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図面 (7)

課題

脳由来神経栄養因子(BDNF)の発現に依存する疾患あるいは症状の処置または予防におけるS1P受容体調節因子の使用。

解決手段

レット症候群を予防、抑制または治療するための医薬組成物であって、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の2−アミノ−2−[2−(4−オクチルフェニルエチルプロパン−1,3−ジオールを含有する組成物

概要

背景

神経栄養因子の1つである脳由来神経栄養因子(以下、頻繁にBDNFと記載する)は、生
体中の標的細胞、つまりニューロンおよびグリア細胞シュワン細胞由来するタンパク
質で、ニューロンの生存および分化を維持するための活性を示す。

概要

脳由来神経栄養因子(BDNF)の発現に依存する疾患あるいは症状の処置または予防におけるS1P受容体調節因子の使用。レット症候群を予防、抑制または治療するための医薬組成物であって、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の2−アミノ−2−[2−(4−オクチルフェニルエチルプロパン−1,3−ジオールを含有する組成物

目的

本発明は下記を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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牽制数
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請求項1

レット症候群を予防、抑制または治療するための医薬組成物であって、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の2-アミノ-2-[2-(4-オクチルフェニルエチル]プロパン-1,3-ジオールを含有する組成物

請求項2

さらなる処置剤をも含有する、請求項1に記載の組成物。

請求項3

同時または逐次投与されるさらなる処置剤と併用される、請求項1に記載の組成物。

請求項4

断続的に投与される、請求項1〜3のいずれかに記載の組成物。

請求項5

薬学的に許容される塩が、塩酸塩である、請求項1〜4のいずれかに記載の組成物。

請求項6

遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の2-アミノ-2-[2-(4-オクチルフェニル)エチル]プロパン-1,3-ジオール、およびレット症候群において使用する際の取扱説明書を含む、レット症候群の治療に使用するためのキットである医薬上の組合せ。

請求項7

薬学的に許容される塩が、塩酸塩である、請求項6に記載の組合せ。

技術分野

0001

本発明は、脳由来神経栄養因子(BDNF)の発現に依存する疾患あるいは症状の処置また
は予防におけるS1P受容体調節因子の使用に関連する。

背景技術

0002

神経栄養因子の1つである脳由来神経栄養因子(以下、頻繁にBDNFと記載する)は、生
体中の標的細胞、つまりニューロンおよびグリア細胞シュワン細胞由来するタンパク
質で、ニューロンの生存および分化を維持するための活性を示す。

0003

驚くべきことに本発明において、S1P受容体調節因子はBDNFの産生を誘導しうることが
示された。

0004

BDNFは、神経変性疾患(例:ALS)または糖尿病性末梢神経障害の処置のための治療薬
として知られてきた。BDNFはまた、糖尿病の処置のための治療薬としても有益であると説
明されてきた。

0005

それ故、BDNFによって影響を受けたこのような症状、すなわちBDNFの発現増加によって
処置、遅延または予防が可能な症状を処置するために、BDNFの産生を誘導(またはBDNFの
発現を刺激)することで、S1P受容体調節因子を使用することができる。

0006

S1P受容体調節因子は、典型的には、2置換2-アミノ-プロパン-1,3-ジオールまたは2-ア
ミノ-プロパノール誘導体、例えば式Yの基を含む化合物などのスフィンゴシン類似体であ
る。

0007

スフィンゴシン-1リン酸(以下「S1P」)は天然血清脂質である。現時点では、8つの
既知のS1P受容体、つまりS1P1〜S1P8が存在する。S1P受容体調節因子は、典型的には、2
置換2-アミノ-プロパン-1,3-ジオールまたは2-アミノ-プロパノール誘導体、例えば式Y



〔式中、Zは水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルフェニル、OHによ
り置換されたフェニル、ハロゲン、C3-8シクロアルキル、フェニルおよびOHにより置換さ
れたフェニルから構成される群から選定される、1〜3個の置換基により置換されたC1-6ア
キルまたはCH2-R4zであり、ここでR4ZはOH、アシルオキシまたは式(a)



{ここで、Z1は直接結合またはO、好ましくはOであり、
R5zおよびR6zは各々、独立的に水素、または所望により1、2もしくは3個のハロゲン原子
により置換されていてもよいC1-4アルキルである}
の残基であり、
R1ZはOH、アシルオキシまたは式(a)の残基であり、R2zおよびR3zは各々、独立的に水素
、C1-4アルキルまたはアシルである〕
の基を含む化合物などのスフィンゴシン類似体である。

0008

式Yの基は、親水性または疎水性であり得る分子であって、少なくともZおよびR1zの1つ
が式(a)の残基であるかまたはそれを含む得られた分子が1種以上のスフィンゴシン-1-
リン酸受容体においてアゴニストとして信号伝達する程度に、1個以上の脂肪族、脂環式
芳香族および/または複素環残基を含む分子に、末端基として結合している官能基であ
る。

0009

S1P受容体調節因子は、1つまたはそれ以上のスフィンゴシン-1リン酸受容体、例えばS1
P1〜S1P8においてアゴニストとして信号伝達する化合物である。S1P受容体に結合するア
ニストは、例えば細胞ヘテロ三量体G-タンパク質のGα-GTPおよびGβγ-GTPへの解離
、および/またはアゴニストが占める受容体リン酸化増加および下流シグナル伝達経路
キナーゼの活性化を結果的に生む場合がある。

0010

S1P受容体調節因子の個々のヒトS1P受容体に対する結合親和性は、下記のアッセイによ
って決定され得る:
化合物のS1P受容体調節因子活性は、ヒトS1P受容体、S1P1、S1P2、S1P3、S1P4およびS1
P5で試験する。機能的受容体の活性化は、適切なヒトS1P受容体を安定的に発現する形質
転換したCHO細胞またはRH7777細胞から調製される膜タンパク質に結合する化合物により
誘導されたGTP[γ-35S]を定量することで評価される。使用されるアッセイ技術は、SPA
シンチレーション近接アッセイ)である。手短に言えば、DMSOに溶解した化合物を連続
希釈し、50 mM Hepes、100 mM NaCl、10 mM MgCl2、10 μMGDP、0.1%無脂肪BSAおよび0.
2 nM GTP [γ-35S](1200Ci/mmol)の存在下で、膜タンパク質(10〜20μg/ウェル)を
発現するSPAビーズ(Amersham-Pharmacia)固定化S1P受容体に添加する。96ウェルマイ
タイタープレートで、室温で120分培養した後、未結合のGTP [γ-35S]は遠心分離手順
により分離される。膜に結合されたGTP [γ-35S]により誘発されたSPAビーズの発光は、T
OPcountプレート読み取り機(Packard)により定量化される。EC50は、標準曲線適合
トウェアを用いて計算される。このアッセイにおいて、S1P受容体調節因子は、好まし
くはS1P受容体に対して<50 nMの結合親和性を有する。
好適なS1P受容体調節因子は、例えばS1Pの結合特性に加えて加速的なリンパ球ホーミン
グ特性も有する化合物や、全身的な免疫抑制惹起することなく、二次リンパ組織への循
環からのリンパ球の好ましくは可逆的な再分配によるリンパ球減少症を引き出す化合物で
ある。ナイーブ細胞は隔離され、血液からのCD4およびCD8のT細胞およびB細胞を刺激して
リンパ節(LN)およびパイエル板(PP)に移動される。

0011

リンパ球ホーミング特性は、下記の血液リンパ枯渇アッセイにおいて測定され得る:
S1P受容体調節因子または賦形剤が、ラット強制経口投与される。血液学的監視のた
めの尾部分の血液を個体ベースライン値を得るために-1日目に、ならびに投与から2、6、
24、48および72時間後に得る。このアッセイにおいて、S1P受容体アゴニストまたは修飾
因子は、例えば<20 mg/kgの用量で投与される場合、末梢血リンパ球を例えば50%枯渇さ
せる。

0012

適切なS1P受容体調節因子の例は、例えば次のものである:
式I



〔式中、XはO、S、SOまたはSO2であり、
R1はハロゲン、トリハロメチル、OH、C1-7アルキル、C1-4アルコキシトリフルオロメト
キシ、フェノキシシクロヘキシルメチルオキシピリジルメトキシシンナミルオキシ
ナフチルメトキシ、フェノキシメチル、CH2-OH、CH2-CH2-OH、C1-4アルキルチオ、C1-4
アルキルスルフィニル、C1-4アルキルスルホニルベンジルチオアセチルニトロまた
シアノ、またはフェニル、フェニルC1-4アルキルまたはフェニル-C1-4アルコキシであ
り、該フェニル基は各々、所望によりハロゲン、CF3、C1-4アルキルまたはC1-4アルコ
シで置換されていてもよく、
R2は水素、ハロゲン、トリハロメチル、C1-4アルコキシ、C1-7アルキル、フェネチルまた
ベンジルオキシであり、
R3は水素、ハロゲン、CF3、OH、C1-7アルキル、C1-4アルコキシ、ベンジルオキシ、フェ
ニルまたはC1-4アルコキシメチルであり、
R4 およびR5は各々、独立的に水素または式(a)



{式中、R8およびR9は各々、独立的に水素または所望によりハロゲンで置換されていても
よいC1-4アルキルである}
の残基であり、
nは1〜4の整数である〕
アミノアルコール化合物またはその医薬品として容認できる塩、

0013

または式II



〔式中、
R1aはハロゲン、トリハロメチル、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、C
1-4アルキルスルフィニル、C1-4アルキル-スルホニルアラルキル、所望により置換され
たフェノキシまたはアラルキルオキシであり、
R2aは水素、ハロゲン、トリハロメチル、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、アラルキルま
たはアラルキルオキシであり、
R3aは水素、ハロゲン、CF3、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオまたはベ
ンジルオキシであり、
R4aは水素、C1-4アルキル、フェニル、所望により置換されたベンジルまたはベンゾイル
、または低級脂肪族C1-5アシルであり、
R5aは水素、モノハロメチル、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ-メチル、C1-4アルキル-チ
オメチル、ヒドロキシエチルヒドロキシプロピル、フェニル、アラルキル、C2-4アル
ニルまたは-アルキニルであり、
R6aは水素またはC1-4アルキルであり、
R7aは水素、C1-4アルキルまたは上記で定義されるとおりの式(a)の残基であり、
XaはO、S、SOまたはSO2であり、
naは1〜4の整数である〕
の化合物またはその医薬品として容認できる塩。

0014

式(I)および(II)の化合物に関して、「ハロゲン」という用語は、フッ素塩素
臭素およびヨウ素を含む。「トリハロメチル基」という用語は、トリフルオロメチルおよ
トリクロロメチルを含む。「C1-7アルキル」は、直鎖または分岐アルキル、例えばメチ
ル、エチルプロピルイソプロピルブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはヘ
プチルを含む。「置換または非置換フェノキシ基」という語句は、そのベンゼン環の任意
の位置において、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素などのハロゲン原子、トリフルオロメ
チル、C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシを有するものを含む。「アラルキル基」または
アラルキルオキシ基」などに見られる「アラルキル基」という用語は、ベンジル、ジフ
ェニルメチル、フェネチルおよびフェニルプロピルを含む。「C1-4アルコキシ」、「C1-4
アルキルチオ」、「C1-4アルキルスルフィニル」または「C1-4アルキルスルホニル」に存
在する場合のアルキル部分は、直鎖または分岐C1-4アルキル、例えばメチル、エチル、プ
ピル、イソプロピルまたはブチルを含む。「置換または非置換アラルキル基」という語
は、そのベンゼン環の任意の位置において、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素などのハ
ゲン原子、トリフルオロメチル、1〜4個の炭素原子を有する低級アルキル、または1〜4
個の炭素原子を有する低級アルコキシを有するものを含む。

0015

式Iの別の化合物は式Ia



〔式中、
R2、R3、R4、R5およびnは上記で定義されるとおりであり、また、
R6は水素、ハロゲン、C1-7アルキル、C1-4アルコキシまたはトリフルオロメチルである〕
の化合物である。

0016

さらに好適な式(Ia)の化合物は、R3が塩素(例:2-アミノ-2-[4-(3-ベンジルオキシ
フェニルチオ)-2-クロロフェニル]-2-エチル-プロパン-1,3-ジオール、2-アミノ-2-[4-
(3-ベンジルオキシフェノキシ)-2-クロロフェニル]プロピル-1,3-プロパン-ジオールま
たは2-アミノ-2-[4-(3-ベンジルオキシフェニルチオ)-2-クロロフェニル]プロピル-1,3
-プロパン-ジオール)または薬理学的な塩またはその水和物、およびその対応するリン酸
誘導体であるものである。さらに例示されるものとしては、リン酸モノ-2-アミノ-2-[4-
(3-ベンジルオキシフェニルチオ)-2-クロロフェニル]エチル-プロピル]エステルがある
。リン酸モノ-2-アミノ-2-[4-(3-ベンジルオキシフェニルチオ)-2-クロロフェニル]エ
チル-プロピル]エステルは、WO 2005/021503に記載されている手順により鏡像異性的に純
粋な形で調製することができる。

0017

式IIの別の化合物は式(IIa)、



〔式中、
YはOまたはSであり、また、
R2a、R3a、R5a、R7aおよびnaは上記で定義されるとおりである〕
の化合物である。

0018

好適な式(IIa)の化合物は、R3が塩素(例:2-アミノ-4-[4-(3-ベンジルオキシフェ
ニルチオ)-2-クロロフェニル]-2-メチルブタン-1-オール)、対応するリン酸モノ-2-ア
ミノ-4-[4-(3-ベンジルオキシフェニルチオ)-2-クロロフェニル]-2-メチルブチル]エス
テル、2-アミノ-4-[4-(3-ベンジルオキシフェニルチオ)-2-クロロフェニル]-2-エチル
ブタン-1-オール、および対応するリン酸モノ-2-アミノ-4-[4-(3-ベンジルオキシフェニ
ルチオ)-2-クロロフェニル]-2-エチルブチル]エステルであるものである。

0019

式IおよびIIの化合物は既知であり、例えばそれぞれWO 03/029205、WO 03/029184およ
びWO04/026817に開示されており、リン酸化誘導体は例えばWO 04/074297に開示されてお
り、その内容の全体を参照により本明細書に組み込む。式IおよびIIの化合物は、上記で
引用した参考文献で開示されているとおりに調製され得る。

0020

式(I)の化合物のリン酸化誘導体(例:リン酸モノ-2-アミノ-2-[4-(3-ベンジルオキ
シフェニルチオ)-2-クロロフェニル]エチル-プロピル]エステル)は、WO 2005/021503(
例えば11〜12ページを参照)に記載されているリン酸化化合物合成手順を用いて調製す
ることができる。構造式(I)の光学活性な化合物およびそのリン酸化誘導体、特に式(I
a)のものは、例えば『Hinterding et al., Synthesis, Vol. 11, pp.1667-1670(2003)
』に記載される手順を用いて純度の高い形で調製することができる。例として、構造式(
Ia)の光学活性な化合物、リン酸モノ-2-アミノ-2-[4-(3-ベンジルオキシフェニルチオ
)-2-クロロフェニル]エチル-プロピル]エステルは、前記の『Hinterding et al. (2003
)』の手順を用いて、下記の図式に記載されているとおり調製することができる。

0021

また、EP627406A1に開示されている化合物、例えば式III



〔式中、R1は直鎖または分岐鎖(C12-22)であり、
- これは鎖中に二重結合三重結合、O、S、NR6から選定される結合またはヘテロ原子
有してもよく、ここでR6は水素、C1-4アルキル、アリール-C1-4アルキル、アシルまたは
(C1-4アルコキシ)カルボニル、およびカルボニルであり、および/または
これは置換基としてC1-4アルコキシ、C2-4アルケニルオキシ、C2-4アルキニルオキシ、ア
リールC1-4アルキル-オキシ、アシル、C1-4アルキルアミノ、C1-4アルキルチオ、アシル
アミノ、(C1-4アルコキシ)カルボニル、(C1-4アルコキシ)-カルボニルアミノ、アシ
ルオキシ、(C1-4アルキル)カルバモイル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシイミ
ノ、ヒドロキシまたはカルボキシを有してもよく、または
R1は、
- アルキルが直線または分岐(C6-20)炭素鎖であるフェニルアルキルであり、または
- フェニルアルキルであり、ここでアルキルは直線または分岐(C1-30)炭素鎖であり、
上記フェニルアルキルは下記により置換される
- ハロゲンにより随意に置換される直線または分岐(C6-20)炭素鎖、
- ハロゲンにより随意に置換される直線または分岐(C6-20)アルコキシ鎖、
- 直線または分岐(C6-20)アルケニルオキシ、
-フェニル-C1-14アルコキシ、ハロフェニル-C1-4アルコキシ、フェニル-C1-14アルコキ
シ-C1-14アルキル、フェノキシ-C1-4アルコキシまたはフェノキシ-C1-4アルキル、
- C6-20アルキルにより置換されたシクロアルキルアルキル
- C6-20アルキルにより置換されたヘテロアリールアルキル
-複素環C6-20アルキルまたは
- C2-20アルキルにより置換された複素環アルキル
またここで、
アルキル部分は
-炭素鎖中に、二重結合、三重結合、O、S、スルフィニル、スルホニル、またはNR6から
選定される結合またはヘテロ原子を有し、ここでR6は上記で定義されるとおりであり、ま
た、
- 置換基としてのC1-4アルコキシ、C2-4アルケニルオキシ、C2-4アルキニルオキシ、アリ
ールC1-4アルキル-オキシ、アシル、C1-4アルキルアミノ、C1-4アルキルチオ、アシルア
ミノ、(C1-4アルコキシ)カルボニル、(C1-4アルコキシ)-カルボニルアミノ、アシル
オキシ、(C1-4アルキル)カルバモイル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたは
カルボキシを有していてもよく、
R2、R3、R4およびR5の各々は、独立的に水素、C1-4アルキルまたはアシルである〕
の化合物またはその医薬品として容認できる塩あるいはその水和物、

0022

- EP 1002792A1で開示されている化合物、例えば式IV



〔式中、mは1〜9であり、R’2、R’3、R’4およびR’5の各々は、独立的に水素、C1-6ア
ルキルまたはアシルである〕
の化合物またはその医薬品として容認できる塩あるいはその水和物、
- EP0778263 A1で開示されている化合物、例えば式V



〔式中、Wは水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニルまたはC2-6アルキニル、非置換またはO
Hで置換されたフェニル、R’’4O(CH2)nであるか、またはハロゲン、C3-8シクロアルキ
ル、フェニルおよびOHにより置換されたフェニルから構成される群より選定される1〜3の
置換基により置換されたC1-6アルキルであり、
Xは、水素またはp個の炭素原子を有する非置換または置換された直鎖アルキル、または(
p-1)個の炭素原子を有する非置換または置換された直鎖アルコキシ、例えばC1-6アルキ
ル、OH、C1-6アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、アシルアミノ
オキソハロC1-6アルキル、ハロゲンから構成される群より選定される1〜3の置換基によ
る置換、非置換フェニルおよびC1-6アルキル、OH、C1-6アルコキシ、アシル、アシルオキ
シ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、アシルアミノ、ハロC1-6アルキルおよびハロゲンから
構成される群より選定される1〜3の置換基により置換されるフェニルであり、Yは水素、C
1-6アルキル、OH、C1-6アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、C1-6アルキルアミ
ノ、アシルアミノ、ハロC1-6アルキルまたはハロゲンであり、Z2は一重結合またはq個の
炭素原子を有する直鎖アルキレンであり、
pおよびqは各々、独立的に1〜20の整数であり、6≦p+q≦23という条件で、m’は1、2また
は3、nは2または3であり、
R’’1、R’’2、R’’3 およびR’’4の各々は、独立的に水素、C1-4アルキルまたはア
シルである〕
の化合物またはその医薬品として容認できる塩あるいはその水和物、

0023

- WO 02/18395で開示されている化合物、例えば式VIaまたはVIb



〔式中、XaはO、S、NR1sまたは -(CH2)na-基であり、その基は非置換または1〜4個のハ
ロゲンにより置換され、naは1または2、R1sは水素または(C1-4)アルキルで、このアル
キルは非置換またはハロゲンにより置換され、R1aは水素、OH、(C1-4)アルキルまたはO
(C1-4)アルキルで、ここでアルキルは非置換または1〜3個のハロゲンにより置換され、
R1bは水素、OHまたは(C1-4)アルキル、ここでアルキルは非置換またはハロゲンにより
置換され、各々のR2aは独立的に水素または(C1-4)アルキルから選定され、このアルキ
ルは非置換またはハロゲンにより置換され、R3aは水素、OH、ハロゲンまたはO(C1-4)ア
ルキルであり、ここでアルキルは非置換またはハロゲンにより置換され、およびR3bは水
素、OH、ハロゲン、(C1-4)アルキルであり、ここでアルキルは非置換またはヒドロキシ
、またはO(C1-4)アルキルにより置換され、ここでアルキルは非置換またはハロゲンに
より置換され、Yaは-CH2-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C(=NOH)-、OまたはS、およびR4a
は(C4-14)アルキルまたは(C4-14)アルケニルである〕
の化合物またはその医薬品として容認できる塩あるいはその水和物、

0024

- WO 02/06268AIで開示されている化合物、例えば式VII



〔式中、R1dおよびR2dの各々は、独立的に水素またはアミノ保護基であり、
R3dは水素、ヒドロキシ保護基または式、



{式中、R4dはC1-4アルキルである}
の基であり、
ndは1〜6の整数であり、
Xdはエチレンビニレンエチニレン、式- D-CH2-(ここでDはカルボニル、- CH(OH)-
、O、SまたはN)、アリールまたは以下で定義される群aから選定される最高3つの置換基
により置換されたアリールを有する基であり、
Ydは一重結合、C1-10アルキレン、aおよびbの群から選定される最高3つの置換基により置
換されるC1-10アルキレン、炭素鎖の中間または端部にOまたはSを有するC1-10アルキレン
、aおよびbの群から選定される最高3つの置換基により置換される炭素鎖の中間または端
部にOまたはSを有するC1-10アルキレンであり、
R5dは水素、C3-6シクロアルキル、アリール、複素環基、aおよびbの群から選定される最
高3つの置換基により置換されるC3-6シクロアルキル、aおよびbの群から選定される最高3
つの置換基により置換されるアリール、またはaおよびbの群から選定される最高3つの置
換基により置換される複素環基であり、
R6dおよびR7dの各々は、独立的に水素または群aから選定される置換基であり、
R8dおよびR9dは各々、独立的に水素または所望によりハロゲンによって置換されていても
よいC1-4アルキルであり、
<群a>はハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキ
ルチオ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、低級脂肪族アシル、ア
ミノ、モノ-低級アルキルアミノ、ジ-C1-4アルキルアミノ、アシルアミノ、シアノまたは
ニトロであり、また、
<群b>はC3-6シクロアルキル、アリールまたは複素環基であり、各々は群aから選定される
最高3つの置換基により随意に置換されている。
ただし、R5dが水素であるとき、Ydは一重結合または直鎖C1-10アルキレンである〕
の化合物、またはその薬理学的に容認できる塩、エステルまたは水和物

0025

- JP-14316985(JP2002316985)で開示されている化合物、例えば式VII



〔式中、R1e、R2e、R3e、R4e、R5e、R6e、R7e、ne、XeおよびYeはJP-14316985で開示され
ているとおりのものである〕
の化合物、またはその薬理学的に容認できる塩、エステルまたは水和物、

0026

- WO03/062252A1で開示されている化合物、例えば式IX



〔式中、
Arはフェニルまたはナフチルであり、mgおよびngの各々は独立的には0または1であり、A
はCOOH、PO3H2、PO2H、SO3H、PO(C1-3アルキル)OHおよび1H-テトラゾール-5-イルから
選定され、R1gおよびR2gの各々は独立的に水素、ハロゲン、OH、COOHまたは所望によりハ
ロゲンによって置換されていてもよいC1-4アルキルであり、R3gは水素または所望により
ハロゲンまたはOHにより置換されていてもよいC1-4アルキルであり、各々のR4gは独立的
にハロゲン、または所望によりハロゲンで置換されていてもよいC1-4アルキルまたはC1-3
アルコキシであり、RgおよびMの各々はWO 03/062252A1においてそれぞれBおよびCで示さ
れる意味の1つを有し〕
の化合物またはその薬学的に容認される塩、溶媒和物または水和物、

0027

- WO 03/062248A2で開示されている化合物、例えば式X



〔式中、Arはフェニルまたはナフチルであり、nは2、3または4であり、AはCOOH、1H-テト
ラゾール-5-イル、PO3H2、PO2H2、-SO3HまたはPO(R5h)OHであり、ここでR5hはC1-4アル
キル、ヒドロキシC1-4アルキル、フェニル、-CO-C1-3アルコキシおよび-CH(OH)-フェニ
ルから選定され、ここで上記フェニルまたはフェニル部分は随意に置換され、R1hおよびR
2hの各々は独立的に水素、ハロゲン、OH、COOH、または所望によりハロゲノ置換されたC1
-6アルキルまたはフェニルであり、R3hは水素または所望によりハロゲンおよび/またはO
Hにより置換されていてもよいC1-4アルキルであり、各々のR4hは独立的にハロゲン、OH、
COOH、C1-4アルキル、S(O)0,1 または2C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C3-6シクロア
ルコキシ、アリールまたはアラルコキシであり、ここでアルキルの部分は所望により1〜3
個のハロゲンにより置換されていてもよく、RhおよびMの各々はWO03/062248A2においてそ
れぞれBおよびCで示される意味の1つを有する〕
の化合物または薬理学的に容認できる塩、溶媒和物またはその水和物、

0028

- WO 04/103306A、WO 05/000833、WO 05/103309またはWO 05/113330で開示されている
化合物、例えば式XIaまたはXIb



〔式中、
AkはCOOR5k、OPO(OR5k)2、PO(OR5k)2、SO2OR5k、POR5kOR5kまたは1H-テトラゾール-5
-イルであり、R5kは水素またはC1-6アルキルであり、
Wkは結合、C1-3アルキレンまたはC2-3アルケニレンであり、
Ykはハロゲン、OH、NO2、C1-6アルキル、C1-6アルコキシから選定される1〜3のラジカル
により随意に置換されるC6-10アリールまたはC3-9ヘテロアリール、あるいはハロ置換
れたC1-6アルキルおよびハロ置換されたC1-6アルコキシであり、
ZkはWO 04/103306Aで示される複素環基(例:アゼチジン)であり、
R1kはC1-6アルキル、C6-10アリール、C6-10アリールC1-4アルキル、C3-9ヘテロアリール
、C3-9ヘテロアリールC1-4アルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキルC1-4アル
キルにより随意に置換されるC6-10アリールまたはC3-9ヘテロアリールであり、
C3-8ヘテロシクロアルキルまたはC3-8ヘテロシクロアルキルC1-4アルキルで、ここでR1k
のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルはハロゲン、
C1-6アルキル、C1-6アルコキシおよびハロ置換された-C1-6アルキルまたは-C1-6アルコキ
シから選定される1〜5個の基により置換でき、
R2kは水素、C1-6アルキル、ハロ置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニルまたはC2-6ア
キニルであり、また、
R3kまたはR4kの各々は、独立的に水素、ハロゲン、OH、C1-6アルキル、C1-6アルコキシま
たはハロ置換されたC1-6アルキルまたはC1-6アルコキシである〕
の化合物およびそのN-オキシド誘導体またはそのプロドラッグ、またはその薬理学的に容
認できる塩、溶媒和物あるいは水和物である。

0029

式III〜XIbの化合物は、遊離型でも塩型でも存在し得る。式III〜VIIIの化合物の医薬
品として容認できる塩の例には、塩酸塩臭化水素酸塩および硫酸などの無機酸との塩、
酢酸フマル酸マレイン酸エステル安息香酸エステルクエン酸塩リンゴ酸塩、メ
タンスホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩などの有機酸との塩、または適切な場合に
は、ナトリウムカリウムカルシウムおよびアルミニウムなどの金属との塩、トリエチ
ルアミンなどのアミン類との塩および、リシンなどの二塩基性アミノ酸との塩が含まれる
。本発明の組み合わせの化合物および塩には、水和物および溶媒和物の形態も含まれる。

0030

上記で示されたアシルは、RyがC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニルまたはフ
ェニル-C1-4アルキルである残基Ry-CO-でもよい。別途記載されていない限り、アルキル
、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは直鎖直線でも分岐鎖でもよい。

0031

アリールは、フェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルであり得る。

0032

式Iの化合物中でR1としての炭素鎖が置換される場合、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒ
ロキシまたはカルボキシにより置換されることが好ましい。炭素鎖が随意に置換された
フェニレンにより中断される場合、炭素鎖は置換されないことが好ましい。フェニレン部
分が置換されている場合は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、メトキシ、ヒドロキシまたはカ
ルボキシにより置換されることが好ましい。

0033

式IIIの好適な化合物は、R1がニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたはカルボ
シにより随意に置換されるC13-20アルキルであるもの、またより好ましくはR1がハロゲン
により随意に置換されるC6-14-アルキル鎖により置換されたフェニルアルキルであり、ア
ルキル部分がヒドロキシにより随意に置換されるC1-6アルキルであるものである。より好
ましくは、R1は直鎖または分岐鎖、好ましくは直鎖のC6-14アルキル鎖によりフェニル上
で置換されたフェニル-C1-6アルキルである。C6-14アルキル鎖は、オルトメタまたはパ
ラでもよく、好ましくはパラである。

0034

好ましくは、R2〜R5は水素である。

0035

上記式VIIにおいて、「複素環基」はS、OおよびNから選定される1〜3個のヘテロ原子を
有する5〜7員の複素環基を示す。このような複素環基の例は、上記で示されたヘテロアリ
ール基、および部分的または完全に水素化されたヘテロアリール基(例:フリルチエ
ル、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリルイミダゾリルオキサゾリルイソキサゾリル
チアゾリルイソチアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリルトリアゾリルテトラゾリル
チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニルピリミジニルピラジニル、テ
トラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリル、イミ
ダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニルピペラジニルオキサゾリジニルイソ
オキサゾリジニル、チアゾリジニルまたはピラゾリジニル)に対応する複素環化合物を含
む。好適な複素環基は、5員または6員のヘテロアリール基であり、最も好適な複素環基は
モルホリニル基、チオモルホリニル基またはピペリジニル基である。

0036

好適な式IIIの化合物は2-アミノ-2-テトラデシル-1,3-プロパンジオールである。式Iの
特に好適なS1P受容体アゴニストはFTY720、すなわち、以下に示されるような、遊離型ま
たは医薬品として容認できる塩型、例えば塩酸塩の2-アミノ-2-[2-(4-オクチルフェニル
)エチル]プロパン-1,3-ジオール(以下、化合物Aと記載)である。

0037

式IVの好適な化合物は、R’2〜R’5の各々が水素でありmが4であるもの、すなわち、遊
離型または医薬品として容認できる塩型の2-アミノ-2-{2-[4-(1-オキソ-5-フェニルペン
チル)フェニル]エチル}プロパン-1,3-ジオール(例:塩酸塩)(以下、化合物Bと記載)
である。

0038

式Vの好適な化合物は、WがCH3であり、R’’1〜R’’3が水素、Z2はエチレン、Xはヘプ
チルオキシおよびYが水素であるもの、すなわち、遊離型または医薬品として容認できる
塩型の2-アミノ-4-(4-ヘプチルオキシフェニル)-2-メチル-ブタンオール(例:塩酸塩
)(以下、化合物Cと記載)である。R-エナンチオマーが特に好ましい。

0039

式VIaの好適な化合物は、FTY720-リン酸(R2aは水素、R3aはOH、XaはO、R1aおよびR1b
はOH)である。式VIbの好適な化合物は、化合物C-リン酸(R2aは水素、R3bはOH、XaはO、
R1aおよびR1bはOH、YaはOおよびR4aはヘプチル)である。式Vの好適な化合物は化合物B-
リン酸である。

0040

式VIIIの好適な化合物は、(2R)-2-アミノ-4-[3-(4-シクロヘキシルオキシブチル)-
ベンゾ[b]チエン-6-イル]-2-メチルブタン-1-オールである。

0041

式XIaの好適な化合物は、例えば1-{4-[1-(4-シクロヘキシル-3-トリフルオロメチル-
ベンジルオキシイミノ)-エチル]-2-エチル-ベンジル}-アゼチジン-3-カルボン酸、また
はそのプロドラッグである。

0042

本明細書に記載される化合物は直接の活性物質、またはプロドラッグでもよいことが理
解される。例えば化合物は、リン酸化型でもよい。

0043

本発明により、S1P受容体調節因子はBDNFのレベルに関連する、依存するまたは影響を
受ける症状に対して阻害効果予防効果または遅延効果を有することが判明した。

0044

本発明の1つの特定の態様では、例えば本明細書に記載される化合物がBDNFの産生を刺
激するなどして、S1P受容体調節因子の属を代表する本明細書に記載される化合物はBDNF
のレベルを高める。

0045

脳由来神経栄養因子(BDNF)の発現を誘発する化合物は、神経系障害および疾患の処置
、または糖尿病の処置に対する処置薬として使用することができる。

0046

特に創傷による神経系損傷、手術虚血、感染、代謝疾患栄養失調悪性腫瘍、また
毒薬などにとって有益である。特に、感覚ニューロンまたは網膜神経節細胞が損傷を受
けた症状の処置に使用することができる。

0047

化合物は特に、先天的症状または神経変性疾患、例えばアルツハイマー病パーキン
ン病(パーキンソン病の症状はドーパミン作動性ニューロン退化によって引き起こされ
る場合がある)、パーキンソンプラス症候群(例:進行性核上性麻痺スティール・リチ
ャードソンオルウスキー症候群)、オリーブ橋小脳萎縮症(OPCA)、シャイ・ドレー
ガー症候群(多系統萎縮症)、およびグアムパーキンソン痴呆複合)、ハンチントン病
ハンチントン舞踏病)、およびレット症候群であるが、これらに限定されない疾患の処
置に使用することができる。

0048

さらに、化合物は知覚神経機能不全および先天的疾患または網膜変性と関連する神経変
性疾患の処置に使用することもできる。

0049

さらに、化合物は網膜変性に関連する遺伝性痙攣性対麻痺チェリン(Kjellin)症候
群およびバーナード・ショルツ症候群)、網膜色素変性症スタガルト病、アッシャ
症候群(先天的聴力損失が伴う網膜色素変性症)およびレフスム症候群(網膜色素変性症
、先天的聴力損失、および多発神経障害)の処置にも使用することができる。

0050

さらに、化合物は肥満の処置にも使用することができる。

0051

化合物はまた、認知障害および/または注意欠陥障害、例えば注意警戒心実行機能
および記憶(例えば作業記憶エピソード記憶)の欠如および異常の処置にも使用してよ
い。さらに、認知障害に関連する他の障害には、睡眠時呼吸障害(SRBD)、行動障害、情
処理能力欠如、加齢に伴う障害、注意欠陥多動障害ADHD)、小児ADHD、成人ADHD、昼
間過剰傾眠睡眠時無呼吸外傷性脳損傷、記憶および認知の問題を伴う神経変性障害
アルツハイマー病、レビー小体型認知症老人性痴呆症血管性痴呆、パーキンソン病な
ど)、慢性疲労症候群断眠または長時間覚醒を伴う疲労、年齢関連性の記憶および認知
機能の低下(軽度の認知障害など)、気分障害を伴う認知障害(うつ病など)および不安
精神分裂症ナルコレプシーを伴う日中の眠気などがある。

0052

さらに化合物は、例えばナルコレプシー、原発性不眠症睡眠覚醒リズム障害(例:勤
交代症候群、時間帯症候群時差ぼけ))などの睡眠障害の処置に使用することもでき
る。

0053

さらに、化合物は抑鬱障害(例:躁鬱病)の処置に使用することもできる。

0054

さらなる使用において、本化合物は患者の気分を向上させるのに有用であり得る。

0055

一連のさらに具体的な、または別の実施例において、本発明は下記を提供する:
1.1処置を必要とする対象におけるBDNFの産生によって影響を受ける症状を予防、阻害
または処置する方法であって、上記対象への治療に有効な量のS1P受容体調節因子、例え
ば式I〜XIbの化合物の投与を含む方法。
1.2 処置を必要とする対象における肥満、睡眠障害または抑鬱障害の症状の進行を緩和
または遅延させる方法で、該方法において上記疾患に関連するBDNF依存性因子は予防また
は阻害され、上記対象への治療に有効な量のS1P受容体調節因子、例えば式I〜XIbの化合
物の投与を含む方法。
1.3 処置を必要とする対象におけるBDNFの産生を誘発する方法であって、上記対象への
治療に有効な量のS1P受容体調節因子、例えば式I〜XIbの化合物の投与を含む方法。
1.4 対象における肥満、睡眠障害または抑鬱障害の進行を鈍化させる方法であって、該
方法において上記疾患に関連するBDNF依存性因子は予防または阻害されており、そして上
記対象への治療に有効な量のS1P受容体調節因子、例えば式I〜XIbの化合物の投与を含む
方法。
1.5 S1P受容体調節因子が断続的に投与される上述の方法。
例えばS1P受容体調節因子は、対象に2日ごと、または3日ごと、または週一回、投与し
てもよい。
2. S1P受容体調節因子、例えば、上記で定義される式I〜XIbの化合物と1つまたはそれ以
上の医薬品として容認できる希釈剤または担体を含む、方法1.1〜1.5の何れか1つにおい
て使用される医薬組成物
3. 方法1.1〜1.5の何れか1つで使用するためのS1P受容体調節因子、例えば、上記の式I
〜XIbの化合物。
4. 方法1.1〜1.5の何れか1つで使用する薬剤の調製に使用するためのS1P受容体調節因子
、例えば、上記の式I〜XIbの化合物。

0056

S1P受容体調節因子(例:上記で特定されるBDNFに関連する疾患の予防または処置にお
いて式Yの群を含むS1P受容体調節因子)の実用性は、例えば以下に記載される方法に従い
動物実験方法のほか、臨床試験でも実証され得る。

図面の簡単な説明

0057

なし
なし
なし
なし
なし
なし

0058

例1:生体内:S1P受容体調節因子により誘発されるBDNFの産生
メスDAラットをFTY720の経口投与により9日間(5日間、2日間休止、4日間)処置した。
実験1:0.3 mg/kg/dと賦形剤の比較。
N=ラット3匹/群
最終処置から1日後、ラットに氷冷したPBS灌流し、異なるCNS領域が単離された。
結果を図1に示す。

0059

例2:生体内:S1P受容体調節因子により誘発されるBDNFの産生
メスDAラットをFTY720の経口投与によりで9日間(5日間、2日間休止、4日間)処置した

0.1、0.3または1 mg/kg/dと賦形剤の比較。
N=ラット3匹/群
最終処置から1日後、ラットに氷冷したPBSを灌流し、異なるCNS領域が単離された。
結果を図2に示す。

0060

例3:生体外:S1P受容体調節因子により誘発されるBDNFの産生
培養したCTX、STR、およびHIPニューロンにおけるBDNF発現に対するFTY720の効果が調
査された。

0061

最後の6日間、ニューロンをリン酸化FTY720(FTY-p)(1 nMおよび10 nM)で処理した

細胞溶解物を生体外で21日目に収集した。
Y軸は、対照に対して標準化されたBDNFレベルを示す。
*DMSOと比してP<0.05
結果を図3A、BおよびCに示す。

0062

例4:生体外:S1P受容体調節因子により誘発されるBDNFの産生
培養したCTXおよびHIPのニューロンにおけるBDNF発現に対するFTY720の効果が調査され
た。

0063

最後の6日間、ニューロンをリン酸化FTY720(FTY-p)(0.01、0.1、1および10 nM)で
処理した。
細胞溶解物を生体外で21日目に収集した。
Y軸は、対照に対して標準化されたBDNFレベルを示す。
結果を図4に示す。

0064

例5:臨床試験:S1P受容体調節因子は気分を向上させる
再発性MSを患う患者281人が関与した6カ月間のプラシーボ対照第II相試験において、1
日1回の1.25 mgおよび5 mg用量において、プラシーボと比較した場合、FTY720はガドリ
ウム増強磁気共鳴映像法MRI病変を最高で80%、年間再発率を50%以上も低下させた。3
MRIおよび再発の両方に対する結果的に生じる低い疾患活性は、FTY720で処置を受けた患
者では、用量盲検延長相で最高24カ月間、維持された。プラシーボを受けた患者にもま
た、延長相でFTY720に切り替えた後には改善が見られた。

0065

この研究では、抑鬱症状はベック抑うつ評価尺度第二版(BDI-II)によって評価された
。結果をここに示す。

0066

方法
再発性MS(再発寛解型または二次性進行型)を患う患者は無作為割付され、6カ月間、
プラシーボまたはFTY720を1.25 mg/日または5 mg/日受け取った(中核研究)。この期間
の終了時に、プラシーボで処置を受けた患者は2つのFTY720用量のうちの1つに無作為割り
付けされ、その一方で本来FTY720に無作為割り付けされた患者は同一用量で引き続き処置
を受けた。約18〜24カ月間後、より高い用量はより低い用量に比べて一切の有効性をもた
らさないという証拠に鑑み、FTY720を5 mg受けた患者は1.25 mgに切り替えられた。

0067

BDI-IIは基準時点、中核研究の3カ月目および6カ月目で、また延長相の12カ月目および
24カ月目(すなわち延長相の開始から6カ月後および18カ月後)で投与された。これは、
うつ病に関連するさまざまな症状や態度を測定する、21項目自己報告尺度である。回答
者は、過去2週間において経験した抑鬱症状を、重症度が高い順に0〜3でコードされる4ポ
イント尺度で評価する。21項目全体にわたる合計スコア集計され、合計スコアが低いこ
とから抑鬱症状の全体的な重症度が低いことが示された。BDI-IIの合計スコアが14以上の
場合は、臨床的うつ病を意味する。BDI-IIスコアにおけるNyの低下は、うつ病の改善を意
味する。

0068

結果
患者
処置のために本来無作為割付された患者281人のうち、255人が中核研究を終了した。ベ
スラインおよび6カ月目でのBDI-IIスコアは、患者239人で得られた。

0069

中核研究中の平均BDI-IIスコアの変化。
中核研究中の平均BDI-IIスコアを図5に示し、中核研究中のベースラインでの上記スコ
アからの変化を図6に示す。BDI-IIスコアは、FTY720を1.25 mg/日受けた患者ではベース
ラインから低下し、FTY720を5.0 mg/日受けた患者では引き続き一定のままであり、プラ
シーボを服用する患者では上昇した。6カ月目に、1.25 mg/日のFTY720で処置を受けた患
者における、ベースラインからのBDI-IIスコアの変化は、プラシーボで処置を受けた患者
よりも有意に大きかった。FTY720の2つの用量間でのBDI-IIスコアの変化の差異は、5%レ
ベルでは有意ではなかった。

本発明は以下の態様を含み得る。
[1]
BDNFの産生によって影響を受ける症状の予防、阻害または処置を必要とする患者におい
てそれらを行う方法であり、上記対象への治療に有効な量のS1P受容体調節因子、例えば
、本明細書で定義される式I〜XIbの化合物の投与を含む方法。
[2]
BDNF産生によって影響を受ける症状が1つまたはそれ以上の糖尿病、創傷による神経系
損傷、先天的症状、神経変性疾患、知覚神経機能不全、肥満、認知障害、注意欠陥障害、
睡眠障害または抑鬱障害から選択される、請求項1の方法。
[3]
それを必要とする対象におけるBDNFの産生を誘発する方法で、上記対象への治療に有効
な量のS1P受容体調節因子、例えば式I〜XIbの化合物の投与を含む方法。
[4]
患者の気分を、例えばうつ病の症状を解消することで向上させる方法であって、上記対
象への治療に有効な量のS1P受容体調節因子、例えば式I〜XIbの化合物の投与を含む方法

[5]
S1P受容体調節因子が断続的に投与される、請求項1または2に記載の方法。
[6]
S1P受容体調節因子、例えば、本明細書で定義される式I〜XIbの化合物を、1つまたは
それ以上の医薬品として容認できる希釈剤または担体と共に含む、請求項1〜5のいずれ
かに記載の方法において使用する医薬組成物。
[7]
請求項1〜5のいずれかに記載の方法での、S1P受容体調節因子、例えば、本明細書の
式I〜XIbの化合物の使用。
[8]
請求項1〜5のいずれかに記載の方法において使用する薬物の調製における、S1P受容
体調節因子、例えば、本明細書の式I〜XIbの化合物の使用。
[9]
毒性のない治療に有効な量のS1P受容体調節因子および第二の処置物質の、例えば同時
のまたは連続的な併用投与を含む、請求項1〜5のいずれかに記載の方法。
[10]
a)遊離型または医薬品として容認できる塩型のS1P受容体調節因子、例えば本明細書に
定義される式I〜XIbの化合物である第一の薬剤、およびb)本書で記載されたBDNF関連の
症状または疾患において使用する際の取扱説明書を含む、医薬上の組み合わせ、例えばキ
ット。
[11]
BDNF関連の症状または疾患が1つまたはそれ以上の糖尿病、創傷による神経系損傷、先
天的症状、神経変性疾患、知覚神経機能不全、肥満、認知障害、注意欠陥障害、睡眠障害
または抑鬱障害から選択される、請求項9の組み合わせ。
[12]
S1P受容体調節因子が遊離型または医薬品として容認できる塩型の2-アミノ-2-[2-(4-
オクチルフェニル)エチル]プロパン-1,3-ジオールである、請求項1〜11のいずれかに
記載の方法、使用、医薬組成物または医薬上の組み合わせ。

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