きく低下し得る。疾患活動性スコアは、12週目に3.2以下であり得る。疾患活動性スコアは、治療開始から12週目の間に0.6より大きく低下し得る。疾患活動性スコアは、12週目に5.1以下であり得る。

0024

一部の実施形態では、治療の結果として、対象は、治療前の対象と比べて、24週間治療した後に、低い疾患活動性スコアを達成する。疾患活動性スコアは、24週目に2.6以下であり得る。疾患活動性スコアは、治療開始から24週目の間に1.2より大きく低下し得る。疾患活動性スコアは、24週目に3.2以下であり得る。疾患活動性スコアは、治療開始から24週目の間に0.6より大きく低下し得る。疾患活動性スコアは、24週目に5.1以下であり得る。

0025

本開示は、有効量のサリルマブならびにレフルノミド、スルファサラジンおよびヒドロキシクロロキンからなる群のメンバーを含む医薬組成物も提供する。サリルマブは、1用量あたり50mgから150mg、または1用量あたり100mgから200mgで存在することができる。

0026

ある特定の具体的な実施形態では、組成物は、サリルマブとレフルノミドを含む。レフルノミドは、経口投薬形態で存在することができる。レフルノミドは、1用量あたり10mgから20mgで組成物中に存在することができる。

0027

他の具体的な実施形態では、組成物は、サリルマブとスルファサラジンを含む。スルファサラジンは、経口投薬形態で存在することができる。スルファサラジンは、対象に1日につき1000mgから3000mgで組成物中に存在することができる。

0028

他の具体的な実施形態では、組成物は、サリルマブとヒドロキシクロロキンを含む。ヒドロキシクロロキンは、経口投薬形態で存在することができる。ヒドロキシクロロキンは、対象に1日につき200mgから400mgで組成物中に存在することができる。

0029

ある特定の実施形態では、本開示はまた、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジンおよび/またはヒドロキシクロロキンを投与することによる治療を以前受けている対象において、関節リウマチを治療する方法であって、有効量のサリルマブを対象に投与することを含む方法を提供する。

0030

一実施形態では、対象は、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジンおよび/またはヒドロキシクロロキンを投与することによる有効ではない関節リウマチの治療を以前受けている。

0031

別の実施形態では、サリルマブを単剤療法として投与する。

0032

別の実施形態では、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジンおよび/またはヒドロキシクロロキンをサリルマブと一緒に投与する。

0033

別の実施形態では、サリルマブおよびメトトレキサートを一緒に投与する。

0034

一実施形態では、メトトレキサートを1週間につき6mgから25mg投与する。

0035

ある特定の実施形態では、サリルマブを1週間につき50mgから150mg投与する。別の実施形態では、サリルマブを2週間につき100mgから200mg投与する。別の実施形態では、サリルマブを2週間につき100mg投与する。別の実施形態では、サリルマブを2週間につき150mg投与する。別の実施形態では、サリルマブを2週間につき200mg投与する。

0036

ある特定の実施形態では、対象は、12週間治療した後に米国リウマチ学会のコアセッ
ト疾患指数で20%の改善(ACR20)を達成する。他の実施形態では、対象は、12週間治療した後に米国リウマチ学会のコアセット疾患指数で50%の改善(ACR50)を達成する。他の実施形態では、対象は、12週間治療した後に米国リウマチ学会のコアセット疾患指数で70%の改善(ACR70)を達成する。

0037

ある特定の実施形態では、対象は、TNF−αアンタゴニストを投与することによる有効ではない関節リウマチの治療を以前受けている。一実施形態では、対象は、直近2年間に抗TNF−αアンタゴニストで少なくとも3カ月間治療されていたか、または対象は少なくとも1種のTNF−αアンタゴニストに不耐性であった。別の実施形態では、TNF−αアンタゴニストは生物学的抗TNF−αである。別の実施形態では、TNF−αアンタゴニストは、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブおよび/またはセルトリズマブペゴールからなる群から選択される。

0038

他の実施形態では、本開示は、有効量のサリルマブならびにメトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジンおよびヒドロキシクロロキンからなる群のメンバーを含む医薬組成物を提供する。

0039

さらに別の実施形態では、本開示は、サリルマブを含む医薬組成物、および医薬として連続してまたは同時に使用するための、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジンまたはヒドロキシクロロキンを含む医薬組成物の組み合わせを提供する。

0040

本発明の実施形態の例を以下に列挙する。
実施形態1:有効量のサリルマブ(SAR153191)ならびにレフルノミド、スルファサラジンおよびヒドロキシクロロキンからなる群のメンバーを対象に投与することを含む、それを必要とする対象において関節リウマチを治療する方法。

0041

実施形態2:対象は、TNF−αアンタゴニストを投与することによる有効ではない関節リウマチの治療を以前受けている、実施形態1の方法。

0042

実施形態3:TNF−αアンタゴニストは、生物学的抗TNF−αアンタゴニストである、実施形態2の方法。

0043

実施形態4:対象は、TNF−αアンタゴニストで少なくとも3カ月間治療を受けている、実施形態2または3の方法。

0044

実施形態5:対象は、TNF−αアンタゴニストに不耐性であった、実施形態2または3の方法。

0045

実施形態6:TNF−αアンタゴニストは、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブおよびセルトリズマブからなる群から選択される、実施形態2または3の方法。

0046

実施形態7:対象は、メトトレキサートを投与することによる有効ではない関節リウマチの治療を以前受けている、実施形態2または3の方法。

0047

実施形態8:サリルマブを1週間につき50mgから150mg投与する、実施形態1の方法。

0048

実施形態9:サリルマブを2週間につき100mgから200mg投与する、実施形態1の方法。

0049

実施形態10:サリルマブとレフルノミドを対象に投与する、実施形態1の方法。

0050

実施形態11:レフルノミドを経口投与する、実施形態10の方法。

0051

実施形態12:レフルノミドを対象に1日につき10mgから20mg投与する、実施形態10の方法。

0052

実施形態13:サリルマブとスルファサラジンを対象に投与する、実施形態1の方法。

0053

実施形態14:スルファサラジンを経口投与する、実施形態13の方法。

0054

実施形態15:スルファサラジンを対象に1日につき1000mgから3000mg投与する、実施形態13の方法。

0055

実施形態16:サリルマブとヒドロキシクロロキンを対象に投与する、実施形態1の方法。

0056

実施形態17:ヒドロキシクロロキンを経口投与する、実施形態16の方法。

0057

実施形態18:ヒドロキシクロロキンを対象に1日につき200mgから400mg投与する、実施形態16の方法。

0058

実施形態19:対象は、12週間治療した後に米国リウマチ学会のコアセット疾患指数で20%の改善を達成する、実施形態1〜18のいずれかの方法。

0059

実施形態20:対象は、12週間治療した後に米国リウマチ学会のコアセット疾患指数で50%の改善を達成する、実施形態1〜18のいずれかの方法。

0060

実施形態21:対象は、24週間治療した後に米国リウマチ学会のコアセット疾患指数で20%の改善を達成する、実施形態1〜18のいずれかの方法。

0061

実施形態22:対象は、24週間治療した後に米国リウマチ学会のコアセット疾患指数で50%の改善を達成する、実施形態1〜18のいずれかの方法。

0062

実施形態23:対象は、24週間治療した後に米国リウマチ学会のコアセット疾患指数で70%の改善を達成する、実施形態1〜18のいずれかの方法。

0063

実施形態24:対象は、治療前の対象と比べて、12週間治療した後に、低い疾患活動性スコアを達成する、実施形態1〜18のいずれかの方法。

0064

実施形態25:疾患活動性スコアは12週目に2.6以下である、実施形態24の方法。

0065

実施形態26:疾患活動性スコアは、治療開始から12週目の間に1.2より大きく低下する、実施形態24の方法。

0066

実施形態27:疾患活動性スコアは12週目に3.2以下である、実施形態24の方法。

0067

実施形態28:疾患活動性スコアは、治療開始から12週目の間に0.6より大きく低下する、実施形態24の方法。

0068

実施形態29:疾患活動性スコアは12週目に5.1以下である、実施形態24の方法。

0069

実施形態30:疾患活動性スコアは、治療開始から12週目の間に2.0より大きく(例えば、2.2、2.3、2.4、2.5以上)低下する、実施形態24の方法。

0070

実施形態31:対象は、12週間治療した後に、疾患活動性スコア(DAS)寛解を達成する、実施形態24の方法。

0071

実施形態32:疾患活動性スコア(DAS)はDAS28スコアである、実施形態24〜31のいずれかの方法。

0072

実施形態33:DAS28スコアは、12週間治療した後に、2.6未満である、実施形態32の方法。

0073

実施形態34:対象は、12週間治療した後に、米国リウマチ学会(ACR)基準の関節腫脹数(SJC)で改善を示す、実施形態1〜18のいずれかの方法。

0074

実施形態35:SJCは、治療開始から12週目の間に少なくとも8(例えば、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20)低下する、実施形態34の方法。

0075

実施形態36:対象は、12週間治療した後に、米国リウマチ学会(ACR)基準の圧痛関節数(TJC)で改善を示す、実施形態1〜18のいずれかの方法。

0076

実施形態37:TJCは、治療開始から12週目の間に少なくとも10(例えば、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20)低下する、実施形態36の方法。

0077

実施形態38:対象は、12週間治療した後に、米国リウマチ学会(ACR)基準の健康評価アンケート障害指数(HAQ−DI)で改善を示す、実施形態1〜18のいずれかの方法。

0078

実施形態39:ACR健康評価アンケート障害指数(HAQ−DI)スコアは、治療開始から12週目の間に少なくとも0.3(例えば、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9および1.0)低下する、実施形態38の方法。

0079

実施形態40:対象は、米国リウマチ学会(ACR)基準の疼痛視覚アナログスコア(VAS疼痛)で改善を示す、実施形態1〜18のいずれかの方法。

0080

実施形態41:ACRVAS Painスコアは、治療開始から12週目の間に少なくとも25(例えば、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40)低下する、実施形態40の方法。

0081

実施形態42:対象は、米国リウマチ学会(ACR)基準の疼痛の医師評価視覚的アナログスコア(医師VAS)で改善を示す、実施形態1〜18のいずれかの方法。

0082

実施形態43:ACR医師VASスコアは、治療開始から12週目の間に少なくとも30(例えば、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40)低下する、実施形態42の方法。

0083

実施形態44:対象は、米国リウマチ学会(ACR)基準の疼痛の患者評価視覚的アナログスコア(患者VAS)で改善を示す、実施形態1〜18のいずれかの方法。

0084

実施形態45:ACR患者VASスコアは、治療開始から12週目の間に少なくとも25(例えば、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40)低下する、実施形態42の方法。

0085

実施形態46:対象は、米国リウマチ学会(ACR)基準のC反応性タンパク(CRP)レベルで改善を示す、実施形態1〜18のいずれかの方法。

0086

実施形態47:CRPレベルは、治療開始から12週目の間に少なくとも30mg/dL(例えば、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、または40mg/dL)低下する、実施形態46の方法。

0087

実施形態48:対象は、治療を受けて12週目に、EULAR(欧州リウマチ学会)指数に従って良好な応答を示す、実施形態47の方法。

0088

実施形態49:対象は、治療前の対象と比べて、24週間治療した後に、低い疾患活動性スコアを達成する、実施形態1〜18のいずれかの方法。

0089

実施形態50:疾患活動性スコアは、24週目に2.6以下である、実施形態1〜18のいずれかの方法。

0090

実施形態51:疾患活動性スコアは、治療開始から24週目の間に1.2より大きく低下する、実施形態1〜18のいずれかの方法。

0091

実施形態52:疾患活動性スコアは、24週目に3.2以下である、実施形態1〜18のいずれかの方法。

0092

実施形態53:疾患活動性スコアは、治療開始から24週目の間に0.6より大きく低下する、実施形態1〜18のいずれかの方法。

0093

実施形態54:疾患活動性スコアは、24週目に5.1以下である、実施形態1〜18のいずれかの方法。

0094

実施形態55:有効量のサリルマブおよびメトトレキサートを対象に投与することを含み、対象は、抗TNF−αアンタゴニストを投与することによる有効ではない関節リウマチの治療を以前受けている、それを必要とする対象において関節リウマチを治療する方法。

0095

実施形態56:対象は、メトトレキサートを投与することによる有効ではない関節リウマチの治療を以前受けている、実施形態55の方法。

0096

実施形態57:メトトレキサートを、対象に1週間につき10mgから25mg投与する、実施形態55の方法。

0097

実施形態58:対象は哺乳動物である、実施形態55の方法。

0098

実施形態59:哺乳動物はヒトである、実施形態58の方法。

0099

実施形態60:ヒトは、アジアまたは太平洋地域出身の個体の子孫である、実施形態59の方法。

0100

実施形態61:アジアまたは太平洋地域出身の個体の子孫であるヒトに、メトトレキサートを1週間につき6mgから25mg投与する、実施形態60の方法。

0101

実施形態62:対象は、TNF−αアンタゴニストで少なくとも3カ月間治療を受けている、実施形態55の方法。

0102

実施形態63:対象はTNF−αアンタゴニストに不耐性であった、実施形態55の方法。

0103

実施形態64:TNF−αアンタゴニストは生物学的抗TNF−αアンタゴニストである、実施形態55〜63のいずれか1つの方法。

0104

実施形態65:TNF−αアンタゴニストは、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブおよびセルトリズマブからなる群から選択される、実施形態45の方法。

0105

実施形態66:サリルマブを1週間につき50mgから150mg投与する、実施形態55の方法。

0106

実施形態69:サリルマブを2週間につき100mgから200mg投与する、実施形態55の方法。

0107

実施形態70:対象は、12週間治療した後に米国リウマチ学会のコアセット疾患指数で20%の改善を達成する、実施形態55〜70のいずれかの方法。

0108

実施形態71:対象は、12週間治療した後に米国リウマチ学会のコアセット疾患指数で50%の改善を達成する、実施形態55〜70のいずれかの方法。

0109

実施形態72:対象は、24週間治療した後に米国リウマチ学会のコアセット疾患指数で20%の改善を達成する、実施形態55〜70のいずれかの方法。

0110

実施形態73:対象は、24週間治療した後に米国リウマチ学会のコアセット疾患指数で50%の改善を達成する、実施形態55〜70のいずれかの方法。

0111

実施形態74:対象は、24週間治療した後に米国リウマチ学会のコアセット疾患指数で70%の改善を達成する、実施形態55〜70のいずれかの方法。

0112

実施形態75:対象は、治療前の対象と比べて、12週間治療した後に、低い疾患活動性スコアを達成する、実施形態55〜70のいずれかの方法。

0113

実施形態76:疾患活動性スコアは、12週目に2.6以下である、実施形態55〜70のいずれかの方法。

0114

実施形態77:疾患活動性スコアは、治療開始から12週目の間に1.2より大きく低下する、実施形態55〜70のいずれかの方法。

0115

実施形態78:疾患活動性スコアは、12週目に3.2以下である、実施形態55〜70のいずれかの方法。

0116

実施形態79:疾患活動性スコアは、治療開始から12週目の間に0.6より大きく低下する、実施形態55〜70のいずれかの方法。

0117

実施形態80:疾患活動性スコアは、12週目に5.1以下である、実施形態55〜70のいずれかの方法。

0118

実施形態81:疾患活動性スコアは、治療開始から12週目の間に2.0より大きく(例えば、2.2、2.3、2.4、2.5以上)低下する、実施形態55〜70のいずれかの方法。

0119

実施形態82:対象は、12週間治療した後にDAS寛解を達成する、実施形態55〜70のいずれかの方法。

0120

実施形態83:疾患活動性スコア(DAS)はDAS28スコアである、実施形態55〜70のいずれかの方法。

0121

実施形態84:DAS28スコアは、12週間治療した後に2.6未満である、実施形態83の方法。

0122

実施形態85:対象は、12週間治療した後に、米国リウマチ学会(ACR)基準の関節腫脹数(SJC)で改善を示す、実施形態55〜70のいずれかの方法。

0123

実施形態86:SJCは、治療開始から12週目の間に少なくとも8(例えば、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20)低下する、実施形態85の方法。

0124

実施形態87:対象は、12週間治療した後に、米国リウマチ学会(ACR)基準の圧痛関節数(TJC)で改善を示す、実施形態55〜70のいずれかの方法。

0125

実施形態88:TJCは、治療開始から12週目の間に少なくとも10(例えば、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20)低下する、実施形態87の方法。

0126

実施形態89:対象は、12週間治療した後に、米国リウマチ学会(ACR)基準の健康評価アンケート障害指数(HAQ−DI)で改善を示す、実施形態55〜70のいずれかの方法。

0127

実施形態90:ACR健康評価アンケート障害指数(HAQ−DI)スコアは、治療開始から12週目の間に少なくとも0.3(例えば、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9および1.0)低下する、実施形態89の方法。

0128

実施形態91:対象は、米国リウマチ学会(ACR)基準の疼痛の視覚的アナログスコア(VAS疼痛)で改善を示す、実施形態55〜70のいずれかの方法。

0129

実施形態92:ACRVAS Painスコアは、治療開始から12週目の間に少なくとも25(例えば、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40)低下する、実施形態91の方法。

0130

実施形態93:対象は、米国リウマチ学会(ACR)基準の疼痛の医師評価視覚的アナログスコア(医師VAS)で改善を示す、実施形態55〜70のいずれかの方法。

0131

実施形態94:ACR医師VASスコアは、治療開始から12週目の間に少なくとも30(例えば、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40)低下する、実施形態93の方法。

0132

実施形態95:対象は、米国リウマチ学会(ACR)基準の疼痛の患者評価視覚的アナログスコア(患者VAS)で改善を示す、実施形態55〜70のいずれかの方法。

0133

実施形態96:ACR患者VASスコアは、治療開始から12週目の間に少なくとも25(例えば、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40)低下する、実施形態95の方法。

0134

実施形態97:対象は、米国リウマチ学会(ACR)基準のC反応性タンパク(CRP)レベルで改善を示す、実施形態55〜70のいずれかの方法。

0135

実施形態98:CRPレベルは、治療開始から12週目の間に少なくとも30mg/dL(例えば、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、または40mg/dL)低下する、実施形態97の方法。

0136

実施形態99:対象は、治療を受けて12週目に、EULAR(欧州リウマチ学会)指数に従って良好な応答を示す、実施形態55〜70のいずれかの方法。

0137

実施形態100:対象は、治療前の対象と比べて、24週間治療した後に、低い疾患活動性スコアを達成する、実施形態55〜70のいずれかの方法。

0138

実施形態101:疾患活動性スコアは24週目に2.6以下である、実施形態55〜70のいずれかの方法。

0139

実施形態102:疾患活動性スコアは、治療開始から24週目の間に1.2より大きく低下する、実施形態55〜70のいずれかの方法。

0140

実施形態103:疾患活動性スコアは24週目に3.2以下である、実施形態55〜70のいずれかの方法。

0141

実施形態104:疾患活動性スコアは、治療開始から24週目の間に0.6より大きく低下する、実施形態55〜70のいずれかの方法。

0142

実施形態105:疾患活動性スコアは24週目に5.1以下である、実施形態55〜70のいずれかの方法。

0143

実施形態106:有効量のサリルマブ、ならびにレフルノミド、スルファサラジンおよびヒドロキシクロロキンからなる群のメンバーを含む医薬組成物。

0144

実施形態107:メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジンおよび/または
ヒドロキシクロロキンを投与することによる治療を以前受けている対象において、関節リウマチを治療する方法であって、有効量のサリルマブ(SAR153191)を対象に投与することを含む方法。

0145

実施形態108:対象は、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジンおよび/またはヒドロキシクロロキンを投与することによる、有効ではない関節リウマチの治療を以前受けている、実施形態107の方法。

0146

実施形態108:サリルマブを単剤療法として投与する、実施形態107の方法。

0147

実施形態109:メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジンおよび/またはヒドロキシクロロキンをサリルマブと一緒に投与する、実施形態108の方法。

0148

実施形態110:サリルマブおよびメトトレキサートを一緒に投与する、実施形態108の方法。

0149

実施形態111:メトトレキサートを1週間につき6mgから25mg投与する、実施形態110の方法。

0150

実施形態112:サリルマブを1週間につき50mgから150mg投与する、実施形態107〜111のいずれかの方法。

0151

実施形態113:サリルマブを2週間につき100mgから200mg投与する、実施形態107〜111のいずれかの方法。

0152

実施形態113B:サリルマブを2週間につき100mg投与する、実施形態1〜6のいずれかの方法。

0153

実施形態114:サリルマブを2週間につき150mg投与する、実施形態107〜111のいずれかの方法。

0154

実施形態115:サリルマブを2週間につき200mg投与する、実施形態107〜111のいずれかの方法。

0155

実施形態116:対象は、12週間治療した後に米国リウマチ学会のコアセット疾患指数で20%の改善(ACR20)を達成する、実施形態107〜115のいずれかの方法。

0156

実施形態117:対象は、12週間治療した後に米国リウマチ学会のコアセット疾患指数で50%の改善(ACR50)を達成する、実施形態107〜115のいずれかの方法。

0157

実施形態118:対象は、12週間治療した後に米国リウマチ学会のコアセット疾患指数で70%の改善(ACR70)を達成する、実施形態107〜115のいずれかの方法。

0158

実施形態119:
a. サリルマブを含む医薬組成物、および
b.医薬として連続してまたは同時に使用するための、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジンまたはヒドロキシクロロキンを含む医薬組成物
の組み合わせ。

0159

実施形態120:対象は、24週間治療した後に米国リウマチ学会のコアセット疾患指数で20%の改善(ACR20)を達成する、実施形態107〜119のいずれかの方法。

0160

実施形態121:サリルマブ200mgの用量により、24週間治療した後に米国リウマチ学会のコアセット疾患指数(ACR20)で66%の改善を達成する、実施形態120の方法。

0161

実施形態122:サリルマブ150mgの用量により、24週間治療した後に米国リウマチ学会のコアセット疾患指数(ACR20)で58%の改善を達成する、実施形態120の方法。

0162

実施形態123:16週目に健康評価アンケート障害指数(HAQ−DI)のベースラインにおける変化により測定されたとき、身体機能における改善を達成する、実施形態120の方法。

0163

実施形態124:ヴァン・デル・ハイデ−トータルシャープスコア変法(mTSS)における変化により測定されたとき、52週目に構造的損傷の進行の阻害を達成する、実施形態120の方法。

0164

実施形態125:サリルマブ200mgの用量により、mTSSスコア0.25を達成する、実施形態124の方法。

0165

実施形態126:mTSSにより評価されるとき、プラセボ+メトトレキサートでのX線検査上の進行と比較して、52週目にX線検査上の進行において約90%の低減を達成する、実施形態120の方法。

0166

実施形態127:サリルマブ150mgの用量により、mTSSスコア0.90を達成する、実施形態120の方法。

0167

実施形態128:サリルマブを抗生物質と組み合わせて投与する、実施形態120の方法。

0168

実施形態129:抗生物質は、アミカシンゲンタマイシンカナマイシンネオマイシンネチルマイシントブラマイシンパロモマイシンスペクチノマイシンゲルダナマイシンハービマイシンリファキシミンストレプトマイシン、ロラカルベフ、エルタペネムドリペネム、‘イミペネム‘/シラスタチンメロペネムセファドロキシルセファゾリン、’セファロチン‘(Cefalotin)またはセファロチン(Cefalothin)、セファレキシンセファクロルセファマンドールセフォキシチンセフプロジルセフロキシムセフィキシムセフジニルセフジトレンセフォペラゾンセフォタキシムセフポドキシムセフタジジムセフチブテンセフチゾキシムセフトリアキソンセフェピムセフタロリンフォサミルセフトビプロールテイコプラニンバンコマイシンテラバンシンクリンダマイシンリンコマイシンダプトマイシンアジスロマイシンクラリスロマイシン、ジリスマイシンエリスロマイシンロキシスロマイシントロレアンドマイシンテリスロマイシンスピラマイシンアズトレオナムフラゾリドンニトロフラントインリネゾリド、ポシゾリド、ラデゾリド、トレゾリド、アモキシシリンアンピシリン、アズロシリンカルベニシリンクロキサシリンジクロキサシリンフルクロキサシリンメズロシリンメチシリン
ナフシリンオキサシリンペニシリンGペニシリンVピペラシリン、ペニシリンG、テモシリン、チカルシリン、アモキシシリン/クラブラネート、アンピシリン/スルバクタム、ピペラシリン/タゾバクタム、チカルシリン/クラブラネート、バシトラシンコリスチンポリミキシンBシプロフロキサシンエノキサシンガチフロキサシンレボフロキサシンロメフロキサシンモキシフロキサシンナリジクス酸ノルフロキサシンオフロキサシントロバフロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、マフェニドスルファセタミドスルファジアジンスルファジアジン銀スルファジメトキシンスルファメチゾールスルファメトキサゾールスルファニルイミド、スルファサラジン、スルフィソキサゾール、‘トリメトプリム’−スルファメトキサゾール(コトリモキサゾール)(TMP−SMX)、スルホンアミドクリソイジンデメクロサイクリンドキシサイクリンミノサイクリンオキシテトラサイクリンテトラサイクリンクロファジミンダプソンカプレオマイシンサイクロセリンエタンブトールエチオナミドイソニアジドピラジナミド、‘リファンピシン’、リファブチンリフペンチンアルスフェナミンクロラムフェニコールホスホマイシンフシジン酸メトロニダゾールムピロシンプラテンシマイシン、キヌプリスチンダルホプリスチンチアンフェニコールチゲサイクリンチニダゾールおよびトリメトプリムからなる群から選択される、実施形態128の方法。

0169

実施形態130:
a)包装材
b) 配列番号2および配列番号3を含む抗体、またはそのバイオシミラー、ならびに
c) 抗体またはそのバイオシミラーは、重篤感染症または敗血症発症している患者においては中止すべきであることを示す、前記包装材内に収められた表示または添付文書
を含む製品

0170

実施形態131:抗体またはそのバイオシミラー150mg/1mLを含む単回使用バイアルをさらに含む、実施形態130に記載の製品。

0171

実施形態132:抗体またはそのバイオシミラー200mg/1mLを含む単回使用バイアルをさらに含む、実施形態130に記載の製品。

0172

実施形態133:抗体またはそのバイオシミラー150mg/1mLを含む単回使用充填済みシリンジをさらに含む、実施形態130に記載の製品。

0173

実施形態134:抗体またはそのバイオシミラー200mg/1mLを含む単回使用充填済みシリンジをさらに含む、実施形態130に記載の製品。

0174

実施形態135:表示または添付文書は、以下の情報を含む印刷された記載を含む、実施形態130の製品:

0175

0176

実施形態136:治療上有効量のサリルマブを対象に投与することを含み、対象は、以前の3カ月以内に生物学的薬剤を受けていない、それを必要とする対象において関節リウマチを治療する方法。

0177

実施形態137:サリルマブを2週間ごとに約150mgから約200mg投与する、実施形態136の方法。

0178

実施形態138:対象にメトトレキサートも投与する、実施形態136の方法。

0179

実施形態139:対象は、サリルマブ投与前少なくとも6週間、メトトレキサートを受けていた、実施形態138の方法。

0180

実施形態140:対象は、サリルマブ投与前少なくとも12週間、メトトレキサートを受けていた、実施形態138の方法。

0181

実施形態141:対象は、サリルマブ投与前3カ月以内に、別のレフルノミド、スルファサラジンまたはヒドロキシクロロキンを投与されていなかった、実施形態138の方法。

0182

実施形態142:メトトレキサートを1週間につき約6mgから25mg投与する、実施形態138の方法。

0183

実施形態143:対象は、関節リウマチ以外に自己免疫疾患に罹患していない、実施形態136の方法。

0184

実施形態144:サリルマブを投与するとき、対象は、4週間グルココルチコイド非経口または関節内投与を受けていない、実施形態136の方法。

0185

実施形態145:治療上有効量のサリルマブを対象集団に投与することを含み、対象集団の50%より多くが52週間後にACR20応答を示す、それを必要とする対象集団において関節リウマチを治療する方法。

0186

実施形態146:対象集団の35%より多くが、52週間後にACR50応答を示す、実施形態145の方法。

0187

実施形態147:対象集団の20%より多くが、52週間後にACR70応答を示す、実施形態145の方法。

0188

実施形態148:対象集団の10%より多くが、少なくとも連続する24週間ACR70応答を示す、実施形態145の方法。

0189

実施形態149:サリルマブを2週間ごとに約150mgから約200mg投与する、実施形態145の方法。

0190

実施形態150:対象集団はメトトレキサートも投与される、実施形態145の方法。

0191

実施形態151:メトトレキサートを1週間につき約6mgから25mg投与する、実施形態150の方法。

0192

実施形態152:対象集団の平均HAQ−DIが、52週間後に1.0未満である、実施形態145の方法。

0193

実施形態153:対象集団の平均変法トータルシャープスコアは、52週間後に1.0未満である、実施形態145の方法。

0194

実施形態154:対象集団の平均DAS28−CRPが、52週間後に3未満である、実施形態145の方法。

0195

実施形態155:対象集団の平均骨びらんスコアは、52週間後に0.5未満である、実施形態145の方法。

0196

実施形態156:対象集団の平均JSNスコアは、52週間後に0.5未満である、実施形態145の方法。

0197

実施形態157:
a. サリルマブを2週間につき150mgまたは2週間につき200mg、および
b.メトトレキサート
を対象に投与することを含み、
対象は、メトトレキサート投与前少なくとも6週間メトトレキサートを受けていた、それを必要とする対象において関節リウマチを治療する方法。

0198

実施形態158:対象は、サリルマブ投与前少なくとも12週間メトトレキサートを受けていた、実施形態157の方法。

0199

実施形態159:対象にメトトレキサートを1週間につき6mgから25mg投与することを含む、実施形態157または158の方法。

0200

実施形態160:対象に有効量のサリルマブを投与することを含む、RAを罹患している対象において構造的損傷の進行を阻害する方法。

0201

実施形態161:対象は、少なくとも24週間治療した後に、変法ヴァン・デル・ハイデトータルシャープスコア(mTSS)のベースライン(BL)からの変化が最大で0.6を達成する、実施形態160に記載の方法。

0202

実施形態162:対象は、少なくとも52週間治療した後に、変法ヴァン・デル・ハイデトータルシャープスコア(mTSS)のベースライン(BL)からの変化が最大で1を達成する、実施形態160または161に記載の方法。

0203

実施形態163:対象は、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジンおよびヒドロキシクロロキンからなる群から選択される少なくとも1種の疾患修飾抗リウマチ薬(DMARD)を投与することによる有効ではない関節リウマチの治療を以前受けている、実施形態160〜162のいずれか1つに記載の方法。

0204

実施形態164:有効量のサリルマブならびに有効量のメトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジンおよび/またはヒドロキシクロロキンを対象に投与することを含む、実施形態160〜163のいずれかの方法。

0205

実施形態165:有効量のサリルマブおよび有効量のメトトレキサートを対象に投与することを含む、実施形態160〜164のいずれかの方法。

0206

実施形態166:サリルマブおよびメトトレキサートを少なくとも52週間投与する、実施形態165の方法。

0207

実施形態167:メトトレキサートを1週間につき6mgから25mg投与する、実施形態165〜166のいずれかの方法。

0208

実施形態168:サリルマブを皮下投与する、実施形態160〜167のいずれかの方法。

0209

実施形態169:サリルマブを2週間につき150mg投与する、実施形態160〜168のいずれかの方法。

0210

実施形態170:サリルマブを2週間につき200mg投与する、実施形態160〜168のいずれかの方法。

0211

実施形態171:サリルマブを2週間につき100mgから250mg投与する、実施形態160〜168のいずれかの方法。

0212

実施形態172:サリルマブを2週間につき150mgから200mg投与する、実施形態160〜168のいずれかの方法。

0213

実施形態173:対象は、少なくとも24週間治療した後に、変法ヴァン・デル・ハイデトータルシャープスコア(mTSS)のベースライン(BL)からの変化が最大で0.6を達成する、実施形態169の方法。

0214

実施形態174:対象は、少なくとも24週間治療した後に、変法ヴァン・デル・ハイデトータルシャープスコア(mTSS)のベースライン(BL)からの変化が約0.54を達成する、実施形態169の方法。

0215

実施形態175:対象は、少なくとも52週間治療した後に、変法ヴァン・デル・ハイデトータルシャープスコア(mTSS)のベースライン(BL)からの変化が最大で1以下を達成する、実施形態169の方法。

0216

実施形態176:対象は、少なくとも52週間治療した後に、変法ヴァン・デル・ハイデトータルシャープスコア(mTSS)のベースライン(BL)からの変化が約0.90を達成する、実施形態169の方法。

0217

実施形態177:対象は、少なくとも24週間治療した後に、変法ヴァン・デル・ハイデトータルシャープスコア(mTSS)のベースライン(BL)からの変化が最大で0.2を達成する、実施形態170の方法。

0218

実施形態178:対象は、少なくとも24週間治療した後に、変法ヴァン・デル・ハイデトータルシャープスコア(mTSS)のベースライン(BL)からの変化が約0.13を達成する、実施形態170の方法。

0219

実施形態179:対象は、少なくとも52週間治療した後に、変法ヴァン・デル・ハイデトータルシャープスコア(mTSS)のベースライン(BL)からの変化が最大で0.3を達成する、実施形態170の方法。

0220

実施形態180:対象は、少なくとも52週間治療した後に、変法ヴァン・デル・ハイデトータルシャープスコア(mTSS)のベースライン(BL)からの変化が約0.25を達成する、実施形態170の方法。

0221

実施形態181:対象に有効量のサリルマブを投与することを含む、関節リウマチに罹患している対象において身体機能を改善する方法。

0222

実施形態182:対象は、少なくとも16週間治療した後に、健康評価アンケート障害指数(HAQ−DI)のベースライン(BL)からの変化が少なくとも−0.5を達成する、実施形態181の方法。

0223

実施形態183:対象は、少なくとも24週間治療した後に、健康評価アンケート障害指数(HAQ−DI)のベースライン(BL)からの変化が少なくとも−0.6を達成する、実施形態181の方法。

0224

実施形態184:対象は、少なくとも52週間治療した後に、健康評価アンケート障害指数(HAQ−DI)のベースライン(BL)からの変化が少なくとも−0.7を達成する、実施形態181の方法。

0225

実施形態185:対象は、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジンおよびヒドロキシクロロキンからなる群から選択される少なくとも1種の疾患修飾抗リウマチ薬(DMARD)を投与することによる有効ではない関節リウマチの治療を以前受けている
、実施形態181〜185のいずれか1つの方法。

0226

実施形態186:有効量のサリルマブならびに有効量のメトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジンおよび/またはヒドロキシクロロキンを対象に投与することを含む、実施形態181〜185のいずれかの方法。

0227

実施形態187:有効量のサリルマブおよび有効量のメトトレキサートを対象に投与することを含む、実施形態181〜185のいずれかの方法。

0228

実施形態188:サリルマブおよびメトトレキサートを少なくとも16週間、24週間または52週間投与する、実施形態187の方法。

0229

実施形態189:メトトレキサートを1週間につき6mgから25mg投与する、実施形態186〜188のいずれかの方法。

0230

実施形態190:サリルマブを皮下投与する、実施形態181〜189のいずれかの方法。

0231

実施形態191:サリルマブを2週間につき150mg投与する、実施形態181〜190のいずれかの方法。

0232

実施形態192:サリルマブを2週間につき200mg投与する、実施形態181〜190のいずれかの方法。

0233

実施形態193:サリルマブを2週間につき100mgから250mg投与する、実施形態181〜190のいずれかの方法。

0234

実施形態194:サリルマブを2週間につき150mgから200mg投与する、実施形態181〜190のいずれかの方法。

0235

実施形態195:対象は、少なくとも16週間治療した後に、健康評価アンケート障害指数(HAQ−DI)のベースライン(BL)からの変化が少なくとも−0.5を達成する、実施形態191の方法。

0236

実施形態196:対象は、少なくとも24週間治療した後に、健康評価アンケート障害指数(HAQ−DI)のベースライン(BL)からの変化が少なくとも−0.6を達成する、実施形態191の方法。

0237

実施形態197:対象は、少なくとも52週間治療した後に、健康評価アンケート障害指数(HAQ−DI)のベースライン(BL)からの変化が少なくとも−0.7を達成する、実施形態191の方法。

0238

実施形態198:対象は、少なくとも16週間治療した後に、健康評価アンケート障害指数(HAQ−DI)のベースライン(BL)からの変化が少なくとも−0.6を達成する、実施形態192の方法。

0239

実施形態199:対象は、少なくとも24週間治療した後に、健康評価アンケート障害指数(HAQ−DI)のベースライン(BL)からの変化が少なくとも−0.6を達成する、実施形態192の方法。

0240

実施形態200:対象は、少なくとも52週間治療した後に、健康評価アンケート障害指数(HAQ−DI)のベースライン(BL)からの変化が少なくとも−0.8を達成する、実施形態192の方法。

0241

実施形態201:関節リウマチに罹患している対象において構造的損傷の進行を阻害する方法で使用するためのサリルマブ。

0242

実施形態202:関節リウマチに罹患している対象において身体機能を改善する方法で使用するためのサリルマブ。

0243

実施形態203:関節リウマチに罹患している対象において身体機能を改善する方法で使用するための医薬組成物を製造するためのサリルマブの使用。

0244

実施形態204:関節リウマチに罹患している対象において構造的損傷の進行を阻害する方法で使用するための医薬組成物を製造するためのサリルマブの使用。

0245

本開示は、関節リウマチ(RA)を治療し、かつRAの少なくとも1つの症状を改善するための、医薬組成物ならびにこれらの組成物の使用方法を提供する。これらの組成物は、ヒトインターロイキン−6受容体(hlL−6R)に特異的に結合する少なくとも1つの抗体と、場合により、疾患修飾抗リウマチ薬(DMARD)などの少なくとも1つのさらなる治療剤とを含む。

0246

抗hlL−6R抗体
本開示は、hlL−6Rに特異的に結合するヒト抗体またはこの抗原結合断片を患者に投与することを含む方法を含む。本明細書で使用する場合、「hlL−6R」という用語は、ヒトインターロイキン−6(IL−6)に特異的に結合するヒトサイトカイン受容体を意味する。ある特定の実施形態では、患者に投与される抗体は、hlL−6Rの細胞外ドメインに特異的に結合する。hlL−6Rの細胞外ドメインは、配列番号1のアミノ酸配列に示されている。

0247

特に別途示されない限り、「抗体」という用語は、本明細書で使用する場合、2本の免疫グロブリン重鎖と2本の免疫グロブリン軽鎖を含む抗体分子(すなわち、「全抗体分子」)ならびにこれらの抗原結合断片を包含すると理解されるべきである。抗体の「抗原結合部分」、抗体の「抗原結合断片」などの用語は、本明細書で使用する場合、抗原と特異的に結合して複合体を形成する、任意の天然に存在するか、酵素によって得ることができるか、合成によるか、もしくは遺伝子操作されたポリペプチドまたは糖タンパク質を含む。抗体の抗原結合断片は、抗体可変ドメインおよび(場合により)抗体定常ドメインをコードするDNAの操作ならびに発現を含むタンパク質分解または組換え遺伝子操作技術などの任意の適切な標準技術を使用して、例えば、全抗体分子から得られる。このようなDNAは公知であり、および/または、例えば、商業的なソースDNAライブラリー(例えば、ファージ抗体ライブラリーを含めて)から容易に入手可能であるか、もしくは合成することができる。DNAは、シークエンシングしてかつ化学的に操作するかまたは分子生物学的手法を使用することによって操作して、例えば、1つまたはそれ以上の可変ドメインおよび/もしくは定常ドメインを適切な構造に配置すること、もしくは、コドンを導入すること、システイン残基を作ること、アミノ酸改変し、付加し、もしくは欠失させることなどが可能である。

0248

抗原結合断片の非限定例としては、以下のものが挙げられる:(i)Fab断片;(ii)F(ab’)2断片;(iii)Fd断片;(iv)Fv断片;(v)一本鎖Fv(
scFv)分子;(vi)dAb断片;および(vii)抗体の超可変領域(例えば、単離された相補性決定領域(CDR))を模倣するアミノ酸残基からなる最小認識単位ダイアボディトリアディテトラボディおよびミニボディなどの、他の操作された分子も、本明細書で使用する場合、「抗原結合断片」という表現内に包含される。

0249

抗体の抗原結合断片は、少なくとも1つの可変ドメインを典型的には含んでいる。可変ドメインは、任意の大きさでよくまたは任意のアミノ酸組成であってよく、一般的に、1つまたはそれ以上のフレームワーク配列に隣接する少なくとも1つのCDRを含むか、または1つまたはそれ以上のフレームワーク配列とともにフレーム内にある少なくとも1つのCDRを含んでいる。VLドメインに関連するVHドメインを有する抗原結合断片では、VHドメインおよびVLドメインは、互いに相対的に任意の適切な配置に位置することができる。例えば、可変領域は、ダイマーであってよく、VH−VHダイマー、VH−VLダイマーまたはVL−VLダイマーを含んでいてよい。または、抗体の抗原結合断片は、モノマーのVHドメインまたはVLドメインを含んでいてもよい。

0250

ある特定の実施形態では、抗体の抗原結合断片は、少なくとも1つの定常ドメインに共有結合した少なくとも1つの可変ドメインを含んでいてもよい。本発明の抗体の抗原結合断片の中に見出し得る可変ドメインおよび定常ドメインの非限定的で例示的な構造としては、以下のものが挙げられる:(i)VH−CH1;(ii)VH−CH2;(iii)VH−CH3;(iv)VH−CH1−CH2;(v)VH−CH1−CH2−CH3;(vi)VH−CH2−CH3;(vii)VH−CL;(viii)VL−CH1;(ix)VL−CH2;(x)VL−CH3;(xi)VL−CH1−CH2;(xii)VL−CH1−CH2−CH3;(xiii)VL−CH2−CH3;および(xiv)VL−CL。上に列挙した例示的な任意の構造を含め、任意の構造の可変ドメインおよび定常ドメインでは、可変ドメインおよび定常ドメインは、互いに直接連結していてもよく、またはヒンジ領域もしくはリンカー領域の全部もしくは一部によって連結していてもよい。ヒンジ領域は、単一ポリペプチド分子中の隣接する可変ドメインおよび/または定常ドメインの間の可撓性結合または半可撓性結合を生じる少なくとも2つ(例えば、5、10、15、20、40、60以上)のアミノ酸からなることができる。さらに、本発明の抗体の抗原結合断片は、お互いに非共有会合にある、および/もしくは1つまたはそれ以上のモノマーのVHドメインもしくはVLドメインと非共有会合にある(例えば、ジスルフィド結合によって)、上に列挙した任意の可変ドメイン構造および定常ドメイン構造のホモダイマーまたはヘテロダイマー(または他のマルチマー)を含むことができる。

0251

「特異的に結合する」という用語は、抗体またはこの抗原結合断片が、生理学的条件下で比較的安定な、抗原との複合体を形成することを意味する。特異的な結合は、解離定数が少なくとも約1×10−6M以下であることによって特徴付けることができる。他の実施形態では、解離定数は、少なくとも約1×10−7M、1×10−8M、または1×10−9Mである。2つの分子が特異的に結合するかどうかを決定する方法は、当分野で周知であり、例えば、平衡透析表面プラズモン共鳴などが挙げられる。

0252

全抗体分子と同様に、抗原結合断片は、単一特異的または多特異的(例えば、二重特異性)であってもよい。抗体の多特異的な抗原結合断片は、少なくとも2つの異なる可変ドメインを典型的には含み、それぞれの可変ドメインは、別個の抗原に特異的に結合可能であるか、または同じ抗原の異なるエピトープに特異的に結合可能である。本明細書に開示する例示的な二重特異的な抗体フォーマットを含めて、任意の多特異的な抗体フォーマットを、当分野で利用可能な通常の技術を使用し、本発明の抗体の抗原結合断片と関連して使用に適用することができる。

0253

具体的な実施形態では、本発明の方法で使用するための抗体または抗体断片は、多特異
的な抗体であってもよく、この多特異的な抗体は、1つの標的ポリペプチドの様々なエピトープに特異的であってもよく、または、1つより多い標的ポリペプチドのエピトープに特異的な抗原結合ドメインを含んでいてもよい。本発明と関連して使用可能な例示的な二重特異的な抗体フォーマットは、第1の免疫グロブリンIg)CH3ドメインおよび第2のIgCH3ドメインの使用を含み、第1および第2のIgCH3ドメインは、少なくとも1つのアミノ酸によってお互いに異なり、かつ少なくとも1つのアミノ酸相違によって、アミノ酸相違のない二重特異的な抗体と比較して、タンパク質Aに対する二重特異的な抗体の結合性が低下している。一実施形態では、第1のIgCH3ドメインは、タンパク質Aに結合し、第2のIgCH3ドメインは、タンパク質A結合性を低下または消失させる変異、例えば、H95R改変(IMGTエクソン番号付けによる;EU番号付けにおいてはH435R)を含む。第2のCH3は、さらに、Y96F改変(IMGTによる;EUにおいてはY436F)を含むことができる。第2のCH3の中に見出し得るさらなる改変としては:lgG1抗体の場合には、D16E、L18M、N44S、K52N、V57MおよびV82I(IMGTによる;EUにおいては、D356E、L358M、N384S、K392N、V397MおよびV422I);lgG2抗体の場合には、N44S、K52NおよびV82I(IMGT;EUにおいては、N384S、K392NおよびV422I);ならびにlgG4抗体の場合には、Q15R、N44S、K52N、V57M、R69K、E79QおよびV82I(IMGTによる;EUにおいては、Q355R、N384S、K392N、V397M、R409K、E419QおよびV422I)が挙げられる。上述の二重特異的な抗体フォーマットの変形は、本発明の範囲内であると企図される。

0254

他の具体的な実施形態では、抗体はサリルマブ(SAR153191)である。サリルマブの重鎖可変領域は、配列番号2の配列を含む。

0255

サリルマブの軽鎖可変領域は、配列番号3の配列を含む。

0256

中和する」または「ブロックする」抗体とは、本明細書で使用する場合、hlL−6Rへの結合がhlL−6の生物活性を阻害する抗体を指すことを意図している。hlL−6の生物活性の阻害は、hlL−6誘発細胞活性化およびhlL−6RへのhlL−6結合などの、当分野で公知のhlL−6生物活性の1つまたはそれ以上の指標を測定することによって評価することができる(以下の例を参照)。

0257

本明細書に開示する全ヒト抗IL−6R抗体は、相応する生殖細胞系配列と比較して、重鎖ならびに軽鎖の可変ドメインのフレームワーク領域および/またはCDR領域に、1つまたはそれ以上のアミノ酸の置換、挿入および/または欠失を含んでいてもよい。このような変異は、本明細書に開示するアミノ酸配列と、例えば、公共の抗体配列データベースから入手可能な生殖細胞系配列とを比較することによって簡単に確認することができる。本発明は、本明細書に開示する任意のアミノ酸配列から得られる抗体およびこれらの抗原結合断片を含み、1つまたはそれ以上のフレームワーク領域および/またはCDR領域の中の1つまたはそれ以上のアミノ酸が、相応する生殖細胞系残基または相応する生殖細胞系残基の保存アミノ酸置換(天然または非天然)に復帰突然変異される(このような配列の変化は、本明細書では、「生殖細胞系復帰突然変異」とする)。当業者は、本明細書に開示する重鎖および軽鎖の可変領域の配列を始めとする、1つまたはそれ以上の個々の生殖細胞系復帰突然変異またはこれらの組み合わせを含む様々な抗体および抗原結合断片を容易に生成することができる。ある特定の実施形態では、VHドメインならびに/またはVLドメイン内の全てのフレームワーク残基および/もしくはCDR残基が、生殖細胞系配列へと復帰突然変異される。他の実施形態では、ある特定の残基のみが、例えばFR1の最初の8アミノ酸の中にもしくはFR4の最後の8アミノ酸の中にみられる変異した残基のみが、またはCDR1、CDR2もしくはCDR3の中にみられる変異した残基の
みが、生殖細胞系配列へと復帰突然変異される。さらに、本発明の抗体は、フレームワーク領域および/またはCDR領域内に2つ以上の生殖細胞系復帰突然変異の任意の組み合わせを含んでいてもよく、すなわち、ある特定の個々の残基が生殖細胞系配列へと復帰突然変異される一方、生殖細胞系配列とは異なるある特定の他の残基は維持される。いったん得られたら、1つまたはそれ以上の生殖細胞系復帰突然変異を含む抗体および抗原結合断片を、改善された結合特異性、高められた結合親和性、改善されたかもしくは高められたアンタゴニスト生物特性またはアゴニスト生物特性(場合によっては)、低下した免疫原性などの1つまたはそれ以上の望ましい特性について、簡単に試験することができる。このような一般的な方法で得られる抗体および抗原結合断片は、本発明内に包含される。

0258

「エピトープ」という用語は、パラトープとして公知の抗体分子の可変領域にある特異的な抗原結合部位相互作用する抗原決定基を指す。単一抗原が、1つより多いエピトープを有することができる。エピトープは、立体構造であってもよく、または線形であってもよい。立体構造エピトープは、線形ポリペプチド鎖の様々なセグメントから、空間的に並列に並べられたアミノ酸によって作られる。線形エピトープは、ポリペプチド鎖中の隣接するアミノ酸残基によって作られるものである。ある特定の場合には、エピトープは、抗原上に糖の部分、ホスホリル基、またはスルホニル基を含んでいてもよい。

0259

抗hlL−6Rは、サリルマブ(SAR153191)であり得る。一実施形態では、サリルマブは、配列番号2の重鎖可変領域と配列番号3の軽鎖可変領域とを含む抗体であると定義される。

0260

DMARD
疾患修飾抗リウマチ薬(DMARD)としては、メトトレキサート、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキンおよびレフルノミドが挙げられる。本開示の組成物および方法によれば、DMARDを以下のように投与することができる。メトトレキサートを、経口でまたは筋肉内に1週間につき10mgから25mg投与することができる。別の実施形態では、アジア−太平洋地域出身の患者またはアジア−太平洋地域出身のヒトの子孫である患者に、メトトレキサートを、経口でまたは筋肉内に1週間につき6mgから25mg投与する。アジア−太平洋地域としては、台湾、韓国、マレーシアフィリピン、タイおよびインドが挙げられる。ある特定の実施形態では、メトトレキサートを、1週間につき6mgから12mg、10mgから15mg、15mgから20mgおよび20mgから25mg投与する。他の実施形態では、メトトレキサートを、1週間につき6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24または25mg投与する。レフルノミドを、経口で1日につき10mgから20mg投与することができる。ある特定の実施形態では、レフルノミドを、1日につき10mgから12mg、12mgから15mg、15mgから17mgおよび18mgから20mg投与することができる。他の実施形態では、レフルノミドを、1日につき10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20mg投与する。スルファサラジンを、経口で1日につき1000mgから3000mg投与することができる。ある特定の実施形態では、スルファサラジンを、1日につき1000mgから1400mg、1400mgから1800mg、1800mgから2200mg、2200mgから2600mgおよび2600mgから3000mg投与することができる。他の実施形態では、スルファサラジンを、1日につき1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2100、2200、2300、2400、2500、2600、2700、2800、2900または3000mg投与する。ヒドロキシクロロキンを、経口で1日につき200mgから400mg投与することができる。ある特定の実施形態では、ヒドロキシクロロキンを、1日につき200mgから240mg、240mgから280mg、280mgから320mg、320mgから360mgおよび360mgから400mg投与することができる
。他の実施形態では、ヒドロキシクロロキンを、1日につき200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390または400mg投与することができる。

0261

療法的投与および製剤
本明細書に記載する方法は、対象に、治療上有効量の抗hlL−6R抗体および、場合によりDMARDを投与することを含む。本明細書で使用する場合、「治療上有効量」というは、関節リウマチに関連する1つまたはそれ以上の症状において検出可能な改善にいたる治療の用量、または関節リウマチの状態もしくは症状を生じる根底にある病理学機構相関関係にある生物学的効果(例えば、特定のバイオマーカーの量の低下)を生じる治療の用量を意味する。例えば、任意の以下の症状または状態を改善する抗hlL−6R抗体の用量は、「治療上有効量」であるとされる:慢性疾患貧血症、発熱鬱病、倦怠感、リウマチ小結節、血管炎、ニューロパシー、強膜炎、心膜炎、Felty症候群および/または関節破壊。

0262

検出可能な改善は、米国リウマチ学会(ACR)関節リウマチ分類基準を使用しても検出することもできる。例えば、ベースラインからの20%の改善(ACR20)、50%の改善(ACR50)または70%の改善(ACR70)を使用して、検出可能な改善を示すことができる。

0263

疾患活動性スコア(DAS28)を使用して、検出可能な改善を示すことができる。DAS28は、28関節に基づく圧痛関節数、28関節に基づく関節腫脹数、全体的な健康評価およびC反応性タンパク(CRP)レベルを測定することによって評価することができる炎症マーカー総合的スコアである。疾患応答は、欧州リウマチ学会(EULAR)応答基準を使用して表すことができる。この基準による良好な応答とは、現在のスコアが3.2以上の状況で、DAS28スコアで1.2より大きい改善である。中程度の応答とは、DAS28スコアで0.6より大きく1.2以下の改善であり、かつ現在のスコアが3.2より大きいことである。応答なしとは、DAS28スコアで0.6未満の改善であり、かつ現在のスコアが5.1より大きいことである。DAS28寛解は、DAS28スコア2.6未満である。

0264

ヴァン・デル・ハイデ変法トータルシャープスコア(mTSS)を使用して、関節損傷(または構造的損傷と称す)の程度を示すことができる。典型的には、対象における構造的損傷の進行を、ヴァン・デル・ハイデ変法トータルシャープスコア(mTSS)のベースライン(BL)からの変化により測定する。ベースライン(BL)とは、本発明によるサリルマブ投与前の対象によって得られたスコアであると定義される。ベースラインからの変化とは、ベースラインで対象により得られたスコアと本発明によるサリルマブ投与後の対象によって得られたスコアの間に存在する差であると定義され、サリルマブによる治療の24週間後または52週間後に典型的には測定される。ベースラインでのmTSSとサリルマブによる治療後、典型的には24週目または52週目でのmTSSを比較することで、対象における構造的損傷の進行を測定することができる。

0265

関節リウマチの分野で標準であるmTSS方法論では、44の関節について骨びらんの程度および42の関節について関節腔狭小化定量化するが、スコアが高いと損傷が大きいことを意味する。ある時点でのヴァン・デル・ハイデmTSSとは、最大スコア448に対して、びらんスコアと関節腔狭小化スコア双方からのスコアの合計である。

0266

関節びらんスコアとは、手の32関節と足の12関節におけるびらん重症度の合計である。関与する表面積に従い、手関節については0から5までにおよび足の関節については
0から10までに、各関節がスコア化される。最大びらんスコア(手については5および足については10)は、関節骨の半分以上から大量に骨を失っていることを示す。手または足のいずれにしろスコア0はびらんが無いことを示す。最大びらんスコアは、ある時点に対して280(手において160および足において120)である。

0267

関節腔狭小化(JSN)スコアは、手の30関節と足の12関節におけるJSNの重症度を総括する。それぞれの手(1つにつき15関節)およびそれぞれの足(1つにつき6関節)についてJSNの評価は、亜脱臼を含めて、0から4までにスコア化され、0はJSNが無い/正常なJSNを示し、4は関節腔の完全な損失骨性強直または脱臼を示す。したがって、最大JSNスコアはある時点で168である。

0268

関節リウマチに罹患している対象の身体機能の改善は、本発明によるサリルマブ投与に続いて、健康評価アンケート障害指数(HAQ−DI)スコアのベースライン(BL)からの変化を見ることにより典型的には評価される。ベースラインとは、本発明によるサリルマブ投与前の対象によって得られたスコアであると定義される。ベースラインからの変化とは、ベースラインで対象により得られたスコアと本発明によるサリルマブ投与後の対象によって得られたスコアの間に存在する差であると定義され、サリルマブによる治療の16週間後、24週間後または52週間後に典型的には測定される。

0269

HAQ−DIとは、RAにおいて使用するためスタフォード大学で開発された標準化アンケートである(オンラインで入手可)。HAQ−DIは、世界中で広く使用され、かつ関節リウマチにおける治験にとって義務付けられた評価項目となった。

0270

HAQ−DIとは、時間枠として既往の週とともに、回答者がその活動を行うことが「できる」か否かに焦点を置き、20の項目における8つのカテゴリ:着衣と身繕い、起立、食事、歩行、衛生、動作、握力およびその他の活動をカバーし、これらについて、カテゴリ別に少なくとも2つの質問がある。HAQ−DIの質問に対する4つの回答は次のように等級化される:何の困難もない=0、いくらか困難である=1、かなり困難である=2およびできない=3。標準HAQ−DIスコア(補助具装具を伴う)を算出するために、3つの工程があり、
1.各カテゴリから最高サブカテゴリスコアを使用することにより、8つのカテゴリスコア合計すること。
− 例えば、起立(ARISING)カテゴリには3つのサブカテゴリ項目がある。ある患者が1、2、および0とそれぞれ回答すると、このカテゴリスコアは2である。
2. 示されているとき、補助具/装具の使用に対しておよび/または別の人からの援助に対して調整すること。
− 0または1を2に上げることによりカテゴリについてスコアを調整すること。
− そのサブカテゴリについて対象の最高スコアが2である場合、最高スコアは2のままであり、3である場合、最高スコアは3のままである。
3.0〜3(3=最悪の活動)のHAQ−DIスコアを得るように、合計されたカテゴリスコア(6以上であること)を回答のあったカテゴリ数で割ること。

0271

8つのカテゴリに関して6未満のスコアがあるとき、HAQ−DIスコアは正しく計算できない。HAQ−DIスコアは、0から3の間に範囲する。高HAQ−DIスコアは、RAにおける病的状態死亡率の強力な予測因子であることが見出されてきた。

0272

本発明の方法によれば、患者に投与される抗hlL−6R抗体の治療上有効量は、患者の年齢および大きさ(例えば、体重または体表面積)ならびに投与経路および当業者に周知の他の因子によって異なるだろう。ある特定の実施形態では、患者に投与される抗hlL−6R抗体の用量は、約10mgから約500mgである。例えば、本発明は、1週間
につき抗hlL−6R抗体約10mg、約15mg、約20mg、約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg、約80mg、約85mg、約90mg、約95mg、約100mg、約105mg、約110mg、約115mg、約120mg、約125mg、約130mg、約135mg、約140mg、約145mg、約150mg、約155mg、約160mg、約165mg、約170mg、約175mg、約180mg、約185mg、約190mg、約195mg、約200、約205mg、約210mg、約215mg、約220mg、約225mg、約230mg、約235mg、約240mg、約245mg、約250mg、約255mg、約260mg、約265mg、約270mg、約275mg、約280mg、約285mg、約290mg、約295mg、約300mg、約325mg、約350mg、約375mg、約400mg、約425mg、約450mg、約475mg、約500mg以上を患者に投与する方法を含む。

0273

一実施形態では、hlL−6R抗体を1週間につき100mgから150mg投与する。別の実施形態では、hlL−6R抗体を2週間ごとに100mgから200mg投与する。他の実施形態では、hlL−6R抗体を1週間につき約100mgまたは約150mg投与する。他の実施形態では、hlL−6R抗体を2週間ごとに約100mg、150mgまたは200mg投与する。

0274

患者に投与される抗hlL−6R抗体の量は、患者の体重1キログラムあたり、抗体ミリグラムという単位で表すことができる(すなわち、mg/kg)。例えば、本発明の方法は、患者の体重1kgあたり、約0.01mgから約100mg、約0.1mgから約50mg、または約1mgから約10mgの1日用量で抗hlL−6R抗体を患者に投与することを含む。

0275

本発明の方法は、特定の時間経過にわたって、反復投与の抗hlL−6R抗体を患者に投与することを含む。例えば、抗hlL−6R抗体を1日につき約1回から5回、1週間につき約1回から5回、1カ月間に約1回から5回、または1年間に約1回から5回投与することができる。ある特定の実施形態では、本発明の方法は、第1の時点で第1の用量の抗hlL−6R抗体を患者に投与した後、第2の時点で少なくとも第2の用量の抗hlL−6R抗体を患者に投与することを含む。第1の用量および第2の用量は、ある特定の実施形態では、同じ量の抗hlL−6R抗体を含んでもよい。例えば、第1の用量および第2の用量は、それぞれ、抗体約10mgから約500mg、約20mgから約300mg、約100mgから約200mg、または約100mgから約150mgを含んでもよい。第1の用量と第2の用量の間の時間は、約数時間から数週間であってもよい。例えば、第2の時点(すなわち、第2の用量を投与するときの時間)は、第1の時点(すなわち、第1の用量を投与するときの時間)の約1時間後から約7週間後であってもよい。本発明のある特定の例示的な実施形態によれば、第2の時点は、第1の時点の、約1時間後、約4時間後、約6時間後、約8時間後、約10時間後、約12時間後、約24時間後、約2日間後、約3日間後、約4日間後、約5日間後、約6日間後、約7日間後、約2週間後、約4週間後、約6週間後、約8週間後、約10週間後、約12週間後、約14週間後以上でもよい。ある特定の実施形態では、第2の時点は、約1週間または約2週間である。第3の用量およびそれ以降の用量を、患者への一連の治療全体を通して同様に投与することができる。

0276

本発明は、抗IL−6R抗体またはこれらの抗原結合断片と、場合により、1つまたはそれ以上のさらなる治療剤、例えばDMARDとを含む治療組成物を使用する方法を提供する。本発明の治療組成物は、適切な担体賦形剤、および改良された移動性送達性、耐性などを与えるように製剤に含有させる他の薬剤とともに投与されることになる。多数の適切な製剤は、全ての薬剤師にとって公知の処方書:Remington‘s Pha
rmaceutical Sciences、Mack Publishing Company、Easton、PAに見出すことができる。これらの製剤としては、例えば、粉末ペースト軟膏ゼリーワックス、油、脂質、脂質(カチオン性またはアニオン性)含有ベシクル(例えば、LIPOFECTIN(商標))、DNAコンジュゲート無水吸収ペースト、水中油および油中水エマルション、エマルションカルボワックス(種々の分子量のポリエチレングリコール)、半固体ゲルならびにカルボワックスを含む半固体混合物が挙げられる。また、Powellら「Compendium of excipients for parenteral formulations」、PDA(1998)J Pharm Sci Technol 52:238〜311を参照。

0277

用量は、投与予定の対象の年齢および体重、標的疾患、状態、投与経路などによって異なることができる。種々の送達系、例えば、リポソームにおける封入微粒子マイクロカプセル、受容体が介在するエンドサイトーシス(例えば、Wuら(1987)J.Biol.Chem.262:4429〜4432を参照)が公知であり、これらを使用して、本発明の医薬組成物を投与することができる。導入方法としては、限定されないが、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、経鼻硬膜外および経口経路が挙げられる。組成物を、任意の簡便な経路によって、例えば、注入またはボーラス注射によって、上皮もしくは皮膚粘膜を介する吸収(例えば、口腔粘膜直腸および腸管粘膜など)によって投与することができ、他の生物活性のある薬剤と一緒に投与することができる。全身または局所に投与することができる。hlL−6R抗体を皮下投与することができる。DMARDは、経口または筋肉内で投与することができる。

0278

医薬組成物は、ベシクル、特に、リポソームで送達することもできる(Langer (1990) Science 249:1527〜1533を参照)。ある特定の状況では、医薬組成物を、例えば、ポンプまたはポリマー材料を使用して、徐放ステムで送達することができる。別の実施形態では、徐放システムを、組成物の標的の近くに配置することができ、したがって、全身用量のごく一部分だけで済むことができる。

0279

注射可能な調製物は、静脈内、皮下、皮内および筋肉内の注射、局所注射、点滴などのための投薬形態を含むことができる。これらの注射可能な調製物は、公的に知られる方法によって調製することができる。例えば、上述の抗体またはこの塩を、注射に通常使用される滅菌水性媒体もしくは油性媒体に溶解し、懸濁させ、または乳化することによって、注射可能な調製物を調製することができる。注射用水性媒体として、例えば、生理食塩水グルコースおよび他の補助剤を含む等張性溶液などが存在し、これらを、アルコール(例えば、エタノール)、ポリアルコール(例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール)、非イオン性界面活性剤[例えば、ポリソルベート80、HCO−50(水素化ヒマシ油ポリオキシエチレン(50mol)付加物)]などの適切な可溶化剤と組み合わせて使用することができる。油性媒体として、例えば、ゴマ油大豆油などを使用し、これらを、安息香酸ベンジルベンジルアルコールなどの可溶化剤と組み合わせて使用することができる。このようにして調製した注射液を適切なアンプル充填することができる。

0280

有利には、上述の経口用途用または非経口用途用の医薬組成物を、活性成分の用量を合わせるのに適した単位用量の投薬形態に製造する。このような単位用量の投薬形態としては、例えば、錠剤丸薬カプセル、注射液(アンプル)、坐剤などが挙げられる。含まれるDMARDの量は、使用する特定のDMARDに依存して、経口単位用量での投薬形態あたり一般には約5mgから3000mgである。含まれるhlL−6R抗体の量は、皮下投薬形態あたり一般には約100mgから200mgである。

0281

本明細書に開示する方法によれば、抗hlL−6R抗体(またはこの抗体を含む医薬製
剤)を、許容可能な任意のデバイスまたは機構を使用し、患者に投与することができる。例えば、シリンジと針を使用し、または再利用可能なペンおよび/もしくはオートインジェクタ送達デバイスを使用し、投与を行うことができる。本発明の方法は、抗hlL−6R抗体(またはこの抗体を含む医薬製剤)を投与するための様々な再利用可能なペンおよび/またはオートインジェクター送達デバイスの使用を含む。このようなデバイスの例としては、限定されないが、数例を挙げると、AUTOPEN(商標)(Owen Mumford,Inc.、ウッドストック、UK)、DISETRONIC(商標)ペン(Disetronic Medical Systems、バーグドルフ、スイス)、HUMALOGMIX 75/25(商標)ペン、HUMALOG(商標)ペン、HUMALIN 70/30(商標)ペン(Eli Lilly and Co.、インディアナポリス、IN)、NOVOPEN(商標)I、IIおよびIII(Novo Nordisk、コペンハーゲンデンマーク)、NOVOPEN JUNIOR(商標)(Novo Nordisk、コペンハーゲン、デンマーク)、BD(商標)ペン(Becton Dickinson、フランクリンレイクス、NJ)、OPTIPEN(商標)、OPTIPEN PRO(商標)、OPTIPEN STARLET(商標)およびOPTICLIK(商標)(sanofi−aventis、フランクフルト、ドイツ)が挙げられる。本発明の医薬組成物の皮下送達での適用を有する使い捨てペンおよび/またはオートインジェクター送達デバイスの例としては、限定されないが、数例を挙げると、SOLOSTAR(商標)ペン(sanofi−aventis)、FLEXPEN(商標)(Novo Nordisk)およびKWIKPEN(商標)(Eli Lilly)、SURECLCK(商標) Autoinjector(Amgen、サウザンドオークス、CA)、PENLET(商標)(Haselmeier、シュトゥットガルト、ドイツ)、EPIPEN(Dey、L.P.)およびHUMIRA(商標)Pen(Abbott Labs、アボットパーク、IL)が挙げられる。

0282

抗hlL−6R抗体(またはこの抗体を含む医薬製剤)を患者に送達するためのマイクロインフューザーの使用も本明細書では企図されている。本明細書で使用する場合、「マイクロインフューザー」という用語は、大容積(例えば、約2.5mL以上まで)の治療製剤を長期間にわたって(例えば、約10、15、20、25、30分以上)ゆっくりと投与するように設計された皮下送達デバイスを意味する。例えば、米国特許第6,629,949号;米国特許第6,659,982号;およびMeehanら、J.Controlled Release 46:107〜116(1996)を参照。マイクロインフューザーは、高濃縮(例えば、約100、125、150、175、200mg/mL以上)および/または粘性溶液の中に含まれる多量の用量の治療用タンパク質を送達するのに特に有用である。

0283

組み合わせ療法
本発明は、それを必要とする患者に、抗hlL−6R抗体を投与することを含む、関節リウマチを治療する方法を含む。ある特定の実施形態では、抗hlL−6R抗体を「単剤療法」または単一治療剤として投与する。代替の実施形態では、抗hlL−6R抗体を少なくとも1つのさらなる治療剤と組み合わせて投与する。本発明の方法を実施する際に、抗hlL−6R抗体と組み合わせて投与可能なさらなる治療剤の例としては、限定されないが、DMARDおよびヒト対象の関節リウマチを治療し、予防し、または改善することが知られている任意の他の化合物が挙げられる。本発明の方法と関連して、抗hlL−6R抗体と組み合わせて投与可能なさらなる治療剤の具体的で非限定的な例としては、限定されないが、メトトレキサート、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキンおよびレフルノミドが挙げられる。本発明の方法では、さらなる治療剤を抗hlL−6R抗体と同時に、または連続して投与することができる。例えば、併用投与のために、抗hlL−6R抗体と少なくとも1つのさらなる治療剤を両方とも含む医薬製剤を作ることができる。本発明の方法を実施する際に抗hlL−6R抗体と組み合わせて投与されるさらなる治療剤の
量は、当分野において公知でかつ容易に入手可能な通常の方法を使用して簡単に決定することができる。

0284

本発明の開示は、以下のいずれかを含む医薬組成物を提供する。

0285

サリルマブ(SAR153191)100mgから150mgと、メトトレキサート10〜25mgとを含む組成物。

0286

サリルマブ(SAR153191)100mgから200mgと、メトトレキサート10〜25mgとを含む組成物。

0287

サリルマブ(SAR153191)100mgから150mgと、メトトレキサート6〜25mgとを含む組成物。

0288

サリルマブ(SAR153191)100mgから200mgと、メトトレキサート6〜25mgとを含む組成物。

0289

サリルマブ(SAR153191)100mgから150mgと、レフルノミド10〜20mgとを含む組成物。

0290

サリルマブ(SAR153191)100mgから200mgと、レフルノミド10〜20mgとを含む組成物。

0291

サリルマブ(SAR153191)100mgから150mgと、スルファサラジン1000〜3000mgとを含む組成物。

0292

サリルマブ(SAR153191)100mgから200mgと、スルファサラジン1000〜3000mgとを含む組成物。

0293

サリルマブ(SAR153191)100mgから150mgと、ヒドロキシクロロキン200〜400mgとを含む組成物。

0294

サリルマブ(SAR153191)100mgから200mgと、ヒドロキシクロロキン200〜400mgとを含む組成物。

0295

本発明の開示は、以下のいずれかを含む、関節リウマチに関連する症状を改善する方法を提供する。

0296

それを必要とする対象に、1週間につきサリルマブ(SAR153191)100mgから150mgと、メトトレキサート10〜25mgとを投与することを含む方法。

0297

それを必要とする対象に、2週間ごとにサリルマブ(SAR153191)100mgから200mgと、1週間につきメトトレキサート10〜25mgとを投与することを含む方法。

0298

それを必要とする対象に、1週間につきサリルマブ(SAR153191)100mgから150mgと、メトトレキサート6〜25mgとを投与することを含む方法。

0299

それを必要とする対象に、2週間ごとにサリルマブ(SAR153191)100mgから200mgと、1週間につきメトトレキサート6〜25mgとを投与することを含む
方法。

0300

それを必要とする対象に、1週間につきサリルマブ(SAR153191)100mgから150mgと、1日につきレフルノミドト10〜20mgとを投与することを含む方法。

0301

それを必要とする対象に、2週間ごとにサリルマブ(SAR153191)100mgから200mgと、1日につきレフルノミド10〜20mgとを投与することを含む方法。

0302

それを必要とする対象に、1週間につきサリルマブ(SAR153191)100mgから150mgと、1日につきスルファサラジン1000〜3000mgとを投与することを含む方法。

0303

それを必要とする対象に、2週間ごとにサリルマブ(SAR153191)100mgから200mgと、1日につきスルファサラジン1000〜3000mgとを投与することを含む方法。

0304

それを必要とする対象に、1週間につきサリルマブ(SAR153191)100mgから150mgと、1日につき200〜400mgのヒドロキシクロロキンとを投与することを含む方法。

0305

それを必要とする対象に、2週間ごとにサリルマブ(SAR153191)100mgから200mgと、1日につきヒドロキシクロロキン200〜400mgとを投与することを含む方法。

0306

バイオマーカー
本開示は、hlL−6Rに特異的に結合する、治療上有効量のヒト抗体またはこの抗体結合断片と、治療上有効量の1つまたはそれ以上のDMARDとを、それを必要とする患者に投与することによって、関節リウマチを治療する方法であって、投与後に、患者における1つまたはそれ以上のRAに関連するバイオマーカーのレベルが改変する(場合に応じて、例えば、増加した、低下したなど)方法を含む。関連する態様では、本発明は、hlL−6Rに特異的に結合する、治療上有効量のヒト抗体またはこの抗原結合断片と、治療上有効量の1つまたはそれ以上のDMARDとを患者に投与することにより、患者におけるRAに関連するバイオマーカーを低下させる方法を含む。

0307

RAに関連するバイオマーカーの例としては、限定されないが、例えば、高感度C反応性タンパク(hsCRP)、血清アミロイドA(SAA)、赤血球沈降速度(ESR)、血清ヘプシジン、インターロイキン−6(IL−6)およびヘモグロビンHb)が挙げられる。当業者によって理解されるように、RAに関連するバイオマーカーの増減は、投与前の患者で測定したバイオマーカーレベル(すなわち、「ベースライン測定値」)と、抗IL−6R抗体を投与した後の特定時点に、患者で測定したバイオマーカーレベルを比較することによって決定することができる。バイオマーカーを測定することができる特定の時点は、例えば、抗hlL−6R抗体を投与後、約4時間目、8時間目、12時間目、1日目、2日目、3日目、4日目、5日目、6日目、7日目、8日目、9日目、10日目、15日目、20日目、35日目、40日目以上であってよい。

0308

本発明のある特定の実施形態によれば、患者は、抗hlL−6R抗体を患者に投与した後に、hsCRP、SAA、ESRおよび/またはヘプシジンのうち1つまたはそれ以上のレベルの低下を示すことができる。例えば、抗hlL−6R抗体と、1つまたはそれ以
上のDMARDを週に1回投与して約12週目に、患者は、以下の1つまたはそれ以上を示すことができる:(i)hsCRPが約40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%以上低下;(ii)SAAが、約40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%以上低下;(iii)ESRが、約15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%以上低下;および/または(iv)ヘプシジンが、約30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%以上低下。

0309

本発明のある特定の他の実施形態によれば、患者は、抗hlL−6R抗体と1つまたはそれ以上のDMARDを患者に投与した後に、HbまたはIL−6のうち1つまたはそれ以上のレベルの増加を示すことができる。例えば、抗hlL−6R抗体と、1つまたはそれ以上のDMARDを週に1回投与して約12週目に、患者は、以下の1つまたはそれ以上を示すことができる:(v)Hbが、約0.5%、1.0%、1.5%、2.0%、2.5%、3.0%、3.5%、4.0%、4.5%、5.0%、5.5%、6.0%以上増加;および/または(vi)IL−6が、約100%、150%、200%、250%、300%、350%、400%、450%、500%、550%、600%、650%、700%、750%、800%以上増加。

0310

本発明は、ある対象が、抗hlL−6R抗体の投与が有益となる適切な患者であるかどうか判定する方法を含む。例えば、ある個体が、抗hlL−6R抗体および/または1つまたはそれ以上のDMARDを受ける前に、疾患状態を知らせる、RAに関連するバイオマーカーのレベルを示す場合、この個体は、抗hlL−6R抗体の投与が有益となる適切な患者であると特定される。ある特定の例示的な実施形態によれば、ある個体は、この個体が以下の1つまたはそれ以上を示す場合、抗hlL−6R/DMARD療法の良好な候補者であると特定することができる:(i)hsCRPのレベルが、約4mg/Lより大きい(例えば、約4.5mg/L、約5.0mg/L、約5.5mg/L、約6.0mg/L、約7.0mg/L、約10.0mg/L、約15.0mg/L、約20.0mg/L以上);(ii)SAAのレベルが約3800ng/mLより大きい(例えば、約4000ng/mL、約4500ng/mL、約5000ng/mL、約5500ng/mL、約6000ng/mL、約10,000ng/mL、約20,000ng/mL、約25,000ng/mL、約30,000ng/mL、約35,000ng/mL、約40,000ng/mL、約45,000ng/mL以上);(iii)ESRが、約15mm/hrより大きい(例えば、約16mm/hr、約17mm/hr、約18mm/hr、約19mm/hr、約20mm/hr、約21mm/hr、約22mm/hr、約25mm/hr、約30mm/hr、約35mm/hr、約40mm/hr、約45mm/hr、約50mm/hr以上);および/または(iv)ヘプシジンのレベルが、約60ng/mLより大きい(例えば、約62ng/mL、約64ng/mL、約68ng/mL、約70ng/mL、約72ng/mL、約74ng/mL、約76ng/mL、約78ng/mL、約80ng/mL、約82ng/mL、約84ng/mL、約85ng/mL、約90ng/mL、約95ng/mL、約100ng/mL、約105ng/mL以上)。RAの他の臨床的な指標などのさらなる基準を、上述のRAに関連するいずれかのバイオマーカーと組み合わせて使用して、抗hlL−6R療法に適した候補者として個体を特定してもよい。

0311

患者集団
ある特定の実施形態では、本明細書に記載する方法および組成物を、特定の患者集団に投与する。このような集団は、抗hlL−6R抗体と1つまたはそれ以上のDMARDの組み合わせ以外の治療レジメンで関節リウマチの治療を以前受けている患者を含む。他の実施形態では、DMARDとサリルマブ以外の抗hlL−6R抗体とによる有効ではない
治療を以前受けている患者に、サリルマブを投与する。これらの治療レジメンは、抗TNF−α療法、例えば、生物学的抗TNF−α治療レジメンを含む。生物学的抗TNF−αアンタゴニストとしては、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブおよびセルトリズマブペゴールが挙げられる。これらの治療レジメンは、抗hlL−6R抗体が存在しない状態でのDMARD療法も含む。

0312

この療法で使用するDMARDとしては、メトトレキサート、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキンおよびレフルノミドが挙げられる。DMARDを単独で投与してもよく、または抗hlL−6R抗体ではない別の療法、例えば、サリルマブと組み合わせて投与してもよい。具体的な実施形態では、以前の治療レジメンは、メトトレキサートであった。別の実施形態では、抗hlL−6R抗体による治療を受けた患者において、メトトレキサートによる治療を継続する。ある特定の実施形態では、患者は、抗TNF−α療法およびDMARD療法の両方を以前投与されていた。療法は、任意の順序で連続して、または同時に行ってもよい。ある特定の実施形態では、抗hlL−6R抗体と1つまたはそれ以上のDMARDの組み合わせを受ける前の2年以内に患者がこれらの療法を受けている。他の実施形態では、抗hlL−6R抗体と1つまたはそれ以上のDMARDの組み合わせを受ける前の1、2、3、4、5、6、7、8、9または10年以内にこれらの治療を受けている。

0313

ある特定の実施形態では、上述の1つまたはそれ以上の治療レジメンを受けており、これらの治療が有効ではなかった特定の患者集団に、本明細書に記載する方法および組成物を投与する。本明細書で使用する場合、治療(例えば、抗TNF−αおよび/またはDMARDの用量)によって、関節リウマチに関連する1つまたはそれ以上の症状の検出可能な改善がみられないとき、または、治療によって関節リウマチの状態もしくは症状を生じる根底にある病理学的機構と相関関係にある生物学的効果(例えば、特定のバイオマーカーレベルの低下)を生じないとき、治療は有効ではなかった。例えば、以下の症状または状態のいずれかのを改善しない治療は、有効ではないとされる:慢性疾患貧血症、発熱、鬱病、倦怠感、リウマチ小結節、血管炎、ニューロパシー、強膜炎、心膜炎、Felty症候群および/または関節破壊。

0314

検出可能な改善は、米国リウマチ学会(ACR)関節リウマチ分類基準を使用して検出することもできる。例えば、ベースラインからの20%の改善(ACR20)、50%の改善(ACR50)または70%の改善(ACR70)を使用して、検出可能な改善を示すことができる。逆に、ACR分類基準を使用して、抗hlL−6R療法による治療の前に、有効ではない治療を以前受けている患者を選択することができる。例えば、患者が、ACR基準に従って少なくとも10%の検出可能な改善(例えば、10%、20%、50%または70%の改善)を示すことができない場合、患者は有効ではない治療を受けているおそれがある。

0315

他の実施形態では、疾患活動性スコア(DAS28)を使用して、検出可能な改善を、または逆に有効ではない治療を示すことができる。DAS28は、28関節に基づく圧痛関節数、28関節に基づく関節腫脹数、全体的な健康評価およびC反応性タンパク(CRP)レベルを測定することによって評価することができる炎症マーカーの総合的スコアである。疾患応答は、欧州リウマチ学会(EULAR)応答基準を使用して表すことができる。この基準による良好な応答とは、現在のスコアが3.2以上の状況で、DAS28スコアで1.2より大きい改善である。中程度の応答とは、DAS28スコアで0.6より大きく1.2以下の改善であり、かつ現在のスコアが3.2より大きいことである。応答なしとは、DAS28スコアで0.6未満の改善であり、かつ現在のスコアが5.1より大きいことである。DAS28寛解は、DAS28スコア2.6未満である。DAS28スコアの任意の構成成分における改善を測定することによって、検出可能な改善を示すこ
ともできる。

0316

他の例示的な実施形態では、治療は、治療後に患者が依然として「活動性疾患」を呈すとき、有効ではなかった。例えば、患者が、68のうち少なくとも8の圧痛関節を示し、66のうち6の関節腫脹を示し、および/または高感度C反応性タンパク(hs−CRP)>10mg/L(>1.0mg/dL)を示すとき、患者は、「活動性疾患」を呈する。具体的な実施形態では、メトトレキサート(MTX)を使用した有効ではない治療を以前受けている患者に、サリルマブを投与する。このような例では、患者は、少なくとも12週間、MTX10mgから25mg/週(または、用量範囲が異なる場合、地域での必要表示事項による)による継続的な治療を受け、かつ最短で8週間、MTXの安定な用量を受けていたが、以下に定義される、中程度から重度の活動性RAを依然として呈する:(i)68のうち少なくとも8の圧痛関節および66のうち6の関節腫脹、ならびに(ii)高感度C反応性タンパク(hs−CRP)>10mg/L(>1.0mg/dL)。

0317

一実施形態では、患者集団は、直近の3カ月以内に生物学的薬剤を受けていない対象を含む。ある特定の実施形態では、生物学的薬剤はタンパク質である。他の実施形態によれば、タンパク質は抗体またはこの断片である。他の実施形態によれば、タンパク質はサイトカインまたはこの断片もしくは誘導体である。別の実施形態では、タンパク質は組換え体である。別の実施形態では、生物学的薬剤は、ワクチン、血液、血液構成成分アレルゲン性の、体細胞遺伝子療法または生物学的組織である。バイオ医薬品としては、血液因子血栓溶解剤ホルモン造血成長因子インターフェロン、インターロイキンベースの製品、ワクチンおよびモノクローナル抗体が挙げられる。ある特定の実施形態では、生物学的薬剤は、アバタセプトである。他の実施形態では、生物学的薬剤は、アダリマブである。他の実施形態では、生物学的薬剤としては:インフリキシマブ(Remicade(登録商標))、アダリマブ(Humira(登録商標)、ゴリムマブ(Simponi(登録商標))、エタネルセプト(Enbrel(登録商標))、セルトリズマブ(Cimzia(登録商標))などの、TNFα遮断剤アナキンラ(Kineret(登録商標))などのIL−1遮断剤、リツキシマブ(Rituxan(登録商標))などの抗CD20抗体、アバタセプト(Orencia(登録商標))などのT細胞共刺激遮断剤、およびシルクマブ、クラキズマブ、またはオロキズマブなどの抗IL6抗体が、非網羅的に挙げられる。

0318

他の実施形態によれば、バイオ医薬品は生物学的医療製品である。生物学的医療製品は、生物学的ソースから製造されるかまたは抽出される医療製品である。ある特定の実施形態では、バイオ医薬品とは、栄養のために動物により消費される生物学的製品を除くと定義される。このような実施形態では、バイオ医薬品は、栄養を超えて患者集団に特定の療法結果を有さなければならない。

0319

別の実施形態では、患者集団は、少なくとも6週間メトトレキサートによる治療を受けた対象を含む。他の実施形態では、対象は、メトトレキサートを、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25または26週間受けている。より具体的な実施形態では、対象はメトトレキサートを受けているが、少なくとも6週間その他のDMARDを受けていない。他の実施形態では、対象は、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25または26週間、メトトレキサート以外のDMARDを受けていない。メトトレキサート以外のDMARDとしては、レフルノミド、スルファサラジンおよびヒドロキシクロロキンが挙げられる。

0320

別の実施形態では、患者集団は、関節リウマチ以外の自己免疫疾患に罹患していない対
象を含む。ある特定の実施形態では、関節炎以外の自己免疫疾患とは、急性散在性脳脊髄炎(ADEM)、アジソン病無ガンマグロブリン血症円形脱毛症筋萎縮性側索硬化症(またルー・ゲーリッグ病;運動ニューロン疾患)、強直性脊椎炎抗リン脂質抗体症候群、抗シンセターゼ症候群、多関節リウマチ、アトピー性アレルギーアトピー性皮膚炎自己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性心筋症、自己免疫性腸疾患自己免疫性溶血性貧血自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性リンパ増殖症候群、自己免疫性末梢神経障害、自己免疫性膵炎自己免疫内分泌性症候群、自己免疫性プロゲステロン皮膚炎自己免疫性血小板減少性紫斑病、自己免疫性蕁麻疹、自己免疫性ブドウ膜炎、バロ病/バロ同心円硬化症ベーチェット症候群バーガー病ビッカースタフ脳炎ブラウ症候群、水疱性類天疱瘡がんキャッスルマン病セリアック病シャーガス病慢性炎症脱髄性多発神経障害慢性再発性多巣性骨髄炎慢性閉塞性肺疾患チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡コーガン症候群寒冷凝集素症補完コンポーネント欠損症接触性皮膚炎頭蓋動脈炎クローン病クッシング症候群、皮膚白血球破砕性血管炎、デゴ病、ダーカム病疱疹状皮膚炎皮膚筋炎糖尿病タイプ1、拡散性皮膚全身性硬化症ドレスラー症候群薬剤誘発ループス円板状エリテマトーデス湿疹子宮内膜症付着部炎関連関節炎、好酸球性筋膜炎好酸球性、好酸球性肺疾患後天性表皮水疱症結節性紅斑胎児赤芽球症本態性混合型クリオグロブリン血症、エヴァン症候群、進行性骨化性線維形成異常症線維肺胞炎胃炎胃腸類天疱瘡糸球体腎炎グッドパスチャー症候群グレーヴス病、ギランバレー症候群(GBS)、橋本脳炎、橋本甲状腺炎ヘノッホ−シェーンライン紫斑病妊娠性疱疹汗腺膿瘍ヒュージ−ストービン症候群、低ガンマグロブリン血症特発性炎症性脱髄性疾患特発性肺線維症特発性血小板減少性紫斑病IgA腎症封入体筋炎、慢性炎症性脱髄性多発神経炎間質性膀胱炎若年性特発性関節炎カワサキ病、ランバート−イートン筋無力症候群、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬硬化性苔癬リニアIgA疾患(LAD)、ルポイド肝炎エリテマトーデス、マジード症候群、メニエール病顕微鏡多発血管炎ミラーフィッシャー症候群混合性結合組織病斑状強皮症ミュシャハーバーマン病、多発性硬化症重症筋無力症、顕微鏡的大腸炎筋炎ナルコレプシー視神経脊髄炎神経性筋緊張病、眼球瘢痕性類天疱瘡、オプソクローヌスミオクローヌス症候群、オル甲状腺炎回帰性リウマチ、PANDAS(小児自己免疫性溶連菌感染関連性神経精神障害)、傍腫瘍性小脳変性症発作性夜間血色素尿症、パリーロンベルグ症候群、パルソナジターナー症候群、扁平部炎尋常性天疱瘡悪性貧血、静脈周囲脳脊髄炎、POEMS症候群、結節性多発動脈炎リウマチ性多発筋痛多発性筋炎原発性胆汁性肝硬変原発性硬化性胆管炎、進行性炎症性神経障害乾癬乾癬性関節炎壊疽性膿皮症赤芽球癆ラスムッセン脳炎、レイノー現象再発性多発性軟骨炎ライター症候群、むずむず脚症候群、後腹膜線維症リウマチ熱サルコイドーシス統合失調症シュミット症候群、シュニッツラー症候群、強膜炎、強皮症血清病シェーグレン症候群脊椎関節症スチル病スティッフパーソン症候群、亜急性細菌性心内膜炎、スザク症候群、スウィート症候群、シデナム舞踏病交感性眼炎全身性エリテマトーデス高安動脈炎側頭動脈炎血小板減少症トロサ−ハント症候群横断性脊髄炎潰瘍性大腸炎未分化結合組織病、未分化脊椎関節症、蕁麻疹様血管炎、血管炎、白斑およびウェゲナー肉芽腫症、からなる群から選択される1つまたはそれ以上の病変である。

0321

別の実施形態では、患者集団は、4週間グルココルチコイドの非経口または関節内投与を受けていない対象を含む。他の実施形態では、対象は、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25もしくは26週間、グルココルチコイドの非経口または関節内投与を受けていない。ある特定の実施形態では、グルココルチコイドには、コルチゾールコルチゾンプレドニゾンプレドニゾロンメチルプレドニゾロンデキサメタゾンベタメタゾンフルドロコルチゾンデオキシコルチコステロンアセテートおよびアルドステロンからなる群から選択される1つまたはそれ以上が含まれる。

0322

サリルマブおよびメトトレキサートの組み合わせは、メトトレキサート治療が有効ではない患者の関節リウマチの治療において有効である
メトトレキサート(MTX)に対する応答が不十分な関節リウマチの患者において、世界的、二重盲検、プラセボコントロール無作為化試験を行った。この試験に組み込まれた患者は、以下の基準を有していた。患者は、以下のように定義される活動性疾患を有している必要があった:66のうち少なくとも6の関節腫脹および68のうち8の圧痛関節、ならびに>6mg/Lのhs−CRP。また、患者は、メトトレキサート(MTX)による継続的な治療−12週間の10mgから25mg/週(またはアジア−太平洋地域の患者について、6mgから25mg/週)を受けていることも必要であった。

0323

この試験には、2つのパートが含まれていた。試験の第1のパート(パートA)は、効能徴候および症状の低減)および安全性に基づいて2つの最良の用量レジメンを選択することを意図した12週間の6群の用量範囲パートであった。試験の第2のパート(パートB)は、徴候および症状の低減、構造的損傷の進行の阻害、身体機能の改善ならびに主な臨床応答の誘発に関し、それら選択した2つの用量レジメンの効能ならびに安全性を確認するための52週間のパートであった。

0324

この試験が操作上シームレスデザインであるという特質は、パートBでは、パートAの結果に基づく用量選択を待つことを必要とせずに、パートAで最後の患者が無作為化された直後に患者の試験を開始するという事実に存在した。したがって、パートBの患者は、組み入れ時間に従って2つの別個のコホートに属する。

0325

コホート1の患者は用量選択の前に無作為化された:すなわち、これらの患者は6群に無作為化された(パートAの1つとして)。用量選択の後、2つの選択用量レジメンおよびプラセボレジメンに無作為化されていた患者は、52週の治験を継続した。他の3群に無作為化されていた患者は、本試験を中止したが、非盲検試験での延長試験に参加することを提案された(LTS11210を参照)。

0326

コホート2の患者は用量選択後に無作為化された:すなわちこれらの患者は3群、2つの選択用量群およびプラセボに無作為化された。

0327

パートA
診断の確認、疾患活動性、この試験への適格性および併用療法の検証についてスクリーニング来院時に患者を評価した。血液学的試験、化学プロファイル脂質プロファイル、肝酵素および急性相反応物質HbA1c、B型肝炎およびC型肝炎、ならびに妊娠可能な女性についての血清妊娠テストを含め、精密検査および臨床検査を行った。ECG評価も行った。結核を除外するために、PPD試験およびQuantiFERONならびに胸部X線(直近の3カ月間に行われた陰性のX線書類が入手可能ではない場合)を行った。

0328

適格性を確認した後、このような国際施設、二重盲検、プラセボをコントロールとした並行群間比較、MTX共同療法で週に1回皮下から与えられるSAR153191またはプラセボの6群による12週間試験治療において、患者はバランスよく無作為化された。

0329

0330

試験の前に投与されていたとおりに、各々の患者にメトトレキサートを投与した。用量は10mgから25mg/週、またはアジア−太平洋地域;台湾、韓国、マレーシア、フィリピン、タイおよびインドの患者について、6mgから25mg/週であった。

0331

第1の来院の間に、患者に、禁止薬物治療のリストを思い起こさせ、かつMTXの毒性を防止するために地域の推奨によって葉酸を使用して、試験を終了するまで、彼らの現時点での安定な用量でMTXを引き続き摂取しなければならないことを思い起こさせた。IMPを調製し、かつ自己投与するように患者を訓練し、厳格に7日間あけて注射するように思い起こさせた。施設来院以外で行う投薬時には、SAR153191は、患者自身によって、訓練された専門的な介護者によって、または訓練された専門家によって注射した。

0332

患者は、2、4、6、8、10および12週目にさらに6回来院した。主な効能スコアを計算し、かつ安全性の態様を経過観察するために、血液学的試験、化学プロファイル、脂質プロファイル、肝酵素および急性相反応物質を含む効能評価ならびに臨床検査を試験全体にわたって評価した。無作為な来院および2、4、8および12週目の来院時に、ACRスコア(主要評価項目)を計算するために、治験責任医師から独立した評価者によっておよび患者のデータによって、圧痛関節数および関節腫脹数に関する精密関節試験を行った。盲検を維持するために、治験責任医師、治験依頼者および患者は、試験中にCRPレベルおよび血清IL6レベルについては知らない。

0333

体温モニタリングすることで、部分的に評価される感染の可能性を含む有害事象の綿密なモニタリングを来院ごとに行った。特定の患者評価により結核の存在を調べた(任意の徴候もしくは症状、または活動性TBとの接触について調査)。神経学的異常(病歴および健康診断)または自己免疫の素因(ANA、dsDNA抗体)について、ベースラインでおよび治療来院終了時に検査した。

0334

疾患応答または有害事象の予測となり得る潜在的なバイオマーカーを調べるために、試験中に特定の血液および尿のサンプルを採取した。これらのサンプルには、DNA用の単一のサンプル(患者が特定のインフォームドコンセント書面にサインした後に)と、RNA発現プロファイル作成およびタンパク質バイオマーカー分析のため試験全体にわたって連続的に得たいくつかのサンプルが含まれていた。SAR153191に対する薬物動態パラメータおよび抗体用にも、適切な時点にサンプルを採取した。

0335

精密な臨床的評価および検査評価を使用して、治療来院が終了したときに、早期中止した患者を評価した。これらの患者は、ACRスコアについて非応答者とした。

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