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課題

個体における1以上の生理機能代替するか、又はこれらを高めることができ、前記生理機能を欠落している、又はその障害に悩まされている個体の治療において有用である、マイクロオルガノイドの提供。

解決手段

機能性生理学ユニットFPU)であって、単離細胞マトリックス及び少なくとも1つの細胞型接触形態で含み、少なくとも1つの器官の機能又は器官由来組織の機能を果たし、約1000マイクロリットル未満の容量であり、投与可能な形態であるか、又は注入可能な形態であり、かつここで、少なくとも1つの器官の機能又は器官由来組織の機能が器官又は組織由来の少なくとも1つの細胞型を特徴づけるタンパク質成長因子サイトカインインターロイキン、又は低分子の産生である、FPU。

概要

背景

(2背景
疾患に罹患した、損傷した、又は外科的に切除された組織生理機能性代替物が、医
療界で強く求められている。本明細書で提供されるのは、この要求を満たすマイクロオル
ノイド(機能性生理学ユニット)、並びにその製造方法及び使用方法である。

概要

個体における1以上の生理機能代替するか、又はこれらを高めることができ、前記生理機能を欠落している、又はその障害に悩まされている個体の治療において有用である、マイクロオルガノイドの提供。機能性生理学ユニット(FPU)であって、単離細胞マトリックス及び少なくとも1つの細胞型接触形態で含み、少なくとも1つの器官の機能又は器官由来組織の機能を果たし、約1000マイクロリットル未満の容量であり、投与可能な形態であるか、又は注入可能な形態であり、かつここで、少なくとも1つの器官の機能又は器官由来組織の機能が器官又は組織由来の少なくとも1つの細胞型を特徴づけるタンパク質成長因子サイトカインインターロイキン、又は低分子の産生である、FPU。なし

目的

特定の実施態様において、該方法は前記細胞及び前記ECMを合わせて前記FPUを横断する
少なくとも1つの導管を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

機能性生理学ユニットFPU)であって、単離細胞マトリックス(ECM)及び少なくとも1つの細胞型接触形態で含み、少なくとも1つの器官の機能又は器官由来組織の機能を果たし、約1000マイクロリットル未満の容量であり、投与可能な形態であるか、又は注入可能な形態であり、かつここで、前記少なくとも1つの器官の機能又は器官由来組織の機能が前記器官又は組織由来の少なくとも1つの細胞型を特徴づけるタンパク質成長因子サイトカインインターロイキン、又は低分子の産生である、前記FPU。

請求項2

約1マイクロリットル未満の容量である、請求項1記載のFPU。

請求項3

約100ピコリットル未満の容量である、請求項1記載のFPU。

請求項4

約10ピコリットル未満の容量である、請求項1記載のFPU。

請求項5

約105細胞以下を含む、請求項1記載のFPU。

請求項6

約104細胞以下を含む、請求項1記載のFPU。

請求項7

合成マトリックスをさらに含む、請求項1記載のFPU。

請求項8

前記ECMが胎盤由来し、約35〜55%のコラーゲン及び約10〜30%のエラスチンを含む、請求項1記載のFPU。

請求項9

前記少なくとも1つの細胞型がナチュラルキラー(NK)細胞を含む、請求項1記載のFPU。

請求項10

前記NK細胞がCD56+CD16-の胎盤中間ナチュラルキラー(PiNK)細胞を含む、請求項9記載のFPU。

請求項11

前記FPUが幹細胞又は前駆細胞を含む、請求項1記載のFPU。

請求項12

前記幹細胞又は前駆細胞が、胚性幹細胞胚性生殖細胞人工多能性幹細胞間葉系幹細胞骨髄由来間葉系幹細胞骨髄由来間葉系間質細胞、組織プラスチック接着性胎盤幹細胞(PDAC)、臍帯幹細胞羊水幹細胞、羊膜由来接着性細胞(AMDAC)、骨形成性の胎盤接着性細胞(OPAC)、脂肪幹細胞角膜縁幹細胞、歯髄幹細胞筋芽細胞内皮前駆細胞神経幹細胞脱落歯由来幹細胞、毛嚢幹細胞真皮幹細胞、単為生殖由来幹細胞、初期化された幹細胞、羊膜由来接着性細胞、又はサイドポピュレーション幹細胞である、請求項11記載のFPU。

請求項13

前記FPUが造血幹細胞又は造血前駆細胞を含む、請求項1記載のFPU。

請求項14

組織培養プラスチック接着CD34-、CD10+、CD105+、及びCD200+胎盤幹細胞を含む、請求項1記載のFPU。

請求項15

分化細胞を含む、請求項1〜14のいずれか1項記載のFPU。

請求項16

請求項17

前記分化細胞が、唾液腺粘液性細胞、唾液腺漿液性細胞、フォンエブネル腺細胞乳腺細胞涙腺細胞耳道腺細胞、エクリン汗腺暗調細胞、エクリン汗腺明調細胞、アポクリン汗腺細胞、モル腺細胞、脂腺細胞ボウマン腺細胞、ブルンネル腺細胞、精嚢細胞、前立腺細胞尿道球腺細胞、バルトリン腺細胞、リトレ腺細胞、子宮内膜細胞、単離された杯細胞表層粘液細胞、胃腺酵素原細胞、胃腺酸分泌細胞膵腺房細胞パネート細胞II型肺胞上皮細胞クララ細胞、成長ホルモン産生細胞乳腺刺激ホルモン産生細胞甲状腺刺激ホルモン産生細胞性腺刺激ホルモン産生細胞副腎皮質刺激ホルモン産生細胞下垂体中葉由来の細胞、巨大細胞神経分泌細胞腸管細胞気道細胞、甲状腺上皮細胞、傍濾胞細胞副甲状腺細胞副甲状腺主細胞好酸性細胞副腎細胞、クロム親和性細胞ライディッヒ細胞、内卵胞膜細胞黄体細胞顆粒膜黄体細胞莢膜黄体様細胞傍糸球体細胞緻密斑細胞、極周囲細胞メサンギウム細胞、血管及びリンパ管内皮有孔細胞、血管及びリンパ管内皮連続型細胞、血管及びリンパ管内皮脾細胞滑膜細胞漿膜細胞(腹膜の、胸膜の、及び心膜腔内壁)、扁平上皮細胞円柱細胞、暗調細胞、前庭膜細胞(内リンパ腔内壁)、血管条基底細胞、血管条周辺細胞(耳の内リンパ腔内壁)、クラウディウス細胞、ベッチェル細胞、脈絡叢細胞軟膜クモ膜扁平上皮細胞、色素毛様体上皮細胞、非色素毛様体上皮細胞、角膜内皮細胞、栓細胞、気道線毛細胞卵管線毛細胞、子宮内膜線毛細胞、精巣網線毛細胞、精巣輸出管線毛細胞、線毛上衣細胞表皮角化細胞表皮基底細胞手指爪及び足指爪角化細胞爪床基底細胞、毛幹毛髄質細胞、毛幹の毛皮質細胞、毛幹の毛小皮細胞、毛根の毛小皮鞘細胞、毛根ハックスレー層の鞘細胞、毛根ヘンレ層の鞘細胞、外毛根鞘細胞毛母細胞重層扁平上皮の表面上皮細胞、上皮基底細胞、泌尿器上皮細胞、耳のコルチ器官内有毛細胞、耳のコルチ器官の外有毛細胞嗅上皮基底細胞、冷感受性一次感覚ニューロン熱感受性一次感覚ニューロン、表皮メルケル細胞、嗅覚受容体ニューロン、痛み感受性一次感覚ニューロン、光受容体桿体細胞、光受容体青色感受性錐体細胞、光受容体緑色感受性錐体細胞、光受容体赤色感受性錐体細胞、固有受容性一次感覚ニューロン、触覚感受性一次感覚ニューロン、I型頸動脈小体細胞、II型頸動脈小体細胞(血液pHセンサ)、内耳前庭器官のI型有毛細胞加速度及び重力)、内耳前庭器官のII型有毛細胞、I型味蕾細胞、コリン作動性神経細胞、アドレナリン作動性神経細胞、ペプチド作動性神経細胞、コルチ器官の内柱細胞、コルチ器官の外柱細胞、コルチ器官の内指骨細胞、コルチ器官の外指骨細胞、コルチ器官の境界細胞、コルチ器官のヘンゼン細胞前庭器支持細胞、味蕾支持細胞、嗅上皮支持細胞、シュワン細胞サテライト細胞、腸内グリア細胞星状細胞、ニューロン、希突起膠細胞紡錘形ニューロン、前水晶体上皮細胞クリスタリン含有水晶体線維細胞、肝細胞、脂肪細胞白色脂肪細胞褐色脂肪細胞肝臓脂肪細胞、腎臓糸球体壁細胞、腎臓糸球体有足細胞腎臓近位尿細管刷子縁細胞、ヘンレ係蹄の細い部分の細胞、腎臓遠位尿細管細胞、腎臓集合管細胞、I型肺胞上皮細胞、膵管細胞、非線条導管細胞、導管細胞、腸管刷子縁細胞、外分泌腺線条導管細胞、胆嚢上皮細胞、精巣輸出管非線毛細胞、精巣上体主細胞、精巣上体基底細胞、エナメル芽細胞上皮細胞、半月面上皮細胞、コルチ器官歯間上皮細胞、疎性結合組織線維芽細胞、角膜実質細胞線維芽細胞、骨髄網状組織線維芽細胞、非上皮性線維芽細胞、周細胞髄核細胞セメント芽細胞/セメント細胞象牙芽細胞オドントサイトヒアリン軟骨細胞、線維軟骨細胞、弾性軟骨細胞、骨芽細胞、骨細胞、破骨細胞骨前駆細胞硝子体細胞星細胞(耳)、肝星細胞伊東細胞)、星細胞、赤色骨格筋細胞、白色骨格筋細胞、中間骨筋細胞筋紡錘核袋細胞、筋紡錘の核鎖細胞、サテライト細胞、固有心筋細胞、結節性心筋細胞プルキンエ線維細胞平滑筋細胞虹彩筋上皮細胞、外分泌腺の筋上皮細胞、網状赤血球巨核球単球結合組織マクロファージ、表皮ランゲルハンス細胞、樹状細胞、小膠細胞好中球好酸球好塩基球マスト細胞ヘルパーT細胞サプレッサーT細胞細胞傷害性T細胞ナチュラルキラーT細胞B細胞、ナチュラルキラー細胞、メラニン形成細胞網膜色素上皮細胞卵原細胞/卵母細胞精子細胞精母細胞精原細胞精子卵胞細胞セルトリ細胞胸腺上皮細胞、及び/又は間質性腎臓細胞を含む、請求項15記載のFPU。

請求項18

前記少なくとも1つの細胞型の細胞が、遺伝子操作されて該細胞によって天然には産生されないタンパク質若しくはポリペプチドを産生し、又は遺伝子操作されて該細胞により天然に産生される量よりも多くの量のタンパク質又はポリペプチドを産生し、前記細胞組成物が分化細胞を含む、請求項1記載のFPU。

請求項19

請求項20

前記タンパク質又はポリペプチドがAM、Ang、BMP、BDNF、EGF、Epo、FGF、GNDF、G-CSF、GM-CSF、GDF-9、HGF、HDGF、IGF、遊走刺激因子、GDF-8、MGF、NGF、PlGF、PDGF、Tpo、TGF-α、TGF-β、TNF-α、VEGF、又はWntタンパク質に対する可溶性受容体である、請求項18記載のFPU。

請求項21

前記タンパク質又はポリペプチドがインターロイキン-1α(IL-1α)、IL-1β、IL-1F1、IL-1F2、IL-1F3、IL-1F4、IL-1F5、IL-1F6、IL-1F7、IL-1F8、IL-1F9、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12 35 kDa αサブユニット、IL-12 40 kDa βサブユニット、IL-12α及びβの両サブユニット、IL-13、IL-14、IL-15、IL-16、IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E、IL-17Fアイソフォーム1、IL-17Fアイソフォーム2、IL-18、IL-19、IL-20、IL-21、IL-22、IL-23 p19サブユニット、IL-23 p40サブユニット、IL-23 p19サブユニット及びIL-23 p40サブユニットを合わせて、IL-24、IL-25、IL-26、IL-27B、IL-27-p28、IL-27B及びIL-27-p28を合わせて、IL-28A、IL-28B、IL-29、IL-30、IL-31、IL-32、IL-33、IL-34、IL-35、IL-36α、IL-36β、IL-36γである、請求項18記載のFPU。

請求項22

前記タンパク質又はポリペプチドがIL-1α、IL-1β、IL-1F1、IL-1F2、IL-1F3、IL-1F4、IL-1F5、IL-1F6、IL-1F7、IL-1F8、IL-1F9、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12 35 kDa αサブユニット、IL-12 40 kDa βサブユニット、IL-13、IL-14、IL-15、IL-16、IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E、IL-17Fアイソフォーム1、IL-17Fアイソフォーム2、IL-18、IL-19、IL-20、IL-21、IL-22、IL-23 p19 サブユニット、IL-23 p40 サブユニット、IL-24、IL-25、IL-26、IL-27B、IL-27-p28、IL-28A、IL-28B、IL-29、IL-30、IL-31、IL-32、IL-33、IL-34、IL-35、IL-36α、IL-36β、IL-36γに対する可溶性受容体である、請求項18記載のFPU。

請求項23

前記タンパク質又はポリペプチドがIFN-α、IFN-β、IFN-γ、IFN-λ1、IFN-λ2、IFN-λ3、IFN-K、IFN-ε、IFN-κ、IFN-τ、IFN-δ、IFN-ζ、IFN-ω、又はIFN-vである、請求項18記載のFPU。

請求項24

前記タンパク質又はポリペプチドがIFN-α、IFN-β、IFN-γ、IFN-λ1、IFN-λ2、IFN-λ3、IFN-K、IFN-ε、IFN-κ、IFN-τ、IFN-δ、IFN-ζ、IFN-ω、又はIFN-vに対する可溶性受容体である、請求項18記載のFPU。

請求項25

前記タンパク質又はポリペプチドがインスリンプロインスリン、又はインスリン受容体である、請求項18記載のFPU。

技術分野

0001

(1 分野)
本明細書で提供されるのは、個体における1以上の生理機能代替するか、又はこれら
を高めることができ、前記生理機能を欠落している、又はその障害に悩まされている個体
治療において有用である、マイクロオルガノイド(本明細書では機能性生理学ユニット
FPU)と呼ぶこととする。)である。

背景技術

0002

(2背景
疾患に罹患した、損傷した、又は外科的に切除された組織生理機能性代替物が、医
療界で強く求められている。本明細書で提供されるのは、この要求を満たすマイクロオル
ノイド(機能性生理学ユニット)、並びにその製造方法及び使用方法である。

0003

(3概要
全体にわたり、機能性生理学ユニットは複数形で言及される;しかしながら、本明細書
に記載される任意の特性又はそれらの組合わせは、特定の実施態様において、個々のFPU
にも同様に適用され得る。

0004

本明細書で提供されるのは、1以上の器官の機能性生理学ユニットである、又は該機能
性生理学ユニットを含む、マイクロオルガノイドである。一態様において、本明細書で提
供されるのは機能性生理学ユニット(FPU)であり、ここで前記FPUは単離細胞外マトリ
クス(ECM)及び少なくとも1つの細胞型を含み、前記FPUは少なくとも1つの器官の機能又
器官由来組織の機能を果たし、前記FPUは約1000マイクロリットル未満の容量であり、
前記少なくとも1つの器官の機能又は器官由来組織の機能が前記器官又は組織由来の少な
くとも1つの細胞型を特徴づけるタンパク質成長因子サイトカインインターイキ
ン、又は低分子の産生であり、かつ前記FPUは投与可能であるか、又は注入可能な形態で
ある。該FPUは生存期間の任意の時点において、前記少なくとも1つの器官の機能又は器官
由来組織の機能を果たすことができる;すなわち、いったん産生されると、FPUは直ちに
、又は培養時に、又はFPUの有効期間中のある時点において前記少なくとも1つの細胞型(
例えば、幹細胞又は前駆細胞)の1つが分化する時に、前記1以上の機能を果たすことがで
きる。

0005

種々の実施態様において、前記FPUは約100マイクロリットル未満の容量;約1マイクロ
リットル未満の容量;約100ピコリットル未満の容量;又は約10ピコリットル未満の容量
である。他の種々の実施態様において、前記FPUは長軸に沿って約10ミリメートル未満
長軸に沿って約1ミリメートル未満;又は長軸に沿って約100 μM未満である。他の種々の
実施態様において、前記FPUは約105細胞以下;約104細胞以下;約103細胞以下;又は約10
2細胞以下を含む。

0006

別の実施態様において、前記FPUは前記FPUを横断する少なくとも1つの導管を含み、該
導管は前記細胞のための栄養分及び/又は酸素拡散を促進する。

0007

本明細書のいずれの実施態様の具体的な実施態様においても、前記FPUは合成マトリッ
クスをさらに含む。より具体的な実施態様において、前記合成マトリックスは前記FPUの
三次元構造を安定化させる。特定の具体的な実施態様において、前記合成マトリックスは
ポリマー又は熱可塑性物質を含む。特定の具体的な実施態様において、前記合成マトリッ
クスはポリマー又は熱可塑性物質である。より具体的な実施態様において、前記熱可塑性
物質ポリカプロラクトンポリ乳酸ポリブチレンテレフタレートポリエチレンテレ
フタレート、ポリエチレン、ポリエステルポリビニルアセテート、又はポリビニルクロ
ライドである。特定の他の具体的な実施態様において、前記ポリマーはポリビニリジン
ロライド、ポリ(o-カルボキシフェノキシ)-p-キシレン(ポリ(o-CPX))、ポリ(ラクチド-
無水物) (PLAA)、n-イソプロピルアクリルアミドアクリルアミドペンタエリスリト
ジアクリレートポリメチルアクリレートカルボキシメチルセルロース、又はポリ(
乳酸-co-グリコール酸)(PLGA)である。特定の他の具体的な実施態様において、前記ポリ
マーはポリアクリルアミドである。

0008

具体的な実施態様において、前記細胞外マトリックス胎盤細胞マトリックスであり
、例えば細胞外マトリックスはテロペプチド胎盤コラーゲンである。より具体的な実施態
様において、前記細胞外マトリックスは化学的に修飾されても、プロテアーゼと接触して
もいない、塩基処理した及び/又は界面活性剤処理したI型テロペプチド胎盤コラーゲンを
含む胎盤細胞外マトリックスであり、ここで前記ECMは5重量%未満のフィブロネクチン
は5重量%未満のラミニン;25重量%〜92重量%のI型コラーゲン;2%〜50%のIII型コラ
ゲン;2重量%〜50重量%のIV型コラーゲン;及び/又は40重量%未満のエラスチンを含
む。より具体的な実施態様において、前記テロペプチド胎盤コラーゲンは塩基処理され、
界面活性剤処理されたI型テロペプチド胎盤コラーゲンであり、ここで前記コラーゲンは
化学的に修飾されても、プロテアーゼと接触してもおらず、かつ前記組成物は1重量%未
満のフィブロネクチン;1重量%未満のラミニン;74重量%〜92重量%のI型コラーゲン;
4重量%〜6重量%のIII型コラーゲン;2重量%〜15重量%のIV型コラーゲン;及び/又は1
2重量%未満のエラスチンを含む。特定の実施態様において、前記ECMは架橋され、又は安
定化される。特定の他の実施態様において、前記ECMは前記FPUの三次元構造を安定化させ
るポリマーと結合される。

0009

特定の実施態様において、本明細書に記載されるFPUのいずれかは、矩形ブロック、立
方体、球、回転楕円体、棒、円柱台形錐体又はトーラスの形を有するか、又は実質的
に有する。特定の他の実施態様において、本明細書に記載されるFPUのいずれかは、前記F
PUの表面と連通し、細胞を出入りさせるのに十分な大きさの空隙を含む。特定の他の実施
態様において、本明細書に記載されるFPUのいずれかは、前記FPUの表面と連通する空隙を
含み、ここで前記空隙は細胞を出入りさせるのに十分な大きさをもたない。

0010

特定の具体的な実施態様において、前記FPU中の前記細胞は、ナチュラルキラー(NK)
細胞、例えば、CD56+ CD16-胎盤中間ナチュラルキラー(PiNK)細胞を含む。特定の他の
具体的な実施態様において、前記FPUは樹状細胞を含む。

0011

特定の具体的な実施態様において、前記FPUは胸腺細胞を含む。特定の他の実施態様に
おいて、前記FPUは胸腺細胞、リンパ細胞上皮網状細胞、及び胸腺間質細胞のうちの任
意の組み合わせ、又はそれらの全てを含む。

0012

特定の他の具体的な実施態様において、前記FPUは甲状腺濾胞細胞を含む。特定の他の
実施態様において、前記FPUはチログロブリン発現する細胞を含む。特定の他の具体的
な実施態様において、前記FPUは甲状腺上皮細胞及び傍濾胞細胞をさらに含む。

0013

特定の具体的な実施態様において、前記FPUは幹細胞及び/若しくは前駆細胞を含むか、
又はその一部を、若しくはその全てを、幹細胞及び/若しくは前駆細胞を用いて作製され
る。具体的な実施態様において、前記幹細胞又は前駆細胞は、胚性幹細胞胚性生殖細胞
人工多能性幹細胞間葉系幹細胞骨髄由来間葉系幹細胞骨髄由来間葉系間質細胞
組織プラスチック接着性胎盤幹細胞(PDAC)、臍帯幹細胞羊水幹細胞、羊膜由来接着性細
胞(AMDAC)、骨形成性の胎盤接着性細胞(OPAC)、脂肪幹細胞角膜縁幹細胞、歯髄幹細胞
筋芽細胞内皮前駆細胞神経幹細胞脱落歯由来幹細胞、毛嚢幹細胞真皮幹細胞、
単為生殖由来幹細胞、初期化された幹細胞、羊膜由来接着性細胞、又はサイドピュレ
ション幹細胞である。特定の他の具体的な実施態様において、前記FPUは造血幹細胞又は
造血前駆細胞を含む。特定の他の具体的な実施態様において、前記FPUは組織培養ラス
チック接着CD34-、CD10+、CD105+、及びCD200+胎盤幹細胞を含む。より具体的な実施態様
において、前記胎盤幹細胞はさらにCD45-、CD80-、CD86-、又はCD90+の1以上である。よ
り具体的な実施態様において、前記胎盤幹細胞はさらにCD45-、CD80-、CD86-、及びCD90+
である。別のより具体的な実施態様において、前記胎盤幹細胞は、前記FPUが受容者に移
植される際に、前記受容者において、例えば前記受容者体内局所的に、免疫応答を抑制
する。

0014

特定の他の具体的な実施態様において、本明細書に記載されるFPUのいずれかは、分化
細胞を含む。より具体的な実施態様において、前記分化細胞内皮細胞、上皮細胞、真皮
細胞、内胚葉細胞中胚葉細胞線維芽細胞骨細胞軟骨細胞ナチュラルキラー細胞
、樹状細胞、肝細胞膵臓細胞、又は間質細胞;唾液腺粘液性細胞、唾液腺漿液性細胞、
フォンエブネル腺細胞乳腺細胞涙腺細胞耳道腺細胞、エクリン汗腺暗調細胞、エク
リン汗腺明調細胞、アポクリン汗腺細胞、モル腺細胞、脂腺細胞ボウマン腺細胞、ブル
ンネル腺細胞、精嚢細胞、前立腺細胞尿道球腺細胞、バルトリン腺細胞、リトレ腺細胞
子宮内膜細胞、単離された杯細胞表層粘液細胞、胃腺酵素原細胞、胃腺酸分泌細胞
膵腺房細胞パネート細胞II型肺胞上皮細胞クララ細胞、成長ホルモン産生細胞
乳腺刺激ホルモン産生細胞甲状腺刺激ホルモン産生細胞性腺刺激ホルモン産生細胞
副腎皮質刺激ホルモン産生細胞下垂体中葉由来の細胞、巨大細胞神経分泌細胞腸管
胞、気道細胞、甲状腺上皮細胞、傍濾胞細胞、副甲状腺細胞副甲状腺主細胞好酸性
胞、副腎細胞、クロム親和性細胞ライディッヒ細胞、内卵胞膜細胞黄体細胞顆粒膜
黄体細胞、莢膜黄体様細胞傍糸球体細胞緻密斑細胞、極周囲細胞メサンギウム細胞
、血管及びリンパ管内皮有孔細胞、血管及びリンパ管内皮連続型細胞、血管及びリンパ管
内皮脾細胞滑膜細胞漿膜細胞(腹膜の、胸膜の、及び心膜腔内壁)、扁平上皮細胞
円柱細胞、暗調細胞、前庭膜細胞(内リンパ腔内壁)、血管条基底細胞、血管条周
辺細胞(耳の内リンパ腔内壁)、クラウディウス細胞、ベッチェル細胞、脈絡叢細胞、軟
クモ膜扁平上皮細胞、色素毛様体上皮細胞、非色素毛様体上皮細胞、角膜内皮細胞、栓
細胞、気道線毛細胞卵管線毛細胞、子宮内膜線毛細胞、精巣網線毛細胞、精巣輸出管
毛細胞線毛上衣細胞表皮角化細胞表皮基底細胞手指爪及び足指爪角化細胞
爪床基底細胞、毛幹毛髄質細胞、毛幹の毛皮質細胞、毛幹の毛小皮細胞、毛根の毛小皮
鞘細胞、毛根ハックスレー層の鞘細胞、毛根ヘンレ層の鞘細胞、外毛根鞘細胞毛母細胞
重層扁平上皮の表面上皮細胞、上皮基底細胞、泌尿器上皮細胞、耳のコルチ器官の内有
毛細胞、耳のコルチ器官の外有毛細胞嗅上皮基底細胞、冷感受性一次感覚ニューロン
熱感受性一次感覚ニューロン、表皮メルケル細胞、嗅覚受容体ニューロン、痛み感受性
一次感覚ニューロン、光受容体桿体細胞、光受容体青色感受性錐体細胞、光受容体緑色感
受性錐体細胞、光受容体赤色感受性錐体細胞、固有受容性一次感覚ニューロン、触覚感
性一次感覚ニューロン、I型頸動脈小体細胞、II型頸動脈小体細胞(血液pHセンサ)、内
前庭器官のI型有毛細胞加速度及び重力)、内耳前庭器官のII型有毛細胞、I型味蕾
胞、コリン作動性神経細胞、アドレナリン作動性神経細胞、ペプチド作動性神経細胞、コ
ルチ器官の内柱細胞、コルチ器官の外柱細胞、コルチ器官の内指骨細胞、コルチ器官の外
指骨細胞、コルチ器官の境界細胞、コルチ器官のヘンゼン細胞前庭器支持細胞、味蕾支
持細胞、嗅上皮支持細胞、シュワン細胞サテライト細胞、腸内グリア細胞星状細胞
ニューロン、希突起膠細胞紡錘形ニューロン、前水晶体上皮細胞クリスタリン含有水
晶体線維細胞、肝細胞、脂肪細胞白色脂肪細胞褐色脂肪細胞肝臓脂肪細胞、腎臓
球体壁細胞腎臓糸球体有足細胞、腎臓近位尿細管刷子縁細胞、ヘンレ係蹄の細い部分の
細胞、腎臓遠位尿細管細胞、腎臓集合管細胞、I型肺胞上皮細胞、膵管細胞、非線条導管
細胞、導管細胞、腸管刷子縁細胞、外分泌腺線条導管細胞、胆嚢上皮細胞、精巣輸出管非
線毛細胞、精巣上体主細胞、精巣上体基底細胞、エナメル芽細胞上皮細胞、半月面上皮細
胞、コルチ器官歯間上皮細胞、疎性結合組織線維芽細胞、角膜実質細胞線維芽細胞、
骨髄網状組織線維芽細胞、非上皮性線維芽細胞、周細胞髄核細胞セメント芽細胞/セ
メント細胞、象牙芽細胞オドントサイト(odontocyte)、ヒアリン軟骨細胞、線維軟骨
胞、弾性軟骨細胞、骨芽細胞、骨細胞、破骨細胞骨前駆細胞硝子体細胞星細胞(耳
)、肝星細胞伊東細胞)、星細胞、赤色骨格筋細胞、白色骨格筋細胞、中間骨格筋細
胞、筋紡錘核袋細胞、筋紡錘の核鎖細胞、サテライト細胞、固有心筋細胞、結節性心筋
細胞、プルキンエ線維細胞、平滑筋細胞虹彩筋上皮細胞、外分泌腺の筋上皮細胞、網
赤血球巨核球単球結合組織マクロファージ、表皮ランゲルハンス細胞、樹状細胞
小膠細胞好中球好酸球好塩基球マスト細胞ヘルパーT細胞サプレッサーT細
胞、細胞傷害性T細胞ナチュラルキラーT細胞B細胞、ナチュラルキラー細胞、メラ
形成細胞網膜色素上皮細胞卵原細胞/卵母細胞精子細胞精母細胞精原細胞
精子卵胞細胞セルトリ細胞胸腺上皮細胞、及び/又は間質性腎臓細胞の1以上を含む

0015

特定の他の具体的な実施態様において、前記細胞は初代培養細胞である。別の具体的な
実施態様において、前記細胞はインビトロで培養された細胞である。特定の他の具体的な
実施態様において、前記細胞は遺伝子操作されて該細胞によって天然には産生されないタ
ンパク質若しくはポリペプチドを産生し、又は遺伝子操作されて該細胞により天然に産生
される量よりも多くの量のタンパク質又はポリペプチドを産生する。具体的な実施態様に
おいて、前記タンパク質又はポリペプチドはサイトカイン又はその活性断片を含むペプチ
ドである。より具体的な実施態様において、前記サイトカインはアドレノメデュリン(AM
)、アンジオポエチン(Ang)、骨形成タンパク質(BMP)、脳由来神経栄養因子(BDNF)、上皮
細胞増殖因子(EGF)、エリスロポエチン(Epo)、線維芽細胞増殖因子(FGF)、グリア細胞由
神経栄養因子(GNDF)、顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)、顆粒球マクロファージコロニ
刺激因子(GM-CSF)、増殖分化因子(GDF-9)、肝細胞増殖因子(HGF)、肝細胞癌由来増殖因
子(HDGF)、インスリン様増殖因子(IGF)、遊走刺激因子、ミオスタチン(GDF-8)、骨髄単
球性増殖因子(MGF)、神経成長因子(NGF)、胎盤増殖因子(PlGF)、血小板由来増殖因子(PDG
F)、トロンボポエチン(Tpo)、トランスフォーミング増殖因子α(TGF-α)、TGF-β、腫瘍
壊死因子α(TNF-α)、血管内皮増殖因子(VEGF)、又はWntタンパク質の1以上である。先の
実施態様のいずれにおいても、1×106細胞を含むのに十分な数の前記FPUは、増殖培地中
での24時間にわたるインビトロ培養において、少なくとも1.0〜10 μMの前記サイトカイ
ンを産生する。

0016

他のより具体的な実施態様において、前記タンパク質又はポリペプチドはAM、Ang、BMP
、BDNF、EGF、Epo、FGF、GNDF、G-CSF、GM-CSF、GDF-9、HGF、HDGF、IGF、遊走刺激因子
、GDF-8、MGF、NGF、PlGF、PDGF、Tpo、TGF-α、TGF-β、TNF-α、VEGF、又はWntタンパ
ク質に対する可溶性受容体である。他の具体的な実施態様において、1×106細胞を含むの
に十分な数の前記FPUは、増殖培地中での24時間にわたるインビトロ培養において、少な
くとも1.0〜10 μMの前記可溶性受容体を産生する。

0017

他の具体的な実施態様において、前記タンパク質又はポリペプチドはインターロイキン
又はその活性部分である。種々のより具体的な実施態様において、前記インターロイキン
は、インターロイキン-1α (IL-1α)、IL-1β、IL-1F1、IL-1F2、IL-1F3、IL-1F4、IL-1F
5、IL-1F6、IL-1F7、IL-1F8、IL-1F9、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-
9、IL-10、IL-11、IL-12 35 kDa αサブユニット、IL-12 40 kDa βサブユニット、IL-12
α及びβの両サブユニット、IL-13、IL-14、IL-15、IL-16、IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL
-17D、IL-17E、IL-17Fアイソフォーム1、IL-17Fアイソフォーム2、IL-18、IL-19、IL-20
、IL-21、IL-22、IL-23 p19サブユニット、IL-23 p40サブユニット、IL-23 p19 サブユ
ット及びIL-23 p40 サブユニットを合わせて、IL-24、IL-25、IL-26、IL-27B、IL-27-p28
、IL-27B及びIL-27-p28を合わせて、IL-28A、IL-28B、IL-29、IL-30、IL-31、IL-32、IL-
33、IL-34、IL-35、IL-36α、IL-36β、IL-36γである。他のより具体的な実施態様にお
いて、1×106細胞を含むのに十分な数の前記FPUは、増殖培地中での24時間にわたるイン
ビトロ培養において、少なくとも1.0〜10 μMの前記インターロイキン又はその活性部分
を産生する。特定のより具体的な実施態様において、前記タンパク質又はポリペプチドは
IL-1α、IL-1β、IL-1F1、IL-1F2、IL-1F3、IL-1F4、IL-1F5、IL-1F6、IL-1F7、IL-1F8、
IL-1F9、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12 35 k
Da αサブユニット、IL-12 40 kDa βサブユニット、IL-13、IL-14、IL-15、IL-16、IL-1
7A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E、IL-17Fアイソフォーム1、IL-17Fアイソフォーム2
、IL-18、IL-19、IL-20、IL-21、IL-22、IL-23 p19サブユニット、IL-23 p40サブユニッ
ト、IL-24、IL-25、IL-26、IL-27B、IL-27-p28、IL-28A、IL-28B、IL-29、IL-30、IL-31
、IL-32、IL-33、IL-34、IL-35、IL-36α、IL-36β、IL-36γに対する可溶性受容体であ
る。より具体的な実施態様において、1×106細胞を含むのに十分な数の前記FPUは、増殖
培地中での24時間にわたるインビトロ培養において、少なくとも1.0〜10 μMの前記可溶
受容体を産生する。

0018

別のより具体的な実施態様において、前記タンパク質はインターフェロン(IFN)であ
る。具体的な実施態様において、前記インターフェロンはIFN-α、IFN-β、IFN-γ、IFN-
λ1、IFN-λ2、IFN-λ3、IFN-K、IFN-ε、IFN-κ、IFN-τ、IFN-δ、IFN-ζ、IFN-ω、又
はIFN-vである。他の具体的な実施態様において、1×106細胞を含むのに十分な数の前記F
PUは、増殖培地中での24時間にわたるインビトロ培養において、少なくとも1.0〜10 μM
の前記インターフェロンを産生する。

0019

他のより具体的な実施態様において、前記タンパク質又はポリペプチドはIFN-α、IFN-
β、IFN-γ、IFN-λ1、IFN-λ2、IFN-λ3、IFN-K、IFN-ε、IFN-κ、IFN-τ、IFN-δ、IF
N-ζ、IFN-ω、又はIFN-vに対する可溶性受容体である。特定の具体的な実施態様におい
て、1×106細胞を含むのに十分な数の前記FPUは、増殖培地中での24時間にわたるインビ
トロ培養において、少なくとも1.0〜10 μMの前記可溶性受容体を産生する。

0020

別の具体的な実施態様において、前記タンパク質はインスリン又はプロインスリンであ
る。具体的な実施態様において、1×106細胞を含むのに十分な数の前記FPUは、増殖培地
中での24時間にわたるインビトロ培養において、少なくとも1.0〜10 μMの前記インスリ
ンを産生する。別の具体的な実施態様において、前記タンパク質はインスリン受容体であ
る。特定のより具体的な実施態様において、前記インスリン又はプロインスリンを産生す
る細胞は、さらに遺伝子操作されてプロホルモン転換酵素1、プロホルモン転換酵素2、又
カルボキシペプチダーゼEの1以上を産生する。

0021

別の具体的な実施態様において、前記タンパク質はレプチンLEP)である。別の具体
的な実施態様において、1×106細胞を含むのに十分な数の前記FPUは、増殖培地中での24
時間にわたるインビトロ培養において、少なくとも1.0〜10 μMの前記レプチンを産生す
る。

0022

別の具体的な実施態様において、前記タンパク質はエリスロポエチンである。別の具体
的な実施態様において、1×106細胞を含むのに十分な数の前記FPUは、増殖培地中での24
時間にわたるインビトロ培養において、少なくとも1.0〜10 μMの前記エリスロポエチン
を産生する。別の具体的な実施態様において、前記タンパク質はトロンボポエチンである
。別の具体的な実施態様において、1×106細胞を含むのに十分な数の前記FPUは、増殖培
地中での24時間にわたるインビトロ培養において、少なくとも1.0〜10 μMの前記トロン
ボポエチンを産生する。

0023

別の具体的な実施態様において、前記タンパク質はチロシン3-モノオキシゲナーゼであ
る。特定の具体的な実施態様において、1×106細胞を含むのに十分な数の前記FPUは、増
殖培地中での24時間にわたるインビトロ培養において、少なくとも1.0〜10 μMのL-DOPA
を産生する。より具体的な実施態様において、前記チロシン3-モノオシゲナーゼ(3-mono
osygenase)を発現する前記細胞をさらに操作して、芳香族L-アミノ酸デカルボキシラ
ゼを発現させる。より具体的な実施態様において、1×106細胞を含むのに十分な数の前記
FPUは、増殖培地中での24時間にわたるインビトロ培養において、少なくとも1.0〜10 μM
ドーパミンを産生する。

0024

特定の他の具体的な実施態様において、前記タンパク質はホルモン又はプロホルモンで
ある。種々の具体的な実施態様において、前記ホルモンは、抗ミュラー管ホルモン(AMH)
アディポネクチン(Acrp30)、副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)、アンジオテンシン(AGT)、
アンジオテンシノーゲン(AGT)、抗利尿ホルモン(ADH)、バソプレッシン心房性ナトリウ
利尿ペプチド(ANP)、カルシトニン(CT)、コレシストキニン(CCK)、副腎皮質刺激ホルモ
放出ホルモン(CRH)、エリスロポエチン(Epo)、卵胞刺激ホルモン(FSH)、テストステロ
ン、エストロゲンガストリン(GRP)、グレリングルカゴン(GCG)、性腺刺激ホルモン
出ホルモン(GnRH)、成長ホルモン(GH)、成長ホルモン放出ホルモン(GHRH)、ヒト絨毛性
刺激ホルモン(hCG)、ヒト胎盤性ラクトゲン(HPL)、インヒビン黄体形成ホルモン(LH)
メラニン細胞刺激ホルモン(MSH)、オレキシンオキシトシン(OXT)、副甲状腺ホルモン
(PTH)、プロラクチン(PRL)、リラキシン(RLN)、セクレチン(SCT)、ソマトスタチン(SRIF
)、トロンボポエチン(Tpo)、甲状腺刺激ホルモン(thyroid-stimulating hormone)(Tsh)
、及び/又は甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン(TRH)である。

0025

別の具体的な実施態様において、タンパク質はシトクロムP450側鎖切断酵素(P450SCC)
である。

0026

別の具体的な実施態様において、前記タンパク質は遺伝子障害又は遺伝子病を有する個
体において欠損しているか、又は機能不全を来しているタンパク質である。特定の具体的
な実施態様において、前記遺伝子病は家族性高コレステロール血症であり、かつ前記タン
パク質は低密度リポタンパク質受容体(LDLR)であり;前記遺伝子病は多発性嚢胞腎疾患
あり、かつ前記タンパク質はポリシスチン-1(PKD1)、PKD-2若しくはPKD3であり;又は前
記遺伝子病はフェニルケトン尿症であり、かつ前記タンパク質はフェニルアラニンヒドロ
キシラーゼである。

0027

本明細書で開示されるFPUのいずれかの具体的な実施態様において、前記FPUは免疫抑制
化合物又は抗炎症性化合物を含む。具体的な実施態様において、前記免疫抑制化合物又は
抗炎症性化合物は、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、アセトアミノフェン、ナプロキセ
ン、イブプロフェンアセチルサリチル酸ステロイド、抗T細胞受容体抗体、抗IL-2受
容体抗体、バシリキシマブダクリズマブ(ZENAPAX(登録商標))、抗T細胞受容体抗体(例
えば、ムロモナブ-CD3)、アザチオプリンコルチコステロイドシクロスポリン、タク
リムス、ミコフェノール酸モフェチルシロリムスカルシニューリン阻害剤等である
。具体的な実施態様において、免疫抑制剤はマクロファージ炎症性タンパク質(MIP)-1α
又はMIP-1βに対する中和抗体である。

0028

本明細書で開示されるFPUのいずれかの特定の実施態様において、前記FPUは該FPUの受
容者の体内で溶解するか、又は分解する。本明細書で開示されるFPUのいずれかの特定の
他の実施態様において、前記FPUの受容者の体内で、前記FPUは構造の完全性を維持し、か
つ/又は細胞構成を実質的に維持する。本明細書で開示されるFPUのいずれかの特定の他の
実施態様において、前記FPUは個体への投与後1、2、3、4、5、6、又は7日間、又は1、2、
3、4、5、6、7、8、9、10週間又はそれ以上の週にわたって前記少なくとも1つの生理機能
を維持する。

0029

本明細書で提示されるFPUのいずれかの特定の具体的な実施態様において、前記FPUは肝
臓、腎臓、膵臓、甲状腺又はの少なくとも1つの機能を果たす。

0030

該FPUは下垂体固有の細胞、及び/又は下垂体に固有の機能を果たす細胞を含むことが
できる。特定の実施態様において、本明細書で提示されるFPUのいずれかは下垂体好酸性
細胞を含む。特定の他の実施態様において、本明細書で提示されるFPUのいずれかは下垂
好塩基性細胞を含む。特定の他の実施態様において、本明細書で提示されるFPUのいず
れかは下垂体好酸性細胞及び好塩基性細胞の両方を含む。別の実施態様において、本明細
書で提示されるFPUのいずれかは下垂体成長ホルモン産生細胞を含む。別の実施態様にお
いて、本明細書で提示されるFPUのいずれかは、下垂体乳腺刺激ホルモン産生細胞を含む
。別の実施態様において、本明細書で提示されるFPUのいずれかは下垂体副腎皮質刺激ホ
ルモン産生細胞を含む。別の実施態様において、本明細書で提示されるFPUのいずれかは
、下垂体甲状腺刺激ホルモン分泌細胞を含む。別の実施態様において、本明細書で提示さ
れるFPUのいずれかは、下垂体性腺刺激ホルモン分泌細胞を含む。別の実施態様において
、本明細書で提示されるFPUのいずれかは、下垂体成長ホルモン産生細胞、下垂体乳腺
激ホルモン産生細胞、下垂体副腎皮質刺激ホルモン産生細胞、下垂体甲状腺刺激ホルモン
分泌細胞、及び/又は下垂体性腺刺激ホルモン分泌細胞の2以上を含む前記FPUを含む。本
明細書で提示されるFPUのいずれかの別の実施態様において、前記FPUはインビトロ培養に
おいて、測定可能な量の成長ホルモン(GH)を産生する。本明細書で提示されるFPUのいず
れかの別の実施態様において、前記FPUはインビトロ培養において、測定可能な量の成長
ホルモン(STH)を産生する。本明細書で提示されるFPUのいずれかの別の実施態様において
、前記FPUはインビトロ培養において、測定可能な量のプロラクチン(PRL)を産生する。本
明細書で提示されるFPUのいずれかの別の実施態様において、前記FPUはインビトロ培養に
おいて、測定可能な量の副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)を産生する。本明細書で提示される
FPUのいずれかの別の実施態様において、前記FPUはインビトロ培養において、測定可能な
量のメラニン細胞刺激ホルモン(MSH)を産生する。本明細書で提示されるFPUのいずれかの
別の実施態様において、前記FPUはインビトロ培養において、測定可能な量の甲状腺刺激
ホルモン (TSH)を産生する。本明細書で提示されるFPUのいずれかの別の実施態様におい
て、前記FPUはインビトロ培養において、測定可能な量の卵胞刺激ホルモン(FSH)を産生す
る。本明細書で提示されるFPUのいずれかの別の実施態様において、前記FPUはインビトロ
培養において、測定可能な量の黄体形成ホルモン(LH)を産生する。本明細書で提示するFP
Uのいずれかの別の実施態様において、前記FPUはGH、STH、PRL、ACTH、MSH、TSH、FSH、
及び/又はLHの1以上を産生する細胞を含む。具体的な実施態様において、前記細胞は遺伝
子操作されてGH、STH、PRL、ACTH、MSH、TSH、FSH、及び/又はLHの1以上を産生する。

0031

本明細書で提示されるFPUのいずれかの別の実施態様において、前記FPUは視床下部ニュ
ロン及び/又は下垂体細胞を含む。本明細書で提示されるFPUのいずれかの別の実施態様
において、前記FPUはインビトロ培養において、測定可能な量の抗利尿ホルモン(ADH)を産
生する。本明細書で提示されるFPUのいずれかの別の実施態様において、前記FPUはインビ
トロ培養において、測定可能な量のオキシトシンを産生する。本明細書で提示されるFPU
のいずれかの別の実施態様において、前記FPUはADH及び/又はオキシトシンの一方又は両
方を産生する細胞を含む。具体的な実施態様において、前記FPUは遺伝子操作されてADH及
び/又はオキシトシンの一方又は両方を産生する細胞を含む。

0032

具体的な実施態様において、本明細書で提供されるFPUのいずれかは内皮脈管形成細胞
を含む。他の具体的な実施態様において、前記FPUは複数の脈管、例えば、血管及び/又は
リンパ管を含む。より具体的な実施態様において、前記複数の脈管は前記脈管の網状の、
又は吻合したネットワークを構成する。

0033

該FPUは甲状腺に固有の細胞、及び/又は甲状腺に固有の機能を果たす細胞を含むことが
できる。特定の実施態様において、本明細書で提供されるFPUのいずれかは、甲状腺上皮
細胞を含む。特定の実施態様において、本明細書で提供されるFPUのいずれかは、甲状腺
傍濾胞細胞を含む。特定の実施態様において、本明細書で提供されるFPUのいずれかは、
チログロブリン産生細胞を含む。特定の実施態様において、本明細書で提供されるFPUの
いずれかは、甲状腺上皮細胞、甲状腺傍濾胞細胞、及びチログロブリン産生細胞の2以上
を含む。具体的な実施態様において、本明細書で提供されるFPUのいずれかは内皮脈管形
成細胞を含む。他の具体的な実施態様において、前記FPUは複数の脈管、例えば血管及び/
又はリンパ管を含む。本明細書で提示されるFPUのいずれかの特定の実施態様において、
前記FPUはインビトロ培養において、測定可能な量のチロキシン(T4)を産生する。本明
細書で提示されるFPUのいずれかの特定の他の実施態様において、前記FPUはインビトロ培
養において、測定可能な量のトリヨードチロニン(T3)を産生する。本明細書で提示され
るFPUのいずれかの特定の他の実施態様において、前記FPUは測定可能な量のカルシトニン
を産生する。本明細書で提示されるFPUのいずれかの特定の他の実施態様において、前記F
PUはT3、T4及び/又はカルシトニンの1以上を産生する細胞を含む。より具体的な実施態様
において、前記FPUは遺伝子操作されてT3、T4及び/又はカルシトニンの1以上を産生する
細胞を含む。

0034

また、該FPUは副甲状腺に固有の細胞、又は副甲状腺に固有の機能を果たす細胞を含む
ことができる。本明細書で提示されるFPUのいずれかの特定の実施態様において、前記FPU
は副甲状腺主細胞を含む。本明細書で提示されるFPUのいずれかの他の実施態様において
、前記FPUは副甲状腺好酸性細胞を含む。本明細書で提示されるFPUのいずれかの他の実施
態様において、前記FPUは副甲状腺主細胞及び副甲状腺好酸性細胞の両方を含む。特定の
実施態様において、本明細書で提供されるFPUのいずれかは、内皮脈管形成細胞を含む。
他の具体的な実施態様において、前記FPUは複数の脈管、例えば血管及び/又はリンパ管を
含む。より具体的な実施態様において、前記複数の脈管は前記脈管の網状の、又は吻合し
たネットワークを構成する。本明細書で提示されるFPUのいずれかの特定の実施態様にお
いて、前記FPUはインビトロ培養において、測定可能な量の副甲状腺ホルモン(PTH)を産生
する。本明細書で提示されるFPUのいずれかの他の実施態様において、前記FPUはPTHを産
生する細胞を含む。より具体的な実施態様において、前記FPUは遺伝子操作されて前記PTH
を産生する細胞を含む。

0035

該FPUは副腎に固有の細胞、及び/又は副腎に固有の機能を果たす細胞を含むことができ
る。本明細書で提示されるFPUのいずれかの特定の実施態様において、前記FPUは副腎球状
層細胞を含む。本明細書で提示されるFPUのいずれかの他の実施態様において、前記FPUは
副腎索状層細胞を含む。本明細書で提示されるFPUのいずれかの他の実施態様において、
前記FPUは副腎網状層(zona reticulata)細胞を含む。本明細書で提示されるFPUのいず
れかの他の実施態様において、前記FPUは副腎クロム親和性細胞を含む。特定の実施態様
において、本明細書で提供されるFPUのいずれかは、内皮脈管形成細胞を含む。他の具体
的な実施態様において、前記FPUは複数の脈管、例えば、血管及び/又はリンパ管を含む。
より具体的な実施態様において、前記複数の脈管は前記脈管の網状の、又は吻合したネッ
トワークを構成する。本明細書で提示されるFPUのいずれかの特定の実施態様において、
前記FPUはインビトロ培養において、測定可能な量のアルドステロンを産生する。本明細
書で提示されるFPUのいずれかの他の実施態様において、前記FPUはインビトロ培養におい
て、測定可能な量の18ヒドロキシ11デオキシコルチコステロンを産生する。本明細書で提
示されるFPUのいずれかの他の実施態様において、前記FPUはインビトロ培養において、測
定可能な量のフルドロコルチゾンを産生する。本明細書で提示されるFPUのいずれかの他
の実施態様において、前記FPUは測定可能な量のコルチゾールを産生する。本明細書で提
示されるFPUのいずれかの他の実施態様において、前記FPUは測定可能な量の非コルチゾー
糖質コルチコイドを産生する。本明細書で提示されるFPUのいずれかの他の実施態様に
おいて、前記FPUは測定可能な量のエピネフリンを産生する。本明細書で提示されるFPUの
いずれかの他の実施態様において、前記FPUは測定可能な量のアドレノステロンを産生す
る。本明細書で提示されるFPUのいずれかの他の実施態様において、前記FPUは測定可能な
量のデヒドロエピアンドロステロンを産生する。本明細書で提示されるFPUのいずれかの
他の実施態様において、前記FPUはアルドステロン、18ヒドロキシ11デオキシコルチコ
テロン、コルチゾール、フルドロコルチゾン、非コルチゾール糖質コルチコイド、エピ
フリン、アドレノステロン、及び/又はデヒドロエピアンドロステロンの1以上を産生する
細胞を含む。本明細書で提示されるFPUのいずれかの他の実施態様において、前記FPUはア
ルドステロン、18ヒドロキシ11デオキシコルチコステロン、コルチゾール、フルドロコル
チゾン、非コルチゾール糖質コルチコイド、エピネフリン、アドレノステロン、及び/又
はデヒドロエピアンドロステロンの2以上を産生する。より具体的な実施態様において、
前記FPUは遺伝子操作されてアルドステロン、18ヒドロキシ11デオキシコルチコステロン
、コルチゾール、フルドロコルチゾン、非コルチゾール糖質コルチコイド、エピネフリン
、アドレノステロン、及び/又はデヒドロエピアンドロステロンの1以上を産生する細胞を
含む。

0036

本明細書で提供されるFPUは肝臓に固有の細胞、又は1以上の肝臓に固有の機能を果たす
細胞を含むことができる。本明細書で提供されるFPUのいずれかの特定の実施態様におい
て、前記FPUは肝細胞を含む。本明細書で提供されるFPUのいずれかの種々の実施態様にお
いて、前記FPUは測定可能な量の凝固I因子(フィブリノーゲン); 凝固第II因子(プロト
ロンビン); 凝固第V因子(第V因子); 凝固第VII因子(プロコンベルチン); 凝固第IX因子(
クリスマス因子); 凝固第X因子(スチュアートブラウアー因子;プロトロンビナーゼ);
凝固第XI因子(血漿トロンボプラスチン前駆体);タンパク質C (オートプロトロンビンIIA
;血液凝固第XIV因子)、タンパク質S及び/又はアンチトロンビンの1以上を産生する。本
明細書で提供されるFPUのいずれかの種々の他の実施態様において、前記FPUはアミノ酸、
ラクテートグリセロール又はグリコーゲンに由来する検出可能な量のグルコースを産生
する。他の実施態様において、前記FPUは検出可能な量のインスリン様増殖因子(IGF-1)又
はトロンボポエチンを産生する。他の実施態様において、前記FPUは胆汁を産生する。本
明細書で提供されるFPUのいずれかの特定の実施態様において、前記FPUは凝固第I因子(フ
ブリノーゲン); 凝固第II因子(プロトロンビン); 凝固第V因子(第V因子); 凝固第VII因
子(プロコンベルチン); 凝固第IX因子(クリスマス因子); 凝固第X因子(スチュアート・ブ
ラウアー因子; プロトロンビナーゼ); 凝固第XI因子(血漿トロンボプラスチン前駆体);
タンパク質C (オートプロトロンビンIIA; 血液凝固第XIV因子)、タンパク質S、アンチ
ロンビン、IGF-1又はトロンボポエチンの1以上を産生する細胞を含む。本明細書で提供さ
れるFPUのいずれかの特定の実施態様において、前記FPUは、肝臓血管内皮細胞を含む。具
体的な実施態様において、前記肝臓血管内皮細胞は前記FPU内部に配置され、1以上の脈管
画定する。より具体的な実施態様において、前記肝細胞は前記脈管に沿って、かつ前記
脈管と実質的に平行に配置される。より具体的な実施態様において、複数の前記脈管は前
記FPUの外部及び内部を画定するように実質的に放射状に配置され、その結果各々の脈管
遠位端及び近位端を有することとなる。別のより具体的な実施態様において、前記FPU
は前記脈管の前記遠位端の各々と接続する少なくとも1つの脈管を含む。

0037

また、本明細書で提供されるFPUは膵臓細胞を含むことができ、又は少なくとも1つの膵
臓細胞に固有の機能を果たす細胞を含むことができる。特定の実施態様において、前記膵
臓細胞は膵臓α細胞である。本明細書で提供されるFPUのいずれかの特定の実施態様にお
いて、前記FPUは膵臓β細胞を含む。本明細書で提供されるFPUのいずれかの他の実施態様
において、前記FPUは膵臓δ細胞を含む。本明細書で提供されるFPUのいずれかの他の実施
態様において、前記FPUは膵臓PP細胞を含む。本明細書で提供されるFPUのいずれかの他の
実施態様において、前記FPUは膵臓ε細胞を含む。本明細書で提供されるFPUのいずれかの
他の実施態様において、前記FPUは膵臓α細胞、膵臓β細胞、膵臓δ細胞、膵臓PP細胞、
及び/又は膵臓ε細胞の2以上を含む。本明細書で提供されるFPUのいずれかの他の実施態
様において、前記FPUは検出可能な量のグルカゴンを産生する。本明細書で提供されるFPU
のいずれかの他の実施態様において、前記FPUは検出可能な量のインスリンを産生する。
本明細書で提供されるFPUのいずれかの他の実施態様において、前記FPUは検出可能な量の
アミリンを産生する。より具体的な実施態様において、前記FPUは検出可能な量のインス
リン及び検出可能な量のアミリンを産生する。より具体的な実施態様において、前記イン
スリン及び前記アミリンは約50:1〜約200:1の比率で産生される。本明細書で提供されるF
PUのいずれかの他の実施態様において、前記FPUは検出可能な量のソマトスタチンを産生
する。本明細書で提供されるFPUのいずれかの他の実施態様において、前記FPUは検出可能
な量のグレリンを産生する。本明細書で提供されるFPUのいずれかの他の実施態様におい
て、前記FPUは検出可能な量の膵臓ポリペプチドを産生する。本明細書で提供されるFPUの
いずれかの他の実施態様において、前記FPUは検出可能な量のインスリン、グルカゴン、
アミリン、ソマトスタチン、膵臓ポリペプチド、及び/又はグレリンの1以上を産生する細
胞を含む。

0038

別の態様において、本明細書でさらに提供されるのは、機能性生理学ユニット(FPU)
を製造する方法である。一実施態様において、本明細書で提供されるのは機能性生理学ユ
ニット(FPU)の製造方法であって、単離細胞外マトリックス(ECM)及び少なくとも1つ
の細胞型を合わせて前記FPUが少なくとも1つの器官の機能又は器官由来組織の機能を果た
すようにすることを含み、ここで前記FPUが約1000マイクロリットル未満の容量であり、
かつ前記少なくとも1つの器官の機能又は器官由来組織の機能が前記器官又は組織由来の
少なくとも1つの細胞型を特徴づけるタンパク質、サイトカイン、インターロイキン、又
は低分子の産生である、前記方法である。具体的な実施態様において、前記FPUは約100マ
イクロリットル未満の容量;約1マイクロリットル未満の容量;約100ピコリットル未満の
容量;又は約10ピコリットル未満の容量である。他の具体的な実施態様において、前記FP
Uはその長軸に沿って約10ミリメートル未満;その長軸に沿って約1ミリメートル未満;又
はその長軸に沿って約100μM未満である。他の具体的な実施態様において、前記FPUは約1
05細胞以下;約104細胞以下;約103細胞以下;又は約102細胞以下を含む。

0039

特定の実施態様において、該方法は前記細胞及び前記ECMを合わせて前記FPUを横断する
少なくとも1つの導管を提供することを含み、ここで、前記導管は前記細胞のための栄養
分及び/又は酸素の拡散を促進する。特定の他の実施態様において、該方法は前記細胞及
び合成マトリックスを伴う前記ECMを合わせることをさらに含む。具体的な実施態様にお
いて、該合成マトリックスは前記FPUの三次元構造を安定化する。別の具体的な実施態様
において、前記合成マトリックスはポリマー又は熱可塑性物質を含む。より具体的な実施
態様において、前記合成マトリックスはポリマー又は熱可塑性物質である。より具体的な
実施態様において、前記熱可塑性物質はポリカプロラクトン、ポリ乳酸、ポリブチレン
レフタレート、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレン、ポリエステル、ポリビニル
アセテート、又はポリビニルクロライドである。他のより具体的な実施態様において、前
記ポリマーはポリビニリジンクロライド、ポリ(o-カルボキシフェノキシ)-p-キシレン)(
ポリ(o-CPX))、ポリ(ラクチド-無水物) (PLAA)、n-イソプロピルアクリルアミド、アク
ルアミド、ペンタエリスリトールジアクリレート、ポリメチルアクリレート、カルボキシ
メチルセルロース、又はポリ(乳酸-co-グリコール酸)(PLGA)である。別のより具体的な
実施態様において、前記ポリマーはポリアクリルアミドである。

0040

該方法の具体的な実施態様において、前記細胞外マトリックスは胎盤細胞外マトリック
ス、例えば、テロペプチド胎盤コラーゲンである。該方法のより具体的な実施態様におい
て、前記細胞外マトリックスは化学的に修飾されても、プロテアーゼと接触してもいない
、塩基処理した及び/又は界面活性剤処理したI型テロペプチド胎盤コラーゲンを含む胎盤
細胞外マトリックスであり、ここで前記ECMは5重量%未満のフィブロネクチン又は5重量
%未満のラミニン;25重量%〜92重量%のI型コラーゲン;2%〜50%のIII型コラーゲン
;2重量%〜50重量%のIV型コラーゲン;及び/又は40重量%未満のエラスチンを含む。よ
り具体的な実施態様において、前記テロペプチド胎盤コラーゲンは塩基処理され、界面活
性剤処理されたI型テロペプチド胎盤コラーゲンであり、ここで前記コラーゲンは化学的
に修飾されても、プロテアーゼと接触してもおらず、かつ前記組成物は1重量%未満のフ
ブロネクチン;1重量%未満のラミニン;74重量%〜92重量%のI型コラーゲン;4重量
%〜6重量%のIII型コラーゲン;2重量%〜15重量%のIV型コラーゲン;及び/又は12重量
%未満のエラスチンを含む。

0041

該方法の特定の実施態様において、前記FPUは、実質的に矩形ブロック、立方体、球、
回転楕円体、棒、円柱、又はトーラスの形を有する。他の実施態様において、前記FPUは
前記FPUの表面と連通し、細胞を出入りさせるのに十分な大きさの空隙を含む。他の実施
態様において、前記FPUは、前記FPUの表面と連通し、細胞を出入りさせるのに十分な大き
さをもたない空隙を含む。

0042

該方法の特定の実施態様において、前記ECMは架橋され、又は安定化される。具体的な
実施態様において、前記ECMは前記FPUの三次元構造を安定化させるポリマーと結合される
。具体的な実施態様において、前記結合は、プリント技術、例えば前記細胞及び補助とな
るECMを共に合わせたバイオプリンティングにより実施される。より具体的な実施態様に
おいて、前記プリント技術は、インクジェットプリント技術を利用する。

0043

他の実施態様において、前記FPUの表面の少なくとも一部は、細胞外マトリックス又は
ポリマーによって覆われる。より具体的な実施態様において、前記FPUの表面の実質的に
全体が、細胞外マトリックス又はポリマーによって覆われる。

0044

該方法の一実施態様において、前記結合は前記ECMを含む親水性溶液に細胞を加え;前
溶液疎水性液体中に滴下することにより球を形成し;前記球においてECMを硬化させ
;かつ前記球を収集することにより実施される。

0045

該方法は器官、例えば腺由来の細胞、又は該器官、例えば腺の少なくとも1つの生理
能を果たす細胞を含むFPUの構築を含むことができる。該方法の特定の具体的な実施態様
において、例えば、前記少なくとも1つの細胞型は下垂体好酸性細胞を含む。他の具体的
な実施態様において、前記少なくとも1つの細胞型は下垂体好塩基性細胞を含む。他の具
体的な実施態様において、前記少なくとも1つの細胞型は下垂体好酸性細胞及び下垂体好
塩基性細胞の両方を含む。別の具体的な実施態様において、前記少なくとも1つの細胞型
は下垂体成長ホルモン産生細胞を含む。該方法の別の具体的な実施態様において、前記少
なくとも1つの細胞型は下垂体乳腺刺激ホルモン産生細胞を含む。別の具体的な実施態様
において、前記少なくとも1つの細胞型は下垂体副腎皮質刺激ホルモン産生細胞を含む。
別の具体的な実施態様において、前記少なくとも1つの細胞型は下垂体甲状腺刺激ホルモ
ン分泌細胞を含む。別の具体的な実施態様において、前記少なくとも1つの細胞型は下垂
体性腺刺激ホルモン分泌細胞を含む。別の具体的な実施態様において、前記FPUは下垂体
成長ホルモン産生細胞、下垂体乳腺刺激ホルモン産生細胞、下垂体副腎皮質刺激ホルモン
産生細胞、下垂体甲状腺刺激ホルモン分泌細胞、及び/又は下垂体性腺刺激ホルモン分泌
細胞の2以上を含む。先の方法実施態様のいずれかの具体的な実施態様において、前記少
なくとも1つの細胞型は脈管内皮細胞をさらに含む。より具体的な実施態様において、前
記脈管内皮細胞は前記FPUの内部に配置され、1以上の脈管を形成する。より具体的な実施
態様において、前記下垂体成長ホルモン産生細胞、下垂体乳腺刺激ホルモン産生細胞、下
垂体副腎皮質刺激ホルモン産生細胞、下垂体甲状腺刺激ホルモン分泌細胞、及び/又は下
垂体性腺刺激ホルモン分泌細胞のいずれかは、前記結合の間前記脈管に沿って配置される
。該方法の具体的な実施態様において、前記FPUはインビトロ培養において、測定可能な
量の成長ホルモン(GH)を産生する。別の具体的な実施態様において、前記FPUはインビト
ロ培養において、測定可能な量の成長ホルモン(STH)を産生する。別の具体的な実施態様
において、前記FPUはインビトロ培養において、測定可能な量のプロラクチン(PRL)を産生
する。別の具体的な実施態様において、前記FPUはインビトロ培養において、測定可能な
量の副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)を産生する。別の具体的な実施態様において、前記FPU
はインビトロ培養において、測定可能な量のメラニン細胞刺激ホルモン(MSH)を産生する
。別の具体的な実施態様において、前記FPUはインビトロ培養において、測定可能な量の
甲状腺刺激ホルモン(TSH)を産生する。別の具体的な実施態様において、前記FPUはインビ
トロ培養において、測定可能な量の卵胞刺激ホルモン(FSH)を産生する。別の具体的な実
施態様において、前記FPUはインビトロ培養において、測定可能な量の黄体形成ホルモン(
LH)を産生する。別の具体的な実施態様において、前記FPUはGH、STH、PRL、ACTH、MSH、T
SH、FSH、及び/又はLHの1以上を産生する細胞を含む。別の具体的な実施態様において、
前記FPUは遺伝子操作されてGH、STH、PRL、ACTH、MSH、TSH、FSH、及び/又はLHの1以上を
産生する細胞を含む。別の具体的な実施態様において、前記少なくとも1つの細胞型は視
床下部ニューロンを含む。別の具体的な実施態様において、前記少なくとも1つの細胞型
は下垂体細胞を含む。より具体的な実施態様において、前記少なくとも1つの細胞型は視
床下部ニューロン及び下垂体細胞の両方を含む。該方法の具体的な実施態様において、前
記FPUはインビトロ培養において、測定可能な量の抗利尿ホルモン(ADH)を産生する。別の
具体的な実施態様において、前記FPUはインビトロ培養において、測定可能な量のオキシ
トシンを産生する。該方法のより具体的な実施態様において、前記FPUはADH及び/又はオ
シトシンの一方又は両方を産生する細胞を含む。特定の具体的な実施態様において、前
記FPUは遺伝子操作されてADH及び/又はオキシトシンの一方又は両方を産生する細胞を含
む。先の方法のいずれかの特定の具体的な実施態様において、前記少なくとも1つの細胞
型は内皮脈管形成細胞をさらに含む。より具体的な実施態様において、前記内皮脈管形成
細胞は前記FPUが形成される間に配列し、前記FPUの中に複数の脈管を産生する。より具体
的な実施態様において、前記内皮脈管形成細胞は前記FPUが形成される間に配列し、前記
脈管の網状のネットワークを産生する。

0046

該方法の特定の他の具体的な実施態様において、前記FPUは少なくとも1つの甲状腺に固
有の機能又は副甲状腺に固有の機能を果たす。具体的な一実施態様において、前記少なく
とも1つの細胞型は、甲状腺上皮細胞を含む。別の具体的な実施態様において、前記少な
くとも1つの細胞型は甲状腺傍濾胞細胞を含む。別の具体的な実施態様において、前記少
なくとも1つの細胞型はチログロブリン産生細胞を含む。他の具体的な実施態様において
、前記少なくとも1つの細胞型は甲状腺上皮細胞、甲状腺傍濾胞細胞、及びチログロブリ
ン産生細胞の2以上を含む。該方法の別の具体的な実施態様において、前記少なくとも1つ
の細胞型は脈管内皮細胞をさらに含む。別の具体的な実施態様において、前記脈管内皮細
胞は、前記FPUが製造される間に配列し、1以上の脈管、例えば血管及び/又はリンパ管を
前記FPUの中に形成する。別の具体的な実施態様において、前記FPUはインビトロ培養にお
いて、測定可能な量のチロキシン(T4)を産生する。別の具体的な実施態様において、前
記FPUはインビトロ培養において、測定可能な量のトリヨードチロニン(T3)を産生する。
別の具体的な実施態様において、前記FPUは測定可能な量のカルシトニンを産生する。別
の具体的な実施態様において、前記1以上の細胞型はT3、T4及び/又はカルシトニンの1以
上を産生する細胞を含む。該方法の別の具体的な実施態様において、前記1以上の細胞型
は、遺伝子操作されてT3、T4及び/又はカルシトニンの1以上を産生する細胞を含む。別の
具体的な実施態様において、前記1以上の細胞型は副甲状腺主細胞を含む。別の具体的な
実施態様において、前記FPUは副甲状腺好酸性細胞を含む。より具体的な実施態様におい
て、前記FPUは副甲状腺主細胞及び副甲状腺好酸性細胞の両方を含む。別の具体的な実施
態様において、前記1以上の細胞型は脈管内皮細胞を含む。より具体的な実施態様におい
て、前記脈管内皮細胞は前記FPUが構築される間に配列し、前記FPUの中に1以上の脈管を
形成する。より具体的な実施態様において、前記FPUは複数の脈管を含む。別の具体的な
実施態様において、前記FPUはインビトロ培養において、測定可能な量の副甲状腺ホルモ
ン(PTH)を産生する。別の具体的な実施態様において、前記FPUはPTHを産生する細胞を含
む。別の具体的な実施態様において、前記1以上の細胞型は遺伝子操作されて前記PTHを産
生する細胞を含む。

0047

該方法の特定の他の具体的な実施態様において、該FPUは少なくとも1つの副腎に固有の
生理機能を果たす。具体的な実施態様において、前記1以上の細胞型は副腎の球状層細胞
を含む。別の具体的な実施態様において、前記1以上の細胞型は副腎の索状層細胞を含む
。別の具体的な実施態様において、前記1以上の細胞型は副腎の網状層細胞を含む。別の
具体的な実施態様において、前記1以上の細胞型は副腎のクロム親和性細胞を含む。別の
具体的な実施態様において、前記1以上の細胞型は脈管内皮細胞を含む。別の具体的な実
施態様において、前記脈管内皮細胞は、前記FPUが構築される間に配列し、前記FPUの中に
1以上の脈管を形成する。別の具体的な実施態様において、前記FPUはインビトロ培養にお
いて、測定可能な量のアルドステロンを産生する。別の具体的な実施態様において、前記
FPUはインビトロ培養において、測定可能な量の18ヒドロキシ11デオキシコルチコステロ
ンを産生する。別の具体的な実施態様において、前記FPUはインビトロ培養において、測
定可能な量のフルドロコルチゾンを産生する。別の具体的な実施態様において、前記FPU
は、測定可能な量のコルチゾールを産生する。別の具体的な実施態様において、前記FPU
は、測定可能な量の非コルチゾール糖質コルチコイドを産生する。別の具体的な実施態様
において、前記FPUは、測定可能な量のエピネフリンを産生する。別の具体的な実施態様
において、前記FPUは、測定可能な量のアドレノステロンを産生する。別の具体的な実施
態様において、前記FPUは、測定可能な量のデヒドロエピアンドロステロンを産生する。
該方法の別の具体的な実施態様において、前記1以上の細胞型は、アルドステロン、18ヒ
ロキシ11デオキシコルチコステロン、コルチゾール、フルドロコルチゾン、非コルチゾ
ール糖質コルチコイド、エピネフリン、アドレノステロン、及び/又はデヒドロエピアン
ドロステロンの1以上を産生する細胞を含む。より具体的な実施態様において、前記1以上
の細胞型は遺伝子操作されてアルドステロン、18ヒドロキシ11デオキシコルチコステロン
、コルチゾール、フルドロコルチゾン、非コルチゾール糖質コルチコイド、エピネフリン
、アドレノステロン、及び/又はデヒドロエピアンドロステロンの1以上を産生する細胞を
含む。別の具体的な実施態様において、前記1以上の細胞型は内皮前駆細胞を含む。別の
具体的な実施態様において、前記脈管内皮細胞は、前記FPUが構築される間に配列し、前
記FPUの中に1以上の脈管を形成する。別の具体的な実施態様において、前記FPUは複数の
脈管、例えば血管及び/又はリンパ管を含む。

0048

該方法の特定の他の具体的な実施態様において、該FPUは少なくとも1つの肝臓に固有の
機能を果たす。具体的な実施態様において、前記1以上の細胞型は肝細胞を含む。別の具
体的な実施態様において、前記FPUは測定可能な量の凝固第I因子(フィブリノーゲン);
凝固第II因子(プロトロンビン); 凝固第V因子(第V因子); 凝固第VII因子(プロコンベル
ン); 凝固第IX因子(クリスマス因子); 凝固第X因子(スチュアート・ブラウアー因子; プ
ロトロンビナーゼ); 凝固第XI因子(血漿トロンボプラスチン前駆体);タンパク質C (オー
トプロトロンビンIIA;血液凝固第XIV因子)、タンパク質S及び/又はアンチトロンビンの1
以上を産生する。別の具体的な実施態様において、前記FPUはアミノ酸、ラクテート、グ
セロール又はグリコーゲンに由来する検出可能な量のグルコースを産生する。別の具体
的な実施態様において、前記FPUは検出可能な量のインスリン様増殖因子(IGF-1)又はトロ
ンボポエチンを産生する。別の具体的な実施態様において、前記FPUは胆汁を産生する。
別の具体的な実施態様において、前記FPUは凝固第I因子(フィブリノーゲン); 凝固第II因
子(プロトロンビン); 凝固第V因子(第V因子); 凝固第VII因子(プロコンベルチン); 凝固
第IX因子(クリスマス因子); 凝固第X因子(スチュアート・ブラウアー因子;プロトロンビ
ナーゼ); 凝固第XI因子(血漿トロンボプラスチン前駆体); タンパク質C (オートプロトロ
ンビンIIA; 血液凝固第XIV因子)、タンパク質S、アンチトロンビン、IGF-1又はトロンボ
ポエチンの1以上を産生する細胞を含む。該方法の別の具体的な実施態様において、前記1
以上の細胞型は肝臓血管内皮細胞をさらに含む。より具体的な実施態様において、前記肝
血管内皮細胞を前記FPUの内部に配置し、1以上の脈管を画定する。より具体的な実施態
様において、前記肝細胞は前記脈管に沿って、かつ前記脈管と実質的に平行に配置される
。より具体的な実施態様において、複数の前記脈管は前記FPUの外部及び内部を画定する
ように実質的に放射状に配置され、その結果各々の脈管は遠位端及び近位端を有すること
となる。別のより具体的な実施態様において、前記FPUは前記脈管の前記遠位端の各々と
接続する少なくとも1つの脈管を含む。

0049

該方法の他の具体的な実施態様において、前記FPUは1以上の膵臓の機能を果たす。具体
的な実施態様において、前記1以上の細胞型は膵臓α細胞を含む。別の具体的な実施態様
において、前記1以上の細胞型は膵臓β細胞を含む。別の具体的な実施態様において、前
記1以上の細胞型は膵臓δ細胞を含む。別の具体的な実施態様において、前記1以上の細胞
型は膵臓PP細胞を含む。別の具体的な実施態様において、前記1以上の細胞型は膵臓ε細
胞を含む。別の具体的な実施態様において、前記FPUは膵臓α細胞、膵臓β細胞、膵臓δ
細胞、膵臓PP細胞、及び/又は膵臓ε細胞の2以上を含む。特定の具体的な実施態様におい
て、前記FPUは検出可能な量のグルカゴンを産生する。別の具体的な実施態様において、
前記FPUは検出可能な量のインスリンを産生する。別の具体的な実施態様において、前記F
PUは検出可能な量のアミリンを産生する。別の具体的な実施態様において、前記FPUは検
出可能な量のインスリン及び検出可能な量のアミリンを産生する。より具体的な実施態様
において、前記FPUは前記インスリン及び前記アミリンを約50:1〜約200:1の比率で産生す
る。別の具体的な実施態様において、前記FPUは検出可能な量のソマトスタチンを産生す
る。別の具体的な実施態様において、前記FPUは検出可能な量のグレリンを産生する。別
の具体的な実施態様において、前記FPUは検出可能な量の膵臓ポリペプチドを産生する。
他の具体的な実施態様において、前記FPUは検出可能な量のインスリン、グルカゴン、ア
ミリン、ソマトスタチン、膵臓ポリペプチド、及び/又はグレリンの1以上を産生する細胞
を含む。

0050

具体的な実施態様において、本明細書に記載されるFPUは血管が分布しておらず、例え
ば、1以上の血管を含まない。別の具体的な実施態様において、本明細書に記載されるFPU
は胎盤、例えばヒト胎盤に由来する、又は該胎盤から得られた細胞(例えば、胎盤幹細胞
)を含まない。別の具体的な実施態様において、本明細書に記載されるFPUは胎盤、例え
ばヒト胎盤に由来する、又は該胎盤から得られた組織(例えば、細胞外マトリックス又は
その構成要素)を含まない。

0051

別の態様において、本明細書で提供されるのは個体、例えば器官又は組織の1以上の生
体分子又は生理機能の欠損を患う個体を治療する方法において本明細書で提供される機能
性生理学ユニットを使用する方法である。一実施態様において、例えば、本明細書で提供
されるのはヒト成長ホルモン(hGH)を必要とする個体を治療する方法であって、前記個
体にhGHを産生するか、又はhGHを産生する細胞を含む複数の、例えば治療有効量のFPUを
投与することを含む、前記方法である。特定の他の実施態様において、本明細書で提供さ
れるのは、成長ホルモン(STH)を必要とする個体を治療する方法であって、前記個体にS
THを産生するか、又はSTHを産生する細胞を含む複数のFPUを投与することを含む、前記方
法である。

0052

別の実施態様において、本明細書で提供されるのはプロラクチン(PRL)を必要とする個
体を治療する方法であって、前記個体にPRLを産生するか、又はPRLを産生する細胞を含む
複数の、例えば治療有効量のFPUを投与することを含む、前記方法である。具体的な実施
態様において、前記個体はメタボリックシンドローム動脈原性勃起不全早漏、精子減
少症、精子無力症、精嚢の機能低下、又は低アンドロゲン症(hypoandrogenism)の1以上
を有する。

0053

別の実施態様において、本明細書で提供されるのは、副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)を必
要とする個体を治療する方法であって、前記個体にACTHを産生するか、又はACTHを産生す
る細胞を含む複数の、例えば治療有効量のFPUを投与することを含む、前記方法である。
具体的な実施態様において、前記個体はアジソン病を有する。

0054

別の実施態様において、本明細書で提供されるのはメラニン細胞刺激ホルモン(MSH)を
必要とする個体を治療する方法であって、前記個体にMSHを産生するか、又はMSHを産生す
る細胞を含む複数の、例えば治療有効量のFPUを投与することを含む、前記方法である。
具体的な実施態様において、前記個体はアルツハイマー病を有する。

0055

別の実施態様において、本明細書で提供されるのは甲状腺刺激ホルモン(TSH)を必要と
する個体を治療する方法であって、前記個体にTSHを産生するか、又はTSHを産生する細胞
を含む複数の、例えば治療有効量のFPUを投与することを含む、前記方法である。具体的
な実施態様において、前記個体はクレチン病を有するか、又はその徴候を表す。

0056

別の実施態様において、本明細書で提供されるのは卵胞刺激ホルモン(FSH)を必要とす
る個体を治療する方法であって、前記個体にFSHを産生するか、又はFSHを産生する細胞を
含む複数の、例えば治療有効量のFPUを投与することを含む、前記方法である。具体的な
実施態様において、前記個体は生殖不能又は無精子症を有するか、又はそれらの徴候を表
す。

0057

別の実施態様において、本明細書で提供されるのは黄体形成ホルモン(LH)を必要とする
個体を治療する方法であって、前記個体にLHを産生するか、又はLHを産生する細胞を含む
複数の、例えば治療有効量のFPUを投与することを含む、前記方法である。具体的な実施
態様において、前記個体は低テストステロン、低精子数又は生殖不能を有するか、それら
の徴候を表す。

0058

さらに本明細書で提供されるのは抗利尿ホルモン(ADH)を必要とする個体を治療する方
法であって、前記個体にADHを産生するか、又はADHを産生する細胞を含む複数の、例えば
治療有効量のFPUを投与することを含む、前記方法である。具体的な実施態様において、
前記個体は視床下部尿崩症を有する。

0059

別の実施態様において、本明細書で提供されるのはオキシトシンを必要とする個体を治
療する方法であって、前記個体にオキシトシンを産生するか、又はオキシトシンを産生す
る細胞を含む複数の、例えば治療有効量のFPUを投与することを含む、前記方法である。

0060

別の実施態様において、本明細書で提供されるのはチロキシン(T4)を必要とする個体を
治療する方法であって、前記個体にT4を産生するか、又はT4を産生する細胞を含む複数の
、例えば治療有効量のFPUを投与することを含む、前記方法である。具体的な実施態様に
おいて、前記個体は精神遅滞小人症脱力感嗜眠寒冷不耐症、又は満月様顔貌を有
するか、又はそれらの徴候を表す。

0061

別の実施態様において、本明細書で提供されるのはトリヨードチロニン(T3)を必要とす
る個体を治療する方法であって、前記個体にT3を産生するか、又はT3を産生する細胞を含
む複数の、例えば治療有効量のFPUを投与することを含む、前記方法である。具体的な実
施態様において、前記個体は心臓病を有する。より具体的な実施態様において、前記FPU
を投与する前に、前記個体は3.1 pmol/L未満の血清濃度のT3を有する。

0062

別の実施態様において、本明細書で提供されるのはカルシトニンを必要とする個体を治
療する方法であって、前記個体にカルシトニンを産生するか、又はカルシトニンを産生す
る細胞を含む複数の、例えば治療有効量のFPUを投与することを含む、前記方法である。
具体的な実施態様において、前記個体は骨粗鬆症又は慢性自己免疫性甲状腺機能低下症
有する。

0063

さらに本明細書で提供されるのは副甲状腺ホルモン(PTH)を必要とする個体を治療する
方法であって、前記個体にPTHを産生するか、又はPTHを産生する細胞を含む複数の、例え
ば治療有効量のFPUを投与することを含む、前記方法である。

0064

別の実施態様において、本明細書で提供されるのはアルドステロンを必要とする個体を
治療する方法であって、前記個体にアルドステロンを産生するか、又はアルドステロンを
産生する細胞を含む複数の、例えば治療有効量のFPUを投与することを含む、前記方法で
ある。具体的な実施態様において、前記個体は特発性アルドステロン症、高レニン血症
性低アルドステロン症、又は低レニン血症性低アルドステロン症を有する。別の具体的な
実施態様において、前記個体は慢性腎不全を有する。

0065

別の実施態様において、本明細書で提供されるのは18ヒドロキシ11デオキシコルチコス
テロンを必要とする個体を治療する方法であって、前記個体に18ヒドロキシ11デオキシコ
ルチコステロンを産生するか、又は18ヒドロキシ11デオキシコルチコステロンを産生する
細胞を含む複数の、例えば治療有効量のFPUを投与することを含む、前記方法である。

0066

さらに本明細書で提供されるのはフルドロコルチゾンを必要とする個体を治療する方法
であって、前記個体にフルドロコルチゾンを産生するか、又はフルドロコルチゾンを産生
する細胞を含む複数の、例えば治療有効量のFPUを投与することを含む、前記方法である

0067

別の実施態様において、本明細書で提供されるのはコルチゾールを必要とする個体を治
療する方法であって、前記個体にコルチゾールを産生するか、又はコルチゾールを産生す
る細胞を含む複数の、例えば治療有効量のFPUを投与することを含む、前記方法である。
具体的な実施態様において、前記個体は急性副腎不全、アジソン病、又は低血糖症を有す
る。

0068

別の実施態様において、本明細書で提供されるのは非コルチゾール糖質コルチコイドを
必要とする個体を治療する方法であって、前記個体に前記非コルチゾール糖質コルチコイ
ドを産生するか、又は前記非コルチゾール糖質コルチコイドを産生する細胞を含む複数の
、例えば治療有効量のFPUを投与することを含む、前記方法である。

0069

さらに本明細書で提供されるのはエピネフリンを必要とする個体を治療する方法であっ
て、前記個体にエピネフリンを産生するか、又はエピネフリンを産生する細胞を含む複数
の、例えば治療有効量のFPUを投与することを含む、前記方法である。

0070

別の実施態様において、本明細書で提供されるのはアドレノステロンを必要とする個体
を治療する方法であって、前記個体にアドレノステロンを産生するか、又はアドレノステ
ロンを産生する細胞を含む複数の、例えば治療有効量のFPUを投与することを含む、前記
方法である。

0071

別の実施態様において、本明細書で提供されるのはデヒドロエピアンドロステロンを必
要とする個体を治療する方法であって、前記個体にデヒドロエピアンドロステロンを産生
するか、又はデヒドロエピアンドロステロンを産生する細胞を含む複数の、例えば治療有
効量のFPUを投与することを含む、前記方法である。

0072

別の実施態様において、本明細書で提供されるのは化合物を必要とする個体を治療する
方法であって、複数の、例えば治療有効量の前記化合物を産生するFPUを投与することを
含み、ここで前記化合物が凝固第I因子(フィブリノーゲン); 凝固第II因子(プロトロンビ
ン); 凝固第V因子(第V因子); 凝固第VII因子(プロコンベルチン); 凝固第IX因子(クリス
マス因子); 凝固第X因子(スチュアート・ブラウアー因子;プロトロンビナーゼ); 凝固第
XI因子(血漿トロンボプラスチン前駆体);タンパク質C (オートプロトロンビンIIA; 血液
凝固第XIV因子)、タンパク質S及び/又はアンチトロンビンである、前記方法である。

0073

別の実施態様において、本明細書で提供されるのはIGF-1を必要とする個体を治療する
方法であって、前記個体にIGF-1を産生するか、又はIGF-1を産生する細胞を含む複数の、
例えば治療有効量のFPUを投与することを含む、前記方法である。

0074

別の実施態様において、本明細書で提供されるのはトロンボポエチンを必要とする個体
を治療する方法であって、前記個体にトロンボポエチンを産生するか、又はトロンボポエ
チンを産生する細胞を含む複数の、例えば治療有効量のFPUを投与することを含む、前記
方法である。

0075

別の実施態様において、本明細書で提供されるのはグルカゴンを必要とする個体を治療
する方法であって、前記個体にグルカゴンを産生するか、又はグルカゴンを産生する細胞
を含む複数の、例えば治療有効量のFPUを投与することを含む、前記方法である。

0076

別の実施態様において、本明細書で提供されるのはインスリンを必要とする個体を治療
する方法であって、前記個体にインスリンを産生するか、又はインスリンを産生する細胞
を含む複数の、例えば治療有効量のFPUを投与することを含む、前記方法である。具体的
な実施態様において、前記個体は糖尿病を有する。

0077

別の実施態様において、本明細書で提供されるのはアミリンを必要とする個体を治療す
る方法であって、前記個体にアミリンを産生するか、又はアミリンを産生する細胞を含む
複数の、例えば治療有効量のFPUを投与することを含む、前記方法である。

0078

別の実施態様において、本明細書で提供されるのはグレリンを必要とする個体を治療す
る方法であって、前記個体にグレリンを産生するか、又はグレリンを産生する細胞を含む
複数の、例えば治療有効量のFPUを投与することを含む、前記方法である。

0079

さらに本明細書で提供されるのは膵臓ポリペプチドを必要とする個体を治療する方法で
あって、前記個体に膵臓ポリペプチドを産生するか、又は膵臓ポリペプチドを産生する細
胞を含む複数の、例えば治療有効量のFPUを投与することを含む、前記方法である。

実施例

0080

(4 発明の詳細な説明)
(4.1 機能性生理学ユニット:構造)
本明細書で提供されるFPUは、特定の態様において単離細胞外マトリックス(ECM)及び
少なくとも1つの細胞型を接触形態で含み、ここで前記FPUは少なくとも1つの器官の機能
又は器官由来組織の機能を果たす。この文脈において、該ECMは前記少なくとも1つの細胞
型によって産生されるECMではない。その生理機能が前記FPUによって代替されるか、又は
高められることができる各々の器官は、特定の細胞構造、例えば該器官を構成する細胞の
配列を有する。特定の実施態様において、本明細書で提供されるFPUは、例えば該器官中
に存在する2以上の、又は全ての細胞型に関して、そのような器官の構造を完全に、又は
部分的に再現する。特定の他の実施態様において、本明細書で提供されるFPUは器官に本
来存在する細胞型を全く含まず、該器官の機能は該FPUによって代替されることとなる;
しかしながら、該FPUは代替されることとなる生理機能を果たす1以上の細胞型を含む。具
体的な実施態様において、前記少なくとも1つの器官の機能又は器官由来組織の機能は、
前記器官又は組織由来の少なくとも1つの細胞型を特徴づけるタンパク質、成長因子、サ
イトカイン、インターロイキン、又は低分子の産生である。

0081

本明細書で提供されるFPUは、特定の実施態様において、例えば移植、注射、静脈内注
入等によって移植可能となり、又は管理可能となるように構築される。特定の実施態様に
おいて該FPUは1以上の生理学的に許容し得る組成物、例えば多糖ヒドロゲル、合成ポリ
マー等でコーティングされる。一般的に、FPUは矩形ブロック、立方体、球、回転楕円体
、棒、円柱、若しくはトーラスの構造を有することができ、又は画定される(例えば、幾
何学的な)形を有さなくてもよい。該FPUは前記FPUの表面と連通し、細胞を出入りさせる
のに十分な大きさの空隙を含むことができる。該FPUは前記FPUの表面と連通し、細胞を出
入りさせるのに十分な大きさをもたない空隙を含むことができる。

0082

特定の実施態様において、前記FPUは約1000マイクロリットル未満の容量、約100マイ
ロリットル未満の容量;約1マイクロリットル未満の容量;約100ピコリットル未満の容量
;又は約10ピコリットル未満の容量である。他の種々の実施態様において、前記FPUは例
えば長軸に沿って約10ミリメートル未満の幅;例えば長軸に沿って約1ミリメートル未満
の幅;又は例えば長軸に沿って約100マイクロメートル未満の幅である。他の具体的な実
施態様において、前記FPUは約107細胞以下;約106細胞以下;約105細胞以下;約104細胞
以下;約103細胞以下;又は約102細胞以下を含む。

0083

本明細書で提供される機能性生理学ユニットは、特定の実施態様において、自己充足
であり、機能するためにいかなる外部基質又は外部支持にも依存しない。

0084

本明細書で提供されるFPUは特定の実施態様において、医学的に許容し得る方法又は投
経路による個体への投与を容易にするように構築される。例えば、FPUは静脈内、動脈
内、くも膜下腔内、又は髄腔内注射又は注入による投与を容易にする大きさで構築するこ
とができる。他の実施態様において、FPUは個体の組織又は骨への外科移植を容易にする
大きさで構築することができる。

0085

特定の実施態様において、該FPUは天然又は人工のポリマー、例えばヒドロゲル、コラ
ーゲングルーフィブリングルー、ポリエチレン、及び/又はポリプロピレンでコーティ
ングされる。好ましくは、該コーティングは少なくとも該FPU内の少なくとも一部の、又
は全ての細胞のために栄養分、酸素等を拡散させる極微小メッシュの形態である(該FPU
は1以上の脈管を含んでいても含んでいなくともよい)。

0086

一部の実施態様において、細胞/組成物は製剤化されて、例として、例えば米国特許第6
,783,964号に記載されたように、被包された形態を提供する。例えば、該細胞は50又は10
0マイクロメートル〜1又は2 mmの径のマイクロカプセルに被包することができ、該マイク
カプセル半透膜で包囲された、多糖のガムでできた内部の細胞含有コアを含む;ポリ
リシンポリオルニチン、及びそれらの組み合わせと組み合わされたアルギネートを含む
マイクロカプセル。他の適当な被包材料には、限定はされないが、米国特許第5,702,444
号に記載された材料がある。

0087

特定の実施態様において、該FPUは天然又は人工のポリマー、例えば本明細書で指定さ
れた天然又は人工ポリマーのいずれかにより分離された(例えば一細胞分の厚さの)細胞
層として製造される。特定の実施態様において、前記一細胞分の厚さの細胞層中の細胞は
、例えば流体を通過させる前記細胞間で導管を形成するように配列する。そのような流体
は、例えば酸素及び/又は栄養分を含むことができ、赤血球を詰まらせることなく通過さ
せるに十分な大きさとすることができる。そのような導管はポリマー自体から構築するこ
とができ、又は脈管内皮細胞により画定され得る。FPUが2以上のそのような一細胞分の厚
さの層を含む実施態様において、そのようなFPUは2、3、4、5、6、7、8、9、10個又はそ
れ以上の数のそのような層を含むことができる。実際上、そのような実施態様において、
個々のFPUはマイクロプローブピンセット等で取り扱うことのできる「チップ」を構成
する。そのようなチップの外部はプラスチック又は他の保護材料によりコーティングする
ことができる。

0088

特定の実施態様において、該FPUは体外で使用するように構築される。すなわち、該FPU
は特定の実施態様において、個体の体内に直接移植するのではなく、何らかの物理的接続
(例えば、チューブ)により個体に接続される。先に記載された「チップ」はそのように
体外で使用され、かつ個体に接続されるように構築される。他の実施態様において、該FP
Uはバイオリアクタ内に含まれ、該FPUの産物は物理的手段、例えばバイオリアクタを個体
に接続するチューブにより個体に伝達される。

0089

(4.1.1細胞外マトリックス)
特定の実施態様において、本明細書で提供されるFPUは細胞外マトリックスを含む。前
記細胞外マトリックス(ECM)は前記FPU中の細胞の一部又は全てと接触し、例えば包囲す
ることができる。特定の実施態様において、前記ECMは植物ECM(例えば、ダイズECM)、
哺乳類ECM、魚類ECM、又は軟体動物ECMである。具体的な実施態様において、前記ECMは胎
盤テロペプチドコラーゲンであるか、又はこれを含む。別の具体的な実施態様において、
前記ECMは胎盤アテロペプチドコラーゲンであるか、又はこれを含む。より具体的な実施
態様において、前記ECMはその開示の全体が引用により本明細書に組み込まれているBhati
aの文献、US 20080181935に記載された胎盤テロペプチドコラーゲンである。より具体的
な実施態様において、前記ECMは化学的に修飾されても、プロテアーゼと接触してもいな
い、塩基処理した及び/又は界面活性剤処理したI型テロペプチド胎盤コラーゲンを含むヒ
ト胎盤ECMであり、ここで前記ECMは5%未満のフィブロネクチン;5重量%未満のラミニン
;25重量%〜92重量%のI型コラーゲン;約40重量%未満のエラスチン;及び2重量%〜50
重量%のIII型コラーゲン又は2重量%〜50重量%のIV型コラーゲンを含む。より具体的な
実施態様において、前記細胞外マトリックスは化学的に修飾されても、又はプロテアーゼ
と接触してもいない、塩基処理した、界面活性剤処理したI型テロペプチド胎盤コラーゲ
ンを含む胎盤細胞外マトリックスであり、ここで前記ECMは1%未満のフィブロネクチン;
1重量%未満のラミニン;74重量%〜92重量%のI型コラーゲン;約12重量%未満のエラ
チン;及び4重量%〜6重量%のIII型コラーゲン又は2重量%〜15重量%のIV型コラーゲン
を含む。

0090

特定の具体的な実施態様において、前記ECM、例えば前記テロペプチドコラーゲンは前
記FPUの製造の前に、例えば細胞接着ペプチド細胞接着タンパク質、サイトカイン、又
グリコサミノグリカンにより誘導体化される。サイトカインを用いて誘導体化を行う場
合、該サイトカインは、例えば血管内皮増殖因子(VEGF)、又は骨形成タンパク質(BMP)と
することができる。特定の具体的な実施態様において、前記細胞接着ペプチドは1以上のR
GDモチーフ、1以上のRFYVVMWKモチーフ、1以上のIRVVMモチーフ、及び/又は1以上のRADS
モチーフを含むペプチドである(前記モチーフにおける文字はアミノ酸の1文字コード
ある。)。特定の他の実施態様において、該ECMは細胞接着阻害するペプチド、例えば1
以上のRFYVVMモチーフを有するペプチドを用いて誘導体化することができる。

0091

本明細書で提供されるFPUの製造に有用な胎盤ECM、例えば胎盤テロペプチドコラーゲン
を含む胎盤ECMは、以下のようにして製造することができる。そのようなECMは化学的に修
飾されず、又はプロテアーゼと接触もせずに製造される。第一に、胎盤組織(全胎盤でも
、その一部でも)を標準的な方法、例えば無菌で、例えば帝王切開又は通常分娩後に実際
上可能な限りすぐに収集することにより得る。該胎盤組織は羊膜(可溶性でも、不溶性
も、それらの両方でもよい)、絨毛膜臍帯又は胎盤全体を含む胎盤のいずれの部分から
のものともすることができる。特定の実施態様において、コラーゲン組成物を臍帯を含ま
ない全ヒト胎盤から製造する。胎盤はさらなる処置まで室温又は約2℃〜8℃の温度で保存
することができる。胎盤は好ましくは脱血される。すなわち、分娩後に残る胎盤血及び
帯血を完全に流し出す。特定の実施態様において、出産控えた母親を、分娩時の前に例
えばHIVHBV、HCVHTLV、梅毒、CMV、及び胎盤組織を汚染することが公知の他のウイル
病原体について検査する。

0092

胎盤組織をテロペプチドECMの製造前に脱細胞化(decellularized)してもよい。胎盤
組織を、その内容の全体が引用により本明細書に組み込まれている米国特許出願公開第20
040048796号及び第20030187515号に、詳細に記載された技術のような当業者に公知の任意
の技術に従って脱細胞化することができる。

0093

ECM製造の第一工程において、該胎盤組織を浸透圧ショックさらす。当業者の判断に
従って、浸透圧ショックを任意の清浄化工程に加えることができ、又は清浄化工程単独と
することもできる。浸透圧ショックは当業者に公知の任意の浸透圧ショック条件で行うこ
とができる。そのような条件には、組織を高浸透ポテンシャルの溶液中にインキュベート
すること、又は組織を低浸透ポテンシャルの溶液中にインキュベートすること、又は組織
を高浸透ポテンシャルと低浸透ポテンシャルの溶液に交互にインキュベートすることがあ
る。該高浸透ポテンシャル溶液は当業者に公知の任意の高浸透ポテンシャル溶液、例えば
NaCl (例えば、0.2〜1.0 M)、KCl (例えば、0.2〜1.0又は2.0 M)、硫酸アンモニウム、単
糖、二糖(例えば、20%スクロース)、親水性ポリマー(例えば、ポリエチレングリコール
)、グリセロール等の1以上を含む溶液とすることができる。特定の実施態様において、該
高浸透ポテンシャル溶液は塩化ナトリウム溶液、例えば少なくとも0.25 M、0.5M、0.75M
、11.0M、1.25M、1.5M、1.75M、2M、又は2.5M NaClである。一部の実施態様において、塩
ナトリウム溶液は約0.25〜5M、約0.5〜4M、約0.75〜3M、又は約1.0〜2.0M NaClである
。低浸透ポテンシャル溶液は当業者に公知の任意の低浸透ポテンシャル溶液、例えば水、
例えば当業者に公知の任意の方法に従って脱イオン化された水とすることができる。一部
の実施態様において、該浸透圧ショック溶液は50 mM NaClの浸透圧ショックポテンシャル
未満の浸透圧ショックポテンシャルを有する水を含む。

0094

特定の実施態様において、該浸透圧ショックは塩化ナトリウム溶液及びそれに続く水溶
液中で行う。特定の実施態様において、1又は2のNaCl溶液処理に続いて水洗浄を行う。

0095

該浸透圧ショックにより得たコラーゲン組成物を続いて界面活性剤でインキュベートす
る。界面活性剤は細胞膜又は細胞内膜崩壊させることのできる当業者に公知の任意の界
活性剤、例えば、イオン性界面活性剤非イオン性界面活性剤デオキシコール酸塩
ドデシル硫酸ナトリウム、Triton X 100、TWEEN(登録商標)等とすることができる。界
面活性剤処理は約0℃〜約30℃、約5℃〜約25℃、約5℃〜約20℃、約5℃〜約15℃、約0℃
、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、又は約30℃で行うことができる。界面活性
剤処理は例えば約1〜24時間、約2〜20時間、約5〜15時間、約8〜12時間、又は約2〜5時間
行うことができる。

0096

該界面活性剤処理により得たコラーゲン組成物を続いて塩基性条件でインキュベートす
る。塩基処理のための特定の塩基には、生体適合性塩基、揮発性塩基、又は例えば0.2〜1
.0Mの濃度の任意の有機塩基又は無機塩基がある。特定の実施態様において、該塩基はNH4
OH、KOH及びNaOH、例えば、0.1M NaOH、0.25M NaOH、0.5M NaOH、又は1M NaOHからなる群
から選択される。該塩基処理は例えば、0℃〜30℃、5℃〜25℃、5℃〜20℃、5℃〜15℃、
約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、又は約30℃で、例えば、約1〜24時間
、約2〜20時間、約5〜15時間、約8〜12時間、又は約2〜5時間にわたって行うことができ
る。

0097

該ECMは塩基による処理をせずとも製造できる;塩基処理工程を省略すると、典型的に
、該塩基処理を含めて製造されたコラーゲン組成物と比較して高い量のエラスチン、フィ
ブロネクチン及び/又はラミニンを含むコラーゲン組成物ができる。

0098

典型的に、ヒト胎盤組織に対する先に記載の方法は、化学的に修飾されても、プロテア
ーゼと接触してもいない、塩基処理した及び/又は界面活性剤処理したI型テロペプチド胎
盤コラーゲンを含む胎盤ECMの製造につながり、ここで、前記ECMは5重量%未満のフィブ
ロネクチン又は5重量%未満のラミニン;25重量%〜92重量%のI型コラーゲン;2%〜50
%のIII型コラーゲン;2重量%〜50重量%のIV型コラーゲン;及び/又は40重量%未満の
エラスチンを含む。より具体的な実施態様において、該方法は塩基処理され、界面活性剤
処理されたI型テロペプチド胎盤コラーゲンの製造につながり、ここで前記コラーゲンは
化学的に修飾されても、プロテアーゼと接触してもおらず、かつ前記組成物は1重量%未
満のフィブロネクチン;1重量%未満のラミニン;74重量%〜92重量%のI型コラーゲン;
4重量%〜6重量%のIII型コラーゲン;2重量%〜15重量%のIV型コラーゲン;及び/又は1
2重量%未満のエラスチンを含む。本明細書に記載されるFPUのいずれかの具体的な実施態
様において、該FPUは先に記載の、塩基処理され、界面活性剤処理されたテロペプチドコ
ラーゲンを含む。

0099

(4.1.2合成マトリックス)
ECMに加え、本明細書で提供されるFPUは、例えばECM+細胞のみの場合に比べ改善され
構造的完全性を提供するため、該FPUの製造を容易にするため、又は任意の他の適合
る目的のために1以上の合成マトリックスを含むことができる。具体的な実施態様におい
て、前記合成マトリックスは前記FPUの三次元構造を安定化させる。具体的な実施態様に
おいて、前記合成マトリックスは、ポリマー又は熱可塑性物質であるか、又はこれを含む
。好ましくは生体適合性の、種々のポリマー又は熱可塑性物質を前記FPUの構築に使用す
ることができる。例えば、種々の実施態様において、前記熱可塑性物質は、ポリカプロラ
クトン、ポリ乳酸、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンテレフタレート、ポリエ
レン、ポリエステル、ポリビニルアセテート、又はポリビニルクロライドの1以上であ
る。特定の他の具体的な実施態様において、前記ポリマーはポリビニリジンクロライド、
ポリ(o-カルボキシフェノキシ)-p-キシレン)(ポリ(o-CPX))、ポリ(ラクチド-無水物) (PL
AA)、n-イソプロピルアクリルアミド、アクリルアミド、ペンタエリスリトールジアクリ
レート、ポリメチルアクリレート、カルボキシメチルセルロース、又はポリ(乳酸-co-グ
リコール酸)(PLGA)である。特定の他の具体的な実施態様において、前記ポリマーはポリ
アクリルアミドである。

0100

(4.2細胞)
該FPUがそれを高めるか、又は代替するように設計されている生理機能(単数又は複数
)に応じて、本明細書で提供されるFPUは1以上の関連する細胞型を含むことができる。本
明細書で提供されるFPUのいずれかの特定の実施態様において、例えば、1以上の細胞型は
免疫系の細胞、例えばT細胞、B細胞、樹状細胞、及び/又はナチュラルキラー(NK)細胞
を含む。具体的な実施態様において、前記NK細胞はCD56+ CD16-胎盤中間ナチュラルキラ
ー(PiNK)細胞、例えばその開示の全体が引用により本明細書に組み込まれているUS 2009/
0252710に記載されている胎盤NK細胞を含むか、又は該PiNK細胞である。

0101

本明細書で提供されるFPUのいずれかの特定の他の実施態様において、該1以上の細胞型
は、単離幹細胞又は前駆細胞であるか、又はこれらを含む。具体的な実施態様において、
前記単離された幹細胞又は前駆細胞は、単離された胚性幹細胞、胚性生殖細胞、人工多能
性幹細胞、間葉系幹細胞、骨髄由来間葉系幹細胞、骨髄由来間葉系間質細胞、組織プラス
チック接着性胎盤幹細胞(PDAC(登録商標))、臍帯幹細胞、羊水幹細胞、羊膜由来接着性
細胞(AMDAC) (例えば、U.S. 2010/0124569に記載されている)、骨形成性の胎盤接着性細
胞(OPAC) (例えば、US 20100047214に記載されている)、脂肪幹細胞、角膜縁幹細胞、歯
幹細胞、筋芽細胞、内皮前駆細胞、神経幹細胞、脱落歯由来幹細胞、毛嚢幹細胞、真皮
幹細胞、単為生殖由来幹細胞、初期化された幹細胞、羊膜由来接着性細胞、又はサイドポ
ピュレーション幹細胞である。他の具体的な実施態様において、該FPUに含まれる1以上の
細胞型は、単離造血幹細胞又は造血前駆細胞であるか、又はこれらを含む。他の具体的な
実施態様において、該FPUに含まれる1以上の細胞型は、組織培養プラスチック接着CD34-
、CD10+、CD105+、及びCD200+胎盤幹細胞、例えばそれらの開示の全体が引用により本明
細書に組み込まれているUS 7,468,276及びUS 8,057,788に記載された胎盤幹細胞である。
具体的な実施態様において、前記胎盤幹細胞はさらにCD45-、CD80-、CD86-、又はCD90+の
1以上である。より具体的な実施態様において、前記胎盤幹細胞はさらにCD45-、CD80-、C
D86-、及びCD90+である。

0102

そのような胎盤幹細胞は免疫調節性である。例えば、それらの開示の全体が引用により
本明細書に組み込まれているUS 7,682,803及びUS 2008/0226595を参照されたい。従って
、別の具体的な実施態様において、前記胎盤幹細胞、又は前記胎盤幹細胞を含む前記FPU
は、前記FPUが受容者に移植される場合、前記受容者における免疫応答を抑制する。別の
具体的な実施態様において、先に記載の前記単離幹細胞、又は前記単離幹細胞を含む前記
FPUのいずれかは、前記単離幹細胞が免疫調節性であり、前記FPUが受容者体内に移植され
る場合、前記受容者における免疫応答を抑制する。具体的な実施態様において、前記FPU
、又はそこに含まれる免疫調節性幹細胞は、前記受容者体内で、局所的に、例えば投与又
は移植の場所で、又はその場所の近隣で、免疫応答を抑制する。別の具体的な実施態様に
おいて、前記FPU、又はそこに含まれる免疫調節性幹細胞は、前記受容者体内で全体的に
免疫応答を抑制する。

0103

種々の他の具体的な実施態様において、該FPUは1以上の細胞型を含み、ここで、前記1
以上の細胞型は分化細胞、例えば内皮細胞、上皮細胞、真皮細胞、内胚葉細胞、中胚葉
胞、線維芽細胞、骨細胞、軟骨細胞、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞、肝細胞、膵臓細
胞、又は間質細胞の1以上であるか、又はこれらを含む。種々のより具体的な実施態様に
おいて、前記分化細胞は、唾液腺粘液性細胞、唾液腺漿液性細胞、フォンエブネル腺細胞
、乳腺細胞、涙腺細胞、耳道腺細胞、エクリン汗腺暗調細胞、エクリン汗腺明調細胞、ア
クリン汗腺細胞、モル腺細胞、脂腺細胞、ボウマン腺細胞、ブルンネル腺細胞、精嚢細
胞、前立腺細胞、尿道球腺細胞、バルトリン腺細胞、リトレ腺細胞、子宮内膜細胞、単離
された杯細胞、胃表層粘液細胞、胃腺酵素原細胞、胃腺酸分泌細胞、膵腺房細胞、パネー
ト細胞、II型肺胞上皮細胞、クララ細胞、成長ホルモン産生細胞、乳腺刺激ホルモン産生
細胞、甲状腺刺激ホルモン産生細胞、性腺刺激ホルモン産生細胞、副腎皮質刺激ホルモン
産生細胞、下垂体中葉由来の細胞、巨大細胞神経分泌細胞、腸管細胞、気道細胞、甲状腺
上皮細胞、傍濾胞細胞、副甲状腺細胞、副甲状腺主細胞、好酸性細胞、副腎細胞、クロム
親和性細胞、ライディッヒ細胞、内卵胞膜細胞、黄体細胞、顆粒膜黄体細胞、莢膜黄体様
細胞、傍糸球体細胞、緻密斑細胞、極周囲細胞、メサンギウム細胞、血管及びリンパ管内
皮有孔細胞、血管及びリンパ管内皮連続型細胞、血管及びリンパ管内皮脾細胞、滑膜細胞
、漿膜細胞(腹膜の、胸膜の、及び心膜腔の内壁)、扁平上皮細胞、円柱細胞、暗調細胞
、前庭膜細胞(耳の内リンパ腔内壁)、血管条基底細胞、血管条周辺細胞(耳の内リンパ
腔内壁)、クラウディウス細胞、ベッチェル細胞、脈絡叢細胞、軟膜クモ膜扁平上皮細胞
、色素毛様体上皮細胞、非色素毛様体上皮細胞、角膜内皮細胞、栓細胞、気道線毛細胞、
卵管線毛細胞、子宮内膜線毛細胞、精巣網線毛細胞、精巣輸出管線毛細胞、線毛性上衣
胞、表皮角化細胞、表皮基底細胞、手指爪及び足指爪の角化細胞、爪床基底細胞、毛幹の
毛髄質細胞、毛幹の毛皮質細胞、毛幹の毛小皮細胞、毛根の毛小皮鞘細胞、毛根ハック
レー層の鞘細胞、毛根ヘンレ層の鞘細胞、外毛根鞘細胞、毛母細胞、重層扁平上皮の表面
上皮細胞、上皮基底細胞、泌尿器上皮細胞、耳のコルチ器官の内有毛細胞、耳のコルチ器
官の外有毛細胞、嗅上皮基底細胞、冷感受性一次感覚ニューロン、熱感受性一次感覚ニュ
ーロン、表皮のメルケル細胞、嗅覚受容体ニューロン、痛み感受性一次感覚ニューロン、
光受容体桿体細胞、光受容体青色感受性錐体細胞、光受容体緑色感受性錐体細胞、光受容
体赤色感受性錐体細胞、固有受容性一次感覚ニューロン、触覚感受性一次感覚ニューロン
、I型頸動脈小体細胞、II型頸動脈小体細胞(血液pHセンサ)、内耳前庭器官のI型有毛
胞(加速度及び重力)、内耳前庭器官のII型有毛細胞、I型味蕾細胞、コリン作動性神経
細胞、アドレナリン作動性神経細胞、ペプチド作動性神経細胞、コルチ器官の内柱細胞、
コルチ器官の外柱細胞、コルチ器官の内指骨細胞、コルチ器官の外指骨細胞、コルチ器官
の境界細胞、コルチ器官のヘンゼン細胞、前庭器支持細胞、味蕾支持細胞、嗅上皮支持細
胞、シュワン細胞、サテライト細胞、腸内グリア細胞、星状細胞、ニューロン、希突起
細胞、紡錘形ニューロン、前水晶体上皮細胞、クリスタリン含有水晶体線維細胞、肝細胞
、脂肪細胞、白色脂肪細胞、褐色脂肪細胞、肝臓脂肪細胞、腎臓糸球体壁細胞、腎臓糸球
体有足細胞、腎臓近位尿細管刷子縁細胞、ヘンレ係蹄の細い部分の細胞、腎臓遠位尿細管
細胞、腎臓集合管細胞、I型肺胞上皮細胞、膵管細胞、非線条導管細胞、導管細胞、腸管
刷子縁細胞、外分泌腺線条導管細胞、胆嚢上皮細胞、精巣輸出管非線毛細胞、精巣上体主
細胞、精巣上体基底細胞、エナメル芽細胞上皮細胞、半月面上皮細胞、コルチ器官歯間上
皮細胞、疎性結合組織線維芽細胞、角膜実質細胞、腱線維芽細胞、骨髄網状組織線維
胞、非上皮性線維芽細胞、周細胞、髄核細胞、セメント芽細胞/セメント細胞象牙芽細
胞、オドントサイト、ヒアリン軟骨細胞、線維軟骨細胞、弾性軟骨細胞、骨芽細胞、骨細
胞、破骨細胞、骨前駆細胞、硝子体細胞、星細胞(耳)、肝星細胞(伊東細胞)、膵星細
胞、赤色骨格筋細胞、白色骨格筋細胞、中間骨格筋細胞、筋紡錘の核袋細胞、筋紡錘の核
鎖細胞、サテライト細胞、固有心筋細胞、結節性心筋細胞、プルキンエ線維細胞、平滑筋
細胞、虹彩の筋上皮細胞、外分泌腺の筋上皮細胞、網状赤血球、巨核球、単球、結合組織
マクロファージ、表皮ランゲルハンス細胞、樹状細胞、小膠細胞、好中球、好酸球、好塩
基球、マスト細胞、ヘルパーT細胞、サプレッサーT細胞、細胞傷害性T細胞、ナチュラル
キラーT細胞、B細胞、ナチュラルキラー細胞、メラニン形成細胞、網膜色素上皮細胞、
原細胞/卵母細胞、精子細胞、精母細胞、精原細胞、精子、卵胞細胞、セルトリ細胞、
腺上皮細胞、及び/又は間質性腎臓細胞であるか、又はこれらを含む。

0104

本明細書に列挙された細胞型のいずれかを含むFPUのいずれかの具体的な実施態様にお
いて、該少なくとも1つの細胞型は初代培養細胞、培養を経ずに組織又は器官から直接得
られた細胞、インビトロで培養された細胞、又は細胞株の細胞、例えば部分的に、条件付
きで、又は完全に不死化された細胞である。

0105

(4.3FPUにより再現される生理機能)
本明細書で提供されるFPUの主な機能は、該FPUがその内部に含む細胞により生理機能を
果たすことである。より具体的には、該FPU及び/又はその内部に含まれる細胞は前記FPU
の受容者である個体における器官又は組織の1以上の生理機能を再現するか、又は高める
。特定の実施態様において、先の通り、該FPUは該1以上の生理機能を果たす単離初代細胞
又は培養細胞を含む。他の実施態様において、該FPUは遺伝子操作されて該生理機能を果
たすようになった細胞を含む。具体的な実施態様において、前記遺伝子操作された細胞は
、対応する操作されていない細胞によって天然には産生されないタンパク質若しくはポリ
ペプチドを産生し、又は遺伝子操作されて対応する操作されていない細胞により天然に産
生される量よりも多くの量のタンパク質又はポリペプチドを産生し、ここで、前記細胞組
成物は分化細胞を含む。

0106

該生理機能がタンパク質又はポリペプチドの産生である実施態様において、具体的な実
施態様において、前記タンパク質又はポリペプチドはサイトカイン又はその活性断片を含
むペプチドである。より具体的な実施態様において、前記サイトカインは、アドレノメデ
ュリン(AM)、アンジオポエチン(Ang)、骨形成タンパク質(BMP)、脳由来神経栄養因子(BDN
F)、上皮細胞増殖因子(EGF)、エリスロポエチン(Epo)、線維芽細胞増殖因子(FGF)、グリ
細胞由来神経栄養因子(GNDF)、顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)、顆粒球マクロファー
コロニー刺激因子(GM-CSF)、増殖分化因子(GDF-9)、肝細胞増殖因子(HGF)、肝細胞癌由
来増殖因子(HDGF)、インスリン様増殖因子(IGF)、遊走刺激因子、ミオスタチン(GDF-8)、
骨髄単球性増殖因子(MGF)、神経成長因子(NGF)、胎盤増殖因子(PlGF)、血小板由来増殖因
子(PDGF)、トロンボポエチン(Tpo)、トランスフォーミング増殖因子α(TGF-α)、TGF-β
腫瘍壊死因子α(TNF-α)、血管内皮増殖因子(VEGF)、又はWntタンパク質である。前記F
PUのより具体的な実施態様において、1×106細胞を含むのに十分な数の前記FPUは、増殖
培地中での24時間にわたるインビトロ培養において、少なくとも1.0〜10 μMの前記サイ
トカインを産生する。

0107

他の具体的な実施態様において、前記タンパク質又はポリペプチドはAM、Ang、BMP、BD
NF、EGF、Epo、FGF、GNDF、G-CSF、GM-CSF、GDF-9、HGF、HDGF、IGF、遊走刺激因子、GDF
-8、MGF、NGF、PlGF、PDGF、Tpo、TGF-α、TGF-β、TNF-α、VEGF、又はWntタンパク質に
対する可溶性受容体である。前記FPUのより具体的な実施態様において、1×106細胞を含
むのに十分な数の前記FPUは、増殖培地中での24時間にわたるインビトロ培養において、
少なくとも1.0〜10 μMの前記可溶性受容体を産生する。

0108

他の具体的な実施態様において、前記タンパク質又はポリペプチドはインターロイキン
、例えばインターロイキン-1α(IL-1α)、IL-1β、IL-1F1、IL-1F2、IL-1F3、IL-1F4、IL
-1F5、IL-1F6、IL-1F7、IL-1F8、IL-1F9、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、
IL-9、IL-10、IL-11、IL-12 35 kDa αサブユニット、IL-12 40 kDa βサブユニット、IL
-12α及びβの両サブユニット、IL-13、IL-14、IL-15、IL-16、IL-17A、IL-17B、IL-17C
、IL-17D、IL-17E、IL-17Fアイソフォーム1、IL-17Fアイソフォーム2、IL-18、IL-19、IL
-20、IL-21、IL-22、IL-23 p19サブユニット、IL-23 p40サブユニット、IL-23 p19サブユ
ニット及びIL-23 p40サブユニットを合わせて、IL-24、IL-25、IL-26、IL-27B、IL-27-p2
8、IL-27B及びIL-27-p28を合わせて、IL-28A、IL-28B、IL-29、IL-30、IL-31、IL-32、IL
-33、IL-34、IL-35、IL-36α、IL-36β、IL-36γである。前記FPUのより具体的な実施態
様において、1×106細胞を含むのに十分な数の前記FPUは、増殖培地中での24時間にわた
るインビトロ培養において、少なくとも1.0〜10 μMの前記インターロイキンを産生する

0109

他の具体的な実施態様において、前記タンパク質又はポリペプチドは、IL-1α、IL-1β
、IL-1F1、IL-1F2、IL-1F3、IL-1F4、IL-1F5、IL-1F6、IL-1F7、IL-1F8、IL-1F9、IL-2、
IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12 35 kDa αサブユニ
ット、IL-12 40 kDa βサブユニット、IL-13、IL-14、IL-15、IL-16、IL-17A、IL-17B、I
L-17C、IL-17D、IL-17E、IL-17Fアイソフォーム1、IL-17Fアイソフォーム2、IL-18、IL-1
9、IL-20、IL-21、IL-22、IL-23 p19サブユニット、IL-23 p40サブユニット、IL-24、IL-
25、IL-26、IL-27B、IL-27-p28、IL-28A、IL-28B、IL-29、IL-30、IL-31、IL-32、IL-33
、IL-34、IL-35、IL-36α、IL-36β、IL-36γに対する可溶性受容体である。前記FPUのよ
り具体的な実施態様において、1×106細胞を含むのに十分な数の前記FPUは、増殖培地中
での24時間にわたるインビトロ培養において、少なくとも1.0〜10 μMの前記可溶性受容
体を産生する。

0110

他の具体的な実施態様において、前記タンパク質又はポリペプチドは、インターフェロ
ン(IFN)、例えば、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、IFN-λ1、IFN-λ2、IFN-λ3、IFN-K、IFN-
ε、IFN-κ、IFN-τ、IFN-δ、IFN-ζ、IFN-ω、又はIFN-vである。より具体的な実施態
様において、1×106細胞を含むのに十分な数の前記FPUは、増殖培地中での24時間にわた
るインビトロ培養において、少なくとも1.0〜10 μMの前記インターフェロンを産生する

0111

他の具体的な実施態様において、前記タンパク質又はポリペプチドは、IFN-α、IFN-β
、IFN-γ、IFN-λ1、IFN-λ2、IFN-λ3、IFN-K、IFN-ε、IFN-κ、IFN-τ、IFN-δ、IFN-
ζ、IFN-ω、又はIFN-vに対する可溶性受容体である。より具体的な実施態様において、1
×106細胞を含むのに十分な数の前記FPUは、増殖培地中での24時間にわたるインビトロ培
養において、少なくとも1.0〜10 μMの前記可溶性受容体を産生する。

0112

他の具体的な実施態様において、前記タンパク質又はポリペプチドはインスリン又はプ
ロインスリンである。より具体的な実施態様において、1×106細胞を含むのに十分な数の
前記FPUは、増殖培地中での24時間にわたるインビトロ培養において、少なくとも1.0〜10
μMの前記インスリンを産生する。他の具体的な実施態様において、前記タンパク質はイ
ンスリン受容体である。より具体的な実施態様において、前記細胞はさらに遺伝子操作さ
れてプロホルモン転換酵素1、プロホルモン転換酵素2、又はカルボキシペプチダーゼEの1
以上を産生する。

0113

別の具体的な実施態様において、前記タンパク質又はポリペプチドはレプチン(LEP)で
ある。より具体的な実施態様において、1×106細胞を含むのに十分な数の前記FPUは、増
殖培地中での24時間にわたるインビトロ培養において、少なくとも1.0〜10 μMの前記レ
プチンを産生する。

0114

他の具体的な実施態様において、前記タンパク質はエリスロポエチン(Epo)である。よ
り具体的な実施態様において、1×106細胞を含むのに十分な数の前記FPUは、増殖培地中
での24時間にわたるインビトロ培養において、少なくとも1.0〜10 μMの前記Epoを産生す
る。

0115

別の具体的な実施態様において、前記タンパク質はトロンボポエチン(Tpo)である。よ
り具体的な実施態様において、1×106細胞を含むのに十分な数の前記FPUは、増殖培地中
での24時間にわたるインビトロ培養において、少なくとも1.0〜10 μMの前記Tpoを産生す
る。

0116

該FPUはドーパミン又はドーパミン前駆体を産生するように構築することができる。本
明細書で提供されるFPUのいずれかの具体的な実施態様において、例えば、前記タンパク
質はチロシン3-モノオキシゲナーゼである。より具体的な実施態様において、1×106細胞
を含むのに十分な数の前記FPUは、増殖培地中での24時間にわたるインビトロ培養におい
て、少なくとも1.0〜10 μMのL-DOPAを産生する。より具体的な実施態様において、前記
細胞は芳香族L-アミノ酸デカルボキシラーゼを発現するようにさらに操作される。より具
体的な実施態様において、1×106細胞を含むのに十分な数の前記FPUは、増殖培地中での2
4時間にわたるインビトロ培養において、少なくとも1.0〜10 μMのドーパミンを産生する

0117

別の具体的な実施態様において、前記タンパク質又はポリペプチドはホルモン又はプロ
ホルモンである。より具体的な実施態様において、前記ホルモンは抗ミュラー管ホルモン
(AMH)、アディポネクチン(Acrp30)、副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)、アンジオテンシン(AG
T)、アンジオテンシノーゲン(AGT)、抗利尿ホルモン(ADH)、バソプレッシン、心房性ナト
リウム利尿ペプチド(ANP)、カルシトニン(CT)、コレシストキニン(CCK)、副腎皮質刺激ホ
ルモン放出ホルモン(CRH)、エリスロポエチン(Epo)、卵胞刺激ホルモン(FSH)、テストス
テロン、エストロゲン、ガストリン(GRP)、グレリン、グルカゴン(GCG)、性腺刺激ホルモ
ン放出ホルモン(GnRH)、成長ホルモン(GH)、成長ホルモン放出ホルモン(GHRH)、ヒト絨毛
性性腺刺激ホルモン(hCG)、ヒト胎盤性ラクトゲン(HPL)、インヒビン、黄体形成ホルモン
(LH)、メラニン細胞刺激ホルモン(MSH)、オレキシン、オキシトシン(OXT)、副甲状腺ホル
モン(PTH)、プロラクチン(PRL)、リラキシン(RLN)、セクレチン(SCT)、ソマトスタチン(S
RIF)、トロンボポエチン(Tpo)、甲状腺刺激ホルモン(Tsh)、及び/又は甲状腺刺激ホルモ
ン放出ホルモン(TRH)である。

0118

別の具体的な実施態様において、前記タンパク質又はポリペプチドはシトクロムP450側
鎖切断酵素(P450SCC)である。

0119

他の具体的な実施態様において、前記タンパク質は遺伝子障害又は遺伝子病を有する個
体において欠損しているか、又は機能不全を来しているタンパク質である。具体的な実施
態様において、前記遺伝子病は家族性高コレステロール血症であり、かつ前記タンパク質
は低密度リポタンパク質受容体(LDLR)であり;前記遺伝子病は多発性嚢胞腎疾患であり、
かつ前記タンパク質はポリシスチン-1(PKD1)、PKD-2若しくはPKD3であり;又は前記遺伝
子病はフェニルケトン尿症であり、かつ前記タンパク質はフェニルアラニンヒドロキシラ
ーゼである。

0120

本明細書の別所に記載されているように、該FPUが免疫調節性細胞を含む実施態様にお
いて、該FPUは1以上の免疫調節性化合物をさらに含むことができ、例えば化合物は非ステ
イド抗炎症薬(NSAID)、アセトアミノフェン、ナプロキセン、イブプロフェン、アセ
ルサリチル酸、ステロイド、抗T細胞受容体抗体、抗IL-2受容体抗体、バシリキシマブ
、ダクリズマブ(ZENAPAX(登録商標))、抗T細胞受容体抗体(例えば、ムロモナブ-CD3)、ア
チオプリン、コルチコステロイド、シクロスポリン、タクロリムスミコフェノール酸
モフェチル、シロリムス、カルシニューリン阻害剤等である。具体的な実施態様において
、免疫抑制剤はマクロファージ炎症性タンパク質(MIP)-1α又はMIP-1βに対する中和抗体
である。

0121

(4.4FPUの具体例)
腺に固有のFPUの具体的な実施態様は、以下の4.4.1から4.4.6節の各々において以下で
提供される。

0122

(4.4.1下垂体)
下垂体は、下垂体前葉細胞体、好酸性細胞及び色素親和性の細胞を、下垂体後葉に神
経分泌細胞を含み、血管の吻合したネットワークに包囲されている。従って、特定の実施
態様において、本明細書で提供されるのは、下垂体の少なくとも1つの生理機能を果たすF
PUであり、例えば本明細書で提供されるのは、下垂体FPUである。具体的な実施態様にお
いて、下垂体の前記少なくとも1つの生理機能は検出可能な量の1以上の下垂体に固有のホ
ルモンの産生であり、又は前記下垂体FPUは検出可能な量の1以上の下垂体に固有のホルモ
ンを産生する。ここで、1以上の下垂体に固有のホルモンは、例えばヒト成長ホルモン(hG
H)、プロラクチン(PRL)、副腎皮質刺激ホルモン(ACTH) (コルチコトロピンとも呼ばれる)
、メラニン細胞刺激ホルモン(MSH)、甲状腺刺激ホルモン(TSH) (甲状腺刺激ホルモン(th
yrotrophin)とも呼ばれる)、卵胞刺激ホルモン(FSH)、黄体形成ホルモン(LH)、抗利尿
ルモン(ADH)、及び/又はオキシトシンの1以上である。特定の実施態様において、前記FPU
は、遺伝子操作されて検出可能な量の1以上の下垂体に固有のホルモン、例えばヒト成長
ホルモン(hGH)、プロラクチン(PRL)、副腎皮質刺激ホルモン(ACTH) (コルチコトロピンと
も呼ばれる)、メラニン細胞刺激ホルモン(MSH)、甲状腺刺激ホルモン(TSH) (甲状腺刺激
ホルモン(thyrotrophin)とも呼ばれる)、卵胞刺激ホルモン(FSH)、黄体形成ホルモン(L
H)、抗利尿ホルモン(ADH)、及び/又はオキシトシンの1以上を産生する細胞を含む(例え
ば、該細胞をさらに含む)。

0123

前記FPUによる前記1以上の下垂体に固有のホルモンの産生は、例えば市販のキット及び
検定により検定することができる。例えば、hGHの産生はヒトGHELISAキット(AbFrontie
r社; Seoul, KR)を用いてインビトロで検定することができ;ACTHの産生はACTH (1-39)
EIAキット(Bachem社, Torrance, CA)を用いてインビトロで検定することができ;MSHの産
生はヒト/マウス/ラットMSH EIAキット(Raybiotech社; Norcross GA)によりインビトロで
検定することができ;TSHの産生はヒトTSH ELISAキット(Calbiotech社, Spring Valley,
CA)を用いてインビトロで検定することができ;FSHの産生はヒトFSH ELISAキット(Anogen
社, Mississauga, Ontario, Canada)を用いてインビトロで検定することができ;LHの産
生は黄体形成ホルモン用ELISAキット(Uscn Life Science社, Wuhan, China)を用いてイン
ビトロで検定することができ;ADHの産生は抗利尿ホルモン(ADH)用CLIAキット(Uscn Life
Science社, Wuhan, China)を用いてインビトロで検定することができ;前記FPUによるプ
ロラクチンの産生はプロラクチンELISA(Immuno-Biological Laboratories America社)を
用いてインビトロで検定することができ、かつオキシトシンの産生はオキシトシンOT ELI
SAキット(MyBiosource社, San Diego, CA)を用いてインビトロで検定することができる。
特定の実施態様において、先の検定の各々では、該FPUが培養される培地を、前記FPUによ
る特定のホルモンの産生について検定する。

0124

具体的な実施態様において、前記下垂体FPUは下垂体成長ホルモン産生細胞、下垂体乳
腺刺激ホルモン産生細胞、下垂体副腎皮質刺激ホルモン産生細胞、下垂体甲状腺刺激ホル
モン分泌細胞、下垂体性腺刺激ホルモン分泌細胞、及び/又は下垂体神経分泌細胞の1以上
を含む。特定の他の具体的な実施態様において、該下垂体FPUは遺伝子操作されて1以上の
下垂体に固有のホルモンを産生する細胞を含むことができる(例えば、該細胞を含むこと
もできる)。特定の具体的な実施態様において、該FPUは脈管内皮細胞をさらに含み、こ
こで、前記脈管内皮細胞は前記FPUの内部に配列し、1以上の脈管を画定する。より具体的
な実施態様において、前記1以上の脈管は血液又はリンパを含むことができる。他のより
具体的な実施態様において、前記FPUは前記下垂体成長ホルモン産生細胞、下垂体乳腺刺
激ホルモン産生細胞、下垂体副腎皮質刺激ホルモン産生細胞、下垂体甲状腺刺激ホルモン
分泌細胞、下垂体性腺刺激ホルモン分泌細胞、及び/又は下垂体神経分泌細胞の1以上を1
以上の前記脈管の近隣に置くように構築される。特定の具体的な実施態様において、該少
なくとも1つの脈管は血液を前記FPUへ進入させ、血液を前記FPUから退出させるように、
例えば単一の入口脈管により進入させ、かつ/又は単一の出口脈管により退出させるよう
に構築される。特定の具体的な実施態様において、前記脈管は2以上の前記脈管が前記入
口脈管から分かれ、かつ前記出口脈管の手前の点で再合流する脈管の吻合したネットワ
クを形成するように構築される。

0125

特定の他の実施態様において、前記下垂体成長ホルモン産生細胞、下垂体乳腺刺激ホル
モン産生細胞、下垂体副腎皮質刺激ホルモン産生細胞、下垂体甲状腺刺激ホルモン分泌細
胞、下垂体性腺刺激ホルモン分泌細胞、及び/又は下垂体神経分泌細胞の1以上を前記FPU
外表面に、又はその近隣に置く。その結果、細胞は拡散により該FPUの外部から栄養分
を取り込むことができるようになり、かつ前記1以上の下垂体に固有のホルモンは前記FPU
から周囲の環境へ、例えば培地中へ、又は前記FPUが移植された個体の体内へ拡散するこ
とができるようになる。

0126

(4.4.2甲状腺)
甲状腺はコロイドを分泌する甲状腺濾胞細胞;T3及びT4を産生する甲状腺上皮細胞;及
びカルシトニンを産生する甲状腺傍濾胞細胞を含む。従って、特定の実施態様において、
本明細書で提供されるのは甲状腺の少なくとも1つの生理機能を果たすFPUであり、例えば
、本明細書で提供されるのは甲状腺FPUである。具体的な実施態様において、甲状腺の前
記少なくとも1つの生理機能は、検出可能な量の1以上の甲状腺に固有のホルモンであり、
又は前記甲状腺FPUは、検出可能な量の1以上の甲状腺に固有のホルモンを産生する。ここ
で、1以上の甲状腺に固有のホルモンは、例えばトリヨードチロニン(T3)、チロキシン(T4
)及び/又はカルシトニンの1以上である。前記FPUによる前記1以上の甲状腺に固有のホル
モンの産生は、例えば市販のキット及び検定により、検定することができる。例えば、T3
の産生は全T3ELISAキット(MyBiosource社, San Diego, CA)を用いてインビトロで検定す
ることができ;T4の産生は全T4 ELISAキット(MyBiosource社, San Diego, CA)を用いてイ
ンビトロで検定することができ;かつカルシトニンの産生は、カルシトニンELISAキット(
MyBiosource社, San Diego, CA)を用いてインビトロで検定することができる。特定の実
施態様において、前記FPUは遺伝子操作されて検出可能な量の1以上の甲状腺に固有のホル
モン、例えば1以上のT3、T4及び/又はカルシトニンを産生する細胞を含む(例えば、該細
胞をさらに含む)。特定の実施態様において、先の検定の各々では該FPUが培養される培
地を、前記FPUによる特定のホルモンの産生について検定する。

0127

具体的な実施態様において、前記甲状腺FPUは甲状腺濾胞細胞、甲状腺上皮細胞、及び/
又は甲状腺傍濾胞細胞の1以上を含む。別の具体的な実施態様において、前記甲状腺FPUは
、細胞のない中心部分の周りの細胞でできた円又は球として配列し、人工濾胞を形成する
甲状腺濾胞細胞を含む。より具体的な実施態様において、前記FPUは複数の人工濾胞を含
む。より具体的な実施態様において、前記FPUは前記人工濾胞を部分的に、又は完全に包
囲する甲状腺上皮細胞の層を含む。より具体的な実施態様において、前記FPUは前記人工
濾胞及び前記甲状腺上皮細胞に加えて甲状腺傍濾胞細胞を含む。

0128

特定の具体的な実施態様において、該甲状腺FPUは脈管内皮細胞をさらに含み、ここで
前記脈管内皮細胞は前記FPU内で配列し、1以上の脈管を画定する。より具体的な実施態様
において、前記1以上の脈管は血液又はリンパを含むことができる。他のより具体的な実
施態様において、前記FPUは前記人工濾胞の少なくとも一部、又は全てを1以上の前記脈管
の近隣に置くように構築される。特定の具体的な実施態様において、該少なくとも1つの
脈管は、血液を前記FPUへ進入させ、血液を前記FPUから退出させるように、例えば単一の
入口脈管により進入させ、かつ/又は単一の出口脈管により退出させるように構築される
。特定の具体的な実施態様において、前記脈管は2以上の前記脈管が前記入口脈管から分
かれ、かつ前記出口脈管の手前の点で再合流する脈管の吻合したネットワークを形成する
ように構築される。

0129

特定の他の実施態様において、前記甲状腺FPUは前記人工濾胞、甲状腺上皮細胞、及び/
又は甲状腺傍濾胞細胞の1以上を前記FPUの外表面に、又はその近隣に置くように構築され
る。その結果、細胞は拡散により該FPUの外部から栄養分を取り込むことができるように
なり、かつ前記1以上の甲状腺に固有のホルモンは前記FPUから周囲の環境へ、例えば培地
中へ、又は前記FPUが移植された個体の体内へ拡散することができるようになる。

0130

(4.4.3副甲状腺)
副甲状腺は主に2つの細胞型:副甲状腺ホルモンの産生に寄与する副甲状腺主細胞、及
び副甲状腺好酸性細胞を含む。従って、特定の実施態様において、本明細書で提供される
のは副甲状腺の少なくとも1つの生理機能を果たすFPUであり、例えば、本明細書で提供さ
れるのは副甲状腺FPUである。具体的な実施態様において、副甲状腺の前記少なくとも1つ
の生理機能は検出可能な量の副甲状腺ホルモン(PTH)の産生であり、又は前記副甲状腺FPU
は検出可能な量の副甲状腺ホルモン(PTH)を産生する。PTHの産生は、完全PTHELISAキッ
ト(Immuno-Biological Laboratories社, Minneapolis, MN)を用いることでPTHの存在をイ
ンビトロで評価することができる。この評価は、例えば前記FPUが培養される培地を試験
することにより、行うことができる。特定の実施態様において、該副甲状腺FPUは副
腺主細胞を含む。より具体的な実施態様において、該副甲状腺FPUは副甲状腺主細胞及び
副甲状腺好酸性細胞の両方を含む。特定の実施態様において、前記FPUは遺伝子操作され
て検出可能な量のPTHを産生する細胞を含む(例えば、該細胞をさらに含む)。特定の実
施態様において、先の検定の各々では、該FPUが培養される培地を、前記FPUによる特定の
ホルモン又はタンパク質の産生について検定する。

0131

特定の具体的な実施態様において、該副甲状腺FPUは脈管内皮細胞をさらに含み、ここ
で前記脈管内皮細胞は前記FPU内で配列して1以上の脈管を画定する。より具体的な実施態
様において、前記少なくとも1つの脈管は血液又はリンパを含むことができる。他のより
具体的な実施態様において、前記FPUは前記副甲状腺主細胞及び/又は前記副甲状腺好酸性
細胞を1以上の前記脈管の近隣に置くように構築される。特定の具体的な実施態様におい
て、前記少なくとも1つの脈管は血液を前記FPUへ進入させ、血液を前記FPUから退出させ
るように、例えば単一の入口脈管により進入させ、かつ/又は単一の出口脈管により退出
させるように構築される。特定の具体的な実施態様において、前記脈管は2以上の前記脈
管が前記入口脈管から分かれ、かつ前記出口脈管の手前の点で再合流する脈管の吻合した
ネットワークを形成するように構築される。

0132

特定の他の実施態様において、副甲状腺主細胞及び/又は前記副甲状腺好酸性細胞は、
前記FPUの外表面に、又はその近隣に置かれる。その結果、細胞は拡散により該FPUの外部
から栄養分を取り込むことができるようになり、かつ前記1以上の下垂体に固有のホルモ
ンは前記FPUから周囲の環境へ、例えば培地中へ、又は前記FPUが移植された個体の体内へ
拡散することができるようになる。

0133

(4.4.4副腎)
副腎は、主にエピネフリンの産生に寄与する副腎クロム親和性細胞;鉱質コルチコイド
(主にアルドステロン)を産生する副腎球状層細胞;糖質コルチコイド(例えば、11-デ
オキシコルチコステロン、コルチコステロン、及び/又はコルチゾール)を産生する副腎束
状層細胞;及びアンドロゲン(例えば、デヒドロエピアンドロステロン(DHEA)及び/又はア
ンドロステンジオン)を産生する副腎網状層細胞を含む。従って、特定の実施態様におい
て、本明細書で提供されるのは副腎の少なくとも1つの生理機能を果たすFPUであり、例え
ば本明細書で提供されるのは、副腎FPUである。具体的な実施態様において、副腎の前記
少なくとも1つの生理機能は検出可能な量の1以上の副腎に固有のホルモンの産生であり、
又は前記副腎FPUは検出可能な量の1以上の副腎に固有のホルモンを産生する。ここで、1
以上の副腎に固有のホルモンは、例えばアルドステロン、フルドロコルチゾン、デヒドロ
エピアンドロステロン、18ヒドロキシ11デオキシコルチコステロン、コルチコステロン、
コルチゾール、DHEA及び/又はアンドロステンジオンの1以上である。特定の実施態様にお
いて、前記FPUは遺伝子操作されて検出可能な量の例えば、アルドステロン、11-デオキシ
コルチコステロン、コルチコステロン、コルチゾール、フルドロコルチゾン、DHEA及び/
又はアンドロステンジオンの1以上を産生する細胞を含む(例えば、該細胞をさらに含む
)。

0134

前記1以上の副腎に固有のホルモンの産生は、例えば公開された、及び/又は市販のキッ
ト及び検定により、検定することができる。例えば、前記副腎FPUによるフルドロコルチ
ゾンの産生は、液体クロマトグラフィー検定を用いて検定することができる;Astらの文
献、J. Pharm. Sci. 68(4):421-423 (1979)を参照されたい。該副腎FPUによるアルドス
ロンの産生は、ヒトアルドステロンELISAキット(BioVendor Laboratory Medicine社, Can
dler,NC)を用いて検定することができる。該副腎FPUによるコルチゾールの産生は、コル
チゾールELISAキット (Enzo Life Sciences社, Farmingdale, NY)により検定することが
できる。前記副腎FPUによる18ヒドロキシ11デオキシコルチコステロンの産生は、ラジオ
イムノアッセイを用いて検定することができる;Chandlerらの文献、Steroids27(2):235
-246 (1976)を参照されたい。前記副腎FPUによるエピネフリンの産生は、エピネフリンRI
A (Alpco Diagnostics社, Salem, NH)により検定することができる。前記副腎FPUによる
アンドロステンジオンの産生は、質量分析法により検定することができる;Bookerらの文
献、Drug Testing and Analysis 1(11-12):587-595 (2009)を参照されたい。該副腎FPUに
よるDHEAの産生は、DHEA ELISAキット(Abnova社, TaipeiCity, Taiwan)により検定する
ことができる。特定の実施態様において、先の検定の各々では、該FPUが培養される培地
を前記FPUによる特定のホルモン又はタンパク質の産生について検定する。

0135

特定の具体的な実施態様において、該副腎FPUは副腎クロム親和性細胞、副腎束状層細
胞、副腎球状層細胞、及び/又は副腎網状層細胞を含む。具体的な実施態様において、前
記副腎FPUは副腎束状層細胞、副腎球状層細胞、及び/又は副腎網状層細胞の2以上を含む
。特定の具体的な実施態様において、前記副腎クロム親和性細胞、副腎束状層細胞、副腎
球状層細胞、及び/又は副腎網状層細胞は前記副腎FPU内で無秩序に配列するか、又は秩序
だって整列する。特定の他の具体的な実施態様において、前記副腎クロム親和性細胞は前
記FPU内で共に群集化し、前記副腎束状層細胞は前記FPU内で共に群集化し、前記副腎球状
層細胞は前記FPU内で共に群集化し、及び/又は副腎網状層細胞は前記副腎FPU内で共に群
集化する。別の具体的な実施態様において、前記副腎FPUは球状層細胞及び束状層細胞を
含み、ここで前記球状層細胞及び束状層細胞は前記副腎FPU内で互いに分離している。別
の具体的な実施態様において、前記副腎FPUは球状層細胞及び網状層細胞を含み、ここで
前記球状層細胞及び網状層細胞は前記副腎FPU内で互いに分離している。別の前記副腎FPU
は網状層細胞及び束状層細胞を含み、ここで前記網状層細胞及び束状層細胞は前記副腎FP
Uにおいて互いに分離している。別の具体的な実施態様において、該副腎FPUは球状層細胞
、束状層細胞、及び網状層細胞を含み、ここで前記球状層細胞、束状層細胞、及び網状層
細胞の各々は前記副腎FPU内で他の細胞型から各々分離している。

0136

特定の具体的な実施態様において、該副腎FPUは脈管内皮細胞をさらに含み、ここで前
記脈管内皮細胞は前記FPU内で配列して1以上の脈管を画定する。より具体的な実施態様に
おいて、前記1以上の脈管は血液又はリンパを含むことができる。他のより具体的な実施
態様において、前記FPUは前記人工濾胞の少なくとも一部、又は全てを1以上の前記脈管の
近隣に置くように構築される。特定の具体的な実施態様において、前記少なくとも1つの
脈管は血液を前記FPUへ進入させ、血液を前記FPUから退出させるように、例えば単一の入
口脈管により進入させ、かつ/又は単一の出口脈管により退出させるように構築される。
特定の具体的な実施態様において、前記脈管は2以上の前記脈管が前記入口脈管から分か
れ、かつ前記出口脈管の手前の点で再合流する脈管の吻合したネットワークを形成するよ
うに構築される。

0137

特定の他の実施態様において、前記副腎FPUは前記副腎クロム親和性細胞、副腎球状層
細胞、副腎束状層細胞、及び/又は副腎網状層細胞の1以上を前記FPUの外表面に、又はそ
の近隣に置くように構築される。その結果、細胞は拡散により該FPUの外部から栄養分を
取り込むことができるようになり、かつ前記1以上の甲状腺に固有のホルモンは前記FPUか
ら周囲の環境へ、例えば培地中へ、又は前記FPUが投与された、若しくは移植された個体
の体内へ拡散することができるようになる。

0138

(4.4.5膵臓)
膵臓は膵臓α細胞、膵臓β細胞、膵臓δ細胞、膵臓PP細胞、及び膵臓ε細胞を含む。従
って、特定の実施態様において、本明細書で提供されるのは膵臓の少なくとも1つの生理
機能を果たすFPUであり、例えば、本明細書で提供されるのは、膵臓FPUである。具体的な
実施態様において、膵臓の前記少なくとも1つの生理機能は検出可能な量の膵臓に固有の
ホルモン又はタンパク質の、例えばインビトロでの産生であり、又は前記膵臓FPUは検出
可能な量の膵臓に固有のホルモン又はタンパク質を、例えばインビトロで産生する。ここ
で、膵臓に固有のホルモン又はタンパク質は、例えばアミリン(膵島アミロイドポリペプ
チド、又はIAPPとしても知られる)、インスリン、ソマトスタチン、グレリン、膵臓ポリ
ペプチド、及び/又はグルカゴンである。より具体的な実施態様において、前記FPUはイン
ビトロでインスリン及びアミリンを、約10:1、60:1、70:1、80:1、90:1、100:1、110:1、
120:1、130:1、140:1、150:1、160:1、170:1、180:1、190:1又は200:1の比率で産生する
。特定の実施態様において、前記FPUは遺伝子操作されて検出可能な量のアミリン、イン
スリン、グルカゴン、ソマトスタチン、グレリン、及び/又は膵臓ポリペプチドの1以上を
産生する細胞を含む(例えば、該細胞をさらに含む)。

0139

前記膵臓FPUによる前記1以上の膵臓に固有のホルモンの産生は、市販の検定又はキット
を用いて検定することができる。例えば、前記膵臓FPUによるインビトロでのインスリン
の産生は、任意の通常のインスリン試験キットによって検定することができ;前記膵臓FP
Uによるインビトロでのグルカゴンの産生は、グルカゴン用ELISAキット (Uscn Life Scie
nce社, Wuhan, China)により検定することができ;該膵臓FPUによるインビトロでのソマ
スタチンの産生は、ヒトソマトスタチン(SST) ELISA (Kamiya Biomedical社, Seattle,
WA)により検定することができ;該膵臓FPUによるインビトロでのグレリンの産生はグレ
リン(ヒト、マウス、ラット) ELISAキット(Abnova社, TaipeiCity, Taiwan)により検定
することができ;膵臓FPUによるインビトロでの膵臓ポリペプチドの産生はヒト膵臓ポリ
ペプチド(PP) ELISAキット(EMD Millipore社, Billerica, ME)により検定することができ
;前記膵臓FPUによるアミリンの産生はIAPP (ヒト) ELISAキット(Abnova社, Taipei City
, Taiwan)により検定することができる。先の検定の各々では、特定の実施態様において
、FPUが培養される培地を前記FPUによる特定のホルモン又はタンパク質の産生について検
定する。

0140

特定の具体的な実施態様において、副腎FPUは脈管内皮細胞をさらに含み、ここで前記
脈管内皮細胞は前記FPU内で配列し、1以上の脈管を画定する。より具体的な実施態様にお
いて、前記1以上の脈管は血液又はリンパを含むことができる。他のより具体的な実施態
様において、前記FPUは前記膵臓α細胞、膵臓β細胞、膵臓δ細胞、膵臓ε細胞、及び/又
は前記膵臓PP細胞の少なくとも一部、又は全てを前記1以上の脈管の近隣に置くように構
築される。特定の具体的な実施態様において、該脈管は血液を前記FPUへ進入させ、血液
を前記FPUから退出させるように、例えば単一の入口脈管により進入させ、かつ/又は単一
の出口脈管により退出させるように構築される。特定の具体的な実施態様において、前記
脈管は2以上の前記脈管が前記入口脈管から分かれ、かつ前記出口脈管の手前の点で再合
流する脈管の吻合したネットワークを形成するように構築される。

0141

特定の他の実施態様において、前記膵臓FPUは前記膵臓α細胞、膵臓β細胞、膵臓δ細
胞、膵臓ε細胞、及び/又は前記膵臓PP細胞の1以上を前記FPUの外表面に、又はその近隣
に置くように構築される。その結果、細胞は拡散により該FPUの外部から栄養分を取り込
むことができるようになり、かつ前記1以上の甲状腺に固有のホルモンは前記FPUから周囲
の環境へ、例えば培地中へ、又は前記FPUが移植された個体の体内へ拡散することができ
るようになる。

0142

(4.4.6肝臓)
肝臓は主に肝臓質量の70%〜80%を構成する実質性肝細胞と、それに伴う脈管内皮細胞
及びクッパー細胞を含む。従って、特定の実施態様において、本明細書で提供されるのは
肝臓の少なくとも1つの生理機能を果たすFPUであり、例えば本明細書で提供されるのは肝
臓FPUである。

0143

特定の具体的な実施態様において、前記FPUは測定可能な量の凝固第I因子(フィブリノ
ーゲン); 凝固第II因子(プロトロンビン); 凝固第V因子(第V因子); 凝固第VII因子(プロ
コンベルチン); 凝固第IX因子(クリスマス因子); 凝固第X因子(スチュアート・ブラウア
ー因子;プロトロンビナーゼ); 凝固第XI因子(血漿トロンボプラスチン前駆体);タンパ
ク質C (オートプロトロンビンIIA;血液凝固第XIV因子)、タンパク質S及び/又はアンチト
ロンビンの1以上を産生する。本明細書で提供されるFPUのいずれかの種々の他の実施態様
において、前記FPUはアミノ酸、ラクテート、グリセロール又はグリコーゲンに由来する
検出可能な量のグルコースを産生する。他の実施態様において、前記FPUは検出可能な量
のインスリン様増殖因子(IGF-1)又はトロンボポエチンを産生する。他の実施態様におい
て、前記FPUは胆汁を産生する。本明細書で提供されるFPUのいずれかの特定の実施態様に
おいて、前記FPUは凝固第I因子(フィブリノーゲン); 凝固第II因子(プロトロンビン); 凝
固第V因子(第V因子); 凝固第VII因子(プロコンベルチン); 凝固第IX因子(クリスマス因子
); 凝固第X因子(スチュアート・ブラウアー因子; プロトロンビナーゼ); 凝固第XI因子(
血漿トロンボプラスチン前駆体); タンパク質C (オートプロトロンビンIIA; 血液凝固第X
IV因子)、タンパク質S、アンチトロンビン、IGF-1又はトロンボポエチンの1以上を産生す
る細胞を含む。本明細書で提供されるFPUのいずれかの特定の実施態様において、前記FPU
は肝臓血管内皮細胞を含む。具体的な実施態様において、前記肝臓血管内皮細胞は前記FP
U内に配置され、1以上の脈管を画定する。より具体的な実施態様において、前記肝細胞は
前記脈管に沿って、かつ前記脈管と実質的に平行に配置される。より具体的な実施態様に
おいて、複数の前記脈管は前記FPUの外部及び内部を画定するように実質的に放射状に配
置され、その結果各々の脈管は遠位端及び近位端を有することとなる。別のより具体的な
実施態様において、前記FPUは前記脈管の前記遠位端の各々と接続する少なくとも1つの脈
管を含む。

0144

前記肝臓FPUによる前記1以上の肝臓に固有のホルモンの産生は、公開された市販の検定
又はキットを用いて検定することができる。例えば、前記肝臓FPUによるフィブリノーゲ
ンの産生は、ヒトフィブリノーゲンELISAキット(AbFrontier社, Seoul, KR)により検定す
ることができ;前記肝臓FPUによるプロトロンビンの産生は、プロトロンビン(ヒト)ELISA
キット(Abnova社, TaipeiCity, Taiwan)により検定することができ;前記肝臓に固有の
FPUによる第V因子の産生はZymutest第V因子ELISA (Aniara社, Mason, OH)により検定する
ことができ;前記肝臓FPUによるプロコンベルチンの産生は、第VII因子(プロコンベルチ
ン)活性検定(Gentaur Molecular Products社, Whetstone, London, UK)により検定するこ
とができ;前記肝臓FPUによる凝固第XI因子の産生は、全ヒト凝固第XI因子抗原検定(Mole
cular Innovations社, Novi,MI)により検定することができ;前記肝臓FPUによるプロト
ロンビナーゼの産生は凝固第X因子用ELISAキット(Uscn Life Science社, Wuhan, China)
により検定することができ;前記肝臓FPUによる凝固第XI因子の産生は、第XI因子ヒトELI
SAキット(ab 108834) (Abcam社, Cambridge, MA)により検定することができ;前記肝臓FP
Uによるタンパク質Cの産生は血漿タンパク質C用発色検定キット(American Diagnostica社
, Pfungstadt, Germany)により検定することができ;前記肝臓FPUによるタンパク質Sの産
生はヒト遊離タンパク質S DLISAキット(American Diagnostica社, Pfungstadt, Germany)
により検定することができ;前記肝臓FPUによるアンチトロンビンの産生はACTICHROME(
登録商標)アンチトロンビンIII発色活性キット(American Diagnostica社, Pfungstadt,
Germany)により検定することができ;前記肝臓FPUによるIGF-1の産生は、ヒトIGF-1 ELIS
Aキット(AbFrontier社, Seoul, KR)により検定することができ;かつ前記肝臓FPUによる
トロンボポエチンの産生はヒトTPO/トロンボポエチンELISAキット(Cell Sciences社, Can
ton, MA)を用いて検定することができる。特定の実施態様において、先の検定の各々では
、該FPUが培養される培地を前記FPUによる特定のホルモン又はタンパク質の産生について
検定する。

0145

(4.5 機能性生理学ユニット:製造方法)
別の態様において、本明細書で提供されるのは機能性生理学ユニット(FPU)の製造方
法であって、前記FPUが少なくとも1つの器官の機能又は器官由来組織の機能を果たすよう
に単離細胞外マトリックス(ECM)及び少なくとも1つの細胞型を合わせることを含み、こ
こで前記FPUは約1000マイクロリットル未満の容量であり、かつ前記少なくとも1つの器官
の機能又は器官由来組織の機能が前記器官又は組織由来の少なくとも1つの細胞型を特徴
づけるタンパク質、サイトカイン、インターロイキン、又は低分子の産生である、前記方
法である。

0146

本明細書で提供されるFPUは、細胞を例えば表面に、組織化された配列の中に配置する
ことのできる任意の生物学的に適合する方法によって産生することができる。FPUの製造
において、単一細胞、又は複数の細胞を一度に配置することができる。FPUの製造方法は
本明細書に記載された組成物及び/又は細胞のいずれかの使用を包含することができる。

0147

(4.5.1バイオプリンティング)
特定の実施態様において、本明細書で提供されるFPUはバイオプリンティングにより産
生される。本明細書で使用される「バイオプリンティング」は一般に、標準の又は改変
れたプリント技術、例えばインクジェットプリント技術を用いて生細胞を表面上に配置す
ることを指す。細胞を表面上に配置し、細胞(ヒドロゲルと組み合わせた細胞を含む)を
バイオプリンティングする基本的な方法は、それら各々の開示の全体が引用により本明細
書に組み込まれているWarrenらの文献、US 6,986,739、Bolandらの文献、US 7,051,654、
Yooらの文献、US 2009/0208466及びXuらの文献、US 2009/0208577に記載されている。さ
らに、本明細書で提供されるFPUの産生に適したバイオプリンタは市販されており、例え
ば、EnvisiontecGmbH社製3D-Bioplotter(商標); 及びOrganovo社(San Diego, CA)製No
voGen MMX Bioprinter(商標)がある。典型的に、バイオプリンティングにより産生され
るFPUは細胞及び任意にマトリックスを表面上にプリントし、続いてさらなる処理又は使
用のために該表面から完成したFPUを取り出すことにより産生される。特定の実施態様に
おいて、FPUが構築される表面はTEFLON(登録商標)、THERMOLON(登録商標)(酸化ケイ
素化合物)、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)、パーフルオロアルコキシ、フッ化エチ
レンプロピレン等のようなこびりつき防止の表面である。

0148

典型的に、バイオプリンティングにおいて、低容量、例えば滴当たり0.5〜500ピコリッ
トルの細胞及び/又は組成物の個々の滴が表面上に配置される。種々の実施態様において
、細胞、又は細胞を含む組成物の容量は、約0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、
20、25、20、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95又は100ピコリット
ル、又は約1〜90ピコリットル、約5〜85ピコリットル、約10〜75ピコリットル、約15〜70
ピコリットル、約20〜65ピコリットル、若しくは約25〜約60ピコリットルである。

0149

特定の実施態様において、FPUの産生のためにバイオプリントされる細胞は流動性を有
する生理的に許容し得る組成物、例えば水、緩衝液(例えば、リン酸緩衝液クエン酸
衝液等)、液体媒体(例えば0.9 N生理食塩水溶液クレブス溶液、改変クレブス溶液、
イーグル培地、改変イーグル培地(MEM)、ダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)、ハンク
平衡塩類等)等に含まれる。

0150

一部の実施態様において、プリントされる細胞を含む組成物は重合可能モノマーを含
む。そのような実施態様において、例えば、重合触媒をバイオプリンティングの直前に加
えることができ、その結果いったん細胞がプリントされると、モノマーは重合し、該細胞
捕獲し、かつ/又は物理的に支持するゲルを形成する。例えば、該細胞を含む組成物は
アクリルアミドモノマーを含むことができ、それに加えTEMED及び過硫酸アンモニウム
又はリボフラビンがバイオプリンティングの直前に該組成物に追加される。表面上の組成
物中に該細胞を配置すると、アクリルアミドは重合して該細胞を封入し、支持する。

0151

該FPUの構築に使用されるバイオプリンタは好ましくは、例えばプリンタドライバソフ
トウェア及び/又はプリンタの物理的構成を改変することにより、温度、湿度せん断力
プリント速度、及び発射頻度を制御することを可能にする機構及び/又はソフトウェア
を含む。プリンタソフトウェア及び/又はハードウェアは、好ましくはプリントの間約37
℃の細胞温度を維持するように構築され、かつ/又は設定される。

0152

インクジェットプリント装置は二次元又は三次元プリンタを含むことができる。特定の
実施態様において、該バイオプリンタはDCソレノイドインクジェット弁、プリントの前に
、1以上の細胞型、例えば流動性のある組成物中の細胞及び/又はECMを入れるための、例
えば該インクジェット弁に接続された1以上のリザーバを含む。該バイオプリンタは1、2
、3、4、5、6、7、8、9、10個又はそれより多くのリザーバ、例えば該FPUを構築するのに
用いられる各々の細胞型又は各々のECMのためのリザーバを有することができる。該細胞
は該リザーバから該インクジェット弁へと空気圧により、機械的圧力により、又は他の手
段により送達することができる。典型的に、該バイオプリンタ、例えばバイオプリンタ中
プリントヘッドは1以上の細胞型、及び前記ECMが所定のパターンで配置されるようにコ
ピュータ制御される。前記所定のパターンは前記1以上の細胞型の、該細胞が由来する
、又は取得される器官又は組織中における天然の配列を再生するか、又は再現するパター
ン、又は前記1以上の細胞型の天然の配列とは異なるパターンとすることができる。

0153

インクジェットプリント装置は感熱バブルインクジェットプリンタ(例えば、Niklas
enらの文献、US 6,537,567を参照されたい)、又は例えば最大30 kHzの振動数及び12〜10
0ワットの範囲の電源を使用する圧電結晶発振式プリントヘッドとすることができる。一
部の実施態様において、バイオプリンタのプリントヘッドノズルは、各々独立に、0.05〜
200マイクロメートル径、又は0.5〜100マイクロメートル径、又は10〜70マイクロメート
ル径、又は20〜60マイクロメートル径である。さらなる実施態様において、該ノズルは各
々独立に約40又は50マイクロメートル径である。同じ径、又は異なる径の複数のノズルを
使用することができる。一部の実施態様において、該ノズルは円形の穴を有する;他の実
施態様において、本発明の趣旨から逸脱することなく他の適当な形、例えば楕円形正方
形、矩形等を使用することができる。

0154

特定の実施態様において、バイオプリントされる該FPUの解剖像は、ソフトウェア、例
えばコンピュータ支援設計(CAD)ソフトウェアプログラムを用いて構築される。具体的な
実施態様において、前記CADプログラムを用いた該FPUの設計は、該FPUに含まれる細胞に
合わせて、該器官又はその一部分の解剖構造により導かれる。例えば、該FPU中に含まれ
る初代細胞が肝細胞である場合、該FPUの設計は肝臓の小葉中の中心脈管の周りに天然に
発生する肝細胞の放射状配列により導かれ得る。

0155

(4.6細胞の単離及び培養)
本明細書の別所に記載した該FPUの産生に有用な細胞は、関連する組織又は器官から、
例えば、特定の腺から1以上の当技術分野で公知のプロテアーゼ、例えばコラゲナーゼ
ディスパーゼトリプシン、LIBERASE等を用いて単離することができる。器官、例えば腺
組織は該組織のプロテアーゼでの処理、例えば、小断片化(dicing)、消化、ろ過等の前
、間、又は後に物理的に分散させることができる。該FPUを産生する前に、例えば均一な
、又は実質的に均一な細胞集団を産生すること、特定の細胞型を選択すること等を目的と
して、細胞を標準の、当技術分野で公知の細胞培養技術を用いて培養することができる。

0156

下垂体細胞の単離、培養、及び同定は当技術分野で公知の手順に従って、例えばChrist
ianらの文献、「蛍光活性細胞分析/選別及び電子顕微鏡によるラット下垂体前葉細胞上
リポコルチン1結合部位特性評価及び局在(Characterization and localization of
lipocortin 1-binding sites on rat anterior pituitary cells by fluorescence-activ
ated cell analysis/sorting and electron microscopy)」Endocrinology 138(12):5341
-5351 (1997)で開示された手順に従って、リポコルチン1(LC1)をマーカーとして使用し
て、実施することができる;また、Kimらの文献、「成体ヒト下垂体細胞の単離、培養及
び細胞型同定(Isolation, culture and cell-type identification of adult human pit
uitary cells)」Acta Neuropathol. 68(3):205-208 (1985); Baranowskaらの文献、「ラ
ット培養下垂体細胞からのGH放出に対するコルチスタチンの直接的作用(Direct effect
of cortistatin on GH release from cultured pituitary cells in the rat)」Neuro E
ndocrinol Lett. 27(1-2):153-156 (2006)も参照されたい。

0157

甲状腺細胞の単離、培養、及び同定は当技術分野で公知の手順に従って実施することが
できる。例えば、Pavlovらの文献、「甲状腺上皮の細胞学的細胞遺伝学的研究のための
細胞の単離(Isolation of cells for cytological and cytogenetic studies of the th
yroid epithelium)」 Morfologiia 130(6):81-83 (2006); Fayetらの文献、「正常ヒト
甲状腺細胞株の単離:チログロブリン調節に対するホルモンの要件(Isolation of a nor
mal human thyroid cell line: hormonal requirement for thyroglobulin regulation)
」 Thyroid 12(7):539-546 (2002)を参照されたい。

0158

副腎細胞の単離、培養、及び同定は当技術分野で公知の手順に従って実施することがで
きる。例えば、Creutzの文献、「クロム親和性顆粒の単離(Isolation of chromaffin gr
anules)」 Curr Protoc Cell Biol. Chapter 3:Unit 3.39.1-10 (Sept. 2010); Carocci
aらの文献、「新規免疫磁気ビーズ法によるヒト副腎皮質アルドステロン産生細胞の単離
(Isolation of human adrenocortical aldosterone-producing cells by a novel immun
omagnetic beadsmethod)」 Endocrinology 151(3):1375-80 (2010); Fawcettらの文献
、「ヒト副腎毛細血管内皮細胞の培養における単離及び特性(Isolation and properties
in culture of human adrenal capillary endothelial cells)」 Biochem Biophys Res
Commun. 174(2):903-8 (1991); Notterらの文献、「インビトロでのげっ歯類及び霊長類
副腎髄質細胞:C6グリオーマ細胞又はNGFとの共培養応答する表現型可塑性(Rodent
and primate adrenal medullary cells in vitro: phenotypic plasticity in response
to coculture with C6 glioma cells or NGF)」 Exp Brain Res. 76(1):38-46 (1989)を
参照されたい。

0159

(5 機能性生理学ユニットの使用方法)
本明細書で提供されるFPUは、例えば生体分子、例えばタンパク質又はポリペプチド、
ホルモン、サイトカイン、インターロイキン、インターフェロン、先の分子のいずれかに
対する受容体等を産生する生理機能に代替し、又はこれを高めることによって治療可能な
特定の病気又は障害を有する個体を、そのような生体分子を産生し、かつ例えば投与され
た場合、該個体における天然に存在する生体分子に代替し、又はこれを高めるFPUを投与
することにより治療する方法において使用することができる。本明細書の別所で提供され
るFPUのいずれかは、当業者が適当であると判断する際に、治療目的で使用することがで
きる。

0160

下垂体FPUが、それらが投与される個体において1以上の下垂体ホルモンを産生する場合
、該FPUは先に記載のように、該個体が下垂体ホルモンの欠落又は低下した下垂体ホルモ
ン産生に起因する障害を経験する際に治療効果を示すことができる。種々の実施態様にお
いて、そのような障害は、異常に低下した成長、血圧母乳産生、性器官機能、甲状腺機
能、水分調節、及び/又は体温調節の障害に関し得る。

0161

一実施態様において、本明細書で提供されるのはヒト成長ホルモン(hGH)を必要とする
個体を治療する方法であって、前記個体に治療有効量の、例えば前記個体において検出可
能な量のhGHを一緒に産生するhGH産生機能性生理学ユニット(FPU)、例えば先の4.4.1節
に記載されたFPUを投与することを含む、前記方法である。前記個体におけるhGHの産生は
投与後の個体の血清試料に、例えばヒトGHELISAキット(AbFrontier社; Seoul, KR)を用
いて、評価することができる。

0162

別の実施態様において、本明細書で提供されるのはプロラクチン(PRL)を必要とする個
体を治療する方法であって、前記個体に治療有効量の、例えば前記個体において検出可能
な量のPRLを一緒に産生するPRL産生FPU、例えば、先の4.4.1節に記載されたFPUを投与す
ることを含む、前記方法である。前記個体におけるPRLの産生は、投与後の個体の血清
料に、例えばプロラクチンELISA(Immuno-Biological Laboratories America社)を用いて
評価することができる。具体的な実施態様において、前記個体はメタボリックシンドロー
ム、動脈原性勃起不全、早漏、精子減少症、精子無力症、精嚢の機能低下、又は低アンド
ロゲン症の1以上を有する。

0163

別の実施態様において、本明細書で提供されるのは、副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)を必
要とする個体を治療する方法であって、前記個体に治療有効量の、例えば前記個体におい
て検出可能な量のACTHを一緒に産生するACTH産生FPU、例えば、先の4.4.1節に記載された
FPUを投与することを含む、前記方法である。前記個体におけるACTHの産生は、投与後の
個体の血清試料に、例えばACTH (1-39)EIAキット(Bachem社, Torrance, CA)を用いて評
価することができる。具体的な実施態様において、前記個体はアジソン病を有する。

0164

別の実施態様において、本明細書で提供されるのは、メラニン細胞刺激ホルモン(MSH)
を必要とする個体を治療する方法であって、前記個体に治療有効量の、例えば前記個体に
おいて検出可能な量のMSHを一緒に産生するMSH産生FPU、例えば、先の4.4.1節に記載され
たFPUを投与することを含む、前記方法である。前記個体におけるMSHの産生は、投与後の
個体の血清試料に、例えばヒト/マウス/ラットMSHEIAキット(Raybiotech社; Norcross G
A)を用いて評価することができる。具体的な実施態様において、前記個体はアルツハイ
ー病を有する。

0165

別の実施態様において、本明細書で提供されるのは、甲状腺刺激ホルモン(TSH)を必要
とする個体を治療する方法であって、前記個体に治療有効量の、例えば前記個体において
検出可能なTSHを一緒に産生するTSH産生FPU、例えば、先の4.4.1節に記載されたFPUを投
与することを含む、前記方法である。前記個体におけるTSHの産生は、投与後の個体の血
試料に、例えばヒトTSHELISAキット(Calbiotech社, Spring Valley, CA)を用いて評価
することができる。具体的な実施態様において、前記個体はクレチン病を有するか、又は
その徴候を表す。

0166

別の実施態様において、本明細書で提供されるのは、卵胞刺激ホルモン(FSH)を必要と
する個体を治療する方法であって、前記個体に治療有効量の、例えば前記個体において検
出可能なFSHを一緒に産生するFSH産生FPU、例えば、先の4.4.1節に記載されたFPUを投与
することを含む、前記方法である。前記個体におけるFSHの産生は、投与後の個体の血清
試料に、例えばヒトFSHELISAキット(Anogen社, Mississauga, Ontario, Canada)を用い
て評価することができる。具体的な実施態様において、前記個体は生殖不能又は無精子症
を有するか、又はそれらの徴候を表す。

0167

別の実施態様において、本明細書で提供されるのは、黄体形成ホルモン(LH)を必要とす
る個体を治療する方法であって、前記個体に治療有効量の、例えば前記個体において検出
可能なLHを一緒に産生するLH産生FPU、例えば、先の4.4.1節に記載されたFPUを投与する
ことを含む、前記方法である。前記個体におけるLHの産生は、投与後の個体の血清試料に
、例えば黄体形成ホルモン用ELISAキット(Uscn Life Science社, Wuhan, China)を用いて
評価することができる。具体的な実施態様において、前記個体は低テストステロン、低精
子数又は生殖不能を有するか、又はそれらの徴候を表す。

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