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課題

動物において、DMPKmRNA及びタンパク質発現を低減させる方法、化合物及び組成物の提供。

解決手段

10〜30個の連結したヌクレオシドから成り、DMPK核酸の等しい長さの標的領域に対して相補的な少なくとも8個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物、医薬的に許容可能な担体または希釈剤を含む組成物、及び細胞と該組成物と接触させることを含む、細胞のDMPKのmRNAの低減方法

概要

背景

筋緊張性ジストロフィー1型DM1)は、成人における筋ジストロフィーの最も一般的な形態であり、7,500人に1人の頻度推定される(Harper PS.,Myotonic Dystrophy.London:W.B.Saunders Company;2001)。DM1は、DMPK1中の非コードのCTGリピート伸長に引き起こされる常染色体優性障害である。DMPK1は、サイトゾルセリンスレオニンキナーゼをコードする遺伝子である(Brook JD,et al.,Cell.,1992,68(4):799−808)。このキナーゼ生理的機能及び基質は、十分に解明されていない。伸長CTGリピートは、DMPK1の3’非翻訳領域(UTR)に位置する。この変異は、RNA占有、すなわち伸長CUGリピートCUGexp)含有RNAの発現細胞機能障害を誘導する過程につながる(Osborne RJ and Thornton CA.,Human Molecular Genetics.,2006,15(2):R162−R169)。

DMPK遺伝子は、通常、3’非翻訳領域に5〜37個のCTGリピートを有する。筋緊張性ジストロフィーI型では、この数は著しく拡大しており、例えば、50〜3,500を越える範囲である(Harper,Myotonic Dystrophy(Saunders,London,ed.3,2001);Annu.Rev.Neurosci.29:259,2006;EMBO J.19:4439,2000;Curr Opin Neurol.20:572,2007)。

CUGexp域は、muscleblind様(MBNLタンパク質スプライシング因子を含めたRNA結合タンパク質と相互作用し、変異転写産物を核内フォーカスに保持させる。このRNAの毒性は、RNA結合タンパク質の隔離及びシグナル伝達経路活性化に起因する。動物モデルでの研究によって、CUGexp RNAの毒性が低減されると、DM1の表現型回復し得ることが示された(Wheeler TM,et al.,Science.,2009,325(5938):336−339;Mulders SA,et al.,Proc Natl Acad Sci USA.,2009,106(33):13915−13920)。

DM1では、骨格筋が最も激しく影響を受ける組織であるが、この疾患は、心臓及び平滑筋眼球レンズ及び脳にも重大な影響を与える。頭蓋筋、四肢遠位筋及び横隔膜筋は、
優先的に影響を受ける。手先器用さは早期に損なわれ、これが、数十年重篤能力障害を引き起こす。死亡時の年齢中央値は55であり、通常は呼吸不全による(de Die−Smulders CE,et al.,Brain.,1998,121(Pt8):1557−1563)。

アンチセンス技術は、ある種の遺伝子産物の発現を調節するための有効な手段として明らかになりつつあり、したがって、DMPK1を調節するための、いくつかの治療的、診断的、及び研究的適用に比類なく有用であることが判明する可能性がある。CAGリピートを用いてターゲティングする完全修飾オリゴヌクレオチド筋肉内注射は、マウスにおいて、CUGexp−MBNL1複合体の形成をブロックし、CUGexp転写産物の核内フォーカスを分散させ、CUGexp転写産物の核細胞質輸送及び翻訳を増強し、MBNLタンパク質を核質に放出し、MBNL依存的エクソン選択的スプライシングを正常化し、CUGexp発現トランスジェニックマウス筋強直症を排除することが示された(Wheeler TM,et al.,Science.,2009,325(5938):336−339;WO2008/036406)。

現在、DM1の経過を変更することができる処置はない。したがって、疾患の苦しみは著しい。したがって、DM1を処置するための化合物組成物及び方法を提供することが、本明細書の一目的である。

概要
DMPKの発現を阻害するための並びにDMPK関連疾患及び/またはその症状を処置する、予防する、遅延させるまたは改善させるための方法、化合物及び組成物が、本明細書で提供される。ある種の実施形態では、本明細書に開示される化合物及び組成物は、変異型DMPKまたはCUGexp DMPKを阻害する。

ある種の実施形態は、動物においてDMPKの発現を低減させる方法であって、DMPKを標的とする、さらに本明細書に記載される修飾オリゴヌクレオチドを含有する化合物を動物に投与することを含む方法を提供する。

ある種の実施形態は、動物において、野生型DMPKと比較して、優先的にCUGexp DMPKを低減させる、筋強直症を軽減させるまたはスプライセオパシーを低減させる方法であって、さらに本明細書に記載される、CUGexp DMPKを標的とする修飾オリゴヌクレオチドを含有する化合物を動物に投与することを含む方法を提供する。場合によっては、CUGexp DMPK転写産物は、その核内での長い滞留時間が理由で、核内リボヌクレアーゼRNaseHなど)を介するアンチセンスノックダウンに特に感受性であると考えられており、この感受性は、アンチセンスオリゴヌクレオチドの組織取り込みに対する生体内分布バリアにもかかわらず、筋肉などの関連する組織において、CUGexp DMPK転写産物の有効なアンチセンス阻害を可能にすると考えられている。例えば、Wheeler TM,et al.,Science.,2009,325(5938):336−339及びWO2008/036406に記載されているCAGリピートのASOのような、核内リボヌクレアーゼを介する切断を惹起しないアンチセンスメカニズムは、同じ治療的利点を提供しない。

ある種の実施形態は、1型筋緊張性ジストロフィーを有する動物を処置する方法を提供する。ある種の実施形態では、方法は、さらに本明細書に記載される、DMPKを標的とする修飾オリゴヌクレオチドを含む、治療有効量の化合物を動物に投与することを含む。ある種の実施形態では、方法は、1型筋緊張性ジストロフィーを有する動物を特定することを含む。

ある種の実施形態は、筋硬直、筋強直症、障害性遠位衰弱顔面及びの筋肉の衰弱、嚥下困難眼瞼垂れ下がり眼瞼下垂)、頚筋の衰弱、腕及び脚の筋肉の衰弱、持続筋肉痛、過、筋消耗、嚥下障害、呼吸不全、不規則心拍心筋損傷、感情鈍麻インスリン抵抗性並びに白内障を含めた、DM1の発生と関係がある症状及び転帰を処置する、予防する、遅延させるまたは改善させる方法を提供する。ある種の実施形態は、発達遅延、学習問題、言語及び発語の問題並びに人格形成問題を含めた、小児においてDM1の発生と関係がある症状及び転帰を処置する、予防する、遅延させるまたは改善させる方法を提供する。

ある種の実施形態は、病原性のある転写産物の切断を導くことによってRNA占有を妨げるために、アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与する方法を提供する。

ある種の実施形態では、DMPKは、GenBank受託番号NM_001081560.1に記載の配列(配列番号1として本明細書に組み込まれる)を有する。ある種の実施形態では、DMPKは、ヌクレオチド18540696から18555106までトランケートされたGenBank受託番号NT_011109.15に記載の配列(配列番号2として本明細書に組み込まれる)を有する。ある種の実施形態では、DMPKは、ヌクレオチド16666001から16681000までトランケートされたGenBank受託番号NT_039413.7に記載の配列(配列番号3として本明細書に組み込まれる)を有する。ある種の実施形態では、DMPKは、GenBank受託番号NM_032418.1に記載の配列(配列番号4として本明細書に組み込まれる)を有する。ある種の実施形態では、DMPKは、GenBank受託番号AI007148.1に記載の配列(配列番号5として本明細書に組み込まれる)を有する。ある種の実施形態では、DMPKは、GenBank受託番号AI304033.1に記載の配列(配列番号6として本明細書に組み込まれる)を有する。ある種の実施形態では、DMPKは、GenBank受託番号BC024150.1に記載の配列(配列番号7として本明細書に組み込まれる)を有する。ある種の実施形態では、DMPKは、GenBank受託番号BC056615.1に記載の配列(配列番号8として本明細書に組み込まれる)を有する。ある種の実施形態では、DMPKは、GenBank受託番号BC075715.1に記載の配列(配列番号9として本明細書に組み込まれる)を有する。ある種の実施形態では、DMPKは、GenBank受託番号BU519245.1に記載の配列(配列番号10として本明細書に組み込まれる)を有する。ある種の実施形態では、DMPKは、GenBank受託番号CB247909.1に記載の配列(配列番号11として本明細書に組み込まれる)を有する。ある種の実施形態では、DMPKは、GenBank受託番号CX208906.1に記載の配列(配列番号12として本明細書に組み込まれる)を有する。ある種の実施形態では、DMPKは、GenBank受託番号CX732022.1に記載の配列(配列番号13として本明細書に組み込まれる)を有する。ある種の実施形態では、DMPKは、GenBank受託番号S60315.1に記載の配列(配列番号14として本明細書に組み込まれる)を有する。ある種の実施形態では、DMPKは、GenBank受託番号S60316.1に記載の配列(配列番号15として本明細書に組み込まれる)を有する。ある種の実施形態では、DMPKは、GenBank受託番号NM_001081562.1に記載の配列(配列番号16として本明細書に組み込まれる)を有する。ある種の実施形態では、DMPKは、GenBank受託番号NM_001100.3に記載の配列(配列番号17として本明細書に組み込まれる)を有する。

本開示は、以下の非限定な番号付けされた実施形態を提供する。

実施形態1.10〜30個の連結したヌクレオシドから成り、DMPK核酸の等しい長さの標的領域に相補的な少なくとも8個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。

実施形態2.修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも1つのヌクレオシドがcEt、LNA、α−L−LNA、ENA及び2’−チオLNAの中から選択される二環式糖を含む、実施形態1に記載の化合物。

実施形態3.標的領域がDMPK核酸のエクソン9である、実施形態1または2に記載の化合物。

実施形態4.相補的領域が、DMPK転写産物の等しい長さの標的領域に相補的な少なくとも10個の連続的な核酸塩基を含む、実施形態1から3のいずれか1つに記載の化合物。

実施形態5.相補的領域が、DMPK核酸の等しい長さの標的領域に相補的な少なくとも12個の連続的な核酸塩基を含む、実施形態1から3のいずれか1つに記載の化合物。

実施形態6.相補的領域が、DMPK核酸の等しい長さの標的領域に相補的な少なくとも14個の連続的な核酸塩基を含む、実施形態1から3のいずれか1つに記載の化合物。

実施形態7.相補的領域が、DMPK核酸の等しい長さの標的領域に相補的な少なくとも16個の連続的な核酸塩基を含む、実施形態1から3のいずれか1つに記載の化合物。

実施形態8.DMPK核酸がDMPKのmRNA前駆体である、実施形態1から7のいずれか1つに記載の化合物。

実施形態9.DMPK核酸がDMPKmRNAである、実施形態1から7のいずれか1つに記載の化合物。

実施形態10.DMPK核酸が、配列番号1及び配列番号2の中から選択される核酸塩基配列を有する、実施形態1から9のいずれか1つに記載の化合物。

実施形態11.修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号1または配列番号2の等しい長さの標的領域に相補的な少なくとも10個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有する、実施形態1から10のいずれか1つに記載の化合物。

実施形態12.修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号1または配列番号2の等しい長さの標的領域に相補的な少なくとも12個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有する、実施形態1から10のいずれか1つに化合物。

実施形態13.修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号1または配列番号2の等しい長さの標的領域に相補的な少なくとも14個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有する、実施形態1から10のいずれか1つに化合物。

実施形態14.修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号1または配列番号2の等しい長さの標的領域に相補的な少なくとも16個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有する、実施形態1から10のいずれか1つに化合物。

実施形態15.標的領域が配列番号1の核酸塩基1343から核酸塩基1368である、実施形態1から14のいずれか1つに記載の化合物。

実施形態16.標的領域が配列番号1の核酸塩基1317から核酸塩基1366である
、実施形態1から14のいずれか1つに記載の化合物。

実施形態17.標的領域が配列番号1の核酸塩基2748から核酸塩基2791である、実施形態1から14のいずれか1つに記載の化合物。

実施形態18.標的領域が配列番号1の核酸塩基730から核酸塩基748である、実施形態1から14のいずれか1つに記載の化合物。

実施形態19.標的領域が配列番号2の核酸塩基10195から核酸塩基10294である、実施形態1から14のいずれか1つに記載の化合物。

実施形態20.標的領域が配列番号2の核酸塩基10195から核酸塩基10294である、実施形態1から14のいずれか1つに記載の化合物。

実施形態21.標的領域が配列番号2の核酸塩基10201から核酸塩基10216である、実施形態1から14のいずれか1つに記載の化合物。

実施形態22.標的領域が配列番号2の核酸塩基10202から核酸塩基10218である、実施形態1から14のいずれか1つに記載の化合物。

実施形態23.修飾オリゴヌクレオチドが、オリゴヌクレオチドの全長にわたって、標的領域に対して少なくとも80%相補的である核酸塩基配列を有する、実施形態1から22のいずれか1つに記載の化合物。

実施形態24.修飾オリゴヌクレオチドが、オリゴヌクレオチドの全長にわたって、標的領域に対して少なくとも90%相補的である核酸塩基配列を有する、実施形態1から22のいずれか1つに記載の化合物。

実施形態25.修飾オリゴヌクレオチドが、オリゴヌクレオチドの全長にわたって、標的領域に対して少なくとも100%相補的である核酸塩基配列を有する、実施形態1から22のいずれか1つに記載の化合物。

実施形態26.配列番号23〜874のいずれかに記載される配列の少なくとも8個の連続的な核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、実施形態1から25のいずれかに記載の化合物。

実施形態27.修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号23〜32に記載される配列の少なくとも10個の連続的な核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、実施形態1から25のいずれか1つに記載の化合物。

実施形態28.修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号23〜32に記載される配列の少なくとも12個の連続的な核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、実施形態1から25のいずれか1つに記載の化合物。

実施形態29.修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号23〜32に記載される配列の少なくとも14個の連続的な核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、実施形態1から25のいずれか1つに記載の化合物。

実施形態30.修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号23〜32に記載される配列の少なくとも16個の連続的な核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、実施形態1から25の
いずれか1つに記載の化合物。

実施形態31.修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号23に記載される配列から成る核酸塩基配列を有する、実施形態1から30のいずれか1つに記載の化合物。

実施形態32.修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号25に記載される配列から成る核酸塩基配列を有する、実施形態1から14のいずれか1つに記載の化合物。

実施形態33.修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号26に記載される配列から成る核酸塩基配列を有する、実施形態1から14のいずれか1つに記載の化合物。

実施形態34.修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号27に記載される配列から成る核酸塩基配列を有する、実施形態1から14のいずれか1つに記載の化合物。

実施形態35.修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号28に記載される配列から成る核酸塩基配列を有する、実施形態1から14のいずれか1つに記載の化合物。

実施形態36.修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号29に記載される配列から成る核酸塩基配列を有する、実施形態1から14のいずれか1つに記載の化合物。

実施形態37.修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号30に記載される配列から成る核酸塩基配列を有する、実施形態1から14のいずれか1つに記載の化合物。

実施形態38.修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号31に記載される配列から成る核酸塩基配列を有する、実施形態1から14のいずれか1つに記載の化合物。

実施形態39.修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号32に記載される配列から成る核酸塩基配列を有する、実施形態1から14のいずれか1つに記載の化合物。

実施形態40.修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号23、24、25、26、27、28、29、30、31または32に記載される配列を含む核酸塩基配列を有する、実施形態1から14のいずれか1つに記載の化合物。

実施形態41.修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号23、25、26、27、28、29、30、31または32に記載される配列を含む核酸塩基配列を有する、実施形態1から14のいずれか1つに記載の化合物。

実施形態42.修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号33〜874に記載される配列を含む核酸塩基配列を有する、実施形態1から14のいずれか1つに記載の化合物。

実施形態43.修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号1〜19に対して少なくとも90%相補的である、実施形態1から42のいずれか1つに記載の化合物。

実施形態44.修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号1〜19に対して100%相補的である、実施形態1から34のいずれか1つに記載の化合物。

実施形態45.修飾オリゴヌクレオチドが16個の連結したヌクレオシドから成る、実施形態1から30のいずれか1つに記載の化合物。

実施形態46.修飾オリゴヌクレオチドが17個の連結したヌクレオシドから成る、実
施形態1から30のいずれか1つに記載の化合物。

実施形態47.修飾オリゴヌクレオチドが18個の連結したヌクレオシドから成る、実施形態1から30のいずれか1つに記載の化合物。

実施形態48.修飾オリゴヌクレオチドが19個の連結したヌクレオシドから成る、実施形態1から30のいずれか1つに記載の化合物。

実施形態49.修飾オリゴヌクレオチドが20個の連結したヌクレオシドから成る、実施形態1から30のいずれか1つに記載の化合物。

実施形態50.修飾オリゴヌクレオチドが一本鎖オリゴヌクレオチドである、実施形態1から49のいずれか1つに記載の化合物。

実施形態51.少なくとも1個のヌクレオシドが修飾糖を含む、実施形態1から50のいずれか1つに記載の化合物。

実施形態52.少なくとも2個のヌクレオシドが修飾糖を含む、実施形態1から51のいずれか1つに記載の化合物。

実施形態53.修飾糖のそれぞれが同じ修飾を有する、実施形態52に記載の化合物。

実施形態54.少なくとも1つの修飾糖が異なる修飾を有する、実施形態52に記載の化合物。

実施形態55.少なくとも1個の修飾糖が二環式糖である、実施形態51から54のいずれか1つに記載の化合物。

実施形態56.二環式糖がcEt、LNA、α−L−LNA、ENA及び2’−チオLNAの中から選択される、実施形態55に記載の化合物。

実施形態57.二環式糖がcEtを含む、実施形態56に記載の化合物。

実施形態58.二環式糖がLNAを含む、実施形態56に記載の化合物。

実施形態59.二環式糖がα−L−LNAを含む、実施形態56に記載の化合物。

実施形態60.二環式糖がENAを含む、実施形態56に記載の化合物。

実施形態61.二環式糖が2’−チオLNAを含む、実施形態56に記載の化合物。

実施形態62.少なくとも1つの修飾糖が2’−置換ヌクレオシドを含む、実施形態1から61のいずれか1つに記載の化合物。

実施形態63.2’−置換ヌクレオシドが2’−OCH3、2’−F及び2’−O−メトキシエチルの中から選択される、実施形態62に記載の化合物。

実施形態64.少なくとも1個の修飾糖が2’−O−メトキシエチルを含む、実施形態1から63のいずれか1つに記載の化合物。

実施形態65.少なくとも1個のヌクレオシドが修飾核酸塩基を含む、実施形態1から64のいずれか1つに記載の化合物。

実施形態66.修飾核酸塩基が5−メチルシトシンである、実施形態65に記載の化合物。

実施形態67.各シトシンが5−メチルシトシンである、実施形態1から67のいずれか1つに記載の化合物。

実施形態68.修飾オリゴヌクレオチドが以下を含む、実施形態1から67のいずれか1つに記載の化合物:
a.連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント
b.連結したヌクレオシドから成る5’ウイングセグメント
c.連結したヌクレオシドから成る3’ウイングセグメント;
d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む。

実施形態69.修飾オリゴヌクレオチドが16個の連結したヌクレオシドから成る、実施形態68に記載の化合物。

実施形態70.修飾オリゴヌクレオチドが17個の連結したヌクレオシドから成る、実施形態68に記載の化合物。

実施形態71.修飾オリゴヌクレオチドが18個の連結したヌクレオシドから成る、実施形態68に記載の化合物。

実施形態72.修飾オリゴヌクレオチドが19個の連結したヌクレオシドから成る、実施形態68に記載の化合物。

実施形態73.修飾オリゴヌクレオチドが20個の連結したヌクレオシドから成る、実施形態68に記載の化合物。

実施形態74.5’ウイングセグメントが2個の連結したヌクレオシドから成る、実施形態68から73のいずれか1つに記載の化合物。

実施形態75.5’ウイングセグメントが3個の連結したヌクレオシドから成る、実施形態68から73のいずれか1つに記載の化合物。

実施形態76.5’ウイングセグメントが4個の連結したヌクレオシドから成る、実施形態68から73のいずれか1つに記載の化合物。

実施形態77.5’ウイングセグメントが5個の連結したヌクレオシドから成る、実施形態68から73のいずれか1つに記載の化合物。

実施形態78.5’ウイングセグメントが6個の連結したヌクレオシドから成る、実施形態68から73のいずれか1つに記載の化合物。

実施形態79.3’ウイングセグメントが2個の連結したヌクレオシドから成る、実施形態68から78のいずれか1つに記載の化合物。

実施形態80.3’ウイングセグメントが3個の連結したヌクレオシドから成る、実施形態68から78のいずれか1つに記載の化合物。

実施形態81.3’ウイングセグメントが4個の連結したヌクレオシドから成る、実施形態68から78のいずれか1つに記載の化合物。

実施形態82.3’ウイングセグメントが5個の連結したヌクレオシドから成る、実施形態68から78のいずれか1つに記載の化合物。

実施形態83.3’ウイングセグメントが6個の連結したヌクレオシドから成る、実施形態68から78のいずれか1つに記載の化合物。

実施形態84.ギャップセグメントが6個の連結したデオキシヌクレオシドから成る、実施形態68から83のいずれか1つに記載の化合物。

実施形態85.ギャップセグメントが7個の連結したデオキシヌクレオシドから成る、実施形態68から83のいずれか1つに記載の化合物。

実施形態86.ギャップセグメントが8個の連結したデオキシヌクレオシドから成る、実施形態68から83のいずれか1つに記載の化合物。

実施形態87.ギャップセグメントが9個の連結したデオキシヌクレオシドから成る、実施形態68から83のいずれか1つに記載の化合物。

実施形態88.ギャップセグメントが10個の連結したデオキシヌクレオシドから成る、実施形態68から83のいずれか1つに記載の化合物。

実施形態89.修飾オリゴヌクレオチドが16個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、実施形態1から31、34、37から45または53から88のいずれか1つに記載の化合物:
a.10個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;
b.3個の連結したヌクレオシドから成る5’ウイングセグメント;
c.3個の連結したヌクレオシドから成る3’ウイングセグメント;
d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが二環式糖を含む。

実施形態90.修飾オリゴヌクレオチドが16個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、実施形態1から31、34、37から45または53から88のいずれか1つに記載の化合物:
a.8個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;
b.4個の連結したヌクレオシドから成り、AABB5’ウイングモチーフを有する、5’ウイングセグメント;
c.4個の連結したヌクレオシドから成り、BBAA3’ウイングモチーフを有する、3’ウイングセグメント;
d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置する。

実施形態91.修飾オリゴヌクレオチドが17個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、実施形態1から30、35、36、46または50から88のいずれか1つに
記載の化合物:
a.7個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;
b.5個の連結したヌクレオシドから成り、AAABB5’ウイングモチーフを有する、5’ウイングセグメント;
c.5個の連結したヌクレオシドから成り、BBAAA3’ウイングモチーフを有する、3’ウイングセグメント;
d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置する。

実施形態92.修飾オリゴヌクレオチドが16個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、実施形態1から31、34、37から45または53から88のいずれか1つに記載の化合物:
a.8個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;
b.4個の連結したヌクレオシドから成り、E−E−K−K5’ウイングモチーフを有する、5’ウイングセグメント;
c.4個の連結したヌクレオシドから成り、K−K−E−E3’ウイングモチーフを有する、3’ウイングセグメント;
d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、各Eが2’−O−メトキシエチル糖を表し、各KがcEt糖を表す。

実施形態93.修飾オリゴヌクレオチドが17個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、実施形態1から30、35、36、46または50から88のいずれか1つに記載の化合物:
a.7個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;
b.5個の連結したヌクレオシドから成り、E−E−E−K−K5’ウイングモチーフを有する、5’ウイングセグメント;
c.5個の連結したヌクレオシドから成り、K−K−E−E−E3’ウイングモチーフを有する、3’ウイングセグメント;
d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、各Eが2’−O−メトキシエチル糖を表し、各KがcEt糖を表す。

実施形態94.修飾オリゴヌクレオチドが20個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、実施形態1から30、32、33または49から88のいずれか1つに記載の化合物:
a.10個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;
b.5個の連結したヌクレオシドから成る5’ウイングセグメント;
c.5個の連結したヌクレオシドから成る3’ウイングセグメント;
d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが2’−O−メトキシエチル糖を含む。

実施形態95.修飾オリゴヌクレオチドが16個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、実施形態1から31、34、37から45または53から88のいずれか1つに記載の化合物:
a.10個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;
b.3個の連結したヌクレオシドから成る5’ウイングセグメント;
c.3個の連結したヌクレオシドから成る3’ウイングセグメント;
d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイ
ングセグメントの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドがcEt糖を含む。

実施形態96.修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号1の核酸塩基1343と核酸塩基1368の中の標的領域に対して相補的な少なくとも8個の連続的な核酸塩基を含み、修飾オリゴヌクレオチドが以下を含む、実施形態1から67のいずれか1つに記載の化合物:
a.連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;
b.連結したヌクレオシドから成る5’ウイングセグメント;
c.連結したヌクレオシドから成る3’ウイングセグメント;
d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む。

実施形態97.5’ウイングセグメント中の各修飾糖が同じ修飾を有する、実施形態96に記載の化合物。

実施形態98.5’ウイングセグメント中の少なくとも2個の修飾糖が異なる修飾を有する、実施形態96に記載の化合物。

実施形態99.3’ウイングセグメント中の各修飾糖が同じ修飾を有する、実施形態96から98のいずれか1つに記載の化合物。

実施形態100.3’ウイングセグメント中の少なくとも2個の修飾糖が異なる修飾を有する、実施形態96から98のいずれか1つに記載の化合物。

実施形態101.少なくとも1つの修飾糖がcEt、LNA、α−L−LNA、ENA及び2’−チオLNAの中から選択される二環式糖である、実施形態96に記載の化合物。

実施形態102.各BがcEt、LNA、α−L−LNA、ENA及び2’−チオLNAの中から選択される二環式糖を表す、実施形態90または91に記載の化合物。

実施形態103.二環式糖がBNAを含む、実施形態102に記載の化合物。

実施形態104.二環式糖がcEtを含む、実施形態102に記載の化合物。

実施形態105.二環式糖がLNAを含む、実施形態102に記載の化合物。

実施形態106.二環式糖がα−L−LNAを含む、実施形態102に記載の化合物。

実施形態107.二環式糖がENAを含む、実施形態102に記載の化合物。

実施形態108.二環式糖が2’−チオLNAを含む、実施形態102に記載の化合物。

実施形態109.各Aが2’−置換ヌクレオシドを表し、2’−OCH3、2’−F及び2’−O−メトキシエチルの中から選択される、実施形態90または91に記載の化合物。

実施形態110.2’−置換ヌクレオシドが2’−O−メトキシエチルを含む、実施形
態109に記載の化合物。

実施形態111.少なくとも1個のヌクレオシド間結合修飾ヌクレオシド間結合である、実施形態1から111のいずれか1つに記載の化合物。

実施形態112.各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態1から111のいずれか1つに記載の化合物。

実施形態113.ISIS486178から成る化合物。

実施形態114.ISIS512497から成る化合物。

実施形態115.ISIS598768から成る化合物。

実施形態116.ISIS594300から成る化合物。

実施形態117.ISIS594292から成る化合物。

実施形態118.ISIS569473から成る化合物。

実施形態119.ISIS598769から成る化合物。

実施形態120.ISIS570808から成る化合物。

実施形態121.ISIS598777から成る化合物。

実施形態122.修飾オリゴヌクレオチドが16個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、配列番号23に記載の核酸塩基配列を有する化合物:
a.10個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;
b.3個の連結したヌクレオシドから成る5’ウイングセグメント;
c.3個の連結したヌクレオシドから成る3’ウイングセグメント;
d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置する;
e.ここでは、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが二環式糖を含む;
f.ここでは、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である;及び
g.ここでは、各シトシン残基が5−メチルシトシンである。

実施形態123.修飾オリゴヌクレオチドが16個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、配列番号29に記載の核酸塩基配列を有する化合物:
a.10個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;
b.3個の連結したヌクレオシドから成る5’ウイングセグメント;
c.3個の連結したヌクレオシドから成る3’ウイングセグメント;
d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置する;
e.ここでは、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが二環式糖を含む;
f.ここでは、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である;及び
g.ここでは、各シトシン残基が5−メチルシトシンである。

実施形態124.修飾オリゴヌクレオチドが16個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、配列番号31に記載の核酸塩基配列を有する化合物:
a.10個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;
b.3個の連結したヌクレオシドから成る5’ウイングセグメント;
c.3個の連結したヌクレオシドから成る3’ウイングセグメント;
d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置する;
e.ここでは、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが二環式糖を含む;
f.ここでは、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である;及び
g.ここでは、各シトシン残基が5−メチルシトシンである。

実施形態125.修飾オリゴヌクレオチドが16個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、配列番号26に記載の核酸塩基配列を有する化合物:
a.8個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;
b.4個の連結したヌクレオシドから成り、E−E−K−K5’ウイングモチーフを有する、5’ウイングセグメント;
c.4個の連結したヌクレオシドから成り、K−K−E−E3’ウイングモチーフを有する、3’ウイングセグメント;
d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置する;
e.ここでは、各Eが2’−O−メトキシエチル糖を表し、各KがcEt糖を表す;
f.ここでは、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である;及び
g.ここでは、各シトシン残基が5−メチルシトシンである。

実施形態126.修飾オリゴヌクレオチドが16個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、配列番号30に記載の核酸塩基配列を有する化合物:
a.8個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;
b.4個の連結したヌクレオシドから成り、E−E−K−K5’ウイングモチーフを有する、5’ウイングセグメント;
c.4個の連結したヌクレオシドから成り、K−K−E−E3’ウイングモチーフを有する、3’ウイングセグメント;
d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置する;
e.ここでは、各Eが2’−O−メトキシエチル糖を表し、各KがcEt糖を表す;
f.ここでは、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である;及び
g.ここでは、各シトシン残基が5−メチルシトシンである。

実施形態127.修飾オリゴヌクレオチドが16個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、配列番号32に記載の核酸塩基配列を有する化合物:
a.8個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;
b.4個の連結したヌクレオシドから成り、E−E−K−K5’ウイングモチーフを有する、5’ウイングセグメント;
c.4個の連結したヌクレオシドから成り、K−K−E−E3’ウイングモチーフを有する、3’ウイングセグメント;
d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置する;
e.ここでは、各Eが2’−O−メトキシエチル糖を表し、各KがcEt糖を表す;
f.ここでは、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である;及び
g.ここでは、各シトシン残基が5−メチルシトシンである。

実施形態128.修飾オリゴヌクレオチドが17個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、配列番号27に記載の核酸塩基配列を有する化合物:
a.7個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;
b.5個の連結したヌクレオシドから成り、E−E−E−K−K5’ウイングモチーフを有する、5’ウイングセグメント;
c.5個の連結したヌクレオシドから成り、K−K−E−E−E3’ウイングモチーフを有する、3’ウイングセグメント;
d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置する;
e.ここでは、各Eが2’−O−メトキシエチル糖を表し、各KがcEt糖を表す;
f.ここでは、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である;及び
g.ここでは、各シトシン残基が5−メチルシトシンである。

実施形態129.修飾オリゴヌクレオチドが17個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、配列番号28に記載の核酸塩基配列を有する化合物:
a.7個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;
b.5個の連結したヌクレオシドから成り、E−E−E−K−K5’ウイングモチーフを有する、5’ウイングセグメント;
c.5個の連結したヌクレオシドから成り、K−K−E−E−E3’ウイングモチーフを有する、3’ウイングセグメント;
d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置する;
e.ここでは、各Eが2’−O−メトキシエチル糖を表し、各KがcEt糖を表す;
f.ここでは、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である;及び
g.ここでは、各シトシン残基が5−メチルシトシンである。

実施形態130.修飾オリゴヌクレオチドが20個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、配列番号25に記載の核酸塩基配列を有する化合物:
a.10個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;
b.5個の連結したヌクレオシドから成る5’ウイングセグメント;
c.5個の連結したヌクレオシドから成る3’ウイングセグメント;
d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置する;
e.ここでは、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが2’−O−メトキシエチル糖を含む;
f.ここでは、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である;及び
g.ここでは、各シトシン残基が5−メチルシトシンである。

実施形態131.共役を含む、実施形態1から130のいずれか1つに記載の化合物。

実施形態132.実施形態1から131のいずれか1つに記載の化合物及び医薬的に許容可能な担体または希釈剤を含む組成物。

実施形態133.実施形態1から130のいずれか1つに記載の化合物、または実施形態132に記載の組成物を、それを必要とする動物に投与することを含む、動物におけるDM1の処置方法

実施形態134.化合物がDMPKmRNAのレベルを低減させる、実施形態133に記載の方法。

実施形態135.化合物がDMPKタンパク質の発現を低減させる、実施形態133に記載の方法。

実施形態136.化合物がCUGexpDMPKを低減させる、実施形態133に記載の方法。

実施形態137.化合物が優先的にCUGexpDMPKを低減させる、実施形態133に記載の方法。

実施形態138.化合物がCUGexpDMPKmRNAを低減させる、実施形態133に記載の方法。

実施形態139.化合物が優先的にCUGexpDMPKmRNAを低減させる、実施形態133に記載の方法。

実施形態140.CUGexpの優先的な低減が筋組織においてである、実施形態138または139に記載の方法。

実施形態141.実施形態1から131のいずれか1つに記載の化合物または実施形態132に記載の組成物を、それを必要とする動物に投与することを含む、動物における筋強直症の軽減方法

実施形態142.実施形態1から131のいずれか1つに記載の化合物または実施形態132に記載の組成物を、それを必要とする動物に投与することを含む、動物におけるMBLN依存的スプライセオパシーの低減方法

実施形態143.Serca1、m−Titin、Clcn1及びZaspのいずれかのスプライシングが矯正される、実施形態138に記載の方法。

実施形態144.投与が全身投与である、実施形態133から143のいずれか1つに記載の方法。

実施形態145.投与が非経口投与である、実施形態133から143のいずれか1つに記載の方法。

実施形態146.全身投与が、皮下投与静脈内投与脳室内投与及び髄腔内投与のいずれかである、実施形態144に記載の方法。

実施形態147.投与が筋肉内投与でない、実施形態133から143のいずれか1つに記載の方法。

実施形態148.動物がヒトである、実施形態133から143のいずれか1つに記載の方法。

実施形態149.実施形態1から131のいずれか1つに記載の化合物または実施形態132に記載の組成物を投与し、それによって、Serca1のエクソン22の包含を引き起こすことによる、それを必要とする動物におけるSerca1のスプライセオパシーの低減方法。

実施形態150.実施形態1から131のいずれか1つに記載の化合物または実施形態132に記載の組成物を投与し、それによって、m−Titinのエクソン5の包含を引き起こすことによる、それを必要とする動物におけるm−Titinのスプライセオパシーの低減方法。

実施形態151.実施形態1から131のいずれか1つに記載の化合物または実施形態132に記載の組成物を投与し、それによって、Clcn1のエクソン7aの包含を引き起こすことによる、それを必要とする動物におけるClcn1のスプライセオパシーの低減方法。

実施形態152.実施形態1から131のいずれか1つに記載の化合物または実施形態132に記載の組成物を投与し、それによって、Zaspのエクソン11の包含を引き起こすことによる、それを必要とする動物におけるZaspのスプライセオパシーの低減方法。

実施形態153.細胞を実施形態1から131のいずれか1つに記載の化合物または実施形態132に記載の組成物と接触させることを含む、細胞のDMPKmRNAの低減方法。

実施形態154.細胞を実施形態1から131のいずれか1つに記載の化合物または実施形態132に記載の組成物と接触させることを含む、細胞のDMPKタンパク質の低減方法。

実施形態155.細胞を実施形態1から131のいずれか1つに記載の化合物または実施形態132に記載の組成物と接触させることを含む、細胞のCUGexpmRNAの低減方法。

実施形態156.細胞が動物中に存在する、実施形態149から151のいずれか1つに記載の方法。

実施形態157.動物がヒトである、実施形態156に記載の方法。

実施形態158.CUGexpDMPKRNAの優先的な低減の達成方法であって、
a.1型筋緊張性ジストロフィーを有する、またはCUGexp DMPK RNAを有する対象を選択すること、及び
b.実施形態1から131のいずれか1つに記載の化合物または実施形態132に記載の組成物を、前記対象に投与すること
を含み、
実施形態1から131のいずれか1つに記載の前記化合物または実施形態132に記載の組成物が、前記CUGexp DMPK RNAに結合した場合に、リボヌクレアーゼを活性化し、それによって、前記CUGexp DMPK RNAの優先的な低減を達成する、方法。

実施形態159.CUGexpDMPKRNAの優先的な低減の達成方法であって、
a.1型筋緊張性ジストロフィーを有する、またはCUGexp DMPK RNAを有する対象を選択すること、及び
b.実施形態1から131のいずれか1つに記載の化合物または実施形態132に記載の組成物を、前記対象に全身投与すること
を含み、
前記化学修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドが、前記CUGexp DMPK RNAに結合した場合に、前記CUGexp DMPK RNAの優先的な低減を達成する、方法。

実施形態160.1型筋緊張性ジストロフィーを有すること、または核内に保持されるCUGexpDMPKRNAを有することが疑われる対象における、スプライセオパシーの低減方法であって、
実施形態1から131のいずれか1つに記載の化合物または実施形態132に記載の組成物を、前記対象に投与すること
を含み、
実施形態1から131のいずれか1つに記載の化合物または実施形態132に記載の組成物が、前記変異型DMPK RNAに結合した場合に、リボヌクレアーゼを活性化し、それによって、スプライセオパシーを低減させる、方法。

実施形態161.動物における、優先的なCUGexpDMPKRNAの低減、筋強直症の軽減またはスプライセオパシーの低減方法であって、実施形態1から131のいずれか1つに記載の化合物または実施形態132に記載の医薬組成物を前記動物に投与することを含み、前記動物において、前記化合物がDMPKの発現を低減させ、それによって、前記動物において、優先的にCUGexp DMPK RNAを低減させる、筋強直症を軽減させるまたはスプライセオパシーを低減させる、方法。

実施形態162.1型筋緊張性ジストロフィーを有する動物の処置方法であって、
1型筋緊張性ジストロフィーを有する前記動物を特定すること、
治療有効量の、実施形態1から131のいずれか1つに記載の化合物または実施形態132に記載の医薬組成物を前記動物に投与することを含み、
1型筋緊張性ジストロフィーを有する前記動物が処置される、方法。

実施形態163.実施形態1から131のいずれか1つに記載の化合物または実施形態132に記載の医薬組成物を動物に投与することを含み、DMPKの発現が低減される、DMPKの発現の低減方法。

実施形態164.動物においてDM1を処置するのに使用するための、実施形態1から131のいずれか1つに記載の化合物または実施形態132に記載の医薬組成物。

実施形態165.動物において筋強直症を軽減させるのに使用するための、実施形態1から131のいずれか1つに記載の化合物または実施形態132に記載の医薬組成物。

実施形態166.動物においてMBLN依存的スプライセオパシーを低減させるのに使用するための、実施形態1から131のいずれか1つに記載の化合物または実施形態132に記載の医薬組成物。

概要

動物において、DMPKのmRNA及びタンパク質の発現を低減させる方法、化合物及び組成物の提供。10〜30個の連結したヌクレオシドから成り、DMPK核酸の等しい長さの標的領域に対して相補的な少なくとも8個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物、医薬的に許容可能な担体または希釈剤を含む組成物、及び細胞と該組成物と接触させることを含む、細胞のDMPKのmRNAの低減方法。なし

目的

したがって、DM1を処置するための化合物、組成物及び方法を提供することが、本明細書の一目的である

効果

実績

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請求項1

10〜30個の連結したヌクレオシドから成り、DMPK核酸の等しい長さの標的領域に対して相補的な少なくとも8個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物

請求項2

修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも1個のヌクレオシドがcEt、LNA、α−L−LNA、ENA及び2’−チオLNAの中から選択される二環式糖を含む、請求項1に記載の化合物。

請求項3

標的領域がDMPK核酸のエクソン9である、請求項1または2に記載の化合物。

請求項4

相補的領域が、DMPK転写産物の等しい長さの標的領域に対して相補的な少なくとも10個の連続的な核酸塩基を含む、請求項1から3のいずれか1項に記載の化合物。

請求項5

相補的領域が、DMPK核酸の等しい長さの標的領域に対して相補的な少なくとも12個の連続的な核酸塩基を含む、請求項1から3のいずれか1項に記載の化合物。

請求項6

相補的領域が、DMPK核酸の等しい長さの標的領域に対して相補的な少なくとも14個の連続的な核酸塩基を含む、請求項1から3のいずれか1項に記載の化合物。

請求項7

相補的領域が、DMPK核酸の等しい長さの標的領域に対して相補的な少なくとも16個の連続的な核酸塩基を含む、請求項1から3のいずれか1項に記載の化合物。

請求項8

DMPK核酸がDMPKのmRNA前駆体である、請求項1から7のいずれか1項に記載の化合物。

請求項9

DMPK核酸がDMPKmRNAである、請求項1から7のいずれか1項に記載の化合物。

請求項10

DMPK核酸が、配列番号1及び配列番号2の中から選択される核酸塩基配列を有する、請求項1から9のいずれか1項に記載の化合物。

請求項11

修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号1または配列番号2の等しい長さの標的領域に対して相補的な少なくとも10個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有する、請求項1から10のいずれか1項に記載の化合物。

請求項12

修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号1または配列番号2の等しい長さの標的領域に対して相補的な少なくとも12個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有する、請求項1から10のいずれか1項に記載の化合物。

請求項13

修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号1または配列番号2の等しい長さの標的領域に対して相補的な少なくとも14個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有する、請求項1から10のいずれか1項に記載の化合物。

請求項14

修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号1または配列番号2の等しい長さの標的領域に対して相補的な少なくとも16個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有する、請求項1から10のいずれか1項に記載の化合物。

請求項15

標的領域が配列番号1の核酸塩基1343から核酸塩基1368である、請求項1から14のいずれか1項に記載の化合物。

請求項16

標的領域が配列番号1の核酸塩基1317から核酸塩基1366である、請求項1から14のいずれか1項に記載の化合物。

請求項17

標的領域が配列番号1の核酸塩基2748から核酸塩基2791である、請求項1から14のいずれか1項に記載の化合物。

請求項18

標的領域が配列番号1の核酸塩基730から核酸塩基748である、請求項1から14のいずれか1項に記載の化合物。

請求項19

標的領域が配列番号2の核酸塩基8603から核酸塩基8619である、請求項1から14のいずれか1項に記載の化合物。

請求項20

標的領域が配列番号2の核酸塩基13836から核酸塩基13851である、請求項1から14のいずれか1項に記載の化合物。

請求項21

標的領域が配列番号2の核酸塩基10201から核酸塩基10216である、請求項1から14のいずれか1項に記載の化合物。

請求項22

標的領域が配列番号2の核酸塩基10202から核酸塩基10218である、請求項1から14のいずれか1項に記載の化合物。

請求項23

修飾オリゴヌクレオチドが、オリゴヌクレオチド全長にわたって、標的領域に対して少なくとも80%相補的である核酸塩基配列を有する、請求項1から22のいずれか1項に記載の化合物。

請求項24

修飾オリゴヌクレオチドが、オリゴヌクレオチドの全長にわたって、標的領域に対して少なくとも90%相補的である核酸塩基配列を有する、請求項1から22のいずれか1項に記載の化合物。

請求項25

修飾オリゴヌクレオチドが、オリゴヌクレオチドの全長にわたって、標的領域に対して少なくとも100%相補的である核酸塩基配列を有する、請求項1から22のいずれか1項に記載の化合物。

請求項26

配列番号23〜874のいずれかに記載される配列の少なくとも8個の連続的な核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、請求項1から25のいずれか1項に記載の化合物。

請求項27

修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号23〜32に記載される配列の少なくとも10個の連続的な核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、請求項1から25のいずれか1項に記載の化合物。

請求項28

修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号23〜32に記載される配列の少なくとも12個の連続的な核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、請求項1から25のいずれか1項に記載の化合物。

請求項29

修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号23〜32に記載される配列の少なくとも14個の連続的な核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、請求項1から25のいずれか1項に記載の化合物。

請求項30

修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号23〜32に記載される配列の少なくとも16個の連続的な核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、請求項1から25のいずれか1項に記載の化合物。

請求項31

修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号23に記載される配列から成る核酸塩基配列を有する、請求項1から30のいずれか1項に記載の化合物。

請求項32

修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号25に記載される配列から成る核酸塩基配列を有する、請求項1から14のいずれか1項に記載の化合物。

請求項33

修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号26に記載される配列から成る核酸塩基配列を有する、請求項1から14のいずれか1項に記載の化合物

請求項34

修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号27に記載される配列から成る核酸塩基配列を有する、請求項1から14のいずれか1項に記載の化合物。

請求項35

修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号28に記載される配列から成る核酸塩基配列を有する、請求項1から14のいずれか1項に記載の化合物。

請求項36

修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号29に記載される配列から成る核酸塩基配列を有する、請求項1から14のいずれか1項に記載の化合物。

請求項37

修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号30に記載される配列から成る核酸塩基配列を有する、請求項1から14のいずれか1項に記載の化合物。

請求項38

修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号31に記載される配列から成る核酸塩基配列を有する、請求項1から14のいずれか1項に記載の化合物。

請求項39

修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号32に記載される配列から成る核酸塩基配列を有する、請求項1から14のいずれか1項に記載の化合物。

請求項40

修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号23、24、25、26、27、28、29、30、31または32に記載される配列を含む核酸塩基配列を有する、請求項1から14のいずれか1項に記載の化合物。

請求項41

修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号23、25、26、27、28、29、30、31または32に記載される配列を含む核酸塩基配列を有する、請求項1から14のいずれか1項に記載の化合物。

請求項42

修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号33〜874のいずれかに記載される配列を含む核酸塩基配列を有する、請求項1から14のいずれか1項に記載の化合物。

請求項43

修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号1〜19のいずれかに対して少なくとも90%相補的である、請求項1から42のいずれか1項に記載の化合物。

請求項44

修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号1〜19のいずれかに対して100%相補的である、請求項1から34のいずれか1項に記載の化合物。

請求項45

修飾オリゴヌクレオチドが16個の連結したヌクレオシドから成る、請求項1から30のいずれか1項に記載の化合物。

請求項46

修飾オリゴヌクレオチドが17個の連結したヌクレオシドから成る、請求項1から30のいずれか1項に記載の化合物。

請求項47

修飾オリゴヌクレオチドが18個の連結したヌクレオシドから成る、請求項1から30のいずれか1項に記載の化合物。

請求項48

修飾オリゴヌクレオチドが19個の連結したヌクレオシドから成る、請求項1から30のいずれか1項に記載の化合物。

請求項49

修飾オリゴヌクレオチドが20個の連結したヌクレオシドから成る、請求項1から30のいずれか1項に記載の化合物。

請求項50

修飾オリゴヌクレオチドが一本鎖オリゴヌクレオチドである、請求項1から49のいずれか1項に記載の化合物。

請求項51

少なくとも1つのヌクレオシドが修飾糖を含む、請求項1から50のいずれか1項に記載の化合物。

請求項52

少なくとも2つのヌクレオシドが修飾糖を含む、請求項1から51のいずれか1項に記載の化合物。

請求項53

修飾糖のそれぞれが同じ修飾を有する、請求項52に記載の化合物。

請求項54

少なくとも1つの修飾糖が異なる修飾を有する、請求項52に記載の化合物。

請求項55

少なくとも1つの修飾糖が二環式糖である、請求項51から54のいずれか1項に記載の化合物。

請求項56

二環式糖がcEt、LNA、α−L−LNA、ENA及び2’−チオLNAの中から選択される、請求項55に記載の化合物。

請求項57

二環式糖がcEtを含む、請求項56に記載の化合物。

請求項58

二環式糖がLNAを含む、請求項56に記載の化合物。

請求項59

二環式糖がα−L−LNAを含む、請求項56に記載の化合物。

請求項60

二環式糖がENAを含む、請求項56に記載の化合物。

請求項61

二環式糖が2’−チオLNAを含む、請求項56に記載の化合物。

請求項62

少なくとも1つの修飾糖が2’−置換ヌクレオシドを含む、請求項1から61のいずれか1項に記載の化合物。

請求項63

2’−置換ヌクレオシドが2’−OCH3、2’−F及び2’−O−メトキシエチルの中から選択される、請求項62に記載の化合物。

請求項64

少なくとも1個の修飾糖が2’−O−メトキシエチルを含む、請求項1から63のいずれか1項に記載の化合物。

請求項65

少なくとも1個のヌクレオシドが修飾核酸塩基を含む、請求項1から64のいずれか1項に記載の化合物。

請求項66

修飾核酸塩基が5−メチルシトシンである、請求項65に記載の化合物。

請求項67

シトシンが5−メチルシトシンである、請求項1から67のいずれか1項に記載の化合物。

請求項68

修飾オリゴヌクレオチドが以下を含む、請求項1から67のいずれか1項に記載の化合物:a.連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;b.連結したヌクレオシドから成る5’ウイングセグメント;c.連結したヌクレオシドから成る3’ウイングセグメント;d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む。

請求項69

修飾オリゴヌクレオチドが16個の連結したヌクレオシドから成る、請求項68に記載の化合物。

請求項70

修飾オリゴヌクレオチドが17個の連結したヌクレオシドから成る、請求項68に記載の化合物。

請求項71

修飾オリゴヌクレオチドが18個の連結したヌクレオシドから成る、請求項68に記載の化合物。

請求項72

修飾オリゴヌクレオチドが19個の連結したヌクレオシドから成る、請求項68に記載の化合物。

請求項73

修飾オリゴヌクレオチドが20個の連結したヌクレオシドから成る、請求項68に記載の化合物。

請求項74

5’ウイングセグメントが2個の連結したヌクレオシドから成る、請求項68から73のいずれか1項に記載の化合物。

請求項75

5’ウイングセグメントが3個の連結したヌクレオシドから成る、請求項68から73のいずれか1項に記載の化合物。

請求項76

5’ウイングセグメントが4個の連結したヌクレオシドから成る、請求項68から73のいずれか1項に記載の化合物。

請求項77

5’ウイングセグメントが5個の連結したヌクレオシドから成る、請求項68から73のいずれか1項に記載の化合物。

請求項78

5’ウイングセグメントが6個の連結したヌクレオシドから成る、請求項68から73のいずれか1項に記載の化合物。

請求項79

3’ウイングセグメントが2個の連結したヌクレオシドから成る、請求項68から78のいずれか1項に記載の化合物。

請求項80

3’ウイングセグメントが3個の連結したヌクレオシドから成る、請求項68から78のいずれか1項に記載の化合物。

請求項81

3’ウイングセグメントが4個の連結したヌクレオシドから成る、請求項68から78のいずれか1項に記載の化合物。

請求項82

3’ウイングセグメントが5個の連結したヌクレオシドから成る、請求項68から78のいずれか1項に記載の化合物。

請求項83

3’ウイングセグメントが6個の連結したヌクレオシドから成る、請求項68から78のいずれか1項に記載の化合物。

請求項84

ギャップセグメントが6個の連結したデオキシヌクレオシドから成る、請求項68から83のいずれか1項に記載の化合物。

請求項85

ギャップセグメントが7個の連結したデオキシヌクレオシドから成る、請求項68から83のいずれか1項に記載の化合物。

請求項86

ギャップセグメントが8個の連結したデオキシヌクレオシドから成る、請求項68から83のいずれか1項に記載の化合物。

請求項87

ギャップセグメントが9個の連結したデオキシヌクレオシドから成る、請求項68から83のいずれか1項に記載の化合物。

請求項88

ギャップセグメントが10個の連結したデオキシヌクレオシドから成る、請求項68から83のいずれか1項に記載の化合物。

請求項89

修飾オリゴヌクレオチドが16個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、請求項1から31、33、37から45または51から88のいずれか1項に記載の化合物:a.10個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;b.3個の連結したヌクレオシドから成る5’ウイングセグメント;c.3個の連結したヌクレオシドから成る3’ウイングセグメント;d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが二環式糖を含む。

請求項90

修飾オリゴヌクレオチドが16個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、請求項1から31、33、37から45または51から88のいずれか1項に記載の化合物:a.8個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;b.4個の連結したヌクレオシドから成り、AABB5’ウイングモチーフを有する、5’ウイングセグメント;c.4個の連結したヌクレオシドから成り、BBAA3’ウイングモチーフを有する、3’ウイングセグメント;d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置する。

請求項91

修飾オリゴヌクレオチドが17個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、請求項1から30、34、35、46または50から88のいずれか1項に記載の化合物:a.7個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;b.5個の連結したヌクレオシドから成り、AAABB5’ウイングモチーフを有する、5’ウイングセグメント;c.5個の連結したヌクレオシドから成り、BBAAA3’ウイングモチーフを有する、3’ウイングセグメント;d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置する。

請求項92

修飾オリゴヌクレオチドが16個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、請求項1から31、33、37から45または51から88のいずれか1項に記載の化合物:a.8個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;b.4個の連結したヌクレオシドから成り、E−E−K−K5’ウイングモチーフを有する、5’ウイングセグメント;c.4個の連結したヌクレオシドから成り、K−K−E−E3’ウイングモチーフを有する、3’ウイングセグメント;d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、各Eが2’−O−メトキシエチル糖を表し、各KがcEt糖を表す。

請求項93

修飾オリゴヌクレオチドが17個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、請求項1から30、34、35、46または50から88のいずれか1項に記載の化合物:a.7個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;b.5個の連結したヌクレオシドから成り、E−E−E−K−K5’ウイングモチーフを有する、5’ウイングセグメント;c.5個の連結したヌクレオシドから成り、K−K−E−E−E3’ウイングモチーフを有する、3’ウイングセグメント;d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、各Eが2’−O−メトキシエチル糖を表し、各KがcEt糖を表す。

請求項94

修飾オリゴヌクレオチドが20個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、請求項1から30、32、33または49から88のいずれか1項に記載の化合物:a.10個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;b.5個の連結したヌクレオシドから成る5’ウイングセグメント;c.5個の連結したヌクレオシドから成る3’ウイングセグメント;d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが2’−O−メトキシエチル糖を含む。

請求項95

修飾オリゴヌクレオチドが16個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、請求項1から31、33、34、37から45または53から88のいずれか1項に記載の化合物:a.10個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;b.3個の連結したヌクレオシドから成る5’ウイングセグメント;c.3個の連結したヌクレオシドから成る3’ウイングセグメント;d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドがcEt糖を含む。

請求項96

修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号1の核酸塩基1343と核酸塩基1368の中の標的領域に対して相補的な少なくとも8個の連続的な核酸塩基を含み、修飾オリゴヌクレオチドが以下を含む、請求項1から67のいずれか1項に記載の化合物:a.連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;b.連結したヌクレオシドから成る5’ウイングセグメント;c.連結したヌクレオシドから成る3’ウイングセグメント;d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む。

請求項97

5’ウイングセグメント中の各修飾糖が同じ修飾を有する、請求項96に記載の化合物。

請求項98

5’ウイングセグメント中の少なくとも2個の修飾糖が異なる修飾を有する、請求項96に記載の化合物。

請求項99

3’ウイングセグメント中の各修飾糖が同じ修飾を有する、請求項96から98のいずれか1項に記載の化合物。

請求項100

3’ウイングセグメント中の少なくとも2個の修飾糖が異なる修飾を有する、請求項96から98のいずれか1項に記載の化合物。

請求項101

少なくとも1個の修飾糖がcEt、LNA、α−L−LNA、ENA及び2’−チオLNAの中から選択される二環式糖である、請求項96に記載の化合物。

請求項102

各BがcEt、LNA、α−L−LNA、ENA及び2’−チオLNAの中から選択される二環式糖を表す、請求項90または91に記載の化合物。

請求項103

二環式糖がBNAを含む、請求項102に記載の化合物。

請求項104

二環式糖がcEtを含む、請求項102に記載の化合物。

請求項105

二環式糖がLNAを含む、請求項102に記載の化合物。

請求項106

二環式糖がα−L−LNAを含む、請求項102に記載の化合物。

請求項107

二環式糖がENAを含む、請求項102に記載の化合物。

請求項108

二環式糖が2’−チオLNAを含む、請求項102に記載の化合物。

請求項109

各Aが2’−置換ヌクレオシドを表し、2’−OCH3、2’−F及び2’−O−メトキシエチルの中から選択される、請求項90または91に記載の化合物。

請求項110

2’−置換ヌクレオシドが2’−O−メトキシエチルを含む、請求項109に記載の化合物。

請求項111

少なくとも1個のヌクレオシド間結合修飾ヌクレオシド間結合である、請求項1から111のいずれか1項に記載の化合物。

請求項112

各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項1から111のいずれか1項に記載の化合物。

請求項113

ISIS486178から成る化合物。

請求項114

ISIS512497から成る化合物。

請求項115

ISIS598768から成る化合物。

請求項116

ISIS594300から成る化合物。

請求項117

ISIS594292から成る化合物。

請求項118

ISIS569473から成る化合物。

請求項119

ISIS598769から成る化合物。

請求項120

ISIS570808から成る化合物。

請求項121

ISIS598777から成る化合物。

請求項122

修飾オリゴヌクレオチドが16個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、配列番号23に記載の核酸塩基配列を有する化合物:a.10個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;b.3個の連結したヌクレオシドから成る5’ウイングセグメント;c.3個の連結したヌクレオシドから成る3’ウイングセグメント;d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置する;e.ここでは、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが二環式糖を含む;f.ここでは、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である;及びg.ここでは、各シトシン残基が5−メチルシトシンである。

請求項123

修飾オリゴヌクレオチドが16個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、配列番号29に記載の核酸塩基配列を有する化合物:a.10個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;b.3個の連結したヌクレオシドから成る5’ウイングセグメント;c.3個の連結したヌクレオシドから成る3’ウイングセグメント;d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置する;e.ここでは、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが二環式糖を含む;f.ここでは、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である;及びg.ここでは、各シトシン残基が5−メチルシトシンである。

請求項124

修飾オリゴヌクレオチドが16個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、配列番号31に記載の核酸塩基配列を有する化合物:a.10個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;b.3個の連結したヌクレオシドから成る5’ウイングセグメント;c.3個の連結したヌクレオシドから成る3’ウイングセグメント;d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置する;e.ここでは、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが二環式糖を含む;f.ここでは、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である;及びg.ここでは、各シトシン残基が5−メチルシトシンである。

請求項125

修飾オリゴヌクレオチドが16個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、配列番号26に記載の核酸塩基配列を有する化合物:a.8個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;b.4個の連結したヌクレオシドから成り、E−E−K−K5’ウイングモチーフを有する、5’ウイングセグメント;c.4個の連結したヌクレオシドから成り、K−K−E−E3’ウイングモチーフを有する、3’ウイングセグメント;d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置する;e.ここでは、各Eが2’−O−メトキシエチル糖を表し、各KがcEt糖を表す;f.ここでは、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である;及びg.ここでは、各シトシン残基が5−メチルシトシンである。

請求項126

修飾オリゴヌクレオチドが16個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、配列番号30に記載の核酸塩基配列を有する化合物:a.8個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;b.4個の連結したヌクレオシドから成り、E−E−K−K5’ウイングモチーフを有する、5’ウイングセグメント;c.4個の連結したヌクレオシドから成り、K−K−E−E3’ウイングモチーフを有する、3’ウイングセグメント;d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置する;e.ここでは、各Eが2’−O−メトキシエチル糖を表し、各KがcEt糖を表す;f.ここでは、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である;及びg.ここでは、各シトシン残基が5−メチルシトシンである。

請求項127

修飾オリゴヌクレオチドが16個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、配列番号32に記載の核酸塩基配列を有する化合物:a.8個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;b.4個の連結したヌクレオシドから成り、E−E−K−K5’ウイングモチーフを有する、5’ウイングセグメント;c.4個の連結したヌクレオシドから成り、K−K−E−E3’ウイングモチーフを有する、3’ウイングセグメント;d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置する;e.ここでは、各Eが2’−O−メトキシエチル糖を表し、各KがcEt糖を表す;f.ここでは、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である;及びg.ここでは、各シトシン残基が5−メチルシトシンである。

請求項128

修飾オリゴヌクレオチドが17個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、配列番号27に記載の核酸塩基配列を有する化合物:a.7個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;b.5個の連結したヌクレオシドから成り、E−E−E−K−K5’ウイングモチーフを有する、5’ウイングセグメント;c.5個の連結したヌクレオシドから成り、K−K−E−E−E3’ウイングモチーフを有する、3’ウイングセグメント;d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置する;e.ここでは、各Eが2’−O−メトキシエチル糖を表し、各KがcEt糖を表す;f.ここでは、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である;及びg.ここでは、各シトシン残基が5−メチルシトシンである。

請求項129

修飾オリゴヌクレオチドが17個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、配列番号28に記載の核酸塩基配列を有する化合物:a.7個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;b.5個の連結したヌクレオシドから成り、E−E−E−K−K5’ウイングモチーフを有する、5’ウイングセグメント;c.5個の連結したヌクレオシドから成り、K−K−E−E−E3’ウイングモチーフを有する、3’ウイングセグメント;d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置する;e.ここでは、各Eが2’−O−メトキシエチル糖を表し、各KがcEt糖を表す;f.ここでは、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である;及びg.ここでは、各シトシン残基が5−メチルシトシンである。

請求項130

修飾オリゴヌクレオチドが20個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、配列番号25に記載の核酸塩基配列を有する化合物:a.10個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;b.5個の連結したヌクレオシドから成る5’ウイングセグメント;c.5個の連結したヌクレオシドから成る3’ウイングセグメント;d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置する;e.ここでは、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが2’−O−メトキシエチル糖を含む;f.ここでは、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である;及びg.ここでは、各シトシン残基が5−メチルシトシンである。

請求項131

共役を含む、請求項1から130のいずれか1項に記載の化合物。

請求項132

請求項1から131のいずれか1項に記載の化合物及び医薬的に許容可能な担体または希釈剤を含む組成物

請求項133

請求項1から131のいずれか1項に記載の化合物または請求項132に記載の組成物を、それを必要とする動物投与することを含む、動物におけるDM1の処置方法

請求項134

化合物がDMPKmRNAのレベルを低減させる、請求項133に記載の方法。

請求項135

化合物がDMPKタンパク質発現を低減させる、請求項133に記載の方法。

請求項136

化合物がCUGexpDMPKを低減させる、請求項133に記載の方法。

請求項137

化合物が優先的にCUGexpDMPKを低減させる、請求項133に記載の方法。

請求項138

化合物がCUGexpDMPKmRNAを低減させる、請求項133に記載の方法。

請求項139

化合物が優先的にCUGexpDMPKmRNAを低減させる、請求項133に記載の方法。

請求項140

CUGexpの優先的な低減が筋組織においてである、請求項138または139に記載の方法。

請求項141

請求項1から131のいずれか1項に記載の化合物または請求項132に記載の組成物を、それを必要とする動物に投与することを含む、動物における筋強直症軽減方法

請求項142

請求項1から131のいずれか1項に記載の化合物または請求項132に記載の組成物を、それを必要とする動物に投与することを含む、動物におけるMBLN依存的スプライセオパシーの低減方法

請求項143

Serca1、m−Titin、Clcn1及びZaspのいずれかのスプライシング矯正される、請求項142に記載の方法。

請求項144

投与が全身投与である、請求項133から143のいずれか1項に記載の方法。

請求項145

投与が非経口投与である、請求項133から143のいずれか1項に記載の方法。

請求項146

全身投与が、皮下投与静脈内投与脳室内投与及び髄腔内投与のいずれかである、請求項144に記載の方法。

請求項147

投与が筋肉内投与でない、請求項133から143のいずれか1項に記載の方法。

請求項148

動物がヒトである、請求項133から143のいずれか1項に記載の方法。

請求項149

請求項1から131のいずれか1項に記載の化合物または請求項132に記載の組成物を投与し、それによって、Serca1のエクソン22の包含を引き起こすことによる、それを必要とする動物におけるSerca1のスプライセオパシーの低減方法。

請求項150

請求項1から131のいずれか1項に記載の化合物または請求項132に記載の組成物を投与し、それによって、m−Titinのエクソン5の包含を引き起こすことによって、それを必要とする動物におけるm−Titinのスプライセオパシーの低減方法。

請求項151

請求項1から131のいずれか1項に記載の化合物または請求項132に記載の組成物を投与し、それによって、Clcn1のエクソン7aの包含を引き起こすことによる、それを必要とする動物におけるClcn1のスプライセオパシーの低減方法。

請求項152

請求項1から131のいずれか1項に記載の化合物または請求項132に記載の組成物を投与し、それによって、Zaspのエクソン11の包含を引き起こすことによる、それを必要とする動物におけるZaspのスプライセオパシーの低減方法。

請求項153

細胞を請求項1から131のいずれか1項に記載の化合物または請求項132に記載の組成物と接触させることを含む、細胞のDMPKmRNAの低減方法。

請求項154

細胞を請求項1から131のいずれか1項に記載の化合物または請求項132に記載の組成物と接触させることを含む、細胞のDMPKタンパク質の低減方法。

請求項155

細胞を請求項1から131のいずれか1項に記載の化合物または請求項132に記載の組成物と接触させることを含む、細胞のCUGexpmRNAの低減方法。

請求項156

細胞が動物中に存在する、請求項153から155のいずれか1項に記載の方法。

請求項157

動物がヒトである、請求項156に記載の方法。

請求項158

CUGexpDMPKRNAの優先的な低減の達成方法であって、a.1型筋緊張性ジストロフィーを有する、またはCUGexpDMPKRNAを有する対象を選択すること、及びb.前記対象に請求項1から131のいずれか1項に記載の化合物または請求項132に記載の組成物を投与することを含み、請求項1から131のいずれか1項に記載の前記化合物または請求項132に記載の組成物が、前記CUGexpDMPKRNAに結合した場合に、リボヌクレアーゼ活性化し、それによって、前記CUGexpDMPKRNAの優先的な低減を達成する、前記方法。

請求項159

CUGexpDMPKRNAの優先的な低減の達成方法であって、a.1型筋緊張性ジストロフィーを有する、またはCUGexpDMPKRNAを有する対象を選択すること、及びb.前記対象に全身請求項1から131のいずれか1項に記載の化合物または請求項132に記載の組成物を投与することを含み、前記化学修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドが、前記CUGexpDMPKRNAに結合した場合に、前記CUGexpDMPKRNAの優先的な低減を達成する、前記方法。

請求項160

1型筋緊張性ジストロフィーを有すること、または核内に保持されるCUGexpDMPKRNAを有することが疑われる対象における、スプライセオパシーの低減方法であって、請求項1から131のいずれか1項に記載の化合物または請求項132に記載の組成物を前記対象に投与することを含み、請求項1から131のいずれか1項に記載の化合物または請求項132に記載の組成物が、前記変異型DMPKRNAに結合した場合に、リボヌクレアーゼを活性化し、それによって、スプライセオパシーを低減させる、前記方法。

請求項161

動物における、優先的なCUGexpDMPKRNAの低減、筋強直症の軽減またはスプライセオパシーの低減方法であって、請求項1から131のいずれか1項に記載の化合物または請求項132に記載の医薬組成物を前記動物に投与することを含み、前記動物において、前記化合物がDMPKの発現を低減させ、それによって、前記動物において、優先的にCUGexpDMPKRNAを低減させる、筋強直症を軽減させるまたはスプライセオパシーを低減させる、前記方法。

請求項162

1型筋緊張性ジストロフィーを有する動物の処置方法であって、1型筋緊張性ジストロフィーを有する前記動物を特定すること、治療有効量の、請求項1から131のいずれか1項に記載の化合物または請求項132に記載の医薬組成物を前記動物に投与することを含み、1型筋緊張性ジストロフィーを有する前記動物が処置される、前記方法。

請求項163

請求項1から131のいずれか1項に記載の化合物または請求項132に記載の医薬組成物を動物に投与することを含み、DMPKの発現が低減される、DMPKの発現の低減方法。

請求項164

動物においてDM1を処置するのに使用するための、請求項1から131のいずれか1項に記載の化合物または請求項132に記載の医薬組成物。

請求項165

動物において筋強直症を軽減させるのに使用するための、請求項1から131のいずれか1項に記載の化合物または請求項132に記載の医薬組成物。

請求項166

動物においてMBLN依存的スプライセオパシーを低減させるのに使用するための、請求項1から131のいずれか1項に記載の化合物または請求項132に記載の医薬組成物。

請求項167

1型筋緊張性ジストロフィーまたはその症状を処置するための医薬を調製するための、請求項1から131のいずれか1項に記載の化合物または請求項132に記載の医薬組成物の使用。

技術分野

0001

配列表
本出願は、電子フォーマットの配列表と共に出願されている。配列表は、約276Kbのサイズである、2014年8月1日に作成されたBIOL0171WOSEQ_ST25.txtと題するファイルとして提供される。電子フォーマットの配列表中の情報は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

0002

動物において、DMPKmRNA及びタンパク質発現を低減させる方法、化合物及び組成物が、本明細書で提供される。さらに、動物において、優先的にCUGexp DMPK RNAを低減させる、筋強直症を軽減させるまたはスプライセオパシーを低減させるためのDMPKインヒビターを含む方法、化合物及び組成物が、本明細書で提供される。そうした方法、化合物及び組成物は、例えば、動物において、1型筋緊張性ジストロフィー(DM1)を処置する、予防する、または改善させるのに有用である。

背景技術

0003

筋緊張性ジストロフィー1型(DM1)は、成人における筋ジストロフィーの最も一般的な形態であり、7,500人に1人の頻度推定される(Harper PS.,Myotonic Dystrophy.London:W.B.Saunders Company;2001)。DM1は、DMPK1中の非コードのCTGリピート伸長に引き起こされる常染色体優性障害である。DMPK1は、サイトゾルセリンスレオニンキナーゼをコードする遺伝子である(Brook JD,et al.,Cell.,1992,68(4):799−808)。このキナーゼ生理的機能及び基質は、十分に解明されていない。伸長CTGリピートは、DMPK1の3’非翻訳領域(UTR)に位置する。この変異は、RNA占有、すなわち伸長CUGリピート(CUGexp)含有RNAの発現が細胞機能障害を誘導する過程につながる(Osborne RJ and Thornton CA.,Human Molecular Genetics.,2006,15(2):R162−R169)。

0004

DMPK遺伝子は、通常、3’非翻訳領域に5〜37個のCTGリピートを有する。筋緊張性ジストロフィーI型では、この数は著しく拡大しており、例えば、50〜3,500を越える範囲である(Harper,Myotonic Dystrophy(Saunders,London,ed.3,2001);Annu.Rev.Neurosci.29:259,2006;EMBO J.19:4439,2000;Curr Opin Neurol.20:572,2007)。

0005

CUGexp域は、muscleblind様(MBNL)タンパク質、スプライシング因子を含めたRNA結合タンパク質と相互作用し、変異転写産物を核内フォーカスに保持させる。このRNAの毒性は、RNA結合タンパク質の隔離及びシグナル伝達経路活性化に起因する。動物モデルでの研究によって、CUGexp RNAの毒性が低減されると、DM1の表現型回復し得ることが示された(Wheeler TM,et al.,Science.,2009,325(5938):336−339;Mulders SA,et al.,Proc Natl Acad Sci USA.,2009,106(33):13915−13920)。

0006

DM1では、骨格筋が最も激しく影響を受ける組織であるが、この疾患は、心臓及び平滑筋眼球レンズ及び脳にも重大な影響を与える。頭蓋筋、四肢遠位筋及び横隔膜筋は、
優先的に影響を受ける。手先器用さは早期に損なわれ、これが、数十年重篤能力障害を引き起こす。死亡時の年齢中央値は55であり、通常は呼吸不全による(de Die−Smulders CE,et al.,Brain.,1998,121(Pt8):1557−1563)。

0007

アンチセンス技術は、ある種の遺伝子産物の発現を調節するための有効な手段として明らかになりつつあり、したがって、DMPK1を調節するための、いくつかの治療的、診断的、及び研究的適用に比類なく有用であることが判明する可能性がある。CAGリピートを用いてターゲティングする完全修飾オリゴヌクレオチド筋肉内注射は、マウスにおいて、CUGexp−MBNL1複合体の形成をブロックし、CUGexp転写産物の核内フォーカスを分散させ、CUGexp転写産物の核細胞質輸送及び翻訳を増強し、MBNLタンパク質を核質に放出し、MBNL依存的エクソン選択的スプライシングを正常化し、CUGexp発現トランスジェニックマウスの筋強直症を排除することが示された(Wheeler TM,et al.,Science.,2009,325(5938):336−339;WO2008/036406)。

0008

現在、DM1の経過を変更することができる処置はない。したがって、疾患の苦しみは著しい。したがって、DM1を処置するための化合物、組成物及び方法を提供することが、本明細書の一目的である。

0009

概要
DMPKの発現を阻害するための並びにDMPK関連疾患及び/またはその症状を処置する、予防する、遅延させるまたは改善させるための方法、化合物及び組成物が、本明細書で提供される。ある種の実施形態では、本明細書に開示される化合物及び組成物は、変異型DMPKまたはCUGexp DMPKを阻害する。

0010

ある種の実施形態は、動物においてDMPKの発現を低減させる方法であって、DMPKを標的とする、さらに本明細書に記載される修飾オリゴヌクレオチドを含有する化合物を動物に投与することを含む方法を提供する。

0011

ある種の実施形態は、動物において、野生型DMPKと比較して、優先的にCUGexp DMPKを低減させる、筋強直症を軽減させるまたはスプライセオパシーを低減させる方法であって、さらに本明細書に記載される、CUGexp DMPKを標的とする修飾オリゴヌクレオチドを含有する化合物を動物に投与することを含む方法を提供する。場合によっては、CUGexp DMPK転写産物は、その核内での長い滞留時間が理由で、核内リボヌクレアーゼRNaseHなど)を介するアンチセンスノックダウンに特に感受性であると考えられており、この感受性は、アンチセンスオリゴヌクレオチドの組織取り込みに対する生体内分布バリアにもかかわらず、筋肉などの関連する組織において、CUGexp DMPK転写産物の有効なアンチセンス阻害を可能にすると考えられている。例えば、Wheeler TM,et al.,Science.,2009,325(5938):336−339及びWO2008/036406に記載されているCAGリピートのASOのような、核内リボヌクレアーゼを介する切断を惹起しないアンチセンスメカニズムは、同じ治療的利点を提供しない。

0012

ある種の実施形態は、1型筋緊張性ジストロフィーを有する動物を処置する方法を提供する。ある種の実施形態では、方法は、さらに本明細書に記載される、DMPKを標的とする修飾オリゴヌクレオチドを含む、治療有効量の化合物を動物に投与することを含む。ある種の実施形態では、方法は、1型筋緊張性ジストロフィーを有する動物を特定することを含む。

0013

ある種の実施形態は、筋硬直、筋強直症、障害性遠位衰弱顔面及びの筋肉の衰弱、嚥下困難眼瞼垂れ下がり眼瞼下垂)、頚筋の衰弱、腕及び脚の筋肉の衰弱、持続筋肉痛、過、筋消耗、嚥下障害、呼吸不全、不規則心拍心筋損傷、感情鈍麻インスリン抵抗性並びに白内障を含めた、DM1の発生と関係がある症状及び転帰を処置する、予防する、遅延させるまたは改善させる方法を提供する。ある種の実施形態は、発達遅延、学習問題、言語及び発語の問題並びに人格形成問題を含めた、小児においてDM1の発生と関係がある症状及び転帰を処置する、予防する、遅延させるまたは改善させる方法を提供する。

0014

ある種の実施形態は、病原性のある転写産物の切断を導くことによってRNA占有を妨げるために、アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与する方法を提供する。

0015

ある種の実施形態では、DMPKは、GenBank受託番号NM_001081560.1に記載の配列(配列番号1として本明細書に組み込まれる)を有する。ある種の実施形態では、DMPKは、ヌクレオチド18540696から18555106までトランケートされたGenBank受託番号NT_011109.15に記載の配列(配列番号2として本明細書に組み込まれる)を有する。ある種の実施形態では、DMPKは、ヌクレオチド16666001から16681000までトランケートされたGenBank受託番号NT_039413.7に記載の配列(配列番号3として本明細書に組み込まれる)を有する。ある種の実施形態では、DMPKは、GenBank受託番号NM_032418.1に記載の配列(配列番号4として本明細書に組み込まれる)を有する。ある種の実施形態では、DMPKは、GenBank受託番号AI007148.1に記載の配列(配列番号5として本明細書に組み込まれる)を有する。ある種の実施形態では、DMPKは、GenBank受託番号AI304033.1に記載の配列(配列番号6として本明細書に組み込まれる)を有する。ある種の実施形態では、DMPKは、GenBank受託番号BC024150.1に記載の配列(配列番号7として本明細書に組み込まれる)を有する。ある種の実施形態では、DMPKは、GenBank受託番号BC056615.1に記載の配列(配列番号8として本明細書に組み込まれる)を有する。ある種の実施形態では、DMPKは、GenBank受託番号BC075715.1に記載の配列(配列番号9として本明細書に組み込まれる)を有する。ある種の実施形態では、DMPKは、GenBank受託番号BU519245.1に記載の配列(配列番号10として本明細書に組み込まれる)を有する。ある種の実施形態では、DMPKは、GenBank受託番号CB247909.1に記載の配列(配列番号11として本明細書に組み込まれる)を有する。ある種の実施形態では、DMPKは、GenBank受託番号CX208906.1に記載の配列(配列番号12として本明細書に組み込まれる)を有する。ある種の実施形態では、DMPKは、GenBank受託番号CX732022.1に記載の配列(配列番号13として本明細書に組み込まれる)を有する。ある種の実施形態では、DMPKは、GenBank受託番号S60315.1に記載の配列(配列番号14として本明細書に組み込まれる)を有する。ある種の実施形態では、DMPKは、GenBank受託番号S60316.1に記載の配列(配列番号15として本明細書に組み込まれる)を有する。ある種の実施形態では、DMPKは、GenBank受託番号NM_001081562.1に記載の配列(配列番号16として本明細書に組み込まれる)を有する。ある種の実施形態では、DMPKは、GenBank受託番号NM_001100.3に記載の配列(配列番号17として本明細書に組み込まれる)を有する。

0016

本開示は、以下の非限定な番号付けされた実施形態を提供する。

0017

実施形態1.10〜30個の連結したヌクレオシドから成り、DMPK核酸の等しい長さの標的領域に相補的な少なくとも8個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。

0018

実施形態2.修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも1つのヌクレオシドがcEt、LNA、α−L−LNA、ENA及び2’−チオLNAの中から選択される二環式糖を含む、実施形態1に記載の化合物。

0019

実施形態3.標的領域がDMPK核酸のエクソン9である、実施形態1または2に記載の化合物。

0020

実施形態4.相補的領域が、DMPK転写産物の等しい長さの標的領域に相補的な少なくとも10個の連続的な核酸塩基を含む、実施形態1から3のいずれか1つに記載の化合物。

0021

実施形態5.相補的領域が、DMPK核酸の等しい長さの標的領域に相補的な少なくとも12個の連続的な核酸塩基を含む、実施形態1から3のいずれか1つに記載の化合物。

0022

実施形態6.相補的領域が、DMPK核酸の等しい長さの標的領域に相補的な少なくとも14個の連続的な核酸塩基を含む、実施形態1から3のいずれか1つに記載の化合物。

0023

実施形態7.相補的領域が、DMPK核酸の等しい長さの標的領域に相補的な少なくとも16個の連続的な核酸塩基を含む、実施形態1から3のいずれか1つに記載の化合物。

0024

実施形態8.DMPK核酸がDMPKのmRNA前駆体である、実施形態1から7のいずれか1つに記載の化合物。

0025

実施形態9.DMPK核酸がDMPKmRNAである、実施形態1から7のいずれか1つに記載の化合物。

0026

実施形態10.DMPK核酸が、配列番号1及び配列番号2の中から選択される核酸塩基配列を有する、実施形態1から9のいずれか1つに記載の化合物。

0027

実施形態11.修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号1または配列番号2の等しい長さの標的領域に相補的な少なくとも10個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有する、実施形態1から10のいずれか1つに記載の化合物。

0028

実施形態12.修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号1または配列番号2の等しい長さの標的領域に相補的な少なくとも12個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有する、実施形態1から10のいずれか1つに化合物。

0029

実施形態13.修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号1または配列番号2の等しい長さの標的領域に相補的な少なくとも14個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有する、実施形態1から10のいずれか1つに化合物。

0030

実施形態14.修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号1または配列番号2の等しい長さの標的領域に相補的な少なくとも16個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有する、実施形態1から10のいずれか1つに化合物。

0031

実施形態15.標的領域が配列番号1の核酸塩基1343から核酸塩基1368である、実施形態1から14のいずれか1つに記載の化合物。

0032

実施形態16.標的領域が配列番号1の核酸塩基1317から核酸塩基1366である
、実施形態1から14のいずれか1つに記載の化合物。

0033

実施形態17.標的領域が配列番号1の核酸塩基2748から核酸塩基2791である、実施形態1から14のいずれか1つに記載の化合物。

0034

実施形態18.標的領域が配列番号1の核酸塩基730から核酸塩基748である、実施形態1から14のいずれか1つに記載の化合物。

0035

実施形態19.標的領域が配列番号2の核酸塩基10195から核酸塩基10294である、実施形態1から14のいずれか1つに記載の化合物。

0036

実施形態20.標的領域が配列番号2の核酸塩基10195から核酸塩基10294である、実施形態1から14のいずれか1つに記載の化合物。

0037

実施形態21.標的領域が配列番号2の核酸塩基10201から核酸塩基10216である、実施形態1から14のいずれか1つに記載の化合物。

0038

実施形態22.標的領域が配列番号2の核酸塩基10202から核酸塩基10218である、実施形態1から14のいずれか1つに記載の化合物。

0039

実施形態23.修飾オリゴヌクレオチドが、オリゴヌクレオチドの全長にわたって、標的領域に対して少なくとも80%相補的である核酸塩基配列を有する、実施形態1から22のいずれか1つに記載の化合物。

0040

実施形態24.修飾オリゴヌクレオチドが、オリゴヌクレオチドの全長にわたって、標的領域に対して少なくとも90%相補的である核酸塩基配列を有する、実施形態1から22のいずれか1つに記載の化合物。

0041

実施形態25.修飾オリゴヌクレオチドが、オリゴヌクレオチドの全長にわたって、標的領域に対して少なくとも100%相補的である核酸塩基配列を有する、実施形態1から22のいずれか1つに記載の化合物。

0042

実施形態26.配列番号23〜874のいずれかに記載される配列の少なくとも8個の連続的な核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、実施形態1から25のいずれかに記載の化合物。

0043

実施形態27.修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号23〜32に記載される配列の少なくとも10個の連続的な核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、実施形態1から25のいずれか1つに記載の化合物。

0044

実施形態28.修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号23〜32に記載される配列の少なくとも12個の連続的な核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、実施形態1から25のいずれか1つに記載の化合物。

0045

実施形態29.修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号23〜32に記載される配列の少なくとも14個の連続的な核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、実施形態1から25のいずれか1つに記載の化合物。

0046

実施形態30.修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号23〜32に記載される配列の少なくとも16個の連続的な核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、実施形態1から25の
いずれか1つに記載の化合物。

0047

実施形態31.修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号23に記載される配列から成る核酸塩基配列を有する、実施形態1から30のいずれか1つに記載の化合物。

0048

実施形態32.修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号25に記載される配列から成る核酸塩基配列を有する、実施形態1から14のいずれか1つに記載の化合物。

0049

実施形態33.修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号26に記載される配列から成る核酸塩基配列を有する、実施形態1から14のいずれか1つに記載の化合物。

0050

実施形態34.修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号27に記載される配列から成る核酸塩基配列を有する、実施形態1から14のいずれか1つに記載の化合物。

0051

実施形態35.修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号28に記載される配列から成る核酸塩基配列を有する、実施形態1から14のいずれか1つに記載の化合物。

0052

実施形態36.修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号29に記載される配列から成る核酸塩基配列を有する、実施形態1から14のいずれか1つに記載の化合物。

0053

実施形態37.修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号30に記載される配列から成る核酸塩基配列を有する、実施形態1から14のいずれか1つに記載の化合物。

0054

実施形態38.修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号31に記載される配列から成る核酸塩基配列を有する、実施形態1から14のいずれか1つに記載の化合物。

0055

実施形態39.修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号32に記載される配列から成る核酸塩基配列を有する、実施形態1から14のいずれか1つに記載の化合物。

0056

実施形態40.修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号23、24、25、26、27、28、29、30、31または32に記載される配列を含む核酸塩基配列を有する、実施形態1から14のいずれか1つに記載の化合物。

0057

実施形態41.修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号23、25、26、27、28、29、30、31または32に記載される配列を含む核酸塩基配列を有する、実施形態1から14のいずれか1つに記載の化合物。

0058

実施形態42.修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号33〜874に記載される配列を含む核酸塩基配列を有する、実施形態1から14のいずれか1つに記載の化合物。

0059

実施形態43.修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号1〜19に対して少なくとも90%相補的である、実施形態1から42のいずれか1つに記載の化合物。

0060

実施形態44.修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号1〜19に対して100%相補的である、実施形態1から34のいずれか1つに記載の化合物。

0061

実施形態45.修飾オリゴヌクレオチドが16個の連結したヌクレオシドから成る、実施形態1から30のいずれか1つに記載の化合物。

0062

実施形態46.修飾オリゴヌクレオチドが17個の連結したヌクレオシドから成る、実
施形態1から30のいずれか1つに記載の化合物。

0063

実施形態47.修飾オリゴヌクレオチドが18個の連結したヌクレオシドから成る、実施形態1から30のいずれか1つに記載の化合物。

0064

実施形態48.修飾オリゴヌクレオチドが19個の連結したヌクレオシドから成る、実施形態1から30のいずれか1つに記載の化合物。

0065

実施形態49.修飾オリゴヌクレオチドが20個の連結したヌクレオシドから成る、実施形態1から30のいずれか1つに記載の化合物。

0066

実施形態50.修飾オリゴヌクレオチドが一本鎖オリゴヌクレオチドである、実施形態1から49のいずれか1つに記載の化合物。

0067

実施形態51.少なくとも1個のヌクレオシドが修飾糖を含む、実施形態1から50のいずれか1つに記載の化合物。

0068

実施形態52.少なくとも2個のヌクレオシドが修飾糖を含む、実施形態1から51のいずれか1つに記載の化合物。

0069

実施形態53.修飾糖のそれぞれが同じ修飾を有する、実施形態52に記載の化合物。

0070

実施形態54.少なくとも1つの修飾糖が異なる修飾を有する、実施形態52に記載の化合物。

0071

実施形態55.少なくとも1個の修飾糖が二環式糖である、実施形態51から54のいずれか1つに記載の化合物。

0072

実施形態56.二環式糖がcEt、LNA、α−L−LNA、ENA及び2’−チオLNAの中から選択される、実施形態55に記載の化合物。

0073

実施形態57.二環式糖がcEtを含む、実施形態56に記載の化合物。

0074

実施形態58.二環式糖がLNAを含む、実施形態56に記載の化合物。

0075

実施形態59.二環式糖がα−L−LNAを含む、実施形態56に記載の化合物。

0076

実施形態60.二環式糖がENAを含む、実施形態56に記載の化合物。

0077

実施形態61.二環式糖が2’−チオLNAを含む、実施形態56に記載の化合物。

0078

実施形態62.少なくとも1つの修飾糖が2’−置換ヌクレオシドを含む、実施形態1から61のいずれか1つに記載の化合物。

0079

実施形態63.2’−置換ヌクレオシドが2’−OCH3、2’−F及び2’−O−メトキシエチルの中から選択される、実施形態62に記載の化合物。

0080

実施形態64.少なくとも1個の修飾糖が2’−O−メトキシエチルを含む、実施形態1から63のいずれか1つに記載の化合物。

0081

実施形態65.少なくとも1個のヌクレオシドが修飾核酸塩基を含む、実施形態1から64のいずれか1つに記載の化合物。

0082

実施形態66.修飾核酸塩基が5−メチルシトシンである、実施形態65に記載の化合物。

0083

実施形態67.各シトシンが5−メチルシトシンである、実施形態1から67のいずれか1つに記載の化合物。

0084

実施形態68.修飾オリゴヌクレオチドが以下を含む、実施形態1から67のいずれか1つに記載の化合物:
a.連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント
b.連結したヌクレオシドから成る5’ウイングセグメント
c.連結したヌクレオシドから成る3’ウイングセグメント;
d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む。

0085

実施形態69.修飾オリゴヌクレオチドが16個の連結したヌクレオシドから成る、実施形態68に記載の化合物。

0086

実施形態70.修飾オリゴヌクレオチドが17個の連結したヌクレオシドから成る、実施形態68に記載の化合物。

0087

実施形態71.修飾オリゴヌクレオチドが18個の連結したヌクレオシドから成る、実施形態68に記載の化合物。

0088

実施形態72.修飾オリゴヌクレオチドが19個の連結したヌクレオシドから成る、実施形態68に記載の化合物。

0089

実施形態73.修飾オリゴヌクレオチドが20個の連結したヌクレオシドから成る、実施形態68に記載の化合物。

0090

実施形態74.5’ウイングセグメントが2個の連結したヌクレオシドから成る、実施形態68から73のいずれか1つに記載の化合物。

0091

実施形態75.5’ウイングセグメントが3個の連結したヌクレオシドから成る、実施形態68から73のいずれか1つに記載の化合物。

0092

実施形態76.5’ウイングセグメントが4個の連結したヌクレオシドから成る、実施形態68から73のいずれか1つに記載の化合物。

0093

実施形態77.5’ウイングセグメントが5個の連結したヌクレオシドから成る、実施形態68から73のいずれか1つに記載の化合物。

0094

実施形態78.5’ウイングセグメントが6個の連結したヌクレオシドから成る、実施形態68から73のいずれか1つに記載の化合物。

0095

実施形態79.3’ウイングセグメントが2個の連結したヌクレオシドから成る、実施形態68から78のいずれか1つに記載の化合物。

0096

実施形態80.3’ウイングセグメントが3個の連結したヌクレオシドから成る、実施形態68から78のいずれか1つに記載の化合物。

0097

実施形態81.3’ウイングセグメントが4個の連結したヌクレオシドから成る、実施形態68から78のいずれか1つに記載の化合物。

0098

実施形態82.3’ウイングセグメントが5個の連結したヌクレオシドから成る、実施形態68から78のいずれか1つに記載の化合物。

0099

実施形態83.3’ウイングセグメントが6個の連結したヌクレオシドから成る、実施形態68から78のいずれか1つに記載の化合物。

0100

実施形態84.ギャップセグメントが6個の連結したデオキシヌクレオシドから成る、実施形態68から83のいずれか1つに記載の化合物。

0101

実施形態85.ギャップセグメントが7個の連結したデオキシヌクレオシドから成る、実施形態68から83のいずれか1つに記載の化合物。

0102

実施形態86.ギャップセグメントが8個の連結したデオキシヌクレオシドから成る、実施形態68から83のいずれか1つに記載の化合物。

0103

実施形態87.ギャップセグメントが9個の連結したデオキシヌクレオシドから成る、実施形態68から83のいずれか1つに記載の化合物。

0104

実施形態88.ギャップセグメントが10個の連結したデオキシヌクレオシドから成る、実施形態68から83のいずれか1つに記載の化合物。

0105

実施形態89.修飾オリゴヌクレオチドが16個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、実施形態1から31、34、37から45または53から88のいずれか1つに記載の化合物:
a.10個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;
b.3個の連結したヌクレオシドから成る5’ウイングセグメント;
c.3個の連結したヌクレオシドから成る3’ウイングセグメント;
d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが二環式糖を含む。

0106

実施形態90.修飾オリゴヌクレオチドが16個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、実施形態1から31、34、37から45または53から88のいずれか1つに記載の化合物:
a.8個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;
b.4個の連結したヌクレオシドから成り、AABB5’ウイングモチーフを有する、5’ウイングセグメント;
c.4個の連結したヌクレオシドから成り、BBAA3’ウイングモチーフを有する、3’ウイングセグメント;
d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置する。

0107

実施形態91.修飾オリゴヌクレオチドが17個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、実施形態1から30、35、36、46または50から88のいずれか1つに
記載の化合物:
a.7個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;
b.5個の連結したヌクレオシドから成り、AAABB5’ウイングモチーフを有する、5’ウイングセグメント;
c.5個の連結したヌクレオシドから成り、BBAAA3’ウイングモチーフを有する、3’ウイングセグメント;
d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置する。

0108

実施形態92.修飾オリゴヌクレオチドが16個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、実施形態1から31、34、37から45または53から88のいずれか1つに記載の化合物:
a.8個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;
b.4個の連結したヌクレオシドから成り、E−E−K−K5’ウイングモチーフを有する、5’ウイングセグメント;
c.4個の連結したヌクレオシドから成り、K−K−E−E3’ウイングモチーフを有する、3’ウイングセグメント;
d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、各Eが2’−O−メトキシエチル糖を表し、各KがcEt糖を表す。

0109

実施形態93.修飾オリゴヌクレオチドが17個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、実施形態1から30、35、36、46または50から88のいずれか1つに記載の化合物:
a.7個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;
b.5個の連結したヌクレオシドから成り、E−E−E−K−K5’ウイングモチーフを有する、5’ウイングセグメント;
c.5個の連結したヌクレオシドから成り、K−K−E−E−E3’ウイングモチーフを有する、3’ウイングセグメント;
d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、各Eが2’−O−メトキシエチル糖を表し、各KがcEt糖を表す。

0110

実施形態94.修飾オリゴヌクレオチドが20個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、実施形態1から30、32、33または49から88のいずれか1つに記載の化合物:
a.10個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;
b.5個の連結したヌクレオシドから成る5’ウイングセグメント;
c.5個の連結したヌクレオシドから成る3’ウイングセグメント;
d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが2’−O−メトキシエチル糖を含む。

0111

実施形態95.修飾オリゴヌクレオチドが16個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、実施形態1から31、34、37から45または53から88のいずれか1つに記載の化合物:
a.10個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;
b.3個の連結したヌクレオシドから成る5’ウイングセグメント;
c.3個の連結したヌクレオシドから成る3’ウイングセグメント;
d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイ
ングセグメントの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドがcEt糖を含む。

0112

実施形態96.修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号1の核酸塩基1343と核酸塩基1368の中の標的領域に対して相補的な少なくとも8個の連続的な核酸塩基を含み、修飾オリゴヌクレオチドが以下を含む、実施形態1から67のいずれか1つに記載の化合物:
a.連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;
b.連結したヌクレオシドから成る5’ウイングセグメント;
c.連結したヌクレオシドから成る3’ウイングセグメント;
d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む。

0113

実施形態97.5’ウイングセグメント中の各修飾糖が同じ修飾を有する、実施形態96に記載の化合物。

0114

実施形態98.5’ウイングセグメント中の少なくとも2個の修飾糖が異なる修飾を有する、実施形態96に記載の化合物。

0115

実施形態99.3’ウイングセグメント中の各修飾糖が同じ修飾を有する、実施形態96から98のいずれか1つに記載の化合物。

0116

実施形態100.3’ウイングセグメント中の少なくとも2個の修飾糖が異なる修飾を有する、実施形態96から98のいずれか1つに記載の化合物。

0117

実施形態101.少なくとも1つの修飾糖がcEt、LNA、α−L−LNA、ENA及び2’−チオLNAの中から選択される二環式糖である、実施形態96に記載の化合物。

0118

実施形態102.各BがcEt、LNA、α−L−LNA、ENA及び2’−チオLNAの中から選択される二環式糖を表す、実施形態90または91に記載の化合物。

0119

実施形態103.二環式糖がBNAを含む、実施形態102に記載の化合物。

0120

実施形態104.二環式糖がcEtを含む、実施形態102に記載の化合物。

0121

実施形態105.二環式糖がLNAを含む、実施形態102に記載の化合物。

0122

実施形態106.二環式糖がα−L−LNAを含む、実施形態102に記載の化合物。

0123

実施形態107.二環式糖がENAを含む、実施形態102に記載の化合物。

0124

実施形態108.二環式糖が2’−チオLNAを含む、実施形態102に記載の化合物。

0125

実施形態109.各Aが2’−置換ヌクレオシドを表し、2’−OCH3、2’−F及び2’−O−メトキシエチルの中から選択される、実施形態90または91に記載の化合物。

0126

実施形態110.2’−置換ヌクレオシドが2’−O−メトキシエチルを含む、実施形
態109に記載の化合物。

0127

実施形態111.少なくとも1個のヌクレオシド間結合修飾ヌクレオシド間結合である、実施形態1から111のいずれか1つに記載の化合物。

0128

実施形態112.各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態1から111のいずれか1つに記載の化合物。

0129

実施形態113.ISIS486178から成る化合物。

0130

実施形態114.ISIS512497から成る化合物。

0131

実施形態115.ISIS598768から成る化合物。

0132

実施形態116.ISIS594300から成る化合物。

0133

実施形態117.ISIS594292から成る化合物。

0134

実施形態118.ISIS569473から成る化合物。

0135

実施形態119.ISIS598769から成る化合物。

0136

実施形態120.ISIS570808から成る化合物。

0137

実施形態121.ISIS598777から成る化合物。

0138

実施形態122.修飾オリゴヌクレオチドが16個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、配列番号23に記載の核酸塩基配列を有する化合物:
a.10個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;
b.3個の連結したヌクレオシドから成る5’ウイングセグメント;
c.3個の連結したヌクレオシドから成る3’ウイングセグメント;
d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置する;
e.ここでは、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが二環式糖を含む;
f.ここでは、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である;及び
g.ここでは、各シトシン残基が5−メチルシトシンである。

0139

実施形態123.修飾オリゴヌクレオチドが16個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、配列番号29に記載の核酸塩基配列を有する化合物:
a.10個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;
b.3個の連結したヌクレオシドから成る5’ウイングセグメント;
c.3個の連結したヌクレオシドから成る3’ウイングセグメント;
d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置する;
e.ここでは、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが二環式糖を含む;
f.ここでは、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である;及び
g.ここでは、各シトシン残基が5−メチルシトシンである。

0140

実施形態124.修飾オリゴヌクレオチドが16個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、配列番号31に記載の核酸塩基配列を有する化合物:
a.10個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;
b.3個の連結したヌクレオシドから成る5’ウイングセグメント;
c.3個の連結したヌクレオシドから成る3’ウイングセグメント;
d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置する;
e.ここでは、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが二環式糖を含む;
f.ここでは、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である;及び
g.ここでは、各シトシン残基が5−メチルシトシンである。

0141

実施形態125.修飾オリゴヌクレオチドが16個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、配列番号26に記載の核酸塩基配列を有する化合物:
a.8個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;
b.4個の連結したヌクレオシドから成り、E−E−K−K5’ウイングモチーフを有する、5’ウイングセグメント;
c.4個の連結したヌクレオシドから成り、K−K−E−E3’ウイングモチーフを有する、3’ウイングセグメント;
d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置する;
e.ここでは、各Eが2’−O−メトキシエチル糖を表し、各KがcEt糖を表す;
f.ここでは、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である;及び
g.ここでは、各シトシン残基が5−メチルシトシンである。

0142

実施形態126.修飾オリゴヌクレオチドが16個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、配列番号30に記載の核酸塩基配列を有する化合物:
a.8個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;
b.4個の連結したヌクレオシドから成り、E−E−K−K5’ウイングモチーフを有する、5’ウイングセグメント;
c.4個の連結したヌクレオシドから成り、K−K−E−E3’ウイングモチーフを有する、3’ウイングセグメント;
d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置する;
e.ここでは、各Eが2’−O−メトキシエチル糖を表し、各KがcEt糖を表す;
f.ここでは、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である;及び
g.ここでは、各シトシン残基が5−メチルシトシンである。

0143

実施形態127.修飾オリゴヌクレオチドが16個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、配列番号32に記載の核酸塩基配列を有する化合物:
a.8個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;
b.4個の連結したヌクレオシドから成り、E−E−K−K5’ウイングモチーフを有する、5’ウイングセグメント;
c.4個の連結したヌクレオシドから成り、K−K−E−E3’ウイングモチーフを有する、3’ウイングセグメント;
d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置する;
e.ここでは、各Eが2’−O−メトキシエチル糖を表し、各KがcEt糖を表す;
f.ここでは、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である;及び
g.ここでは、各シトシン残基が5−メチルシトシンである。

0144

実施形態128.修飾オリゴヌクレオチドが17個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、配列番号27に記載の核酸塩基配列を有する化合物:
a.7個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;
b.5個の連結したヌクレオシドから成り、E−E−E−K−K5’ウイングモチーフを有する、5’ウイングセグメント;
c.5個の連結したヌクレオシドから成り、K−K−E−E−E3’ウイングモチーフを有する、3’ウイングセグメント;
d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置する;
e.ここでは、各Eが2’−O−メトキシエチル糖を表し、各KがcEt糖を表す;
f.ここでは、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である;及び
g.ここでは、各シトシン残基が5−メチルシトシンである。

0145

実施形態129.修飾オリゴヌクレオチドが17個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、配列番号28に記載の核酸塩基配列を有する化合物:
a.7個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;
b.5個の連結したヌクレオシドから成り、E−E−E−K−K5’ウイングモチーフを有する、5’ウイングセグメント;
c.5個の連結したヌクレオシドから成り、K−K−E−E−E3’ウイングモチーフを有する、3’ウイングセグメント;
d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置する;
e.ここでは、各Eが2’−O−メトキシエチル糖を表し、各KがcEt糖を表す;
f.ここでは、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である;及び
g.ここでは、各シトシン残基が5−メチルシトシンである。

0146

実施形態130.修飾オリゴヌクレオチドが20個の連結したヌクレオシドから成り、以下を含む、配列番号25に記載の核酸塩基配列を有する化合物:
a.10個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;
b.5個の連結したヌクレオシドから成る5’ウイングセグメント;
c.5個の連結したヌクレオシドから成る3’ウイングセグメント;
d.ここでは、前記ギャップセグメントが前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置する;
e.ここでは、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが2’−O−メトキシエチル糖を含む;
f.ここでは、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である;及び
g.ここでは、各シトシン残基が5−メチルシトシンである。

0147

実施形態131.共役を含む、実施形態1から130のいずれか1つに記載の化合物。

0148

実施形態132.実施形態1から131のいずれか1つに記載の化合物及び医薬的に許容可能な担体または希釈剤を含む組成物。

0149

実施形態133.実施形態1から130のいずれか1つに記載の化合物、または実施形態132に記載の組成物を、それを必要とする動物に投与することを含む、動物におけるDM1の処置方法

0150

実施形態134.化合物がDMPKmRNAのレベルを低減させる、実施形態133に記載の方法。

0151

実施形態135.化合物がDMPKタンパク質の発現を低減させる、実施形態133に記載の方法。

0152

実施形態136.化合物がCUGexpDMPKを低減させる、実施形態133に記載の方法。

0153

実施形態137.化合物が優先的にCUGexpDMPKを低減させる、実施形態133に記載の方法。

0154

実施形態138.化合物がCUGexpDMPKmRNAを低減させる、実施形態133に記載の方法。

0155

実施形態139.化合物が優先的にCUGexpDMPKmRNAを低減させる、実施形態133に記載の方法。

0156

実施形態140.CUGexpの優先的な低減が筋組織においてである、実施形態138または139に記載の方法。

0157

実施形態141.実施形態1から131のいずれか1つに記載の化合物または実施形態132に記載の組成物を、それを必要とする動物に投与することを含む、動物における筋強直症の軽減方法

0158

実施形態142.実施形態1から131のいずれか1つに記載の化合物または実施形態132に記載の組成物を、それを必要とする動物に投与することを含む、動物におけるMBLN依存的スプライセオパシーの低減方法

0159

実施形態143.Serca1、m−Titin、Clcn1及びZaspのいずれかのスプライシングが矯正される、実施形態138に記載の方法。

0160

実施形態144.投与が全身投与である、実施形態133から143のいずれか1つに記載の方法。

0161

実施形態145.投与が非経口投与である、実施形態133から143のいずれか1つに記載の方法。

0162

実施形態146.全身投与が、皮下投与静脈内投与脳室内投与及び髄腔内投与のいずれかである、実施形態144に記載の方法。

0163

実施形態147.投与が筋肉内投与でない、実施形態133から143のいずれか1つに記載の方法。

0164

実施形態148.動物がヒトである、実施形態133から143のいずれか1つに記載の方法。

0165

実施形態149.実施形態1から131のいずれか1つに記載の化合物または実施形態132に記載の組成物を投与し、それによって、Serca1のエクソン22の包含を引き起こすことによる、それを必要とする動物におけるSerca1のスプライセオパシーの低減方法。

0166

実施形態150.実施形態1から131のいずれか1つに記載の化合物または実施形態132に記載の組成物を投与し、それによって、m−Titinのエクソン5の包含を引き起こすことによる、それを必要とする動物におけるm−Titinのスプライセオパシーの低減方法。

0167

実施形態151.実施形態1から131のいずれか1つに記載の化合物または実施形態132に記載の組成物を投与し、それによって、Clcn1のエクソン7aの包含を引き起こすことによる、それを必要とする動物におけるClcn1のスプライセオパシーの低減方法。

0168

実施形態152.実施形態1から131のいずれか1つに記載の化合物または実施形態132に記載の組成物を投与し、それによって、Zaspのエクソン11の包含を引き起こすことによる、それを必要とする動物におけるZaspのスプライセオパシーの低減方法。

0169

実施形態153.細胞を実施形態1から131のいずれか1つに記載の化合物または実施形態132に記載の組成物と接触させることを含む、細胞のDMPKmRNAの低減方法。

0170

実施形態154.細胞を実施形態1から131のいずれか1つに記載の化合物または実施形態132に記載の組成物と接触させることを含む、細胞のDMPKタンパク質の低減方法。

0171

実施形態155.細胞を実施形態1から131のいずれか1つに記載の化合物または実施形態132に記載の組成物と接触させることを含む、細胞のCUGexpmRNAの低減方法。

0172

実施形態156.細胞が動物中に存在する、実施形態149から151のいずれか1つに記載の方法。

0173

実施形態157.動物がヒトである、実施形態156に記載の方法。

0174

実施形態158.CUGexpDMPKRNAの優先的な低減の達成方法であって、
a.1型筋緊張性ジストロフィーを有する、またはCUGexp DMPK RNAを有する対象を選択すること、及び
b.実施形態1から131のいずれか1つに記載の化合物または実施形態132に記載の組成物を、前記対象に投与すること
を含み、
実施形態1から131のいずれか1つに記載の前記化合物または実施形態132に記載の組成物が、前記CUGexp DMPK RNAに結合した場合に、リボヌクレアーゼを活性化し、それによって、前記CUGexp DMPK RNAの優先的な低減を達成する、方法。

0175

実施形態159.CUGexpDMPKRNAの優先的な低減の達成方法であって、
a.1型筋緊張性ジストロフィーを有する、またはCUGexp DMPK RNAを有する対象を選択すること、及び
b.実施形態1から131のいずれか1つに記載の化合物または実施形態132に記載の組成物を、前記対象に全身投与すること
を含み、
前記化学修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドが、前記CUGexp DMPK RNAに結合した場合に、前記CUGexp DMPK RNAの優先的な低減を達成する、方法。

0176

実施形態160.1型筋緊張性ジストロフィーを有すること、または核内に保持されるCUGexpDMPKRNAを有することが疑われる対象における、スプライセオパシーの低減方法であって、
実施形態1から131のいずれか1つに記載の化合物または実施形態132に記載の組成物を、前記対象に投与すること
を含み、
実施形態1から131のいずれか1つに記載の化合物または実施形態132に記載の組成物が、前記変異型DMPK RNAに結合した場合に、リボヌクレアーゼを活性化し、それによって、スプライセオパシーを低減させる、方法。

0177

実施形態161.動物における、優先的なCUGexpDMPKRNAの低減、筋強直症の軽減またはスプライセオパシーの低減方法であって、実施形態1から131のいずれか1つに記載の化合物または実施形態132に記載の医薬組成物を前記動物に投与することを含み、前記動物において、前記化合物がDMPKの発現を低減させ、それによって、前記動物において、優先的にCUGexp DMPK RNAを低減させる、筋強直症を軽減させるまたはスプライセオパシーを低減させる、方法。

0178

実施形態162.1型筋緊張性ジストロフィーを有する動物の処置方法であって、
1型筋緊張性ジストロフィーを有する前記動物を特定すること、
治療有効量の、実施形態1から131のいずれか1つに記載の化合物または実施形態132に記載の医薬組成物を前記動物に投与することを含み、
1型筋緊張性ジストロフィーを有する前記動物が処置される、方法。

0179

実施形態163.実施形態1から131のいずれか1つに記載の化合物または実施形態132に記載の医薬組成物を動物に投与することを含み、DMPKの発現が低減される、DMPKの発現の低減方法。

0180

実施形態164.動物においてDM1を処置するのに使用するための、実施形態1から131のいずれか1つに記載の化合物または実施形態132に記載の医薬組成物。

0181

実施形態165.動物において筋強直症を軽減させるのに使用するための、実施形態1から131のいずれか1つに記載の化合物または実施形態132に記載の医薬組成物。

0182

実施形態166.動物においてMBLN依存的スプライセオパシーを低減させるのに使用するための、実施形態1から131のいずれか1つに記載の化合物または実施形態132に記載の医薬組成物。

実施例

0183

前述の概要及び以下の詳細な説明の両方とも例示的且つ説明的なものに過ぎず、請求さ
れる本発明を制限するものではないことを理解されたい。本明細書では、別段の記載がない限り、単数形の使用は複数形を含む。本明細書では、別段の記載がない限り、「または」の使用は「及び/または」を意味する。さらに、用語「含むこと(including)」並びに他の形態、例えば「含む(includes)」及び「含まれる(included)」の使用は、限定的なものではない。さらに、別段の記載がない限り、「要素」または「構成成分」などの用語は、1つのユニットを含む要素及び構成成分と1つを超えるサブユニットを含む要素及び構成成分の両方を包含する。

0184

本明細書で使用されるセクションの見出しは、構成上の目的のためだけであり、記載される主題を制限するものとして解釈されるべきでない。これらに限定されないが、特許、特許出願、記事書籍及び論文を含めた、本出願で引用されるすべての文書または文書の一部分は、本明細書で論じる文書の一部分に関して、及びその全体が、参照により本明細書に明確に組み込まれる。

0185

定義
具体的な定義が与えられない限り、本明細書に記載の分析化学有機合成化学並びに医化学及び薬化学に関連して利用される命名法、及びそれらの手順及び技法は、当技術分野で周知であり、一般に使用されるものである。標準的な技法を化学合成及び化学分析に使用することができる。許容される場合、本明細書の開示の全体を通して言及される、すべての特許、出願、公開出願及び他の刊行物、国立バイオテクノロジー情報センターNCBI)などのデータベースを通して入手可能なGENBANK受託番号及び関連する配列情報並びに他のデータは、本明細書に論じる文書の一部分に関して、及びその全体が、参照により組み込まれる。

0186

別段の指示がない限り、以下の用語は以下の意味を有する。

0187

「2’−O−メトキシエチル」(2’−MOE及び2’−O(CH2)2−OCH3も同様)は、フラノシル環の2’位のO−メトキシエチル修飾を指す。2’−O−メトキシエチル修飾された糖は修飾糖である。

0188

「2’−O−メトキシエチルヌクレオチド」は、2’−O−メトキシエチル修飾された糖部分を含むヌクレオチドを意味する。

0189

「5−メチルシトシン」は、5位に結合したメチル基で修飾されたシトシンを意味する。5−メチルシトシンは修飾核酸塩基である。

0190

「約」は、値の±7%以内を意味する。例えば、「化合物は、DMPKの少なくとも約70%の阻害に影響を与えた」と記載される場合は、DMPKのレベルが63%から77%の範囲内で阻害されることが意味される。

0191

活性医薬剤」は、動物に投与された場合に治療的利益を提供する、医薬組成物中の物質複数可)を意味する。例えば、ある種の実施形態では、DMPKを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドは活性医薬剤である。

0192

「活性標的領域」または「標的領域」は、1種または複数の活性なアンチセンス化合物が標的にする領域を意味する。「活性なアンチセンス化合物」は、標的核酸レベルまたはタンパク質レベルを低減させるアンチセンス化合物を意味する。

0193

「同時に投与される」は、両方の薬理学的効果が同時に患者に発現する任意の様式での、2つの薬剤の共投与を指す。同時投与は、両方の薬剤が、単一の医薬組成物中で、同じ
剤形中で、または同じ投与経路によって投与されることを必要としない。両方の薬剤の効果は、同時に発現する必要はない。効果は、ある一定期間内に重複する必要があるだけで、同一の広がりを持つ必要はない。

0194

「投与すること」は、薬剤を動物に与えることを意味し、これらに限定されないが、医療専門家による投与及び自己投与が挙げられる。

0195

「薬剤」は、動物に投与された場合に、治療的利益を与えることができる活性物質を意味する。「第一の薬剤」は、本発明の治療用化合物を意味する。例えば、第一の薬剤は、DMPKをターゲティングするアンチセンスオリゴヌクレオチドでもよい。「第二の薬剤」は、本発明の第二の治療用化合物(例えば、DMPKをターゲティングする第二のアンチセンスオリゴヌクレオチド)及び/または非DMPK治療用化合物を意味する。

0196

「改善」は、関連する疾患、障害または状態の少なくとも1つの指標徴候または症状を減らすことを指す。指標の重度は、当業者既知主観的または客観的尺度によって決定することができる。

0197

「動物」は、ヒト、またはこれらに限定されないが、マウス、ラットウサギイヌネコブタを含めた非ヒト動物、並びにこれらに限定されないが、サル及びチンパンジーを含めた非ヒト霊長類を指す。

0198

「アンチセンス活性」は、アンチセンス化合物のその標的核酸に対するハイブリダイゼーションに起因し得る、任意の検出可能または測定可能な活性を意味する。ある種の実施形態では、アンチセンス活性は、標的核酸またはそうした標的核酸にコードされるタンパク質の量または発現の低下である。

0199

「アンチセンス化合物」は、水素結合を通じて標的核酸へのハイブリダイゼーションを起こすことができるオリゴマー化合物を意味する。アンチセンス化合物の例としては、一本鎖及び二本鎖の化合物、例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチド、siRNA、shRNA、snoRNA、miRNA及びサテライトリピートが挙げられる。

0200

「アンチセンス阻害」は、アンチセンス化合物の非存在下での標的核酸レベルまたは標的タンパク質レベルと比較して、標的核酸に相補的なアンチセンス化合物の存在下での標的核酸レベルまたは標的タンパク質レベルが低減することを意味する。

0201

「アンチセンスオリゴヌクレオチド」は、標的核酸の対応する領域またはセグメントに対するハイブリダイゼーションを可能にする核酸塩基配列を有する一本鎖オリゴヌクレオチドを意味する。

0202

「二環式糖」は、2つの非ジェミナル炭素環原子架橋によって修飾されたフラノシル環を意味する。二環式糖は修飾糖である。

0203

「二環式核酸」または「BNA」は、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのフラノース部分が、フラノース環の2つの炭素原子を連結し、それによって二環式環系を形成する架橋を含む、ヌクレオシドまたはヌクレオチドを指す。

0204

キャップ構造」または「末端キャップ部分」は、アンチセンス化合物のいずれかの末端に組み込まれた化学修飾を意味する。

0205

化学的異質な領域」は、同じアンチセンス化合物の別の領域と何らかの点で化学的
に異なるアンチセンス化合物の領域を指す。例えば、2’−O−メトキシエチルヌクレオチドを有する領域は、2’−O−メトキシエチル修飾されていないヌクレオチドを有する領域と化学的に異なる。

0206

キメラアンチセンス化合物」は、少なくとも2つの化学的に異質な領域を有するアンチセンス化合物を意味する。

0207

「共投与」は、個体への2つ以上の薬剤の投与を意味する。2つ以上の薬剤は、単一の医薬組成物中に存在してもよいし、別々の医薬組成物中に存在してもよい。2つ以上の薬剤のそれぞれは、同じまたは異なる投与経路を介して投与することができる。共投与は、並行的または逐次的投与を包含する。

0208

相補性」は、第一の核酸と第二の核酸の核酸塩基間対形成に対する能力を意味する。

0209

「連続的な核酸塩基」は、互いに直接隣接する核酸塩基を意味する。

0210

「CUGexpDMPK」は、伸長CUGリピート(CUGexp)を含有する変異型DMPK RNAを意味する。野生型DMPK遺伝子は、5〜37個のCTGリピートを3’非翻訳領域に有する。(例えば筋緊張性ジストロフィーI型患者における)「CUGexp DMPK」では、この数は著しく増し、例えば、50〜3,500を越える範囲である(Harper,Myotonic Dystrophy(Saunders,London,ed.3,2001);Annu.Rev.Neurosci.29:259,2006;EMBO J.19:4439,2000;Curr Opin Neurol.20:572,2007)。

0211

「希釈剤」は、薬理学的活性欠くが、医薬的に必要なまたは望ましい、組成物中の成分を意味する。例えば、注射される組成物中の希釈剤は、液体、例えば生理食塩水でもよい。

0212

「DMPK」は、筋強直性ジストロフィープロテインキナーゼの任意の核酸またはタンパク質を意味する。DMPKは、CUGexp DMPK核酸を含めた変異型DMPKでもよい。

0213

「DMPKの発現」は、DMPKをコードする遺伝子から転写されたmRNAのレベル、またはそのmRNAから翻訳されたタンパク質のレベルを意味する。DMPKの発現は、ノーザンまたはウェスタンブロットなどの当技術分野で既知の方法によって決定することができる。

0214

「DMPK核酸」は、DMPKをコードする任意の核酸を意味する。例えば、ある種の実施形態では、DMPK核酸は、DMPKをコードするDNA配列、(イントロン及びエクソンを含むゲノムDNAを含めた)DMPKをコードするDNAから転写されるRNA配列、並びにDMPKをコードするmRNAまたはmRNA前駆体配列を含む。「DMPK mRNA」は、DMPKタンパク質をコードするmRNAを意味する。

0215

「用量」は、単回投与で、または特定の期間で与えられる、医薬剤の特定の量を意味する。ある種の実施形態では、用量は、1、2またそれ以上のボーラス錠剤、または注射で投与することができる。例えば、皮下投与が所望されるある種の実施形態では、所望の用量は、単回の注射に容易に収容されない容量を必要とするので、所望の用量を達成するのに2以上の注射を使用することができる。ある種の実施形態では、医薬剤は、注入によ
って、長期間にわたってまたは持続的に投与される。用量は、時間、日、週または月あたりの医薬剤の量として記載され得る。

0216

「有効量」または「治療有効量」は、薬剤を必要としている個体において所望の生理的転帰を実現するのに十分である、活性医薬剤の量を意味する。有効量は、処置される個体の健康及び身体状態、処置される個体の分類群、組成物の製剤、個体の医学的状態の評価並びに他の関連する因子に応じて、個体の間で変動し得る。

0217

「完全に相補的」または「100%相補的」は、第一の核酸の核酸塩基配列の各核酸塩基が、第二の核酸の第二の核酸塩基配列中に相補的核酸塩基を有することを意味する。ある種の実施形態では、第一の核酸はアンチセンス化合物であり、標的核酸が第二の核酸である。

0218

ギャップマー」は、RNaseHによる切断を支援する複数のヌクレオシドを有する内部領域が、1つまたは複数のヌクレオシドを有する外部領域間に位置し、内部領域を構成するヌクレオシドが、外部領域を構成するヌクレオシド(複数可)と化学的に異なる、キメラアンチセンス化合物を意味する。内部領域は、「ギャップセグメント」と言うことができ、外部領域は「ウイングセグメント」と言うことができる。

0219

「拡大ギャップ」は、1つから6つのヌクレオシドを有する5’及び3’ウイングセグメントの間に位置し、且つそれらに直接隣接する12個以上の連続的な2’−デオキシリボヌクレオシドのギャップセグメントを有するキメラアンチセンス化合物を意味する。

0220

「ハイブリダイゼーション」は、相補的核酸分子アニーリングを意味する。ある種の実施形態では、相補的核酸分子としては、アンチセンス化合物及び標的核酸が挙げられる。

0221

「1型筋緊張性ジストロフィーを有する動物を特定する」は、1型筋緊張性ジストロフィーの障害もしくは状態と診断された動物を特定すること、または1型筋緊張性ジストロフィーの障害または状態になりやすい動物を特定することを意味する。例えば、家族歴がある個体は、1型筋緊張性ジストロフィーの障害または状態になりやすい可能性がある。そうした特定は、個体の病歴及び標準的な臨床的検査または評価を調べることを含めた、任意の方法によって達成することができる。

0222

「直接隣接する」は、直接隣接する要素間に介在性の要素がないことを意味する。

0223

「個体」は、処置または療法について選択されたヒトまたは非ヒト動物を意味する。

0224

「ヌクレオシド間結合」は、ヌクレオシド間の化学結合を指す。

0225

「連結したヌクレオシド」は、ヌクレオシド間結合によって結合または連結している、隣接ヌクレオシドを意味する。

0226

ミスマッチ」または「非相補的核酸塩基」は、第一の核酸の核酸塩基が、第二の核酸または標的核酸の対応する核酸塩基と対形成できない場合を指す。

0227

「修飾ヌクレオシド間結合」は、天然に存在するヌクレオシド間結合(すなわち、ホスホジエステルヌクレオシド間結合)からの置換または任意の変化を指す。

0228

「修飾核酸塩基」は、アデニン、シトシン、グアニンチミジンまたはウラシル以外の任意の核酸塩基を指す。「非修飾核酸塩基」は、プリン塩基のアデニン(A)及びグアニ
ン(G)、並びにピリミジン塩基チミン(T)、シトシン(C)及びウラシル(U)を意味する。

0229

修飾ヌクレオチド」は、独立に、修飾糖部分、修飾ヌクレオシド間結合または修飾核酸塩基を有するヌクレオチドを意味する。「修飾ヌクレオシド」は、独立に、修飾糖部分または修飾核酸塩基を有するヌクレオシドを意味する。

0230

「修飾オリゴヌクレオチド」は、少なくとも1つの修飾ヌクレオシド及び/または修飾ヌクレオシド間結合を含むオリゴヌクレオチドを意味する。

0231

「修飾糖」は、天然糖部分からの置換または変化を指す。修飾糖としては、置換糖部分及び代用糖部分が挙げられる。

0232

モチーフ」は、アンチセンス化合物中の化学的に異質な領域のパターンを意味する。

0233

「筋強直症」は、随意収縮または電気刺激後の異常に遅い筋肉弛緩を意味する。

0234

「核内リボヌクレアーゼ」は、核内で見られるリボヌクレアーゼを意味する。核内リボヌクレアーゼとしては、これらに限定されないが、RNaseH1及びRNase H2を含めたRNase H、二本鎖RNaseドローシャ並びに他の二本鎖RNaseが挙げられる。

0235

「天然に存在するヌクレオシド間結合」は、3’−5’ホスホジエステル結合を意味する。

0236

「天然糖部分」は、DNA(2’−H)またはRNA(2’−OH)中に見られる糖を意味する。

0237

「核酸」は、モノマーのヌクレオチドから成る分子を指す。核酸としては、リボ核酸(RNA)、デオキシリボ核酸(DNA)、一本鎖核酸二本鎖核酸低分子干渉リボ核酸(siRNA)及びマイクロRNA(miRNA)が挙げられる。核酸は、これらの要素の組み合わせを単一分子中に含むこともできる。

0238

「核酸塩基」は、別の核酸の塩基と対形成することができる複素環部分を意味する。

0239

「核酸塩基配列」は、任意の糖結合または核酸塩基修飾と無関係の、連続的な核酸塩基の順序を意味する。

0240

「ヌクレオシド」は、糖に連結した核酸塩基を意味する。ある種の実施形態では、ヌクレオシドはリン酸基に連結している。

0241

「ヌクレオシド模倣物」としては、オリゴマー化合物の1つまたは複数の位置で糖または糖及び塩基並びに必ずしも必要ではないが結合を置き換えるのに使用される構造体、例えば、モルホリノシクロヘキセニルシクロヘキシルテトラヒドロピラニルビシクロまたはトリシクロ糖模倣物、例えば、非フラノース糖ユニットを有するヌクレオシド模倣物などが挙げられる。

0242

「ヌクレオチド」は、ヌクレオシドの糖部分と共有結合したリン酸基を有するヌクレオシドを意味する。

0243

ヌクレオチド模倣物」としては、オリゴマー化合物の1つまたは複数の位置でヌクレオシド及び結合を置き換えるのに使用される構造体、例えば、ペプチド核酸またはモルホリノ(−N(H)−C(=O)−O−または他の非ホスホジエステル結合によって連結したモルホリノ)などが挙げられる。

0244

「オリゴマー化合物」または「オリゴマー」は、核酸分子の少なくとも一領域にハイブリダイズすることができる、連結モノマーサブユニットのポリマーを意味する。

0245

「オリゴヌクレオチド」は、各ヌクレオシド及び各ヌクレオシド間結合が、互いに独立して、修飾されていても修飾されていなくてもよい、連結したヌクレオシドのポリマーを意味する。

0246

「非経口投与」は、注射または注入を介する投与を意味する。非経口投与としては、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、動脈内投与、腹腔内投与または頭蓋内投与、例えば、髄腔内または脳室内投与が挙げられる。投与は、持続的または長期的でもよいし、短期的または断続的でもよい。

0247

ペプチド」は、アミド結合によって少なくとも2つのアミノ酸を連結することにより形成される分子を意味する。ペプチドは、ポリペプチド及びタンパク質を指す。

0248

「医薬組成物」は、個体への投与に適した物質の混合物を意味する。例えば、医薬組成物は1種または複数の活性薬剤及び滅菌水溶液を含むことができる。

0249

「医薬的に許容可能な塩」は、アンチセンス化合物の生理学的及び医薬的に許容可能な塩、すなわち、親オリゴヌクレオチドの所望の生物活性を保持し、望ましくない毒性効果をそれに与えない塩を意味する。

0250

ホスホロチオエート結合」は、非架橋酸素原子の1つを硫黄原子で置き換えることによってホスホジエステル結合が修飾される、ヌクレオシド間の結合を意味する。ホスホロチオエート結合は、修飾ヌクレオシド間結合である。

0251

「部分」は、核酸の定められた数の連続的な(すなわち連結した)核酸塩基を意味する。ある種の実施形態では、部分は、標的核酸の定められた数の連続的な核酸塩基である。ある種の実施形態では、部分は、アンチセンス化合物の定められた数の連続的な核酸塩基である。

0252

「優先的にCUGexpDMPKRNAを低減させる」は、正常なDMPKアレルからのRNA転写産物と比較した際の、CUGexp DMPKアレルからのRNA転写産物の優先的な低減を指す。

0253

「予防する」は、数分から無期限の期間にわたって、疾患、障害または状態の発症または発生を遅延させるかまたは未然に防ぐことを指す。予防するは、疾患、障害または状態を発生する危険性を低減させることも意味する。

0254

プロドラッグ」は、内在性酵素もしくは他の化学物質または条件の作用によって、体またはその細胞内で活性型に変換される不活性型で調製される治療剤を意味する。

0255

副作用」は、所望の効果以外の、処置に起因し得る生理応答を意味する。ある種の実施形態では、副作用としては、注射部位反応、肝機能検査の異常、腎機能異常、肝毒性腎毒性中枢神経系異常、ミオパシー及び倦怠が挙げられる。例えば、血清中アミノ
ランスフェラーゼレベルの上昇は、肝毒性または肝機能異常を示し得る。例えば、ビリルビンの上昇は、肝毒性または肝機能異常を示し得る。

0256

「一本鎖オリゴヌクレオチド」は、相補鎖とハイブリダイズしていないオリゴヌクレオチドを意味する。

0257

「特異的にハイブリダイズ可能」は、所望の効果を誘導するのに十分な相補性度をアンチセンスオリゴヌクレオチドと標的核酸の間に有し、一方で、特異的結合が所望される条件下、すなわち、インビボアッセイ及び治療的処置の場合の生理的条件下で、非標的核酸に対して最少の効果しか呈さない、または全く効果を示さないアンチセンス化合物を指す。

0258

「スプライセオパシー」は、特定組織において変化したスプライス産物の発現につながる、1つまたは複数のRNAの選択的スプライシングの変化を意味する。

0259

「皮下投与」は、皮膚の真下の投与を意味する。

0260

「置換糖部分」は、RNAまたはDNAの天然糖以外のフラノシルを意味する。

0261

「糖」または「糖部分」は、天然糖部分または修飾糖を意味する。

0262

「糖代用物」は、上位概念語の「ヌクレオシド模倣物」と少し重複するが、糖ユニット(フラノース環)のみの置き換えを示すことが意図される。糖代用物は、ヌクレオシドの天然に存在する糖部分を置き換えることができ、その結果、得られたヌクレオシドサブユニットは、互いに連結して、及び/または他のヌクレオシドと連結して、相補的オリゴマー化合物とハイブリダイズすることができるオリゴマー化合物を形成することができる。そうした構造体は、フラノシルと異なる数の原子を含む環(例えば、4、6もしくは7員環);非酸素原子(例えば、炭素硫黄もしくは窒素)とのフラノシルの酸素の置き換え;または原子数の変化と酸素の置き換えの両方を含む。そうした構造体は、置換糖部分に関して記載されたものに対応する置換を含むこともできる(例えば、さらなる置換基を任意に含む6員の炭素環式二環式糖代用物)。糖代用物は、より複雑な糖の置き換えも含む(例えば、非環系のペプチド核酸)。糖代用物としては、これらに限定されないが、モルホリノ、シクロヘキセニル及びシクロヘキシトールが挙げられる。

0263

「ターゲティングする」または「標的とする」は、標的核酸に特異的にハイブリダイズし、所望の効果を誘導するアンチセンス化合物の設計及び選択の過程を意味する。

0264

「標的核酸」、「標的RNA」及び「標的RNA転写産物」はすべて、アンチセンス化合物が標的とすることができる核酸を指す。ある種の実施形態では、標的核酸はDMPK核酸の領域を含む。

0265

標的セグメント」は、アンチセンス化合物が標的とする、標的核酸のヌクレオチド配列を意味する。「5’標的部位」は、標的セグメントの最も5’側のヌクレオチドを指す。「3’標的部位」は、標的セグメントの最も3’側のヌクレオチドを指す。

0266

「治療有効量」は、個体に治療的利益を与える薬剤量を意味する。

0267

「処置する」は、疾患、障害または状態の変化または向上をもたらすために、医薬組成物を投与することを指す。

0268

「1型筋緊張性ジストロフィー」または「DM1」は、DMPKにおける非コードのCTGリピートの伸長に引き起こされる常染色体優性障害を意味する。この変異は、RNA占有、すなわち伸長CUGリピート(CUGexp)含有RNAの発現が細胞機能障害を誘導した過程につながる。CUGexp域は、RNA結合タンパク質と相互作用し、変異転写産物を核内フォーカスに保持させる。このRNAの毒性は、RNA結合タンパク質の隔離及びシグナル伝達経路の活性化に起因する。

0269

「非修飾ヌクレオチド」は、天然に存在する核酸塩基、糖部分及びヌクレオシド間結合から成るヌクレオチドを意味する。ある種の実施形態では、非修飾ヌクレオチドはRNAヌクレオチド(すなわちβ−D−リボヌクレオシド)またはDNAヌクレオチド(すなわちβ−D−デオキシリボヌクレオシド)である。

0270

ある種の実施形態
ある種の実施形態は、DMPKの発現を阻害するための方法、化合物及び組成物を提供する。

0271

ある種の実施形態は、DMPKをターゲティングする修飾オリゴヌクレオチドを含有する化合物を動物に投与することを含む、動物においてDMPKの発現を低減させる方法を提供する。

0272

ある種の実施形態は、動物において、優先的にCUGexpDMPKRNAを低減させる、筋強直症を軽減させるまたはスプライセオパシーを低減させる方法であって、DMPKを標的とする修飾オリゴヌクレオチドを含有する化合物を動物に投与することを含み、修飾オリゴヌクレオチドが、動物において、優先的にCUGexp DMPK RNAを低減させる、筋強直症を軽減させるまたはスプライセオパシーを低減させる方法を提供する。

0273

ある種の実施形態は、病原性のある転写産物の切断を導くことによってRNA占有を妨げるために、アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与する方法を提供する。

0274

ある種の実施形態は、Serca1のスプライセオパシーを低減させる方法を提供する。ある種の実施形態では、本明細書で提供される方法は、エクソン22の包含をもたらす。ある種の実施形態では、前脛骨筋腓腹筋及び四頭筋において矯正的スプライシングが生じる。

0275

ある種の実施形態は、m−Titinのスプライセオパシーを低減させる方法を提供する。ある種の実施形態では、本明細書で提供される方法は、エクソン5の包含をもたらす。ある種の実施形態では、前脛骨筋、腓腹筋及び四頭筋において矯正的スプライシングが生じる。

0276

ある種の実施形態は、Clcn1のスプライセオパシーを低減させる方法を提供する。ある種の実施形態では、本明細書で提供される方法は、エクソン7aの包含をもたらす。ある種の実施形態では、前脛骨筋、腓腹筋及び四頭筋において矯正的スプライシングが生じる。

0277

ある種の実施形態は、Zaspのスプライセオパシーを低減させる方法を提供する。ある種の実施形態では、本明細書で提供される方法は、エクソン11の包含をもたらす。ある種の実施形態では、前脛骨筋、腓腹筋及び四頭筋において矯正的スプライシングが生じる。

0278

ある種の実施形態は、1型筋緊張性ジストロフィーを有する動物の処置方法であって、以下を含む方法を提供する:a)1型筋緊張性ジストロフィーを有する前記動物を特定すること、及びb)治療有効量の、DMPKを標的とする修飾オリゴヌクレオチドを含有する化合物を、前記動物に投与すること。ある種の実施形態では、動物に投与される治療有効量の化合物は、動物において、優先的にCUGexp DMPK RNAを低減させる、筋強直症を軽減させるまたはスプライセオパシーを低減させる。

0279

ある種の実施形態は、CUGexpDMPKRNAの優先的な低減の達成方法であって、1型筋緊張性ジストロフィーを有すること、またはCUGexp DMPK RNAを有することが疑われる対象に、前記CUGexp DMPK RNAの非リピート領域に相補的な修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む方法を提供する。修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドは、前記CUGexp DMPK RNAに結合した場合に、CUGexp DMPK RNAの優先的な低減を達成する。

0280

ある種の実施形態は、CUGexpDMPKRNAの優先的な低減の達成方法であって、1型筋緊張性ジストロフィーを有する、またはCUGexp DMPK RNAを有する対象を選択すること、及び前記CUGexp DMPK RNAの非リピート領域に相補的な修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドを前記対象に投与することを含む方法を提供する。修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドは、CUGexp DMPK RNAに結合した場合に、リボヌクレアーゼまたは核内リボヌクレアーゼを活性化し、それによって、核内のCUGexp DMPK RNAの優先的な低減を達成する。

0281

ある種の実施形態は、CUGexpDMPKRNAの優先的な低減の達成方法であって、1型筋緊張性ジストロフィーを有する、または変異型もしくはCUGexp DMPK RNAを有する対象を選択すること、及び前記CUGexp DMPK RNAの非リピート領域に相補的な修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドを前記対象に全身投与することを含む方法を提供する。修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドは、変異型またはCUGexp DMPK RNAに結合した場合に、変異型またはCUGexp DMPK
RNAの優先的な低減を達成する。

0282

ある種の実施形態は、それを必要とする対象において筋強直症を軽減させる方法を提供する。この方法は、DMPKRNAの非リピート領域に相補的な修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドを対象に投与することを含み、修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドは、DMPK RNAに結合した場合に、リボヌクレアーゼまたは核内リボヌクレアーゼを活性化し、それによって、筋強直症を軽減させる。ある種の実施形態では、対象は、1型筋緊張性ジストロフィーを有するか、有する疑いがあり、または変異型DMPK RNAもしくはCUGexp DMPK RNAを有するか、有する疑いがある。ある種の実施形態では、DMPK RNAは核内に保持される。

0283

ある種の実施形態は、それを必要とする対象における、スプライセオパシーの低減方法を提供する。この方法は、DMPKRNAの非リピート領域に相補的な修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドを対象に投与することを含み、修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドは、DMPK RNAに結合した場合に、リボヌクレアーゼまたは核内リボヌクレアーゼを活性化し、それによって、スプライセオパシーを低減させる。ある種の実施形態では、対象は、1型筋緊張性ジストロフィーを有するか、有する疑いがあり、または核内に保持されるCUGexp DMPK RNAを有するか、有する疑いがある。ある種の実施形態では、DMPK RNAは核内に保持される。ある種の実施形態では、スプライセオパシーはMBNL依存的スプライセオパシーである。

0284

ある種の実施形態では、方法の修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドはキメラである。
ある種の実施形態では、方法の修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドはギャップマーである。

0285

本明細書で提供される方法のある種の実施形態では、投与は皮下である。ある種の実施形態では、投与は静脈内である。

0286

ある種の実施形態では、方法の修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドは、DMPKRNAの非リピート領域内の非コード配列を標的とする。ある種の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、変異型DMPK RNAのコード領域、イントロン、5’UTRまたは3’UTRを標的とする。

0287

本明細書で提供される方法のある種の実施形態では、核内リボヌクレアーゼはRNaseH1である。

0288

方法のある種の実施形態では、DMPKRNAは筋組織で低減される。ある種の実施形態では、変異型DMPK RNACUGexp DMPK RNAが優先的に低減される。

0289

ある種の実施形態では、DMPKは、GenBank受託番号NM_001081560.1に記載の配列(配列番号1として本明細書に組み込まれる)を有する。ある種の実施形態では、DMPKは、ヌクレオチド18540696から18555106までトランケートされたGenBank受託番号NT_011109.15に記載の配列(配列番号2として本明細書に組み込まれる)を有する。ある種の実施形態では、DMPKは、ヌクレオチド16666001から16681000までトランケートされたGenBank受託番号NT_039413.7に記載の配列(配列番号3として本明細書に組み込まれる)を有する。ある種の実施形態では、DMPKは、GenBank受託番号NM_032418.1に記載の配列(配列番号4として本明細書に組み込まれる)を有する。ある種の実施形態では、DMPKは、GenBank受託番号AI007148.1に記載の配列(配列番号5として本明細書に組み込まれる)を有する。ある種の実施形態では、DMPKは、GenBank受託番号AI304033.1に記載の配列(配列番号6として本明細書に組み込まれる)を有する。ある種の実施形態では、DMPKは、GenBank受託番号BC024150.1に記載の配列(配列番号7として本明細書に組み込まれる)を有する。ある種の実施形態では、DMPKは、GenBank受託番号BC056615.1に記載の配列(配列番号8として本明細書に組み込まれる)を有する。ある種の実施形態では、DMPKは、GenBank受託番号BC075715.1に記載の配列(配列番号9として本明細書に組み込まれる)を有する。ある種の実施形態では、DMPKは、GenBank受託番号BU519245.1に記載の配列(配列番号10として本明細書に組み込まれる)を有する。ある種の実施形態では、DMPKは、GenBank受託番号CB247909.1に記載の配列(配列番号11として本明細書に組み込まれる)を有する。ある種の実施形態では、DMPKは、GenBank受託番号CX208906.1に記載の配列(配列番号12として本明細書に組み込まれる)を有する。ある種の実施形態では、DMPKは、GenBank受託番号CX732022.1に記載の配列(配列番号13として本明細書に組み込まれる)を有する。ある種の実施形態では、DMPKは、GenBank受託番号S60315.1に記載の配列(配列番号14として本明細書に組み込まれる)を有する。ある種の実施形態では、DMPKは、GenBank受託番号S60316.1に記載の配列(配列番号15として本明細書に組み込まれる)を有する。ある種の実施形態では、DMPKは、GenBank受託番号NM_001081562.1に記載の配列(配列番号16として本明細書に組み込まれる)を有する。ある種の実施形態では、DMPKは、GenBank受託番号NM_001100.3に記載の配列(配列番号17として本明細書に組み込まれる)を有する。

0290

ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号23、24、25、26、27、28、29、30、31、32または33〜874のいずれか1つに記載される核酸塩基配列の少なくとも8個の連続的な核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する。ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号23、24、25、26、27、28、29、30、31、32または33〜874のいずれか1つに記載される核酸塩基配列の少なくとも9、少なくとも10または少なくとも11個の連続的な核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する。

0291

ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号23、24、25、26、27、28、29、30、31、32または33〜874のいずれか1つに記載される核酸塩基配列の少なくとも12個の連続的な核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する。ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号23、24、25、26、27、28、29、30、31、32または33〜874のいずれか1つに記載される核酸塩基配列の少なくとも13または少なくとも14個の連続的な核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する。

0292

ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号23、24、25、26、27、28、29、30、31、32または33〜874のいずれか1つに記載される核酸塩基配列の少なくとも15個の連続的な核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する。ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号23、24、25、26、27、28、29、30、31、32または33〜874のいずれか1つに記載される核酸塩基配列の少なくとも16個の連続的な核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する。

0293

ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号24、25、27または28のいずれか1つに記載される核酸塩基配列の少なくとも17個の連続的な核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する。

0294

ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号24または25のいずれか1つに記載される核酸塩基配列の少なくとも18個の連続的な核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する。ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号24または25のいずれか1つに記載される核酸塩基配列の少なくとも19個の連続的な核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する。

0295

ある種の実施形態では、本明細書で提供される修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号1の以下の領域のいずれか1つを標的とする:1343〜1368、1317〜1366、2748〜2791、2155〜2208、2748〜2791、730〜748、528〜547、531〜567、636〜697、1311〜1331、1314〜1339、1446〜1475、1635〜1670、1610〜1638、1457〜1486、2773〜1788、931〜948、934〜949、937〜952、942〜957、937〜957、943〜958、937〜953、1346〜1363、1346〜1361、1347〜1363、2162〜2179、2492〜2508、2696〜2717、及び2683〜2703。ある種の実施形態では、本明細書で提供される修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号1の以下の領域のいずれか1つを標的とする:2773〜2788、1343〜1358及び1344〜1359。

0296

ある種の実施形態では、本明細書で提供される修飾オリゴヌクレオチドは、標的領域に対して相補的な少なくとも8個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有する。ある種の実施形態では、本明細書で提供される修飾オリゴヌクレオチドは、標的領域に対して相補的な少なくとも8個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を
含む核酸塩基配列を有し、標的領域は、配列番号1の核酸塩基1343〜1368、1317〜1366、2748〜2791、2155〜2208、2748〜2791、730〜748、528〜547、531〜567、636〜697、1311〜1331、1314〜1339、1446〜1475、1635〜1670、1610〜1638、1457〜1486、2773〜1788、931〜948、934〜949、937〜952、942〜957、937〜957、943〜958、937〜953、1346〜1363、1346〜1361、1347〜1363、2162〜2179、2492〜2508、2696〜2717または2683〜2703を標的とする。ある種の実施形態では、本明細書で提供される修飾オリゴヌクレオチドは、標的領域に対して相補的な少なくとも8個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有し、標的領域は、配列番号1の核酸塩基2773〜2788、1343〜1358または1344〜1359を標的とする。

0297

ある種の実施形態では、本明細書で提供される修飾オリゴヌクレオチドは、標的領域に対して相補的な少なくとも10個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有する。ある種の実施形態では、本明細書で提供される修飾オリゴヌクレオチドは、標的領域に対して相補的な少なくとも10個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有し、標的領域は、配列番号1の核酸塩基1343〜1368、1317〜1366、2748〜2791、2155〜2208、2748〜2791、730〜748、528〜547、531〜567、636〜697、1311〜1331、1314〜1339、1446〜1475、1635〜1670、1610〜1638、1457〜1486、2773〜1788、931〜948、934〜949、937〜952、942〜957、937〜957、943〜958、937〜953、1346〜1363、1346〜1361、1347〜1363、2162〜2179、2492〜2508、2696〜2717または2683〜2703を標的とする。ある種の実施形態では、本明細書で提供される修飾オリゴヌクレオチドは、標的領域に対して相補的な少なくとも10個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有し、標的領域は、配列番号1の核酸塩基2773〜2788、1343〜1358または1344〜1359を標的とする。

0298

ある種の実施形態では、本明細書で提供される修飾オリゴヌクレオチドは、標的領域に対して相補的な少なくとも12個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有する。ある種の実施形態では、本明細書で提供される修飾オリゴヌクレオチドは、標的領域に対して相補的な少なくとも12個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有し、標的領域は、配列番号1の核酸塩基1343〜1368、1317〜1366、2748〜2791、2155〜2208、2748〜2791、730〜748、528〜547、531〜567、636〜697、1311〜1331、1314〜1339、1446〜1475、1635〜1670、1610〜1638、1457〜1486、2773〜1788、931〜948、934〜949、937〜952、942〜957、937〜957、943〜958、937〜953、1346〜1363、1346〜1361、1347〜1363、2162〜2179、2492〜2508、2696〜2717または2683〜2703を標的とする。ある種の実施形態では、本明細書で提供される修飾オリゴヌクレオチドは、標的領域に対して相補的な少なくとも12個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有し、標的領域は、配列番号1の核酸塩基2773〜2788、1343〜1358または1344〜1359を標的とする。

0299

ある種の実施形態では、本明細書で提供される修飾オリゴヌクレオチドは、標的領域に対して相補的な少なくとも14個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有する。ある種の実施形態では、本明細書で提供される修飾オリゴヌクレオチド
は、標的領域に対して相補的な少なくとも14個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有し、標的領域は、配列番号1の核酸塩基1343〜1368、1317〜1366、2748〜2791、2155〜2208、2748〜2791、730〜748、528〜547、531〜567、636〜697、1311〜1331、1314〜1339、1446〜1475、1635〜1670、1610〜1638、1457〜1486、2773〜1788、931〜948、934〜949、937〜952、942〜957、937〜957、943〜958、937〜953、1346〜1363、1346〜1361、1347〜1363、2162〜2179、2492〜2508、2696〜2717または2683〜2703を標的とする。ある種の実施形態では、本明細書で提供される修飾オリゴヌクレオチドは、標的領域に対して相補的な少なくとも14個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有し、標的領域は、配列番号1の核酸塩基2773〜2788、1343〜1358または1344〜1359を標的とする。

0300

ある種の実施形態では、本明細書で提供される修飾オリゴヌクレオチドは、標的領域に対して相補的な少なくとも16個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有する。ある種の実施形態では、本明細書で提供される修飾オリゴヌクレオチドは、標的領域に対して相補的な少なくとも16個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列有し、標的領域は、配列番号1の核酸塩基1343〜1368、1317〜1366、2748〜2791、2155〜2208、2748〜2791、730〜748、528〜547、531〜567、636〜697、1311〜1331、1314〜1339、1446〜1475、1635〜1670、1610〜1638、1457〜1486、2773〜1788、931〜948、934〜949、937〜952、942〜957、937〜957、943〜958、937〜953、1346〜1363、1346〜1361、1347〜1363、2162〜2179、2492〜2508、2696〜2717または2683〜2703を標的とする。ある種の実施形態では、本明細書で提供される修飾オリゴヌクレオチドは、標的領域に対して相補的な少なくとも16個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列有し、標的領域は、配列番号1の核酸塩基2773〜2788、1343〜1358または1344〜1359を標的とする。

0301

ある種の実施形態では、本明細書で提供される修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号2の以下の領域のいずれか1つを標的とする:10195〜10294、13553〜13572、13748〜13767、13455〜13475、13628〜13657、13735〜13760、13746〜13905、13836〜13851、13553〜13568、13563〜13578、13624〜13639、13686〜13701、13760〜13775、13763〜13779、13765〜13780、2580〜2595、6446〜6461、11099〜11115、11082〜11099、1974〜1993、4435〜4456、6035〜6052、6360〜6385、6445〜6468、6807〜6824、6789〜6806及び6596〜6615。ある種の実施形態では、本明細書で提供される修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号2の以下の領域のいずれか1つを標的とする:13836〜13831、8603〜8618及び8604〜8619。

0302

ある種の実施形態では、本明細書で提供される修飾オリゴヌクレオチドは、標的領域に対して相補的な少なくとも8個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有する。ある種の実施形態では、本明細書で提供される修飾オリゴヌクレオチドは、標的領域に対して相補的な少なくとも8個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有し、標的領域は、配列番号2の核酸塩基10195〜10294、13553〜13572、13748〜13767、13455〜13475、1362
8〜13657、13735〜13760、13746〜13905、13836〜13851、13553〜13568、13563〜13578、13624〜13639、13686〜13701、13760〜13775、13763〜13779、13765〜13780、2580〜2595、6446〜6461、11099〜11115、11082〜11099、1974〜1993、4435〜4456、6035〜6052、6360〜6385、6445〜6468、6807〜6824、6789〜6806または6596〜6615を標的とする。ある種の実施形態では、本明細書で提供される修飾オリゴヌクレオチドは、標的領域に対して相補的な少なくとも8個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有し、標的領域は、配列番号2の核酸塩基13836〜13831、8603〜8618または8604〜8619を標的とする。

0303

ある種の実施形態では、本明細書で提供される修飾オリゴヌクレオチドは、標的領域に対して相補的な少なくとも10個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有する。ある種の実施形態では、本明細書で提供される修飾オリゴヌクレオチドは、標的領域に対して相補的な少なくとも10個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有し、標的領域は、配列番号2の核酸塩基10195〜10294、13553〜13572、13748〜13767、13455〜13475、13628〜13657、13735〜13760、13746〜13905、13836〜13851、13553〜13568、13563〜13578、13624〜13639、13686〜13701、13760〜13775、13763〜13779、13765〜13780、2580〜2595、6446〜6461、11099〜11115、11082〜11099、1974〜1993、4435〜4456、6035〜6052、6360〜6385、6445〜6468、6807〜6824、6789〜6806または6596〜6615を標的とする。ある種の実施形態では、本明細書で提供される修飾オリゴヌクレオチドは、標的領域に対して相補的な少なくとも10個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有し、標的領域は、配列番号2の核酸塩基13836〜13831、8603〜8618または8604〜8619を標的とする。

0304

ある種の実施形態では、本明細書で提供される修飾オリゴヌクレオチドは、標的領域に対して相補的な少なくとも12個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有する。ある種の実施形態では、本明細書で提供される修飾オリゴヌクレオチドは、標的領域に対して相補的な少なくとも12個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有し、標的領域は、配列番号2の核酸塩基10195〜10294、13553〜13572、13748〜13767、13455〜13475、13628〜13657、13735〜13760、13746〜13905、13836〜13851、13553〜13568、13563〜13578、13624〜13639、13686〜13701、13760〜13775、13763〜13779、13765〜13780、2580〜2595、6446〜6461、11099〜11115、11082〜11099、1974〜1993、4435〜4456、6035〜6052、6360〜6385、6445〜6468、6807〜6824、6789〜6806または6596〜6615を標的とする。ある種の実施形態では、本明細書で提供される修飾オリゴヌクレオチドは、標的領域に対して相補的な少なくとも12個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有し、標的領域は、配列番号2の核酸塩基13836〜13831、8603〜8618または8604〜8619を標的とする。

0305

ある種の実施形態では、本明細書で提供される修飾オリゴヌクレオチドは、標的領域に対して相補的な少なくとも14個の連続的な核酸塩基含有する相補的領域を含む核酸塩基
配列を有する。ある種の実施形態では、本明細書で提供される修飾オリゴヌクレオチドは、標的領域に対して相補的な少なくとも14個の連続的な核酸塩基含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有し、標的領域は、配列番号2の核酸塩基10195〜10294、13553〜13572、13748〜13767、13455〜13475、13628〜13657、13735〜13760、13746〜13905、13836〜13851、13553〜13568、13563〜13578、13624〜13639、13686〜13701、13760〜13775、13763〜13779、13765〜13780、2580〜2595、6446〜6461、11099〜11115、11082〜11099、1974〜1993、4435〜4456、6035〜6052、6360〜6385、6445〜6468、6807〜6824、6789〜6806または6596〜6615を標的とする。ある種の実施形態では、本明細書で提供される修飾オリゴヌクレオチドは、標的領域に対して相補的な少なくとも14個の連続的な核酸塩基含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有し、標的領域は、配列番号2の核酸塩基13836〜13831、8603〜8618または8604〜8619を標的とする。

0306

ある種の実施形態では、本明細書で提供される修飾オリゴヌクレオチドは、標的領域に対して相補的な少なくとも16個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有する。ある種の実施形態では、本明細書で提供される修飾オリゴヌクレオチドは、標的領域に対して相補的な少なくとも16個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有し、標的領域は、配列番号2の核酸塩基10195〜10294、13553〜13572、13748〜13767、13455〜13475、13628〜13657、13735〜13760、13746〜13905、13836〜13851、13553〜13568、13563〜13578、13624〜13639、13686〜13701、13760〜13775、13763〜13779、13765〜13780、2580〜2595、6446〜6461、11099〜11115、11082〜11099、1974〜1993、4435〜4456、6035〜6052、6360〜6385、6445〜6468、6807〜6824、6789〜6806または6596〜6615を標的とする。ある種の実施形態では、本明細書で提供される修飾オリゴヌクレオチドは、標的領域に対して相補的な少なくとも16個の連続的な核酸塩基を含有する相補的領域を含む核酸塩基配列を有し、標的領域は、配列番号2の核酸塩基13836〜13831、8603〜8618または8604〜8619を標的とする。

0307

ある種の実施形態では、動物はヒトである。

0308

ある種の実施形態では、本発明の化合物または組成物は第一の薬剤と呼ばれ、本発明の方法は、第二の薬剤を投与することをさらに含む。ある種の実施形態では、第一の薬剤及び第二の薬剤は共投与される。ある種の実施形態では、第一の薬剤及び第二の薬剤は逐次または同時に共投与される。

0309

ある種の実施形態では、投与は非経口投与を含む。

0310

ある種の実施形態では、化合物は一本鎖の修飾オリゴヌクレオチドである。ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、前記修飾オリゴヌクレオチドの全体にわたって測定した場合に、配列番号1〜19いずれか1つに対して少なくとも95%相補的である。ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、前記修飾オリゴヌクレオチドの全体にわたって測定した場合に、配列番号1〜19いずれか1つに対して100%相補的である。ある種の実施形態では、化合物は一本鎖の修飾オリゴヌクレオチドである。ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列
は、前記修飾オリゴヌクレオチドの全体にわたって測定した場合に、配列番号1のいずれか1つに対して少なくとも95%相補的である。ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、前記修飾オリゴヌクレオチドの全体にわたって測定した場合に、配列番号1のいずれか1つに対して100%相補的である。

0311

ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、前記修飾オリゴヌクレオチドの全体にわたって測定した場合に、配列番号1のいずれか1つに対して少なくとも90%相補的である。ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、前記修飾オリゴヌクレオチドの全体にわたって測定した場合に、配列番号1のいずれか1つに対して85%相補的である。

0312

ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、前記修飾オリゴヌクレオチドの全体にわたって測定した場合に、配列番号2のいずれか1つに対して少なくとも90%相補的である。ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、前記修飾オリゴヌクレオチドの全体にわたって測定した場合に、配列番号2のいずれか1つに対して85%相補的である。

0313

ある種の実施形態では、前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも1つのヌクレオシド間結合は、修飾ヌクレオシド間結合である。ある種の実施形態では、各ヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。

0314

ある種の実施形態では、前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも1つのヌクレオシドは修飾糖を含む。ある種の実施形態では、少なくとも1つの修飾糖は二環式糖である。ある種の実施形態では、少なくとも1つの修飾糖は、2’−O−メトキシエチルまたは4’−(CH2)n−O−2’架橋(式中、nは1または2である)を含む。

0315

ある種の実施形態では、前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも1つのヌクレオシドは、修飾核酸塩基を含む。ある種の実施形態では、修飾核酸塩基は5−メチルシトシンである。

0316

ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは以下を含む:a)連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;b)連結したヌクレオシドから成る5’ウイングセグメント;及びc)連結したヌクレオシドから成る3’ウイングセグメント。ギャップセグメントは5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは修飾糖を含む。

0317

ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは以下を含む:a)10個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;b)5つの連結したヌクレオシドから成る5’ウイングセグメント;及びc)5つの連結したヌクレオシドから成る3’ウイングセグメント。ギャップセグメントは5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは2’−O−メトキシエチル糖を含み、前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合はホスホロチオエート結合であり、前記修飾オリゴヌクレオチド中の各シトシンは5’−メチルシトシンである。

0318

ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは20個の連結したヌクレオシドから成る。ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは19個の連結したヌクレオシドから成る。ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは18個の連結したヌクレオシドから成る。ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは17個の連結したヌクレオシドから成る。ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは16個の連結したヌクレオシドから成る。

0319

ある種の実施形態は、動物において、優先的にCUGexpDMPKRNAを低減させる、筋強直症を軽減させるまたはスプライセオパシーを低減させる方法であって、10個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント、5つの連結したヌクレオシドから成る5’ウイングセグメント、及び5つの連結したヌクレオシドから成る3’ウイングセグメントを有する修飾オリゴヌクレオチドを含有する化合物を動物に投与することを含む方法を提供する。ギャップセグメントは5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは2’−O−メトキシエチル糖を含み、前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合はホスホロチオエート結合であり、前記修飾オリゴヌクレオチド中の各シトシンは5’−メチルシトシンである。

0320

ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは以下を含む:a)8つの連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;b)4つの連結したヌクレオシドから成り、E−E−K−K5’ウイングモチーフを有する、5’ウイングセグメント;c)4つの連結したヌクレオシドから成り、K−K−E−E3’ウイングモチーフを有する、3’ウイングセグメント;及びd)ここでは、ギャップセグメントが5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントの間に位置し、各Eが2’−O−メトキシエチル糖を表し、各KがcEt糖を表す。

0321

ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは以下を含む:a)7つの連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;b)5つの連結したヌクレオシドから成り、E−E−E−K−K5’ウイングモチーフを有する、5’ウイングセグメント;c)5つの連結したヌクレオシドから成り、K−K−E−E−E3’ウイングモチーフを有する、3’ウイングセグメント;及びd)ここでは、ギャップセグメントが5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントの間に位置し、各Eが2’−O−メトキシエチル糖を表し、各KがcEt糖を表す。

0322

ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは以下を含む:a)10個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;b)5つの連結したヌクレオシドから成る5’ウイングセグメント;c)5つの連結したヌクレオシドから成る3’ウイングセグメント;及びd)ここでは、ギャップセグメントが5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが2’−O−メトキシエチル糖を含む。

0323

ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは以下を含む:a)10個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;b)3つの連結したヌクレオシドから成る5’ウイングセグメント;c)3つの連結したヌクレオシドから成る3’ウイングセグメント;及びd)ここでは、ギャップセグメントが5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドがcEt糖を含む。

0324

ある種の実施形態は、動物において、優先的にCUGexpDMPKRNAを低減させる、筋強直症を軽減させるまたはスプライセオパシーを低減させる方法であって、以下を有する修飾オリゴヌクレオチドを含有する化合物を動物に投与することを含む方法を提供する:a)8つの連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;b)4つの連結したヌクレオシドから成り、E−E−K−K5’ウイングモチーフを有する、5’ウイングセグメント;c)4つの連結したヌクレオシドから成り、K−K−E−E3’ウイングモチーフを有する、3’ウイングセグメント;及びd)ここでは、ギャップセグメントが5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントの間に位置し、各Eが2’
−O−メトキシエチル糖を表し、各KがcEt糖を表す。

0325

ある種の実施形態は、動物において、優先的にCUGexpDMPKRNAを低減させる、筋強直症を軽減させるまたはスプライセオパシーを低減させる方法であって、以下を有する修飾オリゴヌクレオチドを含有する化合物を動物に投与することを含む方法を提供する:a)7つの連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;b)5つの連結したヌクレオシドから成り、E−E−E−K−K5’ウイングモチーフを有する、5’ウイングセグメント;c)5つの連結したヌクレオシドから成り、K−K−E−E−E3’ウイングモチーフを有する、3’ウイングセグメント;及びd)ここでは、ギャップセグメントが5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントの間に位置し、各Eが2’−O−メトキシエチル糖を表し、各KがcEt糖を表す。

0326

ある種の実施形態は、動物において、優先的にCUGexpDMPKRNAを低減させる、筋強直症を軽減させるまたはスプライセオパシーを低減させる方法であって、以下を有する修飾オリゴヌクレオチドを含有する化合物を動物に投与することを含む方法を提供する:a)10個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;b)5つの連結したヌクレオシドから成る5’ウイングセグメント;c)5つの連結したヌクレオシドから成る3’ウイングセグメント;及びd)ここでは、ギャップセグメントが5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが2’−O−メトキシエチル糖を含む。

0327

ある種の実施形態は、動物において、優先的にCUGexpDMPKRNAを低減させる、筋強直症を軽減させるまたはスプライセオパシーを低減させる方法であって、以下を有する修飾オリゴヌクレオチドを含有する化合物を動物に投与することを含む方法を提供する:a)10個の連結したデオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント;b)3つの連結したヌクレオシドから成る5’ウイングセグメント;c)3つの連結したヌクレオシドから成る3’ウイングセグメント;及びd)ここでは、ギャップセグメントが5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドがcEt糖を含む。

0328

ある種の実施形態は、本明細書に記載の治療方法のいずれかで使用するための医薬の製造における、本明細書に記載される任意の化合物の使用を提供する。例えば、ある種の実施形態は1型筋緊張性ジストロフィーを処置する、改善させる、または予防するための医薬の製造における、本明細書に記載の化合物の使用を提供する。ある種の実施形態は、DMPKの発現を阻害する並びにDMPK関連疾患及び/またはその症状を処置する、予防する、遅延させるまたは改善させるための医薬の製造における、本明細書に記載の化合物の使用を提供する。ある種の実施形態は、動物においてDMPKの発現を低減させるための医薬の製造における、本明細書に記載の化合物の使用を提供する。ある種の実施形態は、動物において、優先的にCUGexp DMPKを低減させる、筋強直症を軽減させるまたはスプライセオパシーを低減させるための医薬の製造における、本明細書に記載の化合物の使用を提供する。ある種の実施形態は、1型筋緊張性ジストロフィーを有する動物を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載の化合物の使用を提供する。ある種の実施形態は、筋硬直、筋強直症、障害性遠位衰弱、顔面及び顎の筋肉の衰弱、嚥下困難、眼瞼の垂れ下がり(眼瞼下垂)、頚筋の衰弱、腕及び脚の筋肉の衰弱、持続的筋肉痛、過眠、筋消耗、嚥下障害、呼吸不全、不規則心拍、心筋損傷、感情鈍麻、インスリン抵抗性並びに白内障を含めた、DM1の発生と関係がある症状及び転帰を処置する、予防する、遅延させるまたは改善させるための医薬の製造における、本明細書に記載の化合物の使用を提供する。ある種の実施形態は、病原性のある転写産物の切断を導くことによってRNA占有を妨げるための医薬の製造における、本明細書に記載の化合物の使用を提供する。

0329

ある種の実施形態は、本明細書に記載のように1型筋緊張性ジストロフィーを処置する、予防するまたは改善させるキットであって、a)本明細書に記載の化合物、及び任意にb)本明細書に記載のさらなる薬剤または療法を含むキットを提供する。キットは、1型筋緊張性ジストロフィーを処置する、予防する、または改善させる目的でキットを使用するための説明書またはラベルをさらに含むことができる。

0330

ある種の実施形態は、本明細書に記載の治療方法のいずれかで使用するための、本明細書に記載の任意の化合物または組成物を提供する。例えば、ある種の実施形態は、DMPKの発現を阻害する並びにDMPK関連疾患及びまたはその症状を処置する、予防する、遅延させるまたは改善させるための、本明細書に記載の化合物または組成物を提供する。ある種の実施形態は、動物においてDMPKの発現を低減させるのに使用するための、本明細書に記載の化合物または組成物を提供する。ある種の実施形態は、動物において、優先的にCUGexp DMPKを低減させる、筋強直症を軽減させるまたはスプライセオパシーを低減させるのに使用するための、本明細書に記載の化合物または組成物を提供する。ある種の実施形態は、1型筋緊張性ジストロフィーを有する動物を処置するのに使用するための、本明細書に記載の化合物または組成物を提供する。ある種の実施形態は、筋硬直、筋強直症、障害性遠位衰弱、顔面及び顎の筋肉の衰弱、嚥下困難、眼瞼の垂れ下がり(眼瞼下垂)、頚筋の衰弱、腕及び脚の筋肉の衰弱、持続的筋肉痛、過眠、筋消耗、嚥下障害、呼吸不全、不規則心拍、心筋損傷、感情鈍麻、インスリン抵抗性並びに白内障を含めた、DM1の発生と関係がある症状及び転帰を処置する、予防する、遅延させるまたは改善させるのに使用するための、本明細書に記載の化合物または組成物を提供する。ある種の実施形態は、病原性のある転写産物の切断を導くことによってRNA占有を妨げるのに使用するための、本明細書に記載の化合物または組成物を提供する。ある種の実施形態は、配列番号23、24、25、26、27、28、29、30、31、32または33〜874の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも12個の連続的な核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する12〜30個の連結したヌクレオシドから成る修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。

0331

本明細書に記載の方法で使用することができる他の化合物も提供する。

0332

例えば、ある種の実施形態は、配列番号23、24、25、26、27、28、29、30、31、32または33〜874の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも16、少なくとも17、少なくとも18または少なくとも19個の連続的な核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、10〜80、12〜50、12〜30、15〜30、18〜24、19〜22または20個の連結したヌクレオシドから成る修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。

0333

ある種の実施形態は、配列番号23、24、25、26、27、28、29、30、31、32または33〜874の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも16、少なくとも17、少なくとも18、少なくとも19個の連続的な核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、10〜80、12〜50、12〜30、15〜30、18〜24、19〜22または20個の連結したヌクレオシドから成る修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。

0334

ある種の実施形態は、配列番号1の核酸塩基1343〜1368、1317〜1366、2748〜2791、2155〜2208、2748〜2791、730〜748、528〜547、531〜567、636〜697、1311〜1331、1314〜13
39、1446〜1475、1635〜1670、1610〜1638、1457〜1486、2773〜1788、931〜948、934〜949、937〜952、942〜957、937〜957、943〜958、937〜953、1346〜1363、1346〜1361、1347〜1363、2162〜2179、2492〜2508、2696〜2717または2683〜2703の等しい長さの部分に対して相補的な少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも16、少なくとも17、少なくとも18または少なくとも19個またはそれ以上の連続的な核酸塩基の一部分を含む核酸塩基配列を有する10〜80、12〜50、12〜30、15〜30または15〜17個の連結したヌクレオシドから成る修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。

0335

ある種の実施形態は、配列番号2の核酸塩基10195〜10294、13553〜13572、13748〜13767、13455〜13475、13628〜13657、13735〜13760、13746〜13905、13836〜13851、13553〜13568、13563〜13578、13624〜13639、13686〜13701、13760〜13775、13763〜13779、13765〜13780、2580〜2595、6446〜6461、11099〜11115、11082〜11099、1974〜1993、4435〜4456、6035〜6052、6360〜6385、6445〜6468、6807〜6824、6789〜6806または6596〜6615の等しい長さの部分に対して相補的な少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも16、少なくとも17、少なくとも18または少なくとも19個またはそれ以上の連続的な核酸塩基の一部分を含む核酸塩基配列を有する10〜80、12〜50、12〜30、15〜30、18〜24、19〜22または20個の連結したヌクレオシドから成る修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。

0336

ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは一本鎖オリゴヌクレオチドである。

0337

ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、配列番号23、24、25、26、27、28、29、30、31、32または33〜874のいずれかに対して、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%または100%相補的である。

0338

ある種の実施形態では、少なくとも1つのヌクレオシド間結合は修飾ヌクレオシド間結合である。

0339

ある種の実施形態では、各ヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。

0340

ある種の実施形態では、少なくとも1つのヌクレオシドは修飾糖を含む。

0341

ある種の実施形態では、少なくとも1つの修飾糖は二環式糖である。

0342

ある種の実施形態では、少なくとも1つの修飾糖はcEtである。

0343

ある種の実施形態では、少なくとも1つの修飾糖は2’−O−メトキシエチルを含む。

0344

ある種の実施形態では、少なくとも1つのヌクレオシドは修飾核酸塩基を含む。

0345

ある種の実施形態では、修飾核酸塩基は5−メチルシトシンである。ある種の実施形態
では、各シトシン残基は5−メチルシトシンを含む。

0346

ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは16個の連結したヌクレオシドから成る。

0347

ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは17個の連結したヌクレオシドから成る。

0348

ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは20個の連結したヌクレオシドから成る。

0349

アンチセンス化合物
オリゴマー化合物としては、これらに限定されないが、オリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオシドオリゴヌクレオチド類似物、オリゴヌクレオチド模倣物、アンチセンス化合物、アンチセンスオリゴヌクレオチド及びsiRNAが挙げられる。オリゴマー化合物は標的核酸に対する「アンチセンス」でもよく、これは、水素結合を介して標的核酸へのハイブリダイゼーションを起こすことができることを意味する。

0350

ある種の実施形態では、アンチセンス化合物は、5’から3’の方向で記載される場合、それが標的とする標的核酸の標的セグメントの逆相補鎖を含む核酸塩基配列を有する。ある種のそのような実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、5’から3’の方向で記載される場合、それが標的とする標的核酸の標的セグメントの逆相補鎖を含む核酸塩基配列を有する。

0351

ある種の実施形態では、DMPKを標的とする本明細書に記載のアンチセンス化合物は、10〜30ヌクレオチドの長さである。換言すれば、いくつかの実施形態では、アンチセンス化合物は10〜30個の連結した核酸塩基である。他の実施形態では、アンチセンス化合物は、8〜80、10〜80、12〜30、12〜50、15〜30、15〜18、15〜17、16〜16、18〜24、19〜22または20個の連結した核酸塩基から成る修飾オリゴヌクレオチドを含む。ある種のそのような実施形態では、アンチセンス化合物は、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79または80個の連結した核酸塩基の長さ、または上記の値の任意の2つによって定められた範囲から成る修飾オリゴヌクレオチドを含む。ある種の実施形態では、これらの長さのいずれかのアンチセンス化合物は、本明細書に記載の例示的アンチセンス化合物のいずれかの核酸塩基配列の少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも16、少なくとも17、少なくとも18または少なくとも19個の連続的な核酸塩基(例えば、配列番号23、24、25、26、27、28、29、30、31、32または33〜874のいずれか1つに記載される核酸塩基配列の少なくとも8個の連続的な核酸塩基を含む。

0352

ある種の実施形態では、アンチセンス化合物は、短縮またはトランケート修飾オリゴヌクレオチドを含む。短縮またはトランケート修飾オリゴヌクレオチドは、5’末端(5’トランケーション)あるいは3’末端(3’トランケーション)から欠失される単一ヌクレオシドを有し得る。短縮またはトランケートオリゴヌクレオチドは、5’末端から欠失される2つのヌクレオシドを有し得、あるいは3’末端から欠失される2つのサブユニッ
トを有し得る。あるいは、例えば、5’末端から欠失される1つのヌクレオシド及び3’末端から欠失される1つのヌクレオシドを有するアンチセンス化合物では、欠失ヌクレオシドは修飾オリゴヌクレオチド全体にわたって分散され得る。

0353

単一の付加的なヌクレオシドが延長されたオリゴヌクレオチドに存在する場合は、付加的なヌクレオシドは、オリゴヌクレオチドの5’または3’末端に位置し得る。2つ以上の付加的なヌクレオシドが存在する場合は、例えば、オリゴヌクレオチドの5’末端(5’付加)あるいは3’末端(3’付加)に付加された2つのヌクレオシドを有するオリゴヌクレオチドにおいて、付加されたヌクレオシドは互いに隣接し得る。あるいは、例えば、5’末端に付加された1つのヌクレオシド及び3’末端に付加された1つのサブユニットを有するオリゴヌクレオチドにおいて、付加されたヌクレオシドは、アンチセンス化合物全体にわたって分散され得る。

0354

活性を無くすことなく、アンチセンスオリゴヌクレオチドなどのアンチセンス化合物の長さを増やすもしくは減らすこと及び/またはミスマッチ塩基を導入することができる。例えば、Woolf et al.(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89:7305−7309,1992)では、13〜25核酸塩基長一連のアンチセンスオリゴヌクレオチドを、卵母細胞インジェクションモデルにおいて、それらが標的RNAの切断を誘導する能力について試験した。アンチセンスオリゴヌクレオチドの末端付近に8または11個のミスマッチ塩基を有する25核酸塩基長のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ミスマッチを含まないアンチセンスオリゴヌクレオチドよりも程度が少ないとはいえ、標的mRNAの特異的な切断を導くことができた。同様に、標的特異的な切断は、1または3つのミスマッチを有するものを含めて、13核酸塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチドを使用して達成された。

0355

Gautschi et al(J.Natl.Cancer Inst.93:463−471,March 2001)は、bcl−2mRNAに対して100%の相補性を有し、bcl−xL mRNAに対して3つのミスマッチを有するオリゴヌクレオチドが、インビトロ及びインビボにおいてbcl−2とbcl−xLの両方の発現を低減させる能力を示した。さらに、このオリゴヌクレオチドは、インビボで、強力な抗腫瘍活性を示した。

0356

Maher and Dolnick(Nuc.Acid.Res.16:3341−3358,1988)は、一連のタンデムな14核酸塩基アンチセンスオリゴヌクレオチド並びにそれぞれ2つまたは3つのタンデムなアンチセンスオリゴヌクレオチドの配列から成る28及び42核酸塩基アンチセンスオリゴヌクレオチドを、ウサギ網状赤血球アッセイにおいて、ヒトDHFRの翻訳を停止するそれらの能力について試験した。3つの14核酸塩基アンチセンスオリゴヌクレオチドのそれぞれは、28または42核酸塩基アンチセンスオリゴヌクレオチドよりも控えめなレベルとはいえ、単独で翻訳を阻害することができた。

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