技術 抗高血圧剤

0001

本発明は、抗高血圧剤に関する。

0002

高血圧とは正常範囲を超えた血圧が維持されている状態である。高血圧は生活習慣病のひとつであり、脳、心臓、腎臓等の主要臓器に合併症を引き起こす原因となるため、大きな問題となっている。

0003

近年では、天然由来の抗高血圧作用を有する物質が探索されている。例えば特許文献１には、緑豆蛋白分解物を含有する抗高血圧剤が開示されている。

0004

特開２００６−２１９４２０号公報

0005

本発明は、新規な抗高血圧剤を提供することを目的とする。

0006

本発明者らは、ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験によって、フロレト酸が抗高血圧効果を有することを見出した。

0007

本発明は、一態様として、フロレト酸を有効成分として含有する、抗高血圧剤を提供する。本発明の抗高血圧剤は、フロレト酸を有効成分として含むことにより、抗高血圧効果に優れている。

0008

本発明は、他の態様として、フロレト酸を有効成分として含有する、アンジオテンシン変換酵素阻害剤を提供するということもできる。

0009

本発明によれば、新規な抗高血圧剤を提供することができる。

0010

以下、本発明の実施形態について説明する。ただし、本発明は以下の実施形態に限定されるものではない。

0011

本発明の抗高血圧剤は、抗高血圧作用を有する。抗高血圧作用は、血圧の上昇を抑制する作用であってよい。

0012

体内には種々の血圧調節機構が存在する。アンジオテンシンIIは、血管を収縮させる作用、腎臓においてナトリウム又は水分の排出を抑えて血液量を増やす作用があり、血圧を上昇させる働きを有する。アンジオテンシンIIは、アンジオテンシンＩがアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）によって変換されることにより生成される。このため、ＡＣＥを阻害してアンジオテンシンIIの生成を抑えることにより血圧の上昇を抑制することができる。

0013

本発明の抗高血圧剤は、ＡＣＥを阻害する作用を有するため、アンジオテンシンIIの生成が抑制され、結果として、血圧の上昇が抑制される。すなわち本発明の抗高血圧剤は、アンジオテンシン変換酵素の阻害作用に基づくものであるということができ、アンジオテンシンIIの生成を抑制する作用に基づくものということもできる。また、本発明は、アンジオテンシン変換酵素阻害剤を提供するということもできる。

0014

一実施形態に係る抗高血圧剤は、フロレト酸を有効成分として含有する。

0015

フロレト酸は芳香族ヒドロキシ酸の一種であり、３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸とも称される化合物である。フロレト酸は、ｐ−クマル酸の２−プロペン酸側鎖の水素化、又はフロレチンヒドロラーゼによるフロレチンの加水分解によって生成されてよい。フロレト酸は、市販されているものであってもよく、微生物によってｐ−クマル酸が還元されたものであってもよい。ｐ−クマル酸からフロレト酸を得る場合、原料となるｐ−クマル酸は、市販されているもの、又はリグニン分解生成物から分離したものであってよい。このとき、リグニン分解物はイネ科植物由来のものであってよく、サトウキビ又はバガス由来のものであってもよい。

0016

抗高血圧剤は、食品組成物、医薬品又は医薬部外品として用いることができる。食品組成物は、例えば、健康食品、特定保健用食品、機能性食品、栄養機能食品、サプリメント等の形態で提供されてもよい。

0017

抗高血圧剤は、有効成分であるフロレト酸のみからなってもよく、食品組成物、医薬部外品又は医薬品に使用可能な素材を更に含有してもよい。食品組成物、医薬部外品又は医薬品に使用可能な素材としては、特に制限されるものではないが、例えば、アミノ酸、タンパク質、炭水化物、油脂、甘味料、ミネラル、ビタミン、香料、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、乳化剤、界面活性剤、基剤、溶解補助剤、懸濁化剤等が挙げられる。

0018

タンパク質としては、例えば、ミルクカゼイン、ホエイ、大豆タンパク、小麦タンパク、卵白等が挙げられる。炭水化物としては、例えば、コーンスターチ、セルロース、α化デンプン、小麦デンプン、米デンプン、馬鈴薯デンプン等が挙げられる。油脂としては、例えば、サラダ油、コーン油、大豆油、ベニバナ油、オリーブ油、パーム油等が挙げられる。甘味料としては、例えば、ブドウ糖、ショ糖、果糖、ブドウ糖果糖液糖、果糖ブドウ糖液糖等の糖類、キシリトール、エリスリトール、マルチトール等の糖アルコール、スクラロース、アスパルテーム、サッカリン、アセスルファムＫ等の人工甘味料、ステビア甘味料などが挙げられる。ミネラルとしては、例えば、カルシウム、カリウム、リン、ナトリウム、マンガン、鉄、亜鉛、マグネシウム、及びこれらの塩類等が挙げられる。ビタミンとしては、例えば、ビタミンＥ、ビタミンＣ、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＢ類、ビオチン、ナイアシン等が挙げられる。賦形剤としては、例えば、デキストリン、デンプン、乳糖、結晶セルロース等が挙げられる。結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク等が挙げられる。崩壊剤としては、例えば、結晶セルロース、寒天、ゼラチン、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、デキストリン等が挙げられる。乳化剤又は界面活性剤としては、例えば、ショ糖脂肪酸エステル、クエン酸、乳酸、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、レシチン等が挙げられる。基剤としては、例えば、セトステアリルアルコール、ラノリン、ポリエチレングリコール等が挙げられる。溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。懸濁化剤としては、例えば、モノステアリン酸グリセリン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム等が挙げられる。これらは１種単独で、又は２種以上を組み合わせて使用されてもよい。

0019

抗高血圧剤が他の素材を配合する場合、有効成分であるフロレト酸の含有量は、後述する抗高血圧剤の形態、使用目的等に応じて適宜設定すればよいが、抗高血圧効果をより一層有効に発揮する観点から、好ましくは、固形分として１質量％以上であり、より好ましくは３質量％以上であり、更に好ましくは５質量％以上であり、また、好ましくは９０質量％以下であり、より好ましくは８０質量％以下であり、更に好ましくは７０質量％以下である。

0020

抗高血圧剤の形状は制限されず、固体（粉末、顆粒等）、液体（溶液、懸濁液等）、ペースト等のいずれの形状であってもよく、散剤、丸剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、液剤、懸濁剤等のいずれの剤形であってもよい。

0021

抗高血圧剤は、経口投与がされてよく、静脈投与等の非経口投与がされてもよい。

0022

抗高血圧剤が経口投与される場合、投与量としては、例えば、フロレト酸が１回当たり１５０μｇ／ｋｇ（体重）以上となるように投与されるのが好ましく、３００μｇ／ｋｇ（体重）以上となるように投与されるのがより好ましく、４５０μｇ／ｋｇ（体重）以上となるように投与されるのが更に好ましい。また、フロレト酸が１日当たり４５０μｇ／ｋｇ（体重）以上となるように投与されるのが好ましく、９００μｇ／ｋｇ（体重）以上となるように投与されるのがより好ましく、１３５０μｇ／ｋｇ（体重）以上となるように投与されるのが更に好ましい。また、フロレト酸が１回当たり３０００ｍｇ／ｋｇ（体重）以下となるように投与されるのが好ましく、２４００ｍｇ／ｋｇ（体重）以下となるように投与されるのがより好ましく、１８００ｍｇ／ｋｇ（体重）以下となるように投与されるのが更に好ましい。また、フロレト酸が１日当たり９０００ｍｇ／ｋｇ（体重）以下となるように投与されるのが好ましく、６０００ｍｇ／ｋｇ（体重）以下となるように投与されるのがより好ましく、３０００ｍｇ／ｋｇ（体重）以下となるように投与されるのが更に好ましい。この範囲であれば、十分な血中濃度を達成することができ、抗高血圧作用をよりよく発現することができる。

0023

抗高血圧剤が非経口投与される場合、投与量としては、例えば、フロレト酸が１回当たり３００μｇ／ｋｇ（体重）以上となるように投与されるのが好ましく、４５０μｇ／ｋｇ（体重）以上となるように投与されるのがより好ましく、６００μｇ／ｋｇ（体重）以上となるように投与されるのが更に好ましい。また、フロレト酸が１日当たり６００μｇ／ｋｇ（体重）以上となるように投与されるのが好ましく、９００μｇ／ｋｇ（体重）以上となるように投与されるのがより好ましく、１２００μｇ／ｋｇ（体重）以上となるように投与されるのが更に好ましい。また、フロレト酸が、１回当たり６０００ｍｇ／ｋｇ（体重）以下となるように投与されるのが好ましく、４５００ｍｇ／ｋｇ（体重）以下となるように投与されるのがより好ましく、３０００ｍｇ／ｋｇ（体重）以下となるように投与されるのが更に好ましい。また、フロレト酸物が１日当たり１２０００ｍｇ／ｋｇ（体重）以下となるように投与されるのが好ましく、９０００ｍｇ／ｋｇ（体重）以下となるように投与されるのがより好ましく、６０００ｍｇ／ｋｇ（体重）以下となるように投与されるのが更に好ましい。この範囲であれば、十分な血中濃度を達成することができ、抗高血圧作用をよりよく発現することができる。

0024

抗高血圧剤は、飼料、飼料添加物としても用いることができる。飼料としては、ドッグフード、キャットフード等のコンパニオン・アニマル用飼料、家畜用飼料、家禽用飼料、養殖魚介類用飼料等が挙げられる。「飼料」には、動物が栄養目的で経口的に摂取するもの全てが含まれる。より具体的には、養分含量の面から分類すると、粗飼料、濃厚飼料、無機物飼料、特殊飼料の全てを包含し、また公的規格の面から分類すると、配合飼料、混合飼料、単体飼料の全てを包含する。また、給餌方法の面から分類すると、直接給餌する飼料、他の飼料と混合して給餌する飼料、又は飲料水に添加し栄養分を補給するための飼料の全てを包含する。

0025

本実施形態の抗高血圧剤は上述した作用を有するため、高血圧の症状を有するヒト又は動物用として用いることができ、また、高血圧の症状を有しないヒト又は動物に対して、高血圧発症の予防用として用いることができる。

0026

一実施形態に係るアンジオテンシン変換酵素阻害剤の具体的な態様は、上述した抗高血圧剤における態様と同様であってよい。すなわち、一実施形態に係るアンジオテンシン変換酵素阻害剤は、上述した抗高血圧剤に関する説明において、「抗高血圧剤」を「アンジオテンシン変換酵素阻害剤」と読み替えたものであってよい。

0027

以下、実施例により本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

0028

＜アンジオテンシン変換酵素阻害試験＞
Ｎａｋａｎｏらの方法（Nakano et al, Biosci.Biotechnol. Biochem., 70, 1118-1126(2006)）に基づき、アンジオテンシン変換酵素阻害試験を行った。
フロレト酸１．０ｇを、５０％（Ｖ／Ｖ）エタノール溶液２０ｍｌで抽出後、０．１ｍｏｌ／Ｌのヘペス緩衝液（ｐＨ８．３）にて適宜希釈し、表１に示す濃度の試験液を調製した。０．１ｍｏｌ／Ｌのヘペス緩衝液（未処置区）又は試験液を９６穴マイクロプレートに２５μＬずつ加え、更に２０ｍＵ／ｍＬのＡＣＥ溶液を２５μＬ加えて３７℃で５分間インキュベートした。ここに８ｍｍｏｌ／Ｌの基質（ヒプリル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−ロイシン；Hip-His-Leu）溶液を２５μＬ更に加え、３７℃で３０分間反応させた。その後、０．１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液を２５μＬ加えて反応を停止させ、１質量％のオルトフタルアルデヒド（ＯＰＡ）水溶液２５μＬを更に加えて２０分間放置した。その後、０．１ｍｏｌ／Ｌの塩酸を２５μＬ加えて測定用検体とした。測定用検体を室温で１０分間放置し、マイクロプレートリーダーを用いて以下の条件により蛍光強度を測定した。なお、ブランクにはＡＣＥ溶液の代わりにリン酸緩衝生理食塩水を用いた。

0029

（マイクロプレートリーダー操作条件）
機種：ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ２ｅ（モレキュラーデバイス社製）
測定条件：蛍光、ｅｎｄｐｏｉｎｔモード、ボトムリード
励起波長：３５５ｎｍ
蛍光波長：４６０ｎｍ

0030

未処置区の蛍光強度を１００％としたときの各試験液の蛍光強度をＡＣＥ阻害率として評価した。結果を表１に示す。

0031

表１に示すように、フロレト酸において、ＡＣＥ阻害効果が認められた。ＩＣ５０は試験液全量基準で３．１ｍｇ／ｍＬ（測定用検体全量基準における終濃度：０．５２ｍｇ／ｍＬ）であった。