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課題

本発明は、優れたEP300および/またはCREBBPのヒストンアセチルトランスフェラーゼ阻害活性を有する化合物またはその薬理上許容される塩を提供するものである。

解決手段

式(1)で表される化合物またはその薬理上許容される塩。

化1

(ここで、式(1)中の環Q1、環Q2、環Q3、X、およびLは、それぞれ明細書中の定義と同義である。)

概要

背景

染色体はその構成成分であるDNAのメチル化修飾ヒストン(ヒストンH2A、H2B、H3、H4)の様々な修飾(アセチル化メチル化リン酸化ユビキチン化等)によりその高次構造を変化させ、遺伝子の複製や転写ダイナミックに制御している(非特許文献1)。

ヒストンあるいはヒストン以外のタンパク質の可逆的なアセチル化は、真核生物でよく起こりうる翻訳後修飾である。ヒストンアセチルトランスフェラーゼは、ヒストンのリジン側鎖にアセチル基転移させる酵素であり、ヒストンデアセチラーゼリジン残基からアセチル基を取り除く酵素である。ヒストンアセチルトランスフェラーゼは、アミノ酸配列相同性、高次構造、およびその機能から大きく4つに分類され、それらはEP300/CREBBP(E1A binding protein p300/CREB Binding Protein)、GCN5/PCAF(general control nonrepressed−protein 5/P300/CBP−associated factor)、MYST(MOZ、Ybf2/Sas3、Sas2、およびTip60)、およびRtt109(Regulator of Tyl Transposition gene production 109)である。EP300とそのパラログであるCREBBPは、90%以上のアミノ酸配列相同性があり、HAドメイン以外にCH1/CH2/CH3ドメイン(cysteine−histidine rich domains)、KIXドメイン、およびブロモドメインなどがある(非特許文献2)。

EP300およびCREBBPは、それぞれE1A adenoviral proteinおよびcAMP−regulated enhancer binding proteinの結合相手として発見された(非特許文献3−5)。その後、EP300/CREBBPにはヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性が存在することが判明し(非特許文献6、7)、その基質特異性についても精査され、ヒストン(H2A、H2B、H3およびH4)のリジン残基以外に、p53(非特許文献8)、MyoD(非特許文献9)、STAT3(非特許文献10)、Androgen receptor(非特許文献11)等もアセチル化することが報告された。EP300はヒストンアセチルトランスフェラーゼとして働くのみならず、転写因子構成因子として、あるいは転写因子とその他の転写に関わるタンパク質とを繋ぐことで、転写の活性化に関与する(非特許文献12、13)。また、EP300/CREBBPは分裂、増殖、分化などの数多くの生体反応にも関与する(非特許文献12)。

EP300/CREBBPの高発現、変異あるいはその機能亢進は、様々ながんと関連することが報告されている。その例として、前立腺がん(非特許文献14、15)、肝臓がん(非特許文献16、17)、肺がん(非特許文献18、19、20)、乳がん(非特許文献21)、大腸がんおよび胃がん(非特許文献22)、血液がん(非特許文献23、24)、すい臓がん(非特許文献25)、膀胱がん(非特許文献26)、消化管間質腫瘍(非特許文献27)、NUTmidline carcinoma(非特許文献28)あるいは卵巣がん(非特許文献29)が挙げられる。

以上のことから、EP300/CREBBPのヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性を阻害する薬剤は、抗腫瘍剤としての有用性が期待されている。しかしながら、阻害活性が強く、より特異的なヒストンアセチルトランスフェラーゼ阻害活性を持つ化合物の探索は困難である(非特許文献30)。最近、特異的なEP300阻害剤としてC646が見出されたが(非特許文献31)、より強い阻害活性および選択性を有する新規な構造の化合物の開発が求められている。

概要

本発明は、優れたEP300および/またはCREBBPのヒストンアセチルトランスフェラーゼ阻害活性を有する化合物またはその薬理上許容される塩を提供するものである。式(1)で表される化合物またはその薬理上許容される塩。(ここで、式(1)中の環Q1、環Q2、環Q3、X、およびLは、それぞれ明細書中の定義と同義である。)なし

目的

本発明は、EP300およびCREBBPのヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性を共に阻害する作用を有しており、EP300および/またはCREBBPに依存するがんに対して抗がん作用を示す、新規な低分子化合物を提供する

効果

実績

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請求項1

下記一般式(1)で表される化合物またはその薬理上許容される塩。[式中、環Q1は、下記A群から独立に選択される置換基を1乃至3個有していてもよいフェニル基、または下記A群から独立に選択される置換基を1乃至3個有していてもよい窒素原子酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に1もしくは2個有する5員もしくは6員の芳香族複素環基を示し、環Q2は、下記B群から独立に選択される置換基を1または2個有していてもよい、一般式(1)に表示された窒素原子の他に窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に1個有していてもよい5員乃至8員のヘテロシクロアルキル環を示し、環Q3は、下記C群から独立に選択される置換基を1乃至3個有していてもよいフェニル基、下記C群から独立に選択される置換基を1乃至3個有していてもよい窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に1もしくは2個有する5員もしくは6員の芳香族複素環基、または下記C群から独立に選択される置換基を1乃至3個有していてもよい窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に1乃至4個有する8員乃至10員の二環性の芳香族複素環基を示し、Lは、−(CH2)m−、または下記式(2A)乃至(2C)のいずれかを示し、(式中、*は、環Q2に結合し、**は、環Q3に結合し、mは、1乃至3の整数を示し、nは、0乃至2の整数を示し、pは、0乃至2の整数を示し、R1は、水素原子またはC1−6アルキル基を示し、R2は、水素原子またはメチル基を示す。)Xは、−CR3R4−または−NR5−を示し、R3およびR4は、各々独立に、水素原子、C1−6アルキル基、またはC1−6アルコキシ基を示すか、または、R3およびR4は、R3およびR4が結合している炭素原子一緒になって、下記D群から独立に選択される置換基を1乃至3個有していてもよい3員乃至7員のシクロアルキル環、下記D群から独立に選択される置換基を1乃至3個有していてもよいテトラヒドロピラン環、または下記D群から独立に選択される置換基を1乃至3個有していてもよいインダン環を形成し、R5は、水素原子またはC1−6アルキル基を示す。]A群:ハロゲン原子ヒドロキシ基カルボキシ基、C1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロゲノC1−6アルコキシ基、C2−7アルカノイル基、C2−7アルカノイルアミノ基、フェニル基、カルバモイル基、(C3−7シクロアルキルスルホニルカルバモイル基、ヒドロキシカルバモイル基、テトラゾリル基、1−ベンジルカルボキシ−4−オキソ−3−ピリジニル基B群:ハロゲン原子、C1−6アルキル基、オキソ基C群:ハロゲン原子、シアノ基アミノ基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルキルアミノ基、C1−6アルコキシC1−6アルキル基、ヒドロキシ基、ハロゲノC1−6アルキル基、C2−7アルカノイルアミノ基、ハロゲノC1−6アルコキシ基、C1−6アルキルスルホニルアミノ基、カルバモイル基D群:ハロゲン原子、C1−6アルキル基

請求項2

環Q2が、ピロリジン環ピペリジン環アゼパン環オキサゼパン環、ジアゼパン環、またはオキサカン環(該ピロリジン環、ピペリジン環、アゼパン環、オキサゼパン環、ジアゼパン環、またはオキサゾカン環は、オキソ基またはC1−6アルキル基を1個有していてもよい)である、請求項1に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。

請求項3

環Q2が、下記式(3A)乃至(3G)のいずれかを示す、請求項1に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。[式中、*は、カルボニル基の炭素原子に結合し、**は、Lに結合し、R6は、水素原子またはメチル基を示す。]

請求項4

Lが、−CH2−、−NH−、−N(CH3)−、酸素原子、または下記式(4A)乃至(4C)のいずれかを示す、請求項1乃至3のいずれか1項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。[式中、*は、環Q2に結合し、**は、環Q3に結合する。]

請求項5

環Q1が、下記式(5A)乃至(5C)のいずれかを示す、請求項1乃至4のいずれか1項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。[式中、*は結合手を示し、R7、R8、R9は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、ヒドロキシカルバモイル基、またはテトラゾリル基を示し、R10は、水素原子またはC1−6アルコキシ基を示し、R11は、水素原子または1−ベンジル−カルボキシ−4−オキソ−3−ピリジニル基を示す。]

請求項6

環Q1が、4−ヒドロキシフェニル基、4−メトキシフェニル基、4−クロロフェニル基、4−ヒドロキシカルバモイル基、3,4−ジメトキシフェニル基、3−ピリジニル基、4−(テトラゾール−5−イル)フェニル基、または5−(1−ベンジル−5−カルボキシ−4−オキソ−3−ピリジニル)−2−チエニル基である、請求項1乃至4のいずれか1項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。

請求項7

環Q3が、フェニル基(該フェニル基は、カルバモイル基を1個有していてもよい)、チアゾリル基(該チアゾリル基は、C2−7アルカノイルアミノ基を1個有していてもよい)、またはピラゾリル基である、請求項1乃至6のいずれか1項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。

請求項8

環Q3が、3−カルバモイルフェニル基、2−アセトアミドチアゾール−4−イル基、または1H−ピラゾール−4−イル基である、請求項1乃至6のいずれか1項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。

請求項9

環Q3が、下記式(6A)または(6B)を示す、請求項1乃至6のいずれか1項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。[式中、*は結合手を示し、Zは、窒素原子またはCR13を示し、R12は、水素原子またはハロゲン原子を示し、R13は、水素原子またはC1−6アルキル基を示す。]

請求項10

環Q3が、下記式(7A)乃至(7F)のいずれかを示す、請求項1乃至6のいずれか1項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。[式中、*は結合手を示す。]

請求項11

Xが、—CH2−または—N(CH3)−である請求項1乃至10のいずれか1項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。

請求項12

Xが、−CR3R4−であり、R3およびR4が、R3およびR4が結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンタン環シクロヘキサン環、テトラヒドロピラン環、[3.3]ヘプタン環、またはインダン環を形成する、請求項1乃至10のいずれか1項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。

請求項13

Xが、−CR3R4−であり、R3およびR4が、R3およびR4が結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、または4−テトラヒドロピラン環を形成する、請求項1乃至10のいずれか1項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。

請求項14

環Q1が、4−ヒドロキシフェニル基、4−メトキシフェニル基、4−クロロフェニル基、4−ヒドロキシカルバモイルフェニル基、3,4−ジメトキシフェニル基、3−ピリジニル基、4−(テトラゾール−5−イル)フェニル基、または5−(1−ベンジル−5−カルボキシ−4−オキソ−3−ピリジニル)−2−チエニル基のいずれかを示し;環Q2が、下記式(3A)乃至(3G)のいずれかを示し;[式中、*は、カルボニル基の炭素原子に結合し、**は、Lに結合し、R6は、水素原子またはメチル基を示す。]環Q3が、3−カルバモイルフェニル基、2−アセトアミドチアゾール−4−イル基、1H−ピラゾール−4−イル基、または下記式(7A)乃至(7F)のいずれかを示し;[式中、*は結合手を示す。]Lが、−CH2−、−NH−、−N(CH3)−、酸素原子、または下記式(4A)乃至(4C)のいずれかを示し;[式中、*は、環Q2に結合し、**は、環Q3に結合する。]Xが、−CR3R4−であり、R3およびR4が、R3およびR4が結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、または4−テトラヒドロピラン環を形成する;請求項1に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。

請求項15

下記群から選ばれるいずれかの化合物またはその薬理上許容される塩。[6−(1H−インダゾール−4−イルメチル)−1,4−オキサゼパン−4−イル][4−(4−メトキシフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]メタノン、1−[6−(1H−インダゾール−4−イルメチル)−1,4−オキサゼパン−4−イル]−2−(4−メトキシフェニル)エタノン、[3−(1H−インダゾール−4−イルメチル)アゼパン−1−イル][2−(4−メトキシフェニル)スピロ[3.3]ヘプタン−2−イル]メタノン、[6−(1H−インダゾール−4−イルメチル)−1,4−オキサゼパン−4−イル][1−(4−メトキシフェニル)シクロヘキシル]メタノン、[3−(1H−インダゾール−4−イルメチル)ピペリジン−1−イル][1−(4−メトキシフェニル)シクロヘキシル]メタノン、[1−(4−クロロフェニル)シクロヘキシル][6−(1H−インダゾール−4−イルメチル)−1,4−オキサゼパン−4−イル]メタノン、[3−(1H−インダゾール−4−イルメチル)アゼパン−1−イル][2−(4−メトキシフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル]メタノン、3−(1H−インダゾール−4−イルメチル)−1−{[1−(4−メトキシフェニル)シクロヘキシル]カルボニル}ピペリジン−4−オン、{(2R)−2−[(1H−インダゾール−4−イルアミノメチルピロリジン−1−イル}[1−(4−メトキシフェニル)シクロペンチル]メタノン、[6−(1H−インダゾール−4−イルメチル)−1,4−オキサゼパン−4−イル][1−(ピリジン−3−イル)シクロヘキシル]メタノン、[6−(1H−インダゾール−4−イルメチル)−1,4−ジアゼパン−1−イル][1−(4−メトキシフェニル)シクロヘキシル]メタノン、[6−(1H−インダゾール−4−イルメチル)−1,4−オキサゼパン−4−イル]{1−[4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニル]シクロヘキシル}メタノン、[6−(1H−インダゾール−4−イルメチル)−1,4−オキサゼパン−4−イル][1−(4−メトキシフェニル)シクロペンチル]メタノン、(+)−[6−(1H−インダゾール−4−イルメチル)−1,4−オキサゼパン−4−イル][1−(4−メトキシフェニル)シクロペンチル]メタノン、[1−(4−ヒドロキシフェニル)シクロヘキシル][3−(1H−インダゾール−4−イルメチル)アゼパン−1−イル]メタノン、[1−(3,4−ジメトキシフェニル)シクロペンチル][3−(1H−インダゾール−4−イルメチル)アゼパン−1−イル]メタノン、1−ベンジル−5−[5−(1−{[6−(1H−インダゾール−4−イルメチル)−1,4−オキサゼパン−4−イル]カルボニル}シクロヘキシル)チオフェン−2−イル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸、N−ヒドロキシ−4−(1−{[6−(1H−インダゾール−4−イルメチル)−1,4−オキサゼパン−4−イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド、[6−(1H−インダゾール−3−イルメチル)−1,4−オキサゼパン−4−イル][1−(4−メトキシフェニル)シクロヘキシル]メタノン、[1−(4−メトキシフェニル)シクロヘキシル][6−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イルメチル)−1,4−オキサゼパン−4−イル]メタノン、[1−(4−メトキシフェニル)シクロヘキシル][6−(1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イルメチル)−1,4−オキサゼパン−4−イル]メタノン、[3−(1H−インダゾール−4−イルメチル)−1,5−オキサゾカン−5−イル][1−(4−メトキシフェニル)シクロヘキシル]メタノン、{6−[(6−フルオロ−1H−インダゾール−4−イル)メチル]−1,4−オキサゼパン−4−イル}[1−(4−メトキシフェニル)シクロヘキシル]メタノン、[6−(1H−インダゾール−4−イルメチル)−2−メチル−1,4−オキサゼパン−4−イル][1−(4−メトキシフェニル)シクロヘキシル]メタノン、[1−(4−メトキシフェニル)シクロヘキシル]{3−[(7−メチル−1H−インダゾール−4−イル)メチル]アゼパン−1−イル}メタノン、2−アセトアミド−N−(4−{[4−(4−メトキシフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]カルボニル}−1,4−オキサゼパン−6−イル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、[6−(1H−インダゾール−4−イルアミノ)−1,4−オキサゼパン−4−イル][4−(4−メトキシフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]メタノン、[6−(1H−インダゾール−4−イルオキシ)−1,4−オキサゼパン−4−イル][4−(4−メトキシフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]メタノン、[1−(4−メトキシフェニル)シクロヘキシル]{6−[(1H−ピラゾール−4−イルオキシ)メチル]−1,4−オキサゼパン−4−イル}メタノン、6−(1H−インダゾール−4−イルメチル)−N−(4−メトキシフェニル)−N−メチル−1,4−オキサゼパン−4−カルボキサミド、3−[(4−{[1−(4−メトキシフェニル)シクロヘキシル]カルボニル}−1,4−オキサゼパン−6−イル)メチル]ベンズアミド

請求項16

請求項1乃至15のいずれか1項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする医薬組成物

請求項17

請求項1乃至15のいずれか1項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とするEP300および/またはCREBBP阻害剤

請求項18

請求項1乃至15のいずれか1項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする抗腫瘍剤

請求項19

腫瘍が、前立腺がん肝臓がん肺がん乳がん大腸がん胃がん血液がんすい臓がん食道がん膀胱がん消化管間質腫瘍、NUTmidlinecarcinoma、または卵巣がんである、請求項18に記載の抗腫瘍剤。

請求項20

請求項1乃至15のいずれか1項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を投与することからなる腫瘍の治療方法

請求項21

腫瘍が、前立腺がん、肝臓がん、肺がん、乳がん、大腸がん、胃がん、血液がん、すい臓がん、食道がん、膀胱がん、消化管間質腫瘍、NUTmidlinecarcinoma、または卵巣がんである、請求項20に記載の治療方法。

技術分野

0001

本発明は、優れたEP300および/またはCREBBPのヒストンアセチルトランスフェラーゼ阻害活性を有する低分子化合物またはその薬理上許容される塩に関する。

背景技術

0002

染色体はその構成成分であるDNAのメチル化修飾やヒストン(ヒストンH2A、H2B、H3、H4)の様々な修飾(アセチル化メチル化リン酸化ユビキチン化等)によりその高次構造を変化させ、遺伝子の複製や転写ダイナミックに制御している(非特許文献1)。

0003

ヒストンあるいはヒストン以外のタンパク質の可逆的なアセチル化は、真核生物でよく起こりうる翻訳後修飾である。ヒストンアセチルトランスフェラーゼは、ヒストンのリジン側鎖にアセチル基転移させる酵素であり、ヒストンデアセチラーゼリジン残基からアセチル基を取り除く酵素である。ヒストンアセチルトランスフェラーゼは、アミノ酸配列相同性、高次構造、およびその機能から大きく4つに分類され、それらはEP300/CREBBP(E1A binding protein p300/CREB Binding Protein)、GCN5/PCAF(general control nonrepressed−protein 5/P300/CBP−associated factor)、MYST(MOZ、Ybf2/Sas3、Sas2、およびTip60)、およびRtt109(Regulator of Tyl Transposition gene production 109)である。EP300とそのパラログであるCREBBPは、90%以上のアミノ酸配列相同性があり、HAドメイン以外にCH1/CH2/CH3ドメイン(cysteine−histidine rich domains)、KIXドメイン、およびブロモドメインなどがある(非特許文献2)。

0004

EP300およびCREBBPは、それぞれE1A adenoviral proteinおよびcAMP−regulated enhancer binding proteinの結合相手として発見された(非特許文献3−5)。その後、EP300/CREBBPにはヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性が存在することが判明し(非特許文献6、7)、その基質特異性についても精査され、ヒストン(H2A、H2B、H3およびH4)のリジン残基以外に、p53(非特許文献8)、MyoD(非特許文献9)、STAT3(非特許文献10)、Androgen receptor(非特許文献11)等もアセチル化することが報告された。EP300はヒストンアセチルトランスフェラーゼとして働くのみならず、転写因子構成因子として、あるいは転写因子とその他の転写に関わるタンパク質とを繋ぐことで、転写の活性化に関与する(非特許文献12、13)。また、EP300/CREBBPは分裂、増殖、分化などの数多くの生体反応にも関与する(非特許文献12)。

0005

EP300/CREBBPの高発現、変異あるいはその機能亢進は、様々ながんと関連することが報告されている。その例として、前立腺がん(非特許文献14、15)、肝臓がん(非特許文献16、17)、肺がん(非特許文献18、19、20)、乳がん(非特許文献21)、大腸がんおよび胃がん(非特許文献22)、血液がん(非特許文献23、24)、すい臓がん(非特許文献25)、膀胱がん(非特許文献26)、消化管間質腫瘍(非特許文献27)、NUTmidline carcinoma(非特許文献28)あるいは卵巣がん(非特許文献29)が挙げられる。

0006

以上のことから、EP300/CREBBPのヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性を阻害する薬剤は、抗腫瘍剤としての有用性が期待されている。しかしながら、阻害活性が強く、より特異的なヒストンアセチルトランスフェラーゼ阻害活性を持つ化合物の探索は困難である(非特許文献30)。最近、特異的なEP300阻害剤としてC646が見出されたが(非特許文献31)、より強い阻害活性および選択性を有する新規な構造の化合物の開発が求められている。

先行技術

0007

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Mol Genet Metab.2016,119(1−2):37−43.
Virology.1985,147(1):142−153.
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Cell.1996,87(5):953−959.
Nature.1996,384(6610):641−643.
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Nat Genet.2012,44(10):1104−1110.
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発明が解決しようとする課題

0008

本発明は、EP300およびCREBBPのヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性を共に阻害する作用を有しており、EP300および/またはCREBBPに依存するがんに対して抗がん作用を示す、新規な低分子化合物を提供するものである。

課題を解決するための手段

0009

本発明は、次の[1]乃至[21]に関する。
[1]下記一般式(1)で表される化合物またはその薬理上許容される塩;

0010

0011

[式中、
環Q1は、下記A群から独立に選択される置換基を1乃至3個有していてもよいフェニル基、または下記A群から独立に選択される置換基を1乃至3個有していてもよい窒素原子酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に1もしくは2個有する5員もしくは6員の芳香族複素環基を示し、
環Q2は、下記B群から独立に選択される置換基を1または2個有していてもよい、一般式(1)に表示された窒素原子の他に窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に1個有していてもよい5員乃至8員のヘテロシクロアルキル環を示し、
環Q3は、下記C群から独立に選択される置換基を1乃至3個有していてもよいフェニル基、下記C群から独立に選択される置換基を1乃至3個有していてもよい窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に1もしくは2個有する5員もしくは6員の芳香族複素環基、または下記C群から独立に選択される置換基を1乃至3個有していてもよい窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に1乃至4個有する8員乃至10員の二環性の芳香族複素環基を示し、
Lは、−(CH2)m−、または下記式(2A)乃至(2C)のいずれかを示し、

0012

0013

(式中、
*は、環Q2に結合し、
**は、環Q3に結合し、
mは、1乃至3の整数を示し、
nは、0乃至2の整数を示し、
pは、0乃至2の整数を示し、
R1は、水素原子またはC1−6アルキル基を示し、
R2は、水素原子またはメチル基を示す。)
Xは、−CR3R4−または−NR5−を示し、
R3およびR4は、各々独立に、水素原子、C1−6アルキル基、またはC1−6アルコキシ基を示すか、または、
R3およびR4は、R3およびR4が結合している炭素原子一緒になって、下記D群から独立に選択される置換基を1乃至3個有していてもよい3員乃至7員のシクロアルキル環、下記D群から独立に選択される置換基を1乃至3個有していてもよいテトラヒドロピラン環、または下記D群から独立に選択される置換基を1乃至3個有していてもよいインダン環を形成し、
R5は、水素原子またはC1−6アルキル基を示す。]
A群:ハロゲン原子ヒドロキシ基カルボキシ基、C1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロゲノC1−6アルコキシ基、C2−7アルカノイル基、C2−7アルカノイルアミノ基、フェニル基、カルバモイル基、(C3−7シクロアルキルスルホニルカルバモイル基、ヒドロキシカルバモイル基、テトラゾリル基、1−ベンジルカルボキシ−4−オキソ−3−ピリジニル基
B群:ハロゲン原子、C1−6アルキル基、オキソ基
C群:ハロゲン原子、シアノ基アミノ基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルキルアミノ基、C1−6アルコキシC1−6アルキル基、ヒドロキシ基、ハロゲノC1−6アルキル基、C2−7アルカノイルアミノ基、ハロゲノC1−6アルコキシ基、C1−6アルキルスルホニルアミノ基、カルバモイル基
D群:ハロゲン原子、C1−6アルキル基
[2]環Q2が、ピロリジン環ピペリジン環アゼパン環オキサゼパン環、ジアゼパン環、またはオキサカン環(該ピロリジン環、ピペリジン環、アゼパン環、オキサゼパン環、ジアゼパン環、またはオキサゾカン環は、オキソ基またはC1−6アルキル基を1個有していてもよい)である、[1]に記載の化合物またはその薬理上許容される塩;
[3]環Q2が、下記式(3A)乃至(3G)のいずれかを示す、[1]に記載の化合物またはその薬理上許容される塩;

0014

0015

[式中、
*は、カルボニル基の炭素原子に結合し、
**は、Lに結合し、
R6は、水素原子またはメチル基を示す。]
[4]Lが、−CH2−、−NH−、−N(CH3)−、酸素原子、または下記式(4A)乃至(4C)のいずれかを示す、[1]乃至[3]のいずれか1つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩;

0016

0017

[式中、
*は、環Q2に結合し、
**は、環Q3に結合する。]
[5]環Q1が、下記式(5A)乃至(5C)のいずれかを示す、[1]乃至[4]のいずれか1つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩;

0018

0019

[式中、
*は結合手を示し、
R7、R8、R9は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、ヒドロキシカルバモイル基、またはテトラゾリル基を示し、
R10は、水素原子またはC1−6アルコキシ基を示し、
R11は、水素原子または1−ベンジル−カルボキシ−4−オキソ−3−ピリジニル基を示す。]
[6]環Q1が、4−ヒドロキシフェニル基、4−メトキシフェニル基、4−クロロフェニル基、4−ヒドロキシカルバモイル基、3,4−ジメトキシフェニル基、3−ピリジニル基、4−(テトラゾール−5−イル)フェニル基、または5−(1−ベンジル−5−カルボキシ−4−オキソ−3−ピリジニル)−2−チエニル基である、[1]乃至[4]のいずれか1つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩;
[7]環Q3が、フェニル基(該フェニル基は、カルバモイル基を1個有していてもよい)、チアゾリル基(該チアゾリル基は、C2−7アルカノイルアミノ基を1個有していてもよい)、またはピラゾリル基である、[1]乃至[6]のいずれか1つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩;
[8]環Q3が、3−カルバモイルフェニル基、2−アセトアミドチアゾール−4−イル基、または1H−ピラゾール−4−イル基である、[1]乃至[6]のいずれか1つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩;
[9]環Q3が、下記式(6A)または(6B)を示す、[1]乃至[6]のいずれか1つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩;

0020

0021

[式中、
*は結合手を示し、
Zは、窒素原子またはCR13を示し、
R12は、水素原子またはハロゲン原子を示し、
R13は、水素原子またはC1−6アルキル基を示す。]
[10]環Q3が、下記式(7A)乃至(7F)のいずれかを示す、[1]乃至[6]のいずれか1つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩;

0022

0023

[式中、*は結合手を示す。]
[11]Xが、—CH2−または—N(CH3)−である[1]乃至[10]のいずれか1つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩;
[12]Xが、−CR3R4−であり、R3およびR4が、R3およびR4が結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンタン環シクロヘキサン環、テトラヒドロピラン環、[3.3]ヘプタン環、またはインダン環を形成する、[1]乃至[10]のいずれか1つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩;
[13]Xが、−CR3R4−であり、R3およびR4が、R3およびR4が結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、4−テトラヒドロピラン環を形成する、[1]乃至[10]のいずれか1つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩;
[14]環Q1が、4−ヒドロキシフェニル基、4−メトキシフェニル基、4−クロロフェニル基、4−ヒドロキシカルバモイル基、3,4−ジメトキシフェニル基、3−ピリジニル基、4−(テトラゾール−5−イル)フェニル基、または5−(1−ベンジル−5−カルボキシ−4−オキソ−3−ピリジニル)−2−チエニル基のいずれかを示し;
環Q2が、下記式(3A)乃至(3G)のいずれかを示し;

0024

0025

[式中、
*は、カルボニル基の炭素原子に結合し、
**は、Lに結合し、
R6は、水素原子またはメチル基を示す。]
環Q3が、3−カルバモイルフェニル基、2−アセトアミドチアゾール−4−イル基、1H−ピラゾール−4−イル基、または下記式(7A)乃至(7F)のいずれかを示し;

0026

0027

[式中、*は結合手を示す。]
Lが、−CH2−、−NH−、−N(CH3)−、酸素原子、または下記式(4A)乃至(4C)のいずれかを示し;

0028

0029

[式中、
*は、環Q2に結合し、
**は、環Q3に結合する。]
Xが、−CR3R4−であり、
R3およびR4が、R3およびR4が結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、4−テトラヒドロピラン環を形成する;
[1]に記載の化合物またはその薬理上許容される塩;
[15]下記群から選ばれるいずれかの化合物またはその薬理上許容される塩;
[6−(1H−インダゾール−4−イルメチル)−1,4−オキサゼパン−4−イル][4−(4−メトキシフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]メタノン
1−[6−(1H−インダゾール−4−イルメチル)−1,4−オキサゼパン−4−イル]−2−(4−メトキシフェニル)エタノン
[3−(1H−インダゾール−4−イルメチル)アゼパン−1−イル][2−(4−メトキシフェニル)スピロ[3.3]ヘプタン−2−イル]メタノン、
[6−(1H−インダゾール−4−イルメチル)−1,4−オキサゼパン−4−イル][1−(4−メトキシフェニル)シクロヘキシル]メタノン、
[3−(1H−インダゾール−4−イルメチル)ピペリジン−1−イル][1−(4−メトキシフェニル)シクロヘキシル]メタノン、
[1−(4−クロロフェニル)シクロヘキシル][6−(1H−インダゾール−4−イルメチル)−1,4−オキサゼパン−4−イル]メタノン、
[3−(1H−インダゾール−4−イルメチル)アゼパン−1−イル][2−(4−メトキシフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル]メタノン、
3−(1H−インダゾール−4−イルメチル)−1−{[1−(4−メトキシフェニル)シクロヘキシル]カルボニル}ピペリジン−4−オン
{(2R)−2−[(1H−インダゾール−4−イルアミノメチルピロリジン−1−イル}[1−(4−メトキシフェニル)シクロペンチル]メタノン、
[6−(1H−インダゾール−4−イルメチル)−1,4−オキサゼパン−4−イル][1−(ピリジン−3−イル)シクロヘキシル]メタノン、
[6−(1H−インダゾール−4−イルメチル)−1,4−ジアゼパン−1−イル][1−(4−メトキシフェニル)シクロヘキシル]メタノン、
[6−(1H−インダゾール−4−イルメチル)−1,4−オキサゼパン−4−イル]{1−[4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニル]シクロヘキシル}メタノン、
[6−(1H−インダゾール−4−イルメチル)−1,4−オキサゼパン−4−イル][1−(4−メトキシフェニル)シクロペンチル]メタノン、
(+)−[6−(1H−インダゾール−4−イルメチル)−1,4−オキサゼパン−4−イル][1−(4−メトキシフェニル)シクロペンチル]メタノン、
[1−(4−ヒドロキシフェニル)シクロヘキシル][3−(1H−インダゾール−4−イルメチル)アゼパン−1−イル]メタノン、
[1−(3,4−ジメトキシフェニル)シクロペンチル][3−(1H−インダゾール−4−イルメチル)アゼパン−1−イル]メタノン、
1−ベンジル−5−[5−(1−{[6−(1H−インダゾール−4−イルメチル)−1,4−オキサゼパン−4−イル]カルボニル}シクロヘキシル)チオフェン−2−イル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸
N−ヒドロキシ−4−(1−{[6−(1H−インダゾール−4−イルメチル)−1,4−オキサゼパン−4−イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド
[6−(1H−インダゾール−3−イルメチル)−1,4−オキサゼパン−4−イル][1−(4−メトキシフェニル)シクロヘキシル]メタノン、
[1−(4−メトキシフェニル)シクロヘキシル][6−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イルメチル)−1,4−オキサゼパン−4−イル]メタノン、
[1−(4−メトキシフェニル)シクロヘキシル][6−(1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イルメチル)−1,4−オキサゼパン−4−イル]メタノン、
[3−(1H−インダゾール−4−イルメチル)−1,5−オキサゾカン−5−イル][1−(4−メトキシフェニル)シクロヘキシル]メタノン、
{6−[(6−フルオロ−1H−インダゾール−4−イル)メチル]−1,4−オキサゼパン−4−イル}[1−(4−メトキシフェニル)シクロヘキシル]メタノン、
[6−(1H−インダゾール−4−イルメチル)−2−メチル−1,4−オキサゼパン−4−イル][1−(4−メトキシフェニル)シクロヘキシル]メタノン、
[1−(4−メトキシフェニル)シクロヘキシル]{3−[(7−メチル−1H−インダゾール−4−イル)メチル]アゼパン−1−イル}メタノン、
2−アセトアミド−N−(4−{[4−(4−メトキシフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]カルボニル}−1,4−オキサゼパン−6−イル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド
[6−(1H−インダゾール−4−イルアミノ)−1,4−オキサゼパン−4−イル][4−(4−メトキシフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]メタノン、
[6−(1H−インダゾール−4−イルオキシ)−1,4−オキサゼパン−4−イル][4−(4−メトキシフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]メタノン、
[1−(4−メトキシフェニル)シクロヘキシル]{6−[(1H−ピラゾール−4−イルオキシ)メチル]−1,4−オキサゼパン−4−イル}メタノン、
6−(1H−インダゾール−4−イルメチル)−N−(4−メトキシフェニル)−N−メチル−1,4−オキサゼパン−4−カルボキサミド、
3−[(4−{[1−(4−メトキシフェニル)シクロヘキシル]カルボニル}−1,4−オキサゼパン−6−イル)メチル]ベンズアミド
[16][1]乃至[15]のいずれか1つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする医薬組成物
[17][1]乃至[15]のいずれか1つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とするEP300および/またはCREBBP阻害剤;
[18][1]乃至[15]のいずれか1つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする抗腫瘍剤;
[19]腫瘍が、前立腺がん、肝臓がん、肺がん、乳がん、大腸がん、胃がん、血液がん、すい臓がん、食道がん、膀胱がん、消化管間質腫瘍、NUTmidline carcinoma、または卵巣がんである、[18]に記載の抗腫瘍剤;
[20][1]乃至[15]のいずれか1つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩を投与することからなる腫瘍の治療方法
[21]腫瘍が、前立腺がん、肝臓がん、肺がん、乳がん、大腸がん、胃がん、血液がん、すい臓がん、食道がん、膀胱がん、消化管間質腫瘍、NUT midline carcinoma、または卵巣がんである、[20]に記載の治療方法;
である。

発明の効果

0030

本発明の化合物またはその薬理上許容される塩は、優れたEP300および/またはCREBBPの阻害活性を示す。すなわち、本発明の化合物またはその薬理上許容される塩を含有する医薬組成物を、哺乳動物(ヒト、ウシウマブタ等)または鳥類ニワトリ等)に投与することにより、EP300および/またはCREBBPに依存するがんの治療に用いることができる。したがって、本発明の化合物またはその薬理上許容される塩は、抗腫瘍剤の有効成分として用いることができる。腫瘍としては、例えば、前立腺がん、肝臓がん、肺がん、乳がん、大腸がん、胃がん、血液がん、すい臓がん、食道がん、膀胱がん、消化管間質腫瘍、NUTmidline carcinoma、または卵巣がんを挙げることができる。

0031

本発明において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子塩素原子臭素原子、またはヨウ素原子であり、好適には、フッ素原子、または塩素原子である。

0032

本発明において、「C1−6アルキル基」とは、炭素数1乃至6個の直鎖または分枝鎖のアルキル基を示す。例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基イソプロピル基n−ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、n−ペンチル基イソペンチル基、2−メチルブチル基、ネオペンチル基、1−エチルプロピル基、n−ヘキシル基、4−メチルペンチル基、3−メチルペンチル基、2−メチルペンチル基、1−メチルペンチル基、3,3−ジメチルブチル基、2,2−ジメチルブチル基、1,1−ジメチルブチル基、1,2−ジメチルブチル基、1,3−ジメチルブチル基、2,3−ジメチルブチル基、2−エチルブチル基等を挙げることができる。

0033

本発明において、「C1−6アルコキシ基」とは、上記「C1−6アルキル基」が酸素原子に結合した基を示す。例えば、メトキシ基エトキシ基、n−プロポキシ基、イソプロポキシ基、n−ブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、n−ペントキシ基、イソペントキシ基、2−メチルブトキシ基、n−ヘキシルオキシ基等を挙げることができる。

0034

本発明において、「ヒドロキシC1−6アルキル基」とは、上記「C1−6アルキル基」の1個または2個の水素原子が水酸基置換された基を示す。例えば、ヒドロキシメチル基、1−ヒドロキシエチル基、2−ヒドロキシエチル基、1−ヒドロキシプロピル基、2−ヒドロキシプロピル基、1−ヒドロキシイソプロピル基、1−ヒドロキシブチル基、2−ヒドロキシブチル基、1−ヒドロキシペンチル基、2−ヒドロキシペンチル基、1−ヒドロキシヘキシル、1,2−ジヒドロキシエチル基等を挙げることができる。

0035

本発明において、「ハロゲノC1−6アルキル基」とは、上記「C1—6アルキル基」の1乃至3個の水素原子が、上記「ハロゲン原子」で置換された基を示す。例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基クロロメチル基ジクロロメチル基トリクロロメチル基、1−フルオロエチル基、1−クロロエチル基、2−フルオロエチル基、1,2−ジフルオロプロピル基、2,2,2−トリフルオロエチル基等を挙げることができる。

0036

本発明において、「ハロゲノC1−6アルコキシ基」とは、上記「C1—6アルコキシ基」の1乃至3個の水素原子が、上記「ハロゲン原子」で置換された基を示す。例えば、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基クロロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、1−フルオロエトキシ基、1−クロロエトキシ基、2−フルオロエトキシ基、1,2−ジフルオロプロポキシ基、2,2,2−トリフルオロエトキシ基等を挙げることができる。

0037

本発明において、「C2−7アルカノイル基」とは、上記「C1−6アルキル基」とカルボニル基の炭素原子が結合した基を示す。例えば、アセチル基、プロピオニル基ブチリル基イソブチリル基、ピバロイル基、バレリル基、イソバレリル基、ヘキサノイル基、ヘプタノイル基等を挙げることができる。

0038

本発明において、「C2−7アルカノイルアミノ基」とは、上記「C2−7アルカノイル基」がアミノ基に結合した基を示す。例えば、アセチルアミノ基プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基、イソブチリルアミノ基、ペンタノイルアミノ基等を挙げることができる。

0039

本発明において、「C1−6アルキルスルホニルアミノ基」とは、上記「C1−6アルキル基」とスルホニル基の硫黄原子が結合した基がアミノ基に結合した基を示す。例えば、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、n−プロピルスルホニルアミノ基、イソプロピルスルホニルアミノ基、n−ブチルスルホニルアミノ基、sec−ブチルスルホニルアミノ基、tert−ブチルスルホニルアミノ基、n−ペンチルスルホニルアミノ基等を挙げることができる。

0040

本発明において、「C1−6アルキルアミノ基」とは、アミノ基の1つの水素原子が、上記「C1−6アルキル基」で置換された基を示す。例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、n−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、n−ブチルアミノ基、sec−ブチルアミノ基、tert−ブチルアミノ基、n−ペンチルアミノ基等を挙げることができる。

0041

本発明において、「C1−6アルコキシC1−6アルキル基」は、上記「C1−6アルキル基」の1つの水素原子が、上記「C1−6アルコキシ基」で置換された基を示す。例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、n−プロポキシメチル基、イソプロポキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、プロポキシエチル基、イソプロポキシエチル基等を挙げることができる。

0042

本発明において「3員乃至7員のシクロアルキル環」とは、3員乃至7員の単環またはスピロ環飽和炭化水素基(環)を示す。例えば、シクロプロピル基シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基シクロヘプチル基、スピロ[3.3]ヘプチル基等を挙げることができる。

0043

本発明において「C3−7シクロアルキルスルホニルカルバモイル基」とは、上記「3員乃至7員のシクロアルキル環」とスルホニル基の硫黄原子が結合した基がカルバモイル基の窒素原子に結合した基を示す。例えば、シクロプロピルスルホニルカルバモイル基、シクロブチルスルホニルカルバモイル基、シクロペンチルスルホニルカルバモイル基、シクロヘキシルスルホニルカルバモイル基、シクロヘプチルスルホニルカルバモイル基等を挙げることができる。

0044

本発明において、「1−ベンジル−カルボキシ−4−オキソ−3−ピリジニル基」とは、下記式において示される、1−ベンジル−2−カルボキシ−4−オキソ−3−ピリジニル基(8A)、1−ベンジル−5−カルボキシ−4−オキソ−3−ピリジニル基(8B)、または1−ベンジル−6−カルボキシ−4−オキソ−3−ピリジニル基(8C)である。

0045

0046

[式中、*は結合手を示す。]
本発明において、「窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に1もしくは2個有する5員もしくは6員の芳香族複素環基」とは、環の構成原子に炭素原子以外に1もしくは2個のヘテロ原子(窒素原子、酸素原子、または硫黄原子)を含む5員もしくは6員の単環の芳香族化合物から導かれる基を示す。例えば、ピリジニル基、ピリミジニル基ピリダジニル基ピラジニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基オキソピリジニル基、チオフェニル基フラニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基イソオキサゾリル基等を挙げることができる。環Q1における「窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に1もしくは2個有する5員もしくは6員の芳香族複素環基」は、好適には、ピリジニル基またはチオフェニル基である。環Q3における「窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に1もしくは2個有する5員もしくは6員の芳香族複素環基」は、好適には、ピラゾリル基またはチアゾリル基である。

0047

本発明において、「一般式(1)に表示された窒素原子の他に窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に1個有していてもよい5員乃至8員のヘテロシクロアルキル環」とは、一般式(1)に表示された窒素原子の他に、環の構成原子に炭素原子以外に1個のヘテロ原子(窒素原子、酸素原子または硫黄原子)を含んでいてもよい5員乃至8員の単環の非芳香族化合物から導かれる環(基)を示し、環の一部に不飽和結合を有していてもよい。例えば、ピロリジニル基、オキサゾリジニル基チアゾリニル基ピペリジニル基、オキサジナニル基、チアジナニル基、ヘキサヒドロピリミジニル基、ピペラジニル基モルホリニル基チオモルホリニル基、アゼパニル基、オキサゼパニル基、ジアゼパニル基、オキサゾカニル基、チアゾカニル基、ジヒドロピロリル基、ジヒドロイミダゾリル基、ジヒドロオキサジニル基、ジヒドロチアジニル基、テトラヒドロピリミジニル基、テトラヒドロピラジニル基、テトラヒドロオキサゼピニル基、テトラヒドロジアゼピニル基、テトラヒドロチアゼピニル基、ジヒドロピラジニル基、ジヒドロピラジニル基、オキサジニル基、チアジニル基等を挙げることができる。環Q2における「一般式(1)に表示された窒素原子の他に窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に1個有していてもよい5員乃至8員のヘテロシクロアルキル環」は、好適には、ピロリジニル基、ピペリジニル基、アゼパニル基、オキサゼパニル基、ジアゼパニル基、またはオキサゾカニル基である。

0048

本発明において、「窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に1乃至4個有する8員乃至10員の二環性の芳香族複素環基」とは、環の構成原子に炭素原子以外に1乃至4個のヘテロ原子(窒素原子、酸素原子、または硫黄原子)を含む8員乃至10員の縮合芳香族化合物から導かれる基を示し、二環性の環の一部に飽和結合を有していてもよい。例えば、ピロロピラゾリル基、インダゾリル基キノリル基ベンゾイミダゾリル基、ピロロピリジニル基、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロピリジニル基、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾリル基、ピラゾロピリジニル基、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,4]オキサジニル基、2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル基、イソインドリニル基、インドリニル基、インドリジニル基、プリニル基、キノリジニル基、イソキノリル基ナフチリジニル基フタラジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、プテリジニル基等を挙げることができる。環Q3における「窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に1乃至4個有する8員乃至10員の二環性の芳香族複素環基」は、好適には、インダゾリル基またはピラゾロピリジニル基である。

0049

本発明において、腫瘍、悪性腫瘍、がん、悪性新生物、がん腫、肉腫等を総称して、「腫瘍」または「がん」と表現する。

0050

本発明において、「EP300の阻害」とは、EP300のヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性の阻害を意味する。

0051

本発明において、「CREBBPの阻害」とは、CREBBPのヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性の阻害を意味する。

0052

本発明において、「EP300および/またはCREBBPのヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性」とは、EP300および/またはCREBBPが有する、ヒストンH3の27番目リシンをアセチル化する酵素活性を意味する。

0053

本発明の化合物における好適な置換基について、以下に説明する。

0054

環Q1は、好適には、下記(5A)乃至(5C)のいずれかである。

0055

0056

[式中、
*は結合手を示し、
R7、R8、R9は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、ヒドロキシカルバモイル基、またはテトラゾリル基を示し、
R10は、水素原子、またはC1−6アルコキシ基を示し、
R11は、水素原子、または1−ベンジル−カルボキシ−4−オキソ−3−ピリジニル基を示す。]

0057

環Q1は、より好適には、4−ヒドロキシフェニル基、4−メトキシフェニル基、4−クロロフェニル基、4−ヒドロキシカルバモイル基、3,4−ジメトキシフェニル基、3−ピリジニル基、4−(テトラゾール−5−イル)フェニル基、または5−(1−ベンジル−5−カルボキシ−4−オキソ−3−ピリジニル)−2−チエニル基のいずれかである。

0058

環Q2は、好適には、オキソ基、またはC1−6アルキル基を1個有していてもよいピロリジン環、ピペリジン環、アゼパン環、オキサゼパン環、ジアゼパン環、またはオキサゾカン環のいずれかである。

0059

環Q2は、より好適には、下記(3A)乃至(3G)のいずれかである。

0060

0061

[式中、
*は、カルボニル基の炭素原子に結合し、
**は、Lに結合し、
R6は、水素原子またはメチル基を示す。]

0062

環Q3は、好適には、フェニル基(該フェニル基は、カルバモイル基を1個有していてもよい)、チアゾリル基(該チアゾリル基は、C2−7アルカノイルアミノ基を1個有していてもよい)、またはピラゾリル基である。

0063

環Q3は、より好適には、3−カルバモイルフェニル基、2−アセトアミドチアゾール−4−イル基、または1H−ピラゾール−4−イル基である。

0064

環Q3は、好適には、下記(6A)または(6B)である。

0065

0066

[式中、
*は結合手を示し、
Zは、窒素原子またはCR13を示し、
R12は、水素原子またはハロゲン原子を示し、
R13は、水素原子またはC1−6アルキル基を示す。]

0067

環Q3は、より好適には下記式(7A)乃至(7F)のいずれかである。

0068

0069

[式中、*は結合手を示す。]
Xは、好適には、—CH2−または—N(CH3)−である。
Xは、好適には、Xが、−CR3R4−であり、R3およびR4が、R3およびR4が結合している炭素原子と一緒になってシクロペンタン環、シクロヘキサン環、テトラヒドロピラン環、[3.3]ヘプタン環、またはインダン環を形成する。
Xは、より好適には、Xが、−CR3R4−であり、R3およびR4が、R3およびR4が結合している炭素原子と一緒になってシクロペンタン環、シクロヘキサン環、または4−テトラヒドロピラン環のいずれかである。
Lは、好適には、−CH2−、−NH−、−N(CH3)−、酸素原子、または下記式(4A)乃至(4C)を形成する。

0070

0071

[式中、
*は、環Q2に結合し、
**は、環Q3に結合する。]

0072

本発明の化合物としては、下記の化合物またはその薬理上許容される塩から選ばれる1つであることが好ましい:
[6−(1H−インダゾール−4−イルメチル)−1,4−オキサゼパン−4−イル][4−(4−メトキシフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]メタノン、
1−[6−(1H−インダゾール−4−イルメチル)−1,4−オキサゼパン−4−イル]−2−(4−メトキシフェニル)エタノン、
[3−(1H−インダゾール−4−イルメチル)アゼパン−1−イル][2−(4−メトキシフェニル)スピロ[3.3]ヘプタン−2−イル]メタノン、
[6−(1H−インダゾール−4−イルメチル)−1,4−オキサゼパン−4−イル][1−(4−メトキシフェニル)シクロヘキシル]メタノン、
[3−(1H−インダゾール−4−イルメチル)ピペリジン−1−イル][1−(4−メトキシフェニル)シクロヘキシル]メタノン、
[1−(4−クロロフェニル)シクロヘキシル][6−(1H−インダゾール−4−イルメチル)−1,4−オキサゼパン−4−イル]メタノン、
[3−(1H−インダゾール−4−イルメチル)アゼパン−1−イル][2−(4−メトキシフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル]メタノン、
3−(1H−インダゾール−4−イルメチル)−1−{[1−(4−メトキシフェニル)シクロヘキシル]カルボニル}ピペリジン−4−オン、
{(2R)−2−[(1H−インダゾール−4−イルアミノ)メチル]ピロリジン−1−イル}[1−(4−メトキシフェニル)シクロペンチル]メタノン、
[6−(1H−インダゾール−4−イルメチル)−1,4−オキサゼパン−4−イル][1−(ピリジン−3−イル)シクロヘキシル]メタノン、
[6−(1H−インダゾール−4−イルメチル)−1,4−ジアゼパン−1−イル][1−(4−メトキシフェニル)シクロヘキシル]メタノン、
[6−(1H−インダゾール−4−イルメチル)−1,4−オキサゼパン−4−イル]{1−[4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニル]シクロヘキシル}メタノン、
[6−(1H−インダゾール−4−イルメチル)−1,4−オキサゼパン−4−イル][1−(4−メトキシフェニル)シクロペンチル]メタノン、
(+)−[6−(1H−インダゾール−4−イルメチル)−1,4−オキサゼパン−4−イル][1−(4−メトキシフェニル)シクロペンチル]メタノン、
[1−(4−ヒドロキシフェニル)シクロヘキシル][3−(1H−インダゾール−4−イルメチル)アゼパン−1−イル]メタノン、
[1−(3,4−ジメトキシフェニル)シクロペンチル][3−(1H−インダゾール−4−イルメチル)アゼパン−1−イル]メタノン、
1−ベンジル−5−[5−(1−{[6−(1H−インダゾール−4−イルメチル)−1,4−オキサゼパン−4−イル]カルボニル}シクロヘキシル)チオフェン−2−イル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸、
N−ヒドロキシ−4−(1−{[6−(1H−インダゾール−4−イルメチル)−1,4−オキサゼパン−4−イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミド、
[6−(1H−インダゾール−3−イルメチル)−1,4−オキサゼパン−4−イル][1−(4−メトキシフェニル)シクロヘキシル]メタノン、
[1−(4−メトキシフェニル)シクロヘキシル][6−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イルメチル)−1,4−オキサゼパン−4−イル]メタノン、
[1−(4−メトキシフェニル)シクロヘキシル][6−(1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イルメチル)−1,4−オキサゼパン−4−イル]メタノン、
[3−(1H−インダゾール−4−イルメチル)−1,5−オキサゾカン−5−イル][1−(4−メトキシフェニル)シクロヘキシル]メタノン、
{6−[(6−フルオロ−1H−インダゾール−4−イル)メチル]−1,4−オキサゼパン−4−イル}[1−(4−メトキシフェニル)シクロヘキシル]メタノン、
[6−(1H−インダゾール−4−イルメチル)−2−メチル−1,4−オキサゼパン−4−イル][1−(4−メトキシフェニル)シクロヘキシル]メタノン、
[1−(4−メトキシフェニル)シクロヘキシル]{3−[(7−メチル−1H−インダゾール−4−イル)メチル]アゼパン−1−イル}メタノン、
2−アセトアミド−N−(4−{[4−(4−メトキシフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]カルボニル}−1,4−オキサゼパン−6−イル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
[6−(1H−インダゾール−4−イルアミノ)−1,4−オキサゼパン−4−イル][4−(4−メトキシフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]メタノン、
[6−(1H−インダゾール−4−イルオキシ)−1,4−オキサゼパン−4−イル][4−(4−メトキシフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]メタノン、
[1−(4−メトキシフェニル)シクロヘキシル]{6−[(1H−ピラゾール−4−イルオキシ)メチル]−1,4−オキサゼパン−4−イル}メタノン、
6−(1H−インダゾール−4−イルメチル)−N−(4−メトキシフェニル)−N−メチル−1,4−オキサゼパン−4−カルボキサミド、
3−[(4−{[1−(4−メトキシフェニル)シクロヘキシル]カルボニル}−1,4−オキサゼパン−6−イル)メチル]ベンズアミド。

0073

本発明の化合物において、置換基の種類によっては幾何異性体または互変異性体が存在し得る。また、本発明の化合物が不斉炭素原子を有する場合には、光学異性体が存在し得る。本発明には、これら異性体の分離したもの(例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマー)、あるいは混合物(例えば、ラセミ体またはジアステレオマー混合物)が包含される。また、ラベル体化合物、即ち、本発明化合物の1つ以上の原子が任意の割合で対応する放射性同位元素若しくは非放射性同位元素で置換された化合物も本発明に包含される。

0074

本発明の化合物が、アミノ基等の塩基性基を有する場合、所望により薬理上許容される酸付加塩を形成することが可能である。そのような酸付加塩としては、例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩臭化水素酸塩ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩硝酸塩過塩素酸塩硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩メタンスルホン酸塩トリフルオロメタンスルホン酸塩エタンスルホン酸塩等の低級アルカンスルホン酸塩;ベンゼンスルホン酸塩p−トルエンスルホン酸塩等のアリールスルホン酸塩;酢酸塩りんご酸塩フマル酸塩コハク酸塩クエン酸塩酒石酸塩蓚酸塩マレイン酸塩等の有機酸塩;またはオルニチン酸塩、グルタミン酸塩アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩を挙げることができ、ハロゲン化水素酸塩および有機酸塩が好ましい。

0075

本発明の化合物が、カルボキシ基等の酸性基を有する場合、所望により薬理上許容される塩基付加塩を形成することが可能である。そのような塩基付加塩としては、例えばナトリウム塩カリウム塩リチウム塩等のアルカリ金属塩カルシウム塩マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩アンモニウム塩等の無機塩;またはジベンジルアミン塩モルホリン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩N−メチルグルカミン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩シクロヘキシルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン塩、ジエタノールアミン塩、N−ベンジル−N−(2−フェニルエトキシアミン塩ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩トリス(ヒドロキシメチルアミノメタン塩等の有機アミン塩等を挙げることができる。

0076

本発明の化合物は、無溶媒和物もしくは溶媒和物として存在することもある。溶媒和物としては、薬理上許容し得るものであれば特に限定されないが、具体的には、水和物、エタノール和物等が好ましい。また、一般式(1)で表される化合物中に窒素原子が存在する場合にはN−オキシド体となっていてもよく、これら溶媒和物およびN−オキシド体も本発明の範囲に含まれる。

0077

本発明の化合物において、置換基の種類および組み合わせによって、シス体トランス体等の幾何異性体、互変異性体またはd体、l体等の光学異性体等の各種異性体が存在し得るが、本発明の化合物は、特に限定していない場合はそれら全ての異性体およびいずれの比率のこれら異性体の混合物をも包含するものである。

0078

また、本発明の化合物は、このような化合物を構成する原子の1個以上に、非天然割合の同位元素を含有し得る。同位元素としては、例えば、重水素(2H;D)、トリチウム(3H;T)、ヨウ素−125(125I)または炭素−14(14C)などが挙げられる。また、本発明の化合物は、例えば、トリチウム(3H)、ヨウ素−125(125I)、または炭素−14(14C)などの放射性同位体放射標識され得る。放射性標識された化合物は、治療または予防剤研究試薬(例えば、アッセイ試薬)、および診断剤(例えば、インビボ画像診断剤)として有用である。全ての割合の放射性または非放射性の同位元素を含有する本発明の化合物は、本発明の範囲に包含される。

0079

製造法
次に、一般式(1)で表される化合物の代表的な製造法について説明する。本発明の化合物は種々の製造法により製造することができ、以下に示す製造法は一例であり、本発明はこれらに限定して解釈されるべきではない。

0080

一般式(1)で表される化合物、その薬理上許容される塩およびそれらの製造中間体は、それらの基本骨格または置換基の種類に基づく特徴を利用し、各種の公知の製造方法を適用して製造することができる。公知の方法としては、例えば、「ORGANIC FUNCTIONALGROUP PREPARATIONS」、第2版、ACADEMIC PRESS,INC.、1989年、「Comprehensive Organic Transformations」、VCH Publishers Inc.、1989年等に記載された方法がある。

0081

その際、化合物に存する官能基の種類によっては、当該官能基を原料または中間体の段階で適当な保護基で保護しておく、または、当該官能基に容易に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。

0082

このような官能基としては、例えば、アミノ基、水酸基、カルボキシ基等があり、それらの保護基としては、例えば、P.G.Wuts著、「Protective Groups in Organic Synthesis(第5版、2014年)」に記載の保護基がある。

0083

保護基、または当該官能基に容易に転化可能な基は、化合物製造のための製造方法のそれぞれの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。

0084

このような方法によれば、当該基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去、または所望の基に転化することにより、所望の化合物を得ることができる。

0085

一般式(1)で表される化合物は、例えば下記A乃至G法によって製造することができる。製造中間体である種々の化合物は、公知であるか公知化合物を出発原料に公知の方法またはそれに類似した方法に従って製造される他、例えば下記H乃至M法によっても製造することができる。

0086

下記A乃至M法の各工程の反応において反応基質となる化合物が、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、環状化合物上のへテロ原子等の、目的の反応を阻害する官能基または部分構造を有する場合、必要に応じて適宣、それらへの保護基の導入および導入した保護基の除去を行ってもよい。そのような保護基は、通常用いられる保護基であれば特に限定はなく、例えば、前記の「Protective Groups in Organic Synthesis(第5版、2014年)」に記載された保護基であり得る。それらの保護基の導入および除去のための反応は、上記文献に記載された常法にしたがって行うことができる。

0087

下記A乃至M法の各化合物は、化合物に存する官能基の種類によっては、原料または中間体の段階で、所望の官能基に容易に転化可能な基に置き換えることができる。当該所望の官能基への転化は、適切な段階で、公知の方法にしたがって行うことができる。公知の方法としては、例えば、前記の「ORGANIC FUNCTIONALGROUP PREPARATIONS」、「Comprehensive Organic Transformations」等に記載された方法がある。

0088

下記A乃至M法の各化合物は、無溶媒和物、その塩、水和物等の各種の溶媒和物として単離され精製される。塩は通常の方法により製造できる。塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩等、またはナトリウム塩、カリウム塩等が挙げられる。

0089

下記A乃至M法の各工程の反応において使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料を一部溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、下記溶媒群より選択される。溶媒群は、n−ヘキサンペンタン石油エーテルシクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類ベンゼントルエンキシレンのような芳香族炭化水素類ジクロロメタン塩化メチレン)、クロロホルム四塩化炭素ジクロロエタンクロロベンゼンジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類;ジエチルエーテルジイソプロピルエーテルテトラヒドロフランジオキサンジメトキシエタンジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類アセトンメチルエチルケトンメチルイソブチルケトンシクロヘキサノンのようなケトン類酢酸エチル酢酸プロピル酢酸ブチルのようなエステル類アセトニトリルプロピオニトリルブチロニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類酢酸プロピオン酸のようなカルボン酸類メタノール、エタノール、1−プロパノール2−プロパノール、1−ブタノール2−ブタノール2−メチル−1−プロパノール、2−メチル−2−プロパノールのようなアルコール類ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドN−メチル−2−ピロリドンヘキサメチルホスホトリアミドのようなアミド類ジメチルスルホキシドテトラヒドロチオフェン1,1−ジオキシドのようなスルホキシド類;水;および、それらの混合物からなる。

0090

下記A乃至M法の各工程の反応において使用される酸は、反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、下記酸群より選択される。酸群は、塩酸臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸のような無機酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸ペンタフルオロプロピオン酸のような有機酸メタンスルホン酸トリフルオロメタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸のような有機スルホン酸、および、三臭化ホウ素、臭化インジウム(III)、三フッ化ホウ素塩化アルミニウム(III)、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルのようなルイス酸からなる。

0091

下記A乃至M法の各工程の反応において使用される塩基は、反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、下記塩基群より選択される。塩基群は、炭酸リチウム炭酸ナトリウム炭酸カリウム炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩炭酸水素リチウム炭酸水素ナトリウム炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩水酸化リチウム水酸化ナトリウム水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物水酸化カルシウム水酸化バリウムのようなアルカリ土類金属水酸化物水素化リチウム水素化ナトリウム水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物リチウムアミドナトリウムアミドカリウムアミドのようなアルカリ金属アミドリチウムメトキシドナトリウムメトキシドナトリウムエトキシドナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシドリチウムジイソプロピルアミドのようなリチウムアルキルアミドリチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミドのようなシリルアミド;n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウムのようなアルキルリチウムメチルマグネシウムクロリド塩化メチルマグネシウム)、メチルマグネシウムブロミド臭化メチルマグネシウム)、メチルマグネシウムヨージドヨウ化メチルマグネシウム)、エチルマグネシウムクロリド塩化エチルマグネシウム)、エチルマグネシウムブロミド臭化エチルマグネシウム)、イソプロピルマグネシウムクロリド(塩化イソプロピルマグネシウム)、イソプロピルマグネシウムブロミド臭化イソプロピルマグネシウム)、イソブチルマグネシウムクロリド(塩化イソブチルマグネシウム)のようなハロゲン化アルキルマグネシウム;および、トリエチルアミントリブチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、1−メチルピペリジン、4−メチルモルホリン、4−エチルモルホリン、ピリジン、ピコリン、4−ジメチルアミノピリジン、4−ピロリジノピリジン、2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルピリジンキノリン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリン、1,5−ジアザビシクロ[4,3,0]−5−ノネン(DBN)、1,4−ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン(DABCO)、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]−7−ウンデセン(DBU)、イミダゾールのような有機アミンからなる。

0092

下記A乃至M法の各工程の反応において、反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なり、反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なる。

0093

下記A乃至M法の各工程の反応において、反応終了後、各工程の目的化合物は、常法にしたがって反応混合物から単離される。目的化合物は、例えば、(i)必要に応じて触媒等の不溶物を濾去し、(ii)反応混合物に水および水と混和しない溶媒(例えば、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル等)を加えて目的化合物を抽出し、(iii)有機層水洗して、無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤を用いて乾燥させ、(iv)溶媒を留去することによって得られる。得られた目的化合物は、必要に応じ、常法、例えば、再結晶再沈澱、蒸留シリカゲルもしくはアルミナなどを用いたカラムクロマトグラフィー順相および逆相を含む)等により、更に精製することができる。得られた目的化合物は、元素分析、NMR質量分析(mass spectroscopy)、IR分析等の標準的な分析技術によって同定され、その組成または純度を分析することができる。また、各工程の目的化合物は精製することなくそのまま次の反応に使用することもできる。

0094

下記A乃至M法の各工程において、(R)−(+)−または(S)−(−)−1−フェネチルアミンのような光学活性アミン、(+)−または(−)−10−カンファースルホン酸のような光学活性カルボン酸等を用いた分別再結晶、または、光学活性カラムを用いた分離により、光学異性体を分離、精製することができる。

0095

本発明の化合物の製造に用いられる原料や試薬は、商業的供給者から購入することができ、または、文献に記載の方法もしくはそれに類似した方法によって合成することができる。

0096

以下にA乃至M法について説明する。

0097

A法
一般式(1)により示される化合物が、化合物1aである場合、例えば、AまたはB法により製造できる。

0098

0099

[式中、Q1、Q2、Q3、mおよびXは前記と同義である。R14は、窒素原子上の保護基を示し、例えば、tert−ブトキシカルボニル基(Boc基)、ベンジルオキシカルボニル基Cbz基)、2−ニトロベンゼンスルホニル基(Ns基)等が挙げられる。R15は、メチリデン基ビニル基またはアリル基を示す。Yは脱離基を示し、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基(MsO基)、p−トルエンスルホニルオキシ基(TsO基)等が挙げられる。]

0100

(A−1)化合物2aから化合物4aへの変換
化合物2aを反応に不活性な溶媒中(例えば、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等)、ホウ素試薬(例えば、9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン等)と反応させた後(好適には反応温度は室温から溶媒の沸点までで、反応時間は10分から24時間)、反応に不活性な溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド等)、水、塩基(例えば、炭酸カリウム、りん酸三カリウム等)、パラジウム触媒(例えば、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノフェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体等)存在下、化合物3aと反応させることで実施できる(好適には反応温度は室温から溶媒の沸点までで、反応時間は5分から48時間)。

0101

(A−2)化合物4aから化合物5aへの変換
化合物4aから化合物5aへの変換はR14の種類によって方法が異なる。

0102

(A−2−1)
R14がBoc基の場合、当該官能基を含む化合物4aを、反応に不活性な溶媒中(例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、tert−ブチルアルコール、水等)、酸触媒(例えば塩化水素、トリフルオロ酢酸、ピリジニウムp−トルエンスルホナート等)で処理することで実施できる。または、塩基(2,6−ルチジン等)存在下、酸(トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル等)で処理してもよい。いずれの反応も好適には反応温度は−15℃から室温で、反応時間は30分から6日間である。

0103

(A−2−2)
R14がCbz基の場合、当該官能基を含む化合物4aを、反応に不活性な溶媒中(例えばメタノール、エタノール、酢酸エチル等)、還元触媒(例えばパラジウム−炭素水酸化パラジウム、ラネーニッケル白金−炭素、酸化白金等)存在下、水素雰囲気下で撹拌することで実施できる。好適には反応温度は室温から溶媒の沸点までで、反応時間は30分から24時間である。

0104

(A−3)化合物5aから化合物1aへの変換
化合物5aを反応に不活性な溶媒中(例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド等)、塩基(例えば、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン等)存在下、化合物6aより導かれるカルボン酸ハロゲン化物またはカルボン酸活性エステルと反応させることにより実施できる。好適には反応温度は−30℃から溶媒の沸点までで、反応時間は5分から4日間である。

0105

B法

0106

[式中、Q1、Q2、Q3、m、X、YおよびR15は前記と同義である。]

0107

(B−1)化合物2bから化合物3bへの変換
化合物2bから化合物3bへの変換は、A−3工程と同様の方法によって実施することができる。

0108

(B−2)化合物3bから化合物1aへの変換
化合物3bから化合物1aへの変換は、A−1工程と同様の方法によって実施することができる。

0109

AおよびB法について、公知の文献としては、例えば、J.Med.Chem.,57,8307−8318(2014)等が挙げられる。

0110

C法
一般式(1)により示される化合物が、化合物1cである場合、例えば、C法により製造できる。

0111

0112

[式中、Q1、Q2、Q3、R2およびXは前記と同義である。]

0113

(C−1)化合物2cから化合物3cへの変換
化合物2cから化合物3cへの変換は、A−3工程と同様の方法によって実施することができる。

0114

(C−2)化合物3cから化合物1cへの変換
化合物3cから化合物1cへの変換は、A−3工程と同様の方法によって実施することができる。

0115

D法
一般式(1)により示される化合物が、化合物1dである場合、例えば、D法により製造できる。

0116

0117

[式中、Q1、Q2、Q3、R1、R14、X、Yおよびpは前記と同義である。]

0118

(D−1)化合物2dから化合物3dへの変換
化合物2dから化合物3dへの変換は、A−3工程と同様の方法によって実施することができる。

0119

(D−2)化合物3dから化合物4dへの変換
化合物3dから化合物4dへの変換は、A−2工程と同様の方法によって実施することができる。

0120

(D−3)化合物4dから1dへの変換
化合物4dを反応に不活性な溶媒中(例えば、1,4−ジオキサン、トルエン等)、リン化合物(例えば、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン、2−(ジシクロヘキシルホスフィノビフェニル等)、塩基(例えば、炭酸セシウム、ナトリウムtert−ブトキシド等)、パラジウム触媒(例えば、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)等)存在下、化合物3aと反応させることで実施できる。好適には反応温度は室温から250℃までで、反応時間は5分から48時間であり、マイクロ波加熱合成装置を用いてもよい。

0121

D法について、公知の文献としては、例えば、J.Org.Chem.,69,8893−8902(2004)、J.Am.Chem.Soc.,118、7215−7216(1996)等が挙げられる。

0122

E法
一般式(1)により示される化合物が、化合物1eである場合、例えば、E法により製造できる。

0123

0124

[式中、Q1、Q2、Q3、R1、R14およびXは前記と同義である。qは、0または1を示す。]

0125

(E−1)化合物2eから化合物4eへの変換
化合物2eから化合物4eへの変換は、A−3工程と同様の方法によって実施することができる。

0126

(E−2)化合物4eから化合物5eへの変換
化合物4eを反応に不活性な溶媒中(例えば、テトラヒドロフラン等)、ホウ素化合物(例えば、ボラン−テトラヒドロフランコンプレックス等)と反応させることで実施できる。好適には反応温度は−20℃から溶媒の沸点までで、反応時間は5分から48時間である。

0127

(E−3)化合物5eから化合物6eへの変換
化合物5eから化合物6eへの変換は、A−2工程と同様の方法によって実施することができる。

0128

(E−4)
化合物6eから化合物1eへの変換は、A−3工程と同様の方法によって実施することができる。

0129

F法
一般式(1)により示される化合物が、化合物1fである場合、例えば、F法により製造できる。

0130

0131

[式中、Q1、Q2、Q3、X、R15およびnは前記と同義である。]

0132

(F−1)化合物2fから化合物3fへの変換
化合物2fから化合物3fへの変換は、A−3工程と同様の方法によって実施することができる。

0133

(F−2)化合物3fから化合物1fへの変換
化合物3fを反応に不活性な溶媒中(例えば、トルエン等)、リン化合物(例えば、トリフェニルホスフィントリ−n−ブチルホスフィン等)、アゾ化合物(例えば、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン等)存在下、化合物4fと反応させることで実施できる。好適には反応温度は−30℃から溶媒の沸点までで、反応時間は5分から3日間である。

0134

(F−3)化合物3bから化合物3fへの変換
化合物3bから化合物3fを製造することもできる。
化合物3bを反応に不活性な溶媒中(例えば、テトラヒドロフラン等)、ホウ素試薬(例えば、9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン、ボラン−テトラヒドロフランコンプレックス等)と反応させた後(好適には反応温度は室温から溶媒の沸点までで、反応時間は10分から24時間)、塩基性水溶液(例えば、水酸化ナトリウム水溶液水酸化カリウム水溶液等)、酸化剤(例えば、過酸化水素水等)で処理することで実施できる(好適には反応温度は−30℃から溶媒の沸点までで、反応時間は5分から24時間)。

0135

F法について、公知の文献としては、例えば、Bioorg.Med.Chem.,12,4089−4100(2004)、J.Med.Chem.,43,3736−3745(2000)、Angew.Chem.Int.Ed.,50,9452−9455(2011)等が挙げられる。

0136

G法
一般式(1)により示される化合物が、化合物1gである場合、例えば、G法により製造できる。

0137

0138

[式中、Q1、Q2、Q3、LおよびR5は前記と同義である。]

0139

化合物2gを反応に不活性な溶媒中(例えば、1,2−ジクロロエタン等)、塩基(例えば、トリエチルアミン等)、カルボニル化試薬(例えば、トリホスゲン等)存在下、化合物3gと反応させることで実施できる。好適には反応温度は−30℃から溶媒の沸点までで、反応時間は5分から48時間である。

0140

G法について、公知の文献としては、例えば、J.Med.Chem.,39,3820−3836(1996)等が挙げられる。

0141

次に化合物6aの製造方法について説明する。

0142

化合物6aは公知であるかまたは公知化合物を出発原料に公知の方法またはそれに類似した方法に従って製造される。公知の文献としては、例えば、J.Med.Chem.,39,968−981(1996)、Eur.J.Med.Chem.,75,438−447(2014)等が挙げられる。以下に化合物6aが化合物6hである場合の製法例としてHおよびI法を記載するが、6aの合成方法はこれらに限定されるわけではない。

0143

H法

0144

[式中、Q1、R3およびR4は前記と同義である。R16はシアノ基、ベンジルオキシカルボニル基、またはC1−6アルキルオキシカルボニル基を示し、例えばメトキシカルボニル基エトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基等が挙げられる。]

0145

(H−1)化合物1hから化合物2hへの変換
化合物1hを反応に不活性な溶媒中(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン等)、塩基(例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等)存在下、ハロゲン化物等(例えば、ヨードメタン、1,3−ジブロモプロパン、1,4−ジブロモブタン、1,5−ジブロモペンタン、ビス(2−ブロモエチルエーテル、α,α’−ジクロロ−o−キシレン等)と反応させることで実施できる。好適には反応温度は−30℃から70℃までで、反応時間は30分から3日間である。置換基(Q1、R3、R4およびR16)の組み合わせによっては、反応促進剤としてクラウンエーテル類(例えば、18−クラウン5−エーテル等)を添加してもよい。

0146

(H−2)化合物2hから化合物6hへの変換
化合物2hから化合物6hへの変換はR16の種類によって方法が異なる。

0147

(H−2−1)
R16がシアノ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等の場合、当該官能基を含む化合物2hを反応に不活性な溶媒中(例えばメタノール、エタノール、エチレングリコール、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン等、または、これらの混合溶媒が挙げられるが、水と任意の比率で混合可能な有機溶媒が好ましい)、塩基(例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等)または酸(硫酸、塩酸等)で処理することで実施できる。好適には反応温度は室温から溶媒の沸点までで、反応時間は5分から3日間である。

0148

(H−2−2)
R16がベンジルオキシカルボニル基の場合、当該官能基を含む化合物2hを、反応に不活性な溶媒中(例えばメタノール、エタノール、酢酸エチル等)、還元触媒(例えばパラジウム−炭素、水酸化パラジウム、ラネーニッケル、白金−炭素、酸化白金等)存在下、水素雰囲気下で撹拌することで実施できる。好適には反応温度は室温から溶媒の沸点までで、反応時間は30分から24時間である。

0149

(H−2−3)
R16がtert−ブトキシカルボニル基の場合、当該官能基を含む化合物2hを、反応に不活性な溶媒中(例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン等)、酸(例えば塩化水素、トリフルオロ酢酸等)で処理することで実施できる。または、塩基(2,6−ルチジン等)存在下、酸(トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル等)で処理してもよい。いずれの反応も好適には反応温度は−15℃から室温で、反応時間は30分から12時間である。

0150

(H−2−4)
R16がシアノ基の場合、化合物3hを経由して化合物6hを製造することもできる。
化合物2hから化合物3hへの変換は、化合物2hを反応に不活性な溶媒中(例えば、トルエン、n−ヘキサン、テトラヒドロフラン等)、還元剤(例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム等)と反応させることで実施できる。好適には反応温度は、−100℃から室温までで、反応時間は5分から40時間である。

0151

化合物3hから化合物6hへの変換は、化合物3hを反応に不活性な溶媒中(例えば、tert−ブチルアルコール、水、アセトニトリル等、またはこれらの混合溶媒)、2−メチル−2−ブテンおよびリン酸二水素ナトリウム存在下、酸化剤(例えば、亜塩素酸ナトリウム等)と反応させることで実施できる。好適には反応温度は、0℃から50℃までで、反応時間は5分から2日間である。

0152

H法について、公知の文献としては、例えば、J.Med.Chem.,58,7341−7348(2015)、J.Org.Chem.,59,6464−6469(1994)、Bioorg.Med.Chem.Lett.,21,1438−1441(2011)、Bioorg.Med.Chem.Lett.,12,2141−2144(2002)、Chem.Pharm.Bull.,53,965−973(2005)、Chem.Pharm.Bull.,59,1376−1385(2011)等が挙げられる。

0153

I法

0154

[式中、Q1、R3、R4およびYは前記と同義である。R17はカルボキシ基の保護基を示し、例えば、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル基等が挙げられる。]

0155

(I−1)化合物1iから化合物3iへの変換
化合物1iを反応に不活性な溶媒中(例えば、トルエン等)、塩基(例えば、リチウムジシクロヘキシルアミド等)、金属触媒(例えば、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)等)および配位子(例えば、トリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート等)存在下、化合物2iと反応させることで実施できる。好適には反応温度は−50℃から溶媒の沸点までで、反応時間は30分から48時間である。

0156

(I−2)化合物3iから化合物6hへの変換
化合物3iを反応に不活性な溶媒中(例えば、テトラヒドロフラン等)、フッ化物試薬(例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリド等)と反応させることで実施できる。好適には反応温度は−20℃から溶媒の沸点までで、反応時間は30分から48時間である。

0157

I法について、公知の文献としては、例えば、J.Am.Chem.Soc.,124,12557−12565(2002)、Org.Lett.,10,1549−1552(2008)、J.Org.Chem.,78,8250−8266(2013)等が挙げられる。

0158

次に化合物2aの製造方法について説明する。

0159

化合物2aは公知であるか公知化合物を出発原料に公知の方法またはそれに類似した方法に従って製造される。公知化合物は商業的供給者から購入することができるか、または、文献に記載の方法もしくはそれに類似した方法によって容易に合成することができる。公知文献としては、例えば、Bioorg.Med.Chem.Lett.,19,4359−4363(2009)、Chem.Eur.J.,21,18589−18593(2015)、J.Chem.Soc.Perkin.Trans.,15,2163−2165(1997)、J.Heterocycl.Chem.,29,1663−1665(1992)、J.Org.Chem.,69,3783−3793(2004)等が挙げられる。

0160

以下に化合物2aの製法例としてJおよびK法を記載するが、2aの合成方法はこれらに限定されるわけではない。

0161

J法
化合物2aが、化合物2jである場合、例えば、J法により製造できる。

0162

0163

[式中、R14およびYは前記と同義である。Tは、酸素原子または−NR18−を示す。R18は、窒素原子上の保護基を示し、例えば、tert−ブトキシカルボニル基(Boc基)、ベンジルオキシカルボニル基(Cbz基)等が挙げられるが、R14とは異なる保護基を示す。rは1乃至3の整数を示す。]

0164

化合物1jを反応に不活性な溶媒中(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等)、塩基(例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等)存在下、化合物3jと反応させることで実施できる。好適には反応温度は−50℃から溶媒の沸点までで、反応時間は10分から48時間である。1jの構造によっては、添加剤(例えば、テトラブチルアンモニウムヨージド等)を加えてもよい。なお、本反応は段階的に進行するため、反応途中の中間体が単離できる場合がある。得られた中間体は上記と同様の条件で処理することで化合物2jへ変換できる。

0165

J法について、公知の文献としては、例えば、WO2015/109130A1、WO2016/149581A1、Chem.Pharm.Bull.,49,1653−1657(2001)等が挙げられる。

0166

K法
化合物2aは、例えば、K法により製造できる。

0167

0168

[式中、Q2、R14およびR15は前記と同義である。R18は、オキソ基、ホルミル基または2−オキソエチル基を示す。]

0169

反応に不活性な溶媒中(例えば、テトラヒドロフラン等)、ホスホニウム塩試薬(例えば、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド、メチルトリフェニルホスホニウムヨージド等)および塩基(例えば、カリウムtert−ブトキシド、n−ブチルリチウム等)を反応させて得られるホスホニウムイリドに、化合物1kを反応させることで実施できる。いずれの反応も好適には反応温度は−20℃から溶媒の沸点までで、反応時間は10分から48時間である。

0170

K法について、公知の文献としては、例えば、Tetrahedron Lett.,56,4119−4123(2015)、Eur.J.Med.Chem.,53,408−415(2012)、J.Org.Chem.,66,9056−9062(2001)、WO2010/144647 A1等が挙げられる。

0171

次に化合物3aの製造方法について説明する。

0172

化合物3aは公知であるか公知化合物を出発原料に公知の方法またはそれに類似した方法に従って製造される。公知化合物は商業的供給者から購入することができるか、または、文献に記載の方法もしくはそれに類似した方法によって容易に合成することができる。公知文献としては、例えば、Synlett.,4,615−619(2009)、J.Med.Chem.,40,2430−2433(1997)、Chem.Lett.,6,42−46(2015)、WO2014/026328 A1、WO2011/146287 A1、WO2016/201052 A1、WO2007/21937 A2、J.Med.Chem.,52,4370−4379(2009)、J.Org.Chem.,41,1328−1331(1976)、Adv.Synth.Catal.,352,288−292(2010)等が挙げられる。

0173

次に化合物2bの製造方法について説明する。

0174

化合物2bは公知であるか公知化合物を出発原料に公知の方法またはそれに類似した方法に従って製造される。公知化合物は商業的供給者から購入することができるか、または、文献に記載の方法もしくはそれに類似した方法によって容易に合成することができる。化合物2bは、化合物2aの保護基(R14)を公知の方法により脱保護することによっても容易に製造できる。

0175

次に化合物2cの製造方法について説明する。

0176

化合物2cは公知であるか公知化合物を出発原料に公知の方法またはそれに類似した方法に従って製造される。公知化合物は商業的供給者から購入することができるか、または、文献に記載の方法もしくはそれに類似した方法によって容易に合成することができる。公知文献としては、例えば、J.Med.Chem.,60,3314−3334(2017)、WO2004/033455 A2、WO2011/029046 A1、Bioorg.Med.Chem.Lett.,21,928−931(2011)、J.Med.Chem.,60,1971−1993(2017)、WO2004/014893 A2、Bioorg.Med.Chem.Lett.,26,5580−5590(2016)、WO2006/123792 A1、Bioorg.Med.Chem.Lett.,20,918−921(2010)等が挙げられる。

0177

次に化合物4cの製造方法について説明する。

0178

化合物4cは公知であるか公知化合物を出発原料に公知の方法またはそれに類似した方法に従って製造される。公知化合物は商業的供給者から購入することができるか、または、文献に記載の方法もしくはそれに類似した方法によって容易に合成することができる。公知文献としては、例えば、Fluid Phase Equil.,430,93−100(2016)、J.Compt.Theor.Nano.,4,1−5(2007)、Chem.Sci.,8,3349−3355(2017)、J.Org.Chem.,70,4314−4317(2005)、Bioorg.Med.Chem.,9,2035−2044(2001)、J.Heterocyclic.Chem.,29,1357−1359(1992)、J.Am.Chem.Soc.,122,10810−10820(2000)、Syn.Commun.,42,658−666(2012)、J.Med.Chem.,59,1556−1564(2016)、Bioorg.Med.Chem.Lett.,27,4370−4376(2017)、Heterocycles,43,2701−2712(1996)、WO2014/073904 A1、WO2004/046133 A1等が挙げられる。

0179

次に化合物2dの製造方法について説明する。

0180

化合物2dは公知であるか公知化合物を出発原料に公知の方法またはそれに類似した方法に従って製造される。公知化合物は商業的供給者から購入することができるか、または、文献に記載の方法もしくはそれに類似した方法によって容易に合成することができる。公知文献としては、例えば、J.Med.Chem.,44,94−104(2001)、J.Antibiot.,54,1080−1092(2001)、WO03/051797 A2、Bioorg.Med.Chem.,16,1431−1443(2008)、WO2017/103824 A1、WO2011/29046 A1、WO2013/184757 A1、WO2012/167423 A1、Bioorg.Med.Chem.Lett.,14,3675−3678(2004)等が挙げられる。

0181

次に化合物2eの製造方法について説明する。

0182

化合物2eは公知であるか公知化合物を出発原料に公知の方法またはそれに類似した方法に従って製造される。公知化合物は商業的供給者から購入することができるか、または、文献に記載の方法もしくはそれに類似した方法によって容易に合成することができる。公知文献としては、例えば、WO2012/162635 A1、WO2015/118342 A1、J.Med.Chem.,35,2582−2591(1992)、J.Org.Chem.,61,566−572(1996)、J.Med.Chem.,46,2057−2073(2003)、Adv.Synth.Catal.,354,2635−2640(2012)、Eur.J.Med.Chem.,41,809−824(2006)、Org.Biomol.Chem.,1,3977−3988(2003)、J.Med.Chem.,60,1417−1431(2017)、Eur.J.Org.Chem.,3,476−486(2007)、Synlett,4,631−634(2005)、WO2015/109130 A1、WO2012/101064 A1等が挙げられる。

0183

次に化合物3eの製造方法について説明する。

0184

化合物3eは公知であるか公知化合物を出発原料に公知の方法またはそれに類似した方法に従って製造される。公知化合物は商業的供給者から購入することができるか、または、文献に記載の方法もしくはそれに類似した方法によって容易に合成することができる。公知文献としては、例えば、Org.Lett.,3,3417−3419(2001)、Org.Lett.,3,2729−2732(2001)、Org.Lett.,12,5254−5257(2010)、US2010/0063066 A1、Eur.J.Med.Chem.,131,1−13(2017)、WO2013/039988 A1、WO2015/058084 A1、J.Org.Chem.,78,3400−3404(2013)、WO2015/089337 A1、WO2015/074064 A2、J.Org.Chem.,72,9815−9817(2007)等が挙げられる。

0185

次に化合物2fの製造方法について説明する。

0186

化合物2fは公知であるか公知化合物を出発原料に公知の方法またはそれに類似した方法に従って製造される。公知化合物は商業的供給者から購入することができるか、または、文献に記載の方法もしくはそれに類似した方法によって容易に合成することができる。公知文献としては、例えば、WO2015/109130 A1、WO2011/026917 A1、Bioorg.Med.Chem.Lett.,15,809−812(2005)、US2003/0187002 A1、Bioorg.Med.Chem.Lett.,24,1983−1986(2014)、US4229443 A、WO2016/149581 A1等が挙げられる。

0187

次に化合物4fの製造方法について説明する。

0188

化合物4fは公知であるか公知化合物を出発原料に公知の方法またはそれに類似した方法に従って製造される。公知化合物は商業的供給者から購入することができるか、または、文献に記載の方法もしくはそれに類似した方法によって容易に合成することができる。公知文献としては、例えば、US2010/0184766 A1、WO2009/073300 A1、J.Org.Chem.,78,5804−5809(2013)、J.Org.Chem.,76,2296−2300(2011)、US2016/0095858 A1、WO2009/114870 A2、WO2016/037578 A1、Bioorg.Med.Chem.,26,1579−1587(2018)、WO2011/068560 A1、J.Chem.Soc.,2412−2419(1955)、Tetrahedron,58,10323−10328(2002)、J.Am.Chem.Soc.,71,367−368(1949)等が挙げられる。

0189

次に化合物2gの製造方法について説明する。

0190

化合物2gは公知であるか公知化合物を出発原料に公知の方法またはそれに類似した方法に従って製造される。公知化合物は商業的供給者から購入することができるか、または、文献に記載の方法もしくはそれに類似した方法によって容易に合成することができる。公知文献としては、化合物3eの製造方法で挙げたものの他、例えば、Org.Lett.,15,3734−3737(2013)、Org.Lett.,10,1601−1604(2008)、Synthesis,13,2163−2170(2009)、ACS Med.Chem.Lett.,3,373−377(2012)、J.Heterocycl.Chem.,33,1367−1370(1996)等が挙げられる。

0191

次に化合物3gの製造方法について説明する。

0192

化合物3gは公知であるか公知化合物を出発原料に公知の方法またはそれに類似した方法に従って製造される。公知化合物は商業的供給者から購入することができるか、または、文献に記載の方法もしくはそれに類似した方法によって容易に合成することができる。化合物3gとして、5aまたは6eを使用しても良い。

0193

L法
化合物3gが化合物3lである場合、化合物2cよりL法によって製造することができる。

0194

0195

[式中、Q2、Q3、R2およびR14は前記と同義である。]

0196

(L−1)化合物2cから化合物1lへの変換
化合物2cを反応に不活性な溶媒中(例えば、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、メタノール等)、塩基触媒(例えば、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等)または酸触媒(例えば、塩酸、硫酸等)存在下、保護試薬(例えば、二炭酸ジ−tert−ブチル、クロロギ酸ベンジル、二炭酸ジベンジル等)を反応させることで実施できる。好適には反応温度は−78℃から溶媒の沸点までで、反応時間は5分から4日間である。

0197

(L−2)化合物1lから化合物2lへの変換
化合物1lから化合物2lへの変換は、A−3工程と同様の方法によって実施することができる。

0198

(L−3)化合物2lから化合物3lへの変換
化合物2lから化合物3lへの変換は、A−2工程と同様の方法によって実施することができる。

0199

L法について、公知の文献としては、例えば、Bioorg.Med.Chem.Lett.,17,2535−2539(2007)、WO2005/000811 A1、Bioorg.Med.Chem.Lett.,17,6779−6784(2007)、WO2005/75439 A1、US2007/0142349 A1等が挙げられる。

0200

M法
化合物3gが化合物3mである場合、化合物2fよりM法によって製造することができる。

0201

0202

[式中、Q2、Q3、R14およびnは前記と同義である。]

0203

(M−1)化合物2fから化合物1mへの変換
化合物2fから化合物1mへの変換は、L−1工程と同様の方法によって実施することができる。

0204

(M−2)化合物1mから化合物2mへの変換
化合物1mから化合物2mへの変換は、F−2工程と同様の方法によって実施することができる。

0205

(M−3)化合物2mから化合物3mへの変換
化合物2mから化合物3mへの変換は、A−2工程と同様の方法によって実施することができる。

0206

EP300またはCREBBPのヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性は、下記の試験例に記載されるヒストンアセチルトランスフェラーゼアッセイを用いて測定することが可能である。あるいは、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性の検出においては、例えば、ラジオアイソトープで検出する方法(LauOD, et al. J. Biol. Chem. 2000;275:21953−21959)、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ反応時に副産物として生成するCoA−SHを蛍光で検出する方法(Gao T, et al. MethodsMol Biol. 2013;981:229−38)、およびNADHにより検出する方法(Berndsen CE, Denu JM. Methods. 2005;36:321−331)等を利用することができる。

0207

本発明の化合物またはその薬理上許容される塩は、EP300およびCREBBPのアヒストンセチルトランスフェラーゼ活性を共に阻害する作用を有していることから、EP300および/またはCREBBPに依存するがんに対して用いることが好ましい。EP300および/またはCREBBPの発現が亢進している腫瘍としては、前立腺がん、肝臓がん、肺がん、乳がん、大腸がん、胃がん、血液がん、すい臓がん、食道がん、膀胱がん、消化管間質腫瘍、NUTmidline carcinoma、または卵巣がんが知られている。

0208

EP300および/またはCREBBPの発現が亢進しているかは、患者の披検組織(例えば、採血生検等により採取)の中のEP300および/またはCREBBPをサザンブロットノーザンブロットウエスタンブロットELISADNAチップ、FISHアッセイ、組織免疫染色、その他公知の遺伝子解析法{例えば、PCR、LCR(Ligase chain reaction)、SDA(Strand displacement an plification)、NASBA(Nucleic acid sequence−based amplification)、ICAN(Isothermal and chineric primer−initiated amplification)、LAMP法(Loop−mediated isothernal amplification)等}等を用いた解析病理学的手法等公知の方法を用いて確認することができる。

0209

EP300および/またはCREBBPに変異が存在するかは、ゲノムDNAの塩基配列を調べることにより確認することができる。

0210

本発明の化合物またはその薬理上許容される塩は他の抗腫瘍剤と併用して用いてもよい。例えば、アルキル化剤代謝拮抗剤抗腫瘍性抗生物質抗腫瘍性植物成分、BRM(生物学的応答制御物質)、ホルモンビタミン、抗腫瘍性抗体、分子標的薬、その他の抗腫瘍剤等が挙げられる。

0211

より具体的に、アルキル化剤としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、ナイトロジェンマスタードN−オキシド、クロラムブチル等のアルキル化剤、カルボコンチオテパ等のアジリジン系アルキル化剤、ディブロモマンニトール、ディブロモダルトール等のエポキシド系アルキル化剤、カルムスチンロムスチンセムスチン、ニムスチンハイドロクロライドストレプトゾシン、クロロゾトシン、ラニムスチン等のニトロソウレア系アルキル化剤、ブスルファントシル酸インプロスルファンダカルバジン等が挙げられる。

0214

抗腫瘍性植物成分としては、例えば、ビンデシンビンクリスチンビンブラスチン等のビンカアルカロイド類、パクリタキセルドセタキセル等のタキサン類、またはエトポシド、テニポシド等のエピポフィトキシン類が挙げられる。

0215

BRMとしては、例えば、腫瘍壊死因子インドメタシン等が挙げられる。

0217

ビタミンとしては、例えば、ビタミンCビタミンA等が挙げられる。

0220

本発明の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する製剤は、通常の製剤に用いられる担体賦形剤等の添加剤を用いて調製される。本発明の化合物の投与は、錠剤丸剤カプセル剤顆粒剤散剤液剤等の形態での経口投与注射剤(例えば、静注筋注等)、坐剤経皮剤経鼻剤、吸入剤等の形態での非経口投与であり得る。本発明の化合物の投与量および投与回数は、症状、投与対象年齢性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。投与量は、経口投与の場合、通常成人1回当たり0.001 mg/kg乃至100 mg/kgであり、静脈投与の場合、通常成人1回当たり0.0001 mg/kg乃至10 mg/kgである。投与回数は、通常1日1回から6回または1日1回から7日に1回である。

0221

本発明による経口投与のための固体製剤は、錠剤、散剤、顆粒剤等であり得る。このような製剤は、一つまたはそれ以上の活性物質を不活性な賦形剤、滑沢剤崩壊剤溶解補助剤等と混合することにより常法に従って製造される。賦形剤は、例えば、乳糖、マンニトール、ブドウ糖であり得る。滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウムであり得る。崩壊剤は、例えば、カルボキシメチルスターチナトリウムであり得る。錠剤または丸剤は、必要により糖衣または溶性若しくは腸溶性コーティング剤被膜してもよい。

0222

経口投与のための液体製剤は、薬剤的許容される乳剤、液剤、懸濁剤シロップ剤エリキシル剤等であり得る。このような製剤は、一般的に用いられる不活性な溶剤(例えば精製水、エタノール)を含有し、さらに可溶化剤湿潤剤懸濁化剤甘味剤矯味剤芳香剤、または防腐剤を含有してもよい。

0223

非経口投与のための注射剤は、無菌水性若しくは非水性の液剤、懸濁剤、または乳剤であり得る。注射剤用の水性の溶剤は、例えば、蒸留水または生理食塩水であり得る。注射剤用の非水性の溶剤は、例えば、プロピレングリコールポリエチレングリコールオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、またはポリソルベート80局方名)であり得る。このような製剤は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤分散剤安定化剤、または溶解補助剤を含有してもよい。これらの製剤は、例えば、バクテリア保留フィルターによる濾過殺菌剤の配合、または放射線照射によって無菌化され得る。また、無菌の固体組成物を使用前に無菌の水または注射用溶媒に溶解または懸濁して得られた組成物をこれらの製剤として使用することもできる。

0224

以下に、実施例、試験例を記載し、本発明についてさらに詳細に説明するが、本発明の範囲は、これらに限定されるものではない。

0225

参考例および実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出薄層クロマトグラフィーTLC)による観察下に行われた。TLC観察においては、TLCプレートとしてメルク社製のシリカゲル60F254または60NH2F254Sを、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出方法としてはUV検出器もしくは呈色試薬を採用した。カラム用シリカゲルは同じくメルク社製のシリカゲルSK−85、もしくは富士シリシア化学Chromatorex NHを用いた。これらの他に、山善社、昭光サイエンス社またはバイオタージ社の自動精製装置を使用した。

0226

なお、参考例および実施例で用いる略号は、次のような意義を有する。
Me=メチル、tBu=tert−ブチル、Bn=ベンジル、TBDMS=tert−ブチルジメチルシリル、TBDPS=tert−ブチルジフェニルシリル、SEM=2−(トリメチルシリル)エトキシメチル基、Cbz=ベンジルオキシカルボニル、Boc=tert−ブトキシカルボニル、Fmoc=9−フルオレニルメチルオキシカルボニル、Ms=メタンスルホニル、Ts=p−トルエンスルホニル、Ns=2−ニトロベンゼンスルホニル基、PyBrop=ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファートCAS番号:132705−51−2)、COMU=(1−シアノ−2−エトキシ−2−オキソエチリデンアミノオキシジメチルアミノモルホリノカルベニウムヘキサフルオロホスファート(CAS番号:1075198−30−9)、HATU=O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(CAS番号:148893−10−1)、EDCI=1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(CAS番号:25952−53−8)、DBU=1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(CAS番号:6674−22−2)。

0227

以下の実施例において、核磁気共鳴(以下、1H−NMR:400MHz)スペクトルは、テトラメチルシラン標準物質として、ケミカルシフト値をδ値(ppm)にて記載した。分裂パターン一重線をs、二重線をd、三重線をt、四重線をq、多重線をm、ブロードをbrで示した。質量分析法は、イオン源としてESI法、APCI法、もしくはESI/APCI法のいずれかを用いた。

0228

参考例A−1
tert−ブチル4−(1,4−オキサゼパン−6−イルメチル)−1H−インダゾール−1−カルボキシレート

0229

0230

(工程1)tert−ブチル6−メチリデン−1,4−オキサゼパン−4−カルボキシレート
水素化ナトリウム(純度>55%、11.4 g)のN,N−ジメチルホルムアミド(150 mL)懸濁液に、氷冷下、3−クロロ−2−クロロメチル−1−プロペン(12.7 mL、CAS番号:1871−57−4)を加え、同温度で10分間撹拌後、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−エタノール(19.3 g、CAS番号:26690−80−2)のテトラヒドロフラン(150 mL)溶液を1時間半かけて滴下し、室温で2時間半撹拌した。反応液を氷冷後、水を加え、ジエチルエーテルで3回抽出し、有機層を飽和食塩水洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製することで標記化合物(16.0 g)を油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 3.48-3.54 (2H, m), 3.69-3.76 (2H, m), 4.06-4.19 (4H, m), 4.95-5.06 (2H, m). MS (m/z): 114 (M+H-Boc)+.

0231

(工程2)ベンジル6−メチリデン−1,4−オキサゼパン−4−カルボキシレート
上記工程1で得られた化合物(5.00 g)に塩化水素(2 moL/L、メタノール溶液、100 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。塩化水素(4 moL/L、1,4−ジオキサン溶液、20 mL)を追加し、室温で3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣のジクロロメタン(80 mL)懸濁液に、氷冷下、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(10.2 mL)、クロロギ酸ベンジル(3.67 mL)を加え、同温度で30分撹拌した。反応液に1 moL/L塩酸を加え、ジクロロメタンで3回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標記化合物(5.70 g)を油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 3.56-3.62 (2H, m), 3.69-3.77 (2H, m), 4.16-4.21 (4H, m), 4.99-5.10 (2H, m), 5.15 (2H, s), 7.29-7.38 (5H, m).

0232

(工程3)tert−ブチル4−({4−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−1,4−オキサゼパン−6−イル}メチル)−1H−インダゾール−1−カルボキシレート
窒素雰囲気下、上記工程2で得られた化合物(5.63 g)に9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(0.50 moL/L、テトラヒドロフラン溶液、46 mL、CAS番号:280−64−8)を加え、加熱還流下、3時間撹拌後、室温まで放冷した。反応液にN,N−ジメチルホルムアミド(92 mL)、水(9.2 mL)、炭酸カリウム(3.93 g)、tert−ブチル 4−ブロモ−1H−インダゾール−1−カルボキシレート(5.64g、WO2007/21937 A2)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(0.775g、CAS番号:95464−05−4)を加え、65℃で4時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで3回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製後、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製することで標記化合物(7.53 g)を油状物として得た。
1H-NMR(DMSO-D6, 100℃) δ: 1.66 (9H, s), 2.27-2.33 (1H, m), 2.81-2.93 (2H, m), 3.27 (1H, dd, J = 14.2, 8.2 Hz), 3.44 (2H, dd, J = 12.4, 7.0 Hz), 3.61-3.71 (5H, m), 5.02 (2H, s), 7.14-7.33 (6H, m), 7.45 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.41 (1H, s). MS (m/z):366 (M+H-Boc)+.

0233

(工程4)tert−ブチル4−(1,4−オキサゼパン−6−イルメチル)−1H−インダゾール−1−カルボキシレート
本工程については、下記の工程4Aまたは工程4Bのいずれかの方法で実施した。
(工程4A)
上記工程3で得られた化合物(7.53 g)のエタノール(100 mL)溶液に、5%パラジウム−炭素(1.5 g)を加え、水素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧下留去して得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクラマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)に付し、標記化合物(5.02 g)を油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.73 (9H, s), 2.25-2.35 (1H, m), 2.67-2.72 (1H, m), 2.90-3.02 (5H, m), 3.53-3.60 (1H, m), 3.68-3.78 (2H, m), 3.86 (1H, dd, J = 12.4, 5.1 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.5, 7.3 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.22 (1H, s). MS (m/z):332 (M+H)+.

0234

(工程4B)
上記工程3で得られた化合物(300 mg)のエタノール(10 mL)溶液に10%パラジウム−炭素(100 mg)を加え、水素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。反応液をセライトろ過した後、溶媒を減圧下留去し、標記化合物を得た。本化合物はこれ以上の精製を行うことなく次の反応に用いた。

0235

参考例A−2
4−(1,4−オキサゼパン−6−イルメチル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−インダゾール

0236

0237

(工程1)ベンジル6−[(1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−インダゾール−4−イル)メチル]−1,4−オキサゼパン−4−カルボキシレート
参考例A−1の工程2で得られた化合物(1.66 g)、9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(0.50 moL/L、テトラヒドロフラン溶液、13.5 mL)、炭酸カリウム(1.10 g)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(0.250 g)、4−ブロモ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−インダゾール(2 g、Synlett.,4,615−619(2009))を用いて、参考例A−1の工程3と同様の操作を行うことにより、標記化合物(2.2 g)を油状物として得た。
1H-NMR(DMSO-D6, 100℃) δ: -0.11 (9H, s), 0.79 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.29-2.40 (1H, m), 2.79-2.87 (2H, m), 3.22-3.32 (1H, m), 3.36-3.49 (2H, m), 3.55 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.70-3.85 (5H, m), 5.14 (2H, s), 5.80 (2H, s), 7.04-7.09 (1H, m), 7.33-7.48 (6H, m), 7.58-7.63 (1H, m), 8.23 (1H, s). MS (m/z):496 (M+H)+.

0238

(工程2)4−(1,4−オキサゼパン−6−イルメチル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−インダゾール
上記工程1で得られた化合物(2.2 g)と10%パラジウム−炭素(1 g)を用いて、参考例A−1の工程4Bと同様の操作を行うことにより、標記化合物(1.62 g)を油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: -0.07 (9H, s), 0.86-0.91 (2H, m), 2.32-2.43 (1H, m), 2.73 (1H, dd, J = 13.3, 7.3 Hz), 2.89 (2H, d, J = 7.9 Hz), 2.93-2.99 (2H, m), 3.04 (1H, dd, J = 13.6, 5.1 Hz), 3.48 (1H, s), 3.52-3.63 (3H, m), 3.71-3.77 (2H, m), 3.88 (1H, dd, J = 12.4, 5.1 Hz), 5.80 (2H, s), 7.05 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 7.3, 8.5 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.11-8.12 (1H, m). MS (m/z):362 (M+H)+.

0239

参考例A−3
4−(ピペリジン−3−イルメチル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−インダゾール

0240

0241

(工程1)tert−ブチル3−メチリデンピペリジン−1−カルボキシレート
カリウムtert−ブトキシド(0.971 g)、テトラヒドロフラン(25 mL)、メチルトリフェニルホスホニウムヨージド(3.50 g、CAS番号:2065−66−9)の混合物を室温で1時間攪拌した。氷冷下、反応液にtert−ブチル 3−オキソピペリジン−1−カルボキシレート(1.50g、CAS番号:98977−36−7)のテトラヒドロフラン(15 mL)溶液を滴下し、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和塩アンモニウム水溶液を加えた後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)に付し、標記化合物(0.994 g)を油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 1.59-1.65 (2H, m), 2.26 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.44 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.87 (2H, s), 4.75 (1H, s), 4.82 (1H, br s).

0242

(工程2)ベンジル3−メチリデンピペリジン−1−カルボキシレート
上記工程1で得られた化合物(0.990 g)、塩化水素(2 moL/L、メタノール溶液、25 mL)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.19 mL)、クロロギ酸ベンジル(0.785 mL)を用いて参考例A−1の工程2と同様の操作を行うことにより、標記化合物(1.01 g)を油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.65 (2H, br s), 2.28 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.51-3.54 (2H, m), 3.96 (2H, s), 4.77-4.83 (2H, m), 5.13 (2H, s), 7.29-7.37 (5H, m). MS (m/z):232 (M+H)+.

0243

(工程3)ベンジル3−[(1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−インダゾール−4−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート
上記工程2で得られた化合物(253 mg)、9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(0.50 moL/L、テトラヒドロフラン溶液、2.2 mL)、炭酸カリウム(207 mg)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(40.8 mg)、4−ブロモ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−インダゾール(327 mg、参考例A−2 工程1参照)を用いて参考例A−1の工程3と同様の操作を行うことにより、標記化合物を含む混合物(253 mg)を油状物として得た。
MS (m/z):480 (M+H)+.

0244

(工程4)4−(ピペリジン−3−イルメチル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−インダゾール
上記工程3で得られた化合物(245 mg)、10%パラジウム−炭素(100 mg)を用いて、参考例A−1の工程4Bと同様の操作を行うことにより標記化合物を得た。本化合物はこれ以上の精製を行うことなく次の反応に用いた。

0245

参考例A−4
tert−ブチル4−{[1−(tert−ブトキシカルボニル)−1,4−ジアゼパン−6−イル]メチル}−1H−インダゾール−1−カルボキシレート

0246

0247

(工程1)tert−ブチル(2−{[2−(クロロメチル)プロプ−2−エン−1−イル][(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}エチル)カーバメート
3−クロロ−2−クロロメチル−1−プロペン(2.89 g)のN,N−ジメチルホルムアミド(70 mL)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(純度>55%、1.55 g)を加え、tert−ブチル (2−{[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}エチル)カーバメート(6.14g、Tetrahedron Letters,50,4050−4053(2009))のテトラヒドロフラン(70 mL)溶液を30分間かけて滴下した後、60℃で3時間攪拌した。室温に戻した後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)に付し、標記化合物(3.44 g)を油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.41 (9H, s), 3.26-3.33 (2H, m), 3.42 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.96 (2H, s), 4.11 (2H, s), 4.76 (1H, br s), 5.27 (1H, s), 5.34 (1H, s), 7.65-7.75 (3H, m), 8.11 (1H, d, J = 7.9 Hz). MS (m/z):334 (M+H-Boc)+.

0248

(工程2)tert−ブチル6−メチリデン−4−[(2−ニトロフェニル)スルホニル]−1,4−ジアゼパン−1−カルボキシレート
上記工程1で得られた化合物(3.08 g)、N,N−ジメチルホルムアミド(70 mL)、テトラブチルアンモニウムヨージド(262 mg、CAS番号:311−28−4)の混合物に、水素化ナトリウム(純度>55%、403 mg)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)に付し、標記化合物(2.75 g)を油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.44-1.45 (9H, m), 3.44-3.47 (2H, m), 3.57-3.64 (2H, m), 3.97 (2H, d, J = 19.3 Hz), 4.09 (2H, d, J = 17.5 Hz), 5.03-5.12 (2H, m), 7.64-7.74 (3H, m), 8.01-8.06 (1H, m). MS (m/z):298 (M+H-Boc)+.

0249

(工程3)tert−ブチル6−メチリデン−1,4−ジアゼパン−1−カルボキシレート
上記工程2で得られた化合物(2.75 g)のアセトニトリル(35 mL)溶液に、4−ブロモベンゼンチオール(1.44g、CAS番号:106−53−6)および炭酸カリウム(2.10 g)を加えて室温で6時間半攪拌した。反応液に水を加えた後、反応混合物をクロロホルム/メタノール=9/1の混合溶媒で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)に付し、標記化合物を含む混合物(1.35 g)を油状物として得た。本化合物は、これ以上の精製を行うことなく次の反応に用いた。
MS (m/z):213 (M+H)+.

0250

(工程4)ベンジルtert−ブチル6−メチリデン−1,4−ジアゼパン−1,4−ジカルボキシレート
上記工程3で得られた化合物(1.35 g)、ジクロロメタン(30 mL)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.66 mL)の混合物に、氷冷下、クロロギ酸ベンジル(1.20 g)のジクロロメタン(5.0 mL)溶液を加え、同温度で30分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過、減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)に付し、標記化合物(1.57 g)を油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.41-1.49 (9H, m), 3.44-3.59 (4H, m), 3.89 (1H, s), 3.97-4.05 (3H, m), 4.94-5.11 (2H, m), 5.14 (2H, s), 7.31-7.38 (5H, m). MS (m/z):247 (M+H-Boc)+.

0251

(工程5)ベンジルtert−ブチル6−{[1−(tert−ブトキシカルボニル)−1H−インダゾール−4−イル]メチル}−1,4−ジアゼパン−1,4−ジカルボキシレート
上記工程4で得られた化合物(1.00 g)、9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(0.50 moL/L、テトラヒドロフラン溶液、5.8 mL)、炭酸カリウム(0.261 g)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(0.118 g)、tert−ブチル 4−ブロモ−1H−インダゾール−1−カルボキシレート(431 mg)を用いて、参考例A−1の工程3と同様の操作を行うことにより、標記化合物(0.717 g)を油状物として得た。
MS (m/z):565 (M+H)+.

0252

(工程6)tert−ブチル4−{[1−(tert−ブトキシカルボニル)−1,4−ジアゼパン−6−イル]メチル}−1H−インダゾール−1−カルボキシレート
上記工程5で得られた化合物(717 mg)、10%パラジウム−炭素(400 mg)、メタノール(20 mL)の混合物を、水素雰囲気下、室温で2時間半攪拌した。不溶物をセライト濾過して除去した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣、メタノール(20 mL)、10%パラジウム−炭素(400 mg)の混合物を、水素雰囲気下、室温で1時間、50℃で40分間攪拌した。反応液を室温に戻した後、セライト濾過し、濾液を減圧下濃縮することで標記化合物を含む混合物(468 mg)を油状物として得た。本化合物はこれ以上の精製を行うことなく次の反応に用いた。
MS (m/z):431 (M+H)+.

0253

参考例A−5
tert−ブチル4−(アゼパン−3−イルメチル)−1H−インダゾール−1−カルボキシレート

0254

0255

(工程1)tert−ブチル3−メチリデンアゼパン−1−カルボキシレート
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(7.54g、CAS番号:1779−49−3)のテトラヒドロフラン(50 mL)懸濁液に、氷冷下、n−ブチルリチウム(2.6 moL/L、n−ヘキサン溶液、7.96 mL)を滴下した。同温度で1時間攪拌後、tert−ブチル 3−オキソアゼパン−1−カルボキシレート(3.00g、CAS番号:870842−23−2)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液を滴下し、室温で終夜攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)に付し、標記化合物(0.766 g)を油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.45-1.47 (9H, m), 1.54-1.68 (4H, m), 2.17-2.23 (2H, m), 3.22-3.32 (2H, m), 3.98-4.06 (2H, m), 4.80-4.87 (2H, m).

0256

(工程2)ベンジル3−メチリデンアゼパン−1−カルボキシレート
上記工程1で得られた化合物(2.82 g)、塩化水素(4 moL/L、1,4−ジオキサン溶液、45 mL)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(5.81 mL)、クロロギ酸ベンジル(2.09 mL)を用いて参考例A−1の工程2と同様の操作を行うことにより、標記化合物(2.42 g)を油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.59-1.70 (4H, m), 2.19-2.23 (2H, m), 3.32-3.39 (2H, m), 4.09-4.13 (2H, m), 4.83-4.90 (2H, m), 5.14-5.16 (2H, m), 7.28-7.37 (5H, m).

0257

(工程3)tert−ブチル4−({1−[(ベンジルオキシ)カルボニル]アゼパン−3−イル}メチル)−1H−インダゾール−1−カルボキシレート
上記工程2で得られた化合物(0.510 g)、9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(0.50 moL/L、テトラヒドロフラン溶液、4.2 mL)、炭酸カリウム(0.359 g)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(0.0708 g)、tert−ブチル 4−ブロモ−1H−インダゾール−1−カルボキシレート(0.515 g)を用いて、参考例A−1の工程3と同様の操作を行うことにより、標記化合物(0.638 g)を油状物として得た。
1H-NMR(DMSO-D6, 100℃) δ: 1.22-1.27 (2H, m), 1.55-1.81 (13H, m), 2.09 (1H, br s), 2.85-2.99 (3H, br m), 3.24 (1H, br s), 3.51-3.63 (2H, br m), 5.00 (2H, br s), 7.13-7.46 (7H, br m), 7.91 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.41 (1H, s). MS (m/z):464 (M+H)+.

0258

(工程4)tert−ブチル4−(アゼパン−3−イルメチル)−1H−インダゾール−1−カルボキシレート
上記工程3で得られた化合物(1.09 g)と10%パラジウム−炭素(500 mg)を用いて、参考例A−1の工程4Bと同様の操作を行うことにより、標記化合物(0.727 g)を油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.29-1.91 (16H, m), 1.97-2.07 (1H, m), 2.55 (1H, dd, J = 13.6, 8.2 Hz), 2.77-2.98 (5H, m), 7.09 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 7.3, 8.5 Hz), 8.02 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.21 (1H, s). MS (m/z):330 (M+H)+.

0259

参考例A−6
tert−ブチル4−{[(2R)−ピロリジン−2−イルメチル]アミノ}−1H−インダゾール−1−カルボキシレート

0260

0261

(工程1)4−ニトロ−1H−インダゾール
2−メチル−3−ニトロアニリン(2.27g、CAS番号:603−83−8)の酢酸(60.0 mL)溶液に亜硝酸ナトリウム(1.13 g)の水(5.00 mL)溶液を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に氷水を加え、析出した固体をろ取、乾燥することで標記化合物(1.91 g)を固体として得た。
MS (m/z):164 (M+H)+.

0262

(工程2)tert−ブチル4−ニトロ−1H−インダゾール−1−カルボキシレート
上記工程1で得られた化合物(10.0 g)のジクロロメタン(200 mL)溶液にトリエチルアミン(10.2 mL)、二炭酸ジ−tert−ブチル(14.7 g、CAS番号:24424−99−5)を加え、室温で6時間攪拌した。水とジクロロメタンに分配し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、次いで再結晶(n−ヘキサン/ジエチルエーテル)し、標記化合物(15.1 g)を固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.75 (9H, s), 7.66-7.71 (1H, m), 8.27 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.64 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.83 (1H, s).

0263

(工程3)tert−ブチル4−アミノ−1H−インダゾール−1−カルボキシレート
上記工程2で得られた化合物(15.0 g)のメタノール(250 mL)懸濁液に氷冷下、亜鉛末(26.1 g)を加え同温度で10分間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液(250 mL)を加え、0℃で1時間、室温で4時間攪拌した。反応液をセライトろ過後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製することで標記化合物(12.4 g)を固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.72 (9H, s), 4.18 (2H, br s), 6.52 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.27-7.33 (1H, m), 7.54 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.12 (1H, s).

0264

(工程4)tert−ブチル4−({1−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−D−プロリル}アミノ)−1H−インダゾール−1−カルボキシレート
1−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−D−プロリン(3.00 g、CAS番号:6404−31−5)のN,N−ジメチルホルムアミド(60 mL)溶液に、COMU(5.67 g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.73 mL)を加え室温で15分攪拌後、上記工程3で得られた化合物(2.81 g)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル次いでn−ヘキサン/酢酸エチル)で精製することで標記化合物(4.06 g)を固体として得た。
1H-NMR(DMSO-D6) δ: 1.65 (9H, s), 1.85-2.08 (3H, m), 2.23-2.39 (1H, m), 3.44-3.59 (2H, m), 4.52-4.61 (1H, m), 4.97-5.14 (2H, m), 7.06-7.39 (5H, m), 7.55 (1H, td, J = 8.2, 2.8 Hz), 7.81 (2H, dd, J = 14.8, 8.2 Hz), 8.52 (1H, d, J = 32.0 Hz), 10.36 (1H, s). MS (m/z):465 (M+H)+.

0265

(工程5)tert−ブチル4−[({(2R)−1−[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピロリジン−2−イル}メチル)アミノ]−1H−インダゾール−1−カルボキシレート
上記工程4で得られた化合物(1.10 g)のテトラヒドロフラン(30 mL)溶液にボラン−テトラヒドロフランコンプレックス(1 moL/L、テトラヒドロフラン溶液、9.5 mL、CAS番号:14044−65−6)を加え、室温で1時間、60℃で2時間攪拌した。反応液にメタノール、水を加えた後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)に付し、標記化合物を含む混合物(0.455 g)を固体として得た。本化合物はこれ以上の精製を行うことなく、次の反応に用いた。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.71 (9H, s), 1.76-2.18 (4H, m), 3.28-3.33 (2H, m), 3.44-3.56 (2H, m), 4.36-4.43 (1H, m), 5.12-5.20 (2H, m), 6.22-6.31 (2H, m), 7.30-7.43 (7H, m), 8.18 (1H, s).

0266

(工程6)tert−ブチル4−{[(2R)−ピロリジン−2−イルメチル]アミノ}−1H−インダゾール−1−カルボキシレート
上記工程5で得られた化合物(455 mg)、10%パラジウム−炭素(0.15 g)、エタノール(15 mL)の混合物を、水素雰囲気下、室温で1時間半攪拌した。反応液に1 moL/L塩酸(1.5 mL)を加えて、4時間攪拌した。反応液をセライト濾過した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて濾液を塩基性にし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過、減圧濃縮し、標記化合物(286 mg)を固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.52-2.34 (6H, m), 1.71 (9H, s), 2.99-3.20 (3H, m), 3.32-3.39 (1H, m), 3.52-3.60 (1H, m), 6.31-6.38 (1H, m), 7.27-7.44 (2H, m), 8.21 (1H, s).

0267

参考例A−7
3−(1H−インダゾール−4−イルメチル)ピペリジン−4−オン

0268

0269

(工程1)2−ベンジル−4−ブロモ−2H−インダゾール
水素化ナトリウム(純度>55%、1.33 g)のN,N−ジメチルホルムアミド(50 mL)懸濁液に、氷冷下、4−ブロモ−1H−インダゾール(5 g、CAS番号:186407−74−9)を加えた。同温度で15分間攪拌した後、ベンジルブロミド(3.3 mL)を加えて、室温で16時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和食塩水で3回洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)に付し、標記化合物(1.4 g)を固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 5.60 (2H, s), 7.14 (1H, dd, J = 8.5, 7.3 Hz), 7.23 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.27-7.41 (5H, m), 7.66 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.91 (1H, s).

0270

(工程2)tert−ブチル4,4−ジメトキシ−3−メチリデンピペリジン−1−カルボキシレート
カリウムtert−ブトキシド(1.34 g)、テトラヒドロフラン(30 mL)、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(4.22 g)の混合物を加熱還流しながら30分間攪拌した。室温に戻した後、反応液にtert−ブチル 4,4−ジメトキシ−3−オキソピペリジン−1−カルボキシレート(2.00 g、Advanced Synthesis and Catalysis,352,2751−2756(2010))のテトラヒドロフラン(20 mL)溶液を滴下し、室温で18時間した。反応液をセライト濾過した後、濾液を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)に付し、標記化合物(1.88 g)を油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 1.81 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.16 (6H, s), 3.55 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.87 (2H, s), 5.12-5.25 (1H, m), 5.33 (1H, d, J = 1.8 Hz).

0271

(工程3)tert−ブチル3−[(2−ベンジル−2H−インダゾール−4−イル)メチル]−4,4−ジメトキシピペリジン−1−カルボキシレート
上記工程1で得られた化合物(0.600 g)、上記工程2で得られた化合物(0.878 g)、9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(0.50 moL/L、テトラヒドロフラン溶液、6.69 mL)、炭酸カリウム(0.464 g)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(0.0871 g)を用いて、参考例A−1の工程3と同様の操作を行うことにより、標記化合物(0.526 g)を固体として得た。
1H-NMR(DMSO-D6, 100℃) δ: 1.26 (9H, s), 1.60-1.72 (1H, m), 1.78-1.85 (1H, m), 2.20-2.28 (1H, m), 2.58-2.68 (1H, m), 2.81-3.00 (3H, m), 3.16 (3H, s), 3.20 (3H, s), 3.63-3.71 (1H, m), 3.82-3.90 (1H, m), 5.62 (2H, s), 6.84-6.88 (1H, m), 7.11-7.17 (1H, m), 7.25-7.36 (5H, m), 7.40-7.44 (1H, m), 8.32 (1H, s).

0272

(工程4)tert−ブチル3−(1H−インダゾール−4−イルメチル)−4,4−ジメトキシピペリジン−1−カルボキシレート
20%水酸化パラジウム(0.500 g、CAS番号:12135−22−7)、ギ酸アンモニウム(0.747 g、CAS番号:540−69−2)、上記工程3で得られた化合物(0.524 g)、メタノール/水=2/1の混合溶媒(30 mL)の混合物を、加熱還流しながら2時間攪拌した。反応液をセライト濾過した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに希釈した後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮して標記化合物(0.406 g)を固体として得た。
1H-NMR(DMSO-D6, 100℃) δ: 1.30 (9H, s), 1.65-1.77 (1H, m), 1.78-1.89 (1H, m), 2.17-2.28 (1H, m), 2.65-2.79 (1H, m), 2.82-3.14 (3H, m), 3.19 (3H, s), 3.25 (3H, s), 3.59-3.67 (1H, m), 3.83-3.93 (1H, m), 6.92-6.98 (1H, m), 7.18-7.39 (2H, m), 8.04 (1H, s), 12.66-12.86 (1H, m).

0273

(工程5)tert−ブチル3−(1H−インダゾール−4−イルメチル)−4−オキソピペリジン−1−カルボキシレート
上記工程4で得られた化合物(0.402 g)、tert−ブチルアルコール/水=5/1の混合溶媒(12.0 mL)の混合物に、室温で、ピリジニウムp−トルエンスルホナート(0.412 g、CAS番号:24057−28−1)を加え、同温度で4日間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)に付し、標記化合物(0.289 g)を固体として得た。
1H-NMR(DMSO-D6, 100℃) δ: 1.28 (9H, s), 2.35-2.43 (1H, m), 2.49-2.57 (1H, m), 2.71-2.81 (1H, m), 2.84-2.95 (1H, m), 3.01-3.09 (1H, m), 3.27-3.43 (2H, m), 3.77-3.85 (1H, m), 3.90-4.00 (1H, m), 6.88-6.92 (1H, m), 7.21-7.27 (1H, m), 7.35-7.40 (1H, m), 8.07 (1H, s), 12.79 (1H, br s). MS (m/z):330 (M+H)+.

0274

(工程6)3−(1H−インダゾール−4−イルメチル)ピペリジン−4−オン
上記工程5で得られた化合物(269 mg)のジクロロメタン(6.00 mL)溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸(4.00 mL)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮することで、標記化合物を含む混合物を油状物として得た。本化合物はこれ以上の精製を行うことなく、次の反応に用いた。

0275

参考例B−1
4−(4−メトキシフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸

0276

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