図面 (/)

この項目の情報は公開日時点(2020年3月5日)のものです。
また、この項目は機械的に抽出しているため、正しく解析できていない場合があります

図面 (0)

図面はありません

課題

広範囲障害処置するため、特に糖尿病網膜症および糖尿病黄斑浮腫に伴う網膜血管透過性を軽減するための有用性を有する化合物および新たな血漿カリクレイン阻害剤の提供。

解決手段

式(I)の化合物:このような化合物を含む組成物

概要

背景

本発明の複素環式誘導体は、血漿カリクレイン阻害剤であり、特に糖尿病網膜症および糖尿病黄斑浮腫に伴う網膜血管透過性処置における、いくつかの治療用途を有する。

血漿カリクレインは、キニノゲンからキニン遊離させることができる、トリプシン様セリンプロテアーゼである(K.D.Bhoolaら、「Kallikrein−Kinin Cascade」、Encyclopedia of Respiratory Medicine、483−493頁;J.W.Bryantら、「Human plasma kallikrein−kinin system:physiological and biochemical parameters」Cardiovascular and haematological agents in medicinal chemistry、7巻、234−250頁、2009年;K.D.Bhoolaら、Pharmacological Rev.、1992年、44巻、1頁;およびD.J.Campbell、「Towardsunderstanding the kallikrein−kinin system:insights from the measurement of kinin peptides」、Brazilian Journal of Medical and Biological Research 2000年、33巻、665−677頁を参照されたい。)。血漿カリクレインは、内因性血液凝固カスケードの必須のメンバーであるが、このカスケードにおける血漿カリクレインの役割は、ブラジキニンの放出または酵素による開裂関与していない。血漿プレカリクレインは、単一遺伝子によってコードされ、肝臓内で合成される。血漿プレカリクレインは、高分子量キニノゲンに結合しているヘテロ二量体複合体として血漿中を循環する、不活性血漿プレカリクレインとして、肝細胞によって分泌され、不活性血漿プレカリクレインが活性化されると、活性血漿カリクレインが生じる。キニンは、Gタンパク質共役受容体を介して作用する、炎症の強力なメディエーターであり、キニンのアンタゴニスト(ブラジキニンアンタゴニストのような)は、既に、いくつかの障害の処置のための潜在的な治療剤として検討されてきた(F.MarceauおよびD.Regoli、Nature Rev.,Drug Discovery、2004年、3巻、845−852頁)。

血漿カリクレインは、いくつかの炎症性障害において役割を担っていると考えられる。主要な血漿カリクレインの阻害剤は、セルピンC1エステラーゼ阻害剤である。C1エステラーゼ阻害剤の遺伝子の欠損を有する患者は、顔面、手、咽喉胃腸管および生殖器断続的な腫れを起こす、遺伝性血管浮腫HAE)を患う。急性発症中に形成される水疱は、高分子量キニノゲンを開裂してブラジキニンを遊離させ、血管透過性の増大をもたらす、高レベルの血漿カリクレインを含有する。大型タンパク質の血漿カリクレイン阻害剤による処置は、血管透過性を増大させるブラジキニンの放出を阻止することによって、HAEを効果的に処置することが示されてきた(A.Lehmann「Ecallantide(DX−88)、a plasma kallikrein inhibitor for the treatment of hereditary angioedema and the prevention of blood loss in on−pump cardiothoracic surgery」Expert Opin.Biol.Ther.8巻、1187−99頁)。

血漿カリクレイン−キニン系は、糖尿病黄斑浮腫が進行した患者において、異常に豊富である。血漿カリクレインは、糖尿病ラットにおける網膜血管の機能不全に寄与することが、最近公開された(A.Clermontら「Plasma kallikrein mediates retinal vascular dysfunction and induces retinal thickening in diabetic rats」Diabetes、2011年、60巻、1590−98頁)。さらに、血漿カリクレイン阻害剤であるASP−440の投与は、糖尿病ラットにおいて網膜血管透過性の異常と網膜血流の異常の両方を緩和した。したがって、血漿カリクレイン阻害剤は、糖尿病網膜症および糖尿病黄斑浮腫に伴う網膜血管透過性を軽減するための処置薬として、有用性を有しているはずである。

脳出血ネフロパチー心筋症およびニューロパチーのような他の糖尿病合併症は、これらのすべてが、血漿カリクレインとの関連を有するものであり、血漿カリクレイン阻害剤の標的であるとやはり考えられ得る。

合成の低分子血漿カリクレイン阻害剤は、既に、例えばGarrettら(「Peptide aldehyde・・・」J.Peptide Res.52巻、62−71頁(1998年))、T.Griesbacherら(「Involvement of tissue kallikrein but not plasma kallikrein in the development of symptoms mediated by endogenous kinins in acute pancreatitis in rats」British Journal of Pharmacology 137巻、692−700頁(2002年))、Evans(「Selective dipeptide inhibitors of kallikrein」WO03/076458)、Szelkeら(「Kininogenase inhibitors」WO92/04371)、D.M.Evansら(Immunolpharmacology、32巻、115−116頁(1996年))、Szelkeら(「Kininogen inhibitors」WO95/07921)、Antonssonら(「New peptides derivatives」WO94/29335)、J.Corteら(「Six membered heterocycles useful as serine protease inhibitors」WO2005/123680)、J.Sturzbecherら(Brazilian J.Med.Biol.Res 27巻、1929−34頁(1994年))、Kettnerら(US5,187,157)、N.Tenoら(Chem.Pharm.Bull.41巻、1079−1090頁(1993年))、W.B.Youngら(「Small molecule inhibitors of plasma kallikrein」Bioorg.Med.Chem.Letts.16巻、2034−2036頁(2006年))、Okadaら(「Development of potent and selective plasmin and plasma kallikrein inhibitors and studies on the structure−activity relationship」Chem.Pharm.Bull.48巻、1964−72頁(2000年))、Steinmetzerら(「Trypsin−like serine protease inhibitors and their preparation and use」WO08/049595)、Zhangら(「Discovery of highly potent small molecule kallikrein inhibitors」Medicinal Chemistry 2巻、545−553頁(2006年))、Sinhaら(「Inhibitors of plasma kallikrein」WO08/016883)、Shigenagaら(「Plasma Kallikrein Inhibitors」WO2011/118672)およびKolteら(「Biochemical characterization of a novel high−affinity and specific kallikrein inhibitor」、British Journal of Pharmacology(2011年)、162巻(7号)、1639−1649頁)により記載されている。同様に、Steinmetzerら(「Serine protease inhibitors」WO2012/004678)は、ヒトプラスミンおよび血漿カリクレインの阻害剤である、環化ペプチド類縁体を記載している。

現在まで、低分子の合成血漿カリクレイン阻害剤は、医療的使用の承認を受けていない。公知技術において記載されている分子は、KLK1、トロンビンおよび他のセリンプロテアーゼのような関連酵素に対する選択性に乏しく、また経口利用率に乏しいというような制限がある。大型タンパク質の血漿カリクレイン阻害剤は、エカランチドに関して報告されてきた通り、アナフィラキシー反応リスクをもたらす。したがって、血漿カリクレインを選択的に阻害し、アナフィラキシー誘導せず、経口により利用可能である、化合物の必要性が存在する。さらに、公知技術における分子の大多数は、極性が高く、イオン化可能なグアニジン官能基またはアミジン官能基を特徴としている。このような官能基が、消化器官の透過性を制限する恐れがあり、したがって、経口利用率を制限する恐れがあることは周知である。例えば、ベンズアミジンであるASP−440は、経口利用率が乏しいことが、Tamie J.ChilcoteおよびSukanto Sinha(「ASP−634:An Oral Drug Candidate for Diabetic MacularEdema」、ARVO2012 2012年5月6日−5月9日、Fort Lauderdale、Florida、Presentation2240)によって報告されている。吸収が、ASP−634のようなプロドラッグ創薬によって改善され得ることが、さらに報告されている。しかし、プロドラッグはいくつかの欠点、例えば、不活性担体または予想外代謝産物に起因する乏しい化学的定性および潜在毒性がある恐れがあることが周知である。別の報告において、インドールアミドが、乏しいまたは不十分なADME−toxおよび物理化学的特性を有する薬物に伴う課題を克服し得る化合物であるとして特許請求されているが、血漿カリクレインに対する阻害は、提示または特許請求されていない(Griffioenら、「Indole amide derivatives and related compoundsfor use in the treatment of neurodegenerative diseases」、WO2010,142801)。

BioCryst Pharmaceuticals Inc.は、経口により利用可能な血漿カリクレイン阻害剤BCX4161の発見を報告している(「BCX4161,An Oral Kallikrein Inhibitor:Safety and Pharmacokinetic Results Of a Phase 1 Study In Healthy Volunteers」、Journal of Allergy and Clinical Immunology、133巻、2号、増補版、2014年2月、AB39頁および「A Simple,Sensitive and Selective Fluorogenic Assay to Monitor Plasma Kallikrein Inhibitory Activity of BCX4161 in Activated Plasma」、Journal of Allergy and Clinical Immunology、第133巻、2号、増補版2014年2月、AB40頁)。しかし、ヒト用量は比較的多量であり、現在、概念実証検討において400mgの用量を1日に3回で試験されている。

グアニジン官能基またはアミジン官能基を特徴としない血漿カリクレイン阻害剤の報告はほとんど存在しない。一例は、アミノピリジン官能基を特徴とする化合物を記載した、Brandlら(「N−((6−amino−pyridin−3−yl)methyl)−heteroaryl−carboxamides as inhibitors of plasma kallikrein」WO2012/017020)である。ラットモデルにおける経口による効能は、30mg/kgおよび100mg/kgという比較的高い用量において実証されているが、薬物動態プロファイルは報告されていない。したがって、このような化合物が、臨床へと移行するのに十分な程、経口利用率または効能をもたらすかどうかは、依然として未知である。他の例は、Brandlら(「Aminopyridine derivatives as plasma kallikrein inhibitors」WO2013/111107)およびFlohrら(「5−membered heteroarylcarboxamide derivatives as plasma kallikrein inhibitors」WO2013/111108)である。しかし、これらの文献のいずれもが、インビボにおけるいかなるデータも報告しておらず、したがって、このような化合物が、臨床へと移行するのに十分な経口利用率または効能をもたらすかどうかは、依然として未知である。別の例は、Allenら「Benzylamine derivatives」WO2014/108679である。

概要

広範囲の障害を処置するため、特に糖尿病網膜症および糖尿病黄斑浮腫に伴う網膜血管透過性を軽減するための有用性を有する化合物および新たな血漿カリクレイン阻害剤の提供。式(I)の化合物:このような化合物を含む組成物。なし

目的


ならびにこの互変異性体異性体、立体異性体(この鏡像異性体ジアステレオマー、ならびにラセミおよび非ラセミ(scalemic)混合物を含む)、医薬として許容される塩および溶媒和物
を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

この技術が所属する分野

(分野番号表示ON)※整理標準化データをもとに当社作成

ライセンス契約や譲渡などの可能性がある特許掲載中! 開放特許随時追加・更新中 詳しくはこちら

請求項1

式(I)の化合物(式中、Bは、アルキルb、アルコキシ、OH、ハロ、CN、ヘテロアリール、COOR8、NHCOR8、CONR8R9、OCF3およびCF3から選択される1つから4つの置換基により置換されているフェニルである、または、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾモルホリニル、ならびにN、OおよびSから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含有する5員または6員の複素環式環から選択され、5員または6員の複素環式環は、芳香族性または非芳香族性であってもよく、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾモルホリニル、または5員もしくは6員の複素環式環は、アルキルb、アルコキシ、OH、オキソ、ハロ、CN、ヘテロアリール、COOR8、NHCOR8、CONR8R9、OCF3およびCF3から選択される1つから3つの置換基により置換されており、WはCであり、X、YおよびZは、W、X、YおよびZを含有する環が5員の芳香族複素環となるように、C、N、OおよびSから独立して選択され、R5およびR6は、独立して存在していない、またはH、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロ、OH、アリール、ヘテロアリール、N連結型ピロリジニル、N連結型ピペリジニル、N連結型モルホリニル、N連結型ピペラジニル、−NR8R9、CN、COOR8、CONR8R9、−NR8COR9およびCF3から独立して選択され、R5およびR6の少なくとも一方は存在しており、Hではなく、R7は、Hであり、Aは、アリールおよびヘテロアリールから選択され、アリールは、アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシエチレンジオキシ、OH、ハロ、CN、ヘテロアリール、−(CH2)0−3−O−ヘテロアリール、アリールb、−O−アリールb、−(CH2)1−3−アリールb、−(CH2)1−3−ヘテロアリール、−COOR10、−CONR10R11、−(CH2)0−3−NR10R11、OCF3およびCF3から独立して選択される1つ、2つまたは3つの置換基により置換されており、ヘテロアリールは、アルキル、アルコキシ、OH、OCF3、ハロ、CN、アリール、−(CH2)1−3−アリール、−(CH2)0−3−NR10R11、ヘテロアリールb、−COOR10、−CONR10R11およびCF3から独立して選択される、1つ、2つまたは3つの置換基により置換されており、R8およびR9は、Hおよびアルキルから独立して選択され、アルキルは、最大10個の炭素原子(C1−C10)を有する直鎖状飽和炭化水素または3から10個の間の炭素原子(C3−C10)からなる分岐状飽和炭化水素であり、アルキルは、(C1−C6)アルコキシ、OH、CN、CF3、COOR10、CONR10R11、フルオロおよびNR10R11から独立して選択される1つまたは2つの置換基により置換されていてもよく、アルキルbは、最大6個の炭素原子を有する直鎖状飽和炭化水素または3から6個の間の炭素原子(C3−C6)からなる分岐状飽和炭化水素であり、アルキルbは、(C1−C6)アルコキシ、OH、CN、CF3、COOR10、CONR10R11およびフルオロから独立して選択される1つまたは2つの置換基により置換されていてもよく、シクロアルキルは、3から6個の間の炭素原子の単環式飽和炭化水素であり、アルコキシは、1から6個の間の炭素原子(C1−C6)のO連結型直鎖状炭化水素、または3から6個の間の炭素原子(C3−C6)のO連結型分岐炭化水素であり、アルコキシは、OH、CN、CF3、COOR10、CONR10R11、フルオロおよびNR10R11から独立して選択される1つまたは2つの置換基により置換されていてもよく、アリールは、フェニル、ビフェニルまたはナフチルであり、アリールは、アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、OH、ハロ、CN、ヘテロアリール、−(CH2)0−3−O−ヘテロアリール、アリールb、−O−アリールb、−(CH2)1−3−アリールb、−(CH2)1−3−ヘテロアリール、−COOR10、−CONR10R11、−(CH2)0−3−NR10R11、OCF3およびCF3から独立して選択される1つ、2つまたは3つの置換基により置換されていてもよく、アリールbは、フェニル、ビフェニルまたはナフチルであり、これらは、アルキル、アルコキシ、OH、ハロ、CN、−COOR10、−CONR10R11、CF3およびNR10R11から独立して選択される1つ、2つまたは3つの置換基により置換されていてもよく、ヘテロアリールは、可能な場合、N、NR8、SおよびOから独立して選択される1、2、3または4つの環員を含有する、5、6、9もしくは10員の単環式または二環式芳香族環であり、ヘテロアリールは、アルキル、アルコキシ、OH、OCF3、ハロ、CN、アリール、−(CH2)1−3−アリール、−(CH2)0−3−NR10R11、ヘテロアリールb、−COOR10、−CONR10R11およびCF3から独立して選択される、1つ、2つまたは3つの置換基により置換されていてもよく、ヘテロアリールbは、可能な場合、N、NR8、SおよびOから独立して選択される1、2または3つの環員を含有する、5、6、9もしくは10員の単環式または二環式芳香族環であり、ヘテロアリールbは、アルキル、アルコキシ、OH、ハロ、CN、アリール、−(CH2)1−3−アリール、−COOR10、−CONR10R11、CF3およびNR10R11から独立して選択される、1つ、2つまたは3つの置換基により置換されていてもよく、R10およびR11は、H、アルキル、アリールbおよびヘテロアリールbから独立して選択される、またはR10およびR11は、それらが結合している窒素原子一緒になって、N、SおよびOから選択される追加のヘテロ原子を含有してもよい4員、5員、6員または7員の複素環式炭素含有環を形成し、この複素環式炭素含有環は、飽和していてもよく、または1つもしくは2つの二重結合により不飽和であってもよく、オキソ、アルキル、アルコキシ、OH、ハロおよびCF3から選択される置換基により一置換または二置換されていてもよい)ならびにこの互変異性体異性体、立体異性体(この鏡像異性体ジアステレオマー、ならびにラセミおよび非ラセミ合物を含む)、医薬として許容される塩および溶媒和物

請求項2

Bが、アルキルb、アルコキシ、OH、ハロ、CN、ヘテロアリール、COOR8、NHCOR8、CONR8R9、OCF3およびCF3から選択される、1つから4つの置換基により置換されているフェニルから選択される、またはBが、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ならびにN、OおよびSから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含有する5員または6員の複素環式環から選択され、5員または6員の複素環式環は、芳香族性または非芳香族性であってもよく、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、または5員もしくは6員の複素環式環は、アルキルb、アルコキシ、OH、オキソ、ハロ、CN、ヘテロアリール、COOR8、NHCOR8、CONR8R9、OCF3およびCF3から選択される1つから3つの置換基により置換されており、アルキルb、アルコキシ、R8およびR9が請求項1において定義されている通りである、請求項1に記載の化合物。

請求項3

Bが、フェニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニルおよびピリジルから選択され、それぞれが、アルキルb、アルコキシ、ハロ、CN、COOR8、CONR8R9、OCF3およびCF3から選択される1つから3つの置換基により置換されており、アルキルb、アルコキシ、R8およびR9が請求項1において定義されている通りである、請求項1または請求項2に記載の化合物。

請求項4

Bが、フェニルおよびピリジルから選択され、それぞれが、アルキルb、アルコキシ、CF3およびハロから選択される1つから3つの置換基により置換されており、アルキルbおよびアルコキシが、請求項1に定義されている通りである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。

請求項5

WがCであり、X、YおよびZが、W、X、YおよびZを含有する環が5員の芳香族複素環となるように、CおよびNから独立して選択される、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。

請求項6

WがCであり、XがNであり、YおよびZが、CおよびNから選択される、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。

請求項7

R5およびR6が、独立して存在していない、またはH、CH2OCH3、シクロアルキル、−NR8R9、−NR8COR9、CNおよびCF3から独立して選択され、シクロアルキル、R8およびR9が請求項1において定義されている通りであり、R5およびR6の少なくとも一方が、存在しており、Hではない、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。

請求項8

Aが、−(CH2)1−3−ヘテロアリールまたは−(CH2)1−3−NR10R11により置換されているフェニルであって、アルキル、ハロおよびCF3から独立して選択される、1つまたは2つの追加の置換基により置換されていてもよいフェニルであり、アルキル、ヘテロアリール、R10およびR11が請求項1に定義されている通りである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。

請求項9

Aが、ヘテロアリールbまたは−NR10R11により置換されているピリジルであって、アルキル、ハロおよびCF3から独立して選択される、1つまたは2つの追加の置換基により置換されていてもよいピリジルであり、アルキル、ヘテロアリールb、R10およびR11が請求項1に定義されている通りである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。

請求項10

3−アミノ−1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸2−フルオロ−3−メトキシベンジルアミド;N−[(2−フルオロ−3−メトキシフェニルメチル]−1−({4−[(4−メチルピラゾール−1−イル)メチル]フェニル}メチル)−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;N−[(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)メチル]−1−({4−[(4−メチルピラゾール−1−イル)メチル]フェニル}メチル)−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;N−{[2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1−({4−[(4−メチルピラゾール−1−イル)メチル]フェニル}メチル)−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;N−[(4−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−1−({4−[(4−メチルピラゾール−1−イル)メチル]フェニル}メチル)−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;N−{[3−クロロ−2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1−({4−[(4−メチルピラゾール−1−イル)メチル]フェニル}メチル)−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;N−[(2−フルオロ−4−メチルフェニル)メチル]−1−({4−[(4−メチルピラゾール−1−イル)メチル]フェニル}メチル)−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;N−[(3−フルオロ−4−メトキシピリジン−2−イル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;N−[(5−クロロ−1−ベンゾチオフェン−3−イル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;N−{[2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;3−シクロプロピル−N−[(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;N−[(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;N−[(2−フルオロ−3,6−ジメトキシフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;3−(ジメチルアミノ)−N−[(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;N−[(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;N−[(2−フルオロ−4−メチルフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;N−[(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;N−{[2−(ジフルオロメチル)フェニル]メチル}−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;N−{[2−(ジフルオロメチル)−3−メトキシフェニル]メチル}−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;3−アミノ−N−{[2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;3−アセトアミド−N−[(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;N−[(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;N−[(5−クロロ−2−シアノフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;N−[(6−シアノ−2−フルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;N−{[5−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;N−{[2−(ジフルオロメチル)−6−フルオロフェニル]メチル}−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;N−{[2−(ジフルオロメチル)−5−メトキシフェニル]メチル}−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;N−{[2−(ジフルオロメチル)−6−フルオロ−3−メトキシフェニル]メチル}−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;N−[(2−カルバモイル−6−フルオロフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;N−[(2−カルバモイル−5−メトキシフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;N−{[3−(ジフルオロメトキシ)−2−フルオロフェニル]メチル}−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;N−{[2−(ジフルオロメトキシ)−6−フルオロフェニル]メチル}−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;N−[(2,5−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;N−[(2−フルオロ−6−メチルフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;N−[(6−クロロ−2−フルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;3−アミノ−N−[(2−フルオロ−3−ヒドロキシフェニル)メチル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;N−[(3−エチル−2−フルオロフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;3−(メトキシメチル)−N−[(3−メトキシフェニル)メチル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;N−[(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(4−メチル−2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;N−[(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−1−({4−[(5−フルオロ−2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)−3−(メトキシメチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;N−[(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−2−メチル−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)イミダゾール−4−カルボキサミド;N−[(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾール−4−カルボキサミド;3−アミノ−N−[(7−クロロ−4−メチル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサジン−2−イル)メチル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;3−アミノ−N−[(7−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−イル)メチル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミドから選択される、請求項1に記載の化合物、ならびに医薬として許容されるこれらの塩および溶媒和物。

請求項11

請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物、および医薬として許容される担体希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物

請求項12

医薬において使用するための、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。

請求項13

血漿カリクレイン活性に関連する疾患もしくは状態の処置または予防のための医薬製造における、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物の使用。

請求項14

治療有効量の請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物を、血漿カリクレイン活性に関連する疾患または状態の処置を必要とする対象に投与することを含む処置方法

請求項15

血漿カリクレイン活性に関連する疾患または状態の処置方法において使用するための、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。

請求項16

血漿カリクレイン活性が関連する疾患または状態が、視力障害糖尿病網膜症糖尿病黄斑浮腫遺伝性血管浮腫糖尿病膵臓炎脳出血ネフロパチー心筋症ニューロパチー炎症性腸疾患関節炎、炎症、敗血症性ショック低血圧がん成人型呼吸窮迫症候群播種性血管内凝固心肺バイパス手術および手術後の出血から選択される、請求項13に記載の使用、請求項14に記載の方法、または請求項15に記載の使用のための化合物。

請求項17

血漿カリクレイン活性が関連する疾患または状態が、糖尿病網膜症および糖尿病黄斑浮腫に伴う網膜血管透過性である、請求項13に記載の使用、請求項14に記載の方法、または請求項15に記載の使用のための化合物。

技術分野

0001

本発明は、血漿カリクレイン阻害剤である酵素阻害剤、ならびにこのような阻害剤を含有する医薬組成物およびこのような阻害剤の使用に関する。

背景技術

0002

本発明の複素環式誘導体は、血漿カリクレインの阻害剤であり、特に糖尿病網膜症および糖尿病黄斑浮腫に伴う網膜血管透過性処置における、いくつかの治療用途を有する。

0003

血漿カリクレインは、キニノゲンからキニン遊離させることができる、トリプシン様セリンプロテアーゼである(K.D.Bhoolaら、「Kallikrein−Kinin Cascade」、Encyclopedia of Respiratory Medicine、483−493頁;J.W.Bryantら、「Human plasma kallikrein−kinin system:physiological and biochemical parameters」Cardiovascular and haematological agents in medicinal chemistry、7巻、234−250頁、2009年;K.D.Bhoolaら、Pharmacological Rev.、1992年、44巻、1頁;およびD.J.Campbell、「Towardsunderstanding the kallikrein−kinin system:insights from the measurement of kinin peptides」、Brazilian Journal of Medical and Biological Research 2000年、33巻、665−677頁を参照されたい。)。血漿カリクレインは、内因性血液凝固カスケードの必須のメンバーであるが、このカスケードにおける血漿カリクレインの役割は、ブラジキニンの放出または酵素による開裂関与していない。血漿プレカリクレインは、単一遺伝子によってコードされ、肝臓内で合成される。血漿プレカリクレインは、高分子量キニノゲンに結合しているヘテロ二量体複合体として血漿中を循環する、不活性血漿プレカリクレインとして、肝細胞によって分泌され、不活性血漿プレカリクレインが活性化されると、活性血漿カリクレインが生じる。キニンは、Gタンパク質共役受容体を介して作用する、炎症の強力なメディエーターであり、キニンのアンタゴニスト(ブラジキニンアンタゴニストのような)は、既に、いくつかの障害の処置のための潜在的な治療剤として検討されてきた(F.MarceauおよびD.Regoli、Nature Rev.,Drug Discovery、2004年、3巻、845−852頁)。

0004

血漿カリクレインは、いくつかの炎症性障害において役割を担っていると考えられる。主要な血漿カリクレインの阻害剤は、セルピンC1エステラーゼ阻害剤である。C1エステラーゼ阻害剤の遺伝子の欠損を有する患者は、顔面、手、咽喉胃腸管および生殖器断続的な腫れを起こす、遺伝性血管浮腫HAE)を患う。急性発症中に形成される水疱は、高分子量キニノゲンを開裂してブラジキニンを遊離させ、血管透過性の増大をもたらす、高レベルの血漿カリクレインを含有する。大型タンパク質の血漿カリクレイン阻害剤による処置は、血管透過性を増大させるブラジキニンの放出を阻止することによって、HAEを効果的に処置することが示されてきた(A.Lehmann「Ecallantide(DX−88)、a plasma kallikrein inhibitor for the treatment of hereditary angioedema and the prevention of blood loss in on−pump cardiothoracic surgery」Expert Opin.Biol.Ther.8巻、1187−99頁)。

0005

血漿カリクレイン−キニン系は、糖尿病黄斑浮腫が進行した患者において、異常に豊富である。血漿カリクレインは、糖尿病ラットにおける網膜血管の機能不全に寄与することが、最近公開された(A.Clermontら「Plasma kallikrein mediates retinal vascular dysfunction and induces retinal thickening in diabetic rats」Diabetes、2011年、60巻、1590−98頁)。さらに、血漿カリクレイン阻害剤であるASP−440の投与は、糖尿病ラットにおいて網膜血管透過性の異常と網膜血流の異常の両方を緩和した。したがって、血漿カリクレイン阻害剤は、糖尿病網膜症および糖尿病黄斑浮腫に伴う網膜血管透過性を軽減するための処置薬として、有用性を有しているはずである。

0006

脳出血ネフロパチー心筋症およびニューロパチーのような他の糖尿病合併症は、これらのすべてが、血漿カリクレインとの関連を有するものであり、血漿カリクレイン阻害剤の標的であるとやはり考えられ得る。

0007

合成の低分子血漿カリクレイン阻害剤は、既に、例えばGarrettら(「Peptide aldehyde・・・」J.Peptide Res.52巻、62−71頁(1998年))、T.Griesbacherら(「Involvement of tissue kallikrein but not plasma kallikrein in the development of symptoms mediated by endogenous kinins in acute pancreatitis in rats」British Journal of Pharmacology 137巻、692−700頁(2002年))、Evans(「Selective dipeptide inhibitors of kallikrein」WO03/076458)、Szelkeら(「Kininogenase inhibitors」WO92/04371)、D.M.Evansら(Immunolpharmacology、32巻、115−116頁(1996年))、Szelkeら(「Kininogen inhibitors」WO95/07921)、Antonssonら(「New peptides derivatives」WO94/29335)、J.Corteら(「Six membered heterocycles useful as serine protease inhibitors」WO2005/123680)、J.Sturzbecherら(Brazilian J.Med.Biol.Res 27巻、1929−34頁(1994年))、Kettnerら(US5,187,157)、N.Tenoら(Chem.Pharm.Bull.41巻、1079−1090頁(1993年))、W.B.Youngら(「Small molecule inhibitors of plasma kallikrein」Bioorg.Med.Chem.Letts.16巻、2034−2036頁(2006年))、Okadaら(「Development of potent and selective plasmin and plasma kallikrein inhibitors and studies on the structure−activity relationship」Chem.Pharm.Bull.48巻、1964−72頁(2000年))、Steinmetzerら(「Trypsin−like serine protease inhibitors and their preparation and use」WO08/049595)、Zhangら(「Discovery of highly potent small molecule kallikrein inhibitors」Medicinal Chemistry 2巻、545−553頁(2006年))、Sinhaら(「Inhibitors of plasma kallikrein」WO08/016883)、Shigenagaら(「Plasma Kallikrein Inhibitors」WO2011/118672)およびKolteら(「Biochemical characterization of a novel high−affinity and specific kallikrein inhibitor」、British Journal of Pharmacology(2011年)、162巻(7号)、1639−1649頁)により記載されている。同様に、Steinmetzerら(「Serine protease inhibitors」WO2012/004678)は、ヒトプラスミンおよび血漿カリクレインの阻害剤である、環化ペプチド類縁体を記載している。

0008

現在まで、低分子の合成血漿カリクレイン阻害剤は、医療的使用の承認を受けていない。公知技術において記載されている分子は、KLK1、トロンビンおよび他のセリンプロテアーゼのような関連酵素に対する選択性に乏しく、また経口利用率に乏しいというような制限がある。大型タンパク質の血漿カリクレイン阻害剤は、エカランチドに関して報告されてきた通り、アナフィラキシー反応リスクをもたらす。したがって、血漿カリクレインを選択的に阻害し、アナフィラキシー誘導せず、経口により利用可能である、化合物の必要性が存在する。さらに、公知技術における分子の大多数は、極性が高く、イオン化可能なグアニジン官能基またはアミジン官能基を特徴としている。このような官能基が、消化器官の透過性を制限する恐れがあり、したがって、経口利用率を制限する恐れがあることは周知である。例えば、ベンズアミジンであるASP−440は、経口利用率が乏しいことが、Tamie J.ChilcoteおよびSukanto Sinha(「ASP−634:An Oral Drug Candidate for Diabetic MacularEdema」、ARVO2012 2012年5月6日−5月9日、Fort Lauderdale、Florida、Presentation2240)によって報告されている。吸収が、ASP−634のようなプロドラッグ創薬によって改善され得ることが、さらに報告されている。しかし、プロドラッグはいくつかの欠点、例えば、不活性担体または予想外代謝産物に起因する乏しい化学的定性および潜在毒性がある恐れがあることが周知である。別の報告において、インドールアミドが、乏しいまたは不十分なADME−toxおよび物理化学的特性を有する薬物に伴う課題を克服し得る化合物であるとして特許請求されているが、血漿カリクレインに対する阻害は、提示または特許請求されていない(Griffioenら、「Indole amide derivatives and related compoundsfor use in the treatment of neurodegenerative diseases」、WO2010,142801)。

0009

BioCryst Pharmaceuticals Inc.は、経口により利用可能な血漿カリクレイン阻害剤BCX4161の発見を報告している(「BCX4161,An Oral Kallikrein Inhibitor:Safety and Pharmacokinetic Results Of a Phase 1 Study In Healthy Volunteers」、Journal of Allergy and Clinical Immunology、133巻、2号、増補版、2014年2月、AB39頁および「A Simple,Sensitive and Selective Fluorogenic Assay to Monitor Plasma Kallikrein Inhibitory Activity of BCX4161 in Activated Plasma」、Journal of Allergy and Clinical Immunology、第133巻、2号、増補版2014年2月、AB40頁)。しかし、ヒト用量は比較的多量であり、現在、概念実証検討において400mgの用量を1日に3回で試験されている。

0010

グアニジン官能基またはアミジン官能基を特徴としない血漿カリクレイン阻害剤の報告はほとんど存在しない。一例は、アミノピリジン官能基を特徴とする化合物を記載した、Brandlら(「N−((6−amino−pyridin−3−yl)methyl)−heteroaryl−carboxamides as inhibitors of plasma kallikrein」WO2012/017020)である。ラットモデルにおける経口による効能は、30mg/kgおよび100mg/kgという比較的高い用量において実証されているが、薬物動態プロファイルは報告されていない。したがって、このような化合物が、臨床へと移行するのに十分な程、経口利用率または効能をもたらすかどうかは、依然として未知である。他の例は、Brandlら(「Aminopyridine derivatives as plasma kallikrein inhibitors」WO2013/111107)およびFlohrら(「5−membered heteroarylcarboxamide derivatives as plasma kallikrein inhibitors」WO2013/111108)である。しかし、これらの文献のいずれもが、インビボにおけるいかなるデータも報告しておらず、したがって、このような化合物が、臨床へと移行するのに十分な経口利用率または効能をもたらすかどうかは、依然として未知である。別の例は、Allenら「Benzylamine derivatives」WO2014/108679である。

0011

国際公開第2003/076458号
国際公開第92/04371号
国際公開第95/07921号
国際公開第94/29335号
国際公開第2005/123680号
米国特許第5,187,157号明細書
国際公開第2008/049595号
国際公開第2008/016883号
国際公開第2011/118672号
国際公開第2012/004678号
国際公開第2010/142801号
国際公開第2012/017020号
国際公開第2013/111107号
国際公開第2013/111108号
国際公開第2014/108679号

先行技術

0012

K.D.Bhoolaら、「Kallikrein−Kinin Cascade」、Encyclopedia of Respiratory Medicine、483−493頁
J.W.Bryantら、「Human plasma kallikrein−kinin system:physiological and biochemical parameters」Cardiovascular and haematological agents in medicinal chemistry、7巻、234−250頁、2009年
K.D.Bhoolaら、Pharmacological Rev.、1992年、44巻、1頁
D.J.Campbell、「Towardsunderstanding the kallikrein−kinin system:insights from the measurement of kinin peptides」、Brazilian Journal of Medical and Biological Research 2000年、33巻、665−677頁
F.MarceauおよびD.Regoli、Nature Rev.,Drug Discovery、2004年、3巻、845−852頁
A.Lehmann「Ecallantide(DX−88)、a plasma kallikrein inhibitor for the treatment of hereditary angioedema and the prevention of blood loss in on−pump cardiothoracic surgery」Expert Opin.Biol.Ther.8巻、1187−99頁
A.Clermontら「Plasma kallikrein mediates retinal vascular dysfunction and induces retinal thickening in diabetic rats」Diabetes、2011年、60巻、1590−98頁
Garrettら、「Peptide aldehyde・・・」J.Peptide Res.52巻、62−71頁(1998年)
T.Griesbacherら、「Involvement of tissue kallikrein but not plasma kallikrein in the development of symptoms mediated by endogenous kinins in acute pancreatitis in rats」British Journal of Pharmacology 137巻、692−700頁(2002年)
D.M.Evansら、Immunolpharmacology、32巻、115−116頁(1996年)
J.Sturzbecherら、Brazilian J.Med.Biol.Res 27巻、1929−34頁(1994年)
N.Tenoら、Chem.Pharm.Bull.41巻、1079−1090頁(1993年)
W.B.Youngら、「Small molecule inhibitors of plasma kallikrein」Bioorg.Med.Chem.Letts.16巻、2034−2036頁(2006年)
Okadaら、「Development of potent and selective plasmin and plasma kallikrein inhibitors and studies on the structure−activity relationship」Chem.Pharm.Bull.48巻、1964−72頁(2000年)
Zhangら、「Discovery of highly potent small molecule kallikrein inhibitors」Medicinal Chemistry 2巻、545−553頁(2006年)
Kolteら、「Biochemical characterization of a novel high−affinity and specific kallikrein inhibitor」、British Journal of Pharmacology(2011年)、162巻(7号)、1639−1649頁
Tamie J.ChilcoteおよびSukanto Sinha、「ASP−634:An Oral Drug Candidate for Diabetic MacularEdema」、ARVO2012 2012年5月6日−5月9日、Fort Lauderdale、Florida、Presentation2240
「BCX4161,An Oral Kallikrein Inhibitor:Safety and Pharmacokinetic Results Of a Phase 1 Study In Healthy Volunteers」、Journal of Allergy and Clinical Immunology、133巻、2号、増補版、2014年2月、AB39頁
「A Simple,Sensitive and Selective Fluorogenic Assay to Monitor Plasma Kallikrein Inhibitory Activity of BCX4161 in Activated Plasma」、Journal of Allergy and Clinical Immunology、第133巻、2号、増補版2014年2月、AB40頁

発明が解決しようとする課題

0013

したがって、広範囲の障害を処置するため、特に糖尿病網膜症および糖尿病黄斑浮腫に伴う網膜血管透過性を軽減するための有用性を有する、新たな血漿カリクレイン阻害剤を開発する必要性が依然として存在する。好ましい化合物は、良好な薬物動態プロファイルを有し、特に、経口送達用の薬物として適している。

0014

(発明の要旨)
本発明は、血漿カリクレインの阻害剤である、一連の複素環式誘導体に関する。これらの化合物は、血漿カリクレインに対する良好な選択性を実証しており、視力障害、糖尿病網膜症、黄斑浮腫、遺伝性血管浮腫、糖尿病、膵臓炎、脳出血、ネフロパチー、心筋症、ニューロパチー、炎症性腸疾患関節炎、炎症、敗血症性ショック低血圧がん成人型呼吸窮迫症候群播種性血管内凝固心肺バイパス手術および手術後の出血の処置において潜在的に有用である。本発明は、上記の阻害剤の医薬組成物、治療剤としての該組成物の使用、およびこれらの組成物を用いた処置の方法にさらに関する。

課題を解決するための手段

0015

第1の態様において、本発明は、式Iの化合物

0016

(式中、
Bは、アルキルb、アルコキシ、OH、ハロ、CN、ヘテロアリール、COOR8、NHCOR8、CONR8R9、OCF3およびCF3から選択される、1から4つの置換基により置換されているフェニルである、
または、Bは、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾモルホリニル、ならびにN、OおよびSから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含有する5員または6員の複素環式環から選択され、前記5員または6員の複素環式環は、芳香族性または非芳香族性であってもよく、前記ベンゾチオフェニル、前記ベンゾフラニル、前記ベンゾモルホリニルまたは前記5員もしくは6員の複素環式環は、アルキルb、アルコキシ、OH、オキソ、ハロ、CN、ヘテロアリール、COOR8、NHCOR8、CONR8R9、OCF3およびCF3から選択される1つから3つの置換基により置換されており、
WはCであり、X、YおよびZは、W、X、YおよびZを含有する環が5員の芳香族複素環となるように、C、N、OおよびSから独立して選択され、
R5およびR6は、独立して存在していない、またはH、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロ、OH、アリール、ヘテロアリール、N連結型ピロリジニル、N連結型ピペリジニル、N連結型モルホリニル、N連結型ピペラジニル、−NR8R9、CN、COOR8、CONR8R9、−NR8COR9およびCF3から独立して選択され、R5およびR6の少なくとも一方は存在して、Hではなく、
R7は、Hであり、
Aは、アリールおよびヘテロアリールから選択され、アリールは、アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシエチレンジオキシ、OH、ハロ、CN、ヘテロアリール、−(CH2)0−3−O−ヘテロアリール、アリールb、−O−アリールb、−(CH2)1−3−アリールb、−(CH2)1−3−ヘテロアリール、−COOR10、−CONR10R11、−(CH2)0−3−NR10R11、OCF3およびCF3から独立して選択される1つ、2つまたは3つの置換基により置換されており、ヘテロアリールは、アルキル、アルコキシ、OH、OCF3、ハロ、CN、アリール、−(CH2)1−3−アリール、−(CH2)0−3−NR10R11、ヘテロアリールb、−COOR10、−CONR10R11およびCF3から独立して選択される、1つ、2つまたは3つの置換基により置換されており、
R8およびR9は、Hおよびアルキルから独立して選択され、
アルキルは、最大10個の炭素原子(C1−C10)を有する直鎖状飽和炭化水素または3から10個の間の炭素原子(C3−C10)からなる分岐状飽和炭化水素であり、アルキルは、(C1−C6)アルコキシ、OH、CN、CF3、COOR10、CONR10R11、フルオロおよびNR10R11から独立して選択される1つまたは2つの置換基により置換されていてもよく、
アルキルbは、最大6個の炭素原子を有する直鎖状飽和炭化水素または3から6個の間の炭素原子(C3−C6)からなる分岐状飽和炭化水素であり、アルキルbは、(C1−C6)アルコキシ、OH、CN、CF3、COOR10、CONR10R11およびフルオロから独立して選択される1つまたは2つの置換基により置換されていてもよく、
シクロアルキルは、3から6個の間の炭素原子の単環式飽和炭化水素であり、
アルコキシは、1から6個の間の炭素原子(C1−C6)のO連結型直鎖状炭化水素、または3から6個の間の炭素原子C3−C6)からなるO連結型分岐炭化水素(であり、アルコキシは、OH、CN、CF3、COOR10、CONR10R11、フルオロおよびNR10R11から独立して選択される1つまたは2つの置換基により置換されていてもよく、
アリールは、フェニル、ビフェニルまたはナフチルであり、アリールは、アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、OH、ハロ、CN、ヘテロアリール、−(CH2)0−3−O−ヘテロアリール、アリールb、−O−アリールb、−(CH2)1−3−アリールb、−(CH2)1−3−ヘテロアリール、−COOR10、−CONR10R11、−(CH2)0−3−NR10R11、OCF3およびCF3から独立して選択される1つ、2つまたは3つの置換基により置換されていてもよく、
アリールbは、フェニル、ビフェニルまたはナフチルであり、これらは、アルキル、アルコキシ、OH、ハロ、CN、−COOR10、−CONR10R11、CF3およびNR10R11から独立して選択される1つ、2つまたは3つの置換基により置換されていてもよく、
ヘテロアリールは、可能な場合、N、NR8、SおよびOから独立して選択される1、2、3または4つの環員を含有する、5、6、9もしくは10員の単環式または二環式芳香族環であり、ヘテロアリールは、アルキル、アルコキシ、OH、OCF3、ハロ、CN、アリール、−(CH2)1−3−アリール、−(CH2)0−3−NR10R11、ヘテロアリールb、−COOR10、−CONR10R11およびCF3から独立して選択される、1つ、2つまたは3つの置換基により置換されていてもよく、
ヘテロアリールbは、可能な場合、N、NR8、SおよびOから独立して選択される1、2または3つの環員を含有する、5、6、9もしくは10員の単環式または二環式芳香族環であり、ヘテロアリールbは、アルキル、アルコキシ、OH、ハロ、CN、アリール、−(CH2)1−3−アリール、−COOR10、−CONR10R11、CF3およびNR10R11から独立して選択される、1つ、2つまたは3つの置換基により置換されていてもよく、
R10およびR11は、H、アルキル、アリールbおよびヘテロアリールbから独立して選択される、またはR10およびR11は、それらが結合している窒素原子一緒になって、N、SおよびOから選択される追加のヘテロ原子を含有してもよい4員、5員、6員または7員の複素環式(heterocylic)炭素含有環を形成し、この複素環式炭素含有環は、飽和していてもよく、または1つもしくは2つの二重結合により不飽和であってもよく、オキソ、アルキル、アルコキシ、OH、ハロおよびCF3から選択される置換基により一置換または二置換されていてもよい。)
ならびにこの互変異性体異性体、立体異性体(この鏡像異性体ジアステレオマー、ならびにラセミおよび非ラセミ(scalemic)混合物を含む)、医薬として許容される塩および溶媒和物
を提供する。

0017

別の態様において、本発明は、本明細書において定義されている、式(I)の化合物のプロドラッグまたは医薬として許容されるこの塩を提供する。

0018

さらに別の態様において、本発明は、本明細書において定義されている、式(I)の化合物のN−オキシド、またはこのプロドラッグもしくは医薬として許容される塩を提供する。

0019

本発明のある種の化合物は、溶媒和物形態、例えば水和物形態および非溶媒和物形態で存在し得ることが理解される。本発明は、このような溶媒和物形態をすべて包含することを理解されたい。

0020

さらなる態様において、
Bが、フェニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニルおよびピリジルから選択され、それぞれが、アルキルb、アルコキシ、ハロ、CN、COOR8、CONR8R9、OCF3およびCF3から選択される1つから3つの置換基により置換されており、アルキルb、アルコキシ、R8およびR9は、上で定義されている通りであり、
WがCであり、X、YおよびZが、W、X、YおよびZを含有する環が5員の芳香族複素環となるように、CおよびNから独立して選択され、
R5およびR6が、独立して存在していない、またはH、CH2OCH3、シクロアルキル、−NR8R9、−NR8COR9およびCF3から独立して選択され、R5およびR6の少なくとも一方が、存在しており、Hではなく、
R7が、Hであり、
Aが、

0021

から選択され、
アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、R8およびR9が、上記において定義されている通りである
式(I)の化合物、
ならびにこの互変異性体、異性体、立体異性体(この鏡像異性体、ジアステレオマー、ならびにラセミおよび非ラセミ混合物を含む)、医薬として許容される塩および溶媒和物も提供される。

0022

さらなる態様において、
Bが、フェニルおよびピリジルから選択され、それぞれが、メチルエチルメトキシエトキシ、CF3、CNおよびFから選択される1つから3つの置換基により置換されており、
WがCであり、XがNであり、YおよびZが、CおよびNから選択され、
R7がHであり、R5およびR6が、独立して存在していない、またはH、CH2OCH3、シクロプロピル、NH2およびCF3から独立して選択され、R5およびR6の少なくとも一方が、存在しており、Hではなく、
Aが、

0023

から選択される
式(I)の化合物、
ならびにこの互変異性体、異性体、立体異性体(この鏡像異性体、ジアステレオマー、ならびにラセミおよび非ラセミ混合物を含む)、医薬として許容される塩および溶媒和物
も提供される。

0024

上記の本発明の態様は、以下の特徴も含むことができる:
・ Bは、アルキルb、アルコキシ、OH、ハロ、CN、ヘテロアリール、COOR8、NHCOR8、CONR8R9、OCF3およびCF3から選択される、1から4つの置換基により置換されているフェニルである、またはBは、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾモルホリニル、ならびにN、OおよびSから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含有する5員または6員の複素環式環から選択され、前記5員または6員の複素環式環は、芳香族性または非芳香族性であってもよく、前記ベンゾチオフェニル、前記ベンゾフラニル、前記ベンゾモルホリニルまたは前記5員もしくは6員の複素環式環は、アルキルb、アルコキシ、OH、オキソ、ハロ、CN、ヘテロアリール、COOR8、NHCOR8、CONR8R9、OCF3およびCF3から選択される1つから3つの置換基により置換されている。
・ Bは、アルキルb、アルコキシ、OH、ハロ、CN、ヘテロアリール、COOR8、NHCOR8、CONR8R9、OCF3およびCF3から選択される、1から4つの置換基により置換されているフェニルである、またはBは、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ならびにN、OおよびSから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含有する5員または6員の複素環式環から選択され、前記5員または6員の複素環式環は、芳香族性または非芳香族性であってもよく、前記ベンゾチオフェニル、前記ベンゾフラニル、または前記5員もしくは6員の複素環式環は、アルキルb、アルコキシ、OH、オキソ、ハロ、CN、ヘテロアリール、COOR8、NHCOR8、CONR8R9、OCF3およびCF3から選択される1つから3つの置換基により置換されており、アルキルb、アルコキシ、R8およびR9は、上で定義されている通りである。
・ Bは、フェニル、ピリジル、ピリミドンピリミジンチアゾリルイソチアゾリルピラゾリルイミダゾリルイソオキサゾリルオキサゾリル、チオフェニル、ベンゾチオフェニルおよびフラニルから選択され、それぞれは、可能な場合、アルキルb、アルコキシ、OH、オキソ、ハロ、CN、COOR8、CONR8R9、OCF3およびCF3から選択される1つから3つの置換基により置換されており、アルキルb、アルコキシ、R8およびR9は、上で定義されている通りである。
・ Bは、フェニル、ピリジル、ピリミドン、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、ベンゾチオフェニルおよびフラニルから選択され、それぞれは、可能な場合、アルキルb、アルコキシ、OH、オキソ、ハロ、CN、COOR8、CONR8R9、OCF3およびCF3から選択される1つから3つの置換基により置換されており、アルキルb、アルコキシ、R8およびR9は、上で定義されている通りである。
・ Bは、フェニル、チオフェニル、ベンゾチフェニル(benzothiphenyl)およびピリジルから選択され、それぞれは、アルキルb、アルコキシ、ハロ、CN、COOR8、CONR8R9、OCF3およびCF3から選択される1つから3つの置換基により置換されており、アルキルb、アルコキシ、R8およびR9は、上で定義されている通りである。
・ Bは、フェニルおよびピリジルから選択され、それぞれは、アルキルb、アルコキシ、CN、CF3およびハロから選択される1つから3つの置換基により置換されており、アルキルbおよびアルコキシは、上で定義されている通りである。
・ Bは、フェニルおよびピリジルから選択され、それぞれは、アルキルb、アルコキシ、CF3およびハロから選択される1つから3つの置換基により置換されており、アルキルbおよびアルコキシは、上で定義されている通りである。
・ Bは、フェニルおよびピリジルから選択され、それぞれは、メチル、エチルメトキシ、エトキシ、CF3、CNおよびFから選択される1つから3つの置換基により置換されている。
・ Bは、フェニルおよびピリジルから選択され、それぞれは、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、CF3、Cl、CHF2およびFから選択される1つから3つの置換基により置換されている。
・ Bは、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、CN、CF3、Cl、CHF2およびFから選択される1つから3つの置換基により置換されているフェニルから選択される。
・ Bは、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、CF3、Cl、CHF2およびFから選択される1つから3つの置換基により置換されているフェニルから選択される。
・ WはCであり、X、YおよびZは、W、X、YおよびZを含有する環が5員の芳香族複素環となるように、CおよびNから独立して選択される。
・ WはCであり、X、YおよびZは、W、X、YおよびZを含有する環がピロールピラゾールイミダゾールおよび1,2,3−トリアゾールから選択されるように、CおよびNから独立して選択される。
・ WはCであり、X、YおよびZは、W、X、YおよびZを含有する環が、ピラゾールおよびイミダゾールから選択されるように、CおよびNから独立して選択される。
・ WはCである。
・ XはNである。
・ WはCであり、XはNであり、YおよびZは、CおよびNから選択される。
・ WはCであり、XはNであり、YはNであり、ZはCである。
・ WはCであり、XはNであり、YはCであり、ZはNである。
・ R5およびR6は、独立して存在していない、またはH、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロ、OH、アリール、ヘテロアリール、N連結型ピロリジニル、N連結型ピペリジニル、N連結型モルホリニル、N連結型ピペラジニル、−NR8R9、CN、COOR8、CONR8R9、−NR8COR9およびCF3から独立して選択され、R5およびR6の少なくとも一方は存在しており、Hではなく、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、R8およびR9は、上で定義されている通りである。
・ R5およびR6は、独立して存在していない、またはH、アルキル、シクロアルキル、−NR8R9、CN、−NR8COR9およびCF3から独立して選択され、R5およびR6の少なくとも一方は、存在しており、Hではなく、アルキル、シクロアルキル、R8およびR9は、上で定義されている通りである。
・ R5およびR6は、独立して存在していない、またはH、CH2OCH3、シクロアルキル、CN、−NR8R9、−NR8COR9およびCF3から独立して選択され、R5およびR6の少なくとも一方は、存在しており、Hではなく、シクロアルキル、R8およびR9は、上で定義されている通りである。
・ R5およびR6は、独立して存在していない、またはH、シクロアルキル、CN、−NR8R9、−NR8COR9およびCF3から独立して選択され、R5およびR6の少なくとも一方は、存在しており、Hではなく、シクロアルキル、R8およびR9は、上で定義されている通りである。
・ R5およびR6は、独立して存在していない、またはH、CH2OCH3、シクロアルキル、CN、NR8R9およびCF3から独立して選択され、R8およびR9はHであり、シクロアルキルは上で定義されている通りであり、R5およびR6の少なくとも一方は、存在しており、Hではない。
・ R7は、Hである。
・ R7はHであり、R5およびR6は、独立して存在していない、またはH、CH2OCH3、シクロプロピル、CN、NH2およびCF3から独立して選択され、R5およびR6の少なくとも一方は、存在しており、Hではない。
・ R7はHであり、R5およびR6は、独立して存在していない、またはH、CH2OCH3、シクロプロピル、NH2、CNおよびCF3から独立して選択され、R5およびR6の少なくとも一方は、存在しており、Hではない。
・ R7はHであり、R5およびR6は、独立して存在していない、またはH、CH2OCH3、シクロプロピル、NH2およびCF3から独立して選択され、R5およびR6の少なくとも一方は、存在しており、Hではない。
・ R7はHであり、R6は存在しておらず、R5は、CH2OCH3、シクロプロピル、NH2およびCF3から選択される。
・ R7はHであり、R6は存在せず、R5はCH2OCH3である。
・ WはCであり、XはNであり、YおよびZは、CおよびNから選択され、R7はHであり、R5およびR6は独立して存在していない、またはH、CH2OCH3、シクロアルキル、NR8R9およびCF3から独立して選択され、R8およびR9は、Hであり、シクロアルキルは、上で定義されている通りである。
・ WはCであり、XはNであり、YはNであり、ZはCであり、R7はHであり、R6は存在せず、R5は、CH2OCH3、シクロプロピル、NH2およびCF3から選択される。
・ Aは、アリールおよびヘテロアリールから選択され、それぞれは、上で指定されている通り置換されている。
・ Aは、フェニル、ピリジル、チオフェニルまたはキノリニルであり、それぞれは、アルキル、アルコキシ、ハロ、CN、アリールb、−(CH2)1−3−アリールb、−(CH2)1−3−ヘテロアリール、−(CH2)0−3−NR10R11およびCF3から独立して選択される1つ、2つまたは3つの置換基により置換されており、アルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、アリールb、R10およびR11は、上で定義されている通りである。
・ Aは、フェニルまたはピリジルであり、それぞれは、アルキル、アルコキシ、ハロ、−(CH2)1−3−アリールb、−(CH2)1−3−ヘテロアリール、CF3および−(CH2)0−3−NR10R11から独立して選択される1つ、2つまたは3つの置換基により置換されており、アルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、アリールb、R10およびR11は、上で定義されている通りである。
・ Aは、アルキル、ハロ、ヘテロアリールb、CF3および−NR10R11から独立して選択される1つ、2つまたは3つの置換基により置換されているピリジルであり、アルキル、ヘテロアリールb、R10およびR11は、上で定義されている通りである。
・ Aは、ヘテロアリールbまたは−NR10R11により置換されているピリジルであって、アルキル、ハロおよびCF3から独立して選択される、1つまたは2つの追加の置換基により置換されていてもよいピリジルであり、アルキル、ヘテロアリールb、R10およびR11は、上で定義されている通りである。
・ Aは、アルキル、ハロ、−(CH2)1−3−ヘテロアリール、CF3および−(CH2)1−3−NR10R11から独立して選択される1つ、2つまたは3つの置換基により置換されているフェニルであり、アルキル、ヘテロアリール、R10およびR11は、上で定義されている通りである。
・ Aは、−(CH2)1−3−ヘテロアリールまたは−(CH2)1−3−NR10R11により置換されているフェニルであって、アルキル、ハロおよびCF3から独立して選択される、1つまたは2つの追加の置換基により置換されていてもよいフェニルであり、アルキル、ヘテロアリール、R10およびR11は、上で定義されている通りである。
・ Aは、

0025

から選択される。
・ Aは、

0026

から選択される。
・ Aは、

0027

から選択される。
・ Aは、

0028

から選択される。
・ Aは、

0029

である。
・ Aは、

0030

である。
・ R8およびR9は、Hおよびアルキルから独立して選択され、アルキルは上で定義されている。
・ R8およびR9は、H、ならびにメチル、エチル、n−プロピルおよびイソプロピルから独立して選択される。
・ R8およびR9は、Hおよびメチルから独立して選択される。
・ R10およびR11は、H、アルキル、アリールbおよびヘテロアリールbから独立して選択される、またはR10およびR11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、SおよびOから選択される追加のヘテロ原子を含有してもよい4員、5員、6員または7員の複素環式炭素含有環を形成し、この複素環式炭素含有環は、飽和していてもよく、または1つもしくは2つの二重結合により不飽和であってもよく、オキソ、アルキル、アルコキシ、OH、ハロおよびCF3から選択される置換基により一置換または二置換されていてもよく、アルキル、アルコキシ、アリールbおよびヘテロアリールbは、上で定義されている通りである。
・ R10およびR11は、Hおよびアルキルから独立して選択される、またはR10およびR11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、追加のN原子を含有してもよい、5員または6員の複素環式炭素含有環を形成し、この複素環式炭素含有環は、飽和していてもよく、または1つもしくは2つの二重結合により不飽和であってもよく、オキソ、アルキル、アルコキシ、OH、Cl、FおよびCF3から選択される置換基により一置換または二置換されていてもよく、アルキルおよびアルコキシは、上で定義されている通りである。
・ R10およびR11は、Hおよびアルキルから独立して選択される、またはR10およびR11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、追加のN原子を含有してもよい、5員または6員の複素環式炭素含有環を形成し、この複素環式炭素含有環は、飽和していてもよく、または1つもしくは2つの二重結合により不飽和であってもよく、オキソ、メチル、ClおよびFから選択される置換基により一置換または二置換されていてもよく、アルキルは、上で定義されている通りである。
・ R10およびR11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、追加のN原子を含有してもよい、5員または6員の複素環式炭素含有環を形成し、この複素環式炭素含有環は、飽和していてもよく、または1つもしくは2つの二重結合により不飽和であってもよく、オキソ、メチル、ClおよびFから選択される置換基により一置換または二置換されていてもよい。
・ R10およびR11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、追加のN原子を含有してもよい、6員の複素環式炭素含有環を形成し、この複素環式炭素含有環は、飽和していてもよく、または1つもしくは2つの二重結合により不飽和であってもよく、オキソ置換されていてもよい。
・ R10およびR11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5員または6員の飽和複素環式炭素含有環を形成する。
・ R10およびR11は、Hおよびアルキルbから独立して選択され、アルキルbは、上で定義されている通りである。

0031

本発明は、以下に限定されないが、以下に列挙されている化合物:
N−(3,5−ジメトキシベンジル)−3−(メトキシメチル)−1−(4−((2−オキソピリジン−1(2H)−イル)メチル)ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
3−アミノ−1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸2−フルオロ−3−メトキシ−ベンジルアミド
1−(7−クロロ−キノリン−3−イルメチル)−3−メトキシメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸2−フルオロ−3−メトキシ−ベンジルアミド;
N−[(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−1−({4−[(4−メチルピラゾール−1−イル)メチル]フェニル}メチル)−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(3−メトキシフェニル)メチル]−1−({4−[(4−メチルピラゾール−1−イル)メチル]フェニル}メチル)−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(3−エトキシフェニル)メチル]−1−({4−[(4−メチルピラゾール−1−イル)メチル]フェニル}メチル)−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−({4−[(4−メチルピラゾール−1−イル)メチル]フェニル}メチル)−N−{[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(4−メチルフェニル)メチル]−1−({4−[(4−メチルピラゾール−1−イル)メチル]フェニル}メチル)−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)メチル]−1−({4−[(4−メチルピラゾール−1−イル)メチル]フェニル}メチル)−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]−1−({4−[(4−メチルピラゾール−1−イル)メチル]フェニル}メチル)−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(2,6−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)メチル]−1−({4−[(4−メチルピラゾール−1−イル)メチル]フェニル}メチル)−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{[4−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1−({4−[(4−メチルピラゾール−1−イル)メチル]フェニル}メチル)−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−1−({4−[(4−メチルピラゾール−1−イル)メチル]フェニル}メチル)−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(2−クロロ−6−フルオロフェニル)メチル]−1−({4−[(4−メチルピラゾール−1−イル)メチル]フェニル}メチル)−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{[2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1−({4−[(4−メチルピラゾール−1−イル)メチル]フェニル}メチル)−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(4−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−1−({4−[(4−メチルピラゾール−1−イル)メチル]フェニル}メチル)−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(4−クロロ−2−フルオロフェニル)メチル]−1−({4−[(4−メチルピラゾール−1−イル)メチル]フェニル}メチル)−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−1−({4−[(4−メチルピラゾール−1−イル)メチル]フェニル}メチル)−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(3−クロロ−2−フルオロフェニル)メチル]−1−({4−[(4−メチルピラゾール−1−イル)メチル]フェニル}メチル)−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(5−クロロ−2−フルオロフェニル)メチル]−1−({4−[(4−メチルピラゾール−1−イル)メチル]フェニル}メチル)−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{[3−クロロ−2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1−({4−[(4−メチルピラゾール−1−イル)メチル]フェニル}メチル)−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(2,6−ジクロロフェニル)メチル]−1−({4−[(4−メチルピラゾール−1−イル)メチル]フェニル}メチル)−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1−({4−[(4−メチルピラゾール−1−イル)メチル]フェニル}メチル)−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(2,4−ジメチルフェニル)メチル]−1−({4−[(4−メチルピラゾール−1−イル)メチル]フェニル}メチル)−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(2,6−ジメチルフェニル)メチル]−1−({4−[(4−メチルピラゾール−1−イル)メチル]フェニル}メチル)−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−({4−[(4−メチルピラゾール−1−イル)メチル]フェニル}メチル)−3−(トリフルオロメチル)−N−[(2,4,6−トリメチルフェニル)メチル]ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(3−フルオロ−2−メチルフェニル)メチル]−1−({4−[(4−メチルピラゾール−1−イル)メチル]フェニル}メチル)−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(2−フルオロ−4−メチルフェニル)メチル]−1−({4−[(4−メチルピラゾール−1−イル)メチル]フェニル}メチル)−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(3−フルオロピリジン−2−イル)メチル]−1−({4−[(4−メチルピラゾール−1−イル)メチル]フェニル}メチル)−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(4−クロロピリジン−2−イル)メチル]−1−({4−[(4−メチルピラゾール−1−イル)メチル]フェニル}メチル)−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)−N−{[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]メチル}ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−(メトキシメチル)−N−[(6−メチルピリジン−3−イル)メチル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(4−フルオロ−5−メトキシピリジン−3−イル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(4−アセトアミドピリジン−3−イル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)−N−{[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]メチル}ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)−N−{[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]メチル}ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(4−フルオロピリジン−3−イル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−(メトキシメチル)−N−[(6−メチルピリジン−3−イル)メチル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−(メトキシメチル)−N−[(6−メトキシピリジン−2−イル)メチル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(3−フルオロ−4−メトキシピリジン−2−イル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(3−フルオロ−6−メトキシピリジン−2−イル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(3−クロロチオフェン−2−イル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(3−クロロ−5−メチルチオフェン−2−イル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(5−クロロ−1−ベンゾチオフェン−3−イル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(5−クロロ−1−ベンゾチオフェン−3−イル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−{[6−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]メチル}ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(5−クロロ−1−ベンゾチオフェン−3−イル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(4−メチルピラゾール−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(2−カルバモイルフェニル)メチル]−3−シクロプロピル−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(3−カルバモイルフェニル)メチル]−3−シクロプロピル−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(4−カルバモイルフェニル)メチル]−3−シクロプロピル−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{[2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−シクロプロピル−N−[(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(2−フルオロ−3,6−ジメトキシフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−3−(メチルアミノ)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−(エチルアミノ)−N−[(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−3−(イソプロピルアミノ)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)−N−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−(ジメチルアミノ)−N−[(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−3−(メチルアミノ)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(2−フルオロフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(2−フルオロ−4−メチルフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(3−クロロ−5−メトキシフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{[2−(ジフルオロメチル)フェニル]メチル}−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{[2−(ジフルオロメチル)−3−メトキシフェニル]メチル}−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−{[2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アセトアミド−N−[(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−3−(N−メチルアセトアミド)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(2−フルオロ−3−メトキシ−4−メチルフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(2−シアノ−5−メトキシフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(5−クロロ−2−シアノフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(6−シアノ−2−フルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{[3−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{[5−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{[2−(ジフルオロメチル)−6−フルオロフェニル]メチル}−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{[2−(ジフルオロメチル)−5−メトキシフェニル]メチル}−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{[6−(ジフルオロメチル)−2−フルオロ−3−メトキシフェニル]メチル}−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{[2−(ジフルオロメチル)−6−フルオロ−3−メトキシフェニル]メチル}−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(2−クロロ−5−メトキシフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(2−カルバモイル−6−フルオロフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(2−カルバモイル−5−メトキシフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
2−({[3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−イル]ホルムアミド}メチル)安息香酸
N−{[2−フルオロ−6−(1,2,3,4−テトラゾール−1−イル)フェニル]メチル}−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{[2−フルオロ−5−(1,2,3,4−テトラゾール−1−イル)フェニル]メチル}−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{[3−(ジフルオロメトキシ)−2−フルオロフェニル]メチル}−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{[2−(ジフルオロメトキシ)−6−フルオロフェニル]メチル}−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{[2−(ジフルオロメチル)−6−フルオロ−4−メチルフェニル]メチル}−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(2,5−ジフルオロフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(2,5−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(2−フルオロ−6−メチルフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(5−クロロ−2−フルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(6−クロロ−2−フルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{[2−フルオロ−3−メトキシ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{[2−フルオロ−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{[4−クロロ−2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−シアノ−N−[(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(2−フルオロ−3−ヒドロキシフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[(2−フルオロ−3−ヒドロキシフェニル)メチル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
メチル2−({[3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−イル]ホルムアミド}メチル)ベンゾエート
N−[(3−エチル−2−フルオロフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−(メトキシメチル)−N−[(3−メトキシフェニル)メチル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピラジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−1−({4−[(4−フルオロ−2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)−3−(メトキシメチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(4−メチル−2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−({4−[(5−フルオロ−2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)−N−[(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−1−({4−[(5−フルオロ−2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)−3−(メトキシメチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−1−({4−[(4−エトキシ−2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)−3−(メトキシメチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−1−({4−[(5−メトキシ−4−メチルピラゾール−1−イル)メチル]フェニル}メチル)−3−(メトキシメチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−{[5−(2−オキソピリジン−1−イル)チオフェン−3−イル]メチル}ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({5−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]チオフェン−3−イル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−1−({4−[(4−メチルピラゾール−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−メトキシメチル−1−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸6−シアノ−2−フルオロ−3−メトキシ−ベンジルアミド;
3−メトキシメチル−1−(2−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−5−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸6−シアノ−2−フルオロ−3−メトキシ−ベンジルアミド;
1−(2−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−5−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸6−シアノ−2−フルオロ−3−メトキシ−ベンジルアミド;
N−[(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−1−({4−[(2−フルオロ−6−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)−3−(メトキシメチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−({4−[(2−クロロ−6−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)−N−[(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({2−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−{[2−(メチルアミノ)ピリジン−4−イル]メチル}ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−{[2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]メチル}ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−{[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−2−メチル−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)イミダゾール−4−カルボキサミド;
2−アミノ−N−[(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)イミダゾール−4−カルボキサミド;
2−シクロプロピル−N−[(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)イミダゾール−4−カルボキサミド;
N−[(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾール−4−カルボキサミド;
N−[(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−2−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)イミダゾール−4−カルボキサミド;
N−[(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−1−{[6−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−1−{[6−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]メチル}ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−{[6−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]メチル}ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−メトキシメチル−1−(6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸6−シアノ−2−フルオロ−3−メトキシ−ベンジルアミド;
1−(6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸6−シアノ−2−フルオロ−3−メトキシ−ベンジルアミド;
3−アミノ−N−[(7−クロロ−4−メチル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサジン−2−イル)メチル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[(7−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−イル)メチル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド
ならびに医薬として許容されるこれらの塩および溶媒和物も包含する。

0032

本発明は、以下に限定されないが、以下に列挙されている化合物:
3−アミノ−1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸2−フルオロ−3−メトキシ−ベンジルアミド;
N−[(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−1−({4−[(4−メチルピラゾール−1−イル)メチル]フェニル}メチル)−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)メチル]−1−({4−[(4−メチルピラゾール−1−イル)メチル]フェニル}メチル)−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{[2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1−({4−[(4−メチルピラゾール−1−イル)メチル]フェニル}メチル)−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(4−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−1−({4−[(4−メチルピラゾール−1−イル)メチル]フェニル}メチル)−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{[3−クロロ−2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1−({4−[(4−メチルピラゾール−1−イル)メチル]フェニル}メチル)−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(2−フルオロ−4−メチルフェニル)メチル]−1−({4−[(4−メチルピラゾール−1−イル)メチル]フェニル}メチル)−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(3−フルオロ−4−メトキシピリジン−2−イル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(5−クロロ−1−ベンゾチオフェン−3−イル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{[2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−シクロプロピル−N−[(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(2−フルオロ−3,6−ジメトキシフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−(ジメチルアミノ)−N−[(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(2−フルオロ−4−メチルフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{[2−(ジフルオロメチル)フェニル]メチル}−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{[2−(ジフルオロメチル)−3−メトキシフェニル]メチル}−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−{[2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アセトアミド−N−[(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(5−クロロ−2−シアノフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(6−シアノ−2−フルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{[5−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{[2−(ジフルオロメチル)−6−フルオロフェニル]メチル}−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{[2−(ジフルオロメチル)−5−メトキシフェニル]メチル}−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{[2−(ジフルオロメチル)−6−フルオロ−3−メトキシフェニル]メチル}−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(2−カルバモイル−6−フルオロフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(2−カルバモイル−5−メトキシフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{[3−(ジフルオロメトキシ)−2−フルオロフェニル]メチル}−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{[2−(ジフルオロメトキシ)−6−フルオロフェニル]メチル}−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(2,5−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(2−フルオロ−6−メチルフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(6−クロロ−2−フルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[(2−フルオロ−3−ヒドロキシフェニル)メチル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(3−エチル−2−フルオロフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−(メトキシメチル)−N−[(3−メトキシフェニル)メチル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(4−メチル−2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−1−({4−[(5−フルオロ−2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)−3−(メトキシメチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−2−メチル−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)イミダゾール−4−カルボキサミド;
N−[(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[(7−クロロ−4−メチル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサジン−2−イル)メチル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[(7−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−イル)メチル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド
ならびに医薬として許容されるこれらの塩および溶媒和物も包含する。

0033

本発明は、以下に限定されないが、以下に列挙されている化合物:
3−アミノ−1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸2−フルオロ−3−メトキシ−ベンジルアミド;
N−[(3−フルオロ−4−メトキシピリジン−2−イル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{[2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−シクロプロピル−N−[(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(2−フルオロ−3,6−ジメトキシフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−(ジメチルアミノ)−N−[(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(2−フルオロ−4−メチルフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{[2−(ジフルオロメチル)フェニル]メチル}−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{[2−(ジフルオロメチル)−3−メトキシフェニル]メチル}−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−{[2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(5−クロロ−2−シアノフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(6−シアノ−2−フルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{[5−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{[2−(ジフルオロメチル)−6−フルオロフェニル]メチル}−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{[2−(ジフルオロメチル)−5−メトキシフェニル]メチル}−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{[2−(ジフルオロメチル)−6−フルオロ−3−メトキシフェニル]メチル}−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(2−カルバモイル−6−フルオロフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(2−カルバモイル−5−メトキシフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−{[2−(ジフルオロメトキシ)−6−フルオロフェニル]メチル}−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(2,5−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(6−クロロ−2−フルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−(メトキシメチル)−N−[(3−メトキシフェニル)メチル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−1−({4−[(5−フルオロ−2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)−3−(メトキシメチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)メチル]−2−メチル−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)イミダゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[(7−クロロ−4−メチル−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサジン−2−イル)メチル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−アミノ−N−[(7−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−イル)メチル]−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド
ならびに医薬として許容されるこれらの塩および溶媒和物も包含する。

0034

治療的用途
既に言及されている通り、本発明の化合物は、血漿カリクレインの強力で選択的な阻害剤である。したがって、本化合物は、血漿カリクレインの過剰活性が原因因子となる疾患状態の処置において有用である。

0035

したがって、本発明は、医薬品における使用のための、式(I)化合物を提供する。

0036

本発明はまた、血漿カリクレイン活性が関連する疾患もしくは状態の処置または予防のための医薬の製造における、式(I)の化合物の使用も提供する。

0037

本発明はまた、血漿カリクレイン活性が関連する疾患もしくは状態の処置または予防における使用のための、式(I)の化合物も提供する。

0038

本発明はまた、治療有効量の式(I)の化合物を、血漿カリクレイン活性が関連する疾患または状態の処置を必要とする対象に投与することを含む処置方法も提供する。

0039

一態様において、血漿カリクレイン活性が関連する疾患または状態は、視力障害、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、遺伝性血管浮腫、糖尿病、膵臓炎、脳出血、ネフロパチー、心筋症、ニューロパチー、炎症性腸疾患、関節炎、炎症、敗血症性ショック、低血圧、がん、成人型呼吸窮迫症候群、播種性血管内凝固、心肺バイパス手術および手術後の出血から選択される。

0040

好ましい態様において、血漿カリクレイン活性が関連する疾患または状態は、糖尿病網膜症および糖尿病黄斑浮腫に伴う網膜血管透過性である。

0041

併用療法
本発明の化合物は、他の治療剤と組み合わせて投与されてもよい。適切な併用療法は、血小板由来成長因子(PDGF)、内皮成長因子VEGF)、インテグリンアルファベータ1を阻害する薬剤ステロイド、血漿カリクレインを阻害する他の薬剤、および他の炎症阻害剤から選択される1つ以上の薬剤と組み合わせられた、式(I)の化合物を含む。本発明の化合物と組み合わされ得る治療剤の具体例は、EP2281885Aにおいて開示された治療剤、および、S.PatelによりRetina、2009年6月;29巻(6号増刊):S45−8頁において開示されている治療剤を含む。

0042

併用療法が使用される場合、本発明の化合物および前記の組合せ薬剤は、同じまたは異なる医薬組成物中に存在することができ、個別に投与されてもよく、逐次投与されてもよく、または同時に投与されてもよい。

0043

別の態様において、本発明の化合物は、網膜レーザー処置と組み合わせて投与されてもよい。糖尿病黄斑浮腫を処置するためのレーザー療法とVEGF阻害剤硝子体内注射との組合せが、公知である(Elman M、Aiello L、Beck Rら「Randomized trial evaluating ranibizumab plus prompt or deferred laser or triamcinolone plus prompt laser for diabetic macular edema」、Ophthalmology.2010年4月27日)。

0044

定義
用語「アルキル」は、以下を含めた、飽和炭化水素残基を含む。
・ 最大10個の炭素原子(C1−C10)、または最大6個の炭素原子(C1−C6)、または最大4個の炭素原子(C1−C4)からなる、直鎖状基。このようなアルキル基の例は、以下に限定されないが、C1−メチル、C2−エチル、C3−プロピルおよびC4−n−ブチルを含む。
・ 3から10個の間の炭素原子(C3−C10)、または最大7個の炭素原子(C3−C7)、または最大4個の炭素原子(C3−C4)からなる分岐状基。このようなアルキル基の例は、以下に限定されないが、C3−イソ−プロピル、C4−sec−ブチル、C4−イソ−ブチル、C4−tert−ブチルおよびC5−ネオペンチルを含む。

0045

上記の基のそれぞれは、上記の通り置換されていてもよい。

0046

シクロアルキルは、3から7個の間の炭素原子、3から6個の炭素原子、または3から5個の炭素原子の単環式飽和炭化水素である。シクロアルキルは、アルキル、アルコキシおよびNR12R13から選択される置換基により置換されていてもよく、R12およびR13は、Hおよびアルキルから独立して選択される、またはR12およびR13は、それらが結合している窒素と一緒になって、飽和していてもよく、または1つもしくは2つの二重結合により不飽和であってもよい、4員、5員、6員または7員の複素環式環であって、オキソ、アルキル、アルコキシ、OH、FおよびCF3から選択される置換基によって一置換または二置換されていてもよい、複素環式環を形成する。シクロアルキル基は、3から7個の炭素原子、または3から6個の炭素原子、または3から5個の炭素原子、または3から4個の炭素原子を含有してもよい。適切な単環式シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチルシクロペンチルシクロヘキシルおよびシクロヘプチルを含む。

0047

用語「アルコキシ」は、以下を含めた、O連結型炭化水素残基を含む:
・ 1から6個の間の炭素原子(C1−C6)、または1から4個の間の炭素原子(C1−C4)からなる直鎖状基。このようなアルコキシ基の例は、以下に限定されないが、C1−メトキシ、C2−エトキシ、C3−n−プロポキシおよびC4−n−ブトキシを含む。
・ 3から6個の間の炭素原子(C3−C6)、または3から4個の間の炭素原子(C3−C4)からなる分岐状基。このようなアルコキシ基の例は、以下に限定されないが、C3−イソ−プロポキシ、ならびにC4−sec−ブトキシおよびtert−ブトキシを含む。

0048

上記の基のそれぞれは、上記の通り置換されていてもよい。

0049

特に明記しない限り、ハロは、Cl、F、BrおよびIから選択される。

0050

アリールは、上で定義されている通りである。典型的には、アリールは、1つ、2つまたは3つの置換基によって置換されていてもよい。任意選択の置換基は、上記のものから選択される。適切なアリール基の例は、フェニルおよびナフチル(それぞれが上記の通り、置換されていてもよい。)を含む。好ましくは、アリールは、フェニル、置換フェニル(前記置換基は、上記のものから選択される。)およびナフチルから選択される。

0051

ヘテロアリールは、上で定義されている通りである。通常、ヘテロアリールは、1つ、2つまたは3つの置換基によって置換されていてもよい。任意選択の置換基は、上記のものから選択される。適切なヘテロアリール基の例は、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾイル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリルオキサジアゾリルチアジアゾリル、テトラゾリルピリジニルピリダジニルピリミジニルピラジニルインドリルベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニルおよびイソキノリニル(上記の通り、置換されていてもよい)を含む。

0052

「N連結型ピロリジニル」中にあるような「N連結型」という用語は、該ヘテロシクロアルキル基が、環窒素原子を介して、分子の残りに結合されていることを意味する。

0053

「O連結型炭化水素残基」中にあるような「O連結型」という用語は、該炭化水素残基が、酸素原子を介して分子の残りに結合されていることを意味する。

0054

−(CH2)1−3−アリールのような基において、「−」は、分子の残りへの置換基の結合点を表す。

0055

「医薬として許容される塩」は、生理学的または毒物学的に耐容される塩を意味し、適切な場合、医薬として許容される塩基付加塩および医薬として許容される酸付加塩を含む。例えば、(i)本発明の化合物が1つ以上の酸性基、例えばカルボキシ基を含有する場合、形成され得る医薬として許容される塩基付加塩は、ナトリウム塩カリウム塩カルシウム塩マグネシウム塩およびアンモニウム塩、またはジエチルアミン、N−メチル−グルカミンジエタノールアミンもしくはアミノ酸(例えば、リシン)などのような有機アミンとの塩を含み、(ii)本発明の化合物がアミノ基のような塩基性基を含有する場合、形成され得る医薬として許容される酸付加塩は、塩酸塩臭化水素酸塩硫酸塩、リン酸塩酢酸塩クエン酸塩乳酸塩酒石酸塩メシル酸塩コハク酸塩シュウ酸塩、リン酸塩、エシル酸塩トシル酸塩ベンゼンスルホン酸塩ナフタレン二スルホン酸塩マレイン酸塩アジピン酸塩フマル酸塩馬尿酸塩ショウノウ酸塩キシナホ酸塩、p−アセトアミド安息香酸塩ジヒドロキシ安息香酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、コハク酸塩、アスコルビン酸塩オレイン酸塩および重硫酸塩などを含む。

0056

酸と塩基とのヘミ塩、例えばヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩もまた、形成され得る。

0057

適切な塩の総説に関して、StahlおよびWermuth(Wiley−VCH、Weinheim、ドイツ、2002年)による「Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use」を参照されたい。

0058

「プロドラッグ」とは、代謝手段(例えば、加水分解還元または酸化)によって、インビボにおいて本発明の化合物に変換可能である、化合物を指す。プロドラッグを形成するのに適した基は、The Practice of Medicinal Chemistry、第2版.561−585頁(2003年)およびF.J.Leinweber、Drug Metab.Res.、1987年、18巻、379頁に記載されている。

0059

本発明の化合物は、非溶媒和物形態と溶媒和物形態の両方において存在することができる。用語「溶媒和物」は、本発明の化合物、および化学量論量の1つ以上の医薬として許容される溶媒分子、例えばエタノールを含む、分子複合体を記載するために本明細書において使用される。用語「水和物」は、溶媒が水である場合に用いられる。

0060

本発明の化合物が1つ以上の幾何異性体光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー体および互変異性体で存在する場合、以下に限定されないが、シス体およびトランス体、E体およびZ体、R体、S体およびメソ体ケト体およびエノール体を含む。特に明記しない限り、特定の化合物への言及は、ラセミ混合物および他のこの混合物を含めた、すべてのこのような異性体を含む。適切である場合、このような異性体は、公知の方法(例えば、クロマトグラフィー技法および再結晶技法)の適用または適応により、これらの混合物から分離され得る。適切である場合、このような異性体は、公知の方法(例えば、不斉合成)の適用または適応によって調製され得る。

0061

特に明記しない限り、本発明の化合物は、1個以上の同位体が豊富な原子の存在しか違いのない化合物を含む。例えば、水素重水素またはトリチウムにより置きかえられている、または炭素が13Cもしくは14Cにより置きかえられている化合物は、本発明の範囲内にある。このような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして有用である。

0062

本発明の文脈において、本明細書において「処置」への言及は、治療的処置、緩和的処置および予防的処置への言及を含む。

0063

一般法
式(I)の化合物は、提案されている適応症の処置に最も適した剤形および投与経路を選択するために、溶解度および溶液安定性(全pHで)、透過性などのようなこのバイオ医薬品特性について評価すべきである。式(I)の化合物は、単独で投与されてもよく、または、1つ以上の他の本発明の化合物と組み合わせて投与されてもよく、または、1つ以上の別の薬物と組み合わせて(または、これらの任意の組合せとして)投与されてもよい。一般的に、式(I)の化合物は、1つ以上の医薬として許容される賦形剤と一緒に製剤として投与される。用語「賦形剤」は、機能的(すなわち、薬物放出速度を制御する)特性および/または非機能的(すなわち、加工助剤または希釈剤)特性を製剤に付与することができる、本発明の化合物以外の任意の成分を記載するために本明細書において使用されている。賦形剤の選択は、特定の投与形式、溶解度および安定性に及ぼす賦形剤の効果、ならびに剤形の性質のような因子に大部分が依存する。

0064

医薬品使用が意図されている本発明の化合物は、錠剤カプセル剤または溶液剤のような、固体または液体として投与されてもよい。本発明の化合物の送達に適した医薬組成物、およびこの調製方法は、当業者に容易に明らかとなる。このような組成物、およびこの調製のための方法は、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences、第19版(Mack Publishing Company、1995年)において見出され得る。

0065

したがって、本発明は、式(I)の化合物、および医薬として許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。

0066

糖尿病網膜症および糖尿病黄斑浮腫に伴う網膜血管透過性のような状態の処置の場合、本発明の化合物は、患者の眼部領域への注射に適した形態で投与されてもよく、特に、硝子体内注射に適した形態で投与されてもよい。このような使用に適した製剤が、適切な水性ビヒクル中の本発明の化合物の滅菌溶液剤の形態をとることが想定される。本組成物は、担当医の管理下で患者に投与され得る。

0067

本発明の化合物はまた、血流内、皮下組織内、筋肉内または内蔵器官内に直接投与されてもよい。非経腸投与に適した手段は、静脈内用動脈内、腹腔内、鞘内心室内用、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液嚢内および皮下を含む。非経腸投与に適した器具は、有針型マイクロニードルを含む)注射器、無針型注射器および注入技法を含む。

0068

非経腸製剤は、通常、水性または油性溶液剤である。溶液剤が、糖(以下に制限されないが、グルコースマンニトールソルビトールなどを含む)、塩、炭水化物および緩衝化剤(好ましくは、3から9のpHにする)のような水性賦形剤である場合、いくつかの用途の場合であるが、非経腸製剤は、より好適には、滅菌非水溶液剤として製剤化されてもよく、または滅菌の発熱物質含水のような適切なビヒクルと共に使用されることになる乾燥形態として製剤化されてもよい。

0069

非経腸製剤は、ポリエステル(すなわち、ポリ乳酸ポリラクチド、ポリラクチド−co−グリコリドポリカプロ−ラクトンポリヒドロキシブチレート)、ポリオルトエステルおよびポリ無水物のような分解性ポリマー由来するインプラントを含むことができる。これらの製剤は、外科切開によって皮下組織内に投与されてもよく、筋肉組織内に投与されてもよく、または、特定の器官内に直接投与されてもよい。

0070

滅菌条件下における、例えば凍結乾燥による非経腸製剤の調製は、当業者に周知の標準的な製薬技法を用いて容易に達成され得る。

0071

非経口溶液剤の調製において使用される式(I)の化合物の溶解度は、共溶媒、ならびに/または界面活性剤ミセル構造体およびシクロデキストリンのような溶解度を増大する作用剤取込みのような、適切な製剤技法の使用によって向上されることがある。

0072

一実施形態において、本発明の化合物は、経口投与されてもよい。経口投与は、本化合物が胃腸管に進入するような嚥下、および/または、本化合物が口から直接血流に入る口腔投与、投与もしくは舌下投与を含むことができる。

0073

経口投与に適した製剤は、錠剤、多粒子もしくはナノ粒子液剤エマルション剤または散剤を含有する軟質または硬質カプセル剤ロゼンジ剤液体充填済みのものを含む)、咀嚼剤ゲル剤、急速分散性剤形フィルム剤剤(ovule)、スプレー剤、および口腔/粘膜粘着性パッチ剤のような、固形プラグ固体微粒子半固体および液体(多相または分散系を含む)を含む。

0074

経口投与に適した製剤はまた、即時放出的にまたは速度持続的に本発明の化合物を送達するように設計されてもよく、この放出プロファイルは、前記化合物の治療的効能を最適化するように、遅延させることができ、パルス化させることができ、制御させることができ、持続させることができ、または、遅延させて持続させることができ、または改変させることができる。速度持続的に化合物を送達するための手段は、当分野において公知であり、前記化合物を用いて製剤化されて、この化合物の放出を制御することができる、徐放性ポリマーを含む。

0076

液体(多相および分散系を含む)製剤は、エマルション剤、溶液剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。このような製剤は、軟質または硬質カプセル(例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから作製される)中の充填剤として提供されてもよく、通常、担体、例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースもしくは適切なオイル、ならびに1つ以上の乳化剤および/または懸濁化剤を含む。液体製剤はまた、例えばサシェ(sachet)からの固体を再構成することによって調製されてもよい。

0077

本発明の化合物はまた、LiangおよびChen、Expert Opinion in Therapeutic Patents、2001年、11巻(6号)、981−986頁に記載されているもののような、急速に溶解して急速に崩壊する剤形において、使用されてもよい。

0078

錠剤の製剤化は、H.LiebermanおよびL.Lachman(Marcel Dekker、New York、1980年)によるPharmaceutical Dosage Forms:Tablets、第1巻において議論されている。

0079

ヒト患者への投与の場合、本発明の化合物の合計の1日用量は、当然ながら投与形式に応じて、通常、0.01mgから1000mg、または0.1mgから250mgの間、または1mgから50mgの間の範囲にある。

0080

合計用量分は、単回用量で投与されてもよく、または分割用量で投与されてもよく、医師の裁量において、本明細書において示されている典型的な範囲に含まれないことがある。これらの投与量は、約60kgから70kgの体重を有する平均的なヒト対象を基準としている。医師は、小児および高齢者のような、体重がこの範囲に含まれない対象の場合の用量を容易に決定することができる。

0081

合成方法
本発明の化合物は、適切な物質を使用し、以下のスキームおよび例の手順に従って調製することができ、本明細書中の以下に提示されている具体的な実施例によってさらに例示される。さらに、本明細書に記載されている手順を利用することによって、当業者は、本明細書において特許請求されている本発明の範囲内に収まるさらなる化合物を容易に調製することができる。しかし、実施例において例示されている化合物は、本発明と考えられる唯一分類(genus)を形成するものとして、解釈されるべきではない。実施例は、本発明の化合物の調製に関する詳細をさらに例示するものである。当業者は、以下の調製手順の条件およびプロセスの公知の変形が、これらの化合物を調製するために使用され得ることを容易に理解する。

0082

本発明の化合物は、本明細書の上記において既に記載されているもののような医薬として許容されるこの塩の形態で単離されてもよい。

0083

本発明の化合物の調製において使用される中間体中の反応性官能基(例えば、ヒドロキシ、アミノ、チオまたはカルボキシ)を保護することが、本化合物を形成する反応において、これらの官能基の望ましくない関与を回避するために必要となることがある。従来の保護基、例えば、T.W.GreeneおよびP.G.M.Wutsにより「Protective groups in organic chemistry」John Wiley and Sons、第4版、2006年において記載されているものが使用され得る。例えば、本明細書における使用に適した一般的なアミノ保護基は、tert−ブトキシカルボニル(Boc)であり、これは、ジクロロメタンのような有機溶媒中、トリフルオロ酢酸または塩化水素のような酸を用いる処理によって容易に除去される。あるいは、アミノ保護基は、水素雰囲気下でのパラジウム触媒による水素化によって除去され得るベンジルオキシカルボニル(Z)基であってもよく、または有機溶媒中のジエチルアミンまたはピペリジンのような有機二級アミンの溶液によって除去され得る9−フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)基であってもよい。カルボキシル基は、通常、メチル、エチル、ベンジルまたはtert−ブチルのようなエステルとして保護され、これらはすべて、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムのような塩基の存在下での加水分解によって除去され得る。ベンジル保護基も、水素雰囲気下でのパラジウム触媒による水素化によって除去され得る一方、tert−ブチル基も、トリフルオロ酢酸によって除去され得る。あるいは、トリクロロエチルエステル保護基は、酢酸中の亜鉛によって除去される。本明細書における使用に適した一般的なヒドロキシ保護基は、メチルエーテルであり、脱保護条件は、水性48%HBrにおいて1−24時間、還流することを含む、または、ジクロロメタン中のボラントリブロマイド(borane tribromide)と一緒に1−24時間、撹拌することによる。あるいは、ヒドロキシ基ベンジルエーテルとして保護される場合、脱保護条件は、水素雰囲気下でのパラジウム触媒による水素化を含む。

0084

4−カルボキシイミダゾールを調製するために使用され得る合成法の例は、EP1426364A1(「Imidazole−derivatives as factor Xa inhibitors」、27−28頁)において記載されている。

0085

一般式Iによる化合物は、従来の合成方法、例えば、以下に限定されないが、スキーム1において概略されている経路を用いて調製され得る。アミン2は、酸1とカップリングされて、化合物3を与える。このカップリングは、通常、有機塩基の存在下、ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび水溶性カルボジイミドのようなカルボジイミドのような標準的なカップリング条件を用いて実施される。他の標準的なカップリング方法は、トリエチルアミンジイソプロピルエチルアミンまたはN−メチルモルホリンのような有機塩基の存在下、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート、2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)、ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートまたはブロモ−トリスピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートの存在下で、酸とアミンとの反応を含む。あるいは、このアミド形成は、有機塩基の存在下において、酸塩化物を経由して行うことができる。このような酸塩化物は、文献において周知の方法、例えば、酸と塩化オキサリルまたは塩化チオニルとの反応によって形成され得る。

0086

0087

あるいは、一般式Iによる化合物は、スキーム2aにおいて概説されている経路を用いて調製され得る。酸4は、既に記載されている好適なカップリング法を使用して、アミン2とカップリングされて、化合物5を与えることができる。典型的な第2工程において、複素環式環の窒素は、化合物6によりアルキル化されて、化合物7を与える。このアルキル化は、炭酸カリウム炭酸セシウム炭酸ナトリウムまたは水素化ナトリウムのような塩基の存在下で行うことができ、この場合、脱離基は、ハロゲン化物イオンまたはスルホン酸イオンである。あるいは、このアルキル化は、トリフェニルホスフィンの存在下、Mitsunobu条件下でアルコールを使用して実施され得る。

0088

0089

スキーム2aの変形において、一般式Iによる化合物は、スキーム2bにおいて概説されている経路を用いて調製され得る。スキーム2bは、部分YがNと同じである点で、スキーム2aと異なり、したがって、保護基戦略が使用されて、合成工程は異なる順序で行われ得る。既に記載されているエステルとして保護(PG)されているピラゾールカルボン酸である化合物8は、化合物6によりアルキル化される。このアルキル化は、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウムまたは水素化ナトリウムのような塩基の存在下で行われ得、この場合、脱離基は、ハロゲン化物イオンまたはスルホン酸イオンである。あるいは、このアルキル化は、トリフェニルホスフィンの存在下、Mitsunobu条件下でアルコールを使用して実施され得る。この場合、アルキル化は2つの窒素において起こる可能性があり、したがって、2つの位置異性体9および10が形成する可能性がある。化合物9および10は、本合成におけるこの段階においてまたはその後の段階において、当業者に周知の分離方法、例えば、クロマトグラフィーによってまたは分別結晶化によって分離され得る。化合物9の保護基は、既に記載されている標準法を使用して、加水分解により除去されて、対応する酸11を与える。化合物11は、既に記載されている好適なカップリング法を使用して、アミン2とカップリングされて、化合物12を与えることができる。

0090

0091

あるいは、一般式Iによる化合物は、スキーム3において概説されている経路を用いて調製され得る。ピロール17は、2工程において形成され得、この第1工程は、炭酸カリウムのような塩基の存在下で、既に記載されている保護基(PG)により、通常、保護されているアルキルケト酢酸のナトリウム塩13とクロロケトン14との反応により、化合物15を与えることを含み、この化合物15は、典型的な第2工程において、以下に限定されないが、スルホン酸誘導体、例えばp−トルエンスルホン酸のような酸の存在下で、アミン16と反応して、化合物17を与え、この化合物17は、続いて、典型的な第3工程において、既に記載されている標準法を使用して対応する酸18に加水分解される。典型的な第4工程において、酸18は、既に記載されている好適なカップリング法を使用して、アミン2とカップリングされて、化合物19を与えることができる。

0092

0093

化合物2であるアミンは、従来の合成方法、例えば、以下に限定されないが、スキーム4において概略されている経路を用いて調製され得る。化合物20のニトリルは、以下に限定されないが、水素化アルミニウムリチウム水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムと塩化ニッケル、水素化ホウ素ナトリウムと塩化コバルト、ボラン、およびパラジウム白金またはラネーニッケルのような触媒上での接触水素化を含む、標準的な還元剤により還元される。ある場合、例えば、還元剤が水素化ホウ素ナトリウムである、または接触水素化が使用される場合、得られたアミノ基のインシチュでの保護を実施すること、例えば、カルバメート21、例えばtert−ブトキシカルバメートにすることが可能である。これは、例えば、中間化合物21のクロマトグラフィーによる精製を可能にする一助となり得る。続いて、この保護基は、以前に記載されている標準条件を使用して除去され、化合物2を与える。

0094

0095

本発明は、以下の非限定例によって例示され、以下の略語および定義が使用される。

0096

0097

特に指定しない限り、反応はすべて、窒素雰囲気下で実施した。

0098

1HNMRスペクトルは、室温において、重水素化溶媒を基準に用いて、Bruker(400MHz)分光計で記録した。

0099

分子イオンは、1.5mL/分の流速において、13分間かけた、0.1%HCO2H/H2O中の0.1%HCO2H/MeCNを10%から90%までの直線グラジエントにより、Chromolith Speedrod RP−18eカラム、50×4.6mmを使用して実施されるLCMSを使用して、または4分間にわたりAgilent、X−Select、酸性、5−95%MeCN/水を使用して実施されるLCMSを使用して得た。データを、Thermofinnigan Surveyor LC システムと接続した、エレクトロスプレーイオン化によるThermofinnigan Surveyor MSQ質量分析計を使用して採取した。

0100

生成物フラッシュクロマトグラフィーによって精製された場合、「シリカ」とは、クロマトグラフィー用の0.035−0.070mm(220−440メッシュ)(例えば、Merck silica gel 60)のシリカゲルを指し、最大10p.s.iの窒素を適用した圧力により、カラム溶出加速した。逆相分HPLC精製は、Waters2996光ダイオードアレイ検出器を使用し、通常20mL/分の流速において、Waters2525バイナリーグラジエントポンプ液システムを使用して実施した。

0101

溶媒および市販試薬はすべて、入手してそのまま使用した。

0102

化学名は、MDL Information Systems製のISIS Drawパッケージの一部として提供されている、Autonomソフトウェアのような自動化ソフトウェア、またはMarvinSketchの構成要素としてまたはIDBSE−WorkBookの構成要素として提供されているChemaxonソフトウェアを使用して生成した。

0103

A. 1−(4−ヒドロキシメチル−ベンジル)−1H−ピリジン−2−オン
4−(クロロメチルベンジルアルコール(5.0g、31.93mmol)をアセトン(150mL)に溶解した。2−ヒドロキシピリジン(3.64g、38.3mmol)および炭酸カリウム(13.24g、95.78mmol)を加え、この反応混合物を50℃において3時間、撹拌し、この後、溶媒を真空において除去し、残留物クロロホルム(100mL)に溶解した。この溶液を水(30mL)、ブライン(30mL)により洗浄し、脱水(Na2SO4)して真空において溶媒蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ)(溶離液3%MeOH/97%CHCl3)により残留物を精製すると、1−(4−ヒドロキシメチル−ベンジル)−1H−ピリジン−2−オンと同定された白色固体が得られた(5.30g、24.62mmol、77%収率)。
[M+Na]+=238

0104

B1. 1−(4−クロロメチル−ベンジル)−1H−ピリジン−2−オン
1−(4−ヒドロキシメチル−ベンジル)−1H−ピリジン−2−オン(8.45g、39.3mmol)、脱水DCM(80mL)およびトリエチルアミン(7.66ml、55.0mmol)を氷浴中で冷却した。塩化メタンスルホニル(3.95ml、51.0mmol)を加え、15分間、氷浴中で撹拌した。氷浴を取り除き、室温において一晩、撹拌を継続した。この反応混合物をDCM(100mL)と飽和NH4Cl水溶液(100mL)との間に分配した。水層をさらなるDCM(2×50mL)により抽出し、あわせた有機物をブライン(50mL)により洗浄し、Na2SO4により脱水し、ろ過して濃縮すると、1−(4−クロロメチル−ベンジル)−1H−ピリジン−2−オン(8.65g、36.6mmol、93%収率)が淡黄色固体として得られた。
[MH]+=234.1

0105

B2.1−(4−ブロモメチル−ベンジル)−1H−ピリジン−2−オン
1−(4−ヒドロキシメチル−ベンジル)−1H−ピリジン−2−オン(2.30g、6.97mmol)をDCM(250mL)に溶解した。この溶液に三臭化リン(5.78g、21.37mmol)を加えた。この反応混合物を室温において18時間、撹拌し、CHCl3(250mL)により希釈した。このろ液を飽和NaHCO3(水性)(30mL)、水(30mL)、ブライン(30mL)により洗浄し、脱水(Na2SO4)して真空において溶媒蒸発させると、1−(4−ブロモメチル−ベンジル)−1H−ピリジン−2−オンと同定された白色固体が得られた(2.90g、10.43mmol、98%)。
[M+H]+=277.7

0106

C.メチル3−(メトキシメチル)−1−(4−((2−オキソピリジン−1(2H)−イル)メチル)ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート
メチル3−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(320mg、1.88mmol;CAS番号318496−66−1(WO2012/009009に記載されている方法に従って合成した。))および1−(4−(クロロメチル)ベンジル)ピリジン−2(1H)−オン(527mg、2.26mmol)のDMF(5mL)中溶液に炭酸カリウム(519mg、3.76mmol)を加え、60℃において一晩、加熱した。この反応混合物をEtOAc(50mL)により希釈し、ブライン(2×100mL)により洗浄して硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して真空において減量した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(40gのカラム、イソヘキサン中の0−100%EtOAc)によって精製すると、2つの位置異性体が得られた。カラムを出た第2の異性体を採取すると、メチル3−(メトキシメチル)−1−(4−((2−オキソピリジン−1(2H)−イル)メチル)ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(378mg、1.01mmol、53.7%収率)が無色ガム状物として得られた。
[MH]+=368.2

0107

D. 3−(メトキシメチル)−1−(4−((2−オキソピリジン−1(2H)−イル)メチル)ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
THF(5mL)およびMeOH(5mL)中のメチル3−(メトキシメチル)−1−(4−((2−オキソピリジン−1(2H)−イル)メチル)ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(3.77g、10.26mmol)に、2M NaOH溶液(15.39ml、30.8mmol)を加え、室温において一晩、撹拌した。1M HCl(50mL)を加え、EtOAc(50mL)により抽出した。有機層をブライン(50mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して真空において減量すると、3−(メトキシメチル)−1−(4−((2−オキソピリジン−1(2H)−イル)メチル)ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1.22g、3.45mmol、33.6%収率)が白色粉末として得られた。
[MH]+=354.2

0108

G. [4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−フェニル]−メタノール
4−(クロロメチル)ベンジルアルコール(5.47g、34.9mmol)をアセトン(50mL)に溶解した。4−メチルピラゾール(2.86g、34.9mmol)および炭酸カリウム(5.07g、36.7mmol)を加え、この反応混合物を室温において18時間、および60℃において30時間、撹拌し、この時間の後、溶媒を真空において除去し、残留物をEtOAc(100mL)に溶解した。この溶液を水(30mL)、ブライン(30mL)により洗浄し、脱水(MgSO4)して真空において溶媒蒸発させた。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)(イソ−ヘキサン中の10から80%のEtOAcの溶離液のグラジエント)により精製し、フラクションをあわせて真空において溶媒蒸発させると、[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−フェニル]−メタノールと同定された白色固体(3.94g、18.90mmol、54%収率)が得られた。
[MH]+=203

0109

H. 1−(4−クロロメチル−ベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾール
[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−フェニル]−メタノール(2.03g、10.04mmol)およびトリエチルアミン(1.13g、11.54mmol)をDCM(40mL)に溶解した。この溶液に塩化メタンスルホニル(1.26g、11.04mmol)を滴下して加えた。この反応混合物を室温において18時間、撹拌し、CHCl3(250mL)により希釈した。この混合物を飽和水NH4Cl(30mL)、水(30mL)、ブライン(30mL)により洗浄し、乾燥(Na2SO4)して真空において溶媒蒸発させた。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)(イソ−ヘキサン中の0から60%のEtOAcの溶離液のグラジエント)により精製し、フラクションをあわせて真空において溶媒蒸発させると、1−(4−クロロメチル−ベンジル)−4−メチル−1H−ピラゾールと同定した白色固体(1.49g、6.62mmol、60%収率)が得られた。
[MH]+=221、223

0110

M. 3−アミノ−1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル
1−(4−ブロモメチル−ベンジル)−1H−ピリジン−2−オン(850mg、3.06mmol)をDMF(10mL)に溶解した。5−アミノ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(522mg、3.36mmol)および炭酸セシウム(1.99g、6.11mmol)を加え、この反応混合物を50℃において18時間、撹拌し、この時間の後、この反応混合物をEtOAc(100mL)により希釈した。この溶液を水(30mL)、ブライン(30mL)により洗浄し、脱水(Na2SO4)して真空において溶媒蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)(30%石油エーテル/70%EtOAcから100%EtOAcへの溶離液のグラジエント)により精製すると、2つの位置異性体が得られた。カラムを出た第2の異性体を採取すると、白色固体として、3−アミノ−1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(480mg、1.36mmol、45%収率)が得られた。
[MH]+=353.1

0111

N. 3−アミノ−1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
3−アミノ−1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(480mg、1.36mmol)をTHF(50mL)および水(5mL)に溶解した。水酸化リチウム(163mg、6.81mmol)を加えた。この反応混合物を50℃において18時間、撹拌し、この時間の後、揮発物を真空において除去し、水性残留物をCHCl3(150mL)により洗浄した。水層を1M HClにより酸性してpH7とし、CHCl3(3×50mL)により抽出した。あわせた抽出物を水(30mL)、ブライン(30mL)により洗浄し、脱水(Na2SO4)して真空において溶媒蒸発させると、3−アミノ−1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸と同定した白色固体(370mg、1.14mmol、84%収率)が得られた。
[MH]+=325.2

0112

P. (2−フルオロ−3−メトキシ−ベンジル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
2−フルオロ−3−メトキシベンゾニトリル(500mg、3.31mmol)をメタノール(40mL)に溶解した。この溶液を0℃に冷却した。塩化ニッケル(II)六水和物(79mg、0.33mmol)およびジ−tertブチルジカーボネート(1.44g、6.62mmol)、次いで、水素化ホウ素ナトリウム(876mg、23.16mmol)を小分けにして加えた。この反応混合物を撹拌し、室温まで温め、3日間、撹拌した。MeOHを真空において除去した。この残留物を、CHCl3(150mL)に溶解し、飽和NaHCO3(水性)(50mL)、水(50mL)、ブライン(50mL)により洗浄し、脱水(Na2SO4)して真空において溶媒蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカ)(溶離液:20%EtOAc/80%石油エーテル)により精製すると、(2−フルオロ−3−メトキシ−ベンジル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(540mg、0.2mmol、64%収率)と同定された白色固体が得られた。
[MH]+=255.8

0113

Q. 2−フルオロ−3−メトキシ−ベンジルアミン塩酸塩
(2−フルオロ−3−メトキシ−ベンジル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(600mg、2.35mmol)をジオキサン中の4M HCl(40mL)に溶解した。室温において2時間後、溶媒を真空において除去すると、2−フルオロ−3−メトキシ−ベンジルアミン塩酸塩(414mg、2.17mmol、92%収率)と同定された淡黄色固体が得られた。
[MH]+=155.9

0114

T. 1−tert−ブチル4−エチル3−アミノピラゾール−1,4−ジカルボキシレート
DCM(10mL)中の5−アミノ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(250mg、1.61mmol)に、ジ−tert−ブチルジカーボネート(352mg、1.61mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(702μL、521mg、4.03mmol)を加え、この反応物を室温において一晩、撹拌した。反応混合物をDCMにより希釈し、水を加えて分離してブラインにより洗浄し、脱水(MgSO4)し、ろ過して真空において濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより、1−tert−ブチル4−エチル3−アミノピラゾール−1,4−ジカルボキシレートが白色固体として得られた(122mg、30%収率)。
[MH]+=256.2

0115

U.エチル3−アセトアミド−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート
1−tert−ブチル4−エチル3−アミノピラゾール−1,4−ジカルボキシレートと塩化アセチルからなる混合物を0℃において撹拌し、次に、2時間、加熱して還流した。過剰の塩化アセチルを真空において除去した。水を加え、得られた混合物を室温において18時間、撹拌した。この沈殿物真空ろ過により採取して乾燥すると、エチル3−アセトアミド−1H−ピラゾール−4−カルボキシレートが白色固体(46mg)として得られた。この水性ろ液をDCM(4×15mL)により抽出し、あわせた有機層を脱水(MgSO4)し、ろ過して真空において濃縮すると、さらなる収穫物となるエチル3−アセトアミド−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(48mg)(総収率94mg、99%)が得られた。
[MH]+=197.8

0116

V. 5−ジメチルアミノ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エステル
5−アミノ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エステル(1.0g、6.45mmol)をメタノール(200mL)に溶解し、この溶液に窒素をパージした。ホルムアルデヒド(37重量%、4.5mL、21.18mmol)、次いで10%Pd/C(1.0g)を加えた。この反応混合物を10psiにおいて18時間、Parr水素化用反応器(hydrogenator)で震とうした。この反応混合物をセライトによりろ過して触媒を除去し、この残留物をメタノール(200mL)および水(20mL)により洗浄した。あわせたろ液を真空において溶媒蒸発させた。粗製残留物をメタノール/ジエチルエーテルにより粉末にし、このろ液を濃縮すると、表題化合物と同定された無色油状物が得られた(1.1g、6.00mmol、93%収率)。
[MH]+=183.7

0117

[実施例1]
N−(3,5−ジメトキシベンジル)−3−(メトキシメチル)−1−(4−((2−オキソピリジン−1(2H)−イル)メチル)ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド

0118

0119

無水DCM(1.5mL)および無水DMF(0.3mL)中の3−(メトキシメチル)−1−(4−((2−オキソピリジン−1(2H)−イル)メチル)ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(80mg、0.226mmol)、(3,5−ジメトキシフェニル)メタンアミン(45.4mg、0.272mmol)およびHATU(95mg、0.249mmol)からなる混合物に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(99μl、0.566mmol)を加え、この混合物を室温において一晩、撹拌した。この反応物を真空において濃縮し、残留物を、DCMにロードし、1%から10%までのMeOH(0.3%NH3を含有)/DCMとなるグラジエントにより溶出した、フラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、ガム状物が得られた。これをアセトニトリル(0.5mL)に溶解し、水(3mL)を加えると、沈殿物が形成した。これを超音波処理し、次に、ろ過して真空下で乾燥すると、N−(3,5−ジメトキシベンジル)−3−(メトキシメチル)−1−(4−((2−オキソピリジン−1(2H)−イル)メチル)ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(76mg、0.150mmol、66.1%収率)が粘着性淡黄色固体として得られた。
NMR(d6-DMSO) δ: 3.20 (3H, s), 3.71 (6H, s), 4.32 (2H, d, J = 5.8Hz), 4.53 (2H, s), 5.07 (2H, s), 5.28 (2H, s), 6.22 (1H, td, J = 6.7, 1.4Hz), 6.37 (1H, t, J = 2.3Hz), 6.40 (1H, dd, J = 9.2, 1.4Hz), 6.44 (2H, d, J = 2.3Hz), 7.20-7.29 (4H, m), 7.41 (1H, ddd, J = 9.1, 6.6, 2.1Hz), 7.76 (1H, dd, J = 6.8, 2.1Hz), 8.24 (1H, s), 8.32 (1H, t, J = 5.9Hz).
[MH]+=503.3

0120

[実施例2]
3−アミノ−1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸2−フルオロ−3−メトキシ−ベンジルアミド

0121

0122

3−アミノ−1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(75mg、0.23mmol)をDCM(20mL)およびDMF(1ml)に溶解した。この溶液を0℃に冷却した。2−フルオロ−3−メトキシ−ベンジルアミン塩酸塩(53mg、0.28mmol)、次いでHOBt(34mg、0.25mmol)およびトリエチルアミン(70mg、0.69mmol)を加えた。次に、水溶性カルボジイミド(53mg、0.28mmol)を加えた。この反応混合物を撹拌し、室温まで温め、3日間、撹拌した。この混合物を、クロロホルム(200mL)により希釈し、NaHCO3(水性)(50mL)、水(50mL)およびブライン(50mL)により洗浄し、脱水(Na2SO4)して真空において溶媒蒸発させた。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)(溶離液は4%MeOH/96%CHCl3)により精製すると、3−アミノ−1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸2−フルオロ−3−メトキシ−ベンジルアミドと同定された白色固体(92mg、0.20mmol、86%収率)が得られた。
[MH]+=462.2
1H NMR: (d6-DMSO) δ: 3.82 (3H, s), 4.36 (2H, d, J = 5.7Hz), 5.04 (2H, s), 5.07 (2H, s), 5.38 (2H, s), 6.21-6.24 (1H, m), 6.39 (1H, t, J = 0.7Hz), 6.86-6.87 (1H, m), 7.04-7.07 (2H, m), 7.20 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.39-7.43 (1H, m), 7.76 (1H, dd, J = 6.6, 1.6Hz), 8.00 (1H, s), 8.27 (1H, t, J = 5.9Hz).

0123

[実施例3]
1−(7−クロロ−キノリン−3−イルメチル)−3−メトキシメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸2−フルオロ−3−メトキシ−ベンジルアミド

0124

(7−クロロ−キノリン−3−イル)−メタノール
7−クロロキノリン−3−カルボン酸(500mg、2.4mmol)を無水THF(20mL)に溶解し、−20℃に冷却した。この溶液に、トリエチルアミン(1.0mL、7.23mmol)およびクロロギ酸イソブチル(0.38mL、2.9mmol)を加えた。この反応混合物を−20℃において20分間、撹拌し、次に、0℃において、水素化ホウ素ナトリウム(731mg、19mmol)の水溶液(2mL)に注ぎ入れた。この反応混合物を室温まで温め、18時間、撹拌した。この混合物をEtOAc(50mL)により希釈し、層を分離した。この有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)により洗浄し、脱水(Na2SO4)してろ過し、真空において溶媒蒸発させると、黄色固体が得られた。この固体をEtOAc/石油エーテルにより溶出した、シリカ上のクロマトグラフィーによって精製すると、(7−クロロ−キノリン−3−イル)−メタノールが、オフホワイトの固体(134mg、29%収率)として得られた。
[MH]+=194.1

0125

3−ブロモメチル−7−クロロ−キノリン
(7−クロロ−キノリン−3−イル)−メタノール(134mg、0.692mmol)をDCM(5mL)に溶解した。PBr3(65μL、0.692mmol)を加え、この反応物を室温において3時間、撹拌した。完了時に、この反応混合物を希NaHCO3(水性)(10mL)によりクエンチした。層を分離し、有機物を水(10mL)およびブライン(10mL)により洗浄した。有機層を脱水(MgSO4)し、ろ過して真空において濃縮すると、3−ブロモメチル−7−クロロ−キノリン(78mg、44%収率)と同定された黄色固体(78mg、44%収率)が得られた。
[MH]+=257.6

0126

1−(7−クロロ−キノリン−3−イルメチル)−3−メトキシメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル
メチル3−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(51mg、0.304mmol、CAS番号318496−66−1(WO2012/009009において記載されている方法に従って合成))をDMF(2mL)に溶解し、炭酸カリウム(84mg、0.608mmol)および3−ブロモメチル−7−クロロ−キノリン(78mg、0.304mmol)により処理した。この反応物を室温において一晩、撹拌した。EtOAc(60mL)および水(20mL)を加え、層を分離した。この有機層を水(3×10mL)、ブライン(10mL)により洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過して真空において溶媒蒸発させた。EtOAc/石油エーテルにより溶出したクロマトグラフィーによって残留物を精製すると2つの異性体生成物が得られた。より速く移動する生成物は、望ましくない位置異性体と同定された。より遅く移動した生成物は、黄色油状物を与え、1−(7−クロロ−キノリン−3−イルメチル)−3−メトキシメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル(53mg、50%収率)として同定された。
[MH]+=345.8

0127

1−(7−クロロ−キノリン−3−イルメチル)−3−メトキシメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
エタノール(10mL)中の1−(7−クロロ−キノリン−3−イルメチル)−3−メトキシメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルエステル(53mg、0.153mmol)に水酸化ナトリウム(61mg、1.53mmol)を加え、この反応物を4.5時間、加熱して激しく還流した。この混合物を冷却し、真空において濃縮した。残留物を水(5mL)により希釈し、2M HClによりpH3.6に調節し、90%クロロフロム(chlorofrom)/10%イソ−プロピルアルコール(6×15mL)により抽出した。あわせた有機層を脱水(Na2SO4)し、ろ過して真空において濃縮すると、1−(7−クロロ−キノリン−3−イルメチル)−3−メトキシメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸が淡黄色固体(50mg、98%収率)として得られた。
[MH]+=332

0128

1−(7−クロロ−キノリン−3−イルメチル)−3−メトキシメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸2−フルオロ−3−メトキシ−ベンジルアミド
0℃において、1−(7−クロロ−キノリン−3−イルメチル)−3−メトキシメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(25mg、0.075mmol)をDCM(5mL)に溶解した。この溶液にトリエチルアミン(52μL、0.377mmol)、HOBt(12mg、0.09mmol)および水溶性カルボジイミド(20mg、0.106mmol)を加えた。15分後、2−フルオロ−3−メトキシ−ベンジルアミン塩酸塩(14mg、0.075mmol)を加え、この反応物を室温まで温め、週末にかけて撹拌した。この反応物をCHCl3(50ml)により希釈し、飽和水性NaHCO3(20ml)、次いで水(20mL)およびブライン(20mL)により洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)し、ろ過して真空において濃縮した。6%メタノール/94%DCMにより溶出したクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、1−(7−クロロ−キノリン−3−イルメチル)−3−メトキシメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸2−フルオロ−3−メトキシ−ベンジルアミドと同定された白色固体(16mg、45%収率)が得られた。
[MH]+=469
1H NMR(DMSO): 3.20 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.41 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.54 (2H, s), 5.57 (2H, s), 6.87-6.91 (1H, m), 7.03-7.09 (2H, m), 7.67 (1H, dd, J = 8.8, 2.1 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.10 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.30 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.37 (1H, s), 8.39 (1H, t, J = 5.8 Hz), 8.92 (1H, d, J = 2.2 Hz)

0129

[実施例41]
3−フルオロ−4−メトキシ−ピリジン−2−カルボニトリル
大型のマイクロ波用バイアルに、2−ブロモ−3−フルオロ−4−メトキシピリジン(1g、4.85mmol)のDMF(5mL)中溶液に、シアノ銅(1.304g、14.56mmol)を加えた。この反応用バイアルを密封し、16時間、100℃に加熱した。この反応混合物を水(20mL)およびEtOAc(20mL)により希釈した。濃厚な懸濁液を超音波処理し、沈殿した固体を細かくするため超音波処理する場合、さらなる水(40mL)およびEtOAc(2×50mL)が必要であった。あわせた層をセライトのプラグによりろ過し、単離した有機層をブラインに(50mL)より洗浄して硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して、溶媒を減圧下で除去すると、所望の化合物である3−フルオロ−4−メトキシ−ピリジン−2−カルボニトリル(100mg、0.578mmol、12%収率)と同定された淡緑色固体が得られた。

0130

(3−フルオロ−4−メトキシ−ピリジン−2−イルメチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
3−フルオロ−4−メトキシ−ピリジン−2−カルボニトリル(100mg、0.578mmol)を無水メタノール(10mL、247mmol)に溶解し、塩化ニッケル六水和物(14mg、0.058mmol)、次いでジ−tert−ブチルジカーボネート(255mg、1.157mmol)を加えた。得られた淡緑色溶液を塩浴中において−5℃に冷却し、次に、反応温度を約0℃に維持しながら、水素化ホウ素ナトリウム(153mg、4.05mmol)を小分けにして加えた。暗褐色溶液を0℃において撹拌し、ゆっくりと室温まで温め、次に、室温において3時間、撹拌した。この反応混合物を40℃において蒸発乾固すると、黒色残留物が得られ、この残留物をDCM(10mL)により希釈して炭酸水素ナトリウム(10mL)により洗浄した。こうしてエマルションが形成し、有機物を相分離カートリッジにより分離して濃縮した。EtOAc/イソ−ヘキサンにより溶出したクロマトグラフィーにより粗製液体を精製すると、表題化合物である(3−フルオロ−4−メトキシ−ピリジン−2−イルメチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルが透明な黄色油状物(108mg、62%収率)として得られた。
[MH]+=257

0131

C−(3−フルオロ−4−メトキシ−ピリジン−2−イル)−メチルアミン塩酸塩
(3−フルオロ−4−メトキシ−ピリジン−2−イルメチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(108mg、0.358mmol)をイソ−プロピルアルコール(1mL)に溶解し、次に、HCl(イソ−プロピルアルコール中6N)(1mL、0.578mmol)を室温において加え、40℃において2時間、撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、次にエーテルにより粉末にして、超音波処理し、次に、デカンテーションすると、C−(3−フルオロ−4−メトキシ−ピリジン−2−イル)−メチルアミン塩酸塩と同定されたクリーム色固体(75mg、55%収率)が得られた。
[MH]+=157

0132

3−メトキシメチル−1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(3−フルオロ−4−メトキシ−ピリジン−2−イルメチル)−アミド
無水DCM(3mL)中に3−(メトキシメチル)−1−(4−((2−オキソピリジン−1(2H)−イル)メチル)ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(75mg、0.212mmol)、C−(3−フルオロ−4−メトキシ−ピリジン−2−イル)−メチルアミン塩酸塩(49mg、0.212mmol)およびHATU(89mg、0.233mmol)を懸濁し、ここにトリエチルアミン(177μL、1.270mmol)を加え、超音波処理し、次に、室温において4時間、撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、塩化アンモニウム溶液(5mL)により得られた残留物をクエンチした。得られたオフホワイトの固体を超音波処理し、減圧下でろ過して水により洗浄し、次に、40℃の真空オーブン中に一晩、置いた。(1%アンモニア−メタノール)/DCMにより溶出したクロマトグラフィーにより粗製物質を精製すると、3−メトキシメチル−1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(3−フルオロ−4−メトキシ−ピリジン−2−イルメチル)−アミドが白色固体(67mg、64%収率)として得られた。
[MH]+=492
NMR(d6-DMSO) δ: 3.25 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.46-4.57 (4H, m), 5.07 (2H, s), 5.28 (2H, s), 6.22 (1H, td, J = 1.4, 6.7Hz), 6.39 (1H, ddd, J = 0.7, 1.4, 9.2Hz), 7.17-7.28 (5H, m), 7.41 (1H, ddd, J = 2.1, 6.6, 8.9Hz), 7.75 (1H, ddd, J = 0.7, 2.1, 6.8Hz), 8.21-8.29 (2H, m), 8.42 (1H, t, J = 5.4Hz)

0133

[実施例77]
6−ブロモ−2−フルオロ−3−メトキシ−安息香酸
酢酸(50mL)および水(50mL)中の2−フルオロ−3−メトキシ安息香酸(10g、58.8mmol)の懸濁液に、室温において臭素(6.06mL、118mmol)を滴下して加えた。次に、この反応物を1時間、60℃に加熱した。この反応物を室温まで冷却し、白色沈殿物をろ過した。この固体を水(200mL)およびイソ−ヘキサン(50mL)により洗浄すると、6−ブロモ−2−フルオロ−3−メトキシ−安息香酸が白色固体(12.098g、82%収率)として得られた。
[MH]+=249/251

0134

(6−ブロモ−2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−メタノール
6−ブロモ−2−フルオロ−3−メトキシ−安息香酸(4.13g、16.58mmol)の撹拌したTHF(20mL)中溶液に、4−メチルモルホリン(1.914mL、17.41mmol)、次に、クロロギ酸イソブチル(2.15mL、16.58mmol)を加えた。1時間後、この反応混合物をろ過して、いかなる生成塩も除去し、固体をさらなるTHF(10mL)により洗浄した。ろ液および洗液をあわせて、氷浴中において0℃に冷却し、次に、冷水(10mL)中のNaBH4(0.659g、17.41mmol)を1回で加え(ガスの発生)、次に、室温まで温め、2時間、撹拌した。1M HCl(30mL)を注意深く添加することにより、酸性pHが得られるまで、この反応混合物をクエンチした。生成物をジエチルエーテル(150mL)に抽出した。次に、有機層を2M NaOH(2×100mL)により洗浄して、原料カルボン酸を除去し、次に、1M HCl(100mL)、次いでブライン(100mL)により洗浄することによって酸性にし、硫酸マグネシウムにより脱水してろ過し、溶媒を真空において除去した。0−50%EtOAc/イソ−ヘキサンにより溶出したクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、(6−ブロモ−2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−メタノールが無色油状物(1.37g、50%収率)として得られた。
[MH]+=217/219

0135

1−ブロモ−2−クロロメチル−3−フルオロ−4−メトキシ−ベンゼン
(6−ブロモ−2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−メタノール(500mg、2.127mmol)の無水DCM(4mL)中溶液をトリエチルアミン(415μL、2.98mmol)、次いで塩化メタンスルホニル(214μL、2.77mmol)により処理した。この混合物を周囲温度において一晩、撹拌した。この反応混合物をDCM(50mL)と飽和NH4Cl水溶液(40mL)との間に分配した。有機層を採取し、この水層をさらにDCM(40mL)により抽出した。あわせた有機物を水(40mL)、ブライン(40mL)により洗浄し、脱水(Na2SO4)してろ過し、濃縮した。0から30%のEtOAc/イソ−ヘキサンとなるグラジエントにより溶出したクロマトグラフィーにより粗製物質を精製すると、1−ブロモ−2−クロロメチル−3−フルオロ−4−メトキシ−ベンゼン(468mg、86%収率)が白色固体として得られた。

0136

2−(6−ブロモ−2−フルオロ−3−メトキシ−ベンジル)−イソインドール−1,3−ジオン
1−ブロモ−2−クロロメチル−3−フルオロ−4−メトキシ−ベンゼン(460mg、1.815mmol)の無水DMF(5mL)中溶液に、フタルイミドカリウム(403mg、2.178mmol)を加え、この混合物を90℃において一晩、加熱した。この混合物をEtOAc(75mL)により希釈し、水(3×35mL)、ブライン(35mL)により洗浄して脱水(Na2SO4)し、濃縮すると黄色固体になった。0から50%のEtOAc/イソ−ヘキサンとなるグラジエントにより溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより粗製物質を精製した。所望の生成物である2−(6−ブロモ−2−フルオロ−3−メトキシ−ベンジル)−イソインドール−1,3−ジオンが、白色針状物(372mg、56%収率)として単離された。
[MH]+=364.0/366.0

0137

6−ブロモ−2−フルオロ−3−メトキシ−ベンジルアミン
2−(6−ブロモ−2−フルオロ−3−メトキシ−ベンジル)−イソインドール−1,3−ジオン(0.368g、1.011mmol)のメタノール(7.5mL)中懸濁液を、ヒドラジン水和物(0.064mL、1.314mmol)により処理し、反応混合物を5時間、加熱して還流した。この粗製混合物をSCXカラム(8g)に直接、ロードし、MeOHにより洗浄して、1%NH3/MeOHにより溶出すると、6−ブロモ−2−フルオロ−3−メトキシ−ベンジルアミン(204mg、85%収率)が黄色油状物として得られた。
[MH]+=233.9/235.9

0138

3−メトキシメチル−1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸6−ブロモ−2−フルオロ−3−メトキシ−ベンジルアミド
25mLのフラスコに、3−(メトキシメチル)−1−(4−((2−オキソピリジン−1(2H)−イル)メチル)ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(130mg、0.368mmol)、(6−ブロモ−2−フルオロ−3−メトキシ−ベンジルアミン(86mg、0.368mmol)、HATU(154mg、0.405mmol)、無水DCM(3mL)および無水DMF(0.5mL)を投入した。N,N−ディソプロピルエチルアミン(disopropylethylamine)(160μL、0.920mmol)を加え、この混合物を周囲温度において一晩、撹拌した。この反応物を真空下で濃縮し、MeOH(4mL)に再溶解し、次に、MeOHにより洗浄し、1%NH3/MeOHにより溶出したSCXにより精製した。0から10%のMeOH(0.3%NH3を含有)/DCMとなるグラジエントにより溶出したクロマトグラフィーによりこの残留物をさらに精製すると、3−メトキシメチル−1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸6−ブロモ−2−フルオロ−3−メトキシ−ベンジルアミド(191mg、89%収率)が白色泡状物として得られた。
[MH]+=569.2/571.2

0139

3−メトキシメチル−1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸6−シアノ−2−フルオロ−3−メトキシ−ベンジルアミド
ジシアノ亜鉛(24.13mg、0.205mmol)および3−メトキシメチル−1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸6−ブロモ−2−フルオロ−3−メトキシ−ベンジルアミド(90mg、0.158mmol)の脱気したジメチルアセトアミド(1.2mL)中溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(18.26mg、0.016mmol)を加え、この混合物を一晩、110℃に加熱した。0から10%の(0.3%NH3/MeOH)/DCMとなるグラジエントにより溶出したクロマトグラフィーによりこの混合物を精製すると、3−メトキシメチル−1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸6−シアノ−2−フルオロ−3−メトキシ−ベンジルアミドが淡黄色泡沫(21mg、25%収率)として得られた。
[MH]+=516.3
1H NMR(d6-DMSO) δ: 3.21 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.47-4.55 (4H, m), 5.06 (2H, s), 5.27 (2H, s), 6.21 (1H, td, J = 6.7, 1.4Hz), 6.39 (1H, d, J = 9.1Hz), 7.17-7.31 (5H, m), 7.40 (1H, ddd, J = 8.9, 6.6, 2.1Hz), 7.67 (1H, dd, J = 8.6, 1.5Hz), 7.75 (1H, dd, J = 6.8, 2.1Hz), 8.20 (1H, s), 8.40 (1H, t, J = 5.2Hz)

0140

[実施例83]
2−クロロ−3−フルオロ−6−メトキシ−ベンズアルデヒド
氷−塩により冷却したメタノール(8mL、198mmol)を含有するフラスコに、水素化ナトリウム(1.318g、33.0mmol)をゆっくりと加えた。添加が一旦、完了すると、冷却浴を取り除き、次に、室温まで温めた。第2の容器(250mLフラスコ)において、2−クロロ−3,6−ジフルオロベンズアルデヒド(5g、27.5mmol)を無水メタノール(60mL、1483mmol)およびTHF(25mL、305mmol)からなる混合物に溶解し、60℃まで温めた。60℃の間に、この反応混合物にナトリウムメトキシド溶液をゆっくりと加えた。添加を一旦完了すると、この反応混合物を一晩、60℃に加熱した。溶媒を減圧下で除去すると、薄黄色固体が得られ、この固体を水(100mL)によりクエンチし、超音波処理し、次に、30分間、撹拌した。得られた黄色固体をろ過して水により洗浄し、次に、減圧下で乾燥した後、40℃の真空オーブン一晩に移行した。EtOAc/イソ−ヘキサンにより溶出したクロマトグラフィーにより粗製物を精製すると、所望の化合物である2−クロロ−3−フルオロ−6−メトキシ−ベンズアルデヒドがオフホワイトの固体(3.19g、61%収率)として得られた。
[MH]+=189/191

0141

2−クロロ−3−ジフルオロメチル−1−フルオロ−4−メトキシ−ベンゼン
窒素を充填したバルーン下、2−クロロ−3−フルオロ−6−メトキシ−ベンズアルデヒド(2g、10.61mmol)を無水DCM(30mL、466mmol)に溶解し、塩−氷浴において冷却した。この溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(4.20mL、31.8mmol)を滴下して加えると、黄色溶液を形成した。この反応物を0℃において5分間、撹拌し、次に、冷却浴を取り除き、この反応物を一晩、室温まで温めた。この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム(100mL)中にゆっくりとクエンチし、有機層を分離してブライン(100mL)により洗浄し、相分離カートリッジを使用して乾燥した。溶媒を減圧下で除去すると、オレンジ油状物が得られ、これをEtOAc/イソ−ヘキサンにより溶出したクロマトグラフィーにより精製した。2−クロロ−3−ジフルオロメチル−1−フルオロ−4−メトキシ−ベンゼン(1.0g、43%収率)が淡黄色油状物として単離され、この油状物は静置すると固化した。

0142

2−ジフルオロメチル−6−フルオロ−3−メトキシ−ベンゾニトリル
2−クロロ−3−ジフルオロメチル−1−フルオロ−4−メトキシ−ベンゼン(1g、4.75mmol)を無水ジメチルアセトアミド(7mL、74.7mmol)に溶解し、ここにジシアノ亜鉛(0.558g、4.75mmol)を加えた。この反応混合物に窒素を20分間、通気し、次に、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(0.087g、0.095mmol)および[1,1’ビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウム(II)のジクロロメタン錯体(0.139g、0.190mmol)を加えた。窒素雰囲気下、この反応混合物を一晩、150℃に加熱した。この反応混合物を水(100mL)中にクエンチし、次に、EtOAc(3×200mL)により抽出した。あわせた有機物をブライン(3×200mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して減圧下で溶媒蒸発させると、暗褐色油状物が得られた。EtOAc/イソ−ヘキサンにより溶出したクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、2−ジフルオロメチル−6−フルオロ−3−メトキシ−ベンゾニトリル(182mg、17%収率)が褐色固体として得られた。
[MH]+=202.1

0143

(2−ジフルオロメチル−6−フルオロ−3−メトキシ−ベンジル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
2−(ジフルオロメチル)−6−フルオロ−3−メトキシ−ベンゾニトリル(182mg、0.778mmol)を無水メタノール(5mL、124mmol)に溶解し、ここに、塩化ニッケル六水和物(19mg、0.078mmol)、次いでジ−tert−ブチルジカーボネート(343mg、1.556mmol)を加えた。得られた淡緑色溶液を氷−塩浴中において−5℃に冷却し、次に、反応温度を約0℃に維持しながら、水素化ホウ素ナトリウム(206mg、5.45mmol)を小分けにして加えた。暗褐色溶液を0℃において撹拌し、ゆっくりと室温まで一晩、温めた。溶媒を減圧下で除去し、次に、DCM(10mL)と水(10mL)との間に分配した。水層(aqueous)をDCM(2×10mL)により再抽出した。あわせた有機物をブライン(10mL)により洗浄し、相分離カートリッジを使用して乾燥し、真空において濃縮した。EtOAc/イソ−ヘキサンにより溶出したクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、(2−ジフルオロメチル−6−フルオロ−3−メトキシ−ベンジル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルがワックス状白色固体(158mg、63%収率)として得られた。
[MNa]+=328

0144

2−ジフルオロメチル−6−フルオロ−3−メトキシ−ベンジルアミン塩酸塩
(2−ジフルオロメチル−6−フルオロ−3−メトキシ−ベンジル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(158mg、0.492mmol)をイソ−プロピルアルコール(1mL)に溶解し、次に、HCl(イソ−プロピルアルコール中6N)(1mL、0.778mmol)を加え、40℃において1時間、撹拌した。形成したオフホワイトの沈殿物を、吸引ろ過により採取し、イソ−プロピルアルコール(1mL)により洗浄すると、所望の生成物である2−ジフルオロメチル−6−フルオロ−3−メトキシ−ベンジルアミン塩酸塩がオフホワイト固体(43mg、22%収率)として得られた。
[MH]+=206

0145

3−メトキシメチル−1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸2−ジフルオロメチル−6−フルオロ−3−メトキシ−ベンジルアミド
無水DCM(3mL)中に3−(メトキシメチル)−1−(4−((2−オキソピリジン−1(2H)−イル)メチル)ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(58mg、0.162mmol)、2−ジフルオロメチル−6−フルオロ−3−メトキシ−ベンジルアミン塩酸塩(40.2mg、0.163mmol)およびHATU(68.3mg、0.180mmol)を懸濁させ、ここにトリエチルアミン(91μL、0.653mmol)を加え、超音波処理し、次に、室温において3時間、撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を塩化アンモニウム溶液(5mL)によりクエンチすると、淡褐色固体が得られ、これを室温において週末にかけて撹拌した。この固体を減圧下でろ過し、水により洗浄し、減圧下で乾燥して、50℃のデシケータ中に3時間、置いた。所望の生成物である3−,エトキシメチル−1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)−ベンジル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸2−ジフルオロメチル−6−フルオロ−3−メトキシ−ベンジルアミド(74mg、83%収率)が、自由流動性のクリーム色固体として単離された。
[MH]+=541.2
NMR(d6-DMSO) δ 3.12 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.43 (2H, s), 4.52-4.59 (2H, m), 5.05 (2H, s), 5.25 (2H, s), 6.21 (1H, td, J = 1.4, 6.7Hz), 6.39 (1H, dt, J = 1.0, 9.2Hz), 7.15-7.44 (8H, m), 7.75 (1H, ddd, J = 0.7, 2.1, 6.8Hz), 8.08 (1H, t, J = 4.9Hz), 8.22 (1H, s)

0146

[実施例126]
5−ブロモメチル−2−フルオロ−ピリジン
2−フオロ(fuoro)−5−メチルピリジン(5.0g、45mmol)を1,2−ジクロロエタン(120mL)に溶解した。この溶液に、N−ブロモスクシンイミド(9.61g、54mmol)およびアゾビスイソブチロニトリル(739mg、4.5mmol)を加えた。この反応物を5時間、還流(95℃)して撹拌し、次に、この反応物を室温まで冷却した。この反応混合物をCHCl3(50mL)により希釈し、飽和NaHCO3(1×20mL)、水(1×20mL)、次いでブライン(1×20mL)により洗浄し、脱水(Na2SO4)してPS紙によりろ過し、真空において溶媒蒸発させた。残留物を10%EtOAc、90%石油エーテルにより溶出したクロマトグラフィー(シリカ)により精製すると、5−ブロモメチル−2−フルオロ−ピリジン(5.9g、69%収率)と同定された無色油状物が得られた。
[MH]+=191.76
NMR(CDCl3): 4.46 (2H, s), 6.93 (1H, dd, J = 8.4, 3.0 Hz), 7.84 (1H, td, J = 7.8, 2.6 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.2 Hz)

0147

1−(6−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル
エチル3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(1.57g、7.53mmol)をDMF(20mL)に溶解し、5−ブロモメチル−2−フルオロ−ピリジン(1.3g、6.84mmol)および炭酸セシウム(6.69g、20.53mmol)を加えた。この反応混合物を50℃において18時間、撹拌し、この時間の後、この反応混合物をEtOAc(100mL)により希釈し、この溶液を水(1×30mL)、ブライン(1×30mL)により洗浄して脱水(Na2SO4)し、PS紙によりろ過して、真空下で溶媒蒸発させた。85%石油エーテル、15%EtOAcにより溶出したクロマトグラフィー(シリカ)により残留物を精製すると、1−(6−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルと同定された白色泡状固体(1.26g、58%収率)が得られた。
[MMeCN]+=358.75

0148

1−(6−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
1−(6−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(1.26g、3.97mmol)をTHF(50mL)および水(5mL)に溶解し、次に、水酸化リチウム(476mg、19.86mmol)を加えた。この反応混合物を50℃において18時間、撹拌し、この時間の後、溶媒を真空において濃縮し、残留物をEtOAc(50mL)に溶解した。水層を抽出し、1M HClによりpH2へと酸性にし、CHCl3(3×50mL)により抽出した。あわせた抽出物を水(1×30mL)、次いでブライン(1×30mL)により洗浄し、脱水(Na2SO4)してPS紙によりろ過し、真空において溶媒蒸発させた。この残留物を3%MeOH、97%CHCl3により溶出したクロマトグラフィー(シリカ)によって精製すると、1−(6−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸と同定された無色油状物(946mg、82%収率)が得られた。
[MH]+=289.82

0149

1−(6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
1−(6−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(300mg、1.04mmol)をジオキサン(25mL)およびピロリジン(2mL)に溶解し、この反応混合物を80℃において18時間、撹拌した。完了時に、この反応混合物をEtOAc(100mL)により希釈し、この溶液を水(1×30mL)、ブライン(1×30mL)により洗浄して脱水(Na2SO4)し、PS紙によりろ過して、真空下で溶媒蒸発させた。1%AcOH、9%MeOH、90%CHCl3により溶出したクロマトグラフィーにより残留物を精製すると、1−(6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸と同定された白色泡状固体(267mg、76%収率)が得られた。
[MH]+=340.72

0150

1−(6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸2−フルオロ−3−メトキシ−ベンジルアミド
2−フルオロ−3−メトキシ−ベンジルアミン塩酸塩(56mg、0.294mmol)および1−(6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(100mg、0.294mmol)をあわせ、0℃においてDCM(10mL)に溶解した。この溶液に、HOBt(48mg、0.353mmol)、トリエチルアミン(205μL、1.469mmol)および水溶性カルボジイミド(79mg、0.411mmol)を加えた。この反応物を室温まで温め、3日間、撹拌した。この反応物をCHCl3(50mL)により希釈し、飽和水性NaHCO3(20mL)を加えた。有機層を分離して脱水(MgSO4)し、ろ過して濃縮した。MeOH/DCMにより溶出したクロマトグラフィーによって粗生成物を精製すると、所望の生成物である、1−(6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸2−フルオロ−3−メトキシ−ベンジルアミドが白色固体(95mg、68%収率)として得られた。
[MH]+=478.0
1H NMR(DMSO) δ: 1.90-1.94 (4H,m), 3.31-3.37 (4H, m), 3.82 (3H, s), 4.39 (2H, d, J = 5.6Hz), 5.26 (2H, s), 6.44 (1H, d, J = 8.6Hz), 6.85-6.90 (1H, m), 7.03-7.10 (2H, m), 7.50 (1H, dd, J = 8.8, 2.4Hz), 8.14 (1H, d, J = 2.3Hz), 8.36 (1H, d, J = 0.6Hz), 8.74 (1H, t, J = 5.8Hz)

0151

0152

0153

0154

0155

0156

0157

0158

0159

0160

0161

0162

0163

0164

生物学的方法
血漿カリクレインを阻害する式(I)の化合物の能力は、以下の生物学的アッセイを用いて測定され得る。

0165

血漿カリクレインに関するIC50の決定
インビトロにおける血漿カリクレイン阻害活性を、公開されている標準的な方法(例えば、Johansenら、Int.J.Tiss.Reac.1986年、8巻、185頁;Shoriら、Biochem.Pharmacol.、1992年、43巻、1209頁;Sturzebecherら、Biol.Chem.Hoppe−Seyler、1992年、373巻、1025頁を参照されたい。)を用いて決定した。ヒト血漿カリクレイン(Protogen)を、蛍光性基質H−DPro−Phe−Arg−AFCおよび様々な濃度の試験化合物を一緒にして、25℃においてインキュベートした。残存酵素活性初期反応速度)は、410nmにおける光学的吸光度の変化を測定することによって決定し、試験化合物のIC50値を決定した。

0166

これらのアッセイから取得したデータは、表14に示されている。

0167

選択された化合物は、関連酵素であるKLK1に対する阻害活性についてさらにスクリーニングした。KLK1を阻害する式(I)の化合物の能力は、以下の生物学的アッセイを用いて決定することができる。

0168

KLK1のIC50の決定
インビトロでのKLK1阻害活性を、公開されている標準的な方法(例えば、Johansenら、Int.J.Tiss.Reac.1986年、8巻、185頁;Shoriら、Biochem.Pharmacol.、1992年、43巻、1209頁;Sturzebecherら、Biol.Chem.Hoppe−Seyler、1992年、373巻、1025頁を参照されたい。)を用いて決定した。ヒトKLK1(Callbiochem)を、蛍光性基質H−DVal−Leu−Arg−AFCおよび様々な濃度の試験化合物と一緒にして、25℃においてインキュベートした。残存酵素活性(初期反応速度)は、410nmにおける光学的吸光度の変化を測定することによって決定し、試験化合物のIC50値を決定した。

0169

このアッセイから取得したデータが、表14に示されている。

0170

選択された化合物は、関連酵素であるFXIaに対する阻害活性についてさらにスクリーニングした。FXIaを阻害する式(I)の化合物の能力は、以下の生物学的アッセイを用いて決定することができる。

0171

FXIaの%阻害の決定
インビトロでのFXIa阻害活性を公開されている標準的な方法(例えば、Johansenら、Int.J.Tiss.Reac.1986年、8巻、185頁;Shoriら、Biochem.Pharmacol.、1992年、43巻、1209頁;Sturzebecherら、Biol.Chem.Hoppe−Seyler、1992年、373巻、1025頁を参照されたい。)を用いて決定した。ヒトFXIa(Enzyme Research Laboratories)を、蛍光性基質Z−Gly−Pro−Arg−AFCおよび40μMの試験化合物と一緒にして、25℃においてインキュベートした。残留酵素活性(反応の初期速度)は、410nmにおける光学的吸光度の変化を測定することにより決定した。

0172

このアッセイから取得したデータが、表14に示されている。

0173

0174

薬物動態
表15中の化合物の薬物動態検討を実施して、雄のSprague−Dawleyラットにおける単回経口用量後の薬物動態を評価した。2匹のラットに、ビヒクル中の試験化合物を2mg/mL(10mg/kg)の名目組成で、5mL/kgとなる単回経口用量を与えた。投与後、血液試料を24時間にわたり採取した。試料時間は、5分、15分および30分、次いで1時間、2時間、4時間、6時間、8時間および12時間とした。採取後、血液試料を遠心分離にかけ、LCMSによって試験化合物の濃度に関して、血漿フラクションを分析した。これらの検討から取得した経口曝露データが下記に示されている。

実施例

0175

ページトップへ

この技術を出願した法人

この技術を発明した人物

ページトップへ

関連する挑戦したい社会課題

関連する公募課題

該当するデータがありません

ページトップへ

技術視点だけで見ていませんか?

この技術の活用可能性がある分野

分野別動向を把握したい方- 事業化視点で見る -

(分野番号表示ON)※整理標準化データをもとに当社作成

ページトップへ

おススメ サービス

おススメ astavisionコンテンツ

新着 最近 公開された関連が強い技術

  • 国立大学法人金沢大学の「 ヌクレオチド除去修復阻害剤、それを含有する腫瘍治療の増強剤及び抗腫瘍剤」が 公開されました。( 2020/09/24)

    【課題】大量に入手し易く、簡素な化学構造であって、損傷を受けたヌクレオチドの除去修復を阻害する活性が強くて、毒性が低く安全性が高いヌクレオチド除去修復阻害剤、それを含有し原発巣の癌細胞のような腫瘍細胞... 詳細

  • 株式会社マンダムの「 口臭抑制剤」が 公開されました。( 2020/09/24)

    【課題】安全性が高く、経口摂取することが可能な口臭抑制剤を提供する。【解決手段】 ジュンサイ抽出物を含むことを特徴とする口臭抑制剤を提供する。前記の口臭抑制剤は、さらに、ルイボス抽出物及びリンゴンベ... 詳細

  • サラヤ株式会社の「 羅漢果抽出物」が 公開されました。( 2020/09/24)

    【課題】水不溶物が抑制された羅漢果抽出物を提供する。【解決手段】(1)モグロシドVを0.01質量%〜70質量%;及び(2)水不溶性成分5質量%以下を含有し、水不溶性成分含有量/ポリフェノール含有量が、... 詳細

この 技術と関連性が強い人物

関連性が強い人物一覧

この 技術と関連する社会課題

関連する挑戦したい社会課題一覧

この 技術と関連する公募課題

該当するデータがありません

astavision 新着記事

サイト情報について

本サービスは、国が公開している情報(公開特許公報、特許整理標準化データ等)を元に構成されています。出典元のデータには一部間違いやノイズがあり、情報の正確さについては保証致しかねます。また一時的に、各データの収録範囲や更新周期によって、一部の情報が正しく表示されないことがございます。当サイトの情報を元にした諸問題、不利益等について当方は何ら責任を負いかねることを予めご承知おきのほど宜しくお願い申し上げます。

主たる情報の出典

特許情報…特許整理標準化データ(XML編)、公開特許公報、特許公報、審決公報、Patent Map Guidance System データ