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技術 ロキソプロフェンを含有する医薬製剤

出願人 興和株式会社
発明者 薄井俊樹
出願日 2018年9月20日 (2年1ヶ月経過) 出願番号 2018-176241
公開日 2020年3月26日 (7ヶ月経過) 公開番号 2020-045315
状態 未査定
技術分野 医薬品製剤 非環式または炭素環式化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性
主要キーワード 刷毛状 リナロエ油 連通多孔質体 ジンジャーグラス油 変色抑制 使用開始前 シルベストレ ペリルアルデヒド
関連する未来課題
重要な関連分野

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課題

ロキソプロフェン又はその塩を含有する液状又は半固形状組成物の、高温保存時における変色を抑制する手段の提供。

解決手段

次の成分(A)及び(B):(A)ロキソプロフェン又はその塩;(B)ニコチン酸類;を含有する液状又は半固形状の組成物が、ポリオレフィン系樹脂製容器に収容されてなる、医薬製剤

概要

背景

ロキソプロフェンは、フェニルプロピオン酸系の非ステロイド性消炎鎮痛剤(NSAID)の一種であり(非特許文献1)、優れた消炎鎮痛効果を発揮する。
そのため、外用消炎鎮痛剤の有効成分として広く利用されており、これまでに変形性関節症筋肉痛外傷後腫脹疼痛等の疾患並びに症状の消炎鎮痛等を効能効果とする外用貼付剤パップ剤テープ剤等)や外用塗布剤ゲル剤等)が開発・上市されている(非特許文献2)。

概要

ロキソプロフェン又はその塩を含有する液状又は半固形状組成物の、高温保存時における変色を抑制する手段の提供。次の成分(A)及び(B):(A)ロキソプロフェン又はその塩;(B)ニコチン酸類;を含有する液状又は半固形状の組成物が、ポリオレフィン系樹脂製容器に収容されてなる、医薬製剤。なし

目的

本発明の課題は、ロキソプロフェン又はその塩を含有する液状又は半固形状の組成物の、高温保存時における変色を抑制する手段を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

次の成分(A)及び(B):(A)ロキソプロフェン又はその塩;(B)ニコチン酸類;を含有する液状又は半固形状組成物が、ポリオレフィン系樹脂製容器に収容されてなる、医薬製剤

請求項2

成分(B)が、ニコチン酸ベンジルエステル及びニコチン酸アミドよりなる群から選ばれる1種以上である、請求項1に記載の医薬製剤。

請求項3

成分(B)が、ニコチン酸ベンジルエステルである、請求項1又は2に記載の医薬製剤。

請求項4

外用液剤スプレー剤軟膏剤クリーム剤ゲル剤経口液剤シロップ剤及び経口ゼリー剤よりなる群から選ばれる剤形である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬製剤。

技術分野

0001

本発明は、ロキソニン(登録商標)の有効成分としても知られるロキソプロフェンを含有する医薬製剤等に関する。

背景技術

0002

ロキソプロフェンは、フェニルプロピオン酸系の非ステロイド性消炎鎮痛剤(NSAID)の一種であり(非特許文献1)、優れた消炎鎮痛効果を発揮する。
そのため、外用消炎鎮痛剤の有効成分として広く利用されており、これまでに変形性関節症筋肉痛外傷後腫脹疼痛等の疾患並びに症状の消炎鎮痛等を効能効果とする外用貼付剤パップ剤テープ剤等)や外用塗布剤ゲル剤等)が開発・上市されている(非特許文献2)。

先行技術

0003

第十六改正日本薬局方解説書株式会社廣川書店第C−5359〜5364頁
ロキソニン(登録商標)ゲル1%医薬インタビューフォーム第一三共株式会社 2010年10月改訂(第3版)

発明が解決しようとする課題

0004

ロキソプロフェンを外用剤の有効成分として利用する場合、ローション剤、ゲル剤やクリーム剤等の外用塗布剤のように、液状あるいは半固形状組成物として患部に塗布等することにより使用するのが、患部の位置、形状や範囲に応じて柔軟に必要な量だけ投与する観点から好ましい。また、ロキソプロフェンを液状又は半固形状の組成物に安定的に配合する技術が確立できれば、外用剤のみならず内服薬経口液剤等)への応用も可能となる。
そこで本発明者が、ロキソプロフェンを液状又は半固形状の組成物に安定的に配合する技術を確立するため、ロキソプロフェン又はその塩を含有する液状又は半固形状の組成物を調製し保存安定性を評価したところ、意外にも、高温条件下での保存により経時的に変色が生じ得ることが判明した。

0005

従って、本発明の課題は、ロキソプロフェン又はその塩を含有する液状又は半固形状の組成物の、高温保存時における変色を抑制する手段を提供することである。

課題を解決するための手段

0006

そこで本発明者は、この課題を解決すべくさらに検討したところ、ロキソプロフェン又はその塩を含有する液状又は半固形状の組成物に、さらにニコチン酸ベンジルエステルに代表されるニコチン酸類を含有せしめ、かつ、ポリエチレンに代表されるポリオレフィン系樹脂製容器に収容することにより、高温保存時の変色を抑制することができることを見出し、本発明を完成した。

0007

すなわち、本発明は、次の成分(A)及び(B):
(A)ロキソプロフェン又はその塩;
(B)ニコチン酸類;
を含有する液状又は半固形状の組成物が、ポリオレフィン系樹脂製容器に収容されてなる、医薬製剤を提供するものである。
また、本発明は、次の成分(A)及び(B):
(A)ロキソプロフェン又はその塩;
(B)ニコチン酸類;
を含有する液状又は半固形状の組成物を、ポリオレフィン系樹脂製容器に収容する工程を含む、組成物の変色の抑制方法を提供するものである。

発明の効果

0008

本発明によれば、ロキソプロフェン又はその塩を含有する液状又は半固形状の組成物の、高温保存時における変色を抑制できる。従って、保存安定性に優れた、ロキソプロフェン又はその塩を含有する医薬を提供することができる。

0009

まず、「医薬製剤」の態様の発明について以下に説明する。
<成分(A)>
本発明において、「ロキソプロフェン又はその塩」には、ロキソプロフェンそのもののほか、ロキソプロフェンの薬学上許容される塩、さらにはロキソプロフェンやその薬学上許容される塩と水やアルコール等との溶媒和物も含まれる。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。本発明において、ロキソプロフェン又はその塩としては、ロキソプロフェンナトリウム水和物化学名: Monosodium 2-[4-[(2-oxocyclopentyl)methyl]phenyl]propanoate dihydrate)が好ましい。

0010

本発明において、液状又は半固形状の組成物中のロキソプロフェン又はその塩の含有量は特に限定されず、所望の消炎鎮痛効果に応じて適宜検討して決定すればよい。本発明においては、ロキソプロフェン又はその塩を組成物全質量に対して、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で0.01〜10質量%含有するのが好ましく、0.1〜5質量%含有するのがより好ましく、0.5〜3質量%含有するのが特に好ましい。

0011

<成分(B)>
本発明において、「ニコチン酸類」とは、ニコチン酸及びその誘導体(例えば、ニコチン酸エステル(具体的には例えば、ニコチン酸メチルエステル、ニコチン酸β−ブトキシエチルエステル、ニコチン酸ベンジルエステル、イノシトールヘキサニコチネートヘプロニカートなど)、ニコチン酸アミドニコチン酸アミドアデニンジヌクレオチドニコチン酸アミドアデニンジヌクレオチドリン酸など)並びにそれらの塩から選ばれる1種以上を意味する。ニコチン酸エステルとしては、ニコチン酸のモノエステルが好ましい。
本発明においてニコチン酸類としては、変色抑制作用の観点から、ニコチン酸ベンジルエステル及びニコチン酸アミドよりなる群から選ばれる1種以上がより好ましく、ニコチン酸ベンジルエステルが特に好ましい。
なお、これらはいずれも公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。

0012

本発明において、液状又は半固形状の組成物中のニコチン酸類の含有量は特に限定されないが、変色抑制作用の観点から、ニコチン酸類を組成物全質量に対して0.001〜2質量%含有するのが好ましく、0.005〜1質量%含有するのがより好ましく、0.01〜0.5質量%含有するのが更に好ましく、0.01〜0.25質量%含有するのが特に好ましい。

0013

本発明において、液状又は半固形状の組成物中のロキソプロフェン又はその塩とニコチン酸類との含有比は特に限定されないが、変色抑制作用の観点から、ロキソプロフェン又はその塩をロキソプロフェン無水物換算で1質量部に対し、ニコチン酸類を0.002〜2質量部含有するのが好ましく、0.006〜1質量部含有するのがより好ましく、0.02〜0.4質量部含有するのが特に好ましい。

0014

<液状又は半固形状の組成物>
本発明において、「液状又は半固形状の組成物」とは、常温(15〜25℃の範囲内のうちいずれかの温度)において液状あるいは半固形状の組成物を意味する。
本発明において組成物の性状は特に限定されず、溶液コロイド溶液ゾル(懸濁液や乳濁液))、ゲル等のいずれであってもよい。また、溶媒あるいは基剤の種類・性質等は特に限定されず、親水性であっても油性等の疎水性であってもよく、さらには異なる複数種の溶媒・基剤を適宜混合・乳化等して用いてもよい。こうした溶媒・基剤としては、具体的には例えば、後記の添加物として例示された成分等が挙げられる。

0015

本発明においては、医薬製剤の使用時の安全性の観点から、液状又は半固形状の組成物が、水を含有するのが好ましい。ここで、組成物中の水の含有量は、特に限定されないが、医薬製剤の使用時の安全性や変色抑制作用の観点から、組成物全質量に対し1質量%以上であるのが好ましく、5質量%以上であるのがより好ましく、10〜90質量%であるのがさらに好ましく、20〜70質量%であるのがさらにより好ましく、30〜50質量%であるのが特に好ましい。

0016

また、本発明においては、医薬製剤の使用感の観点から、液状又は半固形状の組成物が、低級アルコールを含有するのが好ましい。ここで、「低級アルコール」とは、炭素数1〜6の直鎖又は分岐鎖の1価のアルコールを意味し、具体的には例えば、エタノールイソプロパノールn−プロパノール等が挙げられ、これらのうち1種を単独で又は2種以上を組み合わせて用いてよい。これらの中でも、エタノール、イソプロパノール及びこれらの混合物が好ましい。ここで、組成物中の低級アルコールの含有量は、特に限定されないが、医薬製剤の使用感や変色抑制作用の観点から、組成物全質量に対し5質量%以上であるのが好ましく、10〜90質量%であるのがより好ましく、15〜70質量%であるのがさらに好ましく、17.5〜60質量%であるのがさらに好ましく、20〜50質量%であるのが特に好ましい。

0017

本発明においては、医薬製剤の使用時の安全性、使用感の観点から、液状又は半固形状の組成物が、水及び低級アルコールの両者を共に含有するのが好ましい。組成物が、水又は低級アルコールの少なくとも一方を含有する組成物(特に水及び低級アルコールの両者を共に含有する組成物)の場合であっても、変色が抑制されたものとなる。

0018

本発明において、液状又は半固形状の組成物には、医薬成分として、前記以外の薬物、例えば、鎮痛成分抗炎症成分抗ヒスタミン成分殺菌成分収れん保護成分血行促進成分温感成分局所麻酔成分、鎮咳剤ノスカピン類、気管支拡張剤去痰剤催眠鎮静剤ビタミン類胃粘膜保護剤制酸剤抗コリン剤生薬類、漢方処方等からなる群より選ばれる1種又は2種以上を含んでいてもよい。

0021

殺菌成分としては、例えば、塩化ベンザルコニウム等が挙げられる。収れん・保護成分としては、例えば、酸化亜鉛等が挙げられる。血行促進成分としては、酢酸トコフェロールヘパリン類似物質、ポリエチレンスルホン酸ナトリウム等が挙げられる。温感成分としては、例えば、ノナン酸バニリルアミドカプサイシントウガラシ等が挙げられる。局所麻酔成分としては、例えば、リドカインチョウジ油ベラドンナエキス等が挙げられる。

0022

鎮咳剤としては、例えば、アロクラミド塩酸塩、エプラジノン塩酸塩、カルベタペンタンクエン酸塩クロペラスチン塩酸塩、クロペラスチンフェンジゾ酸塩ジブナートナトリウムジメモルファンリン酸塩、チペピジンクエン酸塩、チペピジンヒベンズ酸塩等が挙げられる。

0023

ノスカピン類としては、例えば、ノスカピン塩酸塩、ノスカピン等が挙げられる。
気管支拡張剤としては、例えば、トリメトキノール塩酸塩、フェニレフリン塩酸塩、メトキシフェナミン塩酸塩等が挙げられる。

0024

去痰剤としては、例えば、アンモニアウイキョウ精、塩化アンモニウム等が挙げられる。

0025

催眠鎮静剤としては、例えば、アリルイソプロピルアセチル尿素ブロムワレリル尿素等が挙げられる。
ビタミン類としては、例えば、ビタミンB1、ビタミンB2、ビタミンB5、ビタミンB6、ビタミンB12、ビタミンCヘスペリジン及びその誘導体並びにそれらの塩類等(例えば、チアミン、チアミン塩化物塩酸塩、チアミン硝化物ジセチアミン塩酸塩、セトチアミン塩酸塩フルスルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩、オクトチアミン、シコチアミン、チアミンジスルフィドビスイブチアミンビスベンチアミンプロスルチアミンベンフォチアミンリボフラビン、リボフラビンリン酸エステルリボフラビン酪酸エステルリン酸リボフラビンナトリウムパンテノールパンテチンパントテン酸ナトリウムピリドキシン塩酸塩ピリドキサールリン酸エステル、シアノコバラミンメコバラミンアスコルビン酸アスコルビン酸ナトリウムアスコルビン酸カルシウム、ヘスペリジン等)が挙げられる。

0027

抗コリン薬としては、例えば、オキシフェンサイクリミン塩酸塩、ジサイクロミン塩酸塩、メチキセン塩酸塩、チペピジウム臭化物メチルベナクチジウム臭化物、ピレンゼピン塩酸塩、ヨウ化イソプロパミドヨウ化ジフェニルピペリジノメチルジオキソラン等が挙げられる。

0028

生薬類としては、例えば、アカメガシワ(赤柏)、アセンヤク阿仙薬)、アルニカインヨウカク淫羊霍)、ウイキョウ(茴香)、ウコン鬱金)、エンゴサク延胡索)、オウゴン黄岑)、オウセイ(黄精)、オウバク黄柏)、オウヒ(桜皮)、オウレン黄連)、オンジ遠志)、ガジュツ(我朮)、カノコソウ鹿子草)、カミツレカロニン(か楼)、キキョウ(桔梗)、キョウニン杏仁)、クコシ(枸杞子)、クコヨウ(枸杞葉)、ケイガイ(荊芥)、ケイヒ桂皮)、ケツメイシ決明子)、ゲンチアナゲンノショウコ(現証拠)、コウカ紅花)、コウブシ(香附子)、ゴオウ(牛黄)、ゴミシ(五味子)、サイシン細辛)、サンシシ(山梔子)、サンショウ山椒)、シオン(紫苑)、ジコッピ地骨皮)、シコン紫根)、シャクヤク芍薬)、ジャコウ麝香)、シャジン(沙参)、シャゼンシ車前子)、シャゼンソウ(車前草)、獣胆(ユウタン(熊胆)を含む)、ショウキョウ生姜)、ジリュウ(地竜)、シンイ(辛夷)、セイヨウトチノキセキサン(石蒜)、セネガセンキュウ川きゅう)、ゼンコ(前胡)、センブリ(千振)、ソウジュツ蒼朮)、ソウハクヒ桑白皮)、ソヨウ(蘇葉)、タイサン(大蒜)、チクセツニンジン竹節人参)、チンピ陳皮)、トウキ当帰)、トコン(吐根)、ナンテンジツ南天実)、ニンジン人参)、バイモ母)、バクモンドウ(麦門)、ハンゲ(半夏)、バンコウカ(番紅花)、ハンピ(反)、ビャクシ(白し)、ビャクジュツ白朮)、ブクリョウ茯苓)、ボタンピ(牡丹皮)、ヨウバイヒ(楊梅皮)、ロクジョウ(鹿茸)等の生薬及びこれらの抽出物エキスチンキ乾燥エキス等)等が挙げられる。

0029

漢方処方としては、例えば、ケイシトウ枝湯)、コウソサン(香蘇散)、サイコケイシトウ(柴胡桂枝湯)、ショウサイコトウ(小柴胡湯)、バクモンドウトウ(麦門冬湯)、ハンゲコウボクトウ(半夏厚朴湯)等が挙げられる。

0030

また、本発明において、液状又は半固形状の組成物には、医薬製剤の剤形投与方法等に応じて医薬品分野、化粧品分野等において用いられる添加物を配合してもよい。こうした添加物としては、例えば、ゲル化剤多価アルコール油脂類乳化剤可溶化剤pH調整剤抗酸化剤軟化剤増粘剤保湿剤防腐剤安定化剤経皮吸収促進剤矯味剤甘味剤テルペン類等が挙げられる。

0031

ゲル化剤としては、例えば、カルボキシビニルポリマー等のアクリル酸系高分子ヒドロキシエチルセルロースヒドロキシプロピルセルロースヒドロキシプロピルメチルセルロースメチルセルロースエチルセルロース等の水溶性あるいは水膨潤性セルロース系高分子ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
多価アルコールとしては、例えば、グリセリンエチレングリコールプロピレングリコールブチレングリコールマクロゴールポリプロピレングリコール等が挙げられる。
油脂類としては、例えば、スクワランパラフィン流動パラフィン軽質流動パラフィンワセリン等の炭化水素類ミリスチン酸イソプロピルミリスチン酸オクチルドデシル等の脂肪酸エステル類;べへニルアルコール、ラウリルアルコールミリスチルアルコールセチルアルコールステアリルアルコールイソステアリルアルコールオレイルアルコール等の高級アルコール類;ベヘニン酸ラウリン酸ミリスチン酸ステアリン酸イソステアリン酸オレイン酸等の高級脂肪酸カルナウバロウ、鯨ロウセラックホホバ油ミツロウサラシミツロウ、モンタンロウ、ラノリン精製ラノリン還元ラノリン等のロウ類シリコーン油等が挙げられる。

0032

乳化剤としては、例えば、プロピレングリコールモノ脂肪酸エステルエチレングリコールモノ脂肪酸エステルグリセリンモノ脂肪酸エステルポリグリセリン脂肪酸エステルソルビタン脂肪酸エステルショ糖脂肪酸エステルメチルグルコシド脂肪酸エステル、アルキルポリグルコシド等の多価アルコール脂肪酸エステル又は多価アルコールアルキルエーテルポリオキシエチレンアルキルエーテルポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルポリオキシエチレンフィトステロールポリオキシエチレンフィトスタノールポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル等のポリオキシエチレンエーテルポリオキシエチレンモノ脂肪酸エステルポリエチレングリコールジ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステルポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステルポリオキシエチレンメチルグルコシド脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン植物油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル脂肪酸エステル等のエーテルエステル等の非イオン性界面活性剤又はラウリル硫酸ナトリウムセチル硫酸ナトリウムなどのイオン性界面活性剤などが挙げられる。
可溶化剤としては、例えば、上記の乳化剤として例示した非イオン性界面活性剤又はイオン性界面活性剤に加え、流動パラフィン、クロタミトン等が挙げられる。

0033

pH調整剤としては、例えば、クエン酸クエン酸ナトリウム無水クエン酸リンゴ酸マレイン酸コハク酸フマル酸酒石酸酒石酸ナトリウム乳酸乳酸カルシウム乳酸ナトリウム酢酸酢酸ナトリウム氷酢酸等の有機酸又はその塩;塩酸硫酸リン酸リン酸水素ナトリウムリン酸二水素カリウムリン酸二水素ナトリウム炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機酸又はその塩;水酸化ナトリウム水酸化カリウム水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等の水酸化アルカリトリエタノールアミンジエタノールアミンジイソプロパノールアミン等のアミン類等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウムエリソルビン酸塩酸システイン、クエン酸、トコフェロール、酢酸トコフェロール、大豆レシチン没食子酸プロピル等が挙げられる。
軟化剤としては、例えば、アラントインアーモンド油、オリブ油、グリセリン、流動パラフィン、スクワラン、スクワレン、精製ラノリン、中鎖脂肪酸トリグリセリドナタネ油ヒマシ油、プロピレングリコール、ポリブテン等が挙げられる。
増粘剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースコロイド性ケイ酸アルミニウムキサンタンガムローカストビーンガムトラガントガムグァーガムゼラチンアラビアゴムアルギン酸アルブミン等が挙げられる。
保湿剤としては、ヒアルロン酸ナトリウム、グリセリン、1,3−ブチレングリコール、プロピレングリコール、尿素ショ糖エリスリトールソルビトール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸メチルパラオキシ安息香酸エチルパラオキシ安息香酸プロピルパラオキシ安息香酸イソプロピルパラオキシ安息香酸ブチルパラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸ベンジル安息香酸ナトリウム安息香酸安息香酸ベンジル、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム塩化ベンゼトニウムアミノエチルスルホン酸等が挙げられる。
安定化剤としては、例えば、アジピン酸、アスコルビン酸、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム硬化油システイン等が挙げられる。
経皮吸収促進剤としては、例えば、アジピン酸ジイソプロピル等の脂肪酸エステル類が挙げられる。
矯味剤・甘味剤としては、例えば、アセスルファムカリウムステビアソーマチンスクラロースパノーストレハロース、エリスリトール、ラクチトール還元パラチノースカップリングシュガーフラクトオリゴ糖ガラクトオリゴ糖乳果オリゴ糖イソマルトオリゴ糖パラチノースオリゴ糖ラフィノースアスパルテーム果糖キシリトール黒砂糖サッカリン若しくはその塩、ソルビトール、乳糖白糖ハチミツブドウ糖マルチトールマルトースマンニトール、水アメ等が挙げられる。

0036

本発明において、液状又は半固形状の組成物の製造方法は特に限定されず、配合する成分の種類や量、組成物の性状、容器の形状、医薬製剤の剤形、投与経路や用途等に応じて、例えば第十六改正日本薬局方製剤総則等に記載の公知の方法により製造することができる。

0037

<ポリオレフィン系樹脂製容器>
本発明において、「容器」とは、液状又は半固形状の組成物を直接的に収容する包装体を意味する。容器の形状は、液状又は半固形状の組成物を収容可能であることを限度として特に限定されず、組成物の性状、医薬製剤の剤形、投与経路や用途等に応じて適宜検討して決定すればよい。
このような容器の形状としては、例えば、エアゾール剤用容器、ポンプスプレー剤用容器、ボトル容器(より詳細には例えば、スポンジ状の塗布部材ヘッド)を備えるボトル容器、ロールオン容器ジャーボトル容器など)、チューブ容器点眼容器等が挙げられる。なお、これらの容器はいずれも公知であり、公知の方法により製造すればよく、また、市販品を用いてもよい。

0038

本発明において、容器としては、医薬製剤の取り扱いや使用時の便宜等の観点から、以下の(1)又は(2):
(1)スポンジ状の塗布部材を備えるボトル容器のように、容器本体と塗布部材とを備え、前記容器本体に収容された組成物を前記塗布部材に含浸させて使用する容器;
(2)チューブ容器のように、柔軟性を有する容器本体と、吐出口とを備えてなる容器;
が好ましく、(1)の態様の容器が特に好ましい。

0039

[(1)容器本体と塗布部材とを備え、前記容器本体に収容された組成物を前記塗布部材に含浸させて使用する容器]
斯かる態様の容器の場合、容器本体に収容された組成物を塗布部材に含浸・保持させて、前記塗布部材を被塗布部に接触させることにより、組成物を塗布することができる。この場合において、容器本体と塗布部材は、それぞれ独立の部材として作製してから容器本体に塗布部材を装着してもよく、一体的に成型してもよい。
なお、塗布部材としては、液状又は半固形状の組成物を含浸・保持可能な構成であればよく、例えばスポンジ状のような多孔質の部材や刷毛状の部材等が挙げられる。

0040

このような容器としては例えば、容器本体の口部に塗布部材を備え、前記容器本体に収容された組成物を前記塗布部材に含浸させて使用する容器が挙げられる。
より詳細な具体例としては例えば、口部を有する容器本体と、前記口部に装着された、多孔質(スポンジ状など)の塗布部材とを備えてなる容器等が挙げられる。この場合、容器本体に収容された組成物を、孔径空隙率等が適宜調整された多孔質の塗布部材に含浸・保持させた後、当該塗布部材を被塗布部に接触させることによって、組成物を被塗布部に塗布することができる。
また、別の具体例としては例えば、口部を有する容器本体と、前記口部に装着された、刷毛状の塗布部材とを備えてなる容器等が挙げられる。この場合、容器本体に収容された組成物を、毛の長さ・間隔等が適宜調整された刷毛に含浸・保持させた後、当該塗布部材を被塗布部に接触させることによって、組成物を被塗布部に塗布することができる。

0041

斯かる態様の容器は、塗布部材に組成物を含浸・保持させて使用するため、例えば医薬製剤が外用塗布剤である場合において被塗布部で液ダレの問題が生じにくい、塗布部材を直接に被塗布部に接触させて使用することで手指汚れない、あるいは塗布部材の形状・大きさ等を調整することで簡易に組成物を塗布する領域を柔軟に調整可能である、などのメリットを有する。しかしながら、塗布部材において組成物が含浸・保持されるため組成物に変色が生じた場合には塗布部材全体にわたって変色が生じることになる。そのため、例えば医薬製剤の使用時など、塗布部材を外部に露出させた場合において、外観上特に変色が目立つこととなる。しかるところ、本発明によれば組成物の変色が抑制されるため、斯かる外観上の問題を解決して前記のメリットを十二分に享受できる、という優れた効果を有する。なお、斯かる態様の容器の場合、容器本体及び塗布部材が共にポリオレフィン系樹脂製であるのが特に好ましい。
なお、斯かる容器は、収容する組成物が、例えば液状の組成物や低粘性の半固形状の組成物である場合に特に好適に採用できる。

0042

斯かる態様の容器は公知であり、例えば、特許第5570089号公報等に開示されている。また、本発明においては、斯かる態様の容器として市販品を用いてもよく、このような市販品としては例えば、塗布部材として低密度ポリエチレン製の連通多孔質体であるMAPS((株)イノアックコーポレーション)を用いた容器等が挙げられる。

0043

[(2)柔軟性を有する容器本体と、吐出口とを備えてなる容器]
斯かる態様の容器の場合、柔軟性を有する容器本体を押圧すること等により容器内部に圧を加え、容器内部に収容された組成物を吐出口から吐出させることによって、組成物を被塗布部に塗布することができる。なお、斯かる態様の容器において吐出口は容器に予め設けられていなくともよく、使用開始前に容器に穿孔等して吐出口を設ける構成としてもよく、斯かる態様の容器も「柔軟性を有する容器本体と、吐出口とを備えてなる容器」に包含される。

0044

斯かる態様の容器は、単純な構造であるため製造コストが低い、容器本体を押圧すること等により吐出口から組成物を吐出させて使用するため容器内の組成物が汚染されない、などのメリットを有する。
なお、斯かる態様の容器は、収容する組成物が、例えば粘性の高い半固形状の組成物である場合に特に好適に採用できる。

0045

斯かる態様の容器は公知であり、例えば、特許第5302550号公報、特許第5525135号公報等に開示されている。また、本発明においては、斯かる態様の容器として市販品を用いてもよい。

0046

本発明において、「ポリオレフィン系樹脂」は特に限定されず、単一種のモノマー重合体ホモポリマー)であっても、複数種のモノマーの共重合体コポリマー)であってもよい。また、コポリマーである場合、その重合様式は特に限定されず、ランダム重合でもブロック重合でもよい。さらに、その立体規則性タクティシティー)は特に限定されない。
このようなポリオレフィン系樹脂としては、具体的には例えば、ポリエチレン(より詳細には例えば、低密度ポリエチレン(直鎖状低密度ポリエチレンを含む)、高密度ポリエチレン中密度ポリエチレンなど)、ポリプロピレン環状ポリオレフィンポリ(4−メチルペンテン)、ポリテトラフルオロエチレンエチレンプロピレン共重合体、エチレン・α−オレフィン共重合体、エチレン・アクリル酸共重合体、エチレン・メタクリル酸共重合体、エチレン・酢酸ビニル共重合体、エチレン・アクリル酸エチル共重合体等が挙げられ、本発明においては、これらの1種又は2種以上を組み合わせて使用できる。
本発明において、ポリオレフィン系樹脂としては、変色抑制作用の観点から、ポリエチレン、ポリプロピレン、環状ポリオレフィンが好ましく、ポリエチレン、ポリプロピレンが特に好ましい。
なお、本発明において、「ポリオレフィン系樹脂製」とは、その材質の少なくとも一部にポリオレフィン系樹脂を含んでいることを意味し、例えば、ポリオレフィン系樹脂と他の樹脂との2種以上の樹脂の混合体ポリマーアロイ)も「ポリオレフィン系樹脂製」に含まれる。

0047

本発明において、「ポリオレフィン系樹脂製容器」とは、容器において、その内部に収容された液状又は半固形状の組成物と接する部分の少なくとも一部(好適には、通常の保存時において組成物と接する部分の10%以上、より好適には、通常の保存時において組成物と接する部分の30%以上、特に好適には、通常の保存時において組成物と接する部分の全体)が「ポリオレフィン系樹脂製」である「容器」を意味する。従って、例えば液状又は半固形状の組成物と接する層(容器の最内層)の少なくとも一部にポリオレフィン系樹脂の層を設け、その外側に他の材質の樹脂やアルミニウム箔等の素材を積層等させてなる容器も、「ポリオレフィン系樹脂製容器」に該当する。
このような、複数種の素材を積層等させてなる容器としては、具体的には例えば、ポリオレフィン系樹脂で構成された層を最内層とし、その外側に直接あるいは他の層を介してアルミニウム箔を積層し、さらにその外側に必要に応じて任意に他の層を積層してなるラミネートフィルム製の容器等が挙げられる。

0048

なお、本発明において、液状又は半固形状の組成物の、容器への収容手段は特に限定されず、容器の形状や組成物の性状等に応じて、常法により充填等すればよく、これにより本発明の医薬製剤が製造できる。

0049

<医薬製剤>
本発明において、「医薬製剤」の投与方法・適用方法は特に限定されず、経口及び経皮経膣等の非経口が挙げられる。本発明においては、液状又は半固形状の組成物の特性(患部の位置、形状や範囲に応じて柔軟に必要な量だけ塗布等することが可能である点)から、非経口が好ましく、経皮投与が特に好ましい。

0050

本発明において、医薬製剤の剤形は、容器に収容された組成物が液状又は半固形状である限りにおいて特に限定されるものではなく、その利用目的等に応じて、例えば、第十六改正日本薬局方製剤総則等に記載の剤形から適宜選択できる。こうした剤形としては、具体的には例えば、皮膚等に適用する製剤(外用液剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤等)、経口投与する製剤(経口液剤、シロップ剤経口ゼリー剤等)などの、第十六改正日本薬局方 製剤総則に記載の剤形が挙げられる。
本発明において医薬製剤としては、外用液剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤及びゲル剤よりなる群から選ばれる剤形であるのが好ましく、リニメント剤、ローション剤、外用エアゾール剤、ポンプスプレー剤、軟膏剤、クリーム剤及びゲル剤よりなる群から選ばれる剤形であるのがより好ましく、ローション剤、軟膏剤、クリーム剤及びゲル剤よりなる群から選ばれる剤形であるのが特に好ましい。

0051

本発明の医薬製剤は、NSAIDの一種であるロキソプロフェン又はその塩を含有することから、医療用医薬品OTC医薬品として用いることができ、具体的には例えば外用消炎鎮痛剤;解熱鎮痛薬総合感冒薬かぜ薬)等の内服薬等として有用である。

0052

次に、「方法」の態様の発明について以下に説明する。
本発明は、次の成分(A)及び(B):
(A)ロキソプロフェン又はその塩;
(B)ニコチン酸類;
を含有する液状又は半固形状の組成物を、ポリオレフィン系樹脂製容器に収容する工程を含む、組成物の変色の抑制方法にも関する。
斯かる態様の発明において、成分(A)を配合する工程、成分(B)を配合する工程、及び組成物をポリオレフィン系樹脂製容器に収容する工程の順序は特に限定されず、成分(A)及び(B)を含有する液状又は半固形状の組成物がポリオレフィン系樹脂製容器に収容された状態が直接的又は間接的に作出されればよい。
なお、斯かる態様の発明において、各種文言の意義、各成分の配合量等は全て「医薬製剤」について説明したのと同様である。

0053

本明細書は、以上の実施形態に関連して、例えば以下に例示される発明を開示するが、これらに何ら限定されるものではない。
[1] 次の成分(A)及び(B):
(A)ロキソプロフェン又はその塩;
(B)ニコチン酸類;
を含有する液状又は半固形状の組成物が、ポリオレフィン系樹脂製容器に収容されてなる、医薬製剤。
[2] 成分(A)が、ロキソプロフェンナトリウム水和物である、[1]に記載の医薬製剤。
[3] 成分(B)が、ニコチン酸、ニコチン酸メチルエステル、ニコチン酸β−ブトキシエチルエステル、ニコチン酸ベンジルエステル、ニコチン酸アミド、イノシトールヘキサニコチネート、ニコチン酸アミドアデニンジヌクレオチド、ニコチン酸アミドアデニンジヌクレオチドリン酸及びヘプロニカート並びにそれらの塩よりなる群から選ばれる1種以上である、[1]又は[2]に記載の医薬製剤。
[4] 成分(B)が、ニコチン酸ベンジルエステル及びニコチン酸アミドよりなる群から選ばれる1種以上である、[1]〜[3]のいずれかに記載の医薬製剤。
[5] 成分(B)が、ニコチン酸ベンジルエステルである、[1]〜[4]のいずれかに記載の医薬製剤。

0054

[6]組成物が、更に水を含有するものである、[1]〜[5]のいずれかに記載の医薬製剤。
[7] 組成物が、更に低級アルコールを含有するものである、[1]〜[6]のいずれかに記載の医薬製剤。
[8] 低級アルコールが、エタノール及びイソプロパノールよりなる群から選ばれる1種以上である、[7]に記載の医薬製剤。
[9]ポリオレフィン系樹脂が、ポリエチレン及びポリプロピレンよりなる群から選ばれる1種以上である、[1]〜[8]のいずれかに記載の医薬製剤。
[10]容器が、エアゾール剤用容器、ポンプスプレー剤用容器、ボトル容器、チューブ容器又は点眼容器である、[1]〜[9]のいずれかに記載の医薬製剤。
[11] 容器が、以下の(1)又は(2):
(1) 容器本体と塗布部材とを備え、前記容器本体に収容された組成物を前記塗布部材に含浸させて使用する容器;
(2) 柔軟性を有する容器本体と、吐出口とを備えてなる容器;
である、[1]〜[9]のいずれかに記載の医薬製剤。
[12] 容器が、スポンジ状の塗布部材を備えるボトル容器、又はチューブ容器である、[1]〜[9]のいずれかに記載の医薬製剤。
[13]外用液剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、経口液剤、シロップ剤及び経口ゼリー剤よりなる群から選ばれる剤形である、[1]〜[12]のいずれかに記載の医薬製剤。
[14] 外用液剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤及びゲル剤よりなる群から選ばれる剤形である、[1]〜[12]のいずれかに記載の医薬製剤。
[15]リニメント剤、ローション剤、外用エアゾール剤、ポンプスプレー剤、軟膏剤、クリーム剤及びゲル剤よりなる群から選ばれる剤形である、[1]〜[12]のいずれかに記載の医薬製剤。
[16] ローション剤、軟膏剤、クリーム剤及びゲル剤よりなる群から選ばれる剤形である、[1]〜[12]のいずれかに記載の医薬製剤。

0055

[17] 次の成分(A)及び(B):
(A)ロキソプロフェン又はその塩;
(B)ニコチン酸類;
を含有する液状又は半固形状の組成物を、ポリオレフィン系樹脂製容器に収容する工程を含む、組成物の変色の抑制方法。
[18] 成分(A)が、ロキソプロフェンナトリウム水和物である、[17]に記載の方法。
[19] 成分(B)が、ニコチン酸、ニコチン酸メチルエステル、ニコチン酸β−ブトキシエチルエステル、ニコチン酸ベンジルエステル、ニコチン酸アミド、イノシトールヘキサニコチネート、ニコチン酸アミドアデニンジヌクレオチド、ニコチン酸アミドアデニンジヌクレオチドリン酸及びヘプロニカート並びにそれらの塩よりなる群から選ばれる1種以上である、[17]又は[18]に記載の方法。
[20] 成分(B)が、ニコチン酸ベンジルエステル及びニコチン酸アミドよりなる群から選ばれる1種以上である、[17]〜[19]のいずれかに記載の方法。
[21] 成分(B)が、ニコチン酸ベンジルエステルである、[17]〜[20]のいずれかに記載の方法。

0056

[22]組成物が、更に水を含有するものである、[17]〜[21]のいずれかに記載の方法。
[23] 組成物が、更に低級アルコールを含有するものである、[17]〜[22]のいずれかに記載の方法。
[24] 低級アルコールが、エタノール及びイソプロパノールよりなる群から選ばれる1種以上である、[23]に記載の方法。
[25]ポリオレフィン系樹脂が、ポリエチレン及びポリプロピレンよりなる群から選ばれる1種以上である、[17]〜[24]のいずれかに記載の方法。
[26]容器が、エアゾール剤用容器、ポンプスプレー剤用容器、ボトル容器、チューブ容器又は点眼容器である、[17]〜[25]のいずれかに記載の方法。
[27] 容器が、以下の(1)又は(2):
(1) 容器本体と塗布部材とを備え、前記容器本体に収容された組成物を前記塗布部材に含浸させて使用する容器;
(2) 柔軟性を有する容器本体と、吐出口とを備えてなる容器;
である、[17]〜[25]のいずれかに記載の方法。
[28] 容器が、スポンジ状の塗布部材を備えるボトル容器、又はチューブ容器である、[17]〜[25]のいずれかに記載の方法。

0057

以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。

0058

試験例1]保存試験その1
表1に示す成分及び分量を含有する液状の組成物を調製し、ポリエチレン製又はガラス製の容器に収容して、それぞれ実施例1、比較例1、2及び参考例1の医薬製剤とした。
得られた各種の医薬製剤を、80℃の暗所に2週間保存し、2週間保存後の変色(黄変)の有無を目視により評価した。なお、結果は、変色が生じなかったものを○、変色が生じたものを×として評価した。
結果を表1に示す。

0059

0060

比較例1と、参考例1(ロキソプロフェン非配合)との対比より、80℃2週間の保存後において確認された変色は、ロキソプロフェンを液状の組成物に配合したことに起因するものであることが確認された。
そして、実施例1と比較例1(ガラス製容器収容)、比較例2(ニコチン酸ベンジルエステル非配合)との対比より、液状の組成物にさらにニコチン酸ベンジルエステルを配合し、かつ、ポリエチレン製の容器に収容することにより、斯かる変色を抑制できることが明らかとなった。

0061

[試験例2]保存試験その2
表2に示す成分及び分量を含有する液状の組成物を調製し、ポリプロピレン製又はポリエチレン製の容器に収容して実施例2〜4の医薬製剤とし、試験例1と同様の方法により80℃の暗所に2週間保存した後の変色の有無を評価した。
結果を表2に示す。

0062

0063

以上の試験結果より、ポリオレフィン系樹脂製容器としてポリエチレン製容器に代えてポリプロピレン製容器を用いた場合(実施例2、4)や低級アルコールとしてイソプロパノールに代えてエタノールを用いた場合(実施例3、4)でも、同様に高温保存時における変色の抑制が確認された。

0064

以上の試験例1、2の結果より、ロキソプロフェン又はその塩を含有する液状又は半固形状の組成物に、さらにニコチン酸類を含有せしめ、かつ、これをポリオレフィン系樹脂製の容器に収容することにより、高温保存時における変色を抑制できることが明らかとなった。

0065

[試験例3]保存試験その3
実施例3の医薬製剤に収容されているものと同一の液状の組成物を調製し、これを、容器において塗布部材として用いられる、低密度ポリエチレン製の連通多孔質体(MAPS:(株)イノアックコーポレーション)に含浸させた後、80℃の暗所に2週間保存したが、明らかな変色は認められなかった。

0066

製造例1(ローション剤)
常法により、下記表3に記載の成分及び分量(g)を100g中に含有する液状の組成物(処方例1〜8)を製造し、ポリプロピレン製の容器本体の口部にスポンジ状のポリウレタン製塗布部材を装着したボトル容器に収容し、それぞれ製造例1−1〜1−8の医薬製剤(ローション剤)とした。

0067

0068

製造例2(ローション剤)
常法により、上記表3に記載の成分及び分量(g)を100g中に含有する液状の組成物(処方例1〜8)を製造し、ポリエチレン製の容器本体の口部にスポンジ状の低密度ポリエチレン製塗布部材(MAPS:(株)イノアックコーポレーション)を装着したボトル容器に収容し、それぞれ製造例2−1〜2−8の医薬製剤(ローション剤)とした。

0069

製造例3(ローション剤)
常法により、下記表4に記載の成分及び分量(g)を100g中に含有する液状の組成物(処方例9〜16)を製造し、ポリプロピレン製の容器本体の口部にスポンジ状のポリウレタン製塗布部材を装着したボトル容器に収容し、それぞれ製造例3−1〜3−8の医薬製剤(ローション剤)とした。

0070

0071

製造例4(ローション剤)
常法により、上記表4に記載の成分及び分量(g)を100g中に含有する液状の組成物(処方例9〜16)を製造し、ポリエチレン製の容器本体の口部にスポンジ状の低密度ポリエチレン製塗布部材(MAPS:(株)イノアックコーポレーション)を装着したボトル容器に収容し、それぞれ製造例4−1〜4−8の医薬製剤(ローション剤)とした。

0072

製造例5(ゲル剤)
常法により、下記表5に記載の成分及び分量(g)を100g中に含有する半固形状の組成物(処方例17〜24)を製造し、低密度ポリエチレン製のフィルムを最内層としてその外側(中間層)にアルミニウム箔、さらにその外側に低密度ポリエチレン製のフィルムを積層したラミネートフィルム製のチューブ容器(ラミネートチューブ)に収容し、それぞれ製造例5−1〜5−8の医薬製剤(ゲル剤)とした。

0073

0074

製造例6(軟膏剤)
常法により、下記表6に記載の成分及び分量(g)を100g中に含有する半固形状の組成物(処方例25〜32)を製造し、高密度ポリエチレン製のフィルムを最内層としてその外側(中間層)にポリエチレンテレフタレート製のフィルム、さらにその外側に高密度ポリエチレン製のフィルムを積層したラミネートフィルム製のチューブ容器(ラミネートチューブ)に収容し、それぞれ製造例6−1〜6−8の医薬製剤(軟膏剤)とした。

0075

0076

製造例7(クリーム剤)
常法により、下記表7に記載の成分及び分量(g)を100g中に含有する半固形状の組成物(処方例33〜40)を製造し、低密度ポリエチレン製のフィルムを最内層としてその外側(中間層)にナイロン製のフィルム、さらにその外側に低密度ポリエチレン製のフィルムを積層したラミネートフィルム製のチューブ容器(ラミネートチューブ)に収容し、それぞれ製造例7−1〜7−8の医薬製剤(クリーム剤)とした。

0077

0078

製造例8(経口液剤)
常法により、下記表8に記載の成分及び分量(mg)を30mL中に含有する液状の組成物(処方例41〜48)を製造し、ポリプロピレン製のボトル容器に収容し、それぞれ製造例8−1〜8−8の医薬製剤(経口液剤)とした。

実施例

0079

0080

本発明によれば、ロキソプロフェン又はその塩を含有する液状又は半固形状の組成物の、高温保存時における変色を抑制できる。したがって、保存安定性に優れた、ロキソプロフェン又はその塩を含有する医薬を提供することができ、医薬品産業等において好適に利用できる。

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