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技術 多発性骨髄腫の治療のためのCD38に対する抗体

出願人 ゲンマブエー/エス
発明者 ウィーアスミシェルデグラウスイヴォオプリンスジュディスパレンポールパレンウィンケルジャンヴァンデフュクトマーティンヴァン
出願日 2019年10月1日 (1年3ヶ月経過) 出願番号 2019-181243
公開日 2020年2月27日 (10ヶ月経過) 公開番号 2020-028294
状態 未査定
技術分野 微生物による化合物の製造 生物学的材料の調査,分析 突然変異または遺伝子工学 医薬品製剤 植物の育種及び培養による繁殖 蛋白脂質酵素含有:その他の医薬 微生物、その培養処理 動物の育種及び生殖細胞操作による繁殖 化合物または医薬の治療活性 抗原、抗体含有医薬:生体内診断剤 ペプチド又は蛋白質
主要キーワード 内部クロス 部分吸収 分子クラスタ 平衡速度 温度要求 注入機器 相補的表面 スリース
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図面 (20)

課題

多発性骨髄腫治療に有用な抗体医薬を提供する。

解決手段

ヒト血液細胞、特に多発性骨髄腫等の悪性形質細胞表面に多量に発現するCD38抗原に結合する、単離されたヒトモノクローナル抗体、ならびに関連抗体に基づく組成物および分子。また、ヒト抗体を含む薬学的組成物、ならびにヒト抗体を用いるための治療法および診断法

概要

背景

背景
多発性骨髄腫は、低い増殖指数および延長した寿命を有する分泌形質細胞骨髄における潜在的な蓄積によって特徴付けられるB細胞悪性腫瘍である。本疾患は、最終的に骨および骨髄を攻撃し、骨格系全体にわたる多発性腫瘍および病変を結果的にもたらす。

全ての癌のおよそ1%、および全ての血液学的悪性腫瘍の10%強が、多発性骨髄腫(MM)に原因があるとすることができる。MMの発症老人人口において増加し、診断の時点の年齢中央値は約61である。

現在利用可能な多発性骨髄腫のための治療には、化学療法幹細胞移植、サロミド(登録商標)(サリドマイド)、ベルケード(登録商標)(ボルテゾミブ)、アレディア(登録商標)(パミドロネート)、およびゾメタ(登録商標)(ゾレドロン酸)が含まれる。ビンクリスチン、BCNU、メルファランシクロホスファミドアドリアマイシン、およびプレドニソンまたはデキサメタゾンなどの化学療法薬剤の組み合わせを含む、現在の治療プロトコルは、わずか約5%の完全寛解率しかもたらさず、ならびに生存中央値は診断の時点からおよそ36〜48か月である。高用量の化学療法に引き続いて自己骨髄または末梢血単核細胞移植を用いる最近の進歩によって、完全寛解率および寛解持続時間が増加している。しかし、全体的な生存はわずかに延びているに過ぎず、および治癒証拠は得られていない。最終的に、単独でまたはステロイドとの併用でインターフェロン-α(IFN-α)を用いる維持療法の下ですら、全てのMM患者再発する。

MMのための利用可能な化学療法治療計画の有効性は、低い細胞増殖率および多重薬物耐性発達によって限定される。90%を上回るMM患者について、本疾患は化学耐性になる。結果として、形質細胞上の表面抗原を標的する養子免疫療法を目指した代替治療計画が模索されている。

CD38はそのような悪性形質細胞上に発現する抗原の例であり、および多発性骨髄腫、B細胞慢性リンパ球性白血病、B細胞急性リンパ球性白血病、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症原発性全身性アミロイドーシスマントル細胞リンパ腫、前リンパ球性/骨髄球性白血病急性骨髄性白血病慢性骨髄性白血病濾胞性リンパ腫NK細胞白血病、および形質細胞白血病を含むが、これらに制限されない、様々な悪性血液学的疾患で発現している。CD38の発現は、前立腺腺上皮膵臓島細胞耳下腺を含む、の管上皮気管支上皮細胞精巣および卵巣細胞、ならびに結腸直腸腺腫瘍の腫瘍上皮を含む、異なる起源の上皮/内皮細胞上で報告されている。CD38発現が関与し得る、疾患には、気管支上皮癌腫、(乳房の管および小葉上皮層の悪性増殖から発展する)乳癌、b細胞(インスリノーマ)から発展する、膵臓腫瘍消化管の上皮から発展する腫瘍(例えば、腺癌腫および扁平上皮細胞癌腫)が含まれるが、これらに制限されない。CNSにおいて、神経芽細胞腫がCD38を発現している。その他の疾患には、前立腺の癌腫、精巣の精上皮腫、および卵巣癌が含まれる。

通常、CD38は血液細胞によって、および固形組織で発現されている。血液細胞に関しては、骨髄胸腺細胞の大部分はCD38+であり、休止および循環T細胞ならびに休止および循環B細胞はCD38-であり、ならびに活性化した細胞はCD38+である。CD38はまた、およそ80%の休止NK細胞および休止単球上に、ならびにリンパ節胚中心リンパ芽球形質B細胞、および幾つかの濾胞内細胞上に発現している。CD38は樹状細胞によっても発現されることができる。かなりの割合の正常骨髄細胞、特定の前駆細胞が、CD38を発現している。加えて、臍帯血細胞の50〜80%はCD38+であり、および人生の最初の2〜3年間のヒト血液ではその状態のままである。リンパ芽球前駆細胞に加えて、CD38はまた、赤血球上および血小板上に発現している。

固形組織に関しては、CD38は、消化管で上皮内細胞および固有層リンパ球によって、脳のプルキンエ細胞および神経原線維もつれによって、前立腺の上皮細胞、膵臓のβ細胞、骨の破骨細胞、目の網膜細胞、ならびに平滑筋および横紋筋筋鞘によって、発現されている。

CD38に属するものとみなされる機能には、接着およびシグナリング事象における受容体仲介ならびに(外)酵素活性の両方が含まれる。外酵素として、CD38は、環状ADP-リボース(cADPR)およびADPRの形成だけでなく、ニコチンアミドおよびニコチン酸-アデニンジヌクレオチドリン酸(NAADP)の形成のための基質としてのNAD+を用いる。cADPRは小胞体からのCa2+動員のためのセカンドメッセンジャーとして作用することが示されている。Ca2+を介したシグナリングに加え、CD38シグナリングは、T細胞およびB細胞上の抗原-受容体複合体、またはその他の種類の受容体複合体、例えばMHC分子、とのクロストークを介して生じ、ならびにこのように幾つかの細胞応答に関与するだけでなく、IgG1のスイッチングおよび分泌にも関与している。

抗CD38抗体は、例えばLande R, et al., Cell Immunol. 220 (1), 30-8 (2002)(非特許文献1)、Ausiello CM, et al., Tissue Antigens. 56 (6), 539-47 (2000)(非特許文献2)、およびCotner T, et al., Int J Immunopharmacol. 3 (3), 255-68 (1981)(非特許文献3)などの文献に記載されている。CD38は、CD38に結合する分子によって活性化され得、またはCD38に結合する分子によって活性化され得ない、多数の機能を有する。例えば、マウス抗CD38抗体IB4は、CD38に関するアゴニスト特性を有する。IB4は、Jurkat細胞におけるCa2+動員によって示されるようなT細胞活性化を誘導し(Zubiaur M, et al., J Immunol. 159 (1), 193-205 (1997)(非特許文献4))、末梢血単核細胞(PBMC)の有意な増殖を誘導し、有意なIL-6レベルの放出を誘導し、および検出可能なIFN-γレベルの放出を誘導する(Lande(非特許文献1)、Zubiaur Morra(非特許文献4)、Ansiello(非特許文献2) 前記)ことが示されている。

概要

多発性骨髄腫の治療に有用な抗体医薬を提供する。ヒト血液細胞、特に多発性骨髄腫等の悪性形質細胞表面に多量に発現するCD38抗原に結合する、単離されたヒトモノクローナル抗体、ならびに関連抗体に基づく組成物および分子。また、ヒト抗体を含む薬学的組成物、ならびにヒト抗体を用いるための治療法および診断法。なし

目的

本発明は、以下によってコードされるヒトCD38に結合する抗体を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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請求項1

以下によってコードされるヒトCD38に結合する抗体(i)それぞれ、配列番号:1および配列番号:6に示されたようなそれらの可変領域におけるヌクレオチド配列を含むヒト軽鎖核酸およびヒト重鎖核酸;(ii)それぞれ、配列番号:11および配列番号:16に示されたようなそれらの可変領域におけるヌクレオチド配列を含むヒト軽鎖核酸およびヒト重鎖核酸;(iii)それぞれ、配列番号:21および配列番号:26に示されたようなそれらの可変領域におけるヌクレオチド配列を含むヒト軽鎖核酸およびヒト重鎖核酸;または(iv)(i)、(ii)、もしくは(iii)に示されたような配列の保存的配列改変である、それらの可変領域におけるヌクレオチド配列を含むヒト軽鎖核酸およびヒト重鎖核酸。

請求項2

配列番号:10に示されたような配列を有するVHCDR3を含むヒトCD38に結合する抗体。

請求項3

配列番号:5に示されたような配列を有するVLCDR3および配列番号:10に示されたような配列を有するVH CDR3を含む、請求項2記載の抗体。

請求項4

軽鎖可変領域が配列番号:3に示されたような配列を有するVLCDR1、配列番号:4に示されたような配列を有するVL CDR2、および配列番号:5に示されたような配列を有するVL CDR3を含み、ならびに重鎖可変領域が配列番号:8に示されたような配列を有するVH CDR1、配列番号:9に示されたような配列を有するVH CDR2、および配列番号:10に示されたような配列を有するVH CDR3を含む、ヒト軽鎖可変領域ならびにヒト重鎖可変領域を含む、請求項2記載の抗体。

請求項5

配列番号:2に示されたようなアミノ酸配列を有するVL領域を含む、ヒトCD38に結合する抗体。

請求項6

配列番号:2に示されたような配列に対する少なくとも約95%のアミノ酸配列同一性などの、少なくとも約90%のアミノ酸配列同一性を有するVL領域を含む、ヒトCD38に結合する抗体。

請求項7

配列番号:7に示されたようなアミノ酸配列を有するVH領域を含む、ヒトCD38に結合する抗体。

請求項8

配列番号:7のVHCDR1〜VH CDR3領域にわたるアミノ酸配列を含むVH領域を含む、ヒトCD38に結合する抗体。

請求項9

配列番号:7に示されたような配列に対する、または配列番号:7のVHCDR1〜VH CDR3にわたる領域に対する少なくとも約95%のアミノ酸配列同一性などの、少なくとも約90%のアミノ酸配列同一性を有するVH領域を含む、ヒトCD38に結合する抗体。

請求項10

配列番号:7に示されたような配列と比較して、または配列番号:7のVHCDR1〜VH CDR3にわたる領域と比較して、1〜3のアミノ酸置換欠失、または付加などの、1〜5のアミノ酸置換、欠失、または付加を有するVH領域を含む、ヒトCD38に結合する抗体。

請求項11

請求項5で定義されたようなVL領域、および請求項7で定義されたようなVH領域を含む、ヒトCD38に結合する抗体。

請求項12

配列番号:20に示されたような配列を有するVHCDR3を含む、ヒトCD38に結合する抗体。

請求項13

配列番号:15に示されたような配列を有するVLCDR3、および配列番号:20に示されたような配列を有するVH CDR3を含む、請求項12記載の抗体。

請求項14

軽鎖可変領域が配列番号:13に示されたような配列を有するVLCDR1、配列番号:14に示されたような配列を有するVL CDR2、および配列番号:15に示されたような配列を有するVL CDR3を含み、ならびに重鎖可変領域が配列番号:18に示されたような配列を有するVH CDR1、配列番号:19に示されたような配列を有するVH CDR2、および配列番号:20に示されたような配列を有するVH CDR3を含む、ヒト軽鎖可変領域ならびにヒト重鎖可変領域を含む、請求項12記載の抗体。

請求項15

配列番号:12に示されたようなアミノ酸配列を有するVL領域を含む、ヒトCD38に結合する抗体。

請求項16

配列番号:12による配列に対する少なくとも約95%のアミノ酸配列同一性などの、少なくとも約90%のアミノ酸配列同一性を有するVL領域を含む、ヒトCD38に結合する抗体。

請求項17

配列番号:17に示されたようなアミノ酸配列を有するVH領域を含む、ヒトCD38に結合する抗体。

請求項18

配列番号:17のVHCDR1〜VH CDR3領域にわたるアミノ酸配列を含むVH領域を含む、ヒトCD38に結合する抗体。

請求項19

配列番号:17に示されたような配列に対する、または配列番号:17のVHCDR1〜VH CDR3にわたる領域に対する少なくとも約95%のアミノ酸配列同一性などの、少なくとも約90%のアミノ酸配列同一性を有するVH領域を含む、ヒトCD38に結合する抗体。

請求項20

配列番号:17に示されたような配列と比較して、または配列番号:17のVHCDR1〜VH CDR3にわたる領域と比較して、1〜3のアミノ酸置換、欠失、または付加などの、1〜5のアミノ酸置換、欠失、または付加を有するVH領域を含む、ヒトCD38に結合する抗体。

請求項21

請求項15で定義されたようなVL領域、および請求項17で定義されたようなVH領域を含む、ヒトCD38に結合する抗体。

請求項22

配列番号:30で示されたような配列を有するVHCDR3を含む、ヒトCD38に結合する抗体。

請求項23

配列番号:25に示されたような配列を有するVLCDR3、および配列番号:30に示されたような配列を有するVH CDR3を含む、請求項22記載の抗体。

請求項24

軽鎖可変領域が配列番号:23に示されたような配列を有するVLCDR1、配列番号:24に示されたような配列を有するVL CDR2、および配列番号:25に示されたような配列を有するVL CDR3を含み、ならびに重鎖可変領域が配列番号:28に示されたような配列を有するVH CDR1、配列番号:29に示されたような配列を有するVH CDR2、および配列番号:30に示されたような配列を有するVH CDR3を含む、ヒト軽鎖可変領域ならびにヒト重鎖可変領域を含む、請求項22記載の抗体。

請求項25

配列番号:22に示されたようなアミノ酸配列を有するVL領域を含む、ヒトCD38に結合する抗体。

請求項26

配列番号:22による配列に対する少なくとも約95%のアミノ酸配列同一性などの、少なくとも約90%のアミノ酸配列同一性を有するVL領域を含む、ヒトCD38に結合する抗体。

請求項27

配列番号:27に示されたようなアミノ酸配列を有するVH領域を含む、ヒトCD38に結合する抗体。

請求項28

配列番号:27のVHCDR1〜VH CDR3領域にわたるアミノ酸配列を含むVH領域を含む、ヒトCD38に結合する抗体。

請求項29

配列番号:27による配列に対する、または配列番号:27のVHCDR1〜VH CDR3にわたる領域に対する少なくとも約95%のアミノ酸配列同一性などの、少なくとも約90%のアミノ酸配列同一性を有するVH領域を含む、ヒトCD38に結合する抗体。

請求項30

配列番号:27に示されたような配列と、または配列番号:27のVHCDR1〜VH CDR3にわたる領域と比較して、1〜3のアミノ酸置換、欠失、または付加などの、1〜5のアミノ酸置換、欠失、または付加を有するVH領域を含む、ヒトCD38に結合する抗体。

請求項31

請求項25で定義されたようなVL領域、および請求項27で定義されたようなVH領域を含む、ヒトCD38に結合する抗体。

請求項32

ヒトCD38(配列番号:31)に結合し、およびそれがヒトCD38(配列番号:31)に結合するのと同じ程度には、位置274のセリン残基フェニルアラニン残基置換された、突然変異体ヒトCD38(配列番号:34)に結合しない、ペプチド

請求項33

位置274のセリン残基がフェニルアラニン残基で置換された、突然変異体ヒトCD38(配列番号:34)へのペプチドの結合のEC50が、ヒトCD38(配列番号:31)へのペプチドの結合のEC50の10%未満、5%未満、または1%未満などの、50%未満である、請求項32記載のペプチド。

請求項34

ヒトCD38(配列番号:31)に結合し、およびそれがヒトCD38(配列番号:31)に結合するのと同じ程度には、位置272のグルタミン残基アルギニン残基で置換された、突然変異体ヒトCD38(配列番号:33)に結合しない、ペプチド。

請求項35

位置272のグルタミン残基がアルギニン残基で置換された、突然変異体ヒトCD38(配列番号:33)へのペプチドの結合のEC50が、ヒトCD38(配列番号:31)へのペプチドの結合のEC50の10%未満、5%未満、または1%未満などの、50%未満である、請求項34記載のペプチド。

請求項36

それがヒトCD38(配列番号:31)に結合するのと同じ程度に、位置237のスレオニン残基アラニン残基で置換された、突然変異体ヒトCD38(配列番号:32)に結合する、請求項32〜35のいずれか一項記載のペプチド。

請求項37

位置237のスレオニン残基がアラニン残基で置換された、突然変異体ヒトCD38(配列番号:32)へのペプチドの結合のEC50が、ヒトCD38(配列番号:31)へのペプチドの結合のEC50の75%〜125%に相当する、請求項36記載のペプチド。

請求項38

以下の結合特徴を保有する、ヒトCD38(配列番号:31)に結合するペプチド:(i)それがヒトCD38(配列番号:31)に結合するのと同じ程度に、位置274のセリン残基がフェニルアラニン残基で置換された、突然変異体ヒトCD38(配列番号:34)に結合し、(ii)それがヒトCD38(配列番号:31)に結合するのと同じ程度に、位置272のグルタミン残基がアルギニン残基で置換された、突然変異体ヒトCD38(配列番号:33)に結合し、および(iii)それがヒトCD38(配列番号:31)に結合するのと同じ程度に、位置237のスレオニン残基がアラニン残基で置換された、突然変異体ヒトCD38(配列番号:32)に結合する。

請求項39

以下の結合特徴を保有する、ヒトCD38(配列番号:31)に結合するペプチド:(i)それがヒトCD38(配列番号:31)に結合するのと同じ程度には、位置274のセリン残基がフェニルアラニン残基で置換された、突然変異体ヒトCD38(配列番号:34)に結合せず、(ii)それがヒトCD38(配列番号:31)に結合するのと同じ程度には、位置272のグルタミン残基がアルギニン残基で置換された、突然変異体ヒトCD38(配列番号:33)に結合せず、(iii)それがヒトCD38(配列番号:31)に結合するのと同じ程度に、位置237のスレオニン残基がアラニン残基で置換された、突然変異体ヒトCD38(配列番号:32)に結合する。

請求項40

本明細書の実施例17に記載されたようなELISAの使用によってEC50を決定する、請求項33、35、または37のいずれか一項記載のペプチド。

請求項41

CD38との結合について、請求項1(i)記載の抗体と競合するペプチド。

請求項42

本明細書の実施例8または9に記載されたようなELISAの使用によって競合を決定し、吸収によって、または本明細書の実施例7に記載されたような交差遮断(cross-blocking)測定の使用によって評価されるような少なくとも90%のシグナルによって競合を定義し、蛍光によって評価されるような少なくとも90%のシグナルによって競合を定義する、請求項41記載のペプチド。

請求項43

エピトープが請求項1記載の抗体によっても特異的に結合される、CD38エピトープに特異的に結合するペプチド。

請求項44

ヒトCD38(配列番号:31)の領域SKRNIQFSCKNIYRおよび領域EKVQTLEAWVIHGGに特異的に結合するペプチド。

請求項45

請求項1記載の抗体と実質的に同じヒトCD38との結合に関する特異的結合特徴を有するペプチド。

請求項46

1つまたは複数の以下の特徴を保有する、ヒトCD38に結合するペプチド:(i)CD38のアンタゴニストとして作用し;(ii)本明細書の実施例18に記載された方法によって決定されるような末梢血単核細胞の有意な増殖を誘導せず;(iii)本明細書の実施例19に記載された方法によって決定されるようなヒト単球または末梢血単核細胞による有意なIL-6の放出を誘導せず;(iv)本明細書の実施例20に記載された方法によって決定されるようなヒトT細胞または末梢血単核細胞による検出可能なIFN-γの放出を誘導せず;(v)本明細書の実施例12に記載された方法によって37℃で5〜15分以内にCHO-CD38細胞によって内在化されるように;CD38発現細胞によって内在化され;(vi)本明細書の実施例5に記載された方法によって決定されるような、ダウディ-luc細胞において10ng/ml以下などの、15ng/ml以下のEC50値を有し、およびMM細胞において50ng/ml、30ng/ml、または10ng/ml以下などの、75ng/ml以下のEC50値を有するような;ADCCを誘導し;(vii)本明細書の実施例6に記載された方法によってダウディ-luc細胞またはCHO-CD38細胞において1μg/ml以下などの、5μg/ml以下のEC50値を有するような;CDCを補体の存在下で誘導し;(viii)cGDPRの合成を阻害し;(ix)cADPRの合成を阻害し; (x)本明細書の実施例20に記載されたような表面プラズモン共鳴によって決定されるような、例えば、7×10-9M〜10-10Mの範囲にある、10-8M〜10-11Mの範囲にあるような、10-8M以下の親和性(KD)でヒトCD38と結合する。

請求項47

本明細書の実施例24に記載されたような分光光度法によって決定されるような、3μg/mlの濃度で90分後に少なくとも30%などの、少なくとも25%だけcGDPRの合成を阻害する、請求項46記載のペプチド。

請求項48

Munshi et al., J. Biol. Chem. 275, 21566-21571 (2000) に記載されたHPLC法によって決定されるような、3μg/mlの濃度で90分後に少なくとも30%などの、少なくとも25%だけcADPRの合成を阻害する、請求項46記載のペプチド。

請求項49

ヒトモノクローナル抗体である、請求項32〜48のいずれか一項記載のペプチド。

請求項50

それが、IgG1抗体、好ましくはIgG1、κ抗体、またはIgM抗体、好ましくはIgM、κ抗体などの、全長IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgDIgAIgE、またはIgM抗体であるという点で特徴付けられる、請求項1〜31、または49のいずれか一項記載の抗体。

請求項51

以下を含む単離されたヒトモノクローナル抗体(i)ヒト抗体がヒトCD38に結合する、ヒトHv1263/3M28(VHI)生殖系列配列由来の重鎖可変領域アミノ酸配列およびヒトL15(VκI)生殖系列配列由来の軽鎖可変領域アミノ酸配列;または、(ii)ヒト抗体がヒトCD38に結合する、ヒトVH3-DP-47/V3-23(VHIII)生殖系列配列由来の重鎖可変領域アミノ酸配列およびヒトL6(VκI)生殖系列配列由来の軽鎖可変領域アミノ酸配列。

請求項52

ペプチドが真核細胞においてグリコシル化されている、請求項1〜51のいずれか一項記載のペプチド。

請求項53

抗体断片または単鎖抗体である、請求項1〜31または49〜51のいずれか一項記載の抗体。

請求項54

放射性同位元素を付着させるためのキレート剤リンカーをさらに含む、請求項1〜53のいずれか一項記載のペプチド。

請求項55

実質的に単離された形態にある、請求項1〜54のいずれか一項記載のペプチド。

請求項56

請求項1〜55のいずれか一項記載のペプチドをコードする単離された核酸。

請求項57

請求項1〜56のいずれか一項記載のペプチドをコードする核酸配列を含む発現ベクター

請求項58

以下を含む発現ベクター(i)配列番号:1のVLヌクレオチド配列、(ii)配列番号:6のVHヌクレオチド配列、(iii)配列番号:1のVLヌクレオチド配列および配列番号:6のVHヌクレオチド配列;(iv)配列番号:11のVLヌクレオチド配列;(v)配列番号:16のVHヌクレオチド配列;(vi)配列番号:11のVLヌクレオチド配列および配列番号:16のVHヌクレオチド配列;(vii)配列番号:21のVLヌクレオチド配列;(viii)配列番号:26のVHヌクレオチド配列;または(ix)配列番号:21のVLヌクレオチド配列および配列番号:26のVHヌクレオチド配列。

請求項59

ヒト抗体の軽鎖の定常領域、重鎖の定常領域、または軽鎖および重鎖両方の定常領域をコードするヌクレオチド配列をさらに含む、請求項57または58記載の発現ベクター。

請求項60

ヒト抗体の軽鎖の定常領域、重鎖の定常領域、または軽鎖および重鎖両方の定常領域をコードするヌクレオチド配列がIgG1抗体をコードする、請求項59記載の発現ベクター。

請求項61

以下を含む、ヒト軽鎖核酸およびヒト重鎖核酸によってコードされるヒトモノクローナル抗CD38抗体を産生するハイブリドーマ(i)それぞれ、配列番号:1および配列番号:6に示されたようなそれらの可変領域におけるヌクレオチド配列を含むヒト軽鎖およびヒト重鎖核酸;(ii)それぞれ、配列番号:11および配列番号:16に示されたようなそれらの可変領域におけるヌクレオチド配列を含むヒト軽鎖核酸およびヒト重鎖核酸;(iii)それぞれ、配列番号:21および配列番号:26に示されたようなそれらの可変領域におけるヌクレオチド配列を含むヒト軽鎖核酸およびヒト重鎖核酸;または(iv)(i)、(ii)、もしくは(iii)に示されたような配列の保存的配列改変である、それらの可変領域におけるヌクレオチド配列を含むヒト軽鎖核酸およびヒト重鎖核酸。

請求項62

以下を含むヒト重鎖可変領域およびヒト軽鎖可変領域を有するヒトモノクローナル抗CD38抗体を産生するハイブリドーマ(i)配列番号:2に示されたようなヒト軽鎖可変アミノ酸配列、および配列番号:7に示されたようなヒト重鎖可変アミノ酸配列;(ii)配列番号:12に示されたようなヒト軽鎖可変アミノ酸配列、および配列番号:17に示されたようなヒト重鎖可変アミノ酸配列;(iii)配列番号:22に示されたようなヒト軽鎖可変アミノ酸配列、および配列番号:27に示されたようなヒト重鎖可変アミノ酸配列;または(iv)(i)(ii)もしくは(iii)に示されたようなヒト軽鎖可変アミノ酸配列およびヒト重鎖可変アミノ酸配列の保存的配列改変。

請求項63

以下を含む、ヒト軽鎖核酸およびヒト重鎖核酸によってコードされるヒトモノクローナル抗CD38抗体を産生するトランスフェクトーマ(i)それぞれ、配列番号:1および配列番号:6に示されたようなそれらの可変領域におけるヌクレオチド配列を含むヒト軽鎖およびヒト重鎖核酸;(ii)それぞれ、配列番号:11および配列番号:16に示されたようなそれらの可変領域におけるヌクレオチド配列を含むヒト軽鎖核酸およびヒト重鎖核酸;(iii)それぞれ、配列番号:21および配列番号:26に示されたようなそれらの可変領域におけるヌクレオチド配列を含むヒト軽鎖核酸およびヒト重鎖核酸;または(iv)(i)、(ii)、もしくは(iii)に示されたような配列の保存的配列改変である、それらの可変領域におけるヌクレオチド配列を含むヒト軽鎖核酸およびヒト重鎖核酸。

請求項64

以下を含むヒト重鎖可変領域およびヒト軽鎖可変領域を有するヒトモノクローナル抗CD38抗体を産生するトランスフェクトーマ(i)配列番号:2に示されたようなヒト軽鎖可変アミノ酸配列、および配列番号:7に示されたようなヒト重鎖可変アミノ酸配列;(ii)配列番号:12に示されたようなヒト軽鎖可変アミノ酸配列、および配列番号:17に示されたようなヒト重鎖可変アミノ酸配列;(iii)配列番号:22に示されたようなヒト軽鎖可変アミノ酸配列、および配列番号:27に示されたようなヒト重鎖可変アミノ酸配列;または(iv)(i)(ii)もしくは(iii)に示されたようなヒト軽鎖可変アミノ酸配列およびヒト重鎖可変アミノ酸配列の保存的配列改変。

請求項65

請求項1〜55のいずれか一項記載のペプチドを産生する真核宿主細胞または原核宿主細胞

請求項66

請求項57〜60のいずれか一項記載の発現ベクターを含む真核宿主細胞または原核宿主細胞。

請求項67

検出可能な量の請求項1〜55のいずれか一項記載のペプチドを産生する、ヒト重鎖およびヒト軽鎖をコードする核酸を含むトランスジェニック非ヒト動物またはトランスジェニック植物

請求項68

細胞毒性薬剤、放射性同位元素、または薬物に結合した請求項1〜55のいずれか一項記載のペプチドを含む免疫コンジュゲート

請求項69

細胞毒性薬剤、放射性同位元素、または薬物に結合した単量体IgM抗体である、請求項1〜55のいずれか一項記載のペプチドを含む免疫コンジュゲート。

請求項70

請求項1〜55のいずれか一項記載のペプチドおよびヒトエフェクター細胞に対する結合特異性を含む二重特異性分子または多重特異性分子

請求項71

請求項1〜55のいずれか一項記載のペプチドおよびCD3、CD4、CD138、IL-15R、膜結合TNF-αもしくは受容体結合TNF-α、ヒトFc受容体、または膜結合IL-15もしくは受容体結合IL-15に対する結合特異性を含む二重特異性分子または多重特異性分子。

請求項72

請求項1〜55のいずれか一項記載のペプチドまたは請求項68もしくは69記載の免疫コンジュゲートおよび薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物

請求項73

1つまたは複数のさらなる治療薬剤を含む請求項72記載の薬学的組成物。

請求項74

CD38を発現する細胞の成長および/または増殖を阻害する方法であって、細胞の成長および/または増殖が阻害されるように、請求項1〜55のいずれか一項記載のペプチド、請求項68もしくは69記載の免疫コンジュゲート、請求項72もしくは73記載の薬学的組成物、または請求項57〜60のいずれか一項記載の発現ベクターを投与する工程を含む方法。

請求項75

対象におけるCD38を発現する細胞が関与する疾患または障害治療する方法であって、治療を必要とする対象に、請求項1〜55のいずれか一項記載のペプチド、請求項68もしくは69記載の免疫コンジュゲート、請求項72もしくは73記載の薬学的組成物、または請求項57〜60のいずれか一項記載の発現ベクターを投与する工程を含む方法。

請求項76

対象におけるCD38を発現する細胞が関与する疾患または障害を予防する方法であって、予防を必要とする対象に、請求項1〜55のいずれか一項記載のペプチド、請求項68もしくは69記載の免疫コンジュゲート、請求項72もしくは73記載の薬学的組成物、または請求項57〜60のいずれか一項記載の発現ベクターを投与する工程を含む方法。

請求項77

疾患または障害が関節リウマチである、請求項75または76記載の方法。

請求項78

疾患または障害が多発性骨髄腫である、請求項75または76記載の方法。

請求項79

対象に1つまたは複数のさらなる治療薬剤を投与する工程を含む、請求項74〜78のいずれか一項記載の方法。

請求項80

1つまたは複数のさらなる治療薬剤が、化学療法薬剤抗炎症薬剤、または免疫抑圧薬剤および/もしくは免疫調整薬剤より選択される、請求項79記載の方法。

請求項81

請求項82

試料における、CD38抗原の存在、またはCD38を発現する細胞を検出するためのインビトロ法であって、以下の工程を含む方法:a)ペプチドとCD38の間の複合体の形成を可能にする条件下で、試料を請求項1〜55のいずれか一項記載のペプチドと接触させる工程;およびb)複合体の形成を検出する工程。

請求項83

試料における、CD38抗原の存在、またはCD38を発現する細胞を検出するためのキットであって、請求項1〜55のいずれか一項記載のペプチドを含むキット。

請求項84

対象における、CD38抗原、またはCD38を発現する細胞を検出するためのインビボ法であって、以下の工程を含む方法:a)ペプチドとCD38の間の複合体の形成を可能にする条件下で、請求項1〜55のいずれか一項記載のペプチドを投与する工程;およびb)形成された複合体を検出する工程。

請求項85

請求項1〜31、49〜51、または53のいずれか一項記載の抗体に結合する抗イデオタイプ抗体

請求項86

試料における請求項1〜31、49〜51、または53のいずれか一項記載の抗体のレベルを検出するための請求項85記載の抗イデオタイプ抗体の使用。

請求項87

試料におけるCD38に対するヒトモノクローナル抗体のレベルを検出するための請求項85記載の抗イデオタイプ抗体の使用。

技術分野

0001

発明の分野
本発明は、特異的特徴を有し、およびとりわけ多発性骨髄腫治療するために有用である、CD38に結合する抗体に関する。

背景技術

0002

背景
多発性骨髄腫は、低い増殖指数および延長した寿命を有する分泌形質細胞骨髄における潜在的な蓄積によって特徴付けられるB細胞悪性腫瘍である。本疾患は、最終的に骨および骨髄を攻撃し、骨格系全体にわたる多発性腫瘍および病変を結果的にもたらす。

0003

全ての癌のおよそ1%、および全ての血液学的悪性腫瘍の10%強が、多発性骨髄腫(MM)に原因があるとすることができる。MMの発症老人人口において増加し、診断の時点の年齢中央値は約61である。

0004

現在利用可能な多発性骨髄腫のための治療には、化学療法幹細胞移植、サロミド(登録商標)(サリドマイド)、ベルケード(登録商標)(ボルテゾミブ)、アレディア(登録商標)(パミドロネート)、およびゾメタ(登録商標)(ゾレドロン酸)が含まれる。ビンクリスチン、BCNU、メルファランシクロホスファミドアドリアマイシン、およびプレドニソンまたはデキサメタゾンなどの化学療法薬剤の組み合わせを含む、現在の治療プロトコルは、わずか約5%の完全寛解率しかもたらさず、ならびに生存中央値は診断の時点からおよそ36〜48か月である。高用量の化学療法に引き続いて自己骨髄または末梢血単核細胞移植を用いる最近の進歩によって、完全寛解率および寛解持続時間が増加している。しかし、全体的な生存はわずかに延びているに過ぎず、および治癒証拠は得られていない。最終的に、単独でまたはステロイドとの併用でインターフェロン-α(IFN-α)を用いる維持療法の下ですら、全てのMM患者再発する。

0005

MMのための利用可能な化学療法治療計画の有効性は、低い細胞増殖率および多重薬物耐性発達によって限定される。90%を上回るMM患者について、本疾患は化学耐性になる。結果として、形質細胞上の表面抗原を標的する養子免疫療法を目指した代替治療計画が模索されている。

0006

CD38はそのような悪性形質細胞上に発現する抗原の例であり、および多発性骨髄腫、B細胞慢性リンパ球性白血病、B細胞急性リンパ球性白血病、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症原発性全身性アミロイドーシスマントル細胞リンパ腫、前リンパ球性/骨髄球性白血病急性骨髄性白血病慢性骨髄性白血病濾胞性リンパ腫NK細胞白血病、および形質細胞白血病を含むが、これらに制限されない、様々な悪性血液学的疾患で発現している。CD38の発現は、前立腺腺上皮膵臓島細胞耳下腺を含む、の管上皮気管支上皮細胞精巣および卵巣細胞、ならびに結腸直腸腺腫瘍の腫瘍上皮を含む、異なる起源の上皮/内皮細胞上で報告されている。CD38発現が関与し得る、疾患には、気管支上皮癌腫、(乳房の管および小葉上皮層の悪性増殖から発展する)乳癌、b細胞(インスリノーマ)から発展する、膵臓腫瘍消化管の上皮から発展する腫瘍(例えば、腺癌腫および扁平上皮細胞癌腫)が含まれるが、これらに制限されない。CNSにおいて、神経芽細胞腫がCD38を発現している。その他の疾患には、前立腺の癌腫、精巣の精上皮腫、および卵巣癌が含まれる。

0007

通常、CD38は血液細胞によって、および固形組織で発現されている。血液細胞に関しては、骨髄胸腺細胞の大部分はCD38+であり、休止および循環T細胞ならびに休止および循環B細胞はCD38-であり、ならびに活性化した細胞はCD38+である。CD38はまた、およそ80%の休止NK細胞および休止単球上に、ならびにリンパ節胚中心リンパ芽球形質B細胞、および幾つかの濾胞内細胞上に発現している。CD38は樹状細胞によっても発現されることができる。かなりの割合の正常骨髄細胞、特定の前駆細胞が、CD38を発現している。加えて、臍帯血細胞の50〜80%はCD38+であり、および人生の最初の2〜3年間のヒト血液ではその状態のままである。リンパ芽球前駆細胞に加えて、CD38はまた、赤血球上および血小板上に発現している。

0008

固形組織に関しては、CD38は、消化管で上皮内細胞および固有層リンパ球によって、脳のプルキンエ細胞および神経原線維もつれによって、前立腺の上皮細胞、膵臓のβ細胞、骨の破骨細胞、目の網膜細胞、ならびに平滑筋および横紋筋筋鞘によって、発現されている。

0009

CD38に属するものとみなされる機能には、接着およびシグナリング事象における受容体仲介ならびに(外)酵素活性の両方が含まれる。外酵素として、CD38は、環状ADP-リボース(cADPR)およびADPRの形成だけでなく、ニコチンアミドおよびニコチン酸-アデニンジヌクレオチドリン酸(NAADP)の形成のための基質としてのNAD+を用いる。cADPRは小胞体からのCa2+動員のためのセカンドメッセンジャーとして作用することが示されている。Ca2+を介したシグナリングに加え、CD38シグナリングは、T細胞およびB細胞上の抗原-受容体複合体、またはその他の種類の受容体複合体、例えばMHC分子、とのクロストークを介して生じ、ならびにこのように幾つかの細胞応答に関与するだけでなく、IgG1のスイッチングおよび分泌にも関与している。

0010

抗CD38抗体は、例えばLande R, et al., Cell Immunol. 220 (1), 30-8 (2002)(非特許文献1)、Ausiello CM, et al., Tissue Antigens. 56 (6), 539-47 (2000)(非特許文献2)、およびCotner T, et al., Int J Immunopharmacol. 3 (3), 255-68 (1981)(非特許文献3)などの文献に記載されている。CD38は、CD38に結合する分子によって活性化され得、またはCD38に結合する分子によって活性化され得ない、多数の機能を有する。例えば、マウス抗CD38抗体IB4は、CD38に関するアゴニスト特性を有する。IB4は、Jurkat細胞におけるCa2+動員によって示されるようなT細胞活性化を誘導し(Zubiaur M, et al., J Immunol. 159 (1), 193-205 (1997)(非特許文献4))、末梢血単核細胞(PBMC)の有意な増殖を誘導し、有意なIL-6レベルの放出を誘導し、および検出可能なIFN-γレベルの放出を誘導する(Lande(非特許文献1)、Zubiaur Morra(非特許文献4)、Ansiello(非特許文献2) 前記)ことが示されている。

先行技術

0011

Lande R, et al., Cell Immunol. 220 (1), 30-8 (2002)
Ausiello CM, et al., Tissue Antigens. 56 (6), 539-47 (2000)
Cotner T, et al., Int J Immunopharmacol. 3 (3), 255-68 (1981)
Zubiaur M, et al., J Immunol. 159 (1), 193-205 (1997)

0012

本発明は、以下によってコードされるヒトCD38に結合する抗体を提供する
(i)それぞれ、配列番号:1および配列番号:6に示されたようなそれらの可変領域におけるヌクレオチド配列を含むヒト軽鎖核酸およびヒト重鎖核酸
(ii)それぞれ、配列番号:11および配列番号:16に示されたようなそれらの可変領域におけるヌクレオチド配列を含むヒト軽鎖核酸およびヒト重鎖核酸;
(iii)それぞれ、配列番号:21および配列番号:26に示されたようなそれらの可変領域におけるヌクレオチド配列を含むヒト軽鎖核酸およびヒト重鎖核酸;または
(iv)(i)、(ii)、もしくは(iii)に示されたような配列の保存的配列改変である、それらの可変領域におけるヌクレオチド配列を含むヒト軽鎖核酸およびヒト重鎖核酸。

0013

本発明は、配列番号:10に示されたような配列を有するVHCDR3を含むヒトCD38に結合する抗体を提供する。

0014

本発明は、配列番号:5に示されたような配列を有するVLCDR3および配列番号:10に示されたような配列を有するVH CDR3を含む、ヒトCD38に結合する抗体を提供する。

0015

本発明は、軽鎖可変領域が配列番号:3に示されたような配列を有するVLCDR1、配列番号:4に示されたような配列を有するVL CDR2、および配列番号:5に示されたような配列を有するVL CDR3を含み、ならびに重鎖可変領域が配列番号:8に示されたような配列を有するVH CDR1、配列番号:9に示されたような配列を有するVH CDR2、および配列番号:10に示されたような配列を有するVH CDR3を含む、ヒト軽鎖可変領域ならびにヒト重鎖可変領域を含む、ヒトCD38に結合する抗体を提供する。

0016

本発明は、配列番号:2に示されたようなアミノ酸配列を有するVL領域を含む、ヒトCD38に結合する抗体を提供する。

0017

本発明は、配列番号:2に示されたような配列に対する少なくとも約95%のアミノ酸配列同一性などの、少なくとも約90%のアミノ酸配列同一性を有するVL領域を含む、ヒトCD38に結合する抗体を提供する。

0018

本発明は、配列番号:7に示されたようなアミノ酸配列を有するVH領域を含む、ヒトCD38に結合する抗体を提供する。

0019

本発明は、配列番号:7のVHCDR1〜VH CDR3領域にわたるアミノ酸配列を含むVH領域を含む、ヒトCD38に結合する抗体を提供する。

0020

本発明は、配列番号:7に示されたような配列に対する、または配列番号:7のVHCDR1〜VH CDR3にわたる領域に対する少なくとも約95%のアミノ酸配列同一性などの、少なくとも約90%のアミノ酸配列同一性を有するVH領域を含む、ヒトCD38に結合する抗体を提供する。

0021

本発明は、配列番号:7に示されたような配列と比較して、または配列番号:7のVHCDR1〜VH CDR3にわたる領域と比較して、1〜3のアミノ酸置換欠失、または付加などの、1〜5のアミノ酸置換、欠失、または付加を有するVH領域を含む、ヒトCD38に結合する抗体を提供する。

0022

本発明は、上で定義されたようなVL領域、および上で定義されたようなVH領域を含む、ヒトCD38に結合する抗体を提供する。

0023

本発明は、配列番号:20に示されたような配列を有するVHCDR3を含む、ヒトCD38に結合する抗体を提供する。

0024

本発明は、配列番号:15に示されたような配列を有するVLCDR3、および配列番号:20に示されたような配列を有するVH CDR3を含む、ヒトCD38に結合する抗体を提供する。

0025

本発明は、軽鎖可変領域が配列番号:13に示されたような配列を有するVLCDR1、配列番号:14に示されたような配列を有するVL CDR2、および配列番号:15に示されたような配列を有するVL CDR3を含み、ならびに重鎖可変領域が配列番号:18に示されたような配列を有するVH CDR1、配列番号:19に示されたような配列を有するVH CDR2、および配列番号:20に示されたような配列を有するVH CDR3を含む、ヒト軽鎖可変領域およびヒト重鎖可変領域を含む、ヒトCD38に結合する抗体を提供する。

0026

本発明は、配列番号:12に示されたようなアミノ酸配列を有するVL領域を含む、ヒトCD38に結合する抗体を提供する。

0027

本発明は、配列番号:12による配列に対する少なくとも約95%のアミノ酸配列同一性などの、少なくとも約90%のアミノ酸配列同一性を有するVL領域を含む、ヒトCD38に結合する抗体を提供する。

0028

本発明は、配列番号:17に示されたようなアミノ酸配列を有するVH領域を含む、ヒトCD38に結合する抗体を提供する。

0029

本発明は、配列番号:17のVHCDR1〜VH CDR3領域にわたるアミノ酸配列を含むVH領域を含む、ヒトCD38に結合する抗体を提供する。

0030

本発明は、配列番号:17に示されたような配列に対する、または配列番号:17のVHCDR1〜VH CDR3にわたる領域に対する少なくとも約95%のアミノ酸配列同一性などの、少なくとも約90%のアミノ酸配列同一性を有するVH領域を含む、ヒトCD38に結合する抗体を提供する。

0031

本発明は、配列番号:17に示されたような配列と比較して、または配列番号:17のVHCDR1〜VH CDR3にわたる領域と比較して、1〜3のアミノ酸置換、欠失、または付加などの、1〜5のアミノ酸置換、欠失、または付加を有するVH領域を含む、ヒトCD38に結合する抗体を提供する。

0032

本発明は、上で定義されたようなVL領域、および上で定義されたようなVH領域を含む、ヒトCD38に結合する抗体を提供する。

0033

本発明は、配列番号:30で示されたような配列を有するVHCDR3を含む、ヒトCD38に結合する抗体を提供する。

0034

本発明は、配列番号:25に示されたような配列を有するVLCDR3、および配列番号:30に示されたような配列を有するVH CDR3を含む、ヒトCD38に結合する抗体を提供する。

0035

本発明は、軽鎖可変領域が配列番号:23に示されたような配列を有するVLCDR1、配列番号:24に示されたような配列を有するVL CDR2、および配列番号:25に示されたような配列を有するVL CDR3を含み、ならびに重鎖可変領域が配列番号:28に示されたような配列を有するVH CDR1、配列番号:29に示されたような配列を有するVH CDR2、および配列番号:30に示されたような配列を有するVH CDR3を含む、ヒト軽鎖可変領域およびヒト重鎖可変領域を含む、ヒトCD38に結合する抗体を提供する。

0036

本発明は、配列番号:22に示されたようなアミノ酸配列を有するVL領域を含む、ヒトCD38に結合する抗体を提供する。

0037

本発明は、配列番号:22による配列に対する少なくとも約95%のアミノ酸配列同一性などの、少なくとも約90%のアミノ酸配列同一性を有するVL領域を含む、ヒトCD38に結合する抗体を提供する。

0038

本発明は、配列番号:27に示されたようなアミノ酸配列を有するVH領域を含む、ヒトCD38に結合する抗体を提供する。

0039

本発明は、配列番号:27のVHCDR1〜VH CDR3領域にわたるアミノ酸配列を含むVH領域を含む、ヒトCD38に結合する抗体を提供する。

0040

本発明は、配列番号:27による配列に対する、または配列番号:27のVHCDR1〜VH CDR3にわたる領域に対する少なくとも約95%のアミノ酸配列同一性などの、少なくとも約90%のアミノ酸配列同一性を有するVH領域を含む、ヒトCD38に結合する抗体を提供する。

0041

本発明は、配列番号:27に示されたような配列と、または配列番号:27のVHCDR1〜VH CDR3にわたる領域と比較して、1〜3のアミノ酸置換、欠失、または付加などの、1〜5のアミノ酸置換、欠失、または付加を有するVH領域を含む、ヒトCD38に結合する抗体を提供する。

0042

本発明は、上で定義されたようなVL領域、および上で定義されたようなVH領域を含む、ヒトCD38に結合する抗体を提供する。

0043

本発明は、ヒトCD38(配列番号:31)に結合し、およびそれがヒトCD38(配列番号:31)に結合するのと同じ程度には、位置274のセリン残基フェニルアラニン残基置換された、突然変異体ヒトCD38(配列番号:34)に結合しないペプチドを提供する。

0044

本発明は、位置274のセリン残基がフェニルアラニン残基で置換された、突然変異体ヒトCD38(配列番号:34)へのペプチドの結合のEC50が、ヒトCD38(配列番号:31)へのペプチドの結合のEC50の10%未満、5%未満、または1%未満などの、50%未満である、上で定義されたようなペプチドを提供する。

0045

本発明は、ヒトCD38(配列番号:31)に結合し、およびそれがヒトCD38(配列番号:31)に結合するのと同じ程度には、位置272のグルタミン残基アルギニン残基で置換された、突然変異体ヒトCD38(配列番号:33)に結合しないペプチドを提供する。

0046

本発明は、位置272のグルタミン残基がアルギニン残基で置換された、突然変異体ヒトCD38(配列番号:33)へのペプチドの結合のEC50が、ヒトCD38(配列番号:31)へのペプチドの結合のEC50の10%未満、5%未満、または1%未満などの、50%未満である、上で定義されたようなペプチドを提供する。

0047

本発明は、それがヒトCD38(配列番号:31)に結合するのと同じ程度に、位置237のスレオニン残基アラニン残基で置換された、突然変異体ヒトCD38(配列番号:32)に結合する、上で定義されたようなペプチドを提供する。

0048

本発明は、位置237のスレオニン残基がアラニン残基で置換された、突然変異体ヒトCD38(配列番号:32)へのペプチドの結合のEC50が、ヒトCD38(配列番号:31)へのペプチドの結合のEC50の75%〜125%に相当する、上で定義されたようなペプチドを提供する。

0049

本発明は、以下の結合特徴を保有する、ヒトCD38(配列番号:31)に結合するペプチドを提供する。(i)それがヒトCD38(配列番号:31)に結合するのと同じ程度に、位置274のセリン残基がフェニルアラニン残基で置換された、突然変異体ヒトCD38(配列番号:34)に結合し、(ii)それがヒトCD38(配列番号:31)に結合するのと同じ程度に、位置272のグルタミン残基がアルギニン残基で置換された、突然変異体ヒトCD38(配列番号:33)に結合し、および(iii)それがヒトCD38(配列番号:31)に結合するのと同じ程度に、位置237のスレオニン残基がアラニン残基で置換された、突然変異体ヒトCD38(配列番号:32)に結合する。

0050

本発明は、以下の結合特徴を保有する、ヒトCD38(配列番号:31)に結合するペプチドを提供する。(i)それがヒトCD38(配列番号:31)に結合するのと同じ程度には、位置274のセリン残基がフェニルアラニン残基で置換された、突然変異体ヒトCD38(配列番号:34)に結合せず、(ii)それがヒトCD38(配列番号:31)に結合するのと同じ程度には、位置272のグルタミン残基がアルギニン残基で置換された、突然変異体ヒトCD38(配列番号:33)に結合せず、(iii)それがヒトCD38(配列番号:31)に結合するのと同じ程度に、位置237のスレオニン残基がアラニン残基で置換された、突然変異体ヒトCD38(配列番号:32)に結合する。

0051

本発明は、本明細書の実施例17に記載されたようなELISAの使用によってEC50を決定する、上で定義されたようなペプチドを提供する。

0052

本発明は、CD38との結合について、上の態様(i)による抗体と競合するペプチドを提供する。ある態様において、吸収によって、または本明細書の実施例7に記載されたような交差遮断(cross-blocking)測定の使用によって評価されるような少なくとも90%のシグナルによって定義し、蛍光によって評価されるような少なくとも90%のシグナルによって定義する、競合を、本明細書の実施例8または9に記載されたようなELISAの使用によって決定する。

0053

本発明は、そのエピトープが上で定義されたような抗体によっても特異的に結合される、CD38エピトープに特異的に結合するペプチドを提供する。

0054

本発明は、ヒトCD38(配列番号:31)の領域SKRNIQFSCKNIYRおよび領域EKVQTLEAWVIHGGに特異的に結合するペプチドを提供する。

0055

本発明は、上で定義されたような抗体と実質的に同じヒトCD38との結合に関する特異的結合特徴を有するペプチドを提供する。

0056

本発明は、抗体が1つまたは複数の以下の特徴を保有する、CD38に結合するペプチドを提供する。
(i)CD38のアンタゴニストとして作用し;
(ii)本明細書の実施例18に記載された方法によって決定されるような末梢血単核細胞の有意な増殖を誘導せず;
(iii)本明細書の実施例19に記載された方法によって決定されるようなヒト単球または末梢血単核細胞による有意なIL-6の放出を誘導せず;
(iv)本明細書の実施例20に記載された方法によって決定されるようなヒトT細胞または末梢血単核細胞による検出可能なIFN-γの放出を誘導せず;
(v)本明細書の実施例12に記載された方法によって37℃で5〜15分以内にCHO-CD38細胞によって内在化されるように;CD38発現細胞によって内在化され;
(vi)本明細書の実施例5に記載された方法によって決定されるような、ダウディ-luc細胞において10ng/ml以下などの、15ng/ml以下のEC50値を有し、およびMM細胞において50ng/ml、30ng/ml、または10ng/ml以下などの、75ng/ml以下のEC50値を有するような;ADCCを誘導し;
(vii)本明細書の実施例6に記載された方法によってダウディ-luc細胞またはCD38-CHO細胞において1μg/ml以下などの、5μg/ml以下のEC50値を有するような;CDCを補体の存在下で誘導し;
(viii)cGDPRの合成を阻害し;
(ix)cADPRの合成を阻害し;
(x)本明細書の実施例20に記載されたような表面プラズモン共鳴によって決定されるような、例えば、7×10-9M〜10-10Mの範囲にある、10-8M〜10-11Mの範囲にあるような、10-8M以下の親和性(KD)でヒトCD38と結合する。

0057

本発明は、本明細書の実施例24に記載されたような分光光度法によって決定されるような、3μg/mlの濃度で90分後に少なくとも30%などの、少なくとも25%だけcGDPRの合成を阻害する、上で定義されたようなペプチドを提供する。

0058

本発明は、Munshi et al., J. Biol. Chem. 275, 21566-21571(2000)に記載されたHPLC法によって決定されるような、3μg/mlの濃度で90分後に少なくとも30%などの、少なくとも25%だけcADPRの合成を阻害する、上で定義されたようなペプチドを提供する。

0059

ある態様において、上で定義されたようなペプチドは、ヒトモノクローナル抗体である。

0060

本発明は、それが、IgG1抗体、好ましくはIgG1、κ抗体、またはIgM抗体、好ましくはIgM、κ抗体などの、全長IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgDIgAIgE、またはIgM抗体であるという点で特徴付けられる、上で定義されたような抗体を提供する。

0061

本発明は、以下を含む単離されたヒトモノクローナル抗体を提供する
(i)ヒト抗体がヒトCD38に結合する、ヒトHv1263/3M28(VHI)生殖系列配列由来の重鎖可変領域アミノ酸配列およびヒトL15(VκI)生殖系列配列由来の軽鎖可変領域アミノ酸配列;または、
(ii)ヒト抗体がヒトCD38に結合する、ヒトVH3-DP-47/V3-23(VHIII)生殖系列配列由来の重鎖可変領域アミノ酸配列およびヒトL6(VκI)生殖系列配列由来の軽鎖可変領域アミノ酸配列。

0062

本発明は、真核細胞においてグリコシル化されている、上で定義されたようなペプチドを提供する。

0063

ある態様において、本発明による抗体は、抗体断片または単鎖抗体である。

0064

本発明は、放射性同位元素を付着させるためのキレート剤リンカーをさらに含む、上で定義されたようなペプチドを提供する。

0065

本発明は、実質的に単離された形態にある、上で定義されたようなペプチドを提供する。

0066

本発明は、上で定義されたようなペプチドをコードする単離された核酸を提供する。

0067

本発明は、上で定義されたようなペプチドをコードする核酸配列を含む発現ベクターを提供する。

0068

本発明は、以下を含む発現ベクターを提供する
(i)配列番号:1のVLヌクレオチド配列、
(ii)配列番号:6のVHヌクレオチド配列、
(iii)配列番号:1のVLヌクレオチド配列および配列番号:6のVHヌクレオチド配列;
(iv)配列番号:11のVLヌクレオチド配列;
(v)配列番号:16のVHヌクレオチド配列;
(vi)配列番号:11のVLヌクレオチド配列および配列番号:16のVHヌクレオチド配列;
(vii)配列番号:21のVLヌクレオチド配列;
(viii)配列番号:26のVHヌクレオチド配列;または
(ix)配列番号:21のVLヌクレオチド配列および配列番号:26のVHヌクレオチド配列。

0069

本発明は、ヒト抗体の軽鎖の定常領域、重鎖の定常領域、または軽鎖および重鎖両方の定常領域をコードするヌクレオチド配列をさらに含む、上で定義されたような発現ベクターを提供する。

0070

本発明は、ヒト抗体の軽鎖の定常領域、重鎖の定常領域、または軽鎖および重鎖両方の定常領域をコードするヌクレオチド配列がIgG1抗体をコードする、上で定義されたような発現ベクターを提供する。

0071

本発明は、以下を含む、ヒト軽鎖およびヒト重鎖核酸によってコードされるヒトモノクローナル抗CD38抗体を産生するハイブリドーマを提供する
(i)それぞれ、配列番号:1および配列番号:6に示されたようなそれらの可変領域におけるヌクレオチド配列を含むヒト軽鎖およびヒト重鎖核酸;
(ii)それぞれ、配列番号:11および配列番号:16に示されたようなそれらの可変領域におけるヌクレオチド配列を含むヒト軽鎖核酸およびヒト重鎖核酸;
(iii)それぞれ、配列番号:21および配列番号:26に示されたようなそれらの可変領域におけるヌクレオチド配列を含むヒト軽鎖核酸およびヒト重鎖核酸;または
(iv)(i)、(ii)、もしくは(iii)に示されたような配列の保存的配列改変である、それらの可変領域におけるヌクレオチド配列を含むヒト軽鎖核酸およびヒト重鎖核酸。

0072

本発明は、以下を含むヒト重鎖可変領域およびヒト軽鎖可変領域を有するヒトモノクローナル抗CD38抗体を産生するハイブリドーマを提供する
(i)配列番号:2に示されたようなヒト軽鎖可変アミノ酸配列、および配列番号:7に示されたようなヒト重鎖可変アミノ酸配列;
(ii)配列番号:12に示されたようなヒト軽鎖可変アミノ酸配列、および配列番号:17に示されたようなヒト重鎖可変アミノ酸配列;
(iii)配列番号:22に示されたようなヒト軽鎖可変アミノ酸配列、および配列番号:27に示されたようなヒト重鎖可変アミノ酸配列;または
(iv)(i)(ii)(iii)に示されたようなヒト軽鎖可変アミノ酸配列およびヒト重鎖可変アミノ酸配列の保存的配列改変。

0073

本発明は、以下を含む、ヒト軽鎖核酸およびヒト重鎖核酸によってコードされるヒトモノクローナル抗CD38抗体を産生するトランスフェクトーマを提供する
(i)それぞれ、配列番号:1および配列番号:6に示されたようなそれらの可変領域におけるヌクレオチド配列を含むヒト軽鎖およびヒト重鎖核酸;
(ii)それぞれ、配列番号:11および配列番号:16に示されたようなそれらの可変領域におけるヌクレオチド配列を含むヒト軽鎖核酸およびヒト重鎖核酸;
(iii)それぞれ、配列番号:21および配列番号:26に示されたようなそれらの可変領域におけるヌクレオチド配列を含むヒト軽鎖核酸およびヒト重鎖核酸;または
(iv)(i)、(ii)、もしくは(iii)に示されたような配列の保存的配列改変である、それらの可変領域におけるヌクレオチド配列を含むヒト軽鎖核酸およびヒト重鎖核酸。

0074

本発明は、以下を含むヒト重鎖可変領域およびヒト軽鎖可変領域を有するヒトモノクローナル抗CD38抗体を産生するトランスフェクトーマを提供する
(i)配列番号:2に示されたようなヒト軽鎖可変アミノ酸配列、および配列番号:7に示されたようなヒト重鎖可変アミノ酸配列;
(ii)配列番号:12に示されたようなヒト軽鎖可変アミノ酸配列、および配列番号:17に示されたようなヒト重鎖可変アミノ酸配列;
(iii)配列番号:22に示されたようなヒト軽鎖可変アミノ酸配列、および配列番号:27に示されたようなヒト重鎖可変アミノ酸配列;または
(iv)(i)(ii)もしくは(iii)に示されたようなヒト軽鎖可変アミノ酸配列およびヒト重鎖可変アミノ酸配列の保存的配列改変。

0075

本発明は、上で定義されたようなものによるペプチドを産生する真核宿主細胞または原核宿主細胞を提供する。

0076

本発明は、上で定義されたような発現ベクターを含む真核宿主細胞または原核宿主細胞を提供する。

0077

本発明は、検出可能な量の上で定義されたようなペプチドを産生する、ヒト重鎖およびヒト軽鎖をコードする核酸を含むトランスジェニック非ヒト動物またはトランスジェニック植物を提供する。

0078

本発明は、細胞毒性薬剤、放射性同位元素、または薬物に結合した上で定義されたようなペプチドを含む免疫コンジュゲートを提供する。

0079

本発明は、細胞毒性薬剤、放射性同位元素、または薬物に結合した単量体IgM抗体である、上で定義されたようなペプチドを含む免疫コンジュゲートを提供する。

0080

本発明は、上で定義されたようなペプチドおよびヒトエフェクター細胞に対する結合特異性を含む二重特異性分子または多重特異性分子を提供する。

0081

本発明は、上で定義されたようなペプチドおよびCD3、CD4、CD138、IL-15R、膜結合TNF-αもしくは受容体結合TNF-α、ヒトFc受容体、または膜結合IL-15もしくは受容体結合IL-15に対する結合特異性を含む二重特異性分子または多重特異性分子を提供する。

0082

本発明は、上で定義されたようなペプチドまたは上で定義されたような免疫コンジュゲートおよび薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を提供する。

0083

本発明は、1つまたは複数のさらなる治療薬剤を含む上で定義されたような薬学的組成物を提供する。

0084

本発明は、CD38を発現する細胞の成長および/または増殖を阻害する方法であって、該細胞の成長および/または増殖が阻害されるように、上で定義されたようなペプチド、上で定義されたような免疫コンジュゲート、上で定義されたような薬学的組成物、または上で定義されたような発現ベクターを投与する工程を含む方法を提供する。

0085

本発明は、対象におけるCD38を発現する細胞が関与する疾患または障害を治療する方法であって、治療を必要とする対象に、上で定義されたようなペプチド、上で定義されたような免疫コンジュゲート、上で定義されたような薬学的組成物、または上で定義されたような発現ベクターを投与する工程を含む方法を提供する。

0086

本発明は、対象におけるCD38を発現する細胞が関与する疾患または障害を予防する方法であって、予防を必要とする対象に、上で定義されたようなペプチド、上で定義されたような免疫コンジュゲート、上で定義されたような薬学的組成物、または上で定義されたような発現ベクターを投与する工程を含む方法を提供する。

0087

ある態様において、疾患または障害は関節リウマチである。

0088

ある態様において、疾患または障害は多発性骨髄腫である。

0089

ある態様において、方法は、対象に1つまたは複数のさらなる治療薬剤を投与する工程を含む。

0090

ある態様において、1つまたは複数のさらなる治療薬剤は、化学療法薬剤、抗炎症薬剤、または免疫抑圧薬剤および/もしくは免疫調整薬剤より選択される。

0091

ある態様において、1つまたは複数のさらなる治療薬剤は、シスプラチンゲフィチニブセツキシマブリツキシマブベバシズマブエルロチニブ、ボルテゾミブ、サリドマイド、パミドロネート、ゾレドロン酸、クロドロネート、リセンドロネート、イバンドロネートエチドロネートアレンドロネートチルドロネート、三酸化ヒ素レナリドマイドフィルグラスチムペグフィルグラスチムサルグラモスチム、スベロラニドヒドロキサム酸、およびSCIO-469からなる群より選択される。

0092

本発明は、試料における、CD38抗原の存在、またはCD38を発現する細胞を検出するためのインビトロ法であって、以下の工程を含む方法を提供する:
a)ペプチドとCD38の間の複合体の形成を可能にする条件下で、試料を上で定義されたようなペプチドと接触させる工程;および
b)複合体の形成を検出する工程。

0093

本発明は、試料における、CD38抗原の存在、またはCD38を発現する細胞を検出するためのキットであって、上で定義されたようなペプチドを含むキットを提供する。

0094

本発明は、対象における、CD38抗原、またはCD38を発現する細胞を検出するためのインビボ法であって、以下の工程を含む方法を提供する:
a)ペプチドとCD38の間の複合体の形成を可能にする条件下で、上で定義されたようなペプチドを投与する工程;および
b)形成された複合体を検出する工程。

0095

本発明は、上で定義されたような抗体に結合する抗イデオタイプ抗体を提供する。

0096

ある態様において、抗イデオタイプ抗体を、試料における上で定義されたような抗体のレベルを検出するために使用する。

0097

ある態様において、抗抗イデオタイプを、試料におけるCD38に対するヒトモノクローナル抗体のレベルを検出するために使用する。

図面の簡単な説明

0098

図1Aは、フローサイトメトリーで測定した場合の-003、-005およびアイソタイプ対照抗体HuMab-KLHのCD38トランスフェクトCHO(CHO-CD38)細胞への結合を示す。実験仕組みは実施例4に記載されている。図1Bは、フローサイトメトリーで測定した場合の-024およびアイソタイプ対照抗体HuMab-KLHのCD38トランスフェクトCHO(CHO-CD38)細胞への結合を示す。実験の仕組みは実施例4に記載されている。
図2Aは、フローサイトメトリーで測定した場合の-003、-005およびHuMab-KLHのダウディ細胞への結合を示す。実験の仕組みは実施例4に記載されている。図2Bは、フローサイトメトリーで測定した場合の-024およびHuMab-KLHのダウディ細胞への結合を示す。実験の仕組みは実施例4に記載されている。
フローサイトメトリーで測定した場合の-003、-005、-024およびHuMab-KLHの多発性骨髄腫細胞への結合を示す。実験の仕組みは実施例4に記載されている。
図4Aは、リツキシマブおよびHuMab-KLHと比較した場合の-003および-005のADCCによるダウディ細胞の溶解を誘導する能力を示す。実験の仕組みは実施例5に記載されている。図4Bは、リツキシマブおよびHuMab-KLHと比較した場合の-024のADCCによるダウディ細胞の溶解を誘導する能力を示す。実験の仕組みは実施例5に記載されている。
図5Aは、HuMab-KLHと比較した場合の-003、-005、および-024のADCCによる新鮮多発性骨髄腫腫瘍細胞の溶解を誘導する能力を示す。実験の仕組みは実施例5に記載されている。図5Bは、HuMab-KLHと比較した場合の-003、-005、および-024のADCCによる新鮮な形質細胞白血病腫瘍細胞の溶解を誘導する能力を示す。実験の仕組みは実施例5に記載されている。
HuMab-KLHと比較した場合の-003および-005のADCCによるJK6L(多発性骨髄腫細胞株)細胞の溶解を誘導する能力を示す。実験の仕組みは実施例5に記載されている。
HuMab-KLHと比較した場合の-003および-005のADCCによるAMO-1(多発性骨髄腫細胞株)細胞の溶解を誘導する能力を示す。実験の仕組みは実施例5に記載されている。
HuMab-KLHと比較した場合の-003および-005によって誘導されたダウディ-luc細胞のCDC介在性溶解を示す。実験の仕組みは実施例6に記載されている。
図9Aは、HuMab-KLHと比較した場合の-003および-005によって誘導されたCHO-CD38細胞のCDC介在性溶解を示す。実験の仕組みは実施例6に記載されている。図9Bは、HuMab-KLHと比較した場合の-024によって誘導されたCHO-CD38細胞のCDC介在性溶解を示す。実験の仕組みは実施例6に記載されている。
-003、-005、およびHuMab-KLHの存在下における3%難治性腫瘍細胞のCDC介在性溶解を示す。実験の仕組みは実施例6に記載されている。
-003、-005、およびHuMab-KLHの存在下における9%難治性腫瘍細胞のCDC介在性溶解を示す。実験の仕組みは実施例6に記載されている。
-003、-005、およびHuMab-KLHの存在下における30〜40%腫瘍細胞のCDC介在性溶解を示す。実験の仕組みは実施例6に記載されている。
-003、-005、およびHuMab-KLHの存在下における70%腫瘍細胞のCDC介在性溶解を示す。実験の仕組みは実施例6に記載されている。
-024およびHuMab-KLHの存在下における多発性骨髄腫細胞のCDC介在性溶解を示す。実験の仕組みは実施例6に記載されている。
-003および-005がCD38への結合を交差遮断しないことを示す。実験の仕組みは実施例7に記載されている。
図12Aは、-003によるマクロファージ、リンパ球、および形質B細胞の免疫組織学的染色を示す。実験の仕組みは実施例10に記載されている。図12Bは、-003による気管支上皮の免疫組織学的染色を示す。実験の仕組みは実施例10に記載されている。図12Cは、-003による筋細胞の免疫組織学的染色を示す。実験の仕組みは実施例10に記載されている。図12Dは、-003によるカニクイザルリンパ球様組織の免疫組織学的染色を示す。実験の仕組みは実施例10に記載されている。
図13Aは、-005によるマクロファージ、リンパ球、および形質B細胞の免疫組織学的染色を示す。実験の仕組みは実施例10に記載されている。図13Bは、-005による気管支上皮の免疫組織学的染色を示す。実験の仕組みは実施例10に記載されている。図13Cは、-005による筋細胞の免疫組織学的染色を示す。実験の仕組みは実施例10に記載されている。図13Dは、-005によるカニクイザルリンパ球様組織の免疫組織学的染色を示す。実験の仕組みは実施例10に記載されている。
図14Aは、CD31による肝臓内皮細胞の免疫組織学的染色を示す。実験の仕組みは実施例10に記載されている。図14Bは、vWFによる肝臓内皮細胞の免疫組織学的染色を示す。実験の仕組みは実施例10に記載されている。図14Cは、抗KLHによる肝臓内皮細胞の免疫組織学的染色を示す。実験の仕組みは実施例10に記載されている。図14Dは、-003による肝臓内皮細胞の免疫組織学的染色を示す。実験の仕組みは実施例10に記載されている。図14Eは、-005による肝臓内皮細胞の免疫組織学的染色を示す。実験の仕組みは実施例10に記載されている。
フローサイトメトリーで測定されたカニクイザルリンパ球に対するHuMab-KLHと比較した-003および-005の交差反応性を示す。実験の仕組みは実施例11に記載されている。
フローサイトメトリーで測定されたカニクイザル単球に対するHuMab-KLHと比較した-003および-005の交差反応性を示す。実験の仕組みは実施例11に記載されている。
フローサイトメトリーで測定されたアカゲザルPBMCに対するHuMab-KLHと比較した-003および-005の交差反応性を示す。実験の仕組みは実施例11に記載されている。
図16Aは、EtBrクエンチングで測定された-003の内在化を示す。実験の仕組みは実施例12に記載されている。図16Bは、EtBrクエンチングで測定された-005の内在化を示す。実験の仕組みは実施例12に記載されている。
インビボSCIDルシフェラーゼ画像撮影で測定された抗CD20モノクローナル抗体(リツキシマブ)およびHuMab-KLHと比較した-003および-005により引き起こされた予防設定における腫瘍細胞の増殖の阻害を示す。実験の仕組みは実施例13に記載されている。
インビボSCIDルシフェラーゼ画像撮影で測定された抗CD20モノクローナル抗体(リツキシマブ)およびHuMab-KLHと比較した-003および-005により引き起こされた治療設定Iにおける腫瘍細胞の増殖の阻害を示す。実験の仕組みは実施例13に記載されている。
インビボSCIDルシフェラーゼ画像撮影で測定された抗CD20モノクローナル抗体(リツキシマブ)およびHuMab-KLHと比較した-003および-005により引き起こされた治療設定IIにおける腫瘍細胞の増殖の阻害を示す。実験の仕組みは実施例13に記載されている。
インビボSCIDルシフェラーゼ画像撮影で測定されたHuMab-KLHと比較した-003および-024により引き起こされた治療設定IIIにおける腫瘍細胞の増殖の阻害を示す。実験の仕組みは実施例13に記載されている。
クロスリンクを伴うまたは伴わない抗CD20モノクローナル抗体(リツキシマブ)およびHuMab-KLHと比較した-003および-005によるアポトーシスの誘導を示す。実験の仕組みは実施例14に記載されている。
抗KLH(HuMab-KLH)または-005による処置後、14日目の移植されたRA-SCIDマウス異種移植片におけるCD38陽性細胞についての組織学得点を示す。方法は実施例15に記載されている。
抗KLHまたは-005による処置後、14日目の移植されたRA-SCIDマウス異種移植片におけるCD138陽性細胞についての組織学的得点を示す。方法は実施例15に記載されている。
移植前(A)、または抗KLH(B)、もしくは-005(C)による処置後の異種移植片におけるB細胞のCD38染色を示す。方法は実施例15に記載されている。
移植前(A)、または抗KLH(B)、もしくは-005(C)による処置後の異種移植片におけるB細胞のCD138染色を示す。方法は実施例15に記載されている。
ELISAで測定された場合の野生型および突然変異体ヒトCD38への-003および-005の結合を示す。T237A突然変異体ヒトCD38への-003および-005の結合。方法は実施例17に記載されている。
ELISAで測定された場合の野生型および突然変異体ヒトCD38への-003および-005の結合を示す。Q272R突然変異体ヒトCD38への-003および-005の結合。方法は実施例17に記載されている。
ELISAで測定された場合の野生型および突然変異体ヒトCD38への-003および-005の結合を示す。S274F突然変異体ヒトCD38への-003および-005の結合。方法は実施例17に記載されている。
HuMab-KLHと比較したヒトPBMCの増殖(A)、IL-6産生(B)、およびIFNγ産生(C)に対する-003および-005の効果を示す。方法はそれぞれ実施例18、19、20に記載されている。
様々な濃度の抗KLHの存在下におけるcGDPリボースの酵素的産生を示す。方法はそれぞれ実施例23に記載されている。
様々な濃度の-003の存在下におけるcGDPリボースの酵素的産生を示す。方法はそれぞれ実施例23に記載されている。
様々な濃度の-005の存在下におけるcGDPリボースの酵素的産生を示す。方法はそれぞれ実施例23に記載されている。
様々な濃度の-024の存在下におけるcGDPリボースの酵素的産生を示す。方法はそれぞれ実施例23に記載されている。
CHO-CD38細胞のCDCにおける-003、-005、およびMorphosys抗体TH-3079の間の比較を示す。
ダウディ細胞のCDCにおける-003、-005、およびMorphosys抗体TH-3079の間の比較を示す。
ダウディ細胞のADCCにおける-003、-005、およびMorphosys抗体TH-3079の間の比較を示す。

0099

発明の詳細な説明
本発明は、多発性骨髄腫などの、CD38を発現する細胞が関与する様々な障害の治療、診断および予防において有用であり得る、CD38に結合するペプチド(「CD38BP」)を提供する。

0100

ある態様において、本発明のCD38BPは抗体-003である。抗体-003は、配列番号:2の配列からなるVL領域および配列番号:7の配列からなるVH領域を有するヒトモノクローナルIgG1抗体である。

0101

ある態様において、本発明のCD38BPは抗体-005である。抗体-005は、配列番号:12の配列からなるVL領域および配列番号:17の配列からなるVH領域を有するヒトモノクローナルIgG1抗体である。

0102

ある態様において、本発明のCD38BPは抗体-024である。抗体-024は、配列番号:22の配列からなるVL領域および配列番号:27の配列からなるVH領域を有するヒトモノクローナルIgG1抗体である。

0103

抗体は、6つの重鎖および軽鎖相補性決定領域(CDR)に位置するアミノ酸残基を主に通じて標的抗原相互作用する。この理由のために、CDR内のアミノ酸配列は、CDRの外側の配列よりも個々の抗体間で多様である。CDR配列は多くの抗体-抗原相互作用の原因であるので、異なる特性を有する異なる抗体由来フレームワーク配列継ぎ足された特定の天然の抗体由来のCDR配列を含む発現ベクターを構築することによって、特定の天然の抗体の特性を模倣する組換え抗体を発現することが可能である(例えば、Riechmann, L. et al., Nature 332, 323-327 (1998)、Jones, P. et al., Nature 321, 522-525 (1986)、およびQueen, C. et al., PNAS USA 86, 10029-10033 (1989) 参照)。

0104

抗体重鎖CDR3ドメインが抗原に対する抗体の結合特性/親和性に特に重要な役割を果たしていることは当技術分野において周知であるので(Ditzel HJ, et al., J Immunol. 157 (2), 739-49 (1996)、BarbasSMet al., J. Am. Chem. Soc. 116, 2161-2162 (1994)、およびBarbas SM et al., Proc Natl Acad Sci USA 92 (7), 2529-33 (1995))、本発明のCD38BPは、-003または-005または-024の重鎖CDR3を含んでもよい。本発明のCD38BPはまた、-003または-005または-024の重鎖CDR3および軽鎖CDR3を含んでもよい。本発明のCD38BPは、それぞれ、-003および-005および-024のCDR2をさらに含んでもよい。本発明のCD38BPは、それぞれ、-003および-005および-024のCDR1をさらに含んでもよい。

0105

本発明は、CD38との結合について-003と競合する、CD38BPを提供する。

0106

本発明は、CD38との結合について-005と競合する、CD38BPを提供する。

0107

本発明は、CD38との結合について-024と競合する、CD38BPを提供する。

0108

ある態様において、実施例の項に記載されたようなELISAの使用によって、競合を決定する。

0109

ある態様において、実施例の項に記載されたようなFACSの使用によって、競合を決定する。

0110

本発明は、そのエピトープが-003または-005または-024によっても特異的に結合される、CD38エピトープに特異的に結合するCD38BPを提供する。

0111

本発明は、-003または-005または-024と実質的に同じヒトCD38との結合に関する特異的結合特徴を有するCD38BPを提供する。

0112

本発明は、配列番号:3から本質的になるVLCDR1を含むCD38BPを提供する。

0113

本発明は、配列番号:4から本質的になるVLCDR2を含むCD38BPを提供する。

0114

本発明は、配列番号:5から本質的になるVLCDR3を含むCD38BPを提供する。

0115

本発明は、配列番号:5から本質的になるVLCDR3および配列番号:3から本質的になるVL CDR1を含むCD38BPを提供する。

0116

本発明は、配列番号:5から本質的になるVLCDR3および配列番号:4から本質的になるVL CDR2を含むCD38BPを提供する。

0117

本発明は、配列番号:5から本質的になるVLCDR3および配列番号:4から本質的になるVL CDR2および配列番号:3から本質的になるVL CDR1を含むCD38BPを提供する。

0118

本発明は、配列番号:8から本質的になるVHCDR1を含むCD38BPを提供する。

0119

本発明は、配列番号:9から本質的になるVHCDR2を含むCD38BPを提供する。

0120

本発明は、配列番号:10から本質的になるVHCDR3を含むCD38BPを提供する。

0121

本発明は、配列番号:10から本質的になるVHCDR3および配列番号:8から本質的になるVH CDR1を含むCD38BPを提供する。

0122

本発明は、配列番号:10から本質的になるVHCDR3および配列番号:9から本質的になるVH CDR2を含むCD38BPを提供する。

0123

本発明は、配列番号:10から本質的になるVHCDR3および配列番号:9から本質的になるVH CDR2および配列番号:8から本質的になるVH CDR1を含むCD38BPを提供する。

0124

本発明は、配列番号:13から本質的になるVLCDR1を含むCD38BPを提供する。

0125

本発明は、配列番号:14から本質的になるVLCDR2を含むCD38BPを提供する。

0126

本発明は、配列番号:15から本質的になるVLCDR3を含むCD38BPを提供する。

0127

本発明は、配列番号:15から本質的になるVLCDR3および配列番号:13から本質的になるVL CDR1を含むCD38BPを提供する。

0128

本発明は、配列番号:15から本質的になるVLCDR3および配列番号:14から本質的になるVL CDR2を含むCD38BPを提供する。

0129

本発明は、配列番号:15から本質的になるVLCDR3および配列番号:14から本質的になるVL CDR2および本質的に配列番号:13からなるVL CDR1を含むCD38BPを提供する。

0130

本発明は、配列番号:18から本質的になるVHCDR1を含むCD38BPを提供する。

0131

本発明は、配列番号:19から本質的になるVHCDR2を含むCD38BPを提供する。

0132

本発明は、配列番号:20から本質的になるVHCDR3を含むCD38BPを提供する。

0133

本発明は、配列番号:20から本質的になるVHCDR3および配列番号:18から本質的になるVH CDR1を含むCD38BPを提供する。

0134

本発明は、配列番号:20から本質的になるVHCDR3および配列番号:19から本質的になるVH CDR2を含むCD38BPを提供する。

0135

本発明は、配列番号:20から本質的になるVHCDR3および配列番号:19から本質的になるVH CDR2および配列番号:18から本質的になるVH CDR1を含むCD38BPを提供する。

0136

本発明は、配列番号:23から本質的になるVLCDR1を含むCD38BPを提供する。

0137

本発明は、配列番号:24から本質的になるVLCDR2を含むCD38BPを提供する。

0138

本発明は、配列番号:25から本質的になるVLCDR3を含むCD38BPを提供する。

0139

本発明は、配列番号:25から本質的になるVLCDR3および配列番号:23から本質的になるVL CDR1を含むCD38BPを提供する。

0140

本発明は、配列番号:25から本質的になるVLCDR3および配列番号:24から本質的になるVL CDR2を含むCD38BPを提供する。

0141

本発明は、配列番号:25から本質的になるVLCDR3および配列番号:24から本質的になるVL CDR2および配列番号:23から本質的になるVL CDR1を含むCD38BPを提供する。

0142

本発明は、配列番号:28から本質的になるVHCDR1を含むCD38BPを提供する。

0143

本発明は、配列番号:29から本質的になるVHCDR2を含むCD38BPを提供する。

0144

本発明は、配列番号:30から本質的になるVHCDR3を含むCD38BPを提供する。

0145

本発明は、配列番号:30から本質的になるVHCDR3および配列番号:28から本質的になるVH CDR1を含むCD38BPを提供する。

0146

本発明は、配列番号:30から本質的になるVHCDR3および配列番号:29から本質的になるVH CDR2を含むCD38BPを提供する。

0147

本発明は、配列番号:30から本質的になるVHCDR3および配列番号:29から本質的になるVH CDR2および配列番号:28から本質的になるVH CDR1を含むCD38BPを提供する。

0148

本発明は以下を含むCD38BPを提供する
(a)互いに独立に、配列番号:3、配列番号:4、および配列番号:5から本質的になる、3つのVLCDRを含む第1のVL領域;ならびに
(b)互いに独立に、配列番号:8、配列番号:9、および配列番号:10から本質的になる、3つのVH CDRを含む第1のVH領域。

0149

本発明は以下を含むCD38BPを提供する
(a)互いに独立に、配列番号:13、配列番号:14、および配列番号:15から本質的になる、3つのVLCDRを含む第1のVL領域;ならびに
(b)互いに独立に、配列番号:18、配列番号:19、および配列番号:20から本質的になる、3つのVH CDRを含む第1のVH領域。

0150

本発明は以下を含むCD38BPを提供する
(a)互いに独立に、配列番号:23、配列番号:24、および配列番号:25から本質的になる、3つのVLCDRを含む第1のVL領域;ならびに
(b)互いに独立に、配列番号:28、配列番号:29、および配列番号:30から本質的になる、3つのVH CDRを含む第1のVH領域。

0151

ある態様において、VL領域およびVH領域は、ペプチドの同じ鎖上に存在する。

0152

さらなる態様において、VL領域およびVH領域は、柔軟性のあるリンカーによって隔てられている。

0153

ある態様において、VL領域およびVH領域は、ペプチドの別々の鎖上に存在する。

0154

さらなる態様において、VL領域およびVH領域は、免疫グロブリンフォールドタンパク質文脈にあるペプチドの別々の鎖上に存在する。

0155

ある態様において、VL領域中の3つのCDRおよびVH領域中の3つのCDRが協調的に会合し、ヒトCD38上の抗原性決定因子に選択的におよび/または特異的に結合するのに寄与するように、第1のVL領域および第1のVH領域を配向する。

0156

さらなる態様において、ペプチドは、第2のVL領域および第2のVH領域が協調的に会合し、ヒトCD38上の抗原性決定因子に選択的におよび/または特異的に結合するのに寄与する、第1のVL領域と同一の第2のVL領域ならびに第1のVH領域と同一の第2のVH領域を含む。

0157

本発明は、-003または-005または-024のVL領域の機能変異体であるVL領域を含むCD38BPを提供する。

0158

ある態様において、CD38BPのVL領域はそれぞれ、配列番号:2または配列番号:12または配列番号:22による配列に対する少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、または少なくとも約95%のアミノ酸配列同一性を有する配列から本質的になる。ある態様において、CD38BPはそれぞれ、-003または-005または-024のエピトープ結合特徴の少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、または少なくとも約95%を有する。

0159

本発明は、-003または-005または-024のVH領域の機能変異体であるVH領域を含むCD38BPを提供する。

0160

ある態様において、CD38BPのVH領域はそれぞれ、配列番号:7または配列番号:17または配列番号:27による配列に対する少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、または少なくとも約95%のアミノ酸配列同一性を有する配列から本質的になる。ある態様において、CD38BPはそれぞれ、-003または-005または-024のエピトープ結合特徴の少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、または少なくとも約95%を有する。

0161

本発明は、-003または-005または-024のCDRの機能変異体である少なくとも1つのCDRを含むCD38BPを提供する。

0162

ある態様において、ペプチドのCDRの少なくとも1つはそれぞれ、配列番号:3、配列番号:4、配列番号:5、配列番号:8、配列番号:9、もしくは配列番号:10による配列、または配列番号:13、配列番号:14、配列番号:15、配列番号:18、配列番号:19、もしくは配列番号:20による配列、または配列番号:23、配列番号:24、配列番号:25、配列番号:28、配列番号:29、もしくは配列番号:30による配列に対する少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、または少なくとも約95%のアミノ酸配列同一性を有する配列から本質的になる。ある態様において、CD38BPはそれぞれ、-003または-005または-024のエピトープ結合特徴の少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、または少なくとも約95%を有する。

0163

ある態様において、CD38BPは、-003または-005または-024の親和性、結合力、または特異性の少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、または少なくとも約95%を有する。

0164

ある態様において、CD38BPは、CD38との結合について、-003または-005または-024のいずれかと競合する。さらなる態様において、実施例の項に記載されたようなELISAの使用によって、競合を決定する。別のさらなる態様において、実施例の項に記載されたようなFACSの使用によって、競合を決定する。

0165

ある態様において、CD38BPは、そのエピトープが-003または-005または-024によっても特異的に結合される、CD38エピトープに特異的に結合する。

0166

ある態様において、CD38BPは、-003または-005または-024よりも大きい親和性でヒトCD38に結合する。

0167

ある態様において、CD38BPは、-003または-005または-024と実質的に同じ特異的CD38結合特徴を有する。

0168

ある態様において、CD38BPは、その他のCD38結合ペプチドが実質的にない。

0169

ある態様において、本発明のCD38BPは抗体である。さらなる態様において、CD38BPはヒト抗体である。別のさらなる態様において、CD38BPはヒト化抗体である。別のさらなる態様において、CD38BPはキメラ抗体である。

0170

ある態様において、本発明の抗体はモノクローナル抗体である。

0171

ある態様において、本発明の抗体は、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgD、IgA、IgE、またはIgM抗体である。さらなる態様において、抗体はIgG1である。さらなる態様において、抗体はIgG1、κ抗体である。別のさらなる態様において、抗体はIgMである。さらなる態様において、抗体はIgM、κ抗体である。

0172

ある態様において、本発明の抗体は、抗体断片または単鎖抗体である。

0173

ある態様において、CD38BPは真核細胞においてグリコシル化されている。

0174

ある態様において、CD38BPは、放射性同位元素を付着させるためのキレート剤リンカーをさらに含む。

0175

ある態様において、CD38BPは実質的に単離された形態にある。

0176

本発明は、本発明のCD38BPをコードする単離された核酸配列を提供する。

0177

本発明は、本発明のCD38BPをコードする核酸配列を含む発現ベクターを提供する。

0178

ある態様において、発現ベクターは、配列番号:1のVLヌクレオチド配列、配列番号:6のVHヌクレオチド配列、または配列番号:1のVLヌクレオチド配列および配列番号:6のVHヌクレオチド配列を含む。

0179

ある態様において、発現ベクターは、配列番号:11のVLヌクレオチド配列、配列番号:16のVHヌクレオチド配列、または配列番号:11のVLヌクレオチド配列および配列番号:16のVHヌクレオチド配列を含む。

0180

ある態様において、発現ベクターは、配列番号:21のVLヌクレオチド配列、配列番号:26のVHヌクレオチド配列、または配列番号:21のVLヌクレオチド配列および配列番号:26のVHヌクレオチド配列を含む。

0181

さらなる態様において、発現ベクターは、ヒト抗体の軽鎖の定常領域、重鎖の定常領域、または軽鎖および重鎖両方の定常領域をコードするヌクレオチド配列をさらに含む。

0182

さらなる態様において、ヒト抗体の軽鎖の定常領域、重鎖の定常領域、または軽鎖および重鎖両方の定常領域をコードするヌクレオチド配列は、IgG1抗体をコードする。

0183

本発明は、配列番号:1に示されたような可変軽鎖領域におけるヌクレオチド配列、またはその保存的配列改変、および配列番号:6に示されたような可変重鎖領域におけるヌクレオチド配列、またはその保存的配列改変を含むヒト軽鎖核酸およびヒト重鎖核酸によってコードされるヒトモノクローナル抗CD38抗体を産生するハイブリドーマを提供する。ある態様において、ヒト軽鎖核酸は配列番号:1に示されたようなヌクレオチド配列を含み、およびヒト重鎖核酸は配列番号:6に示されたようなヌクレオチド配列を含む。

0184

本発明は、配列番号:2に示されたようなヒト軽鎖可変アミノ酸配列、またはその保存的配列改変、および配列番号:7に示されたようなヒト軽鎖可変アミノ酸配列、またはその保存的配列改変を含むヒト重鎖可変領域およびヒト軽鎖可変領域を有するヒトモノクローナル抗CD38抗体を産生するハイブリドーマを提供する。ある態様において、ヒト軽鎖可変領域は配列番号:2に示されたようなアミノ酸配列を含み、およびヒト重鎖可変領域は配列番号:7に示されたようなアミノ酸配列を含む。

0185

本発明は、配列番号:1に示されたようなヒト軽鎖可変核酸、またはその保存的配列改変、および配列番号:6に示されたようなヒト重鎖核酸、またはその保存的配列改変によってコードされるヒトモノクローナル抗CD38抗体を産生するトランスフェクトーマを提供する。ある態様において、ヒトモノクローナル抗CD38抗体は、配列番号:1に示されたようなヒト軽鎖可変核酸、および配列番号:6に示されたようなヒト重鎖可変核酸によってコードされる。

0186

本発明は、配列番号:2に示されたようなヒト軽鎖可変アミノ酸配列、またはその保存的配列改変、および配列番号:7に示されたようなヒト重鎖可変アミノ酸配列、またはその保存的配列改変を含むヒト軽鎖可変領域およびヒト重鎖可変領域を有するヒトモノクローナル抗CD38抗体を産生するトランスフェクトーマを提供する。ある態様において、ヒト軽鎖は配列番号:2に示されたようなヒト軽鎖可変アミノ酸配列を含み、およびヒト重鎖は配列番号:7に示されたようなヒト重鎖可変アミノ酸配列を含む。

0187

本発明は、配列番号:11に示されたような可変軽鎖領域におけるヌクレオチド配列、またはその保存的配列改変、および配列番号:16に示されたような可変重鎖領域におけるヌクレオチド配列、またはその保存的配列改変を含むヒト軽鎖核酸およびヒト重鎖核酸によってコードされるヒトモノクローナル抗CD38抗体を産生するハイブリドーマを提供する。ある態様において、ヒト軽鎖核酸は配列番号:11に示されたようなヌクレオチド配列を含み、およびヒト重鎖核酸は配列番号:16に示されたようなヌクレオチド配列を含む。

0188

本発明は、配列番号:12に示されたようなヒト軽鎖可変アミノ酸配列、またはその保存的配列改変、および配列番号:17に示されたようなヒト軽鎖可変アミノ酸配列、またはその保存的配列改変を含むヒト重鎖可変領域およびヒト軽鎖可変領域を有するヒトモノクローナル抗CD38抗体を産生するハイブリドーマを提供する。ある態様において、ヒト軽鎖可変領域は配列番号:12に示されたようなアミノ酸配列を含み、およびヒト重鎖可変領域は配列番号:17に示されたようなアミノ酸配列を含む。

0189

本発明は、配列番号:11に示されたようなヒト軽鎖可変核酸、またはその保存的配列改変、および配列番号:16に示されたようなヒト重鎖核酸、またはその保存的配列改変によってコードされるヒトモノクローナル抗CD38抗体を産生するトランスフェクトーマを提供する。ある態様において、ヒトモノクローナル抗CD38抗体は、配列番号:11に示されたようなヒト軽鎖可変核酸、および配列番号:16に示されたようなヒト重鎖可変核酸によってコードされる。

0190

本発明は、配列番号:12に示されたようなヒト軽鎖可変アミノ酸配列、またはその保存的配列改変、および配列番号:17に示されたようなヒト重鎖可変アミノ酸配列、またはその保存的配列改変を含むヒト軽鎖可変領域およびヒト重鎖可変領域を有するヒトモノクローナル抗CD38抗体を産生するトランスフェクトーマを提供する。ある態様において、ヒト軽鎖は配列番号:12に示されたようなヒト軽鎖可変アミノ酸配列を含み、およびヒト重鎖は配列番号:17に示されたようなヒト重鎖可変アミノ酸配列を含む。

0191

本発明は、配列番号:21に示されたような可変軽鎖領域におけるヌクレオチド配列、またはその保存的配列改変、および配列番号:26に示されたような可変重鎖領域におけるヌクレオチド配列、またはその保存的配列改変を含むヒト軽鎖核酸およびヒト重鎖核酸によってコードされるヒトモノクローナル抗CD38抗体を産生するハイブリドーマを提供する。ある態様において、ヒト軽鎖核酸は配列番号:21に示されたようなヌクレオチド配列を含み、およびヒト重鎖核酸は配列番号:26に示されたようなヌクレオチド配列を含む。

0192

本発明は、配列番号:22に示されたようなヒト軽鎖可変アミノ酸配列、またはその保存的配列改変、および配列番号:27に示されたようなヒト軽鎖可変アミノ酸配列、またはその保存的配列改変を含むヒト重鎖可変領域およびヒト軽鎖可変領域を有するヒトモノクローナル抗CD38抗体を産生するハイブリドーマを提供する。ある態様において、ヒト軽鎖可変領域は配列番号:22に示されたようなアミノ酸配列を含み、およびヒト重鎖可変領域は配列番号:27に示されたようなアミノ酸配列を含む。

0193

本発明は、配列番号:21に示されたようなヒト軽鎖可変核酸、またはその保存的配列改変、および配列番号:26に示されたようなヒト重鎖核酸、またはその保存的配列改変によってコードされるヒトモノクローナル抗CD38抗体を産生するトランスフェクトーマを提供する。ある態様において、ヒトモノクローナル抗CD38抗体は、配列番号:21に示されたようなヒト軽鎖可変核酸、および配列番号:26に示されたようなヒト重鎖可変核酸によってコードされる。

0194

本発明は、配列番号:22に示されたようなヒト軽鎖可変アミノ酸配列、またはその保存的配列改変、および配列番号:27に示されたようなヒト重鎖可変アミノ酸配列、またはその保存的配列改変を含むヒト軽鎖可変領域およびヒト重鎖可変領域を有するヒトモノクローナル抗CD38抗体を産生するトランスフェクトーマを提供する。ある態様において、ヒト軽鎖は配列番号:22に示されたようなヒト軽鎖可変アミノ酸配列を含み、およびヒト重鎖は配列番号:27に示されたようなヒト重鎖可変アミノ酸配列を含む。

0195

本発明は、本発明のCD38BPを産生する真核宿主細胞または原核宿主細胞を提供する。

0196

本発明は、本発明の発現ベクターを含む真核宿主細胞または原核宿主細胞を提供する。

0197

本発明は、検出可能な量の本発明のCD38BPを産生する、ヒト重鎖およびヒト軽鎖をコードする核酸を含むトランスジェニック非ヒト動物またはトランスジェニック植物を提供する。

0198

本発明は、細胞毒性薬剤、放射性同位元素、または薬物に結合した本発明のCD38BPを含む免疫コンジュゲートを提供する。ある態様において、ペプチドは、細胞毒性薬剤、放射性同位元素、または薬物に結合した単量体IgM抗体である。

0199

本発明は、本発明のCD38BPおよびヒトエフェクター細胞に対する結合特異性を含む二重特異性分子または多重特異性分子を提供する。ある態様において、ヒトエフェクター細胞に対する結合特異性は、CD3、CD4、CD138、IL-15R、膜結合TNF-αもしくは受容体結合TNF-α、ヒトFc受容体、または膜結合IL-15もしくは受容体結合IL-15に対する結合特異性である。

0200

本発明は、本発明のCD38BPに結合する抗イデオタイプ抗体を提供する。

0201

本発明は、試料におけるCD38に対するヒトモノクローナル抗体のレベルを検出するための本発明の抗イデオタイプ抗体の使用を提供する。

0202

以下は、本発明の選択された態様のリストである。

0203

態様1:それぞれ、配列番号:1および配列番号:6に示されたようなそれらの可変領域におけるヌクレオチド配列、またはその保存的配列改変を含むヒト軽鎖核酸およびヒト重鎖核酸によってコードされるヒトCD38に結合する抗体。

0204

態様2:それぞれ、配列番号:1および配列番号:6に示されたようなそれらの可変領域におけるヌクレオチド配列を含むヒト軽鎖核酸およびヒト重鎖核酸によってコードされるヒトCD38に結合する抗体。

0205

態様3:それぞれ、配列番号:11および配列番号:16に示されたようなそれらの可変領域におけるヌクレオチド配列、またはその保存的配列改変を含むヒト軽鎖核酸およびヒト重鎖核酸によってコードされるヒトCD38に結合する抗体。

0206

態様4:それぞれ、配列番号:11および配列番号:16に示されたようなそれらの可変領域におけるヌクレオチド配列を含むヒト軽鎖核酸およびヒト重鎖核酸によってコードされるヒトCD38に結合する抗体。

0207

態様5:それぞれ、配列番号:21および配列番号:26に示されたようなそれらの可変領域におけるヌクレオチド配列、またはその保存的配列改変を含むヒト軽鎖核酸およびヒト重鎖核酸によってコードされるヒトCD38に結合する抗体。

0208

態様6:それぞれ、配列番号:21および配列番号:26に示されたようなそれらの可変領域におけるヌクレオチド配列を含むヒト軽鎖核酸およびヒト重鎖核酸によってコードされるヒトCD38に結合する抗体。

0209

態様7:CD38との結合について態様2による抗体と競合するペプチド。

0210

態様8:本明細書の実施例8または9に記載されたようなELISAの使用によって競合を決定する、態様7によるペプチド。

0211

態様9:本明細書の実施例7に記載されたような交差遮断測定の使用によって競合を決定する、態様7によるペプチド。

0212

態様10:そのエピトープが態様2による抗体によっても特異的に結合される、CD38エピトープに特異的に結合するペプチド。

0213

態様11:態様2による抗体と実質的に同じヒトCD38との結合に関する特異的結合特徴を有するペプチド。

0214

態様12:配列番号:3から本質的になるVLCDR1を含むペプチド。

0215

態様13:配列番号:4から本質的になるVLCDR2を含むペプチド。

0216

態様14:配列番号:5から本質的になるVLCDR3を含むペプチド。

0217

態様15:そのペプチドが配列番号:3から本質的になるVLCDR1も含む、態様14によるペプチド。

0218

態様16:そのペプチドが配列番号:4から本質的になるVLCDR2も含む、態様14によるペプチド。

0219

態様17:そのペプチドが配列番号:3から本質的になるVLCDR1も含む、態様16によるペプチド。

0220

態様18:配列番号:8から本質的になるVHCDR1を含むペプチド。

0221

態様19:配列番号:9から本質的になるVHCDR2を含むペプチド。

0222

態様20:配列番号:10から本質的になるVHCDR3を含むペプチド。

0223

態様21:そのペプチドが配列番号:8から本質的になるVHCDR1も含む、態様20によるペプチド。

0224

態様22:そのペプチドが配列番号:9から本質的になるVHCDR2も含む、態様20によるペプチド。

0225

態様23:そのペプチドが配列番号:8から本質的になるVHCDR1も含む、態様22によるペプチド。

0226

態様24:以下を含むペプチド
(a)互いに独立に、配列番号:3、配列番号:4、および配列番号:5から本質的になる、3つのVLCDRを含む第1のVL領域;ならびに
(b)互いに独立に、配列番号:8、配列番号:9、および配列番号:10から本質的になる、3つのVH CDRを含む第1のVH領域。

0227

態様25:VL領域およびVH領域が、ペプチドの同じ鎖上に存在する、態様24によるペプチド。

0228

態様26:VL領域およびVH領域が、柔軟性のあるリンカーによって隔てられている、態様25によるペプチド。

0229

態様27:VL領域およびVH領域が、ペプチドの別々の鎖上に存在する、態様24によるペプチド。

0230

態様28:VL領域およびVH領域が、免疫グロブリンフォールドタンパク質の文脈にあるペプチドの別々の鎖上に存在する、態様27によるペプチド。

0231

態様29:VL領域中の3つのCDRおよびVH領域中の3つのCDRが協調的に会合し、ヒトCD38上の抗原性決定因子に選択的におよび/または特異的に結合するのに寄与するように、第1のVL領域および第1のVH領域を配向する、態様24〜28のいずれかによるペプチド。

0232

態様30:第2のVL領域および第2のVH領域が協調的に会合し、ヒトCD38上の抗原性決定因子に選択的におよび/または特異的に結合するのに寄与する、第1のVL領域と同一の第2のVL領域および第1のVH領域と同一の第2のVH領域を含む、態様29によるペプチド。

0233

態様31:態様2の抗体のVL領域の機能変異体であるVL領域を含むペプチド。

0234

態様32:ペプチドのVL領域が、配列番号:2による配列に対する少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、または少なくとも約95%のアミノ酸配列同一性を有する配列から本質的になる、態様31によるペプチド。

0235

態様33:態様2の抗体のVH領域の機能変異体であるVH領域を含むペプチド。

0236

態様34:ペプチドのVH領域が、配列番号:7による配列に対する少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、または少なくとも約95%のアミノ酸配列同一性を有する配列から本質的になる、態様33によるペプチド。

0237

態様35:態様2の抗体のCDRの機能変異体である少なくとも1つのCDRを含むペプチド。

0238

態様36:ペプチドの少なくとも1つのCDRが、配列番号:3、配列番号:4、配列番号:5、配列番号:8、配列番号:9、または配列番号:10による配列に対する少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、または少なくとも約95%のアミノ酸配列同一性を有する配列から本質的になる、態様35によるペプチド。

0239

態様37:態様2の抗体のエピトープ結合特徴の少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、または少なくとも約95%を有する、態様31〜36のいずれかによるペプチド。

0240

態様38:態様2の抗体の親和性、結合力、または特異性の少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、または少なくとも約95%を有する、態様31〜36のいずれかによるペプチド。

0241

態様39:そのペプチドがヒトCD38に特異的に結合する、態様12〜38のいずれかによるペプチド。

0242

態様40:そのペプチドがCD38との結合について態様2による抗体と競合する、態様12〜39のいずれかによるペプチド。

0243

態様41:本明細書の実施例8または9に記載されたようなELISAの使用によって競合を決定する、態様40によるペプチド。

0244

態様42:本明細書の実施例7に記載されたような交差遮断測定の使用によって競合を決定する、態様7によるペプチド。

0245

態様43:そのエピトープが態様2による抗体によっても特異的に結合される、CD38エピトープに特異的に結合する、態様39によるペプチド。

0246

態様44:態様2による抗体よりも大きい親和性でヒトCD38に結合する、態様39〜43のいずれかによるペプチド。

0247

態様45:態様2による抗体と実質的に同じ特異的CD38結合特徴を有する、態様39〜43のいずれかによるペプチド。

0248

態様46:CD38結合ペプチドに、その他のCD38結合ペプチドが実質的にない、態様39〜45のいずれかによるペプチド。

0249

態様47:ヒトCD38(配列番号:31)に結合し、およびそれがヒトCD38(配列番号:31)に結合するのと同じ程度には、位置274のセリン残基がフェニルアラニン残基で置換された、突然変異体ヒトCD38(配列番号:34)に結合しないペプチド。

0250

態様48:位置274のセリン残基がフェニルアラニン残基で置換された、突然変異体ヒトCD38(配列番号:34)へのペプチドの結合のEC50が、ヒトCD38(配列番号:31)へのペプチドの結合のEC50の50%未満である、態様47によるペプチド。

0251

態様49:位置274のセリン残基がフェニルアラニン残基で置換された、突然変異体ヒトCD38(配列番号:34)へのペプチドの結合のEC50が、ヒトCD38(配列番号:31)へのペプチドの結合のEC50の10%未満である、態様48によるペプチド。

0252

態様50:位置274のセリン残基がフェニルアラニン残基で置換された、突然変異体ヒトCD38(配列番号:34)へのペプチドの結合のEC50が、ヒトCD38(配列番号:31)へのペプチドの結合のEC50の5%未満である、態様49によるペプチド。

0253

態様51:位置274のセリン残基がフェニルアラニン残基で置換された、突然変異体ヒトCD38(配列番号:34)へのペプチドの結合のEC50が、ヒトCD38(配列番号:31)へのペプチドの結合のEC50の1%未満である、態様50によるペプチド。

0254

態様52:ヒトCD38(配列番号:31)に結合し、およびそれがヒトCD38(配列番号:31)に結合するのと同じ程度には、位置272のグルタミン残基がアルギニン残基で置換された、突然変異体ヒトCD38(配列番号:33)に結合しないペプチド。

0255

態様53:位置274のセリン残基がフェニルアラニン残基で置換された、突然変異体ヒトCD38(配列番号:34)へのペプチドの結合のEC50が、ヒトCD38(配列番号:31)へのペプチドの結合のEC50の50%未満である、態様52によるペプチド。

0256

態様54:位置274のセリン残基がフェニルアラニン残基で置換された、突然変異体ヒトCD38(配列番号:34)へのペプチドの結合のEC50が、ヒトCD38(配列番号:31)へのペプチドの結合のEC50の10%未満である、態様53によるペプチド。

0257

態様55:それがヒトCD38(配列番号:31)に結合するのと同じ程度には、位置272のグルタミン残基がアルギニン残基で置換された、突然変異体ヒトCD38(配列番号:33)に結合しない態様47〜51のいずれかによるペプチド。

0258

態様56:位置274のセリン残基がフェニルアラニン残基で置換された、突然変異体ヒトCD38(配列番号:34)へのペプチドの結合のEC50が、ヒトCD38(配列番号:31)へのペプチドの結合のEC50の50%未満である、態様55によるペプチド。

0259

態様57:位置274のセリン残基がフェニルアラニン残基で置換された、突然変異体ヒトCD38(配列番号:34)へのペプチドの結合のEC50が、ヒトCD38(配列番号:31)へのペプチドの結合のEC50の10%未満である、態様56によるペプチド。

0260

態様58:それがヒトCD38(配列番号:31)に結合するのと同じ程度に、位置237のスレオニン残基がアラニン残基で置換された、突然変異体ヒトCD38(配列番号:32)に結合する、態様47〜57のいずれかによるペプチド。

0261

態様59:位置237のスレオニン残基がアラニン残基で置換された、突然変異体ヒトCD38(配列番号:32)へのペプチドの結合のEC50が、ヒトCD38(配列番号:31)へのペプチドの結合のEC50の75%を上回る、態様58によるペプチド。

0262

態様60:位置237のスレオニン残基がアラニン残基で置換された、突然変異体ヒトCD38(配列番号:32)へのペプチドの結合のEC50が、ヒトCD38(配列番号:31)へのペプチドの結合のEC50の85%を上回る、態様59によるペプチド。

0263

態様61:位置237のスレオニン残基がアラニン残基で置換された、突然変異体ヒトCD38(配列番号:32)へのペプチドの結合のEC50が、ヒトCD38(配列番号:31)へのペプチドの結合のEC50の90%を上回る、態様60によるペプチド。

0264

態様62:位置237のスレオニン残基がアラニン残基で置換された、突然変異体ヒトCD38(配列番号:32)へのペプチドの結合のEC50が、ヒトCD38(配列番号:31)へのペプチドの結合のEC50の95%を上回る、態様61によるペプチド。

0265

態様63:CD38との結合について態様4による抗体と競合するペプチド。

0266

態様64:本明細書の実施例8または9に記載されたようなELISAの使用によって競合を決定する、態様63によるペプチド。

0267

態様65:本明細書の実施例7に記載されたような交差遮断測定の使用によって競合を決定する、態様63によるペプチド。

0268

態様66:そのエピトープが態様4による抗体によっても特異的に結合される、CD38エピトープに特異的に結合するペプチド。

0269

態様67:態様4による抗体と実質的に同じCD38との結合に関する特異的結合特徴を有するペプチド。

0270

態様68:配列番号:13から本質的になるVLCDR1を含むペプチド。

0271

態様69:配列番号:14から本質的になるVLCDR2を含むペプチド。

0272

態様70:配列番号:15から本質的になるVLCDR3を含むペプチド。

0273

態様71:そのペプチドが配列番号:13から本質的になるVLCDR1も含む、態様70によるペプチド。

0274

態様72:そのペプチドが配列番号:14から本質的になるVLCDR2も含む、態様70によるペプチド。

0275

態様73:そのペプチドが配列番号:13から本質的になるVLCDR1も含む、態様72によるペプチド。

0276

態様74:配列番号:18から本質的になるVHCDR1を含むペプチド。

0277

態様75:配列番号:19から本質的になるVHCDR2を含むペプチド。

0278

態様76:配列番号:20から本質的になるVHCDR3を含むペプチド。

0279

態様77:そのペプチドが配列番号:18から本質的になるVHCDR1も含む、態様76によるペプチド。

0280

態様78:そのペプチドが配列番号:19から本質的になるVHCDR2も含む、態様76によるペプチド。

0281

態様79:そのペプチドが配列番号:18から本質的になるVHCDR1も含む、態様78によるペプチド。

0282

態様80:以下を含むペプチド
(a)互いに独立に、配列番号:13、配列番号:14、および配列番号:15から本質的になる、3つのVLCDRを含む第1のVL領域;ならびに
(b)互いに独立に、配列番号:18、配列番号:19、および配列番号:20から本質的になる、3つのVH CDRを含む第1のVH領域。

0283

態様81:VL領域およびVH領域が、ペプチドの同じ鎖上に存在する、態様80によるペプチド。

0284

態様82:VL領域およびVH領域が、柔軟性のあるリンカーによって隔てられている、態様81によるペプチド。

0285

態様83:VL領域およびVH領域が、ペプチドの別々の鎖上に存在する、態様80によるペプチド。

0286

態様84:VL領域およびVH領域が、免疫グロブリンフォールドタンパク質の文脈にあるペプチドの別々の鎖上に存在する、態様83によるペプチド。

0287

態様85:VL領域中の3つのCDRおよびVH領域中の3つのCDRが協調的に会合し、ヒトCD38上の抗原性決定因子に選択的におよび/または特異的に結合するのに寄与するように、第1のVL領域および第1のVH領域を配向する、態様80〜84のいずれかによるペプチド。

0288

態様86:第2のVL領域および第2のVH領域が協調的に会合し、ヒトCD38上の抗原性決定因子に選択的におよび/または特異的に結合するのに寄与する、第1のVL領域と同一の第2のVL領域および第1のVH領域と同一の第2のVH領域を含む、態様85によるペプチド。

0289

態様87:態様4の抗体のVL領域の機能変異体であるVL領域を含むペプチド。

0290

態様88:ペプチドのVL領域が、配列番号:12による配列に対する少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、または少なくとも約95%のアミノ酸配列同一性を有する配列から本質的になる、態様87によるペプチド。

0291

態様89:態様4の抗体のVH領域の機能変異体であるVH領域を含むペプチド。

0292

態様90:ペプチドのVH領域が、配列番号:17による配列に対する少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、または少なくとも約95%のアミノ酸配列同一性を有する配列から本質的になる、態様89によるペプチド。

0293

態様91:態様4の抗体のCDRの機能変異体である少なくとも1つのCDRを含むペプチド。

0294

態様92:ペプチドの少なくとも1つのCDRが、配列番号:13、配列番号:14、配列番号:15、配列番号:18、配列番号:19、または配列番号:20による配列に対する少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、または少なくとも約95%のアミノ酸配列同一性を有する配列から本質的になる、態様91によるペプチド。

0295

態様93:態様4の抗体のエピトープ結合特徴の少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、または少なくとも約95%を有する、態様87〜92のいずれかによるペプチド。

0296

態様94:態様4の抗体の親和性、結合力、または特異性の少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、または少なくとも約95%を有する、態様87〜92のいずれかによるペプチド。

0297

態様95:そのペプチドがヒトCD38に特異的に結合する、態様68〜94のいずれかによるペプチド。

0298

態様96:そのペプチドがCD38との結合について態様4による抗体と競合する、態様68〜95のいずれかによるペプチド。

0299

態様97:本明細書の実施例8または9に記載されたようなELISAの使用によって競合を決定する、態様96によるペプチド。

0300

態様98:本明細書の実施例7に記載されたような交差遮断測定の使用によって競合を決定する、態様96によるペプチド。

0301

態様99:そのエピトープが態様4による抗体によっても特異的に結合される、CD38エピトープに特異的に結合する、態様95によるペプチド。

0302

態様100:態様4による抗体よりも大きい親和性でヒトCD38に結合する、態様95〜99のいずれかによるペプチド。

0303

態様101:態様4による抗体と実質的に同じ特異的CD38結合特徴を有する、態様95〜99のいずれかによるペプチド。

0304

態様102:CD38結合ペプチドに、その他のCD38結合ペプチドが実質的にない、態様95〜101のいずれかによるペプチド。

0305

態様103:ヒトCD38(配列番号:31)に結合し、およびそれがヒトCD38(配列番号:31)に結合するのと同じ程度には、位置274のセリン残基がフェニルアラニン残基で置換された、突然変異体ヒトCD38(配列番号:34)に結合しない、態様63〜102のいずれかによるペプチド。

0306

態様104:位置274のセリン残基がフェニルアラニン残基で置換された、突然変異体ヒトCD38(配列番号:34)へのペプチドの結合のEC50が、ヒトCD38(配列番号:31)へのペプチドの結合のEC50の50%未満である、態様103によるペプチド。

0307

態様105:位置274のセリン残基がフェニルアラニン残基で置換された、突然変異体ヒトCD38(配列番号:34)へのペプチドの結合のEC50が、ヒトCD38(配列番号:31)へのペプチドの結合のEC50の10%未満である、態様104によるペプチド。

0308

態様106:位置274のセリン残基がフェニルアラニン残基で置換された、突然変異体ヒトCD38(配列番号:34)へのペプチドの結合のEC50が、ヒトCD38(配列番号:31)へのペプチドの結合のEC50の5%未満である、態様105によるペプチド。

0309

態様107:位置274のセリン残基がフェニルアラニン残基で置換された、突然変異体ヒトCD38(配列番号:34)へのペプチドの結合のEC50が、ヒトCD38(配列番号:31)へのペプチドの結合のEC50の1%未満である、態様106によるペプチド。

0310

態様108:ヒトCD38(配列番号:31)に結合し、およびそれがヒトCD38(配列番号:31)に結合するのと同じ程度には、位置272のグルタミン残基がアルギニン残基で置換された、突然変異体ヒトCD38(配列番号:33)に結合しないペプチド。

0311

態様109:位置274のセリン残基がフェニルアラニン残基で置換された、突然変異体ヒトCD38(配列番号:34)へのペプチドの結合のEC50が、ヒトCD38(配列番号:31)へのペプチドの結合のEC50の50%未満である、態様108によるペプチド。

0312

態様110:位置274のセリン残基がフェニルアラニン残基で置換された、突然変異体ヒトCD38(配列番号:34)へのペプチドの結合のEC50が、ヒトCD38(配列番号:31)へのペプチドの結合のEC50の10%未満である、態様109によるペプチド。

0313

態様111:それがヒトCD38(配列番号:31)に結合するのと同じ程度には、位置272のグルタミン残基がアルギニン残基で置換された、突然変異体ヒトCD38(配列番号:33)に結合しない態様103〜107のいずれかによるペプチド。

0314

態様112:位置274のセリン残基がフェニルアラニン残基で置換された、突然変異体ヒトCD38(配列番号:34)へのペプチドの結合のEC50が、ヒトCD38(配列番号:31)へのペプチドの結合のEC50の50%未満である、態様111によるペプチド。

0315

態様113:位置274のセリン残基がフェニルアラニン残基で置換された、突然変異体ヒトCD38(配列番号:34)へのペプチドの結合のEC50が、ヒトCD38(配列番号:31)へのペプチドの結合のEC50の10%未満である、態様112によるペプチド。

0316

態様114:それがヒトCD38(配列番号:31)に結合するのと同じ程度に、位置237のスレオニン残基がアラニン残基で置換された、突然変異体ヒトCD38(配列番号:32)に結合する、態様103〜113のいずれかによるペプチド。

0317

態様115:位置237のスレオニン残基がアラニン残基で置換された、突然変異体ヒトCD38(配列番号:32)へのペプチドの結合のEC50が、ヒトCD38(配列番号:31)へのペプチドの結合のEC50の75%を上回る、態様114によるペプチド。

0318

態様116:位置237のスレオニン残基がアラニン残基で置換された、突然変異体ヒトCD38(配列番号:32)へのペプチドの結合のEC50が、ヒトCD38(配列番号:31)へのペプチドの結合のEC50の85%を上回る、態様115によるペプチド。

0319

態様117:位置237のスレオニン残基がアラニン残基で置換された、突然変異体ヒトCD38(配列番号:32)へのペプチドの結合のEC50が、ヒトCD38(配列番号:31)へのペプチドの結合のEC50の90%を上回る、態様116によるペプチド。

0320

態様118:位置237のスレオニン残基がアラニン残基で置換された、突然変異体ヒトCD38(配列番号:32)へのペプチドの結合のEC50が、ヒトCD38(配列番号:31)へのペプチドの結合のEC50の95%を上回る、態様117によるペプチド。

0321

態様119:CD38との結合について態様6による抗体と競合するペプチド。

0322

態様120:本明細書の実施例8または9に記載されたようなELISAの使用によって競合を決定する、態様119によるペプチド。

0323

態様121:本明細書の実施例7に記載されたような交差遮断測定の使用によって競合を決定する、態様119によるペプチド。

0324

態様122:そのエピトープが態様6による抗体によっても特異的に結合される、CD38エピトープに特異的に結合するペプチド。

0325

態様123:態様6による抗体と実質的に同じCD38との結合に関する特異的結合特徴を有するペプチド。

0326

態様124:配列番号:23から本質的になるVLCDR1を含むペプチド。

0327

態様125:配列番号:24から本質的になるVLCDR2を含むペプチド。

0328

態様126:配列番号:25から本質的になるVLCDR3を含むペプチド。

0329

態様127:そのペプチドが配列番号:23から本質的になるVLCDR1も含む、態様126によるペプチド。

0330

態様128:そのペプチドが配列番号:24から本質的になるVLCDR2も含む、態様126によるペプチド。

0331

態様129:そのペプチドが配列番号:23から本質的になるVLCDR1も含む、態様128によるペプチド。

0332

態様130:配列番号:28から本質的になるVHCDR1を含むペプチド。

0333

態様131:配列番号:29から本質的になるVHCDR2を含むペプチド。

0334

態様132:配列番号:20から本質的になるVHCDR3を含むペプチド。

0335

態様133:そのペプチドが配列番号:28から本質的になるVHCDR1も含む、態様132によるペプチド。

0336

態様134:そのペプチドが配列番号:29から本質的になるVHCDR2も含む、態様132によるペプチド。

0337

態様135:そのペプチドが配列番号:28から本質的になるVHCDR1も含む、態様134によるペプチド。

0338

態様136:以下を含むペプチド
(a)互いに独立に、配列番号:23、配列番号:24、および配列番号:25から本質的になる、3つのVLCDRを含む第1のVL領域;ならびに
(b)互いに独立に、配列番号:28、配列番号:29、および配列番号:30から本質的になる、3つのVH CDRを含む第1のVH領域。

0339

態様137:VL領域およびVH領域が、ペプチドの同じ鎖上に存在する、態様136によるペプチド。

0340

態様138:VL領域およびVH領域が、柔軟性のあるリンカーによって隔てられている、態様137によるペプチド。

0341

態様139:VL領域およびVH領域が、ペプチドの別々の鎖上に存在する、態様136によるペプチド。

0342

態様140:VL領域およびVH領域が、免疫グロブリンフォールドタンパク質の文脈にあるペプチドの別々の鎖上に存在する、態様139によるペプチド。

0343

態様141:VL領域中の3つのCDRおよびVH領域中の3つのCDRが協調的に会合し、ヒトCD38上の抗原性決定因子に選択的におよび/または特異的に結合するのに寄与するように、第1のVL領域および第1のVH領域を配向する、態様136〜140のいずれかによるペプチド。

0344

態様142:第2のVL領域および第2のVH領域が協調的に会合し、ヒトCD38上の抗原性決定因子に選択的におよび/または特異的に結合するのに寄与する、第1のVL領域と同一の第2のVL領域および第1のVH領域と同一の第2のVH領域を含む、態様141によるペプチド。

0345

態様143:態様6の抗体のVL領域の機能変異体であるVL領域を含むペプチド。

0346

態様144:ペプチドのVL領域が、配列番号:22による配列に対する少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、または少なくとも約95%のアミノ酸配列同一性を有する配列から本質的になる、態様143によるペプチド。

0347

態様145:態様6の抗体のVH領域の機能変異体であるVH領域を含むペプチド。

0348

態様146:ペプチドのVH領域が、配列番号:27による配列に対する少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、または少なくとも約95%のアミノ酸配列同一性を有する配列から本質的になる、態様145によるペプチド。

0349

態様147:態様6の抗体のCDRの機能変異体である少なくとも1つのCDRを含むペプチド。

0350

態様148:ペプチドの少なくとも1つのCDRが、配列番号:23、配列番号:24、配列番号:25、配列番号:28、配列番号:29、または配列番号:30による配列に対する少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、または少なくとも約95%のアミノ酸配列同一性を有する配列から本質的になる、態様147によるペプチド。

0351

態様149:態様6の抗体のエピトープ結合特徴の少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、または少なくとも約95%を有する、態様143〜148のいずれかによるペプチド。

0352

態様150:態様6の抗体の親和性、結合力、または特異性の少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、または少なくとも約95%を有する、態様143〜148のいずれかによるペプチド。

0353

態様151:そのペプチドがヒトCD38に特異的に結合する、態様124〜150のいずれかによるペプチド。

0354

態様152:そのペプチドがCD38との結合について態様6による抗体と競合する、態様124〜151のいずれかによるペプチド。

0355

態様153:本明細書の実施例8または9に記載されたようなELISAの使用によって競合を決定する、態様152によるペプチド。

0356

態様154:本明細書の実施例7に記載されたような交差遮断測定の使用によって競合を決定する、態様152によるペプチド。

0357

態様155:そのエピトープが態様6による抗体によっても特異的に結合される、CD38エピトープに特異的に結合する、態様151によるペプチド。

0358

態様156:態様6による抗体よりも大きい親和性でヒトCD38に結合する、態様151〜155のいずれかによるペプチド。

0359

態様157:態様6による抗体と実質的に同じ特異的CD38結合特徴を有する、態様151〜155のいずれかによるペプチド。

0360

態様158:CD38結合ペプチドに、その他のCD38結合ペプチドが実質的にない、態様151〜157のいずれかによるペプチド。

0361

態様159:CD38のアゴニストではない、態様1〜158のいずれかによるペプチド。

0362

態様160:末梢血単核細胞の有意な増殖を誘導しない、態様1〜159のいずれかによるペプチド。

0363

態様161:ヒト単球または末梢血単核細胞による有意なIL-6の放出を誘導しない、態様1〜160のいずれかによるペプチド。

0364

態様162:ヒトT細胞または末梢血単核細胞による検出可能なIFN-γ放出を誘導しない、態様1〜161のいずれかによるペプチド。

0365

態様163:抗体である、態様7〜162のいずれかによるペプチド。

0366

態様164:ヒト抗体である、態様1〜6、または163のいずれかによる抗体。

0367

態様165:ヒト化抗体である、態様1〜6、または163のいずれかによる抗体。

0368

態様166:キメラ抗体である、態様1〜6、または163のいずれかによる抗体。

0369

態様167:モノクローナル抗体である、態様1〜6、または163〜166のいずれかによる抗体。

0370

態様168:それがIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgD、IgA、IgE、またはIgM抗体であるという点で特徴付けられる、態様1〜6、または163〜166のいずれかによる抗体。

0371

態様169:それがIgG1抗体であるという点で特徴付けられる、態様168による抗体。

0372

態様170:IgG1、κ抗体である、態様169による抗体。

0373

態様171:それがIgM抗体であるという点で特徴付けられる、態様168による抗体。

0374

態様172:IgM、κ抗体である、態様171による抗体。

0375

態様173:真核細胞においてグリコシル化されている、態様2〜172のいずれかによるペプチド。

0376

態様174:抗体断片または単鎖抗体である、態様1〜6、または163〜173のいずれかによる抗体。

0377

態様175:放射性同位元素を付着させるためのキレート剤リンカーをさらに含む、態様1〜174のいずれかによるペプチド。

0378

態様176:実質的に単離された形態にある、態様1〜175のいずれかによるペプチド。

0379

態様177:態様1〜175のいずれかによるペプチドをコードする単離された核酸。

0380

態様178:態様1〜175のいずれかによるペプチドをコードする核酸配列を含む発現ベクター。

0381

態様179:配列番号:1のVLヌクレオチド配列、配列番号:6のVHヌクレオチド配列、または配列番号:1のVLヌクレオチド配列および配列番号:6のVHヌクレオチド配列を含む発現ベクター。

0382

態様180:配列番号:11のVLヌクレオチド配列、配列番号:16のVHヌクレオチド配列、または配列番号:11のVLヌクレオチド配列および配列番号:16のVHヌクレオチド配列を含む発現ベクター。

0383

態様181:ヒト抗体の軽鎖の定常領域、重鎖の定常領域、または軽鎖および重鎖両方の定常領域をコードするヌクレオチド配列をさらに含む、態様179または180による発現ベクター。

0384

態様182:ヒト抗体の軽鎖の定常領域、重鎖の定常領域、または軽鎖および重鎖両方の定常領域をコードするヌクレオチド配列がIgG1抗体をコードする、態様181による発現ベクター。

0385

態様183:配列番号:1に示されたような可変軽鎖領域におけるヌクレオチド配列、またはその保存的配列改変、および配列番号:6に示されたような可変重鎖領域におけるヌクレオチド配列、またはその保存的配列改変を含むヒト軽鎖核酸およびヒト重鎖核酸によってコードされるヒトモノクローナル抗CD38抗体を産生するハイブリドーマ。

0386

態様184:ヒト軽鎖核酸が配列番号:1に示されたようなヌクレオチド配列を含み、およびヒト重鎖核酸が配列番号:6に示されたようなヌクレオチド配列を含む、態様183によるハイブリドーマ。

0387

態様185:配列番号:2に示されたようなヒト軽鎖可変アミノ酸配列、またはその保存的配列改変、および配列番号:7に示されたようなヒト軽鎖可変アミノ酸配列、またはその保存的配列改変を含むヒト重鎖可変領域およびヒト軽鎖可変領域を有するヒトモノクローナル抗CD38抗体を産生するハイブリドーマ。

0388

態様186:ヒト軽鎖可変領域が配列番号:2に示されたようなヌクレオチド配列を含み、およびヒト重鎖可変領域が配列番号:7に示されたようなヌクレオチド配列を含む、態様185によるハイブリドーマ。

0389

態様187:配列番号:1に示されたようなヒト軽鎖可変核酸、またはその保存的配列改変、および配列番号:6に示されたようなヒト重鎖可変核酸、またはその保存的配列改変によってコードされるヒトモノクローナル抗CD38抗体を産生するトランスフェクトーマ。

0390

態様188:ヒトモノクローナル抗CD38抗体が、配列番号:1に示されたようなヒト軽鎖可変核酸、および配列番号:6に示されたようなヒト重鎖核酸によってコードされる、態様187によるトランスフェクトーマ。

0391

態様189:配列番号:2に示されたようなヒト軽鎖可変アミノ酸配列、またはその保存的配列改変、および配列番号:7に示されたようなヒト軽鎖可変アミノ酸配列、またはその保存的配列改変を含むヒト軽鎖可変領域およびヒト重鎖可変領域を有するヒトモノクローナル抗CD38抗体を産生するトランスフェクトーマ。

0392

態様190:ヒト軽鎖が配列番号:2に示されたようなヒト軽鎖可変アミノ酸配列を含み、およびヒト重鎖が配列番号:7に示されたようなヒト重鎖可変アミノ酸配列を含む、態様189によるトランスフェクトーマ。

0393

態様191:配列番号:11に示されたような可変軽鎖領域におけるヌクレオチド配列、またはその保存的配列改変、および配列番号:16に示されたような可変重鎖領域におけるヌクレオチド配列、またはその保存的配列改変を含むヒト軽鎖核酸およびヒト重鎖核酸によってコードされるヒトモノクローナル抗CD38抗体を産生するハイブリドーマ。

0394

態様192:ヒト軽鎖核酸が配列番号:11に示されたようなヌクレオチド配列を含み、およびヒト重鎖核酸が配列番号:16に示されたようなヌクレオチド配列を含む、態様191によるハイブリドーマ。

0395

態様193:配列番号:12に示されたようなヒト軽鎖可変アミノ酸配列、またはその保存的配列改変、および配列番号:17に示されたようなヒト重鎖可変アミノ酸配列、またはその保存的配列改変を含むヒト重鎖可変領域およびヒト軽鎖可変領域を有するヒトモノクローナル抗CD38抗体を産生するハイブリドーマ。

0396

態様194:ヒト軽鎖可変領域が配列番号:12に示されたようなヌクレオチド配列を含み、およびヒト重鎖可変領域が配列番号:17に示されたようなヌクレオチド配列を含む、態様193によるハイブリドーマ。

0397

態様195:配列番号:11に示されたようなヒト軽鎖可変核酸、またはその保存的配列改変、および配列番号:16に示されたようなヒト重鎖可変核酸、またはその保存的配列改変によってコードされるヒトモノクローナル抗CD38抗体を産生するトランスフェクトーマ。

0398

態様196:ヒトモノクローナル抗CD38抗体が、配列番号:11に示されたようなヒト軽鎖可変核酸、および配列番号:16に示されたようなヒト重鎖核酸によってコードされる、態様195によるトランスフェクトーマ。

0399

態様197:配列番号:12に示されたようなヒト軽鎖可変アミノ酸配列、またはその保存的配列改変、および配列番号:17に示されたようなヒト軽鎖可変アミノ酸配列、またはその保存的配列改変を含むヒト軽鎖可変領域およびヒト重鎖可変領域を有するヒトモノクローナル抗CD38抗体を産生するトランスフェクトーマ。

0400

態様198:ヒト軽鎖が配列番号:12に示されたようなヒト軽鎖可変アミノ酸配列を含み、およびヒト重鎖が配列番号:17に示されたようなヒト重鎖可変アミノ酸配列を含む、態様197によるトランスフェクトーマ。

0401

態様199:態様1〜175のいずれかによるペプチドを産生する真核宿主細胞または原核宿主細胞。

0402

態様200:態様178による発現ベクターを含む真核宿主細胞または原核宿主細胞。

0403

態様201:検出可能な量の態様1〜175のいずれかによるペプチドを産生する、ヒト重鎖およびヒト軽鎖をコードする核酸を含むトランスジェニック非ヒト動物またはトランスジェニック植物。

0404

態様202:細胞毒性薬剤、放射性同位元素、または薬物に結合した態様1〜174のいずれかによるペプチドを含む免疫コンジュゲート。

0405

態様203:細胞毒性薬剤、放射性同位元素、または薬物に結合した単量体IgM抗体である、態様1〜168または態様171〜174のいずれかによるペプチドを含む免疫コンジュゲート。

0406

態様204:態様1〜175のいずれかによるペプチドおよびヒトエフェクター細胞に対する結合特異性を含む二重特異性分子または多重特異性分子。

0407

態様205:態様1〜175のいずれかによるペプチドおよびCD3、CD4、CD138、IL-15R、膜結合TNF-αもしくは受容体結合TNF-α、ヒトFc受容体、または膜結合IL-15もしくは受容体結合IL-15に対する結合特異性を含む二重特異性分子または多重特異性分子。

0408

態様206:態様1〜176のいずれかによるペプチド、または態様202〜205のいずれかによる免疫コンジュゲート、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。

0409

態様207:1つまたは複数のさらなる治療薬剤を含む態様206による薬学的組成物。

0410

態様208:CD38を発現する細胞の成長および/または増殖を阻害する方法であって、該細胞の成長および/または増殖が阻害されるように、態様1〜176のいずれかによるペプチド、態様202〜205のいずれかによる免疫コンジュゲート、態様206もしくは207による薬学的組成物、または態様178〜182のいずれかによる発現ベクターを投与する工程を含む方法。

0411

態様209:対象におけるCD38を発現する細胞が関与する疾患または障害を治療する方法であって、治療を必要とする対象に、治療的有効量の態様1〜176のいずれかによるペプチド、態様202〜205のいずれかによる免疫コンジュゲート、態様206もしくは207による薬学的組成物、または態様178〜182のいずれかによる発現ベクターを投与する工程を含む方法。

0412

態様210:対象におけるCD38を発現する細胞が関与する疾患または障害を予防する方法であって、予防を必要とする対象に、治療的有効量の態様1〜176のいずれかによるペプチド、態様202〜205のいずれかによる免疫コンジュゲート、態様206もしくは207による薬学的組成物、または態様178〜182のいずれかによる発現ベクターを投与する工程を含む方法。

0413

態様211:疾患または障害が関節リウマチである、態様209または態様210による方法。

0414

態様212:疾患または障害が多発性骨髄腫である、態様209または態様210による方法。

0415

態様213:対象に1つまたは複数のさらなる治療薬剤を投与する工程を含む、態様209〜212のいずれかによる方法。

0416

態様214:1つまたは複数のさらなる治療薬剤が、化学療法薬剤、抗炎症薬剤、または免疫抑圧薬剤および/もしくは免疫調整薬剤より選択される、態様213による方法。

0417

態様215:1つまたは複数のさらなる治療薬剤が、シスプラチン、ゲフィチニブ、セツキシマブ、リツキシマブ、ベバシズマブ、エルロチニブ、ボルテゾミブ、サリドマイド、パミドロネート、ゾレドロン酸、クロドロネート、リセンドロネート、イバンドロネート、エチドロネート、アレンドロネート、チルドロネート、三酸化ヒ素、レナリドマイド、フィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラモスチム、スベロイラニリドヒドロキサム酸、およびSCIO-469からなる群より選択される、態様213による方法。

0418

態様216:試料における、CD38抗原の存在、またはCD38を発現する細胞を検出するためのインビトロ法であって、以下の工程を含む方法:
a)抗体とCD38の間の複合体の形成を可能にする条件下で、試料を態様1〜176のいずれかによるペプチドと接触させる工程;および
b)複合体の形成を検出する工程。

0419

態様217:ペプチドが抗体である、態様216によるインビトロ法。

0420

態様218:試料における、CD38抗原の存在、またはCD38を発現する細胞を検出するためのキットであって、態様1〜176のいずれかによるペプチドを含むキット。

0421

態様219:対象における、CD38抗原、またはCD38を発現する細胞を検出するためのインビボ法であって、以下の工程を含む方法:
a)抗体とCD38の間の複合体の形成を可能にする条件下で、態様1〜176のいずれかによるペプチドを投与する工程;および
b)形成された複合体を検出する工程。

0422

態様220:ペプチドが抗体である、態様219によるインビボ法。

0423

態様221:態様2、4、または163〜174のいずれかによるペプチドに結合する抗イデオタイプ抗体。

0424

態様222.試料における態様2、4、または163〜174のいずれかによるペプチドのレベルを検出するための態様221による抗イデオタイプ抗体の使用。

0425

態様223.試料におけるCD38に対するヒトモノクローナル抗体のレベルを検出するための態様221による抗イデオタイプ抗体の使用。

0426

「CD38」および「CD38抗原」という用語は、本明細書において互換的に用いられ、ならびに細胞によって天然に発現される、またはCD38遺伝子をトランスフェクトした細胞上に発現される、ヒトCD38の任意の変異体アイソフォーム、および種ホモログを含む。当技術分野において認識されるような、CD38の同義語には、ADPリボシルシクラーゼ1、cADPrヒドロラーゼ1、Cd38-rs1、サイクリックADP-リボースヒドロラーゼ1、I-19、NIM-R5抗原が含まれる。

0427

本明細書において記載されるCD38結合ペプチドおよびCD38でないペプチドの両方に関するペプチドという用語は、任意の好適なペプチドを含み、ならびに特に明記しない限り、または文脈上矛盾しない限り、その他のポリペプチドおよびタンパク質という用語と同義的に用いることができる;ただし、各々の種類のそれぞれのアミノ酸ポリマーを含む分子が有意な相違と関連し、およびそれによって本発明の個々の態様を形成することができるということを読み手が認識するものとする(例えば、複数のポリペプチド鎖から構成される、抗体などのペプチドは、例えば、単鎖抗体、ペプチド免疫アドヘシン、または単鎖免疫原性ペプチドとは有意に異なる)。それゆえに、本明細書において、ペプチドという用語は通常、(タンパク質分子中のアミノ酸の数および関連する鎖の数に関して)任意の好適なサイズおよび組成の任意の好適なペプチドを指すものとして理解されるべきである。さらに、本明細書において記載される発明の方法および組成物の文脈にあるペプチドは、特に明記しない限り、または文脈上矛盾しない限り、非天然および/または非L-アミノ酸残基を含んでもよい。

0428

本明細書においてさらに議論されることになるが、特に明記しない限り、または文脈上矛盾しない限り、ペプチドという用語(ならびにポリペプチドおよび/またはタンパク質という用語の個々の態様として議論される場合)は、誘導体化したペプチド分子包含する。簡潔に述べると、本発明の文脈において、誘導体は、(例えば、アルキル化アシル化エステル形成、もしくはアミド形成によって)ペプチドの1つもしくは複数のアミノ酸残基が化学的改変され、または1つもしくは複数の非アミノ酸有機および/もしくは無機原子置換基もしくは分子置換基(例えば、ポリエチレングリコール(PEG)基、(任意で、β-アラニン、γ-アミノブチル酸GABA)、L/D-グルタミン酸、およびそれらと同様のものなどのスペーサー残基もしくはスペーサー基によってペプチドのアミノ酸配列と連結され得る)親油性置換基フルオロフォアビオチン放射性核種など)と会合したペプチドであり、ならびに特に明記しない限り、または文脈上矛盾しない限り、非必須アミノ酸残基、非天然アミノ酸残基、および/または非L-アミノ酸残基を同じようにまたは代わりに含んでもよい(しかしながら、そのような誘導体は、それ自体および自ずと、本発明の独立な素性と考えられてもよく、ならびにそのような分子をペプチドの意味に含めることは、のタンパク質とそのような誘導体の間の任意の種類の同等性含意するためにというよりもむしろ本発明を記載する際の利便性のためになされるということが再度認識されるべきである)。そのようなアミノ酸残基の非限定的な例として、例えば、2-アミノアジピン酸、3-アミノアジピン酸、β-アラニン、β-アミノプロピオン酸、2-アミノ酪酸、4-アミノ酪酸、6-アミノカプロン酸、2-アミノヘプタン酸、2-アミノイソ酪酸、3-アミノイソ酪酸、2-アミノピメリン酸、2,4-ジアミノ酪酸デスモシン、2,2'-ジアミノピメリン酸、2,3-ジアミノプロピオン酸、N-エチルグリシン、N-エチルアスパラギンヒドロキシリジンアロヒドロキシリジン、3-ヒドロキシプロリン4-ヒドロキシプロリンイソデスモシンアロイソロシン、N-メチルグリシン、N-メチルイソロイシン、6-N-メチルリジン、N-メチルバリンノルバリンノルロイシンオルニチン、およびスタチンハロゲン化アミノ酸が含まれる。

0429

抗原結合ペプチドは、抗原と関連する生理的効果を誘導、促進、増強、および/もしくはさもなければ調整し;ELISA、ウェスタンブロット、もしくは本明細書において記載されたおよび/もしくは当技術分野において公知のその他の同様に好適なタンパク質結合技術による検出を可能にし、ならびに/またはさもなければ相当な期間(例えば、少なくとも約15分、少なくとも約30分、少なくとも約45分、少なくとも約1時間、少なくとも約2時間、少なくとも約4時間、少なくとも約6時間、少なくとも約12時間、約1〜24時間、約1〜36時間、約1〜48時間、約1〜72時間、約1週間、もしくはそれより長く)の後で検出可能なほどにそれに結合するのに十分なかなりの量の時間の間、細胞条件下および/または生理的条件下で、所与の抗原の一部に特異的に結合する任意のペプチドを指す。

0430

CD38結合ペプチド、またはCD38BPは、抗原CD38に特異的に結合する抗原結合ペプチドである。ある態様において、実施例4に記載された方法の使用によって、CD38BPのCD38への結合を決定する。

0431

免疫グロブリンという用語は、4つ全てがジスルフィド結合相互接続された、1対の軽(L)低分子量鎖および1対の重(H)鎖という、2対のポリペプチド鎖からなる構造的に関連のある糖タンパク質部類を指す。免疫グロブリンの構造は十分に特徴付けされている。例えば、Fundamental Immunology第7章(Paul, W編, 第2版, Raven Press, N.Y.(1989))を参照されたい。簡潔に述べると、各々の重鎖は、典型的には重鎖可変領域(本明細書においてVHと略す)および重鎖定常領域から構成される。重鎖定常領域は、典型的には3つのドメイン、CH1、CH2、およびCH3から構成される。各々の軽鎖は、典型的には軽鎖可変領域(本明細書においてVLと略す)および軽鎖定常領域から構成される。軽鎖定常領域は、典型的には1つのドメイン、CLから構成される。VH領域およびVL領域は、フレームワーク領域(FR)と呼ばれる、より保存された領域が散在する、相補性決定領域(CDR)とも呼ばれる、超可変の領域(または配列および/もしくは構造的に定義されたループ超可変性であることができる超可変領域)にさらに細かく分けることができる。

0432

各々のVH領域およびVL領域は、典型的には、アミノ末端からカルボキシ末端まで以下の順序整列した、3つのCDRおよび4つのFRから構成される:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4(Chothia and Lesk J. Mol. Biol. 196, 901-917(1987)も参照)。典型的には、Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第5版, Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD.(1991)に記載された方法によって、この領域におけるアミノ酸残基の付番を行う(Kabatと同様のまたはKabatによる可変ドメイン残基付番などの語句は、本明細書において重鎖可変ドメインまたは軽鎖可変ドメインに関するこの付番体系を指す)。この付番体系を用いると、ペプチドの実際の線状アミノ酸配列は、可変ドメインのFRもしくはCDRの短縮、または可変ドメインのFRもしくはCDRへの挿入に対応するより少ないアミノ酸またはさらなるアミノ酸を含んでもよい。例えば、重鎖可変ドメインは、VH CDR2の残基52の後ろの1アミノ酸挿入(Kabatによる残基52a)ならびに重鎖FR残基82の後ろの挿入残基(例えば、Kabatによる残基82a、82b、および82cなど)を含んでもよい。抗体の配列が「標準的な」Kabat付番配列と相同な領域におけるアラインメントによって、所与の抗体について、残基のKabat付番を決定してもよい。

0433

本発明の文脈における抗体(Ab)という用語は、少なくとも約30分、少なくとも約45分、少なくとも約1時間、少なくとも約2時間、少なくとも約4時間、少なくとも約8時間、少なくとも約12時間、約24時間もしくはそれより長く、約48時間もしくはそれより長く、約3、4、5、6、7日もしくはそれより長い日数などのようなかなりの期間、または(抗体の抗原への結合と関連する生理的反応を誘導、促進、増強、および/もしくは調整するのに十分な時間などの)任意のその他の機能的に定義された期間の間、典型的な生理的条件下で、抗原に特異的に結合する能力を有する、免疫グロブリン分子、免疫グロブリン分子の断片、またはそのいずれかの誘導体を指す。

0434

免疫グロブリン分子の重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。抗体(Ab)の定常領域は、(エフェクター細胞などの)免疫系の様々な細胞および古典的補体系の第1成分(CIq)を含む、宿主組織または宿主因子への免疫グロブリンの結合を仲介する可能性がある。

0435

抗CD38抗体は、二重特異性抗体ダイアボディ、または同様の分子であってもよい(ダイアボディの記載については、例えば、PNAS USA 90(14), 6444-8(1993)参照)。実際、本発明によって提供される、二重特異性抗体、ダイアボディ、およびそれらと同様のものは、CD38の一部に加えて、任意の好適な標的に結合してもよい。

0436

上で示されたように、本明細書における抗体という用語は、特に明記しない限り、または文脈上明らかに矛盾しない限り、抗原に特異的に結合する能力を保持する抗体の断片を含む。全長抗体の断片によって抗体の抗原結合機能を発揮することができるということが示されている。「抗体」という用語の中に包含される結合断片の例として、(i)VLドメイン、VHドメイン、CLドメイン、およびCH1ドメインからなる1価の断片である、Fab断片;(ii)ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結された2つのFab断片を含む2価の断片である、F(ab)2断片およびF(ab')2断片;(iii)VHドメインおよびCH1ドメインから本質的になるFd断片;(iv)抗体の単一腕のVLドメインおよびVHドメインから本質的になるFv断片;(v)VHドメインから本質的になる、dAb断片(Ward et al., Nature 341, 544-546(1989));(vi)単離された相補性決定領域(CDR);ならびに(vii)任意で合成リンカーによって繋がれ得る2つまたはそれより多くの単離されたCDRの組み合わせが含まれる。さらに、Fv断片の2つのドメイン、VLおよびVHは、別々の遺伝子によってコードされているが、VL領域およびVH領域が対を成して1価の分子(単鎖抗体または単鎖Fv(scFv)として公知、例えば、Bird et al., Science 242, 423-426(1988)およびHustin et al., PNAS USA 85, 5879-5883(1988)参照)を形成する、単一のタンパク質鎖としてそれらを生成できるようにする合成リンカーによって、組換え法を用いて、それらをつなぐことができる。特に言及しない限り、または文脈上明示しない限り、そのような単鎖抗体を、抗体という用語に包含する。ダイアボディなどの、その他の形態の単鎖抗体を、抗体という用語の中に含める。そのような断片は通常、抗体の意味の中に含まれているが、それらはまとめておよび各々独立に本発明の独自の素性であり、異なる生物学的特性および有用性を示す。本発明の文脈におけるこれらのおよびその他の有用な抗体をさらに本明細書において議論する。

0437

抗体という用語は通常、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体(mAb)、キメラ抗体およびヒト化抗体などの、抗体様ポリペプチド、抗体に対する抗イデオタイプ(抗-Id)抗体、ならびに酵素的切断、ペプチド合成、および組換え技術などの、任意の公知の技術によって提供される抗原に特異的に結合する能力を保持する抗体断片(抗原結合断片)も含むということもまた理解されるべきである。作製されたような抗体は任意のアイソタイプを保有することができる。

0438

抗CD38抗体は、抗原CD38に特異的に結合する、上記のような抗体である。

0439

「エピトープ」という用語は、抗体への特異的結合が可能なタンパク質決定基を意味する。エピトープは通例、アミノ酸または糖側鎖などの化学的に活性のある表面の分子の集団からなり、および通例、特異的な電荷特徴だけでなく、特異的な3次元構造特徴も有する。変性溶媒の存在下、前者への結合は失われるが、後者への結合は失われないという点で、立体配座的エピトープおよび非立体配座的エピトープは区別される。エピトープは、結合に直接的に関与するアミノ酸残基(エピトープの免疫優勢な構成要素とも呼ばれる)および特異的に抗原に結合するペプチドによって効果的に遮断されるアミノ酸残基などの(言い換えると、アミノ酸残基が、特異的に抗原に結合するペプチドの足跡の範囲にある)、結合に直接的には関与しない、その他のアミノ酸残基を含んでもよい。

0440

「二重特異性分子」という用語は、2つの異なる結合特異性を有する、タンパク質、ペプチド、またはタンパク質もしくはペプチド複合体などの、任意の作用物質を含むよう意図されている。例えば、本分子は、(a)細胞表面抗原および(b)エフェクター細胞の表面上のFc受容体と結合し、または相互作用してもよい。「多重特異性分子」という用語は、2つより多くの異なる結合特異性を有する、例えば、タンパク質、ペプチド、またはタンパク質もしくはペプチド複合体などの、任意の作用物質を含むよう意図されている。例えば、本分子は、(a)細胞表面抗原、(b)エフェクター細胞の表面上のFc受容体、および(c)少なくとも1つのその他の構成要素と結合し、または相互作用してもよい。したがって、本発明は、CD38を指向し、およびエフェクター細胞上のFc受容体などの、その他の細胞表面抗原または標的を指向する二重特異的分子三重特異的分子、四重特異的分子、およびその他の多重特異的分子を含むが、これらに限定されない。

0441

「二重特異性抗体」という用語は、二重特異性分子である、任意の抗CD38抗体を含むよう意図されている。「二重特異性抗体」という用語はまた、ダイアボディを含む。ダイアボディは、VHドメインおよびVLドメインは単一ポリペプチド鎖上に発現しているが、同じ鎖上の2つのドメイン間の対合を可能にするには短すぎるリンカーを用い、それによってドメインを別の鎖上の相補性領域と対合させ、および2つの抗原結合部位を創り出している、2価の、二重特異性抗体である(例えば、Holliger, P. et al., PNAS USA 90, 6444-6448(1993), Poljak, R. J. et al., Structure 2, 1121-1123(1994)参照)。

0442

本明細書において用いられる場合、「エフェクター細胞」という用語は、免疫反応認知相および活性化相とは対照的に、免疫反応のエフェクター相に関与する免疫細胞を指す。例示的な免疫細胞には、例えば、(B細胞および細胞溶解性T細胞(CTL)を含むT細胞)リンパ球、キラー細胞ナチュラルキラー細胞、マクロファージ、単球、好酸球好中球多形核細胞、顆粒球肥満細胞、ならびに好塩基球などの、骨髄起源またはリンパ起源の細胞が含まれる。エフェクター細胞の中には、特異的Fc受容体を発現し、かつ特異的免疫機能を実行するものがある。幾つかの態様において、エフェクター細胞は、好中球がADCCを誘導することができるような、抗体依存性細胞毒性(ADCC)を誘導することができる。例えば、FcRを発現する、単球、マクロファージは、標的細胞の特異的殺傷および免疫系のその他の構成要素に対する抗原の提示、または抗原を提示する細胞への結合に関与する。幾つかの態様において、エフェクター細胞は、標的抗原、標的細胞、または微生物貪食してもよい。エフェクター細胞上の特定のFcRの発現を、サイトカインなどの体液性因子によって調節することができる。例えば、FcγRIの発現は、インターフェロンγ(IFN-γ)および/またはG-CSFによって上方制御されることが分かっている。この増強された発現によって、FcγRIを持つ細胞の標的に対する細胞毒性活性が増大する。エフェクター細胞は、標的抗原または標的細胞を貪食または溶解することができる。

0443

「ヒト抗体」という用語は、本明細書において用いられる場合、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列由来の可変領域および定常領域を有する抗体を含むよう意図されている。本発明のヒト抗体には、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によってコードされていないアミノ酸残基(例えば、インビトロでのランダム突然変異生成もしくは部位特異的突然変異生成によってまたはインビボでの体細胞突然変異によって導入された突然変異)が含まれてもよい。しかしながら、「ヒト抗体」という用語は、本明細書において用いられる場合、マウスなどの、別の哺乳動物種生殖系列由来のCDRがヒトフレームワーク配列に継ぎ足された抗体を含むよう意図されていない。

0444

本明細書において用いられる場合、例えば、ヒト免疫グロブリン遺伝子を持っているトランスジェニックマウスを免疫することによって、またはヒト免疫グロブリン遺伝子ライブラリースクリーニングすることによって、抗体がヒト免疫グロブリン配列を用いた系から得られ、および選択されたヒト抗体が、生殖系列VH可変領域遺伝子断片またはVL可変領域遺伝子断片によってコードされたアミノ酸配列に対して、アミノ酸配列中少なくとも95%などの、少なくとも90%、少なくとも97%などの、例えば少なくとも96%、または少なくとも99%などの、例えば少なくとも98%同一ならば、ヒト抗体は特定の生殖系列配列「に由来」している。典型的には、特定のヒト生殖系列VH可変領域遺伝子断片またはVL可変領域遺伝子断片由来のヒト抗体は、生殖系列免疫グロブリン遺伝子によってコードされるアミノ酸配列との、わずか5アミノ酸の違いなどの、わずか10アミノ酸残基の違い、例えば、わずか4、3、2、または1アミノ酸の違いを示すと考えられる。

0445

キメラ抗体は、1つの抗体由来の1つまたは複数の領域、および別の種に由来する1つまたは複数のその他の抗体由来の1つまたは複数の領域を含む抗体である。1価のキメラ抗体は、キメラL鎖とのジスルフィド架橋を通して会合したキメラH鎖によって形成された二量体(HL)である。2価のキメラ抗体は、少なくとも1つのジスルフィド架橋を通して会合した2つのHL二量体によって形成されたテトラマー(H2L2)である。また、例えば、オリゴマー化するCH領域(例えば、IgMH鎖、またはμ鎖由来)を利用することによって、多価のキメラ抗体を産生してもよい。典型的には、キメラ抗体は、重鎖および/もしくは軽鎖の一部が特定の種由来の抗体における配列と同一もしくは相同であり、または特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属し、その一方、鎖の残りの部分は別の種に由来する抗体における配列と同一もしくは相同であり、または別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体だけでなく、それらが所望の生物学的活性を発揮する限り、そのような抗体の断片も指す(例えば、米国特許第4,816,567号およびMorrison et al., PNAS USA 81, 6851-6855(1984)参照)。キメラ抗体を当技術分野において周知の組換え過程によって産生する(例えば、Cabilly et al., PNAS USA 81, 3273-3277(1984)、Morrison et al., PNAS USA 81, 6851-6855(1984)、Boulianne et al., Nature 312, 643-646(1984)、欧州特許第125023号、Neuberger et al., Nature 314, 268-270(1985)、欧州特許第171496号、欧州特許第173494号、国際公開公報第86/01533号、欧州特許第184187号、Sahagan et al., J. Immunol. 137, 1066-1074(1986)、国際公開公報第87/02671号、Liu et al., PNAS USA 84, 3439-3443(1987)、Sun et al., PNAS USA 84, 214-218(1987)、Better et al., Science 240, 1041-1043(1988)、およびHarlow et al., Antibodies: A Loboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.,(1988)参照)。

0446

ヒト化抗体は、重鎖および軽鎖のフレームワークドメインならびに定常ドメイン中のある種のアミノ酸が、ヒトにおける免疫反応を回避または廃止するように突然変異されている、非ヒト種に由来する抗体である。非ヒト(例えばマウス)抗体のヒト化形態は、非ヒト免疫グロブリン由来の最小限の配列を含むキメラ抗体である。大体において、ヒト化抗体は、レシピエントの超可変領域由来残基が、特異性、および親和性などの所望の抗原結合特徴を有するマウス、ラットウサギ、または非ヒト霊長類などの非ヒト種の超可変領域由来残基(ドナー抗体)で置き換えられているヒト免疫グロブリン(レシピエント抗体)である。幾つかの例において、ヒト免疫グロブリンのFvフレームワーク領域(FR)残基は、対応する非ヒト残基と交換されている。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体にまたはドナー抗体に見出されない残基を含んでもよい。これらの改変は、抗体性能をさらに最適化するために施される。一般に、ヒト化抗体は、超可変ループの全てまたは実質的に全てが非ヒト免疫グロブリンのループに対応し、かつFR領域の全てまたは実質的に全てがヒト免疫グロブリン配列のFR領域である、少なくとも1つの、および典型的には2つの、可変ドメインの実質的に全てを含むと考えられる。ヒト化抗体は任意で、免疫グロブリン定常領域(Fc)の少なくとも一部、典型的にはヒト免疫グロブリンのそれをも含むと考えられる。さらに詳細については、Jones et al., Nature 321, 522-525(1986)、Riechmann et al., Nature 332, 323-329(1988)、およびPresta, Curr. Op. Struc. Biol. 2, 593-596(1992)を参照されたい。

0447

「モノクローナル抗体」または「モノクローナル抗体組成物」という用語は、本明細書において用いられる場合、単一分子組成の抗体分子調製物を指す。モノクローナル抗体組成物は、特定のエピトープに対する単一結合特異性および親和性を提示する。したがって、「ヒトモノクローナル抗体」という用語は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列由来の可変領域および定常領域を有する単一結合特異性を提示する抗体を指す。ヒトモノクローナル抗体を、不死化細胞と融合した、ヒト重鎖トランスジーンおよび軽鎖トランスジーンを含むゲノムを有する、トランスジェニックマウスなどの、トランスジェニック非ヒト動物または導入染色体性(transchromosomal)非ヒト動物から得られたB細胞を含むハイブリドーマで作製してもよい。モノクローナル抗体は、mAbと略してもよい。

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