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図面 (8)

課題

式(I)の構造を有する化合物結晶塩、これらの調製のための方法、および結晶塩を含む、関係する薬学的組成物を提供し、また、がん、または免疫疾患もしくは神経疾患処置または予防する方法を提供すること

解決手段

本件発明は、式(I)の構造を有する化合物の結晶塩、これらの調製のための方法、および結晶塩を含む、関係する薬学的組成物に関する。本発明は、がん、または免疫疾患もしくは神経疾患を処置するかまたは予防する方法であって、本発明の結晶塩を投与することを含む方法にさらに関する。

概要

背景

背景
グルタミンは、代謝性および非代謝性メカニズムを介してがん細胞の細胞生存成長および増殖を支持する。活発に増殖する細胞において、グルタミンの代謝は、細胞に対するビルディングブロックおよびエネルギーの主要な供給源である。がん細胞が成長している培地からグルタミンが離脱すると、細胞は多くの場合成長を停止するか、または死亡する。がん細胞において、細胞により摂取されるグルタミンの大半は、酵素グルタミナーゼの作用を介してグルタメートに変換される。したがって、グルタミナーゼを介するグルタミンのグルタメートへの変換は、グルタミン代謝に対する制御ポイントである。

腹水症腫瘍細胞が、酸素の存在下で高いグルコース消費率および乳酸分泌率を示したというWarburgの観察以来、研究者は、がん細胞が代謝経路をどのように利用して活発な増殖を継続することができるか探求してきた。いくつかの報告では、細胞の複製に必要な巨大分子の合成を、グルタミン代謝がどのように支持するかを実証した。

概要

式(I)の構造を有する化合物結晶塩、これらの調製のための方法、および結晶塩を含む、関係する薬学的組成物を提供し、また、がん、または免疫疾患もしくは神経疾患処置または予防する方法を提供すること本件発明は、式(I)の構造を有する化合物の結晶塩、これらの調製のための方法、および結晶塩を含む、関係する薬学的組成物に関する。本発明は、がん、または免疫疾患もしくは神経疾患を処置するかまたは予防する方法であって、本発明の結晶塩を投与することを含む方法にさらに関する。

目的

本発明は、ヒト患者における使用に対して適切な薬学的調製物
あって、式(I)の化合物の結晶化合物または結晶塩と、1種または複数種薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的調製物を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

この技術が所属する分野

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請求項1

明細書または図面に記載の発明。

技術分野

0001

関連出願
本願は、2014年8月7日に出願された米国仮特許出願第62/034,547号への優先権を主張し、この米国仮特許出願の内容は、本明細書中に参考として援用される。

背景技術

0002

背景
グルタミンは、代謝性および非代謝性メカニズムを介してがん細胞の細胞生存成長および増殖を支持する。活発に増殖する細胞において、グルタミンの代謝は、細胞に対するビルディングブロックおよびエネルギーの主要な供給源である。がん細胞が成長している培地からグルタミンが離脱すると、細胞は多くの場合成長を停止するか、または死亡する。がん細胞において、細胞により摂取されるグルタミンの大半は、酵素グルタミナーゼの作用を介してグルタメートに変換される。したがって、グルタミナーゼを介するグルタミンのグルタメートへの変換は、グルタミン代謝に対する制御ポイントである。

0003

腹水症腫瘍細胞が、酸素の存在下で高いグルコース消費率および乳酸分泌率を示したというWarburgの観察以来、研究者は、がん細胞が代謝経路をどのように利用して活発な増殖を継続することができるか探求してきた。いくつかの報告では、細胞の複製に必要な巨大分子の合成を、グルタミン代謝がどのように支持するかを実証した。

発明が解決しようとする課題

0004

したがって、グルタミナーゼは、活発に増殖する細胞を特徴とする疾患、例えばがんなどの処置の潜在的治療ターゲットとするように理論化されてきた。良好な薬学的特性を有する適切なグルタミナーゼ阻害剤がないことは、臨床使用のためのグルタミナーゼ阻害剤を開発することを困難にさせている。したがって、特異的であり、インビボでの使用に対して製剤化が可能であるグルタミナーゼ阻害剤の創出は、新規クラスの治療剤をもたらすことができる。具体的には、必要とされるのは、グルタミナーゼ阻害剤を調製および製剤化するための改善された組成物および方法である。

課題を解決するための手段

0005

発明の要旨
本発明の一態様は、式(I)の構造を有する化合物結晶化合物または結晶塩に関する。

0006

本発明の別の態様は、式(I)の結晶化合物および結晶塩を調製するための方法に関する。

0007

特定の実施形態では、本発明は、ヒト患者における使用に対して適切な薬学的調製物
あって、式(I)の化合物の結晶化合物または結晶塩と、1種または複数種薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的調製物を提供する。特定の実施形態では、薬学的調製物は、本明細書中に記載されている状態または疾患の処置または予防における使用のためであってよい。特定の実施形態では、薬学的調製物は、ヒト患者における静脈内使用に対して適切であるように十分に低いパイロジェン活性を有する。

0008

本発明は、本明細書中に記載されているがん、免疫疾患または神経疾患を処置または予防する方法であって、本発明の結晶化合物または結晶塩を投与することを含む方法をさらに提供する。

図面の簡単な説明

0009

図1は、CB−839 HCl、形態IのX線回折(XRD)パターンである。

0010

図2は、CB−839 HCl、形態IIのXRDパターンである。

0011

図3は、CB−839 TsOHのXRDパターンである。

0012

図4は、CB−839 MsOHのXRDパターンである。

0013

図5は、CB−839 HBrのXRDパターンである。

0014

図6は、CB−839、遊離塩基、形態BのXRDパターンである。

0015

図7は、CB−839、遊離塩基、形態AのXRDパターンである。

0016

発明の詳細な説明
特定の実施形態では、本発明は、式(I)の構造を有する結晶化合物、または式(I)の構造を有する化合物の結晶塩を提供する。

0017

特定の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物の結晶化合物または結晶塩と、1種または複数種の薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的調製物を提供する。特定の実施形態では、薬学的調製物は、本明細書中に記載されている状態または疾患の処置または予防における使用のためであってよい。特定の実施形態では、薬学的調製物は、ヒト患者における静脈内使用に対して適切であるように十分に低いパイロジェン活性を有する。

0018

特定の実施形態では、本発明は、がんまたは免疫疾患もしくは神経疾患を処置または予防する方法であって、式(I)の化合物の結晶化合物または結晶塩を投与することを含む方法に関する。

0019

特定の実施形態では、本発明は、式(I)の構造を有する化合物の結晶塩を調製するための方法であって、a)第1の有機溶媒中の式(I)の化合物の遊離塩基スラリーを準備するステップと、b)式(I)の化合物の塩を含む混合物を形成するのに十分な条件下で、遊離塩基スラリーを、酸および必要に応じて第2の有機溶媒を含む試薬溶液と接触させるステップと、c)式(I)の化合物の塩を含む混合物から式(I)の化合物の塩を結晶化するステップとを含む方法に関する。

0020

本明細書中に記載されている任意の結晶化合物またはその結晶塩は、本明細書で開示されている任意の疾患または状態の処置のための医薬の製造において使用することができる。

0021

特定の実施形態では、結晶塩は、塩酸塩トルエンスルホン酸塩硝酸塩メタンスルホン酸塩、または臭化水素酸塩である。特定の実施形態では、結晶塩は塩酸塩である。

0022

特定の実施形態では、本発明の塩を合わせて1つより多くの結晶形成ができる。例示的実施形態では、化合物の結晶塩酸塩は、以下に詳細に記載されている「形態I」および「形態II」として存在する式(I)の構造を有する。

0023

特定の実施形態では、結晶塩の多形は、粉末X線回折(XRD)により特徴付けられる。θは、度で測定される回折角度を表す。特定の実施形態では、XRDで使用する回折計は、回折角度θ×2として回折角度を測定する。したがって、特定の実施形態では、本明細書中に記載されている回折パターンは、角度2θに対して測定されたX線強度を指す。

0024

特定の実施形態では、結晶HCl塩の形態Iは、2θ値16.70;17.26;21.09;および22.69を有する。さらなる実施形態では、形態Iは、2θ値16.70;17.26;18.18;21.09;22.69;23.46;25.22;25.49;および26.72を有する。またさらなる実施形態では、形態Iは、2θ値9.53;11.63;16.70;17.26;18.18;19.10;19.80;21.09;22.16;22.69;23.46;24.63;25.22;25.49;25.91;26.72;28.45;29.38;31.39;31.82;および34.91を有する。またさらなる実施形態では、形態Iは、2θ値8.62;9.53;11.63;15.89;16.70;17.26;18.18;19.10;19.80;21.09;22.16;22.69;23.46;24.63;25.22;25.49;25.91;26.72;28.45;29.38;31.39;31.82;32.76;33.61;33.74;34.27;34.91;35.53;39.36;および39.73を有する。

0025

特定の実施形態では、式(I)の化合物の結晶HCl塩の形態Iは、図1に実質的に示されているようなXRDパターンを有する。

0026

特定の実施形態では、結晶HClの形態IIは、2θ 8.34;18.83;および21.10を有する。さらなる実施形態では、形態IIは、2θ値6.26;8.34;15.82;18.83;21.10;23.42;24.10;24.45;25.25;および25.74を有する。またさらなる実施形態では、形態IIは、2θ値6.26;8.34;11.02;12.58;14.80;15.61;15.82;17.58;18.20;18.83;19.81;20.00;21.10;22.58;23.42;24.10;24.45;25.25;25.74;26.36;27.83;28.70;29.84;30.46;31.81;および32.38を有する。またさらなる実施形態では、形態IIは、2θ値3.10;6.26;8.34;9.04;9.96;11.02;12.58;13.47;14.80;15.61;15.82
;16.15;17.58;18.20;18.83;19.81;20.00;21.10;22.02;22.58;23.42;24.10;24.45;25.25;25.74;26.36;27.22;27.83;28.70;29.84;30.46;31.81;32.38;33.23;35.68;36.57;37.40;39.36;および41.79を有する。

0027

特定の実施形態では、式(I)の化合物の結晶HCl塩の形態IIは、図2に実質的に示されているようなXRDパターンを有する。

0028

特定の実施形態では、式(I)の化合物の塩は二塩酸塩である。特定のこのような実施形態では、塩は非晶質である。

0029

特定の実施形態では、本発明の遊離塩基を合わせて1つより多くの結晶形成ができる。例示的実施形態では、式(I)の構造を有する化合物の結晶性遊離塩基は、以下に詳細に記載されているような「形態A」、「形態B」、またはこれらの混合物のいずれかとして存在する。

0030

特定の実施形態では、本発明は、式(I)の遊離塩基結晶化合物に関する。特定の実施形態では、結晶性遊離塩基の形態Bは、2θ値18.39;19.10;21.37;24.65を有する。さらなる実施形態では、結晶性遊離塩基の形態Bは、2θ値7.92;18.39;19.10;20.12;21.37;24.10;24.65;25.14を有する。またさらなる実施形態では、結晶性遊離塩基の形態Bは、2θ値7.32;7.92;11.98;15.54;15.87;18.06;18.39;19.10;20.06;20.12;21.37;22.41;22.74;24.10;24.65;25.14;25.78;27.32を有する。さらなる実施形態では、結晶性遊離塩基の形態Bは、2θ値3.64;7.32;7.92;8.53;9.30;9.38;11.02;11.98;14.70;15.54;15.87;16.50;16.59;18.06;18.39;19.10;20.06;20.12;20.61;21.37;21.89;22.41;22.74;23.72;24.10;24.65;25.14;25.78;26.49;27.32;27.55;28.26;29.88;31.20;31.80;31.52;32.80;34.30;35.20;36.41;38.53;40.08;40.94;および43.86を有する。他の実施形態では、結晶性遊離塩基の形態Bは、図6に実質的に示されているようなXRDパターンを有する。

0031

特定の実施形態では、結晶性遊離塩基の形態Aは、2θ値7.57;18.50;18.69を有する。特定の実施形態では、結晶性遊離塩基の形態Aは、2θ値7.57;9.67;11.00;12.93;15.20;18.50;18.69;23.33;24.87を有する。特定の実施形態では、結晶性遊離塩基の形態Aは、2θ値5.47;7.57;9.67;11.00;12.93;14.14;15.20;17.74;18.50;18.69;19.40;20.54;21.13;23.33;24.37;24.87;25.52を有する。さらなる実施形態では、結晶性遊離塩基の形態Aは、2θ値5.47;6.01;7.57;9.20;9.67;10.15;11.00;12.93;14.14;15.20;15.81;16.56;17.74;18.50;18.69;19.40;19.94;20.54;20.59;21.13;22.00;22.60;23.33;23.98;24.37;24.87;25.52;26.27;26.62;27.79;29.59;30.64;33.30;35.01;37.93;38.72を有する。他の実施形態では、結晶性遊離塩基の形態Aは、図7に実質的に示されているようなXRDパターンを有する。

0032

特定の実施形態では、式(I)の結晶化合物は、溶媒和されていない(例えば、結晶格子は、溶媒分子を含まない)。特定の代替の実施形態では、式(I)の結晶化合物は溶媒和されている。

0033

特定の実施形態では、本発明の結晶塩化合物は、例えば、親化合物中のC(O)−NH部分が、アミド水素原子を、加水分解されて、またはさもなければ切断されて、C(O)−NH部分を回復することができる基に置き換えるように誘導体化される、式(I)の化合物のプロドラッグの塩であってよい。特定のこのような実施形態では、プロドラッグは代謝されて、インビボで活性のある親化合物となる。

0034

特定の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物の結晶化合物または結晶塩と、1種または複数種の薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物に関する。特定の実施形態では、薬学的組成物は、錠剤カプセル剤、および懸濁剤から選択される。

0035

「実質的に純粋である」という用語は、本明細書で使用する場合、90%超純粋である結晶性多形を指し、これは、結晶塩の対応する非晶質化合物または代替の多形を含めた、任意の他の化合物を10%未満含有することを意味する。好ましくは、結晶性多形は、95%超純粋であるか、またはさらに98%超純粋である。

0036

「プロドラッグ」という用語は、生理学的条件下で、本発明の治療活性剤(例えば、式Iの化合物)へと変換される化合物を包含することを意図する。プロドラッグを作製するための一般的な方法は、生理学的条件下で加水分解されることで所望の分子曝露する、1つまたは複数の選択された部分を含める方法である。他の実施形態では、プロドラッグは、宿主動物酵素活性により変換される。

0037

結晶塩を作製する方法
特定の実施形態では、本発明は、式(I)の構造を有する化合物の結晶塩の調製のための方法であって、a)第1の有機溶媒中の式(I)の化合物の遊離塩基混合物を準備するステップと、b)式(I)の化合物の塩を含む混合物を形成するのに十分な条件下で、遊離塩基混合物を、酸および必要に応じて第2の有機溶媒を含む試薬溶液と接触させるステップと、c)式(I)の化合物の塩を含む混合物から式(I)の化合物の塩を結晶化するステップとを含む方法に関する。

0038

特定の実施形態では、ステップb)において形成される式(I)の化合物の塩を含む混合物は溶液である。特定の実施形態では、ステップb)において形成される混合物はスラリーまたは懸濁剤である。

0039

特定の実施形態では、式(I)の化合物の塩を含む混合物は溶液であり、混合物から塩を結晶化するステップは、式(I)の化合物の塩を溶液から沈殿させるために溶液を過飽和させるステップを含む。

0040

特定の実施形態では、式(I)の化合物の塩を含む混合物を過飽和させるステップは、例えば、ヘプタンヘキサンエタノールなどの貧溶媒、もしくは有機溶媒と混和性のある別の極性もしくは非極性液体をゆっくりと添加するステップ、溶液を冷却させるステップ(溶液に種晶を添加して、または添加せずに)、溶液の容量を減少させるステップ、またはこれらの任意の組合せを含む。特定の実施形態では、式(I)の化合物の塩を含む混合物を過飽和させるステップは、貧溶媒を添加するステップ、溶液を周辺温度またはそれ未満へと冷却するステップ、および例えば、溶液から溶媒蒸発させることにより溶液の容量を減少させるステップを含む。特定の実施形態では、溶液を冷却させるステップは、受動的(例えば、溶液を周辺温度で静置させる)または能動的(例えば、氷浴または冷凍
庫内で溶液を冷却する)であってよい。

0041

特定の実施形態では、調製方法は、例えば、結晶を濾過することにより、結晶から流体デカントすることにより、または任意の他の適切な分離技術により塩結晶を単離するステップをさらに含む。さらなる実施形態では、調製方法は、結晶を洗浄するステップをさらに含む。

0042

特定の実施形態では、調製方法は、結晶化を誘発させるステップをさらに含む。本方法は、例えば、減圧下で結晶を乾燥させるステップを含むこともできる。特定の実施形態では、沈殿または結晶化を誘発させるステップは二次核形成を含み、この場合、核形成は、種結晶または環境との相互作用結晶器の壁、撹拌インペラ超音波処理など)の存在下で起きる。

0043

特定の実施形態では、第1の有機溶媒中の式(I)の化合物の遊離塩基混合物はスラリーである。特定の実施形態では、第1の有機溶媒中の式(I)の化合物の遊離塩基混合物は溶液である。

0044

特定の実施形態では、第1の有機溶媒および第2の有機溶媒(存在する場合)は、アセトニトリル、N,N−ジメチルアセトアミドDMA)、ジメチルホルムアミドDMF)、ジメチルスルホキシドDMSO)、エタノール、酢酸エチル、ヘプタン、ヘキサン、酢酸イソプロピルメタノールメチルエチルケトンN−メチル−2−ピロリドン(NMP)、テトラヒドロフラントルエン2−プロパノール、1−ブタノール、水、またはこれらの任意の組合せを含む。特定の好ましい実施形態では、有機溶媒はエタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、またはアセトニトリルである。実例の実施形態では、第1の有機溶媒および第2の有機溶媒は、それぞれ独立して、エタノールまたはアセトニトリルを含む。別の実例の実施形態では、第1の有機溶媒および第2の有機溶媒は、それぞれ独立して、ジメチルスルホキシドまたはエタノールを含む。別の実例の実施形態では、第1の有機溶媒および第2の有機溶媒は、それぞれ独立して、N−メチル−2−ピロリドンまたはエタノールを含む。

0045

特定の実施形態では、第1の有機溶媒と、存在する場合第2の有機溶媒は、同じである。代替の実施形態では、第1の有機溶媒と、存在する場合第2の有機溶媒は、異なる。

0046

特定の実施形態では、結晶を洗浄するステップは、貧溶媒、アセトニトリル、エタノール、ヘプタン、ヘキサン、メタノール、テトラヒドロフラン、トルエン、水、またはこれらの組合せから選択される液体で洗浄するステップを含む。本明細書で使用する場合、「貧溶媒」とは、塩結晶が不溶性である、最小限の溶解性を有する、または部分的に溶解性である溶媒を意味する。実際には、塩結晶が溶解されている溶液への貧溶媒の添加は、溶液中の塩結晶の溶解性を減少させ、これによって、塩の沈殿を刺激する。特定の実施形態では、結晶は、貧溶媒と有機溶媒の組合せで洗浄される。特定の実施形態では、貧溶媒は水であり、他の実施形態ではアルカン溶媒、例えば、ヘキサンもしくはペンタンなどであり、または芳香族炭化水素溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、もしくはキシレンなどである。特定の実施形態では、貧溶媒はエタノールである。

0047

特定の実施形態では、結晶を洗浄するステップは、式(I)の結晶化合物を、上に記載されている溶媒または1種もしくは複数種の溶媒の混合物で洗浄するステップを含む。特定の実施形態では、溶媒または溶媒の混合物は洗浄前に冷却する。

0048

特定の実施形態では、酸は、塩酸p−トルエンスルホン酸メタンスルホン酸硝酸、または臭化水素酸である。本方法の特定の実施形態では、遊離塩基スラリーおよび試薬
溶液が互いに接触している反応容器内で、試薬溶液の酸は、遊離塩基スラリー中の式(I)の化合物のモル量の約1.0〜約1.5倍のモル比で存在する。

0049

酵素阻害剤の使用
グルタミンは、窒素炭素、およびエネルギーの担体として重要な役割を果たす。グルタミンは肝臓ウレア合成のために、腎臓アンモニア産生のために、糖新生のために、および多くの細胞用の呼吸燃料として使用されている。グルタミンのグルタメートへの変換は、ミトコンドリア酵素、グルタミナーゼ(「GLS」)により開始される。2つの主要な形態の酵素、KタイプおよびLタイプが存在し、これらは、グルタミンに対するこれらのKm値およびグルタメートに対する応答により区別され、このKm値、すなわちミカエリス定数は、最大速度の半分に到達するのに必要とされる基質濃度である。「肝臓タイプ」またはGLS2としても公知のLタイプは、グルタミンに対して高いKmを有し、グルタメート耐性がある。「腎臓タイプ」またはGLS1としても公知のKタイプは、グルタミンに対して低いKmを有し、グルタメートにより阻害される。グルタミナーゼ(glutmainase)Cまたは「GAC」と呼ばれる代替のスプライス形態のGLS1が最近特定され、GLS1と同様の活性特徴を有する。特定の実施形態では、化合物は、GLS1、GLS2およびGACを選択的に阻害することができる。好ましい実施形態では、化合物はGLS1およびGACを選択的に阻害する。

0050

タンパク質合成の基本的ビルディングブロックとして機能するのに加えて、アミノ酸は、細胞を成長および分割させるのに枢要な多くのプロセスに貢献することが示されており、これは、特にがん細胞に当てはまる。がんのほぼすべての定義が、調節不全増殖への言及を含む。がんにおけるグルタミン代謝についての多くの研究は、多くの腫瘍がグルタミンの旺盛な消費者であることを示している。

0051

特定の実施形態では、本発明は、本明細書中に記載されている式(I)の化合物の結晶化合物または結晶塩を利用してがんまたは免疫疾患もしくは神経疾患を処置または予防するための方法である。

0052

本明細書で使用する場合、障害または状態を「予防する」治療剤は、統計サンプルにおいて、未処置対照試料と比べて、処置した試料の障害もしくは状態の出現もしくは頻度を減少させるか、または未処置の対照試料と比べて、障害もしくは状態の1つもしくは複数の症状の発症を遅らせるか、もしくは重症度を減少させる化合物を指す。したがって、がんの予防は、例えば、予防的処置を受けている患者集団において、検出可能ながん性増殖の数を、未処置の対照集団と比べて減少させること、および/または処置した集団における検出可能ながん性増殖の出現を、未処置の対照集団と対比して、例えば、統計的におよび/または臨床上有意な量遅らせることを含む。感染の予防は、例えば、処置した集団における感染の診断数を、未処置の対照集団と対比して減少させること、および/または処置した集団における感染の症状の発症を、未処置の対照集団と対比して遅らせることを含む。疼痛の予防は、未処置の対照集団と対比して、例えば、処置した集団中の被験体が経験する痛覚の大きさを減少させる、または代わりに遅らせることを含む。

0053

「処置する」という用語は、予防的および/または治療的処置を含む。「予防的または治療的」処置という用語は、当技術分野において認められており、1種または複数種の対象組成物宿主への投与を含む。望ましくない状態(例えば、宿主動物の疾患または他の望ましくない状態)の臨床的兆候より前に投与される場合、処置は予防的(すなわち、望ましくない状態の発生から宿主を保護する)であるのに対して、望ましくない状態の兆候後に投与される場合、処置は治療的(すなわち、現存する望ましくない状態またはその副作用減退、回復、または安定化させることを意図する)である。

0054

特定の実施形態では、がんは、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、副腎皮質癌、肛門がん、虫垂がん、非定型奇形腫様/ラブイド腫瘍、基底細胞癌胆管がん膀胱がん、骨がん、脳腫瘍星状細胞腫、脳および脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫中枢神経系非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍、中枢神経系胎児性腫瘍、乳がん気管支腫瘍、バーキットリンパ腫カルチノイド腫瘍原発不明癌、中枢神経系がん、子宮頸がん小児期がん、脊索腫慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病CML)、慢性骨髄増殖性障害結腸がん、直腸結腸がん、頭蓋咽頭腫皮膚T細胞リンパ腫、非浸潤性乳管癌(DCIS)、胎児性腫瘍、子宮内膜がん上衣芽腫上衣細胞腫食道がん感覚神経芽腫ユーイング肉腫頭蓋外胚細胞腫瘍性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、眼のがん、骨の線維性組織球腫胆嚢がんのがん(gastric cancer)、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍GIST)、胚細胞腫瘍、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、神経膠腫、有毛細胞白血病頭頸部がん心臓がん、肝細胞がん組織球症ランゲルハンス細胞がん、ホジキンリンパ腫下咽頭がん、眼内黒色腫島細胞腫瘍カポジ肉腫、腎臓がん、ランゲルハンス細胞組織球症喉頭がん、白血病、口唇および口腔がん(lip and oral cavity cancer)、肝がん上皮内小葉癌(LCIS)、肺がんリンパ腫AIDS関連リンパ腫、マクログロブリン血症男性乳がん、髄芽腫髄上皮腫、黒色腫、メルケル細胞癌悪性中皮腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮がん、NUT遺伝子を含む正中管癌、口のがん(mouth cancer)、多発性内分泌腫瘍症候群多発性骨髄腫形質細胞新生物菌状息肉腫骨髄異形成症候群骨髄異形成骨髄増殖性新生物、慢性骨髄性白血病(CML)、急性骨髄性白血病(AML)、骨髄腫、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性障害、鼻腔がん、副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫非ホジキンリンパ腫非小細胞肺がん、口腔のがん(oral cancer)、口腔がん(oral cavity cancer)、口唇がん、中咽頭がん骨肉腫卵巣がん膵がん乳頭腫症傍神経節腫、副鼻腔がん、鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん咽頭がん褐色細胞腫中間型松果体実質腫瘍、松果体芽腫下垂体腫瘍、形質細胞新生物、胸膜肺芽腫、乳がん、原発性中枢神経系(CNS)リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞がん腎盂がん、尿管がん、移行性細胞がん網膜芽腫横紋筋肉腫唾液腺がん、肉腫セザリー症候群皮膚がん小細胞肺がん小腸がん、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、原発不明の頸部扁平上皮がん、転移性(metastatic)、胃がん(stomach cancer)、テント原始神経外胚葉性腫瘍、T細胞リンパ腫精巣がん咽喉がん(throat cancer)、胸腺腫胸腺癌甲状腺がん孟および尿管の移行性細胞がん、妊娠性絨毛腫瘍、小児期の原発不明の稀ながん、尿道がん、子宮がん子宮肉腫ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ならびにウィルムス腫瘍の1種または変異形であってよい。

0055

場合によっては、発がん変異はグルタミン代謝を促進する。発がん性K−Rasを発現している細胞は、グルタミン利用の増加を示す。特定の実施形態では、がん細胞は変異したK−Ras遺伝子を有する。特定の実施形態では、がんは、膀胱骨髄乳房、結腸、腎臓、肝臓、、卵巣、膵臓前立腺、皮膚または甲状腺組織に関連する。c−Myc遺伝子は、多くのがんにおいて変化することが公知である。Mycタンパク質の発現の増加は、グルタミナーゼの発現の増加と相関し、グルタミン代謝の上方調節をもたらす。特定の実施形態では、がん細胞は、発がん性c−Myc遺伝子を有するか、またはMycタンパク質の発現を上昇させた。一部の実施形態では、がんは、膀胱、骨、腸、乳房、中枢神経系(例えば、脳)、結腸、胃の系(例えば、胃および腸など)、肝臓、肺、卵巣、前立腺、筋肉、および皮膚の組織に関連する。

0056

最も一般的なタイプの腎細胞癌(RCC)、明細胞タイプ(ccRCC)は、von Hippel−Lindau(VHL)遺伝子変異に密接に関連している。VHL欠損細胞系は、グルコースから脂肪酸を作製する能力損失によりグルタミン所要量の増加を示
している(Metalloら、Nature、2013年)。このグルタミンに対する依存性により、
細胞は、グルタミナーゼ阻害剤の影響を受けやすくなる(Gameiroら、Cell Metab.、2
013年)。本発明の特定の実施形態は、VHL欠損癌の処置のための、本明細書中に記載されている化合物の使用に関する。特定の実施形態では、がんはRCCである。特定の実施形態では、がんはccRCCである。

0057

グルタミナーゼ阻害は、フマル酸ヒドラターゼ(FH)、コハク酸デヒドロゲナーゼSDH)、またはイソクエン酸デヒドロゲナーゼ(IDH)を含めたTCAサイクル酵素の変異または欠失を有する特定の稀ながんに有効であり得る。グルタメートは、これらの変異または欠失が起こるTCAサイクル上流に流れ込む。公開された研究は、グルタミン代謝はフマレートおよびスクシネートの合成に重要であることを示している。FHおよびSDHに加えて、グルタミンは、酵素イソクエン酸デヒドロゲナーゼにおける変異を宿す腫瘍を有する患者に蓄積する腫瘍形成の別の駆動体である、2−ヒドロキシグルタル酸(hydroxyglutatrate)の産生に寄与しているという証拠が存在する。したがって、グル
ミナーゼの阻害剤は、上流出発物質の利用の可能性を限定することによって、これらの変異または欠失の効果を遮断することができる。FHにおける稀な変異は、遺伝性平滑筋腫症および腎細胞がん(HLRCC)の発生につながることがあり、患者には、皮膚、子宮または腎臓の腫瘍が発生する可能性がある。いくつかの消化管間質腫瘍(GIST)は、SDHの発現の欠如から生じ、多くの場合遺伝性である。他のSDH機能喪失変異は、傍神経節腫として公知の、稀な頭頸部がん、および褐色細胞腫として公知の、稀な副腎がんまたは副腎外のがんおよび稀なサブセット明細胞RCCを宿す患者に見出される。脳のがんの一形態であるグリア細胞腫、稀な骨がんである軟骨肉腫、稀な胆管腫瘍である胆管癌、AML、ハイリスク骨髄形成異常(myeldysplasia)/骨髄増殖性障害、血液障害
一群を有する一部の患者は、IDH1またはIDH2駆動体変異を有する。本発明の特定の実施形態では、本明細書中に記載されている化合物は、FH、SDHまたはIDH(1および2)変異で特定される疾患の処置のために使用することができる。特定の実施形態では、疾患は、遺伝性平滑筋腫症または腎細胞がん(HLRCC)である。特定の実施形態では、疾患は、GIST、傍神経節腫、褐色細胞腫、または明細胞RCCである。特定の実施形態では、疾患は、グリア細胞腫、軟骨肉腫、胆管癌、AML、または骨髄形成異常/骨髄増殖性障害である。

0058

多くのがん細胞は、生存のため外部グルタミンに依存しているが、腫瘍細胞サブタイプの中のグルタミン依存性の程度により、ある細胞集団がグルタミンの減少の影響をより受けやすくなることもある。例として、乳がんの遺伝子発現分析が、5つの内因性サブタイプを特定した(ルミナルA、ルミナルB、基底HER2+、および正常様)。グルタミン欠乏は、細胞成長および生存能力に影響を及ぼすが、基底様細胞は、外部グルタミンの減少に対してより感受性があるようにみえる。これは、グルタミンが基底様乳がん細胞系において極めて重要なエネルギー供給源であるという概念を支持し、グルタミナーゼ酵素の阻害が基底様細胞から構成される乳がんの処置に有利であることを示唆している。トリプルネガティブ乳がん(TNBC)は、エストロゲン受容体プロゲステロン受容体およびヒト上皮細胞成長因子受容体2の発現の欠如を特徴とする。このトリプルネガティブ乳がんは、他の乳がんサブタイプと比べて、化学療法後再発する率がより高く、予後がより悪い。興味深いことに、TNBC細胞と基底様乳がん細胞との間の代謝プロファイリングにおいて有意な類似点が存在するようにみえる(未公開データ)。したがって、本発明の特定の実施形態は、TNBCおよび基底細胞型乳がんの処置のための本明細書中に記載されている化合物の使用に関する。

0059

筋肉量の大規模な損失であるカヘキシーは、がん患者の不十分な全身状態および高い死亡率に関連することが多い。この過程の背後にある理論は、腫瘍は、食餌で通常供給されるグルタミンより多くのグルタミンを必要とするので、腫瘍へ十分な栄養を供給するため
に、グルタミンの主要供給源である筋肉が分解し始めることである。したがって、グルタミナーゼの阻害は、筋肉の分解の必要性を減少させることができる。本発明の特定の実施形態は、カヘキシーを予防、阻害または減少させるための本発明の化合物の使用に関する。

0060

最も一般的なニューロトランスミッターは、グルタミナーゼを介したグルタミンの酵素的変換から誘導されるグルタメートである。高レベルのグルタメートは、神経毒であることが示されている。神経細胞への外傷性侵襲に続いて、ニューロトランスミッター、特にグルタメートの放出の上昇が起こる。したがって、グルタミナーゼの阻害は、虚血侵襲、例えば、脳卒中などの後の処置の手段として仮定されてきた(Newcomb、PCT WO99/09825)。ハンチントン病は、進行性の、致命的な神経学的状態である。ハンチントン病の遺伝子マウスモデルにおいて、疾患の初期所見は、調節不全のグルタメート放出に相関することが観察された。HIV関連認知症では、HIV感染したマクロファージは、上方調節されたグルタミナーゼ活性および増加したグルタメート放出を示し、神経損傷をもたらす。同様に、別の神経疾患では、レット症候群における活性化したミクログリアは、グルタメートを放出して、神経損傷を引き起こす。過剰のグルタメートの放出はグルタミナーゼの上方調節に関連している。グルタミナーゼレベルが減少するように育てられたマウスにおいて、精神刺激薬物、例えば、アンフェタミンなどに対する感受性が劇的に減少し、したがって、これはグルタミナーゼ阻害は統合失調症の処置に有利であり得ることを示唆している。双極性障害は、躁病およびうつ病反復性エピソードを特徴とする深刻な病気である。この疾患は、気分安定剤、例えば、リチウムおよびバルプロエートなどで処置するが、しかし、これらの薬物の慢性的な使用は、グルタミン酸受容体の存在量を増加するようであり、これによって、時間の経過と共に薬物の有効性が低減することにつながる可能性もある。したがって、代替の処置は、グルタミナーゼを阻害することによってグルタメートの量を減少させることであってもよい。これは、気分安定剤と併せて行っても、併せて行わなくてもよい。N−メチル−D−アスパラギン酸受容体NMDAR)の部分的アンタゴニストであるメマンチンは、アルツハイマー病の処置において認可された治療剤である。現在、血管性認知症およびパーキンソン病を処置する手段としてメマンチンを検討しながら、研究が行われている。メマンチンは、NMDAグルタミン酸受容体も部分的に遮断することが示されているので、グルタミナーゼを阻害してグルタメートレベルを低減させることにより、アルツハイマー病、血管性認知症およびパーキンソン病も処置することができると推測することが不合理であることはない。アルツハイマー病、双極性障害、HIV関連認知症、ハンチントン病、虚血侵襲、パーキンソン病、統合失調症、脳卒中、外傷性侵襲および血管性認知症は、グルタメートレベルの増加に相関する神経疾患のほんの数例である。したがって、本明細書中に記載されている化合物でグルタミナーゼを阻害することによって、神経疾患を減少させるかまたは予防することができる。したがって、特定の実施形態では、本化合物は、神経疾患の処置または予防のために使用することができる。

0061

Tリンパ球の活性化は、細胞成長、増殖、およびサイトカイン産生を誘発し、これによって、細胞に対してエネルギーおよび生合成の要求を訴える。グルタミンは、ヌクレオチド合成のためのアミン基ドナーとして機能し、グルタミン代謝の第1構成成分であるグルタメートは、アミノ酸およびグルタチオン合成における直接的役割を果たし、ならびにエネルギー産生のためのクレブス回路に入ることができる。マイトジェン誘発性細胞増殖およびサイトカイン産生は、高レベルのグルタミン代謝を必要とし、したがってグルタミナーゼを阻害することによって、免疫モジュレーションの手段として機能することができる。多発性硬化症では、炎症性自己免疫性疾患、活性化したミクログリアは、上方調節されたグルタミナーゼ、および増加したレベルの細胞外グルタメートの放出を示す。グルタミンレベルは、敗血症傷害火傷手術および持久運動により低下する。これらの状況により、この個体は免疫抑制リスクが高くなる。実際に、一般的に、グルタミナーゼ
遺伝子発現および酵素活性の両方がT細胞の活動中に増加する。骨髄移植後にグルタミンを与えられた患者には、より低いレベルの感染症および移植片対宿主病の減少をもたらした。T細胞の増殖および活性化は、多くの免疫疾患、例えば、炎症性腸疾患クローン病、敗血症、乾癬関節炎など(関節リウマチを含む)、多発性硬化症、移植片対宿主病、感染症、ループスおよび糖尿病関与している。本発明の特定の実施形態では、本明細書中に記載されている化合物を、免疫疾患を処置または予防するために使用することができる。

0062

肝性脳症(HE)は、肝疾患または門脈大循環シャントを有する患者における一連の一時的および可逆性神経機能障害および精神機能障害を表す。HEは、単一の臨床単位ではなく、可逆性、代謝性の脳疾患脳萎縮脳水腫、またはこれらの因子の組合せを反映し得るが、主に腸に由来するアンモニアの蓄積が、病態生理において鍵となる役割を果たしているというのが現在の仮定である。小腸、腎臓および筋肉合成におけるグルタミンの脱アミノ化がすべてアンモニア産生に貢献する。肝細胞クリアランスまたは門脈大循環シャントにより引き起こされる肝臓クリアランス減損が、アンモニアの蓄積を増加させる。アンモニア毒性は、グルタミンシンテターゼを介して脳内のアストロサイトに影響を及ぼし、グルタミンシンテターゼは、アンモニアを代謝することによって、グルタミンの増加を生じる。グルタミンは、次に、水をアストロサイトへと誘引し、ミトコンドリアの腫脹および酸化機能障害をもたらす。結果として生じる脳浮腫は、HEにおいて見られる神経機能障害の一因であると考えられる。本発明の特定の実施形態では、本明細書中に記載されている化合物は、HEを処置または予防するために使用することができる。

0063

後根神経節における一次感覚ニューロンは、炎症に続いてこれらのグルタミナーゼ酵素活性を上げることが示されている。結果として生じるグルタメート産生の増加が、疼痛として特定される中央および周辺の両方の感作の一因であると考えられている。本発明のある態様は、疼痛の処置または減退のための、本明細書中の本発明の化合物の使用である。特定の実施形態では、疼痛は、神経障害性疼痛化学療法により誘発される疼痛または炎症性疼痛であってよい。

0064

高血糖レベル、高いインスリンレベル、およびインスリン抵抗性は、真性糖尿病を発症するリスク因子である。同様に、高血圧は、循環器疾患を発症するリスク因子である。大規模なヒトコホート研究からの最近の報告において、これら4つのリスク因子は、血流中でのグルタミン対グルタメートの比率逆相関していた。さらに、血漿のグルタミン対グルタメートの比率は、12年間にわたり真性糖尿病の最終的発生率と逆相関していた。動物モデル実験は、これらの知見と一致した。グルタミンの豊富な食餌を給餌したマウスは、6時間の絶食後の耐糖能試験においてより低い血糖レベルを示し、マウスへのグルタミンの腹腔内注射は、マウスの血圧を急速に低減させた。したがって、グルタミンレベルの増加およびグルタメートレベルの低減を引き起こすグルタミナーゼ阻害剤が、真性糖尿病および循環器疾患の発生率を低減させるのは妥当であると思われる。特に、肝臓および小腸は、糖尿病の動物におけるグルタミン利用の主要な部位であり、ストレプトゾトシンで誘発させた糖尿病のラットのこれらの器官において、グルタミナーゼ活性は正常レベルより高い(Watfordら、Biochem J、1984年;Mithieuxら、Am J Physiol Endrocrinol Metab、2004年)。本発明の特定の実施形態では、本明細書中に記載されている化合物を、糖尿病を処置するために使用することができる。本発明の他の実施形態では、本発明の化合物を、高血圧を減少させるために使用することができる。

0065

特定の実施形態では、がんまたは免疫疾患もしくは神経疾患を処置または予防する方法は、本明細書中に記載されている式(I)の化合物の結晶化合物または塩を、化学療法剤と共投与することを含み得る。一実施形態では、がん、免疫疾患および神経疾患を処置ま
たは予防する方法は、本発明の化合物を化学療法剤と共投与することを含み得る。本発明の化合物と共投与することができる化学療法剤として以下が挙げられる:アミノグルテチミドアムサクリンアナストロゾールアスパラギナーゼカルメットゲラン桿菌(Bacillus Calmette−Guerin)ワクチン(bcg)、ビカルタミドブレオマイシンブセレリンブスルファンカンプトテシン(campothecin)、カペシタビンカルボプラチンカルムスチンクロラムブシルクロロキンシスプラチンクラドリビンクロドロネートコルヒチンシクロホスファミドシプロテロンシタラビンダカルバジンダクチノマイシンダウノルビシンデメトキシビリジンジクロロアセテートジエネストロールジエチルスチルベストロールドセタキセルドキソルビシンエピルビシンエストラジオールエストラムスチンエトポシドエベロリムスエキセメスタンフィルグラスチムフルダラビンフルドロコルチゾンフルオロウラシルフルオキシメステロンフルタミドゲムシタビンゲニステインゴセレリンヒドロキシウレアイダルビシンイホスファミドイマチニブインターフェロンイリノテカンレトロゾールロイコボリンロイプロリドレバミソールロムスチンロニダミン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロンメゲストロールメルファランメルカプトプリンメスナメトホルミンメトトレキセートマイトマイシンミトタンミトキサントロンニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチドオキサリプラチンパクリタキセルパミドロネートペントスタチンペリホシンプリカマイシンポルフィマープロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブソラフェニブストレプトゾシンスニチニブスラミンタモキシフェンテモゾロミドテムシロリムス、テニポシド、テストステロンチオグアニンチオテパ二塩化チタノセントポテカントラスツズマブトレチノインビンブラスチンビンクリスチンビンデシン、またはビノレルビン

0066

多くの併用療法が、がんの処置のために開発されてきた。特定の実施形態では、本発明の化合物は、併用療法と共投与することができる。本発明の化合物と共投与することができる併用療法の例が、表1に挙げられている。

0067

0068

特定の実施形態では、本発明の化合物は、免疫調節剤と共投与することができる。併用療法で本発明の化合物と共に投与することができる免疫調節剤の例として、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)、インターフェロン、イミキモドIL−2、IL−7、IL−12、様々なケモカイン、合成シトシンリン酸グアノシン(CpG)、オリゴデオキシ
ヌクレオチド、グルカン、および合成小分子、例えば、アプレミラスト、CC−122、CC−11006、CC−10015、レナリドミド、ポマリドミド、およびサリドマイドなどが挙げられる。特定の実施形態では、免疫調節剤は、サリドマイド類似体、例えば、WO1999/46258、WO2008/033567、WO2010/093434、WO2010/093605、WO2011/100380、およびWO2012/097116において開示されたものなどである。

0069

特定の実施形態では、本発明の化合物は、酵素阻害剤(例えば、キナーゼ阻害剤など)、有糸分裂阻害剤、DNA−変性剤、およびシチジン類似体から選択される抗がん剤と共投与することができる。併用療法において発明の化合物と共に投与することができる抗がん剤の例として、微小管集合阻害剤、AKT阻害剤、mTOR阻害剤MEK阻害剤RTK阻害剤、ATM阻害剤ATR阻害剤、PI3K阻害剤、EGFR阻害剤、B−Raf阻害剤、C−kit阻害剤、DNA架橋剤、DNA挿入剤、およびシチジン類似体が挙げられる。特定の実施形態では、抗がん剤は、ビンクリスチン、カルボプラチン、シスプラチン、ゲムシタビン、MK2206、エベロリムス、トラメチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、BEZ235、パクリタキセル、ドセタキセル、エルロチニブセルメチニブ、シロリムス、トラメチニブ、テムシロリムス、パゾパニブ、またはGSK1120212である。

0070

がん細胞の増殖は、脂質合成を必要とする。通常、脂質合成のために使用されるアセチル−coAは、解糖に由来するピルビン酸のミトコンドリアプールから形成される。しかし、例えば、低酸素状況下(通常腫瘍環境内で見出される低酸素状況など)では、ミトコンドリア内でのピルビン酸のアセチル−coAへの変換は下方調節される。最近の研究で、このような低酸素状況下では、細胞は、代わりに大部分が、アルファケトグルタル酸還元性カルボキシル化を伴う経路の使用へと切り替わることによって、脂質合成のためのアセチル−coAを作製することが明らかになった。この経路の第1ステップは、グルタミナーゼ酵素を介して、グルタミンをグルタメートに変換することを伴う。続いて、グルタメートは、アルファ−ケトグルタル酸へと変換され、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ酵素により媒介される還元性カルボキシル化ステップにおいて、生成したアルファ−ケトグルタル酸がイソクエン酸に変換される。この還元性カルボキシル化経路への切り替えは、糖分解によるピルビン酸のアセチル−coAへの変換に関与する酵素を誘導するための減損ミトコンドリアまたは減損信号のいずれかを含有するいくつかの腎臓癌細胞系においても生じる。同様の切り替えは、ミトコンドリア呼吸鎖阻害剤、例えば、メトホルミン、ロテノン、およびアンチマイシンなどに曝露された細胞においても生じる。したがって、本発明の一部の実施形態では、発明者らは、ミトコンドリア呼吸鎖阻害剤とグルタミナーゼ阻害剤の組合せを使用することによって、脂質合成のためのグルタミナーゼ依存性経路へのがん細胞の依存性を同時に増加させ、その一方でまさにこれらの経路を阻害することを提案する。

0071

腫瘍細胞内での解糖に対する依存性の増加は、恐らく低酸素の腫瘍環境がミトコンドリア呼吸を妨げるからである。さらに、グルコースの枯渇は、MYCがん遺伝子により転換した細胞におけるアポトーシスを誘導する。これらの知見は、解糖を阻害することは、がん細胞増殖の予防において治療的価値を有することを示唆している。現在多くの糖分解阻害剤が記録されている。しかし、Zhaoら(2012年)により指摘されたように、「利用可能な糖分解阻害剤は、一般的に極めて強力ではなく、高用量が必要とされ、これによって、高レベルの全身毒性が引き起こされる可能性がある」。がん細胞は典型的には、正常細胞より高いレベルのグルコースおよびグルタミンの両方を使用するので、これら代謝物のそれぞれの利用を妨げることにより、恐らく相乗効果が生じる。したがって、本発明の一部の実施形態では、発明者らは、糖分解経路阻害剤およびグルタミナーゼ阻害剤の組合せの使用を提案する。このような糖分解阻害剤として、2−デオキシグルコース、ロ
ニダミン、3−ブロモピルベート、イマチニブ、オキシチアミンラパマイシン、およびこれらの薬理学同等物が挙げられる。ポリADPリボースポリメラーゼにより活性化した経路を経て、DNAアルキル化剤により誘導されたDNA損傷を介してNAD+を枯渇させることにより、解糖を間接的に阻害することができる。したがって、本発明の特定の実施形態では、発明者らは、DNAアルキル化剤とグルタミナーゼ阻害剤の組合せの使用を提案する。がん細胞は、糖分解経路と共にペントースホスフェート経路を使用することによって、グルコースから誘導された代謝中間体を作り出す。したがって、本発明の別の実施形態では、発明者らは、グルタミナーゼ阻害剤と、ペントースホスフェート阻害剤、例えば、6−アミノニコチンアミドなどとの組合せの使用を提案する。

0072

特定の実施形態では、本発明の結晶化合物または塩は、がん処置の非化学的方法と共投与することができる。特定の実施形態では、本発明の化合物は、放射線治療と共投与することができる。特定の実施形態では、本発明の化合物は、手術と、温熱切除(thermoablation)と、集束超音波治療と、凍結治療と、またはこれらの任意の組合せと共投与することができる。

0073

特定の実施形態では、本発明の異なる化合物を、1種または複数種の他の本発明の化合物と共投与することができる。さらに、このような組合せは、他の治療剤(例えば、がん、免疫疾患または神経疾患の処置に対して適切な他の剤など(例えば、上で特定された剤など))と共投与することができる。

0074

特定の実施形態では、本発明は、a)本発明の結晶化合物または塩の、1種または複数種の単一剤形と、b)上述されている化学療法剤の、1種または複数種の単一剤形と、c)本発明の結晶化合物または塩および化学療法剤の投与についての指示とを含むキットを提供する。

0075

本発明は、
a)本発明の結晶化合物または塩を含む薬学的製剤(例えば、1種または複数種の単一剤形)と、
b)例えば、上で考察した状態のいずれかを処置または予防するための、薬学的製剤の投与のための指示と
を含むキットを提供する。

0076

特定の実施形態では、キットは、本発明の結晶化合物または塩含む薬学的製剤の、上述されている化学療法剤との共投与のための指示をさらに含む。特定の実施形態では、キットは、上述されている化学療法剤を含む、第2の薬学的製剤(例えば、1種または複数種の単一剤形として)をさらに含む。

0077

薬学的組成物
特定の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物の結晶化合物または塩と、1種または複数種の薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物に関する。

0078

例示的な薬学的に許容される賦形剤は、本明細書で提示され、例えば結合剤崩壊剤滑沢剤矯味剤可溶化剤、懸濁助剤乳化剤コーティング剤シクロデキストリン、および/または緩衝剤を含む。投与量は患者の症状、年齢および体重、処置または予防すべき障害の性質および重症度、薬物の投与経路および形態に応じて変わり、一般的に0.01〜3000mgの化合物の1日投与量成人ヒト患者に対して推奨されており、これを単回用量または分割用量で投与することができる。担体物質と組み合わせて、単一剤形をもたらすことができる活性成分の量は、一般的に治療効果をもたらす化合物の量である。

0079

所与の患者における処置の効力という点から最も有効な結果を生成する組成物の投与および/または量の正確な時間は、特定の化合物の活性、薬物動態、およびバイオアベイラビリティー、患者の生理学的状態(年齢、性別、疾患のタイプおよびステージ、全身の健康状態、薬物の所与の投与量およびタイプに対する応答性を含む)、投与経路などに依存する。しかし、上記ガイドラインは、処置を微調整する、例えば、投与の最適な時間および/または量を判定するための根拠として使用することができるが、被験体をモニタリングし、投与量および/またはタイミングを調節することからなる規定通りの実験以上のものは要求されない。

0080

特定の実施形態では、組成物が投与される個体は、哺乳動物、例えばヒトなど、または非ヒト哺乳動物である。動物、例えばヒトなどに投与された場合、組成物または化合物は、好ましくは、例えば、本発明の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物として投与される。薬学的に許容される担体は、当技術分野で周知であり、例えば、水溶液、例えば、水もしくは緩衝生理食塩水など、または他の溶媒もしくはビヒクル、例えば、グリコールグリセロール、油、例えば、オリーブ油など、または注射用有機エステルが挙げられる。好ましい実施形態では、このような薬学的組成物がヒトへの投与、特に侵襲経路の投与のためである場合(すなわち、例えば、上皮バリアを介した輸送または拡散を回避する注射またはインプランテーションなどの経路)、水溶液はパイロジェンを含まない、またはパイロジェンを実質的に含まない。賦形剤は、例えば、剤の遅延放出を実行するように、または1つもしくは複数の細胞、組織または器官を選択的にターゲットとするよう選択することができる。薬学的組成物は、単位剤形、例えば、錠剤、カプセル剤(スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む)、顆粒剤再構成用に凍結乾燥されたもの、散剤液剤シロップ剤坐剤、または注射などであり得る。組成物はまた、経皮的送達ステム、例えば、皮膚パッチ中に存在することもできる。組成物はまた、例えば、眼用粘膜投与を介した点眼などの局所投与に対して適切な溶液中に存在することもできる。

0081

薬学的に許容される担体は、化合物、例えば、本発明の化合物などを、例えば、安定化させるか、溶解度を増加させるか、または吸収を増加させるように作用する、生理学的に許容される剤を含有することができる。このような生理学的に許容される剤として、例えば、炭水化物、例えば、グルコース、スクロースまたはデキストランなど、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸またはグルタチオンなど、キレート剤、低分子量タンパク質または他の安定剤もしくは賦形剤などが挙げられる。生理学的に許容される剤を含めた、薬学的に許容される担体の選択は、例えば、組成物の投与経路に依存する。調製物または薬学的組成物は、自己乳化型薬物送達システムまたは自己マイクロ乳化型薬物送達システムであってよい。薬学的組成物(調製物)はまた、リポソームであっても他のポリマーマトリクスであってよく、これらの中に、例えば、本発明の化合物を組み込むことができる。リポソーム、例えば、リン脂質または他の脂質を含むリポソームなどは、作製および投与が比較的簡単な、非毒性の、生理学的に許容される、代謝可能な担体である。

0082

「薬学的に許容される」というは、本明細書中で採用されることによって、健全医学的判断の範囲内で、過剰な毒性も、刺激も、アレルギー応答も、他の問題も、合併症もなしに、妥当な損益比に見合って、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適切である化合物、材料、組成物、および/または剤形を指す。

0083

「薬学的に許容される担体」という句は、本明細書で使用する場合、薬学的に許容される材料、組成物またはビヒクル、例えば、液体もしくは固体充填剤希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化材料などを意味する。各担体は、製剤の他の成分と相容性であり、患者に対し有害ではないという意味で「許容可能」でなければならない。薬学的に許容され
る担体として機能することができる材料の一部の例として、以下が挙げられる:(1)糖、例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロースなど;(2)デンプン、例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなど;(3)セルロース、およびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウムエチルセルロースおよび酢酸セルロースなど;(4)粉末トラガカント;(5)麦芽;(6)ゼラチン;(7)タルク;(8)賦形剤、例えば、ココアバターおよび坐剤ワックスなど;(9)油、例えば、ピーナッツ油綿実油ベニバナ油ゴマ油、オリーブ油、コーン油およびダイズ油など;(10)グリコール、例えば、プロピレングリコールなど;(11)ポリオール、例えば、グリセリンソルビトールマンニトールおよびポリエチレングリコールなど;(12)エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど;(13)寒天;(14)緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど;(15)アルギン酸;(16)パイロジェンを含まない水;(17)等張生理食塩水;(18)リンゲル液;(19)エチルアルコール;(20)リン酸緩衝液;ならびに(21)薬学的製剤に採用される他の無毒性の相容性物質。特定の実施形態では、本発明の薬学的組成物はパイロジェニックではない、すなわち、患者に投与された時点で有意な温度上昇を誘発しない。

0084

「薬学的に許容される塩」という用語は、化合物の相対的に無毒性の無機酸付加塩および有機酸付加塩を指す。これらの塩は、化合物の最終単離および精製中にインサイチュで調製するか、または精製した化合物をその遊離塩基形態で、適切な有機酸もしくは無機酸と別々に反応させ、このようにして形成された塩を単離することによって、調製することができる。代表的な塩として、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩吉草酸塩オレイン酸塩パルミチン酸塩ステアリン酸塩ラウリン酸塩安息香酸塩乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩クエン酸塩マレイン酸塩フマル酸塩コハク酸塩酒石酸塩ナフチル酸塩メシル酸塩グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリルスルホン酸塩、およびアミノ酸塩などが挙げられる。結晶塩の調製は、以下の実施例に詳述されている(例えば、Bergeら(1977年)「Pharmaceutical Salts」、J. Pharm. Sci.、66巻:1〜19頁を参照されたい)。

0085

他の場合には、本発明の方法において有用な化合物は、1つまたは複数の酸性官能基を含有し得るので、薬学的に許容される塩基と共に薬学的に許容される塩を形成することが可能である。「薬学的に許容される塩」という用語は、これらの場合、化合物の相対的に無毒性の無機塩基および有機塩基付加塩を指す。これらの塩は同様に、化合物の最終単離および精製中にインサイチュで、または精製した化合物をその遊離酸形態で、適切な塩基と、例えば、薬学的に許容される金属カチオン水酸化物炭酸塩、または炭酸水素塩と、アンモニアと、または薬学的に許容される有機第一級第二級、もしくは第三級アミンなどと別々に反応させることによって調製することができる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類塩として、リチウム塩ナトリウム塩カリウム塩カルシウム塩マグネシウム塩、およびアルミニウム塩などが挙げられる。塩基付加塩の形成に対して有用な代表的な有機アミンとして、エチルアミンジエチルアミンエチレンジアミンエタノールアミンジエタノールアミンピペラジンなどが挙げられる(例えば、上述のBergeら
を参照されたい)。

0086

薬学的組成物(調製物)は、例えば、経口的に(例えば、水性または非水性の液剤または懸濁剤などの中の飲薬、錠剤、カプセル剤(スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む)、ボーラス、散剤、顆粒剤、への適用のためのペースト剤);口腔粘膜を通しての吸収(例えば、舌下);肛門で、直腸でまたは経膣的に(例えば、ペッサリークリーム剤または発泡体などとして);非経口的に(筋肉内、静脈内、皮下または髄腔内を含む、例えば、滅菌の液剤または懸濁剤として);経鼻腹腔内;皮下;経皮的に(例えば、皮膚に適用されるパッチとして);および局所的に(例えば、皮膚に適用され
るクリーム剤、軟膏剤もしくはスプレー剤、または点眼剤として)などを含めた、いくつかの投与経路のうちのいずれかにより被験体に投与することができる。化合物はまた、吸入用に製剤化され得る。特定の実施形態では、化合物は単に滅菌水中に溶解または懸濁させるだけでよい。適切な投与経路およびそれに適する組成物の詳細は、例えば、米国特許第6,110,973号、同第5,763,493号、同第5,731,000号、同第5,541,231号、同第5,427,798号、同第5,358,970号および同第4,172,896号、ならびにこれらの中に引用された特許の中に見出すことができる。

0087

製剤は、便利よく、単位剤形で与えられてよく、薬学の技術分野で周知の任意の方法により調製されてよい。担体物質と組み合わせて単一剤形を生成することができる活性成分の量は、処置を受けている宿主、特定の投与モードに応じて異なる。担体物質と組み合わせて単一剤形を生成することができる活性成分の量は、一般的に治療効果を生じる化合物の量である。一般的に、この量は、100パーセントのうち、約1パーセント〜約99パーセントの活性成分、好ましくは約5パーセント〜約70パーセントの活性成分、最も好ましくは約10パーセント〜約30パーセントの活性成分の範囲におよぶ。

0088

これらの製剤または組成物を調製する方法は、活性化合物、例えば、本発明の化合物などを、担体および、必要に応じて、1つまたは複数の副成分と会合させるステップを含む。一般的に、製剤は、本発明の化合物を、液体担体もしくは微細に分割された固体担体、またはこれらの両方と均一かつ密に会合させ、次いで、必要に応じて、生成物成形することにより調製される。

0089

経口投与に対して適切な本発明の製剤は、カプセル剤(スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む)、カシェ剤丸剤、錠剤、ロゼンジ剤香味づけたベース、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントを使用)、凍結乾燥されたもの、散剤、顆粒剤、または水性もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤として、または水中油型もしくは油中水型液体乳剤として、またはエリキシル剤もしくはシロップ剤として、またはパステル剤として(不活性ベース、例えば、ゼラチンおよびグリセリンなど、またはスクロースおよびアカシアを使用)および/または洗口剤としての形態などであってよく、これらのそれぞれが活性成分として本発明の化合物の既定量を含有する。組成物または化合物はまた、ボーラス、舐剤またはペースト剤として投与されてもよい。

0090

経口投与のための固体剤形(カプセル剤(スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む)、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、および顆粒剤など)を調製するために、活性成分は、1種もしくは複数の薬学的に許容される担体、例えば、クエン酸ナトリウムもしくは第二リン酸カルシウム、および/または以下のうちのいずれかと混合する:(1)充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および/またはケイ酸など;(2)結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロースアルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび/またはアカシアなど;(3)保湿剤、例えば、グリセロールなど;(4)崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウムなど;(5)溶解遅延剤、例えば、パラフィンなど;(6)吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物など;(7)湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど;(8)吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイト粘土など;(9)滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウムステアリン酸マグネシウム固体ポリエチレングリコールラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物など;(10)錯化剤、例えば、修飾および未修飾のシクロデキストリンなど;ならびに(11)着色剤。カプセル剤(スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む)、錠剤および丸剤の場合、薬学的組成物はまた緩衝剤を含んでもよい
。同様のタイプの固体組成物もまた、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として採用することができる。

0091

錠剤は、必要に応じて1つまたは複数の副成分と一緒に、圧縮または成型により作製することができる。圧縮錠は、結合剤(例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース)、滑沢剤、不活性希釈剤保存剤、崩壊剤(例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム)、表面活性剤または分散剤を使用して調製することができる。成型錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を適切な機器の中で成型することによって作製することができる。

0092

薬学的組成物の錠剤および他の固体剤形、例えば、糖衣錠、カプセル剤(スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む)、丸剤および顆粒剤などは、必要に応じて刻みを入れるか、またはコーティングおよびシェル、例えば、腸溶コーティングおよび医薬品製剤化技術において周知の他のコーティングなどを用いて調製してもよい。これらはまた、例えば、所望の放出プロファイルを提供するために異なる割合でヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、リポソームおよび/またはミクロスフェアを使用して、その中の活性成分の持続性放出または制御性放出を提供するために製剤化されていてもよい。これらは、例えば、細菌保留フィルターを通す濾過により、または使用直前滅菌水、もしくはある他の滅菌注射用媒体に溶解させることができる滅菌された固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌されていてもよい。これらの組成物はまた、乳化剤を必要に応じて含有してもよく、活性成分(単数または複数)を、消化管の特定の部分のみにおいて、またはこの部分において優先的に、必要に応じて、遅延型方式で放出する組成物であってよい。使用することができる包埋組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。活性成分はまた、適切な場合、上に記載された賦形剤の1種または複数種を用いて、マイクロカプセル化した形態にすることができる。

0093

経口投与に対して有用な液体剤形として、薬学的に許容される乳剤、再構成用に凍結乾燥されたもの、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。活性成分に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、シクロデキストリンおよびその誘導体、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、油(特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタン脂肪酸エステルなど、ならびにこれらの混合物などを含有してもよい。

0094

不活性希釈剤の他に、本発明の組成物はまた、アジュバント、例えば、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤および懸濁化剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなど、または甘味剤香味剤、着色剤、香料、保存剤、または抗酸化剤を含むことができる。

0095

懸濁剤は、活性化合物に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコールポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル微結晶性セルロースメタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにこれらの混合物などを含有してもよい。

0096

直腸、、または尿道への投与のための薬学的組成物の製剤は坐剤として与えられてもよく、この坐剤は、1種または複数種の活性化合物を、例えば、ココアバター、ポリエチ
レングリコール、坐剤ワックスまたはサリチレートなどを含む、1種または複数種の適切な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製することができ、これは、室温では固体であるが、体温では液体であり、したがって、直腸または膣腔において融解して、活性化合物を放出する。

0097

口への投与のための薬学的組成物の製剤は、洗口剤、または経口スプレー剤、または経口軟膏剤として与えられてもよい。

0098

代わりにまたは追加的に、組成物は、カテーテルステントワイヤ、または他の腔内デバイスを介した送達用に製剤化することができる。このようなデバイスを介した送達は、特に膀胱、尿道、尿管、直腸、または腸への送達に対して有用であり得る。

0099

経膣投与に対して適切な製剤はまた、当技術分野で適当であることが公知であるような担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、発泡体またはスプレー製剤を含む。

0100

局所的または経皮的投与のための剤形は、散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、パッチおよび吸入剤を含む。活性化合物は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体、および必要であり得る任意の保存剤、緩衝剤、または噴霧剤と混合することができる。

0101

軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、動物性および植物性の油脂、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはこれらの混合物などを含有してもよい。

0102

散剤およびスプレー剤は、活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などを含有することができる。スプレー剤は、慣習的噴霧剤、例えば、クロロフルオロ炭化水素などおよび揮発性の非置換炭化水素、例えば、ブタンおよびプロパンなどをさらに含有することができる。

0103

本明細書中に記載されている化合物は、代わりにエアゾール剤で投与することもできる。これは、組成物を含有する水性エアゾール剤リポソーム調製物、または固体粒子を調製することによって達成される。非水性(例えば、フルオロカーボン噴霧剤)懸濁剤を使用することができる。音波ネブライザーは、化合物の分解をもたらす可能性のある剪断への剤の曝露を最小限に抑えるので、好ましい。

0104

通常、水性エアゾール剤は、剤の水溶液または懸濁剤を、従来の薬学的に許容される担体および安定剤と一緒に製剤化することによって作製される。担体および安定剤は、特定の組成物の要件と共に変動するが、通常非イオン性界面活性剤(Tween、プルロニック、ソルビタンエステル、レシチンクレモフォール)、薬学的に許容される共溶媒(例えば、ポリエチレングリコール)、無害タンパク質(例えば、血清アルブミン)、オレイン酸、アミノ酸(例えば、グリシン)、緩衝剤、塩、糖、または糖アルコールを含む。エアゾール剤は一般的に等張液から調製される。

0105

経皮的パッチにより、本発明の化合物の制御送達を身体に提供するという利点が加わった。このような剤形は、活性化合物を適正な媒体中に溶解または分散させることによって作製することができる。吸収増強剤を使用することによって、皮膚を横断する化合物のフラックスを増加させることもできる。このようなフラックスの速度は、速度制御膜を提供
すること、または化合物をポリマーマトリクスまたはゲル内で分散させることのいずれかによって制御することができる。

0106

眼用製剤眼軟膏剤、散剤、および液剤などもまた本発明の範囲内にあると想定されている。例示的眼用製剤は、米国特許公開第2005/0080056号、同第2005/0059744号、同第2005/0031697号および同第2005/004074号ならびに米国特許第6,583,124号(これらの内容は、本明細書に参考として援用される)に記載されている。所望する場合、液体眼用製剤は、涙液房水または硝子体液と同様の特性を有するか、またはこのような流体と相容性である。好ましい投与経路は、局部への投与(例えば、局所的投与、例えば点眼剤など、またはインプラントを介した投与)である。

0107

非経口投与」および「非経口的に投与された」という句は、本明細書で使用する場合、経腸および局所的投与以外の投与モード、通常は注射によるものを意味し、制限なしで、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内眼窩内心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下脊髄内および胸骨内注射および注入が挙げられる。非経口投与に対して適切な薬学的組成物は、1種または複数種の活性化合物を、1種または複数種の薬学的に許容される滅菌の、等張の、水性もしくは非水性の液剤、分散液、懸濁剤もしくは乳剤、または使用直前に滅菌注射液剤もしくは分散液に再構成することができる滅菌散剤と組み合わせて含み、それらは、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、対象とするレシピエントの血液と製剤とを等張性にする溶質、または懸濁化剤もしくは粘稠化剤を含有することができる。

0108

全身投与」、「全身的に投与される」、「末梢性投与」および「末梢的に投与される」という句は、本明細書で使用する場合、リガンド、薬物、または他の物質を、それが患者の系に入り、したがって代謝および他の同様のプロセスに供されるように、中枢神経系に直接投与以外で投与すること(例えば、皮下投与)を意味する。

0109

本発明の薬学的組成物に採用され得る適切な水性および非水性の担体の例として、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、およびポリエチレングリコールなど)、および適切なこれらの混合物、植物油、例えば、オリーブ油など、および注射用有機エステル、例えば、オレイン酸エチルなどが挙げられる。適正な流動度は、例えば、コーティング材料、例えば、レシチンなどを使用することによって、分散液の場合、必要な粒径を維持することによって、および界面活性剤を使用することによって、維持することができる。

0110

これらの組成物はまた、アジュバント、例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤なども含有することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベンクロロブタノール、およびフェノールソルビン酸などの包含により確実にすることができる。等張剤、例えば、糖および塩化ナトリウムなどを組成物中に含めることもまた望ましい。加えて、注射用医薬品形態の長期吸収は、吸収を遅らせる剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの包含により引き起こすことができる。

0111

場合によっては、薬物の効果を長引かせるために、皮下注射または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶性の乏しい、結晶質材料または非晶質材料の液体懸濁剤を使用することによって遂行されてもよい。よって、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、さらに速度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。代わりに、非経口的に投与された薬物の形態の遅延型吸収は、油ビヒクル中に薬物を溶解または懸濁させることによって遂行される。

0112

注射用のデポー形態は、生分解性ポリマー(例えば、ポリラクチドポリグリコリドなど)中で対象化合物のマイクロカプセル化マトリクスを形成することによって作製される。薬物対ポリマーの比率、および採用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ(オルトエステル)およびポリ(無水物)が挙げられる。デポー注射用製剤はまた、体組織と相容性であるリポソームまたはマイクロエマルジョン内に薬物を封入することによって調製される。

0113

剤の調製物は、経口で、非経口で、局所的に、または直腸に与えられてもよい。これらは、当然、各投与経路に対して適切な形態で与えられる。例えば、これらは、錠剤またはカプセル剤形態で、注射、吸入、点眼剤、軟膏剤、坐剤、注入により、局所的にローション剤または軟膏剤で、および坐剤で直腸に投与される。経口投与が好ましい。

0114

本発明の方法における使用に対して、活性化合物それ自体が与えられてもよく、または、例えば、0.1〜99.5%(より好ましくは、0.5〜90%)の活性成分を、薬学的に許容される担体と組み合わせて含有する薬学的組成物として与えられてもよい。

0115

導入の方法はまた、再充填可能なデバイスまたは生分解性のデバイスにより提供することもできる。近年では、タンパク質性生物製剤を含めた薬物の制御送達のために、様々な持続放出ポリマーデバイスが開発され、インビボで試験されてきた。生分解性ポリマーと非分解性ポリマーの両方を含めた、様々な生体適合性ポリマーハイドロゲルを含む)を使用することによって、ある特定のターゲット部位での化合物の持続性放出のためのインプラントを形成することができる。

0116

これらの化合物は、経口的、経鼻(例えば、スプレー剤による投与のように)、直腸、膣内、非経口的、大槽内、および局所的(散剤、軟膏剤またはドロップ剤による投与のように)(口腔内頬側および舌下を含む)を含めた、任意の適切な投与経路による治療のため、ヒトおよび他の動物に投与され得る。

0117

選択された投与経路に関わらず、適切な水和形態で使用することができる化合物、および/または本発明の薬学的組成物は、当業者に公知の従来の方法により薬学的に許容される剤形へと製剤化される。

0118

薬学的組成物中の活性成分の実際の投与量レベルを変化させることによって、ある特定の患者に対して有毒であることなく、上記特定の患者、組成物、および投与モードに対して所望の治療応答を達成するのに有効な活性成分の量を得ることができる。

0119

選択された投与量レベルは、採用された特定の化合物もしくは化合物の組合せ、またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、採用されている特定の化合物(単数または複数)の排出速度、処置の継続時間、採用された特定の化合物(単数または複数)と組み合わせて使用される他の薬物、化合物および/または物質、処置を受けている患者の年齢、性別、体重、状態、全般的な健康状態および以前の病歴、ならびに医学的技術分野において周知の同種の因子を含めた様々な因子に依存する。一般的に、本発明の組成物は、非経口投与に対して、他の物質の中でも、約0.1〜10%w/vの本明細書で開示の化合物を含有する水溶液で提供することができる。典型的な用量範囲は、1日当たり約0.01〜約50mg/体重(kg)が、1回の単回用量または2〜4回の分割用量で付与される。各分割用量は、同じまたは異なる本発明の化合物を含有してもよい。

0120

当業者である医師または獣医は、必要とされる薬学的組成物の治療有効量を容易に判定
および処方することができる。例えば、医師または獣医であれば、薬学的組成物または化合物の用量を、所望の治療効果を達成するために必要とされるレベルより低いレベルから開始し、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増加させることができる。対象となる処置方法に関する化合物の「治療有効量」は、所望の投与量レジメンの一部として(哺乳動物、好ましくはヒトに)投与された場合、処置されるべき疾患もしくは状態に対する、または美容目的のための臨床的に許容される標準に従い、例えば、任意の医学的な処置に適用可能な妥当なベネフィット/リスク比で、症状を緩和する、状態を回復させる、または疾患状態の発症を遅らせる、調製物中の化合物(単数または複数)の量を指す。化合物の有効量は、被験体の体重、性別、年齢、および病歴に従い変わることが一般的に理解されている。有効量に影響を与える他の因子として、これらに限定されないが、患者の状態の重症度、処置を受けている障害、化合物の安定性、および、所望する場合、本発明の化合物と共に投与されている別のタイプの治療剤を挙げることができる。より多い総用量を、上記剤の複数回投与により送達することができる。効力および投与量を判定する方法は、当業者に公知である(本明細書に参考として援用される、Isselbacherら(1996年)Harrison’s Principles of Internal
Medicine、13版、1814〜1882頁)。

0121

一般的に、本発明の組成物および方法において使用される活性化合物の適切な1日量は、治療効果を生じるのに有効な最も低い用量である、化合物の量となる。このような有効用量は、一般的には、上に記載されている因子に依存する。

0122

所望する場合、活性化合物の有効な1日量は、必要に応じて単位剤形で、1日を通して適当な間隔で別々に投与される1、2、3、4、5、もしくは6個または6個超の分割用量として投与されてもよい。本発明の特定の実施形態では、活性化合物は、1日2回または3回投与され得る。好ましい実施形態では、活性化合物は、1日1回投与される。

0123

この処置を受ける患者は、霊長類、特にヒト、および他の哺乳動物、例えば、ウマウシブタおよびヒツジなど;ならびに家禽類およびペット全般を含めた、処置を必要とする任意の動物である。

0124

特定の実施形態では、本発明の化合物は、単独で使用してもよいし、別のタイプの治療剤と共投与してもよい。本明細書で使用する場合、「共投与」という句は、以前に投与された治療用化合物体内で依然として有効である間に第2の化合物が投与されるような(例えば、この2種の化合物は患者の体内で同時に有効であり、それは、2種の化合物の相乗効果を含み得る)、2種もしくは2種超の異なる治療用化合物の投与の任意の形態を指す。例えば、異なる治療用化合物は、同じ製剤または別個の製剤のいずれかで、同時にまたは逐次的にのいずれかで投与することができる。特定の実施形態では、異なる治療用化合物は、互いに1時間以内、12時間以内、24時間以内、36時間以内、48時間以内、72時間以内、または1週間以内に投与することができる。したがって、このような処置を受ける個体は、異なる治療用化合物の併用効果から恩恵を受けることができる。

0125

本発明は、本発明の組成物および方法における、本発明の化合物の薬学的に許容される塩の使用を含む。特定の実施形態では、本発明の想定される塩として、これらに限定されないが、アルキルアンモニウムジアルキルアンモニウムトリアルキルアンモニウムまたはテトラアルキルアンモニウムの塩が挙げられる。特定の実施形態では、本発明の想定される塩として、これらに限定されないが、L−アルギニン、ベネタミン(benenthamine)、ベンザチン、ベタイン水酸化カルシウムコリンデアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、2−(ジエチルアミノ)エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−メチルグルカミンヒドラバミン、1H−イミダゾール、リチウム、L−リシンマグネシウム、4−(2−ヒドロキシエチルモルホリン、ピペラ
ジン、カリウム、1−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジンナトリウムトリエタノールアミントロメタミン、および亜鉛塩が挙げられる。特定の実施形態では、本発明の想定される塩として、これらに限定されないが、Na、Ca、K、Mg、Znまたは他の金属の塩が挙げられる。

0126

薬学的に許容される酸付加塩は、例えば、水、メタノール、エタノール、およびジメチルホルムアミドなどとの様々な溶媒和物として存在することもできる。このような溶媒和物の混合物もまた調製することができる。このような溶媒和物の供給源は、結晶化の溶媒由来のもの、調製もしくは結晶化の溶媒に特有のもの、またはこのような溶媒に偶発的なものであってよい。
湿潤剤、乳化剤および滑沢剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなど、ならびに着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および香料、保存剤ならびに抗酸化剤もまた組成物中に存在することができる。

0127

薬学的に許容される抗酸化剤の例として、以下が挙げられる:(1)水溶性抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、システイン塩酸塩硫酸水素ナトリウムメタ重亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムなど;(2)油溶性抗酸化剤、例えば、パルミチン酸アスコルビルブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、レシチン、没食子酸プロピル、およびアルファ−トコフェロールなど;および(3)金属キレート剤、例えば、クエン酸エチレンジアミン四酢酸EDTA)、ソルビトール、酒石酸、およびリン酸など。

0128

本発明はここで一般的に記載されているが、本発明の特定の態様および実施形態の単なる例証目的として含まれているもので、本発明を限定することを意図しない以下の実施例を参照することによりさらに容易に理解されることになる。

0129

材料および方法
X線回折
大部分の粉末X線回折パターンは、Optix長ファインフォーカスソースを使用して生成したCu照射入射ビームを使用して、PANalytical X’Pert PRO MPD回折計で収集した。楕円傾斜多層膜鏡を使用して、検体を介しておよび検出器上へとCu Kα X線の焦点を合わせた。分析前、ケイ素検体(NIST SRM
640d)を分析して、Si 111ピークの観察された位置が、NISTで認証された位置と一致することを検証した。試料の検体を3μm厚のフィルムの間に挟み、透過幾何学で分析した。ビーム停止、短い抗散乱拡大、および抗散乱ナイフの縁を使用して、大気によって生成されたバックグランドを最小化した。入射および回析ビーム用のソーラースリットを使用して、軸発散からの広がりを最小化した。回折パターンを、検体から240mmに位置する走査型位置敏感型検出器(X’Celerator)およびData Collectorソフトウェアv.2.2bを使用して収集した。

0130

1つのXRPDパターンは、ロングファインフォーカスソースおよびニッケルフィルターを使用して生成したCu Kα照射の入射ビームを使用して、PANalytical
X’Pert PRO MPD回折計で収集した。回折計は、対称的なBragg−Brentano形状を使用して構成した。分析前、ケイ素検体(NIST SRM 640d)を分析して、Si 111ピークの観察された位置がNISTで認証された位置と一致することを検証した。ケイ素ゼロ−バックグランド基材上の中心に置かれた薄い、円形層として試料の検体を調製した。抗散乱スリットSS)を使用して、大気によって生成されたバックグランドを最小化した。入射および回析ビーム用のソーラースリットを使用して、軸発散からの広がりを最小化した。回折パターンを、試料から240mmに位置
する走査型位置敏感型検出器(X’Celerator)およびData Collectorソフトウェアv.2.2bを使用して収集した。

0131

示差走査熱量測定
TA Instruments Q2000示差走査熱量計を使用してDSCを実施した。NIST−トレーサブルインジウム金属を使用して温度較正を実施した。試料を、蓋をしたアルミニウムDSC皿に配置し、重量を正確に記録した。試料皿として構成された計量済アルミニウム皿をセルの基準側に配置した。使用した皿は、サーモグラムコメントフィールドには「T0C」と略記されているTzero圧着パンであった。試料を、10℃/分で−30℃から250℃へ加熱した(サーモグラムの方法フィールドには「(−30)−250−10」と略記)。

0132

熱重量分析
TA Instruments 2050熱重量分析計を使用してTG分析を実施した。温度較正は、ニッケルおよびAlumel(商標)を使用して実施した。試料を白金皿内に配置し、TG炉に挿入した。窒素パージ下で炉を加熱した。試料を、10℃/分で、25℃から300℃へ加熱した(サーモグラムの方法フィールドには「00−300−10」と略記)。

0133

(実施例1)
化合物CB−839に対する合成プロトコル
注記:化合物670は代わりにCB−839と呼ぶ

0134

リットルの反応容器に、2−(3−(トリフルオロメトキシフェニル酢酸(93.34g、0.43モル、1.0当量)、6−クロロピリダジン−3−アミン(55.51g、0.43モル、1.0当量)、酢酸エチル(1.42L、酸に対して15vol.)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(60.92g、0.47モル、1.1当量)を入れ、次いで撹拌棒および温度プローブを取り付けた。反応容器の内容物をアルゴン(g)雰囲気下に置き、15分間撹拌し、この時点で混合物は、反応容器底に固体で濁っていた。温度を20.3℃から28.1℃に増加させながら、圧力平衡添加漏斗を介して40分間にわたり、撹拌混合物プロピルホスホン酸無水物(T3P;酢酸エチル中50%の溶液(300mL)、0.47mmol、1.1当量)を加えた。添加過程の最中に、混合物の色は赤色/オレンジ色になり、濁りが排除された。典型的作動時間4〜6時間で、反応をTLCモニターした(6:4ヘキサン/酢酸エチル)。反応が完了したとみなされたら、水(1.5L)を加え、混合物を追加の15分間撹拌した。混合物を分液漏斗に移し、層を分離した。有機層を水で洗浄し(1.5L)、層を分離し、有機層を10%塩化ナトリウム溶液(500mL)で洗浄した。層を分離し、有機層を丸底フラスコに移し、揮発物を減圧下で除去して、オフホワイトの、黄色の固体を得た。フラスコに、ヘキサン(500mL)を加え、内容物を15分間激しく撹拌し、次いで濾過した。固体を再びヘキサン(500mL)で洗浄し、一定の重量まで空気乾燥することによって、N−(6−クロロピリダジン−3−イル)−2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド(112824)を得た:121.1g、(85%)の収量。1H NMR(300
MHz,DMSO-d6) δ 11.63 (s, 1H), 8.38(d, J=9.4 Hz, 1H), 7.88(d, J=9.
4 Hz, 1H), 7.52 - 7.27(m, 4H), 3.90(s, 2H).

0135

5リットル反応容器に、4−シアノブチル亜鉛ブロミド(2L、THF中0.5M、1000mmol、112824に対して3.0当量)、続いてジクロロ(1,3−ビスジフェニルホスフィノ)プロパン)ニッケル(27.10g、0.05モル、0.15当量)、2−メチルテトラヒドロフラン(400mL、112824に対して3.6vol.)を入れ、次いで撹拌棒および温度プローブを取り付けた。反応容器の内容物をアルゴン雰囲気下に置き、温度を24.8℃から32.9℃へ増加させながら、圧力平衡添加漏斗を介して45分間にわたり、112824の2−メチルテトラヒドロフラン溶液(110.56g、0.33モル、1.0当量、900mL)を加えた。(25分間休憩をT=15分間で入れ、400mLを加えて、混合物を32.6℃から28.8℃へ冷却させた)。典型的作動時間4〜6時間で、反応をTLCでモニターした(1:1ヘキサン/酢酸エチル)。反応が完了したとみなされたら、0.5M HCl(1.5L)を加え、1時間撹拌し、この時点で相の分離が目視可能であり、低相が透明で青色となっていた。混合物を分液漏斗に移し、層を分離した。有機層をエチレンジアミン四酢酸飽和水溶液2×(1L)、水1×(1L)、10%塩化ナトリウム溶液1×(500mL)で洗浄し、有機層を分離させ、3L丸底フラスコに移し、揮発物を減圧下で除去することによって、重い、深紅色油状物を得た。油状物を酢酸エチル(300mL)で希釈し、減圧下で揮発物を除去した(さらに2回繰り返す)。次いで、油状物をヘキサン(300mL)と混合し、揮発物を減圧下で除去すると、黄土色の、ろう状の固体が生じた。次いで、固体をヘキサン(500mL)と共に撹拌し、濾過し、一定の重量まで空気乾燥することによって、N−(6−(4−シアノブチル)ピリダジン−3−イル)−2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド(112825)を得た:105.7g、(84%)の収量。1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ 11.41 (s, 1H), 8.28(d, J=9.2 Hz, 1H), 7.65(d, J=9.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.27(m, 4H), 3.89(s, 2H), 2.92(t,
J=7.5 Hz, 2H), 2.56(t, J=7.0 Hz, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.61 (m, 2H).

0136

3000mL3つ口丸底フラスコ内で112825(92.3g、0.24モル、1.0当量)をトリフルオロトルエン(923mL、112825に対して10.0vol)に溶解した。チオセミカルバジド(26.7g、0.29モル、1.2当量)を反応液に入れた。トリフルオロ酢酸(369mL、4vol.)を撹拌しながら反応容器にゆっくりと加えた。オープントップ還流冷却器付の65℃の浴内で反応物スラリーを加熱した。反応は通常、進行して5時間後に完了する(LC/MSで判定)。反応液を4000mLエルレンマイヤーフラスコに移し、0℃の浴内で冷却した。2.5N水酸化ナトリウム
水性)(1800mL、約20vol.)でpHを約pH8に調節した。pHが中性になるにつれて沈殿が起こった。スラリーを30分間撹拌させた後、pHを再確認した。pHは、必要に応じて、さらなる2.5N水酸化ナトリウム(水性)または1M HClを用いて、pH=6.5〜8.5の範囲となるように再調節した。沈殿物を、ブフナー漏斗を介して濾過し、酢酸エチル(2×185mL、2vol)で2回すすいだ。濾過した材料を高真空下で一定の重量まで乾燥させることによって、N−(6−(4−(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ブチル)ピリダジン−3−イル)−2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド(110826)を得た;94.2g、(87%)の収量。1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ 11.33 (s, 1H), 8.21(d,
J=9.2 Hz, 1H), 7.58(d, J=9.2 Hz, 1H), 7.51 - 7.26(m, 4H), 6.99(s, 2H), 3.88(s, 2H), 2.87(m, 4H), 1.71 (m, 4H).

0137

250mL3つ口丸底フラスコ内で、N,N−ジメチルアセトアミド(44mL、110826に対して8.0vol.)中の110826(5.5g、12.3mmol、1.0当量)の溶液に、2−ピリジル酢酸(2.56g、14.8mmol、1.2当量)を加えた。プロピルホスホン酸無水物(酢酸エチル中50%の溶液(11.0g)、17.3mmol、1.41当量)を25mL添加用漏斗に入れ、5mL/分の速度で反応液に滴下添加した。添加中、内部温度は20.1℃から26.1℃に増加した。反応は通常、進行して4時間後に完了する(LC/MSで判定)。次いで、反応液を0℃浴内で冷却し、メチルエチルケトン(50mL)で希釈した。撹拌反応液に、H2O(50mL)を加えた。2.5N水酸化ナトリウム(水性)(28mL)で、pHを約pH6に調節した。黄色の沈殿物を吸引濾過回収し、イソプロピルアルコールおよび水(1:1、50mL)ですすいだ。次いで、空気乾燥した固体を100mL丸底フラスコに移し、イソプロピルアルコールおよび水(9:1、50mL)中でスラリー化した。スラリーを内部温度65.1℃まで8時間加熱し、16時間かけて周辺温度に冷却した。オフホワイト色の沈殿物を吸引濾過で収集し、1×イソプロピルアルコール(10mL)ですすいだ。高真空下で残余分を一定の重量まで乾燥させることによって、2−(ピリジン−2−イル)−N−(5−(4−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)ブチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド(CB−839)を得た;5.27g(76%)の収量。1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ 12.67 (s, 1H), 11.32 (s, 1H), 8.53-8.49 (m, 1H), 8.22-8.19 (d, J = 9.12 Hz, 1H), 7.78-7.76 (t, 1H), 7.58-7.26 (m, 7H), 4.01 (s,
2H), 3.87 (s, 2H), 3.01 (bs, 2H), 2.90 (bs, 2H), 1.73 (bs, 4H).

0138

CB−839結晶性遊離塩基、形態BのXRDパターンが図6に示されている。CB−839遊離塩基、形態Bは、2θ値 3.64;7.32;7.92;8.53;9.30;9.38;11.02;11.98;14.70;15.54;15.87;16.50;16.59;18.06;18.39;19.10;20.06;20.12;20.61;21.37;21.89;22.41;22.74;23.72;24.10;24.65;25.14;25.78;26.49;27.32;27.55;28.26;29.88;31.20;31.80;31.52;32.80;34.30;35.20;36.41;38.53;40.08;40.94;および43.86を有す
る。
CB−839結晶性遊離塩基、形態Aを以下の通り調製した:

0139

磁気撹拌棒半球加熱マントルおよび内部温度プローブを備えた150mL3つ口丸底フラスコ内で、イソプロパノール:トルエン:水(36.8mL:24.6mL:3.2mL、32容量)の混合物中にCB−839遊離塩基、形態B(2.02g、3.53mmol)を懸濁させた。薄黄色のスラリーを内部温度70℃まで90分間かけて加熱した。加熱マントルを除去して、黄色の溶液を周辺温度に冷却させた。反応物スラリーを18時間撹拌し、次いで、吸引濾過で収集した。70℃オーブン内でフィルターケーキを一定の重量まで真空下で乾燥させることによって、結晶性2−(ピリジン−2−イル)−N−(5−(4−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)ブチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド(CB−839)、遊離塩基、形態Aを得た;1.60g(79%)の収量。1H NMR
(300MHz,DMSO-d6) δ 12.65 (s, 1H), 11.29 (s, 1H), 8.50-8.48 (m, 1H), 8.20-8.17 (d, J = 9.11 Hz, 1H), 7.77-7.75 (t, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.47-7.40 (m, 1H), 7.40-7.35 (m, 3H), 7.26-7.24 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.01 (bs, 2H), 2.89 (bs, 2H), 1.73 (bs, 4H).

0140

CB−839結晶性遊離塩基、形態AのXRDパターンが図7に示されている。CB−839遊離塩基、形態Aは、2θ値5.47;6.01;7.57;9.20;9.67;10.15;11.00;12.93;14.14;15.20;15.81;16.56;17.74;18.50;18.69;19.40;19.94;20.54;20.59;21.13;22.00;22.60;23.33;23.98;24.37;24.87;25.52;26.27;26.62;27.79;29.59;30.64;33.30;35.01;37.93;および38.72を有する。

0141

DSCデータは、結晶性無水CB−839、形態Aは、約189℃で融解することを実証した。

0142

(実施例2)
化合物CB−839の塩の調製物



2−(ピリジン−2−イル)−N−(5−(4−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)ブチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド塩酸塩、形態I(CB−839 HCl、形態I)。内部温度プローブ、50mL添加用漏斗および磁気撹拌を備えた250mL3つ口丸底
フラスコ内で、化合物670、またはCB−839遊離塩基(4.57g、8.00mmol)を無水エタノール(69mL)中でスラリー化した。半球状繊維マントルをセットして、スラリーを内部温度70℃まで加熱し、この所望の温度で90分間保持した。密閉した50mL丸底フラスコ内で無水エタノール(23mL)を塩化アセチル(0.682mL、9.59mmol)と共に5分間撹拌し、次いで添加用漏斗に入れた。エタノール性HClを15mL/分の速度で加えた。この添加中、反応物の内部温度は60.3℃に降下した。スラリーを溶液に入れると、5分間透明になり、この時点で沈殿物が目視可能となった。生成したスラリーを、湿性の氷浴を用いて5分間で15℃に冷却した。浴を除去し、スラリーを周辺温度で4時間撹拌した。オフホワイト色の固体を吸引濾過で収集し、残余分を、75℃の真空オーブン内で一晩乾燥させることによって、2−(ピリジン−2−イル)−N−(5−(4−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)ブチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド塩酸塩である形態I(CB−839 HCl、3.98g)を得た。1H
NMR(300MHz,DMSO-d6) δ 12.80 (s, 1H), 11.37 (s, 1H), 8.73 (d, J=5.31 Hz, 1H), 8.23 (m, 2H), 7.75 (d, J=7.93 Hz, 1H), 7.68 (t, J=6.32 Hz, 1H), 7.62 (d, J=9.19 Hz, 1H), 7.47 (t, J=8.09 Hz, 1H), 7.36
(m, 2H), 7.24 (d, J=7.90 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.03 (s, 2H), 2.89 (s, 2H), 1.73(s, 4H).

0143

XRDパターンが図1に示されている。CB−839 HCl、形態Iは、2θ値 8.62;9.53;11.63;15.89;16.70;17.26;18.18;19.10;19.80;21.09;22.16;22.69;23.46;24.63;25.22;25.49;25.91;26.72;28.45;29.38;31.39;31.82;32.76;33.61;33.74;34.27;34.91;35.53;39.36;および39.73を有する。

0144

2−(ピリジン−2−イル)−N−(5−(4−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)ブチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド塩酸塩である形態II(CB−839 HCl、形態II)。内部温度プローブ、1000mL添加用漏斗および機械的撹拌を備えた5000mL3つ口丸底フラスコ内で、化合物670、またはCB−839遊離塩基(129.5g、227mmol)を無水エタノール(2590mL)中でスラリー化した。半球状繊維マントルをセットして、スラリーを内部温度60℃まで加熱し、60分間この所望の温度で保持した。密閉した1000mL丸底フラスコ内で、無水エタノール(648mL)を塩化アセチル(23.1g、295mmol)と共に10分間撹拌し、次いで添加用漏斗に入れた。エタノール性HClを34mL/分の速度で加えた。添加用漏斗を無水エタノール(130mL)ですすいだ。生成したスラリーを、15時間かけて19℃まで冷却させた。オフホワイト色の固体を吸引濾過で収集し、75℃の真空オーブン内で残余分を一晩乾燥させることによって、2−(ピリジン−2−イル)−N−(5−(4−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)ブチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド塩酸塩である形態II(CB−839 HCl、117.2g)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ 12.76 (s, 1H), 11.32 (s, 1H), 8.67 (d, J=4.56 Hz, 1H), 8.21 (d,
J=9.16 Hz, 1H), 8.12 (t, J=7.33 Hz, 1H), 7.67 (d, J=7.78 Hz, 1H),
7.59 (d, J=9.19 Hz, 2H), 7.44 (t, J=7.84 Hz, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.24 (d, J=7.90 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.89 (s, 2H), 1.73(s, 4H).

0145

XRDパターンが図2に示されている。CB−839 HCl、形態IIは、2θ値 3.10;6.26;8.34;9.04;9.96;11.02;12.58;13.47;14.80;15.61;15.82;16.15;17.58;18.20;18.83;19.81;20.00;21.10;22.02;22.58;23.42;24.10;24.45;25.25;25.74;26.36;27.22;27.83;28.70;29.84;30.46;31.81;32.38;33.23;35.68;36.57;37.40;39.36;および41.79を有する。

0146

2−(ピリジン−2−イル)−N−(5−(4−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)ブチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド塩酸塩である形態I(CB−839 HCl、形態I)。

0147

内部温度プローブおよび磁気撹拌を備えた250mL3つ口丸底フラスコ内で、CB−839 HCl形態II(2.35g、3.89mmol)を無水エタノール(71mL)中でスラリー化した。半球状繊維マントルをセットしてスラリーを内部温度65℃まで加熱し、この所望の温度で60分間保持した。スラリーに、2%CB−839 HCl形態I結晶(47mg)を添加し、温度で7.5時間保持した。次いで、スラリーを18時間かけて周辺温度に冷却し、オフホワイト色の固体を吸引濾過で収集し、残余分を50℃の真空オーブン内で乾燥させることによって、2−(ピリジン−2−イル)−N−(5−(4−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)ブチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド塩酸塩である形態I(CB−839 HCl、2.13g)を得た。

0148

2−(ピリジン−2−イル)−N−(5−(4−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)ブチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド二塩酸塩(CB−8392xHCl)。内部温度プローブ、25mL添加用漏斗および磁気撹拌棒を備えた100mL3つ口丸底フラスコ内で、化合物670、またはCB−839遊離塩基(1.05g、1.84mmol)を無水エタノール(21mL)中でスラリー化した。半球状繊維マントルをセットして、スラリーを内部温度65℃まで加熱し、この所望の温度で60分間保持した。密閉した25
mL丸底フラスコ内で、無水エタノール(5.3mL)を塩化アセチル(640μL、9.19mmol)と共に5分間撹拌し、次いで添加用漏斗に入れた。エタノール性HClを2分間かけて加え、反応混合物を黄色の溶液に溶解し、この時点で加熱マントルを除去した。20分後、沈殿が内部温度38℃で観察された。反応物を18時間かけて19℃にさらに冷却した。わずかに黄色の固体を吸引濾過で収集し、60℃の真空オーブン内で残余分を一晩乾燥させることによって、2−(ピリジン−2−イル)−N−(5−(4−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)ブチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド二塩酸塩(CB−839 2xHCl、754mg)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 11.55 (s, 1H), 8.87 (d, J=4.74 Hz, 1H), 8.47 (m, 1H),
8.38 (d, J=9.22 Hz, 1H), 7.96 (d, J=7.99 Hz, 1H), 7.90 (t, J=6.72
Hz, 2H), 7.78 (d, J=9.22 Hz, 1H), 7.49 (t, J=8.09 Hz, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.28 (d, J=8.50 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 2.89 (m, 4H), 1.77 (s, 4H).

0149

CB−8392xHCl塩は非晶質である。

0150

2−(ピリジン−2−イル)−N−(5−(4−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)ブチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド4−メチルベンゼンスルホネート(CB−839 TsOH)。

0151

内部温度プローブ、50mL添加用漏斗および磁気撹拌を備えた500mL3つ口丸底フラスコ内で、化合物670、またはCB−839遊離塩基(8.20g、14.3mmol)を無水エタノール(205mL)中でスラリー化した。半球状繊維マントルをセットして、スラリーを内部温度65℃まで加熱し、この所望の温度で120分間保持した。密閉した50mL丸底フラスコ内で、無水エタノール(41mL)をp−トルエンスルホン酸(3.27g、17.2mmol)と共に10分間撹拌し、次いで添加用漏斗に入れた。エタノール性のp−トルエンスルホン酸を14mL/分の速度で加えた。スラリーは短時間で溶液となり、4時間かけて19℃に冷却させた。白色の固体を吸引濾過で収集し、残余分を60℃の真空オーブン内で一晩乾燥させることによって、2−(ピリジン−2−イル)−N−(5−(4−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)ブチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド4−メチルベンゼンスルホネート(CB−839 TsOH、4.44g)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ 12.77 (s, 1H), 11.32 (s, 1H),
8.70 (t, J=4.65 Hz, 1H), 8.22 (d, J=9.16 Hz, 1H), 8.15 (t, J=7.40
Hz, 1H), 7.65 (d, J=18.70 Hz, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.45 (m, 3H), 7.36 (m, 2H), 7.25 (d, J=8.38 Hz, 1H), 7.10 (d, J=7.87 Hz, 2H), 4.18
(s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.02 (s, 2H), 2.89 (s, 2H), 2.28 (s, 3H),
1.74 (s, 4H).

0152

CB−839 TsOHのXRDパターンが図3に示されている。CB−839 TsOHは、2θ値5.66;6.84;7.97;11.34;11.55;12.04;13.78;14.42;15.44;15.99;16.58;17.09;18.10;18.66;19.69;20.23;21.11;22.03;22.16;22.50;22.84;23.48;24.05;25.59;25.89;27.80;29.35;30.46;31.10;33.82;35.65;36.67;38.93;39.99;42.65;および43.68を有する。

0153

2−(ピリジン−2−イル)−N−(5−(4−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)ブチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミドナイトレート(CB−839 HNO3)。内部温度プローブおよび磁気撹拌棒を備えた25mL3つ口丸底フラスコ内で、化合物570、またはCB−839遊離塩基(498mg、0.87mmol)をテトラヒドロフラン(2mL)およびアセトニトリル(3.5mL)中でスラリー化した。半球状繊維マントルをセットして、スラリーを内部温度60℃まで加熱し、この所望の温度で60分間保持した。バイアル内で、アセトニトリル(200μL)を硝酸(100μL、1.13mmol)と共に5分間撹拌し、次いでスラリーに加えた。生成した溶液を6時間かけて19℃に冷却させた。黄褐色の固体を吸引濾過で収集し、残余分を60℃の真空オーブン内で一晩乾燥させることによって、2−(ピリジン−2−イル)−N−(5−(4−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)ブチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミドナイトレート(CB−839 HNO3、150mg)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ 12.85 (s, 1H), 11.36 (s, 1H), 8.76 (d, J=5.16 Hz, 1H), 8.27 (m, 2H), 7.78 (d, J=7.93 Hz, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.63 (d, J=9.37 Hz, 1H), 7.49 (t,
J=7.917 Hz, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.28 (d, J=8.17 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.04 (s, 2H), 2.92 (s, 2H), 1.76 (s, 4H).

0154

2−(ピリジン−2−イル)−N−(5−(4−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)ブチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミドメタンスルホネート(CB−839 MSA)。内部温度プローブおよび磁気撹拌棒を備えた50mL3つ口丸底フラスコ内で、化合物670、またはCB−839遊離塩基(1.55g、2.71mmol)を無水エタノール(23mL)中でスラリー化した。半球状繊維マントルをセットして、スラリーを内部温度65℃まで加熱し、この所望の温度で30分間保持した。次いで、メタンスルホン酸(2
.71mmol、180μL)を反応物スラリーに加えた。スラリーは短時間で溶液になり、5時間かけて19℃に冷却させた。オフホワイト色の固体を吸引濾過で収集し、残余分を60℃の真空オーブン内で一晩乾燥させることによって、2−(ピリジン−2−イル)−N−(5−(4−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)ブチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミドメタンスルホネート(CB−839 MSA、960mg)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ 12.87 (s, 1H), 11.38 (s, 1H), 8.79 (t, J=5.40 Hz, 1H), 8.29 (m, 2H), 7.82 (d, J=7.68 Hz, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.64
(d, J=9.10 Hz, 1H), 7.49 (t, J=8.08 Hz, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.28 (d, J=8.47 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.05 (s, 2H), 2.92 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.76 (s, 4H).

0155

CB−839 MSAのXRDパターンが図4に示されている。CB−839 MSAは、2θ値5.86;7.00;8.00;9.37;10.04;11.13;11.76;13.20;14.82;14.42;15.30;15.98;16.50;17.26;17.98;18.88;19.55;19.96;20.25;21.08;21.53;22.07;22.17;22.50;23.09;23.12;23.80;24.05;24.66;25.22;25.73;26.02;26.66;27.13;27.58;29.16;29.53;30.35;31.07;31.87;32.98;33.87;34.34;36.76;37.48;39.35;40.05;40.10;および41.77を有する。

0156

2−(ピリジン−2−イル)−N−(5−(4−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)ブチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド臭化水素酸塩(CB−839 HBr)。

0157

内部温度プローブおよび磁気撹拌を備えた50mL3つ口丸底フラスコ内で、化合物670、またはCB−839遊離塩基(1.07g、1.87mmol)を無水エタノール(27mL)中でスラリー化した。半球状繊維マントルをセットして、スラリーを内部温度65℃まで加熱し、この所望の温度で60分間保持した。20mLシンチレーションバイアル内で、無水エタノール(5mL)を臭化アセチル(0.166mL、2.25mmol)と共に5分間撹拌し、次いで、2分間かけて反応物スラリーに入れた。スラリーが希薄になり、色がわずかに黒ずんだ。スラリーを周辺温度に冷却し、6.5時間撹拌した。オフホワイト色の固体を吸引濾過で収集し、残余分を50℃の真空オーブン内で一晩乾燥させることによって、2−(ピリジン−2−イル)−N−(5−(4−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)ブチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド臭化水素酸塩である形態I(CB−839 HBr、1.02g)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ 12.80 (s, 1H), 11.33 (s, 1H), 8.73 (d, J = 4.47 Hz, 1H), 8.21 (d, J
= 8.76 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 7.86 Hz, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.89 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.42 Hz, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.24 (d, J = 7.87 Hz, 1H), 4.21(s, 2H), 3.84(s, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.88 (s, 2H), 1.72 (s, 4H).

0158

XRDパターンが図5に示されている。CB−839 HBrは、2θ値5.08;6.58;10.20;10.83;12.52;12.89;15.19;15.98;16.32;17.28;18.60;19.36;19.96;20.54;21.13;21.76;22.34;22.92;24.44;25.77;25.84;26.43;26.49;および30.27を有する。

0159

(実施例3)
化合物アッセイ
化合物670を、インビトロ生化学的アッセイ細胞増殖アッセイの両方でアッセイした。アッセイの実験プロトコルおよび結果は、米国特許第8,604,016号、または代わりに米国特許出願公報第2014/0050699A1号に見出される。

0160

参考としての援用
本明細書中に記述されているすべての刊行物および特許は、それぞれ個々の刊行物または特許が具体的および個々に、参考として援用されていると示されているかのように、これらの全体が参考として本明細書に援用される。矛盾する場合、本明細書中のあらゆる定義を含めて、本出願が優先されるものとする。

0161

同等物
本発明の具体的な実施形態が論じられているが、上記明細書は例証となるものであり、限定するものではない。本発明の多くの変化形が、本明細書および以下の特許請求の範囲を再検討した際に当業者には明らかとなろう。同等物の全範囲と共に特許請求の範囲を参照し、そしてこのような変化形と共に明細書を参照して、本発明の全範囲が判定されるべきである。

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