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技術 ヒト被験体における眼部障害の処置のための方法およびデバイス

出願人 クリアサイドバイオメディカル,インコーポレイテッド
発明者 ブラディミールザルニトシンサミルクマールパテルダニエルホワイトグレンノローニャブライアンバーク
出願日 2019年11月29日 (1年1ヶ月経過) 出願番号 2019-216125
公開日 2020年3月5日 (9ヶ月経過) 公開番号 2020-033381
状態 未査定
技術分野 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 眼耳の治療、感覚置換 蛋白脂質酵素含有:その他の医薬 医薬品製剤 非環式または炭素環式化合物含有医薬 抗原、抗体含有医薬:生体内診断剤 化合物または医薬の治療活性
主要キーワード 流体駆動力 セカム 貫通距離 ナノコート 後退過程 円筒シャフト 中央帯 貫通経路
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2020年3月5日)のものです。
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図面 (20)

課題

ヒト被験体における眼部障害処置のための方法およびデバイスを提供すること。

解決手段

後眼部障害または脈絡膜疾病の処置のためにヒト被験体の眼の上脈絡膜腔SCS)に薬物製剤非外科的に標的投与するための方法およびデバイスを提供する。1つの実施形態では、本方法は、中空マイクロニードル挿入部位の該眼内に挿入する工程および挿入されたマイクロニードルを介して眼の上脈絡膜腔内に薬物製剤を注入する工程を含み、ここで、注入された薬物製剤が注入中に挿入部位から流出して上脈絡膜腔に流入する。1つの実施形態では、流動性薬物製剤は、薬物ナノ粒子または薬物微粒子を含む。

概要

背景

眼への薬物の送達、特に、高分子の送達および後部への送達は非常に困難である。後眼部内の多数の炎症性疾患および増殖性疾患には、長期間の薬理学処置が必要である。かかる疾患の例には、黄斑変性糖尿病性網膜症、およびブドウ膜炎が含まれる。さらに、炎症応答、増殖、および血管新生に関連する多数の脈絡膜疾病には、長期間の薬理学的処置が必要である。効率が低い局所適用およびしばしば有意な副作用を引き起こす全身投与などの従来の送達方法を使用した有効用量の薬物の後部への送達は困難であり、しばしば、有意な副作用を引き起こし、感染部位に到達しない(Geroski&Edelhauser,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.41:961−64(2000))。例えば、点眼薬は眼の外面または眼の前部組織発症した容態の処置に有用である一方で、点眼薬は、種々の網膜疾患および脈絡膜疾病の処置に必要であり得る眼への貫通を有意に行うことができない。

従来の針およびシリンジを使用した眼への直接注射は有効であると報告されているが、専門的訓練が必要であり、且つ安全性が懸念される(Maurice,J.Ocul.Pharmacol.Ther.17:393−401(2001))。治療有効量の薬物を必要とする眼組織部位に送達させるために必要な眼注射処置の回数および/または頻度を最小にすることができることも望ましいであろう。

眼の上脈絡膜腔SCS)が研究されており、カニューレ挿入が可能な薬物送達経路であると記載されている。例えば、Olsenら,American J.Ophthalmology 142(5):777−87(Nov.2006);国際公開番号WO2007/100745号を参照のこと。

したがって、例えば、後眼部障害を処置するために眼組織後部に治療薬を直接送達するためのより良好で、安全で、有効な技術を提供することが望ましいであろう。脈絡膜疾病(例えば、血管異常に関連する脈絡膜疾病)を処置するためにSCSに治療薬を直接送達するためのより良好で、安全で、有効な技術を提供することがさらに望ましいであろう。本発明は、これらおよび他のニーズに取り組む。

概要

ヒト被験体における眼部障害の処置のための方法およびデバイスを提供すること。後眼部障害または脈絡膜疾病の処置のためにヒト被験体の眼の上脈絡膜腔(SCS)に薬物製剤非外科的に標的投与するための方法およびデバイスを提供する。1つの実施形態では、本方法は、中空マイクロニードル挿入部位の該眼内に挿入する工程および挿入されたマイクロニードルを介して眼の上脈絡膜腔内に薬物製剤を注入する工程を含み、ここで、注入された薬物製剤が注入中に挿入部位から流出して上脈絡膜腔に流入する。1つの実施形態では、流動性薬物製剤は、薬物ナノ粒子または薬物微粒子を含む。なし

目的

したがって、例えば、後眼部障害を処置するために眼組織後部に治療薬を直接送達するためのより良好で、安全で、有効な技術を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

ヒト被験体における眼部障害処置のための方法およびデバイスなど。

技術分野

0001

関連出願へのクロスレファレン
本願は、2012年11月8日出願の米国仮出願第61/724,144号、2012年12月7日出願の同第61/734,872号、2012年12月21日出願の同第61/745,237号、2013年3月5日出願の同第61/773,124号、2013年3月14日出願の同第61/785,229号、2013年5月3日出願の同第61/819,388号、2013年9月4日出願の同第61/873,660号、2013年11月1日出願の同第61/898,926号からの優先権を主張し、それらの全ては、本明細書で参照によってそれらの全体が全ての目的のために援用される。

0002

発明の背景
本発明は、一般に、眼科治療分野にあり、より詳細には、標的局所薬送達のための眼組織内への流動性薬物製剤(fluid drug formulation)の注入のためのマイクロニードルの使用に関する。

背景技術

0003

眼への薬物の送達、特に、高分子の送達および後部への送達は非常に困難である。後眼部内の多数の炎症性疾患および増殖性疾患には、長期間の薬理学処置が必要である。かかる疾患の例には、黄斑変性糖尿病性網膜症、およびブドウ膜炎が含まれる。さらに、炎症応答、増殖、および血管新生に関連する多数の脈絡膜疾病には、長期間の薬理学的処置が必要である。効率が低い局所適用およびしばしば有意な副作用を引き起こす全身投与などの従来の送達方法を使用した有効用量の薬物の後部への送達は困難であり、しばしば、有意な副作用を引き起こし、感染部位に到達しない(Geroski&Edelhauser,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.41:961−64(2000))。例えば、点眼薬は眼の外面または眼の前部組織発症した容態の処置に有用である一方で、点眼薬は、種々の網膜疾患および脈絡膜疾病の処置に必要であり得る眼への貫通を有意に行うことができない。

0004

従来の針およびシリンジを使用した眼への直接注射は有効であると報告されているが、専門的訓練が必要であり、且つ安全性が懸念される(Maurice,J.Ocul.Pharmacol.Ther.17:393−401(2001))。治療有効量の薬物を必要とする眼組織部位に送達させるために必要な眼注射処置の回数および/または頻度を最小にすることができることも望ましいであろう。

0005

眼の上脈絡膜腔SCS)が研究されており、カニューレ挿入が可能な薬物送達経路であると記載されている。例えば、Olsenら,American J.Ophthalmology 142(5):777−87(Nov.2006);国際公開番号WO2007/100745号を参照のこと。

0006

したがって、例えば、後眼部障害を処置するために眼組織後部に治療薬を直接送達するためのより良好で、安全で、有効な技術を提供することが望ましいであろう。脈絡膜疾病(例えば、血管異常に関連する脈絡膜疾病)を処置するためにSCSに治療薬を直接送達するためのより良好で、安全で、有効な技術を提供することがさらに望ましいであろう。本発明は、これらおよび他のニーズに取り組む。

0007

国際公開第2007/100745号

先行技術

0008

Geroski&Edelhauser,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.41:961−64(2000)
Maurice,J.Ocul.Pharmacol.Ther.17:393−401(2001)
Olsenら,American J.Ophthalmology 142(5):777−87(Nov.2006

課題を解決するための手段

0009

発明の概要
1つの態様では、本発明は、非外科的眼科処置を必要とするヒト患者における非外科的眼科治療、より詳細には、後眼部障害、脈絡膜疾病、および血管異常に関連する他の疾患の処置のための標的局所薬物送達のための眼の上脈絡膜腔内への薬物製剤の注入に関する。

0010

本発明の1つの態様では、後眼部障害の処置を必要とするヒト被験体における後眼部障害を処置する方法を提供する。1つの実施形態では、本方法は、有効量の薬物製剤を後眼部障害または脈絡膜疾病の処置を必要とする被験体の眼の上脈絡膜腔(SCS)に非外科的に投与する工程を含む。さらなる実施形態では、投与により、薬物製剤が挿入部位から流出し、眼の後区に実質的に局在する。1つの実施形態では、後眼部障害は、眼の炎症状態(ブドウ膜炎、強膜炎緑内障眼サルコイドーシス視神経炎黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、黄斑変性、角膜潰瘍自己免疫障害AIDSの眼科的症状、視神経変性地図状萎縮、脈絡膜疾患、または網膜炎など)である。1つの実施形態では、容態は急性である。別の実施形態では、容態は慢性である。

0011

別の実施形態では、脈絡膜疾病(例えば、眼血管新生ポリープ状脈絡膜血管症、脈絡膜硬化症中心性漿液性脈絡膜症(central sirrus choroidopathy)、多病脈絡膜症、または脈絡膜ジストロフィー(例えば、中心性回転状脈絡膜ジストロフィー(central gyrate choroidal dystrophy)、ほ行性脈絡膜ジストロフィー(serpiginous choroidal dystrophy)、全中心性脈絡膜萎縮(total central choroidal atrophy)))の処置方法を提供する。1つの実施形態では、本方法は、有効量の抗炎症薬血管内皮成長因子VEGF)調節因子血小板由来成長因子(PDGF)調節因子、新脈管形成インヒビター免疫抑制薬血管透過性インヒビター、またはその組み合わせを含む薬物製剤を、処置を必要とする患者のSCSに非外科的に投与する工程を含む。さらなる実施形態では、有効量のSCSへの薬物投与により、硝子体内、腔内、局所非経口、または経口投与した同一の薬物用量と比較して、薬物の効率または治療効果がより高くなる。なおさらなる1つの実施形態では、SCS薬物治療による処置を受けた患者は、以前に同じ容態のための異なる治療型に応答しなかった。

0012

さらに別の実施形態では、被験体における網膜下滲出および出血を減少させる方法を提供する。さらなる実施形態では、本方法は、有効量の抗炎症薬、血管内皮成長因子(VEGF)調節因子、血小板由来成長因子(PDGF)調節因子、新脈管形成インヒビター、免疫抑制薬、血管透過性インヒビター、またはその組み合わせを含む薬物製剤を、処置を必要とする患者のSCSに非外科的に投与する工程を含み、薬物製剤の投与により、前記患者への同一投薬量の薬物の硝子体内の投与と比較して、患者が経験する網膜下の滲出および出血が軽減する。

0013

1つの実施形態では、ヒト患者における後眼部障害または脈絡膜疾病を処置する方法を提供する。さらなる実施形態では、本方法は、後眼部障害または脈絡膜疾病の処置を必要とする被験体の眼の上脈絡膜腔(SCS)に有効量の薬物製剤を非外科的に投与する工程を含む。さらなる実施形態では、SCSに投与した薬物の眼内排出半減期(t1/2)は、硝子体内、腔内、局所、非経口、または経口投与した場合の薬物の眼内t1/2より大きい。別の実施形態では、薬物の平均眼内最高血中濃度(Cmax)は、本明細書中に記載の方法によってSCSに投与した場合、硝子体内、腔内、局所、非経口、または経口投与した場合の薬物の眼内Cmaxより大きい。別の実施形態では、薬物の平均眼内曲線下面積(AUC0−t)は、本明細書中に記載の方法によってSCSに投与した場合、硝子体内、腔内、局所、非経口、または経口投与した場合の薬物の眼内AUC0−tより大きい。さらに別の実施形態では、薬物の眼内最高血中濃度到達時間(tmax)は、本明細書中に記載の方法によってSCSに投与した場合、同じ薬物用量を硝子体内、腔内、局所、非経口、または経口投与した場合の薬物の眼内tmaxより大きい。さらなる実施形態では、薬物製剤は、有効量の抗炎症薬(例えば、ステロイドまたはNSAID)、VEGF調節因子(例えば、VEGFアンタゴニスト)、血小板由来成長因子(PDGF)調節因子、新脈管形成インヒビター、免疫抑制薬、血管透過性インヒビター、またはその組み合わせを含む。

0014

1つの実施形態では、ヒト被験体の後眼部障害または脈絡膜疾病を処置する方法は、中空マイクロニードルを介して処置を必要とするヒト被験体の眼のSCSに薬物製剤を送達させる工程を含む。さらなる実施形態では、薬物製剤を送達させる工程は、挿入部位でヒト被験体の眼内に中空マイクロニードルを挿入する工程であって、マイクロニードルは開口部を備えた先端を有する、挿入する工程、および挿入されたマイクロニードルを介して挿入部位からSCS腔内へ薬物製剤を一定期間流入させる工程を含む。SCSに投与した薬物製剤は、1つの実施形態では、挿入部位から流出し、眼球後部に実質的に局在し、それにより、別の手段(例えば、硝子体内、腔内、局所、非経口、および/または経口)によって投与された同じ薬物用量の治療有効性と比較して、薬物の用量の治療有効性が増加する。別の実施形態では、SCSに投与した場合に治療応答を誘発するのに十分な薬物の用量が、硝子体内、局所、非経口、または経口投与した場合に治療応答を誘発するのに十分な薬物の投薬量より少ない。別の実施形態では、薬物製剤を、眼の赤道または眼の赤道と縁との間の強膜内に挿入した中空マイクロニードルによってSCSに送達させる。さらなる実施形態では、中空マイクロニードルを、挿入部位に対して90°(垂直)で挿入する。

0015

本明細書中に記載の方法によって送達される薬物製剤は、1つの実施形態では、有効量の抗炎症薬(例えば、ステロイドまたは非ステロイド性抗炎症薬(NSAID))を含む。別の実施形態では、本明細書中に記載の方法によってSCSに送達させる薬物は、ステロイド、免疫抑制剤代謝拮抗物質、T細胞インヒビター、アルキル化剤生物製剤、TNFαアンタゴニストインターロイキンアンタゴニスト、神経保護薬、血管内皮成長因子(VEGF)アンタゴニスト、血小板由来成長因子(PDGF)アンタゴニスト、またはその組み合わせである。別の実施形態では、薬物は、炎症、神経保護補体阻害ドルーゼン形成、瘢痕形成、脈絡膜毛細血管層または脈絡膜血管新生(neocasvularization)の減少に影響を及ぼす。別の実施形態では、薬物製剤は、薬物の微粒子および/またはナノ粒子を含む。1つの実施形態では、薬物製剤は、D50が1μm以下および/またはD99が10μm以下の微粒子を含む。

0016

上記で提供するように、本発明の1つの態様は、後眼部障害の処置を必要とするヒト被験体における後眼部障害を処置する方法であって、ヒト被験体の眼のSCSに薬物製剤を非外科的に投与する工程を含み、投与により、薬物製剤が挿入部位から流出し、後区に実質的に局在する、方法を含む。方法の1つの実施形態では、眼圧は、薬物製剤のSCSへの投与中に実質的に一定である。別の実施形態では、眼のSCSへの薬物製剤の投与により、同じ薬物用量の硝子体内、腔内、局所、経口、または非経口投与と比較して、副作用の数が減少するか、1つ以上の副作用の重症度が低下する。

0017

本発明の1つの態様では、本発明は、脈絡膜疾病の処置を必要とするヒト患者における脈絡膜疾病を処置する方法に関する。1つの実施形態では、本方法は、有効量の抗炎症薬、血管内皮成長因子(VEGF)調節因子、血小板由来成長因子(PDGF)調節因子、新脈管形成インヒビター、免疫抑制薬、または血管透過性インヒビターを含む薬物製剤を患者の眼の上脈絡膜腔(SCS)に非外科的に投与する工程を含む。さらなる実施形態では、ヒト患者は、薬物製剤の投与前に、脈絡膜疾病の処置を事前に受けており、処置に適切に応答しなかった。

0018

本発明の別の態様では、本発明は、眼血管新生の処置を必要とするヒト患者における眼血管新生を処置する方法に関する。1つの実施形態では、本方法は、有効量の抗炎症薬、血管内皮成長因子(VEGF)調節因子(例えば、VEGFアンタゴニスト)、血小板由来成長因子(PDGF)調節因子(例えば、PDGFアンタゴニスト)、新脈管形成インヒビター、免疫抑制薬、または血管透過性インヒビターを含む薬物製剤を患者の眼の上脈絡膜腔(SCS)に非外科的に投与する工程を含む。さらなる実施形態では、眼血管新生は脈絡膜血管新生である。1つの実施形態では、眼血管新生を処置されるヒト患者は、薬物製剤の投与前に、眼血管新生の処置を事前に受けており、処置に適切に応答しなかった。

0019

本明細書中に記載の方法によって送達される薬物製剤は、1つの実施形態では、有効量の抗炎症薬(例えば、ステロイド性化合物または非ステロイド性抗炎症薬(NSAID))を含む。別の実施形態では、本明細書中に記載の方法によってSCSに送達させる薬物は、血管透過性インヒビター、新脈管形成インヒビター、またはVEGF調節因子(例えば、VEGFアンタゴニスト)である。1つの実施形態では、VEGFアンタゴニストは、VEGF受容体アンタゴニストまたは可溶性VEGF受容体である。1つの実施形態では、薬物製剤は、D50が1μm以下および/またはD99が10μm以下の薬物微粒子を含む。さらなる実施形態では、薬物製剤はトリアムシノロンを含む。

0020

本発明の1つの実施形態では、脈絡膜疾病または後眼部障害の処置を必要とするヒト患者における脈絡膜疾病または後眼部障害を処置する方法であって、ヒト被験体の眼のSCSに薬物製剤を非外科的に投与する工程を含み、眼圧が、薬物製剤のSCSへの投与中に実質的に一定である、方法を提供する。別の実施形態では、後眼部障害または脈絡膜疾病の処置を必要とする患者の眼のSCSへの薬物製剤の投与により、同じ薬物用量の硝子体内、腔内、局所、経口、または非経口投与と比較して、副作用の数が減少するか、1つ以上の副作用の重症度が低下する。1つの実施形態では、本明細書中に記載の方法によって減少した副作用は、網膜下滲出および/または網膜下出血である。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
後眼部障害の処置を必要とするヒト被験体における後眼部障害を処置する方法であって、
有効量の薬物製剤を該後眼部障害の処置を必要とする該ヒト被験体の眼の上脈絡膜腔(SCS)に非外科的に投与する工程を含み、
投与により、該薬物製剤が挿入部位から流出し、該眼の後区に実質的に局在する、方法。
(項目2)
前記投与する工程が、中空マイクロニードルを挿入部位の強膜内に挿入することであって、該マイクロニードルが開口部を備えた先端を有する、挿入すること、および挿入された該マイクロニードルを介してSCS内に薬物製剤を注入することを含む、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記挿入部位が、前記眼のほぼ赤道であるか、該眼の赤道と縁との間である、項目2に記載の方法。
(項目4)
前記マイクロニードルの長さが約500μm〜約1500μmである、項目2または3に記載の方法。
(項目5)
前記マイクロニードルの直径が約200μm〜約600μmである、項目2〜4のいずれか1項に記載の方法。
(項目6)
前記マイクロニードルのベベルの角度が約5°〜約30°である、項目2〜5のいずれか1項に記載の方法。
(項目7)
前記ベベルの高さが約100μm〜約500μmである、項目2〜6のいずれか1項に記載の方法。
(項目8)
前記マイクロニードルを、前記強膜を貫通することなく該強膜内に挿入する、項目2〜7のいずれか1項に記載の方法。
(項目9)
前記マイクロニードルを、脈絡膜を貫通することなく前記強膜内に挿入する、項目2〜8のいずれか1項に記載の方法。
(項目10)
前記マイクロニードルがベベル端を含む、項目2〜9のいずれか1項に記載の方法。
(項目11)
前記ベベル端の角度が約10°〜約20°である、項目10に記載の方法。
(項目12)
前記ベベル端のアスペクト比が約1:1.5〜約1:10である、項目10または11に記載の方法。
(項目13)
前記ベベル端の高さが約500μm〜約1mmである、項目10〜12のいずれか1項に記載の方法。
(項目14)
前記マイクロニードルの長さが約500μm〜約1500μmである、項目2〜13のいずれか1項に記載の方法。
(項目15)
前記マイクロニードルの長さが約500μm〜約1000μmである、項目14に記載の方法。
(項目16)
前記マイクロニードルが、外径が約200ミクロン〜約600ミクロンの円筒シャフトを含む、項目2〜15のいずれか1項に記載の方法。
(項目17)
前記有効量の前記薬物製剤が約10μL〜約200μLの体積で存在する、項目1〜16のいずれか1項に記載の方法。
(項目18)
前記有効量の前記薬物製剤が約30μL〜約100μLの体積で存在する、項目1〜17のいずれか1項に記載の方法。
(項目19)
前記薬物製剤が微粒子の懸濁液を含む、項目1〜18のいずれか1項に記載の方法。
(項目20)
前記薬物製剤がナノ粒子の懸濁液を含む、項目1〜19のいずれか1項に記載の方法。
(項目21)
前記微粒子のD50が2μm以下である、項目19に記載の方法。
(項目22)
前記ナノ粒子のD50が1000nm以下である、項目20に記載の方法。
(項目23)
前記ナノ粒子のD50が500nm以下である、項目20に記載の方法。
(項目24)
前記ナノ粒子のD50が250nm以下である、項目20に記載の方法。
(項目25)
前記微粒子またはナノ粒子のD99が10μm以下である、項目19または20に記載の方法。
(項目26)
前記微粒子またはナノ粒子のD99が5μm以下である、項目19または20に記載の方法。
(項目27)
前記マイクロニードルを、前記強膜の表面内に約70°〜約110°の角度で挿入する、項目2〜26のいずれか1項に記載の方法。
(項目28)
前記マイクロニードルを、前記強膜の表面内に約90°の角度で挿入する、項目2〜27のいずれか1項に記載の方法。
(項目29)
前記薬物製剤が抗炎症薬を含む、項目1〜28のいずれか1項に記載の方法。
(項目30)
前記抗炎症薬が、ミコフェノラートインフリキシマブネパフェナクアザチオプリンシクロホスファミド(cyclosphosphamide)、デキサメタゾンジフルプレドナートフルオシノロンフルオロメトロンロテプレドノール(leteprednol)、酢酸プレドニゾロンリン酸プレドニゾロンナトリウムリメキソロン、トリアムシノロン、ブロムフェナクジクロフェナクフルルビプロフェン(fluibiprofen)、ケトロラクアダリムマブエタネルセプトセルトリズマブ、ゴリムマブ(gotimumab)、ダクリズマブリツキシマブアバタセプトバシリキシマブ、ベリムマブ、アナキンラエファリズマブ(efalizuma)、アレフセプト、およびナタリズマブから選択される、項目29に記載の方法。
(項目31)
前記抗炎症薬がミコフェノラートである、項目29または30に記載の方法。
(項目32)
前記抗炎症薬がインフリキシマブである、項目29または30に記載の方法。
(項目33)
前記抗炎症薬がネパフェナクである、項目29または30に記載の方法。
(項目34)
前記抗炎症薬がアザチオプリンである、項目29または30に記載の方法。
(項目35)
前記抗炎症薬がシクロホスファミド(cyclosphosphamide)である、項目29または30に記載の方法。
(項目36)
前記薬物がデキサメタゾン(dexamethsone)である、項目29または30に記載の方法。
(項目37)
前記抗炎症薬がジフルプレドナートである、項目29または30に記載の方法。
(項目38)
前記抗炎症薬がフルオシノロンである、項目29または30に記載の方法。
(項目39)
前記抗炎症薬がロテプレドノール(leteprednol)である、項目29または30に記載の方法。
(項目40)
前記薬物がトリアムシノロンである、項目29または30に記載の方法。
(項目41)
前記トリアムシノロンがトリアムシノロンアセトニドである、項目40に記載の方法。
(項目42)
前記抗炎症薬がブロムフェナクである、項目29または30に記載の方法。
(項目43)
前記抗炎症薬がジクロフェナクである、項目29または30に記載の方法。
(項目44)
前記抗炎症薬がフルルビプロフェン(fluibiprofen)である、項目29または30に記載の方法。
(項目45)
前記抗炎症薬がケトロラクである、項目29または30に記載の方法。
(項目46)
前記抗炎症薬がアダリムマブである、項目29または30に記載の方法。
(項目47)
前記抗炎症薬がエタネルセプトである、項目29または30に記載の方法。
(項目48)
前記抗炎症薬がセルトリズマブである、項目29または30に記載の方法。
(項目49)
前記抗炎症薬がゴリムマブ(gotimumab)である、項目29または30に記載の方法。
(項目50)
前記抗炎症薬がダクリズマブである、項目29または30に記載の方法。
(項目51)
前記抗炎症薬がリツキシマブである、項目29または30に記載の方法。
(項目52)
前記抗炎症薬がアバタセプトである、項目29または30に記載の方法。
(項目53)
前記抗炎症薬がバシリキシマブである、項目29または30に記載の方法。
(項目54)
前記抗炎症薬がベリムマブである、項目29または30に記載の方法。
(項目55)
前記抗炎症薬がアナキンラである、項目29または30に記載の方法。
(項目56)
前記抗炎症薬がエファリズマブ(efalizuma)である、項目29または30に記載の方法。
(項目57)
前記抗炎症薬がアレファセプトである、項目29または30に記載の方法。
(項目58)
前記抗炎症薬がナタリズマブである、項目29または30に記載の方法。
(項目59)
前記薬物製剤がステロイドを含む、項目1〜30のいずれか1項に記載の方法。
(項目60)
前記薬物製剤が非ステロイド抗炎症薬(NSAID)を含む、項目1〜29のいずれか1項に記載の方法。
(項目61)
前記薬物製剤が新脈管形成インヒビターを含む、項目1〜28のいずれか1項に記載の方法。
(項目62)
前記薬物製剤が血管内皮成長因子(VEGF)アンタゴニストを含む、項目1〜28のいずれか1項に記載の方法。
(項目63)
前記VEGFアンタゴニストが、VEGF−受容体キナーゼアンタゴニスト、抗VEGF抗体またはそのフラグメント、抗VEGF受容体抗体、抗VEGFアプタマー、小分子VEGFアンタゴニスト、チアゾリジンジオンキノリン、または設計アンキリン反復タンパク質(DARPin)である、項目62に記載の方法。
(項目64)
前記薬物製剤がTNF−αアンタゴニストまたはTNF−α受容体アンタゴニストを含む、項目1〜28のいずれか1項に記載の方法。
(項目65)
前記薬物製剤が血小板由来成長因子(PDGF)アンタゴニストを含む、項目1〜28のいずれか1項に記載の方法。
(項目66)
前記PDGFアンタゴニストがPDGF受容体(PDGFR)アンタゴニストである、項目65に記載の方法。
(項目67)
前記PDGFRがPDGFR−αである、項目66に記載の方法。
(項目68)
前記PDGFRがPDGFR−βである、項目66に記載の方法。
(項目69)
前記VEGFアンタゴニストが、アフリベルセプト、ジブ−アフリベルセプト(ziv−aflibercept)、ベバシズマブラニビズマブラパチニブスニチニブソラフェニブプリチデプシン、レゴラフニブ、ベルテポルフィンブシラミンアキシチニブパゾパニブフルオシノロンアセトニド、ニンテダニブ、AL8326、2C3抗体、AT001抗体、XtendVEGF抗体、HuMax−VEGF抗体、R3抗体、AT001/r84抗体、HyBEV、ANG3070、APX003抗体、APX004抗体、ポナチニブ、BDM−E、VGX100抗体、VGX200、VGX300、COSMIX、DLX903/1008抗体、ENMD2076、INDUS815C、R84抗体、KD019、NM3、MGCD265、MG516、MP0260、NT503、抗DLL4/VEGF二重特異性抗体、PAN90806、パロミド529、BD0801抗体、XV615、ルシタニブ、モテサニ二リン酸塩、AAV2−sFLT01、可溶性Flt1受容体、セジラニブ、AV−951、ボラセルチブ、CEP11981、KH903、レンバチニブ、レンバチニブメシル酸塩テラメプロコール、PF00337210、PRS050、SP01、オロチン酸カルボキシアミドトリアゾールヒドロキシクロロキン、リニファニブ、ALG1001、AGN150998、MP0112、AMG386、ポナチニブ、AVA101、BMS690514、KH902、ゴルバチニブ(E7050)、ドビチニブ乳酸塩(TKI258、CHIR258)、ORA101、ORA102、アキシチニブ(インライタ、AG013736)、PTC299、ペガプタニブナトリウムトロポニン、EG3306、バタラニブ、Bmab100、GSK2136773、抗VEGFR Alterase、アビラ、CEP7055、CLT009、ESBA903、GW654652、HMPL010、GEM220、HYB676、JNJ17029259、TAK593、Nova21012、Nova21013、CP564959、スマート抗VEGF抗体、AG028262、AG13958、CVX241、SU14813、PRS055、PG501、PG545、PTI101、TG100948、ICS283、XL647、エンザスタウリン塩酸塩、BC194、COT601M06.1、COT604M06.2、マビオンVEGF、アパチニブ、またはAL3818である、項目62または63に記載の方法。
(項目70)
前記VEGFアンタゴニストがソラフェニブである、項目64に記載の方法。
(項目71)
前記VEGFアンタゴニストがアキシチニブである、項目62に記載の方法。
(項目72)
前記VEGFアンタゴニストがアフリベルセプトである、項目62に記載の方法。
(項目73)
前記VEGFアンタゴニストがベバシズマブである、項目62に記載の方法。
(項目74)
前記VEGFアンタゴニストがラニビズマブである、項目62に記載の方法。
(項目75)
前記PDGFアンタゴニストが、抗PDGFアプタマー、抗PDGF抗体またはそのフラグメント、抗PDGFR抗体またはそのフラグメント、または小分子アンタゴニストである、項目65〜68のいずれか1項に記載の方法。
(項目76)
前記PDGFアンタゴニストが、抗PDGF−βアプタマーE10030、スニチニブ、アキシチニブ、ソラフェニブ(sorefenib)、イマチニブメシル酸イマチニブ、ニンテダニブ、パゾパニブHCl、ポナチニブ、MK−2461、ドビチニブ、パゾパニブ、クレノラニブ、PP−121、テラチニブ、イマチニブ、KRN633、CP673451、TSU−68、Ki8751、アムバチニブ、チボザニブマシチニブ、モテサニブ二リン酸塩、ドビチニブ二乳酸、リニファニブ(ABT−869)である、項目65に記載の方法。
(項目77)
前記被験体の眼の眼圧が前記薬物製剤の投与中に実質的に一定である、項目1〜76のいずれか1項に記載の方法。
(項目78)
前記被験体の眼の眼圧が前記投与中に約10%以下変化する、項目1〜77のいずれか1項に記載の方法。
(項目79)
前記薬物の前記眼のSCSへの投与により、硝子体内、腔内、局所、非経口、または経口投与した同一投薬量の該薬物と比較して、副作用の数が減少するか、1つ以上の副作用の重症度が低下する、項目1〜78のいずれか1項に記載の方法。
(項目80)
前記SCSに投与した場合に治療応答を誘発するのに十分な前記薬物の投薬量が、硝子体内、腔内、局所、非経口、または経口投与した場合に治療応答を誘発するのに十分な該薬物の投薬量より少ない、項目1〜79のいずれか1項に記載の方法。
(項目81)
前記SCSに投与した場合に治療応答を誘発するのに十分な前記薬物の投薬量が、硝子体内、腔内、局所、非経口、または経口投与した場合に治療応答を誘発するのに十分な該薬物の投薬量の75%以下である、項目80に記載の方法。
(項目82)
前記SCSに投与した場合に治療応答を誘発するのに十分な前記薬物の投薬量が、硝子体内、腔内、局所、非経口、または経口投与した場合に治療応答を誘発するのに十分な該薬物の投薬量の50%以下である、項目80に記載の方法。
(項目83)
前記SCSに投与した場合に治療応答を誘発するのに十分な前記薬物の投薬量が、硝子体内、腔内、局所、非経口、または経口投与した場合に治療応答を誘発するのに十分な該薬物の投薬量の25%以下である、項目80に記載の方法。
(項目84)
前記SCSに投与した場合に治療応答を誘発するのに十分な前記薬物の投薬量が、硝子体内、腔内、局所、非経口、または経口投与した場合に治療応答を誘発するのに十分な該薬物の投薬量の10%以下である、項目80に記載の方法。
(項目85)
前記眼の後区における前記薬物の保持が、硝子体内、腔内、局所、非経口、または経口投与した場合の該眼の後区における該薬物の保持より大きい、項目1〜84のいずれか1項に記載の方法。
(項目86)
前記薬物のt1/2が、硝子体内、腔内、局所、非経口、または経口投与した場合の該薬物のt1/2より大きい、項目1〜84のいずれか1項に記載の方法。
(項目87)
前記薬物の全身曝露が、該薬物を硝子体内、腔内、局所、非経口、または経口投与した場合の該薬物の該全身曝露より少ない、項目1〜84のいずれか1項に記載の方法。
(項目88)
前記薬物の眼内Tmaxが、同じ薬物用量を同じ用量で硝子体内、腔内、局所、非経口、または経口投与した場合の該薬物の眼内Tmaxより小さい、項目1〜87のいずれか1項に記載の方法。
(項目89)
前記薬物の前記Tmaxが、同じ薬物用量を同じ用量で硝子体内、腔内、局所、非経口、または経口投与した場合の該薬物の該Tmaxの少なくとも10%未満である、項目88に記載の方法。
(項目90)
前記薬物の眼内Cmaxが、前記薬物用量を硝子体内、腔内、局所、非経口、または経口投与した場合の該薬物の眼内Cmaxより大きい、項目1〜89のいずれか1項に記載の方法。
(項目91)
前記薬物の眼内t1/2が、同じ薬物用量を硝子体内、腔内、局所、非経口、または経口投与した場合の該薬物の眼内t1/2より大きい、項目1〜90のいずれか1項に記載の方法。
(項目92)
前記薬物の眼内AUC0−tが、同じ薬物用量を硝子体内、腔内、局所、非経口、または経口投与した場合の該薬物の眼内AUC0−tより大きい、項目1〜90のいずれか1項に記載の方法。
(項目93)
前記眼疾患が、ブドウ膜炎、緑内障、強膜炎、眼サルコイドーシス、視神経炎、黄斑浮腫、糖尿病性黄斑浮腫、加齢黄斑変性(AMD)、糖尿病性網膜症、黄斑変性、脈絡膜血管新生、角膜潰瘍、眼の自己免疫障害、または網膜炎である、項目1〜92のいずれか1項に記載の方法。
(項目94)
前記眼疾患がブドウ膜炎である、項目93に記載の方法。
(項目95)
前記眼疾患がサイトメガロウイルス網膜炎である、項目93に記載の方法。
(項目96)
前記眼疾患がAMDである、項目93に記載の方法。
(項目97)
前記AMDが乾性AMDである、項目96に記載の方法。
(項目98)
前記眼疾患が乾性AMDである、項目96に記載の方法。
(項目99)
第2の薬物を前記被験体の眼に非外科的に投与する工程をさらに含む、項目1〜98のいずれか1項に記載の方法。
(項目100)
前記第2の薬物がVEGFアンタゴニストである、項目99に記載の方法。
(項目101)
前記第2の薬物がPDGFアンタゴニストである、項目99に記載の方法。
(項目102)
前記第2の薬物が抗炎症剤である、項目99に記載の方法。
(項目103)
前記第2の薬物を前記被験体の眼の上脈絡膜腔(SCS)に投与する、項目99〜102のいずれか1項に記載の方法。
(項目104)
前記被験体の眼のSCSへの投与が、
中空マイクロニードルを挿入部位の強膜内に挿入することであって、該マイクロニードルが開口部を備えた先端を有する、挿入すること、および
前記薬物製剤を挿入した該マイクロニードルを介して該SCS内に注入すること
を含む、項目103に記載の方法。
(項目105)
前記第2の薬物を硝子体内に投与する、項目99〜102のいずれか1項に記載の方法。(項目106)
前記第1の薬物および第2の薬物を前記被験体に一度に投与する、項目99〜105のいずれか1項に記載の方法。
(項目107)
前記SCSへの有効量の前記薬物の投与により、硝子体内、腔内、局所、非経口、または経口投与した同一の該薬物用量と比較して、該薬物のより高い治療有効性が得られる、項目1〜106のいずれか1項に記載の方法。
(項目108)
治療応答を誘発するのに十分な前記薬物用量が、前記薬物を硝子体内、腔内、局所、非経口、または経口投与した場合に同一または実質的に同一の治療応答を誘発するのに十分な薬物用量より少ない、項目1〜107のいずれか1項に記載の方法。
(項目109)
ヒト患者における脈絡膜疾病を処置する方法であって、
有効量の抗炎症薬、血管内皮成長因子(VEGF)調節因子、血小板由来成長因子(PDGF)調節因子、新脈管形成インヒビター、免疫抑制薬、血管透過性インヒビター、またはその組み合わせを含む薬物製剤を、該患者の眼の上脈絡膜腔(SCS)に非外科的に投与する工程を含む、方法。
(項目110)
脈絡膜血管新生に対する以前の治療に対して適切に応答しなかったヒト患者における該脈絡膜血管新生を処置する方法であって、
有効量の抗炎症薬、血管内皮成長因子(VEGF)調節因子、血小板由来成長因子(PDGF)調節因子、新脈管形成インヒビター、免疫抑制薬、血管透過性インヒビター、またはその組み合わせを含む薬物製剤を該患者の眼の上脈絡膜腔(SCS)に非外科的に投与する工程を含む、方法。
(項目111)
脈絡膜疾病に対する以前の治療に対して適切に応答しなかった該脈絡膜疾病についてヒト患者を処置する方法であって、
有効量の抗炎症薬、血管内皮成長因子(VEGF)調節因子、血小板由来成長因子(PDGF)調節因子、新脈管形成インヒビター、免疫抑制薬、血管透過性インヒビター、またはその組み合わせを含む薬物製剤を該患者の眼の上脈絡膜腔(SCS)に非外科的に投与する工程を含む、方法。
(項目112)
眼血管新生に対する以前の治療に対して適切に応答しなかったヒトにおける該眼血管新生を処置する方法であって、
有効量の抗炎症薬、血管内皮成長因子(VEGF)調節因子、血小板由来成長因子(PDGF)調節因子、新脈管形成インヒビター、免疫抑制薬、血管透過性インヒビター、またはその組み合わせを含む薬物製剤を該患者の眼の上脈絡膜腔(SCS)に非外科的に投与する工程を含む、方法。
(項目113)
網膜下の滲出および出血の減少を必要とする被験体における網膜下の滲出および出血を減少させる方法であって、
有効量の薬物製剤を該被験体の眼の上脈絡膜腔(SCS)に非外科的に投与する工程であって、該薬物製剤が、有効量の抗炎症薬、血管内皮成長因子(VEGF)調節因子、血小板由来成長因子(PDGF)調節因子、新脈管形成インヒビター、免疫抑制薬、血管透過性インヒビター、またはその組み合わせを含む、非外科的に投与する工程を含み、
該薬物製剤の該SCSへの投与により、該患者への同一投薬量の該薬物の硝子体内の投与と比較して、該患者が経験する網膜下の滲出および出血が軽減する、方法。
(項目114)
浮腫の減少を必要とする被験体における浮腫を減少させる方法であって、
有効量の抗炎症薬、血管内皮成長因子(VEGF)調節因子、血小板由来成長因子(PDGF)調節因子、新脈管形成インヒビター、免疫抑制薬、血管透過性インヒビター、またはその組み合わせを含む有効量の薬物製剤を非外科的に投与する工程を含み、SCSへの投与により、該患者への同一投薬量の該薬物の硝子体内の投与と比較して、該患者が経験する該浮腫が減少する、方法。
(項目115)
眼炎症の軽減を必要とする被験体における眼炎症を軽減する方法であって、
有効量の抗炎症薬、血管内皮成長因子(VEGF)調節因子、血小板由来成長因子(PDGF)調節因子、新脈管形成インヒビター、免疫抑制薬、血管透過性インヒビター、またはその組み合わせを含む有効量の薬物製剤を該被験体の眼の上脈絡膜腔(SCS)に非外科的に投与する工程を含み、該薬物製剤の該SCSへの投与により、該患者への同一投薬量の該薬物の硝子体内の投与と比較して該眼炎症が軽減する、方法。
(項目116)
投与により、前記薬物製剤が挿入部位から流出する、項目109〜115のいずれか1項に記載の方法。
(項目117)
投与により、前記薬物製剤が前記挿入部位から流出し、前記眼の後区に実質的に局在する、項目109〜115のいずれか1項に記載の方法。
(項目118)
前記脈絡膜疾病がポリープ状脈絡膜血管症(polyploidal choroidal vaculopathy)である、項目109に記載の方法。
(項目119)
前記脈絡膜疾病が、眼血管新生、ポリープ状脈絡膜血管症、脈絡膜硬化症、中心性漿液性脈絡膜症(central sirrus choroidopathy)、多病巣性脈絡膜症、または脈絡膜ジストロフィーである、項目109に記載の方法。
(項目120)
前記脈絡膜疾病が脈絡膜ジストロフィーであり、該脈絡膜ジストロフィーが、中心性回転状脈絡膜ジストロフィー、ほ行性脈絡膜ジストロフィー、または全中心性脈絡膜萎縮である、項目119に記載の方法。
(項目121)
前記以前の治療が前記薬物製剤の硝子体内投与を含む、項目110〜112のいずれか1項に記載の方法。
(項目122)
前記薬物製剤の投与前に、前記患者の眼内にポリープ状病変が存在し、
前記有効量の前記薬物の該患者のSCSへの投与により、同一投薬量の該薬物の硝子体内投与と比較して、該ポリープ状病変のサイズが減少する、項目109〜121のいずれか1項に記載の方法。
(項目123)
前記薬物製剤の投与前に、前記患者の眼内に種々のサイズのポリープ状病変が存在し、
前記有効量の前記薬物の前記SCSへの投与により、同一投薬量の該薬物の硝子体内投与と比較して、該ポリープ状病変のサイズの変動性が減少する、項目109〜121のいずれか1項に記載の方法。
(項目124)
前記有効量の前記薬物の前記SCSへの投与により、同一投薬量の該薬物の硝子体内投与と比較して、前記眼の血管透過性が減少する、項目109〜121のいずれか1項に記載の方法。
(項目125)
前記ポリープ状病変が前記眼の乳頭周囲領域に存在する、項目122に記載の方法。
(項目126)
1つ以上の前記ポリープ状病変が前記眼の乳頭周囲領域に存在する、項目123に記載の方法。
(項目127)
前記ポリープ状病変が前記眼の黄斑中心部に存在する、項目122に記載の方法。
(項目128)
前記1つ以上の前記ポリープ状病変が前記眼の黄斑中心部に存在する、項目123に記載の方法。
(項目129)
前記薬物製剤の投与前に、種々のサイズの脈絡膜内の拡張血管および分岐血管が前記患者の眼内に存在し、
前記有効量の前記薬物の前記SCSへの投与により、同一投薬量の該薬物の硝子体内投与と比較して、該脈絡膜内血管のサイズの変動性が減少する、項目109〜128のいずれか1項に記載の方法。
(項目130)
前記薬物製剤の投与前に、アテローム性動脈硬化症が前記患者の眼の前記脈絡膜血管内に存在し、
前記有効量の前記薬物の前記SCSへの投与により、同一投薬量の該薬物の硝子体内投与と比較して、該脈絡膜血管のアテローム性動脈硬化症レベルが低下する、項目109〜128のいずれか1項に記載の方法。
(項目131)
前記薬物製剤の投与前に、前記患者の眼の脈絡膜血管がヒアリン化しており、
前記有効量の前記薬物の前記SCSへの投与により、同一投薬量の該薬物の硝子体内投与と比較して、該脈絡膜血管のヒアリン化レベルが低下する、項目109〜128のいずれか1項に記載の方法。
(項目132)
前記薬物製剤の投与前に、前記患者が一定レベルの網膜下出血を経験し、
前記有効量の前記薬物の前記SCSへの投与により、同一投薬量の該薬物の硝子体内投与と比較して、網膜下出血レベルが低下する、項目109〜128のいずれか1項に記載の方法。
(項目133)
前記有効量の前記薬物の前記SCSへの投与により、同一投薬量の該薬物の硝子体内投与と比較して前記患者の視力が改善される、項目109〜128のいずれか1項に記載の方法。
(項目134)
前記薬物製剤の投与前に、前記患者の眼が再発性血管新生または漿液性剥離を経験し、
前記有効量の前記薬物の前記SCSへの投与により、同一投薬量の該薬物の硝子体内投与と比較して、該眼における該再発性血管新生または漿液性剥離が減少する、項目109〜128のいずれか1項に記載の方法。
(項目135)
前記薬物製剤の投与前に、前記患者の眼内に網膜下脂質沈着が存在し、
前記有効量の前記薬物の前記SCSへの投与により、同一投薬量の該薬物の硝子体内投与と比較して、該網膜下脂質沈着が減少する、項目109〜128のいずれか1項に記載の方法。
(項目136)
前記被験体の両眼が前記脈絡膜疾病に罹患し、
前記SCSへの前記薬物製剤の投与を両眼に行う、項目109および118〜120のいずれか1項に記載の方法。
(項目137)
前記患者が随伴性ドルーゼンを有する、項目109〜136のいずれか1項に記載の方法。
(項目138)
前記患者が白色人種である、項目109〜137のいずれか1項に記載の方法。
(項目139)
前記被験体が有色人種である、項目109〜137のいずれか1項に記載の方法。
(項目140)
前記被験体がアフリカ系アメリカ人である、項目109〜137のいずれか1項に記載の方法。
(項目141)
前記被験体がアジア人である、項目109〜137のいずれか1項に記載の方法。
(項目142)
前記投与する工程が、中空マイクロニードルを挿入部位の強膜内に挿入することであって、該マイクロニードルが開口部を備えた先端を有する、挿入すること、および
挿入された該マイクロニードルを介して前記SCS内に前記薬物製剤を注入すること
を含む、項目109〜141のいずれか1項に記載の方法。
(項目143)
前記挿入部位が、前記眼のほぼ赤道であるか、該眼の赤道と縁との間である、項目142に記載の方法。
(項目144)
前記マイクロニードルの長さが約500μm〜約1500μmである、項目142または143に記載の方法。
(項目145)
前記マイクロニードルの直径が約200μm〜約600μmである、項目142または143に記載の方法。
(項目146)
前記マイクロニードルがベベル端を含む、項目142〜145のいずれか1項に記載の方法。
(項目147)
前記マイクロニードルのベベルの角度が約5°〜約30°である、項目146に記載の方法。
(項目148)
前記マイクロニードルのベベルの高さが約100μm〜約500μmである、項目146に記載の方法。
(項目149)
前記ベベル端の角度が約10°〜約20°である、項目146に記載の方法。
(項目150)
前記ベベル端のアスペクト比が約1:1.5〜約1:10である、項目146〜149のいずれか1項に記載の方法。
(項目151)
前記ベベル端の高さが約500μm〜約1mmである、項目146に記載の方法。
(項目152)
前記マイクロニードルを、前記強膜を貫通することなく該強膜内に挿入する、項目146〜151のいずれか1項に記載の方法。
(項目153)
前記マイクロニードルを、前記脈絡膜を貫通することなく前記強膜内に挿入する、項目146〜151のいずれか1項に記載の方法。
(項目154)
前記マイクロニードルが、外径が約200ミクロン〜約600ミクロンの円筒シャフトを含む、項目146〜153のいずれか1項に記載の方法。
(項目155)
前記薬物製剤の体積が約10μL〜約200μLである、項目109〜154のいずれか1項に記載の方法。
(項目156)
前記薬物製剤の体積が約30μL〜約100μLである、項目109〜154のいずれか1項に記載の方法。
(項目157)
前記マイクロニードルを、前記強膜の表面内に約70°〜約110°の角度で挿入する、項目109〜156のいずれか1項に記載の方法。
(項目158)
前記マイクロニードルを、前記強膜の表面内に約90°の角度で挿入する、項目109〜154のいずれか1項に記載の方法。
(項目159)
前記薬物製剤の前記SCSへの投与により、同一投薬量の該薬物の硝子体内投与と比較して、前記患者が経験する副作用の数を減少させるか、該患者が経験する副作用の重症度を軽減する、項目109〜158のいずれか1項に記載の方法。
(項目160)
前記薬物製剤の前記SCSへの投与により、同一投薬量の該薬物を硝子体内投与した場合に前記患者が経験する副作用の数と比較して、該患者が経験する副作用の該数を減少させる、項目159に記載の方法。
(項目161)
前記薬物製剤の前記SCSへの投与により、同一投薬量の該薬物を硝子体内投与した場合に前記患者が経験する副作用の重症度と比較して、該患者が経験する該副作用の該重症度を軽減する、項目159に記載の方法。
(項目162)
前記SCSに投与した場合に前記患者の治療応答を誘発するのに十分な前記薬物の投薬量が、硝子体内投与した場合に該患者の治療応答を誘発するのに十分な該薬物の投薬量より少ない、項目109〜161のいずれか1項に記載の方法。
(項目163)
前記SCSに投与した場合に治療応答を誘発するのに十分な前記薬物の投薬量が、硝子体内投与した場合に治療応答を誘発するのに十分な該薬物の投薬量の75%以下である、項目162に記載の方法。
(項目164)
前記SCSに投与した場合に治療応答を誘発するのに十分な前記薬物の投薬量が、硝子体内投与した場合に治療応答を誘発するのに十分な該薬物の投薬量の50%以下である、項目162に記載の方法。
(項目165)
前記患者の前記SCSに投与した場合に治療応答を誘発するのに十分な前記薬物の投薬量が、該患者に硝子体内投与した場合に治療応答を誘発するのに十分な該薬物の投薬量の25%以下である、項目162に記載の方法。
(項目166)
前記患者の前記SCSに投与した場合に治療応答を誘発するのに十分な前記薬物の投薬量が、該患者に硝子体内投与した場合に治療応答を誘発するのに十分な該薬物の投薬量の10%以下である、項目162に記載の方法。
(項目167)
前記眼の後区における前記薬物の保持が、硝子体内投与した場合の該眼の後区における該薬物の保持より大きい、項目117に記載の方法。
(項目168)
前記SCSに投与した前記薬物の眼内t1/2が、硝子体内投与した場合の該薬物の眼内t1/2より大きい、項目109〜167のいずれか1項に記載の方法。
(項目169)
前記SCSに投与した前記薬物の全身曝露が、該薬物を硝子体内投与した場合の該薬物の全身曝露より少ない、項目109〜168のいずれか1項に記載の方法。
(項目170)
光力学療法レーザー光凝固、および経瞳孔温熱療法からなる群から選択される少なくとも1つのさらなる治療に前記患者をさらに供する工程を含む、項目109〜169のいずれか1項に記載の方法。
(項目171)
前記患者がさらなる黄斑異常を有し、該患者を、有効量の第2の薬物製剤を前記眼の前記SCSに投与することによって1つ以上の該さらなる黄斑異常について処置する、項目109〜170のいずれか1項に記載の方法。
(項目172)
前記さらなる黄斑異常が、鎌状赤血球網膜症、中心性漿液性網脈絡膜症、典型的な新生血管1型または2型)加齢黄斑変性、視神経の黒色細胞腫限局性脈絡膜血管腫、傾斜乳頭症候群(tilted disk syndrome)、病的近視、または脈絡膜骨腫である、項目171に記載の方法。
(項目173)
前記薬物製剤が有効量のVEGF調節因子を含む、項目109〜172のいずれか1項に記載の方法。
(項目174)
前記VEGF調節因子が、VEGF−受容体キナーゼアンタゴニスト、抗VEGF抗体またはそのフラグメント、抗VEGF受容体抗体、抗VEGFアプタマー、小分子VEGFアンタゴニスト、チアゾリジンジオン、キノリン、および設計アンキリン反復タンパク質(DARPin)からなる群から選択されるVEGFアンタゴニストである、項目173に記載の方法。
(項目175)
前記VEGF調節因子が、VEGF−受容体キナーゼアンタゴニスト、抗VEGF抗体またはそのフラグメント、抗VEGF受容体抗体、抗VEGFアプタマー、小分子VEGFアンタゴニスト、チアゾリジンジオン、キノリン、および設計アンキリン反復タンパク質(DARPin)からなる群から選択されるVEGFアンタゴニストである、項目173に記載の方法。
(項目176)
前記VEGF調節因子が、アフリベルセプト、ジブアフリベルセプト、ベバシズマブ、ラニビズマブ、バンデタニブ、カボザンチニブ、ポナチニブ、ジブ−アフィベルセプト、ラパチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、プリチデプシン、レゴラフェニブ、ベルテポルフィン、ブシラミン、アキシチニブ、パゾパニブ、フルオシノロンアセトニド、ニンテダニブ、AL8326、2C3抗体、AT001抗体、XtendVEGF抗体、HuMax−VEGF抗体、R3抗体、AT001/r84抗体、HyBEV、ANG3070、APX003抗体、APX004抗体、ポナチニブ、BDM−E、VGX100抗体、VGX200、VGX300、COSMIX、DLX903/1008抗体、ENMD2076、INDUS815C、R84抗体、KD019、NM3、MGCD265、MG516、MP0260、NT503、抗DLL4/VEGF二重特異性抗体、PAN90806、パロミド529、BD0801抗体、XV615、ルシタニブ、モテサニブ二リン酸塩、AAV2−sFLT01、可溶性Flt1受容体、セジラニブ、AV−951、ボラセルチブ、CEP11981、KH903、レンバチニブ、レンバチニブメシル酸塩、テラメプロコール、PF00337210、PRS050、SP01、オロチン酸カルボキシアミドトリアゾール、ヒドロキシクロロキン、リニファニブ、ALG1001,AGN150998、MP0112、AMG386、AVA101、BMS690514、KH902、ゴルバチニブ(E7050)、ドビチニブ乳酸塩(TKI258、CHIR258)、ORA101、ORA102、アキシチニブ(インライタ、AG013736)、PTC299、ペガプタニブナトリウム、トロポニン、EG3306、バタラニブ、Bmab100、GSK2136773、抗VEGFR Alterase、アビラ、CEP7055、CLT009、ESBA903、GW654652、HMPL010、GEM220、HYB676、JNJ17029259、TAK593、Nova21012、Nova21013、CP564959、スマート抗VEGF抗体、AG028262、AG13958、CVX241、SU14813、PRS055、PG501、PG545、PTI101、TG100948、ICS283、XL647、エンザスタウリン塩酸塩、BC194、COT601M06.1、COT604M06.2、マビオンVEGF、アパチニブ、およびAL3818からなる群から選択されるVEGFアンタゴニストである、項目173に記載の方法。
(項目177)
前記薬物製剤が有効量の新脈管形成インヒビターを含む、項目109〜172のいずれか1項に記載の方法。
(項目178)
前記新脈管形成インヒビターが、アンギオポエチン−1、アンギオポエチン−2、アンギオスタチンエンドスタチン、バソスタチントロンボスポンジンカルレティキュリン血小板因子−4、TIMP、CDAI、インターフェロンαインターフェロンβ,血管内皮成長因子インヒビター(VEGI)meth−1、meth−2、プロラクチン、VEGI、SPARC、オステオポンチンマスピンカンスタチン、プロリフリン関連タンパク質PRP)、レスチン、TSP−1、TSP−2、インターフェロンγ1β、ACUHTR028、αVβ5、アミノ安息香酸カリウムアミロイドP、ANG1122、ANG1170、ANG3062、ANG3281、ANG3298、ANG4011、抗CTGF RNAi、アプリジンサルビアおよびチョウセンゴミシを含むキバナオウギ抽出物アテローム斑遮断薬アゾール、AZX100、BB3、結合組織成長因子抗体、CT140、ダナゾールエスブリエット、EXC001、EXC002、EXC003、EXC004、EXC005、F647、FG3019、フィブロコリンフォリスタチン、FT011、ガレクチン−3インヒビター、GKT137831、GMCT01、GMCT02、GRMD01、GRMD02、GRN510、ヘベロンアルファR、インターフェロンα−2β、ITMN520、JKB119、JKB121、JKB122、KRX168、LPA1受容体アンタゴニスト、MGN4220、MIA2、ミクロRNA 29aオリゴヌクレオチド、MMI0100、ノスカピンPBI4050、PBI4419、PDGFRインヒビター、PF−06473871、PGN0052、ピレスパ、ピルフェネックス、ピルフェニドン、プリチデプシン、PRM151、Px102、PYN17、PYN17含有PYN22、Relivergen、rhPTX2融合タンパク質、RXI109、セクレチンSTX100、TGF−βインヒビター、トランスフォーミング成長因子、β−受容体2オリゴヌクレオチド,VA999260、またはXV615である、項目177に記載の方法。
(項目179)
前記薬物製剤が有効量の抗炎症薬を含む、項目109〜172のいずれか1項に記載の方法。
(項目180)
前記抗炎症薬がステロイド性化合物である、項目179に記載の方法。
(項目181)
前記ステロイド性化合物が、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン−17−ブチラート、ヒドロコルチゾン−17−アセポナート、ヒドロコルチゾン−17−ブテプラート、コルチゾン、ピバリン酸チキソコルトールプレドニゾロンメチルプレドニゾロンプレドニゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、モメタゾンアムシノニドブデソニドデソニドフルオシノニドハルシノニド、ベタメタゾン(bethamethasone)、ジプロピオン酸ベタメタゾン(bethamethasone dipropionate)、デキサメタゾン、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン−17−バレラート、ハロメタゾン、ジプロピオン酸アルクロメタゾンプレドニカルバートクロベタゾン−17−ブチラート、クロベタゾール−17−プロピオナートカプロン酸フルオコルトロン、ピバリン酸フルオコルトロン酢酸フルプレドニデン、またはプレドニカルバートである、項目180に記載の方法。
(項目182)
前記ステロイド性化合物が、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、またはデキサメタゾンである、項目181に記載の方法。
(項目183)
前記抗炎症薬が非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)である、項目179に記載の方法。
(項目184)
前記非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)がサリチラートである、項目183に記載の方法。
(項目185)
前記非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)がプロピオン酸誘導体である、項目183に記載の方法。
(項目186)
前記非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)が酢酸誘導体である、項目183に記載の方法。
(項目187)
前記非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)がエノール酸誘導体である、項目183に記載の方法。
(項目188)
前記非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)がフェナム酸誘導体である、項目183に記載の方法。
(項目189)
前記非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)がシクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)インヒビターである、項目183に記載の方法。
(項目190)
前記非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)が、アセチルサリチル酸ジフルニサル、またはサルサラートである、項目183または184に記載の方法。
(項目191)
前記非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)が、イブプロフェン、デキシブプロフェンナプロキセンフェノプロフェンケトプロフェン(keotoprofen)、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、またはロキソプロフェン(loxaprofen)である、項目183または185に記載の方法。
(項目192)
前記非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)が、インドメタシントルメチンスリンダクエトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、またはナブメトンである、項目183または186に記載の方法。
(項目193)
前記非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)が、ピロキシカムメロキシカムテノキシカム、ドロキシカムロルノキシカム、またはイソシカムである、項目183または187に記載の方法。
(項目194)
前記非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)が、メフェナム酸(mefanamic acid)、メクロフェナム酸フルフェナム酸、またはトルフェナム酸である、項目183または188に記載の方法。
(項目195)
前記非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)が、セレコキシブロフェコキシブ(refecoxib)、バルデコキシブパレコキシブルミラコキシブエトリコキシブ、またはフィロコキシブである、項目183または189に記載の方法。
(項目196)
前記薬物製剤が有効量の血小板由来成長因子(PDGF)調節因子を含む、項目109〜172のいずれか1項に記載の方法。
(項目197)
前記血小板由来成長因子(PDGF)調節因子がPDGFアンタゴニストである、項目196に記載の方法。
(項目198)
前記血小板由来成長因子(PDGF)アンタゴニストが、PDGF−受容体アンタゴニスト、抗PDGF抗体またはそのフラグメント、抗PDGF受容体抗体またはそのフラグメント、抗PDGFアプタマー、または小分子PDGFアンタゴニストである、項目197に記載の方法。
(項目199)
前記血小板由来成長因子(PDGF)アンタゴニストが、PDGF受容体−α(PDGFR−α)またはPDGF受容体−β(PDGFR−β)のアンタゴニストである、項目197に記載の方法。
(項目200)
前記PDGFアンタゴニストが、抗PDGF−βアプタマーE10030、スニチニブ、アキシチニブ、ソラフェニブ(sorefenib)、イマチニブ、メシル酸イマチニブ、ニンテダニブ、パゾパニブHCl、ポナチニブ、MK−2461、ドビチニブ、パゾパニブ、クレノラニブ、PP−121、テラチニブ、イマチニブ、KRN633、CP673451、TSU−68、Ki8751、アムバチニブ、チボザニブ、マシチニブ、モテサニブ二リン酸塩、ドビチニブ二乳酸、またはリニファニブ(ABT−869)である、項目197に記載の方法。
(項目201)
前記薬物製剤が有効量の免疫抑制薬を含む、項目109〜172のいずれか1項に記載の方法。
(項目202)
前記免疫抑制薬が、糖質コルチコイドサイトカインインヒビター細胞増殖抑制薬、アルキル化剤、代謝拮抗物質、葉酸アナログ細胞毒性抗生物質インターフェロンオピオイドT細胞受容体に対する抗体、またはIL−2受容体に対する抗体である、項目201に記載の方法。
(項目203)
前記代謝拮抗物質が、プリンアナログ、ピリミジンアナログ、葉酸アナログ、またはタンパク質合成インヒビターである、項目202に記載の方法。
(項目204)
前記免疫抑制薬がインターロイキン−2インヒビターである、項目201に記載の方法。(項目205)
前記免疫抑制薬が、シクロホスファミド、ニトロソ尿素メトトレキサート、アザチオプリン、メルカプトプリンフルオロウラシルダクチノマイシンアントラサイクリンマイトマイシンCブレオマイシンミトラマイシンムロモナブ−CD3、シクロスポリンタクロリムスシロリムス、またはミコフェノラートである、項目201に記載の方法。
(項目206)
前記インターロイキン−2インヒビターがバシリキシマブまたはダクリズマブである、項目204に記載の方法。
(項目207)
前記免疫抑制薬がミコフェノラートである、項目203または205に記載の方法。
(項目208)
前記薬物製剤が有効量の血管透過性インヒビターを含む、項目109〜172のいずれか1項に記載の方法。
(項目209)
前記血管透過性インヒビターが、血管内皮成長因子(VEGF)アンタゴニスト、またはアンギオテンシン変換酵素(ACE)インヒビターである、項目208に記載の方法。
(項目210)
前記血管透過性インヒビターがアンギオテンシン変換酵素(ACE)インヒビターであり、前記ACEインヒビターカプトプリルである、項目209に記載の方法。
(項目211)
患者におけるポリープ状脈絡膜血管症(PCV)を処置または防止する方法であって、
HTRA1、CFH、エラスチン、およびARMS2からなる群から選択される遺伝子をターゲティングする有効量の干渉RNA分子を該患者の眼に投与する工程であって、その結果、該干渉RNAの投与によりターゲティングされた該遺伝子の発現下方制御される、投与する工程、を含み、
該投与する工程が、
中空マイクロニードルを挿入部位の強膜内に挿入することであって、該マイクロニードルが開口部を備えた先端を有する、挿入すること、および
挿入された該マイクロニードルを介してSCS内に該干渉RNA分子を注入すること
を含む、方法。
(項目212)
前記干渉RNA分子が、siRNA、miRNA、またはshRNAである、項目211に記載の方法。
(項目213)
ターゲティングされた前記遺伝子がCFHであり、前記干渉RNA分子が、rs3753394、rs800292、rs3753394、rs6680396、rs1410996、rs2284664、rs1329428、およびrs1065489からなる群から選択される多型をターゲティングする、項目211または212に記載の方法。
(項目214)
光増感物質を前記患者に投与する工程をさらに含む、項目109〜213のいずれか1項に記載の方法。
(項目215)
前記光増感物質がベルテポルフィンである、項目214に記載の方法。
(項目216)
脈絡膜疾病について患者を診断する方法であって、
脈絡膜疾病診断薬を該患者の片眼または両眼のSCSに投与する工程、
該診断薬を視覚化する工程、および
該視覚化に基づいて該患者が該脈絡膜疾病を有するかどうか決定する工程
を含む、方法。
(項目217)
前記診断薬を、尖端および開口部を含む中空マイクロニードルを介して前記患者の片眼または両眼のSCSに送達させる、項目216に記載の方法。
(項目218)
患者の眼にトリアムシノロン組成物を投与する方法であって、
(a)中空マイクロニードルを挿入部位の該眼内に挿入する工程であって、該マイクロニードルが開口部を備えた先端を有する、挿入する工程、
(b)トリアムシノロン微粒子を含む該トリアムシノロン組成物に選択した圧力を印加して、挿入した該マイクロニードルを通じた該トリアムシノロン組成物の注入を誘導する工程、
(c)該トリアムシノロン組成物が該眼の上脈絡膜腔内に流入し、該挿入部位から流出したかどうか決定する工程、
(d)工程(c)において、該トリアムシノロン組成物が該挿入部位から流出して該上脈絡膜腔内に流入していたと決定された場合、選択された体積の該トリアムシノロン組成物を注入し、該圧力を除去するか、工程(c)において、該トリアムシノロン組成物が該挿入部位から流出して該上脈絡膜腔に実質的に流入していなかったと決定された場合、挿入した該マイクロニードルを再配置し、選択された体積の該トリアムシノロン組成物が注入されるまで工程(b)〜(d)を繰り返す工程、および
(e)該マイクロニードルを該眼から後退させる工程
を含む、方法。
(項目219)
前記トリアムシノロンがトリアムシノロンアセトニドである、項目218に記載の方法。(項目220)
前記組成物がナノ粒子を含む、項目219に記載の方法。
(項目221)
前記組成物が微粒子を含む、項目219または220に記載の方法。
(項目222)
前記微粒子のD50が2μm以下である、項目221に記載の方法。
(項目223)
前記微粒子のD99が10μm未満である、項目221または222に記載の方法。
(項目224)
前記トリアムシノロンが前記組成物中に約40mg/mL存在する、項目219〜223のいずれか1項に記載の方法。
(項目225)
前記薬物製剤が塩化ナトリウムをさらに含む、項目219〜223のいずれか1項に記載の方法。
(項目226)
前記薬物製剤がカルボキシメチルセルロースナトリウムをさらに含む、項目219〜223のいずれか1項に記載の方法。
(項目227)
前記薬物製剤がポリソルベート80をさらに含む、項目219〜223のいずれか1項に記載の方法。
(項目228)
前記薬物製剤が、CaCl2、MgCl2、酢酸ナトリウムクエン酸ナトリウム、またはその組み合わせをさらに含む、項目219〜223のいずれか1項に記載の方法。
(項目229)
D50が3μm未満のトリアムシノロン粒子を含む薬学的組成物
(項目230)
前記トリアムシノロンが前記組成物中に40mg/mL存在する、項目229に記載の薬学的組成物。
(項目231)
前記粒子のD90が10μm以下である、項目229または230に記載の薬学的組成物。
(項目232)
前記粒子のD90が10μm未満である、項目231に記載の薬学的組成物。
(項目233)
ポリソルベート80をさらに含む、項目229〜232のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
(項目234)
カルボキシメチルセルロースナトリウムをさらに含む、項目229〜233のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
(項目235)
CaCl2、MgCl2、KCl、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムのうちの1つ以上をさらに含む、項目229〜234のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
(項目236)
前記組成物が約pH6.0〜約pH7.5である、項目229〜235のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
(項目237)
前記粒子の前記D50が約2μmである、項目229〜236のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
(項目238)
前記粒子の前記D50が約2μm未満である、項目229〜237のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
(項目239)
前記粒子の前記D50が約1μm未満である、項目229〜238のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
(項目240)
前記トリアムシノロンがトリアムシノロンアセトニドである、項目229〜239のいずれか1項に記載の薬学的組成物。

図面の簡単な説明

0021

図1A、1B、1C、および1Dは、ヒトの眼の組織構造の断面図である。眼全体(A)、角膜の拡大図(1B)、および上脈絡膜腔中に流体を含まないか(1C)、上脈絡膜腔中に流体を含む(1D)眼内の強膜および関連組織の拡大図。
図1A、1B、1C、および1Dは、ヒトの眼の組織構造の断面図である。眼全体(A)、角膜の拡大図(1B)、および上脈絡膜腔中に流体を含まないか(1C)、上脈絡膜腔中に流体を含む(1D)眼内の強膜および関連組織の拡大図。
図1A、1B、1C、および1Dは、ヒトの眼の組織構造の断面図である。眼全体(A)、角膜の拡大図(1B)、および上脈絡膜腔中に流体を含まないか(1C)、上脈絡膜腔中に流体を含む(1D)眼内の強膜および関連組織の拡大図。
図1A、1B、1C、および1Dは、ヒトの眼の組織構造の断面図である。眼全体(A)、角膜の拡大図(1B)、および上脈絡膜腔中に流体を含まないか(1C)、上脈絡膜腔中に流体を含む(1D)眼内の強膜および関連組織の拡大図。

0022

図2は、1つの実施形態における細長い本体内に配置された中空マイクロニードルを含むマイクロニードルデバイスの断面図である。

0023

図3は、図2に示すマイクロニードルデバイスの細長い本体の断面図である。

0024

図4は、1つの実施形態におけるマイクロニードルデバイスの図である。

0025

図5は、1つの実施形態におけるマイクロニードルデバイスの図である。

0026

図6Aおよび6Bは、眼の上脈絡膜腔内に薬物を送達させるための中空マイクロニードルを使用するための過程の1つの実施形態を図示する。この過程は、強膜内への中空マイクロニードルの挿入および上脈絡膜腔内への流動性薬物製剤の注入を含む。

0027

図7Aは、従来の30ゲージ皮下注射針の尖端と比較した1つの実施形態の中空マイクロニードルを示す。図7Bは、眼全体に適合するように成形されたカスタムメイドアクリル鋳型の略図を示す。

0028

図8Aおよび8Bは、それぞれ、スルホローダミン(sulforhadamine)の注入前および注入後のブタ眼の矢状断面(saggital cross section)の明視野顕微鏡画像である。

0029

図9A、9B、9C、および9Dは、上脈絡膜腔内に注入していないブタ眼の凍結切片(9A)、500nm蛍光粒子の注入後にコラージュを作成して全体像を形成した軸断面ウサギ眼の凍結切片(9B)、500nm蛍光粒子の注入後にコラージュを作成してマイクロニードル挿入部位の前後両方の腔を示した矢状方向(saggital direction)のブタ眼の凍結切片(9C)、および500nm蛍光粒子の注入後にコラージュを作成してマイクロニードル挿入部位の前後両方の腔を示した矢状方向(saggital direction)のヒト眼の凍結切片(9D)の蛍光画像である。図9B、9C、および9Dの挿入図は、マイクロニードル挿入部位の拡大図を示す。

0030

図10Aおよび10Bは、断面像におけるブタ眼の上脈絡膜腔内に注入した1μm造影粒子の周囲への広がりを示すマイクロコンピュータ断層撮影法画像(10A)および断面像の三次元再構築(10B)である。

0031

図11A、11B、11C、および11Dは、ブタ眼内への20nm粒子(1A)、100nm粒子(11B)、500nm粒子(11C)、および1000nm粒子(11D)の上脈絡膜送達の成功率に及ぼす注入圧およびマイクロニードル長の影響を示すグラフである。
図11A、11B、11C、および11Dは、ブタ眼内への20nm粒子(1A)、100nm粒子(11B)、500nm粒子(11C)、および1000nm粒子(11D)の上脈絡膜送達の成功率に及ぼす注入圧およびマイクロニードル長の影響を示すグラフである。
図11A、11B、11C、および11Dは、ブタ眼内への20nm粒子(1A)、100nm粒子(11B)、500nm粒子(11C)、および1000nm粒子(11D)の上脈絡膜送達の成功率に及ぼす注入圧およびマイクロニードル長の影響を示すグラフである。
図11A、11B、11C、および11Dは、ブタ眼内への20nm粒子(1A)、100nm粒子(11B)、500nm粒子(11C)、および1000nm粒子(11D)の上脈絡膜送達の成功率に及ぼす注入圧およびマイクロニードル長の影響を示すグラフである。

0032

図12Aおよび12Bは、20nm粒子(12A)および1000nm粒子(12B)の注入後にコラージュを作成してマイクロニードル挿入部位の前後両方の腔を示した矢状方向(saggital direction)のブタ眼の凍結切片の蛍光画像である。図12Aおよび12Bの挿入図は、マイクロニードル挿入部位の拡大図を示す。

0033

図13Aおよび13Bは、18mmHg(13A)および36mmHg(13B)の模擬眼圧についての1000nm粒子の上脈絡膜送達の成功率に及ぼす眼圧およびマイクロニードル長の影響を示すグラフである。

0034

図14は、上脈絡膜腔へのフルオレセインナトリウムの注射後に取ったウサギ眼のサイトスキャンの一次元ラインである。x軸は後部(0)から前部(160)への眼の位置を示し、y軸はその位置での蛍光強度を示す。

0035

図15は、経時的な上脈絡膜腔からのフルオレセインナトリウムのクリアランス速度を示すグラフである。

0036

図16は、経時的な上脈絡膜腔からの20nm粒子のクリアランス速度を示すグラフである。

0037

図17は、経時的な上脈絡膜腔からの500nm粒子のクリアランス速度を示すグラフである。

0038

図18は、1つの実施形態における眼への薬物の投与方法のブロック図である。

0039

図19Aは、投与後の時間の関数としての眼の後区におけるトリアムシノロン(TA)の保持量を示すグラフである(円−SCS注射、ひし形硝子体内注射)。

0040

図19Bは、トリアムシノロン(TA)の硝子体内投与(上)と比較したSCS(下)に投与した場合の脈絡膜および網膜中のTAの保持の増加を示すグラフである。

0041

図19C(上)は、投与後の時間の関数としての眼のレンズ中のトリアムシノロン(TA)の量の眼の後ろ側(脈絡膜)のTAの量に対する比を示すグラフである。図19C(下)は、投与後の時間(日数)の関数としての眼のレンズ中のTAの量の眼の後ろ側(網膜)のTAの量に対する比を示すグラフである。

0042

図20Aは、TA投与後の時間の関数としてのウサギ眼における眼圧(IOP、mmHg)のグラフである。ウサギに、ビヒクル、3.2mgのTA、または5.2mgのTAを研究0日目に注射した。

0043

図20Bは、3.2mgトリアムシノロン(左)またはビヒクル(右)の上脈絡膜注射後のウサギ眼の断面像である。

0044

図20Cは、TA投与後の時間の関数としてのウサギ眼のSCSへのTA投与後のTA血漿濃度(ng/mL)を示すグラフである。

0045

図20Dは、SCSへの投与後の種々の組織中のトリアムシノロン(TA)の保持(μgTA/g組織)を示すグラフである。眼の後ろ側の組織(脈絡膜、網膜)中に最大量の薬物が保持され、眼の前側部分(レンズ、硝子体液)中により少ない量が保持される。

0046

図20Eは、TA投与後の時間の関数としての強膜および脈絡膜中のトリアムシノロン(TA)(μg)の量を示すグラフである。

0047

図20Fは、TA投与後の時間の関数としての網膜中のトリアムシノロン(TA)の量(μg)を示すグラフである。

0048

図21Aは、処置後の時間およびLPS毒素投与後の時間の関数としてのビヒクル(左)、SCSに投与した4mgトリアムシノロン(TA)(中央)、または硝子体内に投与した4mgトリアムシノロン(右)で処置した眼の累積マクドナルドシャダクスコアを示すグラフである。マクドナルド−シャダックスコアは、後部ブドウ膜炎モデルを提供する。

0049

図21Bは、NZWウサギの後部ブドウ膜炎モデルにおけるSCSまたは硝子体内に投与したトリアムシノロン(TA)の影響を示す代表的な眼底写真である。

0050

図21Cは、最終時点で組織学から測定した場合のNZWウサギにおける炎症の全重症度を示すグラフである。以下の組織を分析した:毛様体突起、強膜−脈絡膜、硝子体、網膜、および視神経(0〜4スコア最大スコア=20)。

0051

図21Dは、IVTまたはSCSへのTA投与に応答したNZWウサギにおける眼圧(mmGh)を示すグラフである。

0052

図22Aは、(i)リポ多糖(LPS)毒素後にビヒクル(左)、(ii)SCSへのLPS毒素後に2mgトリアムシノロン(中央)、または(iii)平衡塩類溶液後にビヒクルを使用してチャレンジしたブタ眼の平均ハケット/マクドナルド眼スコアを示すグラフである。用量2mgでのSCS TAを使用した処置により、このブタブドウ膜炎モデルにおいて眼炎症応答が有意に軽減する。

0053

図22Bは、(i)リポ多糖(LPS)毒素後にビヒクル、(ii)SCSへのLPS毒素後に2mgトリアムシノロン(TA)、(iii)硝子体内へのLPS毒素後に2mgトリアムシノロン、または(iv)SCSへのLPS毒素後に0.2mgトリアムシノロンを使用してチャレンジしたブタ眼の平均累積ハケット/マクドナルド眼スコアを示すグラフである。硝子体内投与した場合に必要なTA用量の10%であるSCSへのTA投与用量を使用して、3日以内に炎症の軽減が認められた。

0054

図23は、毒素を投与するか投与せず、次いで、SCSまたは硝子体内のいずれかへの低用量または高用量のTA投与で処置した動物の平均(±標準偏差)累積炎症眼スコアを示すグラフである。SCS TAで処置した眼の平均炎症スコアは、IVTTAで処置した眼の1、2、および3日後のスコアより低かった。

0055

ブドウ膜炎誘導時(すなわち、毒素投与時)(−1日目)、薬物投与時(0日目)における平均(+/−SD)累積炎症眼スコア。眼の上脈絡膜腔(SCS)注射または硝子体内(IVT)注射によって0.2mg(低用量)または2.0mg(高用量)のトリアムシノロンアセトニド(TA)を投与し、投与1、2、および3日後に眼スコアを計算した。群1 平均累積炎症スコアは、0日目に群2〜6より有意に低かった(ウィルコクソン;P<0.028);b.群2 平均累積炎症スコアは、1日目に群1、3、4、5、および6より有意に高かった(ウィルコクソン;P<0.028);c.群5 平均累積炎症スコアは、1日目に群1、3、4、および6より有意に高かった(ウィルコクソン;P<0.029);d.群6 平均累積炎症スコアは、1日目に群1より有意に高かった(ウィルコクソン;P=0.02);e.群2 平均累積炎症スコアは、2日目に群1、3、4、および6より有意に高かった(ウィルコクソン;P<0.028);f.群5 平均累積炎症スコアは、2日目に群1および3より有意に高かった(ウィルコクソン;P<0.042);g.群6 平均累積炎症スコアは、2日目に群1より有意に高かった(ウィルコクソン;P=0.028);h.群2 平均累積炎症スコアは、3日目に群1、3、4、5、および6より有意に高かった(ウィルコクソン;P<0.02);i.群5 平均累積炎症スコアは、3日目に群1および6より有意に高かった(ウィルコクソン;P<0.047);j.群6 平均累積炎症スコアは、3日目に群1より有意に高かった(ウィルコクソン;P=0.018)。G1=群1;G2=群2;G3=群3;G4=群4;G5=群5;G6=群6。

0056

図24は、−1日目に毒素を投与するか投与せず、次いで、0日目にSCSまたは硝子体内のいずれかに低用量または高用量のTA投与で処置した動物の平均眼内圧を示すグラフである。ブドウ膜炎誘導前(−1日目)、0.2mg(低用量)または2.0mg(高用量)トリアムシノロンアセトニド(TA)の上脈絡膜腔(SCS)注射または硝子体内(IVT)注射を用いた薬物投与時(0日目)のブタ眼における平均(+/−SD)眼圧(IOP)。IOPを、処置から1時間後、3時間後、6時間後、1日後、2日後、および3日後に測定した。a.群1の眼のIOPは、処置注射1時間後および3時間後の群2の眼より有意に高かった(P=0.01;0.04)。

0057

図25A〜Bは、毒素を投与するか投与せず、次いで、SCSまたは硝子体内のいずれかに低用量または高用量のTA投与で処置した動物由来の眼の広視野眼底像である。広視野眼底像を、−1日目のリポポリサッカリド(liopolysaccharide)(LPS)での注射の直前、0日目のビヒクル、0.2mg(低用量)、または2.0mg(高用量)のトリアムシノロンアセトニド(trimacinolone acetonide)での注射の直前、および処置3日後に撮像した。平衡塩類溶液およびビヒクルを注射した群1の眼は、正常な外観を維持していた。群1の眼を除く全ての眼においてLPS注射24時間後に眼後部が実質的に混濁した。SCS内への低用量および高用量(mg)のTA処置および高用量TA IVT処置によって処置前の外観に近い眼底像が得られた一方で、低用量TA IVT処置によってビヒクル処置した眼より僅かながら改善された画像を得た。2.0mgTAのIVT注射を行った眼は、硝子体中央にTAの巨大固体貯留物(矢印)が認められた。
図25A〜Bは、毒素を投与するか投与せず、次いで、SCSまたは硝子体内のいずれかに低用量または高用量のTA投与で処置した動物由来の眼の広視野眼底像である。広視野眼底像を、−1日目のリポポリサッカリド(liopolysaccharide)(LPS)での注射の直前、0日目のビヒクル、0.2mg(低用量)、または2.0mg(高用量)のトリアムシノロンアセトニド(trimacinolone acetonide)での注射の直前、および処置3日後に撮像した。平衡塩類溶液およびビヒクルを注射した群1の眼は、正常な外観を維持していた。群1の眼を除く全ての眼においてLPS注射24時間後に眼後部が実質的に混濁した。SCS内への低用量および高用量(mg)のTA処置および高用量TA IVT処置によって処置前の外観に近い眼底像が得られた一方で、低用量TA IVT処置によってビヒクル処置した眼より僅かながら改善された画像を得た。2.0mgTAのIVT注射を行った眼は、硝子体中央にTAの巨大な固体貯留物(矢印)が認められた。

0058

図26は、平衡塩類溶液(balances salt solution)(BSS)または100ngのリポ多糖(LPS)の硝子体内注射3日後およびビヒクル、0.2mg TA、または2.0mg TAのSCS投与またはIVT投与の72時間後の眼の眼組織病理学を示す。試験した眼では組織病理学における実質的な組織、構造、または毒物学上の変化の証拠は認められなかった。平衡塩類溶液(BSS)または100ngのリポ多糖(LPS)の硝子体内(IVT)注射3日後およびビヒクル、0.2mgトリアムシノロンアセトニド(低用量TA)、または2.0mgのトリアムシノロンアセトニド(高用量TA)の上脈絡膜(SCS)注射またはIVT注射の72時間後の眼の眼組織病理学。ヘマトキシリンおよびエオシン染色。A.SCSにおいてBSS IVTおよびビヒクルを注射した眼球前部(群1)。スケールバー:1mm。B.SCSにおいてBSS IVTおよびビヒクルを注射した眼球後部(群1)。スケールバー:200μm。C.SCSにおいてLPS IVTおよびビヒクルを注射した眼球前部(群2)。スケールバー:1mm。D.SCSにおいてLPS IVTおよびビヒクルを注射した眼球後部(群2)。スケールバー:200μm。E.SCSにおいてLPS IVTおよび低用量TAを注射した眼球前部(群3)。スケールバー:1mm。F.SCSにおいてLPS IVTおよび低用量TAを注射した眼球後部(群3)。スケールバー:200μm。G.SCSにおいてLPS IVTおよび高用量TAを注射した眼球前部(群4)。スケールバー:1mm。H.SCSにおいてLPS IVTおよび高用量TAを注射した眼球後部(群4)。矢印は、SCS中のTAの存在を示す。スケールバー:200μm。I.LPS IVTおよび低用量TA IVTを注射した眼球前部(群5)。スケールバー:1mm。J.LPS IVTおよび低用量TA IVTを注射した眼球後部(群5)。スケールバー:200μm。K.LPS IVTおよび高用量TA IVTを注射した眼球前部(群6)。スケールバー:1mm。L.LPS IVTおよび高用量TA IVTを注射した眼球後部(群6)。スケールバー:200μm。
図26は、平衡塩類溶液(balances salt solution)(BSS)または100ngのリポ多糖(LPS)の硝子体内注射3日後およびビヒクル、0.2mg TA、または2.0mg TAのSCS投与またはIVT投与の72時間後の眼の眼組織病理学を示す。試験した眼では組織病理学における実質的な組織、構造、または毒物学上の変化の証拠は認められなかった。平衡塩類溶液(BSS)または100ngのリポ多糖(LPS)の硝子体内(IVT)注射3日後およびビヒクル、0.2mgトリアムシノロンアセトニド(低用量TA)、または2.0mgのトリアムシノロンアセトニド(高用量TA)の上脈絡膜(SCS)注射またはIVT注射の72時間後の眼の眼組織病理学。ヘマトキシリンおよびエオシン染色。A.SCSにおいてBSS IVTおよびビヒクルを注射した眼球前部(群1)。スケールバー:1mm。B.SCSにおいてBSS IVTおよびビヒクルを注射した眼球後部(群1)。スケールバー:200μm。C.SCSにおいてLPS IVTおよびビヒクルを注射した眼球前部(群2)。スケールバー:1mm。D.SCSにおいてLPS IVTおよびビヒクルを注射した眼球後部(群2)。スケールバー:200μm。E.SCSにおいてLPS IVTおよび低用量TAを注射した眼球前部(群3)。スケールバー:1mm。F.SCSにおいてLPS IVTおよび低用量TAを注射した眼球後部(群3)。スケールバー:200μm。G.SCSにおいてLPS IVTおよび高用量TAを注射した眼球前部(群4)。スケールバー:1mm。H.SCSにおいてLPS IVTおよび高用量TAを注射した眼球後部(群4)。矢印は、SCS中のTAの存在を示す。スケールバー:200μm。I.LPS IVTおよび低用量TA IVTを注射した眼球前部(群5)。スケールバー:1mm。J.LPS IVTおよび低用量TA IVTを注射した眼球後部(群5)。スケールバー:200μm。K.LPS IVTおよび高用量TA IVTを注射した眼球前部(群6)。スケールバー:1mm。L.LPS IVTおよび高用量TA IVTを注射した眼球後部(群6)。スケールバー:200μm。
図26は、平衡塩類溶液(balances salt solution)(BSS)または100ngのリポ多糖(LPS)の硝子体内注射3日後およびビヒクル、0.2mg TA、または2.0mg TAのSCS投与またはIVT投与の72時間後の眼の眼組織病理学を示す。試験した眼では組織病理学における実質的な組織、構造、または毒物学上の変化の証拠は認められなかった。平衡塩類溶液(BSS)または100ngのリポ多糖(LPS)の硝子体内(IVT)注射3日後およびビヒクル、0.2mgトリアムシノロンアセトニド(低用量TA)、または2.0mgのトリアムシノロンアセトニド(高用量TA)の上脈絡膜(SCS)注射またはIVT注射の72時間後の眼の眼組織病理学。ヘマトキシリンおよびエオシン染色。A.SCSにおいてBSS IVTおよびビヒクルを注射した眼球前部(群1)。スケールバー:1mm。B.SCSにおいてBSS IVTおよびビヒクルを注射した眼球後部(群1)。スケールバー:200μm。C.SCSにおいてLPS IVTおよびビヒクルを注射した眼球前部(群2)。スケールバー:1mm。D.SCSにおいてLPS IVTおよびビヒクルを注射した眼球後部(群2)。スケールバー:200μm。E.SCSにおいてLPS IVTおよび低用量TAを注射した眼球前部(群3)。スケールバー:1mm。F.SCSにおいてLPS IVTおよび低用量TAを注射した眼球後部(群3)。スケールバー:200μm。G.SCSにおいてLPS IVTおよび高用量TAを注射した眼球前部(群4)。スケールバー:1mm。H.SCSにおいてLPS IVTおよび高用量TAを注射した眼球後部(群4)。矢印は、SCS中のTAの存在を示す。スケールバー:200μm。I.LPS IVTおよび低用量TA IVTを注射した眼球前部(群5)。スケールバー:1mm。J.LPS IVTおよび低用量TA IVTを注射した眼球後部(群5)。スケールバー:200μm。K.LPS IVTおよび高用量TA IVTを注射した眼球前部(群6)。スケールバー:1mm。L.LPS IVTおよび高用量TA IVTを注射した眼球後部(群6)。スケールバー:200μm。

0059

図27は、平衡塩類溶液(BSS)または100ngのリポ多糖(LPS)の硝子体内(IVT)注射の4日後およびビヒクル、0.2mgトリアムシノロンアセトニド(低用量TA)、または2.0mgのトリアムシノロンアセトニド(高用量TA)の上脈絡膜(SCS)注射またはIVT注射の3日後の前部および後部の平均眼組織病理学的炎症スコアを示す。a.群1 平均組織学的炎症スコアは、群2〜6より有意に低かった(P<0.04)。b.群5 平均組織学的炎症スコアは、群4および6より有意に高かった(P<0.04)。c.群4 平均組織学的炎症スコアは、群2、5、および6より有意に低かった(P<0.04)。d.群6 平均組織学的炎症スコアは、群2より有意に低かった(P=0.018)。

0060

図28は、平衡塩類溶液(BSS)または100ngのリポ多糖(LPS)の硝子体内(IVT)注射の3日後およびビヒクル、0.2mgトリアムシノロンアセトニド(低用量TA)、または2.0mgのトリアムシノロンアセトニド(高用量TA)の上脈絡膜(SCS)注射またはIVT注射の72時間後の平均眼房水AH)および硝子体液(VH)の細胞数を示す。a.群2 平均細胞数は、群1、3、4、5、および6より有意に高かった(P<0.002)。b.群5 平均細胞数は、群1より有意に高かった(P<0.002)。c.群6 平均細胞数は、群1より有意に高かった(P<0.002)。d.群3 平均細胞数は、群1および4より有意に高かった(P<0.048)。e.群5 平均細胞数は、群1および4より有意に高かった(P<0.034)。

0061

図29は、SCS投与またはIVT投与後の血漿トリアムシノロン(TA)濃度を示すグラフである。

0062

図30は、患者番号3の上脈絡膜腔内へのベバシズマブの注射前(左の像)および注射56日後(右の像)の光干渉断層法OCT)画像である。網膜内液の減少を認めることができる。

0063

図31は、4mg(40mg/mL)TAまたはビヒクルのSCS投与後の眼圧(IOP)を示すグラフである。

0064

図32は、4mg(40mg/mL)TAまたはビヒクルのSCS投与1日後および90日後の角膜中心厚を示すグラフである。

0065

図33は、4mg(40mg/mL)TAのSCS投与後の経時的な血漿TA濃度を示すグラフである。

0066

発明の詳細な説明
後眼部障害および脈絡膜疾病の処置を必要とするヒト被験体における後眼部障害および脈絡膜疾病を処置するための方法、デバイス、および薬物製剤を本明細書中に提供する。本明細書中に提供した方法、デバイス、および処方物は、後部に薬物を有効に送達させて後眼部障害および脈絡膜疾病を処置することが可能であり、一般に、以下の特徴を例示する:(1)本方法は非外科的であり、したがって、侵襲性が最小限であり且つ安全である;(2)眼球後部および/または眼の上脈絡膜腔(SCS)を十分に標的にするような方法で薬物製剤を投与する一方で、眼の前部または他の領域への薬物の曝露を制限する;(3)方法および処方物は、徐放様式および/または制御様式で薬物を送達させることができる;(4)方法およびデバイスはユーザーフレンドリーである。非外科的SCS送達方法、前記方法を実行するためのデバイス、前述のSCS送達のための薬物製剤は、これらの所望の特徴を達成する。

0067

本明細書中で使用する場合、「非外科的」眼薬物送達方法は、全身麻酔および/または球後麻酔(眼球後ブロックともいう)を必要としない薬物送達方法いう。あるいはまたはさらに、「非外科的」眼薬物送達方法を、直径28ゲージ以下の装置を使用して行う。あるいはまたはさらに、「非外科的」眼薬物送達方法は、シャントまたはカニューレを介した眼薬物送達に典型的に必要とされるガイダンス機構を必要としない。

0068

本明細書中に記載の非外科的な後眼部障害および脈絡膜疾病の処置方法は、特に、後眼部(例えば、眼球後部の網膜脈絡膜組織、黄斑、網膜色素上皮(RPE)、および視神経)への薬物の局所送達に有用である。別の実施形態では、本明細書中に提供した非外科的方法およびマイクロニードルを使用して、薬物送達を眼内または隣接組織中の特定の後眼組織または後眼領域にターゲティングすることができる。1つの実施形態では、本明細書中に記載の方法は、送達を必要とするヒト被験体の眼内の強膜、脈絡膜、ブルッフ膜(Brach’s membrane)、網膜色素上皮、網膜下腔、網膜、黄斑、視神経円板、視神経、毛様体線維柱帯、眼房水、硝子体液、および/または他の眼組織もしくは隣接組織に特異的に薬物を送達させる。1つの実施形態では、本明細書中に提供した方法およびマイクロニードルを使用して、薬物送達を眼内または隣接組織中の特定の後眼組織または後眼領域にターゲティングすることができる。

0069

本明細書中に記載の方法の1つの実施形態では、後眼部障害または脈絡膜疾病の処置のための上脈絡膜腔への薬物(例えば、抗炎症薬(例えば、トリアムシノロン)、血管内皮成長因子(VEGF)調節因子(例えば、VEGFアンタゴニスト)、血小板由来成長因子(PDGF)アンタゴニスト)を、患者の眼内(例えば、強膜内)へのマイクロニードルの挿入および挿入されたマイクロニードルを通じた眼の上脈絡膜腔内への薬物製剤の注射または注入によって非外科的に送達させる。1つの実施形態では、有効量の薬物のSCSへの送達により、同一投薬量を硝子体内、局所、腔内、非経口、または経口投与した場合の薬物の治療有効性と比較して薬物の治療有効性が高くなる。1つの実施形態では、本明細書中に記載のマイクロニードル薬物送達法は、その後に処置を必要とする後眼組織付近に局所送達させるためにSCS内に薬物を正確に送達させる。薬物を、非外科的薬物投与の完了後、長期間(例えば、数時間、数日間、数週間、または数ヶ月間)にわたって注入体積(すなわち、例えば、薬物製剤中の微粒子またはナノ粒子)から眼組織内に放出することができる。これにより、有利に、例えば、眼組織表面への薬物製剤の局所適用による送達と比較して薬物の生物学的利用能を増加することができるか、同じ薬物投薬量の経口、非経口、または硝子体内投与と比較して生物学的利用能を増加させることができる。

0070

本明細書中に記載の方法およびマイクロニードルデバイスを使用した場合、SCS薬物送達方法は眼組織内への挿入深度都合よく正確に制御し、その結果、マイクロニードル尖端を、薬物製剤が上脈絡膜腔に流入し、いくつかの実施形態では、SCS周囲の後眼組織に流出するように眼内に配置することができる。1つの実施形態では、マイクロニードルを、眼の強膜内に挿入する。1つの実施形態では、下層組織(脈絡膜組織および網膜組織など)をマイクロニードルと接触させることなく、SCS内に薬物を流入させる。

0071

本明細書中に提供した方法は、1つの実施形態では、上脈絡膜腔に薬物を送達させ、それにより、局所、非経口、腔内、または硝子体内への薬物送達を介しては不可能な後眼組織に薬物を接近させることが可能である。本明細書中に提供した方法により後眼部障害または脈絡膜疾病の処置のために薬物が後眼組織に送達されるので、本明細書中に提供した方法で処置されるヒト被験体における治療応答を達成するのに十分な上脈絡膜への薬物用量は、同じかまたは実質的に同じ治療応答を誘発するのに十分な硝子体内、局所、非経口、または経口薬物用量より少ない。1つの実施形態では、本明細書中に記載のSCS送達方法により、同じかまたは実質的に同じ治療応答を誘発するのに十分な硝子体内、局所、腔内 非経口、または経口の薬物用量と比較して、後眼部障害処置薬または脈絡膜疾病処置薬の薬物用量を減少させることが可能である。さらなる実施形態では、治療応答を誘発するのに十分な上脈絡膜薬物用量は、治療応答を誘発するの十分な硝子体内、局所、非経口、または経口の薬物用量の75%以下、50%以下、または25%以下である。治療応答は、1つの実施形態では、患者が処置を受ける後眼部障害または脈絡膜疾病の症状/臨床症状の重症度の軽減、または患者が処置を受ける後眼部障害または脈絡膜疾病の症状/臨床症状の数の減少である。

0072

用語「上脈絡膜腔」を、上脈絡膜、SCS、上脈絡膜、および脈絡上板交換可能に使用し、これは、強膜と脈絡膜との間に配置された眼領域内の潜在的空隙を述べている。この領域は、主に、2つの隣接組織のそれぞれに由来する細長い色素突起密集して立ち並ぶ層から構成されるが、上脈絡膜腔および隣接組織中の流体または他の材料の蓄積の結果としてこの領域内に腔が発達し得る。当業者は、いくつかの病状に原因する眼内の流体の蓄積によるかいくつかの外傷または外科的介入の結果として上脈絡膜腔が頻繁に拡大すると認識するであろう。しかし、本記載では、流体の蓄積を、上脈絡膜腔(薬物製剤を充填される)を作製するための上脈絡膜内への薬物製剤の注入によって意図的に作製する。理論に拘束されるのを望まないが、SCS領域はブドウ膜強膜路(すなわち、流体を眼の一方の領域から他の領域に移動させる眼の天然の過程)としての機能を果たし、例えば強膜からの脈絡膜の剥離で実際の腔を形成すると考えられる。

0073

本明細書中で使用する場合、「眼組織」および「眼」10は、図1Aに図示するように、眼の前部12(すなわち、レンズの前の眼の部分)および眼の後部14(すなわち、レンズの後ろの眼の部分)の両方を含む。前部12は角膜16とレンズ18に接しており、後部14は強膜20とレンズ18に接している。前部12は、虹彩24と角膜16との間の前眼房22およびレンズ18と虹彩24との間の後眼房26にさらに細分される。眼の前部12上の強膜20の曝露部分は、結膜(示さず)と呼ばれる透明の膜によって保護されている。強膜20の下部には脈絡膜28および網膜27(集合的に網膜脈絡膜組織(retinachoroidal tissue)と呼ばれる)が存在する。脈絡膜28と強膜20との間の疎性結合組織(すなわち、潜在的空隙)を、上脈絡膜腔(SCS)(示さず)という。図1Bは、角膜16を図示し、これは、上皮30、ボーマン層32、実質34、デスメ膜36、および内皮38から構成される。図1Cおよび図1Dは、テノン嚢40または結膜41に取り囲まれた強膜20、上脈絡膜腔42、脈絡膜28、および網膜27を図示し、図1Cおよび図1Dは、それぞれ上脈絡膜腔中に流体を含まないか含む状態を示す。

0074

至るところで提供するように、1つの実施形態では、本明細書中に記載の方法を、中空または中実マイクロニードル(例えば、堅いマイクロニードル)を使用して行う。本明細書中で使用する場合、用語「マイクロニードル」は、強膜および他の眼組織への挿入に適切なベースシャフト、および先端を有する導管本体をいい、マイクロニードルは、本明細書中に記載の侵襲性が最小限の挿入および薬物製剤注入に適切な寸法を有する。すなわち、マイクロニードルは、約2000ミクロンを超えない長さまたは有効長および約600ミクロンを超えない直径を有する。マイクロニードルの「長さ」および「有効長」の両方は、マイクロニードルのシャフト長およびマイクロニードルのベベル高さを含む。

0075

本明細書中で使用する場合、用語「中空」には、マイクロニードルの中心部を通る単一の直線状の穿孔、複数の穿孔、マイクロニードルを複雑な経路が通る穿孔、複数の入口および出口を有する穿孔、ならびに交差穿孔または穿孔網が含まれる。すなわち、中空マイクロニードルは、マイクロニードルのベースからシャフト内の出口(開口部)までの1つ以上の連続する経路および/またはベースより遠位のマイクロニードルの尖端部を含む構造を有する。

0076

図2〜5は、マイクロニードルデバイスの例示的実施形態を図示する。図2〜3に図示した1つの実施形態では、マイクロニードルデバイス110は、流動性薬物製剤(示さず)を眼に送達させることができるか、体液を眼から抜き出すことができる中空穿孔140を有する中空マイクロニードル114を含む。マイクロニードルは、基端部116および尖端部118を含む。マイクロニードル114は、例えば、マイクロニードルの基端部116および尖端部118が伸長した遠位端を有する細長い本体112を含むベースから伸長することができる。細長い本体は、ベース112の遠位端を超えて伸長するマイクロニードルの基部の緊締手段111(ネジまたはピンなど)をさらに含むことができる。マイクロニードルを緊締するための細長い本体112の例示的な実施形態を図3に示し、これは、中空穿孔117を有するキャップ部113および基部115を含む。細長い本体112のキャップ部113および基部115は、細長い本体のキャップ部から突出する針(すなわち、ベース112から伸長するマイクロニードルの基端部および尖端部)の長さを手作業で調整するための手段を含むことが望ましい。かかる手段は、例えば、キャップ部113を細長い本体の基部115に螺嵌し、そして緩めるネジ山119を含むことができる。図4に示す例示的実施形態では、細長い本体の基部115を、マイクロニードルを通じた上脈絡膜腔内への流動性薬物製剤の注入を制御するためのアクチュエータ120に操作可能に接続することができる。

0077

マイクロニードルデバイスは、薬物製剤(例えば、溶液または懸濁液として)を含めるための流体リザーバをさらに含むことができ、この薬物リザーバは、マイクロニードルの先端より遠位の位置でマイクロニードルの穿孔と操作可能に連通している。流体リザーバは、マイクロニードルと一体であり得るか、細長い本体と一体であり得るか、マイクロニードルおよび細長い本体の両方から分離することができる。

0078

マイクロニードルを、異なる生体適合性材料(金属、ガラス半導体物質セラミック、またはポリマーが含まれる)から形成/構築することができる。適切な金属の例には、医薬品グレードステンレス鋼、金、チタンニッケル、鉄、金、スズ、クロム、銅、およびその合金が含まれる。ポリマーは、生分解性または非生分解性であり得る。適切な生体適合性生分解性ポリマーの例には、ポリラクチドポリグリコリド、ポリラクチド−コ−グリコリドPLGA)、ポリ酸無水物ポリオルソエステルポリエーテルエステルポリカプロラクトンポリエステルアミドポリ酪酸)、ポリ(吉草酸)、ポリウレタン、ならびにそのコポリマーおよびブレンドが含まれる。代表的な非生分解性ポリマーには、医療機器製作で公知の種々の熱可塑性材料または他の重合体構造材料が含まれる。例には、ナイロンポリエステルポリカルボナートポリアクリラートエチレンビニルアセタートと他のアシ置換酢酸セルロースとのポリマー、非分解性ポリウレタン、ポリスチレンポリ塩化ビニルポリビニルフルオリド、ポリ(ビニルイミダゾール)、クロロスルホナートポリオレフィンポリエチレンオキシド、そのブレンドおよびコポリマーが含まれる。生分解性マイクロニードルは、不注意に眼組織内で破損した場合でさえ本質的に無害であるように、非生分解性マイクロニードルと比較して安全レベルを向上させることができる。

0079

マイクロニードルを、当該分野で公知の種々の方法によるか、以下の実施例に記載のように作製することができる。1つの実施形態では、中空マイクロニードルを、レーザーまたは類似の光エネルギー源を使用して作製することができる。一例を挙げれば、マイクロカニューレをレーザーを用いて所望のマイクロニードル長に切断することができる。レーザーを使用して、単一または複数の尖端開口部を形成することもできる。単一のマイクロカニューレに単回または複数回の切断を行って所望のマイクロニードル構造を形成することができる。一例を挙げれば、マイクロカニューレをステンレス鋼などの金属から作製し、光スペクトル赤外領域の波長(例えば、約0.7〜約300μm)のレーザーを使用して切断することができる。当業者によく知られている金属電研磨技術を使用してさらに精緻化することができる。別の実施形態では、マイクロニードル長および任意のベベルを、物理研削加工(例えば、移動研磨剤表面で金属カニューレを研削する工程を含み得る)によって形成する。作製過程は、マイクロニードルの所望の正確な尖端を成形するための精密研削マイクロビーズジェットブラスト、および超音波洗浄をさらに含むことができる。

0080

可能な製造技術のさらなる詳細は、例えば、米国特許出願公開第2006/0086689号、米国特許出願公開第2006/0084942号、米国特許出願公開第2005/0209565号、米国特許出願公開第2002/0082543号、米国特許第6,334,856号、米国特許第6,611,707号、米国特許第6,743,211号(これら全てのその全体が、全ての目的のために本明細書中で参考として援用される)に記載されている。

0081

本明細書中に提供した方法およびデバイスにより、他の非外科的アプローチ(例えば、従来の針)および外科的アプローチより優れた侵襲性が最小限の非外科的様式での上脈絡膜への薬物送達が可能である。例えば、1つの実施形態では、本明細書中に提供した方法を、1つ以上のマイクロニードルの使用によって行う。1つの実施形態では、マイクロニードルを、垂直または約80°〜約100°の角度で眼内に(例えば、強膜内に)挿入し、短い貫通距離で上脈絡膜腔まで到達させる。これは、従来の長い針またはカニューレは上脈絡膜腔に鋭角でアプローチしなければならないために長いこと、強膜および他の眼組織の貫通経路がより長いこと、方法の侵襲性、注射痕のサイズが大きく、従って、感染および/または血管破裂リスクが増大することと対照的である。かかる長い針を使用する場合、本明細書中に記載のマイクロニードルアプローチと比較して挿入の深さを正確に制御する能力落ちる。

0082

マイクロニードルは、1つの実施形態では、本方法が強膜を貫通することなく少なくとも1つの第2のマイクロニードルを強膜に挿入する工程をさらに含むような2つ以上の一連のマイクロニードルの一部である。1つの実施形態では、2つ以上の一連のマイクロニードルを眼組織に挿入する場合、2つ以上の各マイクロニードルの薬物製剤は、薬物、処方物、薬物製剤の体積/量、またはこれらのパラメータの組み合わせが相互に同一でも異なっていてもよい。1つの場合、異なる型の薬物製剤を、1つ以上のマイクロニードルを介して注射することができる。例えば、第2の薬物製剤を含む第2の中空マイクロニードルを眼組織内に挿入することにより、第2の薬物製剤が眼組織内に送達されるであろう。

0083

別の実施形態では、本明細書中に記載のマイクロニードルデバイスを、流体、組織、または分子サンプルなどの物質を眼から除去するように適合させる。

0084

しかし、当業者は、他のマイクロニードル型(例えば、中実マイクロニードル)および上脈絡膜腔および後眼組織内への薬物製剤の他の送達方法を本明細書中に記載の送達方法の代わりまたは組み合わせで使用することができると認識するであろう。非限定的な例には、マイクロニードルから薬物製剤のコーティングを少なくとも一部溶解すること;マイクロニードルから薬物製剤のコーティング(例えば、実質的にインタクトスリーブとしてか断片中)を少なくとも一部剥離すること;マイクロニードルと一体化して形成されているか、マイクロニードルと接続しているベースからマイクロニードルを破壊または溶解すること;またはその任意の組み合わせが含まれる。

0085

本明細書中に記載のマイクロニードルデバイスを、1つ以上のマイクロニードルを分析物電気的活動、および光信号または他の信号を検出するための感知器として使用するように適合することもできる。感知器には、圧力、温度、化学物質、および/または電磁場(例えば、光)の感知器が含まれ得る。バイオセンサーを、マイクロニードル上もしくはマイクロニードル内またはマイクロニードルを介して体組織に連通したデバイスの内側に配置することができる。マイクロニードルバイオセンサーは、以下の4つの主な変換器クラスのうちのいずれかであり得る:電位差測定電流測定光学、および生理化学。1つの実施形態では、中空マイクロニードルに、中空マイクロニードルに関連する感知機能を有するゲルなどの物質を充填する。基質への結合または酵素によって媒介される反応に基づいた感知に適用する場合、基質または酵素を針内部に固定することができる。別の実施形態では、導波管を、光を特定の位置に方向づけるか、例えば、色評価手段(pH色素など)を使用した検出のためにマイクロニードルデバイス内に組み込むことができる。同様に、特定の組織を直接刺激するか、損傷させるか、治癒させるために、または診断を目的として、熱、電気、光、超音波、または他のエネルギー形態を正確に伝達することができる。

0086

ヒト被験体の眼の上脈絡膜腔に薬物を非外科的に送達させるためのマイクロニードルデバイスは、1つの実施形態では、中空マイクロニードルを含む。デバイスは、マイクロニードルの基端を保持するための細長いハウジングを含み得る。このデバイスは、マイクロニードルを介して薬物製剤を導く手段をさらに含み得る。例えば、手段はマイクロニードルのベースまたは基端と流体連結した柔軟なまたは強固な導管であり得る。手段はまた、デバイスを介して流体に流れを誘導するための圧力勾配を得るためのポンプまたは他のデバイスを含み得る。導管は、薬物製剤の供給源と操作可能に連結可能である。供給源は、任意の適切な容器であり得る。1つの実施形態では、供給源は、従来のシリンジの形態であり得る。供給源は、使い捨ての単位用量容器であり得る。

0087

1つの実施形態では、マイクロニードルの有効長は約50μm〜約2000μmである。別の特定の実施形態では、マイクロニードルの有効長は約150μm〜約1500μm、約300μm〜約1250μm、約500μm〜約1250μm、約500μm〜約1500μm、約600μm〜約1000μm、または約700μm〜約1000μmである。1つの実施形態では、マイクロニードルの有効長は、約600μm、約700μm、約800μm、または約1000μmである。種々の実施形態では、マイクロニードルの基端部の最大幅または断面寸法は、約50μm〜600μm、約50μm〜約400μm、約50μm〜約500μm、約100μm〜約400μm、約200μm〜約600μm、または約100μm〜約250μmであり、開口直径は約5μm〜約400μmである。特定の実施形態では、マイクロニードルの基端部の最大幅または断面寸法は、約600μmである。しかし、当業者は、マイクロニードルの尖端が傾斜した実施形態では、開口直径がマイクロニードルの基端部の外径を超え得ると認識するであろう。マイクロニードルを、アスペクト比(幅:長さ)が約1:1.5〜約1:10となるように作製することができる。1つの実施形態では、マイクロニードルのアスペクト比は約1:3〜約1:5である。別の実施形態では、マイクロニードルのアスペクト比は約1:4〜約1:10である。

0088

マイクロニードルは、直線状または先細になったシャフトを有し得る。1つの実施形態では、マイクロニードルの直径は、マイクロニードルのベース端で最大であり、ベースより遠位の至端点にいくにつれて細くなる。マイクロニードルを、直線状(すなわち、非先細り)部分および先細り(例えば、傾斜付き)部分の両方を含むシャフトを有するように作製することもできる。種々の実施形態では、マイクロニードルのベベルの角度は、約5°〜約30°、約5°〜約25°、約5°〜約20°、約10°〜約20°、および約10°〜約30°である。垂直方向円形断面を有するシャフトを有するマイクロニードルを形成することができるか、断面は非円形であり得る。マイクロニードルの尖端部は、種々の構造を有し得る。マイクロニードルの尖端は、シャフトの前後軸に関して対称または非対称であり得る。尖端は、傾斜しているか、先が細いか、方形であるか、円形であり得る。種々の実施形態では、マイクロニードルのベベルの高さは、約50μm〜500μm、約100μm〜約500μm、約100μm〜約400μm、約200μm〜約400μm、および約300μm〜約500μmである。特定の実施形態では、マイクロニードルの尖端部が実質的に眼組織内に挿入されたマイクロニードル部分のみである(すなわち、尖端部は、マイクロニードルの全長の75%超、マイクロニードルの全長の85%超、またはマイクロニードルの全長の約95%超である)ようにマイクロニードルをデザインすることができる。他の特定の実施形態では、尖端部が眼組織内に挿入されたマイクロニードル部分のみであり、一般に、長さがマイクロニードルの全長の約75%未満、マイクロニードルの全長の約50%未満、またはマイクロニードルの全長の約25%未満であるようにマイクロニードルをデザインすることができる。例えば、1つの実施形態では、マイクロニードルの総有効長は500μmと1500μmとの間であり、尖端部の長さは約400μm未満、約300μm未満、または約200μm未満である。

0089

1つの実施形態では、ベベルの高さは約100μm〜約500μmである。別の実施形態では、ベベルの高さは、約500μm以下、約450μm以下、約400μm以下、または約350μm以下である。別の実施形態では、ベベルの高さは、約200μm〜約500μm、約100μm〜約700μm、または約200μm〜約700μmである。さらなる他の実施形態では、ベベルの高さは、約500μm〜約900μm、約500μm〜約800μm、または約500μm〜約700μmである。この様式では、(i)標的組織弾性的に変形させること、または(ii)眼の内部構造(例えば、レンズまたは網膜)を損傷すること無く標的組織を突き通して硝子体を貫通することなどを行うのに十分に遠位縁が鋭利であるようにベベルを配置することができる。

0090

1つの実施形態では、マイクロニードルは、ベースから伸びる。ベースは、マイクロニードルと一体化するか、分離することが可能である。ベースは強固または柔軟であり得る。ベースは実質的に平面状であり得るか、例えば、注射部位の眼組織表面の形状に湾曲し得るか、例えば、ベースと眼組織との間の接触を最小にするために眼表面(例えば、凸面)とは逆に湾曲し得る。望ましくは、ベースは、挿入点での眼の表面との接触を最小にするように成形する。例えば、1つの実施形態では、ベースは、マイクロニードルシャフトから実質的に垂直方向に最小の距離のみ伸長することができる。別の実施形態では、眼組織の歪みを相殺して眼組織内へのマイクロニードルの挿入を容易にするためにマイクロニードルに向かって眼組織を持ち上げるようにベースを成形することができる(例えば、ベースは、眼組織を「つまむ」ためにマイクロニードルからマイクロニードルの尖端部に向かって伸長し得る)。いくつかのかかる実施形態は、少なくとも一部が、米国特許第6,743,211号(本明細書中で参考として援用される)に記載のデバイスに基づき得る。

0091

特定の実施形態では、マイクロニードルデバイスは単一のマイクロニードルを有する。図5に示す1つの実施形態では、マイクロニードルデバイス130は、凸状基部132および流動性薬物製剤(示さず)を眼に送達させることができるか、体液を眼から抜き出すことができる穿孔140を有する中空マイクロニードル134を含む。中空マイクロニードル134は、基端部136および尖端部138を含む。

0092

マイクロニードルは、眼内への挿入に適切な任意の角度でマイクロニードルデバイスのベースから伸長することができる。特定の実施形態では、マイクロニードルは、眼表面内にマイクロニードルをほぼ垂直に挿入するために約90°の角度でベースから伸長する。別の特定の実施形態では、マイクロニードルは、約60〜約110°、約70°〜約100°、約80°〜約90°、または約85°〜約95°の角度でベースから伸長する。

0093

マイクロニードルデバイスは、マイクロニードルを眼組織内に制御可能に挿入し、任意選択的に後退させる手段を含むことができる。さらに、マイクロニードルデバイスは、(例えば、少なくとも1つのマイクロニードルを眼組織表面内に約90°で挿入することによって)少なくとも1つのマイクロニードルが眼組織内に挿入される角度を制御する手段を含み得る。

0094

眼組織内へのマイクロニードルの挿入深度を、マイクロニードルの長さおよびマイクロニードルの他の幾何学的特徴によって制御することができる。例えば、フランジまたはマイクロニードルの他の幅の急変を使用して、マイクロニードルの挿入深度を制限することができる。マイクロニードル挿入を、眼組織内にマイクロニードルを制御された距離移動させ、同様に、例えば、逆に、マイクロニードルを制御された距離後退させるように操作することができるギヤまたは他の機械的構成要素を含む機械マイクロポジショニングシステムを使用して制御することもできる。挿入深度を、マイクロニードルを眼組織内に挿入する速度によって制御することもできる。マイクロニードルが挿入される眼組織の弾性反跳または挿入力解放した後にマイクロニードルを特定の距離引き戻す弾性要素をマイクロニードルデバイス内に含めることによって、後退距離を制御することができる。

0095

マイクロニードルベースに対して第1の角度でマイクロニードルを位置づけ、ベースを眼表面に対して第2の角度で位置づけることによって挿入角度を方向づけることができる。1つの実施形態では、第1の角度は約90°であり得、第2の角度は約0°であり得る。特定の角度に方向付けられたハウジング中の溝を介してデバイスハウジングからマイクロニードルを突出させることによって挿入角度を方向づけることもできる。

0096

当業者は、本明細書中および以下の実施例中の開示と組み合わせて当該分野で公知の機械システムを、マイクロニードル挿入を制御可能に駆動するのに適切な構造が発明されるように適合することができ、前記構造は、手作業で操作可能であるか、電気機械的に操作可能であるか、またはその組み合わせであり得る。

0097

中空マイクロニードルを介した薬物製剤または体液の輸送を、例えば、1つ以上の弁、ポンプ、感知器、アクチュエータ、およびマイクロプロセッサを使用して制御またはモニタリングすることができる。例えば、1つの実施形態では、マイクロニードルデバイスは、マイクロポンプマイクロバルブ、およびポジショナーを含むことができ、マイクロプロセッサは、マイクロニードルを通じた眼組織内への薬物製剤の送達速度が制御されるようにポンプまたは弁を制御するようにプログラミングされる。マイクロニードルを通じた流れを、拡散毛管作用機械式ポンプ電気浸透電気泳動対流、または他の駆動力によって駆動することができる。デバイスおよびマイクロニードルのデザインを、公知のポンプおよび他のデバイスを使用してこれらの駆動部を利用できるようにすることができる。1つの実施形態では、マイクロニードルデバイスは、眼組織への薬物製剤の送達を強化するためのBeckの米国特許第6,319,240号に記載の装置に類似のイオン泳動装置をさらに含むことができる。別の実施形態では、マイクロニードルデバイスは、マイクロニードルを通じた流れをモニタリングし、ポンプおよび弁の使用を整合するための流量計または他の手段をさらに含むことができる。

0098

薬物製剤または体液の流れを、当該分野で公知の種々の弁またはゲートを使用して調節することができる。弁は選択的に且つ反復的に開閉することができる弁であり得るか、弁は単回使用タイプ(破壊可能なバリアなど)であり得る。マイクロニードルデバイスで使用される他の弁またはゲートを、マイクロニードルを通じる材料の流れを選択的に開始するか、調整するか、停止させるために熱的に、電気化学的に、機械的に、または磁力的に作動させることができる。1つの実施形態では、流れを、弁として作動する律速膜を使用して制御する。

0099

別の実施形態では、デバイスは、一連の2つ以上のマイクロニードルを含む。例えば、デバイスは、一連の2〜1000本(例えば、2〜100本)のマイクロニードルを含み得る。1つの実施形態では、デバイスは、1本と10本との間のマイクロニードルを含む。一連のマイクロニードルは、異なるマイクロニードルの混合物を含み得る。例えば、アレイは、種々の長さ、基部の直径、尖端部の形状、マイクロニードルの間隔、薬物コーティングなどを有するマイクロニードルを含み得る。マイクロニードルデバイスが一連の2つ以上のマイクロニードルを含む実施形態では、単一のマイクロニードルがベースから伸長する角度は、アレイ中の別のマイクロニードルがベースから伸長する角度と無関係であり得る。

0100

本明細書中に提供するSCS薬物送達法により、既知ニードルデバイスと比較してより大きな組織領域および単回投与でターゲティングすることがより困難な組織に薬物製剤を送達可能である。理論に拘束されるのを望まないが、SCSへの侵入により挿入部位から眼球後部の網膜脈絡膜組織、黄斑、および視神経ならびに前部のブドウ膜および毛様体に向かって薬物製剤が周辺に流れると考えられる。さらに、注入された薬物製剤の一部は、マイクロニードル挿入部位付近でデポーとしてSCS中に残存するかSCSを覆う組織(例えば、強膜)中に残存し、その後にSCSおよび他の隣接する後部組織内に拡散し得る薬物製剤のさらなるデポーとして役立ち得る。

0101

本明細書中に記載のマイクロニードルデバイスおよび非外科的方法を使用して、特に後眼部障害または脈絡膜疾病の処置、診断、または防止のためにヒト被験体の眼に薬物製剤を送達させることができる。1つの実施形態では、薬物製剤は、有効量の抗炎症薬、免疫抑制薬、VEGF調節因子(例えば、VEGFアンタゴニスト)、新脈管形成インヒビター(例えば、PDGFアンタゴニスト)、または血管透過性インヒビターを含む。さらなる実施形態では、処方物は、ステロイド化合物および非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)から選択される抗炎症薬を含む。なおさらなる1つの実施形態では、薬物製剤は、トリアムシノロン処方物(例えば、トリアムシノロンアセトニド処方物)である。

0102

本発明は、1つの態様では、脈絡膜疾病の処置を必要とするヒト患者における脈絡膜疾病の処置に関する。本方法は、1つの実施形態では、有効量の脈絡膜疾病処置薬を含む薬物製剤を、脈絡膜疾病処置を必要とする患者の片眼または両眼の上脈絡膜腔に非外科的に投与する工程を含む。1つの眼を有する患者はたった1つの眼において処置を受けると理解すべきである。

0103

1つの態様では、本明細書中に記載の方法およびマイクロニードルは、脈絡膜疾病または後眼部障害の処置のための薬物製剤の非外科的投与であって、非外科的処置方法の完了後の一定の期間、大部分の薬物製剤が脈絡膜疾病または後眼部障害のいずれかの処置を必要とする患者の片眼または両眼のSCSに残存する、投与に関する。理論に拘束されるのを望まないが、SCS中の薬物製剤の残存は本明細書中に記載の薬物製剤の徐放プロフィールに寄与する。

0104

本明細書中に提供した方法を使用して処置されるヒト被験体は、成人または小児であり得る。広範な後眼部障害および脈絡膜疾病は、本明細書中に記載の方法、デバイス、および薬物製剤を使用して処置可能である。

0105

本明細書中に記載の方法、デバイス、および薬物製剤によって処置可能な後眼部障害の例には、ブドウ膜炎、緑内障、黄斑浮腫、糖尿病性黄斑浮腫、網膜症、加齢黄斑変性(例えば、湿性AMDまたは乾性AMD)、強膜炎、視神経変性、地図状萎縮、脈絡膜疾患、眼サルコイドーシス、視神経炎、脈絡膜血管新生、眼の癌、遺伝病、眼球後部に影響を及ぼす自己免疫疾患、網膜炎(例えば、サイトメガロウイルス網膜炎)、および角膜潰瘍が含まれるが、これらに限定されない。本明細書中に記載の方法、デバイス、および薬物製剤によって処置可能な後眼部障害は、急性または慢性であり得る。例えば、眼疾患は、急性または慢性のブドウ膜炎であり得る。ブドウ膜炎は、ウイルス真菌、または寄生虫の感染;眼内の非感染性外来物質の存在;自己免疫疾;または外科的もしくは外傷性傷害に原因し得る。ブドウ膜炎または他のタイプの眼炎症を発症し得る病原性生物に原因する傷害には、トキソプラズマ症トキソカラ症ヒストプラスマ症単純ヘルペスウイルスまたは帯状疱疹ウイルス感染、結核梅毒サルコイドーシスフォークト・小原田症候群ベーチェット病特発性網膜血管炎、フォークト・小柳・原田症候群、急性後部多発性小板状色素上皮症(APMPPE)、推定ヒストプラズマ症候群(POHS)、バードショット脈絡膜症(birdshot chroidopathy)、多発性硬化症交感性眼炎(sympathetic opthalmia)、点状脈絡膜内層症、毛様体扁平部炎、または虹彩毛様体炎が含まれるが、これらに限定されない。急性ブドウ膜炎は突然発症し、約6週間まで持続し得る。慢性ブドウ膜炎は、兆候および/または症状の発生がゆっくりであり、症状が約6週間を超えて持続するブドウ膜炎の形態である。

0106

ブドウ膜炎の兆候には、毛様充血房水フレア眼科検査視覚可能な細胞(房水細胞、水晶体後細胞、および硝子体細胞など)の蓄積、角膜後面沈着物、および前房出血(hypema)が含まれる。ブドウ膜炎の症状には、疼痛(毛様体攣縮など)、発赤羞明流涙増加、および視力低下が含まれる。後部ブドウ膜炎は、眼の後方部分または脈絡膜部分に影響を及ぼす。眼の脈絡膜部分の炎症は、しばしば、脈絡膜炎ともいう。後部ブドウ膜炎はまた、網膜(網膜炎)または眼球後部内の血管(脈管炎)で起こる炎症に関連し得る。1つの実施形態では、本明細書中に提供した方法は、有効量のブドウ膜炎処置薬をこれを必要とするブドウ膜炎患者の眼のSCSに非外科的に投与する工程を含む。さらなる実施形態では、患者は、ブドウ膜炎処置薬のSCSへの投与後に症状の重症度が低下する。

0107

1つの実施形態では、SCSに送達した薬物製剤により、患者は、炎症、神経保護、補体阻害、ドルーゼン形成、瘢痕形成の減少、および/または脈絡膜毛細血管層もしくは脈絡膜血管新生(neocasvularization)の減少を経験する。

0108

本明細書中に記載の非外科的方法は、後眼部(例えば、眼球後部内の網膜脈絡膜組織、黄斑、および視神経)への薬物の局所送達に特に有用である。1つの実施形態では、本明細書中に記載の非外科的な処置方法およびデバイスを、遺伝子ベースの治療適用で使用することができる。例えば、本方法は、1つの実施形態では、選択したDNA、RNA、またはオリゴヌクレオチドを標的眼組織に送達するために上脈絡膜腔内に薬物製剤を投与する工程を含む。

0109

至る所で提供するように、本明細書中に記載の方法は、脈絡膜疾病の処置を必要とする被験体における脈絡膜疾病の処置も可能である。1つの実施形態では、脈絡膜疾病処置を必要とする患者は、以前の非SCS脈絡膜疾病処置方法に応答しなかった。本明細書中に記載の方法、デバイス、および薬物製剤による処置を受けることができる脈絡膜疾病の例には、脈絡膜血管新生、ポリープ状脈絡膜血管症、中心性漿液性脈絡膜症(central sirrus choroidopathy)、多病巣性脈絡膜症、または脈絡膜ジストロフィー(例えば、中心性回転状脈絡膜ジストロフィー、ほ行性脈絡膜ジストロフィー、または全中心性脈絡膜萎縮)が含まれるが、これらに限定されない。脈絡膜疾病は、以下にさらに詳述されている。

0110

1つの実施形態では、脈絡膜疾病処置薬は、新脈管形成インヒビター、血管透過性インヒビター、または抗炎症薬である。新脈管形成インヒビターは、1つの実施形態では、血管内皮成長因子(VEGF)調節因子または血小板由来成長因子(PDGF)調節因子である。脈絡膜疾病処置方法は、1つの実施形態では、マイクロニードルを介して処置を必要とする患者の片眼または両眼のSCSに薬物製剤を投与する工程を含む。さらなる実施形態では、マイクロニードルは、尖端および開口部を有する中空マイクロニードルであり、中空マイクロニードルの尖端を介して片眼または両眼のSCS内に薬物製剤を注入する。

0111

後眼部障害または脈絡膜疾病の処置を必要とするヒト被験体における後眼部障害または脈絡膜疾病を処置する方法は、1つの実施形態では、ヒト被験体の眼の上脈絡膜腔に薬物製剤を非外科的に投与する工程を含み、投与により、薬物製剤が挿入部位から流出し、眼の後区に実質的に局在する。1つの実施形態では、本明細書中に提供した非外科的方法により、同じ薬物用量の硝子体内、局所、非経口、腔内、または経口投与と比較して、眼内の薬物の保持時間を長くすることが可能である。

0112

1つの実施形態では、非外科的SCS薬物送達方法を使用して処置したヒト被験体において治療応答を達成するのに十分な上脈絡膜薬物用量は、同一または実質的に同一の治療応答を誘発するのに十分な硝子体内、非経口、腔内、局所、または経口での薬物用量より少ない。さらなる実施形態では、上脈絡膜薬物用量は、同一または実質的に同一の治療応答を達成するのに十分な経口、非経口、または硝子体内用量少なくとも10%少ない。さらなる実施形態では、上脈絡膜用量は、同一または実質的に同一の治療応答を達成するのに十分な経口、非経口、腔内、局所、または硝子体内用量より約10%〜約25%少ないか、約10%〜約50%少ない。したがって、1つの実施形態では、本明細書中に記載の後眼部障害または脈絡膜疾病を処置する方法は、他の投与経路より高い治療有効性を達成する。1つの実施形態では、本明細書中に提供した非外科的方法は、ヒト被験体の眼の強膜内に中空マイクロニードルを挿入する工程および中空マイクロニードルを介して眼の上脈絡膜腔内に薬物製剤を注入する工程を含む。以下により詳細に記載されるように、薬物製剤は、1つの実施形態では、薬物の溶液または懸濁液である。

0113

1つの実施形態では、ヒト被験体における後眼部障害または脈絡膜疾病を非外科的に処置する方法がマイクロニードル(中空または中実)を介した患者の片眼または両眼のSCSへの薬物送達を含む場合、マイクロニードル挿入部位は各眼の赤道と縁との間である。

0114

別の実施形態では、挿入部位は、眼の縁の約2mmと約10mmとの間の後方である。1つの実施形態では、マイクロニードル挿入部位は毛様体扁平部にある。しかし、他の実施形態では、挿入部位は毛様体扁平部の外側にある。1つの実施形態では、マイクロニードルの挿入部位は、眼の赤道付近にある。

0115

別の実施形態では、挿入部位は、眼の縁の2〜10mm前方(例えば、縁の約5mm前方)にある。

0116

別の実施形態では、薬物製剤を、SCS内に注射部位(すなわち、マイクロニードルの尖端)内に導入し、次いで、注射しながら注射部位からSCS中に流れる。別の実施形態では、注射部位(すなわち、マイクロニードルの尖端)は眼の赤道の前であり、薬物製剤の少なくとも一部が注射中に(すなわち、薬物製剤がマイクロニードルから流れ出しつづけながら)眼の赤道の後方に流れる。別の実施形態では、注射部位(すなわち、マイクロニードルの尖端)は眼の赤道の前方であり、薬物製剤の少なくとも一部が注射中に(すなわち、薬物製剤がマイクロニードルから流れ出しつづけながら)黄斑付近を流れる。

0117

1つの実施形態では、眼組織内へのマイクロニードルの挿入深度は、正確に制御される。種々の方法を使用して、本明細書中に記載のマイクロニードルの挿入深度を制御することができる。特定の実施形態では、挿入深度は、マイクロニードルの長さまたは有効長の選択によって制限される。「有効長」は、組織挿入に利用可能な部分(すなわち、ベースから伸長し、組織変形がゼロである場合に挿入される長さ)である。「有効長」は、ベース内またはベースを通して伸長し、従って、組織に挿入することができないマイクロニードルの任意の基端部を無視し、マイクロニードルのシャフト長およびベベル長の両方を含む。すなわち、マイクロニードルは、所望の貫通深度にほぼ等しい有効長を有し得る。1つの実施形態では、マイクロニードルは、強膜を横切って完全に貫通することなくマイクロニードルの尖端を強膜の底部(すなわち、強膜と脈絡膜との境界付近)に実質的に挿入することができるのに十分に短い。別の実施形態では、マイクロニードルの尖端を、脈絡膜を貫通することなく強膜を介して上脈絡膜腔内に挿入する。

0118

別の実施形態では、マイクロニードルを、所望の貫通深度より長いようにデザインするが、マイクロニードルを、組織内にある程度までのみ制御可能に挿入する。部分的挿入を、組織の機械的性質によって制御し、これによりマイクロニードル挿入過程中に屈曲して窪みをつくることができる。このようにして、マイクロニードルが組織内に挿入されるに連れて、その移動によって組織が部分的に弾性的に変形し、組織内に部分的に貫通する。組織が変形する程度を制御することにより、組織内へのマイクロニードルの挿入深度を制御することができる。

0119

1つの実施形態では、マイクロニードルを、回転/穿孔技術および/または振動作用を使用して、ヒト患者の眼に挿入する。このようにして、マイクロニードルを、例えば、組織内への所望の深度に対応する所望の回転数でマイクロニードルを穿孔することによって、所望の深度に挿入することができる。例えば、マイクロニードルの穿孔の記載についての米国特許出願公開第2005/0137525号(本明細書中で参考として援用される)を参照のこと。回転/穿孔技術および/または振動作用を、挿入工程中、後退工程中、またはその両方で適用することができる。

0120

1つの実施形態では、圧力勾配(例えば、ポンピング、シリンジ)を使用して眼組織内に供給リザーバから薬物製剤を駆動することによって中空マイクロニードルを介して上脈絡膜腔内に薬物製剤を注入する。他の実施形態では、電界(例えば、イオン導入法)または別の外部印加エネルギー(例えば、超音波/音響エネルギー)を使用して供給リザーバから眼組織内に薬物製剤を駆動する。

0121

1つの実施形態では、本明細書中に記載の非外科的薬物送達方法に由来する上脈絡膜腔内への薬物製剤の注入量は、約10μL〜約200μL(例えば、約50μL〜約150μL)である。別の実施形態では、約10μL〜約500μL(例えば、約50μL〜約250μL)を、上脈絡膜腔に非外科的に投与する。例えば、1つの実施形態では、非外科的方法は、中空マイクロニードルを強膜内の挿入部位に挿入する工程であって、マイクロニードルが開口部を有する先端を有する、挿入する工程、および中空マイクロニードルを介して薬物製剤を上脈絡膜腔内に注入する工程を含む。上に提供するように、約10μL〜約200μL、約50μL〜約150μL、約10μL〜約500μL、または約50μL〜約250μLを、1つ以上の本明細書中に記載の中空マイクロニードルを介して送達させることができる。

0122

1つの実施形態では、中空マイクロニードルを介して薬物製剤を注入する駆動力または圧力は、注入された薬物製剤を上脈絡膜腔内に流れさせ、投与過程中に(すなわち、注入中に)眼の後ろに到達させる。これは、1分間または2分間未満(約1秒間〜約100秒間(例えば、約10秒間〜約30秒間)など)で起こり得る。1つの態様では、薬物製剤は、SCS内への薬物の注入中および注入後に挿入部位から流出する。さらなる実施形態では、薬物注入過程中に上脈絡膜腔内の挿入部位から少なくとも2.5mm離れた部位、挿入部位から少なくとも5mm離れた部位、挿入部位から少なくとも7.5mm離れた部位、または挿入部位から少なくとも10mm離れた部位に広がりながら流出する。1つの実施形態では、薬物製剤は、上脈絡膜腔内の挿入部位から眼の後ろ(後部)に向かって(すなわち、眼球後部の網膜脈絡膜組織、黄斑、および視神経)広がりながら流れる。

0123

SCS内に送達された薬物の量を、使用したマイクロニードルのタイプおよび使用方法によって一部制御することができる。1つの実施形態では、中空マイクロニードルを眼組織内に挿入し、挿入後に眼組織から次第に後退させて流体薬物を送達させ、一定の投薬量が達成された後、流体駆動力(圧力(例えば、シリンジなどの機械的デバイスから)または電場など)を停止させることによって送達を停止させて薬物の漏れ/無制御送達を回避することができる。望ましくは、薬物の送達量を、適切な注入圧での流動性薬物製剤の駆動によって制御する。1つの実施形態では、注入圧は、少なくとも150kPa、少なくとも250kPa、または少なくとも300kPaであり得る。別の実施形態では、注入圧は約150kPa〜約300kPaである。適切な注入圧は、特定の患者または種によって変動し得る。

0124

適量の薬物製剤を送達するための所望の注入圧はマイクロニードルの挿入深度および薬物製剤の組成に影響を受け得ることに留意すべきである。例えば、眼内送達用の薬物製剤が活性薬剤または微小気泡カプセル化するナノ粒子または微粒子の形態またはこれらを含む実施形態では、より高い注入圧が必要であり得る。ナノ粒子または微粒子のカプセル化技術は、当該分野で周知である。1つの実施形態では、薬物製剤は、D99が10μm以下の薬物粒子の懸濁液から構成される。1つの実施形態では、薬物製剤は、D99が7μm以下の薬物粒子の懸濁液から構成される。別の実施形態では、薬物製剤は、D99が3μm以下の薬物粒子の懸濁液から構成される。別の実施形態では、薬物製剤は、D50が5μm以下の薬物粒子の懸濁液から構成される。1つの実施形態では、薬物製剤は、D50が1μm以下の薬物粒子の懸濁液から構成される。

0125

1つの実施形態では、SCSへの薬物の非外科的投与方法は、眼内へのマイクロニードルの挿入後、ならびに上脈絡膜腔内への薬物製剤の注入前および/または注入中に中空マイクロニードルを部分的に後退させる工程をさらに含む。特定の実施形態では、マイクロニードルの部分的後退を、眼組織内に薬物製剤を注入する工程の前に行う。この挿入/後退工程によってポケットが形成され、眼組織によって妨害されないかあまり妨害されることなくマイクロニードルの尖端部の開口部でマイクロニードルから薬物製剤を有利に流出させることができる。このポケットに薬物製剤を充填することができるが、導管としても役立ち、薬物製剤がマイクロニードルからポケットを介して上脈絡膜腔内に流れ得る。図6Aは、強膜20内に挿入された中空マイクロニードル130を示し、薬物製剤131がマイクロニードルの中空穿孔中一過性に位置づけられている(薬物製剤のリザーバへの流体の連通は示していない)。図6Bは、部分的後退後のマイクロニードル130および上脈絡膜腔内への薬物製剤131の注入を示す。矢印は、上脈絡膜腔を通じた薬物製剤の周囲への流れを示す。

0126

1つの実施形態では、マイクロニードルは、1つ以上の眼または隣接組織への薬物の制御放出(すなわち、徐放、長期放出、または長期間にわたる調整放出)のために強膜を介して薬物製剤を上脈絡膜腔に注入する。この「制御放出」、「徐放」、または「長期放出」、または「調整放出」は、一般に、眼組織への薬物製剤の局所適用または硝子体内注射によって得ることができる期間より長い。1つの実施形態では、少なくとも1つのマイクロニードルを眼組織から後退させた後に、薬物製剤が、制御放出、長期放出、徐放、または調整放出される。この送達方法は、特に、患者の不快感を最小にするために可能な限り短期間で挿入および後退過程を行うことが望ましい眼組織で有利であり得る。この送達方法は、経皮マイクロニードルパッチ適用と対照的に、患者が不快感を示すことなく長期間にわたってパッチを装着する(マイクロニードルを挿入する)可能性がより高い。

0127

別の態様では、ヒト被験体の眼の上脈絡膜腔への薬物の非外科的投与による後眼部障害または脈絡膜疾病を処置する方法は、SCSへの流動性薬物製剤の正確な送達を確実にするためにマイクロニードルの挿入および/または流動性薬物製剤の注入をモニタリングする工程を含む(例えば、図18を参照のこと)。かかるモニタリングを、1つ以上のこれらの工程中に画像誘導フィードバック法を使用して行うことができ、画像誘導フィードバック法の非限定的な例には、従来の顕微鏡法MRIX線共焦点顕微鏡法、眼干渉断層撮影法(例えば、前部光干渉断層法、ハイデルベルク網膜断層撮影法、スペクトル領域光干渉断層法)、蛍光眼底血管造影法インドシアニングリーンアンギオグラフィ高解像度眼底立体写真自己蛍光イメージング、超広視野イメージング、および種々の超音波技術が含まれる。したがって、本方法は、流動性薬物製剤の最初の注入が眼の上脈絡膜腔に流入し、挿入部位から流出するかどうかを決定する工程をさらに含むことができる。最初の注入が成功したと判断される場合、所望の体積の流動性薬物製剤を注入し、注入駆動力(圧力など)の除去および眼からのマイクロニードルの後退によって注入を中断することができる。しかし、流動性薬物製剤の最初の注入が不成功であった(すなわち、薬物製剤の眼の上脈絡膜腔への流入および挿入部位からの流出が実質的に行われなかった)と判断される場合、マイクロニードルを再配置し、送達が成功するまで過程を繰り返すことができる。

0128

SCSおよび後眼組織への薬物製剤のターゲティングにより、高濃度の薬物を脈絡膜/強膜および網膜に送達させることができ、前眼房の眼房水への薬物の送達が皆無かそれに近い。さらに、本明細書中に提供した方法により、他の薬物送達方法と比較して眼内に薬物をより長く保持することが可能である。例えば、本明細書中に提供した方法によって送達させた場合、腔内、硝子体内、局所、非経口、または経口薬物送達方法によって送達させた同じ用量と比較して、大量の薬物が眼内に保持される。したがって、1つの実施形態では、本明細書中に記載の方法によって送達した場合の薬物の眼内排出半減期(t1/2)は、同じ薬物用量を硝子体内、腔内、局所、非経口、または経口投与した場合の薬物の眼内t1/2より高い。別の実施形態では、薬物の眼内Cmaxは、本明細書中に記載の方法によって送達した場合、同じ薬物用量を硝子体内、腔内、局所、非経口、または経口投与した場合の薬物の眼内Cmaxより高い。別の実施形態では、薬物の平均眼内曲線下面積(AUC0−t)は、本明細書中に記載の方法によってSCSに投与した場合、硝子体内、腔内、局所、非経口、または経口投与した場合の薬物の眼内AUC0−tより高い。さらに別の実施形態では、薬物の眼内最高血中濃度到達時間(tmax)は、本明細書中に記載の方法によってSCSに投与した場合、同じ薬物用量を硝子体内、腔内、局所、非経口、または経口投与した場合の薬物の眼内tmaxより高い。さらなる実施形態では、薬物は、新脈管形成インヒビター、抗炎症薬(例えば、ステロイドまたはNSAID)、VEGF調節因子(例えば、VEGFアンタゴニスト)、PDGF調節因子(例えば、PDGFアンタゴニスト)、免疫抑制薬、または血管透過性インヒビターである。なおさらなる1つの実施形態では、薬物は、トリアムシノロン、インフリキシマブ、ミコフェノラート、ソラフェニブ、アキシチニブ、またはネパフェナクである。

0129

1つの実施形態では、本明細書中に提供した非外科的SCS薬物送達方法によって投与した場合の薬物の眼内t1/2は、同一投薬量を局所、腔内、硝子体内、経口、または非経口投与した場合の薬物の眼内t1/2より長い。さらなる実施形態では、本明細書中に提供した非外科的SCS薬物送達方法によって投与した場合の薬物の眼内t1/2は、同一投薬量を局所、腔内、硝子体内、経口、または非経口投与した場合の薬物の眼内t1/2の約1.1倍〜約10倍以上、約1.25倍〜約10倍以上、約1.5倍〜約10倍以上、または約2倍〜約5倍以上である。さらなる実施形態では、薬物は、新脈管形成インヒビター、抗炎症薬(例えば、ステロイドまたはNSAID)、VEGF調節因子(例えば、VEGFアンタゴニスト)、PDGF調節因子(例えば、PDGFアンタゴニスト)、免疫抑制薬、または血管透過性インヒビターである。

0130

別の実施形態では、薬物の眼内Cmaxは、本明細書中に記載の方法によって送達した場合、同じ薬物用量を硝子体内、腔内、局所、非経口、または経口投与した場合の薬物の眼内Cmaxより高い。さらなる実施形態では、本明細書中に提供した非外科的SCS薬物送達方法によって投与した場合の薬物の眼内Cmaxは、同一用量を局所、腔内、硝子体内、経口、または非経口投与した場合の薬物の眼内Cmaxの少なくとも1.1倍以上、少なくとも1.25倍以上、少なくとも1.5倍以上、少なくとも2倍以上、または少なくとも5倍以上である。1つの実施形態では、本明細書中に提供した非外科的SCS薬物送達方法によって投与した場合の薬物の眼内Cmaxは、同一用量を局所、腔内、硝子体内、経口、または非経口投与した場合の薬物の眼内Cmaxの約1〜約2倍以上、約1.25〜約2倍以上、約1〜約5倍以上、約1〜約10倍以上、約2〜約5倍以上、または約2〜約10倍以上である。さらなる実施形態では、薬物は、新脈管形成インヒビター、抗炎症薬(例えば、ステロイドまたはNSAID)、VEGF調節因子(例えば、VEGFアンタゴニスト)、PDGF調節因子(例えば、PDGFアンタゴニスト)、免疫抑制薬、または血管透過性インヒビターである。1つの実施形態では、薬物は、トリアムシノロン、インフリキシマブ、ミコフェノラート、メトトレキサート、ソラフェニブ、アキシチニブ、またはネパフェナクである。

0131

別の実施形態では、薬物の平均眼内曲線下面積(AUC0−t)は、本明細書中に記載の方法によってSCSに投与した場合、硝子体内、腔内、局所、非経口、または経口投与した場合の薬物の眼内AUC0−tより高い。さらなる実施形態では、本明細書中に提供した非外科的SCS薬物送達方法によって投与した場合の薬物の眼内AUC0−tは、同一用量を局所、腔内、硝子体内、経口、または非経口投与した場合の薬物の眼内AUC0−tの少なくとも1.1倍以上、少なくとも1.25倍以上、少なくとも1.5倍以上、少なくとも2倍以上、または少なくとも5倍以上である。1つの実施形態では、本明細書中に提供した非外科的SCS薬物送達方法によって投与した場合の薬物の眼内AUC0−tは、同一用量を局所、腔内、硝子体内、経口、または非経口投与した場合の薬物の眼内AUC0−tの約1〜約2倍以上、約1.25〜約2倍以上、約1〜約5倍以上、約1〜約10倍以上、約2〜約5倍以上、または約2〜約10倍以上である。さらなる実施形態では、薬物は、新脈管形成インヒビター、抗炎症薬(例えば、ステロイドまたはNSAID)、VEGF調節因子(例えば、VEGFアンタゴニスト)、PDGF調節因子(例えば、PDGFアンタゴニスト)、免疫抑制薬、または血管透過性インヒビターである。なおさらなる1つの実施形態では、薬物は、トリアムシノロン、インフリキシマブ、ミコフェノラート、メトトレキサート、ソラフェニブ、アキシチニブ、またはネパフェナクである。

0132

1つの実施形態では、有効量の薬物(例えば、新脈管形成インヒビター、抗炎症薬(例えば、ステロイドまたはNSAID)、VEGF調節因子(例えば、VEGFアンタゴニスト)、PDGF調節因子(例えば、PDGFアンタゴニスト)、免疫抑制薬、または血管透過性インヒビター)を含む薬物製剤は、一旦SCSに送達されると、SCS中に長期間実質的に保持される。例えば、1つの実施形態では、約80%の薬物製剤がSCS中に約30分間、約1時間、約4時間、約24時間、約48時間、または約72時間保持される。これに関して、薬物のデポーがSCSおよび/または周囲組織中に形成されて長期間にわたる薬物の徐放が可能である。

0133

1つの実施形態では、一旦上脈絡膜腔に薬物(例えば、薬物の微粒子またはナノ粒子)が負荷されると、網膜または他の後眼組織に薬物が長期間にわたって徐放される。本明細書中に記載の方法による後眼組織への薬物のターゲティングにより、同じ薬物用量の他の投与方法(同じ薬物用量の硝子体内、腔内、経口、非経口、および局所送達など)と比較して、1つ以上の後眼部障害または脈絡膜疾病(例えば、PCV)の処置における治療有効性がより高くなり得る。さらなる実施形態では、SCSに送達された薬物の治療効果は、ヒト被験体において同じ治療効果を達成するのに十分な硝子体内、腔内、局所、非経口、または経口用量より低い用量で達成される。さらに、理論に拘束されることを望まないが、本明細書中に提供した方法を使用して達成可能なより低い用量により、より高用量の薬物、または非上脈絡膜投与経路(例えば、硝子体内、腔内、局所、非経口、経口)によるヒト患者に送達させた同じ用量と比較して、薬物の副作用の数が減少し、そして/または1つ以上の副作用の重症度を軽減する。例えば、本明細書中に提供した方法により、同じ用量での同じ薬物の経口、局所、腔内、非経口、または硝子体内投与と比較して、副作用の数が減少するか、1つ以上の副作用の重症度または臨床症状が軽減する。1つの実施形態では、処置された患者において軽減した副作用または臨床症状は、網膜下滲出および/または網膜下出血である。

0134

1つの実施形態では、本明細書中に提供した非外科的上脈絡膜薬物送達方法により、同一または類似の薬物用量の経口、非経口、および/または硝子体内薬物送達方法と比較して、治療有効性が増大し、そして/または治療応答が改善される。1つの実施形態では、治療応答を得るのに十分なSCS薬物用量は、同じかまたは実質的に同じ治療応答を得るのに十分な硝子体内、腔内、局所、経口、または非経口の薬物用量の約90%、約75%、または約半分(例えば、約半分以下)である。別の実施形態では、治療応答を得るのに十分なSCS用量は、同じかまたは実質的に同じ治療応答を得るのに十分な硝子体内、腔内、局所、経口、または非経口薬物用量の約1/4である。さらに別の実施形態では、治療応答を得るのに十分なSCS用量は、同じかまたは実質的に同じ治療応答を得るのに十分な硝子体内、腔内、局所、経口、または非経口薬物用量の1/10である。1つの実施形態では、治療応答は、当業者に公知の方法によって測定した場合、炎症の減少である。別の実施形態では、治療応答は、眼病変数の減少または眼病変サイズの減少である。

0135

1つの実施形態では、薬物製剤中の薬物の有効量の総量は、約0.05mg〜約5mgである。1つの実施形態では、薬物製剤中の薬物の総量は、約0.2mg〜約4mgである。別の実施形態では、薬物製剤中の薬物の総量は、約1mg〜約4mgである。薬物用量は、当業者に公知の方法によって変動し得、例えば、患者の年齢および後眼部障害または脈絡膜疾病の臨床症状に基づいて変動するであろう。

0136

本明細書中に記載の方法によって送達される薬物製剤の治療有効性およびヒト被験体の治療応答を、当業者に公知のように、当該分野の標準的手段によってアッセイすることができる。一般に、任意の特定の薬物の治療有効性は、薬物投与後にヒト被験体の応答を測定することによって評価することができ、治療有効性の高い薬物は、治療有効性の低い薬物より症状が改善および/または遮断されるであろう。非限定的な例では、本明細書中に提供した薬物製剤(例えば、新脈管形成インヒビター、抗炎症薬(例えば、ステロイドまたはNSAID)、VEGF調節因子(例えば、VEGFアンタゴニスト)、PDGF調節因子(例えば、PDGFアンタゴニスト)、免疫抑制薬、または血管透過性インヒビター処方物)の有効性を、例えば、疼痛強度の変化、眼病変の変化(サイズまたは数)、眼圧、炎症(例えば、ハケット/マクドナルド眼スコアの変化の測定による)、高眼圧症、および/または視力の観察によって測定することができる。

0137

別の実施形態では、薬物(例えば、新脈管形成インヒビター、抗炎症薬(例えば、ステロイドまたはNSAID)、VEGF調節因子(例えば、VEGFアンタゴニスト)、PDGF調節因子(例えば、PDGFアンタゴニスト)、免疫抑制薬、または血管透過性インヒビター)の有効性を、例えば、ハケット/マクドナルド眼スコアにしたがった測定値、炎症、視力、および/または浮腫の変化の観察によって測定することができる。別の実施形態では、薬物(例えば、トリアムシノロンまたはミコフェノラート)の有効性を、例えば、ハケット/マクドナルド眼スコアにしたがった測定値、炎症、視力、および/または浮腫の変化の観察によって測定することができる。別の実施形態では、薬物(例えば、ソラフェニブおよび/またはアキシチニブ)の治療有効性を、例えば、病変の成長および/または数の変化の観察によって測定することができる。別の実施形態では、薬物(例えば、インフリキシマブ(レミケード登録商標))の有効性を、例えば、網膜の厚さ、炎症、視力、羞明、典型的な発赤間の時間、角膜潰瘍、および/または浮腫の変化の観察によって測定することができる。別の実施形態では、薬物(例えば、ネパフェナク)の有効性を、例えば、網膜の厚さおよび体積の光干渉断層法(OCT)の測定値、炎症、視力、疼痛、および/または眼圧の変化の観察によって測定することができる。

0138

別の実施形態では、薬物(例えば、アザチオプリン(azathiopine)の有効性を、例えば、視力、黄斑浮腫、眼圧、炎症、および/またはSF−36身体構成スコアの測定値の変化の観察によって測定することができる。別の実施形態では、薬物(例えば、抗炎症薬(TNFファミリーアンタゴニスト、例えば、TNF−αアンタゴニスト、リンホトキシン−αアンタゴニスト、リンホトキシン−βアンタゴニスト、CD27Lアンタゴニスト、CD20Lアンタゴニスト、FASLアンタゴニスト、4−BBLアンタゴニスト、OX40Lアンタゴニスト、TNF関連アポトーシス誘導リガンド(TRAIL)アンタゴニスト、ヤヌスキナーゼ(JAK)アンタゴニスト、またはインターロイキンアンタゴニストなど)の有効性を、例えば、炎症、病変、細胞死、および/または視力の変化の観察によって測定することができる。別の実施形態では、シクロホスファミドの治療有効性を、例えば、病変のサイズおよび/または数、病変成長、視力、黄斑浮腫、眼圧、および/または炎症の変化の観察によって測定することができる。

0139

1つの実施形態では、有効量の薬物製剤のSCSへの非外科的投与により、硝子体内、腔内、経口、または非経口投与された同じ薬物用量に原因する副作用または臨床症状の数と比較して、有害な副作用または臨床症状の数が減少する。別の実施形態では、有効量の薬物製剤のSCSへの非外科的投与により、硝子体内、腔内、経口、または非経口投与された同じ薬物用量に原因する有害な副作用または臨床症状と比較して、1つ以上の有害な副作用または臨床症状の数が減少する。軽減または改善することができる副作用および臨床症状の例には、炎症、胃腸管副作用(例えば、下痢嘔気胃腸炎嘔吐胃腸管直腸、および十二指腸の出血、出血性膵炎大腸穿孔による黒色便または血便、および/または喀血);血液学的副作用(例えば、白血球減少貧血汎血球減少症および無顆粒球症血小板減少症好中球減少症真性赤血球系無形成(PRCA)、あざができやすい深部静脈血栓症、および/または口腔、または直腸からの異常出血);免疫性副作用/臨床症状(例えば、免疫抑制敗血症を引き起こす免疫抑制、日和見感染(単純ヘルペスウイルス、帯状疱疹、および侵襲性カンジダ感染)、および/または感染増加);腫瘍学的副作用/臨床症状(例えば、リンパ腫リンパ増殖性疾患、および/または非黒色腫皮膚がん);腎臓副作用/臨床症状(例えば、排尿障害尿意促迫、尿路感染血尿腎尿細管壊死、および/またはBKウイルス関連腎症);代謝性副作用/臨床症状(例えば、浮腫、高リン酸塩血症低カリウム血症高血糖高カリウム血症腫脹、急激な体重増加、および/または甲状腺肥大);呼吸性副作用/臨床症状(例えば、呼吸器感染、呼吸困難咳嗽の増加、初期結核乾性咳嗽、喘鳴、および/または鼻詰まり);皮膚科学的副作用/臨床症状(例えば、座瘡発疹、異湿疹丘疹鱗屑性乾癬皮疹水疱、滲出、口腔の痛み、および/または脱毛);筋骨格(muscoskeletal)副作用/臨床症状(例えば、筋障害および/または筋痛)、肝臓副作用/臨床症状(例えば、肝毒性(hepatoxicity)および/または黄疸)、腹痛、初期妊娠損失発生率の増加、月経停止重症頭痛錯乱精神状態の変化、視力喪失発作痙攣)、感光性の増加、眼乾燥症、眼の充血、眼の痒み、および/または高血圧が含まれるが、これらに限定されない。上に提供するように、副作用または臨床症状の軽減または改善は、患者の眼のSCSへの薬物製剤の投与前の副作用または臨床症状の重症度と比較した場合の軽減または改善、または同じ薬物の硝子体内、腔内、非経口、または経口投与により経験した軽減または改善と比較した場合の患者における副作用または臨床症状の軽減または改善である。

0140

1つの実施形態では、有効量の薬物製剤のSCSへの非外科的投与により、薬物のSCSへの投与前に患者が経験する症状数と比較するか、硝子体内、腔内、経口、または非経口投与した同じ薬物用量での処置後に患者が経験する症状数と比較して、脈絡膜疾病の症状数が減少する。

0141

1つの実施形態では、患者の片眼または両眼のSCSへの有効量の脈絡膜疾病処置薬を含む薬物製剤の非外科的投与により、硝子体内、腔内、経口、局所、または非経口投与された同じ薬物用量に原因する有害な副作用または臨床症状の数と比較して、有害な副作用または有害な臨床症状の数が減少する。別の実施形態では、有効量の薬物製剤のSCSへの非外科的投与により、脈絡膜疾病に罹患した患者における副作用または臨床症状の重症度が軽減する。さらなる実施形態では、副作用または臨床症状の重症度は、硝子体内、腔内、経口、局所、または非経口投与された同じ薬物用量に原因する有害な副作用または臨床症状の重症度と比較して、減少する。例えば、1つの実施形態では、脈絡膜疾病に罹患した患者において、患者の眼のSCSへの薬物製剤の投与により、SCSへの薬物の投与前の網膜下滲出および/または網膜下出血と比較して、網膜下滲出が軽減し、そして/または網膜下出血が軽減する。さらなる実施形態では、患者において、同じ薬物を硝子体内、腔内、経口、局所、または非経口投与した場合に経験する重症度の低下と比較して、網膜下滲出が軽減し、そして/または網膜下出血が軽減する。

0142

SCSへの薬物製剤送達により、局所、硝子体内、腔内、経口、または非経口経路を介した同じ薬物の送達と比較して、後眼組織中の薬物の保持が増加する。1つの実施形態では、単回投与後に28日間以上10μg/g後眼組織超の薬物濃度を達成することができる。別の実施形態では、単回投与後に28日間以上100μg/g後眼組織超の薬物濃度を達成することができる。別の実施形態では、単回投与後に28日間以上1000μg/g組織超の薬物濃度を達成することができる。より疎水性の高い薬物がより水溶性の高い薬物と比較してSCSからのクリアランスが遅いことが見出された。1つの実施形態では、SCSに投与される薬物製剤は、より疎水性の高い薬物を含む。

0143

1つの実施形態では、患者の脈絡膜疾病を処置する方法であって、処置を必要とする患者の片眼または両眼のSCSに有効量の脈絡膜疾病処置薬(例えば、VEGF調節因子などの新脈管形成インヒビター)を含む薬物製剤を非外科的に投与する工程を含み、投与により、薬物製剤が眼の後区に実質的に局在する、方法を提供する。さらなる実施形態では、薬物製剤は、RPEに実質的に局在する。1つの実施形態では、薬物は、黄斑または網膜下腔に実質的に局在する。1つの実施形態では、1つ以上の本明細書中に記載のマイクロニードルを使用して本方法を行う。

0144

脈絡膜疾病の処置を必要とするヒト被験体における脈絡膜疾病を処置する方法は、1つの実施形態では、有効量の脈絡膜疾病処置薬を含む薬物製剤をヒト被験体の片眼または両眼の上脈絡膜腔に非外科的に投与する工程を含む。さらなる実施形態では、有効量の脈絡膜疾病処置薬は、有効量の抗炎症薬、血管内皮成長因子(VEGF)調節因子、血小板由来成長因子(PDGF)調節因子、新脈管形成インヒビター、免疫抑制薬、または血管透過性インヒビターを含む。1つの実施形態では、投与により脈絡膜疾病を処置する薬物製剤は、挿入部位から流出し、眼の後区に実質的に局在する。1つの実施形態では、本明細書中に提供した非外科的方法により、同じ薬物用量の硝子体内、局所、非経口、または経口投与と比較して、眼内の薬物の保持時間を長くすることが可能である。

0145

シャントもしくはカニューレまたは他の外科的方法を介した眼処置を受ける患者では、処置方法の開始後に眼圧の顕著な増加または減少が報告されている。1つの実施形態では、上脈絡膜への薬物投与の2分後、10分後、15分後、または30分後の後眼部障害または脈絡膜疾病(maladay)の処置を受ける患者の眼の眼圧(IOP)は、後眼部障害処置薬または脈絡膜疾病処置薬の投与前の患者の眼のIOPと比較して、実質的に同じIOPである。1つの実施形態では、上脈絡膜への薬物投与の2分後、10分後、15分後、または30分後の後眼部障害または脈絡膜疾病(maladay)の処置を受ける患者の眼のIOPは、後眼部障害処置薬または脈絡膜疾病処置薬の投与前の患者の眼のIOPと比較して、10%以下で変化する。1つの実施形態では、上脈絡膜への薬物投与の2分後、10分後、15分後、または30分後の後眼部障害または脈絡膜疾病(maladay)の処置を受ける患者の眼のIOPは、後眼部障害処置薬または脈絡膜疾病処置薬の投与前の患者の眼のIOPと比較して、20%以下で変化する。1つの実施形態では、上脈絡膜への薬物投与の2分後、10分後、15分後、または30分後の後眼部障害または脈絡膜疾病(maladay)の処置を受ける患者の眼のIOPは、後眼部障害処置薬または脈絡膜疾病処置薬の投与前の患者の眼のIOPと比較して、10%〜30%以下で変化する。さらなる実施形態では、有効量の後眼部障害処置薬または脈絡膜疾病処置薬は、有効量の抗炎症薬、血管内皮成長因子(VEGF)調節因子、血小板由来成長因子(PDGF)調節因子、新脈管形成インヒビター、免疫抑制薬、または血管透過性インヒビターを含む。

0146

本明細書中に記載の方法を使用した処置を受けることができる脈絡膜疾病は、1つの実施形態では、脈絡膜血管新生、脈絡膜硬化症、ポリープ状脈絡膜血管症、中心性漿液性脈絡膜症(central sirrus choroidopathy)、多病巣性脈絡膜症、または脈絡膜ジストロフィーである。脈絡膜ジストロフィーは、例えば、中心性回転状脈絡膜ジストロフィー、ほ行性脈絡膜ジストロフィー、または全中心性脈絡膜萎縮である。いくつかの実施形態では、脈絡膜疾病の処置を必要とする患者は網膜下の滲出および出血を経験し、本明細書中に提供した方法により、SCSへの薬物製剤の投与前に患者が経験した網膜下の滲出および/または出血と比較して、網膜下の滲出および/または出血が減少する。別の実施形態では、処置を必要とする患者は網膜下の滲出および出血を経験し、本明細書中に提供した非外科的処置方法の1つを受けた後に患者が経験した網膜下の滲出および出血は、同じ用量の同じ薬物を使用した硝子体内治療後に患者が経験した網膜下の滲出および出血より少ない。

0147

1つの実施形態では、本明細書中に提供した方法は、脈絡膜疾病または後眼部障害の処置を以前に受けていたが、以前の処置に対して応答しなかったか適切に応答しなかった患者に有効な処置を提供する。例えば、1つの実施形態では、本発明の脈絡膜疾病処置方法または後眼部障害処置方法を受ける患者は、以前に同じ脈絡膜疾病または後眼部障害を処置されていたが、応答しなかったか適切に応答しなかった。当業者が認識するように、処置に対して応答しないか適切に応答しなかった患者は、脈絡膜疾病または後眼部障害の症状の改善または臨床症状の改善を示さない。1つの実施形態では、症状または臨床症状は、病変サイズ、炎症、浮腫、視力、または硝子体の濁りである。

0148

1つの実施形態では、ポリープ状脈絡膜血管症の処置を必要とする患者を、本明細書中に提供した非外科的SCS薬物送達方法の1つを使用して処置する。例えば、1つの実施形態では、処置を必要とする患者の片眼または両眼のSCSに、有効量のPCV処置薬を含む薬物製剤を投与する。さらなる実施形態では、本明細書中に記載のマイクロニードルデバイスを使用して薬物製剤を投与する。なおさらなる1つの実施形態では、有効量のPCV処置薬は、有効量の抗炎症薬、血管内皮成長因子(VEGF)調節因子、血小板由来成長因子(PDGF)調節因子、新脈管形成インヒビター、免疫抑制薬、または血管透過性インヒビターを含む。

0149

PCVは1型血管新生のバリアントと考えられる異常な脈絡膜血管症であるが、PCVは脈絡膜血管の異なる血管異常であるということが提案されてきた(Imamuraら(2010).Survey of Ophthalmology,volume55,pp.501−515(本明細書中で参考として援用される))。PCVは有色人種で頻度がより高いと報告されているが、白色人種の患者に存在することも報告されている(Imamuraら(2010).Survey of Ophthalmology,volume55,pp.501−515(本明細書中で参考として援用される))。本明細書中に記載の方法を、有色人種の患者および非有色人種の患者の両方で使用する。例えば、PCV処置を受ける患者は、1つの実施形態では、アフリカ人、ヒスパニック中東、またはアジア血統の患者である。別の実施形態では、処置を受ける患者は白色人種である。

0150

PCV患者の臨床症状には、視神経周囲または黄斑中心部の神経感覚性網膜および色素上皮の血管異常および種々のサイズの漿液性剥離が含まれる。PCV患者は、網膜下の滲出および/または出血も経験し得る。別の実施形態では、PCV患者は、眼内に脂質沈着を有する。本発明により、処置前の臨床症状の発生率および/または重症度と比較して、本明細書中に記載の方法を用いて処置したPCV患者が経験するPCV臨床症状の発生率および/または重症度は減少する。例えば、本明細書中に提供した非外科的処置方法の1つを使用してPCV処置を受けた患者は、非外科的SCS薬物送達方法を使用した処置を受ける前に生じた血管異常の発生率および/または重症度と比較して、血管異常の発生率および/または重症度が減少する。別の実施形態では、PCV患者において、本明細書中に記載の非外科的SCS薬物送達方法の1つを使用した処置を受ける前の網膜下の滲出および/または出血の重症度と比較して、網膜下の滲出および/または出血の重症度が減少する。PCV処置薬(例えば、新脈管形成インヒビター、VEGF調節因子、PDGF調節因子、抗炎症薬、血管透過性インヒビター)を以下により詳細に記載する。

0151

1つの実施形態では、本明細書中に記載の非外科的方法の1つを使用してPCVを処置される患者は、第2の眼疾患も処置される。さらなる実施形態では、さらなる眼疾患は、ドルーゼン、鎌状赤血球網膜症、中心性漿液性網脈絡膜症、典型的な新生血管(1型または2型)加齢黄斑変性、視神経の黒色細胞腫、限局性脈絡膜血管腫、傾斜乳頭症候群(tilted disk syndrome)、病的近視、脈絡膜骨腫、網膜微小血管障害である。第2の眼疾患を、本明細書中に記載の非外科的SCS薬物送達方法、または当該分野で公知の他の方法(例えば、硝子体内または局所への薬物投与)を使用して処置することができる。

0152

別の実施形態では、本明細書中に記載の脈絡膜疾病を処置する方法(すなわち、患者の片眼または両眼のSCSへの非外科的薬物送達)は、中心性漿液性網脈絡膜症(CSC)(漿液性中心性網膜症(CSR)としても公知)の患者を処置する方法である。CSRは、滲出性網脈絡膜症(chorioreditopathy)であり、関連する網膜色素上皮(RPE)の剥離を伴うか伴わない滲出性神経感覚網膜剥離によって特徴付けられる。CSRにより、いくつかの例では、変視症および小視症を発症する。いくつかの例では、CSRは、網膜下の流体の漏出によって特徴付けられる。さらに、CSR患者は、しばしば、視力低下を経験する。1つの実施形態では、CSR患者を処置する方法であって、有効量のCSR処置薬を含む薬物製剤を患者の片眼または両眼のSCSに非外科的に投与する工程を含む、方法を提供する。1つの実施形態では、本明細書中に記載のマイクロニードルの1つを使用して薬物を投与する。さらなる実施形態では、CSR処置薬は、抗炎症薬、血管内皮成長因子(VEGF)調節因子(例えば、VEGFアンタゴニスト)、血小板由来成長因子(PDGF)調節因子(例えば、PDGFアンタゴニスト)、新脈管形成インヒビター、免疫抑制薬、または血管透過性インヒビターである。さらなる実施形態では、本明細書中に記載の方法の1つによってCSRを処置された患者は、処置を受ける前の患者の視力と比較して、視力が向上する。別の実施形態では、CSR処置を受けた後の患者は、非外科的SCS薬物送達を介した処置を受ける前の患者が経験した網膜下の流体の漏出と比較して、網膜下の流体の漏出が減少する。

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