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技術 結晶状エチニル基置換超原子価ヨウ素化合物の製造法およびそれを用いたアミノ基へのエチニル基の導入方法

出願人 東京化成工業株式会社
発明者 多田教浩伊藤彰近
出願日 2018年9月13日 (2年3ヶ月経過) 出願番号 2018-187786
公開日 2020年3月19日 (9ヶ月経過) 公開番号 2020-040931
状態 未査定
技術分野 有機低分子化合物及びその製造 硫黄原子を含む複素環式化合物
主要キーワード アルカリ金属種 配向基 超原子価ヨウ素化合物 溶媒由来 内部アルキン 金属アセチリド クリック反応 エチニル化
関連する未来課題
重要な関連分野

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図面 (1)

課題

熱的に非常に不安定なエチニルベンズヨードソロンを安定化し、有機合成及びケミカルバイオロジーの分野において効率的なエチニル基導入方法を提供することである。

解決手段

溶媒Xをエチニルベンズヨードキソロンに取り込ませ、下記式(1)で示されたn個のXが配位することで安定化した結晶状エチニルベンズヨードキソロン錯体として単離し、エチニル基を導入する反応に用いることで上記課題を解決した。(但しR1は水素、C1〜C5の炭素原子から構成される直鎖あるいは枝分かれ構造を持つアルキル基クロロ基ブロモ基フルオロ基ニトロ基シアノ基であり、Xはアセトニトリルクロロホルム酢酸エチル、水であり、nは任意の整数または分数で表される溶媒の分子数であり、結晶状エチニル基置換超原子価ヨウ素に取り込まれることで結晶状の錯体を形成している。)

概要

背景

炭素−炭素三重結合表現されるアルキニル基は、直線状の構造を持つ官能基であり、最も単純な二炭素官能基であるエチニル基は、その立体障害の小ささと高い反応性から、双極子付加環化を始めとする多彩な反応に使用されるだけでなく、様々な医薬品や天然物に含まれる重要な骨格である。エチニル基を含むビルディングブロックは容易に入手可能であるが、複雑な分子設計を考慮するときは、エチニル基を導入したい標的化合物に導入する必要がある。

エチニル基を導入する反応は大きく2つに分ける事ができる。ひとつは別の官能基から化学的合成手法によりエチニル基へと誘導する方法である。例を上げると、ホルミル基へのコーリーフックアルキン合成は古くから有機合成の場面で用いられ、相当するエチニル体を与える(非特許文献1)。この方法は、簡便にエチニル基に変換できる反面、n−ブチルリチウム等の強塩基を必要とするので適用可能な官能基が限られる。また、ジアゾ化合物である大平−Bestmann試薬を用いる方法も、アルデヒドからエチニル基に誘導する方法として有用である(非特許文献2)。この方法は、一般に炭酸カリウム塩基として用いるので、コーリー・フックスアルキン合成に比べると官能基の許容範囲が広くなっている。

一方、エチニル基を部分骨格と見立てて、それ自身を導入する方法も多く開発されている。最も簡単なものは、アセチレンガスアルカリ金属種で処理して得られるリチウムアセチリドや、臭化マグネシウムアセチリドが挙げられる。これら金属アセチリドは、反応性が高い反面、塩基性も非常に強いことから、反応の一般性は乏しい。例えば枝分れ構造を持つアルキルハライドとの反応では、E2反応優先し、望むエチニル化生成物は得られない。さらに、反応により得られる末端アルキン内部アルキンへの分子異性化が問題となることから、合成戦略上扱いやすいとはいえない。

ヨウ素原子に直接アルキニル基が置換した超原子価ヨウ素化合物は、ソフトなアルキニル化剤として機能することから、金属アセチリドを用いるハードなアルキニル化剤とは反対の化学的性質を有する。特に異性化の起こりにくさなどからくるメリットは図りしれず、1990年代に入ってから研究されるようになった。初期の研究では、ヨウ化フェニルのヨウ素原子にアルキニル基が直接置換した超原子価ヨウ素化合物が開発され、活性メチレン化合物へのアルキニル化反応に用いられて、エチニル化を行なった例も報告されている(非特許文献3)。ヨウ化フェニルを母骨格とする超原子価ヨウ素化合物は、ソフトな炭素求各種との反応が達成された反面、反応性は必ずしも高いとはいえず、適用可能な基質は限定されている。

超原子価ヨウ素の反応性を高める研究が行われており、構造に基づく検討がなされた結果、環状骨格を持たせて超原子価ヨウ素を固定化させることで、超原子価ヨウ素中心をアピカル効果により活性化させることで、より高い反応性の獲得に成功している。特にエチニル基が置換した環状超原子価化合物であるエチニルベンズヨードソロン(以下EBXという)は、理想的なエチニル基置換超原子価ヨウ素化合物であるが、非常に反応性が高い反面、−20℃以上の温度条件下では分解してしまう(非特許文献4)。

熱的に不安定なEBXを安定で扱いやすい形状にする為、エチニル基をシリル系保護基で保護して熱的安定性を高めたEBX誘導体が開発されており、各種シリル基置換アルキニル化反応に利用されている。この方法により、活性メチレン化合物だけでなく複素環化合物(非特許文献5−6)や配向基を持つ芳香環(非特許文献7)への位置選択的なシリル基置換アルキニル化が達成されている。また、この反応をフッ化物イオン存在下で行うと、脱シリル化が平行して進行することから形式的なエチニル化にもなる(非特許文献4)。この形式的なエチニル化は、3級アミンとエチニル基にトリメチルシリル基が置換したEBX誘導体を組み合わせた系でも検討されており、ラクタム類のエチニル化が達成されている(非特許文献8)。

上述のように、シリル保護したEBX誘導体は、反応中あるいは反応後に脱シリル化を行なう事で、形式的なエチニル基導入剤として用いることができる。一方、脱シリル化するときにフッ化物イオンあるいは強塩基を用いる必要があることから、適用可能な保護基や基質に制限が出てしまう。一方、EBXをそのままエチニル化反応に用いることができれば、基質適用範囲広がり、より広範囲のエチニル化に適用できるようになるが、EBXは−20℃以下の低温でしか安定に扱えないことから、反応のバリエーションは限られており、常温付近でEBXを扱った合成反応はいまだ開発されていない。

2000年代に入りアルキン類の高い反応性を生かした反応が注目されるようになり、その最たる手法のひとつにクリック反応が挙げられる(非特許文献9)。ヒュゲン双極子環化付加反応に代表されるクリック反応は、内部アルキンに比べより反応性が高い末端アルキンが好まれる。このような需要に対し、シリル基置換EBXを用いる形式的なエチニル化反応は、活性メチレン化合物や複素環などのソフトな反応種との炭素−エチニル基結合形成反応に有効であることから(非特許文献4−8)、クリック反応にも応用しやすい。さらにクリック反応に限定されることなく、エチニル基を持つ薬理活性化合物の合成にも活用しやすい方法である。しかしながら、ヘテロ原子に属する窒素原子酸素原子など、よりハードな反応種との直接エチニル化反応は報告されておらず、ヘテロ原子ながらソフトな性質を持つチオール由来硫黄原子へのアルキニル化が達成されているに過ぎない(非特許文献10)。このような背景から、EBXの高い反応性を活かしつつ、様々な反応種との反応が期待できる合成手段の開発が望まれている。

本発明者はこれまでに、超原子価ヨウ素化合物の配位安定化に着目し、トリフルオロ酢酸を配位させる事により、空気中室温下安定なヨードシルベンゼン誘導体の合成、単離に成功している(非特許文献11)。この手法は、超原子価ヨウ素化合物の熱的安定化の獲得と、新規合成反応の開拓に活用できるものである。

概要

熱的に非常に不安定なエチニルベンズヨードキソロンを安定化し、有機合成及びケミカルバイオロジーの分野において効率的なエチニル基の導入方法を提供することである。溶媒Xをエチニルベンズヨードキソロンに取り込ませ、下記式(1)で示されたn個のXが配位することで安定化した結晶状エチニルベンズヨードキソロン錯体として単離し、エチニル基を導入する反応に用いることで上記課題を解決した。(但しR1は水素、C1〜C5の炭素原子から構成される直鎖あるいは枝分かれ構造を持つアルキル基クロロ基ブロモ基フルオロ基ニトロ基シアノ基であり、Xはアセトニトリルクロロホルム酢酸エチル、水であり、nは任意の整数または分数で表される溶媒の分子数であり、結晶状エチニル基置換超原子価ヨウ素に取り込まれることで結晶状の錯体を形成している。)なし

目的

このような背景から、EBXの高い反応性を活かしつつ、様々な反応種との反応が期待できる合成手段の開発が望まれている

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

一般式(1)で表される化合物、一般式(2)で表される化合物をルイス酸存在下で反応させ、続いて塩基性条件下、アセトニトリル酢酸エチルメタノールテトラヒドロフランのいずれかを溶媒に用いて脱シリル化を行なう、一般式(3)で表される結晶状エチニル基置換超原子価ヨウ素錯体の製造方法。(R1は水素、C1〜C5の炭素原子から構成される直鎖あるいは枝分かれ構造を持つアルキル基クロロ基ブロモ基フルオロ基ニトロ基シアノ基である。)(R2はメチル基エチル基イソプロピル基、tert−ブチルジメチル基である。)(R1は水素、C1〜C5の炭素原子から構成される直鎖あるいは枝分かれ構造を持つアルキル基、クロロ基、ブロモ基、フルオロ基、ニトロ基、シアノ基であり、Xはアセトニトリル、酢酸エチル、メタノール、テトラヒドロフランであり、nは任意の整数または分数で表される分子数であり、エチニル基置換超原子価ヨウ素に配位することで錯体を形成する結晶状化合物ある。)

請求項2

請求項1に記載の方法で、アセトニトリルを溶媒として製造された、一般式(4)で表される結晶性エチニルベンズヨードソロン−アセトニトリル錯体。

請求項3

請求項1に記載の方法で、アセトニトリルを溶媒として製造した一般式(5)で表されるエチニル基置換超原子価ヨウ素−アセトニトル錯体に配位可能なクロロホルムジクロロメタン、酢酸エチル、水を溶媒とする、溶媒置換あるいは再結晶により配位子交換を行う一般式(6)で表される結晶性エチニル基置換超原子価ヨウ素錯体の入手方法。(R1は水素、C1〜C5の炭素原子から構成される直鎖あるいは枝分かれ構造を持つアルキル基、クロロ基、ブロモ基、フルオロ基、ニトロ基、シアノ基であり、nは任意の整数または分数で表される分子数である。)(R1は水素、C1〜C5の炭素原子から構成される直鎖あるいは枝分かれ構造を持つアルキル基、クロロ基、ブロモ基、フルオロ基、ニトロ基、シアノ基であり、Xはアセトニトリル、クロロホルム、酢酸エチル、水であり、nは配位可能な任意の整数または分数で表される分子数である。)

請求項4

請求項3に記載の方法で製造された一般式(6)で表される結晶性エチニル基置換超原子価ヨウ素錯体。

請求項5

請求項1または請求項3に記載の方法で製造された結晶性エチニル基置換超原子価ヨウ素錯体を用いる、一般式(7)で表されるアミノ酸誘導体アミノ基上にエチニル基を導入し、一般式(8)で表される化合物を得る製造方法。(R3は必須アミノ酸に代表されるアルキル置換基であり、R4は水素、メチル基、C2〜C8の直鎖をもつアルキル基、イソプロピル基、イソブチル基、ピバロイル基である。)(R3は必須アミノ酸に代表されるアルキル置換基であり、R4は水素、メチル基、C2〜C8の直鎖をもつアルキル基、イソプロピル基、イソブチル基、ピバロイル基である。)

請求項6

請求項1または請求項3に記載の方法で製造された結晶性エチニル基置換超原子価ヨウ素化合物を用いる、一般式(9)で表されるベンジルアミン誘導体のアミノ基上にエチニル基を導入し、一般式(10)で表される化合物を得る製造方法。(R5は水素、フッ素臭素、ヨウ素、シアノ基、ニトロ基、メチル基、メトキシ基であり、nは0〜5の任意の整数であり、それぞれ同一でも異なっていてもよい。)(R5は水素、フッ素、臭素、ヨウ素、シアノ基、ニトロ基、メチル基、メトキシ基であり、nは0〜4の任意の整数であり、それぞれ同一でも異なっていてもよい。)

請求項7

請求項1または請求項3に記載の方法で製造された結晶性エチニル基置換超原子価ヨウ素化合物を用いる、一般式(11)で表される芳香環が置換した、一般式(12)で表される芳香族アミンのアミノ基上にエチニル基を導入し、一般式(13)で表される化合物を得る製造方法。(R6は水素、フッ素、臭素、ヨウ素、シアノ基、ニトロ基、メチル基、メトキシ基であり、nは0〜5の任意の整数であり、それぞれ同一でも異なっていてもよい。)(Aは一般式(11)で表される芳香環である)(Aは一般式(11)で表される芳香環であり、R7は水素、C1〜C5の炭素原子から構成される直鎖あるいは枝分かれ構造を持つアルキル基、クロロ基、ブロモ基、フルオロ基、ニトロ基、シアノ基である。)

技術分野

0001

この発明は、エチニル基ヨウ素原子に直接置換した超原子価ヨウ素化合物溶媒由来分子を取り込ませることで結晶化させる方法であり、結晶状エチニル基置換超原子価ヨウ素化合物を供すると共に、有機合成およびケミカルバイオロジーの属する分野において効率的なエチニル基導入反応に供するものである。

背景技術

0002

炭素−炭素三重結合表現されるアルキニル基は、直線状の構造を持つ官能基であり、最も単純な二炭素官能基であるエチニル基は、その立体障害の小ささと高い反応性から、双極子付加環化を始めとする多彩な反応に使用されるだけでなく、様々な医薬品や天然物に含まれる重要な骨格である。エチニル基を含むビルディングブロックは容易に入手可能であるが、複雑な分子設計を考慮するときは、エチニル基を導入したい標的化合物に導入する必要がある。

0003

エチニル基を導入する反応は大きく2つに分ける事ができる。ひとつは別の官能基から化学的合成手法によりエチニル基へと誘導する方法である。例を上げると、ホルミル基へのコーリーフックアルキン合成は古くから有機合成の場面で用いられ、相当するエチニル体を与える(非特許文献1)。この方法は、簡便にエチニル基に変換できる反面、n−ブチルリチウム等の強塩基を必要とするので適用可能な官能基が限られる。また、ジアゾ化合物である大平−Bestmann試薬を用いる方法も、アルデヒドからエチニル基に誘導する方法として有用である(非特許文献2)。この方法は、一般に炭酸カリウム塩基として用いるので、コーリー・フックスアルキン合成に比べると官能基の許容範囲が広くなっている。

0004

一方、エチニル基を部分骨格と見立てて、それ自身を導入する方法も多く開発されている。最も簡単なものは、アセチレンガスアルカリ金属種で処理して得られるリチウムアセチリドや、臭化マグネシウムアセチリドが挙げられる。これら金属アセチリドは、反応性が高い反面、塩基性も非常に強いことから、反応の一般性は乏しい。例えば枝分れ構造を持つアルキルハライドとの反応では、E2反応優先し、望むエチニル化生成物は得られない。さらに、反応により得られる末端アルキン内部アルキンへの分子内異性化が問題となることから、合成戦略上扱いやすいとはいえない。

0005

ヨウ素原子に直接アルキニル基が置換した超原子価ヨウ素化合物は、ソフトなアルキニル化剤として機能することから、金属アセチリドを用いるハードなアルキニル化剤とは反対の化学的性質を有する。特に異性化の起こりにくさなどからくるメリットは図りしれず、1990年代に入ってから研究されるようになった。初期の研究では、ヨウ化フェニルのヨウ素原子にアルキニル基が直接置換した超原子価ヨウ素化合物が開発され、活性メチレン化合物へのアルキニル化反応に用いられて、エチニル化を行なった例も報告されている(非特許文献3)。ヨウ化フェニルを母骨格とする超原子価ヨウ素化合物は、ソフトな炭素求各種との反応が達成された反面、反応性は必ずしも高いとはいえず、適用可能な基質は限定されている。

0006

超原子価ヨウ素の反応性を高める研究が行われており、構造に基づく検討がなされた結果、環状骨格を持たせて超原子価ヨウ素を固定化させることで、超原子価ヨウ素中心をアピカル効果により活性化させることで、より高い反応性の獲得に成功している。特にエチニル基が置換した環状超原子価化合物であるエチニルベンズヨードソロン(以下EBXという)は、理想的なエチニル基置換超原子価ヨウ素化合物であるが、非常に反応性が高い反面、−20℃以上の温度条件下では分解してしまう(非特許文献4)。

0007

熱的に不安定なEBXを安定で扱いやすい形状にする為、エチニル基をシリル系保護基で保護して熱的安定性を高めたEBX誘導体が開発されており、各種シリル基置換アルキニル化反応に利用されている。この方法により、活性メチレン化合物だけでなく複素環化合物(非特許文献5−6)や配向基を持つ芳香環(非特許文献7)への位置選択的なシリル基置換アルキニル化が達成されている。また、この反応をフッ化物イオン存在下で行うと、脱シリル化が平行して進行することから形式的なエチニル化にもなる(非特許文献4)。この形式的なエチニル化は、3級アミンとエチニル基にトリメチルシリル基が置換したEBX誘導体を組み合わせた系でも検討されており、ラクタム類のエチニル化が達成されている(非特許文献8)。

0008

上述のように、シリル保護したEBX誘導体は、反応中あるいは反応後に脱シリル化を行なう事で、形式的なエチニル基導入剤として用いることができる。一方、脱シリル化するときにフッ化物イオンあるいは強塩基を用いる必要があることから、適用可能な保護基や基質に制限が出てしまう。一方、EBXをそのままエチニル化反応に用いることができれば、基質適用範囲広がり、より広範囲のエチニル化に適用できるようになるが、EBXは−20℃以下の低温でしか安定に扱えないことから、反応のバリエーションは限られており、常温付近でEBXを扱った合成反応はいまだ開発されていない。

0009

2000年代に入りアルキン類の高い反応性を生かした反応が注目されるようになり、その最たる手法のひとつにクリック反応が挙げられる(非特許文献9)。ヒュゲン双極子環化付加反応に代表されるクリック反応は、内部アルキンに比べより反応性が高い末端アルキンが好まれる。このような需要に対し、シリル基置換EBXを用いる形式的なエチニル化反応は、活性メチレン化合物や複素環などのソフトな反応種との炭素−エチニル基結合形成反応に有効であることから(非特許文献4−8)、クリック反応にも応用しやすい。さらにクリック反応に限定されることなく、エチニル基を持つ薬理活性化合物の合成にも活用しやすい方法である。しかしながら、ヘテロ原子に属する窒素原子酸素原子など、よりハードな反応種との直接エチニル化反応は報告されておらず、ヘテロ原子ながらソフトな性質を持つチオール由来硫黄原子へのアルキニル化が達成されているに過ぎない(非特許文献10)。このような背景から、EBXの高い反応性を活かしつつ、様々な反応種との反応が期待できる合成手段の開発が望まれている。

0010

本発明者はこれまでに、超原子価ヨウ素化合物の配位安定化に着目し、トリフルオロ酢酸を配位させる事により、空気中室温下安定なヨードシルベンゼン誘導体の合成、単離に成功している(非特許文献11)。この手法は、超原子価ヨウ素化合物の熱的安定化の獲得と、新規合成反応の開拓に活用できるものである。

先行技術

0011

F.Eymery,B.Iorga,P.Savignac,Synthesis2000,185.S.Ohira,Synth.Commun.1989,19,561.M.Ochiai,T.Ito,Y.Takaoka,Y.Masaki,M.Kunishima,S.Tani,Y.Nagao,J.Chem.Soc.,Chem.Comun.,1990,118.
J.P.Brand,J.Charpentier,J.Waser,Angew.Chem.Int.Ed.2009,48,9346.G.L.Tolnai,S.Ganss,J.P.Brand,J.Waser,Org.Lett.2013,15,112.F.Xie,Z.Qi,S.Yu,X.Li,J.Am.Chem.Soc.2014,136,4780.
H.C.Kolb,M.G.Finn,K.B.Sharpless,Angew.Chem.Int.Ed.2001,40,2004.R.Frei,J.Waser,J.Am.Chem.Soc.2013,135,9620.M.Yudasaka,T.Maruyama,E.Yamaguchi,N.Tada,A.Itoh,Eur.J.Org.Chem.2018,550.

発明が解決しようとする課題

0012

本発明者はこれまでに超原子価ヨウ素化合物の配位安定化に着目し、Lewis塩基を配位させる事で、空気中で不安定な超原子価ヨウ素化合物を安定化させ、錯体として単離することに成功している。この手法を熱的に非常に不安定なエチニルベンズヨードキソロン(以下EBXという)に対し、Lewis塩基による配位安定化を行ないながら系内調製により結晶状のEBX錯体を形成させ、単離することであり、新規エチニル基導入反応に用いる方法を提供することにある。

課題を解決するための手段

0013

課題解決のため発明者らは、EBXの合成ルート最終段階となる脱シリル化において、配位安定化が期待されるアセトニトリルを用いて塩基性条件下で脱シリル化を行ない、EBXを系内調製することでアセトニトリルを含む結晶状EBXを錯体として単離し、アミノ基との反応による窒素原子への直接エチニル基導入反応を行う事で上記課題を解決した。

0014

上記(0013)で説明される結晶状EBX‐アセトニトリル錯体は、下記式(1)で表される反応により調製することができる。

0015

0016

式中、R1は水素、C1〜C5の炭素原子から構成される直鎖あるいは枝分かれ構造を持つアルキル基クロロ基ブロモ基フルオロ基ニトロ基シアノ基であり、R2はメチル基エチル基イソプロピル基、tert−ブチルジメチル基であり、nは任意の整数または分数で表される分子数である。

0017

上記(0014)〜(0016)で説明されるEBX−アセトニトリル錯体は、EBXと配位可能な溶媒を用いて溶媒置換あるいは再結晶を行うことで、配位子交換を行うことができる。

0018

上記(0017)で説明される配位可能な溶媒について、限定されるものではないが、一例としてクロロホルムジクロロメタン酢酸エチルを用いることができる。

0019

上記(0017)、(0018)で説明される調製可能なEBX錯体は、下記式(2)で表される。

0020

0021

式中、R1は水素、C1〜C5の炭素原子から構成される直鎖あるいは枝分かれ構造を持つアルキル基、クロロ基、ブロモ基、フルオロ基、ニトロ基、シアノ基であり、XはEBXと配位可能なクロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、水であり、nは任意の整数または分数で表される分子数である。

0022

本発明の結晶状EBX錯体は、含窒素化合物との直接的N−エチニル化反応に用いることができる。限定されるものではないが、一例として下記式(3)に表されるアミノ酸誘導体のアミノ基上へのエチニル基導入反応に用いることができる。

0023

0024

式中、R1は水素、R1は水素、C1〜C5の炭素原子から構成される直鎖あるいは枝分かれ構造を持つアルキル基、クロロ基、ブロモ基、フルオロ基、ニトロ基、シアノ基であり、XはEBXと配位可能なアセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、水であり、nは任意の整数または分数で表される分子数であり、R3は必須アミノ酸に代表されるアルキル置換基であり、R4は水素、メチル基、C2〜C8の直鎖を持つアルキル基、イソプロピル基、イソブチル基、ピバロイル基である。

0025

上記(0022)〜(0024)で説明される反応において、実施反応温度は室温であることが望ましく、使用可能な溶媒は限定するものではないが、より好ましくはアセトニトリルを使用するのが望ましい。

0026

上記(0022)〜(0025)で説明される反応において用いる塩基類は、限定するものではないが、より好ましくは炭酸セシウムを使用するのが望ましい。

0027

本発明の結晶状EBX錯体は、含窒素化合物との直接的N−エチニル化反応に用いることができる。限定されるものではないが、一例として下記式(4)に表されるベンジルアミン誘導体のアミノ基上へのエチニル基導入反応に用いることができる。

0028

0029

式中、R1は水素、R1は水素、C1〜C5の炭素原子から構成される直鎖あるいは枝分かれ構造を持つアルキル基、クロロ基、ブロモ基、フルオロ基、ニトロ基、シアノ基であり、XはEBXと配位可能なアセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、水であり、nは任意の整数または分数で表される分子数であり、R5は水素、フッ素臭素、ヨウ素、シアノ基、ニトロ基、メチル基、メトキシ基であり、mは0〜5の任意の整数であり、それぞれ同一でも異なっていてもよい。

0030

上記(0027)〜(0029)で説明される反応において、実施反応温度は室温であることが望ましく、使用可能な溶媒は限定するものではないが、より好ましくは1−プロパノールを使用するのが望ましい。

0031

上記(0027)〜(0030)で説明される反応において用いる塩基類は、限定するものではないが、より好ましくは炭酸セシウムを使用するのが望ましい。

0032

本発明の結晶状EBX錯体は、含窒素化合物との直接的N−ビニルベンズヨードキソロン化反応に用いることができる。限定されるものではないが、一例として下記式(5)に表される芳香族アミン類のアミノ基上へのビニルベンズヨードキソロン導入反応に用いることができる。

0033

0034

式中、R1は水素、R1は水素、C1〜C5の炭素原子から構成される直鎖あるいは枝分かれ構造を持つアルキル基、クロロ基、ブロモ基、フルオロ基、ニトロ基、シアノ基であり、XはEBXと配位可能なアセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、水であり、nは任意の整数または分数で表される分子数であり、Aは下記式(6)で説明される官能基である。

0035

0036

式中、R6は水素、フッ素、臭素、ヨウ素、シアノ基、ニトロ基、メチル基、メトキシ基であり、nは0〜5の任意の整数であり、それぞれ同一でも異なっていてもよい。

0037

上記(0032)〜(0036)で説明される反応において、実施反応温度は室温であることが望ましく、使用可能な溶媒は限定するものではないが、より好ましくは2−プロパノールを使用するのが望ましい。

0038

上記(0032)〜(0037)で説明される反応は不活性ガス下で行うのが望ましく、限定するものではないが、より好ましくはアルゴンガス雰囲気下で行うのが望ましい。

発明の効果

0039

本発明により、熱的に不安定なEBXを配位可能な溶媒から錯体化することで安定化させることができる。生成したEBX錯体は結晶状態で単離が可能で、エチニル基を導入する製造方法を提供することができる。

図面の簡単な説明

0040

EBX−アセトニトリル錯体のX線構造解析を行った結果である。EBX6分子に対し、アセトニトリル2分子が配位している様子が確認できる。

0041

以下に実施例を用いて本発明を明らかにするが、本発明はこの実施例に限定されるものではない。

0042

EBX−アセトニトリル錯体の合成

0043

0044

2−ヨードシル安息香酸(1.69g,6.4mmol,1.0eq.)を100mL褐色ナスフラスコに取り、アルゴン雰囲気下アセトニトリル(48mL)を加えた。室温下撹拌しながらトリメチルシリルトリフラート(1.62mL,8.96mmol,1.4eq.)を徐々に滴下した。その後1,1’−(1,2−エチンジイルビス[1,1,1−トリメチルシラン](1.55mL,7.04mmol,1.1eq.)を混合物へ徐々に滴下した。20分間撹拌後、ピリジン(0.69mL,8.96mmol,1.4eq.)を加え、更に30分間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧除去し、残渣をジクロロメタンに溶解させた。有機層を過剰の水で洗浄し、水槽をジクロロメタンで3回抽出した。全ての有機層を集め、飽和食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し濾過した後、300mL褐色ナスフラスコを用いて溶媒を減圧除去した。得られた残渣をアセトニトリル(80mL)に溶解させ、メカニカルスターラーを用いて激しく撹拌しながら、炭酸水素ナトリウム水溶液(1M,80mL,12.5eq.)を加え室温下5分間撹拌した。反応終了後、クロロホルムを加え、有機層と水層を分離した。水層をクロロホルムで4回抽出し、全ての有機層を集め、無水Na2SO4で乾燥し濾過した後、溶媒を減圧除去した。得られた残渣は氷浴を用いて0°Cに冷却し、氷冷したヘキサンで3回洗浄した。得られた固体真空ポンプにより減圧下乾燥し、EBX−アセトニトリル錯体(1.24g,68%)を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 8.42(dd,J=6.8,1.7Hz,1H),8.29(dd,J=7.4,1.7Hz,1H),7.76−7.82(m,2H),3.24(s,1H),2.01(s,1H).
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ 167.0,135.0,132.4,131.5,131.2,126.7,116.4,115.3,94.3,46.5,1.9.
得られたEBX−アセトニトリル錯体のX線構造解析を行った結果を図(1)に示す。

0045

EBX−クロロホルム錯体の合成

0046

0047

EBX−アセトニトリル錯体(100mg,0.35mmol)を50mLナスフラスコに取り、クロロホルム(20mL)を加え、クロロホルムを減圧除去した。得られた個体を減圧下乾燥し、EBX−クロロホルム錯体(98mg,96%)を得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6):δ 8.30(s,1H),8.27(d,J=8.6Hz,6H),8.12(dd,J=7.5,1.2Hz,6H),7.90(td,J=7.5,1.7Hz,6H),7.80(t,J=7.5Hz,6H),4.66(s,6H).

0048

N−トシルアニリンへのエチニル基の導入

0049

0050

N−トシルアニリン(12.3mg,0.05mmol,1.0eq.)を10mLナスフラスコに取り、アルゴン雰囲気下1−プロパノール(1mL)を加えた。ナスフラスコをアルミホイルにより遮光し、室温下撹拌しながら炭酸セシウム(19.5mg,0.06mmol,1.2eq.)を加え、5分間撹拌した。その後EBX−アセトニトリル錯体(18.5mg,0.065mmol,1.3eq.)を加え30分間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルを加えたのちに、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。水層を酢酸エチルで5回抽出し、全ての有機層を集め、無水Na2SO4で乾燥し濾過した後、溶媒を減圧除去した。残渣は薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)により精製し、N−エチニル−4−メチル−N−フェニル−ベンゼンスルホンアミド(12.2mg,90%)を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 7.58(d,J=8.6Hz,2H),7.31−7.35(m,3H),7.24−7.30(m,4H),2.84(s,1H),2.44(s,3H).

0051

N−(4−ヨードフェニル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミドへのエチニル基の導入

0052

0053

N−(4−ヨードフェニル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド(18.6mg,0.05mmol,1.0eq.)を10mLナスフラスコに取り、アルゴン雰囲気下、無水1−プロパノール(1mL)を加えた。ナスフラスコをアルミホイルにより遮光し、室温下撹拌しながら炭酸セシウム(19.5mg,0.06mmol,1.2eq.)を加え、5分間撹拌した。その後EBX−アセトニトリル錯体(18.5mg,0.065mmol,1.3eq.)を加え30分間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルを加えた後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。水層を酢酸エチルで5回抽出し、全ての有機層を集め、無水Na2SO4で乾燥・濾過した後、溶媒を減圧除去した。残渣は薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)により精製し、N−エチニル−N−(4−ヨードフェニル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド(12.8mg,64%)を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 7.63−7.67(m,2H),7.57−7.60(m,2H),7.30(d,J=8.0Hz,2H),6.99−7.03(m,2H),2.85(s,1H),2.45(s,3H).
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ 145.4,138.3,132.6,129.7,128.2,127.9,93.7,75.9,59.5,21.7.

0054

アミノ酸誘導体へのエチニル基の導入

0055

0056

N−[(4−メチルフェニルスルホニル]−L−フェニルアラニンメチルエステル(16.7mg,0.05mmol,1.0eq.)を10mLナスフラスコに取り、アルゴン雰囲気下、無水アセトニトリル(1mL)を加えた。ナスフラスコをアルミホイルにより遮光し、室温下撹拌しながら炭酸セシウム(48.8mg,0.15mmol,3.0eq.)を加え、5分間撹拌した。その後EBX−アセトニトリル錯体(18.5mg,0.065mmol,1.3eq.)を加え90分間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルを加えた後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。水層を酢酸エチルで5回抽出し、全ての有機層を集め、無水Na2SO4で乾燥し濾過した後、溶媒を減圧除去した。残渣は薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)により精製し、N−エチニル−N−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−L−フェニルアラニンメチルエステル(10.8mg,60%)を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 7.42−7.45(m,2H),7.17−7.23(m,5H),7.15(d,J=8.0Hz,2H),4.76(dd,J=10.9,4.6Hz,1H),3.67(s,3H),3.38(dd,J=14.3,4.6Hz,1H),3.09(dd,J=14.3,10.9Hz,1H),2.95(s,1H),2.40(s,3H).
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ 169.3,144.5,136.0,134.5,129.4,129.2,128.6,127.7,127.0,73.0,62.54,62.51,52.7,35.6.

0057

ベンジルアミン誘導体へのエチニル基の導入

0058

実施例

0059

N−[(4−メトキシフェニル)メチル]−4−メチルベンゼンスルホンアミド(14.5mg,0.05mmol,1.0eq.)を10mLナスフラスコに取り、アルゴン雰囲気下1−プロパノール(1mL)を加えた。ナスフラスコをアルミホイルにより遮光し、室温下撹拌しながら炭酸セシウム(19.5mg,0.06mmol,1.2eq.)を加え、5分間撹拌した。その後EBX−アセトニトリル錯体(18.5mg,0.065mmol,1.3eq.)を加え30分間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルを加えた後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。水層を酢酸エチルで5回抽出し、全ての有機層を集め、無水Na2SO4で乾燥し濾過した後、溶媒を減圧除去した。残渣は薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)により精製し、N−エチニル−N−(4−メトキシフェニル)メチル−4−メチルベンゼンスルホンアミド(8.4mg,53%)を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 7.75(d,J=8.6Hz,2H),7.31(d,J=8.0Hz,2H),7.20(d,J=8.6Hz,2H),6.80−6.84(m,2H),4.42(s,2H),3.79(s,3H),2.67(s,1H),2.44(s,3H)
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ 159.7,144.7,134.8,130.2,129.7,127.7,126.3,113.9,76.2,59.8,55.2,54.8,21.6.

0060

以上のように本発明は、非常に不安定なエチニル基置換超原子価ヨウ素化合物であるEBXに溶媒を配位させる事で安定な結晶状EBX錯体とし、含窒素化合物の窒素原子に直接エチニル基を導入する手法を提供するものである。本発明により、EBXを用いる新規合成反応の開拓が進むことが期待され、さらにはエチニル基が置換した薬理活性化合物の合成から、ケミカルバイオロジーの分野での利用が進んでいるクリック反応を行うための末端アルキン類を合成する手法としての利用が期待される

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