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課題

皮膚、粘膜カンジダ症に対し、副作用耐性菌出現リスクを考慮する必要がなく、また患者入手しやすく簡便に使用できる新たな抗カンジダ活性物の提供。

解決手段

ココナッツ油パーム核油、およびファーナス油などの油脂そのもの、又は界面活性作用のある物質とを組合わせた抗カンジダ活性物であり、皮膚、口腔を含む消化管などのカンジダ感染部位に直接使用することによって、感染防止及び治療作用を発揮する。

概要

背景

カンジダは、健常人にも見い出せる常在性真菌であるが、ときによって病原性を示し、口腔、皮膚のカンジダ症の原因となる。口腔カンジダ症は、疼痛味覚異常などの症状を呈してQOLの低下をもたらす感染症で、とくに高齢者発症頻度が高く、老人ホームにおいてはその治療や予防が重要な課題となっている。口腔カンジダ症の原因菌は、その大半がカンジダ・アルビカンスCandida albicansである。女性の腟カンジダ症も発症頻度が大変高く、局所の痒み、発赤帯下がみられ、QOLが低下する。膣カンジダ症の原因菌は、主にカンジダ・アルビカンスであるが、カンジダ・トロピカリスCandida tropicalis、カンジダ・グラブラタ Candida glabrataなどの菌種も比較的高い頻度で検出される。後の2菌種は通常の抗真菌剤には抵抗性で、難治性であり再発を繰り返しやすいとされている。カンジダは、酵母形と菌糸形の2形性を示すが、カンジダが宿主粘膜から侵入する場合、菌糸形をとる。すなわち菌糸形が病原性に直接関わっている。したがって菌糸形発育阻害は、カンジダ感染症の予防に結びつくとされている。

天然材料であるココナッツ油パーム核油、およびそれらから分離抽出して得られるファーナス油などは、それ自身では抗カンジダ活性発現しないが、中鎖脂肪酸ラウリン酸を構成成分とする中性脂肪トリグリセリド)を含んでいる。中鎖脂肪酸とは炭素数が8、9、10の一価脂肪酸の総称であり、オクタン酸別称カプリル酸。炭素数8)やデカン酸(別称カプリン酸。炭素数10)がその代表例である。モノラウリンは、炭素数12のラウリン酸1つとグリセリンエステル結合したモノグリセリドである。ココナッツ油、パーム核油、ファーナス油などがリパーゼの作用を受けると、中性脂肪が分解され、遊離の中鎖脂肪酸や、モノラウリンが生成する。それらの成分は、抗カンジダ作用を発揮することが知られている。

皮膚においては、表皮ブドウ球菌プロピオニバクテリウム属細菌、マラセチア属真菌などの常在微生物がリパーゼを産生し、においては、黄色ブドウ球菌コリネバクテリウム属細菌といった常在細菌がリパーゼを産生する。また消化管においては、口腔の唾液腺胃底胃体の粘膜、すい臓がリパーゼを分泌する。それらのリパーゼによって油脂は分解を受け、抗カンジダ成分を生成する。

しかしながら遊離の中鎖脂肪酸は、それぞれ特有の強い異臭をもっているため、予め遊離型を調製し、それを皮膚への塗布や食品といった分野へ応用することは一般的に好まれない。たとえばオクタン酸、デカン酸には、それぞれ不快な腐敗臭肉を想起させる特異臭がある。ココナッツ油やパーム核油、ファーナス油などの油脂は、中鎖脂肪酸を結合型で含んでいるため異臭がなく、使用上の障害にならないという点で優れている。

界面活性作用のある物質とは、水と油のような本来混じり合わないものの境界面で働いて、その物性を変える作用のある物質の総称であり、食品添加物として認可されているグリセリン脂肪酸エステルサポニンショ糖脂肪酸エステルレシチンといった乳化剤は界面活性作用のある物質の仲間である。リパーゼは、水と脂肪の境界面で作用し、中性脂肪を分解する。油脂に界面活性作用のある物質を加えると分解活性が高まることが知られている。本発明者は鋭意研究を進めた結果、ココナッツ油、パーム核油、ファーナス油などの油脂に、界面活性作用のある物質を加えると、予め油脂を分解することをせずとも抗カンジダ活性が著しく高まることを発見し、本発明に結びつけた。

本発明の活性物の第一の特長は、カンジダ感染部位に投与を受けてはじめて効果を発現するところにある。組成物の主成分であるココナッツ油やパーム核油、ファーナス油は、それ自身ではきわめて効果が低い。第二の特長は、中鎖脂肪酸に由来する異臭が実用上問題になることはないという点にある。ココナッツ油やパーム核油、ファーナス油は、原料不純物として含まれている中鎖脂肪酸を技術的に除去することが可能である。

概要

皮膚、粘膜のカンジダ症に対し、副作用耐性菌出現リスクを考慮する必要がなく、また患者入手しやすく簡便に使用できる新たな抗カンジダ活性物の提供。ココナッツ油、パーム核油、およびファーナス油などの油脂そのもの、又は界面活性作用のある物質とを組合わせた抗カンジダ活性物であり、皮膚、口腔を含む消化管、膣などのカンジダ感染部位に直接使用することによって、感染防止及び治療作用を発揮する。なし

目的

本発明の活性物は、発症頻度が高く、かつ再発しやすい皮膚、粘膜のカンジダ症、とくに口腔カンジダ症に対し、効果的かつ簡便で異臭がなく、副作用や耐性菌出現の危険がない治療法および予防法を提供する

効果

実績

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請求項1

ココナッツ油パーム核油およびファーナス油の中から選んだ少なくとも1種類の油脂を含む物であって、宿主の皮膚または粘膜へ直接使用ないしは内服すると、常在する微生物叢付随ないしは口腔を含む消化管から分泌されるリパーゼによって分解を受けることでカンジダ感染性を低下させる活性発現し、感染防止作用を発揮する抗カンジダ活性物。

請求項2

請求項1記載の少なくとも1種類の油脂に界面活性作用のある物質を加え、リパーゼの作用を受けやすくして感染防止作用を強めた抗カンジダ活性物。

技術分野

0001

本発明は、ココナッツ油パーム核油、およびファーナス油などの油脂そのもの、または界面活性作用のある物質組合わせた組成物であり、皮膚や、口腔を含む消化管などのカンジダ感染部位に直接使用ないしは内服によって、感染防止作用を発揮する抗カンジダ活性物およびその用途に関する。

0002

ココナッツ油、パーム核油、およびファーナス油などの油脂は、皮膚に塗布して保湿などの目的に使用されているが、油脂そのものには抗カンジダ活性はほとんど認められない。しかしながら、それらの油脂を、宿主の皮膚または粘膜へ直接使用ないしは内服すると、常在する微生物叢付随ないしは口腔を含む消化管から分泌されるリパーゼによって分解を受け、カプリル酸カプリン酸といった遊離中鎖脂肪酸モノラウリンなどを生成することが期待された。それらの生成物には、カンジダ感染性を低下させる活性がある。さらに油脂に界面活性作用のある物質を加えると、リパーゼの作用を受けやすくなって抗カンジダ活性が上昇し、より強い効果を発揮することが期待された。以上の期待のもとに鋭意研究を進め、本発明を完成させた。

0003

さらに本発明の活性物には、遊離の中鎖脂肪酸のもつ異臭がなく、それに起因する使用上の問題がないという特長がある。遊離の中鎖脂肪酸は、抗カンジダ活性は高いものの異臭が強く、使用上の問題があった。

0004

本発明の活性物は、発症頻度が高く、かつ再発しやすい皮膚、粘膜のカンジダ症、とくに口腔カンジダ症に対し、効果的かつ簡便で異臭がなく、副作用耐性菌出現の危険がない治療法および予防法を提供するものである。

背景技術

0005

カンジダは、健常人にも見い出せる常在性真菌であるが、ときによって病原性を示し、口腔や、皮膚のカンジダ症の原因となる。口腔カンジダ症は、疼痛味覚異常などの症状を呈してQOLの低下をもたらす感染症で、とくに高齢者に発症頻度が高く、老人ホームにおいてはその治療や予防が重要な課題となっている。口腔カンジダ症の原因菌は、その大半がカンジダ・アルビカンスCandida albicansである。女性の腟カンジダ症も発症頻度が大変高く、局所の痒み、発赤帯下がみられ、QOLが低下する。膣カンジダ症の原因菌は、主にカンジダ・アルビカンスであるが、カンジダ・トロピカリスCandida tropicalis、カンジダ・グラブラタ Candida glabrataなどの菌種も比較的高い頻度で検出される。後の2菌種は通常の抗真菌剤には抵抗性で、難治性であり再発を繰り返しやすいとされている。カンジダは、酵母形と菌糸形の2形性を示すが、カンジダが宿主の粘膜から侵入する場合、菌糸形をとる。すなわち菌糸形が病原性に直接関わっている。したがって菌糸形発育阻害は、カンジダ感染症の予防に結びつくとされている。

0006

天然材料であるココナッツ油やパーム核油、およびそれらから分離抽出して得られるファーナス油などは、それ自身では抗カンジダ活性を発現しないが、中鎖脂肪酸やラウリン酸を構成成分とする中性脂肪トリグリセリド)を含んでいる。中鎖脂肪酸とは炭素数が8、9、10の一価脂肪酸の総称であり、オクタン酸別称カプリル酸。炭素数8)やデカン酸(別称カプリン酸。炭素数10)がその代表例である。モノラウリンは、炭素数12のラウリン酸1つとグリセリンエステル結合したモノグリセリドである。ココナッツ油、パーム核油、ファーナス油などがリパーゼの作用を受けると、中性脂肪が分解され、遊離の中鎖脂肪酸や、モノラウリンが生成する。それらの成分は、抗カンジダ作用を発揮することが知られている。

0007

皮膚においては、表皮ブドウ球菌プロピオニバクテリウム属細菌、マラセチア属真菌などの常在微生物がリパーゼを産生し、膣においては、黄色ブドウ球菌コリネバクテリウム属細菌といった常在細菌がリパーゼを産生する。また消化管においては、口腔の唾液腺胃底胃体の粘膜、すい臓がリパーゼを分泌する。それらのリパーゼによって油脂は分解を受け、抗カンジダ成分を生成する。

0008

しかしながら遊離の中鎖脂肪酸は、それぞれ特有の強い異臭をもっているため、予め遊離型を調製し、それを皮膚への塗布や食品といった分野へ応用することは一般的に好まれない。たとえばオクタン酸、デカン酸には、それぞれ不快な腐敗臭肉を想起させる特異臭がある。ココナッツ油やパーム核油、ファーナス油などの油脂は、中鎖脂肪酸を結合型で含んでいるため異臭がなく、使用上の障害にならないという点で優れている。

0009

界面活性作用のある物質とは、水と油のような本来混じり合わないものの境界面で働いて、その物性を変える作用のある物質の総称であり、食品添加物として認可されているグリセリン脂肪酸エステルサポニンショ糖脂肪酸エステルレシチンといった乳化剤は界面活性作用のある物質の仲間である。リパーゼは、水と脂肪の境界面で作用し、中性脂肪を分解する。油脂に界面活性作用のある物質を加えると分解活性が高まることが知られている。本発明者は鋭意研究を進めた結果、ココナッツ油、パーム核油、ファーナス油などの油脂に、界面活性作用のある物質を加えると、予め油脂を分解することをせずとも抗カンジダ活性が著しく高まることを発見し、本発明に結びつけた。

0010

本発明の活性物の第一の特長は、カンジダ感染部位に投与を受けてはじめて効果を発現するところにある。組成物の主成分であるココナッツ油やパーム核油、ファーナス油は、それ自身ではきわめて効果が低い。第二の特長は、中鎖脂肪酸に由来する異臭が実用上問題になることはないという点にある。ココナッツ油やパーム核油、ファーナス油は、原料不純物として含まれている中鎖脂肪酸を技術的に除去することが可能である。

発明が解決しようとする課題

0011

皮膚や粘膜におけるカンジダ症、とくに高齢者における口腔カンジダ症や女性における腟カンジダ症は、それぞれ発症頻度が大変高く、かつ再発を繰り返しやすい。これらのカンジダ症の治療には、アゾール系やキャンディン系といった抗真菌剤が用いられるが、使用終了後の再発を抑えることは困難である。再発を抑えるために薬剤を長期間使用した場合、肝機能障害などの副作用や耐性菌の出現といったリスクが高まる。

0012

本発明の課題の一つは、リスクのある薬剤に替えて、より安全な天然物や食品添加物を利用した組成物によってカンジダ症の再発を抑えようとするところにある。天然物である油脂や植物精油、および食品添加物を利用した方法は、長期間連用しても副作用や耐性菌出現の危険がほとんどなく、患者自身が手軽に実行できるという特長があり、科学的な研究を加えれば効果の確実な組成物を開発することが可能である。

0013

しかしながら、とくに口腔カンジダ症の場合は、長期間口腔に適用することになるため、組成物の味や香りが大きな問題となる。とくにオクタン酸やデカン酸などの中鎖脂肪酸類は不快な異臭をもち、応用が好まれない。本発明のもう一つの課題は、異臭がなく、とくに口腔カンジダ症の患者によりよく適用できる組成物を開発するところにある。具体的には、異臭がある遊離型の中鎖脂肪酸に代えて、異臭のない結合型の油脂に置き換え、かつ界面活性作用のある物質を加えることによって抗カンジダ活性を実用的なレベルにまで高めようと試みた。

課題を解決するための手段

0014

課題を解決するために、油脂および界面活性作用のある物質からなる組成物、さらにカンジダ感染部位に存在が期待されるリパーゼを組み合わせた抗カンジダ活性の発現試験を行った。カンジダは、子牛血清を含む培地では専ら菌糸形をとり、培養器の表面に付着して発育する。その培養系に、効果を評価したい組成物を加え、37℃、16時間培養する。培養終了後、培養器の表面に付着したカンジダ菌クリスタルバイオレットで染色し、菌体に付着した色素を遊離液に溶かし出して吸光度OD)を測定し、以下の式により増殖阻害率を求めた。吸光度は、増殖した菌体量に依存して増加する。
増殖阻害率(%)=(1−サンプルOD/対照OD)×100

0015

油脂自身、および油脂+界面活性作用のある物質のみでは、抗カンジダ活性はほとんど認められなかった。それに対して、リパーゼを配置した実験区では抗カンジダ活性が上昇し、油脂+リパーゼでは約60%、油脂+界面活性作用のある物質+リパーゼでは約90%の増殖阻害率を認めた。

0016

以上の試験結果は、それ自身ではほとんど活性のない油脂が、カンジダ感染部位に存在が期待されるリパーゼによって分解を受け、抗カンジダ活性を発現すること、さらに界面活性作用のある物質を加えることによって、その活性が著しく高まることを意味している。

発明の効果

0017

本発明の抗カンジダ活性組成物は、皮膚や粘膜におけるカンジダの感染を抑える効果を発揮する。したがって発明の効果としては、皮膚や粘膜のカンジダ症、とくに患者数の多い口腔カンジダ症や膣カンジダ症への適用と、それによる症状の改善、病気治癒感染予防、再発防止が第一にあげられる。

0018

また本発明の抗カンジダ活性組成物の必須材料である油脂類、および界面活性作用のある物質は、高純度製品を得ることが容易であり、かつ食品への利用も認められている。したがって、医薬品から食品まで幅広い範囲の製品に応用することが可能であり、実用化されれば入手のしやすさと使用上の簡便性が期待され、患者にとってメリットが大きい。

0019

口腔カンジダ症や膣カンジダ症は再発を繰り返しやすく、抗真菌剤の連用は、副作用や耐性菌出現リスクのために限界がある。本発明の組成物は、このようなリスクを考慮する必要がなく、患者は安心して利用することができる。

0020

オクタン酸やデカン酸といった遊離型の中鎖脂肪酸は、抗カンジダ活性は高いものの異臭を放つことが問題であった。しかしながら本発明の組成物に異臭はなく利用に際しての格別の問題はない。カンジダ症の治療はしばしば長期間にわたるため、とくに口腔カンジダ症の場合、組成物の味や香りは大きな問題である。

0021

本発明の抗カンジダ活性組成物の必須材料である油脂類、および界面活性作用のある物質は、高純度の製品を得ることが容易であり、かつ食品への利用も可能である。したがって、医薬品から食品まで幅広い範囲の製品に応用することができる。医薬品的な形態としては、例えば軟膏液剤として、口腔や膣などの患部直接塗布または噴霧することがあげられる。食品的な形態としては、例えば保存性がよい容器を使用したクリームオイルなどがあげられる。いずれの製品であっても、使用に際して効果を発揮するために必要量の油脂、および界面活性作用のある物質の投与を可能とする形態であり、かつ保証期間内にそれらの保存に問題を生じないことが肝要である。

0022

本発明を以下の実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例1.ココナッツ油またはそれに界面活性作用のある物質を組合わせた組成物に、リパーゼを配置した場合のカンジダ菌糸形発育に対する阻害活性の発現と増加

実施例

0023

試験に用いたカンジダは、帝京大学医真菌研究センター保存の臨床分離株、Candida albicansTIMM 1768とし、−80℃グリセロール保存菌体を所定の方法で解凍し、使用した。菌体は2%子牛血清を含むRPMI−1640培地に懸濁し、菌数5×103cells/mLに調整してカンジダ菌液とした。
組成物のリパーゼ処理は以下の手順に従って実施した。ココナッツ油を界面活性作用のある物質としてオレイン酸ナトリウム(10mg/ml)またはデオキシコール酸ナトリウム(0.5mg/ml)の入ったRPMI1640培地に溶かして加え、2mg/mlココナッツ油液を調製した。これらをそれぞれ同様の界面活性作用のある物質入り培地で段階希釈した。リパーゼ液は、Candida rugosa リパーゼ(和光純薬工業株式会社)をRPMI1640培地に0.25mg/mlとなるよう溶解して調製した。これらのココナッツ油液とリパーゼ液を等量ずつ加え45℃、30分間、振盪して反応させた。反応停止は、10分間煮沸しておこなった。
96穴マイクロプレート(Multi Well Plate、住友ベークライト)の各ウェルに、10倍希釈した反応組成物100μLを入れ、さらにカンジダ菌液100μLを入れて、5%炭酸ガス存在下、37℃、16時間培養した。
培養終了後、各ウェル中の培養物吸引除去し、70%エタノール200μLを入れてカンジダを殺菌した。エタノールを除去して水道水洗浄した後、染色液(0.1Mリン酸バッファーに溶解した0.01%クリスタルバイオレット液)100μLを入れて15分間静置し、ウェルの表面に付着したカンジダ菌を染色した。水道水で洗浄して余分な染色液を除去した後、0.04NHClを含む3−イソプロパノール150μLおよび0.25%ドデシル硫酸ナトリウム溶液50μLを入れて菌体に付着した色素を遊離させた。色素を遊離させた後、プレートマルチスキャンフォトメーター(Lab Systems Multiskan、大日本製薬、大阪)にかけて、各ウェルのOD620nmを測定した。各実験区の最終ODは、同一条件のウェル3ケのODの平均値を当てた。各実験区の増殖阻害率は、以下の式により求めた。陽性対照として培地とカンジダ菌液のみの区を設け、その区の増殖率を100%(増殖阻害率は0%)とした。
増殖阻害率(%)=(1−サンプルOD/対照OD)×100
結果は下表のとおりである。



以上の実験結果から、以下の結論が導かれる。
1.ココナッツ油のみ、またはココナッツ油に界面活性作用のある物質を加えただけでは、カンジダの増殖阻害活性はほとんど発現しない(実験区1、2、3)。
2.ココナッツ油にリパーゼを配置することによってはじめて増殖阻害活性は発現するが(実験区4)、その組合せに界面活性作用のある物質を加えると阻害活性はさらに増加する(実験区5、6)。

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